KR20110019327A - 자가 미세 유화형 약물 전달 시스템을 이용하는 루테인의 경구 투여용 약제 조성물 - Google Patents

자가 미세 유화형 약물 전달 시스템을 이용하는 루테인의 경구 투여용 약제 조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR20110019327A
KR20110019327A KR1020100067772A KR20100067772A KR20110019327A KR 20110019327 A KR20110019327 A KR 20110019327A KR 1020100067772 A KR1020100067772 A KR 1020100067772A KR 20100067772 A KR20100067772 A KR 20100067772A KR 20110019327 A KR20110019327 A KR 20110019327A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
lutein
surfactant
self
oil phase
volume
Prior art date
Application number
KR1020100067772A
Other languages
English (en)
Other versions
KR101213107B1 (ko
Inventor
유봉규
유정희
스리니바산 샨무감
Original Assignee
(주)메디팁
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by (주)메디팁 filed Critical (주)메디팁
Publication of KR20110019327A publication Critical patent/KR20110019327A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101213107B1 publication Critical patent/KR101213107B1/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A61K31/047—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates having two or more hydroxy groups, e.g. sorbitol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

본 발명은 자가 미세 유화형 약물 전달 시스템을 이용하는 루테인의 경구 투여용 약제 조성물에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 오일상/ 계면활성제 /공계면활성제로 구성된 혼합물과 상기 혼합물에 첨가된 루테인을 포함하는 자가 미세 유화형 약물 전달 시스템을 이용하는 루테인의 경구 투여용 약제 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 자가 미세 유화형 약물 전달 시스템을 이용하는 루테인의 경구 투여용 약제 조성물은 물에 용해되기 어렵고 침투성이 약한 루테인의 용해도를 증대시키며, 실험실 수준에서뿐만 아니라 실제 생체 내에서도 루테인을 효율적으로 전달하며, 이로 인해 생체내에서 루테인 이용률을 높이는 효과를 나타낸다.

Description

자가 미세 유화형 약물 전달 시스템을 이용하는 루테인의 경구 투여용 약제 조성물{ORAL PHARMACEUTICLA COMPOSITION CONTAINGING LUTEIN USING SELF-MICRO EMULSION SYSTEM}
본 발명은 자가 미세 유화형 약물 전달 시스템을 이용하는 루테인의 경구 투여용 약제 조성물에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 오일상/ 계면활성제 /공계면활성제로 구성된 혼합물과 상기 혼합물에 첨가된 루테인을 포함하는 자가 미세 유화형 약물 전달 시스템을 이용하는 루테인의 경구 투여용 약제 조성물에 관한 것이다.
카로티노이드류(Carotenoids)는 지용성 천연 식물 색소들의 군이다. 카로티노이드류는 카로틴류(Carotenes) 및 크산토필류(Xanthophylls)의 2개의 주요한 범주들로 분류될 수 있다. 카로틴류는 탄소와 수소 원자들만을 포함하는 카로티노이드로 베타 카로틴, 알파 카로틴 및 리코펜을 의미한다. 크산토필류는 추가적인 히드록실기 또는 케토기, 또는 양자 모두를 포함하는 화합물들로 루테인, 베타 크립토잔틴, 지아잔틴(Zeaxanthin)이 있다.
이중 루테인은 망막 중앙의 황반 부위에 많이 분포되어 있는 오렌지 레드의 카로티노이드계 색소로서, 그 구조식은 도 1에 나타난 바와 같다. 이러한 루테인은 눈의 노인성 망막 황반 퇴행성 질환과 결장암의 예방에 중요한 기능을 한다고 알려져 있다. 그러나, 이러한 루테인은 생체내에서 합성되지 않아서, 마리골드(금잔화)의 꽃과 시금치, 케일, 브로콜리 등 녹색잎 채소와 같은 루테인이 다량으로 존재하는 음식물을 통해 섭취하고 있다. 그러나, 섭취된 루테인은 물에 잘 용해되지 않아 생체 이용도가 낮다.
따라서, 루테인을 생체 내로 공급되기 위한 여러 약물들이 개발되고 있다. 한국공개특허공보 제 2000-17541호는 베타-카로틴, 리코펜 및 루테인의 혼합물이 오일을 함유하는 카로티노이드제제에 관한 것이고, 한국공개특허공보 제 2005-43784호는 리코펜 및 베타-카로틴등의 혼합물을 포함하는 암세포 활성 억제 조성물에 관한 발명이며, 한국공개특허공보 제 2008-78066은 황반변성 진행 억제 및 눈의 건강 증진을 위한 조성물로 비타민 E 및 비타민 A 형태의 카로티노이드, 루테인 및/또는 제아크산틴을 포함하는 식이보충제에 관한 발명이다. 그러나, 이와 같은 기술들은 용출률 및 용출 속도에 한계가 있고, 경구투여 시 생체이용률 등에 여러 가지의 문제점이 있다.
난용성 약물의 가용화 기술로는 약물 입자의 미세화, 무정형의 입자 제조, 공용융법 및 재침전 등의 방법이 제제학적으로 통용되고 있으나, 물리적인 방법으로 제조된 미세입자 등은 다시 결정이 성장한다는 문제점이 있다.
루테인과 같은 난용성 약물의 체내 흡수율 증진을 위한 방법으로 자가미세유화시스템(SMEDDS)과 고형 지질 나노입자(SLN)의 방법이 대표적이다. 하지만 가용화하는 약물에 따라서 용해제, 오일, 계면활성제 및 공계면활성제의 용해도가 다르며, 어떤 약물에서는 수용액상에서 자발적인 나노입자를 형성하지만 그 시스템을 이용하여 다른 약물에 적용하면 다른 결과를 얻을 수 있다. 또한 "Microencapsulation"(methods and industrial applications), drugs and the pharmaceutical sciences vol. 73에는 고체 지질 나노입자(solid lipid nanoparticle)에 대한 제조 방법 및 이를 이용한 흡수율의 개선 방법에 대해 소개하고 있으나 이 또한 모든 약물에는 적용하기가 어렵고, 사용되는 약물에 따라서 계면활성제, 공계면활성제 및 오일 등의 종류 및 비율을 달리해야 한다.
본 발명은 상기와 같은 종래 문제를 해결하여 루테인의 생물학적 이용율과 용해도를 증가시키기 위해서 오일상, 계면활성제, 공계면활성제로 구성된 혼합물과, 상기 혼합물에 첨가된 루테인을 함유하는 것을 특징으로 하는 자가 미세 유화형 약물 전달 시스템을 이용하는 루테인의 경구 투여용 약제 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 자가 미세 유화형 전달 시스템을 이용하는 루테인의 경구 투여용 약제 조성물은 유효약물을 용해하기 위한 오일상, 위장관에서 분산을 용이하게 하기 위한 계면활성제, 및 오일상과 계면활성제의 안정한 상을 유지하기 위한 공계면활성제로 구성된 혼합물과 상기 혼합물에 첨가된 루테인을 포함한다.
본 발명의 적절한 실시형태에 따르면, 본 발명의 자가 미세 유화형 전달시스템은 오일상/계면활성제/공계면활성제로 구성된 혼합물과 상기 혼합물에 첨가된 루테인으로 구성되며, 상기 오일상/계면활성제/공계면활성제로 구성된 전체 용매에 대하여 계면활성제 50 내지 70 부피 %(v/v); 공계면활성제 5 내지 25 부피 %(v/v); 및 오일상 10 내지 50 부피 %(v/v)로 이루어지며, 상기 루테인은 상기 오일상/계면활성제/공계면활성제로 구성된 혼합물 100 ml 당 1 내지 10 g 첨가되는 것을 특징으로 하는 자가 미세 유화형 약물 전달 시스템을 이용하는 루테인의 경구 투여용 약제 조성물이다.
본 발명의 또 다른 적절한 실시 형태에 따르면, 계면활성제는 라브라솔(Labrosol), 카프리올 PGMC(Capryol PGMC), 폴리옥실 35 캐스터 오일(polyoxylated caster oil), 크레모포어, 트윈류(tween), 스판류(span) 및 브리지(brij)로 이루어진 군에서 선택될 수 있다. 이중 바람직하게는 라브라솔(Labrosol) 또는 카프리올 PGMC(Capryol PGMC)에서 선택될 수 있으며, 더욱 바람직하게는 라브라솔(Labrosol)이 사용될 수 있으며, 이러한 계면활성제는 상기 오일상/계면활성제/공계면활성제로 구성된 전체 용매에 대하여 50 내지 70 부피 %를 사용되는 것이 바람직하다.
본 발명의 또 다른 적절한 실시 형태에 따르면, 공계면활성제는 트란스쿠톨-PH(Transcutol-PH), 루트롤-E400(Lutrol-E400), 페세올(Peceol), 라우로글리콜 (Lauroglycol) 90, 카프리올(Capryol) 90, 마이신(Maisine) 및 임위토르 (Imwitor) 988에서 선택될 수 있다. 이중 바람직하게는 트란스쿠톨-PH (Transcutol-PH) 또는 루트롤-E400(Lutrol-E400)이 선택될 수 있으며, 더욱 바람직하게는 트란스쿠톨-PH(Transcutol-PH)가 사용될 수 있다.
본 발명의 또 다른 적절한 실시 형태에 따르면, 오일상은 포살 35(Phosal 35), 포살 53 MCT(Phosal 53 MCT), 페세올(Peceol), 라브라팍 CC(Labrafac CC), 콩 오일, 참기름, 해바라기 오일 및 옥수수 오일로 이루어진 군에서 적어도 1종 선택될 수 있다. 이중 바람직하게는 포살 53 MCT(Phosal 53 MCT) 또는 페세올(Peceol)이 선택될 수 있으며, 더욱 바람직하게는 포살 53 MCT(Phosal 53 MCT)가 사용될 수 있다.
본 발명의 바람직한 실시 형태는 상기 오일상/계면활성제/공계면활성제로 구성된 혼합물은 라브라솔(Labrosol); 트란스쿠톨-PH(Transcutol-PH) ; 및 포살 53 MCT(phosal 53 MCT) 로 이루어지며, 라브라솔(Labrosol) 60 부피 %(v/v); 트란스쿠톨-PH(Transcutol-PH) 15 부피 %(v/v); 및 포살 53 MCT(phosal 53 MCT) 25 부피 %(v/v)로 이루어진 전체 용매 100 ml 당, 루테인 4 g(4%, w/v)을 포함하는 자가 미세 유화형 약물 전달 시스템을 이용하는 루테인의 경구 투여용 약제 조성물이다.
본 발명의 바람직한 실시 형태는 상기 오일상/계면활성제/공계면활성제로 구성된 혼합물은 라브라솔(Labrosol); 루트롤-E400(Lutrol-E400); 및 포살 53 MCT(phosal 53 MCT) 로 이루어지는 지며, 라브라솔(Labrosol) 60 부피 %(v/v); 루트롤-E400(Lutrol-E400) 15 부피 %(v/v); 및 포살 53 MCT(phosal 53 MCT) 25 부피 %(v/v)로 이루어진 전체 용매 100 ml 당, 루테인 4 g(4%, w/v)을 포함하는 자가 미세 유화형 약물 전달 시스템을 이용하는 루테인의 경구 투여용 약제 조성물이다.
이와 같은 본 발명을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명은 눈의 노인성 망막 황반 퇴행성 질환과 결장암의 예방에 중요한 기능을 한다고 알려져 있는 루테인의 수난용성을 개선하기 위해 오일상/계면활성제/공계면활성제로 구성된 혼합물과 상기 혼합물에 첨가된 루테인을 포함하는 자가미세유화형 약물전달시스템을 구성함으로 인해 루테인의 가용화와 생체이용률을 개선할 수 있도록 구성된 약제 조성물이다.
본 발명의 루테인은 상기 오일상/계면활성제/공계면활성제로 구성된 혼합물 100 ml 당 1g 내지 10 g 사용되는 것이 바람직하다. 만일, 루테인의 함량이 1 g 일 경우 많은 양의 부형제로 인해 제제화가 불가능하며 투여용량이 증가하는 문제가 있으며, 10 g 을 초과하면 약물의 용해가 어려우며, 입자의 크기가 증가되어 체내에서 흡수율이 감소되는 문제가 있다.
본 발명에 따른 자가 미세 유화형 약물 전달 시스템을 이용하는 루테인의 경구 투여용 약제 조성물의 경우, 보다 양호한 자가 미세 유화형 약물 전달 시스템을 제조하기 위해 계면활성제를 사용한다.
계면활성제로는 약제학적으로 허용되는 여러가지 계면활성제가 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 자가 미세 유화형 약물 전달 시스템을 이용하는 루테인의 경구 투여용 약제 조성물의 경우, 계면활성제로는 라브라솔(Labrosol), 카프리올 PGMC(Capryol PGMC), 폴리옥실 35 캐스터 오일(polyoxylated caster oil), 크레모포어, 트윈류(tween), 스판류(span) 및 브리지(brij)로 이루어진 군에서 선택될 수 있다. 이중 바람직하게는 라브라솔(Labrosol) 또는 카프리올 PGMC(Capryol PGMC)에서 선택될 수 있으며, 더욱 바람직하게는 라브라솔(Labrosol)이 사용될 수 있다.
이러한 계면활성제는 상기 오일상/계면활성제/공계면활성제로 구성된 전체 용매에 대하여 50 내지 70 부피 % 사용되는 것이 바람직하다. 만일, 이들의 함량이 50 부피 % 미만이면 인체에 약물이 흡수되어 안정한 에멀젼 형성이 되지 않는 문제점이 있고, 70 부피 %를 초과하면 위장관의 장애를 일으킬 수 있으며, 형성된 나노에멀젼이 합일되어 침전을 일으키는 현상이 있을 수 있다.
본 발명에 따른 자가 미세 유화형 약물 전달 시스템을 이용하는 루테인의 경구 투여용 약제 조성물의 경우, 친수성 및 친유성을 모두 가진 양친매성 용매로서, 에멀젼을 쉽게 분산시킬 수 있는 공계면활성제를 사용한다. 공계면활성제는 활성 성분에 대해 제제화에 적합한 용해성을 보조적으로 제공할 뿐만 아니라 물성면에서 친수성과 친유성을 모두 가지고 있어 제제의 유화에도 도움을 주어 미세 자가 유화된 에멀젼이 균일하게 분산될 수 있도록 하며, 제제의 보존 중에도 활성 성분의 경시 변화가 없고, 조성의 균일성을 확보할 수 있는 장점이 있다.
이러한 공계면활성제의 사용목적에 부합되는 약제학적으로 사용되는 공계면활성제는 트란스쿠톨-PH(Transcutol-PH), 루트롤-E400(Lutrol-E400), 페세올(Peceol), 라우로글리콜 (Lauroglycol) 90, 카프리올(Capryol) 90, 마이신(Maisine) 및 임위토르 (Imwitor) 988에서 선택될 수 있다. 이중 바람직하게는 트란스쿠톨-PH (Transcutol-PH) 또는 루트롤-E400(Lutrol-E400)이 선택될 수 있으며, 더욱 바람직하게는 트란스쿠톨-PH(Transcutol-PH)가 사용될 수 있다. 이들의 함량은 상기 오일상/계면활성제/공계면활성제로 구성된 전체 용매에 대하여 5 내지 25 부피 %가 바람직하다. 만일, 이들의 함량이 5 부피 % 미만이면 용해시키는데 문제가 있고, 25 부피 %를 초과하면 나노에멀젼 농축액을 수상에 희석하였을 때 결정이 석출되는 문제가 발생한다.
본 발명에서는 공계면활성제 및 계면활성제와 잘 혼화되고, 수중에서 유화되어 안정한 미세 자가유화 에멀젼을 형성시킬 수 있는 약제학적으로 허용되는 각종의 오일이 사용될 수 있는데, 본 발명에 사용될 수 있는 오일로는 포살 35(Phosal 35), 포살 53 MCT(Phosal 53 MCT), 페세올(Peceol), 라브라팍 CC(Labrafac CC), 콩 오일, 참기름, 해바라기 오일 및 옥수수 오일 등을 들 수 있다. 이들은 단독으로 또는 두 가지 이상을 혼합하여 사용될 수 있으며, 바람직하게는 포살 53 MCT(Phosal 53 MCT) 또는 페세올(Peceol)이 선택될 수 있으며, 더욱 바람직하게는 포살 53 MCT(Phosal 53 MCT)가 사용될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 자가 미세 유화형 약물 전달 시스템을 이용하는 루테인의 경구 투여용 약제 조성물의 경우, 상기 오일상/계면활성제/공계면활성제로 구성된 전체 혼합물에 대하여 계면활성제 50 내지 70 부피 %(v/v); 공계면활성제 5 내지 25 부피 %(v/v); 및 오일상 10 내지 50 부피 %(v/v)로 이루어지며, 상기 전체 혼합물 100 ml 당 루테인을 1 내지 10 g을 포함한다.
본 발명에 따른 자가 미세 유화형 약물 전달 시스템을 이용하는 루테인의 경구 투여용 약제 조성물을 연질캅셀에 투입하여 인체에 투여할 경우 위장관내에서 스스로 빠른 시간에 에멀젼화하여 자가미세유화형 약물전달시스템을 이용하여 약물이 체내의 흡수를 수분 내에 일어나게 하며, 흡수력의 증진으로 생체이용률을 최대화하는 형태로 제형화 할 수 있다. 즉, 본 발명은 상기 약제 조성물을 유효성분으로 함유하고 통상의 부형제를 포함하는 연질캅셀제를 포함한다. 본 발명에 따른 약제 조성물을 경피흡수제제, 또는 고형화된 에멀젼의 형태로 제형화 할 수 있다. 그리고, 본 발명에 따른 약제 조성물은 통상의 당업자라면 용이하게 선택 취합할 수 있는 레시틴, 점도 조절제, 방향제, 방부제, 색소, 글리세린, 솔비톨, 젤라틴 등의 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 추가적으로 함유시킬 수 있다.
상기 본 발명에 따른 조성물의 유효투입량은 환자의 나이, 신체적 조건, 몸무게 등에 의해 다양화될 수 있지만, 일반적으로 1 내지 100 ㎎/㎏(몸무게)/1일 범위 내에서 투여된다. 그리고, 1일 유효투입량 범위 내에서 하루에 한번 또는 하루에 여러 번 나누어 투입한다.
본 발명에 따른 자가 미세 유화형 약물 전달 시스템을 이용하는 루테인의 경구 투여용 약제 조성물의 경우, 루테인의 용해성이 크게 증가하였고, 약물 방출률과 방출속도가 현저히 우수하여 약효발현시간 및 흡수성을 향상시킬 수 있었다.
도 1은 루테인의 분자 구조를 나타낸 것이다.
도 2는 수송체(vehicle)내에서 루테인의 용해도를 나타낸 것이다.
도 3 a 내지 도 3 d는 자가 미세 유화 영역을 나타내는 3상의 다이아그램이다.
도 4는 계면활성제 농도 변화에 따른 평균 에멀젼 크기를 나타내고 있다.
도 5 a, 도 5b는 공계면활성제 농도 변화에 따른 평균 에멀젼 크기를 나타내고 있다.
도 6a, 도 6b는 각각 실시예 1 및 실시예 2의 평균 에멀젼 크기의 분포도를 나타낸 것이다.
도 7은 루테인의 방출 정도를 나타낸 것이다.
도 8은 본 발명에 따른 실시예 및 비교예의 루테인을 투여한 rabbit 으로부터 채취한 혈액 샘플에서의 루테인의 농도를 시간별로 나타낸 것이다.
이하에서 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 본 발명이 이들 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
[ 시험예 1 ] 루테인의 추출 및 정제
루테인의 추출, 정제 및 재결정은 Khachik, 1995에 제안된 방법에 의해 이루어졌다(Khachik, F. Process for isolation, purification, and recrystallization of lutein from saponified marigolds oleoresin and uses thereof. U.S. Patent, 5382714, Jan 17, 1995).
마리골드 추출물(35g)은 증류수(200ml)와 에탄올(80ml)로 균질화되었다.
상기 균질화된 추출물은 4 ?에서 45분간 냉각되었고, 침천물은 여과되고 여과물은 색깔이 없어질 때까지 증류수로 씻었다. 상기 침전물은 연속적으로 차가운 에탄올(30ml)과 헥산(30ml)으로 씻고 진공 건조되었고, 1%의 트라이에틸아민을 포함하는 메틸렌클로라이드와 헥산 1:1의 믹스처(mixture)로 구성된 혼합용매로 재결정되었다.
상기의 재결정 결과로 5.75 g의 오렌지 레드 루테인(Ｒ f = 0.28, 메틸렌클로라이드:메탄올 = 20:1,v/v)이 얻어지고, 1H[2,3],13C [4] NMR and HPLC에 의해 루테인의 정제를 확인하였다. 도 1은 루테인의 분자 구조를 나타낸다.
[시험예 2] 루테인의 용해도 측정
계면활성제, 공계면활성제, 오일상으로 사용되는 용매들에 대한 루테인의 용해도를 측정하였다.
도 2에서 보는 바와 같이 계면활성제로서 라브라솔, 카프리올 PGMC를, 공계면활성제로서 루트롤-E400(Lutrol-E400), 트란스쿠톨-HP(Transcutol-HP)를, 오일상으로는 포살 53 MCT(체인 트라이글라이세라이드에 포스파티딜콜린 53%를 포함), 포살 35, 콩 오일, 참기름을 사용하였다.
상기 수송체(vehicle)들에 과량의 루테인을 녹여서 측정하였다. 약 200mg의 루테인을 1ml의 수송체(vehicle)를 포함하는 튜브에 넣고 혼합하여 용해시켰다. 용해되지 않은 부분과 용해된 부분을 분리하기 위해서 윈심분리하여 상층액만을 취하였고, 상층액은 에탄올로 적절히 희석하여 HPLC 시스템에 의해 정량화하였으며, 그 결과를 도 2에 나타내었다.
도 2에서 보는 바와 같이, 계면활성제의 경우 라브라솔(52.17±3.24 mg/ml), 오일상의 경우 포살 53 MCT(체인 트라이글라이세라이드에 포스파티딜콜린 53%를 포함)(88.17±3.55 mg/ml)로 가장 놓은 용해성을 나타냈으며, 공계면활성제의 경우, 루트롤-E400(Lutrol-E400)은 트란스쿠톨-HP(Transcutol-HP)의 두 배 정도의 높은 용해도를 나타냈다.
이와 같은 용해도 결과를 바탕으로 계면활성제로는 라브라솔을 사용하였고, 공계면활성제로는 루트롤-E400(Lutrol-E400)과 트란스쿠톨-HP(Transcutol-HP)의 2가지를 각각 사용하였으며, 오일상으로는 포살 53 MCT와 페세올을 사용하여 다음 표 1과 같은 시스템 A 내지 D 를 구성하였다.
Figure pat00001
[시험예 3] 각각의 시스템에 있어서 구성 성분 함량의 결정
[시험예 3-1] 인위의 3 상 다이아그램의 구성(construction of pseudo-ternary phase diagram)
상기 시스템 A 내지 D 에 대하여 에멀젼의 자가 미세 유화영역을 확인하고, 이를 각각 도 3a 내지 3d의 상평형도로 나타내었다.
오일상, 계면활성제, 공계면활성제의 비율을 최적화하기 위해서 루테인을 포함하지 않은 상태에서 실험이 수행되었고, 그 후 4 %의 루테인을 첨가하여 루테인이 자가 미세 유화형 약물 전달시스템(SNEDDS)의 자가 유화 진행에는 영향이 없다는 것을 확인하였다.
오일상으로 포살 53 MCT(5~60%)와 페세올(5~60%)이, 계면활성제로 라브라솔(30~90%)이, 공계면활성제로 루트롤-E400(0~50%)과 트란스쿠톨-HP(0~50%)를 사용하여 각각 조성을 달리한 시스템 A 내지 D를 준비하였다. 각 시스템의 조성물 0.2 ml을 300 ml의 증류수를 포함하고 있는 비커에 넣어 37 ?에서 부드럽게 교반시키고, 에멀젼의 진행과정과 자발적으로 유화되는지를 관찰하였다.
도 3a 내지 도 3d에서 보는 바와 같이 각각의 시스템에 있어서, 계면활성제와 공계면활성제의 부피 % 가 증가할수록 자발적으로 자가 유화되는 경향도 증가하였다. 자가 유화의 효율성은 계면/공계면활성제의 농도가 자가 미세 유화형 약물 전달시스템의 60% 이상일 때 높았다.
그러나, 계면활성제의 농도가 55%보다 낮은 농도에서는 좋지 않은 효과를 나타내었다. 에멀젼의 자가 유화가 우수하다고 평가된 영역에서는 자가 유화 과정 후에도 에멀젼의 융합을 억제하는 것으로 나타났다.
[ 시험예 3-2 ] 자가 미세 유화형 약물 전달시스템(SNEDDS)의 에멀젼 크기
자가 유화 후에 에멀젼 크기는 약물흡수와 약물방출의 효과를 평가하는 결정적인 요소로 알려져 있으므로, 본 발명에 따른 조성물의 함량을 결정하기 위해 각 조성에서의 에멀젼 크기를 측정하였다.
시스템 A 내지 시스템 D 에서 각각의 성분의 함량의 변화에 따라 수용성 물질과 만날 때 형성되는 에멀젼의 크기를 관찰하였다. 미세유화의 에멀젼 크기는 물 100ml에 SNEDDS 100 ㎕ 를 넣어 1/1000의 희석을 하여 파장 635nm 에서 동적 레이저 광산란법(Dynamic Light scattering, Zetasizer Nano ZS(Malvern Instruments, UK)을 이용하여 측정하였다. 이 실험은 3번 반복하였고 z-평균 직경을 사용하여 그 값을 표시하였다.
계면활성제인 라브라솔의 함량을 결정하기 위해 오일상으로서 포살 53 MCT 와 페세올을 사용하는 경우에 대해서 각각 에멀젼 사이즈를 분석하는 실험을 실시하였으며, 그 결과를 도 4에 나타내었다. 도 4에서 보는 바와 같이 계면활성제인 라브라솔이 60 부피 %(v/v) 일 때 유화된 에멀젼 크기는 가장 작았고, 오일상 성분으로 포살 53 MCT를 사용한 경우 100 nm이하의 에멀젼 크기를 나타냈으며, 이는 페세올을 사용하는 경우에 비하여 에멀젼 크기가 작았다.
공계면활성제의 종류 및 함량을 결정하기 위해 상기 시스템 A 내지 D 에 있어서 각각 에멀젼 사이즈를 분석하는 실험을 실시하였으며, 그 결과를 도 5a 와 도 5b 에 나타내었다.
도 5a는 공계면활성제로 트란스쿠톨-HP를 사용하는 시스템 A(라브라솔/트란스쿠톨-HP/포살 53 MCT)와 시스템 C(라브라솔/트란스쿠톨-HP/페세올)에서의 트란스쿠톨-HP 함량 변화에 따른 에멀젼의 크기를 나타낸 것으로서, 트란스쿠톨-HP가 15 부피 %, 20 부피 %일 때 가장 작은 에멀젼 크기를 나타내었다.
도 5b는 공계면활성제로 루트롤-E400을 사용하는 시스템 B(라브라솔/루트롤-E400/포살 53 MCT)와 시스템 D (라브라솔/루트롤-E400/페세올) 조성에서 루트롤-E400 함량 변화에 따른 에멀젼의 크기를 나타낸 것으로서, 루트롤-E400이 15 부피 %, 20 부피 %일 때 가장 작은 에멀젼 크기를 나타내었다.
상기 시험예 3-1 과 시험예 3-2 의 결과로부터 상기 표 2의 각각의 시스템에서의 각각의 성분들의 함량을 결정하고, 이를 아래와 같이 실시예 1 내지 실시예 4로 하였다.
Figure pat00002
[시험예 4] 자가 미세 유화형약물 전달시스템(SNEDDS)의 제타전위 측정
용액의 안정성을 분석하고 용액속에 입자가 안정적으로 분산되었는지를 확인하기 위해 제타 전위를 측정하였다.
제타 전위는 현탁액 내의 입자에 의해 보여지는 물리적 특성을 측정한다. 제타 전위는 여러 다른 환경에 있어서의 현탁액의 거동을 예측하여 현탁액 및 유제의 제형을 최적화하고 또한 장기간 안정성을 예측하는 데 사용될 수 있다.
극성 액체의 입자의 상호작용은 입자 표면의 전기적 전위에 의해 통제되는 것이 아니라, 입자 및 입자와 결합된 이온의 유효 전위에 의한다. 분산상의 정전기적 조절을 이용하기 위해서, 입자의 표면 전위보다 반드시 측정되어야 하는 것이 제타 전위이다.
대전된 입자는 분산상에서 반대 전하의 이온을 끌어 당긴다. 표면에 가까운 이온은 강하게 속박되어 있는데, 좀더 멀리 떨어져 있는 이온들은 좀더 흩어진 지역을 형성한다. 이 지역 내에서는 슬리핑 경계면(slipping plane)이라고 알려진 관념적인 경계가 존재하는데, 상기 경계면 내에서는 입자와 이온은 독립된 개체로서 거동한다. 상기 경계면에서의 전위가 제타 전위로 알려져 있다. 제타 전위는 콜로이드성 입자간의 상호 작용의 크기를 나타내는 아주 적합한 척도로 잘 알려져 있으며, 제타 전위는 일반적으로 콜로이드성 시스템의 안정성을 예측하는데 사용된다.
실시예 1, 2의 자가 미세 유화된 나노 에멀젼의 제타 전위는 250 ㎕ SNEDDS를 0.1N HCl 750 ㎕ 에 첨가하여 Zetasizer Nanno ZS(Malvern Instruments, UK)에 의해 측정되었다.
아래 표 3에 제시된 바와 같이, SNEDD 시스템의 에멀젼에 대한 제타전위는 1.40과 0.377로 양의 값으로 측정되었다. 이는 루테인이 수송체(vehicle) 내에 안정적으로 분산되었음을 암시한다.
Figure pat00003
[ 시험예 5 ] 유화 시간
자가미세유화 약물시스템의 유화시간은 United State Pharmacopeia (USP) XXIII, 용해 장치(dissolution apparatus II)에 의해, 실시예 1, 2의 SNEDDS 0.5ml을 500ml의 증류수에 첨가하여 50 rpm의 속도로 37 ℃ 에서 가벼운 교반 후에 유화되는데 걸리는 시간을 측정하였다.
유화 시간의 분석 데이터는 실시예 1, 2 모두 30초 안에 유화되는 것을 보여 주었다(표4). 실시예 1은 실시예 2에 비해 짧은 시간 안에 유화되었다.
Figure pat00004
시험예 3-2는 자가 유화 후 실시예 1에서 에멀젼 크기는 가장 작은 것을 보여 주었다. 본 시험에 의해서도 실시예 1의 유화시간이 실시예 2에 비해 짧은 순간내 유화되는 것으로 보아 효과적인 약물 전달이 이루어짐을 알 수 있었다.
[시험예 6] 자가 미세 유화형 약물 전달 시스템의 에멀젼 크기 및 크기 분포도 측정
자가 유화 후에 에멀젼 크기는 약물흡수와 약물방출의 효과를 평가하는 결정적인 요소로 알려져 있으므로, 본 발명에 따른 조성물의 약물 흡수와 약물 방출의 효과를 평가하기 위해 상기 시험예 3-2 에서와 같은 방법으로 에멀젼 크기를 측정하였다. 미세유화의 에멀젼 크기는 물 100ml에 SNEDDS 100 ㎕ 를 넣어 1/1000의 희석을 하여 파장 635 nm에서 동적 레이저 광산란법(Dynamic Light scattering, Zetasizer Nano ZS(Malvern Instruments, UK)을 이용하여 측정하였다. 이 실험은 3번 반복하였고 z-평균 직경을 사용하여 그 값을 표시하였다. 상기 실시예 1 및 2에 대하여 측정한 결과를 아래 표 5에 나타내었다.
Figure pat00005
상기 표 5에서 보는 바와 같이 실시예 1은 실시예 2에 비해 작은 평균 에멀젼 크기를 나타내어 루테인의 생체내 흡수와 방출에 있어 효과가 클 것으로 추정할 수 있다.
또한, 상기 실시예 1 및 실시예 2의 조성물에 대하여 에멀젼의 평균 크기와 입도 분포를 동적 레이저 광산란법 (Dynamic Light scattering, Zetasizer Nano ZS(Malvern Instruments, UK)을 이용하여 측정하고 그 결과를 도 6a, 도 6b 으로 나타내었다.
도 6a, 도 6b 에서 보는 바와 같이 입도분포가 대단히 균일한 나노 에멀젼을 얻을 수 있었고, 실시예 1의 경우는 평균 입자크기가 100 nm 이하, 실시예 2의 경우는 평균 입자크기가 100 nm 인 나노 에멀젼을 제조할 수 있었다.
[ 시험예 7 ] 약물 방출 연구
자가 미세 유화형 약물전달시스템의 약물 방출연구는 USP XXIII, 용해 장치(dissolution apparatus) II에 의해 수행되었다.
루테인 20mg의 농도를 함유하는 실시예 1 내지 2의 SNEDDS 0.5ml은 증류수에 넣고, 일정 시간동안 HPLC에 의해 약물 방출을 분석하였으며, 비교예로서 루테인 파우더와 상업적으로 제조된 루테인 캡슐을 사용하여 각각 비교예 1, 2로 하였다.
도 7에서 보는 바와 같이 비교예 1, 2로 사용된 루테인 파우더와 상업적으로 제조된 루테인의 캡슐(Eyelac)의 경우는 루테인의 방출이 전혀 없는데 비하여, 본원 발명에 따른 실시예 1의 경우 방출율이 96.27% , 실시예 2의 경우 방출율이 81.67 %로 80% 이상이었고, 실시예 3, 4의 경우 방출율이 50% 이상으로 나타났다
Figure pat00006
[ 시험예 8 ] 동물 실험 프로토콜 및 루테인 투여
체중 범위가 2500±200 g 인 12 마리의 건강한 rabbit (수컷) 을 실험 동물로서 사용하였다. 시험 동안에, 동물을 사육하고 임의로 물을 먹였다.
실험 연구는 경구 투여를 위해 상기 실시예 1, 2 의 조성물, 상업적으로 판매되고 있는 루테인 캡슐(EYELAC), 루테인 파우더를 각각 비교예로서 경구 투여하였다.
경구 투여를 위해, 한 그룹당 3 마리의 rabbit에 Lutein을 5 mg/kg (체중) 경구 투여하였다. 경구 투여 후 0, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 24, 48, 72 시간 째에 귀 정맥으로부터 혈액 샘플 2.2 ml을 채취하였다.
각각의 혈액 샘플에 대해 HPLC 를 이용한 루테인 농도를 측정하여 도 8 에 나타내었으며, 각각의 혈액 샘플에 대해 루테인의 최고 혈중농도(Cmax), 최고 혈중농도 도달시간(Tmax), 혈중 약물농도 곡선 하 면적(AUC 0→∞) 및 생체내 반감기(T1/2) 등을 통계분석용 컴퓨터 프로그램(WinNonlin v.4.1, Washington Univ., USA)을 이용하여 산출하고, 그 결과를 아래 표 7 에 나타내었다
커브 값 아래의 면적 (AUC 0 - 24) 을 샘플링 기간 동안에 선형 사다리꼴 구적에 의해 계산하였다. 무한값까지 외삽된 AUC (AUC 0-∞), 총 체내 제거값 (total body clearance value) (Cl t), 생물학적 반감기 (T 1/2β) 및 전체 분포 용적 (Vd t) 을 구획 분석과 관련된 통상의 방정식을 사용해 계산하였다 (Boroujerdi, M., Pharmacokinetics, Principles and Applications, McGrow-Hill Companies, USA, 2002).
PK Parameters 실시예 1 실시예 2 비교예 2
(시판되는
루테인 캡슐 eyelac ) 		CONTROL
Tmax 12.00 12.00 12.00 12.00
Cmax 164.471 ± 21 49.443 ± 8 7.738 ± 3 9.0879 ± 4
AUC0 -24 878.779 ± 128 284.419 ± 78 45.594 ± 17 46.2752 ± 23
AUC0 -∞ 894.984 ± 138 285.148 ± 77 ND ND
t1 /2 11.86 ± 1.5 8.40 ± 2.5 ND ND
CL 0.001 ± 0.001 0.002 ND ND
Vd 0.010 ± 0.004 0.021 ND ND
최고 혈중 농도 도달 시간(Tmax )의 경우 실시예 및 비교예가 동일하였지만, 최고 혈중 농도(Cmax )의 경우 위의 표 7에서 보는 바와 같이 실시예 1이 시판되는 eyelac에 비해 20배 이상이었으며, 실시예 2의 경우에도 6배 이상임을 확인할 수 있었다. 24시간 동안 혈중 약물농도 곡선 하 면적(AUC0→24)의 경우에도 실시예 1, 2 의 경우 각각 시판되는 eyelac 의 경우보다 각각 20배, 6배 이상임을 확인할 수 있었다. 이러한 결과로부터 본원 발명에 따른 자가 미세 유화형 약물 전달 시스템을 이용하는 루테인의 경구 투여용 약제 조성물이 실험실 수준에서뿐만 아니라 실제 생체 내에서도 루테인을 효율적으로 전달하며, 이로 인해 생체내에서 루테인 이용률을 높일 수 있다는 것을 알 수 있다.

Claims (8)

  1. 오일상/계면활성제/공계면활성제로 구성된 혼합물과 상기 혼합물에 첨가된 루테인을 함유하는 루테인의 경구 투여용 약제 조성물에 있어서,
    상기 오일상/계면활성제/공계면활성제로 구성된 혼합물은 전체 혼합물에 대하여 계면활성제 50 내지 70 부피 %; 공계면활성제 5 내지 25 부피 %; 및 오일 10 내지 50 부피 % 로 이루어지며,
    상기 루테인은 상기 오일상/계면활성제/공계면활성제로 구성된 혼합물 100 ml 당 1 내지 10 g 첨가되는 것인 자가 미세 유화형 약물 전달 시스템을 이용하는 루테인의 경구 투여용 약제 조성물.
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 계면활성제는 라브라솔(Labrosol), 카프리올 PGMC(Capryol PGMC), 폴리옥실 35 캐스터 오일(polyoxylated caster oil), 크레모포어, 트윈류(tween), 스판류(span) 및 브리지(brij)로 이루어진 군에서 선택되는 것인 자가 미세 유화형 약물 전달 시스템을 이용하는 루테인의 경구 투여용 약제 조성물.
  3. 제 1항에 있어서,
    상기 공계면활성제는 트란스쿠톨-PH(Transcutol-PH), 루트롤-E400(Lutrol-E400), 페세올(Peceol), 라우로글리콜(Lauroglycol) 90, 카프리올(Capryol) 90, 마이신(Maisine) 및 임위토르(Imwitor) 988으로 이루어진 군에서 선택되는 것인 자가 미세 유화형 약물 전달 시스템을 이용하는 루테인의 경구 투여용 약제 조성물.
  4. 제 1항에 있어서,
    상기 오일상은 포살 35(Phosal 35), 포살 53 MCT(Phosal 53 MCT), 페세올(Peceol), 라브라팍 CC(Labrafac CC), 콩 오일, 참기름, 해바라기 오일 및 옥수수 오일로 이루어진 군에서 선택되는 것인 자가 미세 유화형 약물 전달 시스템을 이용하는 루테인의 경구 투여용 약제 조성물.
  5. 제 1항에 있어서,
    상기 오일상/계면활성제/공계면활성제로 구성된 혼합물은 라브라솔(Labrosol); 트란스쿠톨-PH(Transcutol-PH) ; 및 포살 53 MCT(phosal 53 MCT) 로 이루어지는 것인 자가 미세 유화형 약물 전달 시스템을 이용하는 루테인의 경구 투여용 약제 조성물.
  6. 제 1항에 있어서,
    상기 오일상/계면활성제/공계면활성제로 구성된 혼합물은 라브라솔(Labrosol); 루트롤-E400(Lutrol-E400); 및 포살 53 MCT(phosal 53 MCT) 로 이루어지는 것인 자가 미세 유화형 약물 전달 시스템을 이용하는 루테인의 경구 투여용 약제 조성물.
  7. 제 5항에 있어서,
    상기 오일상/계면활성제/공계면활성제로 구성된 혼합물은 라브라솔(Labrosol) 60 부피 %; 트란스쿠톨-PH(Transcutol-PH) 15 부피 % ; 및 포살 53 MCT(phosal 53 MCT) 25 부피 %로 이루어지며,
    상기 오일상/계면활성제/공계면활성제로 구성된 혼합물 100 ml 당 루테인을 4 g 포함하는 자가 미세 유화형 약물 전달 시스템을 이용하는 루테인의 경구 투여용 약제 조성물.
  8. 제 1항에 있어서,
    상기 오일상/계면활성제/공계면활성제로 구성된 혼합물은 라브라솔(Labrosol) 60 부피 %; 루트롤-E400(Lutrol-E400) 15 부피 % ; 및 포살 53 MCT(phosal 53 MCT) 25 부피 %로 이루어지며,
    상기 오일상/계면활성제/공계면활성제로 구성된 혼합물 100 ml 당 루테인 4 g 포함하는 자가 미세 유화형 약물 전달 시스템을 이용하는 루테인의 경구 투여용 약제 조성물.

KR1020100067772A 2009-08-19 2010-07-14 자가 미세 유화형 약물 전달 시스템을 이용하는 루테인의 경구 투여용 약제 조성물 KR101213107B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020090076717 2009-08-19
KR20090076717 2009-08-19

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20110019327A true KR20110019327A (ko) 2011-02-25
KR101213107B1 KR101213107B1 (ko) 2012-12-18

Family

ID=43776711

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020100067772A KR101213107B1 (ko) 2009-08-19 2010-07-14 자가 미세 유화형 약물 전달 시스템을 이용하는 루테인의 경구 투여용 약제 조성물

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR101213107B1 (ko)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101493564B1 (ko) * 2012-03-26 2015-02-16 우석대학교 산학협력단 루테인을 함유한 복합제제의 제조 방법
FR3041534A1 (fr) * 2015-09-30 2017-03-31 Vetoquinol Sa Composition de nettoyant auriculaire
WO2018030579A1 (ko) * 2016-08-12 2018-02-15 충남대학교산학협력단 루테인의 용출률 및 안정성이 개선된 이중층 구조의 고분자 캡슐, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 안과질환 예방 또는 치료용 약제학적 조성물
KR20180099009A (ko) 2017-02-28 2018-09-05 중앙대학교 산학협력단 루테인을 함유하는 나노에멀전 약물전달 시스템
KR20200058863A (ko) 2018-11-20 2020-05-28 중앙대학교 산학협력단 루테인 장용성 고체분산체를 유효성분으로 함유하는 위산보호용 조성물 및 이를 포함하는 경구용 제제

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101493564B1 (ko) * 2012-03-26 2015-02-16 우석대학교 산학협력단 루테인을 함유한 복합제제의 제조 방법
FR3041534A1 (fr) * 2015-09-30 2017-03-31 Vetoquinol Sa Composition de nettoyant auriculaire
US11020344B2 (en) 2015-09-30 2021-06-01 Vetoquinol Sa Auricular cleaning composition
WO2018030579A1 (ko) * 2016-08-12 2018-02-15 충남대학교산학협력단 루테인의 용출률 및 안정성이 개선된 이중층 구조의 고분자 캡슐, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 안과질환 예방 또는 치료용 약제학적 조성물
KR20180099009A (ko) 2017-02-28 2018-09-05 중앙대학교 산학협력단 루테인을 함유하는 나노에멀전 약물전달 시스템
KR20200058863A (ko) 2018-11-20 2020-05-28 중앙대학교 산학협력단 루테인 장용성 고체분산체를 유효성분으로 함유하는 위산보호용 조성물 및 이를 포함하는 경구용 제제

Also Published As

Publication number Publication date
KR101213107B1 (ko) 2012-12-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7412105B2 (ja) ナノエマルジョン送達系の組成物
Kaur et al. Developments of Polysorbate (Tween) based microemulsions: Preclinical drug delivery, toxicity and antimicrobial applications
Negi et al. Development of protocol for screening the formulation components and the assessment of common quality problems of nano-structured lipid carriers
Li et al. Development of silymarin self-microemulsifying drug delivery system with enhanced oral bioavailability
Wu et al. Enhanced bioavailability of silymarin by self-microemulsifying drug delivery system
Ghai et al. Nanoemulsions as self-emulsified drug delivery carriers for enhanced permeability of the poorly water-soluble selective β1-adrenoreceptor blocker Talinolol
Shanmugam et al. Enhanced bioavailability and retinal accumulation of lutein from self-emulsifying phospholipid suspension (SEPS)
JPH09328419A (ja) 安定な水中油形エマルジョン及びその製造方法
US9474727B2 (en) Pharmaceutical compositions of curcumin
AU8976801A (en) Dispersions for formulating slightly or poorly soluble active ingredients
CA2982162C (en) Self-emulsifying formulations of dim-related indoles
KR101213107B1 (ko) 자가 미세 유화형 약물 전달 시스템을 이용하는 루테인의 경구 투여용 약제 조성물
WO2001028519A1 (de) Mikroemulsion-prekonzentrate und mikroemulsionen
WO2002083098A1 (de) Coenzym q10 enthaltende mikroemulsion-prekonzentrate und mikroemulsionen
US20120308663A1 (en) Lipid nanocapsules, method for preparing same and use thereof as a drug
Khattab et al. Design of self-nanoemulsifying system to enhance absorption and bioavailability of poorly permeable Aliskiren hemi-fumarate
Hyma et al. Formulation and characterisation of self-microemulsifying drug delivery system of pioglitazone
JP2009513557A (ja) タキソイドの経口投与用自己乳化および自己ミクロ乳化製剤
JP2009513559A (ja) アゼチジン誘導体を含有する乳化系
JP2009513558A (ja) タキソイドの経口投与用半固体製剤
Chandrakar et al. Review on the formulation considerations needed to produce a stable Self micro Emulsifying Drug Delivery System (SMEDDS)
WO2013008083A1 (en) Pharmaceutical composition for enhancing anticancer efficacy of tamoxifen
Qader et al. Novel oral solid self-nanoemulsifying drug delivery system (S-SNEDDS) of rosuvastatin calcium: Formulation, characterization, bioavailability and pharmacokinetic study
JP2021011467A (ja) マイクロエマルション、及びマイクロエマルションの利用
Ammar et al. Enhancement of oral bioavailability of repaglinide by self-nanoemulsifying drug delivery system

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20151130

Year of fee payment: 4

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20161208

Year of fee payment: 5

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20171121

Year of fee payment: 6

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20181211

Year of fee payment: 7