HUT75334A - Diesters of carbonic acid endowed with antiviral and anti-inflammatory activity, their use and pharmaceutical compns. contg. the said cmpds. - Google Patents
Diesters of carbonic acid endowed with antiviral and anti-inflammatory activity, their use and pharmaceutical compns. contg. the said cmpds. Download PDFInfo
- Publication number
- HUT75334A HUT75334A HU9602345A HU9602345A HUT75334A HU T75334 A HUT75334 A HU T75334A HU 9602345 A HU9602345 A HU 9602345A HU 9602345 A HU9602345 A HU 9602345A HU T75334 A HUT75334 A HU T75334A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- nmr
- mmol
- mol
- independently
- evaporated
- Prior art date
Links
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 title claims description 13
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 title claims description 9
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 title description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 189
- -1 N-piperidyl Chemical group 0.000 claims description 112
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 111
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 55
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 18
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 14
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 7
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 7
- 125000003031 C5-C7 cycloalkylene group Chemical group 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N allene Chemical group C=C=C IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 claims description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims description 2
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims description 2
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims description 2
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 claims 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 273
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 152
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 147
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 139
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 129
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 118
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 111
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 103
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 78
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 76
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 75
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 74
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 70
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 63
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 50
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 43
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 35
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 30
- 239000000047 product Substances 0.000 description 28
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 24
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 23
- JOOXCMJARBKPKM-UHFFFAOYSA-N 4-oxopentanoic acid Chemical compound CC(=O)CCC(O)=O JOOXCMJARBKPKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 19
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N dibutylamine Chemical compound CCCCNCCCC JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 18
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 description 15
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 15
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 13
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 13
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 13
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 12
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 12
- MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 1-bromobutane Chemical compound CCCCBr MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 10
- 229940040102 levulinic acid Drugs 0.000 description 10
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 9
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 9
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 9
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 8
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 8
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 8
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 6
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 6
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 6
- VVWRPGSYRSSUID-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.OC(O)=O VVWRPGSYRSSUID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 5
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 5
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 5
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 5
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 5
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 5
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010018691 Granuloma Diseases 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OIRDBPQYVWXNSJ-UHFFFAOYSA-N methyl trifluoromethansulfonate Chemical compound COS(=O)(=O)C(F)(F)F OIRDBPQYVWXNSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 3
- 102100037611 Lysophospholipase Human genes 0.000 description 3
- 108010058864 Phospholipases A2 Proteins 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 3
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2CNCCC2=C1 UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2CCCNC2=C1 LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMVXCPBXGZKUPN-UHFFFAOYSA-N 1-hexanamine Chemical compound CCCCCCN BMVXCPBXGZKUPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLIDVCMBCGBIEY-UHFFFAOYSA-N 1-penten-3-one Chemical compound CCC(=O)C=C JLIDVCMBCGBIEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MVQVNTPHUGQQHK-UHFFFAOYSA-N 3-pyridinemethanol Chemical compound OCC1=CC=CN=C1 MVQVNTPHUGQQHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OJGMBLNIHDZDGS-UHFFFAOYSA-N N-Ethylaniline Chemical compound CCNC1=CC=CC=C1 OJGMBLNIHDZDGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 2
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N benzyl alcohol Substances OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- BZHGHJDSMDHAFE-UHFFFAOYSA-N bis(3-methyl-2h-imidazol-1-yl)methanone;trifluoromethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F.C1=CN(C)CN1C(=O)N1C=CN(C)C1 BZHGHJDSMDHAFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPEUZRCPKZTDIG-UHFFFAOYSA-N bis[(1-butylpiperidin-3-yl)methyl] carbonate Chemical compound C1N(CCCC)CCCC1COC(=O)OCC1CN(CCCC)CCC1 DPEUZRCPKZTDIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 2
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 2
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 2
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 2
- JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N imidazolide Chemical compound C1=C[N-]C=N1 JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N imidazoline Chemical compound C1CN=CN1 MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKWOQKUUTLOODO-UHFFFAOYSA-N n,n-dibutyl-4-oxopentanamide Chemical compound CCCCN(CCCC)C(=O)CCC(C)=O QKWOQKUUTLOODO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- VUNPWIPIOOMCPT-UHFFFAOYSA-N piperidin-3-ylmethanol Chemical compound OCC1CCCNC1 VUNPWIPIOOMCPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N quinoxaline Chemical compound N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 2
- RTIOLVPUNMOYQY-UHFFFAOYSA-N (1-butylpiperidin-3-yl)methanol Chemical compound CCCCN1CCCC(CO)C1 RTIOLVPUNMOYQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMZWDUQBGSHMPQ-UHFFFAOYSA-N (1-butylpiperidin-3-yl)methyl hydrogen carbonate Chemical compound CCCCN1CCCC(C1)COC(=O)O YMZWDUQBGSHMPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBJOIIUQZHTVOG-UHFFFAOYSA-N (1-butylpiperidin-4-yl)methanol Chemical compound CCCCN1CCC(CO)CC1 WBJOIIUQZHTVOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVMHZXOYSWLKCG-UHFFFAOYSA-N (1-butylpyrrolidin-3-yl)methanol Chemical compound CCCCN1CCC(CO)C1 UVMHZXOYSWLKCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DULGETQCDIMMED-ZIAGYGMSSA-N (1r,2r)-2-(dibutylamino)cyclohexan-1-ol Chemical compound CCCCN(CCCC)[C@@H]1CCCC[C@H]1O DULGETQCDIMMED-ZIAGYGMSSA-N 0.000 description 1
- SDGKUVSVPIIUCF-KNVOCYPGSA-N (2r,6s)-2,6-dimethylpiperidine Chemical compound C[C@H]1CCC[C@@H](C)N1 SDGKUVSVPIIUCF-KNVOCYPGSA-N 0.000 description 1
- GORKGLPYQIVURD-ZDUSSCGKSA-N (2s)-5-(dibutylamino)pentan-2-ol Chemical compound CCCCN(CCCC)CCC[C@H](C)O GORKGLPYQIVURD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- VJGRDSFPHUTBBE-YFKPBYRVSA-N (2s)-5-aminopentan-2-ol Chemical compound C[C@H](O)CCCN VJGRDSFPHUTBBE-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- RITXFFWHWOKLTO-YFKPBYRVSA-N (2s)-5-nitropentan-2-ol Chemical compound C[C@H](O)CCC[N+]([O-])=O RITXFFWHWOKLTO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- OJZQOQNSUZLSMV-UHFFFAOYSA-N (3-aminophenyl)methanol Chemical compound NC1=CC=CC(CO)=C1 OJZQOQNSUZLSMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- KYVBNYUBXIEUFW-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylguanidine Chemical compound CN(C)C(=N)N(C)C KYVBNYUBXIEUFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NENLYAQPNATJSU-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydroisoquinoline Chemical compound C1NCCC2CCCCC21 NENLYAQPNATJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKYBVKMIZODYKL-UHFFFAOYSA-N 1,3-diazinane Chemical compound C1CNCNC1 DKYBVKMIZODYKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHIOBPIZUCNVGC-UHFFFAOYSA-N 1-(dibutylamino)dodecan-4-ol Chemical compound CCCCCCCCC(O)CCCN(CCCC)CCCC JHIOBPIZUCNVGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 1-dodecanesulfonic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCS(O)(=O)=O LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLXGQMVCYPUOLM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxyethanesulfonic acid Chemical compound CC(O)S(O)(=O)=O WLXGQMVCYPUOLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003764 2,4-dimethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- GSTNFQDKWQTPQW-UHFFFAOYSA-N 2-(1-butylpiperidin-2-yl)ethanol Chemical compound CCCCN1CCCCC1CCO GSTNFQDKWQTPQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRWZZMHRVSMLCT-UHFFFAOYSA-N 2-(butylazaniumyl)acetate Chemical compound CCCCNCC(O)=O RRWZZMHRVSMLCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJBCRXCAPCODGX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-n-(2-methylpropyl)propan-1-amine Chemical compound CC(C)CNCC(C)C NJBCRXCAPCODGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTHDBHDZSMGHKF-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-2-ylethanol Chemical compound OCCC1CCCCN1 PTHDBHDZSMGHKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAUKNYXKESIGJH-UHFFFAOYSA-N 3,8-bis[di(propan-2-yl)amino]octyl hydrogen carbonate Chemical compound CC(C)N(C(C)C)CCCCCC(N(C(C)C)C(C)C)CCOC(O)=O OAUKNYXKESIGJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVFHKILTXUHTJA-UHFFFAOYSA-N 3,8-bis[di(propan-2-yl)amino]octyl hydrogen carbonate;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CC(C)N(C(C)C)CCCCCC(N(C(C)C)C(C)C)CCOC(O)=O DVFHKILTXUHTJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMPODMBXLRMZSP-UHFFFAOYSA-N 3-(dibutylamino)propan-1-ol Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCO DMPODMBXLRMZSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQAUZGVTGQVMPM-UHFFFAOYSA-N 3-[benzyl(methyl)amino]propan-1-ol Chemical compound OCCCN(C)CC1=CC=CC=C1 YQAUZGVTGQVMPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWPYHAWCSDPFTR-UHFFFAOYSA-N 3-[di(propan-2-yl)amino]propan-1-ol Chemical compound CC(C)N(C(C)C)CCCO OWPYHAWCSDPFTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004337 3-ethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- GFLPSABXBDCMCN-UHFFFAOYSA-N 4,4-diethoxybutan-1-amine Chemical compound CCOC(OCC)CCCN GFLPSABXBDCMCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000972 4,5-dimethylthiazol-2-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C1=C(N=C(*)S1)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTFHNNKAJBKQSG-UHFFFAOYSA-N 4-(dibutylamino)butan-1-ol Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCCO WTFHNNKAJBKQSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWPOLHOJAMELO-UHFFFAOYSA-N 4-(dibutylamino)butan-2-ol Chemical compound CCCCN(CCCC)CCC(C)O XNWPOLHOJAMELO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYUMGTXFACKIEB-UHFFFAOYSA-N 4-(dibutylamino)butanal Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC=O TYUMGTXFACKIEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEPRFLBQZOGTNO-UHFFFAOYSA-N 4-(dibutylamino)cyclohexan-1-ol Chemical compound CCCCN(CCCC)C1CCC(O)CC1 KEPRFLBQZOGTNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNBICRFPCPDPDR-UHFFFAOYSA-N 4-(dibutylamino)pentan-1-ol Chemical compound CCCCN(CCCC)C(C)CCCO MNBICRFPCPDPDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWWWCCWYTZWCQY-UHFFFAOYSA-N 4-(dibutylamino)pentanoic acid Chemical compound CCCCN(CCCC)C(C)CCC(O)=O TWWWCCWYTZWCQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAACPUXQSNTFKD-UHFFFAOYSA-N 4-[di(propan-2-yl)amino]butan-1-ol Chemical compound CC(C)N(C(C)C)CCCCO UAACPUXQSNTFKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKTQEVMZBCBOSB-UHFFFAOYSA-N 4-aminocyclohexan-1-ol;hydron;chloride Chemical compound Cl.NC1CCC(O)CC1 RKTQEVMZBCBOSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDCIZHWHRUCROY-UHFFFAOYSA-N 5-(dibutylamino)-2-methylpentan-2-ol Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC(C)(C)O UDCIZHWHRUCROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADQBIUPPBNCYIE-UHFFFAOYSA-N 5-(dibutylamino)pentan-1-ol Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCCCO ADQBIUPPBNCYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GORKGLPYQIVURD-UHFFFAOYSA-N 5-(dibutylamino)pentan-2-ol Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC(C)O GORKGLPYQIVURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZVQQXXZQAKNFJ-UHFFFAOYSA-N 5-(hexylamino)pentan-2-ol Chemical compound CCCCCCNCCCC(C)O NZVQQXXZQAKNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHSRLUFDHFNHEI-UHFFFAOYSA-N 5-[benzyl(hexyl)amino]pentan-2-ol Chemical compound CCCCCCN(CCCC(C)O)CC1=CC=CC=C1 AHSRLUFDHFNHEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SILJSCQXCRBUNA-UHFFFAOYSA-N 5-[benzyl(methyl)amino]pentan-2-ol Chemical compound CC(O)CCCN(C)CC1=CC=CC=C1 SILJSCQXCRBUNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSRZDFYIUFGLBK-UHFFFAOYSA-N 5-[di(propan-2-yl)amino]pentan-1-ol Chemical compound CC(C)N(C(C)C)CCCCCO DSRZDFYIUFGLBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQHWUTVPMWHWME-UHFFFAOYSA-N 5-[hexyl(methyl)amino]pentan-2-ol Chemical compound CCCCCCN(C)CCCC(C)O IQHWUTVPMWHWME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNXNUPJZWYOKMW-UHFFFAOYSA-N 5-bromopentanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCBr WNXNUPJZWYOKMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGTZCLMLSSAXLD-UHFFFAOYSA-N 5-oxohexanoic acid Chemical compound CC(=O)CCCC(O)=O MGTZCLMLSSAXLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADZSNHFPLWVNBY-UHFFFAOYSA-N 6-(dibutylamino)hexan-3-ol Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC(O)CC ADZSNHFPLWVNBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWIBVMYPMCXSKP-UHFFFAOYSA-N 6-aminohexan-3-ol Chemical compound CCC(O)CCCN GWIBVMYPMCXSKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVRVNSHHLPQGCU-UHFFFAOYSA-N 6-bromohexanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCBr NVRVNSHHLPQGCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQYNJGWRTSPODI-UHFFFAOYSA-N 6-nitrohexan-3-ol Chemical compound CCC(O)CCC[N+]([O-])=O DQYNJGWRTSPODI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REKPTZKEGCXNHL-UHFFFAOYSA-N 6-nitrohexan-3-one Chemical compound CCC(=O)CCC[N+]([O-])=O REKPTZKEGCXNHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- HCYNGHKFCLENIB-UHFFFAOYSA-N C(OCC1CN(CC1)CCCC)(OCC1CN(CC1)CCCC)=O Chemical compound C(OCC1CN(CC1)CCCC)(OCC1CN(CC1)CCCC)=O HCYNGHKFCLENIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N Heavy water Chemical compound [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 1
- 101000611183 Homo sapiens Tumor necrosis factor Proteins 0.000 description 1
- 208000008771 Lymphadenopathy Diseases 0.000 description 1
- NAJQJABCPBKXSC-UHFFFAOYSA-N O.Cl.Cl.C(O)(O)=O Chemical compound O.Cl.Cl.C(O)(O)=O NAJQJABCPBKXSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZCNTZVWXICSON-UHFFFAOYSA-N O.Cl.Cl.C(OCC1CN(CC1)CCCC)(OCC1CN(CC1)CCCC)=O Chemical compound O.Cl.Cl.C(OCC1CN(CC1)CCCC)(OCC1CN(CC1)CCCC)=O SZCNTZVWXICSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWVNVRBIGIRHBK-UHFFFAOYSA-N O.O.Cl.Cl.C(O)(O)=O Chemical compound O.O.Cl.Cl.C(O)(O)=O RWVNVRBIGIRHBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012979 RPMI medium Substances 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 241000219061 Rheum Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LINDOXZENKYESA-UHFFFAOYSA-N TMG Natural products CNC(N)=NC LINDOXZENKYESA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical class [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- WMOUKOAUAFESMR-UHFFFAOYSA-N [4-(aminomethyl)phenyl]methanol Chemical compound NCC1=CC=C(CO)C=C1 WMOUKOAUAFESMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N [Na].COCCO[AlH]OCCOC Chemical compound [Na].COCCO[AlH]OCCOC JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000038016 acute inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006022 acute inflammation Effects 0.000 description 1
- 208000013228 adenopathy Diseases 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- DNEHKUCSURWDGO-UHFFFAOYSA-N aluminum sodium Chemical compound [Na].[Al] DNEHKUCSURWDGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- QCTBMLYLENLHLA-UHFFFAOYSA-N aminomethylbenzoic acid Chemical compound NCC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 QCTBMLYLENLHLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003375 aminomethylbenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- BWBZTXSPTHTBBM-UHFFFAOYSA-L bis(3-methylimidazol-3-ium-1-yl)methanone;trifluoromethanesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.CN1C=C[N+](C(=O)[N+]2=CN(C)C=C2)=C1 BWBZTXSPTHTBBM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZFOHMVAVQCEBEG-UHFFFAOYSA-N bis[(1-butylpiperidin-3-yl)methyl] carbonate;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.C1N(CCCC)CCCC1COC(=O)OCC1CN(CCCC)CCC1 ZFOHMVAVQCEBEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXPTUEFPILXHPQ-UHFFFAOYSA-N bis[2-(dibutylamino)cyclohexyl] carbonate;sulfuric acid;hydrate Chemical compound O.OS(O)(=O)=O.CCCCN(CCCC)C1CCCCC1OC(=O)OC1C(N(CCCC)CCCC)CCCC1 RXPTUEFPILXHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHGYWPQWSIZHDX-UHFFFAOYSA-N bis[3-(dibenzylamino)propyl] carbonate Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CC=1C=CC=CC=1)CCCOC(=O)OCCCN(CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 BHGYWPQWSIZHDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUZAGKDVKPPHIL-UHFFFAOYSA-N bis[3-(dibenzylamino)propyl] carbonate;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C=1C=CC=CC=1CN(CC=1C=CC=CC=1)CCCOC(=O)OCCCN(CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 GUZAGKDVKPPHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMKZPSNUBSIRTQ-UHFFFAOYSA-N bis[3-[benzyl(methyl)amino]propyl] carbonate Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(C)CCCOC(=O)OCCCN(C)CC1=CC=CC=C1 VMKZPSNUBSIRTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCKKMDZHLYPCKH-UHFFFAOYSA-N bis[4-[di(propan-2-yl)amino]butyl] carbonate Chemical compound CC(C)N(C(C)C)CCCCOC(=O)OCCCCN(C(C)C)C(C)C SCKKMDZHLYPCKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USLINVFBPXJANU-UHFFFAOYSA-N bis[4-[di(propan-2-yl)amino]butyl] carbonate;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CC(C)N(C(C)C)CCCCOC(=O)OCCCCN(C(C)C)C(C)C USLINVFBPXJANU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZVVGFLCXSMNSS-UHFFFAOYSA-N bis[6-(dibutylamino)hexan-3-yl] carbonate Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC(CC)OC(=O)OC(CC)CCCN(CCCC)CCCC BZVVGFLCXSMNSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- HTFFABIIOAKIBH-UHFFFAOYSA-N diazinane Chemical compound C1CCNNC1 HTFFABIIOAKIBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WINNISSSXBRWMA-UHFFFAOYSA-N dinitromethane Chemical compound [O-][N+](=O)C[N+]([O-])=O WINNISSSXBRWMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- JRBPAEWTRLWTQC-UHFFFAOYSA-N dodecylamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCN JRBPAEWTRLWTQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AFRWBGJRWRHQOV-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-bromopentanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCCBr AFRWBGJRWRHQOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXBULVYHTICWKT-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-bromohexanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCCCBr DXBULVYHTICWKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 1
- VANNPISTIUFMLH-UHFFFAOYSA-N glutaric anhydride Chemical compound O=C1CCCC(=O)O1 VANNPISTIUFMLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 1
- 102000057041 human TNF Human genes 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- SRJOCJYGOFTFLH-UHFFFAOYSA-N isonipecotic acid Chemical compound OC(=O)C1CCNCC1 SRJOCJYGOFTFLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IOOQQIVFCFWSIU-UHFFFAOYSA-M magnesium;octane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].CCCCCCC[CH2-] IOOQQIVFCFWSIU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- HFSIXFVOVMSIAM-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(dibenzylamino)propanoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CCC(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 HFSIXFVOVMSIAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTMLJGIEQPAZPI-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(dibutylamino)propanoate Chemical compound CCCCN(CCCC)CCC(=O)OC OTMLJGIEQPAZPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFBMLSVBKSZULA-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[benzyl(methyl)amino]propanoate Chemical compound COC(=O)CCN(C)CC1=CC=CC=C1 KFBMLSVBKSZULA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMXOGRVKJUXOFH-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[di(propan-2-yl)amino]propanoate Chemical compound COC(=O)CCN(C(C)C)C(C)C PMXOGRVKJUXOFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAVNWNCTXQDFLF-UHFFFAOYSA-N methyl piperidin-1-ium-4-carboxylate;chloride Chemical compound Cl.COC(=O)C1CCNCC1 XAVNWNCTXQDFLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 1
- ZQGJEUVBUVKZKS-UHFFFAOYSA-N n,2-dimethylpropan-2-amine Chemical compound CNC(C)(C)C ZQGJEUVBUVKZKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYIYWUBFHJEWPO-UHFFFAOYSA-N n,n-dibutyl-3-oxobutanamide Chemical compound CCCCN(CCCC)C(=O)CC(C)=O QYIYWUBFHJEWPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIEZRBTWRRFSET-UHFFFAOYSA-N n,n-dibutyl-4,4-diethoxybutan-1-amine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC(OCC)OCC NIEZRBTWRRFSET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGIPKULSVPMAPE-UHFFFAOYSA-N n,n-dibutyl-4-(dibutylamino)pentanamide Chemical compound CCCCN(CCCC)C(C)CCC(=O)N(CCCC)CCCC VGIPKULSVPMAPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTPGAHXXNYPKHL-UHFFFAOYSA-N n,n-dibutyl-4-chloropentanamide Chemical compound CCCCN(CCCC)C(=O)CCC(C)Cl HTPGAHXXNYPKHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPZUOVFYZRJWNH-UHFFFAOYSA-N n,n-dibutyl-4-hydroxy-4-methylpentanamide Chemical compound CCCCN(CCCC)C(=O)CCC(C)(C)O OPZUOVFYZRJWNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFOFAHMNRGJPDV-UHFFFAOYSA-N n,n-dibutyl-4-hydroxypentanamide Chemical compound CCCCN(CCCC)C(=O)CCC(C)O RFOFAHMNRGJPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAXPKSGIXSHIKN-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-n-methyl-4-oxopentanamide Chemical compound CC(=O)CCC(=O)N(C)CC1=CC=CC=C1 AAXPKSGIXSHIKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFZWCTYGZWDQGK-UHFFFAOYSA-N n-benzylhexan-1-amine Chemical compound CCCCCCNCC1=CC=CC=C1 VFZWCTYGZWDQGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBYVIBDTOCAXSN-UHFFFAOYSA-N n-butan-2-ylbutan-2-amine Chemical compound CCC(C)NC(C)CC OBYVIBDTOCAXSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PXSXRABJBXYMFT-UHFFFAOYSA-N n-hexylhexan-1-amine Chemical compound CCCCCCNCCCCCC PXSXRABJBXYMFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-phenylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1 RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMEMQVZNTDHENJ-UHFFFAOYSA-N n-methyldodecan-1-amine Chemical compound CCCCCCCCCCCCNC OMEMQVZNTDHENJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- XBXHCBLBYQEYTI-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-ylmethanol Chemical compound OCC1CCNCC1 XBXHCBLBYQEYTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700004029 pol Genes Proteins 0.000 description 1
- 101150088264 pol gene Proteins 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical group 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N propane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCS(O)(=O)=O KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical group 0.000 description 1
- 239000012419 sodium bis(2-methoxyethoxy)aluminum hydride Substances 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical group 0.000 description 1
- FVRDYQYEVDDKCR-DBRKOABJSA-N tiazofurine Chemical compound NC(=O)C1=CSC([C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)=N1 FVRDYQYEVDDKCR-DBRKOABJSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002889 tridecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- VOITXYVAKOUIBA-UHFFFAOYSA-N triethylaluminium Chemical compound CC[Al](CC)CC VOITXYVAKOUIBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C219/02—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C219/04—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C219/16—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the hydroxy groups esterified by an inorganic acid or a derivative thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C219/02—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C219/20—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
- C07C219/22—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C219/24—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups or amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C219/32—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and esterified hydroxy groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
- C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Virology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
KIVONAT
Az (I) általános képletű vegyületek - a képletben R és Rj jelentése egymástól függetlenül metiléncsoport, etiléncsoport, egyenes vagy elágazó szénláncú 3-18 szénatomos alkiléncsoport, egyenes vagy elágazó szénláncú 2-10 szénatomos alkilidéncsoport, 5-7 szénatomos cikloalkiléncsoport, (a) általános képletű csoport, amelyben R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, és n és m értéke egymástól függetlenül 0 vagy 1 és 6 közötti egész szám; vagy R és Rj egymástól függetlenül hiányozhat;
A és A’ jelentése egymástól függetlenül
a) (b) általános képletű csoport, amelyben
R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú 1-14 szénatomos alkilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, fenilcsoport, vagy fenil-(1-4 szénatomos)alkil-csoport, vagy
R4 és R5 a nitrogénatommal együtt 5-7 atomot tartalmazó heterociklusos gyűrűt képeznek, amely adott esetben egy oxigén-, nitrogénés kénatom közül választott másik hetero• · atomot is tartalmazhat, és a fenti heterocik lus adott esetben egy vagy több 1-6 szén atomos alkilcsoporttal lehet szubsztituálva;
b) bázikus, aromás heterociklusos csoport, amely szénatomon keresztül kapcsolódik;
c) teljesen vagy részlegesen telített bázikus heterociklusos csoport, amely szénatomon keresztül kapcsolódik, és adott esetben egy vagy több 1-6 szénatomos alkilcsoporttal van szubsztituálva és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik gyulladásosok kentő és antivirális hatásuk következtében gyógyszerkészítmé nyék hatóanyagaként alkalmazhatók.
,, , ι . u 7
- \ · V s . . ( . - . ' . í
X.
84279-4023 Sí
Képviselő:
Danubia Szabadalmi és Védjegy Iroda Kft.
ANTIVIRÁLIS ÉS GYULLADÁSGÁTLÓ HATÁSÚ SZÉNSAV-DIÉSZTERFK^ÚSALKALMAZÁSUK z / j, ' ··· . ·. :
' í - ' ; ' Γ ' -í ' t‘ 3 V. , ! Λ.
ITALFARMACO S.p.A., Milano, IT
Feltalálók:
SALA Alberto, Sesto S. Giovanni, IT
BERTOLINI Giorgio, Sesto S. Giovanni, IT PAVICH Gianfranco, Sesto S. Giovanni, IT MARCUCCI Fabrizio, Sesto S. Giovanni, IT GROMO Gianni, Sesto S. Giovanni, IT PORRO Giuliana, Sesto S. Giovanni, IT
A bejelentés napja: 1995. 02. 22.
Elsőbbsége: 1994. 02. 28. (MI94A000349) IT
A nemzetközi bejelentés száma: PCT/EP95/00637 A nemzetközi közzététel száma: WO 95/23128
84279-4023 Sí • ·
A találmány primer, szekunder vagy tercier amincsoportokkal szubsztituált szénsav-diészterekre, gyógyászatilag elfogadható sóikra, valamint antivirális és gyulladásgátló hatású szerkénti alkalmazásukra vonatkozik.
A találmány szerinti vegyületek egy részét, amelyekben az aminocsoportok szabad bázis formájában vannak, az EP-B-0 423 151 számú szabadalmi leírásból ismertek (amelynek bejelentője azonos a jelen bejelentővel) mint olyan vegyületek, amelyek glikózamino-glikánok sóvá alakítására alkalmasak, hogy azok nem parenterális módon adagolhatok legyenek.
A találmány ennek megfelelően az (I) általános képletű vegyületekre - a képletben
R és R! jelentése egymástól függetlenül metiléncsoport, etiléncsoport, egyenes vagy elágazó szénláncú 3-18 szénatomos alkiléncsoport, egyenes vagy elágazó szénláncú 2-10 szénatomos alkilidéncsoport, 5-7 szénatomos cikloalkiléncsoport, (a) általános képletű csoport, amelyben R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, és n és m értéke egymástól függetlenül 0 vagy 1 és 6 közötti egész szám; vagy
R és Rj egymástól függetlenül hiányozhat;
A és A’ jelentése egymástól függetlenül
a) (b) általános képletű csoport, amelyben
R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú 1-14 szénatomos alkilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, fenilcsoport, vagy fenil-(1-4 szénatomos)alkil-csoport, vagy
R4 és R5 a nitrogénatommal együtt 5-7 atomot tartalmazó heterociklusos gyűrűt képeznek, amely adott esetben egy oxigén-, nitrogénés kénatom közül választott másik heteroatomot is tartalmazhat, és a fenti heterociklus adott esetben egy vagy több 1-6 szénatomos alkilcsoporttal lehet szubsztituálva;
b) bázikus, aromás heterociklusos csoport, amely szénatomon keresztül kapcsolódik;
c) teljesen vagy részlegesen telített bázikus heterociklusos csoport, amely szénatomon keresztül kapcsolódik, és adott esetben egy vagy több 1-6 szénatomos alkilcsoporttal van szubsztituálva és ezek diasztereoizomerjeire és diasztereoizomer elegyeire, mint gyógyászati hatással rendelkező vegyületekre vonatkozik.
A találmány tárgyát képezi az (I) általános képletű vegyületek alkalmazása is antivirális és gyulladáscsökkentő hatású gyógyászati készítmények előállítására.
A találmány tárgyát képezik továbbá az (I) általános képletű vegyületek - a képletben
R és R, jelentése egymástól függetlenül metiléncsoport, etiléncsoport, egyenes vagy elágazó szénláncú 3-18 szénatomos alkiléncsoport, egyenes vagy elágazó szénláncú 2-10 szénatomos alkilidéncsoport, 5-7 szénatomos cikloalkiléncsoport, (a) általános képletű csoport, amelyben
R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, és n és m értéke egymástól függetlenül 0 vagy 1 és 6 közötti egész szám; vagy
R és Rj egymástól függetlenül hiányozhat;
A és A’ jelentése egymástól függetlenül
a) (b) általános képletű csoport, amelyben
R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú 1-14 szénatomos alkilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, fenilcsoport, vagy fenil-(1-4 szénatomos)alkil-csoport, vagy
R4 és R5 a nitrogénatommal együtt 5-7 atomot tartalmazó heterociklusos gyűrűt képeznek, amely adott esetben egy oxigén-, nitrogénés kénatom közül választott másik heteroatomot is tartalmazhat, és a fenti heterociklus adott esetben egy vagy több 1-6 szénatomos alkilcsoporttal lehet szubsztituálva;
b) bázikus, aromás heterociklusos csoport, amely szénatomon keresztül kapcsolódik;
c) teljesen vagy részlegesen telített bázikus heterociklusos csoport, amely szénatomon keresztül kapcsolódik, és adott esetben egy vagy több 1-6 szénatomos alkilcsoporttal van szubsztituálva;
azzal a megkötéssel, hogy ha R és Rj jelentése azonos, és etiléncsoportot jelentenek, A és A’ jelentése N-piperidil-csoporttól eltérő, és R4 és R5 egyidejűleg nem jelenthet metil-, etil-, butilvagy hexilcsoportot; és ha R és R1 jelentése azonos és propilénvagy butiléncsoportot jelent, R4 és R5 egyidejűleg nem jelenthet metil-, butil- vagy hexilcsoportot és ezek diasztereoizomerjei és diasztereoizomer elegyei.
A fenti vegyületek újak, és antivirális és gyulladáscsökkentő hatású szerként alkalmazhatók.
A találmány tárgyát képezik továbbá az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható szerves vagy szervetlen savakkal képzett sói, valamint ezek diasztereoizomerjei és diasztereoizomer elegyei, és a megfelelő hidrát formák is, amelyek szintén újak, és antivirális és gyulladáscsökkentő hatású szerek előállítására alkalmazhatók.
A leírásban alkilcsoport alatt közelebbről metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, 2-metil-propil-, η-pentil-, 3-metil-butil-, izopentil-, η-hexil-, 2-metil-pentil-, 2,3-dimetil-butil-, n-heptil-, 3-etil-pentil-, 2,4-dimetil-pentil-, η-oktil-, 2-metil-heptil-, 2,2,4-trimetil-pentil-, nonil-, decil-, undecil-, dodecil-, tridecil-, tetradecil- vagy hasonló csoportot, míg egyenes vagy elágazó szénláncú 3-18 szénatomos alkiléncsoport alatt például 2-metil-etilén-, 1,3-propilén-, 1,4-butilén-, 2-etil-etilén-, 3-metil-propilén-, 1,5-pentilén-, 2-etil-propilén-, 2-metil-butilén-, 1,6-hexilén-, 1-etil-l-metil-propilén-, 3-metil-pentilén-, n-heptilén-,
3-etil-pentilén-, η-oktilén-, 2,2,4-trimetil-pentilén-, n-nonilén-, η-decilén-, undecilén-, dodecilén-, tridecilén-, tetradecilén-, pentadecilén-, hexadecilén-, heptadecilén-, oktadecilén- és hasonló csoportot értünk. A 2-10 szénatomos alkilidéncsoport például etilidén-, propilidén-, butilidén-, izobutilidén-, 2-metil-butilidén-, hexilidén-, 2,3-dimetil-butilidén-, n-heptilidén-, 2- vagy
3-etil-pentilidén-, η-oktilidén-, 2,2,4-trimetil-pentilidén-, n-nonilidén-, n-decilidén-csoport vagy hasonló lehet.
A bázikus aromás heterociklusos csoport például piridinből, kinolinból, izokinolinból, pirimidinből, piridazinból, pirazinból, imidazolból, pirazolból, kinoxalinból, kinazolinból levezethető csoport lehet.
A teljesen vagy részlegesen telített bázikus heterociklusos csoport például piperidinből, tetrahidrokinolinból, tetrahidroizokinolinból, dekahidrokinolinból, dekahidroizokinolinból, hexahidropirimidinből, hexahidropiridazinból, piperazinból, pirrolidinből, pirrolinból, imidazolinból, pirazolinból, pirazolidinből levezethető csoport lehet.
Gyógyászatilag elfogadható szerves vagy szervetlen sav alatt például benzolszulfonsavat, hidrogén-bromidot, kámforszulfonsavat, hidrogén-jodidot, hidrogén-kloridot, 1,2-etán-diszulfonsavat, laurilszulfonsavat, etánszulfonsavat, hidroxi-etán-szulfonsavat, metánszulfonsavat, naftalinszulfonsavat, salétromsavat, foszforsavat, kénsavat értünk.
Az (I) általános képletű vegyületeket a szakirodalomból ismert eljárásokkal állíthatjuk elő, például az EP-B-0 423 151 számú szabadalmi leírásban hivatkozott eljárásokkal, (II) vagy (II’) általános képletű amino-alkanolokból kiindulva, a képletekben A, A’, R és Rj jelentése a fent megadott.
Ezek a vegyületek kereskedelmi forgalomból beszerezhetők, vagy a szakirodalomból ismertek (lásd például Burford R. R. és munkatársai, J. Chem. Soc., 2937-2942 (1957); Culberstun T. P. és munkatársai, J. Med. Chem., 30, 1711-1715 (1987)], vagy szakemberek által jól ismert reakciókkal, vagy az alább ismertetett példák alapján könnyen előállíthatok.
Abban az esetben, ha egy (I) általános képletű szimmetrikus karbonátot kívánunk előállítani, a szükséges (II) vagy (II’) általános képletű amino-alkanolt kétszeres moláris mennyiségben reagáltatjuk karbonil-diimidazollal inért oldószerben, például tetrahidrofuránban, dioxánban, polihalogénezett oldószerekben, adott esetben katalitikus mennyiségű fém-nátrium jelenlétében, körülbelül 0 °C és körülbelül 50 °C közötti hőmérsékleten, körülbelül 2 - körülbelül 24 órán keresztül.
Közelebbről, ha az (I) általános képletű szimmetrikus vegyületet primer alkoholokból kívánjuk előállítani, a szükséges (II) vagy (II’) általános képletű amino-alkoholt 1,1’-karbonil-bisz(3-metil-imidazólium)-trifláttal reagáltatjuk, amelyet karbonil-diimidazolból és metil-triflátból állítunk elő in situ vagy a reakciót megelőzően, Saha A. K., Schultz P és Rapoport H. eljárása szerint [JACS, 111, 4856-4859 (1989)]. Ezt a reaktánst az alkanolra vonatkoztatva 1:2 mólarányban alkalmazzuk. Úgy is eljárhatunk, hogy az amino-alkanolt először egy alkálifém-hidriddel vagy erős szerves bázissal, például butil-lítiummal aktiváljuk, majd karbonil-diimidazollal reagáltatjuk, mindig 2:1 mólarányban. A reakciót mindenesetre nitro-metán, tetrahidrofurán, dioxán, polihalogénezett oldószerek és hasonló oldószerek elegyében játszatjuk le, körülbelül 0 °C és körülbelül 50 °C közötti hőmérsékleten, körülbelül 2 - körülbelül 24 óra alatt.
Abban az esetben, ha egy (I) általános képletű aszimmetrikus karbonátot kívánunk előállítani, úgy járunk el, hogy előállí• « • · · · « tünk egy (III) vagy (ΙΙΓ) általános képletű imidazolidot - a képletben
A, A’, R és Rj jelentése a fent megadott oly módon, hogy egy (II) vagy (II’) általános képletű amino-alkoholt inért oldószerben, például tetrahidrofuránban, dioxánban, polihalogénezett oldószerekben, stb. feloldunk, és karbonil-diimidazollal kezeljük körülbelül 0 °C és körülbelül 80 °C közötti hőmérsékleten, körülbelül 1 - körülbelül 8 órán keresztül. A kapott (III) vagy (III’) általános képletű vegyületet ezután egy eltérő (II’) vagy (II) általános képletű amino-alkanollal kezeljük inért oldószerben, például polihalogénezett oldószerekben, tetrahidrofuránban, dioxánban, stb., vagy katalitikus mennyiségű fém-nátrium vagy egy egyenértékű erős bázis, például butillítium, nátrium-hidrid, LDA (lítium-diizopropil-amid) jelenlétében, körülbelül 0 °C és körülbelül 50 °C közötti hőmérsékleten, 1-24 órán keresztül.
Az utóbbi eljárás előnyösen alkalmazható (I) általános képletű szimmetrikus karbonátok előállítására is nem primer alkoholokból.
Az (I) általános képletű vegyületek sóit úgy állítjuk elő, hogy az (I) általános képletű vegyületet megfelelő, gyógyászatilag elfogadható savval kezeljük. A sóvá alakítást ismert módon úgy hajtjuk végre, hogy az (I) általános képletű karbonátot a megfelelő sav legalább ekvimoláris mennyiségével kezeljük, a kívánt sóképzési foktól függően.
Az (I) általános képletű vegyületekre az 'H-NMR-spektrumokat deuterált kloroformban (CDC1%3) vettük fel VARIAN GEMINI 200 spektrofotométerrel, a 13C-NMR-spektrumokat • · ♦ ♦ · · · · • · · · · · ·
- 9 szintén VARIAN GEMINI 200 spektrofotométer alkalmazásával vettük fel, referenciaként a CDC13 77,0 ppm-es csúcsát tekintettük.
Az (I) általános képletű vegyületek sóinak ’H-NMR-spektrumát deuterált vízben (D2O) vettük fel VARIAN GEMINI 200 spektrofotométerrel, és a 13C-NMR-spektrumokat VARIAN GEMINI 200 spektrofotométerrel vettük fel, referenciaként a TSP [nátrium-3-(trimetil-szilil)-propán-szulfonát] 0,0 ppm-es csúcsát tekintettük.
1. példa
Bisz[(N-butil-4-piperidil)-metil]-karbonát-dihidroklorid
A) lépés
300 ml abszolút metanolba 0 °C-on, lassan 55,27 g (0,46 mól) tionil-kloridot csepegtetünk. A reakcióelegyet a fenti hőmérsékleten 15 percen keresztül keverjük, majd lassan hozzáadunk 30 g (0,23 mól) piperidin-4-karbonsavat, és 50 °C-on 1 órán keresztül melegítjük, szobahőmérsékleten egy éjszakán keresztül keverjük, majd szárazra pároljuk, miközben abszolút etanolban többször felvesszük. 43 g (100%) nyers piperidin-4-karbonsav-metil-észter-hidrokloridot kapunk, amelyet a következő lépésben e formában használunk fel.
B) lépés
4,3 g (0,23 mól) fenti A) lépés szerint előállított vegyületet 0,1 mol/l koncentrációjú nátrium-hidroxid-oldatban oldunk, és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk. 27,6 g (0,193 mól) szabad bázist kapunk, amelyet 100 ml tetrahidrofuránban (THF) oldunk, és 0 °C-on, argonatmoszférában lassan 11,1 g (0,289 • ·
- 10mol) lítium-alumínium-hidrid 150 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójába csepegtetjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán keresztül keverjük, majd 0 °C-on lassan, cseppenként hozzáadjuk 48 ml tetrahidrofurán és 54 ml víz elegyét, és ezután 11 ml 30%-os nátrium-hidroxid-oldatot és 66 ml vizet. A kapott szilárd anyagot leszűrjük, és a szűrletet szárazra pároljuk. 19,9 g (88%) 4-(hidroxi-metil)-piperidint kapunk, amelyet a következő lépésben e formában használunk fel.
C) lépés
19,8 g (0,172 mól) fenti B) lépés szerint előállított vegyület és 24 ml (0,172 mól) trietil-amin 200 ml metanollal készült oldatához cseppenként 22,2 ml (0,2 mól) butil-bromidot adunk. Az elegyet 6 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd szárazra pároljuk. A nyersterméket 100 ml 1 n sósavoldatban oldjuk, és dietil-éterrel mossuk. A vizes fázist 32%-os nátrium-hidroxid-oldattal bázikus pH-ra állítjuk, majd dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és bepároljuk. A nyersterméket vákuum-desztillálással tisztítjuk. 19,2 g (65%) N-butil-4-(hidroxi-metil)-piperidint ka-
| púnk, forráspont: 96-97 °C/129 | Pa. | |
| Elemanalízis: C% | H% | N% |
| számított: 70,12 | 12,36 | 8,18 |
| talált: 70,05 | 12,53 | 8,19 |
'H-NMR: d (2H), 3,44; m (2H), 2,93; m (2H), 2,28; m (2H) 1,88; m (2H), 1,72; m (7H) 1,54-1,15; t (3H) 0,89.
13C-NMR: 67,82; 59,10; 53,75 (2C); 30,80; 29,28; 28,97 (2C); 21,07; 14,21.
• ·
-11 D) lépés
13,7 g (79,9 mmol) fenti C) lépés szerint előállított vegyület 130 ml diklór-metánnal készült oldatához 184 mg (7,9 mmol) fém-nátriumot adunk kis darabokban. Az elegyet szobahőmérsékleten, argonatmoszférában 1 órán keresztül keverjük, majd lassan hozzáadunk 5,82 g (35,9 mmol) karbonil-diimidazolt (CDI) 60 ml diklór-metánban. Az elegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán keresztül tovább keverjük, majd a szerves fázist 200 ml vízzel, és 4 x 250 ml 0,025 n sósavoldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és szárazra pároljuk, a kapott maradékot hexánban oldjuk, szűrjük, és ismét bepároljuk. 9,5 g (71%) bisz[(N-butil-4-piperidil)-metil]-karbonátot kapunk színtelen olaj formájában.
| Elemanalízis: | C% | H% | N% |
| számított: | 68,44 | 10,94 | 7,60 |
| talált: | 68,91 | 10,98 | 7,73 |
’H-NMR: d (4H) 3,97; m (4H) 2,93; m (4H) 2,30; m (4H) 1,89; m (18H) 1,79-1,21; t (6H) 0,92.
13C-NMR: 155,54; 72,44; 58,98; 53,24 (2C); 35,56; 29,35; 28,91 (2C); 21,02; 14,20.
E) lépés
1,1 g (3 mmol) fenti D) lépés szerint előállított vegyület 35 ml kloroformmal készült oldatához 0 °C-on 1,5 ml (3 mmol) 2 n dietil-éteres hidrogén-klorid-oldatot adunk. A reakcióelegyet szárazra pároljuk, majd friss kloroformban többször felvesszük. Cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában.
« · · · · • · · · · · ·
| Elemanalízis: | C% | H% | N% | Cl% |
| számított: | 58,27 | 9,33 | 6,18 | 15,64 |
| talált: | 57,19 | 9,77 | 6,30 | 15,61 |
| ’H-NMR: d (4H) | 4,05; m | (4H) 3,57; | m (4H) 3,05; | m (4H) 2,92; |
m (6H) 1,99; m (8H) 1,78-1,42; m (4H) 1,32; t (6H) 0,88.
13C-NMR: 158,51; 74,15 (2C); 59,86 (2C); 55,06 (4C); 35,47 (2C); 28,55 (4C); 28,37 (2C); 22,16 (2C); 15,63 (2C).
2. példa
Bisz[4-(N,N-dibutil-amino)-ciklohexil]-karbonát-dihidroklorid
A) lépés g (0,44 mól) transz-4-amino-ciklohexanol-hidrokloridot 20%-os nátrium-hidroxid-oldatban oldunk, és kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és bepároljuk. 48,3 g szabad bázist kapunk, amelyet 400 ml dioxánban és 100 ml etanolban oldunk. Az oldathoz 233 ml (2,15 mól) butil-bromidot és 87 ml (0,43 mól) 20%-os nátrium-hidroxid-oldatot adunk. A reakcióelegyet 1 órán keresztül forraljuk, majd újabb 87 ml (0,43 mól) 20%-os nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá, és 48 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldatot lehűtjük, a fázisokat szétválasztjuk, és a szerves fázist szárazra pároljuk. A kapott nyersterméket 300 ml vízben és 50 ml 37%-os sósavoldatban felvesszük. A vizes fázist ezután 2 x 150 ml kloroformmal mossuk, 60 ml 32%-os nátrium-hidroxid-oldattal bázikus pH-ra állítjuk, és 2 x 250 ml dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist 3 x 120 ml 0,03 n sósavoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett • ·
- 13 szárítjuk, és bepároljuk. 83 g nyersterméket kapunk, amelyet vákuumdesztillálással tisztítunk. 74,5 g (74%) 4-(N,N-dibutil-amino)-ciklohexanolt kapunk, forráspont: 134-137 °C/129 Pa.
| Elemanalízis: | C% | H% | N% |
| számított: | 73,95 | 12,85 | 6,16 |
| talált: | 73,77 | 12,91 | 6,14 |
‘H-NMR: m (1H) 3,55; m (1H) 2,46; m (4H) 2,39; m (2H) 2,05-1,95; m (2H) 1,83-1,69; m (12H) 1,46-1,17; t (6H) 0,90.
13C-NMR: 71,06; 59,24; 50,74 (2C); 35,22 (2C); 31,47 (2C); 26,66 (2C); 20,82 (2C); 14,27 (2C).
B) lépés
19,7 g (65,9 mmol) karbonil-diimidazol 100 ml nitro-metánnal készült oldatához 0 °C-on, argonatmoszférában, lassan 14,5 ml (130 mmol) metil-triflátot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 15 percen keresztül keverjük, majd lassan 30 g (130 mmol) fenti A) lépés szerint előállított vegyület 300 ml tetrahidrofuránnal készült oldatába öntjük. Az elegyet szobahőmérsékleten 24 órán keresztül keverjük, majd kis térfogatra bepároljuk, kloroformban felvesszük, és a szerves fázist 4 x 200 ml vízzel, 4 x 100 ml 0,03 mol/l koncentrációjú sósavoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és bepároljuk. A nyersterméket szilikagél oszlopon (230-400 mesh) kromatografálva tisztítjuk, az eluálást 1:1 arányú hexán/etil-acetát eleggyel végezzük. 9,5 g (30%) bisz[4-(N,N-dibutil-amino)-ciklohexil]-karbonátot kapunk színtelen olaj formájában.
| Elemanalízis | : C% H% | N% |
| számított: | 72,45 11,74 | 5,83 |
| talált: | 72,22 11,78 | 5,72 |
| 'H-NMR: m | (2H) 4,47; m (2H), 2,48; m | (8H) 2,39; m (4H) 2,17 |
-2,04; m (4H) 1,87-1,72; m (24H) 1,51-1,19; t (12H) 0,89.
13C-NMR: 154,26; 76,79 (2C); 58,92 (2C); 50,70 (4C); 31,50 (2C); 31,19 (4C); 26,42 (4C); 20,77 (4C); 14,25 (4C).
C) lépés
Az 1. példa E) lépésében leírtak szerint eljárva, 1,44 g (3 mmol) fenti B) lépés szerint előállított vegyületet alkalmazva állítjuk elő a nyersterméket, amelyet dietil-éterben felveszünk, szűrünk, és vákuumban szárítunk. Cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont: 251-252 °C.
| Elemanalízis: | C% | H% | N% | Cl% |
| számított: | 62,91 | 10,56 | 5,06 | 12,81 |
| talált: | 60,16 | 10,32 | 4,78 | 14,94 |
'H-NMR: in (2H) 4,53; m (2H) 3,34; m (8H) 3,11; m (8H) 2,13; m (24H) 1,76-1,24; t (12H) 0,89.
13C-NMR: 157,13; 78,58 (2C); 63,77 (2C); 53,87 (4C); 31,58 (4C); 29,39 (4C); 26,76 (4C); 15,69 (4C).
3. példa
Bisz [transz-2-(N,N-dibutiI-amino)-ciklohexil]-kar Εθη át-di hidro klorid
A) lépés ml (0,25 mól) dibutil-amin 770 ml diklór-metánnal készült oldatához 280 ml (0,025 mól) 0,91 mol/1 koncentrációjú hexános trietil-alumínium-oldatot adunk 0 °C-on, argonatmosz- 15férában, és a kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percen keresztül keverjük, majd cseppenként hozzáadunk 25,8 ml (0,25 mól) 7-oxa-biciklo[4.1 .Ojheptánt, és egy éjszakán keresztül keverjük. Az elegyhez ezután nagyon lassan hozzáadunk 200 ml (1,2 mól) 6 mol/1 koncentrációjú nátrium-hidroxid-oídatot, és az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán keresztül keverjük. A fázisokat szétválasztjuk, és a szerves fázist 2 x 50 ml vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és bepároljuk. A kapott nyersterméket vákuum-desztillálással tisztítjuk. 43,7 g (75%) transz-2-(N,N-dibutil-amino)-ciklohexanolt kapunk, for-
| ráspont: 105-107 | °C/129 Pa. | ||
| Elemanalízis: | C% | H% | N% |
| számított: | 73,95 | 12,85 | 6,16 |
| talált: | 74,08 | 12,93 | 6,13 |
’H-NMR: m (12H) 3,30; m (5H) 2,60-2,06; m (4H) 1,81-1,60; m (12H) 1,50-1,12; t (6H) 0,91.
13C-NMR: 69,35; 66,87; 49,85 (2C); 33,38; 31,63 (2C); 25,90; 24,36; 22,62; 20,68 (2C); 14,15 (2C).
B) lépés
12,3 g (75,8 mmol) karbonil-diimidazolból, 16,7 ml (150 mmol) metil-triflátból 100 ml dinitro-metánban és 34,5 mg (150 mmol) fenti A) lépés szerint előállított vegyületből 300 ml tetrahidrofuránban kiindulva, és a 2. példa B) lépésében leírtak szerint eljárva 13 g (36%) bisz[transz-2-(N,N-dibutil-amino)-ciklohexilj-karbonátot kapunk színtelen olaj formájában.
| Elemanalízis: | C% | H% | N% |
| számított: | 72,45 | 11,74 | 5,83 |
| talált: | 72,35 | 11,80 | 5,78 |
- 16'H-NMR: in (2H) 4,62; m (10H) 2,64-2,27; m (2H) 2,14-1,98;
m (6H) 1,86-1,60; m (24H) 1,45-1,13; t (12H) 0,88.
13C-NMR: 154,83 (0,3C), 154,46 (0,7C), 77,29 (1,4C); 76,03 (0,6C); 63,55 (0,6C); 62,79 (1,4C); 51,01 (2,8C);
50,54 (1,2C), 32,19 (2,8 C); 31,84 (1,2C); 28,16 (1,4C); 26,32 (0,6C); 25,53 (1,4C); 24,59 (0,6C); 24,48 (1,4C); 22,78 (0,6C); 20,64 (2,8C); 20,58 (1,2C); 14,34 (4C).
C) lépés
Az 1. példa E) lépésében leírtak szerint eljárva, 1,44 g (3 mmol) fenti B) lépés szerint előállított vegyület alkalmazásával állíthatjuk elő a nyersterméket, amelyet dietil-éterben felveszünk, szűrünk és vákuumban szárítunk. Cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont: 172-175 °C.
| Elemanalízis: | C% | H% | N% | Cl% |
| számított: | 62,91 | 10,56 | 5,06 | 12,81 |
| talált: | 60,64 | 10,41 | 4,80 | 13,95 |
’H-NMR: m (2H) 4,95; m (2H) 3,59; m (8H) 3,37-2,89; m (4H)
2,30-2,04; m (28H) 1,86-1,23; m (12H) 0,89.
13C-NMR: 155,99; 78,34 (0,7C); 78,12 (1,3C); 66,50 (1,3C); 66,31 (0,7C); 55,55 (0,7C); 55,16 (1,3C); 53,62 (0,7C); 53,32 (1,3C); 33,33 (2C); 29,92 (0,7C); 29,81 (1,3C); 29,19 (1,3C); 29,06 (0,7C); 26,02 (2C); 25,53 (2C); 25,34 (0,7C); 25,24 (1,3C); 22,41 (2,6C); 22,36 (1,4C); 15,71 (1,4C); 15,66 (2,6C).
- 17 4. példa [(3-Piridil)-metill-[transz-2’-(N,N-dibutil-amino)-ciklohexil]-karbonát-dihidroklorid
A) lépés g (92 mmol) 3. példa A) lépése szerint előállított vegyület 200 ml diklór-metánnal készült oldatához cseppenként 16,5 g (101 mmol) karbonil-diimidazolt adunk 160 ml diklór-metánban. Az elegyet szobahőmérsékleten 4 órán keresztül keverjük, majd 2 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A szerves fázist 2 x 100 ml vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és bepároljuk. 27 g (93%) imidazolil-[transz-2-(N,N-dibutil-amino)-ciklohexil]-formiátot kapunk.
'H-NMR: s (1H) 8,13; s (1H) 7,42; s (1H) 7,06; m (1H) 4,96; m (1) 2,60; m (5H) 2,51-2,12; m (3H) 1,96-1,73; m (12H) 1,60-1,08; t (6H) 0,82.
B) lépés
4,8 g (44 mmol) 3-(hidroxi-metil)-piridin 50 ml diklór-metánnal készült oldatához 200 mg (8 mmol) fém-nátriumot adunk kis darabokban. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán keresztül keverjük, majd cseppenként hozzáadjuk 13,5 g (42 mmol) fenti A) lépés szerint előállított vegyület 60 ml diklór-metánnal készült oldatát. A reakcióelegyet egy éjszakán keresztül keverjük, majd a szerves fázist 2 x 50 ml vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert elpárologtatjuk. A kapott nyersterméket hexánban oldjuk, és az oldatot 3 x 70 ml 0,05 mol/l koncentrációjú sósavoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és szárazra pároljuk. 11 g (72%)
- 18 [(3-piridil)-metil]-[transz-2’-(N,N-dibutil-amino)-ciklohexil]-karbonátot kapunk.
| Elemanalízis: | C% | H% | N% |
| számított: | 69,58 | 9,45 | 7,73 |
| talált: | 69,37 | 9,51 | 7,77 |
’H-NMR: s (1H) 8,64; dd (1H) 8,58; dt (1H) 7,73; dd (1H) 7,29; m (2H) 5,15; m (1H) 4,64; m (5H) 2,55-2,22; m (4H) 2,12-1,68; m (12H) 1,48-1,10; m (6H) 0,85.
13C-NMR: 154,81; 149,84 (2C); 136,14; 131,52; 123,48; 77,03;
66,58; 63,63; 50,21 (2C); 32,06; 31,64 (2C); 25,34; 25,08; 24,58; 20,57 (2C); 14,32 (2C).
C) lépés
Az 1. példa E) lépésében leírtak szerint eljárva, 1,3 g (3 mmol) fenti B) lépés szerint előállított vegyületből cím szerinti vegyületet állítunk elő olaj formájában.
| Elemanalízis: | C% | H% | N% | Cl% |
| számított: | 57,93 | 8,33 | 6,43 | 16,28 |
| talált: | 57,55 | 8,19 | 6,25 | 16,05 |
!H-NMR: d (1H) 8,87; dd (1H) 8,76; dt (1H) 8,64; dd (1H) 8,07;
m (2H) 5,41; m (1H) 4,95; m (1H) 3,55; m (3H) 3,32-3,50; m (1H) 2,92; m (2H) 2,46; m (14H) 1,84-1,15; t (3H) 0,87; t (3H) 0,80.
13C-NMR: 156,64; 149,24; 144,28; 143,72; 138,30; 130,28;
78,18; 68,64; 66,17; 55,16; 53,43; 33,37; 29,66; 29,03; 26,00; 25,53; 25,19; 22,30 (2C); 25,56; 15,63 (2C).
- 195. példa [(N-Metil-3-piperidil)-nietiI]-[transz-2’-(N,N-dibutil-amino)-ciklohexil]-karbonát-hidroklorid-hidrát
A)lépés g (173 mmol) 3-(hidroxi-metil)-piperidint 0 °C-on, lassan hozzáadunk 63 ml (1,66 mól) hangyasavhoz, majd hozzáadunk
62,4 ml (833 mmol) 40%-os formaldehidoldatot. Az elegyet 5 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd az oldószert elpárologtatjuk, és a maradékot kevés vízben felvesszük, 32%-os nátrium-hidroxid-oldattal bázikus pH-ra állítjuk, és dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és bepároljuk. A kapott nyersterméket desztillálással tisztítjuk. 17 g (76%) N-metil-3-(hidroxi-metil)-pipe-
| ridint kapunk, forráspont: 85-86 | °C/129 Pa. | |
| Elemanalízis: C% | H% | N% |
| számított: 65,07 | 11,70 | 10,84 |
| talált: 64,75 | 11,85 | 10,84 |
’H-NMR: m (2H) 3,5; m (1H) 2,83; m (1H) 2,66; s (3H) 2,23; m (6H) 2,05-1,45; m (1H) 1,00.
13C-NMR: 66,69; 59,59; 56,43; 46,83; 38,67; 27,02; 24,90.
B) lépés
5,7 g (44 mmol) fenti A) lépés szerint előállított vegyületből, 13,5 g (42 mmol) 4. példa A) lépése szerint előállított vegyületből és 198 mg (8,6 mmol) fém-nátriumból kiindulva, 170 ml diklór-metánban, a 4. példa B) lépésében leírtak szerint eljárva állítjuk elő a nyersterméket, amelyet szilikagél oszlopon (230-400 mesh) kromatografálva tisztítunk, az eluálást 3:7 arányú hexán/etil-acetát eleggyel végezzük. 7,06 g (44%) [(N-me-20til-3-piperidil)-metil]-[transz-2’-(N,N-dibutil-amino)-ciklohexil]karbonátot kapunk színtelen olaj formájában.
| Elemanalízis: | C% | H% | N% |
| számított: | 69,07 | 11,06 | 7,32 |
| talált: | 69,20 | 11,20 | 7,37 |
'lI-NMR: m (1H) 4,61; m (2H) 3,97; m (1H) 2,86; m (1H) 2,74; m (4H) 2,55-2,27; s (3H) 2,25; m (18H) 2,12-0,97; t (6H) 0,88.
13C-NMR: 155,12; 76,51; 70,40; 63,57; 59,16 (0,5C); 59,00 (0,5C); 56,26; 50,29 (2C); 46,83; 36,13; 32,12; 31,78 (2C); 26,73 (0,5C); 26,65 (0,5C); 25,39 (2C); 24,95; 24,61; 20,57 (2C); 14,38 (2C).
C)lépés
Az 1. példa E) lépésében leírtak szerint eljárva, 1,15 g (3 mmol) fenti B) lépés szerint előállított vegyületből állítjuk elő a cím szerinti vegyüietet olaj formájában.
| Elemanalízis: | C% | H% | N% | Cl% |
| számított: | 55,80 | 9,79 | 5,92 | 14,97 |
| talált: | 54,73 | 9,96 | 5,57 | 14,89 |
'H-NMR: m (1H) 4,93; m (2H) 4,13; m (8H) 3,62-2,69; s (3H) 2,83; m (21H) 2,30-1,23; t ( 6H) 0,89.
13C-NMR: 157,08; 77,70; 72,44; 66,35; 58,81; 57,44; 55,04;
54,19; 46,46; 36,86; 33,46; 29,45; 26,36; 26,07; 25,56; 25,28 (2C); 25,17; 22,35; 15,67.
-21 6. példa
Bisz [5-(N-benzil-N-hexil-amino)-2-pentil]-karbonát
A) lépés
200 ml (1,49 mól) hexil-amint 5 °C-ra hűtünk, és hozzáadunk 42,3 ml (0,35 mól) benzil-bromidot, majd a kapott elegyet szobahőmérsékleten 1 órán keresztül keverjük. A hexil-amin feleslegét ezután vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékot 300 ml dietil-éterben oldjuk, majd 200 ml 0,5 n nátrium-hidroxid-oldattal mossuk. Az dietil-éteres fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és szárazra pároljuk. 75,5 g nyersterméket kapunk, amelyet vákuum-desztillálással tisztítunk. 59 g (89%) N-benzil-N-hexil-amint kapunk, forráspont: 90-95 °C/77,4 Pa.
B) lépés g (0,61 mól) levulinsav 700 ml acetonnal készült oldatához 83,47 ml (0,61 mól) trietil-amint adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 15 percen keresztül keverjük, majd 5 °C-ra hűtjük, és hozzáadunk 79,9 ml (0,61 mól) izobutil-klór-formiátot 300 ml acetonban, miközben az elegyet 15 percen keresztül a fenti hőmérsékleten keverjük. A szilárd anyagot leszűrjük, és az anyalúgot hozzáadjuk 117 g (0,61 mól) fenti A) lépés szerint előállított vegyület 400 ml acetonnal készült oldatához. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán keresztül keverjük, majd szárazra pároljuk, és a maradékot 500 ml dietil-éterben oldjuk, először 200 ml 0,5 n sósavoldattal, majd 200 ml 0,5 n nátrium-hidroxid-oldattal, végül 200 ml vízzel mossuk. A dietil-éteres fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és szárazra pároljuk. 167 g (95%) nyers, N-benzil-N-hexil-2-oxo-pen-22tánamidot kapunk, amelyet a következő lépésben e formában használunk fel.
C) lépés
43,5 g (1,14 mól) lítium-alumínium-hidrid 2 1 tetrahidrofuránnal készült, 0 °C-ra hűtött szuszpenziójához 167 g (0,57 mól) fenti B) lépés szerint előállított vegyületet adunk 830 ml tetrahidrofuránban oldva. A beadagolás befejeztével a reakcióelegyet egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd lassan, cseppenként hozzáadjuk 118 ml tetrahidrofurán és 13 ml víz elegyét 0 °C-on, majd 40 ml 20%-os nátrium-hidroxid-oldat és 163 ml víz elegyét. A kapott szilárd anyagot leszűrjük, és a szűrletet szárazra pároljuk. 142,6 g nyersterméket kapunk, amelyet vákuum-desztillálással tisztítunk. 93,3 g (58%) 5-(N-benzil-N-hexil-amino)-2-pentanolt kapunk, forráspont: 147-151 °C/64,5Pa.
| Elemanalízis: | C% | H% | N% |
| számított: | 77,92 | 11,26 | 5,05 |
| talált: | 78,19 | 11,29 | 5,07 |
'H-NMR: m (5H) 7,34-7,20; m (1H) 3,73; m (2H) 3,59; m (4H) 2,55-2,18; m (12H) 1,74-1,15; m (3H) 0,86.
13C-NMR: 138,13; 129,58 (2C); 128,42 (2C); 127,23; 67,61;
58,46; 54,74; 53,52; 39,02; 31,82; 27,33; 25,79;
24,59; 23,86; 22,76; 14,18.
D) lépés g (0,14 mól) fenti C) lépés szerint előállított vegyület
200 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadjuk 0,072 mól 1,1 ’-karbonil-bisz(3-metil-imidazol)-triflát 200 ml tetrahidrofuránnal készült, 5 °C-ra hűtött oldatát. A kapott oldatot
-23szobahőmérsékleten egy éjszakán keresztül keverjük, majd szárazra pároljuk, a maradékot 300 ml kloroformban felvesszük, és 2 x 100 ml 0,5 n nátrium-hidroxid-oldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és szárazra pároljuk. 32 g nyersterméket kapunk, amelyet szilikagélen (230400 mesh) kromatográfiásan tisztítunk, az eluálást 8:2 arányú hexán/etil-acetát eleggyel végezzük. 17 g (40%) cím szerinti vegyületet kapunk.
| Elemanalízis: | C% | H% | N% |
| számított: | 76,50 | 10,41 | 4,82 |
| talált: | 76,63 | 10,49 | 4,82 |
’H-NMR: m (10H) 7,32-7,20; m (2H) 4,72; s (4H) 3,53; m (8H) 2,43; m (24H) 1,65-1,20; d (6H) 1,25; m (6H) 0,87.
13C-NMR: 154,72; 140,30 (2C); 128,92 (4C); 128,22 (4C);
126,78 (2C); 75,03 (2C); 58,77 (2C); 53,96 (2C);
53,58 (2C); 33,86 (2C); 31,95 (2C); 27,26 (2C); 20,12 (2C); 14,24 (2C).
7. példa
Bisz [5-(N-metil-N-hexil-amino)-2-pentil]-karbon át
A) lépés
35,38 g (0,128 mól) 6. példa C) lépése szerint előállított vegyületet 1,04 105 Pa nyomáson 155 ml metanolban és 155 ml 1 n sósavoldatban hidrogénezünk 3,5 g 10% fémet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében. A hidrogénfelvétel megszűnése után a kimerült katalizátort leszűrjük, a metanolt elpárologtatjuk, és a kapott savas, vizes oldatot diklór-metánnal mossuk. A savas oldatot 32%-os nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, és a nyersterméket 370 ml dietil-éterrel extraháljuk.
-24A dietil-éteres fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és szárazra pároljuk. 20,5 g (85%) nyers 5-(N-hexil-amino)-2-pentanolt kapunk, amelyet a következő lépésben e formában használunk fel.
B) lépés
22,69 g (0,133 mól) benzil-klór-formiát 30 ml dietil-éterrel készült oldatát 22,7 g (0,121 mól) fenti A) lépés szerint előállított vegyület és 18,5 ml (0,133 mól) trietil-amin 200 ml dietil-éterrel és 30 ml diklór-metánnal készült, 0 °C-ra hűtött oldatához adjuk. A beadagolás befejezése után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán keresztül keverjük. A kivált szilárd anyagot leszűrjük, és anyalúgot 100 m 1 n sósavoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban szárazra pároljuk. 36,35 g (93%) 5-[N-hexil-N-(benzil-oxi-karbonil)-amino]-2-pentanolt kapunk, amelyet a következő lépésben e formában használunk fel.
C) lépés
6,44 g (0,17 mól) lítium-aluminium-hidrid 185 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenzióját 0 °C-ra hűtjük, és hozzáadunk
36,35 g (0,133 mól) fenti B) lépés szerint előállított vegyületet 300 ml tetrahidrofuránban oldva. A beadagolás befejezése után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán keresztül keverjük, majd 0 °C-on, lassan, cseppenként hozzáadjuk 18,19 ml tetrahidrofurán és 2,18 ml víz elegyét, majd 6,5 ml 20%-os nátrium-hidroxid-oldatot és 25,9 ml vizet. A kapott szilárd anyagot leszűrjük, és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 500 ml dietil-éterben felvesszük, és 2 x 200 ml 10%-os sósavoldattal extraháljuk. A savas, vizes oldatot ezután 2 x 150 ml
-25 dietil-éterrel mossuk, 32%-os nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, és 3 x 100 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és szárazra pároljuk. 19,62 g nyersterméket kapunk, amelyet vákuum-desztillálással tisztítunk. 17,2 g (75%) 5-(N-metil-N-hexil-amino)-2-pentanolt kapunk, forráspont: 102-104 °C/129 Pa.
| Elemanalízis: | C% | H% | N% |
| számított: | 71,58 | 13,52 | 6,96 |
| talált: | 70,92 | 13,40 | 6,87 |
’H-NMR: m (1H) 3,68; m (4H) 2,41-2,25; s (3H) 2,20; m (12H) 1,69-1,23; d (3H) 1,14; m (3H) 0,86.
13C-NMR: 67,53; 58,70; 58,23; 41,29; 39,65; 31,86; 27,33;
26,88; 25,23; 23,93; 22,71; 14,18.
D) lépés
11,7 g (0,058 inol) fenti C) lépés szerint előállított vegyület 50 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát 0,029 mól 1,1’-karbonil-bisz(3-metil-imidazol)-triflát oldatához adjuk a 6. példa D) lépésében leírtak szerint. Az elegyet 45 °C-on 8 órán keresztül melegítjük, majd szárazra pároljuk, és a maradékot 100 ml dietil-éterben felvesszük. A dietil-éteres oldatot 6 x 30 ml 0,05 n sósavoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és szárazra pároljuk. 7 g nyersterméket kapunk, amelyet 3 x 100 ml hexánnal extrahálunk. 4,4 g (35%) cím szerinti vegyületet ka-
| púnk. | |||
| Elemanalízis: | C% | H% | N% |
| számított: | 70,04 | 12,23 | 6,53 |
| talált: | 70,56 | 12,40 | 6,67 |
-26’H-NMR: m (2H) 4,76; m (8H) 2,34-2,25; s (6H) 2,18; m (24H) 1,73-1,20; d (6H) 1,27; m (6H) 0,89.
13C-NMR: 154,70; 74,96 (2C); 58,09 (2C); 57,59 (2C); 42,39 (2C); 33,96 (2C); 31,99 (2C); 27,47 (2C); 27,42 (2C); 23,33 (2C); 22,79 (2C); 20,11 (2C); 14,22 (2C).
8. példa
Bisz[4-(N,N-dibutil-amino)-2-butil]-karbonát-dihidroklorid
A) lépés g (0,38 mól) etil-aceto-acetát és 49,65 g (0,38 mól) dibutil-amin elegyét 150 °C-on egy napon keresztül melegítjük. A reakcióelegyet lehűtjük, majd 500 ml dietil-éterben felvesszük, és 200 ml 1 n sósavoldattal és 200 ml vízzel mossuk. Az dietiléteres fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és szárazra pároljuk. 86,7 g nyersterméket kapunk, amelyet vákuum-desztillálással tisztítunk. 54,86 g (67%) N,N-dibutiI-3oxo-butánamidot kapunk.
B) lépés
14,16 g (0,37 mól) lítium-alumínium-hidrid 500 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenzióját 0 °C-ra hűtjük, és cseppenként hozzáadjuk 60 g (0,28 mól) fenti A) lépés szerint előállított vegyület 200 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. A beadagolás befejezése után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán keresztül keverjük, 0 °C-on, lassan, cseppenként hozzáadjuk 48 ml tetrahidrofurán és 7 ml víz elegyét, majd 16 ml 20%-os nátrium-hidroxid-oldatot és 68 ml vizet. A kivált szilárd anyagot leszűrjük, és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. 51 g nyersterméket kapunk, amelyet vákuum-desztillálással tisz-tí-27tunk. 41 g (73%) 4-(N,N-dibutil-amino)-2-butanolt kapunk, for-
| ráspont: 90-92 | °C/129 Pa. | ||
| Elemanalízis: | C% | H% | N% |
| számított: | 71,58 | 13,52 | 6,96 |
| talált: | 71,04 | 13,56 | 6,89 |
’H-NMR: m (1H) 3,93; m (6H) 2,78-2,15; m (10H) 1,68-1,19; d (3H) 1,15; t (6H) 0,91.
13C-NMR: 70,03; 54,48; 53,94 (2C); 34,17; 29,08 (2C); 23,68; 20,82 (2C); 14,20 (2C).
C) lépés
21,77 g (0,11 mól) fenti B) lépés szerint előállított vegyület 200 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát 0,05 mól l,r-karbonil-bisz(3-metil-imidazol)-triflát 80 ml nitro-metánnal készült oldatához adjuk a 6. példa D) lépésében leírtak szerint. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán keresztül keverjük, majd kis térfogatra bepároljuk, és a maradékot 100 ml dietil-éterben felvesszük. Az dietil-éteres oldatot 2 x 25 ml 0,5 n nátrium-hidroxid-oldattal és 4 x 30 ml 0,05 n sósavoldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A kapott 8,5 g nyersterméket szilikagéi oszlopon (230-400 mesh) kromatografálva tisztítjuk, az eluálást 1:1 arányú hexán/etil-acetát eleggyel végezzük. 6,5 g (28%) bisz[4-(N-N-dibutil-amino)-2-butil]-karbonátot kapunk.
| Elemanalízis: | C% | H% | N% |
| számított: | 70,04 | 12,23 | 6,53 |
| talált: | 70,62 | 12,54 | 6,60 |
’H-NMR: m (2H) 4,80; m (12H) 2,50-2,33; m (20H) 1,3-1,17; d (6H) 1,29; t (12H) 0,90.
-2813C-NMR: 154,48; 73,89 (1,3C); 73,75 (0,7C); 54 (4C); 50,19 (1,3C); 50,10 (0,7C), 33,63 (2C); 29,45 (4C); 20,86 (4C); 20,29 (2C); 14,24 (4C).
D) lépés
Az 1. példa E) lépésében leírtak szerint eljárva, 1,5 g (3 mmol) fenti C) lépés szerint előállított vegyületből cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában.
| Elemanalízis: | C% | H% | N% | Cl% |
| számított: | 59,86 | 10,85 | 5,58 | 14,14 |
| talált: | 57,28 | 10,86 | 5,22 | 14,43 |
'H-NMR: m (2H) 4,79; m (4H) 3,19; m (8H) 3,10; m (4H) 2,00;
m (8H) 1,61; m (8H) 1,33; d (6H) 1,27; t (12H) 0,87.
13C-NMR: 157,08; 76,57 (2C); 55,99 (4C); 51,79 (2C); 31,96 (2C); 28,10 (2C); 28,04 (2C); 22,11 (4C); 21,68 (2C); 15,67 (4C).
9. példa
Bisz[4-(N,N-dibutil-amino)-l-pentil]-karbonát
A) lépés
100 g (0,86 mól) Ievulinsav 1 1 acetonnal készült oldatához
118 ml (0,86 mól) trietil-amint adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 15 percen keresztül keverjük. Az elegyet 5 °C-ra hűtjük, és hozzáadjuk 83,3 ml (0,86 mól) etil-klór-formiát 500 ml acetonnal készült oldatát, majd 15 percen keresztül keverjük. A szilárd anyagot leszűrjük, és az anyalúgot 180 ml (1 mól) dibutil-amin 1 1 acetonnal készült oldatához adjuk, majd szobahőmérsékleten egy éjszakán keresztül keverjük, vákuumban szárazra pároljuk, és a maradékot 1 1 dietil-éterben oldjuk és 400 inl 0,5 n sósavoldattal, majd 400 ml 0,5 n nátrium-hidroxid-oldattal
-29mossuk. A dietil-éteres fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és szárazra pároljuk. 175,5 g nyersterméket kapunk, amelyet vákuum-desztillálással tisztítunk. 112,5 g (57%) N,Ndibutil-4--oxo-pentánamidot kapunk, forráspont: 135-138 °C/129 Pa.
| Elemanalízis: | C% | H% | N% |
| számított: | 68,68 | 11,08 | 6,16 |
| talált: | 68,75 | 11,17 | 6,08 |
| B) lépés |
112,5 g (0,49 mól) fenti A) lépés szerint előállított vegyület 450 ml metanollal készült, 0 °C-ra hűtött oldatához kis részletekben 20,5 g (0,54 mól) nátrium-bór-hidridet adunk, miközben az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet ismét 0 °C-ra hűtjük, hozzáadunk 25 ml 37%-os sósavoldatot, majd kis térfogatra bepároljuk. A maradékot 400 ml acetonban felvesszük, a szilárd anyagot leszűrjük, és az anyalúgot szárazra pároljuk. 116 g nyers N,N-dibutil-4-hidroxi-pentánamidot kapunk, amelyet a következő lépésben e formában használunk fel.
C) lépés ml (0,59 mól) tionil-kloridot csepegtetünk 116 g (0,5 mól) fenti B) lépés szerint előállított vegyület 1 1 kloroformmal készült oldatába 0,87 ml piridin jelenlétében. A reakcióelegyet 4 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, a maradékot 500 ml dietil-éterben oldjuk és 200 ml vízzel és 200 ml 5%-os nátriuin-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban szárazra pároljuk.
-30107,7 g (87%) nyers N,N-dibutil-4-klór-pentánamidot kapunk, amelyet a következő lépésben e formában használunk fel.
D) lépés g (0,12 mól) fenti C) lépés szerint előállított vegyület és
86,3 g (0,48 mól) dibutil-amin elegyét 2 napon keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet dietil-éterben felvesszük, a dibutil-amin-hidrokloridot leszűrjük, és a dietil-étert és a dibutil-amin feleslegét elpárologtatva a szűrletet szárazra pároljuk. 38 g (93%) nyers N,N-dibutil-4-(dibutil-amino)-pentánamidot kapunk, amelyet a következő lépésben e formában használunk fel.
E) lépés g (0,166 mól) fenti D) lépés szerint előállított vegyület, 130 ml tömény kénsav és 100 ml 37%-os sósav elegyét 140-150 °C-on 3 napon keresztül melegítjük, majd jeges fürdőn lehűtjük, 50%-os nátrium-hidroxid-oldattal semlegesítjük, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és szárazra pároljuk. 22,65 g 4-(dibutil-amino)-pentánsavat kapunk, amelyet a következő lépésben e formában használunk fel.
F) lépés
4,86 g (0,128 mól) lítium-alumínium-hidrid 190 ml tetrahidrofuránnal készült, 0 °C-ra hűtött szuszpenziójához cseppenként 22 g (0,096 mól) fenti E) lépés szerint előállított vegyületet adunk 66 ml tetrahidrofuránban. A beadagolás befejezése után az elegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán keresztül keverjük, és 0 °C-on lassan, cseppenként hozzáadjuk 14,5 ml tetrahidrofurán és 1,9 ml víz elegyét, majd 5 ml 20%-os nátrium-hid-31 roxid-oldatot és 19 ml vizet. A kivált csapadékot leszűrjük, és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. 17 g nyersterméket kapunk, amelyet vákuum-desztillálással tisztítunk. 12,7 g (63%) 4-(N,N-dibutil-amino)-pentanolt kapunk.
| Elemanalízis: | C% | H% | N% |
| számított: | 72,50 | 13,57 | 6,50 |
| talált: | 72,60 | 13,64 | 6,60 |
’H-NMR: m (2H) 3,69-3,39; m (1H) 2,77; m (2H) 2,61-2,46; m (2H) 2,27-2,12; m (12H) 1,86-1,17; d (3H) 0,93; t (6H) 0,92.
13C-NMR: 63,05; 56,47; 50,23 (2C); 34,37; 30,45 (2C); 21,10 (2C); 14,18 (2C); 13,55.
G) lépés g (0,037 mól) fenti F) lépés szerint előállított vegyület 20 ml diklór-metánnal készült oldatát szobahőmérsékleten 1 órán keresztül keverjük 64 mg nátrium jelenlétében, majd hozzáadunk 3 g (0,018 mól) karbonil-diimidazolt 40 ml tetrahidrofuránban oldva. A kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán keresztül keverjük, majd a maradék nátriumot leszűrjük, és az oldószert elpárologtatva a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot 100 ml dietil-éterben felvesszük, majd 3 x 30 ml vízzel és 5 x 30 ml 0,05 n sósavoldattal kezeljük. Az dietil-éteres oldatot vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. 4,6 g (54%) cím szerinti vegyületet kapunk.
| Elemanalízis: | C% | H% | N% |
| számított: | 71,00 | 12,36 | 6,13 |
| talált: | 70,90 | 12,43 | 6,19 |
’H-NMR: t (4H) 4,12; m (2H) 2,67; m (8H) 2,45-2,17; m (24H)
-321,88-1,18; t (12H) 0,89; d (6H) 0,88.
13C-NMR: 155,61; 68,44 (2C); 54,54 (2C); 49,70 (4C); 31,68 (4C); 30,41 (2C); 26,43 (2C); 20,79 (4C); 14,29 (4C); 13,81 (2C).
10. példa
Bisz[5-(N,N-dibutil-amino)-2-pentil]-karbonát-dihidroklorid-hidrát
A) lépés ml (0,17 mól) 70%-os nátrium-alumínium-bisz(2-metoxi-etoxi)-dihidrid-oldathoz 100 ml toluolban 17 g (0,07 mól) 9. példa A) lépése szerint előállított vegyületet adunk 30 ml toluolban, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percen keresztül keverjük. A reakcióelegyet 5 °C-ra hűtjük, majd cseppenként hozzáadunk 40 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldatot. A szerves fázist szárítjuk, és szárazra pároljuk, majd a maradékot 100 ml diklór-metánban felvesszük, és 2 x 50 ml 0,5 n sósavoldattal extraháljuk. A vizes, savas oldatot 3 n nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, és 3 x 50 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és szárazra pároljuk. 9,6 g (60%) 5-(N,N-dibutil-amino)-2-pentanolt kapunk.
| Elemanalízis: | C% | H% | N% |
| számított: | 72,50 | 13,57 | 6,50 |
| talált: | 72,58 | 13,63 | 6,51 |
’H-NMR: m (1H) 3,65; m (6H) 2,56-2,24; m (12H) 1,74-1,15; d (3H) 1,11; t (6H) 0,87.
bC-NMR: 67,29; 54,95; 53,23 (2C); 39,36; 27,79 (2C); 24,81; 23,63; 20,65 (2C); 13,82 (2C).
-33 B) lépés
9,6 g (0,044 mól) fenti A) lépés szerint előállított vegyület 17 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát cseppenként hozzáadjuk 0,66 g (0,027 mól) nátrium-hidrid 17 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához. A nátrium-hidrid feleslegét leszűrjük, és az anyalúgot visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Hozzáadunk
3,9 g (0,024 mól) karbonil-diimidazolt 45 ml tetrahidrofuránban, és a reakcióelegyet keverés közben 8 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd lehűtjük, és 160 ml vizet adunk hozzá. Az olajos fázist elválasztjuk, 40 ml hexánban felvesszük, x 20 ml 0,07 n sósavoldattal és 2 x 200 ml vízzel mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és szárazra pároljuk. 8 g (40%) bisz[5-(N,N-dibutil-amino)-2-pentil]-karbonátot kapunk.
| Elemanalízis: | C% | H% | N% |
| számított: | 71,00 | 12,36 | 6,13 |
| talált: | 70,73 | 12,33 | 6,19 |
’H-NMR: m (2H) 4,73; m (12H) 2,39-2,31; m (24H) 1,63-1,16; d (6H) 1,24; t (12H) 0,87.
13C-NMR: 154,84; 74,88 (2C); 53,80 (6C); 33,75 (2C); 29,14 (4C); 22,87 (2C); 20,59 (4C); 19,83 (2C); 13,92 (4C).
C) lépés
Az 1. példa E) lépésében leírtak szerint eljárva, 1,4 g (3 mmol) fenti B) lépés szerint előállított vegyületet alkalmazva ál-
| lítjuk elő a cím | szerinti | vegyületet olaj formájában. | ||
| Elemanalízis: | C% | H% | N% | Cl% |
| számított: | 59,21 | 11,04 | 5,11 | 12,95 |
| talált: | 58,47 | 11,50 | 5,01 | 13,88 |
-34’H-NMR: m (2H) 4,79; m (12H) 3,09; m (12H) 1,80-1,54; m (8H) 1,33; d (6H) 1,25; t (12H) 0,88.
13C-NMR: 157,77 (0,5C); 157,68 (0,5C); 78,53; 78,47; 55,61 (4C); 55,06; 34,68 (2C); 28,09 (4C); 22,16 (4C);
22,06 (2C); 21,84; 21,67; 15,68 (4C).
11. példa
Bisz[5-(N-hexil-amino)-2-pentil]-karbonát-dihidroklorid
A) lépés g (0,018 mól) 6. példa szerint előállított vegyületet
3,1105 Pa nyomáson 100 ml tetrahidrofuránban hidrogénezünk
1,1 g 10% fémet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátor és 0,5 ml trifluor-ecetsav jelenlétében. A reakcióelegyet 2 napon keresztül rázatjuk, majd a katalizátort leszűrjük, és az anyalúgot szárazra pároljuk. A kapott 7 g nyerstermékből 4,5 g (62,5%) bisz[5-(N-hexil-amino)-2-pentil]-karbonátot nyerünk ki szilikagélen (230-400 mesh) végzett kromatográfiás tisztítással, az eluálást 7:3 arányú kloroform/metanol eleggyel végezve.
| Elemanalízis: | C% | H% | N% |
| számított: | 68,95 | 12,08 | 6,99 |
| talált: | 68,59 | 12,12 | 6,80 |
’H-NMR: m (2H) 4,74; m (8H) 2,62-2,53; m (26H) 1,75-1,10; d (6H) 1,26; m (6H) 0,87.
13C-NMR: 154,67; 74,92 (2C); 50,23 (2C); 49,89 (2C); 33,84 (2C); 31,94 (2C); 30,29 (2C); 27,23 (2C); 26,16 (2C);
22,77 (2C); 20,08 (2C); 14,20 (2C).
B) lépés
Az 1. példa E) lépésében leírtak szerint eljárva, 1,2 g (3 mmol) fenti A) lépés szerint előállított vegyületet alkalmazva ál-35lítjuk elő a nyersterméket, amelyet dietil-éterben felveszünk, szűrjük, és vákuumban szárítjuk. Cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont: 253-253,5 °C.
| Elemanalízis: | C% | H% | N% | Cl% |
| számított: | 58,33 | 10,64 | 5,92 | 14,97 |
| talált: | 58,54 | 11,32 | 5,86 | 14,71 |
’H-NMR: m (2H) 4,76; m (8H) 2,98; m (12H) 1,75-1,55; m (14H) 1,36-1,19; d (6H) 1,25; t (6H) 0,82.
13C-NMR: 157,78; 78,53 (2C); 50,45 (2C); 49,92 (2C); 34,74 (2C); 33,32 (2C); 28,26 (2C); 24,59 (2C); 24,35 (2C); 21,75 (2C); 21,66 (2C); 16,11 (2C).
12. példa [5-(N,N-Dibutil-amino)-2-pentil]-[3’-(N’,N’-dibutil-amino)-propil]-karbonát-dihidroklorid
A) lépés g (0,032 mól) 10. példa A) lépése szerint előállított vegyület 20 ml diklór-metánnal készült oldatát 5,8 g (0,035 mól) karbonil-diimidazol 50 ml diklór-metánnal készült oldatához adjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán keresztül keverjük, majd egymás után 3 x 30 ml vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd 6,8 g (0,036 mól) 3-(N,N-dibutil-amino)-propanol (amelyet az EP-B-0 423 151 számú szabadalmi leírás szerint állítunk elő) 60 ml tetrahidrofuránnal készült, 200 g nátriumot tartalmazó, és előzőleg szobahőmérsékleten 1 órán keresztül kevert elegyéhez adjuk. A maradék nátriumot leszűrjük, és a reakcióelegyet 2 x 50 ml vízzel, majd 4 x 30 ml 0,05 n sósavoldattal, végül újabb 50 ml vízzel mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk,
-36és szárazra pároljuk. 6,26 g (45%) [5-(N,N-dibutil-amino)-2-pentil]-[3’-(N’,N’-dibutil-amino)-propil]-karbonátot kapunk.
| Elemanalízis: | C% | H% | N% |
| számított: | 70,04 | 12,23 | 6,63 |
| talált: | 69,74 | 12,48 | 6,66 |
’lI-NMR: m (1H) 4,76; t (2H) 4,16; t (2H) 2,48; m (10H) 2,42-2,33; m (22H) 1,86-1,19; d (3H) 1,28; m (12H) 0,90.
13C-NMR: 155,11; 75,28; 66,53; 54,03 (4C); 53,97; 50,47;
33,97; 29,51 (2C); 29,43 (2C); 26,80; 23,19; 20,90 (2C); 20,83 (2C); 20,12; 14,24 (4C).
B)lépés
Az 1. példa E) lépésében leírtak szerint eljárva, 1,3 g (3 mmol) fenti A) lépés szerint előállított vegyületet alkalmazva állítjuk elő a nyersterméket, amelyet dietil-éterben felveszünk, szűrünk, és vákuumban szárítunk. Cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont: 74-77 °C.
| Elemanalízis: | C% | H% | N% | Cl% |
| számított: | 59,86 | 10,85 | 5,58 | 14,14 |
| talált: | 57,37 | 10,95 | 5,51 | 13,72 |
‘H-NMR: m (1H) 4,77; m (2H) 4,21; m (12H) 3,26-3,04; m (2H) 2,08; m (12H) 1,78-1,52; m (8H) 1,33; d (3H) 1,26; t (12H) 0,89.
13C-NMR: 157,90; 78,84; 68,02; 55,72 (2C); 55,61 (2C); 55,14;
52,54; 34,67; 28,08 (4C); 25,64; 22,15 (4C); 22,08; 21,72; 15,96 (4C).
- 37 13. példa
Bisz[6-(N,N-dietiI-amino)-hexil]-karbonát-dihidrokIorid-hidrát
A) lépés
300 ml abszolút etanolba 0 °C-on 22,5 ml (0,31 mól) tionil-kloridot csepegtetünk. A beadagolás befejezése után kis részletekben hozzáadunk 30 g (0,153 mól) 6-bróm-hexánsavat, majd az elegyet szobahőmérsékleten 5 órán keresztül keverjük, és szárazra pároljuk, miközben etanolban kétszer felvesszük. Etil-6-bróm-hexanoátot kapunk, amelyet a következő lépésben e formában alkalmazunk.
B) lépés g (0,15 mól) fenti A) lépés szerint előállított vegyület és 80 ml (0,77 mól) dietil-amin elegyét 2 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd a dietil-amin feleslegét eltávolítjuk, és a maradékot dietil-éterben felvesszük, miközben a kivált sókat leszűrjük. Az dietil-éteres oldatot 1 n sósavoldattal extraháljuk, a vizes fázist dietil-éterrel mossuk, tömény nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk, és dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és bepároljuk. 25,5 g (78%) etil-6-(N,N-dietil-amino)-hexanoátot kapunk, amelyet a következő lépésben e formában használunk fel.
C) lépés g (0,116 mól) fenti B) lépés szerint előállított vegyület 100 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát 0 °C-on hozzáadjuk 5,8 g (0,155 mól) lítium-alumínium-hidrid 200 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához. Az elegyet szobahőmérsékle• · » · • · · · · · • · · · · • · · · · · ·
-38 ten 24 órán keresztül keverjük, majd lassan, cseppenként hozzáadjuk 18 ml tetrahidrofurán és 2,2 ml víz elegyét, majd 6 ml 20%-os nátrium-hidroxid-oldatot és 23 ml vizet. A kivált szilárd anyagot leszűrjük, és az oldószereket elpárologtatjuk. A nyersterméket vákuum-desztillálással tisztítjuk. 15,4 g (77%) 6-(N,N-
| -dietil-amino)-hexanolt kapunk, | forráspont: | 102-105 C/193,5 | |
| Pa. | |||
| Elemanalízis | : C% | H% | N% |
| számított: | 69,31 | 13,38 | 8,08 |
| talált: | 69,09 | 13,59 | 7,99 |
’H-NMR: m (2H) 3,58; q (4H) 2,49; m (2H) 2,38; m (8H) 1,61-1,24; t (6H) 0,94.
13C-NMR: 62,73; 52,85; 46,85 (2C); 32,83; 27,51; 26,96; 25,75;
11,55 (2C).
D) lépés g (0,098 mól) fenti C) lépés szerint előállított vegyület 50 ml diklór-metánnal készült oldatához lassan, apró darabokban 210 mg fém-nátriumot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán keresztül keverjük, majd hozzáadunk 7,95 g (0,049 mól) karbonil-diimidazolt 80 ml diklór-metánban oldva, és az elegyet 24 órán keresztül keverjük. Az elreagálatlan szilárd anyagot leszűrjük, és a szerves fázist 2 x 80 ml vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és bepároljuk. A kapott nyersterméket dietil-éterben felvesszük, majd 3 x 100 ml 0,03 n sósavoldattal kezeljük. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és bepároljuk. 14 g (77%) bisz[6-(N,N-dietil-amino)-hexil]-karbonátot kapunk.
| Elemanalízis: | C% | H% | N% |
| számított: | 67,70 | 11,90 | 7,52 |
| talált: | 67,82 | 12,01 | 7,51 |
’H-NMR: t (4H) 4,10; q (8H) 2,49; m (4H) 2,38; m (4H) 1,66; m (12H) 1,51-1,20; t (12H) 0,99.
13C-NMR: 155,52; 68,07 (2C); 52,97 (2C); 47,00 (4C); 28,81 (2C); 27,45 (2C); 27,01 (2C); 25,86 (2C); 11,77 (4C).
E) lépés
Az 1. példa E) lépésében leírtak szerint eljárva, 1,1 g (3 mmol) fenti D) lépés szerint előállított vegyületet alkalmazva, majd a nyersterméket dietil-éterben felvéve, szűrve és vákuumban szárítva kapjuk a cím szerinti vegyületet. Olvadáspont: 81-85 °C.
| Elemanalízis: | C% | H% | N% | Cl% |
| számított: | 54,42 | 10,44 | 6,04 | 15,30 |
| talált: | 55,48 | 10,26 | 5,96 | 14,98 |
'H-NMR: t (4H) 4,13; q (8H) 3,17; m (4H) 3,08; m (8H) 1,74-1,59; m (8H) 1,46-1,33; t (12H) 1,24.
13C-NMR: 159,03; 71,46 (2C); 54,49 (2C); 50,16 (4C); 30,47 (2C); 28,23 (2C); 27,32 (2C); 26,04 (2C); 11,08 (4C).
14. példa
Bisz[5-(N,N-dibutil-amino)-pentil]-karbonát-dihidroklorid-hidrát
A) lépés g (0,276 mól) 5-bróm-pentánsavból és 39 ml (0,552 mól) tionil-kloridból kiindulva, oldószerként 500 ml abszolút etanolt alkalmazva, a 13. példa A) lépése szerint eljárva 62,7 g (100%)
-40 etil-5-bróm-pentanoátot állítunk elő, amelyet a következő lépésben e formában alkalmazunk.
B) lépés g (0,28 mól) fenti A) lépés szerint előállított vegyületből és 97 ml (0,574 mól) dibutil-aminból kiindulva, a 13. példa B) lépésében leírtak szerint eljárva 42,3 g (57%) etil-5-(N,N-dibutil-amino)-pentanoátot állítunk elő, amelyet a következő lépésben e formában használunk fel.
C) lépés
42,3 g (0,16 mól) fenti B) lépés szerint előállított vegyületből és 9,3 g (0,246 mól) lítium-alumínium-hidridből kiindulva, oldószerként 120 + 250 ml tetrahidrofuránt alkalmazva, a 13. példa C) lépésében leírtak szerint eljárva 36 g nyersterméket kapunk, amelyet vákuum-desztillálással tisztítunk. 27,9 g (81%)
| 5-(N,N-dibutil-amino)--pentanolt | kapunk, | forráspont: 104-105 | |
| °C/129 Pa. | |||
| Elemanalízis: | C% | H% | N% |
| számított: | 72,50 | 13,57 | 6,50 |
| talált: | 72,36 | 13,70 | 6,45 |
| ‘H-NMR: t (2H) 3,61; m (6H) 2,43 | -2,34; m | (14H) 1,64-1,18; t |
(6H) 0,89.
13C-NMR: 62,71; 54,23; 54,00 (2C); 32,67; 29,07 (2C); 26,75; 23,86; 20,97 (2C); 14,24 (2C).
D) lépés g (93 mmol) fenti C) lépés szerint előállított vegyületből,
7,5 g (46,5 mmol) karbonil-diimidazolból és 214 mg (9,3 mmol) fém-nátriumból kiindulva, oldószerként 100 + 70 ml diklór-metánt alkalmazva, a 13. példa D) lépésében leírtak szerint eljárva
| 12,2 g (58%) | bisz[5-N,N-dibutil-amino)-pentil]-karbonátot ál | ||
| Htunk elő. | |||
| Elemanalízis: | C% | H% | N% |
| számított: | 71,00 | 12,36 | 6,13 |
| talált: | 70,79 | 12,46 | 6,10 |
| ’H-NMR: t (4H) 4,09; m (12H) 2,40-2,31; | m (4H) 1,66; m (24H) |
1,48-1,17; t (12H) 0,88.
13C-NMR: 155,48; 68,06 (2C); 54,07 (6C); 29,41 (4C); 28,81 (2C); 26,93 (2C); 23,88 (2C); 20,89 (4C); 14,22 (4C).
E) lépés
Az 1. példa E) lépésében leírtak szerint eljárva, 1,59 g (3 mmol) fenti D) lépés szerint előállított vegyületet alkalmazva állítjuk elő a nyersterméket, amelyet dietil-éterben felveszünk, szűrünk, és vákuumban szárítunk. Cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont: 71-72 °C.
| Elemanalízis: | C% | H% | N% | Cl% |
| számított: | 59,21 | 11,04 | 5,11 | 12,95 |
| talált: | 60,74 | 11,35 | 5,08 | 13,14 |
’H-NMR: t (4H) 4,11; m (12H) 3,07; m (16H) 1,75-1,52; m (12H) 1,44-1,21; t (12H) 0,86.
13C-NMR: 158,87; 71,11 (2C); 55,56 (4C); 55,45 (2C); 30,21 (2C); 28,08 (4C); 25,66 (2C); 25,06 (2C); 22,15 (4C); 15,65 (4C).
15. példa
Bisz [3-(piperidin-l’-il)-propil]-kar bonát
A)lépés ml (0,58 mól) piperidin 600 ml metanollal készült oldatához 0 °C-on 263 ml (2,9 mól) metil-akrilátot adunk. A reakció• « • · · · · · « · · · · · • · · · · · ·
-42 elegyet szobahőmérsékleten 2 órán keresztül keverjük, majd szárazra pároljuk. 98,5 g (99%) metil-3-(piperidin-l’-il)-propanoátot kapunk, amelyet a következő lépésben e formában használunk fel.
B)lépés
98,4 g (0,57 mól) fenti A) lépés szerint előállított vegyületből és 30,7 g (0,81 mól) lítium-alumínium-hidridből kiindulva, oldószerként 244 + 627 ml tetrahidrofuránt alkalmazva, a 13. példa C) lépésében leírtak szerint 81 g nyersterméket állítunk elő, amelyet vákuum-desztillálással tisztítunk. 70 g (85%) 3-(piperidin-l’-il)-propanolt kapunk, forráspont: 55-60 °C/77,4 Pa.
| Elemanalízis: | C% | H% | N% |
| számított: | 67,09 | 11,96 | 9,78 |
| talált: | 66,85 | 12,04 | 9,73 |
’H-NMR: m (2H) 3,77; m (2H) 2,53; m (4H) 2,42; m (2H) 1,67; m (6H) 1,60-1,37.
13C-NMR: 64,69; 59,54; 54,48 (2C); 26,87; 25,88 (2C); 24,09.
C) lépés g (0,139 mól) fenti B) lépés szerint előállított vegyületből, 11,3 g (0,07 mól) karbonil-diimidazolból és 260 mg (11,3 mmol) fém-nátriumból kiindulva, oldószerként 50 + 117 ml diklór-metánt alkalmazva a 13. példa B) lépésében leírtak szerint eljárva 12 g (55%) cím szerinti vegyületet állítunk elő.
| Elemanalízis: | C% | H% | N% |
| számított: | 79,96 | 8,29 | 5,49 |
| talált: | 79,64 | 8,42 | 5,57 |
’H-NMR: t (4H) 4,16; m (4H) 2,37; m (8H) 2,35; m (4H) 1,85; m (12H) 1,62-1,35.
-43 13C-NMR: 155,12; 66,52; 55,42; 54,43 (2C); 26,14; 25,85 (2C); 24,28.
16. példa
Bisz[3-(N-metil-N-benziI-amino)-propill-karbonát—dihidroklorid-hidrát
A) lépés ml (0,41 mól) N-metil-benzil-amint és 184 ml (2,05 mól) metil-akrilátot és oldószerként 430 ml metanolt alkalmazva, a 15. példa A) lépésében leírtak szerint eljárva 85 g (100%) metil-3-(N-metil-N-benzil-amino)-propanoátot kapunk, amelyet a következő lépésben e formában használunk fel.
B) lépés g (0,41 mól) fenti A) lépés szerint előállított vegyületet és 21 g (0,55 mól) lítium-alumínium-hidridet, és oldószerként 234 + 547 ml tetrahidrofuránt alkalmazva, a 13. példa C) lépésében leírtak szerint állítjuk elő a nyersterméket, amelyet vákuum-desztillálással tisztítunk. 62,4 g (85%) 3-(N-metil-N-benzil-amino)-propanolt kapunk, forráspont: 107-110 °C/193,5 Pa.
| Elemanalízis: | C% | H% | N% |
| számított: | 73,70 | 9,56 | 7,81 |
| talált: | 73,18 | 9,64 | 7,93 |
’H-NMR: m (5H) 7,38-7,21; m (2H) 3,78; s (2H) 3,52; m (2H) 2,62; m (2H) 1,74.
13C-NMR: 137,92; 128,95 (2C); 128,29 (2C); 127,14; 64,56; 62,82; 57,76; 41,84; 27,62.
C) lépés g (0,11 mól) fenti B) lépés szerint előállított vegyületből, 9 g (0,055 mól) karbonil-diimidazolból és 209 mg (9 mmol) fém• «
-44-nátriumból kiindulva, oldószerként 50 + 94 ml diklór-metánt alkalmazva, a 13. példa D) lépésében leírtak szerint eljárva
14,9 g (70%) bisz[3-(N-metil-N-benzil-amino)-propil]-karbonátot állítunk elő.
| Elemanalízis | : C% | H% | N% |
| számított: | 71,84 | 8,39 | 7,29 |
| talált: | 71,60 | 8,41 | 7,17 |
| 'H-NMR: m | (10H) 7,33-7,23; | t (4H) 4,20; | s (4H) 3,49; m (4H) |
2,48; s (6H) 2,19; m (4H) 1,88.
I3C-NMR: 155,12; 138,96 (2C); 128,77 (4C); 128,08 (4C);
126,80 (2C); 66,19 (2C); 62,26 (2C); 53,43 (2C);
41,92 (2C); 26,55.
D) lépés
Az 1. példa E) lépésében leírtak szerint eljárva, 1,15 g (3 mmol) fenti C) lépés szerint előállított vegyületből kapjuk a cím szerinti vegyületet olaj formájában.
| Elemanalízis.· | C% | H% | N% | Cl% |
| számított: | 57,87 | 8,02 | 5,87 | 14,85 |
| talált: | 57,81 | 8,09 | 5,61 | 14,17 |
’H-NMR: m (10H) 7,46; s (4H) 4,31; t (4H) 4,17; m (4H) 3,22; s (6H) 2,79; m (4H) 2,13.
13C-NMR: 157,92; 133,81 (4C); 133,10 (2C); 132,24 (4C);
131,84 (2C); 68,16 (2C); 62,17 (2C); 55,21 (2C); 42,29 (2C); 26,03 (2C).
• · · • · · · · · • · · · · · ·
-45 17. példa
Bisz[3-(N,N-dibenzil-amino)-propil]-karbonát-dihidroklorid
A) lépés
48,7 ml (0,25 mól) dibenzil-aminból és 112,5 ml (1,25 mól) metil-akrilátból kiindulva, oldószerként 259 ml metanolt alkalmazva, a 15. példa A) lépésében leírtak szerint eljárva 70 g (99%) metil-3-(N,N-dibenzil-amíno)-propanoátot kapunk, amelyet a következő lépésben e formában használunk fel.
B) lépés g (0,247 mól) fenti A) lépés szerint előállított vegyületből és 12,6 g (0,33 mól) lítium-alumínium-hidridből kiindulva, oldószerként 210 + 490 ml tetrahidrofuránt alkalmazva, a 13. példa C) lépésében leírtak szerint eljárva 63,7 g nyersterméket kapunk, amelyet vákuum-desztillálással tisztítunk. 50 g (79%) 3-
| -(N,N-dibenzil- °C/129 Pa. | -ainino)-propanolt | kapunk, forráspont | |
| Elemanalízis: | C% | H% | N% |
| számított: | 79,96 | 8,29 | 5,49 |
| talált: | 79,74 | 8,35 | 5,57 |
’H-NMR: m (10H) 7,36-7,26; m (2H) 3,66; s (4H) 3,59; m (2H) 2,65; m (2H) 1,77.
13C-NMR: 138,16 (2C); 129,02 (4C); 128,34 (4C); 127,13 (2C); 63,76; 58,49 (2C); 53,05; 27,88.
C) lépés g (0,078 mól) fenti B) lépés szerint előállított vegyületből, 6,35 g (0,039 mól) karbonil-diimidazolból és 147 mg (6,4 mmol) fém-nátriumból kiindulva, oldószerként 50 + 60 ml di-46klór-metánt alkalmazva, a 13. példa D) lépésében leírtak szerint eljárva 14,8 g (71%) bisz-[3-(N,N-dibenzil-amino)-propil]karbonátot kapunk.
| Elemanalízis: | C% | H% | N% |
| számított: | 78,33 | 7,51 | 5,22 |
| talált: | 78,18 | 7,57 | 5,08 |
’H-NMR: in (20H) 7,38-7,19; m (4H) 4,11; s (8H) 3,56; m (4H) 2,51; m (4H) 1,84.
,3C-NMR: 154,90; 139,37 (4C); 128,61 (8C); 128,08 (8C);
126,74 (4C); 66,04 (2C); 58,24 (4C); 49,48 (2C); 26,22 (2C).
D) lépés
Az 1. példa E) lépésében leírtak szerint eljárva, 1,6 g (3 mmol) fenti C) lépés szerint előállított vegyületet alkalmazva állítjuk elő a nyersterméket, amelyet dietil-éterben felveszünk, szűrünk, és vákuumban szárítunk. Cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont: 190-192 °C.
| Elemanalízis: | C% | H% | N% | Cl% |
| számított: | 68,96 | 6,94 | 4,60 | 11,63 |
| talált: | 68,86 | 7,03 | 4,60 | 11,20 |
’H-NMR: m (20H) 7,46-7,38; m (8H) 4,33; t (4H) 4,02; m (4H) 3,12; m (4H) 2,07.
13C-NMR: 157,64; 133,95 (8C); 133,11 (4C); 132,28 (8C);
131,72 (4C); 68,09 (2C); 60,20 (4C); 51,50 (2C); 25,52 (2C).
• ·
-4718. példa
Bisz[4-(N,N-diizopropil-amino)-butil]-karbonát-dihidroklorid
A) lépés g (0,299 mól) borostyánkősavanhidrid 300 ml diklór-metánnal készült oldatához lassan hozzáadunk 46 g (0,328 mól) diizopropil-amint 200 ml diklór-metánban. A reakcióelegyet 5 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd a szerves fázist 2 x 200 ml 1 n sósavoldattal és 300 ml vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és bepároljuk. A nyersterméket dietil-éterben felvesszük, és a kivált szilárd anyagot leszűrjük, majd az oldószert elpárologtatjuk. 40,7 g (70%) mono-(N,N-diizopropil)-szukcinamidot kapunk, amelyet a következő lépésben e formában használunk fel.
B) lépés g (0,178 mól) fenti A) lépés szerint előállított vegyületből és 27 g (0,715 mól) lítium-alumínium-hidridből kiindulva, oldószerként 108 + 700 ml tetrahidrofuránt alkalmazva, a 13. példa C) lépésében leírtak szerint eljárva 31,8 g nyersterméket kapunk, amelyet vákuum-desztillálással tisztítunk. 22g (71%) 4-(N,N-diizopropil-amino)-butanolt kapunk, forráspont: 80-83 °C/193,5 Pa.
| Elemanalízis: | C% | H% | N% |
| számított: | 69,31 | 13,38 | 8,08 |
| talált: | 69,25 | 13,50 | 7,79 |
’H-NMR: m (2H) 3,54; m (2H) 3,11; m (2H) 2,48; m (4H) 1,65; d (12H) 1,05.
13C-NMR: 62,87; 47,66 (2C); 45,04; 32,60; 27,73; 20,14 (4C).
• ·
-48 C) lépés g (0,098 mól) fenti B) lépés szerint előállított vegyületből, 7,95 g (0,049 mól) karbonil-diimidazolból és 210 mg (9,1 mmol) fém-nátriumból kiindulva, oldószerként 50 + 80 ml diklór-metánt alkalmazva a 13. példa D) lépésében leírtak szerint eljárva 10,4 g (57%) bisz-[4-(N,N-diizopropil-amino)-butil]-karbonátot állítunk elő.
| Elemanalízis: | C% | H% | N% |
| számított: | 67,70 | 11,90 | 7,52 |
| talált: | 68,02 | 12,08 | 7,60 |
’H-NMR: t (4H) 4,12; m (4H) 2,98; m (4H) 2,39; m (8H) 1,73-1,36; d (24H) 0,97.
13C-NMR: 155,55; 68,23 (2C); 48,24 (4C); 44,61 (2C); 27,22 (2C); 26,67 (2C); 20,84 (8C).
D) lépés
Az 1. példa E) lépésében leírtak szerint eljárva, 1,12 g (3 mmol) fenti C) lépés szerint előállított vegyüietet alkalmazva állítjuk elő a nyersterméket, amelyet dietil-éterben felveszünk, szűrünk, és vákuum szárítunk. Cím szerinti vegyüietet kapunk, olvadáspont: 124-129 °C.
| Elemanalízis: | C% | H% | N% | Cl% |
| számított: | 56,62 | 10,41 | 6,29 | 15,92 |
| talált: | 56,11 | 10,58 | 6,11 | 15,71 |
’H-NMR: m (1H) 4,17; m (4H) 3,68; m (4H) 3,11; m (8H) 1,75; d (24H) 1,30.
13C-NMR: 158,63; 70,55 (2C); 57,88 (4C); 49,80 (2C); 28,12 (2C); 26,68 (2C); 20,70 (4C); 19,08 (4C).
-4919. példa
Bi sz[3-(N,N-dibutil-amino)-propil)-karbon át-di hidroklorid
A) lépés liter (5,88 mól) dibutil-amin 2,35 1 metanollal készült oldatához 5 °C-on, keverés közben, lassan, cseppenként 1,051 1 (11,76 mól) metil-akrilátot adunk. Az elegyet ezután szobahőmérsékletre melegítjük, és 1 órán keresztül keverjük, majd hozzáadunk 1,174 1 diklór-metánt, és a terméket 4,7 1 3 n sósavoldattal extraháljuk. A szerves fázist 3 x 2,35 1 vízzel mossuk. A vizes fázist 5 n nátrium-hidroxid-oldattal pH 9 értékre állítjuk, és 2 x 2,35 1 diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist 2,35 1 desztillált vízzel mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. 1197 g (94,5%) metil-N,N-dibutil-3-amino-propionátot kapunk halványsárga olaj formájában, amelyet a következő lépésben e formában használunk fel.
B) lépés
2,5 1 RED-Al®-t [70%-os nátrium-bisz(2-metoxi-etoxi)-alumínium-hidrid toluollal készült, 3,4 mol/1 koncentrációjú oldata, Aldrich] 3,26 1 vízmentes toluolban oldunk szobahőmérsékleten, inért atmoszférában, és lassan hozzáadunk 1000 g (4,64 mól) fenti A) lépés szerint előállított vegyületet 5,13 1 toluolban oldva, miközben a hőmérsékletet 40 °C-on tartjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán keresztül keverjük, majd a redukálószer feleslegét 4 1 2 n nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával elbontjuk, miközben a hőmérsékletet 3 °C alatt tartjuk. A fázisokat szétválasztjuk, és a szerves fázist 2,6 1 vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepárol• ·
- 50juk. 756 g színtelen olajat kapunk, amelyet vákuum-desztillálással tisztítunk. 708 g (82%) 4-(N-dibutil-amino)-propanolt kapunk olaj formájában, forráspont: 65-68 °C/38,7 Pa.
C) lépés
1000 g (5,33 mól) fenti B) lépés szerint előállított vegyület
2,4 1 tetrahidrofuránnal készült oldatához inért atmoszférában 10 g fém-nátriumot adunk szobahőmérsékleten, majd 30 percen keresztül reagáltatjuk. Lassan hozzáadunk 440 g (2,66 mól) karbonil-diimidazolt 4,6 1 diklór-metánban, miközben az elegyet szobahőmérsékleten tartjuk, az elegyet 1 napon keresztül keverjük, szűrjük, és 5 1 vizet adunk hozzá. A szerves fázist 4x31 0,03 n sósavoldattal, majd 2x51 vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. 920 g (86,2%) bisz[3-(N,N-dibutil-amino)-propil]-karbonátot kapunk.
| Elemanalízis: | C% | H% | N% |
| számított: | 68,95 | 12,08 | 6,99 |
| talált: | 69,22 | 12,15 | 7,082 |
’H-NMR: t (4H) 4,16; t (4H) 2,46; t (4H) 2,36; q (4H) 1,77; m (16H) 1,45-1,17; t (12H) 0,88.
13C-NMR: 155,57; 66,52; 53,81; 29,20; 26,48; 20,51; 13,90.
D) lépés
Az 1. példa E) lépésében leírtak szerint eljárva, 1,2 g (3 mmol) fenti C) lépés szerint előállított vegyületet alkalmazva állítjuk elő a nyersterméket, amelyet dietil-éterben felveszünk, szűrünk és vákuumban szárítunk. Cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont: 77-80 °C.
• · · · ♦ · · ··· • · · · · · »· »* · · ·
| Elemanalízis: | C% | H% | N% | Cl% |
| számított: | 58,33 | 10,64 | 5,92 | 14,97 |
| talált: | 57,30 | 11,11 | 5,75 | 14,68 |
!H-NMR: m (4H) 4,24; m (4H) 3,26; m (8H) 3,15; m (4H) 2,10; m (8H) 1,66; m (8H) 1,35; t (12H) 0,94.
13C-NMR: 158,10; 68,28 (2C); 55,70 (4C); 52,60 (2C); 28,07 (4C); 25,66 (2C); 22,15 (4C); 15,72 (4C).
20. példa
Bisz[(4-N,N-dibutiI-ainino)-butiI]-karbonát-dihidroklorid
A) lépés
588 g (5,88 mól) borostyánkősavanhidrid 4,8 1 diklór-metánnal készült oldatát szobahőmérsékleten 30 percen keresztül keverjük, majd lassan hozzáadunk 1 liter (5,88 mól) dibutil-amint
1,6 1 diklór-metánban oldva, miközben a hőmérsékletet 40 °C alatt tartjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4 órán keresztül keverjük, majd 1 liter 1 n sósavoldattal mossuk. A fázisokat szétválasztjuk, és a szerves fázist 4x1 liter vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. 1320 g (99%) mono-(N,N-dibutil)-szukcinimidet kapunk halványsárga, sűrű olaj formájában.
B) lépés
4,9 1 RED-A1® és 4 1 vízmentes toluol elegyéhez lassan hozáadjuk 1000 g (4,36 mól) fenti A) lépés szerint előállított vegyület 8 1 vízmentes toluollal készült oldatát, miközben a hőmérsékletet 40 °C alatt tartjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán keresztül keverjük, majd a redukálószer feleslegét 4 1 2 n nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával elbontjuk, miközben a reaktort 3 °C-ra hűtjük. A fázisokat szétválasztjuk, és a
- 52 szerves fázist 2 1 vízzel mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A kapott 800 g nyersterméket vákuum-desztillálással tisztítjuk. 750 g (85%) 4-(N,N-dibutil-amino)-butanolt kapunk, forráspont: 75-80 °C/38,7 Pa.
C) lépés
1000 g (5 mól) fenti B) lépés szerint előállított vegyület és
2,35 1 tetrahidrofurán elegyéhez inért atmoszférában 11,42 g (0,5 mól) fém-nátriumot adunk, és szobahőmérsékleten 24 órán keresztül reagáltatjuk. Ezután lassan hozzáadjuk 452 g (2,7 mól) karbonil-diimidazol 4,6 1 diklór-metánnal készült oldatát, miközben a hőmérsékletet 30 °C alatt tartjuk. A reakcióelegyet 1 órán keresztül tovább keverjük, majd az elreagálatlan nátriumot leszűrjük, és a szűrlethez 5 1 diklór-metánt adunk, majd 2x51 vízzel mossuk. A szerves fázist 3 x 1,8 1 0,1 n sósavoldattal, majd 2x51 vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. 854 mg bisz[4-(N,N-dibutil-amino)-butil]-karbonátot kapunk olaj formájában.
| Elemanalízis: | C% | H% | N% |
| számított: | 68,95 | 12,08 | 6,99 |
| talált: | 69,05 | 11,93 | 6,76 |
'H-NMR: t (4H) 4,10; m (4H) 2,37; m (8H) 2,35; m (24H) 1,71-1,15; t (12H) 0,86.
13C-NMR: 155,63; 67,93 (2C); 53,79 (2C); 29,18 (4C); 26,62 (2C); 23,27 (2C); 20,56 (2C); 13,89 (4C).
D) lépés
Az 1. példa E) lépésében leírtak szerint eljárva, 1,5 g (3 mmol) fenti C) lépés szerint előállított vegyületet alkalmazva ál- 53 Htjuk elő a nyersterméket, amelyet dietil-éterben felveszünk, szűrünk, és vákuumban szárítunk. Cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont: 98-101 °C.
| Elemanalízis: | C% | H% | N% | Cl% |
| számított: | 59,86 | 10,85 | 5,58 | 14,14 |
| talált: | 59,47 | 10,97 | 5,59 | 13,93 |
’H-NMR: m (4H) 4,19; m (12H) 3,20-3,08; m (16H) 1,85-1,58; m (8H) 1,35; t (12H) 0,91.
13C-NMR: 158,64; 70,61 (2C); 55,63 (4C); 55,08 (2C); 28,11 (4C); 27,97 (2C); 22,77 (2C); 22,19 (4C); 15,73 (4C).
21. példa
Bisz [5-(N-benziI-N-metil-amino)-2-pentil]-karbon át-dihidroklorid
A) lépés g (0,086 mól) levulinsavból, 11,8 ml (0,086 mól) trietil-aminból, 11,2 ml (0,086 mól) izobutil-klór-formiátból és 13,3 ml (0,103 mól) N-metil-benzil-aminból kiiindulva, oldószerként 200 ml acetont alkalmazva, a 6. példa B) lépésében leírtak szerint eljárva 16,7 g (88%) N-benzil-N-metil-4-oxo-pentánamidot kapunk.
B) lépés
16,7 g (0,076 mól) fenti A) lépés szerint előállított vegyületből és 4,3 g (0,114 mól) lítium-alumínium-hidridből, oldószerként 150 ml tetrahidrofuránt alkalmazva, a 6. példa C) lépésében leírtak szerint 11 g (69%) nyers 5-(N-benzil-N-metil-amino)-2-pentanolt kapunk, amelyet a következő lépésben e formában használunk fel.
• · • · · · • ·
- 54 C) lépés
3,4 g (0,016 mól) fenti B) lépés szerint előállított vegyület 50 ml kloroformmal készült oldatához 2,9 g (0,018 mól) karbonil-diimidazolt adunk szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet 3 órán keresztül keverjük, majd 100 ml vízzel mossuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. 3,5 g (0,012 mól) aktivált terméket kapunk, amelyet 20 ml tetrahidrofuránban oldunk, és hozzáadjuk 2,4 g (0,012 mól) fenti B) lépés szerint előállított vegyület 15 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához, és 0 °C-on 7,3 ml (0,012 mól) 1,6 mol/l koncentrációjú butil-lítium-oldattal kezeljük. A kapott elegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán keresztül keverjük, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a kapott nyersterméket 100 ml kloroformban felvesszük, 100 ml vízzel, majd többször 0,03 n sósavoldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és bepároljuk. A kapott nyersterméket szilikagélen (230-400 mesh) oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást 3:7 arányú hexán/etil-acetát eleggyel végezzük. 1,3 g (25%) cím szerinti vegyületet kapunk szabad fázis formában.
| Elemanalízis: | C% | H% | N% |
| számított: | 73,60 | 9,15 | 6,36 |
| talált: | 73,51 | 8,99 | 6,87 |
’H-NMR: m (10H) 7,43-7,16; m (2H) 4,77; m (4H) 3,47; m (4H) 2,38; s (6H) 2,17; m (8H) 1,71-1,50; d (6H) 1,28.
bC-NMR: 154,74; 139, 32 (2C); 129,14 (2C); 128,35 (2C);
127,05 (2C); 75,00 (2C); 62,51 (2C); 57,22 (2C); 42,27 (2C); 33,82 (2C); 23,37 (2C); 20,15 (2C).
• ·
-55D) lépés
Az 1. példa E) lépésében leírtak szerint eljárva, a fenti C) lépés szerint előállított vegyületből állítjuk elő a nyersterméket, amelyet dietil-éterben felveszünk, szűrünk, és vákuumban szárítunk. Cím szerinti vegyületet kapunk.
| Elemanalízis: | C% | H% | N% | Cl% |
| számított: | 61,01 | 8,43 | 5,27 | 13,34 |
| talált: | 60,92 | 8,46 | 5,30 | 13,22 |
’H-NMR: m (10H) 7,50-7,40; m (2H) 4,71; m (4H) 4,37-4,15;
m (4H) 3,23-2,96; s (3H) 2,76; s (3H) 2,74; m (8H) 1,87-1,52; d (6H) 1,22.
13C-NMR: 157,64; 133,40 (4C); 133,09 (2C); 132,24 (4C);
131,90 (2C); 78,41 (2C); 62,63; 62,51; 57,79 (2C);
42,35 (2C); 34,59 (2C); 22,51 (2C); 21,75; 21,64.
22. példa [5-(N,N-Dibutil-amino)-2-pentil]-[5’-(N’-benzil-N’-metil-amino)-2’-pentil]-karbon át-di hidroklorid
A) lépés
4,2 g (0,019 mól) 10. példa A) lépése szerint előállított vegyületet 50 ml kloroformban oldjuk, amely 3,5 g (0,021 mól) karbonil-diimidazolt tartalmaz. Az elegyet szobahőmérsékleten 3 órán keresztül keverjük, majd vízzel mossuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. 6 g (0,019 mól) aktivált terméket kapunk, amelyet 20 ml tetrahidrofuránban oldunk, és hozzáadjuk 4 g (0,019 mól) 21. példa B) lépése szerint előállított vegyület 20 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához, és 0 °C-on 12 ml (0,019 mól) 1,6 mol/1 koncentrációjú butil-lítium-oldattal kezeljük. Az elegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán keresztül ke-56verjük, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, és a kapott nyersterméket 100 ml kloroformban felvesszük, 100 ml vízzel, majd 0,03 n sósavoldattal többször mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és bepároljuk. A kapott nyersterméket szilikagéi oszlopon (230-400 mesh) kromatografálva tisztítjuk, az eluálást 9:1 arányú kloroform/metanol eleggyel végezzük. 1,8 g (21%) [5-(N,N-dibutil-amino)-2-pentil]-[5’-(N’-benzil-N’-metil-amino)-2’-pentil]-karbonátot kapunk.
| Elemanalízis: | C% | H% | N% |
| számított: | 72,28 | 10,78 | 6,24 |
| talált: | 72,89 | 10,89 | 6,29 |
’H-NMR: m (5H) 7,42-7,17; m (2H) 4,76; m (2H) 3,47; m (8H) 2,43-2,34; s (3H) 2,17; m (16H) 1,70-1,23; d (6H) 1,28; t (6H) 0,91.
13C-NMR: 154,72; 139,34; 129,12 (2C); 128,33 (2C); 127,02;
75,07; 75,00; 62,52; 57,22; 53,97 (2C); 53,92; 42,25; 34,00; 33,81; 29,34 (2C); 23,37; 23,11; 20,89 (2C); 20,14 (2C); 14,26 (2C).
B) lépés
Az 1. példa E) lépésében leírtak szerint eljárva állítjuk elő a nyersterméket, amelyet dietil-éterben felveszünk, szűrünk, és vákuumban szárítunk. Cím szerinti vegyületet kapunk.
| Elemanalízis: | C% | H% | N% | Cl% |
| számított: | 62,17 | 9,66 | 5,37 | 13,59 |
| talált: | 60,61 | 9,61 | 5,04 | 12,69 |
‘H-NMR: m (5H) 7,46; m (2H) 4,74; m (2H) 4,30; m (8H) 3,18-3,02; s (3H) 2,77; m (12H) 1,78-1,52; m (10H) 1,39-1,21; t (3H) 0,87; t (3H) 0,86.
- 57 13C-NMR: 157,60; 133,82 (2C); 133,10; 132,24 (2C); 131,91;
78,43 (2C); 62,53; 57,76; 55,61; 55,54; 55,09; 42,36; 34,67; 34,60; 28,08 (2C); 22,52; 22,15 (2C); 22,06; 21,80; 21,68; 15,69 (2C).
23. példa
Bisz [3-(N,N-dihexil-amino)-propiI]-karbonát A cím szerinti terméket lényegében a 19. példa A)-C) lépésében leírtak szerint eljárva állítjuk elő.
Elemanalízis:
számított:
talált:
C%
74,36
73,90
H%
10,47
13,01
N%
5.59
5.60
H-NMR: t (4H) 4,14; t (4H) 2,44; m (8H) 2,32; m (4H) 1,75; m (32H) 1,41-1,18; t (12H) 0,85.
13C-NMR: 155,59; 66,56 (2C); 54,14 (4C); 50,26 (2C); 31,75 (4C); 27,11 (4C); 26,99 (4C); 26,45 (2C); 22,55 (4C); 13,92 (4C).
24. példa
Bisz [3-(N,N-dietil-amino)-propil]-karbonát Dietil-aminból és metil-akrilátból kiindulva, lényegében a
19. példa A)-C) lépésében leírtak szerint eljárva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
'H-NMR: t (4H) 4,13; m (12H) 2,46; m (4H) 1,75; t (12H) 0,95. 13C-NMR: 156,53; 66,51 (2C); 49,04 (2C); 46,82 (4C); 26,40 (2C); 11,58 (4C).
• · • · · · ·
- 58 25. példa
Bisz [2-(N,N-dihexil-amino)-etiI]-karbonát A cím szerinti vegyületet etanol-aminból és butil-bromidból kiindulva állítjuk elő, lényegében a 19. példa A)-C) lépésében leírtak szerint eljárva.
| Elemanalízis: | C% | H% | N% |
| számított: | 73,06 | 10,99 | 5,87 |
| talált: | 70,79 | 11,95 | 6,05 |
’H-NMR: t (4H) 4,13; m (4H) 2,68; m (8H) 2,42; m (32H) 1,46-1,17; t (12H) 0,85.
13C-NMR: 155,55; 66,04 (2C); 54,77 (4C); 52,15 (2C); 31,70 (4C); 27,08 (4C); 26,98 (4C); 22,51 (4C); 13,88 (4C).
26. példa
Bisz[5-(N-piperidil)-pent-2-ilJ-karbonát-dihidrokIorid
A) lépés
17,6 ml (170 mmol) levulinsavat és 17 ml (170 mmol) piperidint alkalmazva, a 10. példa A)-B) lépésében leírtak szerint eljárva állítjuk elő a bisz[5-(N-piperidil)-pent-2-il]-karbonátot.
| Elemanalízis: | C% | H% | N% |
| számított: | 68,44 | 10,94 | 7,60 |
| talált: | 68,90 | 11,20 | 7,80 |
'H-NMR: m (2H) 4,75; m (8H) 2,35; m (20H) 1,69-1,37; d (6H) 1,27.
13C-NMR: 154,67; 74,94 (2C); 59,27 (2C); 54,74 (4C); 34,10 (2C); 26,14 (4C); 24,62 (2C); 22,93 (2C); 20,08 (2C).
-59B) lépés
Az A) lépés szerint előállított vegyületbül az 1. példa E) lépésében leírtak szerint eljárva 9,2 g cím szerinti vegyületet kapunk.
| Elemanalízis: | C% | H% | N% | Cl% |
| számított: | 57,13 | 9,59 | 6,35 | 16,06 |
| talált: | 55,34 | 9,68 | 6,18 | 15,72 |
'H-NMR: m (2H) 4,76; m (4H) 3,84; m (4H) 3,06; m (4H) 2,88; m (20H) 1,96-1,37; d (6H) 1,25.
13C-NMR: 157,74; 78,52 (2C); 59,33 (2C); 56,05 (4C); 34,77 (2C); 25,71 (4C); 24,04 (2C); 22,36 (2C); 21,75; 21,65.
27. példa
Bis z[5-(N,N-dietil-amino)-peiit-2-iI]-kar bon át-di híd roklorid-dihidrát
A) lépés
8,8 ml (86 mmol) levulinsavból és 11 ml (103 mmol) dietil-aminból kiindulva, lényegében a 10. példa A) és B) lépésében leírtak szerint eljárva bisz[5-(N,N-dietil-amino)-pent-2-il]-karbonátot kapunk.
| Elemanalízis: | C% | H% | N% |
| számított: | 66,24 | 11,70 | 8,13 |
| talált: | 66,49 | 11,40 | 8,20 |
’H-NMR: m (2H) 4,75; q (8H) 2,49; m (4H) 2,39; m (8H) 1,66-1,41; d (3H) 1,27; d (3H) 1,26; t (12H) 0,99.
13C-NMR: 154,69; 74,96 (2C); 52,72 (2C); 46,98 (4C); 34,05 (2C); 23,10 (2C); 20,11 (2C); 11,83 (4C).
• · · ·
-60 B) lépés
A fenti A) lépés szerint előállított vegyületből kiindulva, az
1. példa E) lépésében leírtak szerint eljárva 1,7 g cím szerinti vegyületet kapunk.
| Elemanalízis: | C% | H% | N% | Cl% |
| számított: | 50,32 | 10,22 | 6,18 | 15,64 |
| talált: | 50,18 | 10,32 | 5,96 | 14,88 |
'H-NMR: m (2H) 4,78; q (8H) 3,17; m (4H) 3,11; m (8H) 1,81-1,60; d (6H) 1,26; t (12H) 1,24.
13C-NMR: 157,77; 78,56 (2C); 54,12 (2C); 50,23 (4C); 34,73 (2C); 22,28; 21,79; 21,66 (2C); 11,42 (4C).
28. példa
Bisz[5-(N,N-dihexil-ainino)-pent-2-il]-karbonát-di hidroklorid
A) lépés
17,6 ml (170 mmol) levulinsavat és 48 ml (206 mmol) dihexil-amint alkalmazva, a 10. példa A) és B) lépésében leírtak szerint eljárva bisz[5-(N,N-dihexil-amino)-pent-2-il]-karbonátot állítunk elő.
| Elemanalízis: | C% | H% | N% |
| számított: | 73,89 | 12,75 | 4,92 |
| talált: | 74,25 | 13,00 | 5,02 |
'H-NMR: m (2H) 4,74; m (12H) 2,40-2,31; m (46H) 1,70-1,19; m (12H) 0,86.
13C-NMR: 154,70; 74,98 (2C); 54,32 (4C); 53,96 (2C); 34,01 (2C); 32,00 (4C); 27,44 (4C); 27,18 (4C); 23,16 (2C);
22,18 (4C); 20,11 (2C); 14,20 (4C).
• ·
-61 B) lépés
A fenti A) lépés szerint előállított vegyületet alkalmazva, lényegében az 1. példa E) lépésében leírtak szerint eljárva 6,9 g cím szerinti vegyületet kapunk.
| Elemanalízis: | C% | H% | N% | Cl% |
| számított: | 65,39 | 11,76 | 4,36 | 11,03 |
| talált: | 62,63 | 11,51 | 4,30 | 10,82 |
29. példa
Bisz[5-(N,N-diizobutil-amino)-pent-2-il]-karbonát
13,2 ml (130 mmol) levulinsavból és 26,6 ml (155 mmol) diizobutil-aminból kiindulva, lényegében a 10. példa A) és B) lépésében leírtak szerint eljárva 5,3 g cím szerinti vegyületet állítunk elő.
| Elemanalízis: | C% | H% | N% |
| számított: | 71,00 | 12,36 | 6,13 |
| talált: | 73,70 | 12,87 | 5,56 |
’H-NMR: m (2H) 4,76; t (4H) 2,29; d (8H) 2,02; m (12H) 1,75-1,33; d (6H) 1,27; d (24H) 0,85.
13C-NMR: 154,78; 75,05 (2C); 64,12 (4C); 54,97 (2C); 33,03 (2C); 26,75 (4C); 23,24 (2C); 21,08 (8C); 20,16 (2C).
30. példa
Bisz{5-[N,N-di(szek-butil)-amino]-pent-2-il}-karbonát
13,2 ml (130 mmol) levulinsavból és 26,6 ml (155 mmol) di(szek-butil)-aminból kiindulva, lényegében a 10. példa A) és
B) lépésében leírtak szerint eljárva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
| Elemanalízis: | C% | H% | N% |
| számított: | 71,00 | 12,36 | 6,13 |
| talált: | 72,04 | 12,77 | 6,21 |
’H-NMR: m (2H) 4,74; m (4H) 2,58; m (4H) 2,41; m (16H) 1,77-0,97; d (6H) 1,26; d (6H) 0,94; d (6H) 0,91; t (6H) 0,85; t (6H) 0,84.
13C-NMR: 154,78; 75,32+75,27+75,14+74,97 (2C); 54,96 (2C);
54,03 (2C); 44,61+44,44+44,34+44,18 (2C); 33,94+ +33,80+33,67 (2C); 29,30 (2C); 28,02 (2C); 26,18+ +26,11+25,94+25,89+25,70+25,59 (2C); 20,17 (2C); 18,16+18,11 (2C); 17,05 (2C); 12,16+12,10 (4C).
31. példa
Bisz[6-(N,N-dibutil-amino)-hex-2-il]-karbonát-dihidroklorid-dihidrát
A) lépés
18,5 ml (155 mmol) 4-acetil-butánsavból és 26,6 ml (155 mmol) dibutil-aminból kiindulva, lényegében a 10. példa A) és
B) lépésében leírtak szerint eljárva állítjuk elő a bisz[6-(N,N-dibutil-amino)-hex-2-il]-karbonátot.
| Elemanalízis: | C% | H% | N% |
| számított: | 71,85 | 12,47 | 5,78 |
| talált: | 71,42 | 12,65 | 5,65 |
’H-NMR: m (2H) 4,74; m (12H) 2,38; m (28H) 1,76-1,19; d (6H)
1,27; t (12H) 0,91.
13C-NMR: 154,71; 75,10 (2C); 54,06 (6C); 36,08 (2C); 29,38 (4C); 27,06 (2C); 23,58 (2C); 20,93 (4C); 20,05 (2C);
14,26 (4C).
-63B) lépés
A fenti A) lépés szerint előállított vegyületből kiindulva, az
1. példa E) lépésében leírtak szerint eljárva 5,2 g cím szerinti vegyületet állítunk elő.
| Elemanalízis: | C% | H% | N% | Cl% |
| számított: | 58,66 | 11,20 | 4,72 | 11,94 |
| talált: | 58,22 | 11,95 | 4,69 | 12,37 |
'H-NMR: m (2H) 4,75; m (12H) 3,09; m (16H) 1,54-1,72; m (12H) 1,44-1,23; d (6H) 1,23; t (12H) 0,88.
13C-NMR: 158,06; 79,10; 79,01; 55,61 (4C); 55,41 (2C); 37,25 (2C); 28,1 1 (4C); 25,80 (2C); 24,57 (2C); 22,16 (4C); 21,92; 21,18; 15,66 (4C).
32. példa
Bi sz{4-[N-(terc-butil)-N-metil-amino]-butil}-karbonát-dihidroklorid
A) lépés
7,5 g (75 mmol) borostyánkősavanhidridből és 10 ml (83 mmol) (terc-butil)-metil-aminból kiindulva, lényegében a 18. példa A)-C) lépésében leírtak szerint eljárva állítjuk elő a bisz {4-[N-(terc-butil)-N-metil-amino]-butil}-karbonátot.
| Elemanalízis: | C% | H% | N% |
| számított: | 66,26 | 11,70 | 8,13 |
| talált: | 66,10 | 12,08 | 7,80 |
’H-NMR: m (4H) 4,13; m (4H) 2,34; s (6H) 2,17; m (8H) 1,75-1,30; s (18H) 1,03.
13C-NMR: 155,54; 68,14 (2C); 54,16 (2C); 50,59 (2C); 35,18 (2C); 26,91 (4C); 26,18 (6C); 25,71 (2C).
• ·
-64B) lépés
A fenti A) lépés szerint előállított vegyületből kiindulva, az
1. példa E) lépésében leírtak szerint eljárva 800 mg cím szerinti vegyületet állítunk elő.
| Elemanalízis: | C% | H% | N% | Cl% |
| számított: | 54,67 | 10,14 | 6,71 | 16,99 |
| talált: | 53,89 | 10,09 | 6,48 | 16,09 |
'H-NMR: m (4H) 4,18; m (8H) 3,12; s (6H) 2,74; m (8H) 1,96-1,61; s (18H) 1,35.
13C-NMR: 158,67; 70,59 (2C); 66,74 (2C); 53,50 (2C); 37,20 (2C); 28,09 (2C); 26,46 (6C); 24,69 (2C).
33. példa
Bisz [4-(2,6-dimetil-piperidil)-b util]-karbonát-dihidroklorid
A)lépés g (131 mmol) borostyánkősavanhidridből és 20 ml (144 mmol) cisz-2,6-dimetil-piperidinből kiindulva, lényegében a 18. példa A)-C) lépésében leírtak szerint eljárva állítjuk elő bisz[4-(2,6-dimetil-piperidil)-butil]-karbonátot.
| Elemanalízis: | C% | H% | N% |
| számított: | 69,65 | 11,18 | 7,06 |
| talált: | 70,42 | 11,20 | 7,18 |
'H-NMR: in (4H) 4,12; m (4H) 2,75; in (4H) 2,42; m (20H) 1,65-1,20; d (12H) 1,09.
13C-NMR: 155,42; 68,00 (2C); 55,34 (4C); 47,71 (2C); 35,31 (4C); 26,91 (4C); 24,91 (2C); 21,39 (2C); 20,91 (2C).
-65 B) lépés
A fenti A) lépés szerint előállított vegyületből kiindulva, az
1. példa E) lépésében leírtak szerint eljárva 3,4 g cím szerinti vegyületet kapunk.
| Elemanalízis: | C% | H% | N% | Cl% |
| számított: | 58,84 | 9,87 | 5,97 | 15,10 |
| talált: | 57,96 | 10,04 | 5,80 | 15,32 |
'H-NMR: m (4H) 4,18; m (8H) 3,43-2,96; m (20H) 1,98-1,47; d (9,6H) 1,38; d (2,4H) 1,31.
13C-NMR: 158,63; 70,64 (2C); 61,94 (4C); 50,33 (2C); 34,94 (4C); 27,86 (4C); 24,77 (2C); 20,49 (2C); 19,60 (2C).
34. példa
Biszl3-(N,N-diizopropiI-amino)-propil]-karbonát-dihidroklorid
A) lépés
27,7 ml (0,198 mmol) diizopropil-amin 300 ml metanollal készült oldatához -10 °C-on, lassan, cseppenként 89 ml (0,988 mmol) metil-akrilátot adunk. A reakciőelegyet szobahőmérsékletre melegítjük, és 24 órán keresztül keverjük, majd az oldószert és a metil-akrilát feleslegét elpárologtatjuk. 37 g (100%) nyers metil-3-(N,N-diizopropil-amino)-propionátot kapunk, amelyet a következő lépésben közvetlenül felhasználunk.
B) lépés g (0,198 mmol) fenti A) lépés szerint előállított vegyület 150 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát 11,2 g (0,296 mól) lítium-alumínium-hidrid 400 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójába csepegtetjük 0 és 10 °C közötti hőmérsékleten. A be• ·
-66adagolás befejezése után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán keresztül keverjük, hozzáadjuk 34 ml tetrahidrofurán és 5 ml víz elegyét, majd 11 ml 20%-os nátrium-hidroxid-oldatot és 44 ml vizet. A keletkezett sókat leszűrjük, és a szűrletet szárazra pároljuk. A kapott nyersterméket diklór-metánban felveszszük, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és bepároljuk. A kapott nyersterméket vákuumban (2451 Pa) desztillálva tisztítjuk. 22,7 g (72%) tiszta 3-(N,N-diizopropil-amino)-propanolt kapunk, forráspont: 109-112 °C.
C)lépés g (31,4 mmol) fenti B) lépés szerint előállított vegyület 15 ml diklór-metánnal készült oldatához 72 mg (3,1 mmol) fém-nátriumot adunk, majd szobahőmérsékleten, cseppenként hozzáadjuk 2,5 g (15,7 mmol) karbonil-diimidazol 30 ml diklór-metánnal készült oldatát. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán keresztül keverjük. A visszamaradt szilárd anyagot leszűrjük, és a szerves fázist 2 x 40 ml vízzel, majd 3 x 25 ml 0,03 n sósavoldattal mossuk, ezután vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. A kapott nyersterméket szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk, az eluálást 7:3 arányú kloroform/aceton eleggyel végezzük. 2,3 g bisz[3-(N,N-diizopropil-amino)-propil]-karbonátot kapunk.
| Elemanalízis: | C% | H% | N% |
| számított: | 66,24 | 11,70 | 8,13 |
| talált: | 65,52 | 11,73 | 8,01 |
'H-NMR: m (4H) 4,17; m (4H) 2,98; m (4H) 2,51; m (4H) 1,74; d (24H) 0,74.
I3C-NMR: 155,60; 66,44 (2C); 48,19 (4C); 41,08 (2C); 29,77 • ·
-67(2C); 20,84 (8C).
D) lépés
A fenti C) lépés szerint előállított vegyüietet 40 ml kloroformban oldjuk, és hozzáadunk 6,7 ml (13,4 mmol) 2 n dietil-éteres hidrogén-klorid-oldatot. Az oldatot szárazra pároljuk, és a kapott szilárd anyagot dietil-éterben háromszor felvesszük, *
majd ismét szárazra pároljuk. 3,2 g cím szerinti terméket kapunk v viaszos, szilárd anyag formájában.
| Elemanalízis: | C% | H% | N% | Cl% |
| számított: | 54,67 | 10,14 | 6,71 | 16,99 |
| talált: | 53,05 | 9,96 | 6,46 | 17,71 |
’H-NMR: t (4H) 4,22; m (4H) 3,71; m (4H) 3,20; m (20H) 2,10; m (24H) 1,31.
13C-NMR: 158,17; 68,38 (2C); 58,08 (4C); 47,17 (2C); 29,10 (2C); 20,67 (4C); 19,11 (4C).
35. példa
BÍsz[5-(N,N-diizopropil-amino)-pentil]-karbonát-dihidroklorid
A) lépés
51,6 ml (0,368 mól) diizopropil-amin 200 ml diklór-metánnal készült oldatát 20 g (0,175 mól) glutársavanhidrid 200 ml diklór-metánnal készült szuszpenziójához adjuk. A reakcióelegyet 6 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük, 2 x 200 ml 1 n sósavoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és szárazra pároljuk. 37,7 g nyers Ν,Ν-diizopropil-glutaril-monoamidot kapunk, amelyet a következő reakciólépésben közvetlenül felhasználunk.
-68B) lépés
30,2 g (0,14 mól) fenti A) lépés szerint előállított vegyület 200 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát cseppenként hozzáadjuk 21 g (0,561 mól) lítium-alumínium-hidrid 300 ml tetrahidrofuránnal készült, visszafolyató hűtő alatt forralt szuszpenziójához. A beadagolás befejezése után a reakcióelegyet 30 percen keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük, egy éjszakán keresztül keverjük, és ezután hozzáadjuk 66 ml tetrahidrofurán és 8,5 ml víz elegyét, majd 22 ml 20%-os nátrium-hidroxid-oldatot. A vizes fázist 32%-os nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, és 3 x 200 ml kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és bepároljuk. 22,3 g (85%) 5-(N,N-diizopropil-amino)-pentanolt kapunk, amelyet a következő lépésben e formában használunk fel.
C) lépés g (37,4 mmol) fenti B) lépés szerint előállított vegyület 20 ml diklór-metánnal készült oldatához 86 mg (3,7 mmol) fém-nátriumot adunk, majd szobahőmérsékleten, cseppenként hozzáadjuk 3 g (18,7 mmol) karbonil-diimidazol 40 ml diklór-metánnal készült oldatát. A reakcióelegyet egy éjszakán keresztül keverjük. A kapott szilárd anyagot leszűrjük, és a szerves fázist 2 x 40 ml vízzel, majd 8 x 25 ml 0,03 n sósavoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert elpárologtatjuk. 5,6 g bisz[5-(N,N-diizopropil-amino)-pentil]-karbonátot kapunk.
| Elemanalízis: | C% | H% | N% |
| számított: | 68,95 | 12,08 | 6,99 |
| talált: | 79,00 | 12,50 | 6,85 |
!H-NMR: m (4H) 4,12; m (4H) 2,99; m (4H) 2,37; m (4H) 1,68; m (8H) 1,51-1,28; d (24H) 0,99.
13C-NMR: 155,54; 68,00 (2C); 55,34 (4C); 47,71 (2C); 35,30 (2C); 26,91 (2C); 24,91 (2C); 21,39 (8C).
D) lépés
A fenti C) lépés szerint előállított vegyületet 100 ml kloroformban oldjuk, és hozzáadunk 14 ml (28 mmol) 2 n dietil-éteres hidrogén-klorid-oldatot. Az oldatot vákuumban bepároljuk, és a kapott szilárd anyagot dietil-éterben háromszor felvesszük, és újra szárazra pároljuk. 7 g (81%) cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában.
| Elemanalízis | : C% | H% | N% | Cl% |
| számított: | 58,33 | 10,64 | 5,92 | 14,97 |
| talált: | 57,41 | 10,39 | 5,07 | 13,50 |
| ’H-NMR: m | (4H)4,14; | m (4H) 3,67; | m (4H) 3,07; | m (12H) 1,80- |
-1,34; d (24H) 1,29.
13C-NMR: 158,91; 71,18 (2C); 57,80 (4C); 50,17 (2C); 30,19 (2C); 29,67 (2C); 25,30 (2C); 20,67 (4C); 19,07 (4C).
36. példa [5-(N,N-Diizopropil-amino)-pentil]-[3-(N,N-diizopropil-amino)-propilj-karbonát-di hidroklorid
A) lépés
1,95 g (12 mmol) 34. példa B) lépése szerint előállított vegyület 25 ml kloroformmal készült oldatához 2,2 g (13,5 mmol) karbonil-diimidazolt adunk, és a reakcióelegyet szobahőmérsék-70leten 4 órán keresztül keverjük. A szerves fázist 25 ml vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert vákuumban elpárologatjuk. A nyersterméket 25 ml tetrahidrofuránban oldjuk, és a kapott oldatot 2,5 g (13,5 mmol) 35. példa C) lépése szerint előállított vegyület 25 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához adjuk, amelyet előzetesen 2,5 ml (13,5 mmol) 1,6 mol/1 koncentrációjú butil-lítium-oldattal kezeltünk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán keresztül keverjük, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A nyersterméket 50 ml kloroformban oldjuk, az oldatot 2 x 25 ml vízzel, majd 6 x 15 ml 0,03 n sósavoldattal mossuk, és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, és a maradék nyersterméket gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást 3:7 arányú n-hexán/etil-acetát eleggyel végezzük. 1,15 g [5-(N,N-diizopropil-amino)-pentil]-[3-(N,N-diizopropil-amino)-propil]-karbonátot kapunk.
| Elemanalízis: | C% | H% | N% |
| számított: | 67,70 | 11,90 | 7,52 |
| talált: | 67,10 | 11,82 | 7,27 |
’H-NMR: m (2H) 4,17; m (2H) 4,12; m (4H) 2,98; m (2H) 2,36;
m (2H) 1,73; m (2H) 1,67; m (4H) 1,49-1,26; d (24H) 0,98.
13C-NMR: 155,54; 68,12; 66,48; 48,55 (2C); 48,16 (2C); 45,21; 41,05; 31,27; 29,70; 28,87; 23,66; 20,82 (8C).
B) lépés
A fenti A) lépés szerint előállított vegyületet 25 ml dietilterben oldjuk, és hozzáadunk 3 ml (6,2 mmol) 2 n dietil-éteres hidrogén-klorid-oldatot. Az oldószert vákuumban elpárolog• ·
-71 tatjuk, és a maradék szilárd anyagot dietil-éterben oldjuk, és háromszor bepároljuk. 1,35 g (50%) cím szerinti vegyületet kapunk.
| Elemanalízis: | C% | H% | N% | Cl% |
| számított: | 56,62 | 10,41 | 6,29 | 15,92 |
| talált: | 53,52 | 10,38 | 5,73 | 16,82 |
’H-NMR: m (2H) 4,20; m (2H) 4,15; m (4H) 3,69; m (2H) 3,20 m (2H) 3,07; m (2H) 2,10; m (4H) 1,68; m (2H) 1,42; d (12H) 1,30; d (12H) 1,29.
,3C-NMR: 158,49; 71,46; 68,13; 58,10 (2C); 57,81 (2C); 50,17;
47,18; 30,21; 29,70; 29,28; 25,29; 20,71 (4C); 19,10 (4C).
37, példa
Bisz [(N-butil-piperid-3-iI)-metiI] -kar bonát-dihidro klór id A) lépés
174 ml (0,17 mól) 1 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk 20 g (0,17 mól) 3-(hidroxi-metil)-piperidin és 23 ml (0,2 mól) butil-bromid 200 ml etanollal készült oldatához. A reakcióelegyet 4 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd az oldószert vákuumban bepároljuk. A vizes oldatot sósavval megsavanyítjuk, és dietil-éterrel mossuk, majd 32%-os nátrium-hidroxid-oldattal pH 12 értékre állítjuk, és dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes nátrum-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A nyersterméket desztillálással tisztítjuk. 23 g (79%) N-butil-3-(hidroxi-metil)-piperidint kapunk, forráspont: 115-117 °C/774 Pa.
- 72 B) lépés
8,14 g (50 mmol) karbonil-diimidazolt adunk 6,6 g (50 mmol) fenti A) lépés szerint előállított vegyület 100 ml diklór-metánnal készült oldatához, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4 órán keresztül keverjük, majd az oldatot hozzáadjuk egy szuszpenzióhoz, amely 8,6 g (50 mmol) fenti A) lépés szerinti vegyületből előállított nátriumsót és 1,5 g (50 mmol) 80%-os nátrium-hidrid szuszpenziót tartalmaz 25 ml tetrahidrofuránban. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán keresztül keverjük, majd az oldószereket vákuumban eltávolítjuk, és a kapott nyersterméket 100 ml diklór-metánban oldjuk, és az oldatot 2 x 100 ml vízzel, majd 6 x 100 ml 0,03 n sósavoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. 10,9 g bisz[(N-butil-piperid-3-il)-metil]-karbonátot kapunk.
| Elemanalízis: | C% | H% | N% |
| számított: | 68,44 | 10,94 | 7,60 |
| talált: | 69,66 | 11,38 | 7,51 |
’H-NMR: m (4H) 4,00; m (2H) 2,89; m (2H) 2,80; 2 (4H) 2,30; m (20H) 2,10-1,21; m (2H) 1,01; t (6H) 0,91.
13C-NMR: 155,52; 71,01 (2C); 59,15 (2C); 57,12 (2C); 54,31 (2C); 36,00 (2C); 29,24 (2C); 27,34 (2C); 24,86 (2C);
20,98 (2C); 14,21 (2C).
C) lépés
A fenti B) lépés szerint előállított vegyületet 200 ml dietil-éterben oldjuk, és hozzáadunk 29,6 ml (51,9 mmol) 2 n dietiléteres hidrogén-klorid-oldatot. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a szilárd maradékot kloroformban feloldjuk, és három-Ί3 szór bepároljuk, majd dietil-éterrel eldörzsöljük. 5,6 g (25%) cím szerinti vegyületet kapunk fehér, szilárd anyag formájában, olvadáspont: 197-199 °C.
| Elemanalízis: | C% | H% | N% | Cl% |
| számított: | 57,13 | 9,59 | 6,35 | 16,06 |
| talált: | 55,87 | 9,49 | 6,22 | 15,72 |
’H-NMR: m (4H) 4,10; m (4H) 3,55; m (4H) 3,08; m (4H) 2,91 -2,64; m (2H) 2,20; m (10H) 2,05-1,59; m (6H) 1,42-1,19; t (6H) 0,88.
13C-NMR: 163,21; 72,28 (2C); 60,33 (2C); 57,14 (2C); 55,67 (2C); 36,90 (2C); 28,29 (2C); 26,90 (2C); 25,12 (2C); 22,19 (2C); 15,67 (2C).
38. példa
Bisz[6-(N,N-dibutil-amino)-hex-3-iIJ-karbonát-dihidroklorid-hidrát
A)lépés ml (1,48 mól) nitro-metán és 3,7 ml (0,029 mól) 1,1,3,3-tetrametil-guanidin 180 ml acetonitrillel készült oldatához lassan hozzáadunk 25 g (0,297 mól) etil-vinil-ketont, miközben a reakcióelegy hőmérsékletét jeges hűtéssel szobahőmérsékleten tartjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 48 órán keresztül keverjük, majd hozzáadunk 70 ml vizet, és a pH-t ecetsavval 5-re állítjuk be. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, és a vizes fázist 2 x 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 100 ml jéghideg vízzel mossuk, és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. 42 g 6-nitro-hexán-3-ont kapunk nyerstermék fór-74májában, amelyet a következő reakciólépésben közvetlenül felhasználunk.
B) lépés g (0,23 mól) fenti A) lépés szerinti vegyület 340 ml etanollal készült oldatához szobahőmérsékleten 5 g (0,132 mól) nátrium-bór-hidridet adunk. A reakcióelegyet 2 órán keresztül keverjük, majd tömény sósavval megsavanyítjuk, és a sókat leszűrjük, a szűrletet bepároljuk. 27 g nyers 6-nitro-hexán-3-olt kapunk, amelyet a következő lépésben e formában használunk fel.
C) lépés g (0,196 mól) fenti B) lépés szerinti vegyület és 8300 mg platina-oxid 200 ml metanollal készült elegyét szobahőmérsékleten 2,07· 105 Pa nyomáson hidrogénezzük, majd a katalizátort leszűrjük, és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradék nyersterméket desztillálással tisztítjuk. 4 g (17%) 6-amino-hexán-3-olt kapunk, forráspont: 104-106 °C/1290 Pa.
D) lépés
6,3 ml (68 mmol) 32%-os nátrium-hidroxid-oldatot adunk 4 g (34 mmol) fenti C) lépés szerint előállított vegyület és
7,6 ml (68 mmol) butil-bromid elegyéhez 40 ml etanolban. A reakcióelegyet 24 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A vizes oldatot sósavval megsavanyítjuk, dietil-éterrel mossuk, majd 32%-os nátrium-hidroxid-oldattal pH 12 értékre állítjuk be, és dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A kapott nyersterméket gyorskromatográfiásan
-75• · • · « · • · • · 9 tisztítjuk, az eluálást 15:1:0,3 arányú kloroform/metanol/tömény ammónia eleggyel végezzük. 2,4 g (31%) 6-(N,N-dibutil-amino)-hexán-3-olt kapunk.
E) lépés
0,85 g (5,2 mmol) karbonil-diimidazolt adunk 1,2 g (5,2 mmol) fenti D) lépés szerinti vegyület 25 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4 órán keresztül keverjük, majd hozzáadjuk egy szuszpenzióhoz, amely 1,2 g (5,2 mmol) fenti D) lépés szerinti vegyületből előállított nátriumsót és 125 mg (5,2 mmol) 80%-os nátrium-hidrid szuszpenziót tartalmaz 25 ml tetrahidrofuránban. A reakcióelegyet 4 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A nyersterméket 100 ml dietil-éterben oldjuk, és az oldatot 2 x 20 ml vízzel, majd 6 x 20 ml 0,03 n sósavoldattal mossuk, és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítva 1,4 g bisz[6-(N,N-dibutil-amino)-hex-3-il]-karbonátot kapunk.
| Elemanalízis: | C% | H% | N% |
| számított: | 71,85 | 12,47 | 5,78 |
| talált: | 72,25 | 12,78 | 6,17 |
‘H-NMR: m (2H) 4,67; m (12H) 2,44-2,35; m (28H) 1,71-1,20; t (6H) 0,94; t (12H) 0,92.
13C-NMR: 155,47; 79,67 (2C); 53,99 (6C); 31,78 (2C); 29,48 (4C); 27,33; 27,23; 23,04; (2C); 22,91 (4C); 14,25 (4C); 9,69 (2C).
F) lépés
A fenti E) lépés szerint előállított vegyületet 100 ml kloroformban oldjuk, és hozzáadunk 2,88 ml (5,761 mmol) 2 n dietil-76-éteres hidrogén-klorid-oldatot. Az oldószert vákuumban elpárologatjuk, és a kapott nyersterméket kloroformban oldjuk, háromszor bepároljuk, majd dietil-éterrel eldörzsöljük. 1,2 g (22%) cím szerinti vegyületet kapunk.
| Elemanalízis: | C% | H% | N% | Cl% |
| számított: | 60,50 | 11,20 | 4,87 | 12,32 |
| talált: | 59,36 | 11,01 | 4,95 | 12,31 |
'H-NMR: m (2H) 4,71; m (12H) 3,19-3,07; m (20H) 1,76-1,59; m (8H) 1,35; t (12H) 0,91; t (6H) 0,89.
13C-NMR: 158,64 (0,5C); 158,42 (0,5C); 83,45; 83,37; 55,69 (4C); 55,17; 55,01; 32,77; 32,63; 29,45; 29,17; 28,14 (4C); 22,21 (5C); 22,11; 15,73 (4C); 11,73; 11,54.
39. példa
Bisz[2-(N-butiI-piperid-2-iI)-etiI]-karbonát-dihidroklorid-hidrát
A) lépés
156 ml (0,156 mól) 1 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk 20 ml (0,156 mól) 2-(2-hidroxi-etil)-piperidin és 21 ml (0,187 mól) butil-bromid 200 ml etanollal készült elegyéhez. A reakcióelegyet 4 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A vizes oldatot sósavval megsavanyítjuk, és dietil-éterrel mossuk, majd 32%-os nátrium-hidroxid-oldattal pH 12 értékre állítjuk, és dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk, és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A kapott nyersterméket desztillálással tisztítjuk. 1,7 g (40%) N-butil-2-(2-hidroxi-etil)-piperidint kapunk, forráspont: 88-99 °C/12,9 Pa.
-77B) lépés
2,9 g (18 mmol) karbonil-diimidazolt adunk 3,3 g (18 mmol) fenti A) lépés szerinti vegyület 50 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4 órán keresztül keverjük, majd hozzáadjuk egy szuszpenzióhoz, amely
3,3 g (18 mmol) fenti A) lépés szerinti vegyületből előállított nátriumsót és 540 mg (18 mmol) 80%-os nátrium-hidroxid szuszpenziót tartalmaz 50 ml tetrahidrofuránban. Az elegyet 2 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A nyersterméket 100 ml dietil-éterben oldjuk, és az oldatot 2 x 70 ml vízzel, majd 6 x 80 ml 0,03 n sósavoldattal mossuk, és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, és a maradék nyersterméket gyorskromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást 15:1:0,3 arányú kloroform/metanol/tömény ammónia eleggyel végezzük. 2 g bisz[2-(N-butil-piperid-2-il)-etil]-karbonátot kapunk.
| Elemanalízis: | C% | H% | N% |
| számított: | 69,65 | 11,19 | 7,06 |
| talált: | 69,67 | 11,00 | 7,03 |
'H-NMR: m (4H) 4,27-4,06; m (1H) 2,82; m (1H) 2,76; m (2H) 2,66-2,52; m (6H) 2,45-2,14; m (2H) 2,04-1,87; m (22H) 1,82-1,16; t (6H) 0,89.
13C-NMR: 155,37; 65,88 (2C); 57,03 (2C); 53,34 (2C); 51,49 (2C); 30,40 (2C); 29,98 (2C); 28,41 (2C); 25,33 (2C); 23,34 (2C); 20,98 (2C); 14,23 (2C).
• ·
- 78 C) lépés
A fenti B) lépés szerint előállított vegyületet 30 ml dietil-éterben oldjuk, és hozzáadunk 5 ml (10 mmol) 2 n dietil-éteres hidrogén-klorid-oldatot. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, és a maradék szilárd anyagot kloroformban feloldjuk, háromszor bepároljuk, majd dietil-éterrel eldörzsöljük. 1,5 g (18%) cím szerinti vegyületet kapunk fehér, szilárd anyag formájában.
| Elemanalízis: | C% | H% | N% | Cl% |
| számított: | 56,66 | 9,92 | 5,75 | 14,54 |
| talált: | 55,96 | 10,21 | 5,49 | 14,02 |
'H-NMR: m (4H) 4,38-4,05; m (10H) 3,58-3,22; m (20H) 2,43-1,50; m (4H) 1,35; t (6H) 0,91.
13C-NMR: 154,48; 64,16+63,99 (2C); 59,91+58,14+57,92 (2C);
52,81+52,45 (2C); 48,92+48,23+47,90 (2C); 29,47; 27,52+27,36+26,88+26,21 (2C); 24,62; 24,49 (2C); 22,95+22,64+22,44+22,04 (2C); 20,35+20,17+20,00+ + 19,89+19,75 (4C); 13,70 (2C).
40. példa
Bisz l(S)-5-(N,N-dibutil-amino)-pent-2-il]-karbon át-dihidroklorid-hidrát
A) lépés mg platina-oxidot adunk 4,7 g (35 mmol) (S)-5-nitro-2-pentanol [Nakamura K. és munkatársai, Tetrahedron Letters, 46, 7471-7481 (1990)] 30 ml etanollal készült oldatához, és a reakcióelegyet 2,07 105 Pa nyomáson, szobahőmérsékleten hidrogénezzük, majd a katalizátort leszűrjük, és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. 3,4 g (94%) nyers (S)-5-amino-2-pentanolt * ·
-79kapunk, amelyet a következő lépésben e formában használunk fel.
B) lépés ml (44 mmol) 1 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk 2,7 g (22 mmol) fenti A) lépés szerinti vegyület és 5 ml (46 mmol) butil-bromid elegyéhez 50 ml etanolban. A reakcióelegyet 4 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A vizes oldatot sósavval megsavanyítjuk, dietil-éterrel mossuk, majd 32%-os nátrium-hidroxid-oldattal pH 12 értékre állítjuk, és dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázisokat vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A kapott nyersterméket gyorskromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást 10:1:0,1 arányú kloroform/metanol/tömény ammónia eleggyel végezzük. 1,6 g (30%) tiszta (S)-5-(N,N-dibutil-amino)-2-pentanolt kapunk.
C) lépés
0,59 g (3,6 mmol) karbonil-diimidazolt adunk 0,8 g (3,6 mmol) fenti B) lépés szerinti vegyület 15 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához, és a reakcióelegyet 4 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd egy szuszpenzióhoz adjuk, amely 0,8 g (3,6 mmol) fenti B) lépés szerinti vegyületből előállított nátriumsót és 109 mg (3,6 mmol) 80%-os nátrium-hidroxid szuszpenziót tartalmaz 15 ml tetrahidrofuránban. A reakcióelegyet 4 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, és a maradék nyersterméket 50 ml dietil-éterben oldjuk, az oldatot 2 x 10 ml vízzel, majd 6 x 10 ml 0,03 n sósavoldattal mossuk, és vízmentes nátrium-szulfát szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a
-80nyersterméket gyorskromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást 9:1 arányú kloroform/metanol eleggyel végezzük. 950 mg bisz[(S)-5-(N’-dibutil-amino)-pent-2-il]-karbonátot kapunk.
| Elemanalízis: | C% | H% | N% |
| számított: | 71,00 | 12,36 | 6,13 |
| talált: | 65,50 | 11,25 | 5,90 |
'H-NMR: m (2H) 4,76; m (12H) 2,37; m (24H) 1,67-1,19; d (6H) 1,27; t (12H) 0,93.
13C-NMR: 154,74; 75,01 (2C); 54,01 (6C); 34,01 (2C); 29,41 (4C); 23,17 (2C); 20,90 (4C); 20,13 (2C); 14,25 (4C).
D) lépés
Fenti C) lépés szerint előállított vegyületet 10 ml kloroformban oldjuk, és hozzáadunk 2 ml (4 mmol) 2 n dietil-éteres hidrogén-klorid-oldatot. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, és a maradék szilárd anyagot kloroformban oldjuk, háromszor bepároljuk, majd dietil-éterrel eldörzsöljük. 1,1 g (58%) cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában.
| Elemanalízis: | C% | H% | N% | Cl% |
| számított: | 59,21 | 11,04 | 5,11 | 12,95 |
| talált: | 58,87 | 11,20 | 5,55 | 13,34 |
’H-NMR: m (2H) 4,80; m (12H) 3,12; m (16H) 1,56-1,81; m (8H) 1,35; d (6H) 1,27; t (12H) 0,91.
13C-NMR: 157,77; 78,51 (2C); 55,67 (4C); 55,12 (2C); 34,70 (2C); 34,70 (2C); 28,12 (4C); 22,19 (6C); 21,88 (2C); 15,71 (4C).
-81 41. példa
Bisz[(N-butil-pirroIidin-3-il)-metil]-karbonát-dihidroklorid-monohidrát
A) lépés
123 ml 32%-os nátrium-hidroxid-oldatot adunk 50 g (0,66 mól) glicin és 75 ml (0,66 mól) butil-bromid elegyéhez 600 ml metanolban és 600 ml vízben, a reakcióelegyet 24 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A nyersterméket etanolban oldjuk, a sókat háromszori szűréssel eltávolítjuk, és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A kapott nyersterméket gyorskromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást 6:4:0,5 arányú kloroform/metanol/tömény ammónia eleggyel végezzük. 36 g N-butil-glicint kapunk.
B) lépés g (0,27 mól) fenti A) lépés szerinti vegyület, 9,9 g (0,33 mól) paraformaldehid és 63 g (0,52 mól) magnézium-szulfát 500 ml toluollal készült szuszpenziójához 30 ml (0,33 mól) metil-akrilátot adunk. A reakcióelegyet 2 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd a szerves fázist 400 ml 1 n sósavoldattal extraháljuk. A vizes oldatot nátrium-hidrogén-karbonáttal pH 8 értékre állítjuk, és 5 x 150 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes nátrum-szulfát felett szárítjuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. 10,6 g (21%) nyers metil-N-butil-pirrolidin-3-karboxilátot kapunk, amelyet a következő lépésben e formában használunk fel.
C) lépés
10,6 g (54 mmol) fenti B) lépés szerinti vegyület 30 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát 0 °C-on lassan hozzáadjuk 2,3 g • · • ·
-82(60 mmol) lítium-alumínium-hidrid 100 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán keresztül keverjük, majd hozzáadjuk 7 ml tetrahidrofurán és 1 ml víz elegyét, ezután pedig 2,3 ml 32%-os nátrium-hidroxid-oldatot és 9 ml vizet. A kapott sókat leszűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. 7,4 g (87%) nyers N-butil-3-(hidroxi-metil)-pirrolidint kapunk, amelyet a következő lépésben e formában használunk fel.
D) lépés
3,7 g (23 mmol) karbonil-diimidazolt adunk 3,6 g (23 mmol) fenti C) lépés szerinti vegyület 75 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4 órán keresztül keverjük. Az oldatot ezután hozzáadjuk egy szuszpenzióhoz, amely 3,6 g (23 mmol) fenti C) lépés szerinti vegyületből előállított nátriumsót és 680 mg (23 mmol) 80%-os nátrium-hidrid szuszpenziót tartalmaz 75 ml tetrahidrofuránban. A reakcióelegyet 4 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A nyersterméket 100 ml dietil-éterben oldjuk, és az oldatot 2 x 50 ml vízzel, majd 6 x 50 ml 0,3 n sósavoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk.
3,6 g bisz[(N-butil-pirrolidin-3-il)-metil]-karbonátot kapunk.
| Elemanalízis: | C% | H% | N% |
| számított: | 67,02 | 10,66 | 8,23 |
| talált: | 66,39 | 11,41 | 8,01 |
’H-NMR: in (4H) 4,03; m (16H) 2,70-2,21; m (2H) 2,04-1,86; m (10H) 1,53-1,20; t (6H) 0,88.
13C-NMR: 155,34; 71,16 (2C); 57,32 (2C); 56,28 (2C); 53,93
- 83 (2C); 36,45 (2C); 31,17 (2C); 27,28 (2C); 20,92 (2C);
14,18 (2C).
E) lépés
A fenti D) lépés szerinti vegyületet 180 ml kloroformban oldjuk, és hozzáadunk 10,5 ml (21 mmol) 2 n dietil-éteres hidrogén-klorid-oldatot. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, és a maradék szilárd anyagot kloroformban oldjuk, háromszor bepároljuk, és dietil-éterrel eldörzsöljük. 3,5 g (87%) cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában.
| Elemanalízis: | C% | H% | N% | Cl% |
| számított: | 52,89 | 9,34 | 6,49 | 16,43 |
| talált: | 52,69 | 9,54 | 6,35 | 15,99 |
'H-NMR: m (4H) 4,19; m (14H) 3,87-2,77; m (2H) 2,23; m (2H) 1,88; m (4H) 1,65; m (4H) 1,34; t (6H) 0,88.
13C-NMR: 158,10; 71,50 (2C); 58,34 (2C); 58,00 (2C); 56,67 (2C); 38,31 (2C); 30,11 (2C); 28,54 (2C); 22,06 (2C); 15,64 (2C).
42. példa
Bisz[5-(N-fenil-N-etil-amino)-pent-2-il]-karbonát-dihidroklorid-hidrát
A) lépés
13,2 ml (130 mmol) levulinsavból és 18,1 ml (155 mmol) N-etil-anilinből kiindulva, lényegében a 10. példa A) és B) lépésében leírtak szerint eljárva 5,8 g bisz[5-(N-fenil-N-etil-amino)-pent-2-il]-karbonátot kapunk.
| Elemanalízis: | C% | H% | N% |
| számított: | 73,60 | 9,15 | 6,36 |
| talált: | 73,60 | 9,20 | 6,34 |
• ·
-84’H-NMR: m (4H) 7,23; m (6H) 6,72-6,63; m (2H) 4,81; q (2H) 3,38; q (2H) 3,36; m (4H) 3,28; m (8H) 1,66; d (3H) 1,32; d (3H) 1,31; t (3H) 1,16; t (3H) 1,15.
I3C-NMR: 154,70; 148,00 (2C); 129,44 (4C); 115,72 (2C);
112,07 (4C); 74,94 (2C); 50,21 (2C); 45,09 (2C);
33,56 (2C); 23,65 (2C); 20,22 (2C); 12,42 (2C).
B) lépés
A fenti A) lépés szerinti vegyületből kiindulva, lényegében az 1. példa E) lépésében leírtak szerint eljárva kapjuk a cím sze-
| rinti terméket. | |||
| Elemanalízis: | C% | H% | N% |
| számított: | 61,01 | 8,34 | 5,27 |
| talált: | 53,52 | 9,56 | 5,61 |
’H-NMR: m (10H) 7,62-7,41; m (2H) 4,50; m (8H) 3,65-3,50; m (8H) 1,55-1,13; d (3H) 1,07; t (3H) 1,05; t (3H) 1,04.
13C-NMR: 157,41; 139,45 (2C); 133,57 (6C); 124,94 (4C); 78,16 (2C); 60,29 (2C); 57,47; 57,36; 34,45; 34,38; 23,37 (2C); 21,70 (2C); 12,49.
43. példa
Bi sz[3-(N,N-dibutil-amino)-benzil]-karbonát-dihidroklorid-hidrát
A) lépés g (0,105 mól) 3-amino-benzil-alkoholból, 39 ml (0,34 mól) butil-bromidból és 300 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldatból kiindulva, a 40. példa B) lépésében leírtak szerint eljárva 8,8 g (36%) 3-(dibutil-amino)-benzil-alkoholt kapunk.
• ·
- 85 B)lépés
8,5 g (36 mmol) fenti A) lépés szerinti vegyületet, 2,9 g (18 mmol) karbonil-diimidazolt és 540 mg (18 mmol) 80%-os nátrium-hidridet alkalmazva, a 40. példa C) lépésében leírtak szerint eljárva 2,2 g (25%) bisz[3-(N,N-dibutil-amino)-benzil-karboná-
| tót kapunk. | |||
| Elemanalízis: | C% | H% | N% |
| számított: | 74,96 | 9,74 | 5,64 |
| talált: | 74,31 | 9,43 | 5,69 |
'H-NMR: t (2H) 7,19; m (6H) 6,63; s (4H) 5,12; m (8H) 3,26; m (8H) 1,64-1,49; m (8H) 1,36; t (12H) 0,96.
13C-NMR: 155,48; 148,52 (2C); 136,35 (2C); 129,53 (2C);
115,13 (2C); 111,90 (2C); 111,58 (2C); 70,56 (2C); 50,88 (4C); 29,52 (4C); 20,50 (4C); 14,17 (4C).
C) lépés
2,2 g (4,4 mmol) fenti B) lépés szerinti vegyületet 20 ml dietil-éterben oldunk, és hozzáadunk 4,4 ml (8,8 mmol) 2 n dietil-éteres hidrogén-klorid-oldatot. Az oldószert elpárologtatjuk, és a nyersterméket kloroformban oldjuk, és háromszor bepároljuk.
2,4 g cím szerinti vegyületet kapunk.
| Elemanalízis: | C% | H% | N% | Cl% |
| számított: | 63,36 | 8,92 | 4,77 | 12,07 |
| talált: | 62,73 | 8,64 | 4,67 | 11,78 |
’H-NMR: m (8H) 7,62-7,44; s (4H) 5,23; m (8H) 3,53; m (16H) 1,43-1,09; t (12H) 0,73.
13C-NMR: 157,92; 140,96 (2C); 140,47 (2C); 133,93 (2C);
132,77 (2C); 125,24 (2C); 124,32 (2C); 71,90 (2C); 61,47 (4C); 29,39 (4C); 21,87 (4C); 15,59 (4C).
• ·
-8644. példa
Bisz[4-(N,N-dibutil-amino-metil)-benzil]-karbonát-dihidroklorid
A) lépés g (0,132 mól) 4-(amino-metil)-benzoesavat adunk 5,5 g (0,145 mól) lítium-alumínium-hidrid 300 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához szobahőmérsékleten. A szuszpenziót 4 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük, és hozzáadunk 32 ml 7:1 arányú tetrahidrofurán/víz elegyet, 10 ml 32%-os nátrium-hidroxid-oldatot és 40 ml vizet. A kivált szilárd anyagot leszűrjük, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. 7 g 4-(amino-metil)-benzil-alkoholt kapunk, amelyet a következő lépésben közvetlenül felhasználunk.
B) lépés g (50 mmol) fenti A) lépés szerinti vegyületből, 12 ml (110 mmol) butil-bromidból és 110 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldatból kiindulva, lényegében a 40. példa B) lépésében leírtak szerint eljárva 2,2 g (18%) 4-(dibutil-amino)-benzil-alkoholt kapunk.
C) lépés
2,1 g (8,4 mmol) fenti B) lépés szerinti vegyületből, 680 mg (4,2 mmol) karbonil-diimidazolból és 126 mg (4,2 mmol) 80%-os nátrium-hidridből kiindulva, lényegében a 40. példa C) lépésében leírtak szerint eljárva 890 mg (40%) bisz[4-(N,N-dibutil-amino-metil)-benzil]-karbonátot állítunk elő.
| Elemanalízis: | C% | H% | N% |
| számított: | 75,53 | 9,99 | 5,34 |
| talált: | 76,32 | 9,89 | 5,26 |
• · ·
-87’H-NMR: s (8H) 7,32; s (4H) 5,16; s (4H) 3,53; m (H) 2,39; m (16H) 1,51-1,19; t (12H) 0,87.
I3C-NMR: 155,27; 141,11 (2C); 133,53 (2C); 129,06 (4C);
128,41 (4C); 69,85 (2C); 58,45 (2C); 53,70 (4C);
29,39 (4C); 20,76 (4C); 14,26 (4C).
D) lépés
700 mg (1,4 mmol) fenti C) lépés szerinti vegyületet 10 ml dietil-éterben oldunk, és hozzáadunk 1,4 ml (2,8 mmol) 2 n dietil-éteres hidrogén-klorid-oldatot. Az oldószert elpárologtatjuk, és a kapott nyersterméket kloroformban oldjuk, és háromszor bepároljuk. 690 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
| Elemanalízis | : C% | H% | N% | Cl% |
| számított: | 66,31 | 9,11 | 4,69 | 11,86 |
| talált: | 66,56 | 9,19 | 4,61 | 11,79 |
| 'H-NMR: m | (8H) 7,42; | s (4H) 5,14; | s (4H) 4,27; | m (8H) 3,03; |
m (8H) 1,61; m (8H) 1,24; t (12H) 0,81. 13C-NMR: 158,17; 139,81 (2C); 134,13 (4C); 132,51 (2C);
131,68 (4C); 75,33 (2C); 59,36 (2C); 55,18 (4C);
27,93 (4C); 22,11 (4C); 15,60 (4C).
45. példa
Bisz [1-(N, N-dibutil-amino)-4-dodecil]-karbon át-dihidroklorid
A) lépés ml (0,5 mól) 4-amino-butiraldehid-dietil-acetál és 121 ml (1,1 mól) butil-bromid 1000 ml etanollal készült oldatához 1130 ml n nátrium-hidroxid-oldatot adunk. A reakcióelegyet 8 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldószert elpárologtatjuk, és a vizes oldatot dietil-éterrel extraháljuk. A szerves • ·
-88fázisokat egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A kapott nyersterméket frakcionált desztillálással tisztítjuk. 54 g (39%) 4-(dibutil-amino)-butiraldehid-dietil-acetált kapunk, forráspont: 95-106 °C/6,45 Pa. ]H-NMR: t (1H) 4,49; m (4H) 3,70-3,40; m (6H) 2,38; m (12H)
1,65-1,20; t (6H) 1,19; t (6H) 0,89.
B) lépés g (55 mmol) fenti A) lépés szerinti vegyület 150 ml 1 n sósavoldattal készült oldatát szobahőmérsékleten 2 órán keresztül keverjük, majd 150 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldattal semlegesítjük, és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. 11 g (100%) 4-(dibutil-amino)-buíiraldehidet kapunk, amelyet a következő lépésben e formában használunk fel.
’H-NMR: t (1H) 9,73; m (8H) 2,39; m (2H) 1,75; m (8H) 1,32; t (6H) 0,89.
C) lépés ml (55 mmol) 2 mol/1 koncentrációjú, tetrahidrofuránnal készült oktil-magnézium-bromid-oldathoz -15 °C-on, nitrogénatmoszférában hozzáadjuk 11 g (55 mmol) fenti B) lépés szerinti vegyület 200 ml dietil-éterrel készült oldatát. A reakciőelegyet a fenti hőmérsékleten 1 órán keresztül, majd szobahőmérsékleten további 1 órán keresztül keverjük. Az oldatot ezután 200 ml víz és 60 ml 1 n sósavoldat elegyébe öntjük. A fázisokat szétválasztjuk, és a vizes fázist dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A kapott • ·
-89nyersterméket szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, az eluálást 20:1:0,03 arányú kloroform/metanol/ammónia eleggyel végezzük. 6,4 g (37%) l-(N,N-dibutil-amino)-4-dodekanolt kapunk.
‘H-NMR: m (1H) 3,46; m (6H) 2,43; m (26H) 1,82-1,18; m (9H) 0,90.
D) lépés
1,6 g (10 mmol) karbonil-diimidazolt adunk 3,1 g (10 mmol) fenti C) lépés szerinti vegyület 100 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához, és a reakcióelegyet 4 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldószert vákuumban lehajtjuk, és a megfelelő imidazolidot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást 20:1:0,03 arányú kloroform/metanol/ammónia eleggyel végezzük. 3,2 g vegyületet kapunk, amelyet a következő lépésben e formában alkalmazunk.
’H-NMR: s (1H) 8,12; s (1H) 7,41; s (ÍH) 7,08; m (1H) 5,08; m (6H) 2,40; m (4H) 1,70; m (22H) 1,62-1,15; m (9H) 0,89.
E) lépés ml (8 mmol) 2 mol/1 koncentrációjú hexános butil-lítium-oldatot adunk 2,3 g (7,3 mmol) fenti C) lépés szerinti vegyület 50 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához -15 °C-on, és a reakcióelegyet a fenti hőmérsékleten 30 percen keresztül, majd szobahőmérsékleten 1 órán keresztül keverjük. Hozzáadjuk 3,2 g (8 mmol) fenti D) lépés szerinti vegyület 30 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán keresztül keverjük. Az oldószert elpárologtatjuk, és a kapott nyersterméket szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, az • · • · ·· • · ·
-90eluálást 30:1,3:0,1 arányú toluol/etanol/ammónia eleggyel végezzük. 0,8 g (17%) bisz[l-(N,N-dibutil-amino)-4-dodecil-kar-
| bonátot kapunk. | |||
| Elemanalízis: | C% | H% | N% |
| számított: | 75,40 | 12,96 | 4,29 |
| talált: | 74,65 | 12,70 | 4,26 |
’H-NMR: m (2H) 4,70; m (12H) 2,33-2,43; m (52H) 1,19-1,74; t (12H) 0,91; t (6H) 0,88.
13C-NMR: 155,35; 78,55 (2C); 53,99 (6C); 34,37 (2); 32,26 (2); 32,02 (2C); 29,67 (4C); 29,45 (5C); 29,40 (3C); 25,41; 22,99; 22,81 (2C); 20,91 (4C); 14,27 (6C).
F) lépés
700 mg (1,1 mmol) fenti E) lépés szerinti vegyületet 10 ml dietil-éterben oldunk, és hozzáadunk 1,1 ml (2,2 mmol) 2 n dietil-éteres hidrogén-klorid-oldatot. Az oldószert elpárologtatjuk, és a kapott terméket kloroformban oldjuk, és háromszor bepároljuk. 590 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
46. példa [4-(N,N-dibutil-amino)-butil]-[5-(N,N-dibutil-amino)-2-metil-pent-2-il]-karbonát-di hidro klorid
A) lépés
104 ml (157 mmol) 1,5 mol/1 koncentrációjú dietil-dietiléteres metil-magnézium-bromid-oldatot 0 °C-on, nitrogénatmoszférában lassan hozáadunk 17 g (75 mmol) N,N-dibutil-4-oxo-pentánamid 450 ml vízmentes dietil-éterrel készült oldatához. A reakcióelegyet 0 °C-on 5 órán keresztül keverjük, majd az oldószert vákuumban elpárologatjuk, és a nyersterméket 500 ml kloroformban oldjuk, majd 1 n sósavoldattal mossuk. A
-91 szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és bepároljuk. A kapott nyersterméket szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, az eluálást 1:1 arányú hexán/etil-acetát eleggyel végezzük. 4,7 g (26%) N,N-dibutil-4-hidroxi-4-metil-pentánamidot kapunk.
’H-NMR: m (4H) 3,28; t (2H) 2,45; t (2H) 1,82; m (8H) 1,631,20; m (6H) 1,21; t (3H) 0,94; t (3H) 0,90.
B) lépés
4.7 g (19 mmol) fenti A) lépés szerinti vegyület 250 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában 1,5 g (38 mmol) lítium-alumínium-hidridet adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán keresztül keverjük, majd 0 °C-ra hűtjük, hozzáadunk 10 ml 4:1 arányú tetrahidrofurán/víz elegyet, 3 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldatot, majd 11 ml vizet. A képződött sókat leszűrjük, és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A kapott nyersterméket szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, az eluálást 14:1:0,5 arányú kloroform/metanol/ammónia eleggyel végezzük. 3,8 g (78%) 5-(N,N-dibutil-amino)-2-metil-2-pentanolt kapunk.
'H-NMR: m (6H) 2,40; m (2H) 1,59; m (10H) 1,51-1,10; s (6H) 1,16; t (6H) 0,89.
C) lépés
1.8 g (8 mmol) fenti B) lépés szerinti vegyületből és 1,3 g (8 mmol) karbonil-diimidazolból kiindulva, lényegében a 45. példa D) lépésében leírtak szerint eljárva, kromatográfiás tisztítás után 1,23 g (46%) megfelelő imidazolidot kapunk.
‘H-NMR: s (1H) 8,08; s (1H) 7,37; s (1H) 7,03; m (6H) 2,39; m • ·
-92(2Η) 1,89; s (6H) 1,59; m (10H) 1,66-1,18; t (6H)
0,90.
D) lépés
0,84 g (4,2 mmol) 20. példa B) lépése szerinti vegyületből,
1,2 g (3,8 mmol) fenti C) lépés szerinti vegyületből és 2,6 ml (4,2 mmol) 2 n butil-lítium-oldatból kiindulva, lényegében a 45. példa E) lépésében leírtak szerint eljárva, kromatográfiás tisztítás után 590 mg (34%) [4-(N,N-dibutul-amino)-butil]-[5-(N,N-dibutil-amino)-2-metil-pent-2-il]-karbonátot kapunk.
’H-NMR: t (2H) 4,06; m (12H) 2,39; m (24H) 1,87-1,15; s (6H)
1,47; t (12H) 0,90.
E) lépés
1,3 g (1,3 mmol) fenti D) lépés szerint előállított vegyületet 50 ml dietil-éterben oldunk, és hozzáadunk 1,3 ml (2,6 mmol) n dietil-éteres hidrogén-klorid-oldatot. Az oldószert elpárologtatjuk, és a kapott terméket kloroformban oldjuk, és háromszor bepároljuk. 670 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
| Elemanalízis: | C% | H% | N% | Cl% |
| számított: | 58,48 | 10,68 | 5,05 | 14,39 |
| talált: | 60,99 | 11,37 | 5,27 | 13,34 |
’H-NMR: t (2H) 4,09; m (12H) 3,09; m (16H) 1,54-1,77; s (6H) 1,43; m (8H) 1,32; t (12H) 0,88.
13C-NMR: 156,78; 88,05; 69,82; 55,56 (4C); 55,32; 54,94;
39,41; 27,95 (4C); 27,65 (2C); 22,71; 22,19; 22,13 (4C); 20,89; 15,65 (4C).
-9347. példa
Bisz[5-(N-dodeciI-N-metiI-amino)-2-pentil]-karbonát-dihidroklorid
A) lépés ml (178 mmol) etil-klór-formiát 200 ml metilén-kloriddal készült oldatát -25 °C-on hozzáadjuk 30 g (162 mmol) dodecil-amin és 24 ml (178 mmol) trietil-amin 250 ml metilén-kloriddal készült oldatához. A beadagolás befejezése után a reakcióelegyet 0 °C-on 2 órán keresztül keverjük, majd a képződött sókat leszűrjük, és a szerves fázist 1 n sósavoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 40 g (96%) (dodecil-amino)-etil-karbamátot kapunk.
’H-NMR: széles s (1H) 4,62; q (2H) 4,11; q (2H) 3,16; m (2H) 1,48; s (18H) 1,27; t (3H) 0,90.
B) lépés
39,7 g (154 mmol) fenti A) lépés szerinti vegyület 250 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát szobahőmérsékleten hozzáadjuk 9,2 g (231 mmol) lítium-alumínium-hidrid 350 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához. A reakcióelegyet 2 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd 0 °C-on hozzáadunk 32 ml 4:1 arányú tetrahidrofurán/víz elegyet, 9 ml 20%-os nátrium-hidroxid-oldatot, és ezután 37 ml vizet. A képződött sókat leszűrjük, és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. 28 g (91%) N-metil-dodecil-amint kapunk.
’H-NMR: t (2H) 2,58; s (3H) 2,45; m (2H) 1,50; s (18H) 1,30; t (3H) 0,90.
-94C) lépés g (140 mmol) fenti B) lépés szerinti vegyületből és 13,6 g (117 mmol) levulinsavból kiindulva, lényegében a 10. példa A) lépésében leírtak szerint eljárva, tisztítás után 21,5 g (62%) N-metil-N-dodecil-4-oxo-pentánamidot kapunk.
’H-NMR: m (2H) 3,31; s (1,5H) 3,00; s (1,5H) 2,92; t (2H) 2,79; m (2H) 2,60; s (3H) 2,44; m (2H) 1,52; s (18H) 1,28; t (3H) 0,90.
D) lépés
21,3 g (71 mmol) fenti C) lépés szerinti vegyületből és 4,3 g (107 mmol) lítium-alumínium-hidridből kiindulva, lényegében a 10. példa B) lépésében leírtak szerint eljárva, tisztítás után 17,8 g 5-(N-metil-N-dodecil-amino)-2-pentanolt kapunk.
'H-NMR: m (1H) 3,71; m (4H) 2,38; s (3H) 2,23; m (6H) 1,83-1,39; s (18H) 1,28; d (3H) 1,18; t (3H) 0,90.
E) lépés
0,76 ml (6,9 mmol) metil-triflátot lassan hozzáadunk 0,56 g (3,5 mmol) karbonil-diimidazol 6 ml nitro-metánnal készült oldatához. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában 1 órán keresztül keverjük, majd cseppenként hozzáadjuk 2 g (6,9 mmol) fenti D) lépés szerinti vegyület 20 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 24 órán keresztül keverjük, majd az oldószereket vákuumban eltávolítjuk, és a nyersterméket 50 ml dietil-éterben oldjuk. A szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A kapott nyersterméket szilikagélen, oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást 15:1:1 arányú toluol/etanol/ammónia eleggyel végezzük.
• · • ·
-95 160 mg (10%) bisz[5-(N-dodecil-N-metil-amino)-2-pentil]-karbonátot kapunk.
| Elemanalízis: | C% | H% | N% |
| számított: | 74,44 | 12,83 | 4,69 |
| talált: | 72,73 | 12,00 | 5,00 |
’H-NMR: m (2H) 4,76; m (8H) 2,30; s (6H) 2,18; m (54H) 1,19-1,69; t (6H) 0,88.
13C-NMR: 154,72; 75,00 (2C); 58,10 (2C); 57,58 (2C); 42,37 (2C); 33,97 (2C); 32,07 (2C); 29,88 (2C); 29,80 (8C); 29,51 (2C); 27,77 (2C); 27,46 (2C); 23,28 (2C); 22,84 (2C); 20,13 (2C); 14,27 (2C).
F) lépés
120 mg (0,2 mmol) fenti E) lépés szerinti vegyületet 50 ml dietil-éterben oldunk, és hozzáadunk 0,2 ml (0,4 mmol) 2 n dietil-éteres hidrogén-klorid-oldatot. Az oldószert elpárologtatjuk, és a kapott terméket kloroformban oldjuk, majd háromszor bepároljuk. 130 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
| Elemanalízis: | C% | H% | N% | Cl% |
| számított: | 66,34 | 11,73 | 4,18 | 10,58 |
| talált: | 65,32 | 11,53 | 4,21 | 10,28 |
'H-NMR: m (2H) 4,75; m (8H) 3,09; s (6H) 2,82; m (12H) 1,58-1,85; m (42H) 1,18-1,38; m (6H) 0,83.
13C-NMR: 157,57; 77,62 (2C); 57,78; 57,51; 57,42; 57,19;
43,88; 43,71; 34,98; 34,88; 32,69 (2C); 32,62 (2C);
32,39 (4C); 32,01 (2C); 31,96 (2C); 29,23 (2C); 26,55; 26,45; 25,55 (2C); 22,43 (2C); 22,33 (2C); 22,12 (2C); 16,82 (2C).
-9648-56. példa
A szabad bázis formában lévő karbonátot metanolban old juk, és hozzáadunk 2 ekvivalens kívánt savat tartalmazó méta nolos oldatot. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, és a ka pott nyersterméket dietil-éterrel eldörzsöljük. Szűrés után kap juk az alábbi kívánt termékeket.
Bisz[4-(N,N-dibutiI-amino)-butil]-karbonát-dimetánszulfonát-hidrát
| Elemanalízis: | C% | H% | N% | S% |
| számított: | 50,76 | 9,78 | 4,38 | 10,04 |
| talált: | 51,47 | 10,11 | 4,36 | 9,80 |
‘H-NMR: m (4H) 4,15; m (12H) 3,09; s (6H) 2,73; m (16H) 1,76-1,53; m (8H) 1,31; t (12H) 0,87.
13C-NMR: 158,59; 70,53 (2C); 55,56 (4C); 54,99 (2C); 41,33 (2C); 28,05 (4C); 27,90 (2C); 22,70 (2C); 22,13 (4C); 15,67 (4C).
Bisz [2-(N,N-dibutil-ami no)-1-ciklohexil]-kar bonát-szulfát-hidrát
| Elemanalízis: | C% | H% | N% | S% |
| számított: | 58,36 | 10,13 | 4,69 | 5,37 |
| talált: | 57,55 | 10,35 | 4,50 | 4,97 |
'H-NMR: m (2H) 4,94; m (2H) 3,57; m (8H) 3,35-2,87; m (4H) 2,32-2,03; m (28H) 1,88-1,20; t (6H) 0,88; t (6H) 0,87.
13C-NMR: 155,94; 78,29 (0,6C); 78,11 (1,4C); 66,48 (1,4C);
66,25 (0,6C); 55,46 (0,6C); 54,98 (1,4C); 53,58 (0,6C); 53,23 (1,4C); 33,37 (0,6C); 33,27 (1,4C);
• ·
-9729,87 (0,6C); 29,76 (1,4C); 29,19 (1,4C); 29,02 (0,6C); 26,06 (0,6C); 25,98 (1,4C); 25,49 (1,4C); 25,27 (0,6C); 25,22 (1,4C); 25,09 (0,6C); 22,32 (4C); 15,61 (4C).
Bisz(N-butil-3-piperidil-metiI)-karbonát-kámforszulfonát-hidrát
| Elemanalízis: | C% | H% | N% | S% |
| számított: | 57,86 | 8,76 | 3,29 | 7,53 |
| talált: | 57,17 | 9,04 | 3,27 | 7,49 |
’H-NMR: m (4H) 4,07; m (4H) 3,48; d (2H) 3,21; m (4H) 3,04; d (2H) 2,79; m (4H) 2,88-2,66; m (32H) 2,43-1,21; s (6H) 0,97; t (6H) 0,86; s (6H) 0,77.
13C-NMR: 224,72 (2C); 158,19; 72,21 (2C); 62,23 (2C); 60,00 (2C); 56,92 (2C); 55,50 (2C); 51,04 (2C); 49,97 (2C);
45,41 (2C); 45,09 (2C); 36,56 (2C); 29,05 (2C); 28,35 (2C); 27,37 (2C); 26,86 (2C); 24,77 (2C); 22,15 (2C); 21,72 (2C); 21,56 (2C); 15,63 (2C).
Bisz[5-(N,N-diizopropiI-amíno)-pentil]-karbonát-di(4-toluolszulfonát)
| Elemanalízis: | C% | H% | N% | S% |
| számított: | 59,65 | 8,66 | 3,76 | 8,61 |
| talált: | 59,29 | 9,15 | 3,78 | 8,78 |
’H-NMR: m (4H) 7,61; m (4H) 7,28; m (4H) 4,08; m (4H) 3,58;
m (4H) 2,97; s (6H) 2,31; m (8H) 1,61; m (4H) 1,35; d (24H) 1,23.
13C-NMR: 158,81; 145,24 (2C); 142,41 (2C); 132,29 (4C);
128,23 (4C); 71,15 (2C); 57,69 (4C); 50,09 (2C);
30,16 (2C); 29,69 (2C); 25,27 (2C); 23,35 (2C); 19,82 • ··
-98 (8C).
Bisz[5-(N,N-diizopropil-amino)-pentil]-karbonát-di(4-benzolszulfonát)-hidrát
| Elemanalízis: | C% | H% | N% | S% |
| számított: | 57,20 | 8,50 | 3,81 | 8,72 |
| talált: | 58,35 | 9,02 | 3,70 | 8,50 |
’H-NMR: m (4H) 7,79-7,72; m (6H) 7,58-7,43; m (4H) 4,11; m (4H) 3,62; m (4H) 3,02; m (8H) 1,66; m (4H) 1,39; d (24H) 1,26.
13C-NMR: 158,88; 145,14 (2C); 134,43 (2C); 131,84 (4C);
128,19 (4C); 71,14 (2C); 57,71 (4C); 50,10 (2C);
30,16 (2C); 29,68 (2C); 25,26 (2C); 19,82 (8C).
Bisz(N-butiI-3-piperidil-meti l)-karbonát-di(4-toluol szili fonát)-hidrát
| Elemanalízis: | C% | H% | N% | S% |
| számított: | 58,96 | 7,92 | 3,93 | 8,99 |
| talált: | 58,98 | 8,79 | 3,92 | 8,69 |
’H-NMR: m (4H) 7,63; m (4H) 7,30; m (4H) 4,05; m (4H) 3,48 m (4H) 2,82-2,61; s (6H) 2,33; m (2H) 2,15; m (10H) 2,01-1,53; m (6H) 1,28; t (6H) 0,85.
13C-NMR: 158,04; 145,19 (2C); 142,30 (2C); 138,28 (4C);
128,21 (4C); 72,21 (2C); 60,25 (2C); 57,07 (2C);
55,59 (2C); 36,82 (2C); 28,25 (2C); 26,82 (2C); 25,06 (2C); 23,43 (2C); 22,11 (2C); 15,60 (2C).
r · • · «*
-99Bisz(N-butil-3-piperidil-metil)-karbonát-dibenzolszulfonát
| Elemanalízis: | C% | H% | N% | S% |
| számított: | 57,87 | 7,65 | 4,09 | 9,36 |
| talált: | 57,22 | 7,83 | 3,80 | 8,68. |
’H-NMR: m (4H) 7,77-7,71; m (6H) 7,53-7,42; m (4H) 4,02;
m (4H) 3,45; m (4H) 2,97; m (4H) 2,78-2,57; m (2H) 2,12; m (10H) 1,95-1,49; m (6H) 1,34-1,06; t (6H) 0,82.
13C-NMR: 158,10; 145,28 (2C); 134,42 (2C); 131,86 (4C);
128,21 (4C); 79,19 (2C); 60,22 (2C); 57,08 (2C);
55,56 (2C); 36,79 (2C); 28,21 (2C); 26,80 (2C); 25,03 (2C); 22,10 (2C); 15,61 (2C).
Bisz(N-butil-3-piperidil-metil)-karbonát-szulfát
| Elemanalízis: C% | H% | N% | S% |
| számított: 55,05 | 9,07 | 6,00 | 6,87 |
| talált: 53,70 | 9,91 | 5,70 | 6,49 |
| ’H-NMR: m (4H) 4,07; | m (4H) 3,48; | m (4H) 3,04; | m (4H) 2,88- |
-2,68; m (2H) 2,19; m (10H) 1,98-1,56; m (6H) 1,40-1,17; t (6H) 0,86.
13C-NMR: 158,16; 72,23 (2C); 59,91 (2C); 56,89 (2C); 55,47 (2C); 36,52 (2C); 28,30 (2C); 26,86 (2C); 24,73 (2C); 22,15 (2C); 15,63 (2C).
B is z [ 5-(pí peri dil)-2-pentil]-kar bon át—szili fát-hidrát
| Elemanalízis: | C% | H% | N% | S% |
| számított: | 52,04 | 9,15 | 5,78 | 6,62 |
| talált: | 53,52 | 9,56 | 5,61 | 6,40 |
’H-NMR: m (2H) 4,74; m (4H) 3,51-3,38; m (4H) 3,03; m (4H) • ·
-1002,85; m (20H) 1,93-1,34; d (6H) 1,22.
I3C-NMR: 157,72; 78,49; 78,42; 59,25 (2C); 55,96 (4C); 34,72 (2C); 25,64 (4C); 24,01 (2C); 22,29 (2C); 21,69; 21,58.
Mint fent említettük, a találmány szerinti vegyületek antivirális és gyulladásgátló hatással rendelkeznek.
1. vizsgálat
Antivirális aktivitás
A találmány szerinti vegyületek antivirális aktivitását a szincítiumképződés gátlásának vizsgálatával értékeltük ki, a vizsgálatot az alábbiak szerint végeztük.
Pol gén-hiányos LAV-vel (limfotrópikus adenopátia vírus) permanensen fertőzött 8E51 sejteket és 10% magzati borjúszérumot tartalmazó RPMI 1640 közegben tenyésztett MOLT3 sejteket (CD4+ humán T-limfoblasztoid törzs) 1:2 arányban együtt inkubáltunk 106 sejt/ml koncentrációban, és 96 rezervoáros mikrotitráló lemezekre vittük, a rezervoárok alja kúpos formájú volt. A sejtekhez hozzáadtuk a megfelelően hígított találmány szerinti vegyületeket, és 37 °C-on tartottuk 30 percen keresztül, majd az egészet lecentrifugáltuk. A kapott felülúszót 37 °C-on 2 órán keresztül tovább inkubáltuk, majd négyszögletes aljú rezervoárokba helyeztük. Fénymikroszkóp segítségével megszámoltuk a szincítiumokat (10-100-szor nagyobbak, mint a kiindulási sejtek). A kontrollokban körülbelül 100-200 szincítiumot találtunk rezervoáronként. Az eredményeket az 1. táblázatban közöljük.
-1011. táblázat
| Példa száma | Szincítiumok %-os gátlása | ||||
| 200 gmol/l | 100 pmol/l | 50 gmol/l | 25 gmol/l | 12,5 pmol/l | |
| l.E) | 97 | 79 | 70 | 56,5 | |
| 4.C) | 28 | 18 | |||
| 5.C) | 23 | 22 | |||
| 8.D) | 27 | 55 | 49 | 33 | |
| 10.C) | 45,5 | 29,5 | |||
| 13.E) | 43,5 | 27,5 | |||
| 16.D) | 27 | ||||
| 17.D) | 19 | ||||
| 18.D) | 63 | 55 |
2. vizsgálat
Gyulladásgátló aktivitás vizsgálata in vitro
A találmány szerinti vegyületek gyulladásgátló aktivitását a humán TNF (tumor nekrózis faktor) által egér fibroblaszt törzsön indukált citotoxicitás gátlása alapján értékeltük ki in vitro tesztben az alábbiak szerint.
rezervoáros lemez (négyszögletes aljú rezervoárok) minden egyes rezervoárjába 15000 LM sejtet [Rubin. B.Y. és munkatársai, J. Exp. Med., 162, 1099 (1985)] oltottunk le 100 μΐ komplett RPMI közegben (Flow Láb., Hertz. GB). Minden egyes rezervoárba 50 μΐ oldatot mértünk, amely megfelelő koncentrációban tartalmazta a vizsgálandó vegyületet, és 50 μΐ megfelelő koncentrációjú TNF oldatot. 2 nap elteltével minden egyes rezervoárba 40 μΐ MTT oldatot [3-(4,5-dimetil-tiazol-2-il)-2,5-di-102fenil-tetrazólium-bromid] mértünk, és az egészet 37 °C-on 4 órán keresztül inkubáltuk, majd a rezervoárok tartalmát leszívtuk, hozzáadtunk 2 μΐ/rezervoár dimetil-szulfoxidot, hogy a sejtek működése következtében képződött kék kristályos formazánt oldjuk, majd leolvasó segítségével, 570 nm hullámhosszú szűrőt alkalmazva meghatároztuk az optikai sűrűség (OD) értékeket. A kontroliokban nem képződtek kristályok. Az OD értékek egyenesen arányosak a találmány szerinti vegyületek TNF-fel szembeni inhibitor aktivitásával.
-1032. táblázat
| Példa száma | Dózis (gg/ml) | %-os gátlás | |
| TNF (1 ng/ml) | TNF (5 ng/ml) | ||
| l.E) | 100 | n.d. | n.d. |
| 10 | 45 | n.d. | |
| 2.C) | 100 | 90 | 43 |
| 10 | 26 | n.d. | |
| 4.C) | 100 | 23 | n.d. |
| 10 | n.d. | n.d. | |
| 5.C) | 100 | 36 | 30 |
| 10 | 73 | 21 | |
| 8.D) | 100 | 100 | 82 |
| 10 | 100 | 56 | |
| 10.C) | 100 | 100 | 95 |
| 10 | 100 | 73 | |
| 12.B) | 100 | 65 | 62 |
| 10 | 68 | 50 | |
| 13.E) | 100 | 45 | 21. |
| 10 | 55 | n.d. | |
| 14.E) | 100 | 100 | 59 |
| 10 | n.d. | n.d. | |
| 16.D) | 100 | n.d. | 21 |
| 10 | n.d. | n.d. | |
| 18.D) | 100 | 17 | n.d. |
| 10 | n.d. | n.d. | |
| 19.D) | 100 | 48 | n.d. |
| 10 | 17 | n.d. |
n.d. = nem vizsgáltuk
-1043. vizsgálat
Gyulladásgátló aktivitás vizsgálata in vivő: krónikus gyulladás modellje
A vizsgálatot gyapotcsomó granulóma teszttel végeztük [lásd például J. Pharm. Pharmacol., 20, 305 (1968)], az alábbiak szerint.
Körülbelül 150 g-os, altatott Wistar patkányok hátát leborotváltuk. A leborotvált területen egy 1 cm-es bemetszést csináltunk, majd a bőr alá beillesztettünk egy körülbelül 45 mg tömegű sterilizált gyapotcsomót, amely 50 pl antibiotikumot tartalmazott. A bemetszést egy selyem fonallal bezártuk. 30 perc elteltével a patkányoknak orálisan adtuk a találmány szerinti vegyületet 10, 30 vagy 100 mg/kg dózisban. A kezelést 8 napon keresztül folytattuk, majd az állatokat leöltük, a granulómát egy új bemetszésen keresztül kivettük, és 120 °C-on 24 órán keresztüli szárítás után lemértük. A granulóma tömegéből kivontuk a gyapotcsomó tömegét. A találmány szerinti vegyületek a granulóma tömegét körülbelül 25-35%-kal csökkentették a kontrolihoz képest.
4. vizsgálat
Gyulladásgátló aktivitás meghatározása in vivő: akut gyulladás modellje A) Karragénnel indukált ödéma
A vizsgálatot például Blake D.R. és munkatársai [Ann. Rheum. Dis., 43, 89-93 (1983)] módszere szerint végeztük az alábbiak szerint.
Az állatoknak orálisan 10 vagy 30 mg/kg dózisban adtuk a találmány szerinti vegyüietet a karragén injektálása előtt 1 órá• ·
-105val. Az ödéma állapotát az injektálás után 1, 3 és 5 órával ellenőriztük. A 3. táblázatban ismertetjük az ödéma százalékos csökkentését.
3. táblázat
| Példa száma | Dózis mg/kg | %-os gátlás | ||
| 1 óra | 3 óra | 5 óra | ||
| 10.C) | 10 | 26,1 | 10 | n.d. |
| 30 | 13 | 43 | 31,3 | |
| 18.D) | 30 | n.d. | 27 | 28,7 |
| 38.E) | 10 | 22,5 | 15 | 20,5 |
B) Foszfolipáz A2-vel indukált ödéma
A vizsgálatot például Masters D.J. és Jacobs V.N. [Brit. J. Pharmacol., 102, 368P (1991)] módszere szerint végeztük az alábbiak szerint.
Egy éjszakán keresztüli éheztetés után az állatoknak (csoportonként 8 állat) orálisan 30 vagy 100 mg/kg dózisban adtuk a találmány szerinti vegyületet. A kontrollokat 5 ml/kg dózisban csak karboxi-metil-cellulózzal kezeltük. 60 perc elteltével a jobb hátsó talpba 0,1 ml (100 egység/ml) foszfolipáz A2-t (PLA2) injektáltunk. A talp térfogatát pletizmográffal mértük a gyulladást okozó szer injektálása után 1 és 3 órával. Az eredményeket az ödématérfogat gátlásának százalékában adtuk meg a kontrolihoz képest. A találmány szerinti vegyületek körülbelül 30% és körülbelül 70% közötti gátlást eredményeztek a gyulladást okozó szer injektálása után mind 1, mind 3 órával.
-106A találmány tárgyát képezi az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadahtó sóik alkalmazása gyulladásgátló szerként, és a fenti alkalmazással kapcsolatos ipari szempontból azok gyógyászati készítményekké való alakítása is. A fenti gyógyászati készítmények tabletták, cukorbevonatos vagy filmbevonatos tabletták, szirupok és fiolák lehetnek, az utóbbi mind orális, mind parenterális adagolásra alkalmazható. Ezek a készítmények a hatóanyagot önmagában, vagy szokásos hordozóanyagokkal és gyógyászatilag elfogadható segédanyagokkal kombinációban tartalmazhatják. A hatóanyag dózisa tág határok között változhat az alkalmazott vegyület természetétől függően, és az adagolást naponta egy vagy több alkalommal végezhetjük a gyógyászati szükségleteknek megfelelően.
• ·
-107Szabadalmi igénypontok
Claims (7)
1. (I) általános képletű vegyületek - a képletben R és Rj jelentése egymástól függetlenül metiléncsoport, etiléncsoport, egyenes vagy elágazó szénláncú 3-18 szénatomos alkiléncsoport, egyenes vagy elágazó szénláncú 2-10 szénatomos alkilidéncsoport, 5-7 szénatomos cikloalkiléncsoport, (a) általános képletű csoport, amelyben R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, és n és m értéke egymástól függetlenül 0 vagy 1 és 6 közötti egész szám; vagy R és Rj egymástól függetlenül hiányozhat;
A és A’ jelentése egymástól függetlenül
a) (b) általános képletű csoport, amelyben
R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú 1-14 szénatomos alkilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, fenilcsoport, vagy fenil-(1-4 szénatomos)alkil-csoport, vagy
R4 és R5 a nitrogénatommal együtt 5-7 atomot tartalmazó heterociklusos gyűrűt képeznek, amely adott esetben egy oxigén-, nitrogénés kénatom közül választott másik heteroatomot is tartalmazhat, és a fenti heterociklus adott esetben egy vagy több 1-6 szénatomos alkilcsoporttal lehet szubsztituálva;
b) bázikus, aromás heterociklusos csoport, amely szén-108atomon keresztül kapcsolódik;
c) teljesen vagy részlegesen telített bázikus heterociklusos csoport, amely szénatomon keresztül kapcsolódik, és adott esetben egy vagy több 1-6 szénatomos alkilcsoporttal van szubsztituálva valamint szteroizomerjeik és sztereoizomer elegyeik, mint gyógyászatilag hatásos vegyületek.
2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek alkalmazása antiviráis és gyulladáscsökkentő hatású gyógyszerek előállítására.
3. (I) általános képletű vegyületek - a képletben
R és Rj jelentése egymástól függetlenül metiléncsoport, etiléncsoport, egyenes vagy elágazó szénláncú 3-18 szénatomos alkiléncsoport, egyenes vagy elágazó szénláncú 2-10 szénatomos alkilidéncsoport, 5-7 szénatomos cikloalkiléncsoport, (a) általános képletű csoport, amelyben R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, és n és m értéke egymástól függetlenül 0 vagy 1 és 6 közötti egész szám; vagy
R és Rj egymástól függetlenül hiányozhat;
A és A’ jelentése egymástól függetlenül
a) (b) általános képletű csoport, amelyben
R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú 1-14 szénatomos alkilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, fenilcsoport, vagy fenil-(1-4 szénatomos)alkil-csoport, vagy
-109• · · · • · · ··«
R4 és R5 a nitrogénatommal együtt 5-7 atomot tartalmazó heterociklusos gyűrűt képeznek, amely adott esetben egy oxigén-, nitrogénés kénatom közül választott másik heteroatomot is tartalmazhat, és a fenti heterociklus adott esetben egy vagy több 1-6 szénatomos alkilcsoporttal lehet szubsztituálva;
b) b ázikus, aromás heterociklusos csoport, amely szénatomon keresztül kapcsolódik;
c) teljesen vagy részlegesen telített bázikus heterociklusos csoport, amely szénatomon keresztül kapcsolódik, és adott esetben egy vagy több 1-6 szénatomos alkilcsoporttal van szubsztituálva;
azzal a megkötéssel, hogy ha R és Rj jelentése azonos, és etiléncsoportot jelentenek, A és A’ jelentése N-piperidil-csoporttól eltérő, és R4 és R5 egyidejűleg nem jelenthet metil-, etil-, butilvagy hexilcsoportot; és ha R és Rj jelentése azonos és propilénvagy butiléncsoportot jelent, R4 és R5 egyidejűleg nem jelenthet metil-, butil- vagy hexilcsoportot és ezek sztereoizomerjei és sztereoizomer elegyei.
4. A 3. igénypont szerinti vegyületek alkalmazása antivirális és gyulladáscsökkentő hatású gyógyszerkészítmények előállítására.
5. (I) általános képletű vegyületek - a képletben
R és Rt jelentése egymástól függetlenül metiléncsoport, etiléncsoport, egyenes vagy elágazó szénláncú 3-18 szénatomos alkiléncsoport, egyenes vagy elágazó szénláncú 2-110• · · · • · · ··· • · * · • · « * · · ·
-10 szénatomos alkilidéncsoport, 5-7 szénatomos cikloalkiléncsoport, (a) általános képletű csoport, amelyben R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, és n és m értéke egymástól függetlenül 0 vagy 1 és 6 közötti egész szám; vagy R és R! egymástól függetlenül hiányozhat;
A és A’ jelentése egymástól függetlenül
a) (b) általános képletű csoport, amelyben
R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú 1-14 szénatomos alkilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, fenilcsoport, vagy fenil-(1-4 szénatomos)alkil-csoport, vagy
R4 és R5 a nitrogénatommal együtt 5-7 atomot tartalmazó heterociklusos gyűrűt képeznek, amely adott esetben egy oxigén-, nitrogénés kénatom közül választott másik heteroatomot is tartalmazhat, és a fenti heterociklus adott esetben egy vagy több 1-6 szénatomos alkilcsoporttal lehet szubsztituálva;
b) bázikus, aromás heterociklusos csoport, amely szénatomon keresztül kapcsolódik;
c) teljesen vagy részlegesen telített bázikus heterociklusos csoport, amely szénatomon keresztül kapcsolódik, és adott esetben egy vagy több 1-6 szénatomos alkilcsoporttal van szubsztituálva • ·
-111gyógyászatilag elfogadható szervetlen vagy szerves savakkal képzett sói, és ezek sztereoizomerjei és sztereoizomer elegyei, valamint megfelelő hidrát formáik.
6. Az 5. igénypont szerinti vegyületek alkalmazása antivirális és gyulladáscsökkentő hatású gyógyszerek előállítására.
7. Gyógyászati készítmények, amelyek az 1., 3. vagy 5. igénypont szerinti vegyületek gyógyászatilag hatásos mennyiségét és adott esetben legalább egy gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagot tartalmaznak.
A meghatalmazott:
DANUBIA
Szabadalmi és Védjegy Iroda Kft.
dr. Kiss Ildikó szabadalmi ügyvivő
Aktaszámunk: 84279-4023 Sí /
i ο
1/1
C XO-R,-A' ( I )
A - R-OH ( II )
A — R,-OH ( II1) \=/ (III )
A'-R] -O'^'N^N ' \=/ (III1) r4
R5
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ITMI940349A IT1274021B (it) | 1994-02-28 | 1994-02-28 | Diesteri dell'acido carbonico ad attivita' antivirale ed antinfiammatoria |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9602345D0 HU9602345D0 (en) | 1996-10-28 |
| HUT75334A true HUT75334A (en) | 1997-05-28 |
Family
ID=11367992
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9602345A HUT75334A (en) | 1994-02-28 | 1995-02-22 | Diesters of carbonic acid endowed with antiviral and anti-inflammatory activity, their use and pharmaceutical compns. contg. the said cmpds. |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5827881A (hu) |
| EP (1) | EP0748310B1 (hu) |
| JP (1) | JPH09511497A (hu) |
| CN (1) | CN1142222A (hu) |
| AT (1) | ATE180766T1 (hu) |
| AU (1) | AU1758895A (hu) |
| CA (1) | CA2184155A1 (hu) |
| DE (1) | DE69510043T2 (hu) |
| ES (1) | ES2131815T3 (hu) |
| FI (1) | FI963316A (hu) |
| HU (1) | HUT75334A (hu) |
| IL (1) | IL112813A0 (hu) |
| IT (1) | IT1274021B (hu) |
| NO (1) | NO963554L (hu) |
| WO (1) | WO1995023128A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA951612B (hu) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP4044740B2 (ja) * | 2001-05-31 | 2008-02-06 | 信越化学工業株式会社 | レジスト材料及びパターン形成方法 |
| EP2900634B1 (en) | 2012-09-27 | 2017-02-22 | Bayer CropScience AG | Process for the preparation of optionally substituted phenyl and pyridyl pyrrolidines |
| CN112876408B (zh) * | 2019-11-29 | 2022-05-17 | 四川大学华西医院 | 一类短效双季铵化合物及其制备方法和用途 |
| CN113087686B (zh) * | 2020-01-08 | 2023-06-09 | 四川大学华西医院 | 一类含氰基的双季铵类化合物及其制备方法和用途 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE887650C (de) * | 1951-05-03 | 1953-08-24 | Hoechst Ag | Verfahren zur Herstellung basischer Carbonate |
| US2691017A (en) * | 1952-10-25 | 1954-10-05 | Searle & Co | Bis-aminoalkyl carbonate derivatives |
| US3268574A (en) * | 1960-12-28 | 1966-08-23 | Union Carbide Corp | Bis (aminohydrocarbyl) carbonates |
| US3162673A (en) * | 1960-12-28 | 1964-12-22 | Union Carbide Corp | Bis (aminoaliphatic) carbonates and process for preparation |
| US3318942A (en) * | 1963-11-14 | 1967-05-09 | Union Carbide Corp | Stabilized polymerizable carbonate diisocyanate compounds and process for effecting stabilization |
| US3864335A (en) * | 1968-10-18 | 1975-02-04 | Rohm & Haas | Polyfunctional Ester Oxazolidines |
| US3622613A (en) * | 1969-04-25 | 1971-11-23 | Gen Mills Inc | Carbonate esters of hydroxy substituted fatty nitriles |
| DE3347072A1 (de) * | 1983-12-24 | 1985-07-04 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur herstellung von n-vinylierten ungesaettigten fuenfgliedrigen n-heterocyclen |
| EP0423151B1 (en) * | 1988-06-03 | 1993-09-22 | ITALFARMACO S.p.A. | Glycosaminoglycan salts, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them |
| US5153348A (en) * | 1990-09-14 | 1992-10-06 | Lever Brothers Company, Division Of Conopco, Inc. | Transesterification route to quaternary ammonium substituted carbonate esters |
| US5164497A (en) * | 1990-09-20 | 1992-11-17 | Union Carbide Chemicals & Plastics Technology Corporation | Decarboxylation processes using mixed metal oxide catalysts |
| DE4203908A1 (de) * | 1992-02-11 | 1993-08-12 | Rwe Dea Ag | Diaminocarbonat-verbindungen und deren anwendung als katalysatoren |
-
1994
- 1994-02-28 IT ITMI940349A patent/IT1274021B/it active IP Right Grant
-
1995
- 1995-02-22 WO PCT/EP1995/000637 patent/WO1995023128A1/en active IP Right Grant
- 1995-02-22 JP JP7522122A patent/JPH09511497A/ja not_active Ceased
- 1995-02-22 HU HU9602345A patent/HUT75334A/hu unknown
- 1995-02-22 CA CA002184155A patent/CA2184155A1/en not_active Abandoned
- 1995-02-22 ES ES95910509T patent/ES2131815T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-02-22 AT AT95910509T patent/ATE180766T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-02-22 AU AU17588/95A patent/AU1758895A/en not_active Abandoned
- 1995-02-22 DE DE69510043T patent/DE69510043T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-02-22 CN CN95191817A patent/CN1142222A/zh active Pending
- 1995-02-22 EP EP95910509A patent/EP0748310B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-02-27 IL IL11281395A patent/IL112813A0/xx unknown
- 1995-02-27 ZA ZA951612A patent/ZA951612B/xx unknown
-
1996
- 1996-08-26 FI FI963316A patent/FI963316A/fi not_active Application Discontinuation
- 1996-08-26 NO NO963554A patent/NO963554L/no unknown
-
1997
- 1997-06-04 US US08/869,043 patent/US5827881A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0748310B1 (en) | 1999-06-02 |
| HU9602345D0 (en) | 1996-10-28 |
| EP0748310A1 (en) | 1996-12-18 |
| JPH09511497A (ja) | 1997-11-18 |
| ATE180766T1 (de) | 1999-06-15 |
| FI963316A (fi) | 1996-10-17 |
| FI963316A0 (fi) | 1996-08-26 |
| DE69510043D1 (de) | 1999-07-08 |
| ITMI940349A1 (it) | 1995-09-01 |
| WO1995023128A1 (en) | 1995-08-31 |
| IT1274021B (it) | 1997-07-14 |
| ZA951612B (en) | 1995-12-07 |
| DE69510043T2 (de) | 1999-09-23 |
| IL112813A0 (en) | 1995-05-26 |
| ITMI940349A0 (it) | 1994-02-28 |
| US5827881A (en) | 1998-10-27 |
| ES2131815T3 (es) | 1999-08-01 |
| CA2184155A1 (en) | 1995-08-31 |
| NO963554L (no) | 1996-08-26 |
| AU1758895A (en) | 1995-09-11 |
| CN1142222A (zh) | 1997-02-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69407561T2 (de) | Harnstoff Derivate und deren Verwendung als ACAT Inhibitoren | |
| DE69905738T2 (de) | Amidinderivate, ihre herstellung, ihre verwendung in medikamenten und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen | |
| DE69404382T2 (de) | Urea-Derivate und ihre Verwendung als ACAT-hemmenden Verbindungen | |
| DE3787688T2 (de) | Diamin-Verbindungen. | |
| AU2005268030B2 (en) | Aromatic compounds | |
| EP1682503B1 (fr) | Derives de n-[phenyl(alkylpiperidin-2-yl)methyl]benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| US6436928B1 (en) | Selective neurokinin antagonists | |
| US6740760B2 (en) | D-proline derivatives | |
| EP0505868B1 (de) | N-Acyl-alpha-aminosäurederivate | |
| SK283295B6 (sk) | Substituovaná cyklická aminokyselina, jej použitie a farmaceutický prostriedok na jej báze | |
| BRPI0819223A2 (pt) | derivados de 4-benzilamino-1-carboxiacil-piperidina como inibidores de cetp úteis para o tratamento de doenças tais como hiperlipidemia ou arteriosclerose | |
| DK173576B1 (da) | Di- og trisubstituerede N-cycloalkylalkylbenzylaminer, mellemprodukter til fremstilling af disse og medicinske præparater i | |
| EP0734379B1 (fr) | Derives de 2-arylalkenyl-azacycloalkanes ligands aux recepteurs sigma, leur procede de preparation et leur application en therapeutique | |
| JPH0363541B2 (hu) | ||
| DE1545925A1 (de) | Neue Pyrrolidinderivate und Verfahren zur Herstellung derselben | |
| DE4325204C2 (de) | Acylpyrrolalkansäuren und ihre Derivate als Hemmstoffe der Phospholipase A¶2¶ | |
| HUT75334A (en) | Diesters of carbonic acid endowed with antiviral and anti-inflammatory activity, their use and pharmaceutical compns. contg. the said cmpds. | |
| US4529730A (en) | Piperidine derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0462949B1 (en) | 1-alkyl-3-(acylamino)-epsilon-caprolactames as enhancers of learning and memory and pharmaceutical compositions containing same | |
| JP2725378B2 (ja) | カルバミド酸エステル誘導体 | |
| TW442451B (en) | Novel substituted alkyldiamine derivatives | |
| US3154581A (en) | Substituted amines | |
| HUT75032A (en) | Serine derivatives substituted with heterocycles and pharmaceutical compositions containing the same | |
| US5015659A (en) | Thienylacetic acid derivatives, process for the preparation thereof, the use thereof, and pharmaceuticals containing these and the preparation thereof | |
| AU2010277400B2 (en) | 2-amino-2-phenyl-alkanol derivatives, preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing same |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFD9 | Temporary protection cancelled due to non-payment of fee |