HUT75336A - Antracyclinone derivatives and their use for producing pharmaceutical compns. against amyloidosis and pharmaceutical compns. contg. the said compds. - Google Patents

Antracyclinone derivatives and their use for producing pharmaceutical compns. against amyloidosis and pharmaceutical compns. contg. the said compds. Download PDF

Info

Publication number
HUT75336A
HUT75336A HU9601217A HU9601217A HUT75336A HU T75336 A HUT75336 A HU T75336A HU 9601217 A HU9601217 A HU 9601217A HU 9601217 A HU9601217 A HU 9601217A HU T75336 A HUT75336 A HU T75336A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
hydrogen
group
hydroxy
alkyl
Prior art date
Application number
HU9601217A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9601217D0 (en
Inventor
Dario Ballinari
Tiziano Bandiera
Michele Caruso
Jacqueline Lansen
Antonino Suarato
Original Assignee
Pharmacia Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pharmacia Spa filed Critical Pharmacia Spa
Publication of HU9601217D0 publication Critical patent/HU9601217D0/hu
Publication of HUT75336A publication Critical patent/HUT75336A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/112—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/12—Ketones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/24—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones the carbon skeleton containing carbon atoms of quinone rings
    • C07C225/26—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones the carbon skeleton containing carbon atoms of quinone rings having amino groups bound to carbon atoms of quinone rings or of condensed ring systems containing quinone rings
    • C07C225/32—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones the carbon skeleton containing carbon atoms of quinone rings having amino groups bound to carbon atoms of quinone rings or of condensed ring systems containing quinone rings of condensed quinone ring systems formed by at least three rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/24—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones the carbon skeleton containing carbon atoms of quinone rings
    • C07C225/26—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones the carbon skeleton containing carbon atoms of quinone rings having amino groups bound to carbon atoms of quinone rings or of condensed ring systems containing quinone rings
    • C07C225/32—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones the carbon skeleton containing carbon atoms of quinone rings having amino groups bound to carbon atoms of quinone rings or of condensed ring systems containing quinone rings of condensed quinone ring systems formed by at least three rings
    • C07C225/34—Amino anthraquinones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C50/00—Quinones
    • C07C50/16—Quinones the quinoid structure being part of a condensed ring system containing three rings
    • C07C50/18—Anthraquinones, i.e. C14H8O2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/104—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/108—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/26—Radicals substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two such atoms singly bound to the same carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/40—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings
    • C07C2603/42—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/44—Naphthacenes; Hydrogenated naphthacenes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Description

Az elsőbbség napja: 1994. 08. 08. (9416007.4 GB)
A nemzetközi bejelentés száma: PCT/EP95/02928
A nemzetközi közzététel száma: WO 96/04895 b
A találmány amyloidosis kezelésére, az ilyen kezelésben alkalmazható új vegyületekre, a vegyületek előállítási eljárásaira, valamint a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre vonatkozik.
Az amyloidosis, a sejthalál és a szövetműködés csökkenése közötti összefüggés igen lényeges többféle rendellenesség, köztük a neurodegeneratív rendellenességek szempontjából. Az amyloidképződés megelőzése és/vagy az amyloiddegradáció kiváltása jelentős terápiás eszköz lehet valamennyi amyloidosissal összefüggő patológiás rendellenesség, egyebek mellett például az AL amyloidosis és az Alzheimer-típusú neurodegeneratív rendellenességek kezelésében.
Közelebbről a találmány egyik tárgya egy (A) általános képletű vegyületnek
(A) vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóinak egy, az amyloidosis kezelésében felhasználható gyógyszerkészítmény előállítására történő alkalmazása, ahol a képletben
R]_ jelentése hidrogénatom vagy hidroxicsoport;
• · · * ·
- - 3 -ORg általános képletű csoport, amelyben
Rg jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, 5-6 szénatomos cikloalkilcsoport vagy adott esetben a fenilcsoporton fluoratommal, klóratommal, brómatommal, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal és/vagy trifluor-metil-csoporttal 1-3-szorosan szubsztituált benzilcsoport; vagy
-O3O2R7 általános képletű csoport, amelyben
R7 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy adott esetben halogénatommal, például fluor-, klór- vagy brómatommal és/vagy 1-6 szénatomos alkilcsoporttal
1-3-szorosan szubsztituált fenilcsoport;
R2 jelentése hidrogénatom, hidroxicsoport, -ORg általános képletű csoport, karboxicsoport vagy -COORg általános képletű csoport, ahol
Rg jelentése a fentiekben meghatározott;
R3 jelentése hidrogénatom, hidroxicsoport vagy a fentiekben meghatározott -ORg általános képletű csoport;
R4 jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy -XCH2Rq általános képletű csoport, amelyben jelentése karbonilcsoport, metiléncsoport, >CHOH képletű csoport vagy
X általános képletű csoport, amelyben m értéke 2 vagy 3, és Rg jelentése hidrogénatom vagy hidroxicsoport;
-NR9R10 általános képletű csoport, amelyben
Rg és R]_q mindegyikének jelentése egymástól függetlenül (a) hidrogénatom, (b) 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 2-6 szénatomos alkenilcsoport, amelyek adott esetben hidroxicsoporttal, cianocsoporttal, -COR^, -COORn, —C0NR^^R]_2i — 0 (CH2) n^RllR12 vagy — NR^yR^_2 általános képletű csoporttal szubsztituáltak, ahol n értéke 2, 3 vagy 4,
R]_l és R]_2 mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-12 szénatomos alkilcsoport, 2-12 szénatomos alkenilcsoport vagy adott esetben 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, fluor-, bróm-, klóratommal, trifluor-metil-, hidroxi-, amino- vagy cianocsoporttal egyszeresen vagy többszörösen, például egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan szubsztituált fenilcsoport, (c) adott esetben -CORi;l vagy -COORn általános képletű csoporttal vagy hidroxicsoporttal szubsztituált 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, ahol • ·
R1X jelentése a fentiekben meghatározott, (d) fenil-(1-4 szénatomos alkil- vagy 2-4 szénatomos alkenil)-csoport, amelyben a fenilgyűrű adott esetben egy vagy több, például egy, kettő vagy három 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, fluor-, bróm-, klóratommal, trifluor-metil-, hidroxi-, amino- és/vagy cianocsoporttal szubsztituált, vagy (e) -COR1X, -COORn, -CONRnR12, -COCH2NR11R12, -CONR1XCOOR12 vagy -SO2R12 általános képletű csoport, ahol
R1X és R12 jelentése a fentiekben meghatározott, vagy
R9 és RXq azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, egy alábbi gyűrűs csoportot képeznek:
(f) morfolinocsoport, amely adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált, (g) piperazinocsoport, amely adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, 2-6 szénatomos alkenilcsoporttal vagy olyan fenilcsoporttal szubsztituált, amely fenilcsoportot adott esetben egy vagy több, például egy, kettő vagy három 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, fluor-, bróm-, klóratom, trifluor-metil-, hidroxi-, amino- és/vagy cianocsoport he• · · « · • ••a • · * lyettesít, vagy (h) pirrolidino-, piperidino- vagy tetrahidropiridinocsoport, amelyek adott esetben hidroxi-, amino-, karboxicsoporttal, -CONR11R12 vagy -COOR^-l általános képletű csoporttal, ahol
R13 és R]_2 mindegyikének jelentése a fentiekben meghatározott,
1-6 szénatomos alkilcsoporttal, 2-6 szénatomos alkenilcsoporttal vagy olyan fenilcsoporttal szubsztituáltak, amely fenilcsoportot adott esetben 1-6 szénatomos alkil·-, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, fluor-, bróm-, klóratom, trifluor-metil-, hidroxi-, amino- és/vagy cianocsoport egyszeresen vagy többszörösen, például egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan helyettesít;
—ORg vagy -SRg általános képletű csoport, amelyben Rg jelentése a fentiekben meghatározott;
fenoxicsoport, amelynek a fenilcsoportját adott esetben nitro-, aminocsoport vagy egy fentiekben meghatározott -NRgR]_o általános képletű csoport helyettesíti;
(B) általános képletű csoport,
(B) amelyben
R]_3 jelentése hidrogénatom, -COOR^f általános képletű csoport, ahol
RM jelentése a fentiekben meghatározott, vagy egy peptidilcsoport, és
R14 jelentése halogénatom vagy -OSO2R7 általános képletű csoport, ahol
R7 jelentése a fentiekben meghatározott;
vagy (C) vagy (D) általános képletű csoport,
amelyek képletében
E jelentése -COORff vagy -CONRgR10· általános képletű csoport, ahol
Rg, R10 és R]_]_ jelentése a fentiekben meghatározott; és
R5 jelentése hidrogénatom, hidroxicsoport, -0R6 vagy -NR9R10 általános képletű csoport, ahol
Rg, Rg és R10 jelentése a fentiekben meghatározott, vagy egy (F) általános képletű csoport, • ·*
-O-CH- (CH2)pNR9R10 (F) amelynek képletében
Rg/ Rg és R]_q jelentése a fentiekben meghatározott, és p értéke 1, 2, 3, 4, 5 vagy 6.
A találmány kiterjed az olyan, új (A) általános képletű antraciklinon-származékokra is, amelyek képletében a szubsztituensek jelentése a fentiekben meghatározott, a következő kivételekkel :
amennyiben Rx jelentése hidrogénatom, hidroxi- vagy metoxicsoport, R2 jelentése hidrogénatom, R3 jelentése hidroxicsoport, és R4 jelentése -XCH2OH vagy -XCH3 általános képletű csoport, amelyben X jelentése a fentiekben meghatározott, akkor R5 jelentése nem lehet olyan -NR9R10 általános képletű csoport, amelyben R9 és Rlo jelentése az (a)-(c) vagy (e)-(h) pontokban meghatározott;
amennyiben R4 jelentése hidrogénatom, hidroxi- vagy metoxicsoport, R2 jelentése hidrogénatom, hidroxi- vagy metoxi-karbonil-csoport, és R4 jelentése -XCH2OH vagy -XCH3 általános képletű csoport, amelyben X jelentése a fentiekben meghatározott, akkor Rg jelentése nem lehet hidrogénatom vagy hidroxicsoport;
amennyiben Rj_ jelentése hidrogénatom vagy hidroxicsoport,
R4 és R5 jelentése hidroxicsoport, és R2 jelentése hidrogénatom, akkor R4 jelentése nem lehet olyan -COCH2OR'6 általános képletű csoport, amelyben R'6 jelentése fenil-, benzilcsoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 5-6 szénatomos cikloalkilcsoport; valamint az (A) általános képletű vegyület nem jelentheti az alábbi származékokat:
14-(W-morfolino)-daunomicinon;
14-(N-piperidino)-daunomicinon;
14-acetamido-daunomicinon;
14-acetamido-4-demetoxi-daunomicinon;
14-(N-morfolino)-karminomicinon;
14-(N-metil-N-piperazino)-daunomicinon;
14-(N-morfolino)-karminomicinon; és
14-(V-metil-V-piperazino)-karminomicinon.
Valamennyi alkil-, alkoxi- vagy alkenilcsoport egyenes vagy elágazó láncú lehet.
Az 1-12 szénatomos alkilcsoportok előnyösen 1-6 szénatomos alkilcsoportokat, még előnyösebben 1-4 szénatomos alkilcsoportokat jelentenek. Egy 1-6 szénatomos alkilcsoport előnyösen egy 1-4 szénatomos alkilcsoport. Az 1-6 szénatomos alkilcsoportok előnyös példái közé tartozik a metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, terc-butil-, szek-butil- vagy a n-pentil-csoport. Az 1-6 szénatomos alkilcsoportok előnyös példái közé — egyebek mellett — a metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, n-butil-, terc-butil- vagy a szek-butil-csoport tartozik.
A 3-6 szénatomos cikloalkilcsoportok előnyösen 5-6 szénatomos cikloalkilcsoportokat jelentenek. Az 5-6 szénatomos cikloalkilcsoportok előnyös példája a ciklopentil- vagy a ciklohexilcsoport.
A 2-12 szénatomos alkenilcsoportok előnyösen 2-6 szénatomos alkenilcsoportokat, még előnyösebben 2-4 szénatomos alkenilcsoportokat jelentenek. Egy 2-6 szénatomos alkenilcsoport előnyösen egy 2-4 szénatomos alkenilcsoport. Az alkenilcsoportok előnyös példái közé tartozik az etenil- (vinil-) és a propenilcsoport.
A peptidilcsoportok legfeljebb 6, például 1-4 aminosavcsoportból állhatnak. Alkalmas peptidcsoportok lehetnek például a következők: Gly, Ala, Phe, Leu, Gly-Phe, Leu-Gly, Val-Ala, Phe-Ala, Leu-Phe, Phe-Leu-Gly, Phe-Phe-Gly, Phe-Phe-Leu, Leu-Leu-Gly, Phe-Tyr-Ala, Phe-Gly-Phe, Phe-Leu-Gly-Phe, Gly-Phe-Leu-Gly, Gly-Phe-Leu-Gly.
A jelen találmány szerinti megoldásban előnyösen Rl jelentése hidrogénatom vagy metoxicsoport;
R2 jelentése hidrogénatom;
R3 jelentése hidroxicsoport;
R4 jelentése -XCH2Rg általános képletű csoport, amelyben
X jelentése karbonilcsoport, metiléncsoport vagy ch2-ch2
0.
.0
- 11 képletű csoport, és
Rg jelentése hidrogénatom, -NR9R10 általános képletű csoport, adott esetben -NR9R10 általános képletű csoporttal szubsztituált fenoxicsoport, (B) általános képletű csoport vagy (C) általános képletű csoport, ahol
R9 és R]_q mindegyikének jelentése egymástól függetlenül (a’) hidrogénatom, (br) 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben -O (CH2) nNR11R12 vagy -NR]_]_R12 általános képletű csoporttal szubsztituált, ahol n értéke, valamint R13_ és R]_2 jelentése a fentiekben meghatározott, (d*) benzilcsoport, amelyben a fenilgyűrű adott esetben egy vagy több, például egy, kettő vagy három
1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, fluor-, bróm-, klóratommal, trifluor-metil-, hidroxi-, amino- és/vagy cianocsoporttal szubsztituált, vagy (e*) -COCF3 vagy -COCH2NR11R12 általános képletű csoport, ahol R14 és R12 jelentése a fentiekben meghatározott, vagy
R9 és R10 azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, egy alábbi gyűrűs csoportot képeznek:
(f') morfolinocsoport, (g’) piperazinocsoport, amely adott esetben 1-4 szén- 12 atomos alkilcsoporttal szubsztituált, vagy (h*) pirrolidino-, piperidino- vagy tetrahidropiridinocsoport;
R13 jelentése hidrogénatom;
R14 jelentése jódatom vagy -OSO2(l-4 szénatomos alkil) csoport;
E jelentése -CONR’gR’10 általános képletű csoport, ahol
R'g és R’io azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, egy adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált piperazinocsoportot képeznek;
még előnyösebben
R4 jelentése
képletű csoport vagy -XCH2R8 általános képletű csoport, amelyben
X jelentése karbonilcsoport vagy metiléncsoport, és R8 jelentése hidrogénatom, -NRgR^o általános képletű csoport, adott esetben aminocsoporttal vagy -NHCOCH2N(1-4 szénatomos alkil)2 általános képletű csoporttal szubsztituált fenoxicsoport, (B) általános képletű csoport vagy (C) általános képletű csoport,
- 13 ahol
Rg és R10 mindegyikének jelentése egymástól függetlenül (a) hidrogénatom, (b) metil- vagy etilcsoport, amely adott esetben -O(CH2)nNH2 általános képletű csoporttal vagy aminocsoporttal szubsztituált, ahol n értéke a fentiekben meghatározott, (d) benzilcsoport, amelyben a fenilgyűrű adott esetben egy, kettő vagy három 1-4 szénatomos alkilcsoporttal és/vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált, vagy (e) trifluor-acetil-csoport vagy -COCH2N(l-4 szénatomos alkil)2 általános képletű csoport, vagy
Rg és R10 azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, egy alábbi gyűrűs csoportot képeznek:
(f) morfolinocsoport, (g) piperazinocsoport, amely adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált, vagy (h) pirrolidino-, piperidino- vagy 1,2,3,6-tetrahidropiridinocsoport ;
R]_3 jelentése hidrogénatom;
R14 jelentése jódatom vagy -OSO2(l-4 szénatomos alkil) csoport;
E jelentése -CONR'gR'jQ általános képletű csoport, ahol
R'g és R'io azzal a nitrogénatommal együtt,
- 14 amelyhez kapcsolódnak, egy adott esetben
1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált piperazinocsoportot képeznek; és
R5 jelentése hidrogénatom, hidroxicsoport vagy -NRgR10 általános képletű csoport, ahol Rg és R10 jelentése a fentiekben meghatározott.
A találmány magában foglalja a sóképző csoportokkal rendelkező (A) általános képletű vegyületek sóit is, különösen a karboxilcsoporttal vagy bázikus csoporttal (például aminocsoporttal) rendelkező vegyületek sóit. A sók előnyösen fiziológiásán tolerálható sók, például alkálifém- és alkáliföldfémsók (így nátrium-, kálium-, lítium-, kalcium- és magnéziumsók), ammóniumsók, megfelelő szerves aminokkal vagy aminosavakkal képezett sók (így arginin-, prokainsók), valamint az olyan addíciós sók, amelyeket megfelelő szerves vagy szervetlen savakkal, például hidrogén-kloriddal, kénsavval, karbonsavakkal és szerves szulfonsavakkal (így ecetsavval, trifluor-ecetsavval, p-toluolszulfonsavval) lehet előállítani.
A jelen találmány magában foglalja az összes lehetséges sztereoizomert, valamint ezek racém vagy optikailag aktív keverékeit is. Előnyösen az R3 csoport a-konfigurációban van, azaz a szubsztituens a gyűrű síkja alatt helyezkedik el.
A találmány szerinti megoldásban alkalmazható előnyös vegyítetek egyedi példái közé az alábbiakban felsorolt származékok tartoznak:
Al.: 14-(N-morfolino)-daunomicinon [R]_ jelentése metoxicsoport; R2 jelentése hidrogénatom; R3 ' - 15 - ............
és R5 jelentése hidroxicsoport; R4 jelentése (N-morfolino)-acetil-csoport];
A2 . : 14-(N-piperidino)-daunomicinon [Rj jelentése metoxicsoport; R2 jelentése hidrogénatom; R3 és R5 jelentése hidroxicsoport; R4 jelentése (N-piperidino)-acetil-csoport];
A3 .: 14-(W-pirrolidino)-daunomicinon [Rj jelentése metoxicsoport; R2 jelentése hidrogénatom; R3 és R5 jelentése hidroxicsoport; R4 jelentése (N-pirrolidino)-acetil-csoport];
A4.: 14-[N-(W'-metil)-piperazino]-daunomicinon {Rj jelentése metoxicsoport; R2 jelentése hidrogénatom; R3 és R5 jelentése hidroxicsoport; R4 jelentése [N-(N'-metil)-piperazino]-acetil-csoport};
A5 .: 14-[(3’, 4’-dimetoxi-benzil)-amino]-daunomicinon {Rj jelentése metoxicsoport; R2 jelentése hidrogénatom; R3 és R5 jelentése hidroxicsoport; R4 jelentése -COCH2NHCH2- [C6H3(OCH3) 2] képletű csoport};
A6.: 14-{[(amino-etoxi)-etil]-amino}-daunomicinon [Rj jelentése metoxicsoport; R2 jelentése hidrogénatom; R3 és R5 jelentése hidroxicsoport; R4 jelentése -COCH2NH-(CH2)20(CH2)2NH2 képletű csoport];
A7.: 14-[(amino-etil)-amino]-daunomicinon [Rj jelentése metoxicsoport; R2 jelentése hidrogénatom; R3 és R5 jelentése hidroxicsoport; R4 jelentése -COCH2NH-(CH2)2NH2 képletű csoport];
A8.: 14-[N-(amino-etil) -N-(trifluor-acetil)-amino]-daunomicinon « · ' - 16 - ............
[Rj jelentése metoxicsoport; R2 jelentése hidrogénatom; R3 és R5 jelentése hidroxicsoport; R4 jelentése -COCH2N(COCF3) (CH2)2nh2 képletű csoport];
A9. : 14 —{W— [{amino-etoxi)-etil]-N- (trifluor-acetil)-amino}-daunomicinon [Rj jelentése metoxicsoport; R2 jelentése hidrogénatom; R3 és R5 jelentése hidroxicsoport; R4 jelentése -COCH2N(COCF3) (CH2)2°(CH2)NH2 képletű csoport];
A10.: 4-demetoxi-14-(W-morfolino)-daunomicinon [Rj és R2 jelentése hidrogénatom; R3 és R5 jelentése hidroxicsoport; R4 jelentése (W-morfolino)-acetil-csoport];
All.: 4-demetoxi-14-(W-piperidino)-daunomicinon [Rj és R2 jelentése hidrogénatom; R3 és R5 jelentése hidroxicsoport; R4 jelentése (W-piperidino)-acetil-csoport];
A12.: 4-demetoxi-14-(W-pirrolidino)-daunomicinon [Rj és R2 jelentése hidrogénatom; R3 és R5 jelentése hidroxicsoport; R4 jelentése (W-pirrolidino)-acetil-csoport];
A13.: 4-demetoxi-14-[W- (W'-metil)-piperazino]-daunomicinon {Rj és R2 jelentése hidrogénatom; R3 és R5 jelentése hidroxicsoport; R4 jelentése [N-(N'-metil)-piperazino]-acetil-csoport };
A14.: 4-demetoxi-14-[(3',4’-dimetoxi-benzil)-amino]-daunomicinon {Rj és R2 jelentése hidrogénatom; R3 és R5 jelentése hidroxicsoport; R4 jelentése -COCH2NHCH2-[CgH3(OCH3)2] képletű csoport};
A15.: 4-demetoxi-14-{[(amino-etoxi)-etil]-amino}-daunomicinon
- 17 [Rl és R2 jelentése hidrogénatom; R3 és R5 jelentése hidroxicsoport; R4 jelentése -COCH2NH-(CH2)2O(CH2)2NH2 képletű csoport];
A16.: 4-demetoxi-14-{N-[(amino-etoxi)-etil]-N- (trifluor-acetil)-amino}-daunomicinon [Rg és R2 jelentése hidrogénatom; R3 és R5 jelentése hidroxicsoport; R4 jelentése -COCH2N(COCF3)(CH2)20(CH2)NH2 képletű csoport];
A17 . : 7-dezoxi-14-(N-morfolino)-daunomicinon [R^ jelentése metoxicsoport; R2 és R5 jelentése hidrogénatom; R3 jelentése hidroxicsoport; R4 jelentése (N-morfolino)-acetil-csoport];
A18.: 7-dezoxi-14-(N-piperidino)-daunomicinon [R^ jelentése metoxicsoport; R2 és R5 jelentése hidrogénatom; R3 jelentése hidroxicsoport; R4 jelentése (N-piperidino)-acetil-csoport];
A19. : 7-dezoxi-14-(N-pirrolidino)-daunomicinon [Ri jelentése metoxicsoport; R2 és R5 jelentése hidrogénatom; R3 jelentése hidroxicsoport; R4 jelentése (N-pirrolidino)-acetil-csoport];
A20.: 7-dezoxi-14-[N- (W'-metil)-piperazino]-daunomicinon {Rl jelentése metoxicsoport; R2 és R5 jelentése hidrogénatom; R3 jelentése hidroxicsoport; R4 jelentése [N-(N'~ metil)-piperazino]-acetil-csoport];
A21.: 7-dezoxi-14-[(3',4’-dimetoxi-benzil)-amino]-daunomicinon {R]_ jelentése metoxicsoport; R2 és R5 jelentése hidrogénatom; R3 jelentése hidroxicsoport; R4 jelentése -COCH2- 18 -
-NHCH2-[C6H3(OCH3) 2] képletű csoport};
A22.: 7-dezoxi-14-{[(amino-etoxi)-etil]-amino}-daunomicinon [Rf jelentése metoxiesoport; R2 és R5 jelentése hidrogénatom; R3 jelentése hidroxicsoport; R4 jelentése -COCH2-NH-(CH2)20(CH2) 2NH2 képletű csoport];
A23.: 7-dezoxi-14-{N-[(amino-etoxi)-etil]-N- (trifluor-acetil)-amino}-daunomicinon [Rf jelentése metoxiesoport; R2 és R5 jelentése hidrogénatom; R3 jelentése hidroxicsoport; R4 jelentése -COCH2-N(COCF3) (CH2)20(CH2)NH2 képletű csoport];
A24.: 4-demetoxi-7-dezoxi-14-(N-morfolino)-daunomicinon [Rf, R2 és R5 jelentése hidrogénatom; R3 jelentése hidroxicsoport; R4 jelentése (N-morfolino)-acetil-csoport];
A25.: 4-demetoxi-7-dezoxi-14-(N-piperidino)-daunomicinon [Rf, R2 és R5 jelentése hidrogénatom; R3 jelentése hidroxicsoport; R4 jelentése (N-piperidino)-acetil-csoport] ;
A26.: 4-demetoxi-7-dezoxi-14-(N-pirrolidino)-daunomicinon [Rf, R2 és R5 jelentése hidrogénatom; R3 jelentése hidroxicsoport; R4 jelentése (N-pirrolidino)-acetil-csoport];
A27.: 4-demetoxi-7-dezoxi-14-[N- (N'-metil)-piperazino]-daunomicinon {Rf, R2 és R5 jelentése hidrogénatom; R3 jelentése hidroxicsoport; R4 jelentése [N-(N'-metil)-piperazino]-acetil-csoport};
A28.: 4-demetoxi-7-dezoxi-14-[(3’,4’-dimetoxi-benzil)-amino]-daunomicinon {Rf, R2 és R5 jelentése hidrogénatom; R3 jelentése hidro- 19 -
xicsoport; R4 jelentése -COCH2NHCH2-[C6H3(OCH3)2] képletű csoport};
A29.: 4-demetoxi-7-dezoxi-14-{[(amino-etoxi)-etil]-amino}-daunomicinon [Rx, R2 és R5 jelentése hidrogénatom; R3 jelentése hidroxicsoport; R4 jelentése -COCH2NH-(CH2)20(CH2)2NH2 képletű csoport];
A30.: 7-dezoxi-7-(W-morfolino)-daunomicinon [Rx jelentése metoxicsoport; R2 jelentése hidrogénatom; R3 jelentése hidroxicsoport; R4 jelentése acetilcsoport; R5 jelentése N-morfolino-csoport];
A31.: 7-dezoxi-7-[bisz(2’-hidroxi-etil)-amino]-daunomicinon [Rx jelentése metoxicsoport; R2 jelentése hidrogénatom; R3 jelentése hidroxicsoport; R4 jelentése acetilcsoport; R5 jelentése -N(CH2CH2OH)2 képletű csoport];
A327-dezoxi-7-[(3’,4’-dimetoxi-benzil)-amino]-13-dezoxo-13-(etilén-dioxi)-daunomicinon {Rx jelentése metoxicsoport; R2 jelentése hidrogénatom; R3 jelentése hidroxicsoport; R4 jelentése -C(OCH2CH2O) CH3 képletű csoport; R5 jelentése -NHCH2 [C6H3(OCH3) 2] képletű csoport];
A33.: 7-dezoxi-7-(benzil-amino)-13-dezoxo-13-(etilén-dioxi)-daunomicinon [Rx jelentése metoxicsoport; R2 jelentése hidrogénatom; R3 jelentése hidroxicsoport; R4 jelentése -C(OCH2CH2O) CH3 képletű csoport; R5 jelentése -NHCH2C5H5 képletű csoport];
A34.: 7-dezoxi-7-[(2'-hidroxi-etil)-amino]-13-dezoxo-13- 20 -(etilén-dioxi)-daunomicinon [Rl jelentése metoxicsoport; R2 jelentése hidrogénatom; R jelentése hidroxicsoport; R4 jelentése -C(OCH2CH2O) CH3 képletű csoport; R5 jelentése -NHCH2CH2OH képletű csoport] ;
A35.: 4-demetoxi-7-dezoxi-7-[(3',4'-dimetoxi-benzil)-amino]-13
-dezoxi-13-(etilén-dioxi)-daunomicinon {R^ és R2 jelentése hidrogénatom; R3 jelentése hidroxicsoport; R4 jelentése -C(OCH2CH2O)CH3 képletű csoport; R5 jelentése -NHCH2 [C6H3(OCH3)2 ] képletű csoport};
A36.: 7-dezoxi-7-[(3’,4’-dimetoxi-benzil)-amino]-daunomicinon {Rl jelentése metoxicsoport; R2 jelentése hidrogénatom; R· jelentése hidroxicsoport; R4 jelentése acetilcsoport; R5 jelentése -NHCH2 [C6H3(OCH3) 2] képletű csoport};
A37.: 7-dezoxi-7-(benzil-amino)-daunomicinon [Rl jelentése metoxicsoport; R2 jelentése hidrogénatom; Rjelentése hidroxicsoport; R4 jelentése acetilcsoport; R5 jelentése -NHCH2CgH5 képletű csoport];
A38.: 7-dezoxi-7-[(2’-hidroxi-etil)-amino]-daunomicinon [Rl jelentése metoxicsoport; R2 jelentése hidrogénatom; Rjelentése hidroxicsoport; R4 jelentése acetilcsoport; R5 jelentése -NHCH2CH2OH képletű csoport];
A39.: 4-demetoxi-7-dezoxi-7-[(3’,4'-dimetoxi-benzil)-amino]-daunomicinon {Rl és R2 jelentése hidrogénatom; R3 jelentése hidroxicsoport; R4 jelentése acetilcsoport; R5 jelentése -NHCH2[C6H3(OCH3) 2] képletű csoport};
• · ·
Α40 . : 7-dezoxi-7-amino-13-dezoxo-13-(etilén-dioxi)-daunomicinon [R]_ jelentése metoxicsoport; R2 jelentése hidrogénatom; R3 jelentése hidroxicsoport; R4 -C(OCH2CH2O) CH3 képletű csoport; R5 jelentése aminocsoport];
A41.: 4-demetoxi-7-dezoxi-7-amino-13-dezoxo-13-(etilén-dioxi)-daunomicinon [R]_ és R2 jelentése hidrogénatom; R3 jelentése hidroxicsoport; R4 jelentése -C(OCH2CH2O)CH3 képletű csoport; R5 jelentése aminocsoport];
A42.: 7-dezoxi-7-amino-daunomicinon [R]_ jelentése metoxicsoport; R2 jelentése hidrogénatom; R3 jelentése hidroxicsoport; R4 jelentése acetilcsoport; R5 jelentése aminocsoport];
A43.: 4-demetoxi-7-dezoxi-7-amino-daunomicinon [R3 és R2 jelentése hidrogénatom; R3 jelentése hidroxicsoport; R4 jelentése acetilcsoport; R5 jelentése aminocsoport] ;
A44.: 13-dezoxo-14-(N-morfolino)-daunomicinon [R4 jelentése metoxicsoport; R2 jelentése hidrogénatom; R3 és R5 jelentése hidroxicsoport; R4 jelentése 2-(W-morfolinó) -etil-csoport];
A45.: 4-demetoxi-13-dezoxo-14-(N-morfolino)-daunomicinon [R4 és R2 jelentése hidrogénatom; R3 és R5 jelentése hidroxicsoport; R4 jelentése 2-(W-morfolino)-etil-csoport];
A46.: 13-dezoxo-14-{[(amino-etoxi)-etil]-amino}-daunomicinon [R4 jelentése metoxicsoport; R2 jelentése hidrogénatom; R3 és R5 jelentése hidroxicsoport; R4 jelentése -CH2CH2NH-22-(CH2)2θ(CH2)2NH2 képletű csoport];
A47. : 7-dezoxi-14-0-(3'-amino-4’-metánszulfonil-2’,3’,4’,6’-tetradezoxí-l-1ixohexopiranozi1)-daunomicinon [R]_ jelentése metoxicsoport; R2 és R5 jelentése hidrogénatom; R3 jelentése hidroxicsoport; R4 jelentése -COCH2R8 általános képletű csoport, amelyben Rg jelentése olyan (B) általános képletű csoport, ahol R13 jelentése hidrogénatom, és R14 jelentése metil-szulfonil-oxi-csoport];
A48.: 7-dezoxi-14-O-(3’-amino-4'-jód-2',3',4’,6’-tetradezoxi-L-lixohexopiranozil)-daunomicinon [R4 jelentése metoxicsoport; R2 és R5 jelentése hidrogénatom; R3 jelentése hidroxicsoport; R4 jelentése -COCH2Rg általános képletű csoport, amelyben Rg jelentése olyan (B) általános képletű csoport, ahol R13 jelentése hidrogénatom, és R14 jelentése jódatom];
A49.: 7-dezoxi-14-0-{2'-[(l-piperazinil)-karbonil]-6’-tetrahidropiranil}-daunomicinon {R-L jelentése metoxicsoport; R2 és R5 jelentése hidrogénatom; R3 jelentése hidroxicsoport; R4 jelentése [{2’-[(l-piperazinil)-karbonil]-6’-tetrahidropiranil}-oxi]-acetil-csoport};
A50.: 14-(p-amino-fenoxi)-daunomicinon {R4 jelentése metoxicsoport; R2 jelentése hidrogénatom; R3 és R5 jelentése hidroxicsoport; R4 jelentése
-COCH2O-[C6H4(pNH2)] képletű csoport};
A51.: 14 —{p— [ { [(dimetil-amino)-metil]-karbonil}-amino]-fenoxi}• · ·
- 23 -daunomicinon [Rl jelentése metoxicsoport; R2 jelentése hidrogénatom; R3 és R5 jelentése hidroxicsoport; R4 jelentése -COCH2O-C6H4{p-[NHCOCH2N(CH3)2] } képletű csoport];
A52.: 4-demetoxi-14-(p-amino-fenoxi)-daunomicinon {Rl és R2 jelentése hidrogénatom; R3 és R5 jelentése hidroxicsoport; R4 jelentése -COCH2O-[CgH4(pNH2)] képletű csoport};
A53.: 4-demetoxi-14-{p-[{[(dimetil-amino)-metil]-karbonil}-amino]-fenoxi}-daunomicinon [Rl és R2 jelentése hidrogénatom; R3 és R5 jelentése hidroxicsoport; R4 jelentése -COCH2O-C6H4 [p-[NHCOCH2N(CH3)2] } képletű csoport];
A54.: 7-dezoxi-14-(p-amino-fenoxi)-daunomicinon {Rl jelentése metoxicsoport; R2 és R5 jelentése hidrogénatom; R3 jelentése hidroxicsoport; R4 jelentése -COCH2O-[C6H4(pNH2) ] képletű csoport};
A55.: 7-dezoxi-14-[p-[{[(dimetil-amino)-metil]-karbonil}-amino]-fenoxi}-daunomicinon [Rl jelentése metoxicsoport; R2 és R5 jelentése hidrogénatom; R3 jelentése hidroxicsoport; R4 jelentése -COCH2O-C6H4{p-[NHCOCH2N(CH3) 2] } képletű csoport];
A56.: 7-dezoxi-4-demetoxi-14-(p-amino-fenoxi)-daunomicinon {Rl, R2 és R5 jelentése hidrogénatom; R3 jelentése hidroxicsoport; R4 jelentése -COCH2O-[CgH4(pNH2) ] képletű csoport } ;
A57 . : 7-dezoxi-4-demetoxi-14-{p-[{[(dimetil-amino)-metil]- 24 -karbonil}-amino]-fenoxi}-daunomicinon [Rl, R2 és R5 jelentése hidrogénatom; R3 jelentése hidroxicsoport; R4 jelentése -COCH2O-C6H4{p-[NHCOCH2N(CH3)2]} képletű csoport];
A58.: 14-(N, N-dietil-amino)-daunomicinon [Rl jelentése metoxicsoport; R2 jelentése hidrogénatom; R3 és R5 jelentése hidroxicsoport; R4 jelentése
-COCH2N(C2H5) 2 képletű csoport];
A59.: 13-dihidro-14-(N-morfolino)-daunomicinon [Rl jelentése metoxicsoport; R2 jelentése hidrogénatom; R3 és R5 jelentése hidroxicsoport; R4 jelentése
-CHOHCH2N(CH2)2O képletű csoport];
A60.: 7-dezoxi-13-dihidro-14-(N-morfolino)-daunomicinon [Rl jelentése metoxicsoport; R2 és R5 jelentése hidrogénatom; R3 jelentése hidroxicsoport; R4 jelentése -CHOHCH2N(CH2)2O képletű csoport];
A61. : 4-demetoxi-7-dezoxi-10-hidroxi-14-(N-morfolino)-daunomicinon [Rl és R5 jelentése hidrogénatom; R2 jelentése hidroxicsoport; R4 jelentése -COCH2N(CH2)20 képletű csoport];
A62.: 4-demetoxi-4-hidroxi-7-dezoxi-7-(N-morfolino)-daunomicinon [Rl jelentése hidroxicsoport; R2 jelentése hidrogénatom;
R3 jelentése hidroxicsoport; R4 jelentése acetilcsoport;
R5 jelentése -N(CH2)2O képletű csoport];
Ά63.: 4-demetoxi-7,9-didezoxi-14-(N-morfolino)-daunomicinon [Rl, R2, R3 és R5 jelentése hidrogénatom; R4 jelentése
• · · « · · ·
- 25 -COCH2N(CH2) 20 képletű csoport];
A64.: 4-demetoxi-4-hidroxi-14-(W-morfolino)-daunomicinon [R]_, R3 és R5 jelentése hidroxicsoport; R2 jelentése hidrogénatom; R4 jelentése -COCH2N(CH2) 2O képletű csoport].
Az (A) általános képletű vegyületeket ismert antraciklinonokból kiindulva a szubsztituensek jellegétől függő megfelelő kémiai módosításokkal állíthatjuk elő. Az (A) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítási eljárásait az alábbiakban foglaljuk össze.
(i) Az olyan (A) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R4 jelentése -OR6 általános képletű csoport, amelyben R6 jelentése a fentiekben meghatározott, R2 jelentése hidrogénatom vagy metoxi-karbonil-csoport, R3 jelentése hidroxicsoport, R4 jelentése 1-2 szénatomos alkilcsoport vagy acetilcsoport, és R5 jelentése hidrogénatom, hidroxicsoport vagy etoxi-karbonil-oxi-csoport, illetve ezek gyógyszerészetileg elfogadható sóit előnyösen úgy állíthatjuk elő, hogy (1) egy (G) általános képletű vegyületben
— amelynek képletében Rb jelentése hidrogénatom vagy metoxi-karbonil-csoport, Rc jelentése 1-2 szénatomos alkilcsoport • · · · « • · • » » • w»»·
- 26 • ·· • ** * vagy acetilcsoport, és Re jelentése hidrogénatom vagy hidroxicsoport — levédjük a 6-, 11- és — ha jelen van — a 7-hidroxicsoportokat, és így egy (Gl) általános képletű vegyületet
COOC2H5
(gi:
— amelynek képletében Rb és Rc jelentése a fentiekben meghatározott, és R’e jelentése hidrogénatom vagy etoxi-karbonil-oxi-csoport — nyerünk;
(2) a (Gl) általános képletű vegyületet demetilezzük, majd egy így előállított (G2) általános képletű vegyületet
COOC2H5
cooc2h5 (C • t — amelynek képletében Rb, Rc és R’e jelentése a fentiekben meghatározott — egy megfelelő RgHal általános képletű halogénszármazékkal, amelynek képletében R6 jelentése a fentiekben meghatározott, és Hal jelentése halogénatom, előnyösen jódatom — reagáltatunk,· (3) egy így nyert 4-0-alkil-származékban a védőcsoportok eltávolításával felszabadítjuk a fenolos 6- és ll-hidroxi-csoportokat, amelynek eredményeként egy (G3) általános képletű vegyületet
(G3) — amelynek képletében R6, Rb, Rc és R’e jelentése a fentiekben meghatározott — nyerünk, és kívánt esetben, ha R'e jelentése etoxi-karbonil-oxi-csoport, a védőcsoport eltávolításával felszabadítjuk a (G3) általános képletű vegyület 7-hidroxi-csoportját; és (4) kívánt esetben az így nyert (A) általános képletű vegyületet átalakítjuk egy gyógyszerészetileg elfogadható sójává.
(ii) Egy másik megoldás értelmében az olyan (A) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R4 jelentése -OSO2R7 általános képletű csoport, amelyben R7 jelentése a fentiekben meghatározott, R2 jelentése hidroxicsoport vagy metoxi-karbo»>** «
- 28 ·*» *« nil-csoport, R3 jelentése hidroxicsoport, R4 jelentése 1-2 szénatomos alkilcsoport vagy acetilcsoport, és R5 jelentése hidrogénatom vagy hidroxicsoport, illetve ezek gyógyszerészetileg elfogadható sóit előnyösen úgy állíthatjuk elő, hogy egy (H) általános képletű antraciklinont
— amelynek képletében Rb jelentése hidroxicsoport vagy metoxi-karbonil-csoport, Rc jelentése 1-2 szénatomos alkilcsoport vagy acetilcsoport, és Re jelentése hidrogénatom vagy hidroxicsoport — egy megfelelő HalSO2R7 általános képletű halogénszármazékkal — amelynek képletében R7 jelentése a fentiekben meghatározott, és X jelentése halogénatom, előnyösen klóratom — reagáltatunk, és kívánt esetben az így nyert (A) általános képletű vegyületet átalakítjuk egy gyógyszerészetileg elfogadható sójává .
(iii) Egy másik megoldás értelmében az olyan (A) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R3 jelentése hidroxicsoport, R4 jelentése acetilcsoport, és R5 jelentése -NRgR10 általános képletű csoport, amelyben Rg és R10 jelentése a fentiekben meghatározott, azzal a megkötéssel, hogy Rg vagy R10
- 29 nem jelenthet hidrogénatomot vagy a fentiekben meghatározott -CORi;l vagy -COOR14 általános képletű csoportot, illetve ezek gyógyszerészetileg elfogadható sóit előnyösen úgy állíthatjuk elő, hogy egy (K) általános képletű aglikont
— amelynek képletében Rx és R2 jelentése a fentiekben meghatározott — egy megfelelő HNR9R]_q általános képletű aminszármazékkal — amelynek képletében R9 és R10 jelentése a fentiekben meghatározott — reagáltatjuk, és kívánt esetben az így nyert (A) általános képletű vegyületet átalakítjuk egy gyógyszerészetileg elfogadható sójává.
(iv) Egy másik megoldás értelmében az olyan (A) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R3 jelentése hidroxicsoport, R4 jelentése acetilcsoport, és R5 jelentése -NR9R10 általános képletű csoport, amelyben R9 és R10 egyikének jelentése hidrogénatom, míg a másik jelentése hidrogénatomtól vagy a fentiekben meghatározott -COR41 vagy -COOR14 általános képletű csoporttól eltérő, illetve ezek gyógyszerészetileg elfogadható sóit előnyösen úgy állíthatjuk elő, hogy (1) egy fentiekben meghatározott (K) általános képletű aglikont
- 30 ··«· · » > · • · « • ···» ·· r « levédünk, és így egy (KI) általános képletű 13-(etilén-dioxi)származékot
— amelynek képletében Rb és R2 jelentése a fentiekben meghatározott — állítunk elő;
(2) egy (Ki) általános képletű származékot egy megfelelő egy megfelelő HNR9R10 általános képletű aminszármazékkal — amelynek képletében Rg és R10 jelentése a fentiekben meghatározott — reagáltatunk;
(3) az így nyert (K2) általános képletű szubsztituált 7-aminoszármazékban
— amelynek képletében R-^ R2, Rg és R10 jelentése a fentiekben meghatározott - a védőcsoport eltávolításával felszabadítjuk a «*«· · • *·· 4 • · • ···
- 31 • · «··· · « *·· ·· » «·· w·
13-karbonil-csoportot, és kívánt esetben az így nyert (A) általános képletű vegyületet átalakítjuk egy gyógyszerészetileg elfogadható sójává, például az (A) általános képletű vegyület savas kezelésével a savaddiciós sót állítjuk elő.
(v) Egy másik megoldás értelmében az olyan (A) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R3 jelentése hidroxicsoport, R4 jelentése acetilcsoport, és R5 jelentése aminocsoport, illetve ezek gyógyszerészetileg elfogadható sóit előnyösen úgy állíthatjuk elő, hogy (1) Egy fentiekben meghatározott olyan (K2) általános képletű származékot, amelynek képletében NR9R10 jelentése 3,4-dimetoxi-benzil-amino-csoport, oxidálószerrel reagáltatunk;
(2) az így nyert (K3) általános képletű, szubsztituált 7-aminovegyületből
— amelynek képletében R2 és R2 jelentése a fentiekben meghatározott — eltávolítjuk a 13-karbonil-csoport védőcsoportját; és (3) kívánt esetben az így nyert (A) általános képletű vegyületet átalakítjuk egy gyógyszerészetileg elfogadható sójává.
(vi) Egy másik megoldás értelmében az olyan (A) általános ··· · * • ·«
- 32 » «««« * ·· · · • » · • · *··» « · *·· ·· · ··· ·ν képletű vegyületeket, amelyek képletében R3 jelentése hidroxicsoport vagy hidrogénatom, R4 jelentése -COCH2NRgNR10 általános képletű csoport, amelyben Rg és R10 jelentése a fentiekben meghatározott, azzal a megkötéssel, hogy Rg és R4q nem jelent -CORn vagy -COOR41 általános képletű csoportot, és R5 jelentése hidrogénatom vagy hidroxicsoport, illetve ezek gyógyszerészetileg elfogadható sóit előnyösen úgy állíthatjuk elő, hogy (1) egy (L) általános képletű vegyületet
— amelynek képletében R4, R2, R3 és Re jelentése a fentiekben meghatározott — átalakítunk a megfelelő (Ll) általános képletű
14-bróm-származékká
(Ll) — amelynek képletében R4, R2, R3 és Re jelentése a fentiekben
meghatározott —;
(2) egy (Ll) általános képletű 14-bróm-származékot egy megfelelő egy megfelelő HNRgR10 általános képletű aminszármazékkal — amelynek képletében Rg és R10 jelentése a fentiekben meghatározott, azzal a megkötéssel, hogy Rg és R10 nem jelent -COR14 vagy -COOR]_]_ általános képletű csoportot — reagáltatunk; és (3) kívánt esetben az így nyert (A) általános képletű vegyületet átalakítjuk egy gyógyszerészetileg elfogadható sójává, például az (A) általános képletű vegyület savas kezelésével a savaddíciós sót állítjuk elő.
(vii) Egy másik megoldás értelmében az olyan (A) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R4 jelentése fenoxiacetil-csoport, amelyben a fenilcsoportot adott esetben nitro-, aminocsoport vagy egy fentiekben meghatározott NR9NR10 általános képletű csoport helyettesíti, és R5 jelentése hidrogénatom vagy hidroxicsoport, illetve ezek gyógyszerészetileg elfogadható sóit előnyösen úgy állíthatjuk elő, hogy (1) egy fentiekben meghatározott (Ll) általános képletű vegyületet egy só formájában lévő, adott esetben a fentiek szerint szubsztituált fenollal, előnyösen nitro-fenollal reagáltatunk, és (3) kívánt esetben az így nyert (A) általános képletű vegyületet átalakítjuk egy gyógyszerészetileg elfogadható sójává.
(viii) Egy másik megoldás értelmében az olyan (A) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R4 jelentése -XCH2R8 általános képletű csoport, amelyben Rs jelentése a fentiekben meghatározott (C) vagy (D) általános képletű csoport,
illetve ezek gyógyszerészetileg állíthatjuk elő, hogy (1) egy, a 9-es helyzetben antraciklinont egy (C') vagy elfogadható hidroxilezett (D* ) sóit előnyösen úgy oldalláncot hordozó képletű származékkal
reagáltatunk;
(2) kívánt esetben az így nyert észterszármazékot hidrolizáljuk, amelynek eredményeként egy olyan (A) általános képletű antraciklinont nyerünk, amely az acetálrészen karboxicsoportot hordoz; és (3) kívánt esetben az így nyert (A) általános képletű vegyületet átalakítjuk egy gyógyszerészetileg elfogadható sójává.
(ix) Egy másik megoldás értelmében az olyan (A) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R4 jelentése -CH2CH2Rg általános képletű csoport, amelyben Rg jelentése a fentiekben meghatározott, illetve ezek gyógyszerészetileg elfogadható sóit előnyösen úgy állíthatjuk elő, hogy (1) egy, a fentiekben meghatározott olyan (A) általános képletű vegyületet, amelyben R4 jelentése -COCH2R8 általános képletű csoport, átalakítunk a megfelelő 13-hidrazon-származékká, előnyösen egy 13-[(4-fluor-benzolszulfonil)-hidrazon]-származékká;
(2) a fenti hidrazonszármazékot redukálószer alkalmazásával redukáljuk olyan körülmények között, ami biztosítja az (A) álta- 35 -
lános képletű vegyületben a kinonrendszer jellegének megőrzését; és (3) kívánt esetben az így nyert olyan (A) általános képletű vegyületet, amelyben R4 jelentése -CH2CH2R8 általános képletű csoport, átalakítjuk egy gyógyszerészetileg elfogadható sójává.
Meg kívánjuk jegyezni, hogy kívánt esetben az (i) , (ii), (iii), (iv), (v) , (vi) , (vii), (viii) és (ix) eljárásokkal előállított (A) általános képletű származékokat a molekula különböző részein tovább módosíthatjuk; ennek során az antraciklinekre vagy az antraciklinonokra korábban már alkalmazott, ismert szintetikus eljárásokat [például: F. Arcamone, Doxorubicin, Medicinái Chemistry, Vol. 17, Academic Press (1981)], illetve általánosan használható ismert eljárásokat [például: J. March, Advanced Organic Reaction, Fourth Ed., J. Wiley & Sons (1992)] alkalmazhatunk. Például az olyan (A) általános képletű vegyületeket, amelyekben X jelentése karbonilcsoport, redukció útján, például nátrium-[tetrahidrido-borát](1—) alkalmazásával olyan (A) általános képletű vegyületekké alakíthatjuk át, amelyek képletében X jelentése >CHOH csoport. Az olyan (A) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R5 hidroxicsoport, nátrium-ditionittal reagáltatva olyan (A) általános képletű vegyületekké alakíthatjuk át, amelyek képletében R5 jelentése hidrogénatom.
Az (i) eljárásváltozat esetén meghatározott (A) általános képletű vegyületeket a 2 750 812. számú német szövetségi köztársasági szabadalmi bejelentésben ismertetett eljárásnak megfelelően állíthatjuk elő. Például egy fentiekben meghatározott
(G) általános képletű vegyületet piridinben, szobahőmérsékleten
1-2 órán keresztül etoxi-karbonil-klorid feleslegével reagáltatunk; az így nyert (Gl) általános képletű védett származékot vízmentes, aprotikus oldószerben, előnyösen metilén-dikloridban, szobahőmérsékleten 3-6 órán keresztül alumínium-bromiddal reagáltatjuk; a kapott (G2) általános képletű 4-hidroxi-származékot alkilezzük, előnyösen egy R6I általános képletű jódszármazék alkalmazásává, aprotikus oldószerben, például metilén-dikloridban vagy kloroformban, valamint kondenzálószer, előnyösen ezüst-oxid jelenlétében, 40-60 °C hőmérsékleten, 6-24 órán keresztül; ezt követően a védőcsoportok eltávolításával felszabadítjuk a (G3) általános képletű vegyület hidroxicsoportjait, amelynek során először morfolinnal, poláros, protikus oldószerben, például metanolban végzett reakcióval elimináljuk a fenolos hidroxicsoportok védőcsoportjait, majd amennyiben jelen van, a 7-0-(etoxi-karbonil)-csoportot távolítjuk el nagyon híg, vizes nátrium-hidroxid-oldattal végzett hidrolízissel.
A (ii) eljárásváltozat esetén meghatározott (A) általános képletű vegyületeket a 4 965 351. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett eljárásnak megfelelően állíthatjuk elő. Például egy fentiekben meghatározott (H) általános képletű vegyületet feloldunk egy vízmentes apoláros oldószerben, például metilén-dikloridban, majd a vegyületet szerves bázis, például N, N-diizopropil-etil-amin, valamint katalitikus mennyiségű 4-(dimetil-amino)-piridin jelenlétében, 0 °C és 30 °C közötti hőmérséklet-tartományban, előnyösen szobahőmérsékleten néhány perc és több óra közötti időtartamban egy fentiekben • ··« ···· ·······«
- 37 - ............
meghatározott HalSCbRg általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol az utóbbi általános képletben R7 jelentése a fentiekben meghatározott, X jelentése halogénatom, előnyösen klóratom.
A (iii) eljárásváltozat esetén meghatározott (A) általános képletű vegyületeket például úgy állíthatjuk elő, hogy egy fentiekben meghatározott (K) általános képletű vegyületet száraz aprotikus oldószerben, például vízmentes metilén-dikloridban 10 °C és 30 °C közötti hőmérséklet-tartományban, néhány perc és több óra közötti időtartamban egy fentiekben meghatározott HNR9R10 általános képletű aminszármazékkal reagáltatunk, és kívánt esetben a savaddíciós só előállítása érdekében az így nyert vegyületet megsavanyítjuk, előnyösen metanolban vízmentes hidrogén-kloriddal.
A (iv) eljárásváltozat esetén meghatározott (A) általános képletű vegyületeket például úgy állíthatjuk elő, hogy egy fentiekben meghatározott (K) általános képletű vegyületet toluolban, savkatalizátor, előnyösen p-toluolszulfonsav jelenlétében, refluxhőmérsékleten 3-6 órán keresztül etilénglikollal reagáltatunk. Ezt követően a (KI) általános képletű védett vegyületet poláros oldószerben, például piridinben vagy tetrahidrofuránban, előnyösen szobahőmérsékleten egy naptól több napig terjedő időtartamban egy fentiekben meghatározott HNRgR10 általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, majd a karbonilcsoportok védőcsoportjainak az eltávolításához a (K2) általános képletű vegyületet előnyösen szobahőmérsékleten, 30 perc és két óra közötti időtartamban trifluor-ecetsavval és néhány csepp anizol- 38 lal reagáltatjuk. Kívánt esetben az így nyert vegyületet savaddíciós sóvá alakítjuk, például úgy, hogy a terméket metanolban vízmentes hidrogén-kloriddal reagáltatjuk.
Az (v) eljárásváltozat esetén meghatározott (A) általános képletű vegyületeket például úgy állíthatjuk elő, hogy egy olyan, a fentiekben meghatározott (K) általános képletű vegyületet, amelynek képletében HNR9R10 jelentése (3,4-dimetoxi-benzil)-amino-csoport, víz és metilén-diklorid keverékében, szobahőmérsékleten egy napon keresztül 2,3-diklór—5,6-diciano-l,4-benzokinonnal (DDQ) reagáltatjuk. Ezt követően az így nyert, fentiekben meghatározott (K3) általános képletű származékot szobahőmérsékleten egy órán át trifluor-ecetsavval és anizollal reagáltatjuk, és így eltávolítjuk a védőcsoportokat. Kívánt esetben az így kapott vegyületet savaddíciós sóvá alakítjuk, például úgy, hogy a terméket metanolban vízmentes hidrogén-kloriddal reagáltatjuk.
A (vi) eljárásváltozat esetén meghatározott (A) általános képletű vegyületeket a 2 557 537. számú német szövetségi köztársasági szabadalmi bejelentésben ismertetett eljárásnak megfelelően állíthatjuk elő. Például egy fentiekben meghatározott (Ll) általános képletű vegyületet vízmentes poláros oldószerben, például acetonban vagy N, N-dimetil-formamidban, körülbelül 20 °C és 60 °C közötti hőmérséklet-tartományban, 4 és 24 óra közötti időtartamban egy megfelelő, a fentiekben meghatározott olyan HNR9R10 általános képletű aminnal reagáltatjuk, amelynek képletében R9 és R10 jelentése a fentiekben meghatározott, azzal a megkötéssel, hogy R9 és R10 jelentése nem lehet a fenti- 39 - ..........
ekben meghatározott -COR^ vagy -COORn általános képletű csoport. Kívánt esetben az így kapott vegyületet savaddíciós sóvá alakítjuk, például úgy, hogy a terméket metanolban vízmentes hidrogén-kloriddal reagáltatjuk.
A (vii) eljárásváltozat esetén meghatározott (A) általános képletű vegyületeket a 1 917 874. számú német szövetségi köztársasági szabadalmi bejelentésben ismertetett eljárásnak megfelelően állíthatjuk elő. Például egy fentiekben meghatározott (Ll) általános képletű vegyületet aprotikus szerves oldószerben, például acetonban, bázis, előnyösen kálium- vagy nátrium-karbonát jelenlétében, 20 °C és 60 °C közötti hőmérséklet-tartományban egy fentiekben meghatározott fenolszármazékkal reagáltatunk.
A (viii) eljárásváltozat esetén meghatározott (A) általános képletű vegyületeket a WO 92/10212. és a WO 92/02255. számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésekben ismertetett eljárásnak megfelelően állíthatjuk elő. Például egy fentiekben meghatározott antraciklinont savkatalizátor, például piridinium-p-toluolszulfonát jelenlétében, aprotikus oldószerben, például metilén-dikloridban, 10 °C és 30 °C közötti hőmérséklet-tartományban, előnyösen szobahőmérsékleten, 3 és 24 óra közötti időtartamban (C’) vagy (D') általános képletű származékokkal reagáltatunk, és kívánt esetben az észterszármazékot nagyon híg, vizes nátrium-hidroxid-oldat alkalmazásával elhidrolizáljuk.
A (ix) eljárásváltozat esetén meghatározott (A) általános képletű vegyületeket a 2 238 540. számú nagy-britanniai szaba- 40 -
• ·· · dalmi bejelentésben ismertetett eljárásnak megfelelően állíthatjuk elő. Például egy fentiekben meghatározott (A) általános képletű antraciklinon 13-(4-fluor-benzolszulfonil)-hidrazonszármazékát szerves oldószerben, például toluolban vagy N, N-dimetil-formamidban, 25 °C és 80 °C közötti hőmérséklet-tartományban 6 és 24 óra közötti időtartamban nátrium-[ciano-trihidrido-borát](1—)-gyei redukáljuk.
Az (A) általános képletű vegyületek előállítása során alkalmazott kiindulási anyagok közül néhány ismert. A többit ismert vegyületekből kiindulva, ismert eljárások alkalmazásával analóg módon állíthatjuk elő.
Például a következő vegyületek ismertek [a magyarázatban szereplő szubsztituensek jelölése megfelel az (A) általános képletnél alkalmazottaknak):
daunomicinon (Rj jelentése metoxicsoport; R2 jelentése hidrogénatom; R3 és R5 jelentése hidroxicsoport; R4 jelentése acetilcsoport);
adriamicinon (Rj jelentése metoxicsoport; R2 jelentése hidrogénatom; R3 és R5 jelentése hidroxicsoport; R4 jelentése hidroxi-acetil-csoport);
4-demetoxi-daunomicinon (R4 és R2 jelentése hidrogénatom; R3 és R5 jelentése hidroxicsoport; R4 jelentése acetilcsoport);
karminomicinon (R4 jelentése hidroxicsoport; R2 jelentése hidrogénatom; R3 és R5 jelentése hidroxicsoport; R4 jelentése acetilcsoport);
β-rodomicinon (Rj, R2, R3 és R5 jelentése hidroxicsoport; R4 jelentése etilcsoport);
- 41 ε-rodomicinon (R3, R3 és R5 jelentése hidroxicsoport; R2 jelentése metoxi-karbonil-csoport; R4 jelentése etilcsoport);
a megfelelő 7-dezoxi-származékok (R5 jelentése hidrogénatom); lásd: F. Arcamone, Doxorubicin, Medicinái Chemistry,
Vol. 17, Academic Press (1981);
az (M) általános képletű cukorszármazékok,
például az aminocukor daunozamin, azaz a 3-amino-2,3,6-tridezoxi-L-Ifxo-hexopiranóz [(Ml): Rs jelentése aminocsoport, Rt és Rx jelentése hidroxicsoport; Ru jelentése hidrogénatom] [lásd: J. Am. Chem. Soc., 86, 5334 (1964)] vagy akozamin, azaz a 3-amino-2,3,6-tridezoxi-L-arabfnohexopiranóz [(M2): Rs jelentése aminocsoport, Ru és Rx jelentése hidroxicsoport; Rt jelentése hidrogénatom] [lásd:
J. Med. Chem., 18, 703 (1975)], valamint a megfelelő 1-klór-3,4-di(trifluor-acetil)-daunozaminil-származékok (Rx jelentése klóratom, Rs jelentése trifluor-acetamido-csoport, Rt jelentése trifluor-acetil-oxi-csoport) vagy 1-klór-3,4-di(trifluor-acetil)-akozaminil-származékok (Rx jelentése klóratom, Rs jelentése trifluor-acetamido-csoport, Ru jelentése trifluor-acetil-oxi-csoport).
A találmány szerinti vegyületeket az amyloidosisra gyako- 42 -
rolt jelentős gátló hatásuk jellemzi.
Az amyloidosis kifejezés különféle olyan betegségekre vonatkozik, amelyek közös jellemzője az, hogy bizonyos proteinek hajlamosak a polimerizációra és precipitálódásra, és az extracelluláris térbe kerülve az így kialakult oldhatatlan fibrillumok szerkezeti és funkcionális károsodást okoznak a szervben vagy szövetekben. Az amiloidok és az amyloidosis osztályozását a közelmúltban vizsgálták felül [Bulletin of the World Health
Organisation, 71 (1), 105 (1993)].
Az összes, eltérő típusú amiloid ugyanazzal az antiparallel β-redőzött rétegek formájában lévő ultrastrukturális szerveződéssel rendelkezik, annak ellenére, hogy az eltérő amiloidok sokféle, jelentősen eltérő protein alegységeket tartalmaznak [Glenner, G. G., New England J. Med., 302 (23), 1283 (1980)]. Az AL amyloidosist amiloid fibrillumokat képező monoklonális immunglobulin könnyű láncok okozzák. A monoklonális immunglobulin könnyű láncokat olyan, alacsony mitotoxikus indexű monoklonális plazmasejtek termelik, amelyeknek a kemoterápiával szembeni inszenzibilitása jól ismert. Ezeknek a sejteknek a malignitását a sejtek protidoszintetikus aktivitása okozza.
A betegség klinikai lefolyása az érintett szerv szelektivitásától függ. A prognózis rendkívül kedvezőtlen lehet szívbeszűrődés esetén (átlagos túlélési idő < 12 hónap), illetve némileg kedvezőbb abban az esetben ha a vese az érintett szerv (átlagos túlélési idő hozzávetőleg 5 év).
Az AL amyloidosisban szenvedő betegek számára úgy tűnik, hogy az egyetlen reális reményt az olyan, viszonylag inszenzi···
- 43 • · · · * • · · · · • ·»· · » • · ··<··bilis amilodogén molekula jelentheti, amely képes az amiloidképződés blokkolására vagy lassítására, és amely megnöveli a már létező amiloid lerakódások oldhatóságát. Tekintettel arra, hogy az amiloid fibrillumok szupramolekuláris szerveződése valamennyi amiloidtípus esetén azonos jellegű, egy olyan hatóanyagnak, amely befolyásolja az amiloidképződést, valamint növeli a már létező lerakódások oldhatóságát és normál mechanizmusok szerinti kiürülését (clearance), igen nagy jelentősége lehet az összes amyloidosis típus esetén, különösen az Alzheimer-kór kezelésében.
Az Alzheimer-kór (Alzheimer's Disease, AD), a Down-kór, a dementia pugilistica és a cerebralis amyloid angiopathia elsődleges patológiás jellemzője a cerebralis parenchimában és az érfalakban történő amiloid lerakódás. Ezek a markerek az agykéregben, a limbicus régióban és a subcorticalis nucleusokban fellépő idegsejtvesztéssel járnak együtt. Számos vizsgálat eredményei azt mutatják, hogy arányos összefüggés áll fenn a különféle neuronalis rendszerek szelektív károsodása és a frontális cortexben fellépő szinapszisveszteség, illetve a felismerési képesség hanyatlása között. Az Alzheimer-kór esetén lejátszódó neurodegeneratív folyamatok patogenezise, illetve molekuláris alapja ma még nem ismert, de a cerebralis parenchimában és az érfalakban lerakodott β-amiloid szerepe különös hangsúlyt kapott azt követően, hogy beszámoltak a β-amiloid in vitro és in vivő neurotoxikus aktivitásáról [Yanker et al., Science,
245, 417 (1990); Kowall et al. , PNAS, 88, 7247 (1991)]. Ezen túlmenően az Alzheimer-kórnak az amiloid prekurzor protein ···« · * ··· ·
- 44 (APP) gén mutációjával járó szegregációja ráirányította a figyelmet a β-amiloidnak az Alzheimer-kórban lehetséges patogén funkciójára [Mullan, M. et al., TINS, 16 (10), 392 (1993)].
A β-amiloid neurotoxicitása a protein fibrilogén tulajdonságaival áll kapcsolatban. Homológ szintetikus peptidekkel végzett vizsgálatok azt jelzik, hogy a hippocampalis sejtek friss β1-42 oldat 24 órán keresztüli hatásával szemben érzéketlenek voltak, ugyanakkor ezeknek a sejteknek csökkent az életképessége, amikor a peptidaggregáció elősegítése érdekében előzetesen 2-4 napon keresztül 37 °C hőmérsékleten sóoldatban tárolt β1-42 hatásának tettek ki neuronokat. A fibrillumok és a neurotoxicitás közötti összefüggést alátámasztja az a közelmúltban bemutatott tény is, amely szerint a β-amiloid oldható formája képződik in vivő és in vitro a normál sejtanyagcsere során [Hass et al., Natúré, 359, 322 (1993)], és ez csak akkor jár együtt disztrófiás következményekkel (neurit disztrófiával) , amikor a β-amiloid kígyószerű (congophilic) képződménnyé aggregálódik. Másrészt az egyetlen β-amiloid molekulát tartalmazó nem-kígyószerű preamiloid képződés nem járt együtt neuronalis elváltozásokkal [Tagliavini et al., Neurosci. Lett., 93, 191 (1988)].
A β-amiloid neurotoxicitását igazolták egy olyan kísérlettel is, amelynek során egy olyan 25-35 peptid homológ β-amiloid fragmentumot (β25-35) alkalmaztak, amelyben megmaradtak a teljes β142 β-amiloid fragmentum önaggregációs tulajdonságai.
β25-35 mikromoláris koncentrációjának a hippocampalis neuronokra kifejtett krónikus, nem pedig akut hatása a programozott sejthalál mechanizmus szerinti aktiválással ideghalált in- 45 -
« · ·9 dukált; ez a jelenség apoptosis néven ismert [Forloni et al., NeuroReport, _4, 523 (1993)]. Ebben az esetben is azt tapasztalták, hogy a neurotoxicitás a β25-35 önaggregációs tulajdonságával állt összefüggésben.
Más neurodegeneratív rendellenességekre, például a spongiform encephalopathiára a neuronalis halál és az — ebben az esetben Prion proteinből (PrP) származó — amiloid extracelluláris lerakódása jellemző. A β-amiloid toxicitásának analógiájára megvizsgáltuk a PrP különböző szegmenseivel homológ szintetikus peptideknek az elsődleges patkány hippocampalis neuronok életképességére kifejtett hatásait. A 106-126 PrP-nek megfelelő peptid krónikus alkalmazása apoptosis által neuronalis halált indukált, míg ugyanilyen körülmények között a többi tesztelt peptid és a kiegyenesített 106-126 PrP szekvencia nem csökkentette a sejt életképességét [Forloni et al., Natúré, 362, 543].
A 106-126 PrP In vitro nagymértékű fibrilogenitást eredményezett, és a Kongó-vörössel végzett festés az amiloidra jellemző béta-redőzött konformációt jelző zöld színt mutatott.
A találmány szerinti vegyületeket felhasználhatjuk olyan gyógyszerkészítmények előállítására, amely gyógyszerkészítmények amiloid proteinek által okozott betegségek, például az AL amyloidosis, az Alzheimer-kór vagy a Down-kór stb. kifejlődésének megelőzésére vagy feltartóztatására alkalmazhatók.
A jelen találmány oltalmi körébe tartoznak az olyan gyógyszerkészítmények is, amelyek gyógyszerészetileg elfogadható hordozókkal, vivőanyagokkal vagy kívánt esetben más adalékanyagokkal összekeverve hatóanyagként egy vagy több (A) általá• ··
- 46 nos képletű vegyületet tartalmaznak.
Az (A) általános képletű vegyületeket vagy ezek sóit tartalmazó gyógyszerkészítményeket hagyományos módszerekkel állíthatjuk elő, amelyekben az adott dózisformáktól· és a beadási módoktól függő hagyományos nemtoxikus gyógyszerészetileg elfogadható hordozókat vagy hígítószereket alkalmazunk.
Közelebbről az (A) általános képletű vegyületeket a következő módokon adhatjuk be.
A) Orális úton, például a következő formákban: tabletták, pasztillák, gyógycukorkák, vizes vagy olajos szuszpenziók, diszpergálható porok vagy granulák, emulziók, kemény vagy lágy kapszulák, illetve szirupok vagy elixírek. Az orális felhasználásra szánt kompozíciókat a gyógyszerkészítmények előállításának területén ismert módszerek szerint állíthatjuk elő. Az ilyen készítmények egy vagy több édesítőszert, ízesítőszert, színezőanyagot vagy tartósítószert tartalmazhatnak annak érdekében, hogy gyógyszerészetileg különösen megfelelő és kellemes ízű kompozíciókat nyerjünk.
A tabletták olyan, nemtoxikus gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyagokkal összekeverve tartalmazzák a hatóanyagot, amely vivőanyagok alkalmasak tabletták előállítására. Ilyen vivőanyagok — egyebek mellett —a következők: hígítószerek, például kalcium-karbonát, nátrium-karbonát, laktóz, kalcium-foszfát vagy nátrium-foszfát; granuláló- és szétesést elősegítő szerek, például kukoricakeményítő vagy alginsav; kötőanyagok, például kukoricakeményítő, zselatin vagy akácmézga; valamint kenőanyagok (lubrikánsok), például magnézium-sztearát, sztearinsav vagy
talkum. A tabletták lehetnek bevonat nélküliek, illetve a szétesés és a gasztrointesztinális traktusban történő abszorpció késleltetése, és így hosszabb időtartamig tartó hatás elérése érdekében a tablettákat ismert módszerek útján bevonattal is elláthatjuk (drazsírozhatjuk). Például időbeni késleltetés érhető el olyan anyagok alkalmazásával, amilyen például a gliceril-monosztearát vagy a gliceril-disztearát. Az orális felhasználásra szolgáló készítmények kemény zselatinkapszulák formájában is előállíthatók. Az ilyen kapszulákban a hatóanyag inért szilárd hígítószerrel, például kalcium-karbonáttal, kalcium-foszfáttal vagy kaolinnal van összekeverve. A lágy zselatinkapszulákban viszont a hatóanyag vizes vagy olajos közegben van jelen, például mogyoróolajban, folyékony paraffinban vagy olívaolajban. A vizes szuszpenziók a hatóanyagokat olyan vivőanyagokkal összekeverve tartalmazzák, amely vivőanyagok alkalmasak a vizes szuszpenziók előállításában történő felhasználásra.
Ilyen vívőanyagok — egyebek mellett — a következők: szuszpendálószerek, például (karboxi-metil)-cellulóz, metil-cellulóz, (hidroxi-propil)-metil-cellulóz, nátrium-alginát, poli(vinil-pirrolidon) , tragakantgumi és akáciagumi; diszpergáló- vagy nedvesítőszerek, így természetes előfordulású foszfatidek, például lecitin, vagy alkilén-oxidok zsírsavakkal alkotott kondenzációs termékei, például poli(oxi-etilén)-sztearát, etilén-oxid hosszú szénláncú alifás alkoholokkal alkotott kondenzációs termékei, például heptadeka(etilén-oxi)-cetanol, etilén-oxid zsírsavakból és hexitből származó részleges észterekkel alkotott kondenzációs termékei, például poli(oxi-etilén)-szorbit-mono- 48 -
oleát vagy etilén-oxid zsírsavakból és hexitanhidridekből származó részleges észterekkel alkotott kondenzációs termékei, például poli(oxi-etilén)-szorbitán-monooleát. A vizes szuszpenziók tartalmazhatnak egy vagy több tartósítószert, például etilvagy n-propil-(p-hidroxi-benzoát)-ot, egy vagy több színezőanyagot, egy vagy több ízesítőszert vagy egy vagy több édesítőszert, például szacharózt vagy szacharint. Az olajos szuszpenziókat például úgy állíthatjuk elő, hogy a hatóanyagot növényi olajban, például arachiszolajban, olívaolajban, szezámmagolajbán vagy kakaóolajban, illetve ásványolajban, például folyékony paraffinban szuszpendáljuk. Az olajos szuszpenziók tartalmazhatnak még sűrítőszert, például méhviaszt, kemény paraffint vagy cetil-alkoholt is. Az ilyen típusú orális készítmény fogyaszthatóbbá tétele érdekében például a fentiekben említett édesítőszereket és ízesítőszereket is felhasználhatjuk a kompozíció összeálítása során. Ezeknek a készítményeknek a tartósítását autooxidáns, például aszkorbinsav hozzáadásával biztosíthatjuk. Azok a diszpergálható porok és granulák, amelyek alkalmasak arra, hogy víz hozzáadásával belőlük vizes szuszpenziókat lehessen előállítani, a hatóanyagokat egy diszpergáló- vagy nedvesítőszerrel, szuszpendálószerrel és egy vagy több tartósítószerrel összekeverve tartalmazzák. Alkalmas diszpergáló- vagy nedvesítőszerek és szuszpendálószerek például a fentiekben már említettek. További kiegészítőanyagok, például édesítőszerek, ízesítőszerek is jelen lehetnek az ilyen típusú készítményekben.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények olaj-víz emui- 49 - ......
zió formájában is lehetnek. Az olajos fázis például növényi olaj, így olívaolaj vagy arachiszolaj, illetve ásványolaj, így folyékony paraffin vagy pedig az előbbiek keveréke lehet.
Alkalmas emulgeálószerek — egyebek mellett — a következők:
természetes előfordulású gumik, például akáciagumi vagy tragakantgumi, természetes előfordulású foszfatidek, például szójabab vagy lecitin, zsírsavak és hexitanhidridek észterei vagy részleges észterei, például szorbitán-monooleát, valamint az említett részleges észterek etilén-oxiddal alkotott kondenzációs termékei, például poli(oxi-etilén)-szorbitán-monooleát. Az emulzió édesítőszereket és ízesítőszereket is tartalmazhat. A szirupokat és elixíreket édesítőszerekkel, például glicerin, szorbit vagy szacharóz alkalmazásával formálhatjuk. Az ilyen készítmények magukban foglalhatnak továbbá puhítószereket, tartósítószereket, valamint ízesítőszereket, illetve színezőszereket is.
B) Parenterealisan, így szubkután, intravénás, intramuszkuláris vagy intrasternalis úton, illetve infúziós technikával steril, injektálható, vizes vagy olajos szuszpenzió formájában. A gyógyszerkészítmények steril, injektálható, vizes vagy olajos szuszpenziók formájában lehetnek.
Ezeket a szuszpenziókat alkalmas, a fentiekben már ismertetett diszpergáló- vagy nedvesítőszerek, valamint szuszpendálószerek alkalmazásával, a szakterületen ismert módszerek útján állíthatjuk elő. A steril, injektálható készítmény egy nemtoxikus, parenteralisan elfogadható hígítószerrel vagy oldószerrel készített steril, injektálható oldat vagy szuszpenzió is lehet,
- 50 például egy 1,3-butándiollal készített oldat. Az ilyen célra felhasználható vivőanyagok és oldószerek közötti megemlíthető a víz, a Ringer-oldat és az izotóniás nátrium-klorid-oldat. A fentieken kívül oldószerként vagy szuszpendálóközegként gyakran alkalmazunk steril, kaumpondált (zsírosított) olajokat is.
Erre a célra bármely szokásos édes kaumpondált olaj felhasználható, például a szintetikus mono- vagy digliceridek. Az előbbieken kívül néhány zsírsav, például az olainsav is felhasználásra talált az említett injektálható készítmények előállításában .
A találmánynak egy tovűábbi tárgyát képezi egy olyan eljárás amyloidosisos betegségek szabályozására, amely eljárás során az ilyen kezelésre szoruló betegeknek terápiásán hatásos mennyiségben beadunk egy vagy több (A) általános képletű hatóanyagot .
A napi dózis az egyedi vegyület aktivitásától, a kezelendő alany korától, testtömegétől és állapotától, a betegség típusától és súlyosságától, valamint a beadás módjától és gyakoriságától függően körülbelül 0,1 és körülbelül 50 mg/testtömeg-kg közötti értékű. Előnyösen a napi dózismennyiség 5 mg és 2 g közötti nagyságú. A hatóanyag azon mennyisége, amelyet egyetlen dózisforma előállításához a hordozóanyagokkal összekeverünk, a kezelendő betegtől és a konkrét beadási módtól függően változik. Például egy orális beadásra szánt készítmény 5 mg és 2 g közötti mennyiségű hatóanyagot tartalmaz megfelelő és szokásos mennyiségű hordozóanyaggal összekeverve; a hordozóanyag a kompozíció össztömegének körülbelül 5 % és körülbelül 95 % közötti
- 51 részét alkotja. A dózisegységformák általában körülbelül 5 mg és körülbelül 500 mg közötti mennyiségben tartalmazzák a hatóanyagot .
A következő példák a találmány illusztrálását szolgálják. A példák nem korlátozzák a találmány terjedelmét.
1. példa
A 14-(N-morfolino)-daunomicinon előállítása (Al. vegyület)
A szakirodalomból ismert eljárással [J. Org. Chem., 42, 3653 (1977)] 14-bróm-daunomicinont [(Ll'): Rj jelentése metoxicsoport; R2 jelentése hidrogénatom; R5 jelentése hidroxicsoport] állítottunk elő. 0,95 g (2 mmol) 14-bróm-daunomicinont feloldottunk 50 ml vízmentes metilén-dikloridban, az oldathoz hozzáadtunk 0,34 g (4 mmol) morfolint, majd a keveréket 24 órán keresztül szobahőmérsékleten tartottuk. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomás alatt eltávolitottuk, majd a nyers terméket szilikagélen gyorskromatografáltuk, amelynek során eluensként 90:10 térfogatarányú metilén-diklorid/aceton oldószerelegyet alkalmaztunk. Az így nyert (Al.) címvegyületet sztöchiometrikus mennyiségű metanolos hidrogén-klorid-oldat hozzáadásával, majd dietil-éteres kicsapással átalakítottuk a megfelelő hidrokloridsóvá. A sót 0,8 g mennyiségben (77 %-os kitermeléssel) nyertük.
VRK [Kieselgel F254 (Merck); eluensrendszer: 9:1 térfogatarányú metilén-diklorid/aceton]: Rf = 0,5.
FD-MS: m/e 483 [M]+ 1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) : δ 2,03 (dd, J =
4,5 Hz, J
14,2 Hz, 1H, H-8ax ) ; 2,32 (d, J = 14,2 Hz, 1H, H-8ekv) ; 2,95
(d, J = 18,5 Hz, 1H, H-IOax) ; 3,17 (d, J = 18 ,5 Hz, 1H, H-
-lOekv); 3,2, 3, 5 (m, 4H, -CH2-N-CH2-) ; 3,7, 4,0 (m, 4H, -ch2-
-O-CH2-); 4,02 (s, 3H, OCH3); 4,87 (m, 2H, CH2-14); 5,16 (m,
1H), H-7); 5,70 (széles szignál, 1H, OH-7); 6,36 (s, 1H, OH-9);
7,68 (m, 1H, H-3); 7,93 (m, 2H, H-l + H-2), 10,40 (széles szignál, 1H, NH+) ; 13,29 (s, 1H, OH-11); 14,01 (s, 1H, OH-6).
2. példa
A 7-dezoxi-7-(N-morfolino)-daunomicinon előállítása (A30. vegyület)
Ismert eljárással (2 750 812. számú német szövetségi köztársasági szabadalmi bejelentés) 7-(etoxi-karbonil)-daunomicinont [(K’): Rx jelentése metoxicsoport; R2 jelentése hidrogénatom] állítottunk elő. 0,94 g (2 mmol) 7-(etoxi-karbonil)-daunomicinont feloldottunk 50 ml metilén-diklorid és 5 ml metanol elegyében, az oldathoz hozzáadtunk 3 ml morfolint, majd a keveréket 20 órán keresztül szobahőmérsékleten tartottuk. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomás alatt eltávolítottuk, majd a nyers terméket szilikagélen gyorskromatografáltuk, amelynek során eluensként 95:5 térfogatarányú metilén-diklorid/aceton oldószerelegyet alkalmaztunk. Az így nyert (A30.) címvegyületet sztöchiometrikus mennyiségű metanolos hidrogén-klorid-oldat hozzáadásával, majd dietil-éteres kicsapással átalakítottuk a megfelelő hidrokloridsóvá. A sót 0,5 g mennyiségben (53 %-os kitermeléssel) nyertük.
VRK [Kieselgel F254 (Merck); eluensrendszer: 9:1 térfogat- 53 arányú metilén-diklorid/aceton]: Rf = 0,58.
FD- MS: m/e 467 [M]+
V NMR (200 MHz, CDCI3): δ 1,77 (dd, J = 3,3 Hz, 14,5 Hz,
1H, H-8e ix) ; 2,32 (d, J = 2,0 Hz, J = 14,5 Hz, 1H, H-8ekv); 2,40
(s, 3H, COCH3); 2,50, 3,00 (m, 4H, -CH2-N-CH2-) ; 3,10, 3, 20
(ABq J = 18,7 Hz, 2H, CH2-10); 3,6 4 (m, 4H, (m, 4H, -CH 2-0-
-ch2 -); 4,08 (s, 3H, OCH3); 4,35 (dd , J = 2,0 Hz, J = 3, 3 Hz,
1H, H-7) ; 7,38 ( d, J = 8,3 Hz, 1H, H· -3); 7,78 (dd, J = 7,7 Hz,
J = 8,3 Hz, 1H, H-2); 8,02 (d, J = 7 ,7 Hz, 1H, H-l); 13,29 (s,
1H, OH-11); 14,11 (s, 1H, OH-6).
3. példa
A 7-dezoxi-7-[ (3',4 '-dimetoxi-benzil)-amino]-13-dezoxo-13-(etilén-dioxi)-daunomicinon előállítása (A32. vegyület)
1,88 g (4 mmol) fentiek szerint előállított 7-(etoxi-karbonil )-daunomicinont [(K*)] feloldottunk 100 ml toluolban, majd az oldathoz hozzáadtunk 3 ml etilénglikolt és 0,1 g piridinium-p-toluolszulfonátot. A keveréket 6 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk, amelynek során a víz eltávolítása érdekében egy Dean-Stark csapdát alkalmaztunk. Ezt követően a reakciókeveréket szobahőmérsékletre hűtöttük, majd 1 %-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mostuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és a szerves oldószert csökkentett nyomás alatt eltávolítottuk. Ennek eredményeként 0,92 g mennyiségben nyertük a 13-(etilén-dioxi)származékot [(K')].
VRK [Kieselgel F254 (Merck); eluensrendszer: 9:1 térfogatarányú metilén-diklorid/aceton]: Rf = 0,25.
FD-MS: m/e 518 [M]+
A (K') 13-(etilén-dioxi)-származék 0,85 grammját (1,64 mmol) feloldottuk 20 ml piridin és 20 ml vízmentes tetrahidrofurán elegyében, majd az oldathoz hozzáadtunk 1 ml 3,4-dimetoxi-benzil-amint, és a keveréket 2 napon keresztül szobahőmérsékleten tartottuk. Ezt követően a reakciókeveréket meghígítottuk 100 ml metilén-dikloriddal, majd 1 M vizes sósavoldattal, vízzel és 1 %-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mostuk. A szerves fázist elkülönítettük és az oldószert csökkentett nyomás alatt eltávolítottuk. A maradékként kapott nyers terméket szilikagélen gyorskromatografáltuk, amelynek során eluensként 95:5 térfogatarányú metilén-diklorid/aceton oldószerelegyet alkalmaztunk. Az így nyert (A32.) címvegyületet sztöchiometrikus mennyiségű metanolos hidrogén-klorid-oldat hozzáadásával, majd dietil-éteres kicsapással átalakítottuk a megfelelő hidrokloridsóvá.
VRK [Kieselgel F254 (Merck); eluensrendszer: 9:1 térfogatarányú metilén-diklorid/aceton]: Rf = 0,8.
FD-MS: m/e 607 [M]+ 1H-NMR (200 MHz, CDCI3): δ 1,49 (s, 3H, CH3) , 1,62 (dd, J = 4,0 Hz, J = 14,2 Hz, 1H, H-8ax); 2,45 (ddd, J = 1,8 Hz, J =
1,8 Hz, J = 14,2 Hz, 1H, H-8ekv); 2,86 (d, J = 19,1 Hz, 1H, H-lOax); 3,21 (dd, J = 1,8 Hz, J = 19,1 Hz, 1H, H-lOekv); 3,85,
3, 88 (2xs, 6H, OCH3); 4,06 (s, 7H, 4-OCH3 + -CH2-O- -ch2- ) ; 4,44
(dd, J = 1, 8 Hz , J = 4,0 Hz, H- •7); 6,8-6,9 (m, 3H, H-2 ' + H-5'
+ H-6 ’); 7, 34 ( dd, J = 1,0 Hz, J = 8,5 Hz, 1H, H-3) l; 7, 75 (dd,
J = 7,8 Hz, J = 8,5 Hz, 1H, H-2); 8,01 (dd, J = 10 Hz, J = 7,8
Hz, 1H, H-l).
4. példa
A 7-dezoxi-7-[(31,4'-dimetoxi-benzil)-amino]-daunomicinon előállítása (A36. vegyület)
A 3. példa szerinti A32. vegyület 0,3 grammját feloldottuk 3 ml trifluor-ecetsavban, majd hozzáadtunk egy csepp anizolt. Egy óra elteltével a reakciókeveréket metilén-dikloriddal meghígítottuk, 1 ?5-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mostuk és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomás alatt eltávolítottuk, majd a nyers terméket szilikagélen gyorskromatografáltuk, amelynek során eluensként 95:5 térfogatarányú metilén-diklorid/aceton oldószerelegyet alkalmaztunk. Az így nyert 7-dezoxi-7-[(3',4'-dimetoxi-benzil)-amino]-daunomicinont (A32. vegyületet) sztöchiometrikus mennyiségű metanolos hidrogén-klorid-oldat hozzáadásával, majd dietil-éteres kicsapással átalakítottuk a megfelelő hidrokloridsóvá.
VRK [Kieselgel F254 (Merck); eluensrendszer: 8:2 térfogatarányú metilén-diklorid/aceton]: Rf = 0,5.
FD-MS: m/e 547 [M]+ 1H-NMR (200 MHz, DMSO-dg): δ 2,02 (dd, J = 5,0 Hz, J = 14,4 Hz, 1H, H-8ax); 2,34 (s, 3H, COCH3); 2,48 (m, 1H, H-8ekv); 2, 98, 3, 08 (ABq, J = 19,0 Hz, 2H, CH2-10) ; 3,74, 3, 78 (2xs, 6H, OCH3); 4,00 (s, 3H, 4-OCH3) ; 4,35 (m, 2H, NH-CH2-aril) ; 4,59 (m, 1H, H-7); 6,80 (széles szignál, 1H, OH-9); 6,99 (d, J = 8,1
- 56 - ..........
Hz, 1H, H-5'); 7,15 (d, J = 8,1 Hz, 1H, H-6') , 7,31 (s, 1H, H2'); 7,69 (, 1H, H-3), 7,92 (m, 2H, H-l + H-2); 8,5, 8,9 (széles szignál, 2H, NHo + ) ; 12,99 (széles szignál, 1H, OH-11); 13,94 (széles szignál, 1H, OH-6).
5. példa
A 7-dezoxi-7-(benzil-amino)-13-dezoxo-13-(etilén-dioxi)-daunomicinon előállítása (A33. vegyület)
A 3. példában előállított (KI') 13-(etilén-dioxi)-származék 0,85 grammját (1,64 mmol) feloldottuk 40 ml metilén-diklorid és 4 ml metanol elegyében, az oldathoz hozzáadtunk 0,5 ml benzil-amint, majd a keveréket 18 órán keresztül szobahőmérsékleten tartottuk. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomás alatt eltávolítottuk, majd a nyers terméket szilikagélen gyorskromatografáltuk, amelynek során eluensként 9:1 térfogatarányú metilén-diklorid/aceton oldószerelegyet alkalmaztunk. Az ily módon 0,55 g mennyiségben nyert (A33.) címvegyületet sztöchiometrikus mennyiségű metanolos hidrogén-klorid-oldat hozzáadásával, majd dietil-éteres kicsapással átalakítottuk a megfelelő hidrokloridsóvá.
VRK [Kieselgel F254 (Merck); eluensrendszer: 9:1 térfogatarányú metilén-diklorid/aceton]: Rf = 0,20.
6. példa
A 7-dezoxi-7-(benzil-amino)-daunomicinon előállítása (A37. vegyület)
Az 5. példa szerint előállított A33. vegyületet a 4. példa
szerinti eljárásnak megfelelően trifluor-ecetsavval reagáltattuk, majd az így nyert 7-dezoxi-7-(benzil-amino)-daunomicinont (A37. vegyületet) sztöchiometrikus mennyiségű metanolos hidrogén-klorid-oldat hozzáadásával, majd dietil-éteres kicsapással átalakítottuk a megfelelő hidrokloridsóvá.
VRK [Kieselgel F254 (Merck); eluensrendszer: 9:1 térfogatarányú metilén-diklorid/aceton]: Rf = 0,60.
FD-MS: m/e 487 [M]+ 1H-NMR (200 MHz, CDC13): δ 1,76 (dd, J = 4,1 Hz, J = 14,4 Hz, 1H, H-8ax); 2,33 (ddd, J = 1,7 Hz, J = 1,9 Hz, J = 14,4 Hz, 1H, H-8ekv); 2,42 (s, 3H, COCH3); 2,88 (d, J = 18,8 Hz, 1H, H-lOax); 3,14 (dd, J = 1,9 Hz, J = 18,8 Hz, 1H, H-10ekv); 3,91, 4,08 (ABq, J= 12,4 Hz, 2H, NH-CH2-aril); 4,04 (s, 3H, 4-OCH3); 4,41 (dd, J = 1,7 Hz, J = 4,1 Hz, 1H, H-7); 7,3-7,4 (m, 6H, fenil- + H-3); 7,72 (dd, J = 7,8 Hz, J = 8,5 Hz, 1H, H-2); 7,94 (dd, J = 1,1 Hz, J = 7,8 Hz, 1H, H-l); 13,20 (széles szignál,
1H, OH-11); 13,40 (széles szignál, 1H, OH-6).
7. példa
A 7-dezoxi-7-[(2'-hidroxi-etil)-amino]-13-dezoxo-13-(etilén-dioxi)-daunomicinon előállítása (A34, vegyület)
Az A34. címvegyületet a 3. példa szerinti eljárással állítottuk elő, azonban ebben az esetben etanol-amin reagenst alkalmaztunk .
VRK [Kieselgel F254 (Merck); eluensrendszer: 9:1 térfogatarányú metilén-diklorid/aceton]: Rf = 0,2.
1H-NMR (200 MHz, CDC13): δ 1,45 (s, 3H, CH3); 1,57 (dd, J
- 58 = 4,1 Hz, J = 14,1 Hz, 1H, H-8ax) ; 2,37 (ddd, J = 1,4 Hz, J =
1,4 Hz, J = 14,1 Hz, 1H, H-8ekv); 2,80 (d, J = 19,0 Hz, 1H, H-lOax); 3,03 (m, 2H, NH-CH2-CH2-OH); 3,11 (dd, J = 1,4 Hz, J = 19,0 Hz, 1H, H-10ekv); 3,6-4,0 (m, 2H, NH-CH2-CH2-OH) ; 3,99 (s,
3H, OCH3); 4,04 (s, 4H, -O-CH2-CH2-O-); 4,34 (m, 1H, H-7); 7,29 (d, J = 7,7 Hz, 1H, H-3); 7,69 (dd, J = 7,7 Hz, J - 7,7 Hz, 1H,
H-2); 7,88 (d, J = 7,7 Hz, 1H, H-l).
8. példa
A 7-dezoxi-7-[(2'-hidroxi-etil)-amino]-daunomicinon előállítása (A38. vegyület)
Az A38. címvegyületet az A34. vegyületből a 4. példa szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő.
VRK [Kieselgel F254 (Merck); eluensrendszer: 9:1 térfogatarányú metilén-diklorid/aceton]: Rf = 0,5.
FD-MS: m/e 441 [M]+ 1H-NMR (200 MHz, CDC13): δ 1,88 (dd, J = 4,2 Hz, J = 14,4 Hz, 1H, H-8ax); 2,28 (ddd, J = 1,8 Hz, J = 2,0 Hz, J = 14,4 Hz, 1H, H-8ekv); 2,41 (s, 3H, COCH3); 2,96 (d, J = 18,5 Hz, 1H, H-lOax); 3,03 (m, 2H, -NH-CH2-CH2-OH) ; 3,20 (dd, J = 1,8 Hz, J =
18,5 Hz, 1H, H-10ekv); 3,5-4,0 (m, 2H, -NH-CH2-CH2-OH) ; 4,08 (s, 3H, OCH3); 4,45 (dd, J = 2,0 Hz, J = 4,2 Hz, 1H, H-7); 7,39 (J = 1,0 Hz, J = 8,5 Hz, 1H, H-3); 7,78 (J = 7,7 Hz, J = 8,5
Hz, 1H, H-2); 8,03 (dd, J = 1,0 Hz, J = 7,7 Hz, 1H, H-l).
9. példa
A 7-dezoxi-7-amino-13-dezoxo-13-(etilén-dioxi)-daunomicinon « ·· ·
- 59 előállítása (A40. vegyület)
A 3. példa szerinti eljárással előállított 7-dezoxi-7-[(3',4'-dimetoxi-benzil)-amino]-13-dezoxo-13-(etilén-dioxi)-daunomicinon (A32. vegyület) 0,5 grammját feloldottuk 80 ml metilén-diklorid és 4 ml víz keverékében, majd 2,3-diklór-5,6diciano-1,4-benzokinont (DDQ) adtunk hozzá, és az így nyert keveréket 24 órán keresztül szobahőmérsékleten tartottuk. Ezt követően a reakciókeveréket 1 %-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mostuk. A szerves fázist elkülönítettük, majd az oldószert csökkentett nyomás alatt eltávolítottuk. Maradékként 0,3 g mennyiségben az A40. címvegyületet nyertük.
VRK [Kieselgel F254 (Merck); eluensrendszer: 6:1 térfogatarányú metilén-diklorid/metanol]: Rf = 0,25.
10. példa
A 7-dezoxi-7-amino-daunomicinon előállítás (A42. vegyület)
A 9. példa szerinti eljárással előállított A40. vegyület 0,2 grammját a 4. példa szerinti eljárásnak megfelelően trifluor-ecetsavval reagáltattuk. A szilikagélen, 95:5 térfogatarányú metilén-diklorid/metanol oldószerelegy alkalmazásával végzett gyorskromatográfia után 0,14 g mennyiségben nyertük a
7-dezoxi-7-amino-daunomicinont (A42. vegyületet), amit sztöchiometrikus mennyiségű metanolos hidrogén-klorid-oldat hozzáadásával, majd dietil-éteres kicsapással átalakítottunk a megfelelő hidrokloridsóvá.
VRK [Kieselgel F254 (Merck); eluensrendszer: 6:1 térfogatarányú metilén-diklorid/metanol]: Rf = 0,33.
* ·« ·
- 60 FD-MS: m/e 397 [M] + 1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 1,79 (dd, J = 5,3 Hz, J = 14,9 Hz, 1H, H-8ax) ; 2,02 (d, J = 14,9 Hz, 1H, H-8ekv); 2,29 (s, 3H, COCH3); 2,76 (d, J = 18,6 Hz, 1H, H-IOax); 2,89 (d, J =
18,6 Hz, 1H, H-10ekv); 3,96 (s, 3H, 4-OCH3) ; 4,31 (d, J = 5,3
Hz, 1H, H-7); 7,60 (m, 1H, H-l + H-2); 8,00 (széles szignál,
2H, NH2).
11. példa
A 14-(AT-piperidino)-daunomicinon előállítása (A2. vegyület)
A szakirodalomból ismert eljárással [J. Org. Chem., 42, 3653 (1977)] 14-bróm-daunomicinont [(LI*); Rx jelentése metoxicsoport; R2 jelentése hidrogénatom; R5 jelentése hidroxicsoport] állítottunk elő. 0,95 g (2 mmol) 14-bróm-daunomicinont feloldottunk 50 ml vízmentes metilén-dikloridban, az oldathoz hozzáadtunk 0,34 g (4 mmol) piperidint, majd a keveréket 16 órán keresztül szobahőmérsékleten tartottuk. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomás alatt eltávolítottuk, majd a nyers terméket szilikagélen gyorskromatografáltuk, amelynek során eluensként 96:4 térfogatarányú metilén-diklorid/metanol oldószerelegyet alkalmaztunk. Az így nyert (A2.) címvegyületet sztöchiometrikus mennyiségű metanolos hidrogén-klorid-oldat hozzáadásával, majd dietil-éteres kicsapással átalakítottuk a megfelelő hidrokloridsóvá. A sót 0,55 g mennyiségben (53 %-os kitermeléssel) nyertük.
VRK [Kieselgel F254 (Merck); eluensrendszer: 9:1 térfogatarányú metilén-diklorid/metanol]: Rf = 0,5.
··· • « #·»* · • » • « » * · ·« * ·
- 61 FD-MS: m/e 482 [M]+ ‘‘’H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 1,2-1,9 (m, 6H, piperidin
CH2-3 + CH2-4 + CH2-5) ; 1,97 (dd, J = 4,6 Hz, J = 14,1 Hz, 1H,
H-8ax); 2,30 (d, J = 14,1 Hz, 1H, H-8ekv) ; 2,89 (d, J = 18,4
Hz, 1H, H-IOax); 3,0, 3,4 (m, 4H, piperidin CH2-1 + CH2-6) ;
3, 13 (d, J = 18,4 Hz, 1H, H-10ekv); 3,97 (s, 3H, 4-OCH3); 4,76
(m, 2H, CH2-14); 5,10 (m, 1H) , H-7); 5,60 (d, J = 6, 6 Hz, 1H,
OH-7); 6,39 ( s, 1H, OH-9); 7,64 (m, 1H, H-3); 7,90 (m, 2H, H-l
+ H-2) ; 9, 7 (széles szignál, 1H, HN+); 13,23 (s, 1H, OH-11);
13,95 (s, 1H), OH-6).
12. példa
A 14-[W-(Wf-metil)-piperazino]-daunomicinon előállítása (A4. vegyület)
A címvegyületet az 1. és a 2. példában ismertetetteknek megfelelően állítottuk elő.
VRK [Kieselgel F254 (Merck); eluensrendszer: 8:2 térfogatarányú metilén-diklorid/metanol]: Rf = 0,36.
FD-MS: m/e 497 [M]+ 1H-NMR (200 MHz, CDC13) : δ 2,14 (dd, J = 4,8 Hz, J = 14,5 Hz, 1H, H-8ax); 2,32 (s, 3H, NCH3); 2,36 (ddd, J = 2,0 Hz, J = 2,0 Hz, J = 14,5 Hz, 1H, H-8ekv); 2,4-2,7 (m, 8H, piperazin protonok); 2,98 (d, J = 18,5 Hz, 1H, H-IOax); 3,17 (dd, J = 2,0
Hz, J = 18,5 Hz, 1H, H-10ekv); 3, 60, 3, 72 (két dublett, J =
16,7 Hz, 2H, CH2-14); 4,0 (széles szignál, 1H, OH-7); 4,09 (s,
3H, OCH3-4); 5,27 (dd, J = 2,0 Hz, J = 4,7 Hz, 1H, H-7); 6,1 (széles szignál, 1H, OH-9); 7,39 (dd, J - 1,1 Hz, J =
8, 6 Hz «·«« ·
44» « • ··
- 62 • «·
1Η, H-3); 7,78 (dd, J = 7,7 Hz, J = 8,6 Hz, 1H, H-2); 8,02 (dd,
J = 1,1 Hz, J = 7,7 Hz, 1H, H-l); 13,31 (széles szignál, 1H,
OH-11); 13,97 (s, 1H, OH-6).
13. példa
A 14-(M, M-dietil-amino)-daunomicinon előállítása (A58. vegyület)
A címvegyületet az 1. és a 2. példában ismertetetteknek megfelelően állítottuk elő.
VRK [Kieselgel F254 (Merck); eluensrendszer: 9:1 térfogatarányú metilén-diklorid/metanol]: Rf = 0,45.
FD-MS: m/e 470 [M]+ 1H-NMR (200 MHz, CDC13): δ 1,15 [t, J = 7,2 Hz, 6H,
N(CH2CH3)2; 2,14 (dd, J = 4,8 Hz, J = 14,5 Hz, 1H, H-8ax); 2,37 (ddd, J = 2,0 Hz, J = 2,0 Hz, J = 14,5 Hz, 1H, H-8ekv) ; 2,69 (m, 4H, N(CH2CH3)2; 2,97 (d, J = 18,5 Hz, 1H, H-IOax); 3,21 (dd, J = 2,0 Hz, J = 18,5 Hz, 1H, H-10ekv); 3, 58, 3, 73 (két dublett, J = 15,4 Hz, 2H, CH2-14) ; 4,08 (s, 3H, OCH3-4) ; 5,27 (dd, J = 2,0 Hz, J = 4,7 Hz, 1H, H-7); 5,23 (dd, J = 2,0 Hz, J = 4,8 Hz, 1H, H-7); 7,38 (dd, J = 1,0 Hz, J = 8,3 Hz, 1H, H-3);
7,76 (dd, J = 7,7 Hz, J = 8,3 Hz, 1H, H-2); 8,02 (dd, J = 1,0
Hz, J = 7,7 Hz, 1H, H-l); 13,3 (széles szignál, 1H, OH-11);
14,0 (széles szignál, 1H, OH-6).
14. példa
A 4-demetoxi-14-(M-morfolino)-daunomicinon előállítása (A10. vegyület) ··«« · ··» « • »·
- 63 A címvegyületet az 1. példa szerinti eljárással, 4-demetoxi-14-bróm-daunomicinonból kiindulva állítottuk elő. A kiindulási anyagot a 4-demetoxi-daunomicinon brómozásával nyertük, annak az eljárásnak megfelelően, amelyet a következő szakirodalmi helyen a daunomicinon brómozására ismertettek: J. Org.
Chem., 42, 3653 (1977).
VRK [Kieselgel F254 (Merck); eluensrendszer: 96:4 térfogatarányú metilén-diklorid/metanol]: Rf = 0,21.
FD-MS: m/e 454 [M] + 1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) : δ 1,96 (dd, J = 4,6 Hz, J = 14,3 Hz, 1H, H-8ax); 2,16 (dd, J = 2,0 Hz, J = 14,3 Hz, 1H, H8ekv); 2,44 [m, 4H, N (CH2CH2)2O] ; 2,92, 3, 00 (két dublett, J =
18,7 Hz, 2H, CH2-10); 3,57 [m, 4H, N (CH2CH2) 2OJ ; 3,67, 3,72 (két dublett, J = 18,9 Hz, 2H, CH2-14); 5,03 (m, 1H, H-7); 5,4 (széles szignál, 1H, OH-7); 6,05 (s, 1H, OH-9); 7,96 (m, 2H, H-2 + H-3); 8,26 (m, 2H, H-l + H-4); 13,3 (széles szignál, 2H,
OH-6 + OH-11).
15. példa
A 4-demetoxi-7-dezoxi-14-(N-morfolino)-daunomicinon előállítása (A24. vegyület)
A címvegyületet az 1. példa szerinti eljárással, 4-demetoxi-7-dezoxi-14-bróm-daunomicinonból kiindulva állítottuk elő. A kiindulási anyagot a 4-demetoxi-7-dezoxi-daunomicinon brómozásával nyertük, annak az eljárásnak megfelelően, amelyet a következő szakirodalmi helyen a daunomicinon brómozására ismertettek: J. Org. Chem., 42, 3653 (1977).
• ·· * «··
- 64 VRK [Kieselgel F254 (Merck); eluensrendszer: 96:4 térfogatarányú metilén-diklorid/metanol]: Rf = 0,33.
FD-MS: m/e 438 [M]+
1H-NMR (2 00 MHz, CDC13): δ 1,9-2,0 (m, 2H, CH?-8 ); 2,63
[m, 4H, N(CH2CH2)2O]; 2,8-3,2 ( (m, 4H, CH2-7 + CH2-10) ; 3,46,
3,60 (két dublett, J = 15,0 Hz, 2H, CH2-14); 3,78 [m, 4H,
N(CH2CH2)2O] ; 7,82 (m, 2H, H-2 + H-3); 8,32 (m, 2H, H-l + H-4);
13,44, 13,46 (két szingulett, ΟΗ-β + OH-11).
16, példa
A 7-dezoxi-14-(W-morfolino)-daunomicinon előállítása (A17. vegyület)
1,5 g (3,3 mmol) 14-(W-morfolino)-daunomicinon (Al. vegyület), 300 mg 5 %-os palládium/aktív szén katalizátor és 250 ml dioxán keverékét 0,2 MPa (2 atm) nyomású hidrogénatmoszféra alatt egy órán keresztül rázattuk. Ezt követően a katalizátort kiszűrtük, az oldószert csökkentett nyomás alatt eltávolítottuk, és a maradékot szilikagélen gyorskromatografáltuk, amelynek során eluensként 96:4 térfogatarányú metilén-diklorid/metanol oldószerelegyet alkalmaztunk. A cimvegyületet vörös por formájában és 0,4 g mennyiségben (28 %-os kitermeléssel) nyertük, amelyet sztöchiometrikus mennyiségű metanolos hidrogén-klorid-oldat hozzáadásával, majd dietil-éteres kicsapással átalakítottunk a megfelelő hidrokloridsóvá.
VRK [Kieselgel F254 (Merck); eluensrendszer: 96:4 térfogatarányú metilén-diklorid/metanol]: Rf = 0,20.
FD-MS: m/e 468 [M]+
- 65 1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) : δ 1,7-2,2 (m, 2H, CH2-8); 2,83 (m, 2H, CH2-7); 2,91 (m, 2H, CH2-10) ; 3,3, 3,8 (m, 8H, morfolin protonok); 3,97 (s, 3H, OCH3-4) ; 4,8 (m, 2H, CH2-14); 6,14 (széles szignál, OH-9); 7,65 (m, 1H, H-3); 7,91 (m, 2H, H-l + H-2); 10,4 (széles szignál, 1H, HN+); 13,34 (s, 1H, OH-11);
13,85 (s, 1H, OH-6).
17. példa
A 13-dihidro-14-(N-morfolino)-daunomicinon előállítása (A59. vegyület)
2,10 g (4,34 mmol) 14-(N-morfolino)-daunomicinon (Al. vegyület) 80 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához argonatmoszféra alatt keverés közben cseppenként hozzáadtunk 2,24 g (8,68 mmol) magnézium-bromid—etil-éterátot. Az így nyert keveréket lehütöttük -40 °C hőmérsékletre, majd részletekben hozzáadtunk 0,164 g (4,34 mmol) nátrium-[tetrahidrido-borát](1—) reagnest. A reakciókeveréket 1,5 órán keresztül -40 °C hőmérsékleten kevertettük, majd a reakciót 25 ml metanol cseppenkénti hozzáadásával leállítottuk. Az illékony anyagokat csökkentett nyomás alatt lepároltuk, és a maradékot szilikagélen gyorskromatografáltuk, amelynek során eluensként 94:6 térfogatarányú kloroform/metanol oldószerelegyet alkalmaztunk. A címvegyületet vörös por formájában és 1,39 g mennyiségben (66 %-os kitermeléssel) nyertük, amelyet sztöchiometrikus mennyiségű metanolos hidrogén-klorid-oldat hozzáadásával, majd dietil-éteres kicsapással átalakítottunk a megfelelő hidrokloridsóvá.
VRK [Kieselgel F254 (Merck); eluensrendszer: 94:6 térfo- 66 gatarányú kloroform/metanol]: Rf = 0,30.
FD-MS: m/e 486 [M]+ 1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 1,7-2,2 (m, 2H, CH2-8); 2,3-2,8 [m, 6H, CH2-14 + N (CH2CH2) 20] ; 2,86 (m, 2H, CH2~10) ; 3,57 [m, 5H, N(CH2CH2)2O + CH-13]; 3,97 (s, 3H, OCH3-4); 4,81 ( (d, J
= 5,5 Hz, 1H, OH-13); 5,03 (m, 1H, H-7) ; 5,20 (m, 1H, OH-7);
5,6, 5,8 ( széles szignál, OH· -9) ; 7,5-8,0 (m, 3H, H-l + H-2 + H-
-3); 13,3 (széles szignál, 1H, OH-11); 13,9 (széles szignál,
1H, OH-6) .
18. példa
A 7-dezoxi-13-dihidro-14-(N-morfolino)-daunomicinon előállítása (A60. vegyület)
Az előbbi példa szerinti eljárással előállított 13-dihidro-14-(W-morfolino)-daunomicinon (A59. vegyület) 0,240 grammjának (0,494 mmol) 16 ml N, W-dimetil-formamiddal készített oldatához argonatmoszféra alatt, szobahőmérsékleten keverés közben cseppenként hozzáadtuk 2,15 g (1,23 mmol) nátrium-ditionit 8 ml vízzel készített oldatát. A reakciókeveréket egy órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd 250 ml vízre öntöttük, és az így nyert keveréket 6 χ 25 ml etil-acetáttal extraháltuk. A fázisokat szétválasztottuk, a szerves réteget vízzel mostuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, majd bepároltuk.
A maradékként nyert 300 mg nyers terméket szilikagélen gyorskromatograf áltuk, amelynek során eluensként 96:4 térfogatarányú kloroform/metanol oldószerelegyet alkalmaztunk. A cimvegyületet vörös por formájában és 116 mg mennyiségben (50 %-os kiterme- 67 léssel) nyertük, amelyet sztöchiometrikus mennyiségű metanolos hidrogén-klorid-oldat hozzáadásával, majd dietil-éteres kicsapással átalakítottunk a megfelelő hidrokloridsóvá.
VRK [Kieselgel F254 (Merck); eluensrendszer: 96:4 térfogatarányú kloroform/metanol]: Rf = 0,20.
FD-MS: m/e 470 [M]+ 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 1,56 (m, IH, H-8ax); 1,82 (m,
IH, H-8ekv); 2,38 [dd, J = 7,7 Hz, J = 12,8 Hz, IH, CH(H)-14];
2, 63 [dd, J - = 3,7 Hz, J = 12, 8 Hz, IH, CH(H)-14]; 2,45 [m, 4H,
N(CH2CH2)2O]; 2,6- 2,9 (m, 4H, ch2- 10 + CH2-7); 3,53 [m, 4H,
N(CH2CH2)2O]; 3,53 (m, IH, CH- 13) ; 3,94 (s, 3H, OCH3-4); 4,65
(d, J = 5, 1 Hz, IH, OH-13) ; 4,76 (széles szignál, IH, OH-9) ;
7,58 (m, IH, H-3); 7,86 (m, 2H, H-l + H-2); 13,36 (s, IH, 0H-11); 13,88 (s, IH, OH-6).
19. példa
A 4-demetoxi-7-dezoxi-10-hidroxi-14-(N-morfolino)-daunomicinon előállítása (A61. vegyület)
0,5 g (1,5 mmol) 4-demetoxi-7-dezoxi-9,10-anhidro-daunomicinon [a vegyület előállítását lásd: J. Org. Chem., 48, 2820 (1983)] 20 ml 1:1 térfogatarányú etil-acetát/acetonitril oldószereleggyel készített szuszpenziójához argonatmoszféra alatt 0 °C hőmérsékleten keverés közben cseppenként hozzáadtuk 27 mg (0,1 mmol) ruténium-triklorid—hidrát és 0,48 g (2,2 mmol) nátrium-per j ódát 3 ml vízzel készített oldatát. A reakciókeveréket 30 percen keresztül 0 °C hőmérsékleten kevertettük, majd 20 ml vizes nátrium-tioszulfát-oldatra öntöttük, és az így nyet keve- 68 réket metilén-dikloriddal extraháltuk. A fázisokat szétválasztottuk, a szerves réteget vízzel mostuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, majd bepároltuk. A maradékként nyert 300 mg nyers terméket szilikagélen gyorskromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként 250:1 térfogatarányú kloroform/metanol oldószerelegyet alkalmaztunk. Vörös por formájában és 194 mg mennyiségben (35 %-os kitermeléssel) 4-demetoxi-7-dezoxi-10-hidroxi-daunomicinont izoláltunk. Olvadáspont:
241-242 °C (bomlás közben).
A 4-demetoxi-7-dezoxi-10-hidroxi-daunomicinon brómozásával
4-demetoxi-7-dezoxi-10-hidroxi-14-bróm-daunomicinont állítottunk elő, annak az eljárásnak megfelelően, amelyet a következő szakirodalmi helyen a daunomicinon brómozására ismertettek: J. Org. Chem., 42, 3653 (1977). Vörös por. Olvadáspont: 223-225 °C (bomlás közben).
A 4-demetoxi-7-dezoxi-10-hidroxi-14-bróm-daunomicinont az
1. példában ismertetett eljárásnak megfelelően alakítottuk át a címvegyületté, amelyet vörös por formájában izoláltunk. Ezt a vegyületet sztöchiometrikus mennyiségű metanolos hidrogén-klorid-oldat hozzáadásával, majd dietil-éteres kicsapással átalakítottuk a megfelelő hidrokloridsóvá.
VRK [Kieselgel F254 (Merck); eluensrendszer: 96:4 térfogatarányú kloroform/metanol]: Rf = 0,30.
FD-MS: m/e 453 [M]+ 1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 1,8-3,0 (m, 4H, CH2-8 + CH2-7); 2,36 [m, 4H, N(CH2CH2) 2O] ; 3,47 [m, 4H, N(CH2CH2) 2O] ; 3,59 (s, 2H, CH2-14); 4,90 (s, 1H, H-10); 5,60 (széles szignál, 1H,
- 69 ΟΗ-10) ; 5,67 (s, 1Η, H-9) ; 7,94 (m, 2H, H-2 + H-3); 8,27 (m,
2H, H-l + H-4); 13,30 (széles szignál, 2H, OH- 6 + QH-11).
20. példa
A 4-demetoxi-4-hidroxi-7-dezoxi-7-(N-morfolino)-daunomicinon előállítása (A62. vegyület)
6,7,11-Trisz(etoxi-karbonil)-daunomicinonból [(Gl): Rj-, jelentése hidrogénatom; R’e jelentése etoxi-karbonil-oxi-csoport] ismert eljárással [11 Farmaco, Ed. Se., 35, 347 (1980)] 4-demetoxi-4-hidroxi-0 ,O-bisz(etoxi-karbonil)-daunomicinont állítottunk elő. 1,3 g (2,5 mmol) 4-demetoxi-4-hidroxi-0 ,0 -bisz(etoxi-karbonil)-daunomicinont feloldottunk 40 ml metilén-diklorid és 40 ml metanol elegyében, majd az oldathoz 1 ml morfolint adtunk. A keveréket 20 órán keresztül szobahőmérsékleten tartottuk. Az oldószert csökkentett nyomás alatt eltávolítottuk, majd a nyers terméket szilikagélen gyorskromatografáltuk, amelynek során eluensként 9:1 térfogatarányú metilén-diklorid/aceton oldószerelegyet alkalmaztunk. Az így nyert (A62.) címvegyületet sztöchiometrikus mennyiségű metanolos hidrogén-klorid-oldat hozzáadásával, majd dietil-éteres kicsapással átalakítottuk a megfelelő hídrokloridsóvá. A sót 0,3 g mennyiségben (25 %-os kitermeléssel) nyertük.
VRK [Kieselgel F254 (Merck); eluensrendszer: 9:1 térfogatarányú metilén-diklorid/metanol]: Rf = 0,8.
FD-MS: m/e 502 [M]+ ''’H-NMR (200 MHz, DMSO-dg): δ 1,85 (m, 1H, H-8ax) ; 2,10 [m, 1H, OCH2CH(H-ax)N]; 2,20 (m, 1H, H-8ekv); 2,32 [d, J = 10,7 Hz,
- 70 1Η, CH(H)-14]; 2,40 (m, 2H, NCH2CH2O) ; 2,68 [m, 1H, OCH2CH(H-ekv)N]; 2,77, 2,86 (d, J = 19,2 Hz, 1H, H-IOax); 2,83 [d, J =
10,7 Hz, 1H, CH(H)-14]; 3,07, 3,10 (d, J = 19,2 Hz, 1H, H-lOekv); 3,47 (m, 2H, NCH2CH2O); 3,57 [m, 1H, NCH2CH(H-ax)0];
3,90 [m, 1H, NCH2CH(H-ekv)0] ; 3,97 (s, 3H, OCH3-4); 4,40 (m,
1H, CH2OH) ; 5,00 (m, 1H, H-7); 5,23 (d, J = 7,7 Hz, 1H, OH-7); 5,32, 5,34, 5,84, 5,93 (s, 2H, OH-9 + OH-13); 7,663 (m, 1H, H-3); 7,87 (m, 2H, H-l + H-2); 13,31 (széles szignál, 1H, OH-11); 13,97 (széles szignál, 1H, OH-6).
21. példa
A 4-demetoxi-7, 9-didezoxi-l4- (ΑΓ-morfolino) -daunomicinon előállítása (A63. vegyület)
4-Demetoxi-7, 9-didezoxi-lO-hidroxi-daunom.icinonból [a vegyület előállítását lásd: Synt. Commun., 15, 1081 (1985)] 4-demetoxi-7,9-didezoxi-14-bróm-daunomicinont állítottunk elő annak az eljárásnak megfelelően, amelyet a következő szakirodalmi helyen a daunomicinon brómozására ismertettek: J. Org. Chem., 42,
3653 (1977).
A 4-demetoxi-7,9-didezoxi-14-bróm-daunomicinont az 1. példában ismertetett eljárásnak megfelelően alakítottuk át a címvegyületté. A terméket vörös por formájában nyertük, amelyet sztöchiometrikus mennyiségű metanolos hidrogén-klorid-oldat hozzáadásával, majd dietil-éteres kicsapással átalakítottunk a megfelelő hidrokloridsóvá.
VRK [Kieselgel ^254 (Merck); eluensrendszer: 98:2 térfogatarányú metilén-diklorid/metanol]: Rf = 0,23.
FD-MS: m/e 422 [M]+ 1H-NMR (200 MHz, piridin-ds) : δ 1,78 (m, 1H, H-8ax); 2,18 (m, 1H, H-8ekv); 2,54 [m, 4H, N (CH2CH2) 2O] ; 2,70 (m, 1H, H-9); 2,9-3,3 (m, 4H, CH2-10 + CH2-7); 3,43 (m, 2H, CH2-14); 3,78 [m, 4H, N(CH2CH2) 2O] ; 7,75 (m, 2H, H-2 + H-3); 8,39 (m, 2H, H-l + H-4); 13,80 (széles szignál, 2H, OH-6 + OH-11).
22. példa
A 4-demetoxi-4-hidroxi-14-(N-morfolino)-daunomicinon előállítása (A64. vegyület)
1,4 g (3,6 mmol) 4-demetoxi-4-hidroxi-daunomicinon [a vegyület előállítását lásd: J. Antibiotics, 31, 178 (1978)] 20 ml dioxánnal készített szuszpenziójához 10,3 ml olyan brómoldatot adtunk, amelyet úgy állítottunk elő, hogy 1 ml brómot dioxánnal 50 ml-re hígítottunk. A reakciókeveréket 3 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd 50 ml petroléter hozzáadásával kicsaptuk a képződött 4-demetoxi-4-hidroxi-14-bróm-daunomicinont. A csapadékot kiszűrtük, petroléterrel mostuk, majd vákuum alatt szárítottuk. Ennek eredményeként 1,35 mennyiségben (80 %-os kitermeléssel) nyertük a nyers terméket, amelyet további tisztítás nélkül közvetlenül használtunk fel a következő reakcióban.
0,75 g (1,6 mmol) 4-demetoxi-4-hidroxí-14-bróm-daunomicinon 50 ml metilén-dikloriddal készített szuszpenziójához 0,28 g (3,2 mmol) morfolint adtunk, majd az így nyert keveréket 24 órán keresztül szobahőmérsékleten tartottuk. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomás alatt eltávolítottuk, majd a nyers terméket szilikagélen gyorskromatografáltuk, amelynek során
- 72 eluensként 95:5 térfogatarányú metilén-diklorid/metanol oldószerelegyet alkalmaztunk. Az így nyert címvegyületet sztöchiometrikus mennyiségű metanolos hidrogén-klorid-oldat hozzáadásával, majd dietil-éteres kicsapással átalakítottuk a megfelelő hidrokloridsóvá. A sót 0,16 g mennyiségben (20 %-os kitermeléssel) nyertük.
VRK [Kieselgel F254 (Merck); eluensrendszer: 9:1 térfogatarányú metilén-diklorid/metanol]: Rf = 0,6.
FD-MS: m/e 470 [M]+ 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2,01 (dd, J = 4,7 Hz, J = 14,1 Hz, 1H, H-8ax); 2,31 (dd, J = 14,1 Hz, 1H, H-8ekv); 2,92,
3,16 (két dublett, J = 18,8 Hz, 2H, CH2-10); 3,1-3,3 [m, 4H,
N(CH2CH2)2oi; 3, 7-4 ,0 [m, 4H, N (CH2CH2) 2O] ; 4,80, 4,87 (két
dublett, J = 18,8 Hz, 2H, CH2-14); 5,11 (m, 1H, H-7); 5, 70
(széles szignál, 1H, OH-7); 6,34 (s, 1H, OH-9) ; 7,41 (m, 1H, H-3); 7,8-7,9 (m, 2H, H-l + H-2); 10,40 (széles szignál, 1H, HN+) ; 11,98 (s, 1H, OH-4) .
Biológiai vizsgálatok
Fényszórásos analízissel (light scattering analísis) megvizsgáltuk, hogy az (A) általános képletű antraciklinon-származékok milyen hatással vannak a 25-35 β-amiloid fragentum és a 106-126 PrP fragmentum önaggregációs aktivitására.
Egy 403A Applied Biosystems Instruments alkalmazásával szilárd fázisú reakció útján β25-35 (GSNKGAIIGLH) és PrP 106-126 (KTNMKHMAGAAAAGAWGGLG) fragmentumot szintetizáltunk, majd a fragmentumokat Forloni módszere [Forloni et al., Natúré, 362,
543] szerint reverz fázisú HPLC-vel tisztítottuk. A peptidolda- 73 -
tok fényszórását spektrofluorimetriás úton (Perkin Elmer LS 50B) értékeltük; a gerjesztést és az emissziót 60 nm hullámhossznál figyeltük meg. A 25-35 β-amiloid és a Prp 106-126 fragmentumból 10 mM foszfát-pufferrel (pH 5) 0,5-1 mg/ml koncentrációjú oldatot készítettünk; az oldatokban lévő fragmentumok egy órán belül spontán aggregálódtak.
A fibrilogenezis folyamatának értékelése érdekében a peptidoldatokhoz az előállításuk pillanatában hozzáadtuk a vizsgált vegyületek 5 mM Tris-pufferrel (pH 7,4) készített különböző, 0,2-2 mM koncentrációjú oldatait. Az 1-22. példa szerint előállított vegyületek a 25-35 β-amiloid és a Prp 106-126 fragmentummal ekvimoláris koncentrációban teljes mértékben megakadályozták az aggregáiódást.
Neurotoxicitás
Forloni módszerének megfelelően [Forloni et al., Mól. Brain Rés., 16, 128 (1992)] magzati patkányok agykérgéből a 17. embrionális napon idegsejteket nyertünk, majd a sejteket 10 % magzati borjúszérum jelenlétében tenyésztettük.
Az (A) általános képletű vegyületek saját (intrinszik) citotoxicitásának értékeléséhez az agykérgi neuronokat ismételten a vegyületek különböző, nanomoláristól mikromolárisig terjedő koncentrációi hatásának tettük ki.
A neuronalis sejthalál mennyiségi értékelését a Mossmann-féle módszerrel [Mossmann et al. , J. Immunoi. Meth., 65, 55-63 (1983) végeztük.
μΜ koncentrációig egyetlen tesztelt vegyületnek sem volt neurotoxikus hatása.

Claims (29)

SZABADALMI IGÉNYPONTOK
1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált piperazinocsoportot képeznek.
1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált piperazinocsoportot képeznek.
1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált piperazinocsoportot képeznek.
1-6 szénatomos alkilcsoporttal, 2-6 szénatomos alkenilcsoporttal vagy olyan fenilcsoporttal szubsztituáltak, amely fenilcsoportot adott esetben 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, fluor-, bróm-, klóratom, triflu«·· • ··
- 78 or-metil-, hidroxi-, amino- és/vagy cianocsoport egyszeresen vagy többszörösen, például egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan helyettesít;
—ORq vagy -SR6 általános képletű csoport, amelyben R6 jelentése a fentiekben meghatározott;
fenoxicsoport, amelynek a fenilcsoportját adott esetben nitro-, aminocsoport vagy egy fentiekben meghatározott -NRgR10 általános képletű csoport helyettesíti;
(B) általános képletű csoport, (B) amelyben r13 jelentése hidrogénatom, -COORn általános képletű csoport, ahol
R1X jelentése a fentiekben meghatározott, vagy egy peptidilcsoport, és R14 jelentése halogénatom vagy -OSO2R7 általános képletű csoport, ahol
R7 jelentése a fentiekben meghatározott;
vagy (C) vagy (D) általános képletű csoport,
-79 ··♦« • ·* amelyek képletében
E jelentése -COOR^^. vagy -CONRgR10 általános képletű csoport, ahol
Rg, R10 és Ru jelentése a fentiekben meghatározott; és
R5 jelentése hidrogénatom, hidroxicsoport, -ORg vagy -NRgR10 általános képletű csoport, ahol
R6, Rg és R]_q jelentése a fentiekben meghatározott, vagy egy (F) általános képletű csoport,
-O-CH- (CH2) NRgRxo (F) amelynek képletében
Rg, Rg és R10 jelentése a fentiekben meghatározott, és p értéke 1, 2, 3, 4, 5 vagy 6.
1-3-szorosan szubsztituált fenilcsoport;
R2 jelentése hidrogénatom, hidroxicsoport, -ORg általános képletű csoport, karboxicsoport vagy -COORg általános képletű csoport, ahol
Rg jelentése a fentiekben meghatározott;
R3 jelentése hidrogénatom, hidroxicsoport vagy a fentiekben meghatározott -ORg általános képletű csoport;
R4 jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy -XCH2R8 általános képletű csoport, amelyben
X jelentése karbonilcsoport, metiléncsoport, >CHOH képletű csoport vagy általános képletű csoport, amelyben m értéke 2 vagy 3, és
Rg jelentése hidrogénatom vagy hidroxicsoport;
-NRgR]_o általános képletű csoport, amelyben
Rg és R10 mindegyikének jelentése egymástól függetlenül (a) hidrogénatom, (b) 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 2-6 szénatomos alkenilcsoport, amelyek adott esetben hidroxicsoporttal, cianocsoporttal, -CORX1, -COOR1X, -CONRX1R12, -0 (CH2) nNRxlR12 vagy -NRX1R12 általá• ·· • ·
-76nos képletű csoporttal szubsztituáltak, ahol n értéke 2, 3 vagy 4,
Rü és R12 mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-12 szénatomos alkilcsoport, 2-12 szénatomos alkenilcsoport vagy adott esetben 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, fluor-, bróm-, klóratommal, trifluor-metil-, hidroxi-, amino- vagy cianocsoporttal egyszeresen vagy többszörösen, például egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan szubsztituált fenilcsoport, (c) adott esetben -COR14 vagy -COORü általános képletű csoporttal vagy hidroxicsoporttal szubsztituált 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, ahol R11 jelentése a fentiekben meghatározott, (d) fenil-(1-4 szénatomos alkil- vagy 2-4 szénatomos alkenil)-csoport, amelyben a fenilgyűrű adott esetben egy vagy több, például egy, kettő vagy három 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, fluor-, bróm-, klóratommal, trifluor-metil-, hidroxi-, amino- és/vagy cianocsoporttal szubsztituált, vagy (e) -COR!!, -COORü, -CONRüR^, -COCÍ^NRüR^, -C0NRüC00R!2 vagy -SO2R12 általános képletű csoport, ahol
Rü és R12 jelentése a fentiekben meghatározott, vagy
R9 és R10 azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, egy alábbi gyűrűs csoportot képeznek:
(f) morfolinocsoport, amely adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált, (g) piperazinocsoport, amely adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, 2-6 szénatomos alkenilcsoporttal vagy olyan fenilcsoporttal szubsztituált, amely fenilcsoportot adott esetben egy vagy több, például egy, kettő vagy három 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, fluor-, bróm-, klóratom, trifluor-metil-, hidroxi-, amino- és/vagy cianocsoport helyettesít, vagy (h) pirrolidino-, piperidino- vagy tetrahidropiridinocsoport, amelyek adott esetben hidroxi-, amino-, karboxicsoporttal, -CONR11R12 vagy -COOR11 általános képletű csoporttal, ahol
R]_]_ és R12 mindegyikének jelentése a fentiekben meghatározott,
1. Egy (A) általános képletű antraciklinonnak (A) vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóinak egy, az amyloidosis kezelésében felhasználható gyógyszerkészítmény előállítására történő alkalmazása, ahol a képletben
R]_ jelentése hidrogénatom vagy hidroxicsoport;
-ORg általános képletű csoport, amelyben
Rg jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, 5-6 szénatomos cikloalkilcsoport vagy adott esetben a fenilcsoporton fluoratommal, klóratommal, brómatommal, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal és/vagy trifluor-metil-csoporttal 1-3-szorosan szubsztituált benzilcsoport; vagy -OSO2R7 általános képletű csoport, amelyben R7 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy adott esetben halogénatommal, például fluor-, klór^ vagy brómatommal és/vagy 1-6 szénatomos alkilcsoporttal
(2) a fenti hidrazonszármazékot redukálószer alkalmazásával redukáljuk olyan körülmények között, ami biztosítja az (A) általános képletű vegyületben a kinonrendszer jellegének megőrzését; és (3) kívánt esetben az így nyert olyan (A) általános képletű ve• ···· · ·· » · ·· *
V · · « · · ♦» • ·” · »··· · ··♦ ·· · »·« ·· gyületet, amelyben R4 jelentése -CH2CH2R8 általános képletű csoport, átalakítjuk egy gyógyszerészetileg elfogadható sójává.
(2) kívánt esetben az így nyert észterszármazékot hidrolizáljuk; és (3) kívánt esetben az így nyert (A) általános képletű vegyületet átalakítjuk egy gyógyszerészetileg elfogadható sójává.
(2) egy (Ll) általános képletű 14-bróm-származékot egy megfelelő egy megfelelő HNR9R10 általános képletű aminszármazékkal — amelynek képletében R9 és R4o jelentése a fentiekben meghatározott, azzal a megkötéssel, hogy R9 és R10 nem jelent -COR41 vagy -COORn általános képletű csoportot — reagáltatunk; és (3) kívánt esetben az így nyert (A) általános képletű vegyületet átalakítjuk egy gyógyszerészetileg elfogadható sójává.
(2) az így nyert (K3) általános képletű, szubsztituált 7-amino-vegyületből — amelynek képletében Rg és R2 jelentése a 10. igénypontban meghatározott — eltávolítjuk a 13-karbonil-csoport védőcsoportját; és (3) kívánt esetben az így nyert (A) általános képletű vegyüle···· ·♦·
- 96 tét átalakítjuk egy gyógyszerészetileg elfogadható sójává.
(2) egy (KI) általános képletű származékot egy megfelelő egy megfelelő HNR9R10 általános képletű aminszármazékkal - amelynek képletében Rg és R10 jelentése a fentiekben meghatározott — reagáltatunk;
(2) a (Gl) általános képletű vegyületet demetilezzük, majd egy így előállított (G2) általános képletű vegyületet
COOC2H5 (G2) amelynek képletében Rb, Rc és R’e jelentése a fentiekben meg- 91 határozott — egy megfelelő RgHal általános képletű halogénszármazékkal, amelynek képletében R6 jelentése az 1. igénypontban meghatározott, és Hal jelentése halogénatom, előnyösen jódatom — reagáltatunk;
2. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol R]_ jelentése hidrogénatom vagy metoxicsoport.
« »· · ♦
- 80 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti alkalmazás, ahol R2 jelentése hidrogénatom.
(3) az így nyert (K2) általános képletű szubsztituált 7-amino-származékban (K2) ····
- 95 — amelynek képletében Rg, R2, R9 és Rg0 jelentése a fentiekben meghatározott - a védőcsoport eltávolításával felszabadítjuk a 13-karbonil-csoportot, és kívánt esetben az így nyert (A) általános képletű vegyületet átalakítjuk egy gyógyszerészetileg elfogadható sójává.
(3) egy így nyert 4-0-alkil-származékban a védőcsoportok eltávolításával felszabadítjuk a fenolos 6- és 11-hidroxi-csoportokat, amelynek eredményeként egy (G3) általános képletű vegyületet — amelynek képletében R6, Rb, Rc és R’e jelentése a fentiekben meghatározott — nyerünk, és kívánt esetben, ha R'e jelentése etoxi-karbonil-oxi-csoport, a védőcsoport eltávolításával felszabadítjuk a (G3) általános képletű vegyület 7-hidroxi-csoportját; és (4) kívánt esetben az így nyert (A) általános képletű vegyületet átalakítjuk egy gyógyszerészetileg elfogadható sójává.
4 ·*· ·
I» te • ··· te 4 • · «··« · · ··· *· · ··· 94
- 84 következő megkötésekkel:
amennyiben R]_ jelentése hidrogénatom, hidroxi- vagy metoxicsoport, R2 jelentése hidrogénatom, R3 jelentése hidroxicsoport, és R4 jelentése -XCH2OH vagy -XCH3 általános képletű csoport, amelyben X jelentése a fentiekben meghatározott, akkor R5 jelentése nem lehet olyan -NR9R10 általános képletű csoport, amelyben R9 és R10 jelentése az (a)-(c) vagy (e)-(h) pontokban meghatározott;
amennyiben Rx jelentése hidrogénatom, hidroxi- vagy metoxicsoport, R2 jelentése hidrogénatom, hidroxi- vagy metoxi-karbonil-csoport, és R4 jelentése -XCH2OH vagy -XCH3 általános képletű csoport, amelyben X jelentése a fentiekben meghatározott, akkor R5 jelentése nem lehet hidrogénatom vagy hidroxicsoport;
amennyiben Rx jelentése hidrogénatom vagy hidroxicsoport, R4 és R5 jelentése hidroxicsoport, és R2 jelentése hidrogénatom, akkor R4 jelentése nem lehet olyan -COCH2OR'6 általános képletű csoport, amelyben R'6 jelentése fenil-, benzilcsoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 5-6 szénatomos cikloalkilcsoport; valamint az (A) általános képletű vegyület nem jelentheti az alábbi származékokat:
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazása, ahol R3 jelentése hidroxicsoport.
5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, ahol
R4 jelentése -XCH2R8 általános képletű csoport, amelyben X jelentése karbonilcsoport, metiléncsoport vagy képletű csoport, és
Rg jelentése hidrogénatom, -NR9R10 általános képletű csoport, adott esetben -NRgR10 általános képletű csoporttal szubsztituált fenoxicsoport, (B) általános képletű csoport vagy (C) általános képletű csoport, ahol
Rg és Rlo mindegyikének jelentése egymástól függetlenül (a') hidrogénatom, (b’) 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben -0 (CH2) nNR11R12 vagy -NR41R12 általános képletű csoporttal szubsztituált, ahol n értéke, valamint R]_]_ és R42 jelentése az 1. igénypontban meghatározott, ·· » · · « ·«·« * * • · ··
- 81 • 9 » · • » · ·»♦· · · ♦«· » « « **>**(d’) benzilcsoport, amelyben a fenilgyűrű adott esetben egy vagy több, például egy, kettő vagy három 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, fluor-, bróm-, klóratommal, trifluor-metil-, hidroxi-, amino- és/vagy cianocsoporttal szubsztituált, vagy (e’) -COCF3 vagy -COCH2NR41R12 általános képletű csoport, ahol RX1 és R12 jelentése a fentiekben meghatározott, vagy
Rg és R]_o azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, egy alábbi gyűrűs csoportot képeznek:
(f’) morfolinocsoport, (g') piperazinocsoport, amely adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált, vagy (h') pirrolidino-, piperidino- vagy tetrahidropiridinocsoport;
r13 jelentése hidrogénatom;
R14 jelentése jódatom vagy -OSO2(l-4 szénatomos alkil) csoport;
E jelentése -CONR'gR'10 általános képletű csoport, ahol
R'g és R’10 azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, egy adott esetben
6. Az 5. igénypont szerinti alkalmazás, ahol
R4 jelentése • · · • · ···· képletű csoport vagy -XCH2R8 általános képletű csoport, amelyben
X jelentése karbonilcsoport vagy metiléncsoport, és Rg jelentése hidrogénatom, -NRgR10 általános képletű csoport, adott esetben aminocsoporttal vagy -NHCOCH2N(1-4 szénatomos alkil)2 általános képletű csoporttal szubsztituált fenoxicsoport, (B) általános képletű csoport vagy (C) általános képletű csoport, ahol
R9 és Rlo mindegyikének jelentése egymástól függetlenül (a) hidrogénatom, (b) metil- vagy etilcsoport, amely adott esetben -O(CH2)nNH2 általános képletű csoporttal vagy aminocsoporttal szubsztituált, ahol n értéke a fentiekben meghatározott, (d) benzilcsoport, amelyben a fenilgyűrű adott esetben egy, kettő vagy három 1-4 szénatomos alkilcsoporttal és/vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált, vagy (e) trifluor-acetil-csoport vagy -COCH2N(l-4 szénatomos alkil)2 általános képletű csoport, vagy
Rg és R10 azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez
- 83 • ···· · · «·»· ·· « φ ·· · • · · · · · ·· • * · ···· · · ··· ·· · «·« ·· kapcsolódnak, egy alábbi gyűrűs csoportot képeznek:
(f) morfolinocsoport, (g) piperazinocsoport, amely adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált, vagy (h) pirrolidino-, piperidino- vagy 1,2,3,6-tetrahidropiridinocsoport;
R13 jelentése hidrogénatom;
R14 jelentése jódatom vagy -OSO2(l-4 szénatomos alkil) csoport;
E jelentése -CONR’gR'io általános képletű csoport, ahol
R’g és R’io azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, egy adott esetben
7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, ahol R5 jelentése hidrogénatom, hidroxicsoport vagy egy fentiekben meghatározott NR9R10 általános képletű csoport.
8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, ahol a gyógyszerkészítmény AL amyloidosis, Alzheimer-kór vagy Down-kór kezelésében történő felhasználásra szolgál.
9 9 ·· »
V · · ·«· « ···« r • «·· «·
- 98 azzal jellemezve, hogy (1) egy, a 9-es helyzetben hidroxilezett oldalláncot hordozó antraciklinont egy (C') vagy (D') képletű származékkal reagáltatunk;
• » 9 99·
9. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, ahol a gyógyszerkészítmény az (A) általános képletű vegyületnek vagy gyógyszerészetileg elfogadható sójának 5-500 mg-ját tartalmazó dózisegységformában van.
10. Egy, az 1. igénypontban meghatározott (A) általános képletű antraciklinon vagy gyógyszerészetileg elfogadható sói,
11. Egy 10. igénypont szerinti vegyület, ahol Rj jelentése hidrogénatom vagy metoxicsoport.
12. Egy 10. vagy 11. igénypont szerinti vegyület, ahol R2 jelentése hidrogénatom.
13. Egy, a 10-12. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, ahol R3 jelentése hidroxicsoport.
14. Egy, a 10-13. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, ahol
R4 jelentése -XCH2R8 általános képletű csoport, amelyben X jelentése karbonilcsoport, metiléncsoport vagy képletű csoport, és
Rg jelentése hidrogénatom, -NRgRjg általános képletű csoport, adott esetben -NR9R10 általános képletű csoporttal szubsztituált fenoxicsoport, (B) általános képletű csoport vagy (C) általános képletű csoport, ahol
Rg és R10 mindegyikének jelentése egymástól függetlenül (a') hidrogénatom, (b*) 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben -0 (CH2) nNR11R12 vagy -NR11R12 általános képletű csoporttal szubsztituált, ahol n értéke, valamint Rff és R12 jelentése az 1. igénypontban meghatározott, (d' ) benzilcsoport, amelyben a fenilgyűrű adott esetben egy vagy több, például egy, kettő vagy három 1-4 szénatomos alkilcsoporttal·, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, fluor-, bróm-, klóratommal, trifluor-metil-, hidroxi-, amino- és/vagy cianocsoporttal szubsztituált, vagy (e* ) -COCF3 vagy -COCH2NRffR12 általános képletű csoport, ahol Rff és R12 jelentése a fentiekben meghatározott, vagy
Rg és Rfo azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, egy alábbi gyűrűs csoportot képeznek:
(ff) morfolinocsoport, (g') piperazinocsoport, amely adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált, vagy (h’) pirrolidino-, piperidino- vagy tetrahidropiridinocsoport;
Rf3 jelentése hidrogénatom;
R14 jelentése jódatom vagy -OSO2(l-4 szénatomos alkil) csoport;
- 87 E jelentése -CONR’gR'4Q általános képletű csoport, ahol
R'g és R’io azzal a nitrogénatómmal együtt, amelyhez kapcsolódnak, egy adott esetben
14-(W-metil-W-piperazino)-karminomicinon.
14-(W-morfolino)-karminomicinon; és
14-(W-metil-W-piperazino)-daunomicinon;
14-(W-morfolino)-karminomicinon;
14-acetamido-4-demetoxi-daunomicinon;
14-(N-piperidino)-daunomicinon;
V *··· V • * • · • V V • « ··· ·» ·« • • * ·»
- 85 14-acetamido-daunomicinon;
14-(N-morfolino)-daunomicinon;
15. Egy 14. igénypont szerinti vegyület, ahol R4 jelentése képletű csoport vagy -XCH2R8 általános képletű csoport, amelyben
X jelentése karbonilcsoport vagy metiléncsoport, és Rg jelentése hidrogénatom, -NRgR10 általános képletű csoport, adott esetben aminocsoporttal vagy -NHCOCH2N(1-4 szénatomos alkil)2 általános képletű csoporttal szubsztituált fenoxicsoport, (B) általános képletű csoport vagy (C) általános képletű csoport, ahol
Rg és R10 mindegyikének jelentése egymástól függetlenül (a) hidrogénatom, (b) metil- vagy etilcsoport, amely adott esetben -O(CH2)nNH2 általános képletű csoporttal vagy
- 88 • · aminocsoporttal szubsztituált, ahol n értéke a fentiekben meghatározott, (d) benzilcsoport, amelyben a fenilgyűrű adott esetben egy, kettő vagy három 1-4 szénatomos alkilcsoporttal és/vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált, vagy (e) trifluor-acetil-csoport vagy -COCH2N(l-4 szénatomos alkil)2 általános képletű csoport, vagy
Rg és R10 azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, egy alábbi gyűrűs csoportot képeznek: (f) morfolinocsoport, (g) piperazinocsoport, amely adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált, vagy (h) pirrolidino-, piperidino- vagy 1,2,3,6-tetrahidropiridinocsoport;
rX3 jelentése hidrogénatom;
R14 jelentése jódatom vagy -OSO2(l-4 szénatomos alkil) csoport;
E jelentése -CONR'gR'Xo általános képletű csoport, ahol
R'g és R'io azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, egy adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált piperazinocsoportot képeznek.
16. Egy, a 10-15. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, ahol R5 jelentése hidrogénatom, hidroxicsoport vagy egy fentiekben meghatározott NRgR10 általános képletű csoport.
- 89 Η· 4
17. Eljárás egy 10. igénypont szerinti (A) általános képletű antraciklinonnak vagy gyógyszerészetileg elfogadható sójának az előállítására, azzal jellemezve, hogy az (A) általános képletű vegyületeket ismert antraciklinonok megfelelő kémiai módosításaival állítjuk elő, és kívánt esetben az így nyert (A) általános képletű antraciklinont egy gyógyszerészetileg elfogadható sójává alakítjuk át.
18. Eljárás olyan, 10. igénypont szerinti (A) általános képletű vegyületeknek és ezek gyógyszerészetileg elfogadható sóinak az előállítására, amelyek képletében jelentése -ORg általános képletű csoport, amelyben Rg jelentése a fentiekben meghatározott, R2 jelentése hidrogénatom vagy metoxi-karbonil-csoport, R3 jelentése hidroxicsoport, R4 jelentése 1-2 szénatomos alkilcsoport vagy acetilcsoport, és R5 jelentése hidrogénatom, hidroxicsoport vagy etoxi-karbonil-oxi-csoport, azzal jellemezve, hogy (1) egy (G) általános képletű vegyületben — amelynek képletében Rb jelentése hidrogénatom vagy metoxi-karbonil-csoport, Rc jelentése 1-2 szénatomos alkilcsoport vagy acetilcsoport, és Re jelentése hidrogénatom vagy hidroxicsoport — levédjük a 6-, 11- és — ha jelen van — a 7-hidroxicsoportokat, és így egy (Gl) általános képletű vegyületet
COOC2H5 (Gl) — amelynek képletében Rb és Rc jelentése a fentiekben meghatározott, és R'e jelentése hidrogénatom vagy etoxi-karbonil-oxi-csoport — nyerünk;
19. Eljárás olyan, 10. igénypont szerinti (A) általános képletű vegyületeknek és ezek gyógyszerészetileg elfogadható sóinak az előállítására, amelyek képletében RT jelentése -OSO2R7 általános képletű csoport, amelyben R7 jelentése a fentiekben meghatározott, R2 jelentése hidroxicsoport vagy metoxi··« » ·
- 92 -karbonil-csoport, R3 jelentése hidroxicsoport, R4 jelentése 1-2 szénatomos alkilcsoport vagy acetilcsoport, és R5 jelentése hidrogénatom vagy hidroxicsoport, azzal jellemezve, hogy egy (H) általános képletű antraciklinont — amelynek képletében Rj-, jelentése hidroxicsoport vagy metoxi-karbonil-csoport, Rc jelentése 1-2 szénatomos alkilcsoport vagy acetilcsoport, és Re jelentése hidrogénatom vagy hidroxicsoport — egy megfelelő HalSO2R7 általános képletű halogénszármazékkal — amelynek képletében R7 jelentése a fentiekben meghatározott, és X jelentése halogénatom, előnyösen klóratom — reagáltatunk, és kívánt esetben az így nyert (A) általános képletű vegyüietet átalakítjuk egy gyógyszerészetileg elfogadható sójává .
20. Eljárás olyan, 10. igénypont szerinti (A) általános képletű vegyületeknek és ezek gyógyszerészetileg elfogadható sóinak az előállítására, amelyek képletében R3 jelentése hidroxicsoport, R4 jelentése acetilcsoport, és R5 jelentése -NRgRlO általános képletű csoport, amelyben Rg és R10 jelentése az 1. igénypontban meghatározott, azzal a megkötéssel, hogy Rg
- 93 vagy R^q nem jelenthet hidrogénatomot vagy az 1. igénypontban meghatározott -COR41 vagy -COOR41 általános képletű csoportot, azzal jellemezve, hogy egy (K) általános képletű aglikont — amelynek képletében R4 és R2 jelentése a 10. igénypontban meghatározott — egy megfelelő HNRgR10 általános képletű aminszármazékkal - amelynek képletében Rg és R10 jelentése a fentiekben meghatározott — reagáltatjuk, és kívánt esetben az így nyert (A) általános képletű vegyületet átalakítjuk egy gyógyszerészetileg elfogadható sójává.
21. Eljárás olyan, 10. igénypont szerinti (A) általános képletű vegyületeknek és ezek gyógyszerészetileg elfogadható sóinak az előállítására, amelyek képletében R3 jelentése hidroxicsoport, R4 jelentése acetilcsoport, és R5 jelentése -NRgR10 általános képletű csoport, amelyben Rg és R10 jelentése az 1. igénypontban meghatározott, azzal a megkötéssel, hogy Rg és R10 egyikének jelentése hidrogénatom, míg a másik jelentése hidrogénatomtól vagy az 1. igénypontban meghatározott -COR41 vagy -COOR]_]_ általános képletű csoporttól eltérő, azzal ·«· ·
- 94 jellemezve, hogy (1) egy, a 20. igénypontban meghatározott (K) általános képletű aglikont levédünk, és így egy (KI) általános képletű 13-(etilén-dioxi) -származékot — amelynek képletében R]_ és R2 jelentése a 10. igénypontban meghatározott — állítunk elő;
22. Eljárás olyan, 10. igénypont szerinti (A) általános képletű vegyületeknek és ezek gyógyszerészetileg elfogadható sóinak az előállítására, amelyek képletében R3 jelentése hidroxicsoport, R4 jelentése acetilcsoport, és R5 jelentése aminocsoport, azzal jellemezve, hogy (1) egy, a 21. igénypontban meghatározott olyan (K2) általános képletű származékot, amelynek képletében NR9R10 jelentése 3,4-dimetoxi-benzil-amino-csoport, oxidálószerrel reagáltatunk;
23. Eljárás olyan, 10. igénypont szerinti (A) általános képletű vegyületeknek és ezek gyógyszerészetileg elfogadható sóinak az előállítására, amelyek képletében R3 jelentése hidroxicsoport vagy hidrogénatom, R4 jelentése -COCH2NR9NR10 általános képletű csoport, amelyben Rg és R10 jelentése az 1. igénypontban meghatározott, azzal a megkötéssel, hogy Rg és R10 nem jelent -CORü vagy -COOR14 általános képletű csoportot, és R5 jelentése hidrogénatom vagy hidroxicsoport, azzal jellemezve, hogy (1) egy (L) általános képletű vegyületet — amelynek képletében Rlz R2, R3 és Re jelentése a 10. igénypontban meghatározott — átalakítunk a megfelelő (Ll) általános képletű 14-bróm-származékká
R, ,COCH2Br
OH (Ll) w·· ·
- 97 — amelynek képletében Rlz R2, R3 és Re jelentése a fentiekben meghatározott —;
24. Eljárás olyan, 10. igénypont szerinti (A) általános képletű vegyületeknek és ezek gyógyszerészetileg elfogadható sóinak az előállítására, amelyek képletében R4 jelentése fenoxi-acetil-csoport, amelyben a fenilcsoportot adott esetben nitro-, aminocsoport vagy egy NR9R10 általános képletű csoport, amelyben R9 és R10 jelentése az 1. igénypontban meghatározott, helyettesíti, és R5 jelentése hidrogénatom vagy hidroxicsoport, azzal jellemezve, hogy (1) egy, a 23. igénypontban meghatározott (Ll) általános képletű vegyületet egy adott esetben a fentiek szerint szubsztituált fenollal reagáltatunk, és (3) kívánt esetben az így nyert (A) általános képletű vegyületet átalakítjuk egy gyógyszerészetileg elfogadható sójává.
25. Eljárás olyan, 10. igénypont szerinti (A) általános képletű vegyületeknek és ezek gyógyszerészetileg elfogadható sóinak az előállítására, amelyek képletében R4 jelentése -XCH2Rg általános képletű csoport, amelyben Rg jelentése a fentiekben meghatározott (C) vagy (D) általános képletű csoport, f u.
26. Eljárás olyan, 10. igénypont szerinti (A) általános képletű vegyületeknek és ezek gyógyszerészetileg elfogadható sóinak az előállítására, amelyek képletében R4 jelentése -CH2CH2Rg általános képletű csoport, amelyben Rg jelentése az 1. igénypontban meghatározott, azzal jellemezve, hogy (1) egy, a 10. igénypontban meghatározott olyan (A) általános képletű vegyületet, amelyben R4 jelentése -COCH2R8 általános képletű csoport, ahol Rg jelentése a fentiekben meghatározott, átalakítunk a megfelelő 13-hidrazon-származékká;
27. Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy gyógyszerészetileg elfogadható hordozókkal, vivőanyagokkal vagy kívánt esetben más adalékanyagokkal összekeverve hatóanyagként egy 10. igénypont szerinti (A) általános képletű vegyületet tartalmaz vagy ennek egy gyógyszerészetileg elfogadható sóját tartalmazza.
28. Egy 10. igénypont szerinti (A) általános képletű antraciklinon vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója amyloidosis kezelésében történő felhasználásra.
29. Egy 1. igénypont szerinti (A) általános képletű antraciklinon felhasználása amyloidosis kezelésében.
HU9601217A 1994-08-08 1995-07-24 Antracyclinone derivatives and their use for producing pharmaceutical compns. against amyloidosis and pharmaceutical compns. contg. the said compds. HUT75336A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9416007A GB9416007D0 (en) 1994-08-08 1994-08-08 Anthracyclinone derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9601217D0 HU9601217D0 (en) 1996-07-29
HUT75336A true HUT75336A (en) 1997-05-28

Family

ID=10759570

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9601217A HUT75336A (en) 1994-08-08 1995-07-24 Antracyclinone derivatives and their use for producing pharmaceutical compns. against amyloidosis and pharmaceutical compns. contg. the said compds.

Country Status (26)

Country Link
US (3) US5731313A (hu)
EP (1) EP0722319B1 (hu)
JP (1) JPH09504307A (hu)
KR (1) KR100383153B1 (hu)
CN (1) CN1200699C (hu)
AT (1) ATE218329T1 (hu)
AU (1) AU692293B2 (hu)
CA (1) CA2173623A1 (hu)
CZ (1) CZ292700B6 (hu)
DE (1) DE69526917T2 (hu)
DK (1) DK0722319T3 (hu)
ES (1) ES2177656T3 (hu)
FI (1) FI961507A (hu)
GB (1) GB9416007D0 (hu)
HU (1) HUT75336A (hu)
IL (1) IL114833A (hu)
MY (1) MY116364A (hu)
NO (1) NO961356L (hu)
NZ (1) NZ291157A (hu)
PL (1) PL181564B1 (hu)
PT (1) PT722319E (hu)
RU (1) RU2167661C2 (hu)
TW (1) TW365604B (hu)
UA (1) UA50711C2 (hu)
WO (1) WO1996004895A1 (hu)
ZA (1) ZA956591B (hu)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9516349D0 (en) * 1995-08-09 1995-10-11 Pharmacia Spa Aza-anthracyclinone derivatives
GB9613433D0 (en) * 1996-06-26 1996-08-28 Pharmacia Spa Fluoro labelled anthracyclinone and anthracycline derivatives
GB9701628D0 (en) 1997-01-27 1997-03-19 Pharmacia & Upjohn Spa Imino-aza-anthracyclinone derivatives
GB9805080D0 (en) * 1998-03-10 1998-05-06 Pharmacia & Upjohn Spa Amino anthracyclinone derivatives
GB9805082D0 (en) 1998-03-10 1998-05-06 Pharmacia & Upjohn Spa Heterocyclyl anthracyclinone derivatives
US20010047032A1 (en) * 1999-12-30 2001-11-29 Castillo Gerardo M. Polyhydroxylated aromatic compounds for the treatment of amyloidosis and alpha-synuclein fibril diseases
US6589504B1 (en) * 2000-09-22 2003-07-08 Pharmacia & Upjohn Company Compounds and methods for diagnosing and treating amyloid-related conditions
GB0114654D0 (en) * 2001-06-15 2001-08-08 Pharmacia & Upjohn Spa Anti-tumor compound
US7053191B2 (en) * 2003-05-21 2006-05-30 Solux Corporation Method of preparing 4-R-substituted 4-demethoxydaunorubicin
MXPA05013975A (es) * 2003-06-23 2006-03-09 Neurochem Int Ltd Tratamiento de enfermedades asociadas con amiloide y epileptogenesis.
ATE517923T1 (de) * 2005-12-12 2011-08-15 Hoffmann La Roche Antikörper gegen amyloid beta mit glykosilierung in der variablen region
US9035032B2 (en) * 2005-12-13 2015-05-19 Solux Corporation Method for preparing 4-demethyldaunorubicin
US8802830B2 (en) * 2005-12-20 2014-08-12 Solux Corporation Synthesis of epirubicin from 13-dihydrodaunorubicine
US8357785B2 (en) * 2008-01-08 2013-01-22 Solux Corporation Method of aralkylation of 4′-hydroxyl group of anthracylins
US8846882B2 (en) 2011-04-29 2014-09-30 Synbias Pharma Ag Method of producing 4-demethoxydaunorubicin
CN110548023A (zh) * 2019-09-19 2019-12-10 天津科技大学 胭脂虫红酸在制备抑制β-淀粉样蛋白聚集中的用途

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL145536B (nl) * 1968-04-12 1975-04-15 Farmaceutici Italia Werkwijze voor de bereiding van een nieuw antibioticum of zijn aglycon.
GB1469430A (en) * 1974-12-24 1977-04-06 Farmaceutici Italia Daunomycin derivatives
GB1567456A (en) * 1976-11-16 1980-05-14 Farmaceutici Italia Daunomycin derivatives
GB2238540B (en) * 1989-11-29 1993-09-29 Erba Carlo Spa 13-deoxy-4'-deoxy-4'-iodoanthracyclines
GB9017024D0 (en) * 1990-08-03 1990-09-19 Erba Carlo Spa New linker for bioactive agents
GB9026491D0 (en) * 1990-12-05 1991-01-23 Erba Carlo Spa Anthracycline-conjugates
GB9418260D0 (en) * 1994-09-09 1994-10-26 Erba Carlo Spa Anthracycline derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
CZ292700B6 (cs) 2003-11-12
CN1131911A (zh) 1996-09-25
EP0722319B1 (en) 2002-06-05
FI961507A (fi) 1996-06-07
TW365604B (en) 1999-08-01
CA2173623A1 (en) 1996-02-22
NZ291157A (en) 2001-03-30
DK0722319T3 (da) 2003-04-14
MY116364A (en) 2004-01-31
US6096888A (en) 2000-08-01
CZ102196A3 (en) 1996-09-11
KR960704536A (ko) 1996-10-09
FI961507A0 (fi) 1996-04-03
EP0722319A1 (en) 1996-07-24
DE69526917D1 (de) 2002-07-11
DE69526917T2 (de) 2003-01-16
WO1996004895A1 (en) 1996-02-22
PL313822A1 (en) 1996-07-22
NO961356L (no) 1996-06-07
MX9601269A (es) 1998-06-28
RU2167661C2 (ru) 2001-05-27
US5998615A (en) 1999-12-07
AU3220995A (en) 1996-03-07
IL114833A0 (en) 1995-12-08
PT722319E (pt) 2002-10-31
NO961356D0 (no) 1996-04-02
ES2177656T3 (es) 2002-12-16
ZA956591B (en) 1996-03-25
ATE218329T1 (de) 2002-06-15
GB9416007D0 (en) 1994-09-28
JPH09504307A (ja) 1997-04-28
HU9601217D0 (en) 1996-07-29
PL181564B1 (pl) 2001-08-31
UA50711C2 (uk) 2002-11-15
AU692293B2 (en) 1998-06-04
CN1200699C (zh) 2005-05-11
KR100383153B1 (ko) 2003-08-27
US5731313A (en) 1998-03-24
IL114833A (en) 2003-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT75336A (en) Antracyclinone derivatives and their use for producing pharmaceutical compns. against amyloidosis and pharmaceutical compns. contg. the said compds.
WO1996004895A9 (en) Anthracyclinone derivatives and their use in amyloidosis
US5744454A (en) Anthracycline derivatives
AU691340C (en) Anthracycline derivatives
NO317825B1 (no) Aza-antracyklinonderivater, fremgangsmate for fremstilling derav, anvendelse av forbindelsene samt farmasoytisk preparat
MXPA96001269A (es) Derivados de antraciclinona y su uso en amiloidosis
AU755754B2 (en) Amino anthracyclinone derivatives and their use in the treatment of amyloidosis
MXPA98001045A (es) Derivados de aza-antraciclinona

Legal Events

Date Code Title Description
FD9A Lapse of provisional protection due to non-payment of fees