HUT77654A

HUT77654A - Bisz[(1,2,3,6-tetrahidro-pirrolo[3,2-e]indol-3-il)-akrilamid]-származékok és eljárás előállításukra

Info

Publication number: HUT77654A
Application number: HU9800067A
Authority: HU
Inventors: Hiroyuki Ebisu; Yasumichi Fukuda; Yasuo Oomori; Sigeki Seto; Shiro Terashima
Original assignee: Kyorin Pharmaceutical Co.,Ltd.; Sagami Chemical Research Center
Priority date: 1994-11-29
Filing date: 1995-11-28
Publication date: 1998-07-28
Also published as: AU693283B2; EP0799827A4; DE69533043T2; CN1174553A; CN1051552C; EP0799827A1; KR100395083B1; ATE266663T1; DE69533043D1; US5786486A; WO1996016965A1; FI972074A0; MX9703917A; EP0799827B1; AU3937095A; CA2205872A1

Description

A találmány új, antimikrobiális és daganatellenes hatású akrilamid-származékokra, valamint a vegyületek optikailag aktív izomereire és gyógyszerészetileg elfogadható sóira vonatkozik.

A CC-1065 jelzésű vegyületet antimikrobiális és daganatellenes hatóanyagként ismertetik a következő helyeken: J. Antibiotics, 31, 1211 (1978); J. Antibiotics, 34, 1119 (1981);

169 888. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás. Az ehhez hasonló szerkezettel rendelkező duocarmycin A-t és ennek analógjait írják le a következő helyeken: WO 87/06265.

számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentés, 0 318 056. számú európai szabadalmi bejelentés, J. Antibiotics, 42, 1229 (1989), valamint JP-A-4-99774. számú szabadalmi irat.

A CC-1065 további származékait ismerteti a 0 359 454. számú európai szabadalmi bejelentés, a JP-A-60-193989. és a Japanese Kohyo 2-502005. számú szabadalmi dokumentum. A duocarmycinek származékait írják le a következő szabadalmi iratokban: JP-A-3-7287, JP-A-128379, EP 0 354 583 és EP 0 406 749. A fenti vegyületek mindegyike egy természetes anyag alapvázával vagy egy természetes anyag kémiai úton módosított szerkezetével rendelkezik.

A molekulában két tetrahidropirroloindol vázat tartalmazó vegyületek szerepelnek a 0 154 445. számú európai szabadalmi bejelentés (JP-A-60-193989) és a WO 88/04569. számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentés (Japanese Kohyo 2-502005) szabadalmi igénypontjaiban. Ugyanakkor azonban a leírásban konkrét vegyületek, illetve az ilyen vegyületek előállítására utaló példák nem találhatók. Hídcsoportként egy -R₅~T-R'₅általános • ···· ·· ····

......

·· ····· · · ··:· .:. ...· ’ ·’ :

-3-.

képletű csoportot — ahol R₅ és R'₅ jelentése fenil-, heterociklusos vagy benzolkondenzált heterociklusos csoport, amely karbonilcsoporttal szubsztituált, és T jelentése karbamoil-, karbonil-amino-, karbonil-oxi-, oxi-karbonil-csoport stb.) tartalmazó vegyületeket, illetve ezeknek a vegyületgyületeknek olyan konkrét példáit ismertetik a WO 90/02746. számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben (Japanese Kohyo 4-500664), amelyek hidcsoportként karbonil-bisz(imino-líí-2-indolkarbonil-, 5,5'-[(1,2-dioxo-l,2-étilén)-diamino]-bisz(1H-2-indolkarbonil)-csoportot stb. tartalmaznak.

Az általunk korábban benyújtott JP-A-6-116269. számú japán szabadalmi dokumetumban hidcsoportként két 7-(trifluor-metil)-8-(metoxi-karbonil)-1,2,3,6-tetrahidropirrolo[3,2-e]indol-gyűrűt és karbonil-bisz (imino-líf-2-indolkarbonil) -csoportot tartalmazó vegyületet ismertettünk.

A jelen találmány szerinti akrilamid-származékok azonban a korábbiakban nem voltak ismertek.

A rák klinikai terápiája a sebészeti eltávolítást, a röntgensugár-radioterápiát, valamint a kemoterápiás szerek alkalmazásával végzett kemoterápiát foglalja magában. Ezek közül egyedül a kemoterápiás szerek alkalmazásával végzett kemoterápia alkalmas a test különböző részeiben előforduló, nagy kiterjedésű áttétellel rendelkező rák és a végső stádiumban lévő rák kezelésére. Eleinte úgy vélték, hogy a kemoterápia terheli meg legkevésbé a beteget, ténylegesen azonban a napjainkig ismertté vált kemoterápiás szerek — a jelentős káros mellékhatások következtében — a betegeknek igen súlyos szenvedéseket okoznak. A ί

gyors sejtnövekedéssel együttjáró leukémiával szemben többféle hatékony kemoterápiás szer áll rendelkezésre, azonban ezek legtöbbje kevéssé hatásos a lassú sejtnövekedést mutató szolid tumorral szemben. Az előbbi okok miatt az eddigi kemoterápia nem minden esetben alkalmazható elsődleges kezelési módként a rák gyógyítására.

A kemoterápiás szerek jelenlegi körének ismeretében széles körű vizsgálatokat végeztünk olyan vegyületek felkutatására, amelyek a rákos sejtekkel szemben nagy szelektivitást mutatnak, s amelyek csökkentett toxicitás mellett nagy hatékonysággal rendelkeznek a szolid tumorok esetén is.

A jelen találmány olyan akrilamid-származékokra, a vegyületek optikai izomereire és gyógyszerészetileg elfogadható sóira, valamint előállítási eljárására vonatkozik, amelyek (1) általános képletében

1,2 . ..

X és X jelentése egymástól függetlenül hidrogén-, halogénatom, amino-, alkil-amino-, amino-alkil-, hidroxicsoport,

-OR általános képletű csoport, amelyben 3

R jelentese egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy adott esetben szubsztituált arilcsoport,

-OCOR általános kepletú csoport, amelyben 3

R jelentése a fentiekben meghatározott, vagy egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy 1 , 2

X es X egymáshoz kapcsolódhat;

A jelentése pírról-, furán-, tiofén-, benzol-, piridin-, pi-

• · · ridazin-, pirimidin-, pirazin-, bifenil-, pipiridin-, bipirimidin-, naftalin-, antracén- vagy antrakinongyűrű; és 1 2

R és R jelentése egymástól függetlenül

a.

FCO

általános képletű csoport, amelyben .4 jelentése hidrogénatom, hidroxivédő-csoport vagy egy in vivő lehasitható csoport;

jelentése halogénatom, aril-szulfonil-oxi-csoport vagy rövid szénláncú alkil-szulfonil-oxi-csoport, (halogén-alkil)-szulfonil-oxi-csoport vagy azidocsoport;

jelentése kondenzált gyűrű vagy csoport; vagy

X, képletű : C :

általános képletű csoport, amelyben elentése kondenzált gyűrű vagy ^Hx ké képletű csoport

2

Az X es X szubsztituens jelentésében szereplő halogénatom fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom; az alkil-amino-csoport egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált aminocsoportot jelöl, amilyenek például a következők: metil-amino-, dimetil-amino-, etil-amino-, dietil-amino-, izopropil-amino- és diizopropil-amino-csoport; az amino-alkil-csoport aminocsoporttal szubsztituált egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoportra vonatkozik, amilyenek például a következők: amino-metil-, 1-amino-etil-, 2-amino-etil-, 1-amino-izopropil-, 2-amino-propil- és 3-amino-propil-csoport; az adott esetben szubsztituált arilcsoportok körébe például az adott esetben halogénatommal, alkil-, amino-, alkil-amino-, amino-alkil-, hidroxicsoporttal szubsztituált arilcsoportok tartoznak, amilyenek például a következők: klór-fenil-, metil-fenil-, amino-fenil-, (metil-amino)-fenil-, (amino-metil) -fenil- és hidroxi-fenil-csoport.

1/2

Az X es X egymáshoz kapcsolódhat kifejezés egy az A gyűrűvel kondenzált alkilénláncot, vagy egy adott esetben egy vagy két oxigénatomot, aminocsoportot, észtercsoportot vagy karbamoilcsoportot tartalmazó és az A gyűrűhöz kapcsolódó alkiléngyűrűt jelent, amilyenek például a következő csoportok:

,· ··♦ ·

4.

• · · · • · • ·· · • ·

(BÍ .

••••A es ·—'S TI és jelentésében szereplő kondenzált gyűrűk közé kondenzált aromás vagy heteroaromás szénhidrogéngyűrűk vagy kondenzált heterociklusos gyűrűk tartoznak, amilyenek például a következők:

Az in vivő lehasítható csoport kifejezés olyan szubsztituenseket jelöl, amelyek in vivő lehasítást követően hidroxicsoportot eredményeznek; az ilyen csoportok körébe tartoznak — egyebek mellett — például a következők: rövid szénláncú alkanoilcsoportok, aril-karbonil-csoportok, (rövid szénláncú alkoxi)-karbonil-csoportok, adott esetben szubsztituált aril-oxi-karbonil-csoportok, adott esetben szubsztituált karbamoilcsoportok, valamint α-aminosavak savgyökei.

A rövid szénláncú alkanoilcsoport egyedi példái közé — egyebek mellett — a következők tartoznak: formil-, acetil-, propionil-, butiril-, pivaloil-, valeril- és kaproilcsoport. Az aril-karbonil-csoportok körébe tartozik például a benzoil-, a fenil-acetil- és a naftoilcsoport. A (rövid szénláncú álkoxi)ι

-karbonil-csoportokra példa a metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, propoxi-karbonil-, butoxi-karbonil- és a (hexil-oxi)-karbonil-csoport. Adott esetben szubsztituált aril-oxi-karbonil-csoportok például a következők: fenoxi-karbonil-, (4-klór-fenoxi)-karbonil-, (4-metoxi-fenoxi)-karbonil-, (4-amino-fenoxi)-karbonil-, (benzil-oxi)-karbonil-, [(4-klór-benzil)-oxi]-karbonil-, [(4-metoxi-benzil)-oxi]-karbonil- és [(4-amino-benzil)-oxi]-karbonil-csoport. Az adott esetben szubsztituált karbamoilcsoportok körébe tartoznak — egyebek mellett — például a következők: N- (rövid szénláncú alkil) -karbamo’il-, N,N-di (rövid szénláncú alkil)-karbamoil-, N-aril-karbamoil-csoportok; adott esetben helyettesített pirrolidinil-karbonil-csoportok, például pirrolidinil-karbonil- és 3-(dimetil-amino)-pirrolidinil-karbonil-csoport; adott esetben helyettesített piperidil-karbonil-csoportok, például 4-(dimetil-amino)-piperidil-karbonil- és (4-piperidino-piperidil)-karbonil-csoport; adott esetben helyettesített 1-piperazinil-karbonil-csoportok, például (4-metil-l-piperazinil)-karbonil-, {4-[2-(dimetil-amino)-etil]-1-piperazinil}-karbonil-, {4-[2-(hidroxi-etil)]-1-piperazinil}-karbonil- és [4-{2-[2-(dimetil-amino)-etoxi]-etil}-1-piperazinil]-karbonil-csoport; adott esetben helyettesített (1-morfolinil)-karbonil-csoportok; valamint alkilcsoporttal szubsztituált szililcsoportok. Az a-aminosavak savgyökei közé például a következő α-aminosavakból származó savgyökök tartoznak: glicin, alanin, valin, leucin, izoleucin, szerin, treonin, cisztein, metionin, aszparaginsav, glutaminsav, aszparagin, glutamin, lizin, arginin, fenilalanin, tirozin, hisztidin, triptofán, pro-

··· · lin és hidroxi-prolin, amelyekben az aminocsoport szabad vagy (benzil-oxi)-karbonil[(fluorenil-metil)-oxi]-karbonilfcerc-butoxi-karboní1-csoporttal stb. védett.

Az aril-szulfonil-oxi-csoportok példája a benzolszulfonil-oxi- és a toluolszulfonil-oxi-csoport. A rövid szénláncú alkil-szulfonil-oxi-csoportok körébe tartozik például a metánszulfonil-oxi-, az etánszulfonil-oxi- és a propánszulfonil-oxi-csoport. A (halogén-alkil)-szulfonil-oxi-csoportok példája lehet a (trifluor-metil)-szulfonil-oxi- és a (triklór-metil)-szulfonil-oxi-csoport.

A fentiekben meghatározott (1) általános képletű találmány szerinti vegyületeket az alábbi eljárással állítottuk elő.

Egy (2a) általános képletű karbonsavat — amelynek képle5 12 tében R jelentése hidroxicsoport, valamint A, X és X jelentése a fentiekben meghatározott — kondenzálószer, például N, N'-diciklohexil-karbodiimid (DCC) vagy 1-[3-(dimetil-amino)-propil]-3-etil-karbodiimid-hidroklorid alkalmazásával egy (4) vagy (5) általános képletű vegyülettel — amelynek képletében

B

R és Y jelentése a fentiekben meghatározott vagy sójával kondenzálunk. Egy másik megoldás értelmében a karbonsavnak egy (2b) általános képletű halogenidjét, imidazolidszármazékát, aktív észterét vagy vegyes, illetve szimmetrikus anhidridjét — ahol a képletben V jelentése halogénatom, 1-imidazolil-, 4-nitro-fenoxi- vagy szukcinimidoil-oxi-csoport — reagáltatjuk a fenti vegyülettel. Az előbbi reakciók eredményeként egy (la) vagy (lb) általános képletű vegyületet nyerünk, • · · · «*·· »* »·· amelyek képletében A

12

R , X , X és Y jelentése a fentiekben meghatározott. A kondenzációs reakciót oldószerben, például metilén-dikloridban, toluolban, acetonitrilben, Ν,Ν-dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban vagy tetrahidrofuránban, adott esetben egy szerves bázis, például trietil-amin, N, N-diizopropil-etil-amin, piridin vagy (dimetil-amino)-piridin, vagy egy szervetlen bázis, például nátrium-hidrogén-karbonát, kálium-karbonát, nátrium-hidrid vagy kálium-hidrid jelenlétében, -20 °C és 50 °C közötti hőmérséklet-tartományban, 30 perc és 48 óra közötti reakcióidő alkalmazásával hajthatjuk végre.

Egy másik eljárás során egy (le) általános képletű vegyü(b‘Í 1 2 letet — amelynek képletében A, '•—•'L, X , X és Y jelentése a fentiekben meghatározott — rövid szénláncú alkanoil-kloriddal, (aril-karbonil)-kloriddal, (rövid szénláncú alkoxi)-karbonil-kloriddal, adott esetben szubsztituált [(aril-oxi)-karbonil]-kloriddal, α-aminosavkloriddal, adott esetben szubsztituált karbamoil-kloriddal vagy a savnak egy aktív észterével reagáltatva egy olyan (ld) általános képletű vegyületté alakítjuk át,

·. ® U 4 1 2 amelynek képletében A, *—·*χ, R , X , X és Y jelentése a fentiekben meghatározott. A reakciót inért oldószerben, adott esetben egy szerves bázis, például trietil-amin, N,N-diizopropíl-etil-amin, piridin vagy (dimetil-amino)-piridin, vagy egy szervetlen bázis, például nátrium-hidrogén-karbonát vagy kálium-karbonát jelenlétében, -20 °C és 100 °C, előnyösen 0 ’C és 50 °C közötti hőmérséklet-tartományban hajthatjuk végre.

··· ·

- 11 Az (le) általános képletű vegyületet ezenkívül bázis jelenlétében végzett gyűrűzárási reakcióval az (lb) általános képletű vegyületté is átalakíthatjuk. A gyűrűzárási reakció során az (le) általános képletű vegyületet inért oldószerben, például metilén-dikloridban, toluolban, acetonitrilben, N, N-dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban, tetrahidrofuránban vagy az előbbiek keverékeiben, 1-10 mólekvivalens, előnyösen 1-5 mólekvivalens szerves bázis, például egy diaza-biciklo-bázis vagy trietil-amin, vagy szervetlen bázis, például nátrium-hidroxid, nátrium-hidrid vagy kálium-karbonát jelenlétében, -78 °C és 100 °C, előnyösen 0 °C és 50 °C közötti hőmérséklet-tartományban 10 perc és 24 óra, előnyösen 20 perc és 5 óra közötti időtartamban reagáltatjuk. Az (lb) általános képletű vegyületet inért oldószerben, például etil-acetátban, metilén-dikloridban, acetonitrilben, N,N-dimetil-formamidban vagy tetrahidrofuránban, -20 °C és az oldószer forráspontja közötti, előnyösen 0 ’C és 50 °C közötti hőmérséklet-tartományban hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal, sósavval, vizes hidrogén-bromid-oldattal, toluolszulfonsavval, benzolszulfonsavval, metánszulfonsavval, trifluor-metánszulfonsavval, hidrogén-aziddal reagáltatva átalakíthatjuk az (le) általános képletű vegyületté. A reakcióidő csökkentése érdekében a savat előnyösen jelentős feleslegben alkalmazzuk.

(9) általános képletű dialdehid-származékokat — amelyek képletében R¹¹ jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoport — és más (7) általános képletű (lásd a [B] reakcióvázlatot) dialdehid-származékokat — amelyek képletében • ·υ» . ·· j * ·· * · * * • t *·· · · *

- 12 R jelentése dialkil-amino-csoport vagy -OR általános képle13 tű csoport, ahol R jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1-6 14 szénatomos alkilcsoport, es R jelentese egyenes vagy elágazó 14 láncú 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy két R egymáshoz kapcsolódva metilén-, etilén- vagy propiléncsoportot alkotva egy gyűrűt képez — az [A] reakcióvázlatnak megfelelően állíthatunk 9 elő (az [A] reakcióvázlatban R jelentése hidroxicsoport vagy egy reaktív csoport, R¹⁰ jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoport, jelentése metil-, etil- vagy benzilcsoport, és R¹¹ jelentése a fentiekben meghatározott).

1. lépés

Ebben a lépésben egy (10) általános képletű vegyületet egy (11) általános képletű vegyülettel kondenzálva egy (12) általános képletű vegyületté alakítunk át.

Ha R jelentese hidroxicsoport, a reakciót kondenzálószer, például N, N'-diciklohexil-karbodiimid (DCC) vagy 1-[3-(dimetil-amino)-propil]-3-etil-karbodiimid—hidroklorid alkalmazásával hajthatjuk vegre, illetve ha R egy reaktív csoportot, például halogénatomot jelent, a reakciót adott esetben bázis, például piridin, trietil-amin vagy N, W-diizopropil-etil-amin jelenlétében végezhetjük.

2. lépés

Ebben a lépésben a (12) általános képletű vegyületet gyűrűzárással egy (4) általános képletű vegyületté alakítjuk át. A gyűrűzárási reakció során a kiindulási vegyületet 0 °C és 100 °C közötti hőmérséklet-tartományban 30 perc és 24 óra közötti ··· ♦

- 13 időtartamban polifoszforsavval, polifoszforsav-észterrel, kénsavval, szulfinil-kloriddal stb. reagáltatjuk.

3. lépés

A (4) általános képletű vegyületet egy (13) általános képletű fémorganikus reagenssel — amelynek képletében Z¹ jelentése litiumatom, -MgCl vagy -MgBr képletű csoport, és R¹¹ jelentése a fentiekben meghatározott — reagáltatva egy (5) általános képletű vegyületté alakítjuk át. A reakciót oldószerben, például tetrahidrofuránban, dietil-éterben, dimetoxi-etánban, toluolban, hexánban vagy ezek keverékeiben, -20 °C és 50 °C közötti hőmérséklet-tartományban, 30 perc és 24 óra közötti reakcióidő alkalmazásával hajthatjuk végre.

. lépés

Az (5) általános képletű vegyületet egy (14) általános 2 képletű vegyülettel — amelynek képletében Z jelentése klór-, bróm-, jódatom, mezil-oxi- vagy tozil-oxi-csoport, és R¹⁵ jelentése a fentiekben meghatározott — reagáltatjuk. A reakciót oldószerben, például nitro-metánban, Ν,Ν-dimetil-formamidban vagy dioxánban, illetve oldószer alkalmazása nélkül, 0 ’C és 100 °C közötti hőmérséklet-tartományban, 30 perc és 24 óra közötti reakcióidő mellett végezhetjük.

. lépés

A 4. lépésben nyert (15) általános képletű vegyületeket redukálva nyerjük a (9) általános képletű dialdehid-származékokat. A reakcióban felhasználható redukálószerek körébe tartoznak — egyebek mellett — például a következők: diizobutil-alumínium-hidrid, lítium-alumínium-hidrid, nátrium-bisz(metoxi···

• · · • · · • · · • ·

-etoxi)-alumínium-hidrid, nátrium-[tetrahidrido-borát](1—), nátrium-[ciano-trihidrido-borát](1—) és lítium-[tetrahidrido-borát] (1—) . A redukciót toluolban, dietil-éterben, bisz(2-metoxi-etil)-éterben (diglimben), tetrahidrofuránban, metanolban vagy etanolban, illetve ezek keverékeiben, -78 °C és 50 °C közötti hőmérséklet-tartományban hajtjuk végre.

A következőkben a [B] reakcióvázlat szerinti eljárást ismertetjük.

6. lépés

Egy (6) általános képletű fenolszármazékot cézium-karbonát jelenlétében egy (16) általános képletű vegyülettel — amelynek képletében Z jelentése klór-, bróm-, jódatom, mezil14

-oxi- vagy tozil-oxi-csoport, es R jelentése a fentiekben meghatározott — alkilezve egy (7) általános képletű vegyületté alakítunk át. A reakciót oldószerben, például N,N-dimetil-formamidban, N, N-dimetil-acetamidban, N-metil-pirrolidonban vagy dimetil-szulfoxidban, 1-5 ekvivalens, előnyösen 2 ekvivalens cézium-karbonát alkalmazásával, 0 °C és 100 °C közötti hőmérséklet-tartományban, 30 perc és 24 óra közötti reakcióidő mellett hajthatjuk végre.

7. lépés

A (7) általános képletű vegyületeket redukálva nyerjük a (8) általános képletű dialdehid-származékokat. A reakcióban felhasználható redukálószerek körébe tartoznak — egyebek mellett — például a következők: diizobutil-alumínium-hidrid, lítium-alumínium-hidrid, nátrium-bisz(metoxi-etoxi)-alumínium-hidrid vagy nátrium-bisz(metoxi-etoxi)-alumínium-hidrid/N-me15 til-piperazin stb. A redukciót toluolban, dietil-éterben, bisz(2-metoxi-etil)-éterben, tetrahidrofuránban stb. vagy ezek keverékeiben, -78 °C és 50 °C közötti hőmérséklet-tartományban hajtjuk végre.

Ha R¹⁰ egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoport, például metil-, etil-, propil-, butil- vagy izopropilcsoportot jelenthet.

Az egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelentő szubsztituens például metil-, etil-, propil-, butil- vagy izopropilcsoport lehet.

Az egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcso13 portot jelentő R szubsztituens például metil-, etil-, propil-, butil- vagy izopropilcsoport lehet.

A dialkil-amino-csoport egyedi példái közé tartoznak — egyebek mellett — a következők: dimetil-amino-, dietil-amino-, dibutil-amino-, diizopropil-amino-, pirrolidino- és piperidinocsoport.

Ha R egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoport, például metil-, etil-, propil-, butil- vagy izopropilcsoportot jelenthet.

A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagokként alkalmazott (2a) általános képletű vegyületek — amelyek képleté5 12 ben R , A, X és X jelentése a fentiekben meghatározott — értékes intermedierek, amelyeket például a [C] reakcióvázlat szerinti eljárással állíthatunk elő.

8. lépés

Ebben a lépésben egy (17) általános képletű vegyületet — amelynek képletében Y¹ jelentése bróm-, jódatom vagy (trifluor1 2

-metil)-szulfonil-oxi-csoport, valamint X , X és A jelentése a fentiekben meghatározott — egy keresztkapcsolási palládiumkatalizátor jelenlétében egy (18) általános képletű akrilsavszár16 mazékkal — amelynek képletében R jelentése metoxi-, etoxi2 vagy benzil-oxi-csoport, és Y jelentése hidrogénatom, trimetil-sztannil- vagy tributil-sztannil-csoport — reagáltatva egy (19) általános képletű bisz(akrilát-észter)-származékká alakítunk át. A reakciót ismert eljárásoknak megfelelően hajthatjuk végre [lásd például: Jikken Kagaku Koza (Textbook fór Experimental Chemistry), 4th Edition, 396-427 (1991), Maruzen].

9. lépés

A (19) általános képletű bisz(akrilát-észter)-származékot elszappanosítva a (2a) általános képletű diakrilsav-származékot nyerjük. A reakciót ismert eljárásoknak megfelelően hajthatjuk végre [lásd például: Protective Groups in Organic Synthesis, 231-265 (1991), John Wiley & Sons].

10. lépés

Ebben a lépésben egy (20) általános képletű dialdehidszármazék és malonsav kondenzálásával állítjuk elő a (2a) általános képletű diakrilsav-származékot. A reakciót ismert eljárások szerint hajthatjuk végre.

A (4) és (5) általános képletű vegyületek racemátjait és optikaolag aktív izomereit ismert eljárásoknak megfelelően állíthatjuk elő [lásd például: Tetrahedron Letters, 27, 4103 (1986);

J. Med. Chem., 37, 232 (1994); BioMed. Chem. Lett., 2, 755 (1992);

J. Am. Chem. Soc., 115, 9025 (1993); J. Org. Chem., 57, 2878

- 17 (1992); JP-A-128379. és JP-A-6-116269. számú japán szabadalmi dokumentum].

Az (1) általános képletű vegyületet önmagában vagy egy vagy több ismert gyógyszerészetileg elfogadható adjuvánssal kombinálva antimikrobiális és tumorellenes készítményekben alkalmazhatjuk. A vegyületet tabletták, kapszulák, porok, granulák vagy ampullák formájában orális, illetve parenterális úton adagolhatjuk.

A parenterális beadás intravénás, intraarteriális, intraperitonealis, hypodermaticus, intramuszkuláris, intrathoracalis beadást és helyi kezelést jelent.

Egy megfelelő gyógyászati készítmény előállításához egy (1) általános képletű vegyületet vagy sóját feloldjuk fiziológiás sóoldatban vagy glükóz, mannit, laktóz vagy más hasonló anyag vizes oldatában.

Egy másik példa szerint egy injektálható oldat kialakítására alkalmas, könnyen oldódó por előállítása érdekében az (1) általános képletű vegyület sóját hagyományos módon fagyasztva szárítjuk (liofilizáljuk) , majd az így nyert anyagot nátrium-kloriddal vagy más hasonló anyaggal keverjük össze. Az ilyen gyógyászati készítmény szükséges esetben a gyógyszerészet területén ismert adalékanyagot, például egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható sót is tartalmazhat.

A dózisok mennyisége függ a beteg korától és tüneteitől. Emlősök, köztük a humán szervezetek esetén a dózis nagysága általában 0,00001-100 mg/kg/nap. A dózisokat például naponként egy vagy több alkalommal, vagy megszakítva hetenként 1-4 rész··· · ♦« ····

-18letben, illetve 2-4 héten keresztül adhatjuk be.

Az alábbiakban a találmányt példákon keresztül nagyobb részletességgel mutatjuk be. A példák a találmány terjedelmét nem korlátozzák.

PÉLDÁK

1. példa (I) képletű vegyület

13,5 mg (30 μιηοΐ) metil-(S)-3-(terc-butoxi-karbonil)-1-(klór-metil)-5-hidroxi-7-(trifluor-metil)-1,2,3,6-tetrahidropirrolo[3,2-e]indol-8-karboxiláthoz hozzáadtunk 0,6 ml 3 M etil-acetátos hidrogén-klorid-oldatot. A keveréket egy órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. Ezt követően az oldószert desztillációval eltávolítottuk. A maradékhoz argonáram alatt hozzáadtuk 3,3 mg (15 μιηοΐ) 1,4-bisz(2-karboxi-vinil)-benzol és 17,3 mg (90 μιηοΐ) 1—[3— (dimetil-amino) -propil] -3-etil-karbodiimid—hidroklorid 0,3 ml vízmentes N, N-dimetil-formamiddal készített oldatát, majd a reakciókeveréket argonáram alatt egy éjszakán keresztül kevertettük. Ezt követően vizet adtunk a reakciókeverékhez, majd az így nyert keveréket 5:1 térfogatarányú kloroform/metanol oldószereleggyel extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk. Az oldószert ledesztilláltuk, majd a maradékot szilikagélen oszlopkromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként 5:1:1 térfogatarányú kloroform/metanol/aceton oldószerelegyet alkalmaztunk. Sárga kristályok formájában és 3,3 mg mennyiségben (25 %-os kitermeléssel) nyertük az (S,S)- 19 ··· · ··· · • · · · · · · ·· ····· · · ···· · * · ·· • ······ · ·

-1,4-bisz{2-[{1-(klór-metil)-5-hidroxi-8-(metoxi-karbonil)-7-(trifluor-metil)-1,2,3,6-tetrahidropirrolo[3,2-e]indol-3-il}-karbonil]-vinil}-benzolt.

[a]_D ²⁴ = -21° (c = 0,20; tetrahidrofurán).

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 3,48 (2H, t, J = 8 Hz), 3,83 (2H, d, J = 8 Hz), 3,88 (6H, s) , 4,28 (2H, széles), 4,40-4,49 (4H, m) , 7,30 (2H, d, J = 15 Hz), 7,70 (2H, d, J = 16 Hz), 7,87 (4H, s) , 8,11 (2H, széles s) , 10,52 (2H, széles), 13,02 (2H, széles).

2. példa (II) képletű vegyület

13,5 mg (30 pmol) metil-(5)-3-(terc-butoxi-karbonil)-1-(klór-metil)-5-hidroxi-7-(trifluor-metil)-1,2,3,6-tetrahidropirrolo[3,2-e]indol-8-karboxiláthoz hozzáadtunk 0,43 ml 3 M etil-acetátos hidrogén-klorid-oldatot. A keveréket 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. Ezt követően az oldószert desztillációval eltávolítottuk. A maradékhoz argonáram alatt hozzáadtuk 4,8 mg (15 pmol) 9,10-bisz(2-karboxi-vinil)-antracén és 17,3 mg (90 pmol) 1-[3-(dimetil-amino)-propil]-3-etil-karbodiimid—hidroklorid 0,3 ml vízmentes N, N-dimetil-formamiddal készített oldatát, majd a reakciókeveréket argonáram alatt egy éjszakán keresztül kevertettük. Ezt követően vizet adtunk a reakciókeverékhez, majd az így nyert csapadékot szilikagélen oszlopkromatográfálva tisztítottuk, amelynek során eluensként 2:1 térfogatarányú tetrahidrofurán/kloroform oldószerelegyet alkalmaztunk. Sárga kristályok formájában és 3,7 mg

mennyiségben (25 %-os kitermeléssel) nyertük az (5, 5)-9,10-bisz(2-[{1-(klór-metil)-5-hidroxi-8-(metoxi-karbonil)-7-(trifluor-metil)-1,2,3,6-tetrahidropirrolo[3,2-e]indol-3-il}-karbonil] -vinil}-antracént.

[a]_D ²⁹ = -144° (c = 0,20; tetrahidrofurán).

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 3,56 (2H, t, J = 10 Hz), 3,79-

3, 85	(2H, m) , 3,87	(6H,	s), 4,22-4,29	(2H,	m),	4,33-4,47 (4H,
m)	, 7	,05 (2H,	d, J	= 16	Hz), 7,66 (4H,	dd, J	= 5	Hz, J = 7 Hz),
8,	22	(2H, s),	8,37	(4H,	dd, J = 7 Hz,	J = 4	Hz)	, 8,55 (2H, d,

J = 16 Hz), 10,64 (2H, s) , 13,11 (2H, s) .

3. példa (III) képletű vegyület

Hasonló módon 15 %-os kitermeléssel 2,5 mg (5, 5)-1,4-bisz{2-[{1-(klór-metil)-5-hidroxi-8-(metoxi-karbonil)-7-(trifluor-metil)-1,2,3,6-tetrahidropirrolo[3,2-e]indol-3-il}-karbonil]-vinil}-5,8-dimetoxi-naftalint állítottunk elő 13,5 mg (30 μιηοΐ) metil- (5) -3- (terc-butoxi-karbonil) -1- (klór-metil) -5-hidroxi-7-(trifluor-metil)-1,2, 3, 6-tetrahidropirrolo[3,2-e]indol-8-karboxilátból és 4,9 mg (15 μπιοί) 1,4-bisz(2-karboxi-vinil)-5,8-dimetoxi-naftalinból.

[a] _D = -56° (c = 0,05; tetrahidrofurán) .

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 3,52 (2H, dd, J = 9 Hz, J = 11

Hz), 3, 80-3, 87 (2H, m) , 3,88 (6H, s) , 3,89 (6H, s) , 4,23-4,31 (2H, m) , 4,40-4,47 (4H, m) , 6,77 (2H, d, J = 15 Hz), 7,10 (2H,

s), 7,75 (2H, s), 8,16 (2H, s) , 8,77 (2H, d, J = 15 Hz), 10,54 (2H, s) , 13, 06 (2H, s) .

* *»··*«» ·«· *

Λ · * 5 · * * • » >·-*· » · ···» · · · i> · « «·« ··« «

- 21 4. példa (IV) képletű vegyület

Hasonló módon 15 %-os kitermeléssel 4,1 mg (S,S)-1,4-bisz{2-[{1-(klór-metil)-5-hidroxi-8-(metoxi-karbonil)-7-(trifluor-metil)-1,2,3, 6-tetrahidropirrolo[3,2-e]indol-3-il}-karbonil]-vinil}—2,3-(etilén-dioxi)-benzolt állítottunk elő 26,9 mg (60 pmol) metil-(S)-3-(terc-butoxi-karbonil)-1-(klór-metil)-5-hidroxi-7-(trifluor-metil)-1,2,3,6-tetrahidropirrolo[3,2-e]indol-8-karboxilátból és 8,3 mg (30 pmol) 1,4-bisz(2-karboxi-vinil)-2,3-(etilén-dioxi)-benzolból.

[a]_D = -12° (c = 0,05; tetrahidrofurán).

¹H-NMR (DMSO-dg) δ (ppm): 3,51 (2H, t, J = 10 Hz), 3,79-

3,85 (2H,	m), 3,88 (6H, s), 4,23-4,32	(2H,	m),	4,38-4,44 (4H,
m), 4,46	(4H, s) , 7,25 (2H, d, J = 16	Hz) ,	7,52	(2H, s), 7,89
(2H, d, J	= 16 Hz), 8,10 (2H, s) , 10,56	(2H,	s) ,	13,07 (2H, s).

5. példa (V) képletű vegyület

Hasonló módon 17 %-os kitermeléssel 2,4 mg (5, 5)-1,4-bisz{2-[{1-(klór-metil)-5-hidroxi-8-(metoxi-karbonil)-7-(trifluor-metil)-1,2,3,6-tetrahidropirrolo[3,2-e]indol-3-il}-karbonil]-vinil}-2,3-(metilén-dioxi)-benzolt állítottunk elő 13,5 mg (30 pmol) metil-(S)-3-(terc-butoxi-karbonil)-1-(klór-metil)-5-hidroxi-7-(trifluor-metil)-1,2, 3, 6-tetrahidropirrolo[3,2-e]indol-8-karboxilátból és 3,9 mg (15 pmol) 1,4-bisz(2-karboxi-vinil)-2,3-(metilén-dioxi)-benzolból.

[a]_D = -12° (c = 0,05; tetrahidrofurán).

• · · • · ··· I ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 3,52 (2H, dd, J = 9 Hz, J = 11

Hz), 3, 78-3, 85 (2H,	m) ,	3,88 (6H,	s) ,	4,24-4,32	(2H,	m) , 4,32-
4,45 (4H, m) , 6,38	(2H,	s), 7,28	(2H,	d, J = 16	Hz) ,	7,37 (2H,
s) , 7,65 (2H, d, J	= 16	Hz), 8,10	(2H,	s), 10,58	(2H,	s), 13,17

(2H, s) .

6. példa (VI) képletű vegyület

Hasonló módon 20 %-os kitermeléssel 5,5 mg (S,S)-1,4-bisz(2-[{1-(klór-metil)-5-hidroxi-8-(metoxi-karbonil)-7-(trifluor-metil)-1,2,3,6-tetrahidropirrolo[3,2-e]indol-3-il}-karbonil]-vinil}-2,3-dietil-benzolt állítottunk elő 26,9 mg (60 pmol) metil-(5)-3-(terc-butoxi-karbonil)-1-(klór-metil)-5-hidroxi-7-(trifluor-metil)-1,2,3,6-tetrahidropirrolo[3,2-e]indol-8-karboxilátból és 8,2 mg (30 μπιοί) 1,4-bisz(2-karboxi-vinil)-2, 3-dietil-benzolból.

	[<*I_D ³ ¹H-NP	= -16° (c = 0,05; tetrahidrofurán).
IR (DMSO-dg) δ	(ppm) : 1,18 (6H, t, J = 8	Hz) ,	2, 85
(4H,	q, J	= 8 Hz), 3,51	(2H, t, J = 10 Hz), 3,72-3,85 (2H,	m) ,
3, 88	(6H,	s), 4,22-4,32	(2H, m), 4,38-4,48 (4H, m) ,	7, 12	(2H,
d, J	= 16	Hz), 7,78 (2H,	s) , 7, 99 (2H, d, J = 16 Hz),	8,11	(2H,
s) ,	10,54	(2H, s), 13,06	(2H, s) .

7. példa (VII) képletű vegyület

Hasonló módon 15 %-os kitermeléssel 2,1 mg (S,S)-l,4-bisz{2-[{1-(klór-metil)-5-hidroxi-8-(metoxi-karbonil)-7-(trifluor1 • · · · • · · · • · «···· · · ···· · · · · ·

-metil)-1,2,3, 6-tetrahidropirrolo[3, 2-e]indol-3-il}-karbonil]-vinil}-2,5-dimetoxi-benzolt állítottunk elő 13,5 mg (30 μπιοί) metil-(S)-3-(terc-butoxi-karbonil)-1-(klór-metil)-5-hidroxi-7-(trifluor-metil)-1,2,3,6-tetrahidropirrolo[3,2-e]indol-8-karboxilátból és 4,2 mg (15 pmol) 1,4-bisz(2-karboxi-vinil)-2,5-dimetoxi-benzolból.

[a] _D = -56° (c = 0,05; tetrahidrofurán) .

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 3,52 (2H, dd, J = 8 Hz, J = 11

Hz), 3, 78-3, 90 (2H, m) , 3,88 (6H, s) , 3,98 (6H, s) , 4,23-4,33 (2H, m) , 4,38-4,48 (4H, m) , 7,30 (2H, d, J = 16 Hz), 7,53 (2H,

s), 7,96 (2H, d, J = 16 Hz), 8,10 (2H, s) , 10,56 (2H, s) , 13,07 (2H, s).

8. példa (VIII) képletű vegyület

Hasonló módon 8 %-os kitermeléssel 1,1 mg (S, S)-1, 4-bisz{2-[(1-(klór-metil)-5-hidroxi-8-(metoxi-karbonil)-7-(trifluor-metil)-1,2,3,6-tetrahidropirrolo[3,2-e]indol-3-il}-karbonil]-vinil}-2,3-dimetoxi-benzolt állítottunk elő 13,5 mg (30 μπιοί) metil-(S)-3-(terc-butoxi-karbonil)-1-(klór-metil)-5-hidroxi-7-(trifluor-metil)-1,2,3,6-tetrahidropirrolo[3,2-e]indol-8-karboxilátból és 4,2 mg (15 μπιοί) 1,4-bisz(2-karboxi-vinil)-2,3-dimetoxi-benzolból.

[a]_D ³² = -26° (c = 0,05; tetrahidrofurán).

¹H-NMR (DMSO-dg) δ (ppm): 3,51 (2H, dd, J = 9 Hz, J = 10 Hz), 3, 79-3, 94 (2H, m), 3,88 (6H, s) , 3,90 (6H, s) , 4,24-4,33 (2H, m) , 4,39-4, 49 (4H, m) , 7,31 (2H, d, J =

Hz) , 7, 78 (2H

s) , 7,88 (2H, d, J = 16 Hz), 8,11 (2H, s) , 10,57 (2H, s) , 13,08 (2H, s) .

9. példa (IX) képletű vegyület

Hasonló módon 12 %-os kitermeléssel 1,7 mg (5, 5)-4,4'-bisz{2-[{1-(klór-metil)-5-hidroxi-8-(metoxi-karbonil)-7-(trifluor-metil) -1,2,3,6-tetrahidropirrolo[3,2-e]indol-3-il}-karbonil ] -vinil } -bifenilt állítottunk elő 13,5 mg (30 μιηοΐ) metil-(S)-3-(terc-butoxi-karbonil)-1-(klór-metil)-5-hidroxi-7-(trifluor-metil) -1,2,3,6-tetrahidropirrolo[3,2-e]indol-8-karboxilátból és 4,4 mg (15 μιηοΐ) 4,4 ' -bisz (2-karboxi-vinil) -bifenilből.

[α]_β ³² = -36° (c = 0,05; tetrahidrofurán).

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 3,50 (2H, dd, J = 9 Hz, J = 11

Hz), 3,78-3, 90 (2H, m) , 3,88 (6H, s) , 4,23-4,32 (2H, m) , 4,384,52 (4H, m), 7,29 (2H, d, J = 15 Hz), 7,71 (2H, d, J = 15 Hz),

7,84 (4H, d, J = 8 Hz), 7,93 (4H, d, J = 8 Hz), 8,11 (2H, s) ,

10,56 (2H, s), 13,07 (2H, s) .

10. példa (X) képletű vegyület

Hasonló módon 22 %-os kitermeléssel 3,0 mg (S,S)-1,4-bisz{2-[{1-(klór-metil)-5-hidroxi-8-(metoxi-karbonil)-7-(trifluor-metil)-1,2,3,6-tetrahidropirrolo[3,2-e]indol-3-il}-karbonil]-vinil}-naftalint állítottunk elő 13,5 mg (30 μπιοί) metil-(S)-3-(terc-butoxi-karbonil)-1-(klór-metil)-5-hidroxi-7-(trifluor1 • · · · ·· ····· · · ···· β ·· ·· • ······ · »

-metil)-1,2,3,6-tetrahidropirrolo[3,2-e]indol-8-karboxilátból és 4,0 mg (15 pmol) 1,4-bisz(2-karboxi-vinil)-naftalinból.

[a]_D32 = -41° (c = 0,05; tetrahidrofurán).

		¹H-NMR	(DMSO-dg) δ	(ppm) : 3,53 (2H, t, J =	10	Hz) ,	3,78-
3,	92	(2H, m)	, 3,88 (6H,	s), 4,25-4,34	(2H, m),	4, 45	-4,54	(4H,
m)		/,36 (2H	, d, J = 15	Hz), 7,74 (2H,	dd, J = 3	Hz,	J = 6	Hz) ,
8,	16	(2H, s)	, 8,20 (2H,	s), 8,36 (2H,	dd, J = 6	Hz,	J = 3	Hz) ,
8,	51	(2H, d,	J = 15 Hz),	10,60 (2H, s)	, 13,09 (2H, s)

11. példa (XI) képletű vegyület

Hasonló módon 16 %-os kitermeléssel 2,3 mg (S,S)-1,4-bisz{2-[{1-(klór-metil)-5-hidroxi-8-(metoxi-karbonil)-7-(trifluor-metil)-1,2,3,6-tetrahidropirrolo[3,2-e]indol-3-il}-karbonil]-vinil}-antracént állítottunk elő 13,5 mg (30 pmol) metil-(5)-3-(terc-butoxi-karbonil)-1-(klór-metil)-5-hidroxi-7-(trifluor-metil)-1,2,3,6-tetrahidropirrolo[3,2-e]indol-8-karboxilátból és 4,8 mg (15 pmol) 1,4-bisz(2-karboxi-vinil)-antracénből.

[a]_D = -36° (c = 0,05; tetrahidrofurán).

¹H-NMR (DMSO-dg) δ (ppm): 3,54 (2H, t, J = 10 Hz), 3,78-

3, 93	(2H, m), 3,89 (6H, s) , 4,27-4,36	(2H,	m) ,	4,46-4,57 (4H,
m) , 7	,43 (2H, d, J = 15 Hz), 7,62 (2H,	dd, J	= 3	Hz, J = 6 Hz),
8, 19	(4H, s), 8,30 (2H, dd, J = 6 Hz,	J = 3	Hz)	, 8,67 (2H, d,

J = 15 Hz), 9,04 (2H, s) , 10,60 (2H, s) , 13,07 (2H, s) .

12. példa (XII) képletű vegyület

Λ

Hasonló módon 4 %-os kitermeléssel 1,6 mg (S, S) -1,4-bisz{2-[(1-(klór-metil)-5-hidroxi-8-(metoxi-karbonil)-Ί-(trifluor-metil)-1,2,3,6-tetrahidropirrolo[3,2-e]indol-3-il}-karbonil]-vinil}-antrakinont állítottunk elő 40,4 mg (90 μιηοΐ) metil-(S)-3-(terc-butoxi-karbonil)-1-(klór-metil)-5-hidroxi-7-(trifluor-metil) -1,2,3,6-tetrahidropirrolo[3,2-e]indol-8-karboxilátból és 15,7 mg (45 (.imol) 1,4-bisz(2-karboxi-vinil)-antrakinonból.

[a]_D = -48° (c = 0,05; tetrahidrofurán).

¹H-NMR (DMSO-dg) δ (ppm): 3,53 (2H, dd, J = 9 Hz, J = 10

Hz), 3,79-3,91 (2H, m) , 3,88 (6H, s) , 4,24-4,34 (2H, m) , 4,414,51 (4H, m) , 7,11 (2H, d, J = 16 Hz), 7,95 (2H, dd, J = 3 Hz,

J = 6 Hz), 8,10-8,19 (4H, m) , 8,21 (2H, s) , 8,53 (2H, d, J = 16

Hz), 10,61 (2H, s), 13,10 (2H, s) .

13. példa (XIII) képletű vegyület

Hasonló módon 17 %-os kitermeléssel 2,4 mg (S, S)-5, 5 ' -bisz{2-[{1-(klór-metil)-5-hidroxi-8-(metoxi-karbonil)-7-(trifluor-metil) -1,2,3,6-tetrahidropirrolo[3,2-e]indol-3-il}-karbonil ] -vinil}-2,2 ' -bipiridilt állítottunk elő 13,5 mg (30 μιηοΐ) metil-(S)-3-(terc-butoxi-karbonil)-1-(klór-metil)-5-hidroxi-7-(trifluor-metil)-1,2,3, 6-tetrahidropirrolo[3,2-e]indol-8-karboxilátból és 4,4 mg (15 μιηοΐ) 5, 5 ' -bisz (2-karboxi-vinil) -2,2 ’ -bipiridilből.

[a]_D^^ = -35° (c = 0,05; tetrahidrofurán).

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 3,51 (2H, dd, J = 9 Hz, J = • · ·

						- 27 -
Hz) ,	3, 77	-3,	92 (2H	, m),	3,	88 (6H, s), 4,25-4,33	(2H, m)	, 4,39-
4,55	(4H,	m)	, 7,47	(2H,	d,	J = 15 Hz), 7,78 (2H,	d, J =	15 Hz),
8, 13	(2H,	s)	, 8,51	(4H,	s)	, 9,08 (2H, s), 10,60	(2H, s)	, 13,09
(2H,	s) .
						14. példa
				JXI	:v)	képletű vegyület
	Hasonló	módon	27 %	-os	kitermeléssel 3,5 mg	(S,S)-1,	3-bisz-

{2-[(1-(klór-metil)-5-hidroxi-8-(metoxi-karbonil)-7-(trifluor-metil)-1,2,3,6-tetrahidropirrolo[3,2-e]indol-3-il}-karbonil]-vinil}-benzolt állítottunk elő 13,5 mg (30 μιηοΐ) metil-(S)-3-(terc-butoxi-karbonil)-1-(klór-metil)-5-hidroxi-7-(trifluor-metil)-1,2,3,6-tetrahidropirrolo[3,2-e]indol-8-karboxilátból és 3,3 mg (15 μπιοί) 1,3-bisz (2-karboxi-vinil)-benzolból.

		27	= -28° (c =	0,05;	tetrahidrofurán	) ·
	¹H-NMR	(DMSO-dg) δ	(ppm)	: 3,51 (2H, dd,	J =	9 Hz,	J = 10
Hz) ,	3, 75	-3,	93 (2H, m) ,	3, 88	(6H, s), 4,24-4	, 33 i	(2H, m)	, 4,38-
4,53	(4H,	m)	, 7,33 (2H,	d, J	= 16 Hz), 7,52	(1H,	t, J =	8 Hz) ,
7,73	(2H,	d,	J = 16 Hz)	, 7,88	1 (2H, d, J = 8	Hz) ,	8,12 (	2H, s) ,
8,25	(1H,	s)	, 10,56 (2H,	, s) ,	13,06 (2H, s) .

15. példa (XV) képletű vegyület

Hasonló módon 30 %-os kitermeléssel 3,9 mg (S,S)-1,2-bisz{2-[{1-(klór-metil)-5-hidroxi-8-(metoxi-karbonil)-7-(trifluor-metil)-1,2,3,6-tetrahidropirrolo[3,2-e]indol-3-il}-karbonil]-vinil}-benzolt állítottunk elő 13,5 mg (30 μπιοί) metil-(S)-3• · · • · · ·

-(terc-butoxi-karbonil)-1-(klór-metil)-5-hidroxi-7-(trifluor-metil)-1,2,3,6-tetrahidropirrolo[3,2-e]indol-8-karboxilátból és 3,3 mg (15 μιηοΐ) 1,2-bisz (2-karboxi-vinil) -benzolból.

[a]_D ²⁸ = -107° (c = 0,05; tetrahidrofurán).

^XH-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 3,51 (2H, t, J = 9 Hz) , 3,87 (6H, s), 4,22-4,32 (2H, m), 4,38-4,50 (4H, m), 7,16 (2H, d, J =

Hz), 7,52 (2H, dd, J = 4 Hz, J = 6 Hz), 7,97 (2H, m) , 8,05 (2H, d, J = 15 Hz), 8,11 (2H, s), 10,57 (2H, s), 13,06 (2H, s) .

16. példa (XVI) képletű vegyület

Hasonló módon 10 %-os kitermeléssel 3,1 mg (S, S)-3,3-bisz{2-[{1-(klór-metil)-5-hidroxi-8-(metoxi-karbonil)-7-(trifluor-metil) -1,2,3,6-tetrahidropirrolo[3,2-e]indol-3-il}-karbonil] -vinil } -1 , 1 ': 4 ', 1 -terfenilt állítottunk elő 27,0 mg (60 μιηοΐ) metil- (S) -3- (terc-butoxi-karbonil) -1- (klór-metil) -5-hidroxi-7-(trifluor-metil)-1,2,3,6-tetrahidropirrolo[3,2-e]indol-8-karboxilátból és 11,2 mg (30 μπιοί) 3,3-bisz(2-karboxi-vinil)-1,1’:4',1-terfenilből.

	Γ 1 [a]_D =	= -19° (c =	0, 05;	tetrahidrofurán).
	^XH-NMR	(DMSO-d₆) δ	(ppm)	: 3, 51 (2H, dd, J =	= 9 Hz,	J = 10
Hz) ,	3,78-3,	94 (2H, m) ,	3,88	(6H, s), 4,24-4,34	(2H, m)	, 4,39-
4,54	(4H, m)	, 7,37 (2H,	d, J	= 15 Hz), 7,58 (2H,	t, J =	8 Hz) ,
7,78	(2H, d,	J = 15 Hz)	, 7,81 (2H, d, J = 8 Hz)	, 7,83	(2H, d,

J = 8 Hz), 7,92 (4H, s) , 8,13 (2H, s) , 8,18 (2H, s) , 10,56 (2H,

s), 13,07 (2H, s).

17. példa (XVII) képletű vegyület

Hasonló módon 32 %-os kitermeléssel 4,9 mg (S, S)-4,4-bisz{2-[{1-(klór-metil)-5-hidroxi-8-(metoxi-karbonil)-7-(trifluor-metil) -1,2,3,6-tetrahidropirrolo[3,2-e]indol-3-il}-karbonil ] -vinil } -1 , 1 4 ’, 1 -terfenilt állítottunk elő 40,5 mg (180 μπιοί) metil- (5) -3- (terc-butoxi-karbonil) -1- (klór-metil) -5-hidroxi-7-(trifluor-metil)-1,2,3,6-tetrahidropirrolo[3,2-e]indol-8-karboxilátból és 5,6 mg (15 μπιοί) 4,4-bisz(2-karboxi-vinil) -1,1' : 4 ', 1’’ -terfenilből.

8 [a]_D = -17° (c = 0,05; tetrahidrofurán).

Th-NMR (DMSO-dg) δ (ppm): 3,50 (2H, t, J = 10 Hz), 3,79-

3,	93 (2H,	m) , 3,88	(6H,	s) ,	4,23	-4,33	(2H,	m), 4,38	-4,53	(4H,
m)	, 7,29	(2H, d, J	= 16	Hz) ,	7, 72	(2H,	d, J	= 16 Hz),	7, 83	(4H,
d,	J = 8	Hz), 7,88	(4H,	s) ,	7, 93	(4H,	d, J	= 8 Hz),	8, 13	(2H,
s)	, 10,56	(2H, s),	13,06	(2H,	s) .

18. példa (XVIII) képletű vegyület

Hasonló módon 29 %-os kitermeléssel 8,8 mg (S,S)-1,4-bisz{2-[{1-(klór-metil)-5-hidroxi-7-metil-8-(metoxi-karbonil)-1,2,3,6-tetrahidropirrolo[3,2-e]indol-3-il}-karbonil]-vinil}-benzolt állítottunk elő 31,6 mg (80 μπιοί) metil-(Sj-3-(terc-butoxi-karbonil)-1-(klór-metil)-5-hidroxi-7-metil-l,2,3,6-tetrahidropirrolo [3, 2-e] indol-8-karboxilátból és 8,7 mg (40 μπιοί)

1,2-bisz(2-karboxi-vinil)-benzolból.

8 [ot]_D = -15° (c = 0,05; tetrahidrofurán) .

• · ·

	¹H-NMR (DMSO-d₆) δ	(ppm) : 2,61 (6H, s) ,	3,41	-3,47 (2H,	m) ,
3, 80	(6H, s), 3,77-3,90	(2H, m), 4,29-4,50	(6H,	m), 7,30	(2H,
d, J	= 15 Hz) , 7,66 (2H,	d, J = 15 Hz) , 7,87	(4H,	s), 7,93	(2H,

s), 10,11 (2H, s), 11,88 (2H, s) .

19. példa (XIX) képletű vegyület

Hasonló módon 50 %-os kitermeléssel 13,0 mg (5, 5)-1,4bisz{2-[(1-(klór-metil)-5-hidroxi-8-metil-l,2,3,6-tetrahidropirrolo[3,2-e]indol-3-il}-karbonil]-vinil}-benzolt állítottunk elő 27,0 mg (80 μιηοΐ) (5)-3-(terc-butoxi-karbonil)-1-(klór-metil) -5-hidroxi-l, 2, 3, 6-tetrahidropirrolo [3, 2-e] indolból és 8,7 mg (40 μπιοί) 1,2-bisz(2-karboxi-vinil)-benzolból.

[a] _D = -42° (c = 0,05; tetrahidrofurán) .

¹H-NMR (DMSO-d₆) 5 (ppm): 2,35 (6H, s) , 3,54-3,63 (2H, m) ,

3,84-	-3,	91 (2H,	m) ,	4,00-4,10 (2H, m) , 4,34-4,54 (4H,	m) ,	7, 03
(2H,	s)	, 7,29	(2H,	d, J = 16 Hz), 7,65 (2H, d, J = 16	Hz) ,	7,78
(2H,	s)	, 7,86	(4H,	s), 9,75 (2H, s), 10,68 (2H, s) .

20. példa (XX) képletű vegyület

Hasonló módon 10 %-os kitermeléssel 1,5 mg (5, 5)-1,4-bisz{2-[{1-(klór-metil)-5-hidroxi-l,2-dihidropirrolo[3,2-a]karbazol-3-il}-karbonil]-vinil}-benzolt állítottunk elő 14,9 mg (40 μπιοί) (5) -3- (terc-butoxi-karbonil) -1- (klór-metil) -5-hidroxi-1,2-dihidropirrolo [3,2-a] karbazolból és 4,4 mg (20 μπιοί) 1,2-bisz(2-karboxi-vinil)-benzolból.

• · ···· · · · ·· « ······ · ·

- 31 2 8 [<x]_D = -41° (c = 0,05; tetrahidrofurán) .

	H-NMR (DMSO-d₆) Ő	(ppm)	: 3,83 (2H, dd, J = 8 Hz, J = 11
Hz) ,	3, 98	-4,05 (2H, m) ,	4,34-	-4,42 (2H, m) , 4,53-4, 64 (4H, m) ,
7, 18	(2H,	t, J = 7 Hz),	7,34	(2H, d, J = 15 Hz), 7,39 (2H, t,
J =	7 Hz)	, 7,51 (2H, d,	J =	7 Hz), 7,69 (2H, d, J = 15 Hz),
7, 90	(4H,	s), 7,91 (2H,	d, J	= 7 Hz), 8,11. (2H, s), 10,08 (2H,
s) ,	11,20	(2H, s) .

21. példa (XXI) képletű vegyület

Hasonló módon 30 %-os kitermeléssel 2,8 mg (S, S)-1,4-bisz{2-[{1-(klór-metil)-5-hidroxi-8-(metoxi-karbonil)-1,2,3,6-tetrahidropirrolo[3,2-e]indol-3-il}-karbonil]-vinil}-benzolt állítottunk elő 9,5 mg (25 μπιοί) metil-(S)-3-(terc-butoxi-karbonil) -1-(klór-metil)-5-hidroxi-l,2,3,6-tetrahidropirrolo[3,2-e]indol-8-karboxilátból és 2,7 mg (12,5 μιηοΐ) 1,2-bisz(2-karboxi-vinil)-benzolból.

[a]_D ²⁶ = -8° (c = 0,05; tetrahidrofurán).

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 3,45-3,58 (2H, m), 3,80 (6H, s), 3, 72-3, 88 (2H, m) , 3,94 (2H, d, J = 8,8 Hz), 4,31-4,44 (2H, m) ,

4,48 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,31 (2H, d, J = 15 Hz), 7,67 (2H, d,

J = 15 Hz), 7,88 (4H, s) , 7,93 (2H, d, J = 2,9 Hz), 7,97 (2H, széles s), 10,21 (2H, s), 12,03 (2H, s) .

22. példa (XXII) képletű vegyület

Hasonló módon 6 %-os kitermeléssel 2,2 mg (S,S)-1,4-bisz• · · · • · · · · · *· · · · · · V ···· · ·» a a • ······ a · {2-[{1-(klór-metil)-5-hidroxi-7-(metoxi-karbonil)-1,2,3,6-tetrahidropirrolo[3,2-e]indol-3-il}-karbonil]-vinil}-benzolt állítottunk elő 38,1 mg (100 pmol) metil-(S)-3-(terc-butoxi-karbonil) -1-(klór-metil)-5-hidroxi-l, 2,3,6-tetrahidropirrolo[3, 2-e]indol-7-karboxilátból és 10,9 mg (50 pmol) 1,2-bisz(2-karboxi-vinil)-benzolból.

8 [oc]_D = +21° (c = 0,05; tetrahidrofurán) .

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 3,87 (6H, s), 3, 90-3, 99 (2H, m) ,

4,02-4,16 (4H, m) , 4,28-4,37 (2H, m) , 4,52-4, 63 (2H, m) , 7,26 (2H, d, J = 15 Hz), 7,22-7,30 (2H, m), 7,66 (2H, d, J = 15 Hz),

7,85 (4H, s), 7,92 (2H, s) , 9,79 (2H, s), 11,61 (2H, s) .

1. intermedier-előállítási példa (XXIII) képletű vegyület

100 mg (0,62 mmol) naftokinonhoz hozzáadtunk 10,0 mg 10 tömeg%-os palládium/szén katalizátort és 2 ml vízmentes tetrahidrofuránt. A keveréket szobahőmérsékleten 2 órán keresztül hidrogénatmoszférában kevertettük. Ezt követően a keverékhez jeges hűtés közben hozzáadtunk 0,40 ml (3,03 mmol) 2,4,6-kollidint és 0,26 mg (1,55 mmol) trifluor-metánszulfonsavanhidridet, majd a reakciókeveréket argonatmoszférában 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, ezt követően pedig szűrtük. A szűrletből az oldószert ledesztilláltuk és a maradékot feloldottuk metilén-dikloridban. Az oldatot egymást követően vízzel,

M sósavoldattal és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk. Az oldószert ledesztilláltuk, majd a nyers terméket szilikagélen ··· ···· · »· · · • «····· · ·

- 33 oszlopkromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként 10:1 térfogatarányú hexán/etil-acetát oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként színtelen olaj formájában 30 %-os kitermeléssel 78,7 mg 1,4-bisz{[(trifluor-metil)-szulfonil]-oxi}-naftalint nyertünk.

Nagyfelbontású tömegspektrum Ci2^H6^F6°6^S2 összegképletre: számított: 423,9510;

talált: 423,9512.

2. intermedier-előállítási példa (XXIV) képletű vegyület

Hasonló módon 66 %-os kitermeléssel 450 mg 1,4-bisz{[(trifluor-metil)-szulfonil]-oxi}-antracént állítottunk elő 300 mg (1,44 mmol) antrakinonból.

Olvadáspont: 152,5-153,5 ’C.

Tömegspektrum (m/z): 474 (M⁺).

3. intermedier-előállítási példa (XXV) képletű vegyület

Hasonló módon 15 %-os kitermeléssel 163 mg 1,4-bisz{[(trifluor-metil)-szulfonil]-oxi]-5,8-dimetoxi-naftálint állítottunk elő 500 mg (2,29 mmol) 5,8-dimetoxi-naftokinonból.

Olvadáspont: 145,5-146,5 °C.

Tömegspektrum (m/z): 484 (M⁺).

4. intermedier-előállítási példa (XXVI) képletű vegyület

Hasonló módon 84 %-os kitermeléssel 218 mg 1,4-bisz{[(trifluor-metil)-szulfonil]-oxi}-2,3-dimetoxi-benzolt állítottunk elő 100 mg (0,59 mmol) 2,3-dimetoxi-benzokinonból.

Nagyfelbontású tömegspektrum C₁₀HgF₆O₈S2 összegképletre: számított: 433,9565;

talált: 433,9564.

5. intermedier-előállítási példa (XXVII) képletű vegyület

Hasonló módon 84 %-os kitermeléssel 567 mg 5,5'-bisz{[(trifluor-metil)-szulfonil]-oxi}-2,2’-bipiridilt állítottunk elő 280 mg (1,49 mmol) 5,5’-dihidroxi-2,2’-bipiridilből.

Olvadáspont: 158,0-162,0 °C.

Tömegspektrum (m/z) : 452 (M⁺) .

6. intermedier-előállítási példa (XXVIII) képletű vegyület

30,0 mg (71 μπιοί) 1,4-bisz {[ (trifluor-metil) -szulfonil] -oxi}-naftalin, 0,04 ml (0,29 mmol) trietil-amin, 0,16 ml (1,5 mmol) etil-akrilát, 2,9 mg (7,0 μιηοΐ) 1,3-bisz(difenil-foszfino)-propán és 1,6 mg (7,1 μπιοί) palládium (11)-acetát 5 ml vízmentes N, N-dimetil-formamiddal készített szuszpenzióját argonatmoszféra alatt egy éjszakán keresztül 80 °C-on kevertettük. Ezt követően a reakciókeverékhez metilén-dikloridot adtunk, az így nyert keveréket egymást követően 5 tömeg%-os sósavoldattal, vízzel és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk. Az oldószert le, · ··· a • ·· • · · ·

- 35 desztilláltuk és a maradékot szilikagélen oszlopkromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként 1:1 térfogatarányú metilén-diklorid/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk. Sárga kristályok formájában 85 %-os kitermeléssel 19,5 mg l,4-bisz[2-(etoxi-karbonil)-vinil]-naftalint állítottunk elő.

Olvadáspont: 84,0-87,0 °C.

Tömegspektrum (m/z): 324 (M⁺).

7. intermedier-előállítási példa (XXIX) képletú vegyület

Hasonló módon 71 %-os kitermeléssel 169 mg l,4-bisz[2-(etoxi-karbonil)-vinil]-antracént állítottunk elő 300 mg (0,63 mmol) 1,4-bisz{[(trifluor-metil)-szulfonil]-oxi}-antracénből. Olvadáspont: 98,5-99,5 °C.

Tömegspektrum (m/z) : 374 (M⁺) .

8. intermedier-előállítási példa (XXX) képletű vegyület

Hasonló módon 61 %-os kitermeléssel 49,0 mg 1,4-bisz[2-(etoxi-karbonil)-vinil]-antrakinont állítottunk elő 100 mg (0,20 mmol) 1,4-bisz{[(trifluor-metil)-szulfonil]-oxi}-antrakinonból.

Olvadáspont: 222,5-224,5 °C.

Tömegspektrum (m/z): 404 (M⁺).

9. intermedier-előállítási példa (XXXI) képletű vegyület ··« ·

- 36 Hasonló módon 92 %-os kitermeléssel 219 mg 1,4-bisz[2-(etoxi-karbonil)-vinil]-5,8-dimetoxi-naftalint állítottunk elő

300 mg (0,62 mmol) 1,4-bisz{[(trifluor-metil)-szulfonil]-oxi}-5,8-dimetoxi-naftalinból.

Olvadáspont: 119,0-122,0 °C.

Tömegspektrum . (m/z) : 384 (M⁺) .

10. intermedier-előállítási példa (XXXII) képletű vegyület

Hasonló módon 84 %-os kitermeléssel 54,3 mg 5,5’-bisz[2-(etoxi-karbonil)-vinil]-2,2'-bipiridilt állítottunk elő 83,2 mg (0,18 mmol) 5,5'-bisz{[(trifluor-metil)-szulfonil]-oxi}-2,2'-bipiridilből.

Olvadáspont: 173,5-175,0 °C.

Tömegspektrum (m/z) : 352 (M⁺) .

11. intermedier-előállítási példa (XXXIII) képletű vegyület

200 mg (0,46 mmol) 1,4-bisz([(trifluor-metil)-szulfonil]-oxi}-2,3-dimetoxi-benzolt és 58,5 mg (1,38 mmol) lítium-kloridot 2,3 ml vízmentes N,N-dimetil-formamidban szuszpendáltunk, majd a levegő eltávolítása érdekében a szuszpenzión argongázt buborékoltattunk keresztül. Ezt követően a keverékhez hozzáadtunk 16,1 mg (23 pmol) bisz(trifenil-foszfin)-palládium(II)-dikloridot, majd a keveréket 30 percen keresztül 100 °C-on kevertettük. A keverékhez hozzáadtuk 537 mg (1,38 mmol) etil-3-(tributil-sztannil)-akrilát 0,5 ml vízmentes N, N-dimetil-formamid·· ·

- 37 dal készített oldatát, majd a reakciókeveréket 30 percen keresztül 100 ’C-on kevertettük. Ezt követően a reakciókeveréket metilén-dikloriddal meghígítottuk, az így nyert keveréket egymást követően vízzel és 5 tömeg%-os vizes kálium-fluorid-oldattal mostuk, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk. Az oldószert ledesztilláltuk, a maradékot pedig szilikagélen oszlopkromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként 1:6 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk. Színtelen prizmás kristályok formájában 14 %-os kitermeléssel 18,6 mg 1,4-bisz[2-(etoxi-karbonil)-vinil]-2,3-dimetoxi-benzolt állítottunk elő.

Olvadáspont: 88,5-89,5 ’C.

Tömegspektrum (m/z): 334 (M⁺).

12. intermedier-előállítási példa (XXXIV) képletű vegyület

115 mg (0,35 mmol) 1,4-bisz[2-(etoxi-karbonil)-vinil]-2, 3-dimetoxi-benzolt és 196 mg (3,49 mmol) kálium-hidroxidot feloldottunk 2 ml etanolban, majd az oldatot 2 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk. Ezt követően az oldat pHját 1 M sósavoldattal 1-re állítottuk be. A lerakodott kristályokat előbb vízzel, ezt követően etanollal mostuk, majd szárítottuk. Sárga kristályok formájában 95 %-os kitermeléssel 90,2 mg 1,4-bisz(2-karboxi-vinil)-naftalint állítottunk elő. Olvadáspont: 350,0-355,0 °C.

Nagyfelbontású tömegspektrum C₁₆H₁₂O4 összegképletre:

számított:

268,0736;

talált: 268,0743.

13. intermedier-előállítási példa (XXXV) képletű vegyület

Hasonló módon 89 %-os kitermeléssel 152 mg 1,4-bisz(2-karboxi-vinil ) -antracént állítottunk elő 200 mg (0,53 mmol) 1,4-bisz[2-(etoxi-karbonil)-vinil]-antracénből.

Olvadáspont: 328,5-338,0 °C (bomlik).

Nagyfelbontású tömegspektrum C2qH^₄O₄ összegképletre: számított: 318,0892;

talált: 318,0894.

14. intermedier-előállítási példa (XXXVI) képletű vegyület

Hasonló módon 100 %-os kitermeléssel 215 mg 1,4-bisz(2-karboxi-vinil)-antrakinont állítottunk elő 250 mg (0,62 mmol)

1,4-bisz[2-(etoxi-karbonil)-vinil]-antrakinonból.

Olvadáspont: 323,0-338,0 °C (bomlik).

15. intermedier-előállítási példa (XXXVII) képletű vegyület

Hasonló módon 93 %-os kitermeléssel 79,5 mg 1,4-bisz (2-karboxi-vinil)-5,8-dimetoxi-naftalint állítottunk elő 100 mg (0,26 mmol) 1,4-bisz[2-(etoxi-karbonil)-vinil]-5,8-dimetoxi-naftalinból.

Olvadáspont: 290,0-299,5 °C (bomlik).

Nagyfelbontású tömegspektrum CisHisOg összegképletre:

··· * • · · · · * • · ···«*· · • »* · · ·· · · • ··· ·«· » ·

- 39 számított: 327,0869;

talált: 327,0934.

16. intermedier-előállítási példa (XXXVIII) képletű vegyület

Hasonló módon 88 %-os kitermeléssel 73,8 mg 5, 5'-bisz (2-karboxi-vinil)-2,2’-bipiridilt állítottunk elő 100 mg (0,28 mmol) 5,5'-bisz[2-(etoxi-karbonil)-vinil]-2,2'-bipiridilből.

Olvadáspont: 447,0-454,0 °C (bomlik).

Nagyfelbontású tömegspektrum £16^12^2^4 összegképletre: számított: 297,0875;

talált: 297,0875.

17. intermedier-előállítási példa (XXXIX) képletű vegyület

Hasonló módon 98 %-os kitermeléssel 36,3 mg l,4-bisz(2-karboxi-vinil)-2,3-dimetoxi-benzolt állítottunk elő 44,5 mg (0,13 mmol) 1,4-bisz[2-(etoxi-karbonil)-vinil]-2,3-dimetoxi-benzolból.

Olvadáspont: 304,0-315,5 °C (bomlik).

Nagyfelbontású tömegspektrum C₁₄H₁₄0g összegképletre:

számított: 278,0790;

talált: 278,0802 .

18. intermedier-előállítási példa (XL) képletű vegyület

Hasonló módon 96 %-os kitermeléssel 160 mg 9,10-bisz(2• W ·9 -» « 9 9 *»t · • · · » τ ^r· · • · *♦ 9*>9 9 · · • ·· · · 9 9 ·· ·»··«* ς

-karboxi-vinil)-antracént állítottunk elő 200 mg (0,53 mmol)

9,10-bisz[2-(etoxi-karbonil)-vinil]-antracénből.

Olvadáspont: 310,5-319,0 °C (bomlik).

Nagyfelbontású tömegspektrum C₂qH₁₄O₄ összegképletre:

számított: 318,0892;

talált: 318,0915.

19. intermedier-előállítási példa (XLI) képletű vegyület

Egy megfelelő reagens előállításához 5,20 g (51,9 mmol) N-metil-piperazin 23 ml vízmentes toluollal készített oldatát hozzáadtuk 13,6 g (47,1 mmol) nátrium-bisz(metoxi-etoxi)-alumínium-hidridhez. Egy másik lombikban 3,00 g (11,8 mmol) dimetil-2,3-dimetoxi-tereftalátot feloldottunk 120 ml vízmentes toluolban. Ezt az oldatot -20 °C és -17 °C közötti hőmérsékletre hűtöttük, ezt követően hozzáadtuk az előbbi reagenst, majd a reakciókeveréket 10 percen keresztül ezen a hőmérsékleten kevertettük. Vizet adtunk a reakciókeverékhez, majd az oldhatatlan anyagot eltávolítottuk. A szűrletet egymást követően 1 M sósavoldattal, vízzel és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, majd az oldószert ledesztilláltuk. A nyers terméket szilikagélen kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként metilén-dikloridot alkalmaztunk. Színtelen kristályok formájában 80 %-os kitermeléssel 1,84 g 2,3-dimetoxi-tereftálaldehidet állítottunk elő.

Olvadáspont: 99,5-100,5 C.

• .»· · » * t • · >«· » « · <*··· · o fc « · ' »ee ··* *

- 41 Tömegspektrum (m/z): 194 (M⁺).

20. intermedier-előállítási példa (XLII) képletű vegyület

Hasonló módon 16 %-os kitermeléssel 371 mg 2,3-(etilén-dioxi) -teref tálaldehidet állítottunk elő 3,00 g (11,9 mmol) dimetil-2, 3-(etilén-dioxi)-tereftalátból.

Olvadáspont: 139,0-140,5 °C (bomlik).

Tömegspektrum (m/z) : 192 (M⁺) .

21. intermedier-előállítási példa (XLIII) képletű vegyület

Hasonló módon 68 %-os kitermeléssel 1,52 mg 2,3-(metilén-dioxi)-tereftálaldehidet állítottunk elő 3,00 g (12,6 mmol) dimetil-2,3-(metilén-dioxi)-tereftalátból.

Olvadáspont: 151,5-152,0 °C (bomlik).

Tömegspektrum (m/z) : 178 (M⁺) .

22. intermedier-előállítási példa (XLIV) képletű vegyület

1,00 g (5,15 mmol) 2,3-dimetoxi-tereftálaldehid, 2,37 (22,8 mmol) malonsav, 0,1 ml piperidin és 7,0 ml piridin szuszpenzióját 16 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk. Ezt követően a reakciókeveréket jégfürdőben lehűtöttük, majd a pH-ját 1 M sósavoldattal 2-re állítottuk be. A lerakodott kristályos anyagot kiszűrtük, majd egymást követően vízzel, etanollal és metilén-dikloriddal mostuk. Ennek eredményeként 94 %-os kitermeléssel 1,34 g 1,4-(2-karboxi-vinil)-2,3-dimetoxi-benzolt nyertünk.

23. intermedier-előállítási példa (XLV) képletű vegyület

Hasonló módon 96 %-os kitermeléssel 1,39 g 1, 4-bisz (2-karboxi-vinil)-2,3-(etilén-dioxi)-benzolt állítottunk elő 1,01 g (5,26 mmol) 2,3-(etilén-dioxi)-tereftálaldehidből. Olvadáspont: 344,5-348,5 °C.

Nagyfelbontású tömegspektrum ύ-^Η-^θβ összegképletre:

számított: 276,0634;

talált: 276,0634.

24. intermedier-előállítási példa (XLVI) képletű vegyület

Hasonló módon 94 %-os kitermeléssel 1,39 g 1,4-bisz(2-karboxi-vinil)-2,3-(metilén-dioxi)-benzolt állítottunk elő

1,00 g (5,61 mmol) 2,3-(metilén-dioxi)-tereftálaldehidből. Olvadáspont: 334,0-338,0 °C.

Nagyfelbontású tömegspektrum ^ΐβΗ^θΟ^ összegképletre: számított: 262,0477;

talált: 262,0462.

25. intermedier-előállítási példa (XLVII) képletű vegyület

Hasonló módon 74 %-os kitermeléssel 62,6 mg 1,4-bisz(2-karboxi-vinil)-2,3-dietil-benzolt állítottunk elő 59,8 mg (0,31 mmol) 2,3-dietil-tereftálaldehidből.

Olvadáspont: 264,0-268,0 °C.

Nagyfelbontású tömegspektrum C^gH^gO^ összegképletre:

számított: 274,1205;

talált: 274,1160.

26. intermedier-előállítási példa (XLVIII) képletű vegyület

Hasonló módon 93 %-os kitermeléssel 96,4 mg 4, 4-bisz (2-karboxi-vinil)-1,1':4',1-terfenilt állítottunk elő 80 mg (0,28 mmol) 4,4-diformil-1,1¹:4',1-terfenilből.

Olvadáspont: 340,0-345,0 °C.

27. intermedier-előállítási példa (XLIX) képletű vegyület

Hasonló módon 95 %-os kitermeléssel 1,06 g 3,3-bisz(2-karboxi-vinil)-1,1':4',1-terfenilt állítottunk elő 859 mg (3,00 mmol) 3,3-diformil-1,1':4',1-terfenilből.

Olvadáspont: 337,0-343,0 °C.

Nagyfelbontású tömegspektrum C₂4H₁₇O₄ összegképletre: számított: 36,9,1127;

talált: 369,1214.

28. intermedier-előállítási példa (L) képletű vegyület

5,00 g (22,1 mmol) dimetil-2,3-dihidroxi-tereftalátot feloldottunk 50 ml vízmentes N, N-dimetil-formamidban, majd az ol• · · · dathoz hozzáadtunk 17,3 g (53,1 mmol) cézium-karbonátot. A keveréket argonatmoszférában 30 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, ezt követően hozzáadtunk 3,31 ml (53,2 mmol) metil-jodidot, majd a reakciókeveréket 2 órán át szobahőmérsékleten kevertettük. A reakciókeveréket csökkentett nyomás alatt betöményítettük, a maradékhoz metilén-dikloridot adtunk. Az így nyert oldatot egymást követően vízzel és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk. Az oldószert ledesztillálva 99 %-os kitermeléssel 5,5 g dimetil-2,3-dimetoxi-tereftalátot nyertünk.

Tömegspektrum (m/z) : 254 (M⁺) .

29. intermedier-előállítási példa (Ll) képletű vegyület

Hasonló módon 99 %-os kitermeléssel 5,54 g dimetil-2,3-(etilén-dioxi)-tereftalátot állítottunk elő 5,00 g (22,1 mmol) dimetil-2,3-dihidroxi-tereftalátból.

Olvadáspont: 107,5-110,0 °C.

Tömegspektrum (m/z) : 252 (M⁺) .

30. intermedier-előállítási példa (LII) képletű vegyület

Hasonló módon 98 %-os kitermeléssel 5,14 g dimetil-2,3-(metilén-dioxi)-tereftalátot állítottunk elő 5,00 g (22,1 mmol) dimetil-2,3-dihidroxi-tereftalátból.

Olvadáspont: 208,0-210,0 °C.

Tömegspektrum (m/z) : 238 (M⁺) .

31. intermedier-előállítási példa (Lili) képletű vegyület

6,06 g (68,0 mmol) 2-amino-2-metil-l-propanolt feloldottunk 8 ml vízmentes metilén-dikloridban. Az oldathoz hozzáadtuk

4,47 g (17,0 mmol) 2,3-dimetoxi-tereftaloil-diklorid 8 ml vízmentes metilén-dikloriddal készített oldatát, miközben a keverék hőmérsékletét 5-10 °C között tartottuk, ezt követően a reakciókeveréket 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd szűrtük. A kiszűrt anyagot vízzel mostuk, a mosóvizet és a szűrletet egyesítettük, majd csökkentett nyomás alatt betöményítettük. A maradékhoz metilén-dikloridot adtunk és az oldatot vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk. Az oldószert eltávolítottuk, a maradékként kapott nyers terméket pedig benzolból átkristályosítottuk. Színtelen prizmás kristályok formájában 100 %-os kitermeléssel 6,27 g l,4-bisz[(l,l-dimetil-2-hidroxi-etil)-karbamoil]-2,3-dimetoxi-benzolt állítottunk elő. Olvadáspont: 151,0-153,0 °C.

Tömegspektrum (m/z): 368 (M⁺) .

32. intermedier-előállítási példa (LIV) képletű vegyület

6,00 g (16,3 mmol) 1,4-bisz[(1,l-dimetil-2-hidroxi-etil)-karbamoil]-2,3-dimetoxi-benzolhoz hozzáadtunk 7,0 ml (96,0 mmol) szulfinil-kloridot. A keveréket 3 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd további 7,0 ml (96,0 mmol) szulfinil-kloridot adtunk hozzá, és újabb egy órán át folytattuk a szobahőmérsékleten végzett keverést. Ezt követően a reakcióol• · · ·

- 46 datot 50 ml dietil-éterre öntöttük. A felül úszó folyadékot dekantálással eltávolítottuk. A maradék pH-ját 10 tömeg%-os vizes nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával 8-ra állítottuk be. A keveréket dietil-éterrel extraháltuk, a szerves oldatokat egyesítettük és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk. Az oldószert ledesztilláltuk, a maradékot pedig szilikagélen oszlopkromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként 20:1 térfogatarányú metilén-diklorid/etanol oldószerelegyet alkalmaztunk. Színtelen kristályok formájában 47 %-os kitermeléssel 2,52 g 1,4-bisz(4,4-dimetil-2-oxazolil)-2,3-dimetoxi-benzolt állítottunk elő.

Olvadáspont: 84,5-85,5 °C.

Tömegspektrum (m/z): 332 (M⁺).

33. intermedier-előállítási példa (LV) képletű vegyület

2,00 g (6,02 mmol) 1,4-bisz(4,4-dimetil-2-oxazolil)-2,3-dimetoxi-benzolt feloldottunk 20 ml vízmentes tetrahidrofuránban, majd az oldathoz jeges hűtés közben cseppenként, 30 perc alatt hozzáadtunk 16,4 ml (15,1 mmol) 0,92 M tetrahidrofurános etil-magnézium-bromid-oldatot, majd a reakciókeveréket 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. Ezt követően a reakciókeverékhez hozzáadtunk előbb 10 ml telített, vizes ammónium-klorid-oldatot, ezt követően pedig 30 ml vizet. A keveréket dietil-éterrel extraháltuk, a szerves oldatokat egyesítettük, telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk. Az oldószert ledesztillál- 47 tűk, a maradékot pedig szilikagélen oszlopkromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként 2:1 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk. Színtelen prizmás kristályok formájában 100 %-os kitermeléssel 1,98 g 1,4-bisz(4,4-dimetil-2-oxazolil)-2,3-dietil-benzolt állítottunk elő.

Olvadáspont: 49,0-50,0 °C.

Tömegspektrum (m/z) : 328 (M⁺) .

34. intermedier-előállítási példa (LVI) képletű vegyület

1,86 g (5,66 mmol) 1,4-bisz(4,4-dimetil-2-oxazolil)-2,3-dietil-benzolhoz hozzáadtunk 5,0 ml nitro-metánt és 7,0 ml (122 mmol) metil-jodidot. A reakciókeveréket 4 órán keresztül 80 ’C-on kevertettük, majd 30 ml dietil-éterre öntöttük. A lerakodott kristályos anyagot kiszűrtük és etanolból átkristályosítottuk. Ennek eredményeként 76 %-os kitermeléssel 2,62 g 1,4-bisz(3,4,4-trimetil-oxazolium-2-il)-2,3-dietil-benzol— dijodidot állítottunk elő.

Olvadáspont: 281,0-285,0 ’C.

Tömegspektrum (m/z): 329 (M⁺+l-2MeI).

35. intermedier-előállítási példa (LVII) képletű vegyület ml etanolban 2,45 g (4,00 mmol) 1,4-bisz(3,4,4-trimetil-oxazolium-2-il)-2,3-dietil-benzol—díjodidot szuszpendáltunk. A szuszpenzióhoz jeges hűtés mellett cseppenként, egy óra alatt hozzáadtunk 770 mg (20,4 mmol) nátrium-[tetrahidrido-bo• · · ···· ·« ···· • · · · • · · · · · • · · · • · · · ·

- 48 rát] (1—) reagenst, ezt követően a reakciókeveréket 3 órán keresztül 5 °C-on kevertettük, majd 2 M sósavoldatot adtunk hozzá. Az így nyert keveréket dietil-éterrel extraháltuk, a szerves oldatokat egyesítettük, telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk.

Az oldathoz aktív szenet adtunk, a keveréket szűrtük, majd a szűrletből ledesztilláltuk az oldószert. Színtelen prizmás kristályok formájában 13 %-os kitermeléssel 102 mg 2,3-dietil-tereftálaldehidet állítottunk elő.

Olvadáspont: 32,0-34,5 °C.

Nagyfelbontású tömegspektrum C₁2H₁₄O₂ összegképletre:

számított: 190, 0994;

talált: 190,0990.

A BIOLÓGIAI HATÁSOK VIZSGÁLATA

1. kísérleti példa

HeLa sejtek növekedését gátló aktivitás

Egy szén-dioxid-inkubátorban 37 °C hőmérsékleten 10 % inaktivált magzati borjúszérummal, 2 mM glutaminnal és 100 gg/ml kanamicin-szulfáttal kiegészített EMM (Eagle's minimál médium;

Nissui Seiyaku K. K., Tokyo, Japan) táptalajon egy rétegű te3 nyészetben HeLa S₃ sejteket tenyésztettünk. A sejteket 1,8x10 mennyiségben egy 96 vájatú lemezre oltottuk, majd a sejteket a következő naptól 72 órán keresztül a tesztvegyületekkel kezeltük. Ezt követően a túlélő sejtek számát a Mosmann-féle módszer [J. Immünol. Meth ., 65, 55-63 (1983)] szerint mértük, amelynek során a 3-(4,5-dimetil-2-tiazolil)-2,5-difenil-tetrazólium-bro- 49 midot (MTT) redukáló képességet értékeltük. A sejtnövekedést gátló aktivitást az 50 %-os gátlást biztosító koncentráció formájában fejeztük ki, amit a vegyület koncentrációjának függvényében a vegyülettel kezelt sejtek növekedésének és a kezeletlen sejtek növekedésének arányából számítottunk ki. Az eredmények az 1. táblázatban láthatók.

2. kísérleti példa

Tumorellenes hatás Colon-26-hordozó egerekben

Nyolchetes nőstény CDF-^ egerek (Japan SLC Inc., Hamamatsu, β

Japan) axillaris régiójába szubkután 1^10 Colon-26 sejtet transzplantáltünk. A transzplantáció utáni hatodik napon, amikor a tumornövekedés tapintással is érzékelhető volt, egyetlen adagban a farokvénába injekcióztuk a vizsgált vegyületet. A kezelés után egy héttel a tumort kivágtuk és megmértük a tömegét. A daganatellenes hatást a tumornövekedés-gátlási aránnyal (TGI) jellemeztük:

TGI % = (1-T/C)*100 ahol T a vegyülettel kezelt csoport átlagos tumortömegét, ..és C a kontrollcsoport átlagos tumortömegét jelenti. A tumornövekedés-gátlási arányok az 1. táblázatban láthatók.

Az 1. táblázatban láthatók a kemoterápiás index értékek is. A kemoterápiás index (MTD/TGI₅₀) az egerek számára tolerálható maximális dózis (MTD, mg/kg) és azon dózis hányadosaként definiálható, amelynél a Colon-26-hordozó egerekben a tumornö- 50 vekedés-gátlási arány (TGI) 50 %-os értékű.

1. táblázat

Példa száma	Sejtnövekedés- gátlás HeLa S₃ IC₅₀ (ng/ml)	Tumorellenes aktivitás Colon-26	Kemoterápiás index mtd/tgi₅₀
TGI %	^g/kg)
1.	0,0031	92	(7,81)	21, 9
3.	0,00934			-
4.	0,00276	91	(0,488)	9
5 .	0,00595	90	(1,95)	-
6.	0,0318			-
8 .	0,00158	89	(0, 977)	4, 6
10 .	0,011	85	(0,977)	7,4
13.	0,0198	88	(3,91)	3, 6
18.	0,000459			-
19.	0,0134	-		-
20.	0,0716	-		-
21 .	0,00035	-		-
22.	0,0227

Amint az a fentiekben látható, a találmány szerinti vegyületek kiváló tumorellenes aktivitással rendelkeznek.

IPARI ALKALMAZHATÓSÁG

A találmány szerinti vegyületek kiváló antimikrobiális és daganatellenes hatást mutatnak, ráksejtekkel szemben nagyfokú

- 51 ··· · szelektivitással rendelkeznek, ugyanakkor kevéssé toxikusak. A találmány szerinti vegyületek tág határok közötti biztonságos koncentrációtartományban nagy sejtölő hatással és tumorellenes aktivitással rendelkeznek. A vegyületek hatékonyan alkalmazhatók a szokásos tumorellenes hatóanyagokkal szemben csökkent érzékenységű tumorok kezelésére és felhasználásukkal csökkenthető a rákos betegek kemoterápiás terhelése.

Claims

1. Egy (1) általános képletű akrilamid-származék — amelynek képletében 1 2

-OR általános képletű csoport, amelyben 3

R jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy adott esetben szubsztituált arilcsoport,

-OCOR általános képletű csoport, amelyben 3

R jelentése a fentiekben meghatározott, vagy egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy 1 2

X és X egymáshoz kapcsolódhat;

A jelentése pírról-, furán-, tiofén-, benzol-, piridin-, piridazin-, pirimidin-, pirazin-, bifenil-, pipiridin-, bipirimidin-, naftalin-, antracén- vagy antrakinongyűrű; és 1 2

R és R jelentése egymástól függetlenül

a.

általános képletű csoport, amelyben 4

R jelentese hidrogénatom, hidroxivédő-csoport vagy egy in vivő lehasítható csoport;

• · · 4 · · · • « ····· · · ···· · * · ·· • ·«···· « · jelentése halogénatom, aril-szulfonil-oxi-csoport vagy rövid szénláncú alkil-szulfonil-oxi-csoport, (halogén-alkil)-szulfonil-oxi-csoport vagy azidocsoport;

jelentése kondenzált gyűrű vagy csoport; vagy képletű

b.

s C általános képletű csoport, amelyben ^HY kéi jelentése kondenzált gyűrű vagy rt ' képletű csoport — vagy egy optikai izomere vagy egy gyógyszerészetileg elfogadható sója.

2. Eljárás egy (3) általános képletű vegyület — amelynek képletében 1 2

-OR általános képletű csoport, amelyben 3

-OCOR általános képletű csoport, amelyben 3

R jelentése a fentiekben meghatározott, vagy • » υ·*> * *·» · • · · * · · • « * J · · · « ···· · · · ·· • ·*·»·· » egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy

1 2

X és X egymáshoz kapcsolódhat;

A jelentése pírról-, furán-, tiofén-, benzol-, piridin-, piridazin-, pirimidin-, pirazin-, bifenil-, pipiridin-, bipirimidin-, naftalin-, antracén- vagy antrakinongyűrű; és 6 7

R és R jelentése egymástól függetlenül r⁴o általános képletű csoport, amelyben 4

R jelentése hidrogénatom, hidroxivedő-csoport vagy egy in vivő lehasítható csoport;

Y jelentése halogénatom, aril-szulfonil-oxi-csoport vagy rövid szénláncú alkil-szulfonil-oxi-csoport, (halogén-alkil)-szulfonil-oxi-csoport vagy azidocsoport;

jelentése port; vagy kondenzált gyűrű vagy képletű csoC :

általános képletű csoport, amelyben jelentése kondenzált gyűrű vagy

X, képletű csoport • * * ·«· « ♦ · ···· * A · » · * ·»· ·»» ·

- 55 előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (4) általános képletű vegyületet — amelynek képletében R , Y és

Θί ή jelentése a tárgyi körben meghatározott — vagy sóját vagy egy (5)

R általános képletű vegyületet — amelynek képletében '·—'X jelentése a tárgyi körben meghatározott — vagy sóját egy (2a) általános képletű dikarbonsav-származékkal — amelynek képleté12 5 ben X , X és A jelentése a tárgyi körben meghatározott, és R jelentése hidroxicsoport vagy egy reaktív csoport — acilezzük.

3. Egy 1. igénypont szerinti akrilamid-származék, optikai izomere vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója, amelyben jelentése