IT201800002413A1 - "composizione a base di nifedipina per uso nel trattamento delle ragadi anali e proctalgie" - Google Patents
"composizione a base di nifedipina per uso nel trattamento delle ragadi anali e proctalgie" Download PDFInfo
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Description
Descrizione dell’invenzione industriale dal titolo: COMPOSIZIONE A BASE DI NIFEDIPINA PER USO NEL TRATTAMENTO DELLE RAGADI ANALI E PROCTALGIE;
DESCRIZIONE
Campo di applicazione dell’invenzione
La presente invenzione si riferisce al settore delle preparazioni farmaceutiche per uso nel trattamento delle patologie funzionali del canale anale, in particolare al trattamento delle ragadi anali e delle proctalgie.
Stato della tecnica
Le patologie e le alterazioni del canale anale, come emorroidi, prolasso del retto, ragadi, fistole, ascessi; proctite (infiammazione del retto), cicatrici essudative, condilomi, polipi e il tenesmo sono disturbi estremamente comuni. Circa 30-40% della popolazione soffre di patologie proctologiche almeno una volta nella loro vita. I disturbi che derivano da loro sono generalmente più fastidiosi che pericolosi. La terapia può essere conservativa o chirurgica. L’approccio chirurgico permette di risolvere definitivamente la patologia proctologica, mentre l’efficacia della terapia farmacologica, pur preferibile perché non invasiva, rimane ancora oggi controversa ed utile solo nelle forme meno severe, ove in associazione con il cambiamento dello stile di vita e l’applicazione di corrette norme igienicocomportamentali può essere sufficiente a determinare una remissione dei sintomi e il controllo della patologia.
La terapia farmacologica per il trattamento delle patologie proctologiche si basa per lo più sulla somministrazione di agenti antiinfiammatori come descritto da W. Klug e H.G. Knoch in Colo-Proctology (1993) 1, pp 22-28 e da McDonald et al. in British Journal of Surgery (1983), 70, pp.25-26 Nello specifico, la ragade anale è una ferita (ulcerazione) lineare dell'ano, spesso unica e solitaria, e solitamente situata nella parte posteriore.
Non vi è un'età specifica di insorgenza. Ragadi e fessurazioni sono relativamente comuni nei neonati. Anche se l'età di maggiore incidenza è tuttavia quella giovanile ed adulta. L'incidenza è sostanzialmente sovrapponibile nei due sessi. È molto frequente in persone che soffrono di stitichezza e che emettono feci dure e voluminose. Tuttavia la ragade può verificarsi anche in caso di diarrea prolungata. In entrambi i casi si genera un trauma che determina una ferita a livello del canale anale, ferita che può essere acuta o cronicizzare per traumi ripetuti. Nella formazione della ragade cronica gioca un ruolo importante l'ipertono dello sfintere interno, che causa, con ogni probabilità, una "microischemia" localizzata che rallenta, e talvolta impedisce, la corretta rimarginazione dell'ulcerazione. La perdita di elasticità del canale anale secondaria a precedenti interventi di chirurgia anale può rappresentare un fattore predisponente.
Molto spesso alla sintomatologia si associa prurito anche se il dolore è il sintomo più frequente che compare caratteristicamente ad ogni defecazione, spesso inizia al momento della defecazione stessa e tende poi a durare da alcuni minuti fino a diverse ore dopo l'evacuazione. In questa sede la presenza di abbondanti terminazioni nervose rende il disturbo particolarmente irritante e doloroso. Le fitte si fanno più intense al momento della defecazione, soprattutto quando vengono espulse feci dure e voluminose che, per attrito, favoriscono la lesione delle pieghe anali. Oltre ad aggravare questo fastidioso disturbo, la stitichezza rappresenta anche uno dei principali agenti casuali.
Considerata la diffusione del problema stipsi, non deve quindi sorprendere che le ragadi anali costituiscano un'affezione frequentemente riscontrata nella pratica proctologica.
La presenza di ragadi causa uno spasmo dello sfintere anale interno, il cui controllo, a differenza di quanto avviene per l'anello più esterno, è indipendente dalla volontà dell'individuo. Tale condizione di contrattura è responsabile della cronicizzazione del disturbo, perché, oltre a impedire la normale e fisiologica dilatazione dell'ano, ne ostacola l'afflusso di sangue e con esso la possibilità di guarigione spontanea.
Il più delle volte le ragadi anali costituiscono una condizione patologica risolvibile facilmente e in poco tempo; in alcuni pazienti, addirittura, le ragadi nella zona perianale si risolvono senza necessità di cure farmacologiche o trattamenti particolari.
Quando il disturbo persiste, e tende a cronicizzare, prima di ricorrere all'unica opzione possibile rappresentata dalla chirurgia (anoplastica, dilatazione controllata con palloncino o sfinterotomia laterale); viene indicato il trattamento farmacologico, oltre a correggere le abitudini alimentari. La regolarizzazione della dieta sembra essere un punto fondamentale per velocizzare la guarigione del paziente: un'alimentazione ricca di fibre ed abbondante di acqua costituisce sicuramente un valido ausilio per facilitare la defecazione, regolarizzando la motilità intestinale.
Tra i principi attivi maggiormente impiegati nella terapia contro le ragadi anali ci sono gli anestetici ad applicazione locale, largamente utilizzati in terapia per ridurre il dolore associato a ragadi anali ed emorroidi (es. lidocaina spesso è formulato insieme a steroidi per potenziare l'effetto antinfiammatorio.
La somministrazione di nitroglicerina topica in forma di unguento diminuisce transitoriamente la pressione sfinterica a riposo rilasciando ossido nitrico (NO), un mediatore endogeno coinvolto nel rilassamento del tono della muscolatura liscia. giorno dopo un'accurata detersione della zona. La terapia può essere protratta anche per 6 mesi.
Anche l'applicazione topica della trinitroglicerina nella sede del canale anale agisce da miorilassante, riduce la pressione anale ed aumenta il flusso sanguigno, riducendo in questo modo il dolore.
Per favorire la guarigione dalle ragadi anali è praticata anche l’iniezione direttamente negli sfinteri interno ed esterno di una piccola dose di tossina botulinica direttamente nello sfintere anale, che produce una denervazione chimica temporanea della durata di alcuni mesi, utile per rilassare la muscolatura.
La domanda di brevetto WO9837886 descrive l’utilizzo della Nifedipina nel trattamento della patologie funzionali del canale anale attraverso la somministrazione di preparazioni topiche comprendenti nifedipina in quantità variabile tra 0,5 e 30 % in peso, lidocaina idrocloruro in quantità variabile tra 0,25 e 15% in peso, veicolanti ed eccipienti.
La nifedipina è un farmaco ad azione calcioantagonista appartenente alla classe delle 1,4-diidropiridine. La molecola differisce da altri calcio antagonisti (ad esempio la nimodipina) per la sua particolare attività sulle cellule muscolari lisce delle arterie coronarie così come su quelle dei vasi di resistenza periferici. Legandosi ai canali del Ca++ lenti della membrana plasmatica, la nifedipina blocca l'afflusso transmembrana del catione all'interno della cellula. Grazie a questa sua azione, la nifedipina dilata le arterie coronarie riducendone il tono della muscolatura liscia vascolare prevenendone il vasospasmo. Il risultato finale è l'aumento del flusso ematico nei segmenti stenotici ed il conseguente incremento d'apporto di ossigeno. La Nifedipina inoltre riduce il tono della muscolatura liscia vascolare delle arteriole periferiche, riducendo così le resistenze periferiche, e, quindi, la pressione arteriosa.
L’azione calcio-antagonista della Nifedipina insieme alla lidocaina, sostanza ad azione anestetica locale di superficie, è utile ed ha dato ottimi risultati nel contrastare la sintomatologia delle ragadi all’ano riducendo il tono del muscolo sfintere anale interno.
Il trattamento delle ragadi anali a base di nifedipina e lidocaina deve essere prolungato per almeno 21 giorni di somministrazione locale.
Nonostante gli ottimi risultati del trattamento terapeutico a base di nifedipina e lidocaina, similmente ad altri farmaci, è controindicato in caso di ipersensibilità accertata innanzitutto nei confronti della lidocaina (e qualsiasi altro anestetico locale con le medesima struttura di tipologia amidica) e, ovviamente, nei confronti di tutti gli eccipienti associati ai principi attivi.
Nei casi di intossicazione grave da nifedipina, sono stati riportati disturbi della coscienza sino al coma, con diminuzione grave della pressione arteriosa ed alterazioni dei ritmi cardiaci fino allo shock cardiogeno.
La sintomatologia da intossicazione da anestetico locale (lidocaina in primis) è a carico del sistema nervoso centrale: “testa leggera”, giramenti di testa, qualche disturbo uditivo e visivo (fino alle difficoltà di accomodazione ed al tinnito per qualche caso lievemente più grave) sono i sintomi più comuni. Depressione del sistema nervoso centrale e convulsioni fanne parte della sintomatologia più grave ascrivibile a questo tipo di applicazioni.
Casi di tossicità sistemica in caso di sovradosaggio nelle applicazioni locali non ne sono stati segnalati. L’applicazione locale dell’associazione di nifedipina e lidocaina, in dosaggi eccessivi e/o per periodi di tempo troppo prolungati potrebbe però indurre la sensibilizzazione e dar luogo a qualche reazione locale di sanguinamento e iperemia.
Sebbene questi effetti indesiderati scompaiono quando si sospende il trattamento, al fine di evitare questo svantaggio correlato al possibile sovradosaggio e/o alla non adeguata distribuzione dell’associazione di nifedipina e lidocaina al momento della sua applicazione topica nella regione anale affetta da ragade e tenesmo, la presente invenzione fornisce un metodo di somministrazione di un composizione a basso contenuto di nifedipina attraverso un mezzo, c.d. clistere, con cui viene attuata l’immissione della composizione terapeutica che permette di veicolarla direttamente nella zona interessata dal sintomo doloroso.
Sommario dell’invenzione
Pertanto, un primo oggetto dell’invenzione è una composizione comprendente l’associazione di nifedipina e lidocaina in cui la quantità di nifedipina varia tra 0,1 % e 0,4 % in peso e la lidocaina varia tra 1,0 % e 2,0 % in peso, ed il suo utilizzo nel trattamento delle ragadi anali e proctalgie, tra cui tenesmo rettale, spasmo anale, emorroidi, basato sulla somministrazione mediante clistere al fine di ottimizzare la distribuzione e veicolazione del principio attivo direttamente ove necessario.
Descrizione dettagliata dell’invenzione Secondo la presente invenzione la composizione per uso nel trattamento delle ragadi anali e proctalgie è caratterizzata da una bassa concentrazione di nifedipina rispetto alle composizioni dello stato della tecnica utilizzate allo stesso scopo. Tale bassa concentrazione di uno dei due ingredienti dell’associazione di nifedipina e lidocaina che costituisce il principio attivo per il trattamento della ragade anale e tenesmo dello sfintere anale viene bilanciata da una migliorata distribuzione della composizione nell’area ove necessaria attraverso il clistere, che costituisce il mezzo attraverso cui avviene la somministrazione della composizione, che ne favorisce la biodisponibilità del principio attivo.
A titolo esemplificativo si fornisce qui di seguito la formulazione della composizione secondo l’invenzione.
ESEMPI
Esempio 1 – Formulazione qualitativa e quantitativa della composizione
Ingrediente % g/g Vaselina bianca 25,50 Glicole propilenico 10,00 Gliceridi semisintetici liquidi 7,50 Polietilenglicolstearato 400 7,00
Alcool cetostearilico 6,00
Glicerilmonostearato 4,00
Metile p-ossibenzoato sodico 0,14
Propile p-ossibenzoato 0,06
Nifedipina 0,30
Lidocaina cloridrato 1,50
Acqua depurata q.b. a 100
La composizione secondo l’invenzione si presenta in forma di soluzione a vario grado di viscosità, preferibilmente in forma di crema, gel, unguento, contenuta in un flacone in polietilene con pareti scure, chiuso ermeticamente, che permette alla composizione di mantenere la sua stabilità chimicofisica nel tempo, dal momento che la nifedipina è altamente fotosensibile.
Esempio 2 – Studio clinico
Questo studio è stato condotto secondo un piano prospettico, randomizzato, in doppio cieco, multicentrico, allo scopo di confrontare l'efficacia di due diverse modalità di applicazione locali di una composizione a base di nifedipina e lidocaina nel determinare la guarigione di ragade anale acuta rilassando lo sfintere anale interno.
Nello studio sono stati reclutati centoventi pazienti che hanno dato il consenso informato alla sperimentazione dopo essere stati informati della pratica a cui stavano per sottoporsi; hanno ricevuto un esame clinico. È stato somministrato un questionario per valutare i sintomi ed il dolore e sono state eseguite una proctoscopia ed una manometria anorettale.
I pazienti sono stati suddivisi in due gruppi, un primo gruppo (n=60) è stato trattato con l'applicazione locale manuale di una composizione avente la formulazione dell’esempio 1 comprendente 0,3% di nifedipina e 1,5% di lidocaina ogni 12 ore per tre settimane; l'applicazione manuale suggerita era di circa 1 cm<3 >di crema, corrispondente a 2,5-3 g di quantità di crema. Il secondo gruppo, composto da 60 pazienti, ha ricevuto la somministrazione tramite clistere di 3 g di 0,3% di nifedipina e 1,5% di gel di lidocaina ogni 12 ore per tre settimane. La manometria è stata eseguita prima e nei giorni 14 e 21. Le pressioni anali sono state misurate registrando le pressioni di riposo e compressione.
Risultati
I risultati ottenuti hanno mostrato la remissione totale dalla ragade anale acuta raggiunta dopo 15 giorni di terapia nel 95% dei pazienti trattati con nifedipina e lidocaina somministrata con clisteri (P <0,01), rispetto al primo gruppo in cui il 90% dei pazienti ha ottenuto remissione in 21 giorni (P <0,01). Nessuna differenza è stata ottenuta nella diminuzione delle pressioni anali di massimo riposo precedentemente elevate che passano da un valore medio ± deviazione standard di 72,5 ± 10,07 mmHg a 50,5 ± 10,03 mmHg in entrambi i gruppi quando è stata raggiunta la remissione totale. Ciò rappresenta una riduzione media del 30 percento (P <0,01). È stata anche osservata una diminuzione significativa delle pressioni di compressione in entrambi i gruppi (da una media ± deviazione standard di 130,5 ± 19,25 mmHg a 108,5 ± 18,55 mmHg, una riduzione media del 16,8%, P <0,01). Non è stato osservato alcun effetto collaterale sistemico o significativo sanguinamento anorettale nei pazienti trattati.
CONCLUSIONI:
Il nostro studio dimostra chiaramente che la somministrazione di una composizione a basso dosaggio di nifedipina (0,3%) in associazione con lidocaina attraverso un clistere che dispensa 3 g circa di composizione fornisce un effetto terapeutico più rapido rispetto all'applicazione manuale della stessa composizione con conseguenze importanti e favorevoli sulla qualità della vita dei pazienti e permette inoltre di utilizzare quantità di principio attivo rispetto a composizioni analoghe a base degli stessi principi attivi utilizzate nello stato della tecnica per trattare le ragadi anali ed il tenesmo anale.
Claims (5)
- RIVENDICAZIONI 1. Composizione topica comprendente l’associazione di nifedipina e lidocaina in cui la quantità di nifedipina varia tra 0,1 % e 0,4 % in peso e la lidocaina varia tra 1,0 % e 2,0 % in peso.
- 2. Composizione secondo la rivendicazione 1 avente la seguente formulazione: Vaselina bianca 25,50 % p/p Glicole propilenico 10,00 Gliceridi semisintetici liquidi 7,50 Polietilenglicolstearato 400 7,00 Alcool cetostearilico 6,00 Glicerilmonostearato 4,00 Metile p-ossibenzoato sodico 0,14 Propile p-ossibenzoato 0,06 Nifedipina 0,30 Lidocaina cloridrato 1,50 Acqua depurata q.b. a 100.
- 3. Composizione secondo le rivendicazioni 1 e 2 che si presenta in forma di crema, gel, unguento.
- 4. Composizione topica comprendente l’associazione di nifedipina e lidocaina in cui la quantità di nifedipina varia tra 0,1 % e 0,4 % in peso e la lidocaina varia tra 1,0 % e 2,0 % in peso per uso nel trattamento di ragadi anali e proctalgie, tenesmo rettale, spasmo anale, emorroidi.
- 5. Composizione per uso secondo la rivendicazione 4 in cui una quantità pari a 2,5 – 3 g di composizione viene somministrata mediante clistere.
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