CN1174553A - 丙烯酰胺衍生物及其制造方法 - Google Patents
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Classifications
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Abstract
本发明涉及下述通式(1)表示的丙烯酰胺衍生物,(作为通式(1)的具体例有,(S,S)－3,3′－[3,3′－(1,4－亚苯基二丙烯酰基)]双－[1－氯甲基－5－羟基－7－三氟甲基－1,2,3－6－四氢吡咯并[3,2－e]吲哚－8－羧酸甲酯])。通式(1)表示的丙烯酰胺衍生物,对癌细胞的选择性高,但毒性低,而且对于固体的癌肿瘤也具有很强的活性。
Description
技术领域
本发明涉及的是，具有抗菌、抗肿瘤活性的新型丙烯酰胺衍生物、其光学活性异构体以及它们的药理学上容许的盐。
背景技术
作为具有抗菌活性、抗肿瘤活性的抗生素物质CC-1065公开在「ジヤ一ナルオブアンチバイオテイツクス(J.Antibiotics)」31卷、1211页(1978年)、34卷1119页(1981年)，和US4169888号中，另外，具有类似结构的双卡马辛A(duocarmacinA，デュオカルマイシン A)和其类似体公开在WO87/06265号、EP0318056号、「ジヤ一ナルオブアンチバイオテイツクス(J.Antibiotics)」42卷，1229页(1989年)、特开平4-99774号中。
CC-1065的衍生物也公开在EP0359454号，特开昭60-193989号、特表平2-502005号中，另外双卡马辛类的衍生物也在特开平3-7287号、特开平3-128379号、EP0354583号，EP0406749号中被公开。这些都可以直接利用其天然物的基本骨架，或是由天然物的化学改性衍生的产物。
一个化合物内含有两个四氢化吡咯并吲哚骨架的化合物，包含在特开昭60-193989号(EP0154445号)和特表平2-502005号(W 08804659号)的权利要求的范围内。但没有具体的记载也没有公开相应的实例。另外，桥连部分用-R5-T-R′5(式中R5、R′5为用羧基取代的苯基、杂环基、苯稠杂环基等，T为氨基羰基、羰基氨基、羰基氧、氧羰基等)表示的化合物刊载在特表平4-500664号(W 09002746号)中，桥连部分为羰基双(亚胺基-1H-吲哚-2-羰基)基、5，5′-[(1，2-二氧代-1，2-乙烷二基)二氨基]双-1H-吲哚-2-羰基的化合物等作为实施例被公开。
具有两个7-三氟甲基-8-甲氧羰基-1，2，3，6-四氢化吡咯并[3，2-e]吲哚环，且桥连部分为羰基双(亚氨基-1H-吲哚-2-羰基)基的化合物已由本申请人公开了(特开平6-116269)。
但是，本发明化合物之类的丙烯酰胺衍生物以往是不为人们所知的。
作为治疗癌症的方法，临床上可采用外科的切除法、通过X射线等的放射线疗法，以及通过化学疗法药剂的药物疗法等。在这些疗法中用化学疗法药剂的药物疗法，对于扩散到身体各部位的癌症和晚期癌症来说是唯一的治疗方法。本来认为对患者的负担最少的药物疗法，实际上由于很强的副作用，结果给患者带来很严重的痛苦。另外，现在的大多数化学治疗药剂对细胞繁殖快的白血病具有疗效，而对于细胞繁殖慢的固体肿瘤则疗效低。正因如此，采用化疗治疗癌症未必是最可行的选择。
本发明，鉴于这样的化学疗法的现状，其目的在于提供一种对癌细胞的选择性高并对固体肿瘤也有疗效，而且是低毒性的化合物。
发明公开
本发明者们，为解决上述课题进行深入研究的结果发现，新型的本发明化合物对癌细胞的选择性高，又是低毒性的，而且对于固体肿瘤也有很强的活性，于是完成了本发明。
即，本发明在于提供一种用下述通式(1)表示的丙烯酰胺衍生物、其光学活性异构体和它们的药理学上容许的盐以及其制造方法。(式中，X1和X2相互独立地表示氢原子、卤原子、氨基、烷氨基、氨基烷基、羟基、OR3(R3为直链或支链状的C1～C6的低级烷基、也可以是可任选被盐取代的芳基)、OCOR3(R3同上)、或为直链或支链状的C1～C6的低级烷基。X1和X2也可以相互键合。环A表示吡咯环、呋喃环、噻吩环、苯环、吡啶环、哒嗪环、嘧啶环、吡嗪环、联苯环、联吡啶环、联嘧啶环、萘环、蒽环、或蒽醌环。R1和R2相互独立地表示
(R4表示氢原子、羟基的保护基、或生物体内可分解的取代基；Y表示卤原子、芳基磺酰氧基、低级烷基磺酰氧基、卤代烷基磺酰氧基、或叠氮基；
为稠环、或
)，或者
(
表示稠环，或
))。
其中用X1、X2定义的取代基中，所说的卤原子指的是氟原子、氯原子、溴原子、碘原子，所说的烷基氨基指的是直链或支链状的C1～C6的烷基取代氨基，可举出，例如甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、二乙基氨基、异丙基氨基、二异丙基氨基等。所说的氨基烷基指的是C1～C6的直链或支链状的烷基键合在氨基上的氨基烷基，可例示的有氨基甲基、1-氨基乙基、2-氨基乙基、1-氨基异丙基、2-氨基丙基、3-氨基丙基等。所说的可以取代的芳基指的是可以用卤原子、烷基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、羟基等取代的芳基，或以举出，例如卤代苯基、甲基苯基、氨基苯基、甲基氨基苯基、氨基甲基苯基、羟基苯基等。
另外，所说的X1和X2相互键合的场合指的是在环A上缩合的亚烷基链或含有1个～2个氧原子、氨基、酯基、氨基甲酰基的亚烷基环键合于环A的情况可举出的，例如，
所说的用
和
表示的稠环指的是芳香系或非芳香系的烃或杂稠环，例如
等的稠环。
另外，这里所说的生物体内可以分解的取代基指的是在生物体内分解产生羟基的取代基，例如可举出低级链烷酰基、芳酰基、低级烷氧基羰基、取代或未取代的芳氧基羰基、也可以是取代的氨基甲酰基、α-氨基酸酰基残基等。
作为低级链烷酰基的具体例可举出甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、三甲基乙酰基、戊酰基、己酰基等，作为芳酰基的具体实例可举出苯甲酰基，苯基乙酰基，萘酰基等。作为低级烷氧基羰基的具体例可举出甲氧基羰基，乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基、己氧基羰基，所说的取代或非取代的芳氧基羰基，可举出苯氧羰基，对-氯苯氧羰基、对-甲氧苯氧羰基、对-氨基苯氧羰基、苄氧羰基、对-氯苄氧羰基、对-甲氧苄氧羰基、对-氨基苄氧羰基等。作为可以取代的氨基甲酰基的具体例可举出N-低级烷基氨基甲酰基，N，N-二低级烷基氨基甲酰基、N-芳基氨基甲酰基、吡咯烷基羰基、或3-(二甲基氨基)吡咯烷基羰基等的可取代的吡咯烷基羰基、4-(二甲基氨基)哌啶基羰基，或(4-哌啶子基哌啶基)羰基等的可取代的哌啶基羰基、(4-甲基-1-哌嗪基)羰基、[4-[2-(二甲基氨基)乙基]-1-哌嗪基]羰基、[4-[2-(羟乙基)-1-哌嗪基]羰基、或[4-[2-[2-(二甲基氨基)乙氧基]乙基]-1-哌嗪基]羰基等的可取代的1-哌嗪基羰基、或者可取代的1-吗啉基羰基、吡咯烷基羰基、或用烷基取代的甲硅烷基等。作为α-氨基酸酰基残基可举出，氨基可用苄氧基羰基、芴基甲氧基羰基或叔丁氧基羰基等保护的甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、三甲基甘氨酸、精氨酸、苯基丙氨酸、酪氨酸、组氨酸、色氨酸、脯氨酸和羟基脯氨酸等的氨基酸酰胺残基。
另外，作为芳基磺酰氧基可以苯磺酰氧基、甲苯磺酰氧基等作为具体的示例，作为低级烷基磺酰氧基可以甲烷磺酰氧基、乙烷磺酰氧基、丙烷磺酰氧基等作为具体的示例，另外作为卤代烷基磺酰氧基可以三氟甲烷磺酰氧基、三氯甲烷磺酰氧基等作为具体示例。
下面是实施本发明的实施方案。
本发明是通过下述制造方法，提供用上述通式(I)表示的化合物。
即，使用双环己基碳化二亚胺(DCC)或3-乙基-1-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐等的缩合剂，使之用下述通式(2a)(式中，R5表示OH。环A，X1和X2如前所述)表示的羧酸与下述通式(4)或(5)(式中、
、
、R4和Y同前面所述)所示的化合物，或其盐进行缩合，或者使之用通式(2b)(式中，V表示卤原子、1-咪唑基、4-硝基苯氧基、琥珀酰亚胺基酰氧基等的反应性残基)表示的羧酸的卤化物、羧酸的咪唑盐、羧酸的活性酯、羧酸的混合或对称酸酐与上述式(4)或(5)反应，从而可以制备用下述通式(1a)或(1b)
(式中、环A、、
、
、R4、X1、X2和Y同前面所述。)表示的化合物。该缩合反应可以通过在三乙基胺、二异丙基乙基胺、吡啶、二甲基氨基吡啶等的有机碱、碳酸氢钠、碳酸钾、氢化钠、氢化钾等的无机碱存在或不存在下，于二氯甲烷、甲苯、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃等的溶剂中在-20～50℃下处理30分钟到48小时很容易地进行实施。
另外，还可以通过用低级烷酰氯、芳酰氯、低级烷氧基碳酰氯、取代或未取代的芳氧基碳酰氯、α-氨基酰氯、也可以是取代的氨基甲酰氯、或为它们的活性酯处理用下述通式(1c)
(式中、环A、
、X1、X2和Y同前面所述。)表示的化合物，可以得出用下述通式(1d)
(式中、环A、
、R4、X1、X2和Y同前面所述。)表示的化合物。该反应可以在三乙基氨、二异丙基乙基胺、吡啶、二甲基氨基吡啶等的有机碱、碳酸氢钠、碳酸钾等的无机碱存在或不存在下的惰性溶剂中于-20℃～100℃，优选0～50℃的温度下进行实施。
另外，当在碱存在下使上述通式(1c)表示的化合物进行闭环时，可以得到用上述通式(1b)表示的化合物。该反应可以通过在1～10当量摩尔，优选1～5当量摩尔的二氮杂双环碱、三乙基氨等的有机碱，或氢氧化钠、氢化钠、碳酸钾等的无机碱存在下，于二氯甲烷、甲苯、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃等的惰性溶剂中，或它们的混合溶剂中-78～100℃，优选0～50℃的温度下，将上述通式(1c)表示的化合物处理10分钟～24小时，优选20分钟～5小时的条件下进行实施：另外，通过在氯化氢、溴化氢、盐酸、氢溴酸、甲苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、叠氮化氢酸等的酸存在下于乙酸乙酯，二氯甲烷、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃等的惰性溶剂中，在-20℃到溶剂沸点的温度下，优选0～50℃的温度下处理上述通式(1b)表示的化合物的反应，可以将用通式(1b)表示的化合物转变为用通式(1c)表示的化合物。在该反应中，从缩短反应时间的角度号虑，优选使用过量的酸。
另外，由下述通式(9)(式中，R11表示为直链或支链状的C1～C6的低级烷基)和由下述通式(7)
(式中， R12表示OR13(R13表示直链或支链状的C1～C6的低级烷基)、二烷基氨基，R14表示直链或支链状的C1～C6的低级烷基、或两个R14键合到一起形成环的亚甲基、亚乙基、亚丙基)表示的二醛衍生物，例如可通过下述方法制备。
(式中，R9表示羟基或反应性残基，R10表示氢原子、直链或支链状的C1～C6的低级烷基，R15表示甲基、乙基、苄基，R11同前面所述)。(第一步)
该步是将通式(11)表示的化合物缩合到通式(10)表示的化合物上制备通式(12)表示的化合物。
可以通过下列反应很容易实施该反应，即，当R9为OH的情况下，可采用双环己基碳化二亚胺(DCC)或3-乙基-1-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐等缩合剂进行缩合，或者当R9为卤原子等反应性残基的场合，可在吡啶、三乙基胺、二异丙基乙基胺等碱存在或不存在下进行反应。(第二步)
该步是通过使通式(12)表示的化合物进行闭环反应来制备下述通式(4)表示的化合物。该闭环反应可以通过在多磷酸、多磷酸酯、硫酸、亚硫酰氯等中，于0～100℃下处理30分钟～24小时很容易地进行实施。(第三步)
该步是通过使下述通式(13)
R11Z1 (13)(式中，Z1表示Li、MgCl、MgBr，R11同前面所述)表示的有机金属试剂与通式(4)表示的化合物中进行反应制备通式(5)所示的化合物。该反应可以很容易地通过在四氢呋喃、二乙基醚、二甲氧基甲烷、甲苯、己烷等溶剂中，或它们的混合溶剂中，于-20～50℃下处理30分钟～24小时来进行实施。(第四步)
该步是通过使下述通式(14)
R15Z2 (14)(式中Z2表示Cl、Br、I、OSO2CH3、
，R15同前面所述)表示的化合物与通式(5)表示的化合物反应来制备通式(15)表示的化合物。通过在硝基乙烷、二甲基甲酰胺、二噁烷等溶剂中，或不使用溶剂，于0～100℃下处理30分钟～24小时，很容易实施该反应。(第五步)
该步是通过还原通式(15)表示的化合物来制备通式(9)表示的二醛衍生物。作为用于该反应的还原剂，可列举的有氢化二异丁基铝、氢化锂铝、氢化双(甲氧基乙氧基)铝钠、氰基硼氢化钠和硼氢化锂等。该反应可以在甲苯、乙醚、二甘醇二甲醚、四氢呋喃、甲醇、乙醇等，或它们的混合溶剂中进行，并且在-78℃～50℃温度下可以顺利地进行。(第六步)
该步是在碳酸铯存在下用下述通式(16)
R14Z3 (16)(式中，Z3表示Cl、Br、I、OSO2CH3、
，R14同前面所述)表示的化合物使通式(6)表示的酚衍生物进行烷基化来制备通式(7)表示的化合物。该反应可以很容易地通过在二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜等溶剂中，使用1～5当量、优选2当量的碳酸铯来进行，和在0～100℃下进行30分钟～24小时的处理来实施。(第七步)
该步是通过还元通式(7)表示的化合物来制备通式(8)表示的二醛衍生物。作为用于本反应的还原剂可举出氢化二异丁基铝、氢化锂铝、氢化双(甲氧基乙氧基)铝钠、氢化双(2-甲氧基乙氧基)铝钠/N-甲基哌嗪等。该反应可在甲苯、乙醚、二甘醇二甲醚、四氢呋喃等溶剂中、或它们的混合溶剂中进行，并且在-78℃～50℃的温度下可以顺利地进行。
其中，R10的直链、或支链状的C1～C6的低级烷基的具体例，可举出甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基等。
作为R11的直链，或支链状的C1～C6的低级烷基的具体例，可举出甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基等。
作为R13的直链，或支链状的C1～C6的低级烷基的具体例，可举出甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基等。
作为二烷基氨基的具体例，可举出二甲基氨基、二乙基氨基、二丁基氨基、二异丙基氨基、吡咯烷基、哌啶基等。
作为R14的直链，或支链状的C1～C6的低级烷基的具体例，可举出甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基等。
作为本发明的起始原料的下述通式(2a)
(式中，X1、X2、环A和R5同前面所述)表示的化合物也是本发明的重要中间体，例如该化合物可以通过下述方法进行制备。(第八步)
该步是通过在钯催化剂存在下使通式(17)(式中，Y1是Br、I或OSO2CF3，X1、X2和环A的定义同前)表示的化合物和通式(18)(式中，R16为甲氧基、乙氧基、苄氧基，Y2为氢原子、三甲基甲锡烷基、三丁基甲锡烷基)表示的丙烯酸衍生物进行强耦合反应来制备通式(19)表示的二丙烯酸酯衍生物。该反应可按已知方法(例如「实验化学讲座第4版，396～427页，(1991)年，丸善」)进行实施。(第九步)
该步是通过除去通式(19)表示的二丙烯酸酯衍生物的酯基来制备通式(2a)表示的二丙烯酸衍生物。该反应可以按公知的方法(「プロテクテイ·グル一プス·イン·オ一ガニツク.シンセシス」，231～265页(1991年)，ジヨ一ン·ウイリ一&サンズ)进行实施。(第十步)
该步是使通式(20)所示的二醛衍生物与丙二酸进行缩合来制备通式(2a)所示的二丙烯酸衍生物。本反应可以按照已知方法进行实施。
上述通式(4)和(5)所示化合物的外消旋异构体和其光学活性异构体可按已知方法(例如，「テトラヘドロンレタ一ズ(TetrahedronLett.)」27卷，4103页，(1986年)，「ジヤ一ナルオブメデイシナルケミストリ一(J.Med.Chem.)」37卷，232页(1994年)，「バイオオ一ガニツクアンドメデイシナルケミストリ一レタ一ズ(BioMed.Chem.Lett.)」2卷，755页，(1992年)，「ジヤ一ナルオブアメリカンケミカルソシエティ一(J.Am.Chem.Soc.)」115卷，9025页(1993年)，「ジヤ一ナルオブオ一ガニツクケミストリ一(J.Org.Chem.)」57卷，2873页(1992年)，特开平3-128379、特开平6-116269)进行制造。
上述通式(1)所示的化合物可以单独地，或与一种或一种以上众所周知的制剂上容许的辅助剂组合起来作为抗菌、抗癌组合物使用，并且可以制成片剂、胶囊、散剂，颗粒、针剂等经口服或不经口服的制剂形式提供。
在不经口服的场合，可以以静脉内给药、动脉内给药、腹腔内给药、皮下给药、肌肉内给药、胸腔内给药或局部给药等给药方式进行给药。
例如，可将通式(1)表示的化合物，或它们的盐溶于生理食盐水和葡萄糖、甘露糖醇、乳糖等的水溶液中制成合适的医药组合物。另外，用通用方法将通式(1)所示化合物的盐进行冷冻干燥，然后将氯化钠等加入其中，由此可制成粉末注射剂。另外，该医药组合物，根据需要，还可以含有制药领域公知的添加剂，例如制药上容许的盐等。
给药量根据患者的年龄和症状的不同而不同，但是对于包括人在内的哺乳动物是0.00001～100mg/kg/日。关于给药次数，例如可1日1次或1日数次，或者间歇地在1周内给1～5次、2-4周内1次。
下面通过实施例展示本发明的效果，但是本发明并不限于这些实施例。实施例1
向13.5mg(30μmol)的(S)-3-叔一丁氧基羰基-1-氯甲基-5-羟基-7-三氟甲基-1，2，3，6-四氢化吡咯并[3，2-e]吲哚-8-羧酸甲酯中，加入0.6ml的3M氯化氢-乙酸乙酯，在室温下搅拌1小时后，蒸馏除去溶剂。再将得到的残渣与3.3mg(15μmol)的3，3′-(1，4-亚苯基)二丙烯酸和17.3mg(90μmol)的1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐在无水二甲基酰胺0.3ml中、氩气流和室温下搅拌过夜。再向反应液中加水然后用氯仿-甲醇(5∶1)进行抽提并用无水硫酸钠干燥。将蒸馏除去溶剂后得到的残渣用硅胶柱色谱(氯仿∶甲醇∶丙酮＝5∶1∶1)进行精制时，得到3.3mg(25％)的黄色结晶的(S，S)-3，3′-[3，3′-1，4-亚苯基二丙烯酰基)]双-[1-氯甲基-5-羟基-7-三氟甲基-1，2，3，6-四氢化吡咯并[3，2-e]吲哚-8-羧酸甲酯]。
[a]24 D＝-21℃(c＝0.20、四氢呋喃)NMR(DMSO d6)δ：3.48(2H，t，J＝8Hz)，3.83(2H，d，J＝8Hz)，3.88(6H，s)，4.28(2H，br)，4.40-4.49(4H，m)，7.30(2H，d，J＝15Hz)，7.70(2H，d，J＝16Hz)，7.87(4H，s)，8.11(2H，brs)，10.52(2H，br)，13.02(2H，br).实施例2
将0.43ml的3M氯化氢-乙酸乙酯添加到13.5mg(30μmol)的(S)-3-叔-丁氧基羰基-1-氯甲基-5-羟基-7-三氟甲基-1，2，3，6-四氢化吡咯并[3，2-e]吲哚-8-羧酸甲酯中，并在室温下放置2小时后，蒸馏除去溶剂。再将得到的残渣与4.8mg(15μmol)的3，3′-(9，10-蒽二基)二丙烯酸和17.3mg(90μmol)的1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐，在0.3ml的无水二甲基甲酰胺中、氩气流和室温下搅拌过夜。将水加入到反应液中，过滤收集析出的沉淀，用硅胶柱色谱(四氢呋喃∶氯仿＝2∶1)精制时，得到3.7mg(25％)黄色结晶的(S，S)-3，3′-[3，3′-(9，10-蒽二基)二丙烯酰基]双-[1-氯甲基-5-羟基-7-三氟甲基-1，2，3，6-四氢化吡咯并[3，2-e]吲哚-8-羧酸甲酯]。
[a]D 29＝-144°(c＝0.05、四氢呋喃)
NMR(DMSO d6)δ：3.56(2H，t，J＝10Hz)，3.79-3.85(2H，m)，3.87(6H，s)，4.22-4.29(2H，m)，4.33-4.47(4H，m)，7.05(2H，d，J＝16Hz)，7.66(4H，dd，J＝4 and7Hz)，8.22(2H，s)，8.37(4H，dd，J＝7 and 4Hz)，8.55(2H，d，J＝16Hz)，10.64(2H，s)，13.11(2H，s).实施例3
同上述相同的方法，由13.5mg(30μmol)的(S)-3-叔-丁氧基羰基-1-氯甲基-5-羟基-7-三氟甲基-1，2，3，6-四氢化吡咯并[3，2-e]吲哚-8-羧酸甲酯和4.9mg(15μmol)的3，3′-(5，8-二甲氧基-1，4-萘二基)二丙烯酸制得2.2mg(15％)(S，S)-3，3′-[3，3′-(5，8-二甲氧基-1，4-萘二基)二丙烯酰基]双-[1-氯甲基-5-羟基-7-三氟甲基-1，2，3，6-四氢化吡咯并[3，2-e]吲哚-8-羧酸甲酯]。
[a]D 30＝-56°(c＝0.05、四氢呋喃)
NMR(DMSO d6)δ：3.52(2H，dd，J＝9 and 11Hz)，3.80-3.87(2H，m)，3.88(6H，s)，3.89(6H，s)，4.23-4.31(2H，m)，4.40-4.47(4H，m)，6.77(2H，d，J＝15Hz)，7.10(2H，s)，7.75(2H，s)，8.16(2H，s)，8.77(2H，d，J＝15Hz)，10.54(2H，s)，13.06(2H，s).实施例4
同上述相同的方法，由26.9mg(60μmol)的(S)-3-叔-丁氧基羰基-1-氯甲基-5-羟基-7-三氟甲基-1，2，3，6-四氢化吡咯并[3，2-e]吲哚-8-羧酸甲酯和8.3mg(30μmol)的3，3′-[2，3-(亚乙基二氧)-1，4-亚苯基]二丙烯酸，制得4.1mg(15％)(S，S)-3，3′-[3，3′-(2，3-(亚乙基二氧)-1，4-亚苯基)二丙烯酰基]双-[1-氯甲基-5-羟基-7-三氟甲基-1，2，3，6-四氢化吡咯并[3，2-e]吲哚-8-羧酸甲酯]。
[a]D 30＝-12°(c＝0.05、四氢呋喃)
NMR(DMSO d6)δ：3.51(2H，t，J＝10Hz)，3.79-3.85(2H，m)，3.88(6H，s)，4.23-4.32(2H，m)，4.38-4.44(4H，m)，4.46(4H，s)，7.25(2H，d，J＝16Hz)，7.52(2H，s)，7.89(2H，d，J＝16Hz)，8.10(2H，s)，10.56(2H，s)，13.07(2H，s).实施例5
按照上述的相同的方法，由13.5mg(30μmol)的(S)-3-叔-丁氧基羰基-1-氯甲基-5-羟基-7-三氟甲基-1，2，3，6-四氢化吡咯并[3，2-e]吲哚-8-羧酸甲酯和3.9mg(15μmol)的3，3′-(2，3-(亚甲基二氧)-1，4-亚苯基]二丙烯酸，制得2.4mg(17％)(S，S)-3，3′-[3，3′-(2，3-(亚甲基二氧)-1，4-亚苯基)二丙烯酰基]双-[1-氯甲基-5-羟基-7-三氟甲基-1，2，3，6-四氢化吡咯并[3，2-e]吲哚-8-羧酸甲酯]。[a]D 30＝-12°(c＝0.05、四氢呋喃)NMR(DMSO d6)δ：3.52(2H，dd，J＝9 and 11Hz)，3.78-3.85(2H，m)，3.88(6H，s)，4.24-4.32(2H，m)，4.32-4.45(4H，m)，6.38(2H，s)，7.28(2H，d，J＝16Hz)，7.37(2H，s)，7.65(2H，d，J＝16Hz)，8.10(2H，s)，10.58(2H，s)，13.17(2H，s).实施例6
按照上述相同的方法，由26.9mg(60μmol)的(S)-3-叔-丁氧基羰基-1-氯甲基-5-羟基-7-三氟甲基-1，2，3，6-四氢化吡咯并[3，2-e]吲哚-8-羧酸甲酯和8.2mg(30μmol)的3，3′-(2，3-二乙基-1，4-亚苯基)二丙烯酸，制得5.5mg(20％)(S，S)-3，3′-[3，3′-(2，3-二乙基-1，4-亚苯基)二丙烯酰基]双-[1-氟甲基-5-羟基-7-三氟甲基-1，2，3，6-四氢化吡咯并[3，2-e]吲哚-8-羧酸甲酯]。
[a]D 31＝-16°(c＝0.05、四氢呋喃)NMR(DMSO d6)δ：1.18(6H，t，J＝8Hz)，2.85(4H，q，J＝8Hz)，3.51(2H，t，J＝10Hz)，3.72-3.85(2H，m)，3.88(6H，s)，4.22-4.32(2H，m)，4.38-4.48(4H，m)，7.12(2H，d，J＝16Hz)，7.78(2H，s)，7.99(2H，d，J＝16Hz)，8.11(2H，s)，10.54(2H，s)，13.06(2H，s).实施例7
按照上述相同的方法，由13.5mg(30μmol)的(S)-3-叔-丁氧基羰基-1-氯甲基-5-羟基-7-三氟甲基-1，2，3，6-四氢化吡咯并[3，2-e]吲哚-8-羧酸甲酯和4.2mg(15μmol)的3，3′-(2，3-二甲氧基-1，4-亚苯基)二丙烯酸，制得2.1mg(15％)(S，S)-3，3′-[3，3′-(2，5-二甲氧基-1，4-亚苯基)二丙烯酰基]双-[1-氯甲基-5-羟基-7-三氟甲基-1，2，3，6-四氢化吡咯并[3，2-e]吲哚-8-羧酸甲酯]。
[a]D 32＝-56°(c＝0.05、四氢呋喃)NMR(DMSO d6)δ：3.52(2H，dd，J＝8 and 11Hz)，3.78-3.90(2H，m)，3.88(6H，s)，3.98(6H，s)，4.23-4.33(2H，m)，4.38-4.48(4H，m)，7.30(2H，d，J＝16Hz)，7.53(2H，s)，7.96(2H，d，J＝16Hz)，8.10(2H，s)，10.56(2H，s)，13.07(2H，s).实施例8
用同样的方法，由(S)-3-叔-丁氧基羰基-1-氯甲基-5-羟基-7-三氟甲基-1，2，3，6-四氢化吡咯并[3，2-e]吲哚-8-羧酸甲酯13.5mg(30μmol)和3，3′-(2，5-二甲氧基-1，4-亚苯基)二丙烯酸4.2mg(15μmol)，制得(S，S)-3，3′-[3，3′-(2，3-二甲氧基-1，4-亚苯基)二丙烯酰基]双-[1-氯甲基-5-羟基-7-三氟甲基-1，2，3，6-四氢化吡咯并[3，2-e]吲哚-8-羧酸甲酯]1.1mg(8％)。
[a]D 32＝-26°(c＝0.05、四氢呋喃)NMR(DMSO d6)δ：3.51(2H，dd，J＝9 and 10Hz)，3.79-3.94(2H，m)，3.88(6H，s)，3.90(6H，s)，4.24-4.33(2H，m)，4.39-4.49(4H，m)，7.31(2H，d，J＝16Hz)，7.78(2H，s)，7.88(2H，d，J＝16Hz)，8.11(2H，s)，10.57(2H，s)，13.08(2H，s).实施例9
按照上述相同的方法，由13.5mg(30μmol)的(S)-3-叔-丁氧基羰基-1-氯甲基-5-羟基-7-三氟甲基-1，2，3，6-四氢化吡咯并[3，2-e]吲哚-8-羧酸甲酯和4.4mg(15μmol)的3，3′-(1，1′-二苯基-4，4′-二基)二丙烯酸，制得(S，S)-3，3′-[3，3′-(1，1′-二苯基)-4，4′-二基)二丙烯酰基]双-[ 1-氯甲基-5-羟基-7-三氟甲基-1，2，3，6-四氢化吡咯并[3，2-e]吲哚-8-羧酸甲酯]1.7mg(12％)。
[a]D 32＝-36°(c＝0.05、四氢呋喃)NMR(DMSO d6)δ：3.50(2H，dd，J＝9 and 11Hz)，3.78-3.90(2H，m)，3.88(6H，s)，4.23-4.32(2H，m)，4.38-4.52(4H，m)，7.29(2H，d，J＝15Hz)，7.71(2H，d，J＝15Hz)，7.84(4H，d，J＝8Hz)，7.93(4H，d，J＝8Hz)，8.11(2H，s)，10.56(2H，s)，13.07(2H，s).实施例10
按照上述相同的方法，由13.5mg(30μmol)的(S)-3-叔-丁氧基羰基-1-氯甲基-5-羟基-7-三氟甲基-1，2，3，6-四氢化吡咯并[3，2-e]吲哚-8-羧酸甲酯和4.0mg(15μmol)的3，3′-(1，4-萘二基)二丙烯酸，制得(S，S)-3，3′-[3，3′-(1，4-萘二基)二丙烯酰基]双-[1-氯甲基-5-羟基-7-三氟甲基-1，2，3，6-四氧化吡咯并[3，2-e]吲哚-8-羧酸甲酯]3.0mg(22％)。
[a]D 32＝-41°(c＝0.05、四氢呋喃)NMR(DMSO d6)δ：3.53(2H，t，J＝10Hz)，3.78-3.92(2H，m)，3.88(6H，s)，4.25-4.34(2H，m)，4.45-4.54(4H，m)，7.36(2H，d，J＝15Hz)，7.74(2H，dd，J＝3 and 6Hz)，8.16(2H，s)，8.20(2H，s)，8.36(2H，dd，J＝6 and 3Hz)，8.51(2H，d，J＝15Hz)，10.60(2H，s)，13.09(2H，s).实施例11
按照上述的相同方法，由(S)-3-叔-丁氧基羰基-1-氯甲基-5-羟基-7-三氟甲基-1，2，3，6-四氢化吡咯并[3，2-e]吲哚-8-羧酸甲酯13.5mg(30μmol)和3，3′-(1，4-蒽二基)二丙烯酸4.8mg(15μmol)，制得2.3mg(16％)(S，S)-3，3′-[3，3′-(1，4-蒽二基)二丙烯酰基]双-[1-氯甲基-5-羟基-7-三氟甲基-1，2，3，6-四氢化吡咯并[3，2-e]吲哚-8-羧酸甲酯]。
[a]D 32＝-36°(c＝0.05、四氢呋喃)NMR(DMSO d6)δ：3.54(2H，t，J＝10Hz)，3.78-3.93(2H，m)，3.89(6H，s)，4.27-4.36(2H，m)，4.46-4.57(4H，m)，7.43(2H，d，J＝15Hz)，7.62(2H，dd，J＝3 and 6Hz)，8.19(4H，s)，8.30(2H，dd，J＝6 and 3Hz)，8.67(2H，d，J＝15Hz)，9.04(2H，s)，10.60(2H，s)，13.07(2H，s).实施例12
用上述相同的方法，由40.4mg(90μmol)的(S)-3-叔-丁氧基羰基-1-氯甲基-5-羟基-7-三氟甲基-1，2，3，6-四氢化吡咯并[3，2-e]吲哚-8-羧酸甲酯和15.7mg(45μmol)的3，3′-(9，10-二氢化-9，10-二氧-1，4-蒽二基)二丙烯酸，制得(S，S)-3，3′-[3，3′-9，10-二氢化-9，10-二氧-1，4-蒽二基)二丙烯酰基]双-[1-氯甲基-5-羟基-7-三氟甲基-1，2，3，6-四氢化吡咯并[3，2-e]吲哚-8-羧酸甲酯]1.6mg(4％)。
[a]D 32＝-48°(c＝0.05、四氢呋喃)NMR(DMSO d6)δ：3.53(2H，dd，J＝9 and 10Hz)，3.79-3.91(2H，m)，3.88(6H，s)，4.24-4.34(2H，m)，4.41-4.51(4H，m)，7.11(2H，d，J＝16Hz)，7.95(2H，dd，J＝3and 6Hz)，8.10-8.19(4H，m)，8.21(2H，s)，8.53(2H，d，J＝16Hz)，10.61(2H，s)，13.10(2H，s).实施例13
用上述同样的方法，由(S)-3-叔-丁氧基羰基-1-氯甲基-5-羟基-7-三氟甲基-1，2，3，6-四氢化吡咯并[3，2-e]吲哚-8-羧酸甲酯13.5mg(30μmol)和3，3′-(2，2′-联二吡啶基-5，5′-二基)二丙烯酸4.4mg(15μmol)，制得(S，S)-3，3′-[3，3′-(2，2′联二吡啶基-5，5′-二基)二丙烯酰基]双-[1-氯甲基-5-羟基-7-三氟甲基-1，2，3，6-四氢化吡咯并[3，2-e]吲哚-8-羧酸甲酯]2.4mg(17％)。
[a]D 32＝-35°(c＝0.05、四氢呋喃)NMR(DMSO d6)δ：3.51(2H，dd，J＝9 and 10Hz)，3.77-3.92(2H，m)，3.88(6H，s)，4.25-4.33(2H，m)，4.39-4.55(4H，m)，7.47(2H，d，J＝15Hz)，7.78(2H，d，J＝15Hz)，8.13(2H，s)，8.51(4H，s)，9.08(2H，s)，10.60(2H，s)，13.09(2H，s).实施例14
按照上述相同的方法，由(S)-3-叔-丁氧基羰基-1-氯甲基-5-羟基-7-三氟甲基-1，2，3，6-四氢化吡咯并[3，2-e]吲哚-8-羧酸甲酯13.5mg(30μmol)和3，3′-(1，3-亚苯基)二丙烯酸3.3mg(15μmol)，制得(S，S)-3，3′-[3，3′-(1，3-亚苯基)二丙烯酰基]双-[1-氯甲基-5-羟基-7-三氟甲基-1，2，3，6-四氢化吡咯并[3，2-e]吲哚-8-羧酸甲酯]3.5mg(27％)。
[a]D 27＝-28°(c＝0.05、四氢呋喃)NMR(DMSO d6)δ：3.51(2H，dd，J＝9和10Hz)，3.75-3.93(2H，m)，3.88(6H，s)，4.24-4.33(2H，m)，4.38-4.53(4H，m)，7.33(2H，d，J＝16Hz)，7.52(1H，t，J＝8Hz)，7.73(2H，d，J＝16Hz)，7.88(2H，d，J＝8Hz)，8.12(2H，s)，8.25(1H，s)，10.56(2H，s)，13.06(2H，s).实施例15
用相同的方法，由(S)-3-叔-丁氧基羰基-1-氯甲基-5-羟基-7-三氟甲基-1，2，3，6-四氢化吡咯并[3，2-e]吲哚-8-羧酸甲酯13.5mg(30μmol)和3，3′-(1，2-亚苯基)二丙烯酸3.3mg(15μmol)，制得(S，S)-3，3′-[3，3′-(1，2-亚苯基)二丙烯酰基]双-[1-氯甲基-5-羟基-7-三氟甲基-1，2，3，6-四氢化吡咯并[3，2-e]吲哚-8-羧酸甲酯]3.9mg(30％)。
[a]D 28＝-107°(c＝0.05、四氢呋喃)NMR(DMSO d6)δ：3.51(2H，t，J＝9Hz)，3.75-3.92(2H，m)，3.87(6H，s)，4.22-4.32(2H，m)，4.38-4.50(4H，m)，7.16(2H，d，J＝15Hz)，7.52(2H，dd，J＝4 and 6Hz)，7.97(2H，m).8.05(2H，d，J＝15Hz)，8.11(2H，s)，10.57(2H，s)，13.06(2H，s).实施例16
用相同的方法，由(S)-3-叔-丁氧基羰基-1-氯甲基-5-羟基-7-三氟甲基-1，2，3，6-四氢化吡咯并[3，2-e]吲哚-8-羧酸甲酯27.0mg(60μmol)和3，3′-(4，4′-(1，1′∶4′，1″-三联苯)二丙烯酸11.2mg(30μmol)，制得(S，S)-3，3′-[3，3′-(3，3″-(1，1′∶4′，1″-三联苯)二丙烯酰基]双-[1-氯甲基-5-羟基-7-三氟甲基-1，2，3，6-四氢化吡咯并[3，2-e]吲哚-8-羧酸甲酯]3.1mg(10％)。
[a]D 28＝-19°(c＝0.05、四氢呋喃)NMR(DMSO d6)δ：3.51(2H，dd，J＝9 and 10Hz)，3.78-3.94(2H，m)，3.88(6H，s)，4.24-4.34(2H，m)，4.39-4.54(4H，m)，7.37(2H，d，J＝15Hz)，7.58(2H，t，J＝8Hz)，7.78(2H，d，J＝15Hz)，7.81(2H，d，J＝8Hz)，7.83(2H，d，J＝8Hz)，7.92(4H，s)，8.13(2H，s)，8.18(2H，s)，10.56(2H，s)，13.07(2H，s).实施例17
用相同的方法，由(S)-3-叔-丁氧基羰基-1-氯甲基-5-羟基-7-三氟甲基-1，2，3，6-四氢化吡咯并[3，2-e]吲哚-8-羧酸甲酯40.5mg(180μmol)和3，3′-(4，4′-(1，1′∶4′，1″-三联苯)二丙烯酸5.6mg(15μmol)，制得(S，S)-3，3′-[3，3′-(4，4″-(1，1′∶4′，1″-三联苯)二丙烯酰基]双-[1-氯甲基-5-羟基-7-三氟甲基-1，2，3，6-四氢化吡咯并[3，2-e]吲哚-8-羧酸甲酯]4.9mg(32％)。
[a]D 28＝-17°(c＝0.05、四氢呋喃)NMR(DMSO d6)δ：3.50(2H，t，J＝10Hz)，3.79-3.93(2H，m)，3.88(6H，s)，4.23-4.33(2H，m)，4.38-4.53(4H，m)，7.29(2H，d，J＝16Hz)，7.72(2H，d，J＝16Hz)，7.83(4H，d，J＝8Hz)，7.88(4H，s)，7.93(4H，d，J＝8Hz)，8.13(2H，s)，10.56(2H，s)，13.06(2H，s).实施例18
用相同的方法，由(S)-3-叔-丁氧基羰基-1-氯甲基-5-羟基-7-甲基-1，2，3，6-四氢化吡咯并[3，2-e]吲哚-8-羧酸甲酯31.6mg(80μmol)和3，3′-(1，4-亚苯基)二丙烯酸8.7mg(40μmol)，制得(S，S)-3，3′-[3，3′-(1，4-亚苯基)二丙烯酰基]双-[1-氯甲基-5-羟基-7-甲基-1，2，3，6-四氢化吡咯并[3，2-e]]哚-8-羧酸甲酯]8.8mg(29％)。
[a]D 28＝-15°(c＝0.05、四氢呋喃)NMR(DMSO d6)δ：2.61(6H，s)，3.41-3.47(2H，m)，3.80(6H，s)，3.77-3.90(2H，m)，4.29-4.50(6H，m)，7.30(2H，d，J＝15Hz)，7.66(2H，d，J＝15Hz)，7.87(4H，s)，7.93(2H，s)，10.11(2H，s)，11.88(2H，s).实施例19
用同样的方法，由(S)-3-叔-丁氧基羰基-1-氯甲基-5-羟基-8-甲基-1，2，3，6-四氢化吡咯并[3，2-e]吲哚27.0mg(80μmmol)和3，3′-(1，4-亚苯基)二丙烯酸8.7mg(40μmol)，制得(S，S)-3，3′-[3，3′-(1，4-亚苯基)二丙烯酰基]双-[1-氯甲基-5-羟基-8-甲基-1，2，3，6-四氢化吡咯并[3，2-e]吲哚]13.0mg(50％)。
[a]D28＝-42°(c＝0.05、四氢呋喃)NMR(DMSO d6)δ：2.35(6H，s)，3.54-3.63(2H，m)，3.84-3.91(2H，m)，4.00-4.10(2H，m)，4.34-4.54(4H，m)，7.03(2H，s)，7.29(2H，d，J＝16Hz)，7.65(2H，d，J＝16Hz)，7.78(2H，s)，7.86(4H，s)，9.75(2H，s)，10.68(2H，s).实施例20
用相同的方法，由(S)-3-叔-丁氧基羰基-1-氯甲基-5-羟基-1，2-二氢化吡咯并[3，2-a]咔唑14.9mg(40μmol)和3，3′-(1，4-亚苯基)二丙烯酸4.4mg(20μmol)，制得(S，S)-3，3′-[3，3′-(1，4-亚苯基)二丙烯酰基]双-[1-氯甲基-5-羟基-1，2-二氢化吡咯并[3，2-a]咔唑]1.5mg(10％)。
[a]D 28＝-41°(c＝0.05、四氢呋喃)NMR(DMSO d6)δ：3.83(2H，dd，J＝8 and 11Hz)，3.98-4.05(2H，m)，4.34-4.42(2H，m)，4.53-4.64(4H，m)，7.18(2H，t，J＝7Hz)，7.34(2H，d，J＝15Hz)，7.39(2H，t，J＝7Hz)，7.51(2H，d，J＝7Hz)，7.69(2H，d，J＝15Hz)，7.90(4H，s)，7.91(2H，d，J＝7Hz)，8.11(2H.s)，10.08(2H，s)，11.20(2H，s).实施例21
用相同的方法，由(S)-3-叔-丁氧基羰基-1-氯甲基-5-羟基-1，2，3，6-四氢化吡咯并[3，2-e]吲哚-8-羧酸甲酯9.5mg(25μmol)和3，3′-(1，4-亚苯基)二丙烯酸2.7mg(12.5μmol)，制得(S，S)-3，3′-[3，3′-(1，4-亚苯基)二丙烯酰基]双-[1-氯甲基-5-羟基-1，2，3，6-四氢化吡咯并[3，2-e]吲哚-8-羧酸甲酯]2.8mg(30％)。
[a]D26＝-8°(c＝0.20、四氢呋喃)NMR(DMSO d6)δ：3.45-3.58(2H，m)，3.80(6H，s)，3.72-3.88(2H，m)，3.94(2H，d，J＝8.8Hz)，4.31-4.44(2H，m)，4.48(2H，d，J＝8.8Hz)，7.31(2H，d，J＝15Hz)，7.67(2H，d，J＝15Hz)，7.88(4H，s)，7.93(2H，d，J＝2.9Hz)，7.97(2H，brs)，10.21(2H，s)，12.03(2H，s).实施例22
用相同的方法，由(S)-3-叔-丁氧基羰基-1-氯甲基-5-羟基-1，2，3，6-四氢化吡咯并[3，2-e]吲哚-7-羧酸甲酯38.1mg(100μmol)和3，3′-(1，4-亚苯基)二丙烯酸10.9mg(50μmol)，制得(S，S)-3，3′-[3，3′-(1，4-亚苯基)二丙烯酰基]双-[1-氯甲基-5-羟基-1，2，3，6-四氢化吡咯并[3，2-e]吲哚-7-羧酸甲酯]2.2mg(6％)。[a]D28＝+21°(c＝0.05，四氢呋喃)NMR(DMSO d6)δ：3.87(6H，s)，3.90-3.99(2H，m)，4.02-4.16(4H，m)，4.28-4.37(2H，m)，4.52-4.63(2H，m)，7.26(2H，d，J＝15Hz)，7.22-7.30(2H，m)7.66(2H，d，J＝15Hz)，7.85(4H，s)，7.92(2H，s)，9.79(2H，s)，11.61(2H，s).参考例1
向100mg(0.62mmol)萘醌中加入10.0mg的10％的钯碳(催化剂)和2ml无水四氢呋喃，在氢气流和室温下搅拌2小时。在冰冷却下，再加入0.40ml(3.03mmol)的2，4，6-三甲基吡啶和0.26mg(1.55mmol)三氟甲磺酸酐(triflic anhydride)再于氩气流和室温下搅拌两小时。过滤反应液，蒸馏除去溶剂后，加入二氯甲烷，再依次用水、1N的盐酸，饱和食盐水进行洗涤并在无水硫酸钠上进行干燥。蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)进行精制时即制得无色油状的1，4-双-(((三氟甲基)磺酰)氧基)萘78.7mg(30％)。用高分辨能力的质谱测定C12H6F6O6S2的结果是：
理论计算值：423.9510
实际测定值∶423.9512参考例2
用相同的方法，由300mg(1.44mmol)的1，4-蒽醌制得1，4-双-(((三氟甲基)磺酰)氧基)蒽450mg(66％)。
该产物的熔点：152.5-153.5℃
元素分析C16H8F6O6S2的结果是：
计算值：C，40.51；H，1.70
实测值：C，40.31；H，1.54
质谱(m/z)：474(M+)参考例3
用相同的方法，由500mg(2.29mmol)的5，8-二甲氧基萘醌，制得1，4-双-(((三氟甲基)磺酰)氧基)-5，8-二甲氧基萘163mg(15％)。
该产物的熔点：145.5-146.5℃
元素分析C14H10F6O8S2的结果是：
计算值：C，34.72；H，2.08
实测值：C，34.88；H，1.82
质谱(m/z)：484(M+)参考例4
用相同的方法，由100mg(0.59mmol)的2，3-二甲氧基苯醌，制得1，4-双-(((三氟甲基)磺酰)氧基)-2，3-二甲氧基苯218mg(84％)。用高分辨能力的质谱测定C10H8F6O8S2的结果是：
理论计算值：433.9565
实际测定值：433.9564参考例5
用相同的方法，由5，5′-二羟基-2，2′-联二吡啶280mg(1.49mmol)，制得5，5′-双-(((三氟甲基)磺酰)氧基)-2，2′-联二吡啶567mg(84％)。
该产物的熔点：158.0-162.0℃
元素分析C12H6F6N2O6S2的结果是：
计算值：C，31.87；H，1.34；N，6.19
实测值：C，31.72；H，1.14；N，6.40
质谱(m/z)：452(M+)参考例6
将30.0mg(71μmol)的1，4-双-(((三氟甲基)磺酰)氧基)萘和0.04ml(0.29mmol)的三乙基胺和丙烯酸乙酯0.16ml(1.5mmol)以及1，3-二苯膦丙烷2.9mg(7.0μmol)和乙酸钯1.6mg(7.1μmol)悬浮到5ml无水二甲基甲酰胺中，于氩气氛围和80℃下搅拌过夜。加入二氯甲烷，依次用5％的盐酸、水、饱和食盐水清洗并于无水硫酸钠上进行干燥。蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱(二氯甲烷∶己烷＝1∶1)精制所得到的残渣，制得黄色结晶的3，3′-(1，4-萘二基)二丙烯酸乙酯19.5mg(85％)。
该产物的熔点：84.0-87.0℃
元素分析C20H20O4的结果是：
计算值：C，74.06；H，6.21
实测值：C，73.89；H，6.21
质谱(m/z)：324(M+)参考例7
用相同的方法，由300mg(0.63mmol)的1，4-双-(((三氟甲基)磺酰)氧基)蒽，制得3，3′-(1，4-蒽二基)二丙烯酸乙酯169mg(71％)。
该产物的熔点：98.5-99.5℃
元素分析C24H22O4的结果是：
计算值：C，76.99；H，5.92
实测值：C，76.76；H，6.04
质谱(m/z)：374(M+)参考例8
用相同的方法，由100mg(0.20mmol)的1，4-双-(((三氟甲基)磺酰)氧基)-9，10-二氢-9，10-二氧代蒽，制得3，3′-(9，10-二氢-9，10-二氧代-1，4-蒽二基)二丙烯酸乙酯49.0mg(61％)。
该产物的熔点：222.5-224.5℃
元素分析C24H20O6的结果是：
计算值：C，71.28；H，4.98
实测值：C，71.09；H，4.93
质谱(m/z)：404(M+)参考例9
用相同的方法，由300mg(0.62mmol)的1，4-双-(((三氟甲基)磺酰)氧基)-5，8-二甲氧基萘，制得3，3′-(5，8-二甲氧基1，4-萘二基)二丙烯酸乙酯219mg(92％)。
该产物的熔点：119.0-122.0℃
元素分析C22H24O6的结果是：
计算值：C，68.74；H，6.29
实测值：C，68.50；H，6.27
质谱(m/z)：384(M+)参考例10
用相同的方法，由83.2mg(0.18mmol)的5，5′-(1，4-双-(((三氟甲基)磺酰)氧基)-2，2′-联二吡啶，制得3，3′-(2，2′-联二吡啶-5，5′-二基)二丙烯酸乙酯54.3mg(84％)。
该产物的熔点：173.5-175.0℃
元素分析C20H20N2O4的结果是：
计算值：C，68.17；H，5.72；N，7.95
实测值：C，67.89；H，5.64；N，7.93
质谱(m/z)：352(M+)参考例11
将1，4-双-(((三氟甲基)磺酰)氧基)-2，3-二甲氧基苯200mg(0.46mmol)和氯化锂58.5mg(1.38mmol)悬浮在2.3ml的无水二甲基甲酰胺中，吹入氩气和脱气之后，加入二氯化双(三苯基膦)钯16.1mg(23μmol)，于100℃下搅拌30分钟。接着加入537mg(1.38mmol)3-(三丁基甲锡烷基)丙烯酸乙酯的无水二甲基甲酰胺溶液0.5ml，于100℃下搅拌30分钟。加入二氯甲烷，依次用水、5％的氟化钾洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶己烷＝1∶6)精制所得到的残渣，制得无色棱晶状的3，3′-(2，3-二甲氧基-1，4-亚苯基)二丙烯酸乙酯18.6mg(14％)。
该产物的熔点：88.5-89.5℃
元素分析C18H22O6的结果是：
计算值：C，64.66；H，6.63；
实测值：C，64.45；H，6.66；
质谱(m/z)：334(M+)参考例12
将3，3′-(1，4-萘二基)二丙烯酸乙酯115mg(0.35mmol)和氢氧化钾196mg(3.49mmol)溶于2ml乙醇中并回流2小时。加入1N盐酸调节pH＝1，依次用水、乙醇洗涤析出的结晶，干燥后制得黄色结晶状的3，3′-(1，4-萘二基)二丙烯酸90.2mg(95％)。
该产物的熔点：350.0-355.0℃
高分辨能力质谱测定C16H12O4的结果是：
计算值：C，268.0736
实测值：C，268.0743参考例13
用上述相同的方法，由3，3′-(1，4-蒽二基)二丙烯酸乙酯200mg(0.53mmol)，制得3，3′-(1，4-蒽二基)二丙烯酸152mg(89％)。
该产物的熔点：328.5-338.0℃(分解)
高分辨能力质谱测定C20H14O4的结果是：
计算值：318.0892
实测值：318.0894参考例14
用上述相同的方法，由3，3′-(9，10-二氢化-9，10-二氧代-1，4-蒽二基)二丙烯酸乙酯250mg(0.62mmol)，制得3，3′-(9，10-二氢化-9，10-二氧代-1，4-蒽二基)二丙烯酸215mg(100％)。
该产物的熔点：323.0-338.0℃(分解)
元素分析C20H12O6的结果是：
计算值：C，68.97；H，3.47
实测值：C，68.71；H，3.31参考例15
用上述相同的方法，由3，3′-(5，8-二甲氧基-1，4-萘二基)二丙烯酸乙酯100mg(0.26mmol)，制得3，3′-(5，8-二甲氧基-1，4-萘二基)二丙烯酸79.5mg(93％)。
该产物的熔点：290.0-299.5℃(分解)
高分辨能力质谱测定C18H15O6的结果是：
计算值：327.0869
实测值：327.0934参考例16
用相同的方法，由3，3′-(2，2′-联二吡啶基-5，5′-二基)二丙烯酸乙酯100mg(0.28mmol)，制得3，3′-(2，2′-联二吡啶基-5，5′-二基)二丙烯酸73.8mg(88％)。
所得产物的熔点：447.0-454.0℃(分解)
高分辨能力质谱测定C16H12N2O4的结果是：
计算值：297.0875
实测值：297.0875参考例17
用相同的方法，由3，3′-(2，3-二甲氧基-1，4-亚苯基)二丙烯酸乙酯44.5mg(0.13mmol)，制得3，3′-(2，3-二甲氧基-1，4-亚苯基)二丙烯酸36.3mg(98％)。
产物的熔点：304.0-315.5℃(分解)
高分辨能力质谱测定C14H14O6的结果是：
计算值：278.0790
实测值：278.0802参考例18
用相同的方法，由3，3′-(9，10-蒽二基)二丙烯酸乙酯200mg(0.53mmol)，制得3，3′-(9，10-蒽二基)二丙烯酸161mg(96％)。
产物的熔点：310.5-319.0℃(分解)
高分辨能力质谱测定C20H14O4的结果是：
计算值：318.0892
实测值：318.0915参考例19
向13.6g(47.1mmol)氢化双(2-甲氧基乙氧基)铝钠(70％的甲苯溶液)中加入N-甲基哌嗪5.20g(51.9mmol)的无水甲苯23ml溶液，调制试剂。将3.00g(11.8mmol)的2，3-二甲氧基-1，4-苯二羧酸甲酯溶于120ml无水甲苯中并且一边保持温度在-20～-17℃下一边加入上述试剂，然后搅拌10分钟。向反应液中加水并除去不溶物之后，依次用1N的盐酸、水、饱和食盐水洗涤，于无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂并用硅胶柱色谱(二氯甲烷)进行精制，制得无色结晶状态的2，3-二甲氧基-1，4-苯二甲醛1.84g(80％)。
产物的熔点：99.5-100.5℃
元素分析C10H10O4的结果是：
计算值：C，61.85；H，5.19
实测值：C，61.74；H，5.18
质谱(m/z)：194(M+)参考例20
用同样的方法，由2，3-(亚乙基二氧代)-1，4-苯二羧酸甲酯3.00g(11.9mmol)，制得2，3-(亚乙基二氧代)-1，4-苯二甲醛371mg(16％)。
产物的熔点：139.0-140.5℃
元素分析C10H8O4的结果是：
计算值：C，62.50；H，4.20
实测值：C，62.47；H，4.26
质谱(m/z)：192(M+)参考例21
用相同的方法，由2，3-(亚甲基二氧代)-1，4-苯二羧酸甲酯3.00g(12.6mmol)，制得2，3-(亚甲基二氧代)-1，4-苯二甲醛1.52g(68％)。
产物的熔点：151.5-152.0℃
元素分析C9H6O4的结果是：
计算值：C，60.68；H，3.39
实测值：C，60.59；H，3.40
质谱(m/z)：178(M+)参考例22
将2，3-二甲氧基-1，4-苯二甲醛1.00g(5.15mmol)、丙二酸2.37g(22.8mmol)、哌啶0.1ml和吡啶7.0ml的悬浮液回流16小时。用冰冷却反应液，加入1N盐酸调节pH＝2，过滤收集析出的结晶，依次用水、乙醇、二氯甲烷洗净。制得无色结晶的3，3′-(2，3-二甲氧基-1，4-亚苯基)二丙烯酸1.34g(94％)。参考例23
用相同的方法，由2，3-(亚乙基二氧代)-1，4-苯二甲醛1.01g(5.26mmol)，制得3，3′-(2，3-(亚乙基二氧代)-1，4-亚苯基)二丙烯酸1.39g(96％)。
产物的熔点：344.5-348.5℃
高分辨能力质谱测定C14H12O6的结果是：
计算值：276.0634
实测值：276.0634参考例24
用相同的方法，由2，3-(亚甲基二氧基)-1，4-苯二甲醛1.00g(5.61mmol)，制得3，3′-(2，3-(亚甲基二氧基)-1，4-亚苯基)二丙烯酸1.39g(94％)。
产物的熔点：344.0-338.0℃
高分辨能力质谱测定C13H10O6的结果是：
计算值：262.0477
实测值：262.0462参考例25
按照相同的方法，由2，3-二乙基-1，4-苯二甲醛59.8mg(0.31mmol)，制得3，3′-(2，3-二乙基-1，4-亚苯基)二丙烯酸62.6mg(74％)。
产物的熔点：264.0-268.0℃(分解)
高分辨能力质谱测定C16H18O4的结果是：
计算值：274.1205
实测值：274.1160参考例26
用相同的方法，由(1，1′∶4′，4″-三联苯-4，4″-二甲醛80.0mg(0.28mmol)，制得3，3′-(4，4″-(1，1′∶4′，4″-三联苯))二丙烯酸96.4mg(93％)。
产物的熔点：340.0-345.0℃
元素分析(％)C24H18O4的结果是：
计算值：C，77.82；H，4.39
实测值：C，77.72；H，5.10参考例27
用相同的方法，由(1，1′∶4′，4″-三联苯)-3，3″-二甲醛859mg(3.00mmol)，制得3，3′-(3，3″-(1，1′∶4′，4″-三联′苯))二丙烯酸1.06mg(95％)。
产物的熔点：337.0-343.0℃
高分辨能力质谱测定C24H17O4的结果是：
计算值：369.1127
实测值：369.1214参考例28
将2，3-二羟基-1，4-苯二羧酸甲酯5.00g(22.1mmol)溶于无水二甲基甲酰胺50ml中，加入碳酸铯17.3g(53.1mmol)，在氩气氛围中和室温下搅拌30分钟。加入3.31ml(53.2mmol)碘代甲烷。于室温下搅拌2小时。减压浓缩反应液，加入二氯甲烷，依次用水、饱和食盐水进行洗涤，在无水硫酸钠上进行干燥。蒸馏除去溶剂，制得茶色油状的2，3-二甲氧基-1，4-苯二羧酸甲酯5.55g(99％)。
质谱(m/z)＝254(M+)参考例29
用相同的方法，由2，3-二羟基-1，4-苯二羧酸甲酯5.00g(22.1mmol)，制得2，3-(亚乙基二氧代)-1，4-苯二羧酸甲酯5.54g(99％)。
熔点：107.5-110.0℃
质谱(m/z)＝252(M+)参考例30
用相同方法，由2，3-二羟基-1，4-苯二羧酸甲酯5.00g(22.1mmol)，制得2，3-(亚甲基二氧代)-1，4-苯二羧酸甲酯5.14g(98％)。
熔点：208.0-210.0℃
质谱(m/z)：238(M+)参考例31
将2-氨基-2-甲基-1-丙醇6.06g(68.0mmol)溶于8ml无水二氯甲烷中，然后在保持内温为5-10℃的条件下加入4.47g(17.0mmol)的2，3-二甲氧基-1，4-苯二羧酰氯的无水二氯甲烷溶液8ml，然后在室温下搅拌2小时。过滤反应液，用水洗净后，合并滤液和洗液并进行减压浓缩。向得到的残渣中添加二氯甲烷，在无水硫酸钠上进行干燥。蒸馏除去溶剂，通过从苯中再结晶，制得无色菱形结晶状的N，N′-双-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-2，3-二甲氧基-1，4-亚苯基二甲酰胺6.27g(100％)，
熔点：151.0-153.0℃
元素分析C18H28N2O6的结果是：
计算值：C，58.68；H，7.66；N，7.60
实测值：C，58.65；H，7.79；N，7.44
质谱(m/z)：368(M+)参考例32
向6.00g(16.3mmol)的N，N′-双-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-2，3-二甲氧基-1，4-亚苯基二甲酰胺中加入7.0ml(96.0mmol)的亚硫酰氯，在室温下搅拌3小时后，再加入7.0ml(96.0mmol)的亚硫酰氯，室温下搅拌1小时。将反应液注入到50ml乙醚中，用倾析法除去上层清液，将水、10％的氢氧化钠水溶液加到残渣中调节pH＝8后，用乙醚萃取，在无水硫酸钠上干燥。蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱(二氯甲烷∶乙醇＝20∶1)对残渣进行精制，制得无色结晶的2，2′-(2，3-二甲氧基-1，4-亚苯基)双-(4，4-二甲基-2-噁唑啉)2.52g(47％)，
熔点：84.5-85.5℃
元素分析C18H24N2O4的结果是：
计算值：C，65.04；H，7.28；N，8.43
实测值：C，64.96；H，7.16；N，8.41
质谱(m/z)：332(M+)参考例33
将2.00g(6.02mmol)的2，2′-(2，3-二甲氧基-1，4-亚苯基)双-(4，4-二甲基-2-噁唑啉)溶于20ml无水四氢呋喃中，一边用冰冷却，一边经30分钟滴入溴化乙基镁0.92M四氢呋喃溶液16.4ml(15.1mmol)后，并在室温下搅拌2小时。依次向反应液中加入10ml饱和氯化铵水溶液、水30ml，再用乙醚萃取，用饱和食盐水洗涤后，在无水硫酸钠上干燥。蒸馏除去溶剂后，在硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶己烷＝2∶1)中进行精制时，制得了无色菱形结晶状的2，2′-(2，3-二乙基-1，4-亚苯基)双-(4，4-二甲基-2-噁唑啉)1.98g(100％)、
熔点：49.0-50.0℃
元素分析C20H28N2O2的结果是：
计算值：C，73.14；H，8.59；N，8.53
实测值：C，72.97；H，8.56；N，8.46质谱(m/z)：328(M+)参考例34
向2，2′-(2，3-二乙基-1，4-亚苯基)双-(4，4-二甲基-2-噁唑啉)1.86g(5.66mmol)中添加5.0ml硝基甲烷和7.0ml(122mmol)碘代甲烷，于80℃下搅拌4小时。将反应液注入30ml乙醚中，过滤收集析出的结晶，通过从乙醇中进行再结晶，制得无色菱形结晶状的2，2′-(2，3-二乙基-1，4-亚苯基)双-(3，4，4-三甲基-2-碘化噁唑啉鎓盐)2.62g(78％)，
熔点：281.0-285.0℃
元素分析C22H34I2N2O2的结果是：
计算值：C，43.15；H，5.60；N，4.57
实测值：C，43.05；H，5.41；N，4.72
质谱(m/z)：329(M++1-2Mel)参考例35
将2，2′-(2，3-二乙基-1，4-亚苯基)双-(3，4，4-三甲基-2-碘化噁唑啉鎓盐)2.45克(4.00mmol)悬浮在50ml乙醇中，一边用冰冷却一边经1小时滴入770mg(20.4mmol)的硼氢化钠后，在5℃下搅拌3小时。向反应液中加入2N盐酸后，用乙醚萃取，用饱和食盐水洗涤后再于无水硫酸钠上进行干燥。加入活性炭，过滤，蒸馏除去溶剂后，制得无色菱形结晶的2，3-二乙基-1，4-苯二甲醛102mg(13％)，
熔点：32.0-34.5℃
高分辨能力质谱测定C12H14O2的结果是：
计算值：190.0994
实测值：190.0990实验例1希拉细胞生长抑制活性：
将希拉(Hela)S3细胞作为单层培养基保存在37℃下的二氧化碳培育箱内的，含2mM谷氨酰胺、100μg/ml硫酸卡那霉素和10％失活牛胎儿血清的伊格尔的基本培养基(Eagle’s Minimal Medium，日本制药(株)，东京)中。再将1.8×103个细胞接种在96孔培育板上，从次日起使其与被试验的化合物接触72小时。通过按照莫斯玛恩法(Mosmann，T.J.Imunol.Meth.，65.，55～63，1983)评价对3-[4，5-二甲基噻唑-2-基]-2，5-二苯基溴化四唑鎓(MTT)的还原能力来测定化合物处理培养后的活细胞数。从化合物处理细胞的生长对无处理细胞的生长之比与化合物浓度的关系，计算出的50％抑制浓度时的细胞生长抑制活性示于表1中。实验例2
验证对携带结肠26小鼠的抗结肠癌的效果：
将1×106个结肠26细胞移植到8周龄的CDF1雌性鼠(日本エルシ一(株)、浜松)的腋窝部的皮下，移植6天之后，用手触摸可确定癌肿瘤时，从尾静脉一次投入化合物。投入化合物一周切出肿瘤并称重，所具有的癌肿瘤增长抑制率(TGI％＝(1-T/C)×100)(是由给与化合物群体的平均肿瘤重量(T)与对照群体的平均肿瘤重量(C)之比(T/C)得到的)作为抗癌效果，如表1所示。
另外，也以鼠的最大容许使用剂量(MTD，mg/kg)与对携带结肠26鼠结肠癌的癌肿瘤增长抑制率(TGI)达到50％时的使用剂量(TGI50，mg/kg)之比作为化疗指数(MTD/TGI50)，如表1所示。
表1
| 实施例编号 | 细胞增长抑制HeLaS3IC50(ng/ml) | 抗肿瘤活性Colon26TGl％(μg/kg) | 化学疗法指数MTD/TGI50 |
| 1 | 0.0031 | 92(7.81) | 21.9 |
| 3 | 0.00934 | - | - |
| 4 | 0.00276 | 91(0.488) | 9 |
| 5 | 0.00595 | 90(1.95) | - |
| 6 | 0.0318 | - | - |
| 8 | 0.00158 | 89(0.977) | 4.6 |
| 10 | 0.011 | 85(0.977) | 74 |
| 13 | 0.0198 | 88(3.91) | 3.6 |
| 18 | 0.000459 | - | - |
| 19 | 0.0134 | - | - |
| 20 | 0.0716 | - | - |
| 21 | 0.00035 | - | - |
| 22 | 0.0227 | - | - |
以上结果表明，本发明的化合物具有优良的抗癌活性。
产业上的可利用性
本发明的化合物，具有优良的抗菌活性和抗癌活性，而且对癌细胞具有高选择性和低毒性。由于已确认本发明的化合物具有很强的杀灭细胞性和在很宽的安全范围内具有抗癌性，因此，本发明的化合物，不仅对于那些对抗癌制剂敏感性低的肿瘤有效，而且还可以减轻癌症患者使用化疗的负担。
Claims (3)
1.一种丙烯酰胺衍生物、或其光学活性异构体、或它们的药理上容许的盐，其通式如下述式(1)所示：(式中，X1和X2相互独立地表示氢原子、卤原子、氨基、烷基氨基、氨基烷基、羟基，OR3(R3表示直链或支链状的C1～C6的低级烷基、可任选被取代的芳基)、OCOR3(R3同前)、或是直链或支链状的C1～C6的低级烷基、X1和X2也可以相互键合；环A表示吡咯环、呋喃环、噻吩环、苯环、吡啶环、哒嗪环、嘧啶环、吡嗪环、联苯环、联吡啶环、联嘧啶环、萘环、蒽环、或蒽醌环；R1和R2相互独立地表示
(R4表示氢原子、羟基的保护基、或生物体内可分解的取代基；Y表示卤原子、芳基磺酰氧基、低级烷基磺酰氧基、卤代烷基磺酰氧基、或叠氮基；
为稠环、或
)，或者
(
是稠环、或
))。
2.下述通式(3)(式中，X1和X2独立地表示氢原子、卤原子、氨基、烷基氨基、氨基烷基、羟基，OR3(R3是直链或支链状的C1～C6的低级烷基、或为取代或未取代的芳基)、OCOR3(R3同前)、或直链或支链状的C1～C6的低级烷基、并且X1和X2也可以相互键合；环A表示吡咯环、呋喃环、噻吩环、苯环、吡啶环、哒嗪环、嘧啶环、吡嗪环、联苯环、联吡啶环、联嘧啶环、萘环、蒽环、或蒽醌环；R6和R7独立地表示(式中R4为氢原子、羟基的保护基、或在生物体内可分解的取代基；Y为卤原子、芳基磺酰氧基、低级烷基磺酰氧基、卤代烷基磺酰氧基、或叠氮基；
为稠环或
)基，或
(
是稠环，或
)基)表示的化合物的制备方法，其特征在于，用下述通式(2)(式中X1、X2和环A的定义同上；R5是OH、或反应性残基)表示的二羧酸衍生物，对下列通式(R4、Y和
的定义同前)，或者
(
的定义同前)表示的化合物或其盐进行酰基化。
3.按照权利要求1所述的丙烯酰胺衍生物、其光学活性异构体、它们的药理上容许的盐，其中的
和
表示
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