HUT77387A - A hatóanyag szelektív felszabadulását biztosító készítmény - Google Patents
A hatóanyag szelektív felszabadulását biztosító készítmény Download PDFInfo
- Publication number
- HUT77387A HUT77387A HU9700399A HU9700399A HUT77387A HU T77387 A HUT77387 A HU T77387A HU 9700399 A HU9700399 A HU 9700399A HU 9700399 A HU9700399 A HU 9700399A HU T77387 A HUT77387 A HU T77387A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- layer
- weight
- active ingredient
- composition
- water
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
- A61K9/0004—Osmotic delivery systems; Sustained release driven by osmosis, thermal energy or gas
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
- A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
A jelen találmány tárgya egy készítmény, amely a hatóanyag szelektív felszabadítását biztosítja egy adott helyen, és különösen egy olyan gyógyszerkészítmény, mely lehetővé teszi, hogy a hatóanyag szelektív felszabadulását a cél szervnél érjük el. Még közelebbről a jelen találmány egy orális beadásra szánt gyógyszerkészítményre vonatkozik, amelyből a hatóanyag szelektíven a vastagbélben szabadul fel.
Számos gyógyszerkészítményt kifejlesztettek azzal a céllal, hogy a hatóanyag szabályozott leadását biztosítsák. Ezeknek a készítményeknek a többsége azon az elven alapul, hogy a gyógyszer késleltetetten szabadul fel vagy elnyújtott a hatóanyagleadás a cél szervnél vagy nem a cél szervnél.
A 0 250 374 sz. európai közrebocsátási iratban bevonattal ellátott mini-dózis egységeket ismertetnek. Ezeknek a magját úgy kapják meg, hogy a hatóanyagot ozmózis hatás által vízben duzzadó polimerekkel összekeverik, összepréselik, a polimer bevonat, amely körülveszi a magot, biztosítja a gyógyszer szabályozott felszabadulását.
A 0 077 956 sz európai közrebocsátási iratban olyan enterális mikro-kapszulákat ismertetnek, melyek a hatóanyagot magként tartalmazzák egy, lényegében etil-cellulózból és egy enterális polimer anyagból felépülő bevonattal körülvéve, és adott esetben egy vízben duzzadóképes polimert tartalmaznak a magba beépítve.
12199 KB ·· • · · • · · ··· · • · · ··
A 2 202 143 sz. nagy-britanniai közrebocsátási iratban olyan gyógyszerkészítményt írnak le, amely a vízoldhatatlan hatóanyagot diszpergált formában tartalmazza egy mikrokristályos cellulózból és legalább egy cellulóz-származékból álló mátrixban. Az ilyen kompozíció a hatóanyag elnyújtott, legalább egy 8 órás perióduson keresztüli felszabadulásához vezet. Ezek a készítmények bevonhatók egy enterális bevonattal úgy, hogy a gyógyszer felszabadulását a gyomor helyett inkább az intesztinális traktusban biztosítsák.
Ezekben a dokumentumokban leírt dózis-egységek nem teszik azt lehetővé, hogy elérjük a hatóanyag közvetlen felszabadulását egy adott szervben; a felszabadulás sebességét limitálja az azt körülvevő vagy befogó mátrixon keresztüli diffúzió sebessége, talán ennek az eredménye az, hogy az összes beadott dózis nem a cél szervben szabadul fel. Ténylegesen a gasztrointesztinális traktust tekintve, a felszívódási idő nagyon széles skálán változik egyik személytől a másikig, és a gasztrointesztinális rendszerben uralkodó feltételek is, nevezetesen a pH-t tekintve, tág határok között változnak.
A kutatások, melyek arra irányultak, hogy előállítsanak egy készítményt, mely a hatóanyagok szelektív felszabadítását biztosítja egy cél szervben (például a vastagbélben) mind a mai napig vagy a polimerekkel bevont, orális beadásra szánt tabletták felhasználása köré csoportosulnak, melyeket a vastagbélben jelenlévő baktériumok bontanak le; vagy olyan orálisan beadható tabletták alkalmazása köré, melyeket egy enterális bevonattal láttak el.
« ·*
- 3 Az első típusú megközelítésben a pro-drug koncepciót alkalmazzák, másszóval a hatóanyag prekurzorát, ahol a hatóanyag kötve van például egy glükozid típusú polimerhez (Friend Phillips és Torzen F.: Controlled Rel. 15, 47-54 /1991/) . A fő probléma ebben a megközelítésben az, hogy a gyógyszer maga is kémiailag módosított, és a hatóanyag felszabadulása az in-situ bakteriális hidrolízistől függ.
A második típusú megközelítésben az alkalmazott bevonatok olyan polimerekből állnak, melyek oldhatósága a pHtól függ, és amelyek a gyomor pH-ja fölötti pH-η oldódnak fel. Ezek a termékek nem képesek addig feloldódni, amíg az őket körülvevő közeg pH-értéke egy bizonyos pH-érték fölött van.
Az ilyen típusú bevonattal ellátott tabletták alkalmazása nem vezet kielégítő eredményekhez és nem teszi lehetővé, hogy a hatóanyagok célzott felszabadítását elérjük. Közelebbről, ha a gasztrointesztinális traktus pH-profilját tanulmányozzuk, azt állapíthatjuk meg, hogy a bél disztális részének pH-ja körülbelül 6,8 és 7,2 között változik, és azután lecsökken 4,5 - 6 értékre a colon ascendensben (a vastagbél felszálló része). Következésképpen olyan gyógyszerkészítményt terveztek, amelynél a polimer bevonat 7 vagy annál magasabb pH-értéken oldódik fel; a polimer feloldódik a bélben és a hatóanyag ennél az értéknél szabadul fel. Azonban a pH-k az egyes személyeknél nagymértékben különböznek. Ennélfogva, ha a pH eléggé alacsony értékeken állandósul, az enterális bevonat érintetlenül marad és a hatóanyag nem fog felszabadulni.
·* ο·· «· *··· • * · * » * * * · « r ».
Π· · « ·
Az tehát világosan látható, hogy a hatóanyag kontrollált felszabadítása, amely kizárólag egy olyan bevonat alkalmazásán alapszik, mely szelektíven lebomlik a megcélzott szervben vagy mielőtt elérné azt, nem biztosítja a gyógyszer célzott felszabadulását annál a szervnél.
így továbbra is fennáll az igény egy olyan készítményre, mely a hatóanyag szelektív felszabadulását biztosítja egy adott helyen, és különösen egy gyógyszerkészítményre, amely alkalmas egy hatóanyag szelektív felszabadítására a cél szervben.
A jelen találmány célja, hogy kiküszöbölje a jelenlegi, másszóval nem-szelektív és nyújtott hatású gyógyszerkészítmények hátrányait, és olyan készítményt nyújtson, amely biztosítja egy hatóanyag szelektív felszabadulását egy adott helyen, nevezetesen egy gyógyszerkészítményt, amely a hatóanyag szelektív felszabadítását biztosítja egy cél szervben, különösen a vastagbélben.
A jelen találmány tehát egy készítményre vonatkozik, mely egymást követően az alábbiakat tartalmazza:
(a) egy (1) magot, mely vízben-duzzadóképes anyagból áll;
(b) egy elasztikus anyag (2) rétegét, amely átengedi a vizet és vízben oldhatatlan;
(c) egy (3) réteget, mely legalább egy hatóanyagot tartalmaz; és (d) egy anyag (4) rétegét, mely vízáteresztővé válik egy előre meghatározott vizes közegben, és ez a réteg képes megrepedni az (1) mag expanziójának hatására.
• ·
Ez a kompozíció lehetővé teszi, hogy olyan gyógyszerkészítményt kapjunk, különösen orális beadás céljára, amely egy hatóanyag szelektív felszabadulását biztosítja egy cél s zervnél.
Megfelelő vizes környező közeg jelenlétében a (4) réteg anyaga vízáteresztő vagy azzá válik; a víz behatol a készítménybe és eléri az (1) magot. Az (1) mag megduzzad a (2) elasztikus anyag által szabályozott sebességgel, így bizonyos nyomást gyakorol a külső rétegre. Ez a nyomás egy idő múlva a (4) réteg megrepedéséhez vezet lehetővé téve ezáltal, hogy a hatóanyagot tartalmazó (3) réteg kapcsolatba kerüljön a környező közeggel, ami az összes hatóanyag azonnali kiszabadulásához vezet. A (2) rétegnek köszönhetően, amely átereszti a vizet, de maga lényegében vízoldhatatlan, a hatóanyag nem képes bejutni a magba. így egy hosszantartó· felszabadulásnak vagy egy késleltetett dózisformának az in situ képződése elkerülhető; ilymódon a technika állásából származó hátrányokat kiküszöböljük.
Egyik előnyös kiviteli mód szerint a találmány szerinti készítményben az (1) mag 50 - 700 %-os, előnyösen 100 - 500 %-os, még előnyösebben 150 - 300 %-os térfogatnövekedést (expanziót) mutat.
Egy további előnyös kiviteli mód szerint, a találmány szerinti készítményben a különböző (1)-(4) alkotó elemek relatív tömegaránya a készítmény összes tömegére vonatkoztatva a következő:
(1): 30-90 tömeg%, előnyösen 50-70 tömeg%, még előnyösebben kb. 60 tömeg%;
• · (2) : 1-6 tömeg%, előnyösen 2-4 tömeg%, még előnyösebben kb. 3 tömeg%;
(3) : 1-60 tömeg%, előnyösen 10-50 tömeg%, még előnyösebben kb. 30 tömeg%;
(4) : 3-15 tömeg%, előnyösen 5-9 tömeg%, még előnyösebben kb. 7 tömeg%.
Egy további előnyös kiviteli módnak megfelelően a találmány szerinti készítményben az említett (4) réteg anyaga, amely egy előre meghatározott vizes közegben vízáteresztővé válik, egy víz-oldható polimer anyag, amelynek oldhatósága függ a pH-tól, ahol a nevezett anyag oldhatósága pH=6,0 és pH=8,0 közötti pH-értéknél kezdődik.
Ezen jellemző egy alternatív megoldása szerint a (4) réteg említett polimer anyaga pH 6,8 értéknél kezdődő oldhatóságot mutat.
A találmány szerinti kompozíció egy további előnyös kiviteli alakjában a hatóanyag prednizolon vagy annak egy gyógyászatilag elfogadható származéka.
Egy további előnyös kiviteli mód szerint a találmány szerinti készítményben a (3) réteg 1 - 500 mg hatóanyagot, és célszerűen 5 - 100 mg hatóanyagot tartalmaz.
A találmány tehát ezen készítmény gyógyszerként történő felhasználására is vonatkozik.
Egy további előnyös kiviteli mód szerint a gyógyszerként történő alkalmazás a vastagbél betegségeinek kezelésére szolgáló gyógyszerként való felhasználás.
• · · ·
Továbbá a találmány egy eljárást nyújt a találmány szerinti készítmények előállítására, amely az alábbi lépéseket foglalja magában:
(i) előállítunk egy préselt (1) magot egy poralakú keverékből kiindulva;
(ii) bevonjuk az említett (1) magot egy (2) réteggel;
:3' (iii) bevonjuk az említett (2) réteget egy réteggel, amely legalább egy hatóanyagot tartalmaz; és (iv) felviszünk egy (4) réteget az említett (3) rétegre.
A gyógyszerkészítésben ismert bármely módszert felhasználhatjuk a préselésre, bevonásra, kapszula-készítésre, tabletta előállítására, és hasonló lépésekre. A rétegek összetevőit szokásos formában, például poralakban, egy alkalmas oldószer feloldva, stb. alkalmazhatjuk.
A találmány szerinti készítmény a szokásos formában, így pl. kapszula, zselatin kapszula, tabletta, stb. lehet. Ez a készítmény különösen orális beadásra alkalmas. A beadásra szánt hatóanyag-dózist formulázhatjuk egyetlen tabletta, kapszula vagy zselatin kapszula formájában, vagy egyszeri vagy többszöri adagolásra alkalmas mini-dózisegységek formájában, a hatóanyag funkciójaként. Az ilyen mini-dózisegységek előnyösek a találmány megvalósítására.
A találmányt az alábbiakban az 1. és 2. ábra kapcsán részletesen ismertetjük.
Az 1. ábra a találmány szerinti készítmény keresztmetszete .
• · • ·
A 2. ábra grafikusan mutatja be a találmány szerinti készítmény felszabadulási profilját.
Az 1. ábrával összhangban a magot és az azt körülvevő rétegeket (1) - (4) jelöléssel láttuk el.
Az (1) mag tartalmaz egy anyagot, amely víz jelenlétében megduzzad, de önmaga vízben nem oldódik, és előnyösen egy semleges polimer anyag.
Bármely ismert, szokásosan alkalmazott biokompatibilis és/vagy biológiailag lebontható polimer anyagot beépíthetünk a találmány szerinti kompozícióba. Ilyenek lehetnek például a különböző molekulatömegű metil-cellulózok, polivinilalkoholok, akrilpolimerek, hidroxipropil-metilcellulózok, és általában véve bármely természetes szintetikus polimer, beleértve az ezekből származó kopolimereket is, és ezeknek keverékeit, melyek képesek megduzzadni vízzel vagy más vizes folyadékkal érintkezve.
Adott esetben a mag tartalmazhat bármilyen, ezen a területen szokásosan alkalmazott kötőanyagot is.
A (2) réteg, amelyet a mag köré helyezünk, egy gátat képez a hatóanyag magba jutásának megelőzésére, és szabályozza a mag expanzióját. Ez a réteg egy olyan anyagból, előnyösen egy polimerből áll, amely megengedi, hogy a közegben lévő víz elérje az elasztikus és lényegében vízben nem oldódó magot. Ez az anyag lehet például porózus. Felhasználhatunk minden olyan anyagot, polimert, kopolimert és ezekből származó keveréket, mely a fentiekben definiált tulajdonságokkal rendelkezik. A (2) polimernek van egy rugalmassága, melyet a következőképpen definiálunk: a • ♦
- 9 kapacitás legalább a térfogat kétszerese vízzel érintkezve 37 °C-on, a perifériás film megrepedése nélkül. Ilyen vegyületek például az etil-cellulóz plusz hidroxipropil-metil-cellulóz, metil-cellulóz plusz hidroxipropil-metil-cellulóz, Eudragit® NE30D, stb.
Azt is megállapítottuk, hogy egy készítmény, amely legalább egy hidrofil polimer anyagot és egy plasztifikáló szert tartalmaz, szignifikánsan rugalmas réteghez vezet.
A (3) réteg legalább egy hatóanyagot tartalmaz vagy önmagában vagy olyan kötőanyagokkal összekeverve, melyeket szokásosan alkalmaznak a gyógyszerkészítés területén vagy bármely más területen, ami a hatóanyag végső felhasználásának funkcióját jelenti. A hatóanyag lehet egy biocid, akaricid, baktericid, fungicid, gyógyszer, stb., és előnyösen egy gyógyászati aktivitással rendelkező vegyület. Bármely vízoldható vagy vízben oldhatatlan aktív vegyületet alkalmazhatunk.
A (3) réteg olyan alrétegek kombinációja is lehet, melyek például különböző hatóanyagokat tartalmaznak, adott esetben az alrétegek által alkalmas anyagokban egymástól elkülönítve.
Az alábbiakban a könnyű megértés és egyszerűség kedvéért, be fogunk mutatni egy gyógyszerkészítményt, melyet egy aktív anyagból, azaz egy gyógyászatilag aktív anyagból kaptunk.
A (4) réteg olyan anyagból áll, mely vízáteresztővé válik, és amely képes megrepedni a mag expanziójának hatására. A kifejezés, hogy egy anyag vízáteresztővé válik • · • · · · · · · • · « · · · • · « · ·
- 10 egy előre meghatározott vizes közegben azt jelenti, hogy az anyag átengedi a vizet, vagy lehetővé teszi, hogy ennek a közegnek kitéve a víz áthaladjon rajta. A vizes közeg kifejezést itt a meghatározás konvencionális értelmében használjuk. Például, az anyag porózussá válhat a közegben oldhatósága következtében vagy lebomlása eredményeként, mely a nevezett közegben uralkodó körülmények miatt következik be. Az anyag képes megrepedni az (1) mag expanziójának hatására, mivel a víz, miután áthaladt a (4), (3) és (2) rétegen, az (1) mag megduzzadását okozza.
Ez a (4) réteg előnyösen egy polimer anyagból állhat, mely képes lebomlani vagy feloldódni egy olyan elem által, amely specifikusan a helytől felfelé vagy az adott helyen van jelen, ahol a felszabadulás történik. Ez az anyag például megfelelhet egy enterális polimernek, amely lebomlik vagy feloldódik egy adott pH hatására, vagy megfelelhet egy polimernek, amelyet specifikusan lebont egy adott enzim, például egy pankreatikus vagy intesztinális enzim, mint pl. egy észteráz.
Bármely bevonatot, előnyösen enterálist, melyet szokásosan alkalmaznak a gyógyszerkészítés területén, felhasználhatunk a találmány keretén belül. Alkalmas vegyületek lehetnek például az akrilpolimerek, mint pl. az Eudragit® egy plasztifikáló szerrel, mint pl. dibutil-ftálát, trietil-citrát, stb. kombinálva.
Az (1) mag és a (2)-(4) rétegek adott esetben megfelelő, a technika álláséból jólismert segédanyagokat is tartalmazhatnak, így például stabilizátorokat, anti-oxidánsokat, • · ·
- 11 színezőanyagokat, plasztifikálókat, kenőanyagokat, tartósító szereket, ízesítő anyagokat, sűrítő szereket, stb. Ezen túlmenően további rétegeket is felvihetünk, így például egy külső réteget, amely egy ízt és/vagy színt kölcsönöz és/vagy a gyógyszer bevehetőségét biztosítja és/vagy jelölést tesz lehetővé.
Amint a fentiekben jeleztük, a mechanizmus a következő: a (4) réteg anyaga az őt körülvevő vizes közeg jelenlétében lehetővé teszi a víz bejutását. Az (1) mag, víz jelenlétében, megduzzad olyan sebességgel, melyet a (2) polimer bevonat szabályoz, előidézve ezzel egy bizonyos nyomást a külső rétegen. Egy idő múlva, ez a nyomás a (4) réteg megrepedéséhez vezet, ezáltal a (3) hatóanyag réteget kontaktusba kerül a környező közeggel, ami az összes hatóanyag azonnali felszabadulásához vezet. A (2) rétegnek köszönhetően, amely átengedi a vizet, de önmaga lényegében vízben nem oldódik, a hatóanyag képtelen elvándorolni a hatóanyagot tartalmazó magba.
A találmány szerinti készítmény kétszeres kontroll által, másszóval az (1) mag (2) elasztikus réteg által biztosított expanziójának a kontrollja által és a (4) réteg lebomlási helyének a kontrollja által, a hatóanyag szelektív és azonnali felszabadulását biztosítja, melyet egy adott helyen kaptunk meg, így például és előnyösen egy cél szervnél, amikoris a készítmény előnyösen egy gyógyszerkészítmény.
Az (1), (2), (3) és (4) rétegek kompozícióját módosíthatjuk az (1) mag kívánt mértékű expanziójának függvényében.
Nevezetesen azt lehet megállapítani, hogy számos anyagnál, előnyösen polimer, (2) és (4) hidrofil, nagyobb a víz behatolásénak mértéke és a mag gyorsabban fog megduzzadni. Ezen túlmenően a hatóanyag felszabadulásának mértékét a mag összetevőinek természete útján lehet szabályozni, többkevesebb kifejezett expanziót biztosítva.
Ha például az a kívánatos, hogy gyógyszerkészítményből a hatóanyag a vastagbélben szabaduljon fel, akkor a (4) réteg egy enterális bevonatból állhat (másképpen egy gasztrorezisztens és entero-oldható bevonat), melynek oldhatósága a pH-tól függ. Ilyen esetben, amikor a gyógyászati rendszer az őt körülvevő közegben olyan pH-t talál, amely egyenlő vagy felette van a (4) (polimer) réteg oldhatósági pH-jának, a (4) réteg el fog kezdeni oldódni, ezáltal pórusok képződnek, melyek lehetővé teszik, hogy a gasztro-intesztinális folyadék behetoljon a kompozícióba. A gasztro-intesztinális folyadék behatolása okozza ezután a mag megduzzadását, és a magban expanzió mértékét most úgy kell szabályozni, hogy a (4) bevonat csak a vastagbél szintjén repedjen meg.
A találmányt az alábbi példákkal illusztráljuk anélkül, hogy az oltalmi kört ezekre korlátoznánk.
1. példa:
Szokásos módszerek alkalmazásával tablettát készítünk, mely az alábbi jellemzőkkel rendelkezik:
«* · ·
- 13 - az (1) mag összetétele:
| hidroxipropil-metilcellulóz | 26, 00 | mg |
| mikrokristályos cellulóz | - 52,00 | mg |
| hidroxipropi1-cellulóz | 35, 00 | mg |
| (alacsonyfokú helyettesítés. L-HPC®) | ||
| kolloidális sziliciumdioxid | 1,50 | mg |
| magnézium-sztearát | 0,50 | mg |
| - a (2) réteg összetétele: | ||
| etilcellulóz | 3,00 | mg |
| hidroxipropil-metilcellulóz | 2,50 | mg |
| dibutil-ftalát | 1,50 | mg |
| - a (3) réteg összetétele: | ||
| prednizolon-metaszulfobenzoát | 31,43 | mg |
| hidroxipropil-metilcellulóz | 20, 00 | mg |
| - a (4) réteg összetétele: | ||
| Eudragit® S100 | 14,00 | mg |
| dibutil-ftalát | 3, 50 | mg |
| 2. példa: | ||
| Szokásos módszerek alkalmazásával | tablettát | ké |
| mely az alábbi jellemzőkkel rendelkezik: | ||
| -'az (1) mag összetétele: | ||
| hidroxipropi1-metilcellulóz | 26, 00 | mg |
| mikrokristályos cellulóz | 52, 00 | mg |
| hidroxipropil-cellulóz | 35, 00 | mg |
| (alacsonyfokú helyettesítés. L-HPC®) | ||
| kolloidális sziliciumdioxid | 1, 50 | mg |
• · ·
| magnézium-sztearát | •0, 50 | mg |
| - a (2) réteg összetétele: | ||
| etilcellulóz | 3,00 | mg |
| hidroxipropii-metilcellulóz | 2,50 | mg |
| dibutil-italát | 1,50 | mg |
| - a (3) réteg összetétele: | ||
| prednizolon-metaszulfobenzoát | 31,43 | mg |
| hidroxipropii-metilcellulóz | 20, 00 | mg |
| - a (4) réteg összetétele: | ||
| Eudragit® S100 | 10, 00 | mg |
| dibutil-ftálát | 4,00 | mg |
| trietil-citrát | 3,50 | mg |
3. példa:
Szokásos módszerek alkalmazásával tablettát készítünk, mely az alábbi jellemzőkkel rendelkezik:
- az (1) mag összetétele:
hidroxipropii-metilcellulóz mikrokristályos cellulóz hidroxipropil-cellulóz (alacsonyfokú helyettesítés.
kolloidális sziliciumdioxid magnézium-sztearát
- a (2) réteg összetétele: Eudragit® NE30D
- a (3) réteg összetétele:
26,00 mg 52,00 mg 35,00 mg
L-HPC©)
1,50 mg 0,50 mg
5,00 mg prednizolon-metaszulfobenzoát
31,43 mg
| hidroxipropil-metileéllulóz | 20, 00 | mg |
| -a (4) réteg összetétele: | ||
| Eudragit® S100 | 10, 00 | mg |
| dibutil-ftalát | 4,00 | mg |
| trietil-citrát | 3,50 | mg |
4. példa:
Szokásos módszerek alkalmazásával tablettát készítünk, mely az alábbi jellemzőkkel rendelkezik:
- az (1) mag összetétele:
hidroxipropil-metileéllulóz mikrokristályos cellulóz hidroxipropi1-cellulóz (alacsonyfokú helyettesítés. L-HPC®) kolloidális sziliciumdioxid magnézium-sztearát
- a (2) réteg összetétele:
Eudragit® NE30D
- a (3) réteg összetétele:
prednizolon-metaszulfobenzoát hidroxipropil-metileéllulóz a (4) réteg összetétele: hidroxipropi1-metilcellulóz dibutil-ftalát
26,00 mg
52,00 mg
35,00 mg
1.50 mg 0,50 mg
5,00 mg
31,43 mg 20,00 mg
15,00 mg
3.50 mg
- 16 5. példa:
Elvégeztük a gyógyszer in vivő vizsgálatát hat egészséges önkéntesen (3 férfi , 3 nő). Placebo tablettákat készítettünk 2 mg Sm 153 izotóppal dúsított szamárium-oxidtartalommal, kezdve az 1. példa szerinti készítménytől, melyben a hatóanyagot cellulóz-származékkal helyettesítettük. Ezeket a tablettákat adtuk be a pácienseknek. A szokásos szcintigráfiás technikákat alkalmaztuk, a tabletta anatómiai helyzetét és szétesésének idejét meghatároztuk.
Könnyű reggeli után minden egyes személy 200 ml vízzel egy tablettát kapott. Az eredményeket periodikusan rögzítettük. Minden személy ezután könnyű ebédet kapott és a rögzítést folytattuk. Az eredményeket a 2. ábrán mutatjuk be. Ez az ábra megmutatja a tabletta vastagbélbe jutásának idejét és azt az időt, amelynél a tabletta kezdett szétesni. Világosan látható, hogy a rádió-jelzett placebo a vastagbélben esett szét, ami azt jelenti, hogy egy hatóanyag szelektíven és közvetlenül a vastagbél szintjén szabadulna fel.
Claims (11)
- Szabadalmi igénypontok1. Egy készítmény, azzal jellemezve, hogy egymást követően tartalmaz:(a) egy magot (1), mely vízben-duzzadóképes anyagból áll;(b) egy elasztikus anyag rétegét (2), amely átereszti a vizet és vízben oldhatatlan;(c) egy réteget (3), mely legalább egy hatóanyagot tartalmaz; és (d) egy anyag rétegét (4), mely vízáteresztővé válik egy előre meghatározott vizes közegben, és ez a réteg képes megrepedni a mag (1) expanziójának hatására.
- 2. Az 1. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a mag (1) 50 - 700 %-os, előnyösen 100 - 500 %-os, még előnyösebben 150 - 300 %-os térfogatnövekedést (expanziót) mutat.
- 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a különböző alkotó elemek (1)-(4) relatív tömegaránya a készítmény összes tömegére vonatkoztatva a következő:(1): 30-90 tömeg%, előnyösen 50-70 tömeg%, még előnyösebben kb. 60 tömeg%;• · ···· ·· ···· « · · · · (2) : 1-6 tömeg%, előnyösen 2-4 tömeg%, még előnyösebben kb. 3 tömeg%;(3) : 1-60 tömeg%, előnyösen 10-50 tömeg%, még előnyösebben kb. 30 tömeg%;(4) : 3-15 tömeg%, előnyösen 5-9 tömeg%, még előnyösebben kb. 7 tömeg%.
- 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a réteg (4) említett anyaga, amely egy előre meghatározott vizes közegben vízáteresztővé válik, egy víz-oldható polimer anyag, amelynek oldhatósága függ a pHtól, ahol a nevezett anyag oldhatósága pH=6,0 és pH=8,0 közötti pH-értéknél kezdődik.
- 5. A 4. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a réteg (4) említett polimer anyaga egy olyan polimer anyag, melynek oldhatósága 6,8 pH-értéknél kezdődik.
- 6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a réteg (4) anyaga egy gasztrorezisztens és entero-oldható anyag.
- 7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a hatóanyag prednizolon vagy annak egy gyógyászatilag elfogadható származéka.
- 8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a réteg (3) 1 -500 mg hatóanyagot tar·· · ·- 19 poralakú (2) ;réteggel talmaz, és előnyösen 5 - 100 mg hatóanyagot.
- 9. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti készítmény alkalmazása gyógyszerként.
- 10. A 9. igénypont szerinti készítmény alkalmazása gyógyszerként a vastagbél betegségeinek kezelésére.
- 11. Eljárás az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy az alábbi lépéseket hajtjuk végre:(i) előállítunk egy préselt magot (1) kiindulva egy keverékből;(ii) bevonjuk az említett magot (1) egy réteggel (iii) bevonjuk az említett réteget (2) egy másik (3), amely legalább egy hatóanyagot tartalmaz; és (iv) felviszünk egy réteget (4) az említett rétegre
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9409963A FR2723536A1 (fr) | 1994-08-11 | 1994-08-11 | Composition permettant une liberation selective d'un principe actif |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT77387A true HUT77387A (hu) | 1998-04-28 |
Family
ID=9466272
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9700399A HUT77387A (hu) | 1994-08-11 | 1995-08-11 | A hatóanyag szelektív felszabadulását biztosító készítmény |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5824341A (hu) |
| EP (1) | EP0774960A1 (hu) |
| JP (1) | JPH10504300A (hu) |
| KR (1) | KR970704428A (hu) |
| AU (1) | AU698240B2 (hu) |
| CA (1) | CA2197234A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ41297A3 (hu) |
| FI (1) | FI970530A (hu) |
| FR (1) | FR2723536A1 (hu) |
| HU (1) | HUT77387A (hu) |
| NO (1) | NO970610L (hu) |
| NZ (1) | NZ290848A (hu) |
| PL (1) | PL318586A1 (hu) |
| WO (1) | WO1996004893A1 (hu) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5840332A (en) * | 1996-01-18 | 1998-11-24 | Perio Products Ltd. | Gastrointestinal drug delivery system |
| FR2758459B1 (fr) * | 1997-01-17 | 1999-05-07 | Pharma Pass | Composition pharmaceutique de fenofibrate presentant une biodisponibilite elevee et son procede de preparation |
| US6511477B2 (en) | 1997-03-13 | 2003-01-28 | Biocardia, Inc. | Method of drug delivery to interstitial regions of the myocardium |
| US6322819B1 (en) | 1998-10-21 | 2001-11-27 | Shire Laboratories, Inc. | Oral pulsed dose drug delivery system |
| US6555139B2 (en) | 1999-06-28 | 2003-04-29 | Wockhardt Europe Limited | Preparation of micron-size pharmaceutical particles by microfluidization |
| US6245913B1 (en) | 1999-06-30 | 2001-06-12 | Wockhardt Europe Limited | Synthetic procedure for 5-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)-methylthio]-IH-benzimidazole hydrochloride and its conversion to omeprazole |
| US20020131908A1 (en) * | 2000-01-13 | 2002-09-19 | George Benda | Selective release apparatus for fluids |
| AR026148A1 (es) * | 2000-01-21 | 2003-01-29 | Osmotica Argentina S A | Dispositivo osmotico con pasaje preformado que aumenta de tamano |
| US20030091634A1 (en) * | 2001-09-14 | 2003-05-15 | Pawan Seth | Delayed release tablet of venlafaxin |
| US20030118647A1 (en) * | 2001-12-04 | 2003-06-26 | Pawan Seth | Extended release tablet of metformin |
| US6913768B2 (en) * | 2002-09-24 | 2005-07-05 | Shire Laboratories, Inc. | Sustained release delivery of amphetamine salts |
| US20040086567A1 (en) * | 2002-10-30 | 2004-05-06 | Pawan Seth | Bioequivalent composition of itraconazole and a hydrophilic polymer |
| US20040162320A1 (en) * | 2003-02-14 | 2004-08-19 | Pawan Seth | Solid composition containing nisoldipine a mixture of polyethylene oxides and an antioxidant |
| US20040249364A1 (en) * | 2003-06-03 | 2004-12-09 | Ilya Kaploun | Device and method for dispensing medication to tissue lining a body cavity |
| US20060024362A1 (en) | 2004-07-29 | 2006-02-02 | Pawan Seth | Composition comprising a benzimidazole and process for its manufacture |
| US8110226B2 (en) * | 2007-07-20 | 2012-02-07 | Mylan Pharmaceuticals Inc. | Drug formulations having inert sealed cores |
| US20090036414A1 (en) * | 2007-08-02 | 2009-02-05 | Mutual Pharmaceutical Company, Inc. | Mesalamine Formulations |
| US9078830B2 (en) | 2009-07-31 | 2015-07-14 | Ranbaxy Laboratories Limited | Multi-layered, multiple unit pharmaceutical compositions |
| BR112014007753B1 (pt) * | 2011-09-30 | 2021-07-06 | Astellas Pharma Inc. | composição farmacêutica granular, formulação e método para produção |
| KR101384055B1 (ko) * | 2012-02-02 | 2014-04-14 | 한국원자력연구원 | 버스트형 지연 방출 제어 조성물 및 이의 제조방법 |
| US20190083628A1 (en) * | 2016-02-23 | 2019-03-21 | Nipro Corporation | Pharmaceutical composition particles and orally disintegrating preparation including the same |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8518301D0 (en) * | 1985-07-19 | 1985-08-29 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Hydrodynamically explosive systems |
| DE3629994A1 (de) * | 1986-09-03 | 1988-03-17 | Weissenbacher Ernst Rainer Pro | Vorrichtung zur medikamentenapplikation in koerperhoehlen bzw. auf koerperoberflaechen |
| SG28362G (en) * | 1986-12-09 | 1995-09-18 | Sky Park Holding Ab | A transporting arrangement for transporting motor vehicles |
| IT1230576B (it) * | 1988-10-20 | 1991-10-28 | Angeli Inst Spa | Formulazioni farmaceutiche per via orale a liberazione selettiva nel colon |
| US5178868A (en) * | 1988-10-26 | 1993-01-12 | Kabi Pharmacia Aktiebolaq | Dosage form |
| US5229131A (en) * | 1990-02-05 | 1993-07-20 | University Of Michigan | Pulsatile drug delivery system |
| US5178866A (en) * | 1990-03-23 | 1993-01-12 | Alza Corporation | Dosage form for delivering drug to the intestine |
| IE61651B1 (en) * | 1990-07-04 | 1994-11-16 | Zambon Spa | Programmed release oral solid pharmaceutical dosage form |
| NZ286242A (en) * | 1991-03-26 | 1997-11-24 | Csl Ltd | Use of veterinary implant as a single dose vaccination system: rupturable polymer film coating around core of active agent and water soluble excipient |
| JP2892858B2 (ja) * | 1991-05-15 | 1999-05-17 | 田辺製薬株式会社 | 放出制御製剤およびその製造法 |
| US5656296A (en) * | 1992-04-29 | 1997-08-12 | Warner-Lambert Company | Dual control sustained release drug delivery systems and methods for preparing same |
| US5260069A (en) * | 1992-11-27 | 1993-11-09 | Anda Sr Pharmaceuticals Inc. | Pulsatile particles drug delivery system |
| US5358502A (en) * | 1993-02-25 | 1994-10-25 | Pfizer Inc | PH-triggered osmotic bursting delivery devices |
| DE4406424A1 (de) * | 1994-02-28 | 1995-08-31 | Bayer Ag | Expandierbare Arzneiformen |
| US5536507A (en) * | 1994-06-24 | 1996-07-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Colonic drug delivery system |
| US5558879A (en) * | 1995-04-28 | 1996-09-24 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Controlled release formulation for water soluble drugs in which a passageway is formed in situ |
| US5736159A (en) * | 1995-04-28 | 1998-04-07 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Controlled release formulation for water insoluble drugs in which a passageway is formed in situ |
-
1994
- 1994-08-11 FR FR9409963A patent/FR2723536A1/fr active Pending
-
1995
- 1995-08-11 KR KR1019970700903A patent/KR970704428A/ko not_active Application Discontinuation
- 1995-08-11 EP EP95927782A patent/EP0774960A1/fr not_active Ceased
- 1995-08-11 AU AU31699/95A patent/AU698240B2/en not_active Ceased
- 1995-08-11 WO PCT/FR1995/001079 patent/WO1996004893A1/fr not_active Application Discontinuation
- 1995-08-11 CZ CZ97412A patent/CZ41297A3/cs unknown
- 1995-08-11 CA CA002197234A patent/CA2197234A1/fr not_active Abandoned
- 1995-08-11 PL PL95318586A patent/PL318586A1/xx unknown
- 1995-08-11 HU HU9700399A patent/HUT77387A/hu unknown
- 1995-08-11 NZ NZ290848A patent/NZ290848A/en unknown
- 1995-08-11 JP JP8507074A patent/JPH10504300A/ja active Pending
- 1995-08-11 US US08/776,797 patent/US5824341A/en not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-02-07 FI FI970530A patent/FI970530A/fi unknown
- 1997-02-10 NO NO970610A patent/NO970610L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI970530A (fi) | 1997-04-08 |
| AU698240B2 (en) | 1998-10-29 |
| NO970610D0 (no) | 1997-02-10 |
| FI970530A0 (fi) | 1997-02-07 |
| EP0774960A1 (fr) | 1997-05-28 |
| NO970610L (no) | 1997-03-21 |
| FR2723536A1 (fr) | 1996-02-16 |
| CA2197234A1 (fr) | 1996-02-22 |
| US5824341A (en) | 1998-10-20 |
| AU3169995A (en) | 1996-03-07 |
| JPH10504300A (ja) | 1998-04-28 |
| KR970704428A (ko) | 1997-09-06 |
| PL318586A1 (en) | 1997-06-23 |
| NZ290848A (en) | 1998-03-25 |
| CZ41297A3 (cs) | 1998-05-13 |
| WO1996004893A1 (fr) | 1996-02-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US10952971B2 (en) | Taste-masked pharmaceutical compositions with gastrosoluble pore-formers | |
| HUT77387A (hu) | A hatóanyag szelektív felszabadulását biztosító készítmény | |
| JP5366558B2 (ja) | 口腔内崩壊性固形製剤 | |
| JP5604304B2 (ja) | 口腔内崩壊性固形製剤 | |
| RU2375048C2 (ru) | Фармацевтическая композиция с набухающим покрытием | |
| US8173158B2 (en) | Methods of treating gastrointestinal disorders independent of the intake of food | |
| JP5325421B2 (ja) | アマンタジンおよび浸透塩を含有する浸透デバイス | |
| US20040052844A1 (en) | Time-controlled, sustained release, pharmaceutical composition containing water-soluble resins | |
| JP3725542B2 (ja) | ピコサルフェート剤形 | |
| US20030035836A1 (en) | Oral controlled release pharmaceutical composition for once-a-day therapy for the treatment and prophylaxis of cardiac and circulatory diseases | |
| KR20080028361A (ko) | 퀴닌-함유 제어-방출형 제제 | |
| AU5415801A (en) | Taste masked pharmaceutical particles | |
| KR20140007364A (ko) | 구강내 붕괴정 | |
| HRP980005A2 (en) | Rapidly disintegrating and taste-masking pharmaceutical dosage form | |
| CN111526872A (zh) | 一种药物组合物及其制备方法和应用 | |
| US20050013860A1 (en) | Controlled release potassium chloride tablets | |
| JP2005510449A (ja) | 改良型制御放出経口剤形 | |
| WO2013168177A2 (en) | Osmotically controlled drug delivery systems |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFD9 | Temporary protection cancelled due to non-payment of fee |