IT201800002332A1 - Dispositivo intraneurismatico per il trattamento di aneurismi - Google Patents
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Description
TITOLO
DISPOSITIVO INTRANEURISMATICO PER IL TRATTAMENTO DI
ANEURISMI
DESCRIZIONE
Il presente brevetto è attinente ai dispositivi endovascolari per il trattamento di dilatazioni vascolari ed in particolare concerne un nuovo dispositivo intraneurismatico per il trattamento di aneurismi, cerebrali e non, per indurre una più veloce trombosi all'interno della malformazione vascolare.
Il presente brevetto riguarda anche l'uso del caolino per l'embolizzazione degli aneurismi e in particolare per l'embolizzazione degli aneurismi cerebrali, ma non solo.
Comunemente si definisce aneurisma una dilatazione localizzata che si è sviluppata nel tempo, talvolta acuta, di un'arteria dovuta ad un'alterazione della parete. Il processo principale di formazione di un aneurisma consiste nel collasso di una o più sezioni della parete dovuto alla pressione del sangue che determina lo stress della parete stessa con conseguente sua dilatazione. Le cause che possono determinare l’indebolimento della parete arteriosa e determinare la minore resistenza alla pressione arteriosa sono processi patologici congeniti, acquisiti, iatrogeni o traumatici.
Le caratteristiche anatomopatologiche di un aneurisma variano in funzione della causa, del tipo di vaso coinvolto, dalla sede e del grado di evoluzione raggiunto e dalla patogenesi ad esempio post dissecazione.
In funzione della sua forma, un aneurisma può essere sacculare, fusiforme o cirsoideo.
Oltre a ciò, la forma dell'aneurisma può essere variamente modificata per effetto della compressione da parte delle strutture anatomiche che entrano occasionalmente in contatto con la dilatazione vascolare.
Le complicazioni sono costituite normalmente da quattro fenomeni: rottura, formazione di massa pulsante, vasospasmo, embolia.
La rottura, emorragia subaracboidea nel caso cerebrale, rappresenta la complicanza più frequente e drammatica. Le conseguenze cliniche della rottura di un aneurisma in ambito endocranico, vanno dal coma alla cefalea violenta, con mortalità all’esordio del 20-30%. Infatti, in funzione dell'entità e della localizzazione dell'emorragia, possono seguire disordini di gravità variabile come cefalea violenta, coma o morte cerebrale.
Altro problema irrisolto anche con le moderne tecnologie endovascolari è il tasso di ricanalizzazione, non indifferente anche nel caso si usino dispositivi di ultima generazione, ad esempio stent a diversione di flusso. In particolare utilizzando questi ultimi stent, nel caso in cui si verifichi una mancata trombosi dell’aneurisma, non è più possibile rientrare nella sacca per posizionare delle spirali a causa delle fitte maglie che li compongono.
In questa situazione, l’unica possibilità è rimettere altri stent con incremento del rischio di trombosi arteriosa o stenosi. Nel caso di aneurismi giganti, se si utilizzano gli stent a diversione di flusso, è raccomandato anche l’uso di spirali a prevenzione di una rottura per aumento della pressione sulla parete dovuta alla trombosi non protetta dalle spirali.
Nel caso di dilatazioni ampie si devono introdurre molte spirali, anche 3 metri per aneurismi di 4 cm, comportando i seguenti inconvenienti: rischio della parete dell'aneurisma, compressione sulle strutture circostanti, torsione e trombosi del vaso portante per eccesso di peso, costo elevato, ...
Quindi la possibilità di determinare la trombosi rapida e duratura dell’aneurisma con un singolo dispositivo intrasacculare appare ottimale, possibilmente senza l’uso di stent o, se indispensabile, utilizzando solo quelli a più basso impatto sul vaso portante, ad esempio a maglie larghe. Attualmente, la terapia per il trattamento dell'aneurisma cerebrale è essenzialmente di tipo neurochirurgico o endovascolare.
Negli ultimi 20 anni è stato introdotto il trattamento endovascolare che consiste nell'operare all'interno dell'aneurisma accedendo all’apparato vascolare arterioso. Normalmente si accede all’apparato vascolare arteriorso dall'arteria femorale, proseguendo fino all’arteria sede dell’aneurisma o del sanguinamento. Nel caso di aneurisma cerebrale, si percorre o l’arteria carotide interna, o l'arteria vertebrale o basilare, o cerebrale media, ecc… In questo modo è possibile operare all’interno dell’aneurisma navigando nelle arterie, evitando i problemi legati agli interventi di chirurgia intracranica.
Le difficoltà nel trattamento endovascolare sono dovute a vari fattori: la tortuosità del percorso da seguire per raggiungere l'aneurisma, la sede rispetto al vaso portante, ad esempio biforcazione o lateralità, dimensioni della sacca aneurismatica. Da qui la necessità di avere strumenti flessibili, di piccole dimensioni ed altamente efficaci nell’escludere la sacca aneurismatica dal vaso portante con il minor numero di manovre possibili al fine di ridurre il rischio di complicanze.
Attualmente, le tecniche endovascolari sono sostanzialmente basate su due approcci: lavorare all’interno dell’aneurisma provando ad indurre una sua trombosi, o, ma solo nel caso in cui ciò non sia possibile, ostruire il colletto dell’aneurisma agendo all’interno del vaso portante.
Per indurre la trombosi dell'aneurisma agendo dal suo interno è possibile inserire un dispositivo dentro la sacca stessa, attraverso il suo colletto. I dispositivi attualmente utilizzati sono sostanzialmente di due tipi: o coils o dispositivi simil-stent per trattenere le spirali, o ad esempio di forma simile ad una sfera.
Le coils sono costituite da uno o più fili variamente avvolti, realizzati in modo da avere memoria di forma così che una volta liberate dentro la sacca aneurismatica siano capaci di assumere la forma prestabilita dopo che le forze di deformazioni sono state rimosse, es per navigazione dentro il microcatetere. Le coils fissate ad un filo spingitore vengono liberate una volta stabilita la loro corretta posizione.
Le coils vengono posizionate all'interno della cavità dell'aneurisma in numero variabile in funzione delle dimensioni della sacca dell'aneurisma, allo scopo di creare una resistenza all'ingresso di sangue e quindi facilitare la trombosi, sostanzialmente per stasi.
Le coils sono particolarmente utili in caso di aneurisma sacculare con colletto molto stretto ed agiscono sostanzialmente con effetto riempitivo. Gli stent sono manichette in rete metallica che vengono inserite nella parte interna dell'arteria affetta dall'aneurisma allo scopo o di trattenere le coils nella sacca se il colletto è ampio (in tal caso si usano stent a maglie larghe) o di modificare le condizioni fluido-dinamiche (in questo caso di usano stent a maglie fitte, a diversione di flusso) e favorire la trombosi per stasi. In entrambi i casi il processo è facilitato dalla riendotelizzazione dello stent che si sviluppa in genere entro 6 mesi.
Lo stent può essere di metallo o materiale riassorbibile. L'uso degli stent è particolarmente efficace nel caso di aneurisma a collo largo o fusiforme. Gli stent con maglie fitte, a diversione di flusso, non sono facilmente utilizzabili in aneurisma posizionati in corrispondenza di ramificazioni dei vasi, in vasi sottili e tortuosi e possono ostruire piccole arteriole nel loro punto di appoggio. Questi stent di ultima generazione hanno lo scopo di impedire l'ingresso di sangue nella sacca e ridurre il numero delle coils. Anche gli stent, come le coils sono opportunamente realizzati in metallo, particolarmente acciai, o leghe a memoria di forma ad elevata biocompatibilità o di tipo riassorbibile.
Oggetto del presente brevetto è un nuovo dispositivo intraneurismatico per il trattamento di aneurisma, in particolare cerebrale, per indurre una più veloce trombizzazione principalmente attraverso l’innesco del processo coagulativo, ad esempio inducendo l’aggregazione piastrinica.
Compito principale del presente trovato è quello di attivare processi biochimici che inneschino meccanismi fisiologici di trombosi per il trattamento dell'aneurisma, in particolare cerebrale, mediante funzionalizzazione della superficie del dispositivo.
La funzionalizzazione avviene mediante applicazione di almeno una sostanza in grado di attivare il processo trombotico-coagulativo, in primis l’aggregazione piastrinica che permetta la trombosi stabile dell'aneurisma. Il presente trovato può essere utilizzato per determinare la coagulazione in qualsiasi altro distretto anatomico in arteria sanguinante o aneurisma es. renale ecc.., o nella caso di rivascolarizzazione aortica post endoprotesi.
Il nuovo dispositivo intravascolare comprende una parte atta ad essere inserita nella dilatazione aneurismatica, tramite microcatetere che, dal vaso portante, entra nell’aneurisma attraverso il suo colletto, e dove detta parte ha superficie in tutto o in parte funzionalizzata, ossia sulla quale è applicata almeno una sostanza che attiva la cascata della coagulazione.
Detta parte è opportunamente una spirale o "coil", formata da un filo che può assumere diverse forme spaziali prestabilite, dove su tutta o parte della superficie di detto filo è applicata una sostanza contenente caolino o altro agente atto ad attivare la coagulazione.
L'applicazione di detta sostanza sulla superficie del filo è di seguito chiamata genericamente funzionalizzazione della superficie del filo.
In una soluzione alternativa, qualora detto aneurisma abbia collo largo, o comunque tale da comportare il rischio che le spirali o il coagulo prodotto nella sacca possa fuoriuscire nel vaso, il dispositivo può essere supportato da uno stent, atto ad essere posizionato nel vaso a cavallo della bocca dell'aneurisma, in modo che lo stent stesso impedisca la fuoriuscita della coil e che, inoltre, svolga la normale funzione di favorire la ricostruzione della parete del vaso.
In quest’ultima situazione lo stent può essere rilasciato in permanenza in sede, oppure può essere utilizzato per contenere le spirali nella sede voluta e quindi rimosso alla fine della procedura, verificata la stabilità delle coils. Questa tecnica detta remodelling può essere effettuata anche con micropalloncini dedicati.
Una volta inserita detta coil nella sacca dell'aneurisma, il flusso ematico del vaso portante e i processi fisiologici autolimitativi della coagulazione prevengono trombosi extraneurisma.
Detta coil può essere in metallo, ad esempio e opportunamente in platino, oro o in materiale polimerico riassorbibile e comunque in materiale biocompatibile.
Il dispositivo oggetto di funzionalizzazione può essere costituito da più coils che possono formare un cestello, un cubo a margini arrotondati ecc.. di metallo o materiale riassorbibile.
Il dispositivo comprendente detta parte con superficie funzionalizzata mediante applicazione della sostanza di attivazione della coagulazione dovrà avere un adeguato rivestimento o schermatura che impedisca temporaneamente l'attivazione della coagulazione, in modo da permettere la fase di verifica dell’adeguatezza della coil nell'aneurisma, ed eviti quindi la formazione di tromboembolismo non desiderato.
La schermatura potrà essere costituita da qualsiasi materiale biocompatibile che si decompone con il processo di elettrolisi durante il distacco della spirale o autodegradante in alcuni minuti, fotosensibile, polimerico, ecc... Nel caso di uso dello stent a supporto potrebbe non essere necessario il rivestimento antiattivazione della trombosi, ad esempio nel caso delle endoprotesi aortiche o trattamento in arterie periferiche sanguinanti.
Una possibile funzionalizzazione può avvenire anche attraverso la formazione di legame chimico che si instaura tra uno o più gruppi tiolici – SH inseriti in una molecola biocompatibile che funga da ponte tra il metallo e la molecola attiva propriamente detta, per promuovere il legame specifico Pt-S [Dmitri YP et al. Langmuir 2006, 22, 2578-2587]
Esempio di Funzionalizzazione
Metallo/molecola connettore contenente gruppi tiolici/farmaco ad azione di aggregante piastrinica.
L’aggiunta dei gruppi tiolici ad un terminale della sequenza peptidica e il contemporaneo inserimento di uno spaziatore assicureranno una funzionalizzazione specifica, in grado di lasciare disponibili tutti i gruppi funzionali delle catene laterali del peptide per l’interazione con le integrine ed i fattori coinvolti nel processo di formazione del coagulo e assicureranno loro la flessibilità e il distanziamento dalla superficie metallica ottimali. Come sequenze si sceglieranno frammenti del collagene coinvolti nell’attivazione delle piastrine [Staatz WD et al. JBC 1991, 266, 7363-7367, Luzak B et al. Acta Biochimica Polonica 2003, 50, 1119-1128, Adamson K et al. Biomater. Sci.2014, 2, 1509-1520].
Il peptide per la funzionalizzazione del dispositivo è opportunamente ottenuto per sintesi chimica su fase solida e purificato estesamente in cromatografia su fase inversa.
La molecola attiva preparata come sopra descritto verrà legata attraverso la formazione di un forte legame –SH sulla superficie metallica del filo. Il dispositivo funzionalizzato verrà quindi caratterizzato mediante le tecniche di studio adatte ai sistemi solidi e alle superfici.
E' poi possibile procedere secondo due possibili strategie sintetiche alternative:
a) Attacco del peptide spaziatore, preventivamente modificato con l’inserimento di gruppi -SH, sul supporto metallico e successiva reazione con una molecola promotore del processo di coagulazione; b) Preparazione del sistema peptide SH/molecola, promotore del processo di coagulazione, e successivo attacco sulla superficie metallica.
Esempio di Funzionalizzazione
Come detto, la sostanza applicata sulla superficie del filo può comprende caolino. Il caolino è attualmente utilizzato in laboratorio ma anche nella pratica clinica come agente emostatico, ad esempio nei dispositivi per l'emostasi utilizzati in seguito alla puntura femorale. In questo caso il coagulo è limitato dal flusso dell’arteria femorale e per innesco dei meccanismi fisiologici autolimitanti la trombosi.
Il medesimo processo è atteso nel presente trovato per l’embolizzazione degli aneurismi.
Il caolino interviene nella via intrinseca della cascata coagulativa, nella fase di contatto-attivazione.
Nella via intrinseca della cascata coagulativa si distinguono normalmente tre fasi essenziali: a) fase di contatto-attivazione, b) fase di attivazione del fattore IX; c) fase di attivazione del fattore X.
Nella fase di contatto e attivazione, avviene il contatto del sangue con sostanze di composizione diversa dalla parete vascolare integra o dalla parete delle cellule ematiche. Ad esempio, tali sostanze sono il collageno, le membrane basali degli endoteli vascolari, i lipopolisaccaridi batterici o sostanze organiche ed inorganiche comunemente usate in laboratorio come vetro, caolino, acido ellagico. Tale contatto dà inizio alla via intrinseca della cascata coagulativa.
Le caratteristiche del nuovo dispositivo intravascolare per il trattamento di aneurisma cerebrale, e particolarmente per indurre una più veloce aggregazione piastrinica all'interno dell'aneurisma, saranno meglio chiarite dalla seguente descrizione con riferimento alle tavole di disegno, allegate a titolo di esempio non limitativo.
In figura 1 è schematizzata l'applicazione del nuovo dispositivo (10) all'interno di un aneurisma (A) a collo (A1) stretto mediante utilizzo di un microcatetere (N), dove detto dispositivo (10) comprende una spirale o coil (20).
In figura 2 è schematizzata l'applicazione del nuovo dispositivo (10') all'interno di un aneurisma (A') a collo (A2) largo mediante utilizzo di un microcatetere (N), dove detto dispositivo (10') comprende una coil (20) e uno stent (30) applicato nel vaso (V) in corrispondenza dell'aneurisma (A'). Il nuovo dispositivo intravascolare (10, 10') comprende almeno una parte o coil (20) atta ad essere inserita in un sacco (A3) di un aneurisma cerebrale (A, A') formatosi sulle pareti (V1) di un vaso (V).
Tale inserimento avviene ad esempio nel modo noto mediante microcatetere (N) inserito nel vaso (V) fino oltre al collo (A1, A2) dell'aneurisma (A, A'), e dove detta parte o coil (20) ha superficie in tutto o in parte funzionalizzata, ossia sulla quale è applicata almeno una sostanza (40) che attiva la coagulazione.
Nell'esempio di figure 1 e 2, detta parte o coil (20) è opportunamente un'elica, a sua volta comprendente un filo (21) avvolto a spirale o secondo una forma tridimensionale qualunque, realizzato in materiale a memoria di forma, e dove su tutta o parte della superficie di detto filo (21) è applicata una sostanza (40) contenente caolino o altro agente atto ad attivare la coagulazione.
Ad esempio, detta sostanza (40) è distribuita in modo non uniforme, su tratti localizzati, opportunamente distribuiti lungo il filo (21).
Nella soluzione di figura 2, che schematizza il caso in cui l'aneurisma (A') abbia collo (A2) molto largo, o comunque tale da comportare il rischio che le spirali o il coagulo prodotto nella sacca (A3) possa fuoriuscire nel vaso (V), il dispositivo (10') comprende anche uno stent (30), atto ad essere posizionato nel vaso (V) in corrispondenza dell'aneurisma (A'), in modo da ridurre il collo (A2).
In figura 1a è schematizzato come sia possibile prevedere che su detta sostanza (40) di attivazione della coagulazione sia applicato un rivestimento (50) che impedisca selettivamente l'attivazione della coagulazione e che può essere rimosso al momento del rilascio della coil (20) nell'aneurisma (A, A'). Ad esempio, detto rivestimento (50) è in materiale biocompatibile che si decompone, ad esempio con il processo di elettrolisi o per contatto con il sangue o fotosensibile o altro, durante il distacco di detta coil (20) all'interno di detta sacca (A3).
Queste sono le modalità schematiche sufficienti alla persona esperta per realizzare il trovato, di conseguenza, in concreta applicazione potranno esservi delle varianti senza pregiudizio alla sostanza del concetto innovativo.
Pertanto con riferimento alla descrizione che precede e alle tavole accluse si esprimono le seguenti rivendicazioni.
Claims (16)
- RIVENDICAZIONI 1. Dispositivo a navigazione intravascolare (10, 10') per il trattamento di aneurisma (A, A'), cerebrali e non, comprendente almeno una parte o coil (20) atta ad essere inserita e rilasciata all'interno della dilatazione o sacco (A3) di un aneurisma (A) formatosi sulle pareti (V1) di un vaso (V), caratterizzato dal fatto che su tutta o parte della superficie di detta parte o coil (20), destinata ad entrare in contatto con il sangue presente all'interno di detto sacco (A3) dell'aneurisma (A), è applicata almeno una sostanza (40) che attiva la coagulazione all'interno di detta sacca (A3)..
- 2. Dispositivo intravascolare (10) per il trattamento di aneurisma (A, A') come da rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che detta sostanza (40) contiene collagene.
- 3. Dispositivo intravascolare (10) per il trattamento di aneurisma (A, A') come da rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che detta sostanza (40) contiene caolino.
- 4. Dispositivo intravascolare (10) per il trattamento di aneurisma (A, A') come da una delle rivendicazioni precedenti, caratterizzato dal fatto che detta parte o coil (20) a sua volta comprende almeno un'anima in materiale flessibile e almeno un filo (21) avvolto e/o variamente intrecciato su detta anima, detta parte o coil (20) avente forma ad elica o a spirale o una forma tridimensionale in genere atta ad essere inserita all'interno di un aneurisma (A, A'), e dove su tutta o parte della superficie di detto filo (21) è applicata detta sostanza (40).
- 5. Dispositivo intravascolare (10) per il trattamento di aneurisma (A, A') come da una delle rivendicazioni precedenti, caratterizzato dal fatto che su detta sostanza (40) è applicato un rivestimento (50) che impedisca selettivamente l'attivazione della coagulazione.
- 6. Dispositivo intravascolare (10) per il trattamento di aneurisma (A, A') come da rivendicazione 4 o 5 caratterizzato dal fatto che detta sostanza (40), con o senza detto rivestimento (50), è distribuita su tratti localizzati lungo detto filo (21).
- 7. Dispositivo intravascolare (10) per il trattamento di aneurisma (A, A') come da rivendicazione 4, caratterizzato dal fatto che detto filo (21) è realizzato in materiale a memoria di forma.
- 8. Dispositivo intravascolare (10) per il trattamento di aneurisma (A, A') come da rivendicazione 7, caratterizzato dal fatto che detto filo (21) è in metallo.
- 9. Dispositivo intravascolare (10) per il trattamento di aneurisma (A, A') come da rivendicazione 8, caratterizzato dal fatto che detto filo (21) è in platino.
- 10. Dispositivo intravascolare (10) per il trattamento di aneurisma (A, A') come da rivendicazione 7, caratterizzato dal fatto che detto filo (21) è in materiale polimerico a vario grado di assorbimento.
- 11. Dispositivo intravascolare (10) per il trattamento di aneurisma (A, A') come da rivendicazione 5, caratterizzato dal fatto che detto rivestimento (50) è formato da materiale biocompatibile che si decompone ad esempio con il processo di elettrolisi durante il distacco di detta coil (20).
- 12. Dispositivo intravascolare (10) per il trattamento di aneurisma (A, A') come da rivendicazione 5, caratterizzato dal fatto che detto rivestimento (50) è formato da materiale biocompatibile autodegradante a contatto con il sangue in alcuni minuti.
- 13. Dispositivo intravascolare (10) per il trattamento di aneurisma (A, A') come da rivendicazione 5, caratterizzato dal fatto che detto rivestimento (50) è formata da materiale biocompatibile autodegradante ad es. fotosensibile o polimerico.
- 14. Dispositivo intravascolare (10) per il trattamento di aneurisma (A, A') come da una delle rivendicazioni precedenti, caratterizzato dal fatto di comprendere anche almeno uno stent (30), atto ad essere posizionato nel vaso (V) in corrispondenza dell'aneurisma (A'), in modo da ridurre le dimensioni del collo (A2).
- 15. Caolino per l'uso nel trattamento dell'aneurisma, caratterizzato dal fatto di essere inserito all'interno dell'aneurisma per procurare la trombosi.
- 16. Caolino per l'uso nel trattamento dell'aneurisma come da rivendicazione precedente, caratterizzato dal fatto che detto aneurisma è un aneurisma cerebrale.
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