HUT76347A - Heterocyclic compounds and their preparation and use - Google Patents

Heterocyclic compounds and their preparation and use Download PDF

Info

Publication number
HUT76347A
HUT76347A HU9503045A HU9503045A HUT76347A HU T76347 A HUT76347 A HU T76347A HU 9503045 A HU9503045 A HU 9503045A HU 9503045 A HU9503045 A HU 9503045A HU T76347 A HUT76347 A HU T76347A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
thiadiazole
azabicyclo
oxy
octyl
compound
Prior art date
Application number
HU9503045A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9503045D0 (en
Inventor
Charles Arthur Alt
Leander Nmn Merritt
Eldon Eugene Meter
Charles Howard Mitch
Gary Anthony Rhodes
Roger Lewis Robey
John Stanley Ward
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Priority to HU9702224A priority Critical patent/HU9702224D0/hu
Priority to HU9702226A priority patent/HU9702226D0/hu
Priority to HU9702225A priority patent/HU9702225D0/hu
Publication of HU9503045D0 publication Critical patent/HU9503045D0/hu
Publication of HUT76347A publication Critical patent/HUT76347A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/10—1,2,5-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,5-thiadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C07D451/06—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/06—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing isoquinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)

Description

Heterociklusos vegyületek előállítási eljárásuk és alkalmazásuk
A találmány tárgya terápiásán aktív azaciklusos vagy azabiciklusos vegyületek, továbbá eljárás ezek előállítására és eljárás gyógyszerkészítmény vagy állatgyógyászati készítmény előállítására és alkalmazására a fenti vegyületek alkalmazásával megfelelő hordozóanyaggal együtt. Az új találmány szerinti vegyületek alkalmas stimuláns anyagok, és a cognitiv (észlelési) funkciót javítják az előagyban és a hippocampusban, emlősök esetében, különösen alkalmasak Alzheimer betegség kezelésére.
Mivel a nyugati világban az egészségi helyzet nagymértékben javul az öregkori betegségek sokkal gyakoribbak, mint a múlban és nagy valószínűséggel ezek száma a jövőben még növekedni fog.
Az egyik öregkori betegség a cognitiv funkciók csökkenése. Ez a szimptóma elsősorban az Alzheimer betegségnek nevezett patofiziológiai állapotban jelentkezik. A betegség valószínűleg okként kb. 90%-os muscarin kolinerg neuron lebomlással jár a nucleus basalisban, amely a substantia innominata része. Ezek a neuronok a homloklebeny kéreghez és a hippocampushoz fejtenek ki hatást és általában stimuláló hatásúak a cognitiv funkciókra az előagyban, továbbá a hippocampusban, ezek a funkciók a tanulás, az asszociáció, a megerősödés és a felismerés.
Az Alzheimer betegségre jellemző, hogy ugyan a kolinerg neuronok lebomlanak a posztszinaptikus muscarin receptorok az előagyban és a hippocampusban még megmaradnak. Ebből eredően a muscarin kolinerg agonista szerek alkalmasak az Alzheimer betegség kezelésére, ennek előrehaladását leállítják és javítják az idős emberek cognitiv funkcióit.
A találmány szerinti vegyületek továbbá igen jó fájdalomcsillapító hatásúak és számos fájdalommal járó betegség kezelésére alkalmasak.
A találmány szerinti vegyületek ezen túlmenően alkalmazhatók glaukóma, pszichózis, mánia, bipoláris betegség, skizofrénia vagy skizofrénia formájú betegség, depresszió, alvási rendellenességek, epilepszia, cerebrális ischemia és gasztrointesztinális motilitás betegségek kezelésére.
A találmány tárgya új muscarin kolinerg vegyületek.
A találmány szerinti vegyületek heterociklusos anyagok az (I) általános képletű vegyületek, vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóik, vagy szolvát formáik, ahol az általános képletben
W jelentése oxigénatom vagy kénatom;
R jelentése hidrogénatom, aminocsoport, halogénatom, NHR6 általános képletű csoport, NR6R7 általános képletű csoport, R4 általános képletű csoport, -OR4 általános képletű csoport, -SR4 általános képletű csoport, -SOR4 általános képletű csoport, -SO2R4 általános képletű csoport, 3-10 szénatomszámú cikloalkil-csoport, 4-12 szénatomszámú cikloalkil-alkil-csoport, -Z-3-10 szénatomszámú cikloalkil-csoport és -Z-4-12 szénatomszámú cikloalkil-alkil-csoport, ahol R4 jelentése 1-15 szénatomszámú alkilcsoport, 2-15 szénatomszámú alkenil-csoport, 2-15 szénatomszámú alkinil-csoport, amelyek mindegyike kívánt esetben egy vagy több szusztituenssel szubsztituált lehet, ahol a szubsztituensek lehetnek halogénatomok, trifluormetil-csoport, cianocsoport, Y általános képletű csoport, fenilcsoport vagy fenoxi-csoport, ahol a fenilcsoport vagy a fenoxi-csoport ki- 3 vént esetben szubsztituált lehet, ahol a szubsztituensek lehetnek halogénatom, cianocsoport, 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, 1-4 szénatomszámú alkoxi-csoport, -OCF3-csoport, trifluormetil-csoport, -CONH2-csoport vagy -CSNH2-csoport; vagy
R jelentése fenilcsoport vagy benziloxi-karbonil-csoport, amelyek mindegyike kívánt esetben szubsztituált lehet, ahol a szubsztituensek lehetnek halogénatom, cianocsoport, 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, 1-4 szénatomszámú alkoxi-csoport, -OCF3-csoport, trifluormetil-csoport, -CONH2-csoport vagy -CSNH2-csoport; vagy
R jelentése -OR5Y általános képletű csoport, -SR5Y általános képletű csoport, OR5-Z-Y általános képletű csoport, -SR5ZY általános képletű csoport, -O-R5-Z-R4 általános képletű csoport vagy -S-R5-Z-R4 általános képletű csoport, ahol Z jelentése oxigénatom vagy kénatom, R5 jelentése 1-15 szénatomszámú alkilcsoport, 2-15 szénatomszámú alkenil-csoport, 2-15 szénatomszámú alkinil-csoport és Y jelentése 5- vagy 6-tagú heterociklusos-gyűrű; és
G jelentése az alábbi azaciklusos-csoport vagy azabiciklusos-gyűrű: het-1, het-2, het-3, het-4, het-5, het-6, het-7; vagy
G jelentése kívánt esetben szubsztituált csoport, ahol a szubsztituensek lehetnek 3-8 szénatomszámú cikloalkil-csoport vagy kívánt esetben 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, ahol a szubsztituens lehet -NR6R7 általános képletű csoport;
R6 és R7 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomszámú alkilcsoport; vagy
R6 és R7 jelentése a kapcsolódó nitrogénatommal együtt egy 4-6 tagszámú gyűrű-csoport;
R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-15 szénatomszámú alkilcsoport, 2-5 szénatomszámú alkenil-csoport, 2-5 szénatomszámú alkinil-csoport, 1-10 szénatomszámú alkoxi-csoport, 1-5 szénatomszámú alkilcsoport, amely szubsztituált lehet és a szubsztituensek lehetnek hidroxilcsoport, -COR6, általános képletű csoport, CH2-OH-csoport, halogénatom, aminocsoport, karboxilcsoport vagy fenilcsoport;
R3 jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomszámú alkilcsoport, 2-5 szénatomszámú alkenil-csoport vagy 2-5 szénatomszámú alkinil-csoport;
>n jelentése 0, 1 vagy 2 egész szám;
m jelentése 0, 1 vagy 2 egész szám;
p jelentése 0, 1 vagy 2 egész szám;
q jelentése 1 vagy 2 egész szám;
r jelentése 0, 1 vagy 2 egész szám;
..... jelentése egyszeres vagy kétszeres kötés;
azzal a feltétellel, hogy amennyiben W jelentése oxigénatom és G jelentése alkilcsoport, R jelentése az alábbi csoport lehet hidrogénatom, aminocsoport, NHR6 általános képletű csoport, NR6R7 általános képletű csoport, R4 általános képletű csoport, -OR4 általános képletű csoport, -SR4 általános képletű csoport, -SOR4 általános képletű csoport, -SO2R4 általános képletű csoport, 3-10 szénatomszámú cikloalkil-csoport, 4-12 szénatomszámú cikloalkil-alkil-csoport, -Z-3-10 szénatomszámú cikloalkil-csoport és -Z-4-12 szénatomszámú cikloalkil-alkil-csoport, fenilcsoport vagy benziloxi-karbonil-csoport, amelyek mindegyike kívánt esetben szubsztituált lehet, ahol a szubsztituensek lehetnek halogénatom, cianocsoport, 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, 1-4 szénatomszámú alkoxi-csoport, -OCF3-csoport, trifluormetil-csoport, -CONH2-csoport vagy -CSNH2-csoport; vagy
R jelentése -OR5Y általános képletű csoport, -SR5Y általános képletű csoport, OR5-Z-Y általános képletű csoport, -SR5ZY általános képletű csoport, -O-R5-Z-R4 általános képletű csoport vagy -S-R5-Z-R4 általános képletű csoport, ahol Z jelentése oxigénatom vagy kénatom, R5 jelentése 1-15 szénatomszámú alkilcsoport, 2-15 szénatomszámú alkenil-csoport, 2-15 szénatomszámú alkinil-csoport.
A találmány tárgya továbbá eljárás a fenti vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy a (III) általános képletű vegyületet, ahol az általános képletben P jelentése R9SO2 általános képletű csoport vagy halogénatom;
R9 jelentése 1-8 szénatomszámú alkilcsoport vagy arilcsoport; és R jelentése az (I) általános képletre megadott;
egy G-(CH2)r-W-h+ általános képletű reagenssel, ahol az általános képletben h+ valamely alkoxid-fém, G, W és r jelentése a fent megadott, reagáltatjuk.
A találmány során új vegyületeket alkalmazunk, amelyek a (IV) általános képletű anyagok. Ezek előállítása során a (III) általános képletű vegyületet, ahol az általános képletben
P jelentése klóratom, egy R8N[(R10R11R12Si) (R13R14R15Si)] általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, ahol az általános képletben R jelentése a fent megadott; R8 jelentése nátriumatom vagy káliumatom; Si jelentése sziliciumatom; R10, R11, R12, R13, R14 és R15 jelentése egymástól függetlenül lehet 1-6 szénatomszámú alkil-csoport, arilcsoport és aril-1-3 szénatomszámú alkil-csoport; R15 és R16 jelen- 6 tése egymástól függetlenül hidrogénatom, R10R11R12Si általános képletű csoport és R13R14R15Si általános képletű csoport.
R jelentése hidrogénatom, aminocsoport, halogénatom, NHR6 általános képletű csoport, NR6R7 általános képletű csoport, R4 általános képletű csoport, -OR4 általános képletű csoport, -SR4 általános képletű csoport, -SOR4 általános képletű csoport, -SO2R4 általános képletű csoport, 3-10 szénatomszámú cikloalkil-csoport, 4-12 szénatomszámú cikloalkil-alkil-csoport, -Z-3-10 szénatomszámú cikloalkil-csoport és -Z-4-12 szénatomszámú cikloalkil-alkil-csoport, ahol R4 jelentése 1-15 szénatomszámú alkilcsoport, 2-15 szénatomszámú alkenil-csoport, 2-15 szénatomszámú alkinil-csoport, és mindegyike kívánt esetben egy vagy több szubsztituenst tartalmazhat, ahol a szubsztituensek lehetnek halogénatom, trifluormetil-csoport, cianocsoport, Y általános képletű csoport, fenilcsoport vagy fenoxi-csoport, ahol a fenilcsoport vagy fenoxi-csoport kívánt esetben halogénatom, cianocsoport, 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, 1-4 szénatomszámú alkoxi-csoport, -OCF3-csoport, trifluormetil-csoport, -CONH2-csoport vagy -CSNH2-csoport szubsztituenst tartalmazhat; vagy
R jelentése fenilcsoport vagy benziloxi-karbonil-csoport, amelyek mindegyike kívánt esetben szubsztituált lehet, ahol a szubsztituensek lehetnek, halgoénatom, cianocsoport, 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, 1-4 szénatomszámú alkoxi-csoport, -OCF3-csoport, trifluormetil-csoport, -CONH2-csoport vagy -CSNH2-csoport;
vagy
R jelentése -OR5Y általános képletű csoport, -SR5Y általános képletű csoport, -OR5-Z-Y általános képletű csoort, -SR5ZY általános képletű csoport, -O-R5-Z-R4 általános képletű csoport vagy -S-R5-Z-R4 általános képletű csoport, ahol Z jelentése oxigénatom vagy kénatom, R5 jelentése 1-15 szénatomszámú alkilcsoport, • · • ·
- 7 2-15 szénatomszámú alkenil-csoport, 2-15 szénatomszámú alkinilcsoport és Y jelentése 5- vagy 6-tagú heterociklusos gyűrű;
azzal a feltétellel, hogy amennyiben R jelentése hidrogénatom, aminocsoport vagy halogénatom, R16 jelentése a (R10R11R12Si általános képletű csoport) vagy (R13R14R15Si általános képletű csoport).
Végül a találmány intermedier az (V) általános képletű vegyület, ahol az általános képletben
W’ jelentése oxigénatom, kénatom vagy SO2 csoport;
R17 jelentése 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, arilcsoport, R19 csoporttal szubsztituált alkilcsoport, és R19 csoporttal szubsztituált arilcsoport;
R19 jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, egyenes vagy elágazó szénláncú 2-6 szénatomszámú alkenil-csoport, halogénatom, halogén-1-6 szénatomszámú alkil-csoport, halogén-2-6 szénatomszámú alkenil-csoport, COR20 általános képletű csoport, 2-10 szénatomszámú alkanoil-csoport, CO2R20 általános képletű csoport, (1-6 szénatomszámú alkil)2-amino-csoport, nitrocsoport, SR20 általános képletű csoport, OR20 általános képletű csoport, 3-8 szénatomszámú cikloalkil-csoport, 3-8 szénatomszámú cikloalkil-1 -3 szénatomszámú alkil-csoport, 5-8 szénatomszámú cikloalkenil-csoport, szubsztituált 5-8 szénatomszámú cikloalkenil-csoport, 5-8 szénatomszámú cikloalkenil-1 -3 szénatomszámú alkil-csoport vagy 7-16 szénatomszámú aril-alkil-csoport;
R20 jelentése egymástól függetlenül lehet hidrogénatom vagy 1-4 szénatomszámú alkilcsoport; és ahol R19 szubsztituens bármely szabad szénatomhoz kapcsolódhat;
R18 jelentése R4SO2 általános képletű csoport, klóratom, brómatom vagy jódatom;
azzal a feltétellel, hogy amennyiben W’ jelentése oxigénatom és R jelentése 1-5 szénatomszámú alkilcsoport vagy arilcsoport, akkor R18 jelentése R4SO2 általános képletű csoport, brómatom vagy jódatom vagy ezen vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sói vagy szolvát formái.
A találmány szerinti vegyületek illetve eljárás természetesen a találmány szerinti vegyület különféle sztereoizomer formáira is vonatkozik, továbbá a tiszta diasztereomer izomerekre, a tiszta enantiomerekre és ezek racém formáira ezeket a találmány tárgykörébe beleértjük.
A találmány során előállíthatjuk a (II) általános képletű közbenső terméket vagy a (III) fenti általános képletű közbenső terméket is, melynek során egy (CN)2 reagenst R4-S-H általános képletű vegyülettel vagy G(CH2)r-W-H vegyülettel, ahol az általános képletben P, R4, G, r és W jelentése a fent megadott, reagáltatjuk, és a kapott vegyületet ezt követően S2CI2 reagenssel reagáltatjuk és így a (II) vagy (III) általános képletű vegyületet állítjuk elő.
A leírásban a „kezelés” kifejezés alatt az ilyen kezelést igénylő beteg megelőző kezelését értjük, amelynek során a beteg fizikai és/vagy mentális állapotát javítjuk, vagy a kifejlődött fizikai és/vagy mentális betegségeket megszűntetjük, amennyiben ezek a betegség állapotok már kialakultak, vagy az ilyen betegségek jellemző szimptómáit csökkentjük.
A G szubsztituenssel kapcsolatosan a -(CH2)r-W-tiadiazol-csoport az azaciklusos vagy azabiciklusos gyűrű bármely szénatomjához kapcsolódhat. Továbbá a G szubsztituensben R1 és R2 csoport lehet jelen és ez bármely helyzetben előfordulhat beleértve a -(CH2)r-W-tiadiazol-csoport kapcsolódási atomját is.
- 9 A G szubsztituenssel kapcsolatosan az „R6 és R7 jelentése a kapcsolódó nitrogénatommal együtt lehet 4-6-tagú gyűrű” elnevezés alatt azt értjük, hogy az R6 és R7 jelentése egymástól függetlenül lehet hidrogénatom, 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, ahol az R6 és R7 csoportok kívánt esetben összekapcsolódnak és nitrogénatomot is magában foglaló 4-6-tagú gyűrűt képeznek. Például az ilyen esetenként kapcsolódó csoportok nem limitáltan lehetnek az (a) képletű csoport, (b) képletű csoport és (c) képletű csoport.
A „muscarin kolinerg receptorral történő kölcsönhatás” kifejezés alatt azt értjük, hogy olyan vegyületekről beszélünk, amelyek blokkolják a muscarin kolinerg receptorokat vagy ezeket a receptorokat módosítják. Az elnevezésbe belértjük azt az esetet, amikor a vegyületek agonistaként hatnak, részleges agonista hatást és/vagy antagonista hatást fejtenek ki a muscarin kolinerg receptoron.
Az „alkoxid-fém” elnevezés alatt olyan fématomot értünk, amely alkoxid képzésére alkalmas. Ilyen alkoxid-fém lehet nem limitáltan Li+, K+, Na+, Cs+ és Ca++. Különösen előnyösen alkalmazható alkoxid-fémek a Li+, K+ és Na+.
A „halogénatom” elnevezés alatt a leírásban klóratomot, brómatomot, fluoratomot és jódatomot értünk. Különösen előnyösen alkalmazható halogének a klóratom, brómatom és jódatom.
Az „egy vagy több adott szubsztituens” elnevezés alatt legelőnyösebben 1-3 szubsztituenst értünk. Az elnevezés alatt előnyösebben 1-2 szubsztituenst értünk.
Az „1-n szénatomszámú alkil-csoport” elnevezés alatt, ahol az n lehet 2-15 egész szám a leírásban, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportokat ér- 10 tünk, amelyek a megadott számú szénatomot tartalmazzák. Jellemző 1-6 szénatomszámú alkilcsoportok lehetnek nem limitáltan a metilcsoport, etilcsoport, n-propil-csoport, izopropil-csoport, butil-csoport, izobutil-csoport, szek-butil-csoport, terc-butil-csoport, pentil-csoport, hexil-csoport és hasonló csoportok.
A „2-n szénatomszámú alkenil-csoport” elnevezés alatt, ahol n jelentése
3-10 közötti egész szám olyan csoportokat értünk, amelyek olefin formában telítetlen, elágazó vagy egyenes szénláncú 2-megadott számú szénatomot tartalmazó csoportok és amelyek legalább egy kettős kötést tartalmaznak. Ilyen csoportok nem limitáltan például lehetnek az 1-propenil-csoport, a 2-propenil-csoport (-CH2-CH=CH2), az 1,3-butadienil-csoport (-CH=CHCH=CH2), az 1-butenil-csoport (-CH=CHCH2CH3), a hexenil-csoport, a pentenil-csoport és hasonló csoportok.
A „2-5 szénatomszámú alkinil-csoport” elnevezés alatt telítetlen, egyenes vagy elágazó szénláncú 2-5 szénatomot tartalmazó és legalább hármas kötést tartalmazó csoportokat értünk. Ilyen csoportok nem limitáltan lehetnek például 1-propinil-csoport, 2-propinil-csoport, 1-butinil-csoport, 2-butinil-csoport, 1-pentinil-csoport és hasonló csoportok.
A „halogén-1-6 szénatomszámú alkil-csoport” elnevezés alatt és a „halogén-2-6 szénatomszámú alkenil-csoport” elnevezés alatt alkilcsoportokat vagy alkenil-csoportokat értünk, amelyek szubsztituensként egy vagy több egymástól független halogénatomot tartalmazhatnak, amely halogénatomok egy vagy több szabad szénatomhoz kapcsolódhatnak. Ilyen csoportok nem limitáltan lehetnek például a klór-metil-csoport, az 1-bróm-etil-csoport, a 2-bróm-etil-csoport, az
1,1,1 -trifluor-etil-csoport, az 1,1,2-trifluor-etil-csoport, az 1,2,2-trifluor-etil-csoport, a 2,2,2-trifluor-etil-csoport, a trifluormetil-csoport, a trifluor-etilenil-csoport, a 3-
-bróm-propil-csoport, a 3-bróm-l-propenil-csoport, a 2-bróm-propil-csoport, a 2-bróm-1-propenil-csoport, a 3-klór-butil-csoport, a 3-klór-2-butenil-csoport, a 2,3-diklór-butil-csoport, az 1-klór-etilenil-csoport, a 2-klór-etilenil-csoport, az 5-fluor-3-pentenil-csoport, a 3-klór-2-bróm-5-hexenil-csoport, a 3-klór-2-bróm-butil-csoport, a triklór-metil-csoport, az 1,1 -diklór-etil-csoport, az 1,2-diklór-etil-csoport, a 2,2-diklór-etil-csoport, az 1,4-diklór-butil-csoport, a 3-bróm-pentil-csoport, az 1,3-diklór-butil-csoport, az 1,1-diklór-propil-csoport és hasonló csoportok.
A „2-10 szénatomszámú alkanoil-csoport” elnevezés alatt a C(O)-1-9 szénatomszámú alkil-csoportokat értjük. Jellemző 2-10 szénatomszámú alkanoil-csoport lehet például az ecetil-csoport, a propanoil-csoport, a butanoil-csoport és hasonló csoportok.
Az „1-6 szénatomszámú alkil-amino-csoport” elnevezés alatt monoalkil-amino-csoportokat értünk, ilyen csoportok lehetnek például a metil-amino-csoport, az etil-amino-csoport, az izopropil-amino-csoport, az n-propil-amino-csoport, (n-propil)-amino-csoport, az (izopropil)-amino-csoport, az n-propil-amino-csoport, a terc-butil-amino-csoport és hasonló csoportok.
A „3-n szénatomszámú cikloalkil-csoport” elnevezés alatt, ahol n jelentése
4-8 közötti egész szám, például ciklopropil-csoportok, ciklobutil-csoportot, ciklopentil-csoportot, ciklohexil-csoportot, cikloheptil-csoportot és ciklooktil-csoportot értünk.
A „szubsztituált 5-n szénatomszámú cikloalkil-csoport” elnevezés alatt a fent leírt cikloalkil-csoportokat értjük, amely esetben a cikloalkil-csoport 1-4 szubsztituenst tartalmazhat, ahol a szubsztituensek egymástól függetlenül lehetnek hidrogénatom, 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, nitrocsoport, halogénatom, halogén-1-6 szénatomszámú alkil-csoport, halogén-2-6 szénatomszámú alkenil- 12
-csoport, 2-6 szénatomszámú alkenil-csoport, CO2R20 általános képletű csoport,
1- 6 szénatomszámú alkil-amino-csoport, -SR20 általános képletű csoport vagy OR20 általános képletű csoport, ahol R20 jelentése lehet 1-15 szénatomszámú alkilcsoport, 2-15 szénatomszámú alkenil-csoport vagy 2-15 szénatomszámú alkinil-csoport.
A „3-8 szénatomszámú cikloalkil-1 -3 szénatomszámú alkil-csoport” elnevezés alatt olyan alkilcsoportot értünk, amely terminális szénatomján 3-8 szénatomszámú cikloalkil-csoport szubsztituenst tartalmaz. Ilyen cikloalkil-alkil-csoportok lehetnek például a ciklohexil-etil-csoport, a ciklohexil-metil-csoport, a 3-ciklopentil-propil-csoport és hasonló csoportok.
Az „5-8 szénatomszámú cikloalkenil-csoport” elnevezés alatt olefin-jellegűen telítetlen 5-8 szénatomot tartalmazó gyűrűt értünk. Ilyen csoportok lehetnek nem limitáltan a ciklohexil-1,3 dienil-csoport, a ciklohexenil-csoport, a ciklopentenil-csoport, a cikloheptenil-csoport, a ciklooktenil-csoport, a ciklohexil-1,4-dienil-csoport, a cikloheptil-1,4-dienil-csoport, a ciklooktil-1,3,5-trienil-csoport és hasonló csoportok.
A „szubsztituált 5-8 cikloalkenil-csoport” elnevezés alatt a fent leírt cikloalkenil-csoportokat értjük, amelyek esetében a cikloalkenil-csoport 1-4 szubsztituenst tartalmazhat, ahol a szubsztituensek egymástól függetlenül lehetnek hidrogénatom, 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, nitrocsoport, halogénatom, halogén -1-6 szénatomszámú alkil-csoport, halogén-2-6 szénatomszámú alkenil-csoport,
2- 6 szénatomszámú alkenil-csoport, COR20 általános képletű csoport, 2-10 szénatomszámú alkanoil-csoport, 7-16 szénatomszámú aril-alkil-csoport, CO2R20 általános képletű csoport, 1-6 szénatomszámú alkil-amino-csoport, -SR20 általános képletű csoport, vagy -OR20 általános képletű csoport, ahol R20 jelentése 1-15 • · '· ' :.. : .·: .
. η - ,:· ’··’ szénatomszámú alkilcsoport, 2-15 szénatomszámú alkenil-csoport vagy 2-15 szénatomszámú alkinil-csoport.
Az „5-8 szénatomszámú cikloalkenil-1 -3 szénatomszámú alkil-csoport” elnevezés alatt 1-3 szénatomszámú alkilcsoportot értünk, amely terminális szénatomján 5-8 szénatomszámú cikloalkenil-csoport szubsztituenst tartalmaz.
Az „5- vagy 6-tagú heterociklusos gyűrű” elnevezés alatt olyan csoportot értünk, amely 1-4 nitrogénatomot, oxigénatomot vagy kénatomot vagy ezek kombinációját tartalmazza, és amely heterociklusos csoport kívánt esetben a szénatomon vagy nitrogénatomon vagy atomokon 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, trifluormetil-csoport, fenilcsoport, benzilcsoport vagy tienilcsoport szubsztituenst tartalmazhat, vagy a heterociklusos-csoportban egy szénatom és egy oxigénatom karbonilcsoportot képez, vagy a heterociklusos csoport kívánt esetben fenilcsoporttal fuzionált gyűrűt képez. Az „5- vagy 6-tagú heterociklusos csoport” elnevezés alatt nem limitáltan például öttagú heterociklusos csoportokat értünk, amelyek egy heteroatomot tartalmaznak (például tiofén, pirrol, furán); 5-tagú heterociklusos-csoportokat értünk, amelyek két heteroatomot tartalmaznak az 1,2- vagy 1,3-helyzetekben (például oxazolok, pirazolok, imidazolok, tiazolok, purinok); 5-tagú heterociklusos csoportokat értünk, amelyek három heteroatomot tartalmaznak (például triazolok, tiadiazolok); 5-tagú heterociklusos-csoportokat értünk, amelyek három heteroatomot tartalmaznak; 6-tagú heterociklusos-csoportokat értünk, amelyek egy heteroatomot tartalmaz (például piridin, kinolin, izokinolin, fenentrén, 5,6-ciklohepteno-piridin); 6-tagú heterociklusos-csoportokat értünk, amelyek két heteroatomot tartalmaznak (például piridazinek, cinnolinek, ftalazinek, pirazinek, pirimidinek, kinazolinok); 6-tagú heterociklusos-csoportokat értünk, amelyek három heteroatomot tartalmaznak (például 1,3,5-triazin); és • ·
- μ . ·;· '··· ···· -:·
6-tagú heterociklusos-csoportokat értünk, amelyek négy heteroatomot tartalmaznak. Különösen előnyösek a tiofének, a piridinek és a furánok.
A „karboxi-csoport” elnevezés alatt a szakember számára szokásosan ismert szubsztituenst értjük, amelynek kapcsolódási pontja a molekulához a csoport szénatomján vagy oxigénatomján keresztül történhet.
Az „arilcsoport” elnevezés alatt olyan szerves csoportot értünk, amely aromás szénhidrogénből származtatható le egy atom eltávolításával és ez lehet például fenilcsoport vagy naftilcsoport. Előnyösebben az arilcsoport elnevezés alatt
6-10 szénatomszámú arilcsoportot értünk, ahol az arilcsoport alkilcsoport szubsztituenst is tartalmaz, és ez lehet például a 6-10 szénatomszámot kitevő szénatom rész; ilyen csoport például a fenilcsoport, 3,3-dimetil-fenil-csoport, naftilcsoport és hasonló csoportok. Az arilcsoport egy vagy két 1-6 szénatomszámú egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoporttal szubsztituált lehet. Az „aril-1-3 szénatomszámú alkil-csoport” elnevezés alatt bármely olyan arilcsoportot értünk, amely az alapmolekulához alkilcsoporton keresztül kapcsolódik.
A „foszfor(lll)-vegyület” elnevezés alatt a szakirodalomban elfogadott vegyületeket értjük. Ilyen vegyületek nem limitáltan lehetnek például a trifenil-foszfin, a tri-(p-toluil)-foszfin, a tributil-foszfin, a tri-(p-dimetil-amino-fenil)-foszfin, a trietil-foszfin és a trimetil-foszfin. A szakember könnnyen megválaszthatja a megfelelő foszfor(lll)-vegyületeket a megfelelő szakirodalmi referenciák alapján.
Az „azodikarboxilát-diészter” elnevezés alatt a szakirodalomban ismert molekulákat értjük, például ilyen molekulák nem limitáltan lehetnek a dietil-azodikarboxilát, a dimetil-azodikarboxilát, a diizopropil-azodikarboxilát és a di-terc-butil-azodikarboxilát. A szakember könnyen meghatározhatja, hogy más azodikarboxilát-diészterek is alkalmazhatók a szakirodalomban leírt eljárások szerint.
• ·
A gyógyszerészetileg elfogadható sók lehetnek szerves vagy szervetlen savaddíciós sók, mint például hidroklorid, hidrobromid, szulfát, foszfát, acetát, fumarát, maleát, citrát, laktát, tartarát, oxalát vagy hasonló gyógyszerészetileg elfogadható szerves vagy szervetlen savaddíciós sók, és ezek lehetnek mindazon gyógyszerészetileg elfogadható sók, amelyeket leírtak a Journal of Pharmaceutical Science. 66, 2 (1977) közleményben, amely a szakirodalomban ismert. A találmány szerinti vegyületek szolvátokat is képezhetnek szokásos kis molekulatömegű oldószerekkel a szakember által ismert eljárások segítségével.
A találmány szerinti vegyületeket az I. reakcióvázlatban bemutatott eljárással állíthatjuk elő. Az eljárásban alkalmazott kiindulási anyagok kereskedelemben kaphatók, vagy a szakember által ismert eljárásokkal előállíthatok.
I. reakcióvázlat
Az I. reakcióvázlat az általános képletekben R, h+ és G jelentése a korábban megadott. Az I. reakcióvázlat a „Hal” jelölés klóratomot, brómatomot és R9SO2 általános képletü csoportot jelöl. Az I. reakcióvázlatban leírt eljárásban előnyösen alkalmazható oxidálószer az oxon és a nátrium-perjodát. Az I. reakcióvázlatban leírt eljárásban különösen előnyösen alkalmazható oxidálószer az oxon. Az I. reakcióvázlatban leírt (3) általános képletü vegyületek, ahol az OR általános képletü csoport RI. * * 4 csoporttal helyettesített, a szakirodalomban ismert eljárással állíthatók elő, lásd például az 5,043,345 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentést.
További (I) általános képletü találmány szerinti vegyületek állíthatunk elő a
II. reakcióvázlatban leírt eljárásnak megfelelően.
II. reakcióvázlat
A II. reakcióvázlatban az általános képletekben Q jelentése nitrogénatom, oxigénatom vagy kénatom; R24 jelentése hidrogénatom, R4, R5, R6 és R7 általános képletű csoport; R25 jelentése SOR4 általános képletű csoport vagy SO2R4 általános képletű csoport; valamennyi egyéb jelölés jelentése a korábban megadott.
Az I. általános képletű találmány szerinti vegyületek további köre állítható elő a III. reakcióvázlatban leírt eljárásnak megfelelően.
Ili, reakcióvázlat
Alii. reakcióvázlat általános képleteiben Hal, W, r és G jelentése a fent megadott. Alii. reakcióvázlat általános képleteiben R22 és R23 jelentése egymástól függetlenül lehet hidrogénatom, R6 csoport és R7 csoport.
Bizonyos találmány szerinti vegyületek előállíthatok a IV. reakcióvázlatban leírt eljárásnak megfelelően.
IV. reakcióvázlat
A IV. reakcióvázlat R8, Si, R10, R11, R12, R13, R14, R15’, R15 és R16 jelentése a fent megadott. Például az R8N[(R10,R11R12Si) (R13R14R15Si) nem limitáltan lehet az alábbi vegyület:
lítium-bisz(tri-2-propil-szilil)-amid, nátrium-bisz(trimetil-szilil)-amid, kálium-bisz(trimetil-szilil)-amid, lítium-bisz(tri-2-propil-szilil)-amid, nátrium-bisz(etil-dimetil-szilil)-amid, kálium-bisz( 1 -propil-etil-metil-szilil)-amid, Iítium-bisz(tri-fenil-szilil)-amid, nátrium-bisz(tri-fenil-metil-szilil)-amid, kálium-bisz(2-butil-2-propil-metil-szilil)- 17
-amid, lítium-(tri-2-propil-szilil)-(2-butil-dietil-szilil)-amid, nátrium-(trimetil-szilil)-(trifenil-szilil)-amid, kálium-(dimetil-fenil-szilil)-(etil-dimetil-szilil)-amid. Legelőnyösebben R15 és R16 mindegyikének jelentése hidrogénatom, amennyiben a III. reakcióvázlat szerinti eljárást alkalmazzuk a (11) általános képletű vegyület előállítására a (10) általános képletű vegyületből kiindulva. A (10) általános képletű vegyületet nitrozálhatjuk a szakirodalomban leírt szokásos nitrozálási eljárásokkal. Előnyös nitrozáló reagensként izoamil-nitritet alkalmazhatunk, azonban más ismert nitrozáló reagens is felhasználható. Alii. reakcióvázlatban alkalmazott ,,Cu(Br,l)” elnevezés alatt réz(l)-bromidot, réz(ll)-bromidot vagy réz(l)-jodidot értünk. A szakember felismeri, hogy a réz(l)-bromid, a réz(ll)-bromid vagy a réz(l)-jodid reagens alkalmazása egyben meghatározza a III. reakcióvázlat eljárásában előállított termék szubsztitúcióját.
A találmány szerinti bizonyos vegyületek előnyösebben előállíthatok úgy, hogy hidroxi-alkil-amint (G-OH) alkalmazunk, ahol G jelentése a korábban megadott, amennyiben foszfor(lll)-vegyületet és azodikarboxilát-diésztert alkalmazunk a V. reakcióvázlatnak megfelelően 1,2,5-tiadiazoliloxi-alkil-amint állíthatunk elő.
V. reakcióvázlat
A reakcióvázlatban G jelentése a fent megadott.
R’ jelentése lehet hidrogénatom, halogénatom, NR6R7 általános képletű csoport, R4 általános képletű csoport, -OR4 általános képletű csoport, -SR4 általános képletű csoport, -SOR4 általános képletű csoport, -SO2R4 általános képletű csoport, 3-10 szénatomszámú cikloalkil-csoport, 4-12 szénatomszámú cikloalkil-alkil-csoport, -Z-3-10 szénatomszámú cikloalkil-csoport és -Z-4-12 szénatomszámú cikloalkil-alkil-csoport;
«
R4 jelentése 1-15 szénatomszámú alkilcsoport, 2-15 szénatomszámú alkenil-csoport, 2-15 alkinil-csoport, amelyek mindegyike kívánt esetben egy vagy több szubsztituenst tartalmazhat, ahol a szubsztituensek egymástól függően lehetnek halogénatom, trifluormetil-csoport, cianocsoport, Y általános képletű csoport, fenilcsoport és fenoxi-csoport, ahol a fenilcsoport vagy fenoxi-csoport kívánt esetben egy vagy több szubsztituenst tartalmazhat, ahol a szubsztituensek egymástól függetlenül lehetnek halogénatom, cianocsoport, 1-4 szénatomszámú alkil-csoport, 1-4 szénatomszámú alkoxi-csoport, -OCF3 csoport vagy trifluormetil-csoport;
vagy
R’ jelentése fenilcsoport vagy benziloxi-karbonil-csoport, amelyek mindegyike kívánt esetben egy vagy több szubsztituenst tartalmazhat, ahol a szubsztituensek lehetnek egymástól függetlenül halogénatom, cianocsoport, 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, 1-4 szénatomszámú alkoxi-csoport, -OCF3 csoport és trifluormetil-csoport; vagy
R’ jelentése lehet -OR5Y általános képletű csoport, -SR5Y általános képletű csoport, -OR5-Z-Y általános képletű csoport, -SR5ZY általános képletű csoport, -O-R5-Z-R4 általános képletű csoport és -S-R5-Z-R4 általános képletű csoport;
Z jelentése oxigénatom vagy kénatom;
R5 jelentése 1-15 szénatomszámú alkilcsoport, 2-15 szénatomszámú alkenil-csoport vagy 2-15 szénatomszámú alkinil-csoport;
Y jelentése 5- vagy 6-tagú heterociklusos-csoport;
R1 jelentése fenilcsoport, 1-15 szénatomszámú alkilcsoport, 2-5 szénatomszámú alkenil-csoport, 2-5 szénatomszámú alkinil-csoport és (NR2)3 általános képletű csoport;
• ··
R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-15 szénatomszámú alkilcsoport, 2-5 szénatomszámú alkenil-csoport, 2-5 szénatomszámú alkinil-csoport és 1-5 szénatomszámú alkilcsoport, amely egy vagy több szubsztituenst tartalmazhat, ahol a szubsztituensek lehetnek halogénatom vagy fenilcsoport;
W jelentése oxigénatom vagy kénatom;
R6 és R7 jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomszámú alkilcsoport; vagy
R6 és R7 jelentése a kapcsolódó nitrogénatommal együttesen közösen 4-6-tagú gyűrű csoport;
R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-15 szénatomszámú alkilcsoport, 2-5 szénatomszámú alkenil-csoport, 2-5 szénatomszámú alkinil-csoport, 1-10 szénatomszámú alkoxi-csoport vagy 1-5 szénatomszámú alkilcsoport, amely egy vagy több szubsztituenst tartalmazhat, ahol a szubsztituensek egymástól függetlenül lehetnek -COR6, általános képletű csoport, halogénatom vagy fenilcsoport;
R6’ jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomszámú alkilcsoport;
R3 jelentése 1-5 szénatomszámú alkilcsoport, 2-5 szénatomszámú alkenil-csoport vagy 2-5 szénatomszámú alkinil-csoport;
n jelentése 0, 1 vagy 2 egész szám;
m jelentése 0, 1 vagy 2 egész szám;
p jelentése 0, 1 vagy 2 egész szám;
q jelentése 1 vagy 2 egész szám;
r jelentése 0, 1 vagy 2 egész szám;
. jelentése egyszeres vagy kétszeres kötés.
• · · ·· • · • · · ·· • · · « · ·
Előnyös R1’ csoportok például a fenilcsoport, az 1-15 szénatomszámú alkilcsoport és az (NR2)3 általános képletű csoport. A IV. reakcióvázlat szerinti eljárás különösen előnyös, mivel ez az előállítási eljárás lehetővé teszi, hogy a G csoportban hidroxilcsoportot tartalmazó szénatomot sztereokémiáját invertáljuk.
A találmány szerinti új eljárás továbbá a találmány szerinti vegyületek előállítására a VI. reakcióvázlat szerinti folyamat. Az eljárás során a 3,4-dihidroxi-1,2,5-tiadiazolt sorrendben G-OH általános képletű vegyülettel, ahol az általános képletben G jelentése a fent megadott, reagáltatjuk foszforull)-vegyületek jelenlétében és ezután egy azodikarboxilát-észterrel reagáltatjuk, és így nem izolált (I”) általános képletű hidroxi-1,2,5-tiadiazol-étert nyerünk, amely az (I”) általános képletű vegyületet R4OH általános képletű alkohollal reagáltatjuk, ahol R4 jelentése a fent megadott, foszforull)-vegyületek és azodikarboxilát-diészter jelenlétében és így 3,4-dihidroxi-1,2,5-tiadiazol-diétereket állítunk elő, amelyek alkalmazhatók muscarin agonistaként és antagonistaként. (Lásd az Org. Prep. & Procedure 1969, 1, 255-258 közleményt). AVI. reakcióvázlatban jelölt szubsztituensek a korábban megadottak.
VI. reakcióvázlat
Más eljárás szerint az alkoholok bevezetése sorrendileg megfordítható, mint fent bemutattuk, és így nem izolált (II) általános képletű hidroxi-1,2,5-tiadiazol-étert állítunk elő, amelyet ezt követően a végső muscarin aktív vegyületté alakítunk.
A VII. reakcióvázlatban bemutatott eljárás szerint egy fenol vagy hidroxi-heteroaril-vegyületet reagáltatunk a (III) általános képletű vegyülettel foszforulI)_ 21 - .......
-vegyület és azodikarboxilát-diészter jelenlétében, és így a (IV) általános képletű vegyületet állítjuk elő.
VII. reakcióvázlat
A reakcióvázlatban a (III) általános képletben G(CH2)rW jelentése a fent megadott; és
R6’ jelentése lehet R7 általános képletű csoport, -OR7 általános képletű csoport, -SR7 általános képletű csoport, -SOR7 általános képletű csoport, -SO2R7 általános képletű csoport, 3-10 szénatomszámú cikloalkil-csoport, 4-12 szénatomszámú cikloalkil-alkil-csoport, -Z-3-10 szénatomszámú cikloalkil-csoport és -Z-4-12 szénatomszámú cikloalkil-alkil-csoport;
R7 jelentése 1-15 szénatomszámú alkilcsoport, 2-15 szénatomszámú alkenil-csoport, 2-15 szénatomszámú alkinil-csoport, amelyek mindegyike egy vagy több szubsztituenst tartalmazhat, ahol a szubsztituensek egymástól függetlenül lehetnek halogénatom, trifluormetil-csoport, cianocsoport, Y általános képletű csoport, fenilcsoport és fenoxi-csoport; ahol a fenilcsoport vagy fenoxi-csoport kívánt esetben egy vagy több szubsztituenst tartalmazhat, ahol a szubsztituensek lehetnek halogénatom, cianocsoport, 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, 1-4 szénatomszámú alkoxi-csoport, -OCF3 csoport és trifluormetil-csoport;
azzal a feltétellel, hogy az R6 csoportban legalább egy alkilcsoport hidroxilcsoport szubsztituenst tartalmaz vagy R6 jelentése olyan szubsztituens, amely lehet -OR8Y általános képletű csoport, -SR8Y általános képletű csoport, OR8-Z-Y általános képletű csoport, -SR8ZY általános képletű csoport, -O-R8-Z-R7 általános képletű csoport vagy -S-R8-Z-R7 általános képletű csoport, ahol mindenegyes
-OR8Y általános képletű csoport, -SR8Y általános képletű csoport, OR8-Z-Y általános képletű csoport, -SR8ZY általános képletű csoport, -O-R8-Z-R7 általános képletű csoport és -S-R8-Z-R7 általános képletű csoport szubsztituált egy alkil-hidroxil-csoporttal;
Y jelentése 5- vagy 6-tagú heterociklusos-csoport;
Z jelentése oxigénatom vagy kénatom;
R8 jelentése 1-15 szénatomszámú alkilcsoport, 2-215 szénatomszámú alkenil-csoport, 2-15 szénatomszámú alkinil-csoport; ahol az arilcsoport és a heteroaril-csoport kívánt esetben egy vagy több szubsztituenst tartalmazhat, amely szubsztituensek egymástól függetlenül lehetnek halogénatom, cianocsoport, 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, 1-4 szénatomszámú alkoxi-csoport, 1-4 szénatomszámú alkiltio-csoport, 1-4 szénatomszámú alkil-szulfon-csoport, 1-4 szénatomszámú alkil-szulfoxid-csoport, -OCF3 csoport, nitrocsoport, N(R7)2 általános képletű csoport és trifluormetil-csoport; a heteroaril-csoport 5- vagy 6-tagú heterociklusos csoport, amely 1-4 nitrogénatomot, oxigénatom vagy kénatomot vagy ezek kombinációját tartalmazhatja.
Más, a találmány szerinti eljárás, amelyet a Vili. reakcióvázlatban mutatunk be a 3-hidroxi-4-alkiltio-1,2,5-tiadiazol vegyületek előállítása úgy, hogy a 3-halo-4-alkiltio-1,2,5-tiadiazol vegyületeket vizes alkilfém-hidroxid oldattal reagáltatjuk dipoláros aprotikus oldószerben vagy ennek alkalmazása nélkül. A reakcióvázlatban Hal jelentése a fent megadott és M jelentése valamely alkálifém atom, W jelentése oxigénatom vagy kénatom.
• * * · * · · ·;·**« · * ··· · ··· ·· .:. · · ···· *
Vili, reakcióvázlat ahol az általános képletekben
Rr jelentése hidrogénatom, R4 általános képletű csoport, 3-10 szénatomszámú cikloalkil-csoport, 4-12 szénatomszámú cikloalkil-alkil-csoport, R4-Z-3-10 szénatomszámú cikloalkil-csoport vagy R4-Z-4-12 szénatomszámú cikloalkil-alkil-csoport;
R4 jelentése 1-15 szénatomszámú alkilcsoport, 2-15 szénatomszámú alkenil-csoport, vagy 2-15 szénatomszámú alkinil-csoport, amelyek mindegyike kívánt esetben egy vagy több szubsztituenst tartalmazhat, ahol a szubsztituensek egymástól függetlenül lehetnek halogénatom, trifluormetil-csoport, Y általános képletű csoport, fenilcsoport és fenoxi-csoport, ahol a fenilcsoport vagy fenoxi-csoport kívánt esetben egy vagy több szubsztituenst tartalmazhat, ahol a szubsztituensek lehetnek halogénatom, 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, 1-4 szénatomszámú alkoxi-csoport és trifluormetil-csoport; vagy
Rr jelentése fenilcsoport vagy benziloxi-karbonil-csoport, amelyek mindegyike kívánt esetben egy vagy több szubsztituenst tartalmazhat, ahol a szubsztituensek lehetnek halogénatom, 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, 1-4 szénatomszámú alkoxi-csoport és trifluormetil-csoport; vagy
Rr jelentése R4-OR5-Y általános képletű csoport, R4-SR5Y általános képletű csoport, R4-OR5-Z-Y általános képletű csoport, R4-SR5ZY általános képletű csoport, R4-O-R5-Z-R4 általános képletű csoport vagy R4-S-R5-Z- általános képletű csoport;
Z jelentése oxigénatom vagy kénatom;
R5 jelentése 1-15 szénatomszámú alkilcsoport, 2-15 szénatomszámú alkenil-csoport vagy 2-15 szénatomszámú alkinil-csoport;
-24 - *
Y jelentése 5- vagy 6-tagú heterociklusos-csoport; és
R6 és R7 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, vagy R6 és R7 jelentése a kapcsolódó nitrogénatommal együttesen kívánt esetben 4-6-tagú gyűrű;
R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-15 szénatomszámú alkilcsoport, 2-5 szénatomszámú alkenil-csoport, 2-5 szénatomszámú alkinil-csoport, 1-10 szénatomszámú alkoxi-csoport, 1-5 szénatomszámú alkilcsoport, amely szubsztituenst tartalmaz, ahol a szubsztituens lehet hidroxilcsoport, -COR6 általános képletü csoport, CH2-OH csoport, halogénatom, aminocsoport, karboxilcsoport vagy fenilcsoport;
R6 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomszámú alkilcsoport;
W jelentése oxigénatom vagy kénatom;
Hal jelentése klóratom, brómatom, fluoratom, jódatom és amennyiben W jelentése oxigénatom, akkor Hal jelentése lehet SO2R4 általános képletü csoport;
R4 jelentése 1-3 szénatomszámú alkilcsoport vagy fenilcsoport.
A (11) általános képletü vegyületek alkalmas közbenső termékek az 1,2,5-tiadiazol-vegyületek előállítására. A szakember felismeri, hogy a (11) általános képletü vegyületek alkalmasak 1,2,5-tiadiazol-vegyületek előállítására az I., II. és III. reakcióvázlatokban leírt eljárások szerint.
Amennyiben a molekulában a G szubsztituens másodrendű nitrogénatomot tartalmaz, amely védőcsoporttal ellátott, a védőcsoportot a szakirodalomban ismert szokásos eljárásokkal eltávolíthatjuk. Különösen előnyösen alkalmazható védőcsoport a karbamát-csoport. Különösen előnyösen alkalmazható védőcsoportokra vonatkozó szakirodalom a Greene, Protecting Groups in Orqanic Synthesis, (John Wiley & Sons, New York, 1981) közlemény.
Az alkalmazott reaktánsok koncentrációja nem döntő befolyású. A szakember megváltoztathatja az egyes reaktánsok koncentrációját abból a célból, hogy a reakció sebességét illetve a reakcióban nyert termelést optimális értékre állítsa.
A reakció időtartama az egyes eljárásokban nem döntő befolyású. Mint általában a kémiai eljárások során a reakció időtartama több tényező függvénye, amely lehet például a hőmérséklet, az adott alkalmazott vegyület illetve az előállítandó vegyület típusa. A reakció előrehaladását a különféle eljárások során például vékonyréteg kromatográfia (VRK), nagynyomású folyadékkromatográfia (HPLC), gázkromatográfia (GC) és magmágneses rezonancia spektroszkópia (NMR) segítségével követhetjük és így a reakció befejeződésének időpontját megállapíthatjuk. A végrehajtó személy maximális termelést nyerhet, amennyiben olyan folyamatot alkalmaz, amelyben a reakció idejét megnöveli. Más eljárás során a végrehajtó maximális termelést nyerhet úgy, hogy a reakciót olyan időpontban befejezi amikor ez a gazdaságossági előrehaladás pontot eléri.
Amennyiben az eljárások során valamely lépésben a termék olajos anyag, ezt szokásos eljárásokkal izolálhatjuk. Az ilyen eljárások lehetnek desztilláció, gyors kromatográfia, HPLC (nagynyomású folyadékkromatográfia) és hasonló módszerek.
A leírásban a „muscarin kolinerg rendszer nem megfelelő működése” elnevezés alatt a szakember a normál elnevezést érti. Például az elnevezés nem limitáltan az alábbi betegségekre utalhat: glaukóma, pszichózis, skizofrénia vagy skizofréniaszerű betegség, depresszió, alvási rendellenesség, epilepszia és gasztrointesztinális motilitás betegség. Más ilyen betegségek lehetnek az Alzheimer kór illetve az incontinentia.
A találmány szerinti vegyületek farmakológiai jellemzőit úgy mutathatjuk be, hogy meghatározzuk milyen mértékben inhibiálják a 3H-Oxo-tremorine-M (3H-Oxo) vegyület specifikus kötődését. Birdsdall N.J.M., Hulme E.C., and Burgen
A.S.V. (1980). „The Character of Muscarinic Receptors in Different Regions of the
Rat Brain”. Proc. Roy. Soc. London (Series B) 207,1.
A 3H-Oxo a muscarin receptort jelzi a központi idegrendszerben CNS (a receptor agonista területeit referálva). Három különféle helyzet jelzett a 3H-Oxo anyaggal. Ezen helyzetek aktivitása sorrendben 1,8, 20 és 3000 nm. A jelen kísérleti körülmények alkalmazásával csak a magas és közepes affinitású helyzeteket lehet meghatározni.
A találmány szerinti vegyületek hatása a 3H-Oxo kötésre egyben azt jelzi, hogy milyen mértékű affinitást mutatnak a muscarin acetilkolin receptorokhoz.
Valamennyi készítményt és műveletet 0-4 °C hőmérsékleten végeztünk hacsak ezt másképp nem jeleztük. 0,1-1 g közötti friss agykérget hím Wistar patkányokból (150-250 g) homogenizáltunk 5-10 másodperc időtartamon át 10 ml 20 nm Hepes pH: 7,4 pufferben Ultra-Turrax homogenizáló segítségével. Ezt követően a homogenizálót 10 ml pufferrel öblítettük, majd az egyesített szuszpenziót 15 percen át 40,000 x g erő alkalmazásával centrifugáltuk. A labdacsot háromszor a pufferrel mostuk. Mindenegyes lépésben a labdacsot a korábbiak szerint 2 x 10 ml pufferben homogenizáltuk, és 10 percen át 40,000 x g erővel centrifugáltuk.
A végső labdacsot 20 nm Hepes pH: 7,4 pufferben (100 ml 1 g eredeti szövetre vonatkoztatva) homogenizáltuk, majd a kötési tesztvizsgálatban felhasználtuk. 0,5 ml alikvot részleteket adagoltunk 25 pl tesztvizsgálati oldathoz és 25 pl 3H-Oxo-tremorine (1,0 nm végső koncentráció) elegyhez, ezt elegyítettük, majd
- 27 - ·;· ···' *·.· ··;· ·..· percen át 25 °C hőmérsékleten inkubáltuk. A nem specifikus kötődést háromszoros párhuzamos kísérletben határoztuk meg arecoline (1 pg/ml végső koncentráció) tesztvizsgálati anyag alkalmazásával. Az inkubálás után a mintákhoz 5 ml jegesen hűtött puffért adagoltunk, majd közvetlenül Whatman GF/C üvegszűrőre vittük. A szűrőn vákuumban leszűrtük, majd közvetlenül kétszer 5 ml jeges hűtött pufferreí mostuk. A szűrőn maradt radioaktivitás értéket szokásos folyadék szcintillációs számlálással mértük. A specifikus kötődés, az összes kötődés, a nem specifikus kötött mennyiséggel csökkentve.
A teszvizsgálati vegyületeket 10 ml vízben oldottuk (amennyiben szükséges gőzfürdőn kisebb mint 5 percen át melegítettük). A minták koncentrációja 2,2 mg/ml volt. Az IC50 számítása előtt 25-75%-os specifikus kötési inhibiálást kellett elérnünk. A tesztvizsgálat! értéket IC50 értékben adtuk meg (a tesztvizsgálati vegyület azon koncentrációja nm értékben, amely esetében a vegyület a 3H-Oxo specifikus kötődését 50%-kal inhibiálta).
IC50=(alkalmazott tesztvizsgálati vegyület koncentráció) x (Cx/C0-Cx)nm, ahol Co a kontroll vizsgálatokban mért specifikus kötődés, és Cx a tesztvizsgálati eljárásban nyert specifikus kötődés. (A számítások normál tömeg kinetikát feltété leznek).
Ezen túlmenően a találmány szerinti vegyületek farmakológiai jellemzőit azzal is bemutathatjuk, hogy meghatároztuk a 3HPRZ (Pirenzepine, [N-metil-3H]) kötődéssel kapcsolatos inhibiáló hatásokat patkány agykéreg membránokon.
A Pirenzepine szelektíven kötődik a muscarin receptorok egyik altípusához. Ezt az altípus a szakirodalomban M-,-helyzetként jelzik, míg a Pirenzepine érzékeny helyzetek megjelölés pontosabb ebben az esetben. A Pirenzepine ugyan szelektív az Μτ-helyzetekhez, azonban kölcsönhatásba lép az M2-helyzetekkel is.
Valamennyi előállítást és kísérletet, hacsak másképp nem jelezzük, 0-4 °C hőmérsékleten végeztünk. Hím Wistar patkányokból (150-200 g) nyert friss agykérget (0,1-1,0 g) homogenizáltunk 10 ml 20 mm Hepes pH: 7,4 pufferben 5-10 másodpercen át Ultra-Turrax homogenizálóban. A homogenizátumot 2 x 10 ml pufferrel átöblítettük, majd a kapott szuszpenziót 15 percen át 40,000 x g erő alkalmazásával centrifugáltuk. A labdacsot háromszor a pufferrel mostuk. Mindenegyes lépésben a labdacsot a fentiek szerint 3 x 10 ml pufferben homogenizáltuk, majd 10 percen át 40,000 x g erő alkalmazásával centrifugáltuk.
A végső labdacsot 20 mm Hepes pH: 7,4 pufferben (100 ml/1 g eredeti szöveg) homogenizáltuk, majd a kötési tesztvizsgálatban felhasználtuk. 0,5 ml alikvot részleteket adagoltunk 20 pl tesztvizsgálati oldat és 25 pl 3HPRZ /1,0 nm végső koncentráció) elegyéhez, majd ezt elkevertük, és 60 percen át 20 °C hőmérsékleten inkubáltuk. A nem specifikus kötés értékét három párhuzamos vizsgálatban határoztuk meg atropin (1 pg/ml végső koncentráció) tesztvizsgálati vegyület alkalmazásával. Inkubálás után a mintákat 5 ml jegesen hűtött pufferhez adagoltuk, majd közvetlenül Whatman GF/C üvegszűrőn vákuumban leszűrtük. A szűrőt közvetlenül ezután kétszer 5 ml jeges hűtőn pufferrel mostuk. Ezt követően a szűrőn található radioaktivitást szokásos folyadék szcintillációs számlálással meghatároztuk. A specifikus kötődés, az összes kötődés mínusz a nem specifikus kötődés értéke.
A tesztvizsgálati vegyületeket 10 ml vízben 0,22 mg/ml koncentrációban oldottuk. Mielőtt az IC50 értéket számítottuk 25-75% közötti inhibiálást kellett elérnünk a specifikus kötődésben.
A tesztvizsgálat eredményét IC50 értékben adjuk meg (az a tesztvizsgálati vegyület koncentráció nm értékben, amely a 3HPRZ specifikus kötődését 50%-kal inhibiálja).
IC50 = (alkalmazó tesztvizsgálati vegyület koncentráció) x (Cx/C0-Cx)nm, ahol Co a kontroll tesztvizsgálatokban nyert specifikus kötődés, és Cx a tesztvizsgálatokban nyert specifikus kötődés (a számítások normál tömeg hatás kinetikán alapulnak).
A jelen találmány szerinti néhány vegyülettel nyert fenti tesztvizsgálatokban adott eredményeket az alábbi 1. táblázatban adjuk meg.
• · ·« « · · • · · · ♦ • · · · ··· ···
1. táblázat
Vegyület JH-Oxo IC50, nm JHPRZ IC50, nm
12 73 86
5 162 183
6 17 32
7 10,7 26
8 3,1 7,4
9 11 25
10 6,1 22
11 29 33
13 1,4 3,7
14 1,3 1,9
15 1,6 2,3
17 5,2 8,8
18 101 73
33 51 48
35 23 33
36 204 217
31 32 12
27 123 370
28 37 25
30 69 19
26 11 37
25 1,8 2,1
29 34 20
34 86 10
22 23 7,4
23 55 18
24 19 19
32 77 45
I t
Vegyület JH-Oxo IC50, nm ΉΡβΖ IC50, nm
19 0,36 7,5
20 2,6 4
21 4,4 4
16 6,4 2
38 1 1,9
39 13 15
40 1,8 2,5
41 25 19
42 14 9,3
43 29 33
44 7,1 15
46 >1000 >1000
47 54 23
48 14 27
49 1,8 1,9
50 92 351
51 25 112
52 >1000 475
53 24 35
55 11 23
57 88 37
59 104 102
60 19 14
61 1,1 5,8
45 29 46
69 29 20
65 2,3 0,72
70 1,3 0,65
71 1,1 1,15
72 1,9 0,55
• · · · · ·
Vegyület # Οχο-Μ IC-50, nm Pír IC-50, nm
73 4,1 6,5
74 24 40
75 65 128
99 41 70
100 873 846
101 88 36
102 378 187
103 107 115
104 107 115
105 7,9 65,6
106 9,5 95,4
107 9,6 22,4
108 9,1 56,1
109 12,3 58,3
110 13,2 50,4
111 38 85
112 16 153
113 3,6 23
114 9,3 43
115 19 532
116 14 33
117 32 238
118 7,2 70
119 17 124
120 11 71
121 12 146
122 11 45
123 42 106
124 5,8 54
125 36 191
126 19 72
127 61 373
128 6,9 109
129 nd nd
Vegyület # Οχο-Μ IC-50, nm Pír IC-50, nm
131 5,6 46
132 11 66
133 >1000 >1000
134 55 227
135 >1000 >1000
136 2,73 6,42
137 7,39 2,10
138 0,65 0,47
139 230 145
142 38 74
143 1399 637
144 12 9
146 775 >1000
147 1,1 1,15
148 8 25
207 2,4 6
149 14 30
150 17 36
151 2071 2702
152 436 243
153 597 205
154 11 6,3
155 3,4 8,8
156 1 0,6
160 14 6,3
161 6,8 5,3
162 179 128
164 5,28 16,64
167 2,8 2,0
168 1,0 6,4
169 1,0 1,9
170 1,5 3,0
171 19 27
172 5,2 10
• ·
Vegyület # Oxo-M IC-50, nm Pír IC-50, nm
173 1,0 1,4
174 2,1 12
175 0,754 2,7
176 1,3 3,0
177 1,1 2,0
178 15 61
180 4,7 11
181 1,1 2,2
182 0,6 3,5
183 2,6 9,9
184 1,2 2,2
185 0,76 2,0
186 0,59 2,8
187 2,8 1,6
188 12 43
189 1,7 3,8
190 3,9 2,5
191 1,4 9,5
192 13 21
193 3,7 10
194 2,1 4
195 4,9 7,5
196 5,2 8,8
197 2,3 6,9
198 31 120
199 3,3 5,4
200 16 12
201 3,7 3,1
202 13 31
203 3,1 4,3
204 59 153
205 2,5 3,0
206 6,0 5,0
‘nd’ elnevezés alatt azt értjük, hogy az értékek eddig még nem meghatározottak.
-35 All. táblázatban megadjuk számos (I) általános képletü találmány szerinti vegyület szerkezeti adatait.
II. táblázat
R W r G* R'* Rz* RJ n m p/q**
H S 0 het-6 (C-2) H ch3 C-3 1 1 2
Cl S 1 het-5 (C-2) ch3 C-3 H H
Br 0 2 het-6 (C-3) CH2OH C-2 H 1 1 2
nh2 0 1 het-4 (C-3) CH2COCH3 C-4 H H 1 1
nhc2h5 S 0 het-3 (telítetlen) (C-3) ch=ch2 ch3 CH 1 2 0
NCH3CH3 0 0 het-7 (telítetlen) (C-3) C2H3 (CH2OH)CH3 C-5 H C2H5 2 1
-NHCH3 s 0 het-1 (C-3) ch3 C-2 H ch3
-Br 0 1 het-2 (telített) (C-4) H H C2H5
-1 0 2 het-6 (C-4) H C6H13 C-3 2 0 1
-OCH3 s 0 het-1 (C-3) CHCI C-3 H H
-SC2H5 s 1 het-2 (telítetlen) (C-3) chnh2 C-2 CHBr C-4 ch3
-soch=ch2 0 0 het-3 (telített) (C-4) CHC(O)OH C-3 H ch=ch2 0 2 2
ciklohexil s 1 het-4 (C-4) ch3 C-4 ch3 C-5 H 1 1
ciklopentil- -metil 0 0 het-6 (C-5) C=C2H3 C-4 H 0 2 1
-S-ciklobutil s 2 het-7 (telített) (C-4) ch3 C-3 C2H5 C-6 H 1 0
-O-ciklopropil- -etil 0 0 het-5 (C-3) H H H
OC2H5(CH3)CI s 1 het-7 (telítetlen) (C-5) OC2H5H C-4 H H 0 2
·····» »·* ·» «« « Λ
-36 * A I. táblázatban a második sorban az egyes vegyületek leírása esetében a szénatomszám a gyűrű kapcsolási pontjára vonatkozik az adott változó esetében.
** Az I. táblázatban a p/q oszlopban leírtuk a kívánt G érték esetére tervezett megfelelő változó értéket, például amennyiben G jelentése het-7, a p/q oszlop a q értékét szolgáltatja.
A találmány szerinti vegyületek széles dózishatáron belül hatásosak. Például egy felnőtt ember esetében kb. 0,05 - kb. 100 mg, előnyösebben 0,1 - kb. 100 mg/nap dózis alkalmazható. Legelőnyösebben alkalmazható dózis kb. 0,1 mg - kb. 70 mg/nap érték. A központi idegrendszeri betegségben szenvedő betegek esetében, amely betegség a muscarin kolinerg rendszer rossz működéséből ered, a megfelelő dózis kiválasztása gyakran szükségessé teszi, hogy kb. 20 - kb 70 mg/nap dózissal kezdjük a kezelést, és amikor a beteg állapota javul illetve szabályozott, a dózist akár kb. 0,1 - kb. 10 mg/nap közötti értékre csökkentsük. A pontosan alkalmazott dózis mennyisége függ az adagolás módjától, az adagolás formájától, a kezelt betegtől, a betegség típusától, a beteg testtömegétől és ezt általában a kezelőorvos vagy az állatorvos határozza meg.
Az adagolás útja bármely adagolási út lehet, amely hatásosan bejuttatja az aktív vegyületet a megfelelő receptor helyre a beteg testében. Ez az adagolás lehet orális vagy parenterális például rektálís, transzdermális, beültetéses, szubkután, intravénás, intramuszkuláris vagy intranazális adagolás, előnyös adagolási út az orális adagolás.
A jellemző készítmények az (I) általános képletű vegyületet vagy gyógysze részetileg elfogadható savaddíció sójukat tartalmazza, továbbá gyógyszerészetileg elfogadható kiszerelőanyagokat tartalmaz, amelyek lehetnek hordozóanyag vagy hígítóanyag, vagy egy hígítóanyagként alkalmazott hordozóanyag, illetve lehetséges, hogy az aktív hatóanyagot egy hordozóanyagba foglaljuk, amely lehet kapszula, zacskó, papír vagy egyéb más tartály forma. A készítmények előállítása során a gyógyszerészeti formulálásban általában alkalmazott eljárásokkal dolgozhatunk. Például az aktív hatóanyagot általában hordozóanyaggal keverjük, vagy hordozóanyaggal hígítjuk, vagy valamely hordozóanyagba foglaljuk és így egy ampulla, kapszula, zacskó, papír vagy egyéb tartály formát nyerünk. Amenynyiben a hordozóanyag hígítóanyagként szolgál ez lehet szilárd, félszilárd vagy folyékony anyag, amely hordozóanyagként, hígítóanyagként, közegként szolgál az aktív hatóanyag számára. Az aktív hatóanyagot abszorbeálhatjuk granulált szilárd hordozóanyagra, például egy zacskóban. Alkalmas hordozóanyagok lehetnek például a víz, a sóoldatok, az alkoholok, a polietilén-glikolok, a polihidroxi-etoxilezett-kasztor-olaj, a zselatin, a laktóz, az amilóz, a magnézium-sztearát, a taikum, a taikum, a szilicium-oxid, a zsírsav-monogliceridek és -digliceridek, a pentaeritritol-zsírsav-észterek, a hdiroxi-metil-cellulóz és a polivinil-pirrolidon. A formuláit alakok ezen túlmenően tartalmazhatnak nedvesítőszereket, emulzifikáló segédanyagokat és szuszpendálószereket, továbbá tartósítószereket, édesítőszereket vagy ízesítőszereket. A találmány szerinti készítményeket előállíthatjuk gyors, fenntartott vagy késleltetett hatóanyag kibocsátású formában, amely esetben a hatóanyag kibocsátása az adagolás után a betegben a fent megjelöltek szerint történik. Ezt a szakirodalomban ismert eljárásokkal végezhetjük.
A gyógyszerkészítmények sterilizálhatok és kevertek is lehetnek, amennyiben ez kívánatos különféle segédanyagokkal, emulzifikálószerekkel, az ozmózis nyomást befolyásoló sókkal, pufferekkel és/vagy színezőanyagokk és hasonló segédanyagokkal, amelyek egyike sem befolyásolja az aktív hatóanyagot.
• ·
Parenterális adagolás esetében különösen alkalmasak az injektálható oldatok vagy szuszpenziók, amelyek előnyösen vizes oldatok és ezeket az aktív hatóanyagból képezzük, amelyet polihidroxilezett-kasztor-olajban oldottunk.
Orális adagolás céljára különösen alkalmasak a tabletta, drazsé vagy kapszula formák, amelyek talkumot és/vagy szénhidrát hordozóanyagot vagy kötőanyagot, vagy ehhez hasonló segédanyagokat tartalmaznak. Előnyös tablettákban, drazsékban vagy kapszulákban alkalmazható hordozóanyagok a laktóz, a kukoricakeményítő és/vagy a burgonyakeményítő. Azokban az esetekben amikor egy édesített hordozóanyagot használhatunk szirup vagy elixír formát állíthatunk elő.
Általában a találmány szerinti vegyületek az egységdózis formákban kb. 0,1 - kb. 100 mg mennyiségben alkalmazzuk gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyaggal együtt.
A találmány szerinti vegyületek alkalmasak állatok betegségeinek kezelésére is. A kezelhető állatok lehetnek házi állatok, mint például haszon állatok, továbbá laboratóriumban tartott állatok és háztartási házi állatok, amelyeket kedvtelésből tartanak. Ezen túlmenően nem házi állatok, mint például vad állatok. Előnyösebben a kezelt állat valamely gerince állat, legelőnyösebben a találmány szerinti vegyületeket általában emlősöknek adagoljuk. Különösen előnyös, hogy a kezelt állat valamely házi állat vagy a kezelt személy ember. Legelőnyösebben a kezelt emlős ember. Ilyen célra a találmány szerinti vegyületek valamelyikét például táplálékhoz adagolt adalékanyagként is adagolhatjuk.
A találmány szerinti eljárás bemutatása céljából az alábbiakban a formulálást példákon ismertetjük. A példák illusztratív jellegűek jellegűek és nem jelentik a találmány tárgykörének bármely korlátozását.
• ·
1. formuláit alak
A találmány szerinti eljárásban alkalmazható jellemző tabletta formát állíthatunk elő szokásos eljárások alkalmazásával, amelyek az alábbi alkotóelemeket tartalmazzák:
Tablettánkénti mennyiség Tömeq% koncentráció (±)-Endo-3-butiltio-4-(1 -azabiciklo[3.2.1]-oktil-
-6-oxi)-1,2,5-tiadiazol 5,0 mg 4,7
Laktóz 67,8 mg Ph. Eur. 64,2
Avicel 31,4 mg 29,8
Amberlite 1,0 mg 1,0
Magnézium-sztearát 0,25 mq 0.3
105,45 mg 100
2. formuláit alak
Kemény zselatin kapszulát állíthatunk elő az alábbi alkotóelemekből:
Tablettánkénti mennviséq Tömeq% koncentráció
(±)-Endo-3-butiloxi-4-(N-
-metil-8-azabiciklo[3.2.1 ]-okti I -
-3-oxi)-1,2,5-tiadiazol
Tiadiazol 0,1 mg 0,05
Szárított keményítő 200 mg 95,2
Mag nézi u m-sztearát 10 mq ^8
210,1 mg 100
A fenti alkotóelemeket elegyítjük, majd a 210,1 mg mennyiségű keveréket kemény zselatin kapszulákba töltjük.
3. formuláit alak
Egyenként 1 mg hatóanyagot 5 ml dózisban tartalmazó szuszpenziókat állítunk elő az alábbi alkotóelemekből:
(±)-3-(3-fenil-etiltio)-4-(1-azabiciklo[2.2.2]oktil-3-oxi)-1,2,5-tiadiazol
Nátrium-karboxi-metil-cellulóz
Szirup
Benzoesav oldat ízanyag
Színezőanyag
Víz ml szuszpenzióban található mennyiség mg 50 mg
1,25 ml
0,10 ml
q.v.
q.v.
kiegészítő mennyiség 5 ml térfogatra
A találmány szerinti hatóanyagot No. 45 mesh (4,275 μ) szitán szitáljuk, majd nátrium-karboxi-metil-cellulózzal és sziruppal elegyítjük, és így sima pasztát készítünk. A benzoesav oldatot, ízanyagot és színezőanyagot kevés mennyiségű vízzel hígítjuk, majd a pasztához keverés közben hozzáadagoljuk. Ezt követően a kívánt térfogat előállításához elegendő vizet adunk az elegyhez.
A találmány szerinti közbenső termékek és eljárások alkalmasak olyan vegyületek előállítására, amelyek előnyös muscarin receptor aktivitással rendelkeznek. A találmány szerinti vegyületek ilyen előnyös muscarin receptor aktivitással rendelkeznek. Bizonyos vegyületek, amelyek a találmány tárgykörébe tartoznak különösen előnyös ilyen hatással rendelkeznek. Az alábbiakban megadjuk a találmány szerinti azon vegyületek jellemzőit és előállítását, amelyek táblázat formában megadottak és kombinálhatok különféle előnyös vegyületek elegyévé illetve előállítási körülmények alkalmazásává. Az alábbi listában megadott találmány szerinti vegyületek előnyösek, azonban nem jelentik a találmány tárgykörének bármely korlátozását.
Az (I) általános képletű vegyületek néhány előnyös jellemzője az alábbi:
A) W jelentése oxigénatom;
B) r jelentése 1 vagy 2 egész szám;
C) G jelentése het-1 és het-5 csoport;
D) G jelentése telítetlen csoport;
E) G jelentése het-4 csoport;
F) G jelentése hét gyűrű szénatomot és egy nitrogénatomot tartalmazó azabiciklusos-csoport;
G) G jelentése het-6 csoport;
H) r jelentése 0;
I) R jelentése halogénatom, -OR5Y általános képletű csoport, -SR5Y általános képletű csoport, -OR5ZY általános képletű csoport, -SR5ZY általános képletű csoport, -OR5ZR4 általános képletű csoport, -SR5ZR4 általános képletű csoport, -OR4 általános képletű csoport és -SR4 általános képletű csoport;
J) W jelentése kénatom;
K) m jelentése 1 egész szám;
L) n jelentése 1 egész szám;
Μ) ρ jelentése 2 egész szám;
N) V jelentése oxigénatom vagy kénatom;
O) G jelentése het-2 csoport;
P) G jelentése a (d), (e), (f) képletű csoport, (g), (h), (i), (j), (k), (I), (m) álta lános képletű csoport, vagy (n) képletű csoport, ahol a -(CH2)r-W-csoporthoz való kapcsolódási pont a képletekben jelzett;
Q) G csoportok jelentése az (e), (f) képletű csoport, (g), (h), (i), (j), (k) általános képletű csoport, vagy (n) képletű csoport;
R) G jelentése nem azabiciklusos-csoport;
S) G jelentése het-3 csoport;
T) R jelentése nem OR4 általános képletű csoport, ahol R4 jelentése 1-3 szénatomszámú alkilcsoport;
U) R4 jelentése 4-15 szénatomszámú alkilcsoport;
V) G jelentése azaciklusos-csoport vagy azabiciklusos-csoport;
W) R jelentése -OR5Y általános képletű csoport, -SR5Y általános képletű csoport, -OR5-Z-Y általános képletű csoport, -SR5ZY általános képletű csoport, -O-R4-Z-R5 általános képletű csoport vagy -S-R4-Z-R5 általános képletű csoport, ahol Z jelentése oxigénatom vagy kénatom, R5 jelentése 1-15 szénatomszámú alkilcsoport, 2-15 szénatomszámú alkenil-csoport, 2-15 szénatomszámú alkinil-csoport, Y jelentése 5vagy 6-tagú 1-4 nitrogénatomot, oxigénatomot vág kénatomot vagy ezek kombinációját tartalmazó heterociklusos-csoport, R4 jelentése 1-15 szénatomszámú alkilcsoport, 2-15 szénatomszámú alkenil-csoport, 2-15 szénatomszámú alkinil-csoport.
• ·
Különösen előnyös (I) általános képletű találmány szerinti vegyületek, amelyek az A-E jellemzőkkel rendelkeznek; továbbá amelyek az A, G, Η, M jellemzőjűek a G-0 esetében; A, H, R jellemzőjűek; Β, I, J jellemzőjűek; J, K, S jellemzőjűek; A, K, Q jellemzőjűek; J, P, L jellemzőjűek; vagy F, G-J, M jellemzőjűek.
A találmány szerinti eljárás és közbenső termékek néhány előnyös jellemzője az alábbi:
A) W jelentése oxigénatom;
B) R15 és R16 nem mindegyikének jelentése hidrogénatom;
C) R10, R11 és R12 mindegyikének jelentése metilcsoport;
D) R jelentése fenilcsoport, benziloxi-karbonil-csoport, -OR5Y általános képletű csoport, -SR5Y általános képletű csoport, -OR5-Z-Y általános képletű csoport, -SR5ZY általános képletű csoport, -O-R4-Z-R5 általános képletű csoport vagy -S-R4-Z-R5 általános képletű csoport, -SOR4 általános képletű csoport, 3-10 szénatomszámú cikloalkil-csoport, 4-12 szénatomszámú cikloalkil-alkil-csoport, -Z-3-10 szénatomszámú cikloalkil-csoport és -Z-4-12 szénatomszámú cikloalkil-alkil-csoport, ahol Z jelentése oxigénatom vagy kénatom, R5 jelentése 1-15 szénatomszámú alkilcsoport, 2-15 szénatomszámú alkenil-csoport, 2-15 szénatomszámú alkinil-csoport, Y jelentése 5- vagy 6-tagú heterociklusos-csoport, amely 1-4 nitrogénatomot, oxigénatomot vagy kénatomot vagy ezek kombinációját tartalmazza, R4 jelentése 1-15 szénatomszámú alkilcsoport, 2-15 szénatomszámú alkenil-csoport vagy 2-15 szénatomszámú alkinil-csoport;
E) R jelentése halogénatom, -OR4 általános képletű csoport vagy -SR4 általános képletű csoport;
F) G jelentése hat szénatomot és egy nitrogénatomot tartalmazó azabiciklusos-gyűrű;
G) R15 és R16 jelentése lehet (R10R11R12Si) képletű csoport és (R13R14R15Si) általános képletű csoport;
H) R18 jelentése R4SO2 általános képletű csoport;
I) W jelentése kénatom;
J) R jelentése -OR általános képletű csoport, -SR általános képletű csoport vagy jódatom;
K) R17 jelentése alkilcsoport vagy R19 csoporttal szubsztituált alkilcsoport;
L) W’ jelentése kénatom vagy SO2 csoport;
M) amennyiben a vegyület az (V) általános képletű anyag R18 jelentése R4SO2 általános képletű csoport, brómatom vagy jódatom;
N) R jelentése amennyiben R4 jelentése 1-3 szénatomszámú alkilcsoport nem OR4 általános képletű csoport;
O) R4 jelentése 4-15 szénatomszámú alkilcsoport;
P) G jelentése azaciklusos-csoport vagy azabiciklusos-csoport;
Q) R jelentése -OR5Y általános képletű csoport, -SR5Y általános képletű csoport, -OR5-Z-Y általános képletű csoport, -SR5ZY általános képletű csoport, -O-R4-Z-R5 általános képletű csoport vagy -S-R4-Z-R5 általános képletű csoport, ahol Z jelentése oxigénatom vagy kénatom, R5 jelentése 1-15 szénatomszámú alkilcsoport, 2-15 szénatomszámú alkenil-csoport, 2-15 szénatomszámú alkinil-csoport, Y jelentése 5- vagy 6-tagú heterociklusos-csoport, amely 1-4 nitrogénatomot, oxigénatomot vagy • a · a kénatomot vagy ezek kombinációját tartalmazza, R4 jelentése 1-15 szénatomszámú alkilcsoport, 2-15 szénatomszámú alkenil-csoport, 2-15 szénatomszámú alkinil-csoport.
A találmány szerinti eljárás és közbenső termékek különösen előnyös jellemzője, amennyiben ezek a jellemzők: az A-F jellemzők; a B, C, E jellemzők; a
H, J, K jellemzők; a K, L, M jellemzők; vagy a B-F, I jellemzők.
A találmány szerinti eljárást és vegyületeket az alábbi példákon részletesen bemutatjuk. A példák nem jelentik a találmány tárgykörének semmilyen korlátozását, csak illusztratív jellegűek.
I. példa
3-Klór-4-( 1 -butiltio)-1,2,5-tiadiazol
250 ml -10°C hőmérsékleten tartott éterben 36 g (0,69 mól) cianogént buborékoltatunk. Az oldathoz ezután 3 ml dietil-amint, majd 47 ml (0,64 mól) 1-butiltiolt csepegetünk olyan sebességgel, hogy az elegy hőmérséklete nem emelkedik -5°C érték fölé. Ezt követően reakcióelegyet 5 órán át 0°C hőmérséklet alatt keverjük, majd éjszakán át szobahőmérsékleten elegyítjük. Ezután a reakcióelegyből az étert addig párologtatjuk, amíg a belső hőmérséklet 50°C értéket ér el. Ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd 55 ml (0,688 mól) kénmonoklorid 50 ml dimetil-formamidban készült oldatát csepegtetjük hozzá, amely oldatot előzőleg 5°C hőmérsékletre hűtünk. A hűtőfürdőt eltávolítjuk, majd a reakcióelegyet éjszakán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet jeges vizes fürdővel lehűtjük, és a felesleg kén-monokloridot óvatos víz adagolással megbontjuk úgy, hogy a hőmérsékletet 40°C alatt tartjuk. A folyadékot a félszilárd kén kiválásról dekantáljuk , majd a kén maradékot hexánnal eldolgozzuk. A vizes frakciót ·· ·· · ··
háromszor hexánnal extraháljuk és az egyesített extraktumokat, valamint a kénmaradék eldolgozó hexános oldatot egyesítjük, majd vízzel, vizes nátrium-hid-rogén-karbonát oldattal és végül telített sóoldattal mossuk. Ezután a szerves oldatot megszárítjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot desztilláljuk 2 Hgmm (266 Pa) nyomáson és így 24,6 g sárga folyékony terméket nyerünk.
Fp.: 105-110°C (1. vegyület).
2. példa
3-Klór-4-butil-szulfonil-1,2,5-tiadiazol g (0,0195 mól) Onone™ 60 ml vízben készült oldatához igen erős keverés közben 2,1 g (0,01 mól) 3-klór-4-butil-tio-1,2,5-tiadiazol 30 ml tetrahidrofuránban készült oldatát csepegtetjük. Az elegyet 24 órán át keverjük, majd a tetrahidrofuránt elpárologtatjuk és a maradékot háromszor éterrel extraháljuk. Az extraktumokat vízzel mossuk, majd megszárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. Áttetsző folyadékot nyerünk. A terméket radiális kromatográfia segítségével 30 % etil-acetát/hexán eluens alkalmazásával tisztítjuk és így 2,3 g színtelen folyadékot nyerünk.
(2. vegyület).
3. példa
3-Klór-4-etiltio-1,2,5-tiadiazol
250 ml -10°C hőmérsékleten tartott éterbe 36 g (0,69 mól) cianogént buborékoltatunk. Az oldathoz ezt követően 3 ml dietil-amint, majd 47 ml (0,64 mól) etántiolt csepegtetünk úgy, hogy a reakcióelegy -5°C fölé nem emelkedik. A reakcióelegyet 5 órán át 0°C hőmérséklet alatt tartjuk, majd éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően az étert ledesztilláljuk a reakcióelegyből, amíg az elegy hőmérséklete 50°C értéket nem ér el. A reakcióelegyet ezt követő- 47
en szobahőmérsékletre hűtjük, majd 125 ml (1,56 mól) kén-monoklorid 150 ml dimetil-formamidban készült oldatához csepegtetjük. A kén-monoklorid oldatot előzőleg 5°C hőmérsékletre hűtjük. A hűtőfürdőt ezután eltávolítjuk és a reakcióelegyet éjszakán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet etanolos, jeges fürdővel lehűtjük és a felesleg kén-monokloridot víz becsepegtetésével megbontjuk úgy, hogy a reakcióelegy hőmérsékletét 35°C alatt tartjuk. A folyadékot ezután a kivált félszilárd kén csapadékról dekantáljuk és a kén maradékot hexánnal eldolgozzuk. A vizes fázist háromszor hexánnal extraháljuk. Az extraktumot és a kén maradék eldolgozására használt hexános oldatot egyesítjük, majd vízzel, vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és telített sóoldattal mossuk. Ezután a szerves oldatot megszárítjuk, majd az oldószer elpárologtatjuk. A barna folyékony maradékot 3 Hgmm (399 Pa) nyomáson desztilláljuk. Sárga, folyékony terméket nyerünk (80,2 g).
Fp.: 91-96°C (3. vegyület).
4. példa
3-Klór-4-etil-szulfonil-1,2,5-tiadiazol g (0,137 mól) Oxone 400 ml vízben készült oldatához erős keverés közben hozzáadagoljuk 12,2 g (0,067 mól) 3-klór-4-etil-tio-1,2,5-tiadiazol 200 ml tetrahidrofuránban készült oldatát. Az elegyet éjszakán át keverjük, majd a tetrahidrofuránt elpárologtatjuk és a maradékot háromszor éterrel extraháljuk. Az extraktumokat vízzel, vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd telített sóoldattal mossuk. Ezután az oldószert megszárítjuk és elpárologtatjuk. így 13,6 g áttetsző folyadékot nyerünk (4. vegyület).
·· · ·
5. példa (±)-3-Metoxi-4-(1-azabiciklo[2.2.21oktil-3-oxi)-1,2,5-tiadiazol
1,36 g (0,0104 mól) 1-azabiciklo[2.2.2]oktán-3-ol 20 ml tetrahid- rofuránban készült oldatához hozzácsepegtetünk 7,4 ml (0,0118 mól) 1,6M n-butil-lítium hexános oldatot. Az oldathoz ezt követően hozzáadagoljuk 2,08 g (0,0107 mól) 3-metoxi-4-(metán-szulfonil)-1,2,5-tiadiazol 40 ml tetrahidrofu- ránban készült oldatát. A reakcióelegyet 2 órán át 40°C hőmérsékletre melegítjük, majd éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert ezután elpárologtatjuk, majd a maradékot 1 n sósav segítségével megsavanyítjuk és az elegyet éterrel extraháljuk. A vizes oldatot meglúgosítjuk , majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat vízzel mossuk, majd megszárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot radiális kromatográfia segítségével 2,5 % etanol - 0,25 % ammónium-hidroxid-kloroform eluens alkalmazásával tisztítjuk. Világos olajat nyerünk, majd az olaj sósavas sóját (0,85 g) kristályosítjuk metanol-etil-acetát oldószerelegyböl.
Op.: 197-198°C (5. vegyület).
6. példa (±)-3-Etoxi-4-(1-azabiciklo[2.2.2loktil-3-oxi)-1,2,5-tiadiazol
0,75 g (0,0059 mól) 1-azabiciklo[2.2.2]oktán-3-ol 50 ml tetrahidrofurán- bán készült oldatához hozzácsepegtetünk 3,7 ml (0,0059 mól) 1,6 n-lítium hexános oldatot. Ezután az oldathoz hozzáadagoljuk 1,0 g (0,0048 mól 3-etoxi-3-(metán-szulfonil)-1,2,5-tiadiazol 12 ml tetrahidrofuránban készült oldatát. A reakcióelegyet 5 órán át 60°C hőmérsékletre melegítjük. Ezután az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot 1 n sósav segítségével megsavanyítjuk. Az elegyet ezután éterrel extraháljuk. A vizes oldatot ezt követően meglúgosítjuk, majd éterrel extraháljuk. Az extraktumokat vízzel mossuk, majd megszárítjuk és az oldószert elpálogtatjuk.
• ·
Világos olajat nyerünk. Az olaj sósavas sóját (0,47 g) 2-propanolból kristályosítjuk.
Op.: 212-213°C (6. vegyület).
7. példa (±)-3-Propiloxi-4-( 1 -azabiciklo[2.2.21oktil-3-oxi)-1,2,5-tiadiazol
1.1 g (0,087 mól) 1-azabiciklo[2.2.2]oktán-3-ol 75 ml tetrahidrofuránban készült oldatához hozzácsepegtetünk 5,0 ml (0,008 mól) 1,6M n-butil-lítium hexános oldatot. Az oldathoz ezután hozzáadagoljuk 1,3 g (0,0059mól) 3-propiloxi-4-(metán-szulfonil)-1,2,5-tiadiazol 15 ml tetrahidrofuránban készült oldatát. A reakcióelegyet 4 órán át 60°C hőmérsékletre melegítjük, majd az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot 1 n sósavval megsavanyítjuk. A kapott elegyet éterrel extraháljuk. Ezután a vizes oldatot meglúgosítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat vízzel mossuk, majd megszárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. így világos színű olajos anyagot kapunk. Az olajos anyag sósavas sóját (0,59 g) 2-propanol oldószerből kristályosítjuk.
Op.: 218-219°C (7. vegyület).
8. példa (±)-3-Butiloxi-4-( 1 -azabicikloí2.2.2loktil-3-oxi)-1,2,5-tiadiazol
2.2 g (0,0168 mól) 1-azabiciklo[2.2.2]-oktán-3-ol 25 ml tetrahidrofuránban hozzácsepegtetünk 10,8 ml (0,0173 mól) 1,6M n-butil-lítium hexános oldatot. Az elegyhez ezután hozzáadagoljuk 1,98 g (0,084 mól) 3-butiloxi-4-(metánszulfonil)-1,2,5-tiadiazol 25 ml tetrahidrofuránban készült oldatát. A reakcióelegyet 3,5 órán át 50°C hőmérsékletre melegítjük. Az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot 1 n sósavval megsavanyítjuk. A kapott elegyet éterrel extraháljuk. Ezt követően a vizes oldatot meglúgosítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat » · __ ” » ' · »··· · ·
- 50 - ..........
vízzel mossuk, majd megszárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. Világos olajat nyerünk, az olaj sósavas sóját (2,0 g) kloroform-etil-acetát-éter oldószerelegyből kristályosítjuk.
Op.: 204-205°C (8. vegyület).
9. példa (±)-3-Pentiloxi-4-(1-azabiciklo[2.2.2joktil-3-oxi-1,2,5-tiadiazol
0,75 g (0,0059 mól) 1-azabiciklo[2.2.2]oktán-3-ol 50 ml tetrahidrofuránban készült oldatához hozzácsepegtetünk 3,7 ml (0,0059 mól) 1,6M n-butil-lítium hexános oldatot. Az oldathoz hozzáadagoljuk 1,0 g (0,004 mól) 3-pentiloxi-4-(metán-szulfonil)-1,2,5-tiadiazol 10 ml tetrahidrofuránban készült oldatát. Ezután a reakcióelegyet 4 órán át 60°C hőmérsékletre melegítjük, majd az oldószer elpárologtatjuk. A maradékot 1 n sósavval megsavanyítjuk, majd az elegyet éterrel extraháljuk. A vizes oldatot ezután meglúgosítjuk és éterrel extraháljuk. Az extraktumokat vízzel mossuk, megszárítjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk. Világos olajos anyagot nyerünk. Az olajos anyag sósavas sóját (0,75 g) etil-acetát oldószerből kristályosítjuk.
Op.: 171-172°C (9. vegyület).
(+)-3-Hexiloxi-4-(1-azabiciklo[2.2.21oktil-3-oxi)-1,2,5-tiadiazol
2,2 g (0,0168 mól) 1-azabiciklo[2.2.2]oktán-3-ol 25 ml tetrahidrofuránban készült oldatához hozzácsepegtetünk 10,8 ml (0,0173 mól) 1,6M n-butil-lítium-hexános oldatot. Az elegyhez ezután hozzáadagoljuk 2,2 g (0,004 mól) 3-hexiloxi-4-(metánszulfonil)-1,2,5-tiazdiazol 25 ml tetrahidrofuránban készült oldatát. A reakcióelegyet 3,5 órán át 52°C hőmérsékletre melegítjük, majd oldószert elpárologtatjuk. A maradékot 1 n sósavval megsavanyítjuk és az elegyet éterrel extraháljuk. A vizes oldatot ezután meglúgosítjuk, majd éterrel extraháljuk. Az extrák tumokat vízzel mossuk, megszárítjuk és az oldószert el- párologtatjuk. Világos olajos anyagot nyerünk. Az olajos anyag sósavas sóját (1,76 g) etil-acetát oldószerből kristályosítjuk.
Op.: 165-166°C (10. vegyület).
11. példa (±)-3-(4-Metil-pentiloxi)-4-(1-azabicikloí2.2.2loktil-3-oxi)-1,2,5-tiadiazol
0,75 g (0,0059 mól) 1-azabiciklo[2.2.2]oktán-3-ol 50 ml tetrahidrofuránban készült oldatához hozzácsepegtettünk 3,7 ml (0,0059 mól) 1,6M n-butil-lítium hexános oldatot. Az elegyhez hozzáadagoljuk 1,2 g (0,0045 mól) 3-(4-metil-pentiloxi) -4-(metánszulfonil)-1,2,5-tiadiazol 10 ml tetrahidrofuránban készült oldatát A reakcióelegyet 6 órán át visszafolyatás melletti forráshőmérsékleten forraljuk, majd az oldószer elpárologtatjuk, és a maradékot 1 n sósavval megsavanyítjuk. Az elegyet éterrel extraháljuk. Ezután a vizes oldatot meglúgosítjuk, majd éterrel extraháljuk. Az extraktumokat vízzel mossuk, majd megszárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. Világos, olajos anyagot kapunk. Az olajos anyag sósavas sóját (1,1 g) etil-acetát oldószerből kristályosítjuk.
Op.: 179-180°C (11. vegyület).
12. példa (±)-3-Klór-4-(1-azabicikloí2.2.2loktil-3-oxi)-1,2,5-tiadiazol
1,1 g (0,0084 mól) 1-azabiciklo[2.2.2]oktán-3-ol 25 ml tetrahidrofuránban készült oldatához hozzácsepegtetünk 5,4 ml (0,0086 mól) 1,6M n-butil-lítium hexános oldatot. Az elegyhez hozzácsepegtetjük 2,1 g (0,0086 mól) 3- klór-4-(butil szulfonil)-1,2,5-tiadiazol 15 ml tetrahidrofuránban készült oldatát olyan sebesség gél, hogy a hőmérséklet a 32°C értéket nem haladja meg. Az elegyet 3 napon át keverjük, majd a reakcióelegyet 10 ml vízzel elegyítjük. Ezt követően az elegyet • ··
100 ml éterrel hígítjuk és 25 ml 1 n sósavval extraháljuk. A vizes oldatot éterrel mossuk, majd meglúgosítjuk és éterrel extraháljuk. Az extraktumokat megszárítjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot radiális kromatográfia segítségével 2,5 % etanol-0,25 % ammónium-hidroxid-kloroform eluens alkalmazásával tisztítjuk. 1,1 g szalmasárga folyadékot nyerünk. Az olajos anyag oxalát sóját (0,39 g) metilalkohol-etil-acetát oldószerelegyből kristályosítjuk.
Op.: 154-156°C (12. vegyület).
(±)-3-Klór-4-(1-azabiciklo[2.2.21oktil-3-oxi)-1,2,5-tiadiazol más előállítási eljárása
1,2 g (0,0092 mól) 1-azabiciklo[2.2.2]oktán-3-ol 25 ml tetrahidrofuránban készült oldatához hozzácsepetetünk 5,9 ml (0,0095 mól) 1,6M n-butil-lítium hexános oldatot. Az elegyet -8°C hőmérsékletre hütjük, majd hozzácsepegtetjük 1,83 g (0,0086 mól) 3-klór-4-(etil-szulfonil)-1,2,5-tiadiazol 15 ml tetrahidrofuránban készült oldatát. Az elegyet 15 percen át keverjük, majd a hűtőfürdőt eltávolítjuk és a reakcióelegyet éjszakán át keverjük. A reakcióelegyet 10 ml vízzel elegyítjük, majd 100 ml éterrel hígítjuk. Ezután az elegyet 25 ml 1 n sósavval extraháljuk. A vizes oldatot éterrel mossuk, majd meglúgosítjuk és éterrel extraháljuk. Az extraktumokat megszárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. így a
12. vegyület nyerstermék formáját nyerjük (1,05 g barnás folyadék). (±)-3-Klór-4-(1-azabicikloí2.2.21oktil-3-oxi)-1,2,5-tiadiazol más előállítási eljárása
12,7 g (0,1 mól) 1-azabiciklo[2.2.2]oktán-3-ol, 0,3 ml trietil-amin és 150 ml kloroform elegyét 5°C hőmérsékletre hűtjük, majd az elegybe 7,25 g (0,139 mól) cianogént buborékoltatunk. A reakcióelegyet további 1 órán át keverjük, majd éjszakán át hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot 20 ml dimetil-formamidban oldjuk. Az oldatot ezután hozzácsepegtetjük jeges-vizes fürdővel hűtött 47,3 g (0,35 mól) S2CI2 30 ml dimetil-forma- 53 ·« « ·· • · · • · · ··· • ···· V · midban készült oldatához. A beadagolás után a hűtést eltávolítjuk, majd a reakció exoterm volta miatt a hőmérséklet 32°C értékre emelkedik. A reakcióelegyet 5 órán át keverjük, majd lehűtjük és a felesleg S2CI2 mennyiségét víz óvatos hozzáadagolásával megbontjuk. A reakciót további 300 ml vízzel hígítjuk, majd a vizes oldatot a kivált kén maradékról dekantáljuk. A kén maradékot vízzel eldolgozzuk, majd a vizes elegyeket egyesítjük. Ezután a vizes elegyet 150 ml kis térfogatra bepároljuk. Az oldatot éterrel mossuk, majd 50 %-os nátrium-hidroxid segítségével a hőmérsékletet 30°C érték alatt tartva meglúgosítjuk. Az elegyet ezután kloroformmal extraháljuk, majd az extraktumot megszárítjuk és az oldószert teljesen elpárologtatjuk. A maradékot éterben szuszpendáljuk, megszárítjuk, leszűrjük és az oldószert elpárologtatjuk. így sárga, olajos, lassan megszilárduló 18,1 g cím szerinti vegyületet nyerünk (12. vegyület).
13. példa (±)-3-Propiltio-4-(1-azabicikloí2.2.21oktil-3-oxi)-1,2.5-tiadiazol
1,67 g (0,068 mól 12. vegyület) nyerstermék 25 ml dimetil-formamidban készült oldához részletenként hozzáadagoljuk 1,8 g (0,0075 mól) frissen pelyhekké alakított Na2S-9H2O részecskéit. 40 perc elteltével az elegyhez 1,25 g (0,010 mól) 1-bróm-propánt adagolunk. Ezután a reakcióelegyet éjszakán át keverjük, majd az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot 1 n sósavval megsavanyítjuk, majd az elegyet éterrel extraháljuk. A vizes fázist meglúgosítjuk, majd éterrel extraháljuk. Az extraktumokat megszárítjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk és így szalmasárga folyadékot nyerünk. A folyadékból a sósavas sót (1,28 g) kloroform-etil-acetát-éter oldószerelegyből kristályosítjuk.
Op.: 174-176°C (13. vegyület).
14. példa (±)-3-Butiltio-4-(1-azabiciklo[2.2.21oktil-3-oxi)-1,2,5-tiadiazol
1,8 g (0,0073 mól, 12. vegyület) nyerstermék 25 ml dimetil-formamidban készült oldatához hozzáadagoljuk részletekben 1,94 (0,0081 mól) frissen pelyhekké alakított Na2S-9H2O anyagot. Egy órán át a reakcióelegyet keverjük, majd 2 g (0,011 mól) 1-jód-butánt adagolunk hozzá. A reakcióelegyet éjszakán át keverjük, majd az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot 1 n sósav segítségével megsavanyítjuk. Az elegyet éterrel extraháljuk, majd a vizes fázist meglúgosítjuk és éterrel extraháljuk. Az extrakumokat megszárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. Szalmasárga folyékony terméket nyerünk. A termék sósavas sóját (1,82 g) kloroform-etil-acetát-éter oldószeregyből kristályosítjuk.
Op.: 151-153°C (14. vegyület).
15. példa (+)-3-Feniltio-4-(1-azabiciklo[2.2.21oktil-3-oxi)-1,2,5-tiadiazol
1,67 g (0,0068 mól, 12. vegyület) nyerstermék 25 ml dimetil-formamidban készült oldatához részletekben hozzáadagolunk 1,8 g (0,0075 mól) frissen pehelyként lecsapott Na2S-9H2O reagenst. Az elegyet 1 órán át keverjük, majd az elegyhez 1,53 g (0,010 mól) 1-bróm-pentánt adagolunk. A keveréket éjszakán át elegyítjük, majd az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot 1 n sósavval megsavanyítjuk. A kapott elegyet éterrel extraháljuk. Ezután a vizes fázist meglúgosítjuk, majd éterrel extraháljuk. Az extraktumokat megszárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. Szalmasárga színű folyadékot nyerünk. A termék sósavas sóját (1,07 g) kloroform-etil-acetát-éter oldószerelegyből kristályosítjuk. Op.: 186-187°C (15. vegyület).
16. példa (S)-3-Feniltio-4-(1-azabicikloí2.2.2loktil-3-oxi)-1,2,5-tiadiazol
2,0 g (0,0157 mól) (S)-1-azabiciklo[2.2.2]oktán-3-ol 40 ml tetrahidrofuránban készült oldatát 10°C hőmérsékletre hűtjük, majd az oldathoz 10 ml (0,016 mól) 1,6M n-butil-lítium hexános oldatot csepegtetünk. A kapott elegyet 3,34 g (0,0157 mól) 3-klór-4-(etil-szulfonil)-1,2,5-tiadiazol 25 ml tetrahidrofuránban készült oldatával elegyítjük. Ezt követően a reakcióelegyet 16 órán át keverjük, majd az elegyhez 10 ml vizet, 170 ml étert adagolunk. Ezután a keveréket 43 ml 1 n sósavval extraháljuk. A vizes fázist éterrel mossuk, majd meglúgosítjuk és éterrel extraháljuk. Az extraktumokat megszárítjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk. így
1,7 g olajos anyagot nyerünk. Az olajos anyagot 25 ml dimetil-formamidban oldjuk, majd részletekben az oldathoz 1,83 g (0,0076 mól) frissen csapadékká alakított Na2S-9H2O reagenst adagolunk. A reakcióelegyet 40°C hőmérsékletre melegítjük, majd 1,25 óra elteltével 1,58 g (0,0105 mól) 1-bróm-pentánt adagolunk hozzá. A reakcióelegyet éjszakán át keverjük, majd az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot 1 n sósavval megsavanyítjuk. Az elegyet ezután éterrel extraháljuk. A vizes fázist ezt követően meglúgosítjuk, majd éterrel extraháljuk.
Az extraktumokat megszárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. így szalmasárga folyadékot nyerünk, amelyet radáliás kromatográfia segítségével 5 % etanol-0,5 % ammónium-hidroxid-kloroform eluens alkalmazásával tisztítunk. A termék sósavas sóját (0,87 g ) kloroform-etil-acetát-éter oldószerelegyből kristályosítjuk. Op.: 194-195°C.
[a]D = 25.41° (EtOH) (16. vegyület).
17. példa (±)-3-Hexiltio-4-(1-azabicikloí2.2.2loktil-3-oxi)-11215-tiadiazol
1,8 g (0,073 mól, 12. vegyület) nyerstermék 25 ml dimetil-formamidban készült oldatához részletekben hozzáadagolunk 1,94 g (0,0081 mól) frissen csapadékként leválasztott Na2S-9H2O reagenst. Az elegyet 1 órán át keverjük, majd 2,3 g (0,011 mól) 1-jód-hexánt adagolunk hozzá. A reakcióelegyet éjszakán át keverjük, majd az oldószert elpárologtatjuk, és a maradékot 1 n sósavval megsavanyítjuk. Az elegyet ezután éterrel extraháljuk. A vizes fázist meglúgosítjuk, majd éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot megszárítjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk és így szalmasárga folyadékot nyerünk. A termék sósavas sóját (1,0 g) kloroform-etil-acetát-éter oldószerelegyből kristályosítjuk.Op.: 165-167°C (17. vegyület).
18. példa (±)-3-(3,3-Dimetil-butiltio)-4-(1-azabiciklo[2.2.21oktil-3-oxi)-1,2,5-tiadiazol
1,05 g (0,0043 mól, 12. vegyület) nyerstermék 25 ml dimetil-formamidban készült oldatához adagokban 1,24 g (0,0051 mól) frissen csapadékként leválasztott Na2S-9H2O reagenst adagolunk. Az elegyet 1 órán át keverjük, majd 1,18 g (0,007 mól) 1-bróm-3,3-dimetil-bután reagens adagolunk hozzá. Ezt követően a reakcióelegyet éjszakán át keverjük. Az oldószert elpárologtatjuk, majd a maradékot 1 n sósavval megsavanyítjuk. A kapott keveréket éterrel extraháljuk. A vizes fázist ezt követően meglúgosítjuk, majd éterrel extra- háljuk. Az extraktumot megszárítjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk és így szalmasárga színű folyadékot nyerünk. A termék sósavas sósavas sóját (0,41 g) kloroform-etil-acetát-éter oldószerelegyből kristályosítjuk.
Op.: 189-190°C (18. vegyület).
19. példa (±)-3-[2-(2-Tieniltio)-etiltio1-4-1-azabiciklof2.2.21oktil-3-oxn-1,2,5-tiadiazol
1,0 g (0,0040 mól, 12. vegyület) nyerstermék 25 ml dimetil-formamidban készült oldatához adagokban 1,1 g (0,0045 mól) frissen leválasztott pelyhes csapadék Na2S-9H2O reagenst adagolunk. Az elegyet 1 órán át keverjük, majd 1,1 g (0,0062 mól) 1 -klór-2-(2-tienil-tio)-etánt adagolunk hozzá. A reakcióelegyet ezt követően éjszakán át keverjük, majd az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot 1 n sósav segítségével megsavanyítjuk, majd az elegyet éterrel extraháljuk. Ezt követően a vizes fázist meglúgosítjuk, majd éterrel extraháljuk. Az extraktumokat megszárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot gyorskromatográfia segítségével 10 % etanol-1 % ammónium-hidroxid-kloroform eluens alkalmazásával tisztítjuk és így folyékony terméket nyerünk. A termék sósavas sóját (0,88 g) éterből kristályosítjuk.
Op.: 179,5-181 °C (19. vegyület).
20. példa (±)-3-(2,2,3,3,3-Pentafluor-propiltio)-4-(1-azabiciklof2.2.21oktil-3-oxi)-1,2,5-tiadiazol
0,5 g (0,002 mól, 12. vegyület) nyerstermék 15 ml dimetil-formamidban készült oldatához részletekben hozzáadagolunk 0,53 g (0,0022 mól) frissen leválasztott pelyhes Na2S-9H2O reagenst. Az elegyet ezután 1 órán át keverjük, majd hozzáadagolunk 0,003 mól 1-(metán-szulfonoxi)-2,2,3,3,3-pentafluor-propánt. Ezután a reakcióelegyet éjszakán át keverjük, majd az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot 1 n sósav segítségével megsavanyítjuk, majd az elegyet éterrel extraháljuk. Ezt követően a vizes fázist meglúgosítjuk, majd éterrel extraháljuk.
Az extraktumot megszárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. Ezt követően a kapott maradékot gyorskromatográfia segítségével 5 % etanol-0,5 % ammónium-hidroxid-kloroform eluens alkalmazásával tisztítjuk. így folyadékterméket nyerünk. A termékből a sósavas sót (0,016 g) éterből kristályosítjuk.
Op.: 138-140°C (20. vegyület).
21. példa (±)-3-í3-(2-Tienil-propiltio)-4-(1-azabiciklof2.2.21oktil-3-oxi)1-1,2,5-tiadiazol
0,6 g (0,0024 mól, 12. vegyület) nyerstermék 15 ml dimetil-formamidban készült oldatához részletekben hozzáadagolunk 0,6 g (0,0027 mól) frissen csapadékként leválasztott Na2S-9H2O reagenst. Az elegyet 1 órán át keverjük, majd 0,6 g (0,0036 mól) 1 -klór-3-(2-tienil)-propánt adagolunk hozzá. A reakcióelegyet éjszakán át keverjük, majd az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot 1 n sósav segítségével megsavanyítjuk. Az elegyet ezután éterrel extraháljuk. Ezt követően a vizes fázist meglúgosítjuk, majd éterrel extrahál- juk. Az extraktumokat megszárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot gyorskromatográfia segítségével 10 % etanol-1 % ammónium-hidroxid-kloroform eluens alkalmazásával tiszítjuk. Folyékony terméket nyerünk. A termék sósavas sóját (0,16 g) etanol-etil-acetát oldószerelegyből kristályosítjuk.
Op.: 194-196°C (21. vegyület).
22. példa (±)-3-Butiltio-4-r( 1 -azabiciklof2.2.21oktán-3-il)-metoxi1-1,2,5-tiadiazol
1,4 g (0,01 mól) 3-(hidroxi-metil)-1-azabiciklo[2.2.2]oktán 30 ml tetrahidrofuránban készült oldatához 6,5 ml (0,0104 mól) 1,6M n-butil-lítium-hexános oldatot adagolunk. A reakcióelegyet 10°C hőmérsékletre hűtjük, majd az elegyhez hozzácsepegtetjük 2,21 g (0,0104 mól) 3-klkór-4-(etil-szulfonil)-1,2,5-tiadiazol 10 <
-59 - .......”· ml tetrahidrofuránban készült oldatát. A hütőfürdőt eltávolítjuk, majd a reakcióelegyet éjszakán át keverjük. Ezután a reakcióelegyhez vizet adagolunk, majd éterrel hígítjuk. Ezt követően az elegyet 25 ml 1 n sósavval extraháljuk. A savas extraktumot éterrel mossuk, majd meglúgosítjuk és ezután a lúgos oldatot éterrel extraháljuk. Az extraktumokat szárítjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk, így narancssárga folyadékot nyerünk (1,82 g). A nyert folyadékot 32 ml dimetil-formamidban oldjuk, majd az elegyhez részletekben hozzáadagolunk 2,5 g (0,0104 mól) frissen leválasztott Na2S-9H2O reagenst. Az elegyet 55 percen át keverjük, majd hozzáadagolunk 2,6 g (0,014 mól) 1-jód-butánt. A reakcióelegyet éjszakán át 44°C hőmérsékleten melegítjük. Az oldószert elpárologtatjuk, majd a maradékot 1 n sósav segítségével megsavanyítjuk és a keveréket etil-acetát/éter, 1:1 eleggyel extraháljuk. A vizes fázist meglúgosítjuk, majd éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot megszárítjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot radiális kromatográfia segítségével 5 % etanol-0,5 % ammónium-hidroxid-kloroform eluens alkalmazásával tisztítjuk. Folyékony terméket nyerünk. A termék sósavas sóját (0,84 g) etil-acetát-éter oldószerelegyből kristályosítjuk.
Op.: 170-171 °C (22. vegyület).
23. példa (±)-exo-3-Pentiltio-4-(1-azabiciklof2.2.21oktil-6-oxi)-1,2,5-tiadiazol és (±)-endo-3-Pentiltio-4-(1-azabiciklof3.2.1loktil-6-oxi)-1,2,5-tiadiazol
1,95 g (0,0153 mól) endo/exo keverék 1-azabiciklo[3.2.1]oktán-6-ol (Sternbach, L. H.; Kaiser, S. J. Amer. Chem. Soc., 1952, 74, 2215-2218)_25 ml tetrahidrofuránban készült oldatához hozzáadagolunk 9,6 ml (0,0153 mól) 1,6M n-butil-lítium hexános oldatot. Amikor az elegy szobahőmérsékletre hűlt, hozzáadagoljuk csepegtetve 2,96 g (0,014 mól) 3-klór-4-etil-szulfonil-1,2,5-tiadiazol 15
• · ml tetrahidrofuránban készült oldatát. A reakcióelegyet éjszakán át keverjük, majd vízzel hígítjuk. Ezt követően az elegyet éterrel hígítjuk és 32 ml 1 n sósavval extraháljuk. A savas extraktumot meglúgosítjuk, majd éterrel extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük és megszárítjuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. 1,25 g narancssárga folyadékot nyerünk. A folyadékot 25 ml dimetil-formamidban oldjuk, majd 1,82 g (0,0076 mól) frissen leválasztott Na2S-9H2O reagenst adagolunk hozzá részletekben. 40 perc ekeiével a reakcióelegyhez 1,55 g (0,0103 mól) 1-bróm-pentánt adagolunk. A reakcióelegyet éjszakán át keverjük, majd az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot megsavanyítjuk. Ezután a keveréket éterrel extraháljuk. A vizes fázist ezt követően meglúgosítjuk, majd éterrel extraháljuk. Az extraktumot megszárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot radiális kromatográfia segítségével 2,5 % etanol-0,25 % ammónium-hidroxid-kloroform eluens alkalmazásával tisztítjuk. Első eluátum az exo-izomer, amely folyadék. Az izomer sósavas sóját (0,26 g) etil-acetát oldószerből kristályosítjuk.
Op.:190-193°C (23. vegyület).
A további eluálás során az endo-izomert nyerjük, amely folyékony anyag. Az izomer sósavas sóját (0,23 g ) etil-acetát oldószerből kristályosítjuk.
Op.: 190-193°C (24. vegyület).
24. példa (±)-endo-3-Butiloxi-4-( 1 -azabiciklo[2.2.2lheptil-3-oxi)-1,2,5-tiadiazol
0,5 g (0,0044 mól) (±)-endo- és (±)-exo-azazabiciklo[2.2.1]heptán-3-ol (J. Org. Chem. 1969, 34. 3674-3676) 20 ml tetrahidrofuránban készült oldatát jeges, vizes fürdővel lehűtjük, majd hozzácsepegtetünk 2,8 ml (0,0044 mól) 1,6M
-61 . · · · ·»····:· n-butil-lítium hexános oldatot. A hűtőfürdőt eltávolítjuk, majd az elegyhez 1,4 g (0,0059 mól) 3-butiloxi-4-(metánszulfonil)-1,2,5-tiadiazolt adagolunk. A reakcióelegyet 6 órán át visszafolyatás melletti forráshőmérsékleten forraljuk. Ezt követően az oldószert elpárologtatjuk, majd a maradékot 1 n sósavval megsavanyítjuk és a keveréket éterrel extraháljuk. A vizes oldatot meglúgosítjuk, majd ezt követően etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, majd megszárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. Világos színű, olajos terméket nyerünk. A terméket radiális kromatográfia segítségével 5 %-etanol-0,5 ammónium-hidroxid-kloroform eluens alkalmazásával tisztítjuk. A kívánt vegyület a két UV aktív folt közül a polárosabb. A cím szerinti vegyület sósavas sóját (0,5 g) etil-acetát oldószerből kristályosítjuk, amely kristályosítás során 1/4 rész H2O tartalmú.
Op.: 161,5-163°C (25. vegyület).
25. példa (±)-exo-3-Butiloxi-4-(1-azabcikloí2.2.11heptil-3-oxi)-1,2,5-tiadiazol
A kevert frakciók újrakromatografálása során, amely frakciókat a 25. vegyület izolálása során nyertünk, 5 % etanol-0,5 % ammónium-hidroxid-kloroform eluens alkalmazásával a kevésbé poláros UV aktív anyagot nyerjük ki. A termék sósavas sóját (0,036 g) etil-acetát oldószerből 1/4 mól víz tartalommal kristályosítjuk.
Op.: 156-157°C (26. vegyület).
26. példa (±)-3-Butiloxi-4-(3-pirrolidinil-oxi)-1,2,5-tiadiazol
0,066 g (0,0028 mól) nátrium-hidrid 25 ml tetrahidrofuránban készült szuszpenziójához 0,5 g (0,0027 mól) 1 -terc-butil-karbamoil-3-hidroxi-pirrolidint (Syn. Commun. 15. 587) adagolunk. A reakcióelegyet 30 percen át 50°C hőmérsékletre melegítjük. Ezt követően az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük és az elegyhez 0,55 g (0,0027 mól) 3-butil-oxi-4-(metánszulfonil)-1,2,5-tiadiazol 5 ml tetrahidrofuránban készült oldatát adagoljuk. A reakció- elegyet ezt követően 2,5 órán át visszafolyatás melletti forráshőmérsékleten forraljuk. Ezután az oldószert elpárologtatjuk, és a maradékot jeges vízzel elegyítjük. A kapott keveréket éterrel extraháljuk. Az extraktumot telített sóoldattal mossuk, majd megszárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot 50 ml éterben oldjuk, majd lassú sósavgáz árammal 5 percen át kezeljük. Ezután az elegyet éjszakán át keverjük, majd a keveréket hideg vízzel extraháljuk. A vizes extraktumot éterrel mossuk, majd meglúgosítjuk és a lúgos oldatot etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot telített sóoldattal mossuk, megszárítjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk. így világos, olajos terméket nyerünk. A termék sósavas sóját (0,42 g) etil-acetát oldószerből kristályosítjuk.
Op.: 127-128°C (27. vegyület).
27. példa (±)-3-Butiloxi-4-(1-metil-3-pirrolidinil-oxi)-1,2,5-tiadiazol
0,6 g (0,0059 mól) 1 -metil-3-pirrolidinol 20 ml tetrahidrofuránban készült oldatához hozzáadagolunk 3,1 ml (0,005 mól) 1,6M n-butil-lítium hexános oldatot. Az oldathoz 1,0 g (0,0042 mól) 3-butil-oxi-4-metánszulfonil-1,2,5-tiadiazol reagenst adagolunk, majd a reakcióelegyet éjszakán át visszafolyatás melletti forráshőmérsékletre melegítjük. Ezt követően az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot hideg 1 n sósavval megsavanyítjuk. Az elegyet éterrel extraháljuk. Ezt követően a vizes fázist meglúgosítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk, és az extraktumot vízzel mossuk. Az extraktumot ezután megszárítjuk, majd az oldószert el- 63 párologtatjuk, így folyékony terméket nyerünk. A termék sósavas sóját (0,7 g) etilacetát oldószerből kristályosítjuk.
Op.: 157-158°C (28. vegyület).
28. példa (±)-3-Butiltio-4-(1-metil-3-piperidil-oxi)-1,2,5-tiadiazol
1,12 g (0,0095 mól) 3-hidroxi-1 -metil-piperidin 25 ml tetrahidrofuránban készült oldatához hozzáadagolunk 5,9 ml (0,0095 mól) 1,6M n-butil-lítium hexános oldatot. Az elegyet 8°C hőmérsékletre hűtjük, majd hozzácsepegtetjük 1,83 g (0,0086 mól) 3-klór-4-(etil-szulfonil)-1,2,5-tiadiazol 20 ml tetrahidro- furánban készült oldatát. A hűtőfürdőt eltávolítjuk, majd a reakcióelegyet éjszakán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet vízzel, majd 1 n sósavval megsavanyítjuk és éterrel hígítjuk. A vizes fázist éterrel mossuk, majd meglúgosítjuk. Ezt követően a lúgos vizes fázist éterrel extraháljuk. Az extraktumot megszárítjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk, és így barna folyadékot kapunk (1,95 g). A folyadékot 38 ml dimetil-formamidban oldjuk, majd 2,98 g (0,0124 mól) frissen leválasztott Na2S-9H2O reagenst adagolunk részletekben az elegyhez. A keveréket 1 órán át elegyítjük, majd a 3,1 g (0,0169 mól) 1-jód-butánt adagolunk hozzá. A reakcióelegyet 64 órán át keverjük, majd oldószert elpárologtatjuk és a maradékot 1 n sósavval megsavanyítjuk. A keveréket éterrel extraháljuk. A vizes oldatot ezt követően meglúgosítjuk, majd a lúgos oldatot éterrel extraháljuk. Az extraktumot megszárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. Narancssárga folyadékot nyerünk. A terméket radiális kromatográ- fia 2,5 % etanol-0,25 % ammónium-hidroxid-kloroform eluens alkalmazásával tisztítjuk. A folyadék sósavas sóját (1,4 g) kloroform-etil-acetát-éter oldószer- elegyből kristályosítjuk.
Op.: 141-142°C (29. vegyület).
-64 29. példa
3-Butiltio-4-( 1 -metil-4-piperidil-oxi)-1,2,5-tiadiazol
1,12 g (0,0095 mól) 4-hidroxi-1-metil-piperidin 25 ml tetrahidrofuránban készült oldatához 5,9 ml (0,0095 mól) 1,6M n-butil-lítium hexános oldatot adagolunk. Az elegyet 8°C hőmérsékletre hűtjük, majd hozzácsepegtetjük 1,83 g (0,0086 mól) 3-klór-4-(etil-szulfonil)-1,2,5-tiadiazol 20 ml tetrahidrofuránban készült oldatát. Ezt követően a hűtőfürdőt eltávolítjuk, majd a reakcióelegyet éjszakán át keverjük. Ezután az elegyhez vizet adagolunk, majd 1 n sósavval megsavanyítjuk és éterrel hígítjuk. A vizes fázist éterrel mossuk. Ezt követően a vizes fázist meglúgosítjuk, majd éterrel extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük és megszárítjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk. Barna színű folyadékot (1,52 g) nyerünk. A folyadékot 30 ml dimetil-formamidban oldjuk, majd frissen lecsapott 2,32 g (0,0097 mól) Na2S-9H2O reagenst adagolunk hozzá részletekben. Az elegyet 50 percen át keverjük, majd 2,4 g (0,013 mól) 1-jód-butánt adagolunk hozzá. A kapott reakcióelegyet 63 órán át keverjük, majd az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot sósavval megsavanyítjuk, majd éterrel extraháljuk. Ezt követően a vizes fázist meglúgosítjuk és éterrel extraháljuk. Az utóbbi extraktumot megszárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. 1,3 g folyékony terméket nyerünk. A termék sósavas sóját (1,3 g) etil-acetát-éter oldószerelegyből kristályosítjuk.
Op.: 140-142°C (30. vegyület).
30. példa (S)-3-Butiloxi-4-( 1 -metil-2-pirrolidinil-metoxi)-1,2,5-tiadiazol
0,86 g (0,0075 mól) (S)-1-metil-2-pirrolidin-metanol 20ml tetrahidrofuránban készült oldatához hozzácsepegtetünk 4,7 ml (0,0075 mól) 1,6M n-butil-lítium hexános oldatot. Az oldathoz ezután 1,2 g (0,005 mól) 3-butil-oxi-4-metánszulfo• ·
-65 nil-1,2,5-tiadiazol reagenst adagolunk, majd a reakcióelegyet 6,5 órán át visszafolyatás melletti forráshőmérsékleten forraljuk. Az oldószert ezután elpárologtatjuk és a maradékot hideg, 1 n sósavval megsavanyítjuk. Ezután a keveréket éterrel extraháljuk. Ezt követően a vizes fázist meglúgo- sítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat vízzel mossuk, majd megszárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. így folyékony terméket nyerünk. A termék sósavas sóját (0,72 g) etil-acetát oldószerből kristályosítjuk.
Op.: 115-116°C (31. vegyület).
31. példa (S)-3-Butiloxi-4-(2-pirrolidinil-metoxi)-1,2,5-tiadiazol
1,21 g (0,006 mól) (S)-1-(butil-oxi-karbonil)-2-pirrolidin-metanol 5 ml tetrahidrofuránban készült oldatához 0,24 g (0,006 mól) 60 %-os, olajos nátrium-hidrid szuszpenziót adagolunk, amelyet előzetesen 30 ml tetrahidrofuránnal elegyítettünk. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük, majd 1 órán át enyhe forrás mellett visszafolyatás melletti forráshőmérsékleten forraljuk. Ezt követően az oldathoz 1 g (0,0042 mól) 3-butil-oxi-4-metánszulfonil-1,2,5-tiadiazol reagenst adagolunk.
A reakcióelegyet éjszakán át visszafolyatás mellett forráshőmérsékleten forraljuk. Ezt követően az oldószert elpárologtatjuk, majd a maradékot hideg vízzel elegyítjük. Az elegyet etil-acetáttal extraháljuk, majd az extraktumokat megszárítjuk és száraz sósavgázzal 3 percen át kezeljük. Egy további órán keresztül a reakcióelegyet keverjük, majd az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot hideg vízzel kezeljük. Ezt követően az elegyet éterrel extraháljuk. A vizes fázist ezután meglúgosítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, megszárítjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk. így folyékony terméket nyerünk. A termék sósavas sóját (0,72 g) etil-acetát oldószerelegyből kristályosítjuk.
Op.: 99-100°C (32. vegyület).
32. példa
3-Butiloxi-4-[2-(2-dimetil-amino)-etoxi1-1,2,5-tiadiazol
0,67 g (0,0075 mól) 2-dimetil-amino-etanol 20 ml tetrahidrofuránban készült oldatához hozzáadagolunk 4,7 ml (0,0075 mól) 1,6M n-butil-lítium hexános oldatot. Az elegyhez ezt követően 1,2 g (0,005 mól) 3-butil-oxi-4-metán-szulfonil-1,2,5-tiadazol reagenst adagolunk. A reakcióelegyet 6 órán át vísszafolyatás melletti forráshőmérsékleten forraljuk. Ezt követően az oldószert elpárologtatjuk, majd a maradékot hideg 1 n sósavval megsavanyítjuk és a keveréket éterrel extraháljuk. A vizes fázist ezt követően meglúgosítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat vízzel mossuk, majd megszárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. Világos színű olajos terméket nyerünk. A termék sósavas sóját (0,94 g) etil-acetát oldószerből átkristályosítjuk és így fehér szilárd terméket nyerünk.
Op.: 97-98°C (33. vegyület).
33. példa
3-Butiltio-4-[2-(dietil-amino)-etoxil-1,2,5-tiadiazol
1,11 g (0,0095 mól) 2-dietil-amino-etanol 25 ml tetrahidrofuránban készült oldatához 5,9 ml (0,0095 mól) 1,6M n-butil-lítium hexános oldatot adagolunk. Az elegyet 8°C hőmérsékletre hűtjük, majd hozzácsepegtetjük 1,83 g (0,0086 mól) 3klór-4-etil-szulfonil-1,2,5-tiadiazol 20 ml tetrahidrofuránban készült oldatát. Ezt követően a hűtőfürdőt eltávolítjuk, majd a reakcióelegyet éjszakán át keverjük. Ezután az elegyet vízzel elegyítjük, majd megsavanyítjuk 1 n sósav segítségével. Végül az elegyet éterrel hígítjuk és a vizes fázist elválasztjuk, majd éterrel mos- 67 suk. Ezután a vizes fázist meglúgosítjuk és éterrel extraháljuk. Az extraktumot megszárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. Barna folyadékot kapunk (1,6 g). A folyadékot 30 ml dimetil-formamidban oldjuk, majd 2,43 g (0,010 mól) frissen lecsapott Na2S-9H2O reagenst adagolunk hozzá részletekben. Az elegyet 50 percen át keverjük, majd 2,52 g (0,0137 mól) 1-jód-butánt adagolunk az elegyhez. A reakcióelegyet 46 órán át keverjük, majd az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot híg sósavval megsavanyítjuk. Ezt követően a keveréket éterrel extraháljuk. Ezután a vizes fázist meglúgosítjuk, majd éterrel extraháljuk. Az extraktumot megszárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk, majd a maradékot radiális kromatográfia segítségével 5 % etanol-0,5 % ammónium-hidroxid-kloroform eluens alkalmazásával tisztítjuk. Folyékony terméket nyerünk. A termék sósavas sóját (1,15 g) etil-acetát-éter oldószerelegyből kristályosítjuk.
Op.: 95-97°C (34. vegyület).
34. példa
3-Butiloxi-4-[2-(trimetil-amino)-etoxn-1,2,5-tiadiazol-iodid
0,5 g (0,0018 mól) sósavas sóból nyert (33. vegyület) 30 ml etil-acetátban készült oldatát 0,3 ml metil-jodiddal reagáltatjuk. A rekacióelegyet éjszakán át keverjük, majd a csapadékot leszűrjük és etil-acetáttal mossuk, végül megszárítjuk, így fehér szilárd, cím szerinti vegyületet nyerünk (0,64 g).
Op.: 137-138°C (35. vegyület).
35. példa
3-Butiloxi-4-[2-(dimetil-amino)-etil-tio1-1,2,5-tiadiazol
0,57 g (0,004 mól) 2-dimetil-amino-etántiol-hidroklorid 25 ml tetrahidrofuránban készült szuszpenziójához hozzáadagolunk 5 ml (0,008 mól) 1,6M n-butilt
I
-lítium hexános oldatot. A kapott elegyhez 0,71 g (0,003 mól) 3-butil-oxi-4-metánszultoni 1-1,2,5-tiadiazolt adagolunk. A kapott keveréket 2 órán át visszafolyatás melletti forráshőmérsékleten forraljuk, majd éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően az oldószert elpárologtatjuk, majd a maradékot hideg 1 n sósavval megsavanyítjuk. Ezután a keveréket éterrel extraháljuk. A vizes fázist ezt követően meglúgosítjuk és éterrel extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, megszárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot radiális kromatográfia segítségével 5 % etanol-0,5 % ammónium-hidroxid-kloroform eluens alkalmazásával tisztítjuk és így folyékony, barna színű terméket nyerünk. A termék sósavas sóját (0,22 g) etil-acetát oldószerből átkristályosítjuk és így fehér szilárd terméket nyerünk.
Op.: 108-109°C (36. vegyület).
36. példa
3-Klór-4-( 1 -propiltio)-1,2,5-tiadiazol
250 ml éterbe -10°C hőmérsékleten 34 g (0,65 mól) cianogént buborékoltatunk. Az oldathoz ezt követően 3 ml dietil-amint, majd 57 ml (0,63 mól) 1-propántiol 25 ml éterben készült oldatát csepegtetjük. A becsepegtetést olyan sebességgel végezzük, hogy a hőmérséklet -5°C fölé ne emelkedjen. 5 óráig a reakcióelegyet keverjük, majd a hűtőfürdőt eltávolítjuk és az elegyet éjszakán át keverjük. Ezt követően az étert elpárologtatjuk mindaddig, amíg a reakcióelegy hőmérséklete 50°C értékre nem melegszik. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hütjük, majd 125 ml (1,56 mól) kén-monoklorid 125 ml dimetil-formamidban készült oldatát csepegtetjük hozzá, amely oldatot előzőleg jeges, vizes fürdővel lehűtünk. A hütőfürdőt eltávolítjuk, majd a reakcióelegyet exoterm volta miatt 35°C hőmérsékletre hagyjuk melegedni. Ezután 30°C hőmérséklet alá hűti f
• ···· · jük és éjszakán át ezen a hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet ezt követően etanolos-jeges fürdővel lehűtjük, majd a kén-monoklorid felesleget víz (200 ml) óvatos becsepegtetésével megbontjuk. A műveletet úgy végezzük, hogy a hőmérséklet ne haladja meg a 30°C értéket. Ezt követően az elegyet hexánnal extraháljuk, majd az extraktumot telített sóoldattal mossuk és megszárítjuk. Az oldószert elpárologtatjuk, a maradékot 1,5 Hgmm (200 Pa) nyomás mellett desztilláljuk. 98,6 g sárga folyékony terméket nyerünk.
Fp.: 84-94°C (37. vegyület).
37. példa (R)-3-Pentiltio-4-(1-azabiciklof2.2.21oktil-3-oxi)-1,2,5-tiadiazol
3,3 g (0,0236 mól) (R)-1-azabiciklo[2.2.2]oktán-3-ol 40 ml tetrahidrofuránban készült oldatát 10°C hőmérsékletre hűtjük és ezen a hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 15 ml (0,024 mól) 1,6M n-butil-lítium hexános oldatot. A kapott elegyhez hozzáadagoljuk 5,01 g (0,0236 mól) 3-klór-4-(etil-szulfonil)-1,2,5-tiadiazol 5 ml tetrahidrofuránban készült oldatát. A reakcióelegyet 22 órán át keverjük, majd az elegyhez 10 ml vizet, 170 ml étert adagolunk. Ezután a keveréket 35 ml 1 n sósavval extraháljuk. A vizes fázist éterrel mossuk, majd meglúgosítjuk és ezt követően éterrel extraháljuk. Az extraktumot megszárítjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk. 2,35 g olajos anyagot nyerünk. Az olajos anyagot 35 ml dimetil-formamidban oldjuk, majd részletekben 2,53 g (0,0105 mól) frissen lecsapott Na2S-9H2O reagenst adagolunk az elegyhez. Ezután az elegyet 40°C hőmérsékletre melegítjük. 1,25 óra elteltével a keverékhez 2,18 g (0,0145 mól) 1-bróm-pentánt adagolunk. A reakcióelegyet ezután 38°C hőmérsékleten éjszakán át keverjük. Ezt követően az oldószert elpárologtatjuk, majd a mardékot 1 n sósavval megsavanyítjuk és az elegyet éterrel extraháljuk. A vizes fázist ezt követőt en meglúgosítjuk, majd éterrel extraháljuk. Az extraktumot megszárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. így szalmasárga folyadékot nyerünk, amelyet radiális kromatográfia segítségével 5 % etanol-0,5 %-ammónium-hidroxid-kloroform eluens alkalmazásával tisztítunk. A termék sósavas sóját (1,68 g) kloroform-etil-acetát oldószerelegyből kristályosítjuk.
Op.: 195-196°C, [a]D = -24,6° (EtOH) (38. vegyület).
38. példa (±)-3-(4-Metoxi-pentiltio)-4-( 1 -azabiciklo[2.2.2loktil-3-oxi)-1,2,5-tiadiazol
1,65 g (0,0067 mól, 12. vegyület) nyerstermék 25 ml dimetil-formamidban készült oldatához részletekben hozzáadagolunk 1,83 g (0,0076 mól) frissen lecsapott Na2S-9H2O reagenst. Az elegyet 1 órán át keverjük, majd hozzáadagolunk 1,73 g (0,0105 mól) 1-bróm-4-metil-pentánt. A reakcióelegyet 3 napon át 40°C hőmérsékleten keverjük. Ezután az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot 1 n sósav segítségével megsavanyítjuk, majd az elegyet éterrel extraháljuk. Ezután a vizes fázist meglúgosítjuk, majd éterrel extraháljuk. Az extraktumot megszárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. így szalmasárga folyadékot nyerünk, amelyet radiális kromatográfia segítségével 5 % etanol-0,5 % ammónium-hidroxid-kloroform eluens alkalmazásával tisztítunk. A termék sósavas sóját (0,74 g) kloroform-etil-acetát-éter oldószerelegyből kristályosítjuk.
Op.: 183-185°C (39. vegyület).
39. példa (±)-3-(3-Fenil-propiltio)-4-(1-azabiciklo[2.2.21oktil-3-oxi)-1,2,5-tiadiazol
0,9 g (0,0037 mól, 12. vegyület) nyerstermék 25 ml dimetil-formamidban készült oldatához adagokban hozzáadagolunk 0,97 g (0,004 mól) frissen lecsapott Na2S-9H2O reagenst. Az elegyet 1 órán át keverjük, majd hozzáadagolunk t
-71 1,11 g (0,056 mól) 1-bróm-3-fenil-propánt. Ezután a reakcióelegyet 17 órán át 50°C hőmérsékleten keverjük. Ezt követően az oldószert elpárologtatjuk, majd a maradékot 1 n sósav segítségével megsavanyítjuk és a kapott elegyet éterrel extraháljuk. Ezután a vizes fázist meglúgosítjuk, majd éterrel extraháljuk. Az extraktumot megszárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. Halványsárga színű folyékony terméket nyerünk, amelyet radiális kromatográfia segítségével 2,5 % etanol0,25 % ammónium-hidoxid-kloroform eluens alkalmazásával tisztítunk. A termék sósavas sóját (0,42 g) kloroform-etil-acetát-éter oldószerelegyből kristályosítjuk. Op.: 210-212°C (40. vegyület).
40. példa (±)-3-(4-Ciano-benziltio)-4-(1-azabicikloí2.2.21oktil-3-oxi)-1,2,5-tiadiazol
1,15 g (0,0047 mól, 12 vegyület) 25 ml dimetil-formamidban készült oldatához részletekben hozzáadagolunk 1,68 g (0,007 mól) frissen lecsapott Na2S-9H2O reagenst. Az elegyet 1 órán át keverjük, majd hozzáadagolunk 1,85 g (0,094 mól) 4-ciano-benzil-bromidot. A reakcióelegyet 22 órán át keverjük, majd az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot 1 n sósavval megsavanyítjuk. A keveréket éterrel extraháljuk. Ezután a vizes fázist meglúgosítjuk, majd éterrel extraháljuk. Az extraktumot megszárítjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk. így szalmasárga színű folyadékot nyerünk, amelyet radiális kromatográfia segítségével 5 % etanol-0,5 % ammónium-hidroxid-kloroform eluens alkalmazásával tiszítunk. A termék sósavas sóját (0,12 g) kloroform-etil-acetát-éter oldószerelegyből kristályosítjuk.
Op.: 211-213°C (41. vegyület).
/ ί
• ··· · · * · · · · . 72 - ·:· ···· ···* ·*:·
41. példa (±)-3-(4-Fluor-benziltio)-4-( 1 -azabiciklo[2.2.21oktil-3-oxi)-1,2,5-tiadiazol
1,15 g (0,0047 mól, 12. vegyület) nyerstermék 25 ml dimetil-formamidban készült oldatához részletekben hozzáadagolunk 1,68 g (0,007 mól) frissen lecsapott Na2S-9H2O reagenst. Az elegyet 1 órán át keverjük, majd a keverékhez 1,37 g (0,094 mól) 4-fluor-benzil-kloridot adagolunk. Ezután a reakcióelegyet 22 órán át keverjük, majd az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot 1 n sósav segítségével megsavanyítjuk. A keveréket éterrel extraháljuk, majd a vizes fázist meglúgosítjuk és ezt éterrel extraháljuk. Az extraktumot megszárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. Szalmasárga színű folyadékot nyerünk, amelyet radiális kromatográfia segítségével 5 % etanol-0,5 % ammónium-hidroxid-kloroform eluens alkalmazásával tisztítunk. A termék sósavas sóját (0,89 g ) metanol-etilacetát-éter oldószerelegyből kristályosítjuk.
Op.: 236-237°C (42. vegyület).
(±)-3-(2-Fenil-etiltio)-4-(1-azabiciklof2.2.21oktil-3-oxi)-1,2,5-tiadiazol
1,15 g (0,0047 mól, 12. vegyület) nyerstermék 25 ml dimetil-formamidban készült oldatához részletekben hozzáadagolunk 1,68 g (0,007 mól) frissen lecsapott Na2S-9H2O reagenst. Az elegyet 1 órán át keverjük, majd -30°C hőmérsékletre hűtjük és hozzáadagolunk 1,75 g (0,095 mól) 1-bróm-2-fenil-etán 22 ml dimetil-formamidban készült oldatot. Az adagolást cseppenként végezzük, majd az elegyet ezen a hőmérsékleten keverjük. A hűtőfürdőt 1 órán belül eltávolítjuk, majd a reakcióelegyet 22 órán át keverjük. Ezt követően az oldószert elpárologtatjuk, majd a maradékot 1 n sósavval megsavanyítjuk és az elegyet éterrel extraháljuk. Ezután a vizes oldatot meglúgosítjuk, majd éterrel extraháljuk. Az extraktumot megszárítjuk, az oldószert elpárologtatjuk és így szalmasárga folyadékot .73 nyerünk, amelyet radiális kromatográfia segítségével 5 % etanol-0,5 % ammónium-hidroxid-kloroform eluens alkalmazásával tisztítunk. A termék sósavas sóját (0,53 g) metanol-etil-acetát-éter oldószerelegyböl kristályosítjuk.
Op.: 181-183°C (43. vegyület).
43. példa (±)-2-(2-Feniloxi-etiltio)-4-(1-azabiciklo[2.2.21oktil-3-oxi)-1,2,5-tiadiazol
1,15 g (0,0047 mól, 12. vegyület) nyerstermék 25 ml dimetil-formamidban készült oldatához részletekben hozzáadagolunk 1,68 g (0,007 mól) frissen lecsapott Na2S-9H2O reagenst. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük, majd -50°C hőmérsékletre hütjük. Ezután az elegyhez 1,90 g (0,0095 mól) 1-bróm-2-fenil-oxi-etán 22 ml dimetil-formamidban készült oldatát adagoljuk. A hűtőfürdőt 1 óra elteltével eltávolítjuk, majd a reakcióelegyet további 22 órán át keverjük. Ezt követően két részletben -30°C hőmérsékletre történő hűtés után további 1,90 g (0,0095 mól) bróm-2-fenil-oxi-etán 5 ml dimetil-formamidban készült oldatot adagolunk a reakcióelegyhez. A reakcióelegyet 2 órán át keverjük, majd az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot 1 n sósav segítségével megsavanyítjuk. Az elegyet éterrel extraháljuk, majd a vizes fázist meglúgosítjuk. Ezután az oldatot kloroformmal extraháljuk. Az extraktumokat és az oldószert elpárologtatjuk. így szalmasárga folyadékot nyerünk, amelyet radiális kromatográfia segítségével 5 % etanol-0,5 % ammónium-hidroxid-kloroform eluens segítségével tisztítunk. A sósavas sót (1,29 g) metanol-etil-acetát-éter oldószerelegyböl kristályosítjuk.
Op.: 193-194°C (44. vegyület).
44. példa endo-3-Butiloxi-4-(N-metil-8-azabicikloí3.2.11oktil-3-oxi)-1,2,5-tiadiazol
1,36 g (0,0094 mól) tropin 25 ml tetrahidrofuránban készült oldatához hozzácsepegtetünk 5,9 ml (0,00095 mól) 1,6M n-butil-lítium hexános oldatot. Ehhez az oldathoz hozzáadagolunk 2,04 g (0,0086 mól) 3-butil-oxi-4-metánszulfonil-1,2,5-tiadiazol 25 ml tetrahidrofuránban készült oldatát. A reakcióelegyet ezután 40°C hőmérsékleten 19 órán át melegítjük. Ezután az oldathoz 40 ml vizet adagolunk, majd ezt követően 5,5 ml 5 n sósavat és 150 ml étert adunk. A vizes fázist elválasztjuk, majd meglúgosítjuk. A vizes fázist ezt követően éterrel extraháljuk, majd az extraktumot megszárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. Világos, olajos terméket nyerünk, amely terméket radiális kromatográfia segítségével 5 % etanol-0,5 % ammónium-hidroxid-kloroform eluens alkalmazásával tisztítunk. A termék sósavas sóját (1,49 g) kloroform-etil-acetát-éter oldószerelegyből kristályosítjuk. Op.: 168-169°C (45. vegyület).
45. példa (±)-exo-3-Butiloxi-4-[6-(N-metil-8-azabicikloí3.2.11oktán-3-on-oxi)-1,2,5-tiadiazol
0,11 g (0,00275 mól) nátrium-hidrid 25 ml tetrahidrofuránban készült szuszpenziójához 1,336 g (0,0094 mól) (±)-exo-6-hidroxi-propinont adagolunk. A reakcióelegyet 1 órán át 50°C-re melegítjük. A kapott oldathoz 0,55 g (0,0027 mól) 3-butiloxi-4-(metán-szulfonil)-1,2,5-tiadiazolt adagolunk. A reakcióelegyet 2 órán át visszafolyatás melletti forráshőmérsékleten forraljuk. Ezután az oldószert elpárologtatjuk, majd a maradékot jeges vízben szuszpendáljuk, megsavanyítjuk és az elegyet éterrel extraháljuk. Ezután a vizes fázist meglúgosítjuk, majd éterrel extraháljuk. Az extraktumot telített sóoldattal mossuk, megszárítjuk és az oldó- 75 szert elpárologtatjuk. Világos, olajos terméket nyerünk, amelyet radiális kromatográfia segítségével 2,5 % etanol-0,25 % ammónium-hidroxid-kloroform eiuens alkalmazásával tisztítunk. A termék sósavas sóját (0,325 g) etil-acetát oldószerből kristályosítjuk.
Op.: 178-179°C (46. vegyület).
46. példa (±)-exo-3-Klór-4-( 1 -azabiciklo[3.2.11oktil-6-oxi)-1,2,5-tiadiazol és (±)-endo-3-Klór-4-(1-azabiciklo[3.2.1loktil-6-oxi g (0,102 mól) endo/exo keverék 1-azabiciklo[3.2.1]oktán-6-ol [Sternbach, L. H.; Kaiser, S. J. Amer. Chem. Soc. 1952, 74, 2215-2218] 0,3 ml trietil-amin és 100 ml kloroform elegyét 3°C hőmérsékletre hűtjük, majd az elegybe 7,7 g (0,148 mól) cianogént buborékoltatunk. Az elegyet 1 órán át keverjük, majd a hűtőfürdőt eltávolítjuk és a reakcióelegyet további 3 órán át keverjük. Az oldószert elpárologtatjuk, a maradékot 30 ml dimetil-formamidban oldjuk. Ezután ezt az oldatot 47,3 g (0,35 mól) S2CI2 30 ml dimetil-formamidban kétszer, jeges vizes fürdővel lehűtött oldatához csepegtetjük. Ezt követően a hűtűfürdőt eltávolítjuk, majd a reakcióelegyet éjszakán át keverjük. Ezután az elegyet ismét lehűtjük és a felesleg S2CI2 mennyiséget vízzel óvatosan megbontjuk. Ezután az elegyet 200 ml vízzel hígítjuk, majd a vizes oldatot dekantáljuk. A kén kiválás csapadékot vízzel eldolgozzuk. Ezután a vizes oldatokat egyesítjük, majd 150 ml kis térfogatra bepároljuk. A vizes oldatot ezután hexánnal extraháljuk. Ezt követően a vizes oldatot lehűtjük, majd 50 %-os nátrium-hidroxid segítségével meglúgosítjuk és végül kloroformmal extraháljuk. Az extraktumokat megszárítjuk, majd az oldószert teljesen elpárologtatjuk. A maradékot éterben szuszpendáljuk és leszűrjük. Az oldószer elpárologtatásával 12,76 g barna folyadékot nyerünk. A folyadék 0,8 g , / »·«♦···· * ···*♦·* • ··· · · · · ··· . 7θ _ .:· *.·· *·.' ’*:* *·.· mintáját radiális kromatográfia segítségével 10 % etanol-1 % ammónium-hidroxidkloroform eluens alkalmazásával tiszítjuk. Ez első eluált termék az exo-izomer, amelyet sósavas sóvá alakítunk (0,1 g) és acetonból a sót kristályosítjuk.
Op.: 226°C (bomlik) (47. vegyület).
További eluálás során az endo-izomert nyerjük, amelyet sósavas só formában (0,2 g) 2-propanol oldószerből kristályosítunk.
Op.: 199,5-201 °C (48. vegyület).
47. példa (±)-endo-3-[4-Ciano-benziltio)-4-(1-azabiciklo[3.2.11oktil-6-oxi1-1,2,5-tiadiazol
2,3 g (0,0094 mól, 47. vegyület és 48. vegyület) nyerstermékek keverékének 34 ml dimetil-formamidban készült oldatához részletekben hozzáadagolunk 3,36 g (0,014 mól) frissen lecsapott Na2S-9H2O reagenst. Az elegyet 2 órán át keverjük, majd -30°C hőmérsékletre hűtjük és hozzácsepegtetjük 3,7 g (0,0189 mól) 4-ciano-benzil-bromid 34 ml dimetil-formamidban készült oldatát. Ezután a hűtőfürdőt eltávolítjuk, majd 1,5 óra elteltével a reakcióelegyhez 4 ml 5 n nátrium -hidroxid-oldatot adagolunk. Ezután az oldószereket elpárologtatjuk, majd a maradékot kloroform és víz elegyében oldjuk. A kloroformos extraktumot elválasztjuk, majd vízzel mossuk. Ezután a szerves oldatot megszárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot radiális kromatográfia segítségével 5 % etanol-0,5 % ammónium-hidroxid-etil-acetát eluens alkalmazásával tisztítjuk. így az endo-izomert nyerjük. A termék sósavas sóját (0,31 g) metanol-etil-acetát oldószerelegyből kristályosítjuk.
Op.: 250-251 °C (49. vegyület).
• · « · · · · • · · · · · · ··· • ·· ··♦··· ·· ·« · ·«
48. példa
3-Butiloxi-4-(3-azetidinil-oxi)-1,2,5-tiadiazol
0,24 g (0,006 mól) nátrium-hidrid 30 ml tetrahidrofuránban készített szuszpenziójához 1,1 g (0,006 mól) 1-terc-butil-karbamoil-3-hidroxi-azetidint adagolunk. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük, majd a keverékhez 1,0 g (0,0042 mól) 3-butil-oxi-4-metánszulfonil-1,2,5-tiadiazol 5 ml tetrahidrofuránban készült oldatát adagoljuk. A reakcióelegyet 4 órán át visszafolyatás melletti forráshőmérsékleten forraljuk, majd az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot jeges vízzel elegyítjük, majd az elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot megszárítjuk, majd 3 percen át lassú, sósavgáz árammal kezeljük. Az elegyet 0,5 órán át keverjük, majd az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot jeges vízzel kezeljük, és az oldatot éterrel extraháljuk. Ezután a vizes fázist meglúgosítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot telített sóoldattal mossuk, megszárítjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk. Világos színű olajat nyerünk. A kapott termék sósavas sóját (0,77 g) 2-propanol oldószerből kristályosítjuk.
Op.: 167-168,5°C (50. vegyület).
49. példa
3-Butiltio-4-(3-azetidinil-oxi)-1,2,5-tiadiazol
0,24 g (0,006 mól) nátrium-hidrid 30 ml tetrahidrofuránban készült oldatához hozzáadagolunk 1,6 g (0,0092 mól) 1-terc-butil-karbamoil-3-hidroxi-azetidin reagenst, majd a reakcióelegyet 1 órán át keverjük. Ezután az elegyet 8°C hőmérsékletre hűtjük és 1,96 g (0,0092 mól) 3-klór-4-(etil-szulfonil)-1,2,5-tiadiazol 5 ml tetrahidrofuránban készült oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet 30 percen át keverjük, majd 30 perc időtartamra a hűtőfürdőt eltávolítjuk és a reakcióelegyet 35°C hőmérsékletre melegítjük 45 percen át. Ezt követően a melegítőfürdőt eltái n
volítjuk és a reakcióelegyet éjszakán át keverjük. Ezután az oldószert elpárologtatjuk, a maradékot hideg vízben szuszpendáljuk. A keveréket etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot telített sóoldattal mossuk, megszárítjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk. így barna 2,98 g folyékony terméket nyerünk. A terméket 30 ml dimetil-formamidban oldjuk, majd hozzáadagolunk 3,3 g (0,0138 mól) frissen lecsapott Na2S-9H2O reagenst. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük, majd 2,1 ml 1-jód-butánt adagolunk hozzá. A keveréket 2 órán át keverjük, hideg vízzel hígítjuk és éterrel extraháljuk. Az éteres oldatot megszárítjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot etil-acetátban oldjuk és az oldatot száraz sósavgázzal 5 percen át kezeljük. Az elegyet ezután 1 órán át keverjük, majd jeges vízzel elegyítjük és a szerves oldószert elpárolog- tatjuk. A vizes oldatot éterrel extraháljuk, majd meglúgosítjuk és ezt követően etil-acetáttal extraháljuk. Az etilacetátos extraktumot megszárítjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk. így barna folyadékot nyerünk, amelyet radiális kromatográfia segítségével 10 % etanol-1 % ammónium-hidroxid-kloroform eluens alkalmazásával tisztítunk. A termék sósavas sóját (0,41 g) etil-acetát oldószerből kristályosítjuk.
Op.: 138-139°C (51. vegyület).
50. példa (±)-transz-3-Butiloxi-4-(2-dimetil-amino-ciklopentil-oxi)-1,2,5-tiadiazol
0,25 g (0,006 mól) nátrium-hidrid 30 ml tetrahidrofuránban készült szuszpenziójához hozzáadagolunk 0,8 g (0,006 mól) (±)-transz-dimetil-amino-ciklopentanolt. A reakcióelegyet 1 órán át visszafolyatás melletti forráshőmérsékleten forraljuk, majd hozzáadagolunk 1,0 g (0,0042 mól) 3-butil-oxi-4-metánszulfonil-1,2,5-tiadiazolt. Ezt követően a reakcióelegyet éjszakán át melegítjük a fenti hőmérsékleten. Ezután az oldószert elpárologtatjuk, a maradékot hideg vízben szuszpendáljuk és az elegyet megsavanyítjuk. Az oldatot éterrel extraháljuk. Ezután a vizes fázist meglúgosítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos extraktumot telített sóoldattal mossuk, megszárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. A kapott maradékot radiális kromatográfia segítségével 10 % etanol-1 % ammónium-hidroxid-kloroform eluens alkalmazásával tisztítjuk. A termék sósavas sóját (0,98 g) etil-acetát oldószerből kristályosítjuk.
Op.: 148-149°C (52. vegyület).
51. példa (±)-3-Butiltio-4-(3-pirrolidinil-oxi)-1,2,5-tiadiazol
0,22 g (0,009 mól) nátrium-hidrid 30 ml tetrahidrofuránban készült szuszpenziójához 1,73 g (0,0092 mól) (±)-1-terc-butil-karbamoil-3-hidroxi-pirrolidin reagenst adagolunk. A reakcióelegyet 35 percen át visszafolyatás melletti forráshőmérsékleten forraljuk. Ezt követően az elegyet 10°C hőmérsékletre hűtjük, majd 1,96 g (0,0092 mól) 3-klór-4-(etil-szufonil)-1,2,5-tiadiazol 5 ml tetrahidrofuránban készült oldatát adagoljuk hozzá. Ezután a hűtőfürdőt eltávolítjuk, majd a reakcióelegyet 16 órán át 35°C hőmérsékletre melegítjük, vízzel hígítjuk, majd az elegyhez étert adagolunk, és az éteres extraktumot elválasztjuk. Ezután az éteres extraktumot vízzel mossuk, megszárítjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk. így barna folyadékot (3,05 g) nyerünk. A folyadékot 42 ml dimetil-formamidban oldjuk, az oldathoz 3,3 g (0,0138 mól) frissen lecsapott Na2S-9H2O reagens adagolunk. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük és az elegyhez 3,42 g (0,0186 mól) 1-jód-butánt adunk. A reakcióelegyet 16 órán át 40°C hőmérsékleten keverjük, majd az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot hideg vízzel hígítjuk és a keveréket éterrel extraháljuk. Az éteres oldatot megszárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot éterben oldjuk és az oldatot 5 percen át száraz sósavgázzal kezeljük. Ezt
követően az elegyet 66 órán át állni hagyjuk, majd a reakcióelegyhez jeges vizet adagolunk és a szerves oldószert elpárologtatjuk. A vizes oldatot éterrel extraháljuk, majd meglúgosítjuk. Ezután a vizes oldatot éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot megszárítjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk. Barna folyékony terméket nyerünk, amelyet radiális kromatográfia segítségével 5 % etanol-0,5 % ammónium-hidroxid-kloroform eluens alkalmazásával tiszítunk. A termék sósavas sóját (0,67 g) etil-acetát oldószerből kristályosítjuk.
Op.: 99-100,5°C (53. vegyület).
52. példa
1-Klór-2-(2-tio-5-trifluor-metil-tienil)-etán
1,2 g (0,0105 mól) 2-trifluor-metil-tiofén [J. Fluorine Chem. (1990), 46, 445-459) 10 ml tetrahidrofuránban készült oldatát -40°C hőmérsékletre hűtjük, majd az oldathoz 6,5 ml (0,0103 mól) 1,6M n-butil-lítium hexános oldatot csepegtetünk. A reakcióelegyet 2 órán át keverjük és -78°C hőmérsékletre hűtjük. Ezt követően 0,32 g (0,01 mól) kén vegyületet (S) adagolunk az elegyhez. A kapott keveréket 2 órán át elegyítjük, a hűtőfürdőt eltávolítjuk, és amikora hőmérséklet 0°C értékre emelkedik, a reakciót víz és híg nátrium-hidroxid-oldat adagolásával leállítjuk. Ezután a reakcióelegyet éterrel extraháljuk. Ezt követően a vizes fázist megsavanyítjuk és az elegyet éterrel extraháljuk. Az utóbbi éteres extraktumokat megszárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. így 2 g terméket nyerünk. A terméket 0,6 g (0,011 mól) kálium-hidroxid 0,3 g (0,001 mól) N-(butil)4HSO4 és 1,4 g (0,01 mól) 1-bróm-2-klór-etán 20 ml tetrahidrofuránban készült elegyéhez adagoljuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten éjszakán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet vízbe öntjük, majd az elegyet diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot megszárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot gyorskromatográfia segít- 81 ségével 5 % etil-acetát-hexán eluens alkalmazásával tisztítjuk. 0,42 g folyékony terméket nyerünk (54. vegyület).
53. példa (±)-2-í2-(2-Tio-5-trifluor-metil-tienil)-etiltio)-4-(1-azabiciklof2.2.2loktil-3-oxi)-1,2,5-tiadiazol
0,37 g (0,0015 mól, 12. vegyület) nyerstermék 8 ml dimetil-formamidban készült oldatához részletekben hozzáadagulunk 0,41 g (0,0017 mól) frissen lecsapott Na2S-9H2O reagenst. Az elegyet 1 órán át keverjük, és hozzáadagolunk 0,42 g (0,0017 mól) 1-klór-2-(2-tio-5-trifluor-metil-tienil)-etánt. Ezt követően a reakcióelegyet éjszakán át keverjük, és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot 1 n sósav segítségével megsavanyítjuk és az elegyet éterrel extraháljuk. A vizes fázist ezután meglúgosítjuk és éterrel extraháljuk. Az extraktumot megszárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot radiális kromatográfia segítségével 10 % etanol-1 % ammónium-hidroxid-kloroform eluens alkalmazásával tisztítjuk. Folyékony terméket nyerünk. A termék oxalát sóját 0,107 g 2-propanol oldószerből kristályosítjuk.
Op.: 65-69°C (55. vegyület).
54. példa
2-[5-(2-Tienil)-tiofénl-tiol g (0,0602 mól) 2-(2-tienil)-tiofén 50 ml tetrahidrofuránban készült oldatát -40°C hőmérsékletre hűtjük és az elegyhez hozzácsepegtetünk 37,2 ml (0,0595 mól) 1,6M n-butil-lítium hexános oldatot. Az elegyet 2 órán át keverjük, -78°C hőmérsékletre hütjük és 1,8 g (0,0575 mól) kenet adagolunk hozzá. Az elegyet 2 órán át keverjük, majd a hűtést megszüntetjük, és amikor a reakcióelegy hőmérsékletre 0°C értékig emelkedett, a reakciót víz és híg nátrium-hidroxid vizes oldat adagolásával leállítjuk. Az elegyet ezután éterrel extraháljuk, a vizes fázist megsavanyítjuk és az elegyet ismét éterrel extraháljuk. A végső éteres extraktumot megszárítjuk, az oldószert elpárologtatjuk, és így 9,9 g cím szerinti vegyületet nyerünk (56. vegyület).
55. példa (±)-3-r2-(5-(2-Tienil)-tienil)-tio1-4-(1-azabicikloí2.2.21oktil-3-oxi)-1,2,5-tíadiazol
1,2 g (0,0061 mól) 2-[5-(2-tienil)-tiofén]-tiol 0,5 g (0,0045 mól) kálium-terc-butoxid és nyomnyi 18-korona-6-éter 90 ml tetrahidrofuránban készült elegyét 1,5 órán át keverjük. Ezután az oldathoz 1,0 g (0,0041 mól) 12. vegyületet adagolunk. A reakcióelegyet éjszakán át visszafolyatás melletti forráshőmérsékleten forraljuk. Ezután az elegyet vízbe öntjük, majd a keveréket éterrel extraháljuk. Az extraktumokat megszárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot gyorskromatográfia segítségével 5 % etanol-0,5 % ammónium-hidroxid-kloroformt eluens alkalmazásával tisztítjuk. A termék oxalát sóját (0,41 g ) aceton oldószerből kristályosítjuk.
Op.:215°C (bomlik) (57. vegyület).
56. példa
1-Klór-2-[2-(5-(2-tienil)-tienil)-tio1-etán
0,93 g (0,0166 mól) kálium-hidroxid 0,51 g (0,0015 mól) N(butil)4HSO4 és
2,2 g (0,00152 mól) 1-bróm-2-klór-etán 100 ml tetrahidrofuránban készült elegyéhez hozzáadagolunk 3 g (0,0152 mól) nyers 2-[5-(2-tienil)-tiofén]-tiolt. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd ezt követően vízbe öntjük. Ezután a vizes elegyet diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot megszárít juk és az oldószert elpárologtatjuk. így 3,5 g kívánt terméket nyerünk (58. vegyület).
57. példa (±)-3-r2-(2-(5-(2-Tienil)-tienil)-tio)-etiltio1-4-(1-azabicikloí2.2.21oktil-3-oxi)-1,2,5-tiadiazol
0,5 g (0,002 mól, 12. vegyület) nyerstermék 10 ml dimetil-formamidban készült oldatához részletekben hozzáadagolunk 0,55 g (0,0023 mól) frissen lecsapott Na2S-9H2O reagenst. Az elegyet 1 órán át keverjük, majd hozzáadagolunk 0,6 g (0,0023 mól) 1 -klór-2-[2-(5-(2-tienil)-tienil)-tio]-etánt. Ezt követően a reakcióelegyet éjszakán át keverjük, majd az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot 1 n sósav segítségével megsavanyítjuk. Az elegyet ezután éterrel extraháljuk. Ezt követően a vizes fázist meglúgosítjuk, és éterrel extraháljuk. Az extraktumot megszárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot gyorskromatográfia segítségével 5 % etanol-0,5 % ammónium-hidroxid-kloroform eluens alkalmazásával tisztítjuk. Folyékony terméket nyerünk. A termék oxalát sóját (0,43 g) aceton oldószerből kristályosítjuk.
Op.: 102-105°C (59. vegyület).
58. példa (±)-3-[(2-Tienil)-tio1-4-(1-azabiciklof2.2.21oktil-3-oxi)-1,2,5-tiadiazol
0,42 g (0,0036 mól) 2-tiofén-tiol és 0,59 g (0,0043 mól) kálium-karbonát 20 ml dimetil-formamidban készült elegyét 3 órán át 60°C hőmérsékletre melegítjük. Ezután az oldathoz hozzáadagolunk 0,89 g (0,0036 mól) 12. vegyületet. A reakcióelegyet éjszakán át melegítjük. Ezt követően az elegyet 1 n sósavba (50 ml) öntjük. A keveréket éterrel extraháljuk. Ezután a vizes fázist meglúgosítjuk, és az elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos extraktumot megszárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot gyorskromatográfia segítségével 5 % eta- 84 nol-0,5 % ammónium-hidroxid-kloroform eluens alkalmazásával tisztítjuk. A termék oxalát sóját (0,095 g) aceton oldószerből kristályosítjuk.
Op.: 133-136° (60. vegyület).
59. példa (í)-3-i3-N-(2-Tiazolidonil)-propiltio1-4-(1-azabiciklof2.2.21oktil-3-oxi)-1.2,5-tiazdiazol
0,5 g (0,002 mól, 12. vegyület) nyerstermék 10 ml dimetil-formamidban ké szült oldatához részletekben hozzáadagolunk 0,55 g (0,0023 mól) frissen lecsapott Na2S-9H2O reagenst. Az elegyet 1 órán át keverjük, majd hozzáadagolunk 0,41 g (0,0023 mól) 1-klór-3-N-(2-tiazolidon)-propánt. A reakcióelegyet ezt követően éjszakán át keverjük, majd az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot 1 n sósavval megsavanyítjuk, és éterrel extraháljuk. Ezt követően a vizes fázist meglúgosítjuk és éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot megszárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot radiális kromatográfia segítségével 10 % etanol-1 % ammónium-hidroxid-kloroform eluens alkalmazásával tisztítjuk. Folyé kony terméket nyerünk. A termék oxalát sóját (0,148 g) aceton- éter oldószerelegyből kristályosítjuk.
Op.: 70 - körülbelül 75°C (61. vegyület).
60. példa (±)-exo-Metil-7-hidroxi-2-azabicikloi2.2.21okt-5-én-2-karboxilát
2,1 g (8,4 mmól) metil-7-acetoxi-7-ciano-2-azabiciklo[2.2.2]okt-5-én-karboxilát [J. Org. Chem., (1989) 54, 2893] 25 ml etanol és 5 ml víz elegyében készült oldatát jeges fürdővel lehűtjük. Az elegyhez 2,4 g (42 mmól) kálium-hidroxidot, majd 0,65 g (17 mmól) nátrium-bór-hidridet adagolunk. A keveréket 15 percen át elegyítjük, a jeges fürdőt eltávolítjuk és a reakcióelegyet 16 órán át
keverjük. Ezután a reakciót 25 ml víz hozzáadásával leállítjuk és az elegyet vákuumban bepároljuk. A maradékhoz 25 ml vizet adunk, majd az elegyet 3x50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat NaCI/Na2SO4 segítségével megszárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatográfia segítségével 25 % etil-acetát/hexán eluens alkalmazásával tisztítjuk. 1,47 g exo-metil-7-hidroxi-2-azabiciklo[2.2.2]okt-5-én-2-karboxilátot és 135 g endo-metil7-hidroxi-2-azabiciklo[2.2.2]okt-5-én-2-karboxilátot nyerünk (62. vegyület).
61. példa (±)-exo-Metil-6-hidroxi-2-azabiciklo[2.2.2]oktán-2-karboxilát
1,47 g (8 mmól) exo-metil-7-hidroxi-2-azabiciklo[2.2.2]okt-5-én-2-karboxilát és 0,15 g 5 %-os aktív szénre felvitt palládium katalizátor 50 ml metanolban készült elegyét Parr edényben 50 psi hidrogénnyomás alkalmazásával 5 órán át szobahőmérsékleten hidrogénezzük. A katalizátort ezután leszűrjük, és az elegyet vákuumban bepároljuk. 1,43 g terméket nyerünk (63. vegyület).
62. példa (±)-3-Butiltio-4-(exo-2-(metoxi-karbonil)-2-azabicikloí2.2.21okt-6-iloxi)-1,2.5-tiadiazol
1,3 g (7,1 mmól) exo-metil-6-hidroxi-2-azabiciklo[2.2.2]oktán-2-karboxilát és 0,80 g (7,1 mmól) kálium-terc-butoxid 20 ml tetrahidrofuránban készült oldatához 1,5 g (7,1 mmól) 3-klór-4-butil-tio-1,2,5-tiadiazolt adagolunk. A reakcióelegyet 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 50 ml telített sóoldatot adunk hozzá és az oldatot 5x50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat NaCI/Na2SO4 segítségével megszárítjuk, és az oldatot vákuumban bepároljuk. A terméket szilikagélen kromatográfia segítségével 25 % etilι,
Τ ·: ·” .1, * · · ·*····**
-86 - ......
-acetát/hexán eluens alkalmazásával tisztítjuk. 1,42 g cím szerinti vegyületet nyerünk (64. vegyület).
63. példa (±)-3-Butiltio-4-(exo-2-azabiciklo[2.2.21okt-6-il-oxi)-1,2,5-tiadiazol
3-butil-tio-4-(exo-2-metoxi-karbonil-2-azabiciklo[2.2.2]okt-6-iloxi)-1,2,5-tiadiazol 10 ml diklór-metánban készült oldatához 0,70 ml (4,9 mmól) trimetil-szilil-jodidot adagolunk. Az elegyet 5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az oldatot vákuumban bepároljuk és a maradékhoz 10 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldatot adagolunk. A keveréket 3x20 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat NaCI/Na2SO4 segítségével megszárítjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot szilikagélen kromatográfia segítségével tisztítjuk 10 % etanol-1% ammónium-hidroxid-kloroform eluens alkalmazásával. A kapott olajos terméket oxalát sóvá alakítjuk. Az oxalát sót etanol/etil-acetát oldószerelegyből átkristályosítjuk és így 789 mg terméket nyerünk. Op.: 148-150°C (65. vegyület).
64. példa
3-Amino-4-butiltio-1,2,5-tiadiazol
1,04 g 3-klór-4-butiltio-1,2,5-tiadiazolt oldunk 20 ml tetrahidrofuránban, majd az oldatot 50 ml-es reakcióedénybe visszük. Az elegyet 0°C hőmérsékletre hűtjük és 10 ml 1,0M töménységű nátrium-bisz(trimetil-szilil)-amid tetrahidrofurános oldatot csepegtetünk hozzá. Az elegyet ezután 0°C hőmérsékleten keverjük, végül a reakciót leállítjuk 50 ml víz hozzáadásával. A reakció leállítását a reakció teljes végbemenetelekor végezzük. Az elegy pH értékét sósav segítségével 2,0 értékre állítjuk be. Ezt követően az elegyet 15 percen át keverjük, majd pH értékét nátrium-hidroxid segítségével 11 értékre állítjuk be. A keveréket ezután i
-87 - ......
éterrel extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, megszárítjuk és leszűrjük. A szürletet szárazra pároljuk. A kapott terméket oszlopkromatográfia segítségével tisztítjuk. így 1,07 g (65 % kitermelés) terméket nyerünk. Az N,N-bisz(trimetil-szilil)-3-amino-4-butiltio-1,2,5-tiadiazolt 3 n sósavban szuszpendáljuk, majd körülbelül a szuszpenziót 50°C hőmérsékletre melegítjük. Az elegyet ezután 3 órán át keverjük. Ezt követően a keverék pH értékét nátrium-hidroxid segítségével 11 értékre állítjuk be. Az elegyet terc-butil-metil-észter segítségével extraháljuk. A szerves oldatokat egyesítjük, megszárítjuk, leszűrjük és szárazra pároljuk. 0,43 g terméket nyerünk (45 % kitermelés) (66. vegyület).
A fent leírt eljárást lényegében megismételjük és így 82 % kitermeléssel a kívánt 3-amino-4-butiltio-1,2,5-tiadiazolt nyerjük.
65. példa
3-Bróm-4-butiltio-1,2,5-tiadiazol ml térfogatú reakcióedénybe bemérünk 0,42 g réz(ll)-bromidot, 0,28 ml izoamil-nitritet és 6 ml acetonitrilt. A reakcióelegyet 65°C hőmérsékletre melegítjük. Az acetonitriles elegyet ezután 0,30 g 4-amino-3-butil-tio-1,2,5-tiadiazol 4 ml acetonitrilben készült oldatához adagoljuk. A reakcióelegyet 65°C hőmérsékleten 30 percen át keverjük, majd az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük és a reakciót 50 ml 1 n sósav adagolásával leállítjuk. A szerves fázisokat egyesítjük, megszárítjuk, leszűrjük és szárazra pároljuk. 0,38 g (94 % kitermelés) terméket nyerünk. A kapott terméket oszlopkromatográfia segítségével tisztítjuk és így 0,30 g (73 % kitermelés) cím szerinti vegyületet nyerünk (67. vegyület).
- 88 - ......
A fenti eljárást lényegében megismételjük, azonban ezúttal 0,61 g réz(l)-jodidot alkalmazunk. így a 3-jód-4-butil-tio-1,2,5-tiadiazol terméket nyerjük. A kitermelés 1,23 g (48 ) (68. vegyület).
66. példa (±)-3-(2,2,3,3,4,4,4-Heptafluor-butiloxi)-4-[3-(1-azabiciklo[2.2.21oktiloxi)1-1,2,5-tiadiazol
1,6 g (0,0143 mól) kálium-terc-butoxid 12 ml tetrahidrofuránban készült oldatához hozzáadagolunk 2 ml (0,016 mól) 2,2,3,3,4,4,4-heptafluor-butanolt. Az elegyet 5 percen át keverjük, majd a keverékhez 0,75 g (0,003 mól) 12. vegyületet adagolunk. A reakcióelegyet 2 órán át keverjük, majd ezt követően 1,5 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. Az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd ismét 1,5 órán át visszafolyatás melletti forráshőmérsékleten forraljuk. Ezután az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot vízben szuszpendáljuk. A keveréket ezt követően etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot megszárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot radiális kromatográfia segítségével 20 % etanol-2 % ammónium-hidroxid-kloroform eluens alkalmazásával tisztítjuk. Olajos terméket nyerünk. A termék sósavas sóját etil-acetátból fél mól víztartalommal kristályosítjuk. A termék szilárd anyag és összetapad (0,43 g).
Op.: 168,5-169,5°C (69. vegyület).
67. példa (±)-3-(1-Butiltio)-4-[endo-6-(1-azabicikloí2.2.21oktil-oxi)M ,2,5-tiadiazol
0,62 g (0,0055 mól) kálium-terc-butoxid 12 ml tetrahidrofuránban készült oldatához hozzáadagolunk 0,64 g (0,005 mól) endo-1-azazbiciklo[3.2.1]-oktán-6-olt. A reakcióelegyet 5 percen át keverjük, és hozzáadagolunk 1,2 g (0,0057 mól) 3-klór-4-(1 -butiltio)-1,2,5-tiadiazolt. Ezt követően az elegyet éjsza• · kán át keverjük, és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot vízzel hígítjuk, megsavanyítjuk, majd éterrel extraháljuk. A vizes fázist ezután meglúgosítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot telített sóoldattal mossuk, megszárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot radiális kromatográfia segítségével % etanol-2 % ammónium-hidroxid-kloroform eluens alkalmazásával tisztítjuk.
A termék sósavas sóját (0,68 g, fehér szilárd anyag) etil-acetát oldószerből kristályosítjuk.
Op.: 201-202°C (bomlik) (70. vegyület).
68. példa (±)-2-(Fenil-propiltio)-4-[endo-6-(1-azabiciklo[3.2.1loktil-oxi)1-1,2,5-tiadiazol
0,9 g (0,0037 mól) 48. vegyület 25 ml dimetil-formamidban készült oldatához részletekben hozzáadagolunk 0,97 g (0,004 mól) frissen lecsapott Na2S-9H2O reagenst. Az elegyet 2 órán át keverjük, majd hozzácsepegtetünk 1,11 g (0,0059 mól) 1-bróm-3-fenil-propánt. A kapott elegyet 3,25 órán át keverjük, majd hozzácsepegtetünk további 1,11 g (0,0059 mól) 1-bróm-3-fenil-propán 5 ml dimetil-formamidban készült oldatot. Ezután az elegyet éjszakán át keverjük, az oldszert elpárologtatjuk és a maradékot vízben szuszpendáljuk. A szuszpenziót vízben megsavanyítjuk és éterrel extraháljuk. Ezután a vizes fázist meglúgosítjuk, majd kloroformmal extraháljuk. Az így kapott extraktumot megszárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot radiális kromatográfia segítségével metanol:etil-acetát:ammónium-hidroxid 15:30:1 eluens alkalmazásával tisztítjuk. Olajos terméket nyerünk. A termék sósavas sóját (0,41 g) kloroform-etil-acetátéter oldószerelegyből kristályosítjuk.
Op.: 178-179°C (72. vegyület).
• ·
69. példa (±)-3-f3-(4-Fluor-fenil)-propiltio1-4-f3-(1-azabicikloí2.2.21oktil-oxi)1-1,2,5-tiadiazol
1,15 g (0,0047 mól,12. vegyület) nyerstermék 20 ml dimetil-formamidban készült oldatához részletekben hozzáadagolunk 1,68 g (0,007 mól) frissen lecsapott Na2S-9H2O reagenst. Az elegyet 1 órán át keverjük, majd hozzácsepegtetjük 1,63 g (0,0095 mól) 1-klór-3-(4-fluor-fenil)-propán 2 ml dimetil-formamidban készült oldatát. A reakcióelegyet 2,5 napon át keverjük. Ezután a reakcióelegyhez további 0,415 g (0,0047 mól) 1-klór-3-(4-fluor-fenil)-propánt adagolunk. A kapott elegyet 6 órán át 35°C hőmérsékletre melegítjük. Ezt követően az oldószert elpárologtatjuk, majd a maradékot 1 n sósav segítségével megsavanyítjuk. A keveréket éterrel extraháljuk. Ezután a vizes fázist meglúgosítjuk és éterrel extraháljuk. A kapott extraktumot megszárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot radiális kromatográfia segítségével metanol:etil-acetát:ammónium-hidroxid, 15:30:1 eluens alkalmazásával tisztítjuk. A sósavas sót (0,19 g) kloroform-etil-acetát-éter oldószerelegyből kristályosítjuk.
Op.: 189-191 °C (73. vegyület).
70. példa (±)-3-{3-f4-(T rifluor-metil)-fenil1-propil-tio)-4-í3-( 1 -azabiciklof2.2.21oktil-oxi)l-1,2,5-tiadiazol
1,15 g (0,0047 mól) 12. vegyület 20 ml dimetil-formamidban készült oldatához részletekben hozzáadagolunk 1,68 g (0,007 mól) frissen lecsapott Na2S-9H2O reagenst. Az elegyet 2 órán át keverjük, majd -35°C hőmérsékletre hűtjük. Ezután az elegyhez hozzáadagoljuk 2,53 g (0,0095 mól) 1-bróm-3-91 -[4-(trifluor-metil)-fenil]-propán 30 ml dimetil-formamidban készült oldatát. Az adagolást becsepegtetéssel végezzük. Ezután a reakcióelegyet 2 órán át keverjük, a hűtőfürdőt eltávolítjuk és további 3,5 órán át keverjük. Ezután az elegyet ismét -35°C hőmérsékletre hűtjük, majd további 1,75 g (0,0043 mól) 1-bróm-3-[4-(trifluor-metil)-fenilj-propán 5 ml dimetil-formamidos oldatot adagolunk hozzá. A hűtőfürdőt eltávolítjuk és a reakciót éjszakán át keverjük. Ezt követően az elegyhez további 0,75 g (0,0028 mól) 1-bróm-3-[4-(trifluor-metil)-fenil]-propán 5 ml dimetil-formamidos oldatot adagolunk. A keverést 1,5 órán át folytatjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot vízben szuszpendáljuk és a keveréket éterrel extraháljuk. Az extraktumot megszárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot radiális kromatográfia segítségével metanol:etil-acetát:ammónium-hidroxid/15:30:1 eluens alkalmazásával tisztítjuk. A termék sósavas sóját (0,32 g) kloroform-etil-acetát-éter oldószerelegyből kristályosítjuk.
Op.: 182-184°C (74. vegyület).
71. példa
3-(1-Butil-amino)-4-[(+,-)-3-(1-azabiciklof2.2.2loktil-oxi)l-1,2,5-tiadiazol
1,15 g (0,0047 mól) 12. vegyület és 20 ml 1-butil-amin elegyét 22 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. Az oldószert ezután elpárologtatjuk, majd a maradékot vízben szuszpendáljuk. Az elegyet megsavanyítjuk és éterrel extraháljuk. A vizes fázist ezután meglúgosítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Ezt az extraktumot megszárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot radiális kromatográfia segítségével metanol:etilacetát:ammónium-hidroxid/15:30:1 eluens alkalmazásával tisztítjuk. A termék sósavas sóját részben hidrát formában nyerjük (0,046 g). Op.: 193-195°C (75. vegyület).
72. példa
Cianoqén-butiloxi-imid ml (1 mól) 1-butanol és 3 ml trietil-amin elegyét -8°C hőmérsékletre hűtjük, majd 58 g (1,12 mól) cianogént buborékoltatunk lassan az oldaton keresztül. A hőmérsékletet a buborékolás alatt 2°C alatti értéken tartjuk. Ezután a reakcióelegyet 7 Hgmm (935 Pa) nyomáson desztilláljuk. így világos folyadékot nyerünk (119,4 g).
Fp.: 43-49°C (76. vegyület).
73. példa
3-Klór-4-butiloxi-1,2,5-tiadiazol
400 ml dimetil-formamid és 230 ml kén-monoklorid elegyét 5°C hőmérsékletre hűtjük, majd hozzácsepegtetünk 119,4 g (0,95 mól) 76. vegyületet. A becsepegtetés közben a hőmérséklet a 10°C értéket nem haladja meg. Ezután a hűtőfürdőt eltávolítjuk, majd a reakcióelegyet éjszakán át keverjük. A reakcióelegyet jeges-vizes fürdővel lehűtjük, majd a felesleg kén-monokloridot víz becsepegtetéssel megbontjuk. A becsepegtetés alatt a hőmérséklet a 30°C értéket nem haladhatja meg. A folyadékot ezután a félszilárd kén kiválásról dekantáljuk és a kén maradékot hexánnal eldolgozzuk. A vizes fázist hexánnal háromszor extraháljuk, majd az egyesített extraktumokat és a hexános eldolgozás hexán oldatát egyesítjük és vízzel mossuk. Ezután a szerves oldatot vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és telített sóoldattal mossuk és végül megszárítjuk. Az oldószert elpárologtatjuk és a sárga folyékony maradékot 14 Hgmm (1862 Pa) nyomáson desztilláljuk. Világos folyadékot nyerünk (153 g).
Fp.: 120-125°C (77. vegyület).
-93 74. példa
3-Metil-tio-4-butiloxi-1,2,5-tiadiazol g (0,031 mól) 77. vegyület 75 ml dimetil-formamidban képzett oldatához gyors keverés közben hozzáadagolunk 8 g (0,034 mól) frissen lecsapott Ma2S-9H2O reagenst. Az elegyet 1 órán át keverjük, majd 3 ml (0,048 mól) metiljodidot adagolunk hozzá. A reakcióelegyet 30 percen át keverjük, majd a keverékhez 150 ml jeges vizet adunk. Az elegyet háromszor hexánnal extraháljuk és az extraktumot kétszer vízzel mossuk. Ezután megszárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. Világos folyékony terméket nyerünk (6,04 g) (78. vegyület).
75. példa
3-(Metil-szulfonil)-4-butiloxi-1,2,5-tiadiazol
18,4 g (0,03 mól) Oxone 100 ml vízben készült oldatához hozzácsepegtetjük 3 g (0,0147 mól) 78. vegyület 45 ml tetrahidrofuránban készült oldatát. Ezután a reakcióelegyet éjszakán át keverjük, majd a szerves oldószert elpárologtatjuk és a maradékot háromszor éterrel extraháljuk. Az extraktumokat kétszer vízzel mossuk, megszárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot radiális kromatográfia segítségével 50 % etil-acetát-hexán eiuens alkalmazásával tisztítjuk. Színtelen áttetsző folyadékot nyerünk (2,93 g), amely állás közben megszilárdul.
Op.: 39-40°C (79. vegyület).
76. példa
3-Metil-tio-4-hexiloxi-1,2,5-tiadiazol
1,1 g (0,005 mól) 3-klór-4-hexiloxi-1,2,5-tiadiazol [CA60, 3796e, (1964)] 30 ml dimetil-formamidban készült oldatát erősen keverjük és hozzáadagolunk 1,5 g (0,00625 mól) frissen lecsapott Na2S-9H2O reagenst. Az elegyet éjszakán át ke1
verjük, majd 2 ml metil-jodidot adagolunk hozzá. A kapott keveréket 30 percen át keverjük, majd 150 ml jeges vizet adagolunk a reakcióelegyhez. Ezután az elegyet kétszer éterrel extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, kétszer vízzel mossuk, megszárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. Átlátszó folyadékot nyerünk (1,025 g). (80. vegyület).
77. példa
3-(Metil-szulfonil)-4-hexiloxi-1,2,5-tiadiazol
18,4 g (0,03 mól) Oxone 100 ml vízben készült oldatához hozzácsepegtetjük 3,4 g (0,0147 mól) 80. vegyület 50 ml tetrahidrofuránban készült oldatát. Az elegyet 3 napon át keverjük, majd a szerves oldószert elpárologtatjuk és a maradékot háromszor éterrel extraháljuk. Az extraktumokat egyesítük, majd kétszer vízzel mossuk, megszárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot radiális kromatográfia segítségével 50 % etil-acetát-hexán eluens alkalmazásával tisztítjuk. Áttetsző, színtelen folyékony terméket nyerünk (3,58 g) (81. vegyület).
78. példa
Cianoqén-propiloxi-imid ml (0,536 mól) 1-propanol és 1,5 ml trietil-amin elegyét -8°C hőmérsékletre hűtjük, majd lassan átbuborékoltatunk az oldaton 36 g (0,69 mól) cianogént. Eközben az oldat hőmérsékletét 2°C érték alatt tartjuk. A reakcióelegyet ezután 20 Hgmm (2660 Pa) nyomáson desztilláljuk. Áttetsző folyékony terméket nyerünk (59 g).
Fp.: 63-64°C (82. vegyület).
79. példa
3-Klór-4-propiloxi-1,2,5-tiadiazol
180 ml dimetil-formamid és 120 ml (1,5 mól) kén-monoklorid elegyét 5°C hőmérsékletre hűtjük, majd 59 g (0,527 mól) 82. vegyületet csepegtetünk az elegyhez úgy, hogy az elegy hőmérséklete 10°C érték alatt maradjon. Ezt követően a hűtőfürdőt eltávolítjuk és a reakcióelegyet éjszakán át keverjük. A reakcióelegyet ezután jeges-vizes fürdővel lehűtjük és a felesleg kén-monokloridot víz hozzácsepegtetésével megbontjuk. A becsepegtetést úgy végezzük, hogy az elegy hőmérséklete ne haladja meg a 30°C értéket. Ezt követően a félszilárd csapadékként kivált kénről a folyadékot dekantáljuk, majd a kén maradékot hexánnal eldolgozzuk. A vizes fázist háromszor hexánnal extraháljuk, majd az egyesített extraktumot, illetve az eldolgozó folyadékot vízzel mossuk, ezt követően vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és telített sóoldattal mossuk és megszárítjuk. Az oldszert elpárologtatjuk és a sárga folyadék maradékot 15 Hgmm nyomáson (1995 Pa) desztilláljuk. Áttetsző folyékony terméket nyerünk (79,9 g). Fp.: 103-106°C (83. vegyület).
80. példa
3-Metiltio-4-propiloxi-1,2,5-tiadiazol
11,1 g (0,62 mól) 83. vegyület 150 ml dimetil-formamidban készült oldatához erős keverés közben 16,4 g (0,068 mól) frissen lecsapott Na2S-9H2O reagenst adagolunk. Az elegyet 1 órán át keverjük, majd 6 ml (0,096 mól) metil-jodidot adunk a reakcióelegyhez. A reakcióelegyet 30 percen át keverjük, majd 300 ml jeges vizet adagolunk hozzá. Ezután az elegyet háromszor hexánnal extraháljuk, majd az extraktumot kétszer vízzel mossuk. Az extraktumot meg-
*·· szárítjük és az oldószert elpárologtatjuk. Áttetsző folyékony terméket nyerünk (11,02 g) (84. vegyület).
81. példa
3-(Metil-szulfonil)-4-propiloxi-1.2.5-tiadiazol g (0,0325 mól) Oxone 100 ml vízben készült oldatához hozzácsepegtetjük 3 g (0,015 mól) 84. vegyület 50 ml tetrahidrofuránban készült oldatát. Ezt követően a reakcióelegyet éjszakán át keverjük, majd a szerves oldószert elpárologtatjuk és a maradékot háromszor éterrel extraháljuk. Az extraktumokat kétszer vízzel mossuk, megszárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. Színtelen olajos maradékot kapunk, amelyet radiális kromatográfia segítségével 40 % etil-acetát-hexán eluens alkalmazásával tisztítunk. Áttetsző, színtelen folyékony terméket nyerünk (3,09 g). A termék állás közben megszilárdul. A terméket hexán oldószerből átkristályosítjuk, így fehér szilárd anyagot nyerünk.
Op.: 30-31 °C (85. vegyület).
82. példa
Cianogén-metoxi-imid ml (0,618 mól) metanol és 1,5 ml trietil-amin elegyét -8°C hőmérsékletre hűtjük, majd az elegyen lassan átbuborékoltatunk 38 g (0,73 mól) cianogént úgy, hogy a hőmérséklet 2°C érték alatt maradjon. A reakcióelegyet ezután 45 Hgmm (6000 Pa) nyomáson desztilláljuk. Áttetsző folyékony terméket nyerünk (51 g).
Fp.: 48-53°C (86. vegyület).
83. példa
3-Klór-4-metoxi-1,2,5-tiadiazol
180 ml dimetil-formamid és 120 ml (1,5 mól) kén-monoklorid elegyét 5°C hőmérsékletre hűtjük, majd 51 g (0,607 mól) 86. vegyületet csepegtetünk hozzá úgy, hogy a hőmérséklet 15°C alatt maradjon. A hűtőfürdőt ezután eltávolítjuk és a reakcióelegyet éjszakán át át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet vizesjeges fürdővel lehűtjük és a felesleg kén-monokloridot víz hozzácsepegtetésével megbontjuk úgy, hogy a becsepegtetés közben a hőmérséklet a 30°C értéket ne haladja meg. Ezt követően az oldatot további 350 ml vízzel hígítjuk, majd vízgőz desztillációval elválasztjuk mindaddig, amíg már a desztillátum homogén formájú. A desztillátumot ezt követően háromszor hexánnal extraháljuk, majd az egyesített extraktumot vízzel, ezt követően vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telített sóoldattal mossuk. Ezután a szerves oldatot megszárítjuk és az oldószert 200 ml térfogat eléréséig elpárologtatjuk. A forró keveréket leszűrjük, majd lehűtjük. így fehér kristályos terméket (53 g) nyerünk (87. vegyület).
84. példa
3-Metiltio-4-metoxi-1,2,5-tiadiazol
9,4 g (0,0623 mól) 87. vegyület 150 ml dimetil-formamidban készült erősen kevert oldatához hozzáadagolunk 16,4 g (0,068 mól) frissen lecsapott Na2S-9H2O reagenst. Az elegyet 1 órán át keverjük, majd 6 ml (0,096 mól) metil-jodidot adagolunk hozzá. A kapott elegyet 30 percen át keverjük, majd 300 ml jeges vizet adagolunk hozzá. Ezután a keveréket háromszor hexánnal extraháljuk. Az extraktumokat kétszer vízzel mossuk, megszárítjuk és az oldószert óvatosan elpárologtatjuk. Áttetsző folyékony terméket (4,4 g) nyerünk. (88. vegyület).
85. példa
3-Metil-szulfonil)-4-metoxi-1,2,5-tiadiazol g (0,0552 mól) Oxone 170 ml vízben készült oldatához hozzácsepegtetjük 4,4 g (0,027 mól) 88. vegyület 80 ml tetrahidrofuránban készült oldatát. Az elegyet 5 órán át keverjük, majd a szerves oldószert elpárologtatjuk és a maradé• « • ··· · ··« ·· • · · · ····«·
-98 - .........
kot háromszor éterrel extraháljuk. Az extraktumokat kétszer vízzel mossuk, megszárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. így tapadó fehér szilárd terméket nyerünk. A terméket éter oldószerből átkristályosítjuk. így fehér szilárd anyagot nyerünk (2,76 g).
Op.: 110,5-111,5°C (89. vegyület).
86. példa
3-Klór-4-pentiloxi-1,2,5-tiadiazol ml (0,55 mól) 1-pentanol és 1,5 ml trietil-amin elegyét -8°C hőmérsékletre hűtjük, majd az elegyen lassan átbuborékoltatunk 36 g (0,69 mól) cianogént úgy, hogy a hőmérséklet 2°C alatt maradjon. A reakcióelegyet ezt követően -5°C hőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezután az elegyet 180 ml dimetil-formamid és 120 ml (1,5 mól) kén-monoklorid oldatához csepegtetjük. A fenti dimetil-formamidos oldatot 5°C hőmérsékletre hűtjük és a becsepegtetés során a dimetil-formamid oldat hőmérsékletét 10°C alatt tartjuk. Ezután a hűtőfürdőt eltávolítjuk és a reakcióelegyet éjszakán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet jegesvizes fürdővel lehűtjük, majd a felesleg kén-monokloridot víz becsepegtetésével megbontjuk úgy, hogy a becsepegtetés közben az elegy hőmérséklete 30°C alatt maradjon. A folyadékot ezután a félszilárd kívánt kénről dekantáljuk, majd a kivált kenet hexánnal eldolgozzuk. A vizes fázist háromszor hexánnal extraháljuk, az extraktumot és az eldolgozó folyadékot egyesítjük és vízzel, majd vizes nátriumhidrogén-karbonát oldattal, végül telített sóoldattal mossuk. Ezután a szerves oldatot megszárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. A kapott sárga folyadékmaradékot 9 Hgmm (1200 Pa) nyomáson desztilláljuk. Áttetsző folyékony terméket (92,7 g) nyerünk.
Fp.: 129-135°C (90. vegyület).
• · • · ·
87. példa
3-Metiltio-4-pentiloxi-1,2,5-tiadiazol
12,8 g (0,06 mól) 90. vegyület 150 ml dimetil-formamidban készült oldatához erős keverés közben 16,4 g (0,068 mól) frissen lecsapott Na2S-9H2O reagenst adagolunk. Az elegyet 1 órán át keverjük, majd 6 ml (0,096 mól) metil-jodidot adagolunk hozzá. A reakcióelegyet 30 percen át keverjük és az elegyhez 300 ml jeges vizet adagolunk. Ezután a keveréket háromszor hexánnal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, kétszer vízzel mossuk, megszárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. Átlátszó folyékony terméket (12,6 g) nyerünk. (91. vegyület).
88. példa
3-(Metilszulfonil)-4-pentiloxi-1,2,5-tiadiazol g (0,117 mól) Oxone 350 ml vízben készült oldatához hozzácsepegtetjük 12,4 g (0,0569 mól) 91. vegyület 180 ml tetrahidrofuránban készült oldatát. Ezután az elegyet éjszakán át keverjük, majd a szerves oldószert elpárologtatjuk és a maradékot háromszor éterrel extraháljuk. Az egyesített extraktumokat kétszer vízzel mossuk, megszárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. Színtelen olajos maradékot nyerünk, amelyet gyorskromatográfia segítségével 40 % etil-acetát-hexán eluens alkalmazásával tisztítunk. Áttetsző, színtelen folyékony terméket nyerünk (13 g) (92. vegyület).
89. példa
3-Klór-4-etoxi-1,2,5-tiadiazol ml (1,02 mól) etanol és 1,5 ml trietil-amin elegyét -8°C hőmérsékletre hűtjük és az elegyen 59 g (1,13 mól cianogént buborékoltatunk keresztül lassú ütemben úgy, hogy az elegy hőmérséklete 2°C alatt maradjon. A reakcióelegyhez
-100 ezt követően 225 ml (2,81 mól) kén-monoklorid 275 ml dimetil-formamidban készült oldatot, amelyet előzetesen 5°C hőmérsékletre hűtöttünk, csepegtetjük. A becsepegtetés közben a dimetil-formamid oldat hőmérsékletét 10°C alatt tartjuk. Ezt követően a hűtőfürdőt eltávolítjuk, majd a reakcióelegyet éjszakán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet jeges-vizes fürdőben lehűtjük és a felesleg kénmonokloridot víz becsepegtetésével megbontjuk úgy, hogy az elegy hőmérséklete 30°C alatt maradjon. Ezt követően az elegyhez további 400 ml vizet adagolunk és az elegyet belső vízgőz desztillációval elválasztjuk addig, amíg a desztillátum csaknem homogénné válik. Ezután a desztillátumot háromszor hexánnal extraháljuk, és az egyesített extraktumot vízzel, vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatttal, majd telített sóoldattal mossuk. A szerves oldatot ezután megszárítjuk és az oldószert óvatosan elpárologtatjuk. A folyékony maradékot 21 Hgmm (2800 Pa) nyomáson desztilláljuk. Áttetsző folyékony terméket nyerünk (154,3 g).
Fp.: 88-93°C (93. vegyület).
90. példa
3-Metiltio-4-etoxi-1,2,5-tiadiazol
16,5 g (0,1 mól) 93. vegyület 250 ml dimetil-formamidban készült erősen kevert oldatához hozzáadagolunk 27 g (0,113 mól) frissen lecsapott Na2S-9H2O reagenst. Ezután a reakcióelegyet 1 órán át keverjük, az elegyhez 400 ml jeges vizet adunk és a keveréket háromszor hexánnal extraháljuk. Az extraktumot kétszer vízzel mossuk, megszárítjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk. Áttetsző folyékony terméket nyerünk (12,5 g) (94. vegyület).
-101 -
91. példa
3-(Metil-szulfonil)-4-etoxi-1,2,5-tiadiazol g (0,146 mól) Oxone 435 ml vízben készült oldatához hozzácsepegtetjük 12,5 g (0,071 mól) 19. vegyület 220 ml tetrahidrofuránban készült oldatát. Ezután az elegyet éjszakán át keverjük és a szerves oldószert elpárologtatjuk. A maradékot háromszor éterrel extraháljuk és az extraktumot kétszer vízzel mossuk, megszárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. Fehér szilárd anyagot nyerünk, amelyet éter oldószerből átkristályosítunk. így 9,9 g fehér szilárd terméket kapunk.
Op.: 94-95°C (95. vegyület).
92. példa
3-Klór-4-(4-metil-pentiloxi)-1,2,5-tiadiazol ml (0,245 mól) 4-metil-pentán-1-ol és 1 ml trietil-amin elegyét -8°C hőmérsékletre hűtjük és az elegyen lassan átbuborékoltatunk 14 g (0,27 mól) cianogént. Átbuborékoltatás közben az elegy hőmérséklete 2°C alatt maradjon.
A reakcióelegyet ezután -5°C hőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd 49 ml kénmonoklorid 75 ml dimetil-formamidban képzett 5°C hőmérsékletre hűtött oldatához csepegtetjük úgy, hogy a hőmérsékletet a dimetil-formamid oldatban 10°C érték alatt tartjuk. Ezután a hűtést eltávolítjuk és a reakcióelegyet éjszakán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet jeges-vizes fürdővel lehűtjük és a felesleg kén-monokloridot víz becsepegtetésével megbontjuk úgy, hogy a hőmérséklet 35°C alatt maradjon. A folyadékot a félszilárd kivált kénről dekantáljuk, majd a kén maradékot hexánnal eldolgozzuk. Ezután a vizes fázist háromszor hexánnal extraháljuk. A hexános extraktumot és eldolgozó folyadékot egyesítjük, majd vízzel, vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és végül telített sóoldattal mossuk.
_ 102 - ·····«··
Ezután a szerves oldatot megszárítjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk. A sárga folyadék maradékot 4,5 Hgmm (600 Pa) nyomás mellett desztilláljuk. Áttetsző folyékony terméket nyerünk (40,45 g).
Fp.: 120-124°C (96. vegyület).
93. példa
3-Metiltio-4-(4-metil-pentiloxi)-1,2,5-tiadiazol g (0,1 mól) 96. vegyület 250 ml dimetil-formamidban képzett oldatához erős keverés közben részletekben hozzáadagolunk 27 g (0,0113 mól) frissen lecsapott Na2S-9H2O reagenst. Az elegyet 1 órán át keverjük, majd 9,5 ml (0,153 mól) metil-jodidot adagolunk hozzá. Ezután a reakcióelegyet 30 percen át keverjük, majd 300 ml jeges vizet adagolunk hozzá. A kapott elegyet háromszor hexánnal extraháljuk, az extraktumokat egyesítjük és kétszer vízzel mossuk. Ezután az extraktumot megszárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. Áttetsző folyékony terméket nyerünk (21,6 g) (97. vegyület).
94. példa
3-(Metil-szulfonil)-4-(4-metil-pentiloxi)-1,2,5-tiadiazol
119 g (0,193 mól) Oxone 600 ml vízben készült oldatához hozzácsepegtetjük 21,6 g (0,093 mól) 97. vegyület 300 ml tetrahidrofuránban készült oldatát. Ezután a reakcióelegyet éjszakán át keverjük, a szerves oldószert elpárologtatjuk és a maradékot háromszor éterrel extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, kétszer vízzel mossuk, megszárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. Színtelen olajos maradékot nyerünk, amelyet nagynyomású folyadék-kromatográfia (HPLC) segítségével 8 liter gradiens hexántól 40 % etil-acetát-hexán eluensig tartó eluens alkalmazásával tisztítunk. Színtelen áttetsző folyékony terméket nyerünk (19,7 g) (98. vegyület).
-103 ·· ·
95. példa
3-(1-Butiloxi)-4-[endo-(+.-)-6-(1-azabiciklo[3.2.1loktiloxi)1-1,2,5-tiadiazol
0,62 g (0,0055 mól) kálium-terc-butoxid 12 ml tetrahidrofuránban készült oldatához 0,64 g (0,005 mól) endo-(+,-)-1-azabiciklo[3.2.1]oktán-6-ol reagenst adagolunk. Az elegyet 5 percen át keverjük, majd 1,5 g (0,0072 mól) 3-klór-4-(1 -butiloxi)-1,2,5-tiadiazolt adagolunk az elegyhez. A reakcióelegyet éjszakán át keverjük és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot vízzel hígítjuk, megsavanyítjuk és éterrel extraháljuk. Ezután a vizes fázist meglúgosítjuk és a lúgos oldatot etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos extrakumot megszárítjuk, telített sóoldattal mossuk ismét megszárítjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot radiális kromatográfia segítségével 20 % etanol-2 % ammónium-hidroxid-kloroform eluens alkalmazásával tisztatjuk. A termék sósavas sóját etil-acetátból kristályosítjuk és így fehér szilárd terméket nyerünk (0,21 g).
Op.: 172-173°C (bomlik) (71. vegyület).
96. példa (±)-3-(2-Metiltio-etil)-3-(1-azabiciklo[2.2.21oktil-3-oxi)-1,215-tiadiazol
0,45 g 3-(2-metiltio-etil)-4-hidroxi-1,2,5-tiadiazol és 0,7 g trifenil-foszfin oldatát jeges vizes fürdővel lehűtjük és hozzácsepegtetünk 0,4 ml dietil-diazo-dikarboxilátot. A beadagolás után az elegyhez 0,33 g (+)-1-azabiciklo[2.2.2]oktán-3-olt adagolunk. Ezután a hűtőfürdőt eltávolítjuk és a reakcióelegyet 1 órán át keverjük. Ezt követően az oldószert elpárologtatjuk, a maradékot vízben szuszpendáljuk, a keveréket megsavanyítjuk és éterrel mossuk. A vizes oldatot ezután meglúgosítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat megszárítjuk, az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot radiális kromatográfia segítségével 10 % etanol-1 % ammónium-hidroxid-kloroform eluens segítségével tisztítjuk. A
-104 -
• · • * « » · terméket sósavas sóvá alakítjuk. A sósavas sót aceton oldószerből kristályosítjuk, így 0,6 g fehér kristályos terméket nyerünk.
Op.: 177-178°C (99. vegyület).
Az alábbi vegyületeket a 99. vegyület előállítására alkamazott eljárás szerint állítjuk elő.
97. példa (±)-3-(1-Azabiciklo[2.2.2joktil-3-oxi)-1,2,5-tiadiazol
2,28 g 3-hidroxi-1,2,5-tiadiazol 0,7 g trifenil-foszfin, 0,4 ml dietil-diazo-dikarboxilát és 0,33 g (±)-1-azabiciklo[2.2.2]oktán-3-ol alkalmazásával a (±)-3-(1-azabiciklo[2.2.2]oktil-3-oxi)-1,2,5-tiadiazol hidrokloridsót állítjuk elő.
Op.: 240°C (bomlik) (0,36 g). (100. vegyület).
98. példa (±)-3-Hexil-4-(1-azabicikloí2.2.2joktil-3-oxi)-1,2,5-tiadiazol
0,93 g 3-hexil-4-hidroxi-1,2,5-tiadiazol, 1,31 g trifenil-foszfin, 0,8 ml dietil-diazo-dikarboxilát és 0,64 g (±)-1-azabiciklo[2.2.2]oktán-3-ol alkalmazásával a (±)-3-hexil-4-(1-azabiciklo[2.2.2joktil-3-oxi)-1,2,5-tiadiazol hidroklorid sóját állítjuk elő.
Op.: 163-164°C (bomlik) (1,11 g) (101. vegyület).
99. példa (±)-3-(Butil-szulfonil)-4-(1-azabiciklo[2.2.2joktil-3-oxi)-1,2,5-tiadiazol
1,2 g kálium-terc-butoxid 50 ml tetrahidrofuránban készült oldatához 1,3 g (±)-1-azabiciklo[2.2.2]oktán-3-ol reagenst adagolunk. Az elegyet 10 percen át keverjük, majd a reakcióelegyet jeges-vizes fürdővel lehűtjük. Ezt követően az elegyhez egy részletben 2,3 g 1. vegyületet adagolunk. A hűtőfürdőt eltávolítjuk és az elegyet 2 órán át keverjük. Ezt követően a keveréket 4 órán át visszafolya-105 « · · tás melletti forráshőmérsékleten forraljuk. Ezután az oldószert elpárologtatjuk, a maradékot vízben szuszpendáljuk és a keveréket megsavanyítjuk. Ezután a savanyított elegyet éterrel extraháljuk. Ezt követően a vizes fázist meglúgosítjuk és etil-acetát segítségével extraháljuk. Az extraktumot egyesítjük, vízzel és telített sóoldattal mossuk, megszárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. A 14. vegyületet nyerjük (1,95 g). Az olajos terméket 17 ml 0,5 n sósavval hígítjuk, a keveréket jeges-vizes fürdővel lehűtjük és az elegyhez 6 g Oxone 25 ml vízben készült oldatát 5 perc alatt beadagoljuk. Ezt követően a hűtőfürdőt eltávolítjuk és az elegyet 4 órán át keverjük. Ezután az oxidáló szert NaHSO3 adagolásával megbontjuk. A reakcióelegyet ezt követően jeges-vizes fürdővel lehűtjük, meglúgosítjuk 5 n nátrium-hidroxid oldat segítségével. A lúgos oldatot etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot telített sóoldattal mossuk, megszárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk, így 1,6 g sárga olajos ±)-3-(butil-szulfonil)-4-(1 -azabiciklo[2.2.2]oktil-3-oxi)-1,2,5-tiadiazol terméket nyerünk. A vegyület sósavas sóját 2-propanol oldószerből fehér kristályos anyagként kristályosítjuk.
Op.: 180-181°C (102. vegyület).
100. példa (+)-3-(Propil-szulfonil)-4-(1-azabiciklo[2.2.2loktil-3-oxi)-1,2,5-tiadiazol
A 102. vegyület esetében alkamazott eljárást felhasználva 4 g (±)-1-azabiciklo[2.2.2]oktán-3-ol és 4,9 g 37. vegyületből kiindulva 4,2 g barna folyadék (±)-3-(propil-szulfonil)-4-(1-azabiciklo[2.2.2]oktil-3-oxi)-1,2,5-tiadiazolt állítunk elő, amely folyadék állás közben megszilárdul.
Op.: 77-78°C (103. vegyület).
-106 101. példa (±)-3-(4,4,4-Trifluor-butiloxi)-4-(1-azabiciklo[2.2.2loktil-3-oxi)-1,2,5-tiadiazol
0,75 g 4,4,4-trifluor-butanol 20 ml tetrahidrofuránban készült oldatát 0°C hőmérsékletre hűtjük és az oldathoz 0,65 g kálium-terc-butoxidot adagolunk. Az elegyet 5 percen át keverjük, és hozzáadagoljuk 0,6 g 102. vegyület 5 ml tetrahidrofuránban készült oldatát. Ezt követően az elegyet 1 órán át keverjük, a reakciót 1,5 ml 5 n sósav adagolásával leállítjuk és az oldószert elpárologtatjuk.
A maradékot vízben szuszpendáljuk és a szuszpenziót éterrel extraháljuk. A vizes fázist ezután meglúgosítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot megszárítjuk, az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot radiális kromatográfia segítségével 20 % etanol-1 % ammónium-hidroxid-kloroform eluens alkalmazásával tisztítjuk. Áttetsző olajos terméket nyerünk. A termék sósavas sóját etil-acetát-éter oldószerelegyből átkristályosítjuk és így fehér szilárd anyagot nyerünk.
Op.: 122-124°C (0,43 g) (104. vegyület).
Az alábbi vegyületeket a fenti eljárásnak megfelelően állítjuk elő:
102. példa (±)-2-(2-Butiniloxi)-4-(1-azabiciklo[2.2.21oktil-3-oxi)-1,2,5-tiadiazol
A 104. vegyület előállítására alkalmazott eljárást használva, 0,45 g 2-butinol és 0,6 g 102. vegyületből kiindulva kromatográfiás tisztítás után 0,45 g sósavas só formájú (±)-3-(2-butiniloxi)-4-(1-azabiciklo[2.2.2]oktil-3-oxi)-1,2,5-tiadiazolt nyerünk, amelyet 2-propanol oldószerből kristályosítunk.
Op.: 200-201 °C (105. vegyület).
-107 103. példa (±)-3-(Ciklopropil-metoxi)-4-(1-azabiciklo[2.2.21oktil-3-oxi)-1,2,5-tiadiazol
A 104. vegyület előállítására alkalmazott eljárás szerint 0,5 ml ciklopropilmetanol és 0,6 g 102. vegyület kiindulási anyagok alkalmazásával kromatográfia után 0,49 g sósavas só formájú (±)-3-(ciklopropil-metoxi)-4-(1azabiciklo[2.2.2]oktil-3-oxi)-1,2,5-tiadiazolt állítunk elő, amelyet aceton oldószerből kristályosítunk. Op.: 217-218°C (106. vegyület).
104. példa (±)-3-(3-Fenil-propiniloxi)-4-(1-azabicikloF2.2.2loktil-3-oxi)-112,5-tiadiazol
A 104. vegyület előállítására alkalmazott eljárásnak megfelelően 0,85 g 3-fenil-propinol és 0,66 g (102. vegyület) kiindulási anyagok alkalmazásával kromatográfia után 0,66 g (±)-3-(3-fenil-propinil-oxi)-4-(1 -azabiciklo[2.2.2]oktil-3- oxi)-1,2,5-tiadiazol sósavas sót állítunk elő, amelyet éter-kloroform oldószerelegyből kristályosítunk.
Op.: 184-186°C (107. vegyület).
105. példa (±)-3-(3-Butenil-oxi)-4-(1-azabiciklof2.2.2]oktil-3-oxi)-1,2,5-tiadiazol
A 104. vegyület állítására alkalmazott eljárásnak megfelelően 0,5 ml 3-butenol és 0,6 g (102. vegyület) kiindulási anyagok alkalmazásával kromatográfia után 0,47 g (±)-3-(3-benil-oxi)-4-(1-azabiciklo[2.2.2]oktil-3-oxi)-1,2,5-tiadiazol sósavas sót állítunk elő, amelyet aceton oldószerből kristályosítunk.
Op.: 198-1999°C (108. vegyület).
106. példa (±)-3-(transz-2-Butenil-oxi)-4-( 1 -azabiciklo[2.2.21oktil-3-oxi)-1,2.5-tiadiazol
A 104. vegyület előállítására alkalmazott eljárással 0,45 g transz-2-108- .:.·..··..···:··
-butenol és 0,6 g (102. vegyület) kiindulási anyagok alkalmazásával kromatográfia után 0,51 g (±)-3-(transz-2-butenoil-oxi)-4-(1-azabiciklo[2.2.2]oktil-3-oxi)-1,2,5-tiadiazol sósavas sóját állítjuk elő, amelyet 2-propanol oldószerből kristályosítunk.
Op.: 182,5-184°C (109. vegyület).
107. példa (±)-3-cisz(2-Butenil-oxi)-4-(1-azabicikloí2.2.2joktil-3-oxi)-1,2,5-tiadiazol
A 104. vegyület előállítására alkalmazott eljárásnak megfelelően 0,45 g cisz-2-butenol és 0,5 g (102. vegyület) kiindulási anyagok alkalmazásával kromatográfia után 0,34 g (±)-3-(cisz-2-butenil-oxi)-4-(1-azabiciklo[2.2.2]oktil-3-oxi)-1,2,5-tiadiazol sósavas sóját állítjuk elő, amelyet aceton oldószerből kristályosítunk.
Op.: 178-179°C (110. vegyület).
108. példa (±)-3-(2-Metoxi-etoxi)-4-(1-azabicikloí2.2.21oktil-3-oxi)-1,2,5-tiadiazol
A 104. vegyület előállítására alkalmazott eljárásnak megfelelően 0,45 g 2-metoxi-etanol és 0,5 (102. vegyület) kiindulási anyagok alkalmazásával kromatográfia után 0,32 g ±)-3-(2-metoxi-etoxi)-4-(1 -azabiciklo[2.2.2]oktil-3-oxi)-1,2,5tiadiazol sósavas sóját állítjuk elő, amelyet aceton oldószerből kristályosítunk. Op.: 131-134°C (111. vegyület).
109. példa (±)-3-(2-Fenoxi-etoxi)-4-(1-azabiciklof2.2.2joktil-3-oxi)-1,2,5-tiadiazol
A 104. vegyület előállítására alkalmazott eljárásnak megfelelően 0,55 g
2-fenoxi-etanol és 0,4 g (102. vegyület) kiindulási anyagok alkalmazásával 0,43 g • · · · • · · · · • ······
-109 ·: ι • (±)-3-(2-fenoxi-etoxi)-4-(1 -azabiciklo[2.2.2]oktil-3-oxi)-1,2,5-tiadiazol sósavas sóját állítjuk elő, amelyet éter-kloroform oldószeregyből kristályosítunk.
Op.: 213-215°C (112. vegyület).
110. példa (±)-3-(3-Butinoxi)-4-(1-azabicklo[2.2.2loktil-3-oxi)-1,2,5-tiadiazol
A 104. vegyület előállítására alkalmazott eljárásnak megfelelően 0,27 g
3-butinol és 0,4 (102. vegyület) kiindulási anyagok alkalmazásával kromatográfia után 0,19 g (±)-3-(3-butinoxi)-4-(1-azabiciklo[2.2.2]oktil-3-oxi)-1,2,5-tiadiazol sósavas sót állítunk elő, amelyet éter-kloroform oldószerelegyböl kristályosítunk. Op.: 207-208°C (113. vegyület).
111. példa (±)-3-(2-Ciklopropil-etoxi)-4-(1-azabiciklo[2.2.21oktil-3-oxi)-1,2,5-tiadiazol
A 104. vegyület előállítására alkalmazott eljárásnak megfelelően 0,52 g 2-ciklopropil-etanol és 0,5 g (102. vegyület) kiindulási anyagok alkalmazásával kromatográfiás tisztítás után 0,48 g (±)-3-(2-ciklopropil-etoxi)-4-(1-azabiciklo[2.2.2]oktil-3-oxi)-1,2,5-tiadiazol sósavas sót állítunk elő, amelyet aceton oldószerből kristályosítunk.
Op.: 192-193°C (114. vegyület).
112. példa (±)-3-(3-Metiltio-etoxi)-4-(1-azabiciklo[2.2.2loktil-3-oxi)-1,2,5-tiadiazol
A 104. vegyület előállítására alkalmazott eljárásnak megfelelően 0,52 ml 2-metiltio-etanol és 0,5 g (102. vegyület) kiindulási anyagok alkalmazásával kromatográfiás tisztítás után 0,4 g (±)-3-(2-metiltio-etoxi)-4-(1-azabiciklo[2.2.2]-110 oktil-3-oxi)-1,2,5-tiadiazol sósavas sót állítunk elő, amelyet aceton oldószerből kristályosítunk.
Op.: 187-188°C (115. vegyület).
113. példa (±)-3-(3-Ciklopropoxi)-4-(1-azabicklof2.2.21oktil-3-oxi)-1,2,5-tiadiazol
A 104. vegyület előállítására alkalmazott eljárásnak megfelelően 0,5 ml 3-klór-propanol és 0,4 g (102. vegyület) kiindulási anyagok alkalmazásával kromatográfiás tisztítás után 0,25 g (±)-3-(3-klór-propoxi)-4-(1-azabicklo[2.2.2]oktil-3-oxi)-1,2,5-tiadiazol sósavas sót állítunk elő, amelyet aceton-etil-acetát oldószerelegyből kristályosítunk.
Op.: 167-168°C (116. vegyület).
114. példa (±)-3-(4-Fluor-butiloxi)-4-(1-azabiciklof2.2.21oktil-3-oxi)-1,2,5-tiadiazol
A 104. vegyület előállítására alkalmazott eljárásnak megfelelően 0,6 g 4-fluor-butanol és 0,4 g (102. vegyület) kiindulási anyagok alkalmazásával kromatográfiás tisztítás után 0,34 g (±)-3-(4-fluor-butiloxi)-4-(1-azabiciklo[2.2.2]oktil-3-oxi)-1,2,5-tiadiazol sósavas sóját állítjuk elő, amelyet aceton-etil-acetát oldószerelegyből kristályosítunk.
Op.: 180,5-181,5°C (117. vegyület).
115. példa (±)-3-(2-[4-Klór-fenoxi)-etoxi1-4-(1-azabiciklo[2.2.21oktil-3-oxi)-1,2,5-tiadiazol
A 104. vegyület előállítására alkalmazott eljárásnak megfelelően 0,77 g 2-(4-klór-fenoxi)-etanol és 0,4 (102. vegyület) kiindulási anyagok alkalmazásával kromatográfiás tisztítás után 0,44 g (±)-3-[2-(4-klór-fenoxi)-etoxi]-4-(1-azabiciklo-111 • « · · [2.2.2]oktil-3-oxi)-1,2,5-tiadiazol sósavas sóját állítjuk elő, amelyet éter-kloroform oldószerelegyből kristályosítunk.
Op.: 224-226°C (118. vegyület).
116. példa (±)-3-(3-[2-Metoxi-5-piridil)-propoxi1-4-(1-azabicikloí2.2.21oktil-3-oxi)-1.2,5-tiadiazol
A 104. vegyület előállítására alkalmazott eljárásnak megfelelően 0,75 g 3-(2-metoxi-5-piridil)-propanol és 0,4 g (102. vegyület) kiindulási anyag alkalmazásával kromatográfiás tisztítás után 0,48 g (±)-3-(3-[2-metoxi-5-piridil)-propiloxi]-4-(1-azabiciklo[2.2.2]oktil-3-oxi)-1,2,5-tiadiazol sósavas sóját állítjuk elő, amelyet éter-kloroform oldószerelegyből kristályosítunk.
Op.: 148-150°C (119. vegyület).
117. példa (±)-3-(transz-3-Klór-2-propeniloxi)-3-(1-azabiciklo[2.2.21oktil-3-oxi)-1,2,5-tiadiazol
A 104. vegyület előállítására alkalmazott eljárásnak megfelelően, kivéve, hogy a reakciót -15°C hőmérsékleten végezzük, 0,5 g transz-3-klór-2-propenol és 0,4 g (102. vegyület) kiindulási anyagok alkalmazásával kromatográfiás tisztítás után 0,33 g (±)-3-(transz-3-klór-2-propeniloxi)-4-(1-azabiciklo[2.2.2]-oktil-3-oxi)-1,2,5-tiadiazol sósavas sót állítunk elő, amelyet aceton oldószerből kristályosítunk.
Op.: 176,5-177,5°C (120. vegyület).
-112 • · · • ···
118. példa (±)-3-í2-(4-Fluor-fenoxi)-etoxi1-4-(1-azabicikloí2.2.2loktil-3-oxi)-1,2.5-tiadiazol
A 104. vegyület előállítására alkalmazott eljárásnak megfelelően 0,53 g
2- (4-fluor-fenoxi)-etanol és 0,4 g (102. vegyület) kiindulási anyagok előállításával kromatográfiás tisztítás után 0,43 g (±)-3-([2-(4-fluor-fenoxi)-etoxi]-4-(1-azabiciklo[2.2.2]oktil-3-oxi)-1,2,5-tiadiazol sósavas sóját állítjuk elő, amelyet éter-kloroform oldószerelegyből kristályosítunk.
Op.: 187-189°C (121. vegyület).
119. példa (±)-3-(4-Penteniloxi)-4-(1-azabiciklo[2.2.21oktil-3-oxi)-1,2,5-tiadiazol
A 104. vegyület előállítására alkalmazott eljárásnak megfelelően 0,6 ml
4-pentenol és 0,4 g (102. vegyület) kiindulási anyagok alkalmazásával kromatográfiás tisztítás után 0,37 g (±)-3-(4-penteniloxi)-4-(1-azabiciklo[2.2.2]oktil-3-oxi)-1,2,5-tiadiazol sósavas sóját állítjuk elő, amelyet etil-acetát oldószerből kristályosítunk.
Op.: 165-166°C (122. vegyület).
120. példa (±)-3-(3-Fuor-propiloxi)-4-(1-azabicikloí2.2.21oktil-3-oxi)-1,2,5-tiadiazol
A 104. vegyület előállítására alkalmazott eljárásnak megfelelően 0,4 g
3- fluor-propanol és 0,4 g (102. vegyület) kiindulási anyagok alkalmazásával kromatográfiás tisztítás után 0,3 g (±)-3-(3-fluor-propiloxi)-4-(1-azabiciklo[2.2.2]oktil-3-oxi)-1,2,5-tiadiazol sósavas sóját állítjuk elő, amelyet aceton oldószerből kristályosítunk.
Op.: 206-207°C (123. vegyület).
-113 121. példa (±)-3-(Ciklobutil-metoxi)-4-(1-azabicikloí2.2.21oktil-3-oxi)-1,2,5-tiadiazol
A 104. vegyület előállítására alkalmazott eljárásnak megfelelően 0,6 ml ciklobutil-metanol és 0,4 g (102. vegyület) kiindulási anyagok alkalmazásával kromatográfiás tisztítás után 0,33 g (±)-3-(cikobutil-metoxi)-4-(1-azabiciklo[2.2.2]oktil-3-oxi)-1,2,5-tiadiazol sósavas sóját állítjuk elő, amelyet aceton oldószerből kristályosítunk.
Op.: 212-213°C (124. vegyület).
122. példa (±)-3-(3,3,3,2,2-Pentafluor-propiloxi)-4-(1-azabicikloí2.2.21oktil-3-oxi)-1,2,5-tiadiazol
A 104. vegyület előállítására alkalmazott eljárásnak megfelelően 0,69 g 3,3,3,2,2-heptafluor-propanol és 0,4 g (102. vegyület) kiindulási anyagok alkalmazásával kromatográfiás tisztítás után 0,44 g (±)-3-(3,3,3,2,2-heptafluor-propiloxi)-4-(1-azabiciklo[2.2.2]oktil-3-oxi)-1,2,5-tiadiazol sósavas sóját állítjuk elő, amelyet éter-kloroform oldószerelegyből kristályosítunk.
Op.: 185-186°C (125. vegyület).
123. példa (±)-3-í2-(Fenil-tio)-etoxn-4-(1-azabiciklo[2.2.2loktil-3-oxi)-1,2,5-tiadiazol
A 104. vegyület előállítására alkalmazott eljárásnak megfeleleően 0,71 g 2-feniltio-etanol és 0,4 g (102. vegyület) kiindulási anyag alkalmazásával kromatográfiás tisztítás után 0,37 g (±)-3-[2-(fenil-tio)-etoxi]-4-(1-azabiciklo[2.2.2]oktil-3-oxi)-1,2,5-tiadiazol sósavas sóját állítjuk elő, amelyet éter-kloroform oldószerelegyből kristályosítunk.
Op.: 187-189°C (126. vegyület).
-114 124. példa (±)-3-í2-(1-Naftiloxi)-etoxi1-4-(1-azabiciklo[2.2.21oktil-3-oxi)-1,2,5-tiadiazol
A 104. vegyület előállítására alkalmazott eljárásnak megfelelően 0,839 g 2(l-naftiloxi)-etanol és 0,4 g (102. vegyület) kiindulási anyag alkalmazásával kromatográfiás tisztítás után 0,51 g (±)-3-[2-(1-naftioloxi)-etoxi]-4-(1-azabiciklo[2.2.2] oktil-3-oxi)-1,2,5-tiadiazol sósavas sóját állítjuk elő, amelyet éter-kloroform oldószerelegyből kristályosítunk.
Op.: 223-225°C (127. vegyület).
125. példa (+)-3-f2-(4-Bróm-fenoxi)-etoxi)-4-(1-azabicikloí2.2.21oktil-3-oxi)-1,2,5-tiadiazol
A 104. vegyület előállítására alkalmazott eljárásnak megfelelően 0,97 g 2-(4-bróm-fenoxi)-etanol és 0,4 g (102. vegyület) kiindulási anyagok alkalmazásával kromatográfiás tisztítás után 0,53 g (±)-3-[2-(4-bróm-fenoxi)-etoxi]-4-(1-azabiciklo[2.2.2]oktil-3-oxi)-1,2,5-tiadiazol sósavas sóját állítjuk elő, amelyet éterkloroform oldószerelegyből kristályosítunk.
Op.: 223-224°C (128. vegyület).
126. példa (±)-3-(2-Hidroxi-etoxi)-4-(1-azabiciklof2.2.21oktil-3-oxi)-1,2,5-tiadiazol ml etilén-glikol és 1,5 g kálium-terc-butoxid oldatát 102. vegyülettel (0,8 g) reagáltatjuk. A reakcióelegyet éjszakán át keverjük, majd 55°C hőmérsékleten melegítjük 1 órán át. Ezt követően a reakcióelegyet lehűtjük, vízzel hígítjuk és etil acetáttal extraháljuk. Az extraktumot telített sóoldattal mossuk, megszárítjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk. Világos, áttetsző folyadékot nyerünk, amelyet radiális kromatográfia segítségével 20 % etanol- 2 % ammónium-hidroxid• ··
-115 -
-kloroform eluens alkalmazásával tisztítunk. Ezután a terméket éterből kristályosítjuk és így szilárd fehér csapadékot nyerünk (0,45 g).
Op.: 119,5-120,5°C (129. vegyület).
127. példa
3-Butiltio-4-hidroxi-1,2,5-tiadiazol
20,9 g 1. vegyület 20 ml dimetil-szulfoxid és 205 ml 2 n nátrium-hidroxid elegyében készült oldatát éjszakán át visszafolyatás melletti forráshőmérsékleten forraljuk. Ezt követően az oldatot 15°C hőmérsékletre hűtjük, majd az elegyhez tömény sósavat adagolunk pH = 1. Ezt követően a kivált csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk és megszárítjuk. 17,68 g szilárd anyagot nyerünk. A terméket heptán oldószerből átkristályosítjuk és így szilárd, kristályos, fehér színű anyagot nyerünk.
Op.: 72-75,5°C (130. vegyület).
128. példa (±)-exo-3-Butiltio-4-( 1 -azabickklo[2.2.11heptil-3-oxi)-1,2,5-tiadiazol
0,7 g trifenil-foszfin és 0,5 g 130. vegyület 20 ml tetrahidrofuránban készült oldatát jeges-vizes fürdővel lehűtjük. Ezt követően az oldathoz 0,4 ml dietil-diazo-dikarboxilátot csepegtetünk, majd ezután 0,29 g (±)-endo-3-hidroxi-1-azabiciklo[2.2.21 jheptánt. Az elegyet 1 órán át keverjük, majd a hűtőfürdőt eltávolítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot hideg vízben szuszpendáljuk, megsavanyítjuk és éterrel extraháljuk. Ezt követően a vizes fázist meglúgosítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos extraktumot megszárítjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot radiális kromatográfia segítségével 5 % etil0,5 % ammónium-hidroxid-kloroform eluens alkalmazásával tisztítjuk. Átlátszó • · olajos terméket nyerünk. A termék sósavas sóját etil-acetát oldószerelegyből kristályosítjuk (0,44 g).
Op.: 147-148°C (131. vegyület).
129. példa (±)-3-{2-í3-(1,2,5-Tiadiazoiloxi)l-etoxi)-4-(1-azabicikloí2.2.2loktil-3-oxi)-1,2,5-tiadiazol
0,35 g trifenil-foszfin és 0,14 g 3-hidroxi-1,2,5-tiadiazol 15 ml tetrahidrofuránban készült elegyét jeges-vizes fürdővel elhűtjük. Ezt követően az elegyhez 0,21 g dietil-diazo-dikarboxilátot csepegtetünk, majd 0,35 g (±)-3-(2-hidroxi-etoxi)-4-(1-azabiciklo[2.2.2]oktil-3-oxi)-1,2,5-tiadiazol reagenst adagolunk. A hütőfürdőt eltávolítjuk és a reakcióelegyet 1 órán át keverjük, majd az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot hideg vízben szuszpendáljuk, megsavanyítjuk és éterrel extraháljuk. Ezt követően a vizes fázist meglúgosítjuk és etil-acetát segítségével extraháljuk. Az extraktumot telített sóoldat segítségével mossuk, megszárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot radiális kromatográfia segítségével 10 % etanol-1 % ammónium-hidroxid-kloroform eluens alkalmazásával tisztítjuk. így világos olajos terméket nyerünk. A termék sósavas sóját aceton oldószerből kristályosítva 0,34 g fehér porszerű terméket nyerünk.
Op.: 178-179°C (132. vegyület).
130. példa (±)-exo-3-Butiloxi-4-(7-azabiciklof2.2.1lheptil-3-oxi)-1,2,5-tiadiazol
0,4 g exo-7-azabiciklo[2.2.1]heptán-3-ol [J. Org. Chem. (1994), 59, 1771] 25 ml tetrahidrofuránban készült oldatát jeges vízzel lehűtjük, majd 3,5 ml 1,6M n-butil-lítium hexános oldatot csepegtetünk az elegyhez. Ezt követően a hűtőfürdőt eltávolítjuk és az elegyet 15 percen át keverjük. Ezután 0,65 g 79. vegyületet • ·« ·· · * »« « · # · · • ··« · «·· ·· • · · ··«··· ··· «· ·· · Λ
-117 adagolunk az elegyhez. A keveréket 45 percen át keverjük, majd a reakcióelegyet éjszakán át visszafolyatás melletti forráshőmésékleten forraljuk, az oldószert elpárologtatjuk, majd a maradékot vízben szuszpendáljuk. A keveréket megsavanyítjuk és éterrel extraháljuk. Ezt követően a vizes fázist meglúgosítjuk és etilacetáttal extraháljuk. Az etil-acetátot extraktumokat megszárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot radiális kromatográfia segítségével 5 % etanol-0,5 % ammónium-hidroxid-kloroform eluens alkalmazásával, majd 10 % etanol-1 % ammónium-hidroxid-kloroform eluens használatával tisztítjuk. így világos olajos terméket nyerünk. A termék sósavas sóját etil-acetát-éter oldószerelegyből kristályosítva fehér, kristályos terméket nyerünk (1,4 g).
Op.: 116-117°C (133. vegyület).
131. példa (±)-3-Butiloxi-4-(3-piperidiniloxi)-1,2,5-tiadiazol
0,5 g (±)-3-hidroxi-piperidin-hidroklorid 20 ml tetrahidrofuránban készült oldatához hozzácsepegtetünk 4,6 ml 1,6M n-butil-lítium hexános oldatot. Az elegyet 1 órán át keverjük, majd a reakcióelegyhez 0,6 g 79. vegyületet adagolunk.
A reakcióelegyet ezt követően 6,5 órán át visszafolyatás melletti forráshőmérsékleten forraljuk. Ezután az oldószert elpárologtatjuk, a maradékot hideg vízben szuszpendáljuk, majd megsavanyítjuk. A vizes oldatot éterrel extraháljuk, a vizes oldatot meglúgosítjuk, majd klorforommal extraháljuk. Az extraktumot megszárítjuk, az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot radiális kromatográfia segítségével 10 % etanol-1 % ammónium-hidroxid-kloroform eluens alkalmazásával tisztítjuk. így világos, olajos terméket nyerünk. A termék sósavas sóját etil-acetát oldószerből kristályosítva fehér, kristályos terméket nyerünk (0,38 g).
Op.: 124-125°C (134. vegyület).
-118 • ·* ·· * · • · · · · 9 9 • ··« · · · 9 99 ♦ 99 «···«» ··· »1 9 · 9 ·
132. példa
3-Butiloxi-4-cisz-(1 R-2-amino-ciklopentánoxi)-1,2,5-tiaidazol
0,35 cisz-1R-2-amino-ciklopentanol-hidroklorid 25 ml tetrahidrofuránban készült szuszpenzióját jeges-vizes fürdővel lehűtjük, majd az elegyhez 3,2 ml 1,6M n-butil-lítium hexános oldatot adagolunk. A hűtőfürdőt eltávolítjuk, majd 30 percig az elegyet keverjük. Ezt követően a keverékhez 0,3 g 79. vegyületet adagolunk. A reakcióelegyet 1 órán át visszafolyatás melletti forráshőmérsékleten forraljuk, majd újabb 0,3 g 79. vegyületet adagolunk hozzá. Ezt követően a reakcióelegyet éjszakán át visszafolyatás melletti forráshőmérsékleten forraljuk. Az oldószert elpárologtatjuk, majd a maradékot jeges vízben szuszpendáljuk. A vizes szuszpenziót megsavanyítjuk és éterrel extraháljuk. Ezután a vizes frakciót meglúgosítjuk és kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot megszárítjuk, az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot radiális kromatográfia segítségével 10 % etanol-1 % ammónium-hidroxid-kloroform eluens alkalmazásával tisztítjuk. Szalmasárga olajos terméket nyerünk. A termék sósavas sóját éter oldószerből kristályosítjuk, így barna, szilárd (0,19 g) anyagot nyerünk.
Op.: 105-106,5°C (135. vegyület).
133. példa (±)-endo-3-Hexiloxi-4-(1-azabiciklof3.2.11oktil-6-oxi)-1,2,5-tiadiazol
0,65 g kálium-terc-butoxid 15 ml tetrahidrofuránban készült oldatát 0,64 g (±)-endo-1-azabiciklo[3.2.1]oktán-6-ol vegyülettel elegyítjük. Az elegyet 10 percen át keverjük, majd 1,4 g 3-klór-4-hexiloxi-1,2,5-tiadiazolt adagolunk hozzá. A kapott elegyet 3 napon át keverjük, majd az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot jeges vízben szuszpendáljuk, majd az elegyet megsavanyítjuk és éterrel extraháljuk. A vizes fázist ezt követően meglúgosítjuk, majd etil-acetáttal
-119 extraháljuk. Az extraktumot megszárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot radiális kromatográfia segítségével 20 % etanol-2 % ammónium-hidroxid-kloroform eluens alkalmazásával tisztítjuk. 0,5 g világos, olajos terméket nyerünk. A termék sósavas sóját etil-acetát oldószerből kristályosítva fehér szilárd anyagot nyerünk.
Op.: 160-161 °C (136. vegyület).
Az endo-1-azabiciklo[3.2.1]oktán-6-ol reszolvált enantiomerjeit a reszolvált ketonok redukciójával állítottuk elő a Novo szabadalmi bejelentésben leírt eljárásnak megfelelően.
134. példa (5S,6S)-endo-3-Butiltio-4-(1-azabiciklo[3.2.1loktil-6-oxi)-1,2,5-tiadiazol
0,65 g kálium-terc-butoxid 25 ml tetrahidrofuránban készült oldatához hozzáadagolunk 0,65 g (5S,6S)-endo-1-azabiciklo[3.2.1]oktán-6-olt. A kapott elegyet 5 percen át keverjük, majd a reakciót jeges-vizes fürdővel lehűtjük és 1,2 g 1. vegyületet adagolunk hozzá. A hűtőfürdőt eltávolítjuk, majd a reakcióelegyet éjszakán át keverjük. Ezt követően az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot jeges vízben szuszpendáljuk. Ezután az elegyet megsavanyítjuk, majd éterrel extraháljuk. A vizes fázist meglúgosítjuk, etil-acetáttal extraháljuk, majd az extraktumot megszárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot radiális kromatográfia segítségével 20 % etanol-2% ammónium-hidroxid-kloroform eluens alkalmazásával tisztítjuk. Olajos terméket nyerünk. A termék sósavas sóját etil-acetát oldószerből kristályosítva 0,59 g lebegő, fehér kristályos terméket nyerünk.
Op.: 201 °C, [a]D = 11,44° (EtOH). (137. vegyület).
• ·
-120 135. példa (5R,6R)-endo-3-Butiltio-4-(1-azabiciklo[3.2.11oktil-6-oxi1-1,2,5-tiadiazol
A 137. vegyület előállítási eljárásának megfelelően 0,65 g (5R,6R)-endo-1-azabiciklo[3.2.1]oktán-6-ol 0,65 g kálium-terc-butoxid és 1,2 g 1. vegyület alkalmazásával a termék fehér kristályos sósavas sóját nyerjük, amely termék a 334559 számú (0,62 g).
Op.: 201-202°C, [a]D = -12,33° (EtOH) (138. vegyület).
136. példa
1-Azabiciklo[4.3.01nonán-6,8-dién-5-on
3,64 g etil-4-(N-pirrolo)-butanoát [Tetrahedron Letters (1994), 35. 39105]
400 ml diklór-metánban készült oldatához hozzácsepegtetünk 1M BBr3 diklór-metános oldatot (60 ml). Az elegyet 30 percen át keverjük, majd a reakciót 50 ml víz hozzáadásával leállítjuk és a keveréket vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldat segítségével semlegesítjük. A szerves fázist elválasztjuk, majd vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és telített sóoldattal mossuk. Ezután a szerves oldatot megszárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot nagynyomású folyadékromatográfia (HPLC) segítségével 10 % etil-acetát-hexán elegytől 30 % etil-acetát-hexán elegyig tartó gradiens eluens alkalmazásával tisztítjuk. 5,2 g olajos terméket nyerünk (139. vegyület).
137. példa (±)-cisz+transz-1-Azabiciklo[4.3.01nonán-5-olok
5,2 g 139. vegyület 1,3 g 5 % Rh/AI2O3 95 ml etanolban készült elegyét 60 psi nyomás alkalmazásával 2 órán át hidrogénezzük. Ezt követően az elegyhez újabb 1,3 g 5 % Rh/AI2O3 katalizátort adagolunk és a hidrogénezést éjszakán át folytatjuk. A katalizátort ezután leszűrjük, az oldószert elpárologtatva 4,2 g olajos
-121 terméket nyerünk, amely az alkoholnak megfelelő tömegspektrummal rendelkezik. m/e = 141. (140. vegyület).
138. példa (±)-transz-3-Butiltio-4-( 1 -azabiciklo[4.3.01nonil-5-oxi)-1,2,5-tiadiazol
0,7 g 140. vegyület 20 ml tetrahidrofuránban készült oldatához 0,6 g kálium-terc-butoxidot adagolunk. Az elegyet 5 percen át keverjük, majd 1,1 g 1. vegyületet adunk hozzá. Ezután a reakcióelegyet 1 órán át keverjük, majd 1 órán át visszafolyatás melletti forráshőmérsékleten forraljuk. Az oldószert elpárologtatjuk, a maradékot jeges vízben szuszpendáljuk, az elegyet megsavanyítjuk, és a savas elegyet éterrel extraháljuk. Ezt követően a vizes fázist meglúgosítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos extraktumot megszárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot radiális kromatográfia segítségével 5 % etanol 0,5 % ammónium-hidroxid-kloroform eluens alkalmazásával tisztítjuk. Olajos terméket nyerünk. A termék sósavas sóját etil-acetát oldószerből kristályosítva 0,21 g fehér szilárd anyagot nyerünk.
Op.: 162-13°C (141. vegyület).
139. vegyület (±)-cisz-3-Butiltio-4-( 1 -azabiciklof4.3.1 jnonil-5-oxi)-1,2,5-tiadiazol
A 141. vegyület kromatográfiás tisztítása során további eluálással, egy másik világos olajos terméket nyerünk. A termék sósavas sóját etil-acetát oldószerből kristályosítjuk. 0,18 g fehér szilárd anyagot nyerünk.
Op.: 125-126°C (142. vegyület).
• · « ·
-122 140. példa (±)-transz-4-Butiltio-4-(2-dimetil-amino-ciklopentil-oxi)-1,2,5-tiadiazol
0,7 g kálium-terc-butoxid 20 ml tetrahidrofuránban készült oldatához 0,8 g (±)-transz-2-dimetil-amino-ciklopentanolt adagolunk. Az elegyet 10 percen át keverjük, majd jeges-vizes fürdővel a reakcióelegyet lehűtjük. Ezután az elegyhez 1,25 g 1. vegyületet adagolunk. A hú'tőfürdőt eltávolítjuk,majd a reakcióelegyet éjszakán át keverjük. Ezután az elegyet 2 órán át visszafolyatás melletti forráshőmérsékleten forraljuk, az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot jeges-vízben szuszpendáljuk. A keveréket megsavanyítjuk, majd az elegyet éterrel extraháljuk. Ezután a vizes fázist meglúgosítuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az extrakutmot megszárítjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot radiális kromatográfia segítségével 10 % etanol-1 % ammónium-hidroxid-kloro-form eluens alkalmazásával tisztítjuk. Barna folyékony terméket nyerünk. A termék sósavas sóját etil-acetát-éter oldószerelegyből kristályosítva 0,55 g fehér, szilárd anyagot nyerünk.
Op.: 124-125°C (143. vegyület).
141. példa
3-Butiltio-4-(2-dimetil-amino-etoxi)-1,2,5-tiadiazol
0,6 g kálium-terc-butoxid 20 ml tetrahidrofuránban készült oldatához 0,5 ml
2-dimetil-amino-etanolt adagolunk. Az elegyet 5 percen át keverjük, majd 1,05 g 1. vegyületet adagolunk hozzá. Ezt követően a reakcióelegyet 2 órán át keverjük, az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot jeges-vízben szuszpendáljuk. A keveréket megsavanyítjuk és éterrel extraháljuk. Ezután a vizes frakciót meglúgosítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos extraktumokat megszárítjuk, az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot radiális kromatográfia segítségével 5 % • ·
-123 etanol-0,5 % ammónium-hidroxid-kloroform eluens alkalmazásával tisztítjuk. Olajos terméket nyerünk. A termék sósavas sóját etil-acetát oldószerből kristályosítva fehér szilárd anyagot (0,47 g) kapunk.
Op.: 104-105°C (144. vegyület).
142. példa (±)-transz-3-Butiltio-4-f(N-terc-butil-karboxi)-4-(hidroxi-pirrolidin)-3-oxil-1,2,5-tiadiazol
0,12 g nátrium-hidroxid és 15 ml dimetil-formamid elegyéhez 0,95 g 130. vegyületet adagolunk, majd a reakcióelegyet 1 órán át keverjük. Az oldathoz ezután 0,8 g 3,4-epoxi-N-terc-butil-karboxi-pirrolidint adunk, majd az oldatot éjszakán át 60°C hőmérsékletre melegítjük. A reakcióelegy hőmérsékletét ezt követően 7,5 órán át 110°C értékre emeljük. Az oldószert elpárologatjuk, majd a maradékot jeges vízben szuszpendáljuk és az elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel, majd telített sóoldattal mossuk és megszárítjuk. Az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot radiális kromatográfia segítségével 50 % etilacetát-hexán eluens alkalmazásával tisztítjuk. 0,44 g olajos terméket nyerünk (145. vegyület).
143. példa (±)-transz-3-Butiltio-4-(4-hidroxi-pirrolidin-3-oxi)-1.2.5-tiadiazol
0,44 g 145. vegyület 15 ml etil-acetátban készült oldatát jeges-vizes fürdővel lehűtjük és 2 percen át száraz sósavgázt vezetünk az oldatba. Ezután a hütőfürdőt eltávolítjuk, majd az elegyet 5 percen át keverjük és ezt követően az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot hideg vízben oldjuk és a vizes oldatot éterrel extraháljuk. Ezután a vizes fázist meglúgosítjuk és etil-caetáttal extraháljuk. Az • ·
-124 etil-acetátos extraktumot megszárítjuk, az oldószert elpárologtatjuk, a maradékot radiális kromatográfia segítségével 20 % etanol-2 % ammónium-hidroxid-kloroform eluens alkalmazásával tisztítjuk. Fehér szilárd terméket nyerünk. A termék sósavas sóját aceton-éter oldószerelegyből kristályosíva 0,23 g fehér szilárd anyagot nyerünk.
Op.: 106-108°C (146. vegyület).
144. példa (±)-endo-3-Butiloxi-4-(1-azabiciklo[3.2.11oktil-6-oxi)-1,2,5-tiadiazol
0,62 g kálium-terc-butoxid 10 ml tetrahidrofuránban készült oldatához 0,64 g (±)-endo-1-azabiciklo[3.2.1]oktán-6-olt adagolunk. Az elegyet 5 percen át keverjük és a jeges-vizes fürdővel lehűtjük. Ezt követően az elegyhez 1,5 g 77. vegyületet adagolunk. A hűtőfürdőt eltávolítjuk és a reakcióelegyet éjszakán át keverjük. Ezután az oldószert elpárologtatjuk, a maradékot jeges vízben szuszpendáljuk. A keveréket megsavanyítjuk, majd éterrel extraháljuk. A vizes frakciót meglúgosítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos extraktumot megszárítjuk, az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot radiális kromatográfia segítségével 20 % etanol-2 % ammónium-hidroxid-kloroform eluens alkalmazásával tisztítjuk.
A termék sósavas sóját etil-acetát oldószerből kristályosítjuk. Fehér szilárd anyagot nyerünk (0,21 g).
Op.: 172-173°C (147. vegyület).
145. példa (±)-4-(3-Fenil-butilito)-4-(4-azabiciklof2.2.21oktil-3-oxi)-1,2,5-tiadiazol
A 40. vegyület előállítására alkalmazott eljárásnak megfelelően 1,5 g 12. vegyületből és 4,92 g 1 -jód-4-fenil-butánból kiindulva sósavas só formában 0,59 g • 9 9 9 · · · ’ «·«···· • ··· · ··« · · • « · · ······
-125 - .........
(±)-3-(4-fenil-biutilito)-4-(1 -azabiciklo[2.2.2]oktil-3-oxi)-1,2,5-tiadiazolt állítunk elő.
A sósavas só formát éter-etil-acetát-kloroform oldószerelegyből kristályosítjuk.
Op.: 136-139°C (148. vegyület).
146. példa (±)-3-(3-Fenil-2-propeniltio)-4-(1-azabiciklo[2.2.2loktil-3-oxi)-1,2,5-tiadiazol
A 44. vegyület előállításával azonos eljárás szerint 1,15 g 12. vegyületből és 3,73 g cinnamil-bromidból kiindulva 0,095 g sósavas só formájú (±)-3-(3-fenil-2-propeniltio)-4-(1-azabiciklo[2.2.2]oktil-3-oxi)-1,2,5-tiadiazolt állítunk elő. A sósavas só formát éter-etil-acetát-kloroform oldószerelegyből kristályosítjuk.
Op.: 211-213°C (149. vegyület).
147. példa (±)-3-[3-(4-Fluor-fenil)-propán-3-on-tio1-4-(1-azabicikloí2.2.21oktil-3-oxi)-1,2,5-tiadiazol
A 40. vegyület előállítására leírt eljárásnak megfelelően 1,15 g 12. vegyületből és 3,52 g 1-klór-3-(4-fluor-fenil)-propán-3-onból kiindulva 0,375 g sósavas só formájú (±)-3-[3-(4-fluor-feni)-propán-3-on-tio]-4-(1-azazbiciklo[2.2.2]oktil-3-oxi)-1,2,5-tiadiazolt állítunk elő. A sósavas só formát éter-etil-acetát-kloroform oldószerelegyből kristályosítjuk.
Op.: 203-204°C (150. vegyület).
148. példa (±)-3-í3-(N-Fenotiazinil)-propiltiol-4-(1-azabiciklof2.2.21oktil-3-oxi)-1,2,5-tiadiazol
A 13. vegyület előállítási eljárásának megfelelően 1,15 g 12. vegyületből és 1,25 g 1-bróm-3-(N-fenotiazinil)-propánból kiindulva 0,35 g sósavas só formájú (±)-3-[3-(N-fenotiazinil)-propiltio]-4-(1 -azabiciklo[2.2.2]oktil-3-oxi)-1,2,5-126 -tiadiazolt állítunk elő. A sósavas formát etil-acetát oldószerből kristályosítjuk.
Op.: 194-196°C (151. vegyület).
149. példa (±)-3-[3-(4-Fluor-fenil)-3-(4-fluor-fenoxi)-propiltiol-4-(1-azabicikl[2.2.21oktil-3-OXÍ-1,2,5-tiadiazol
A 13. vegyület előállítására leírt eljárásnak megfelelően 1,15 g 12. vegyületből és 2,6 g 1-klór-3-(4-fluor-fenil)-3-(4-fluor-fenoxi)-propánból kiindulva 0,42 g oxalátsó formájú (±)-3-[3-(4-fluor-fenil)-3-(4-fluor-fenoxi)-propiltio]-4-(1 -azabiciklo[2.2.2]oktil-3-oxi)-1,2,5-tiadiazolt állítunk elő. Az oxalátsót etil-acetát-éter oldószerelegyből kristályosítjuk.
Op.: 87-96°C (152. vegyület).
150. példa (±)-3-[3-Fenil-3-(4-trifluor-metoxi-fenoxi)-propiltio1-4-(1-azabiciklo[2.2.21-oktil-3-oxi)-1,2,5-tiadiazol
A 13. vegyület előállítási eljárásának megfelelően 1,15 g 12. vegyületből és 2,0 g 1-klór-3-fenil-3-(4-trifluor-metil-fenoxi)-propránból kiindulva 0,198 g oxalátsó formájú (±)-3-[3-fenil-3-(4-trifluor-metil-fenoxi)-propiltio]-4-(1-azabiciklo[2.2.2]oktil-3-oxi)-1,2,5-tiadiazolt állítunk elő. Az oxalát sót kloroform-éter oldószerelegyből kristályosítjuk.
Op.: 74-83°C (153. vegyület).
151. példa (±)-3-(4,4,4-T rifluor-butiltio)-4-( 1 -azabiciklo[2.2.21oktil-3-oxi)-1,2,5-tiadiazol
A 13. vegyület előállítási eljárásának megfelelően 1,15 g 12. vegyületből és 1,81 g bróm-4,4,4-trifluor-butánból kiindulva 1,43 g sósavas só formájú • · t ······· « ··· · ··· ·· • · ·· ······
1*··<· ·· · · (±)-3-(4,4,4-trifluor-butiltio)-4-(1-azabiciklo[2.2.2]oktil-3-oxi)-1,2,5-tiadiazolt állítunk elő. A sósavas sót klorofrom-éter oldószerelegyből kristályosítjuk.
Op.: 128-130°C (154. vegyület).
152. példa (±)-3-[3-(3-Piridil)-propiltio]-4-( 1 -azabiciklo[2.2.21oktil-3-oxi)-1,2,5-tiadiazol
A 13. vegyület előállítási eljárásának megfelelően 1,15 g 12. vegyületből és 1,42 g bróm-3-(3-piridil)-propánból kiindulva 0,92 g sósavas só formájú (±)-3-[3-(3-piridil)-propiltio]-4-(1-azabiciklo[2.2.2]oktil-3-oxi)-1,2,5-tiadiazolt állítunk elő. A sósavas sót kloroform-éter-etil-acetát oldószerelegyből kristályosítjuk.
Op.: 202-204°C (155. vegyület).
153. példa (±)-endo-3-(2-Fenoxi-etiltio)-4-(1-azabiciklo[3.2.noktil-6-oxi)-1,2,5-tiadiazol
A 72. vegyület előállítási eljárásának megfelelően 1,15 g 48. vegyületből és 3,8 g bróm-2-fenoxi-etánból kiindulva 0,11 g sósavas só formájú (±)-endo-3-(2-fenoxi-etiltio)-4-(1-azabiciklo[3.2.1 ]oktil-6-oxi)-1,2,5-tiadiazolt állítunk elő. A sósavas sót kloroform-éter-etil-acetát oldószerelegyből kristályosítjuk.
Op.: 144-146°C (156. vegyület).
(±)-exo-metil-6-hidroxi-2-azabiciklo[2.2.21oktán-2-karboxilát más előállítási eljárása (±)-exo-metil-2-azabiciklof2.2.21okt-5-én-7-on-2-karboxilát
35,6 g (142 mmól) metil-7-acetoxi-7-ciano-2-azabiciklo[2.2.2]okt-5-én-2-karboxilát [J. Org. Chem. (1989), 54, 2893] 450 ml etanol és 90 ml víz elegyében készült oldatához 39,9 g (712 mmól) kálium-hidroxidot adagolunk. Ezt követően a reakcióelegyet 2 órán át keverjük, majd az etanolt elpárologtatjuk. A vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumot magnézium-szulfáton meg• · ··· · ··· ·· • ·· ··«··· ·♦ ·· « ·
-128 • · · szárítjuk és elpárologtatjuk. Ezt követően a maradékot preparatív nagynyomású folyadékkromatográfia (HPLC) segítségével szilikagélen 10-100 % etil-acetát hexános elegy eiuens alkalmazásával tisztítjuk. így 9,2 g (50,8 mmól) (±)-exo-metil2-azabiciklo[2.2.2]okt-5-én-7-on-2-karboxilátot nyerünk.
(±)-exo-Metil-2-azabiciklor2.2.21okt-6-on-2-karboxilát
9,2 g (50,8 mmól) (±)-exo-metil-2-azabiciklo[2.2.2]okt-5-én-7-on-2-karboxilátot 5 % aktív szénre felvitt palládium katalizátor (0,5 g) jelenlétében 150 ml metanolban 35 psi nyomás alkalmazásával szobahőmérsékleten 1 órán át hidrogénezünk. Ezt követően a katalizátort leszűrjük, a szürletet bepároljuk és így 9 g (±)-exo-metil-2-azabiciklo[2.2.2]okt-6-on-2-karboxilátot nyerünk.
(±)-exo-Metil-6-hidroxi-2-azabiciklo[2.2.21oktán-2-karboxilát g (32,8 mmól) (±)-exo-metil-2-azabiciklo[2.2.2]okt-6-on-2-karboxilát és
13,4 g (36,1 mmól) cérium-triklorid-heptahidrát 55 ml metanolban készült oldatához 0°C hőmérsékleten 1,4 g (36,1 mmól) nátrium-bór-hidridet adagolunk. Az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot vízzel elegyítjük és a vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumot magnézium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk. A maradékot gyorskromatográfia segítségével szilikagélen 25 % etil-acetát/hexán eiuens alkalmazásával tisztítjuk. 3,6 g (19,5 mmól) (±)-exo-metil-6-hidroxi-2-azabiciklo[2.2.2]oktán-2-karboxilátot nyerünk.
(±)-endo-Metil-6-hidroxi-2-azabicikloí2.2.21oktán-2-karboxilát
A 62. vegyület (±)-exo-metil-6-hidroxi-2-azabiciklo[2.2.2]oktán-2-karboxilát és (±)-endo-metil-6-hidroxi-2-azabiciklo[2.2.2]oktán-3-karboxilát elválasztását nagynyomású folyadékkromatográfia segítségével (HPLC) szilikagélen 10 %-80 % etil-acetát/hexán gradiens eiuens alkalmazásával hajtjuk végre.
-129 • *
154. példa (±)-exo-3-Propiltio-4-(2-metoxi-karbonil)-2-azabicikloí2.2.21oktil-6-oxi)-1,2,5-tiadiazol
3,6 g (19,5 mmól) (±)-exo-metil-6-hidroxi-2-azabiciklo[2.2.2]oktán-2-karboxilát 200 ml tetrahidrofuránban készült oldatához szobahőmérsékleten 19,5 mmól nátrium-hidridet adagolunk. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük, majd 3,8 g (19,5 mmól) 3-klór-4-propiltio-1,2,5-tiadiazol 50 ml tetrahidrofuránban készült oldatát adagoljuk hozzá. A reakcióelegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük, vízbe öntjük és a vizes keveréket etil-acetáttal extra- háljuk. A szerves extraktumot magnézium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk. A maradékot preparatív nagynyomású folyadékkromatográfia (HPLC) segítségével szilikagélen 5-50 % etil-acetát/hexán gradiens eluens alkalmazával tisztítjuk. 2,1 g (6,1 mmól) [exo](±)-exo-3-propiltio-4-(2-metoxi-karbonil-2-azabiciklo[2.2.2]oktil-6-oxi)-1,2,5-tiadiazolt nyerünk (157. vegyület).
155. példa (±)-exo-3-(Propil-szulfonil)-4-(2-metoxi-karbonil)-2-azabiciklo[2.2.21oktil-6-oxi)-1,2,5-tiadiazol
2,1 g (6,1 mmól) (±)-exo-3-propiltio-4-[2-(metoxi-karbonil)-2-azabiciklo[2.2.2]oktil-6-oxi]-1,2,5-tiadiazol 10 ml víz és 20 ml tetrahidrofurán elegyében készült oldatához 7,6 g (12,4 mmól) OxoneR 30 ml vízben készült oldatát adagoljuk. A reakcióelegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyet 3x50 ml dietil-éterrel extraháljuk. A szerves extraktumot vízzel, majd telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és ismét vízzel mossuk. Ezt követően az oldatot magnézium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk. így 2,4 g (±)-exo-3-(propil• · , ·· · · • · · · · • · · · • · · ··
-130 -szulfonil)-4-[2-(metoxi-karbonil)-2-azabiciklo[2.2.2]oktil-6-oxi]-1,2,5-tiadiazolt nyerünk (158. vegyület).
156. példa (±)-exo-3-(4,4,4-Trifluor-butiloxi)-4-[2-(metoxi-karbonil)-2-azabiciklo[2.2.21oktil-6-oxi]-1,2,5-tiadiazol ml 4,4,4-trifluor-butanol tetrahidrofurános oldathoz szobahőmérsékleten 4,1 mmól nátrium-hidridet adagolunk. A reakcióelegyet 2 órán át keverjük, majd hozzáadagoljuk 1,0 g (2,7 mmól) (±)-exo-3-(propil-szulfonil)-4-[2-(metoxi-karbonil)-2-azabiciklo[2.2.2]oktil-6-oxi]-1,2,5-tiadiazol 5 ml tetrahidrofuránban készült oldatát. A reakcióelegyet 16 órán át visszafolyatás melletti forráshőmérsékleten forraljuk. Ezt követően az elegyet telített sóoldatba öntjük, majd 3x75 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumot magnézium-szulfáton megszárítjuk és így 1,0 g (2,5 mmól) (±)-exo-3-(4,4,4-trifluor-butiloxi)-4-[2-(metoxi-karbonil)-2-azabiciklo[2.2.2]oktil-6-oxi]-1,2,5-tiadiazolt nyerünk (159. vegyület).
157. példa (±)-exo-3-(4,414-Trifluor-butiloxi)-4-(2-azabiciklo[2.2.21oktil-6-oxi)-1,2,5-tiadiazol
1,0 g (2,5 mmól) (±)-exo-3-(4,4,4-trifluor-butiloxi)-4-[2-(metoxi-karbonil)-2-azabiciklo[2.2.2]oktil-6-oxi]-1,2,5-tiadiazol 30 ml diklór-metánban készült oldatához 0,4 ml (3,0 mmól) trimetil-szilil-jodidot adagolunk. A reakcióelegyet 16 órán át visszafolyatás melletti forráshőmérsékleten forraljuk és 25 ml metanolba öntjük. Ezt követően az elegyet 15 percen át szobahőmérséleten keverjük, majd bepároljuk. A maradékot radiális kromatográfia segítségével szilikagélen 2 % etanol/10 %-trietil-amin/etil-acetát eluens alkalmazásával tisztítjuk. 251 mg oxalátsó formájú (±)-exo-3-(4,4,4-trifluor-butiloxi)-4-(2-azabiciklo[2.2.2]oktil-6-oxi)-1,2,5-tiadiazolt
-131 • · ·· nyerünk.
Op.: 115-120°C (160. vegyület).
158. példa (±)-exo-3-Hexiloxi-4-(2-azabiciklo[2.2.21oktil-6-oxi)-1,2,5-tiadiazol
A 160. vegyület előállítási eljárásának megfelelően a hexanol helyett 4,4,4-trifluor-butanolt alkalmazva (±)-exo-3-hexiloxi-4-(2-azabiciklo[2.2.2]-oktil-6-oxi)-1,2,5-tiadiazolt állítunk elő.
Op.: 128-130°C (161. vegyület).
159. példa (±)-endo-3-(4,4,4-Trifluor-butiloxi)-4-(2-azabiciklof2.2.21oktil-6-oxi)-1,2,5 -tiadiazol
A 160. vegyület előállítási eljárásának megfelelően (±)-endo-metil-6-hidroxi-2-azabiciklo[2.2.2]oktán-2-karboxilátból kiindulva (±)-endo-3-(4,4,4-trifluor-butiloxi)-4-(2-azabiciklo[2.2.2]oktil-6-oxi)-1,2,5-tiadiazolt állítunk elő. A vegyületet oxalátsó formában izoláljuk.
Op.: 151-153°C (162. vegyület).
160. példa (±)-exo-3-í-(Fluor-fenoxi)-etiltio1-4-í2-(metoxi-karbonil)-2-azabiciklo[2.2.21-oktil-6-oxi1-1,2,5-tiadiazol
1,3 g (3,5 mmól) (±)-exo-3-(propil-szulfonil)-4-[2-(metoxi-karbonil)-2azabiciklo[2.2.2]oktil-6-oxi]-1,2,5-tiadiazol 25 ml dimetil-formamidban készült oldatához 100°C hőmérsékleten 1 g (4,1 mmól) nátrium-szulfid-nonahidrátot adagolunk. A reakcióelegyet 2 órán át keverjük, majd 0,9 g (4,2 mmól) (2-bróm-etil) -(4-fluor-fenil-éter) 5 ml dimetil-formamidban készült oldatát adagoljuk hozzá. A reakcióelegyet 1 órán át 100°C hőmérsékleten és 16 órán át szobahőmérsékleten • ·
-132 keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet telített sóoldatba öntjük, majd a keveréket 3x150 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumot egyesítjük, magnézium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk. A maradékot radiális kromatográfia segítségével szilikagélen 30 % etil-acetát/hexán eluens alkalmazásával tisztítjuk. 0,9 g (2,1 mmól) (±)-exo-3-[2-(fluor-fenoxi)-etiltio]-4-[2-(metoxi-karbonil)-2azabiciklo[2.2.2]oktil-6-oxi]-1,2,5-tiadiazolt nyerünk. (163. vegyület).
161. példa (±)-exo-3-í2-(Fluor-fenoxi)-etiltio1-4-(2-azabiciklof2.2.21oktil-6-oxi)-1,2,5-tiadiazol
0,9 g (2,1 mmól) (±)-exo-3-[2-(fluor-fenoxi)-etiltio]-4-[2-(metoxi-karbonil)-2-azabiciklo[2.2.2]oktil-6-oxi]-1,2,5-tiadiazol 50 ml diklór-metánban készült oldatához 0,4 ml (2,5 mmól) trimetil-szilil-jodidot adagolunk. A reakcióelegyet 16 órán át vísszafolyatás melletti forráshőmérsékleten forraljuk, majd metanolba (25 ml) öntjük. Ezt követően az elegyet 15 percen át szobahőmérsékleten keverjük és bepároljuk. A maradékot radiális kromatográfia segítségével szilikagélen 2 % etanol/10 % trietil-amin/etil-acetát eluens alkalmazásával tisztítjuk. így oxalátsó formában izolált 222 mg (±)-exo-3-[2-(fluor-fenoxi)-etiltio]-4-(2-azabiciklo[2.2.2]oktil6-oxi)-1,2,5-tiadiazolt nyerünk.
Op.: 145-149° (164. vegyület).
162. példa (±)-endo-3-Propiltio-4-(1-azabiciklo[3.2.11oktil-6-oxi)-1,2,5-tiadiazol
5,4 g (48 mmól) kálium-terc-butoxid 120 ml tetrahidrofuránban készült oldatához 5,1 g (40 mmól) (±)-endo-1-azabiciklo[3.2.1]oktán-6-olt adagolunk. Ezt követően az elegyet jeges fürdővel hűtjük, majd 8,0 g (41 mmól) 37. vegyületet adagolunk hozzá. A reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyhez etil-acetátot adagolunk, szerves fázist elválasztjuk, vízzel * ♦ ··· • · · · ······ • «a*· «· ( ·
-133 mossuk és nátrium-szulfáton megszárítjuk. Ezt követően az oldatot bepárolva
10,0 g nyersterméket kapunk. A nyersterméket nagynyomású folyadékkromatográfia (HPLC) segítségével 5 % etanol/kloroform/0,5 % ammónium-hidroxid eluens alkalmazásával tisztítjuk. 8 g olajos (±)-endo-3-propiltio-4-(1-azabiciklo[3.2.1 ]oktil-6-oxi)-1,2,5-tiadiazolt nyerünk (71 % kitermelés) (165. vegyület).
163. példa (±)-endo-3-(Propil-szulfonil)-4-(1-azabicikloí3.2.noktil-6-oxi)-1,2,5-tiadiazol
5,7 g (±)-endo-3-propiltio-4-(1-azabiciklo[3.2.1 ]oktil-6-oxi)-1,2,5-tiadiazol 24 ml 1 n sósavban készült oldatát jeges vízzel lehűtjük, majd 36,8 g Oxone 75 ml vízben készült oldatát csepegtetjük hozzá. A becsepegtetést 5 percen át végezzük, majd a hűtőfürdőt eltávolítjuk és az elegyet 5 órán át keverjük. Ekkor a felesleg oxidálószert nátrium-hidrogén-szulfit segítségével megbontjuk. A reakcióelegyet ezt követően jeges vízbe öntjük, majd pH értékét 12 értékre állítjuk be. Az elegyet etil-acetáttal extraháljuk és az extraktumot vízzel mossuk. Ezután az oldószert megszárítjuk és elpárologtatjuk. így 4,6 g olajos analitikailag tiszta (±)-endo-3-(propil-szulfonil)-4-(1-azabiciklo[3.2.1]oktil-6-oxi)-1,2,5-tiadiazolt nyerünk (166. vegyület).
164. példa (±)-endo-3-(4,4,4-Trifluor-butoxi)-4-(1-azabiciklo[3.2.11oktil-6-oxi)-1,2,5-tiadiazol
0,32 g 4,4,4-trifluor-butanol 15 ml tetrahidrofuránban készült oldatát jeges-vizes fürdővel lehűtjük, majd 0,4 g kálium-terc-butoxidot adagolunk hozzá. Ezt követően a reakcióelegyhez hozzácsepegtetjük 0,4 g 166. vegyület 10 ml tetrahidrofuránban készült oldatát. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük, majd hideg vízzel hígítjuk és pH értékét 12 értékre állítjuk be. Ezt követően az elegyet • · < * ·« «««··· ··· ·· 4« « »
-134 etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat megszárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot száraz sósav éteres oldattal reagáltatjuk, a kapott kristályos csapadékot leszűrjük, éterrel mossuk és megszárítjuk. 0,16 g fehér szilárd terméket nyerünk.
Op.: 155-156°C (167. vegyület).
Az alábbi vegyületeket a fenti eljárásnak megfelelően állítjuk elő azzal az eltéréssel, hogy a 4,4,4-trifluor-butanol helyett a megfelelő alkoholt alkalmazzuk.
165. példa (±)-endo-3-(2-Butiniloxi)-4-(1-azabicikloí3.2.1loktil-6-oxi)-1,2,5-tiadiazol
A 166. vegyületből és 2-butinolból kiindulva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet sósavas só formában. 89 % kitermelés.
Op.: 200-201 °C (168. vegyület).
166. példa (±)-endo-3-(transz-2-Buteniloxi)-4-(1-azabiciklo[3.2.11oktil-6-oxi)-1,2,5-tiadiazol
A 166. vegyületből és transz-2-butenolból kiindulva a cím szerinti vegyületet sósavas sóját állítjuk elő 54 % kitermeléssel.
Op.: 160-161 °C (169. vegyület).
167. példa (±)-endo-3-(2-Metiltio-etoxi)-4-(1-azabiciklo[3.2.11oktil-6-oxi)-1,2,5-tiadiazol
A 166. vegyületből és 2-metiltio-etanolból kiindulva a cím szerinti vegyület sósavas sóját állítjuk elő 85 % kitermeléssel.
Op.: 169-170°C (170. vegyület).
• « « « 4 4 4 • 9 9 4 « •4 · · ·«· 4·*
4 4 · »··· · ·· «· 9 9
-135 168. példa (±)-endo-3-r2-(4-Metil-1,3-tiazol-5-il)-etoxi1-4-(1-azabicikloí3.2.Hoktil-6-oxil-1,2,5-tiadiazol
A 166. vegyületből és 2-(4-metil-1,3-tiazol-5-il)-etanolból kiindulva a cím szerinti vegyület sósavas sóját állítjuk elő 73 % kitermeléssel.
Op.: 171-172°C (171. vegyület).
169. példa (±)-endo-3-(4-Metiltio-benziloxi)-4-(1-azabiciklof3.2.noktil-6-oxi)-1,2,5-tiadiazol
A 166. vegyületből és 4-metiltio-benzilalkoholból kiindulva a cím szerinti vegyület sósavas sóját állítjuk elő 28 % kitermeléssel.
Op.: 155-156°C (172. vegyület).
170. példa (±)-endo-3-(2-Tienil-metoxi)-4-(1-azabicikloí3.2.11oktil-6-oxi)-1,2,5-tiadiazol
A 166. vegyületből és 2-tiofén-metanolból kiindulva a cím szerinti vegyület sósavas sóját állítjuk elő 29 % kitermeléssel.
Op.: 134-135°C (173. vegyület).
171. példa (±)-endo-3-(2-Ciklohexeniloxi)-4-(1-azabicikloí3.2.Hoktil-6-oxi)-1,2,5-tiadiazol
A 166. vegyületből és 2-ciklohexenol kiindulva a cím szerinti vegyület sósavas sóját állítjuk elő 55 % kitermeléssel.
Op.: 179-180°C (174. vegyület).
172. példa (±)-endo-3-(3-Pentiloxi)-4-( 1 -azabiciklof3.2.1 loktil-6-oxi)-1,2,5-tiadiazol
A 166. vegyületből és 3-pentinolból kiindulva a cím szerinti vegyület sósavas sóját állítjuk elő 40 % kitermeléssel.
< » « ·
-136 ti *
Op.: 118-119°C (175. vegyület).
173. példa (±)-endo-3-(3-Hexiniloxi)-4-(1-azabicikloí3.2.noktil-6-oxi)-1,2,5-tiadiazol
A 166. vegyületből és 3-hexinolból kiindulva a cím szerinti vegyület sósavas sóját állítjuk elő 27 % kitermeléssel.
Op.: 134-135°C (176. vegyület).
174. példa (±)-endo-3-(3-Klór-propoxi)-4-(1-azabiciklo[3.2.noktil-6-oxi)-1,2,5-tiadiazol
A 166. vegyületből és 3-klór-propanolból kiindulva a cím szerinti vegyület sósavas sóját állítjuk elő 48 %-os kitermeléssel.
Op.: 131-132°C (177. vegyület).
175. példa (±)-endo-3-í2-(2-Naftalil)-etoxn-4-(1-azabiciklo[3.2.11oktil-6-oxi)-1,2,5-tiadiazol
A 166. vegyületből és 2-(2-naftalil)-etanolból kiindulva a cím szerinti vegyület sósavas sóját állítjuk elő 34 % kitermeléssel.
Op.: 134-139°C (178. vegyület).
176. példa (±)-endo-3-(4-Metil-3-penteniloxi)-4-(1-azabiciklo[3.2.1loktil-6-oxi)-1,2,5-tiadiazol
A 166. vegyületből és 4-metil-3-pentenolból kiindulva a cím szerinti vegyület sósavas sóját állítjuk elő 98 % kitermeléssel.
Op.: 113-114°C (180. vegyület).
-137 177. példa (±)-endo-3-(cisz-2-Buteniloxi)-4-(1-azabiciklo[3.2.11oktil-6-oxi)-1,2,5-tiadiazol
A 166. vegyületből és cisz-2-butenolból kiindulva a cím szerinti vegyület sósavas sóját állítjuk elő 37 % kitermeléssel.
Op.: 151-152°C (181. vegyület).
178. példa (±)-endo-3-(Ciklopropil-metoxi)-4-(1-azabiciklof3.2.11oktil-6-oxi)-1,2,5-tiadiazol
A 166. vegyületből és ciklopropil-metanolból kiindulva a cím szerinti vegyület sósavas sóját állítjuk elő 50 % kitermeléssel.
Op.: 165-166°C (182. vegyület).
179. példa (±)-endo-3-(2-Metoxi-etoxi)-4-(1-azabicikloí3.2.noktil-6-oxi)-1,2,5-tiadiazol
A 166. vegyületből és 2-metoxi-etanolból kiindulva a cím szerinti vegyület sósavas sóját állítjuk elő 25 % kitermeléssel.
Op.: 123-124°C (183. vegyület).
180. példa (±)-endo-3-(3-Buteniloxi)-4-(1-azabicikloí3.2.11oktil-6-oxi)-1,2,5-tiadiazol
A 166. vegyületből és 3-butenolból kiindulva a cím szerinti vegyület sósavas sóját állítjuk elő 20 % kitermeléssel.
Op.: 168-169°C (184. példa).
181. példa (±)-endo-3-(2-Ciklopropil-etoxi)-4-(1-azabiciklo[3.2.noktil-6-oxi)-1,2,5-tiadiazol
A 166. vegyületből és 2-ciklopropil-etanolból kiindulva a cím szerinti vegyü let sósavas sóját állítjuk elő 76 % kitermeléssel.
Op.: 152-153°C (185. vegyület).
-138 182. példa (±)-endo-3-(3-Butiniloxi)-4-(1-azabiciklo[3.2.11oktil-6-oxi)-1,2,5-tiadiazol
A 166. vegyületből és 3-butinolból kiindulva a cím szerinti vegyület sósavas sóját állítjuk elő 65 % kitermeléssel.
Op.: 198-199°C (186. vegyület).
183. példa (±)-endo-3-(4,4,4.3,3,2.2-Heptafluor-butoxi)-4-(1-azabiciklo[3.2.11oktil-6-oxi)-1,2,5-tiadiazol
A 166. vegyületből és 4,4,4,3,3,2,2-heptafluor-butanolból kiindulva a cím szerinti vegyület sósavas sóját állítjuk elő 23 % kitermeléssel.
Op.: 192-193°C (187. vegyület).
184. példa (±)-endo-3-[2-(3-Trifluor-metil-fenil)-etoxil-4-(1-azabicikloí3.2.1loktil-6-oxi)-1,2,5-tiadiazol
A 166. vegyület és 2-(3-trifluor-metil-fenil)-etanolból kiindulva a cím szerinti vegyület sósavas sóját állítjuk elő 38 % kitermeléssel.
Op.: 118-120°C (188. vegyület).
185. példa (±)-endo-3-[2-(2-Tienil)-etoxil-4-(1-azabiciklo[3.2.1loktil-6-oxi)-1,215-tiadiazol
A 166. vegyületből és 2-(2-tienil)-etanolból kiindulva a cím szerinti vegyület sósavas sóját állítjuk elő 63 % kitermeléssel.
Op.: 119-120°C (189. vegyület).
• ·
-139 186. példa (±)-endo-3-(3,3,3,32.2-Pentafluor-propoxi)-4-(1-azabicikloí3.2.11oktil-6-oxi)-1,2,5-tiadiazol
A 166. vegyületből és 3,3,3,2,2-pentafluor-propanolból kiindulva a cím szerinti vegyület sósavas sóját állítjuk elő 77 % kitermeléssel.
Op.: 208-209°C (190. vegyület).
187. példa (±)-endo-3-(2-Fenoxi-etoxi)-4-(1-azabiciklof3.2.11oktil-6-oxi)-1,2,5-tiadiazol
A 166. vegyületből és 2-fenoxi-etanolból kiindulva a cím szerinti vegyület sósavas sóját állítjuk elő 80 % kitermeléssel.
Op.: 165-166°C (191. vegyület).
188. példa (±)-endo-3-(4-n-Butil-benziloxi)-4-(1-azabiciklof3.2.11oktil-6-oxi-1,2,5-tiadiazol
A 166. vegyületből és 4-n-butil-benzilalkoholból kiindulva a cím szerinti vegyület sósavas sóját állítjuk elő 14 % kitermeléssel.
Op.: 168-169°C (192. vegyület).
189. példa (±)-endo-3-í3-(4-Metoxi-fenil)-propoxi1-4-(1-azabiciklo[3.2.11oktil-6-oxi)-1,2,5-tiadiazol
A 166. vegyületből és 3-(4-metoxi-fenil)-propanolból kiindulva a cím szerinti vegyület sósavas sóját állítjuk elő 54 % kitermeléssel.
Op.: 161-162°C (193. vegyület).
• ·
-140 190. példa (±)-endo-3-(4-Fluor-benziloxi)-4-(1-azabiciklo[3.2.11oktil-6-oxi)-1.2.5-tiadiazol
A 166. vegyületből és 4-fluor-benzilalkoholból kiindulva a cím szerinti vegyület sósavas sóját állítjuk elő 71 % kitermeléssel.
Op.: 163-164°C (194. vegyület).
191. példa (±)-endo-3-(2l4-Difluor-benziloxi)-4-(1-azabiciklof3.2.noktil-6-oxi)-1,2,5-tiadiazol
A 166. vegyületből és 2,4-difluor-benzilalkoholból kiindulva a cím szerinti vegyület sósavas sóját állítjuk elő 17 % kitermeléssel.
Op.: 168-169°C (195. vegyület).
192. példa (±)-endo-3-[4-(Trifluor-metoxi)-benziloxi)-4-(1-azabiciklo[3.2.11oktil-6-oxi)-1,2,5-tiadiazol
A 166. vegyületből és 4-trifluor-metoxi-benzilalkoholból kiindulva a cím szerinti vegyület sósavas sóját állítjuk elő 8 % kitermeléssel.
Op.: 185-186°C (196. vegyület).
193. példa (+)-endo-3-(4-Fluor-butoxi)-4-(1-azabiciklo[3.2.11oktil-6-oxi)-1,2,5-tiadiazol
A 166. vegyületből és 4-fluor-butanolból a cím szerinti vegyület sósavas sóját állítjuk elő 56 % kitermeléssel.
Op.: 142-143°C (197. vegyület).
-141 194. példa (±)-endo-3-(4-terc-Butil-benziloxi)-4-(1-azabiciklof3.2.1loktil-6-oxi)-1,2,5-tiadiazol
A 166. vegyületből és 4-terc-butil-benzilalkoholból kiindulva a cím szerinti vegyület sósavas sóját állítjuk elő 40 % kitermeléssel.
Op.: 192-194°C (198. vegyület).
195. példa (±)-endo-3-(1-Ciklopropil-etoxi)-4-(1-azabicikloí3.2.11oktil-6-oxi)-1,2,5-tiadiazol
A 166. vegyületből és (±)-1 -ciklopropil-etanolból kiindulva a cím szerinti vegyület sósavas sóját állítjuk elő 39 % kitermeléssel.
Op.: 171-172°C (199. vegyület).
196. példa (±)-endo-3-(2-Ciklohexil-etoxi)-4-( 1 -azabiciklo[3.2.1 loktil-6-oxi)-1,2,5-tiadiazol
A 166. vegyületből és 2-ciklohexil-etanolból kiindulva a cím szerinti vegyület sósavas sóját állítjuk elő 15 % kitermeléssel.
Op.: 139-141 °C (200. vegyület).
197. példa (±)-endo-3-(3-Metil-2-buteniloxi)-4-(1-azabiciklo[3.2.11oktil-6-oxi-1,2,5-tiadiazol
A 166. vegyületből és 3-metil-2-butenolból kiindulva a cím szerinti vegyület sósavas sóját állítjuk elő 60 % kitermeléssel.
Op.: 149-150°C (201. vegyület).
198. példa (±)-endo-3-(4-Ciklohexil-butoxi)-4-(1-azabiciklo[3.2.11oktil-6-oxi)-1,2,5-tiadiazol
166. vegyületből és 4-ciklohexil-butanolból kiindulva a cím szerinti vegyület sósavas sóját állítjuk elő 9 % kitermeléssel.
-142 • ··
Op.: 130-132°C (202. vegyület).
199. példa (±)-endo-3-(3-Butin-2-oxi)-4-(1-azabicikloí3.2.11oktil-6-oxi)-1,2,5-tiadiazol
A 166. vegyületből és (±)-3-butin-2-olból kiindulva a cím szerinti vegyület sósavas sóját állítjuk elő 58 % kitermeléssel.
Op.: 179-180°C (203. vegyület).
200. példa (±)-endo-3-(3-Metil-3-fenil-butoxi)-4-(1-azabicikloí3.2.noktil-6-oxi)-1,2,5-tiadiazol
A 166. vegyületből és 3-metil-3-fenil-butanolból kiindulva a cím szerinti vegyület sósavas sóját állítjuk elő 34 % kitermeléssel.
Op.: 145-147°C (204. vegyület).
201. példa (±)-endo-3-(3-Fluor-propoxi)-4-(1-azabiciklo[3.2.11oktil-6-oxi)-1,2,5-tiadiazol
A 166. vegyületből és 3-fluor-propanolból kiindulva a cím szerinti vegyület sósavas sóját állítjuk elő 72 % kitermeléssel.
Op.: 147-148°C (205. vegyület).
202. példa (±)-endo-3-[3-(2-Tienil)-propoxi1-4-(1-azabiciklo[3.2.11oktil-6-oxi)-1,2,5-tiadiazol
A 166. vegyületből és 3-(2-tienil)-propanolból kiindulva a cím szerinti vegyü let sósavas sóját álllítjuk elő 75 % kitermeléssel.
Op.: 140-142°C (206. vegyület).
-143 203. példa (±)-3-í2-(4-Fluor-fenoxi)-etiltiol-4-(1-azabiciklo[2.2.2loktil-3-oxi)-1,2,5-tiadiazol
A 44. vegyület előállítására alkalmazott eljárásnak megfelelően 1,15 g 12. vegyületből és 3,65 g 1-bróm-(4-fluor-fenoxi)-etánból kiindulva 1,55 g sósavas só formájú (±)-3-[2-(4-fluor-fenoxi)-etiltio]-4-(1-azabiciklo[2.2.2]oktil-3-oxi)-1,2,5-tiadiazolt állítunk elő. A sósvas sót éter/etil-acetát/kloroform oldószer- elegyből kristályosítjuk.
Op.: 160-161 °C (207. vegyület).
204. példa (±)-3-(2-Metiltio-etil)-4-( 1 -azabiciklo[2.2.2loktil-3-oxi)-1,2,5-tiadiazol
0,45 g 3-(2-metiltio-etil)-4-hidroxi-1,2,5-tiadiazol és 0,7 g trifenil-foszfin elegyét jeges vízzel lehűtjük, majd hozzácsepegtetünk 0,4 ml dietil-diazo-karboxilátot. A beadagolás követően az elegyhez 0,33 g (±)-1-azabiciklo-[2.2.2]oktán-3-olt adagolunk. Ezután a hűtőfürdőt eltávolíjtuk és a reakcióeleget 1 órán át keverjük. Az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot vízben szuszpendáljuk. Az elegyet megsavanyítjuk és éterrel mossuk. Ezután a vizes oldatot meglúgosítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot megszárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot radiális kromatográfia segítségével 10 % etanol-1 % ammónium-hidroxid-kloroform eluens alkalmazásával tisztítjuk. A terméket sósavas sóvá alakítjuk. A sósavas sót aceton oldószerből átkristályosítjuk és így 0,6 g fehér kristályos terméket nyerünk.
Op.:177-178°C (208. vegyület).
Az alábbi vegyületeket a 208. vegyület előállítására leírt eljárásnak megfelelően állítjuk elő.
-144 -
205. példa (±)-3-(1-azabicikloí2.2.2loktil-3-oxi)-1,2,5-tiadiazol
0,28 g 3-hidroxi-1,2,5-tiadiazol, 0,7 g trifenil-foszfin, 04, ml dietil-diazo-dikarboxilát és 0,33 g (±)-1-azabiciklo[2.2.2]oktán-3-ol alkalmazásával 0,36 g (±)3-(1-azabiciklo[2.2.2]oktil-3-oxi)-1,2,5-tiadiazol sósavas sót állítunk elő.
Op.: 240°C (bomlik (209. vegyület).
206. példa (±)-3-Hexil-4-(1-azabiciklof2.2.2loktil-3-oxi)-1,2,5-tiadiazol
0,93 g 3-hexil-4-hidroxi-1,2,5-tiadiazol 1,31 g trifenil-foszfin, 0,8 ml dietil-diazo-dikarboxilát és 0,64 g (±)-1-azabiciklo[2.2.2]oktán-3-ol alkalmazásával 1,11 g (±)-3-hexil-4-(2-azabiciklo[2.2.2]oktil-3-oxi)-1,2,5-tiadiazol sósavas sót állítunk elő.
Op.: 163-164°C (bomlik) (210.vegyület).
207. példa
3-Butiltio-4-hidroxi-1,2,5-tiadiazol
20,9 g 1. vegyület 20 ml dimetil-szulfoxid és 205 ml 2 n nátrium-hidroxid keverékben készült oldatát éjszakán át visszafolyatás melletti forráshőmérsékleten forraljuk. Ezt követően az elegyet 15°C értékre hűtjük, majd tömény sósavat adagolunk hozzá úgy, hogy pH értéke 1 értékre álljon be. Ezt követően a kivált csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk és megszárítjuk. 17,68 g szilárd terméket nyerünk. A terméket heptán oldószerből átkristályosítva fehér kristályos anyagot nyerünk.
Op.: 72-72,5°C (211. vegyület).
-145 208. példa (±)-3-{2-[3-(1,2,5-Tiadiazoliloxi)1-etoxi)-4-(1-azabiciklo[2.2.21oktil-3-oxi)-1,2,5-tiadiazol
0,35 g trifenil-foszfin és 0,14 g 3-hidroxi-1,2,5-tiadiazol 15 ml tetrahidrofuránban készült oldatát jeges-vizes fürdővel lehűtjük. Ezt követően az elegyhez hozzácsepegtetünk 0,21 g dietil-diazo-diakarboxilátot és hozzáadagolunk 0,35 g (±)-3-(2-hidroxi-etoxi)-4-(1-azabiciklo[2.2.2]oktil-3-oxi)-1,2,5-tiadiazolt. Ezután a hűtőfürdőt eltávolítjuk és a reakcióelegyet 1 órán át keverjük. Ezt követően az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot hideg vízben szuszpendáljuk. A szuszpenziót megsavanyítjuk, majd éterrel mossuk. A vizes fázist ezt követően meglúgosítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot telített sóoldattal mossuk, megszárítuk és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot radiális kromatográfia segítségével 10 % etanol-1 % ammónium-hidroxid-kloroform eluens alkalmazásával tisztítjuk. Világos, olajos terméket nyerünk. A termék sósavas sóját aceton oldószerből kristályosítva 0,34 g fehér, porszerű anyagot nyerünk.
Op.: 178-179°C (212. vegyület).
209. példa (±)-exo-3-Butiltio-4-( 1 -azabiciklo[2.2.11heptil-3-oxi)-1,2,5-tiadiazol
0,7 g trifenil-foszfin és 0,5 g 317260 számú vegyület 20 ml tetrahidrofurán bán készült oldatát jeges-vizes fürdővel lehűtjük. Ezt követően az elegyhez hozzácsepegtetünk 0,4 ml dietil-diazo-diakarboxilátot. Ezután a keverékhez 0,29 g (±)-endo-3-hidroxi-1-azabiciklo[2.2.1]heptánt adagolunk. A hűtőfürdőt eltávolítjuk és 1 óráig az elegyet keverjük. Az oldószert elpárologtatjuk, a maradékot hideg vízben szuszpendáljuk, majd megsavanyítjuk. A vizes elegyet éterrel mossuk, meglúgosítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot megszárítjuk, az oldó-146 -
szert elpárologtatjuk és a maradékot radiális kromatográfia segítségével 5 % etanol- 0,5 % ammónium-hidroxid-kloroform eiuens alkalmazásával tisztítjuk. Világos, olajos terméket nyerünk, amelynek sósavas sóját etil-acetát oldószerből kristályosítva 0,44 g fehér, kristályos anyagot kapunk.
Op.: 147-148°C (213. vegyület).
210. példa (±)-endo-3-í2-(4-Klór-fenil)-etoxi1-4-(1-azabiciklof3.2.11oktil-6-oxi)-1,2,5-tiadiazol
A 166. vegyületből és 2-(4-klór-fenil)-etanolból kiindulva a cím szerinti vegyület sósavas sóját nyerjük 50 % kitermeléssel.
Op.: 136-138°C (214. vegyület).
211. példa (±)-endo-3-[2-(4-Fluor-fenil)-etoxi1-4-(1-azabiciklof3.2.noktil-6-oxi-1,2,5-tiadiazol
A 166. vegyületből és 2-(4-fluor-fenil)-etanolból kiindulva a cím szerinti vegyület sósavas sóját nyerjük 61 % kitermeléssel.
Op.: 135-136°C (215. vegyület).
212. példa (±)-endo-3-r2-(3-Metil-fenil)-etoxi1-4-(1-azabicikloí3.2.noktil-6-oxi)-1,2,5-tiadiazol
A 166. vegyületből és 2-(3-metil-fenil)-etanolból kiindulva a cím szerinti vegyület sósavas sóját állítjuk elő 57 % kitermeléssel.
Op.: 114-115°C (216. vegyület).
-147 • ·· • · ·
213. példa (±)-endo-3-(2-Fenil-etoxi)-4-(1-azabiciklo[3.2.1loktil-6-oxi)-1,2,5-tiadiazol
A 166. vegyületből és 2-fenil-etanolból kiindulva a cím szerinti vegyület sósavas sóját állítjuk elő 70 % kitermeléssel.
Op.: 135-136°C (217.vegyület).
214. példa (±)-endo-3-[2-(3-Tienil)-etoxil-4-(1-azabiciklof3.2.1loktil-6-oxi)-1,2,5-tiadiazol
A 166. vegyületből és 2-(3-tienil)-etanolból kiindulva a cím szerinti vegyület sósavas sóját állítjuk elő 62 % kitermeléssel.
Op.: 142-144°C (218. vegyület).
215. példa (±)-endo-3-Benziloxi-4-( 1 -azabicikloí3.2.11oktil-6-oxi)-1,2,5-tiadiazol
A 166. vegyületből és benzilalkoholból kiindulva a cím szerinti vegyület sósavas sóját állítjuk elő 71 % kitermeléssel.
Op.: 180-181°C (219. vegyület).
216. példa (±)-endo-3-(4-Trifluor-metil-benziloxi)-4-(1-azabicikloí3.2.1loktil-6-oxi)-1,2,5-tiadiazol
A 166. vegyületből és 4-trifluor-metil-benzilalkoholból kiindulva a cím szerinti vegyület maleátsóját állítjuk elő 76 % kitermeléssel.
Op.: 174-175°C (220. vegyület).
-148 217. példa (55.65) -endo-3-(4-Fluor-benziloxi)-4-(1-azabiciklo[3.2.11oktil-6-oxi)-1,2,5-tiadiazol (55.65) - 166. vegyületből és 4-fluor-benzilalkoholból kiindulva a cím szerinti vegyület sósavas sóját állítjuk elő 33 % kitermeléssel.
Op.: 181-182°C (221. vegyület).
218. példa (5R,6R)-endo-3-(4-Fluor-benziloxi)-4-(1-azabicikloí3.2.1loktil-6-oxi)-1,2,5-tiadiazol (5R,6R)-166. vegyületből és 4-fluor-benzilalkoholból kiindulva a cím szerinti vegyület vegyület maleátsóját állítjuk elő 68 % kitermeléssel.
Op.: 106-107°C (222. vegyület).
219. példa (55.65) -endo-3-(4-Trifluor-metoxi-benziloxi)-4-(1-azabiciklof3.2.1'loktil-6-oxi)-1,2,5-tiadiazol (55.65) -166. vegyületből és 4-trifluor-metoxi-benzilalkoholból kiindulva a cím szerinti vegyület sósavas sóját állítjuk elő 52 % kitermeléssel.
Op.: 138-140°C (223. vegyület).
220. példa (5R,6R)-endo-3-(4-Trifluor-metoxi-benziloxi)-4-(1-azabiciklo[3.2.11oktil-6-oxi)-1,2,5-tiadiazol (5R,6R)-166. vegyületből és 4-trifluor-metoxi-benzilalkoholból kiindulva a cím szerinti vegyület maleátsóját állítjuk elő 71 % kitermeléssel.
Op.: 114-115°C (224. vegyület).
• ·
-149 221. példa (5R,6R)-endo-3-(2-Ciklopropil-etoxi)-4-(1-azabicikloí3.2.11oktil-6-oxi)-1,2.5-tiadiazol (5R,6R)-166. vegyületből és 2-ciklopropil-etanolból kiindulva a cím szerinti vegyület maleátsóját állítjuk elő 84 % kitermeléssel.
Op.: 111-112°C (225. vegyület).
222. példa (5Sl6S)-endo-3-(2-Ciklopropil-etoxi)-4-(1-azabiciklo[3.2.11oktil-6-oxi)-1,2,5-tiadiazol (5S,6S)-166. vegyületből és 2-ciklopropil-etanolból kiindulva a cím szerinti vegyület maleátsóját állítjuk elő 78 % kitermeléssel.
Op.: 109-110°C (226. vegyület).
223. példa (5R16R)-endo-3-(3-Metil-2-buteniloxi)-4-(1-azabiciklo[3.2.11oktil-6-oxij-1,2,5-tiadiazol (5R,6R)-166. vegyületből és 3-metil-2-butenolból kiindulva a cím szerinti vegyület maleátsóját állítjuk elő 81 % kitermeléssel.
Op.: 141-142°C (227. vegyület).
224. példa (±)-endo-3-(2-Ciklopropilidén-etoxi)-4-(1-azabiciklo[3.2.11oktil-6-oxi)-1,2l5-tiadiazol
A 166. vegyületből és 2-ciklopropilidén-etanolból kiindulva a cím szerinti vegyület maleátsóját állítjuk elő 67 % kitermeléssel.
Op.: 100-101 °C (228. vegyület).
• ·
-150 -
225. példa (±)-endo-3-(3-Ciklopropil-propoxi)-4-(1-azabiciklo[3.2.11oktil-6-oxi)-1,2,5-tiadiazol
A 166. vegyületből és 3-ciklopropil-propanolból kiindulva a cím szerinti vegyület maleátsóját állítjuk elő 62 % kitermeléssel.
Op.: 114-115°C (229. vegyület).
226. példa (±)-endo-3-(1-Ciklopropil-etoxi)-4-(1-azabicikloí3.2.noktil-6-oxi)-1,2,5-tiadiazol
A 166. vegyületből és 1 -ciklopropil-etanolból kiindulva a cím szerinti vegyület maleátsóját állítjuk elő 78 % kitermeléssel.
Op.: 161-162°C (230. vegyület).
227. példa (±)-exo-3-(1-Azabicikloí2.2.11heptil-3-oxi)-1,2,5-tiadiazol
A 131. vegyület előállítási eljárásának megfelelően (±)-exo-3-(1-azabiciklo[2.2.1]heptil-3-oxi)-1,2,5-tiadiazolt állítunk elő 0,14 g 3-hidroxi-1,2,5-tiadiazolból, 0,35 g foszfinból, 0,21 ml dietil-diazo-dikarboxilátból és 0,15 g (±)-endo-1-azabiciklo[2.2.1]heptán-3-olból. A terméket sósavas só (0,096 g) formában nyerjük.
Op.: 223°C (bomlik) (231. vegyület).
228. példa (±)-3-[3-(3-Trifluor-metil-4-klór-fenil)-propoxi1-4-(1-azabiciklo[2.2.21oktil-3-oxi)-1,2,5-tiadiazol
A 103. vegyület előállítására leírt eljárásnak megfelelően (3-trifluor-metil-4-klór-fenil)-propanolból és 102. vegyületből kiindulva, kromatográfiás tiszti tás után sósavas só formájú (±)-3-[3-(3-trifluor-metil-4-klór-fenil)-propoxi]-4-(1-azabiciklo[2.2.2]oktil-3-oxi)-1,2,5-tiadiazolt állítunk elő.
-151 Op.: 144-146°C (232. vegyület).
229. példa (±)-3-(3-Fenil-propoxi)-4-(1-azabiciklo[2.2.21oktil-3-oxi)-1,2,5-tiadiazol
A 103. vegyület előállítására leírt eljárásnak megfelelően 3-fenil-propanolból és 102. vegyületből kiindulva kromatográfiás tisztítás után sósavas só formájú (±)-3-(3-fenil-propoxi)-4-(1-azabiciklo[2.2.2]oktil-3-oxi)-1,2,5-tiadiazolt állítunk elő. Op.: 194-196°C (233. vegyület).
230. példa (R)-3-(2-Ciklopropil-etoxi)-4-(1-azabicikloí2.2.2loktil-3-oxi)-1.2,5-tiadiazol
A 114. vegyület előállítására leírt eljárásnak megfelelően 2-ciklopropil-etanolból és 102. vegyületből kiindulva, amely utóbbit(R)-1-azabiciklo[2.2.2]oktán-3-ol alkalmazásával állítottunk elő, kromatográfiás tisztítás után, sósavas só formájú (R)-3-(2-ciklopropil-etoxi)-4-(1-azabiciklo[2.2.2]oktil-3-oxi)-1,2,5-tiadiazolt állítunk elő. A sósavas sót aceton oldószerből kristályosítjuk.
Op.: 189-190°C (234. vegyület).
231. példa
3-Etoxi-4-hidroxi-1,2,5-tiadiazol
8,2 g (93. vegyület) 100 ml 2 n nátrium-hidroxid és 10 ml dimetil-szulfoxid elegyét éjszakán át visszafolyatás melletti forráshőmérsékleten forraljuk. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük és éterrel extraháljuk. A vizes fázist tömény sósavval megsavanyítjuk, majd 30 percen át jeges-vizes fürdővel hűtjük. A kivált szilárd anyagot az elegyből leszűrjük, kis mennyiségű hideg vízzel mossuk és így 4,4 g fehér kristályos terméket nyerünk. A terméket heptán oldószerből átkristályosítva fehér pelyhes anyagot nyerünk.
Op.: 104,5-105,5°C (235. vegyület).
• ·
-152 232. példa
3-Propiltio-4-hidroxi-1,2,5-tiadiazol g (37. vegyület) 3-klór-4-propiltio-1,2,5-tiadiazol 100 ml 2 n nátrium-hidroxid és 10 ml dimetil-szulfoxid elegyét 24 órán át visszafolyatás melletti forráshőmérsékleten forraljuk. Ezt követően az oldatot lehűtjük és éterrel extraháljuk. A vizes fázist tömény sósavval megsavanyítjuk, majd 3 órán át jeges-vizes fürdővel hűtjük. A kivált szilárd anyagot leszűrjük, kis mennyiségű hideg vízzel mosva 8,15 g fehér szilárd anyagot nyerünk. A terméket heptán oldószerből átkristályosítjuk és így fehér kristályos anyagot nyerünk.

Claims (19)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Az (I) általános képletű vegyület vagy kvaterner formái, valamint gyógyszerészetileg elfogadható sói vagy szolvátjai, ahol az általános képletben
    W jelentése oxigénatom vagy kénatom;
    R jelentése hidrogénatom, aminocsoport, halogénatom, NHR6 általános képletű csoport, NR6R7 általános képletű csoport, R4 általános képletű csoport, -OR4 általános képletű csoport, -SR4 általános képletű csoport, -SOR4 általános képletű csoport, -SO2R4 általános képletű csoport, 3-10 szénatomszámú cikloalkil-csoport, 4-12 szénatomszámú cikloalkil-alkil-csoport, -Z-3-10 szénatomszámú cikloalkil-csoport és -Z-4-12 szénatomszámú cikloalkil-alkil-csoport, ahol R4 jelentése 1-15 szénatomszámú alkilcsoport, 2-15 szénatomszámú alkenil-csoport, 2-15 szénatomszámú alkinil-csoport, amelyek mindegyike kívánt esetben egy vagy több szusztituenssel szubsztituált lehet, ahol a szubsztituensek lehetnek halogénatomok, trifluormetil-csoport, cianocsoport, Y általános képletű csoport, fenilcsoport vagy fenoxi-csoport, ahol a fenilcsoport vagy a fenoxi-csoport kívánt esetben szubsztituált lehet, ahol a szubsztituensek lehetnek halogénatom, cianocsoport, 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, 1-4 szénatomszámú alkoxi-csoport, -OCF3-csoport, trifluormetil-csoport, -CONH2-csoport vagy -CSNH2-csoport; vagy
    R jelentése fenilcsoport vagy benziloxi-karbonil-csoport, amelyek mindegyike kívánt esetben szubsztituált lehet, ahol a szubsztituensek lehetnek halogénatom, cianocsoport, 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, 1-4 szénatomszámú alkoxi-csoport, -OCF3-csoport, trifluormetil-csoport, -CONH2-csoport
    -154 vagy -CSNH2-csoport; vagy
    R jelentése -OR5Y általános képletű csoport, -SR5Y általános képletű csoport, OR5-Z-Y általános képletű csoport, -SR5ZY általános képletű csoport, -O-R5-Z-R4 általános képletű csoport vagy -S-R5-Z-R4 általános képletű csoport, ahol Z jelentése oxigénatom vagy kénatom, R5 jelentése 1-15 szénatomszámú alkilcsoport, 2-15 szénatomszámú alkenil-csoport, 2-15 szénatomszámú alkinil-csoport és Y jelentése 5- vagy 6-tagú heterociklusos-gyűrű; és
    G jelentése az alábbi azaciklusos-csoport vagy azabiciklusos-gyűrű: het-1, het-2, het-3, het-4, het-5, het-6, het-7; vagy
    G jelentése kívánt esetben szubsztituált csoport, ahol a szubsztituensek lehetnek 3-8 szénatomszámú cikloalkil-csoport vagy kívánt esetben 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, ahol a szubsztituens lehet -NR6R7 általános képletű csoport;
    R6 és R7 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomszámú alkilcsoport; vagy
    R6 és R7 jelentése a kapcsolódó nitrogénatommal együtt egy 4-6 tagszámú gyú'rű-csoport;
    R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-15 szénatomszámú alkilcsoport, 2-5 szénatomszámú alkenil-csoport, 2-5 szénatomszámú alkinil-csoport, 1-10 szénatomszámú alkoxi-csoport, 1-5 szénatomszámú alkilcsoport, amely szubsztituált lehet és a szubsztituensek lehetnek hidroxilcsoport, -COR6, általános képletű csoport, CH2-OH-csoport, halogénatom, aminocsoport, karboxilcsoport vagy fenilcsoport;
    -155 R3 jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomszámú alkilcsoport, 2-5 szénatomszámú alkenil-csoport vagy 2-5 szénatomszámú alkinil-csoport;
    n jelentése 0, 1 vagy 2 egész szám;
    m jelentése 0, 1 vagy 2 egész szám;
    p jelentése 0, 1 vagy 2 egész szám;
    q jelentése 1 vagy 2 egész szám;
    r jelentése 0, 1 vagy 2 egész szám;
    ..... jelentése egyszeres vagy kétszeres kötés;
    azzal a feltétellel, hogy amennyiben W jelentése oxigénatom és G jelentése alkilcsoport, R jelentése az alábbi csoport lehet hidrogénatom, aminocsoport, NHR6 általános képletű csoport, NR6R7 általános képletű csoport, R4 általános képletű csoport, -OR4 általános képletű csoport, -SR4 általános képletű csoport, -SOR4 általános képletű csoport, -SO2R4 általános képletű csoport, 3-10 szénatomszámú cikloalkil-csoport, 4-12 szénatomszámú cikloalkil-alkil-csoport, -Z-3-10 szénatomszámú cikloalkil-csoport és -Z-4-12 szénatomszámú cikloalkil-alkil-csoport, fenilcsoport vagy benziloxi-karbonil-csoport, amelyek mindegyike kívánt esetben szubsztituált lehet, ahol a szubsztituensek lehetnek halogénatom, cianocsoport, 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, 1-4 szénatomszámú alkoxi-csoport, -OCF3-csoport, trifluormetil-csoport, -CONH2-csoport vagy -CSNH2-csoport;
    vagy
    R jelentése -OR5Y általános képletű csoport, -SR5Y általános képletű csoport, OR5-Z-Y általános képletű csoport, -SR5ZY általános képletű csoport, -O-R5-Z-R4 általános képletű csoport vagy -S-R5-Z-R4 általános képletű csoport, ahol Z jelentése oxigénatom vagy kénatom, R5 jelentése 1-15 szénatomszámú alkil-156 • · · csoport, 2-15 szénatomszámú alkenil-csoport, 2-15 szénatomszámú alkinil-csoport.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti vegyület, ahol az általános képletben
    W jelentése kénatom.
  3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyület, ahol az általános képletben r jelentése 0.
  4. 4. Az 1 - 3. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, ahol az általános képletben
    W jelentése oxigénatom.
  5. 5. Az 1 - 4. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, ahol az általános képletben
    G jelentése het-1, het-2, het-3, het-5, het-6 vagy het-7 képletű csoport.
  6. 6. Az 5. igénypont szerinti vegyület, ahol az általános képletben
    G jelentése telítetlen csoport.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti vegyület, ahol az általános képletben
    G jelentése (d), (e), (f), (g), (h), (i), G), (m) vagy (n) általános képletű csoport.
    -157 • · · · ·
  8. 8. A 7. igénypont szerinti vegyület, ahol az általános képletben
    G jelentése (m) általános képletű csoport.
  9. 9. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amely az alábbi anyag lehet: (±)-3-metoxi-4-(1-azabiciklo[2.2.2]oktil-3-oxi)-1,2,5-tiadiazol, (±)-3-etoxi-4-(1-azabiciklo[2.2.2]oktil-3-oxi)-1,2,5-tiadiazol, (±)-3-propiloxi-4-(1-azabiciklo[2.2.2]oktil-3-oxi)-1,2,5-tiadiazol, (±)-3-butiloxi-4-(1-azabiciklo[2.2.2]oktil-3-oxi)-1,2,5-tiadiazol, (±)-3-pentiloxi-4-(1-azabiciklo[2.2.2]oktil-3-oxi)-1,2,5-tiadiazol, (±)-3-hexiloxi-4-(1-azabiciklo[2.2.2]oktil-3-oxi)-1,2,5-tiadiazol, (±)-3-(4-metil-pentiloxi)-4-(1 -azabiciklo[2.2.2]oktil-3-oxi)-1,2,5-tiadiazol, (±)-3-klór-4-(1-azabiciklo[2.2.2]oktil-3-oxi)-1,2,5-tiadiazol, (±)-3-propiltio-4-(1 -azabiciklo[2.2.2]oktil-3-oxi)-1,2,5-tiadiazol, (±)-3-butiltio-4-(1 -azabiciklo[2.2.2]oktil-3-oxi)-1,2,5-tiadiazol, (±)-3-pentiltio-4-(1-azabiciklo[2.2.2]oktil-3-oxi)-1,2,5-tiadiazol, (S)-3-pentiltio-4-(1-azabiciklo[2.2.2]oktil-3-oxi)-1,2,5-tiadiazol, (±)-3-hexiltio-4-(1-azabiciklo[2.2.2]oktil-3-oxi)-1,2,5-tiadiazol, (±)-3-(3,3-dimetil-butiltio)-4-(1-azabiciklo[2.2.2]oktil-3-oxi)-1,2,5-tiadiazol, (±)-2-[2-(2-tieniltio)-etiltio]-4-(1 -azabiciklo[2.2.2]oktil-3-oxi)-1,2,5-tiadiazol, (±)-3-(2,2,3,3,3-pentafluor-propilti)-4-(1-azabiciklo[2.2.2]oktil-3-oxi)-1,2,5-tiadiazol, (±)-3-[3-(2-tienil)-propiltio]-4-(1 -azabiciklo[2.2.2]oktil-3-oxi)-1,2,5-tiadiazol, (±)-3-butiltio-4-[(1-azabiciklo[2.2.2]oktán-3-il)-metoxi]-1,2,5-tiadiazol, (±)-exo-3-pentiltio-4-(1-azabiciklo[3.2.1]oktil-6-oxi)-1,2,5-tiadiazol, (±)-endo-3-pentiltio-4-(1-azabiciklo[3.2.1]oktil-6-oxi)-1,2,5-tiadiazol, • ···
    -158 (±)-endo-3-butiloxi-4-(1 -azabiciklo[2.2.1]heptil-3-oxi)-1,2,5-tiadiazol, (±)-exo-3-butiloxi-4-(1-azabiciklo[2.2.1]heptil-3-oxi)-1,2,5-tiadiazol, (±)-3-butiloxi-4-(3-pirrolidiniloxi)-1,2,5-tiadiazol, (±)-3-buti loxi-4-( 1 -meti l-3-pi rrolid ini loxi)-1,2,5-tiadiazol, (±)-3-butiltio-4-(1 -metil-3-piperidiniloxi)-1,2,5-tiadiazol,
    3-buti Itio-4-( 1 -metii-4-piperid i niloxi)-1,2,5-tiadiazol, (S)-3-butiloxi-4-(1 -metil-2-pirrolidinil-metoxi)-1,2,5-tiadiazol, (S)-3-butiloxi-4-(2-pirrolidinil-metoxi)-1,2,5-tiadiazol,
    3-butiloxi-4-[2-(dimetil-amino)-etoxi]-1,2,5-tiadiazol,
    3-butiltio-4-[2-(dietil-amino)-etoxi]-1,2,5-tiadiazol,
    3-butiloxi-4-[2-(trimetil-amino)-etoxi]-1,2,5-tiadiazol-jodid,
    3-butiloxi-4-[2-(dimetil-amino)-etiltio]-1,2,5-tiadiazol, (R)-3-pentiltio-4-(1-azabiciklo[2.2.2]oktil-3-oxi)-1,2,5-tiadiazol, (±)-3-(4-metil-pentiltio)-4-(1-azabiciklo[2.2.2]oktil-3-oxi)-1,2,5-tiadiazol, (±)-3-(3-fenil-propiltio)-4-(1-azabiciklo[2.2.2]oktil-3-oxi)-1,2,5-tiadiazol, (±)-4-(4-ciano-benziltio)-4-(1-azabiciklo[2.2.2]oktil-3-oxi)-1,2,5-tiadiazol, (±)-3-(4-fluor-benziltio)-4-(1-azabiciklo[2.2.2]oktil-3-oxi)-1,2,5-tiadiazol, (±)-3-(2-fenil-etiltio)-4-(1 -azabiciklo[2.2.2]oktil-3-oxi)-1,2,5-tiadiazol, (±)-3-(2-feniloxi-etiltio)-4-(1 -azabiciklo[2.2.2]oktil-3-oxi)-1,2,5-tiadiazol, endo-3-butiloxi-4-(N-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktil-3-oxi)-1,2,5-tiadiazol, (±)-exo-3-butiloxi-4-[6-(N-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktán-3-onoxi)]-1,2,5-tiadiazol, (±)-exo-3-klór-4-(1-azabiciklo[3.2.1]oktil-6-oxi)-1,2,5-tiadiazol, (±)-endo-3-klór-4-(1-azabiciklo[3.2.1]oktil-6-oxi)-1,2,5-tiadiazol, (±)-endo-3-(4-ciano-benziltio)-4-(1-azabiciklo[3.2.1]oktil-6-oxi)-1,2,5-tiadiazol, 3-butiloxi-4-(3-azetidiniloxi)-1,2,5-tiadiazol, • 9
    -162 - * *·
    G jelentése azabiciklusos gyűrű, amely kisebb mint 7, vagy több mint
  10. 11 gyűrű szénatomot tartalmaz.
  11. 14. Az 1. igénypont szerinti vegyület, ahol a vegyület az alábbi vegyületek köréből kerülhet ki:
    (±)-3-(2-metiltio-etil)-4-(1 -azabiciklo[2.2.2]oktil-3-oxi)-1,2,5-tiadiazol;
    (±)-3-(1 -azabiciklo[2.2.]oktil-3-oxi)-1,2,5-tiadiazol; (±)-3-hexil-4-(1-azabiciklo[2.2.2]oktil-3-oxi)-1,2,5-tiadiazol; (±)-3-(butil-szulfonil)-4-(1 -azabiciklo[2.2.2]oktil-3-oxi)-1,2,5-tiadiazol; (±)-3-(propil-szulfonil)-4-(1 -azabiciklo[2.2.2]oktil-3-oxi)-1,2,5-tiadiazol; (±)-3-(4,4,4-trifluor-butiloxi)-4-(1 -azabiciklo[2.2.2]oktil-3-oxi)-1,2,5-tiadiazol; (±)-3-(2-butiniloxi)-4-(1 -azabiciklo[2.2.2]oktil-3-oxi)-1,2,5-tiadiazol; (±)-3-(ciklopropil-metoxi)-4-(1 -azabiciklo[2.2.2]oktil-3-oxi)-1,2,5-tiadiazol; (±)-3-(3-fenil-propiniloxi)-4-(1 -azabiciklo[2.2.2]oktil-3-oxi)-1,2,5-tiadiazol; (±)-3-(3-buteniloxi)-4-(1-azabiciklo[2.2.2]oktil-3-oxi)-1,2,5-tiadiazol; (±)-3-(transz-2-buteniloxi)-4-(1-azabiciklo[2.2.2]oktil-3-oxi)-1,2,5-tiadiazol; (±)-3-(cisz-2-buteniloxi)-4-(1 -azabiciklo[2.2.23oktil-3-oxi)-1,2,5-tiadiazol; (±)-3-(2-metoxi-etoxi)-4-(1-azabiciklo[2.2.2]oktil-3-oxi)-1,2,5-tiadiazol; (±)-3-(2-fenoxi-etoxi)-4-(1-azabiciklo[2.2.2]oktil-3-oxi)-1,2,5-tiadiazol; (±)-3-(3-butinoxi)-4-(1 -azabiciklo[2.2.2]oktil-3-oxi)-1,2,5-tiadiazol; (±)-3-(2-ciklopropil-etoxi)-4-(1 -azabiciklo[2.2.2]oktil-3-oxi)-1,2,5-tiadiazol; (±)-3-(2-(metiltio)-etoxi)-4-(1-azabiciklo[2.2.2]oktil-3-oxi)-1,2,5-tiadiazol; (±)-3-(3-klór-propoxi)-4-(1-azabiciklo[2.2.2]oktil-3-oxi)-1,2,5-tiadiazol; (±)-3-(4-fluor-butiloxi)-4-(1 -azabiciklo[2.2.2]oktil-3-oxi)-1,2,5-tiadiazol; (±)-3-(2-[4-klór-fenoxij-etoxi)-4-(1-azabiciklo[2.2.2]oktil-3-oxi)-1,2,5-tiadiazol;
    -163 - • · (±)-3-(3-[2-metoxi-5-piridil]-propiloxi)-4-(1 -azabiciklo[2.2.2]oktil-3-oxi)-1,2,5-tiadiazol;
    (±)-3-(transz-3-klór-2-propeniloxi)-4-(1-azabiciklo[2.2.2]oktil-3-oxi)-1,2,5-tiadiazol; (±)-3-(2-[4-fluor-fenoxi]-etoxi)-4-(1-azabiciklo[2.2.2]oktil-3-oxi)-1,2,5-tiadiazol; (±)-3-(4-penteniloxi)-4-(1-azabiciklo[2.2.2]oktil-3-oxi)-1,2,5-tiadiazol; (±)-3-(3-fluor-propiloxi)-4-(1 -azabiciklo[2.2.2]oktil-3-oxi)-1,2,5-tiadiazol; (±)-3-(ciklobutil-metoxi)-4-(1-azabiciklo[2.2.2]oktil-3-oxi)-1,2,5-tiadiazol; (±)-3-(3,3,3,2,2,-pentafluor-propiloxi)-4-(1-azabiciklo[2.2.2]oktil-3-oxi)-1,2,5-tiadiazol;
    (±)-3-(2-[feniltio]-etoxi)-4-(1 -azabiciklo[2.2.2]oktil-3-oxi)-1,2,5-tiadiazol;
    (±)-3-(2-[1 -naftiloxi]-etoxi)-4-(1 -azabiciklo[2,2.2]oktil-3-oxi)-1,2,5-tiadiazol; (±)-3-(2-[4-bróm-fenoxi]-etoxi)-4-(1-azabiciklo[2.2.2]oktil-3-oxi)-1,2,5-tiadiazol; (±)-3-(2-hidroxi-etoxi)-4-(1-azabiciklo[2.2.2]oktil-3-oxi)-1,2,5-tiadiazol;
    3-butiltio-4-hidroxi-1,2,5-tiadiazol;
    (±)-exo-3-butiltio-4-(1 -azabiciklo[2.2.1 ]heptil-3-oxi)-1,2,5-tiadiazol;
    (±)-3-(2-[3-{ 1,2,5-tiadiazoiloxi}]-etoxi)-4-(1 -azabiciklo[2.2.2]oktil-3-oxi)-1,2,5-tiadiazol;
    (±)-exo-3-butiloxi-4-(7-azabiciklo[2.2.2]heptil-3-oxi)-1,2,5-tiadiazol;
    (±)-3-butiloxi-4-(3-piperidiniloxi)-1,2,5-tiadiazol;
    3-butiloxi-4-(cisz-1R-2-amino-ciklopentanoxi)-1,2,5-tiadiazol;
    (±)-endo-3-hexiloxi-4-(1-azabiciklo[3.2.1]oktil-6-oxi)-1,2,5-tiadiazol;
    (5S,6S)-endo-3-butiltio-4-(1-azabiciklo[3.2.1]oktil-6-oxí)-1,2,5-tiadiazol;
    (5R, 6R)-endo-3-butiltio-4-(1-azabiciklo[3.2.1 ]oktil-6-oxi)-1,2,5-tiadiazol; (±)-transz-3-butiltio-4-(1-azabiciklo[4.3.0]nonil-5-oxi)-1,2,5-tiadiazol; (±)-cisz-3-butiltio-4-(1 -azabiciklo[4.3.0]nonil-5-oxi)-1,2,5-tiadiazol;
    ···
    -164 (±)-transz-3-butiltio-4-(2-dimetil-amino-ciklopentiloxi)-1,2,5-tiadiazol;
    3-butiltio-4-(2-dimetil-amino-etoxi)-1,2,5-tiadiazol;
    (±)-transz-3-butiltio-4-(N-terc-butil-karboxi-4-hidroxi-pirollidín-3-oxi)-1,2,5-tiadiazol; (±)-transz-3-butiltio-4-(4-hidroxi-pirrolidin-3-oxi)-1,2,5-tiadiazol; (+)-endo-3-butiloxi-4-(1-azabiciklo[3.2.1]oktil-6-oxi)-1,2,5-tiadiazol; (±)-3-(4-fenil-butiltio)-4-(1 -azabiciklo[2.2.2]oktil-3-oxi)-1,2,5-tiadiazol; (±)-3-(3-fenil-2-prOpeniltio)-4-(1 -azabiciklo[2.2.2]oktil-3-oxi)-1,2,5-tiadiazol; (±)-3-(3-[4-fluor-fenil]-propán-3-on-tio)-4-(1-azabiciklo[2.2.2]oktil-3-oxi)-1,2,5-tiadiazol;
    (±)-3-(3-[N-fenotiazinil]-propiltio)-4-(1 -azabiciklo[2.2.2]oktil-3-oxi)-1,2,5-tiadiazol; (±)-3-(3-[4-fluor-fenil]-3-[4-fluor-fenoxi]-propiltio)-4-(1-azabiciklo[2.2.2]oktil-3-oxi)-1,2,5-tiadiazol;
    (±)-3-(3-fenil-3-[4-trifluor-metil-fenoxi]-propiltio)-4-(1 -azabiciklo[2.2.2]oktil-3-oxi)-1,2,5-tiadiazol;
    (±)-3-(4,4,4-trifluor-butiltio)-4-(1 -azabiciklo[2.2.2]oktil-3-oxi)-1,2,5-tiadiazol; (±)-3-(3-[3-piridil]-propiltio)-4-(1 -azabíciklo[2.2.2]oktíl-3-oxi)-1,2,5-tiadiazol; (±)-endo-3-(2-fenoxi-etiltio)-4-(1-azabiciklo[3.2.1]oktil-6-oxi)-1,2,5-tiadiazol; (±)-exo-3-propiltio-4-(2-metoxi-karbonil)-2-azabiciklo[2.2.2]oktil-6-oxi)-1,2,5-tiadiazol;
    (±)-exo-3-(propil-szulfonil)-4-(2-(metoxi-karbonil)-2-azabiciklo[2.2.2]oktil-6-oxi)-1,2,5-tiadiazol;
    (±)-exo-3-(4,4,4-trifluor-butiloxi)-4-(2-(metoxi-karbonil)-2-azabiciklo[2.2.2]oktil-6-oxi)-1,2,5-tiadiazol;
    (±)-exo-3-(4,4,4-trifluor-butiloxi)-4-(2-azabiciklo[2.2.2]oktil-6-oxi)-1,2,5-tiadiazol; (±)-exo-3-(hexiloxi)-4-(2-azabiciklo[2.2.2]oktil-6-oxi)-1,2,5-tiadiazol;
    -165 (±)-endo-3-(4,4,4-trifluor-butiloxi)-4-(2-azabiciklo[2.2.2]oktil-6-oxi)-1,2,5-tiadiazol; (±)-exo-3-(2-[fluor-fenoxi]-etiltio)-4-(2-(metoxi-karbonil)-2-azabiciklo[2.2.2]oktil-6-oxi)-1,2,5-tiadiazol;
    (±)-exo-3-(2-[fluor-fenoxi]-etiltio)-4-(2-azabiciklo[2.2.2]oktil-6-oxi)-1,2,5-tiadiazol; (±)-endo-3-propiltio-4-(1 -azabiciklo[3.2.1 ]oktil-6-oxi)-1,2,5-tiadiazol; (±)-endo-3-(propil-szulfonil)-4-(1-azabiciklo[3.2.1]oktil-6-oxi)-1,2,5-tiadiazol; (±)-endo-3-(4,4,4-trifluor-butoxi)-4-(1-azabiciklo[3.2.1 ]oktil-6-oxi)-1,2,5-tiadiazol; (±)-endo-3-(2-butiniloxi)-4-(1-azabiciklo[3.2.1]oktil-6-oxi)-1,2,5-tiadiazol; (±)-endo-3-(transz-2-buteniloxi)-4-(1-azabiciklo[3.2.1]oktil-6-oxi)-1,2,5-tiadiazol; (±)-endo-3-(2-metiltio-etoxi)-4-(1-azabiciklo[3.2.1]oktil-6-oxi)-1,2,5-tiadiazol; (±)-endo-3-(2-(4-metil-1,3-tiazol-5-il)-etoxi)-4-(1-azabiciklo[3.2.1]oktil-6-oxi)-1,2,5-tiadiazol;
    (±)-endo-3-(4-metiltio-benziloxi)-4-(1-azabiciklo[3.2.1]oktil-6-oxi)-1,2,5-tiadiazol; (±)-endo-3-(2-tienil-metoxi)-4-(1-azabiciklo[3.2.1]oktil-6-oxi)-1,2,5-tiadiazol; (±)-endo-3-(2-ciklohexeniloxi)-4-(1-azabiciklo[3.2.1]oktil-6-oxi)-1,2,5-tiadiazol; (±)-endo-3-(3-pentiniloxi)-4-(1-azabiciklo[3.2.1]oktil-6-oxi)-1,2,5-tiadiazol; (±)-endo-3-(3-hexiniloxi)-4-(1 -azabiciklo[3.2.1 ]okti l-6-oxi)-1,2,5-tiadiazol; (±)-endo-3-(3-klór-propoxi)-4-(1-azabiciklo[3.2.1]oktil-6-oxi)-1,2,5-tiadiazol; (±)-endo-3-[2-(2-naftalil)-etoxi]-4-(1-azabiciklo[3.2.1]oktil-6-oxi)-1,2,5-tiadiazol; (±)-endo-3-(4-klór-oc-ciklopropil-benziloxi)-4-(1-azabiciklo[3.2.1]oktil-6-oxi)-1,2,5-tiadiazol;
    (±)-endo-3-(4-metil-3-penteniloxi)-4-(1-azabiciklo[3.2.1]oktil-6-oxi)-1,2,5-tiadiazol; (±)-endo-3-(cisz-2-buteniloxi)-4-(1-azabiciklo[3.2.1]oktil-6-oxi)-1,2,5-tiadiazol; (±)-endo-3-(ciklopropil-metoxi)-4-(1-azabiciklo[3.2.1]oktil-6-oxi)-1,2,5-tiadiazol; (±)-endo-3-(2-metoxi-etoxi)-4-(1-azabiciklo[3.2.1]oktil-6-oxi)-1,2,5-tiadiazol;
    *·· ·
    -166 (±)-endo-3-(3-buteniloxi)-4-(1-azabiciklo[3.2.1]oktil-6-oxi)-1,2,5-tiadiazol;
    (±)-endo-3-(2-ciklopropil-etoxi)-4-(1-azabiciklo[3.2.1]oktil-6-oxi)-1,2,5-tiadiazol;
    (±)-endo-3-(3-butiniloxi)-4-(1-azabiciklo[3.2.1]oktil-6-oxi)-1,2,5-tiadiazol;
    (±)-endo-3-(4,4,4,3,3,2,2-heptafluor-butoxi)-4-(1-azabiciklo[3.2.1]oktil-6-oxi)-1,2,5-tiadiazol;
    (±)-endo-3-[2-(3-trifluor-metil-fenil)-etoxi]-4-(1-azabiciklo[3.2.1]oktil-6-oxi)-1,2,5-tiadiazol;
    (±)-endo-3-[2-(2-tienil)-etoxi]-4-(1-azabiciklo[3.2.1]oktil-6-oxi)-1,2,5-tiadiazol; (±)-endo-3-(3,3,3,2,2-pentafluor-propoxi)-4-(1-azabiciklo[3.2.1 ]oktil-6-oxi)-1,2,5-tiadiazol;
    (±)-endo-3-(2-fenoxi-etoxi)-4-(1-azabiciklo[3.2.1]oktil-6-oxi)-1,2,5-tiadiazol; (±)-endo-3-(4-n-butil-benziloxi)-4-(1-azabiciklo[3.2.1]oktil-6-oxi)-1,2,5-tiadiazol; (±)-endo-3-[3-(4-metoxi-fenil)-propoxi]-4-(1-azabiciklo[3.2.1]oktil-6-oxi)-1,2,5-tiadiazol;
    (±)-endo-3-(4-fluor-benziloxi)-4-(1-azabiciklo[3.2.1]oktil-6-oxi)-1,2,5-tiadiazol; (±)-endo-3-(2,4-difluor-benziloxi)-4-(1-azabiciklo[3.2.1]oktil-6-oxi)-1,2,5-tiadiazol; (±)-endo-3-[4-(trifluor-metoxi)-benziloxi]-4-(1-azabiciklo[3.2.1]oktil-6-oxi)-1,2,5-tiadiazol;
    (±)-endo-3-(4-fluor-butoxi)-4-(1-azabiciklo[3.2.1]oktil-6-oxi)-1,2,5-tiadiazol; (±)-endo-3-(4-terc-butil-benziloxi)-4-(1-azabiciklo[3.2.1]oktil-6-oxi)-1,2,5-tiadiazol; (±)-endo-3-(1-ciklopropil-etoxi)-4-(1-azabiciklo[3.2.1]oktil-6-oxi)-1,2,5-tiadiazol; (±)-endo-3-(2-ciklohexil-etoxi)-4-(1-azabiciklo[3.2.1]oktil-6-oxi)-1,2,5-tiadiazol; (±)-endo-3-(3-metil-2-buteniloxi)-4-(1 -azabiciklo[3.2.1 ]okti l-6-oxi)-1,2,5-tiadiazol; (±)-endo-3-(4-ciklohexil-butoxi)-4-(1-azabiciklo[3.2.1]oktil-6-oxi)-1,2,5-tiadiazol; (±)-endo-3-(3-butin-2-oxi)-4-(1-azabiciklo[3.2.1]oktil-6-oxi)-1,2,5-tiadiazol;
    -167 (±)-endo-3-(3-metil-3-fenil-butoxi)-4-(1-azabiciklo[3.2.1]oktil-6-oxi)-1,2,5-tiadiazol; (±)-endo-3-(3-fluor-propoxi)-4-(1-azabiciklo[3.2.1]oktil-6-oxi)-1,2,5-tiadiazol; (±)-endo-3-[3-(2-tienil)-propoxi]-4-(1-azabiciklo[3.2.1]oktil-6-oxi)-1,2,5-tiadiazol; (±)-3-(2-[4-fluor-fenoxi]-etiltio)-4-(1 -azabiciklo[2.2.2]oktil-3-oxi)-1,2,5-tiadiazol; (±)-3-(2-metiltio-etil)-4-(1-azabiciklo[2.2.2]oktil-3-oxi)-1,2,5-tiadiazol;
    (±)-3-(1 -azabiciklo[2.2.2]oktil-3-oxi)-1,2,5-tiadiazol;
    (±)-3-hexil-4-(1-azabiciklo[2.2.2]oktil-3-oxi)-1,2,5-tiadiazol;
    3-butilito-4-hidroxi-1,2,5-tiadiazol;
    (±)-3-(2-[3-{1,2,5-tiadiazoloxi}]-etoxi)-4-(1 -azabiciklo[2.2.2]oktil-3-oxi)-1,2,5-tiadiazol;
    (±)-exo-3-butiltio-4-(1-azabiciklo[2.2.1]heptil-3-oxi)-1,2,5-tiadiazol.
  12. 15. Az 1-14. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, amely exo-izomer.
  13. 16. Az 1-15. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, amely endo-izomer.
  14. 17. Az 1-16. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, ahol az általános képletben G jelentése 2-[2.2.2]azabiciklusos csoport.
  15. 18. Az 1-17. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, ahol az általános képletben G jelentése [2.2.2]azabiciklusos csoport.
  16. 19. Az 1-18. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, ahol az általános képletben G jelentése kívánt esetben szubsztituált cikloalkil-csoport, NR6R7-csoport, ahol R1 és R2 jelentése továbbá nem hidroxilcsoport.
    : ··· ·»· ··
    -168
  17. 20. Az 1-19. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, ahol az általános képletben R1 és R2 jelentése nem hidroxilcsoport.
  18. 21. Eljárás az 1. igénypont szerinti vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy a (III) általános képletű vegyületet, ahol az általános képletben P jelentése R9SO2 általános képletű csoport vagy halogénatom;
    R9 jelentése 1-8 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport vagy arilcsoport,
    R jelentése hidrogénatom, aminocsoport, halogénatom, NHR6 általános kép letű csoport, NR6R7 általános képletű csoport, R4 általános képletű csoport, -OR4 általános képletű, -SR4 általános képletű csoport, -SO2R4 általános képletű csoport, 3-10 szénatomos cikloalkilcsoport, 4-12 szénatomos cikloalkil-alkil-csoport, Z-(3-10 szénatomos-cikloalkil)-csoport, Z-(4-12 szénatomos cikloalkil-alkil)-csoport;
    R4 jelentése 1-15 szénatomos alkilcsoport, 2-15 szénatomos alkenilcsoport,
    2-15 szénatomos alkinilcsoport, amelyek mindegyike kívánt esetben egy vagy több egymástól független szubsztituenst tartalmazhat, ahol a szubsztituensek lehetnek halogénatom, trifluor-metil-csoport, ciano- cső port, Y általános képletű csoport, fenilcsoport vagy fenoxicsoport, ahol a fenilcsoport vagy fenoxicsoport kívánt esetben egy vagy több szubsztituenst tartalmazhat, ahol a szubsztituensek egymástól függetlenül lehet nek halogénatom, cianocsoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szén atomos alkoxicsoport, -OCF3 csoport, triflur-metil-csoport, -CONH2 csoport vagy-CSNH2 vagy-CSNH2 csoport;
    vagy
    9 · ··»
    9 9
    -169 R jelentése fenilcsoport vagy benziloxi-karbonil-csoport, ahol ezen csoportok mindegyike egy vagy több szubsztituenst tartalmazhat, amely szubsztituensek lehetnek halogénatom, cianocsoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport,
    1-4 szénatomos alkoxicsoport, -OCF3 csoport, trifluor-metil-csoport,
    -CONH2 csoport vagy -CSNH2 csoport; vagy
    R jelentése -OR5Y általános képletű csoport, -SR5Y általános képletű csoport, -OR5-Z-Y általános képletű csoport, -SR5ZY általános képletű csoport, -O-R5-Z-R4 általános képletű csoport vagy -S-R5-Z-R4 általános képletű csoport, ahol Z jelentése oxigénatom vagy kénatom, R5 jelentése 1-15 szénatomos alkilcsoport, 2-15 szénatomos alkenilcsoport vagy 2-15 szénatomos alkinilcsoport;
    Y jelentése 5- vagy 6-tagú heterociklusos csoport;
    egy G-(CH2)rW'-h+ általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, ahol az általános képletben h+jelentése alkoxi fématom;
    W jelentése oxigénatom vagy kénatom;
    G jelentése a het-1 általános képletű, het-2 általános képletű, het-3 általános képletű het-4 általános képletű, het-5 általános képletű het-6 általános képletű, het-7 általános képletű azaciklusos vagy azabiciklusos gyűrűcsoport;
    vagy
    G jelentése szubsztituált 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport, vagy szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, ahol a szubsztituens lehet -NR6R7 általános képletű csoport; R6 és R7 jelentése egymástól
    -170 függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy R6 és R7 je lentése a kapcsolódó nitrogénatommal együtt kívánt esetben 4- 6-tagú csoport;
    ahol
    -(CH2)r-W- tiadiazol-csoport, az azaciklusos- vagy azabiciklusos-csoport bármely szénatomjához kapcsolódhat;
    R1 és R2 jelentése bármely helyzetben jelen lehet, beleértve a -(CH2)r-Wtiadiazol-csoport kapcsolódási pontját is, és egymástól függetlenül lehet hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú 1-15 szénatomos alkilcsoport, egyenes vagy elágazó szénláncú 2-5 szénatomos alkenilcsoport, egyenes vagy elágazó szénláncú 2-5 szénatomos alkinilcsoport, egyenes vagy elágazó szénláncú 1-10 szénatomos alkoxicsoport, egyenes vagy elágazó szénláncú 1-5 szénatomos alkilcsoport, amely egy vagy több szubsztituenst tartalmazhat, amely szusztituensek lehetnek hidroxilcsoport, -COR6, általános képletű csoport, -CH2-csoport, halogénatom, aminocsoport, karboxilcsoport, amely a szénatomon vagy oxigénatomon keresztül kapcsolódik és fenilcsoport;
    R3 jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú 1-5 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú 2-5 szénatomos alkenilcsoport, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú 2-5 szénatomos alkinilcsoport;
    R6’ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
    n jelentése 0, 1 vagy 2;
    m jelentése 0, 1 vagy 2;
    p jelentése 0, 1 vagy 2;
    q jelentése 1 vagy 2;
    -171 r jelentése 0, 1 vagy 2, és
    ..... jelentése egyszeres vagy kétszeres kötés.
  19. 22. Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy aktív hatóanyagként az 1-20. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet tartalmazza és egy vagy több gyógyszerészetileg elfogadható hordozó- vagy hígítóanyagot tartalmaz.
HU9503045A 1994-10-24 1995-10-20 Heterocyclic compounds and their preparation and use HUT76347A (en)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU9702224A HU9702224D0 (en) 1994-10-24 1995-10-20 Heterocyclic compounds, process for producing them, and their use
HU9702226A HU9702226D0 (en) 1994-10-24 1995-10-20 Heterocyclic compounds, process for producing them find their use
HU9702225A HU9702225D0 (en) 1994-10-24 1995-10-20 Heterocyclic compounds, process for producing them and their use

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US32776694A 1994-10-24 1994-10-24
US44367395A 1995-06-01 1995-06-01

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9503045D0 HU9503045D0 (en) 1995-12-28
HUT76347A true HUT76347A (en) 1997-08-28

Family

ID=26986055

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9503045A HUT76347A (en) 1994-10-24 1995-10-20 Heterocyclic compounds and their preparation and use

Country Status (21)

Country Link
US (6) US5929247A (hu)
EP (1) EP0709381A1 (hu)
JP (1) JPH08225575A (hu)
KR (1) KR960014125A (hu)
CN (1) CN1048986C (hu)
AU (1) AU705047B2 (hu)
BR (1) BR9504509A (hu)
CA (1) CA2161176A1 (hu)
CO (1) CO4480103A1 (hu)
CZ (1) CZ275995A3 (hu)
FI (1) FI955051A (hu)
HU (1) HUT76347A (hu)
IL (1) IL115717A0 (hu)
NO (1) NO306949B1 (hu)
NZ (1) NZ280300A (hu)
PE (1) PE12697A1 (hu)
PL (1) PL311077A1 (hu)
RU (1) RU2158262C2 (hu)
TR (1) TR199501305A2 (hu)
TW (1) TW420680B (hu)
YU (1) YU66895A (hu)

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5998404A (en) 1994-10-24 1999-12-07 Eli Lilly And Company Heterocyclic compounds and their use
US5767280A (en) * 1995-06-01 1998-06-16 Eli Lilly And Company Process for making heterocyclic compounds
US6040442A (en) * 1995-06-01 2000-03-21 Eli Lilly And Company Process for preparing 1,2,5-thiadiazole containing ethers
US5852037A (en) * 1995-11-13 1998-12-22 Eli Lilly And Company Method for treating anxiety
AU1128297A (en) * 1995-12-06 1997-06-27 Eli Lilly And Company Composition for treating pain
CA2248153A1 (en) * 1996-03-19 1997-09-25 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds and their preparation and use
US5914338A (en) * 1996-04-02 1999-06-22 Novo Nordisk Heterocyclic compounds and their preparation and use
EP0900204A4 (en) * 1996-04-23 2001-03-21 Lilly Co Eli HETEROCYCLIC CONNECTIONS
JP2000509045A (ja) * 1996-04-23 2000-07-18 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 複素環式化合物
JP2000509044A (ja) * 1996-04-23 2000-07-18 イーライ・リリー・アンド・カンパニー ヘテロサイクリック化合物群
JP2000509043A (ja) * 1996-04-23 2000-07-18 イーライ・リリー・アンド・カンパニー ヘテロサイクリック化合物群
JP2000509046A (ja) * 1996-04-23 2000-07-18 イーライ・リリー・アンド・カンパニー ヘテロサイクリック化合物群
US6069159A (en) * 1996-05-10 2000-05-30 Eli Lilly And Company Heterocyclic compounds
DK0821955T3 (da) * 1996-08-01 2002-03-18 Lilly Co Eli Anvendelse af 3-(4-heoxyloxy-1,2,5-thiadiazol-3-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridin (xanomelin) til behandling af bipolar lidelse
AU7871498A (en) * 1996-12-20 1998-07-17 Novo Nordisk A/S A method of treating hypercholesterolemia and related disorders
US6528529B1 (en) 1998-03-31 2003-03-04 Acadia Pharmaceuticals Inc. Compounds with activity on muscarinic receptors
US6620940B1 (en) 1998-08-20 2003-09-16 Eli Lilly And Company Palladium-catalyzed cross-coupling chemistry on 3-chloro-4-halo-1,2,5-thiadiazole
EP1189902B1 (en) 1999-06-04 2003-08-27 Eli Lilly And Company 7-oxo-2-azabicyclo[2.2.1]heptanes as selective muscarinic receptor antagonist
US6392329B1 (en) * 1999-10-12 2002-05-21 Face International Corp. Piezoelectric vibrating apparatus
ATE384720T1 (de) * 2002-08-14 2008-02-15 Neurosearch As Chinucledin - derivate und deren verwendung
EA008767B1 (ru) * 2002-10-08 2007-08-31 Зе Скрипс Ресеч Инститьют Ингибиторы гидролазы амидов жирных кислот
US20070021404A1 (en) * 2003-06-24 2007-01-25 Dan Peters Novel aza-ring derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors
WO2005016923A1 (en) * 2003-08-13 2005-02-24 Neurosearch A/S Novel quinuclidine derivatives and their pharmaceutical use
US7309699B2 (en) 2003-12-22 2007-12-18 Abbott Laboratories 3-Quinuclidinyl amino-substituted biaryl derivatives
US7241773B2 (en) 2003-12-22 2007-07-10 Abbott Laboratories 3-quinuclidinyl heteroatom bridged biaryl derivatives
US20050137398A1 (en) * 2003-12-22 2005-06-23 Jianguo Ji 3-Quinuclidinyl heteroatom bridged biaryl derivatives
US20050137203A1 (en) * 2003-12-22 2005-06-23 Jianguo Ji 3-quinuclidinyl amino-substituted biaryl derivatives
US7674899B2 (en) 2004-02-04 2010-03-09 Neurosearch A/S Dimeric azacyclic compounds and their use
EP1831220A2 (en) * 2004-12-20 2007-09-12 Eli Lilly &amp; Company Processes for the preparation of 3,4-substituted-1,2,5-thiadiazoles and intermediates thereof
EP2258358A3 (en) 2005-08-26 2011-09-07 Braincells, Inc. Neurogenesis with acetylcholinesterase inhibitor
EP2275095A3 (en) 2005-08-26 2011-08-17 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation
KR20090064418A (ko) 2006-09-08 2009-06-18 브레인셀즈 인코퍼레이션 4-아실아미노피리딘 유도체 포함 조합물
US7721401B2 (en) * 2006-09-28 2010-05-25 Hydril Usa Manufacturing Llc Reinforcement of irregular pressure vessels
US20080105340A1 (en) * 2006-11-02 2008-05-08 Huff Philip A Heat Treatment Method of Inlaid Pressure Vessels
US20080105341A1 (en) * 2006-11-02 2008-05-08 Huff Philip A Heat treatment of inlaid pressure vessels
US7849599B2 (en) * 2006-09-28 2010-12-14 Hydril Usa Manufacturing Llc Imputing strength gradient in pressure vessels
US20080078081A1 (en) * 2006-09-28 2008-04-03 Huff Philip A High pressure-rated ram blowout preventer and method of manufacture
US8314119B2 (en) 2006-11-06 2012-11-20 Abbvie Inc. Azaadamantane derivatives and methods of use
UA99936C2 (en) * 2007-11-21 2012-10-25 Эбботт Леборетриз Biaryl substituted azabicyclic alkane derivatives
EP2619205B1 (en) 2010-09-23 2017-05-17 AbbVie Bahamas Ltd. Monohydrate of an azaadamantane derivative
CA2857969A1 (en) * 2012-01-25 2013-08-01 Demerx, Inc. (1r,4r) 7-oxo-2-azabicyclo[2.2.2]oct-5-ene and derivatives thereof
TWI759267B (zh) 2015-07-02 2022-04-01 美商地平線罕見醫學製藥有限責任公司 Ａｄｏ抗性半胱胺類似物及其用途

Family Cites Families (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3247193A (en) * 1966-04-19 And the preparatpdn
US3419573A (en) * 1965-10-15 1968-12-31 Merck & Co Inc 3-chloro-4-oxy-1,2,5-thiadiazoles, and a process for preparing same
US3488360A (en) * 1966-08-01 1970-01-06 Merck & Co Inc 1,2,5-thiadiazoles and methods for preparing same
AT266827B (de) * 1966-11-14 1968-12-10 Chemie Linz Ag Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des 3-Amino-1,2,5-thiadiazols
AT281018B (de) * 1968-04-03 1970-05-11 Chemie Linz Ag Verfahren zur Herstellung von 3-Amino-4-brom-1,2,5-thiadiazol
US3657237A (en) * 1968-05-22 1972-04-18 Frosst & Co Charles E Process for making 1 2 5-thiadiazoles in the sinister configuration
GB1253709A (en) * 1968-05-22 1971-11-17 Frosst & Co Charles E Thiadiazole derivatives
DE1914496C3 (de) * 1969-03-21 1974-08-01 Lentia Gmbh, Chem. U. Pharm. Erzeugnisse - Industriebedarf, 8000 Muenchen Verfahren zur Herstellung von 1,2,5 -Thiadiazolderivaten
US3619370A (en) * 1969-04-21 1971-11-09 Frosst & Co Charles E Microbial reduction of thiadiazoles
AT294081B (de) * 1969-09-18 1971-11-10 Chemie Linz Ag Verfahren zur Herstellung von Sulfanilamido-1,2,5,-thiadiazolderivaten
NL7109460A (hu) * 1970-07-22 1972-01-25
US3729477A (en) * 1971-09-09 1973-04-24 Frosst & Co Charles E Certain 4-(3-amino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazole-3-carboxamides
JPS4913176A (hu) * 1972-06-03 1974-02-05
DK160611C (da) * 1979-09-04 1991-09-16 Bristol Myers Squibb Co Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3,4-disubstituerede 1,2,5-thiadiazol-1-oxider og -1,1-dioxider
CA1219587A (en) * 1981-12-14 1987-03-24 Norman P. Jensen Hydroxybenzylaminobenzenes as anti-inflammatory agents
US4508725A (en) * 1982-12-22 1985-04-02 American Hospital Supply Corporation Esters of 3-(3-substituted-amino-2-hydroxypropoxy)-4-substituted-1,2,5-thiadiazole derivatives
IL83275A (en) * 1986-09-08 1994-02-27 Novo Nordisk As Compounds 1,2, 4-Oxadiazolyl Pipridine Transformed, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
CA1307790C (en) * 1987-08-04 1992-09-22 Ian Anthony Cliffe Ethers
NZ225999A (en) * 1987-09-10 1992-04-28 Merck Sharp & Dohme Azacyclic- or azabicyclic-substituted thiadiazole derivatives and pharmaceutical compositions
US5043345A (en) * 1989-02-22 1991-08-27 Novo Nordisk A/S Piperidine compounds and their preparation and use
EP0414511A1 (en) * 1989-08-22 1991-02-27 Tosoh Corporation Thiadiazole derivatives and herbicide compositions containing the same
US5482916A (en) * 1989-08-22 1996-01-09 Tosoh Corporation Thiadiazole derivatives and herbicide compositions containing same
HU215832B (hu) * 1990-05-11 1999-04-28 Sankyo Co., Ltd. Eljárás piperidil-oxi- és kinuklidinil-oxi-izoxazol-származékok, és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
DK198590D0 (da) * 1990-08-21 1990-08-21 Novo Nordisk As Heterocykliske forbindelser, deres fremstilling og anvendelse
US5418240A (en) * 1990-08-21 1995-05-23 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds and their preparation and use
DK198390D0 (da) * 1990-08-21 1990-08-21 Novo Nordisk As Heterocykliske forbindelser, deres fremstilling og anvendelse
DK198490D0 (da) * 1990-08-21 1990-08-21 Novo Nordisk As Heterocykliske forbindelser, deres fremstilling og anvendelse
US5376668A (en) * 1990-08-21 1994-12-27 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds
JPH04182403A (ja) * 1990-11-16 1992-06-30 Tosoh Corp チアジアゾール誘導体を有効成分として含有する殺菌剤
US5051420A (en) * 1991-03-04 1991-09-24 A. H. Robins Company, Incorporated 4-substituted-3-1H-imidazol-1-,2,5-thiadiazoles as antiarrhythmic agents
GB2258652A (en) * 1991-08-15 1993-02-17 Merck Sharp & Dohme Pharmaceutically useful azabicyclic oxime ethers
AU3886493A (en) * 1992-04-22 1993-11-18 Karin Elisabeth Peuschel Immuno-activating and hence anti-viral effect of 4-{3-(subst.-amino)-2-hydroxypropoxy}-1,2,5-thiadiazole compounds
DK154092D0 (da) * 1992-12-23 1992-12-23 Neurosearch As Imidazolforbindelser, deres fremstilling og anvendelse
AU6010594A (en) * 1993-02-12 1994-08-29 Sankyo Company Limited Isoxazoleoxy derivative
DE69406836T2 (de) * 1993-04-21 1998-06-25 Tosoh Corp Teilweise als Fungizide verwendbare 3,4-Dioxy-1,2,5-thiadiazole
DK60493D0 (da) * 1993-05-26 1993-05-26 Novo Nordisk As Kemiske forbindelser, deres fremstilling og anvendelse
PT714394E (pt) * 1993-08-19 2001-12-28 Novo Nordisk As Metodo antipsicotico com derivados de tiadiazol e oxadiazol
JP3126736B2 (ja) * 1993-08-19 2001-01-22 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ 抗精神病療法

Also Published As

Publication number Publication date
HU9503045D0 (en) 1995-12-28
YU66895A (sh) 1998-09-18
IL115717A0 (en) 1996-01-19
CZ275995A3 (en) 1996-08-14
BR9504509A (pt) 1997-05-27
US5929247A (en) 1999-07-27
CN1048986C (zh) 2000-02-02
PL311077A1 (en) 1996-04-29
US5821370A (en) 1998-10-13
TR199501305A2 (tr) 1996-06-21
KR960014125A (ko) 1996-05-22
US5665745A (en) 1997-09-09
NO306949B1 (no) 2000-01-17
NZ280300A (en) 1997-11-24
NO954239L (no) 1996-04-25
AU705047B2 (en) 1999-05-13
US5646289A (en) 1997-07-08
PE12697A1 (es) 1997-04-24
JPH08225575A (ja) 1996-09-03
CO4480103A1 (es) 1997-07-09
FI955051A0 (fi) 1995-10-23
FI955051A (fi) 1996-04-25
CN1145364A (zh) 1997-03-19
NO954239D0 (no) 1995-10-23
US5672709A (en) 1997-09-30
CA2161176A1 (en) 1996-04-25
US5821371A (en) 1998-10-13
AU3439695A (en) 1996-05-02
RU2158262C2 (ru) 2000-10-27
EP0709381A1 (en) 1996-05-01
TW420680B (en) 2001-02-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT76347A (en) Heterocyclic compounds and their preparation and use
US6194416B1 (en) Heterocyclic compounds and their use
US5852037A (en) Method for treating anxiety
HUT72443A (en) Heterocyclic compounds and their preparation and use
NZ239451A (en) Thiadiazole and oxadiaxole derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof
US5605908A (en) Heterocyclic compounds and their use
US5834458A (en) Heterocyclic compounds and their use
US5889019A (en) Heterocyclic compounds and their use
US5888999A (en) Method for treating anxiety with muscarinic cholinergic receptor agonists
US6720342B2 (en) Heterocyclic compounds and their preparation and use
US6117883A (en) Heterocyclic compounds
US6124312A (en) Heterocyclic compounds
US6187798B1 (en) Heterocyclic compounds
US6069159A (en) Heterocyclic compounds
EP0776896A1 (en) Heterocyclic compounds and their use
WO1997040042A1 (en) Heterocyclic compounds

Legal Events

Date Code Title Description
DFC4 Cancellation of temporary protection due to refusal