HUT75303A

HUT75303A - N-substituted azaheterocyclic carboxylic acids and esters thereof, process for producing them and pharmaceutical compositions containing the same

Info

Publication number: HUT75303A
Application number: HU9503755A
Authority: HU
Inventors: Knud Erik Andersen; Jesper Lau; Behrend Friedrich Lundt; Hans Petersen; Per Olaf Sorensen
Original assignee: Novo Nordisk As
Priority date: 1993-06-23
Filing date: 1994-06-22
Publication date: 1997-05-28
Also published as: JPH08511783A; BG100246A; FI956177A0; NO955263L; ZA944470B; DK74693D0; NO955263D0; CA2165946A1; CN1128989A; US5604242A; WO1995000486A1; HU9503755D0; FI956177A; IL110078A0; AU7067794A; EP0705248A1; SK162795A3; CZ335495A3

Description

A találmány tárgya

A találmány olyan újszerű N-szubsztituált azaheterociklusos karboxilsavakkal és azok észtereivel kapcsolatos, amelyekben egy szubsztituált alkil-lánc alkotja az N-szubsztituens egy részletét. Ezenkívül a találmány kapcsolatos ezen vegyületek sóival, e vegyületek előállítására vonatkozó módszerekkel, e vegyületeket tartalmazó készítményekkel és azok alkalmazásával a gamma-aminobutirsav neurotranszmiszsziós rendszerének abnormális működésének klinikai kezelésben.

A találmány háttere

Az utóbbi években sok gyógyszerészeti kutatást végeztek a gamma-aminobutirsavval (a továbbiakban csak GABA (gamma-aminobutyric acid)), az emlősök központi idegrendszerében lévő gátló neurotranszmitterrel kapcsolatban.

A GABA felvétel gátlása ezen neurotranszmitter fokozott elérhetőségét idézi elő a szinaptikus hasadékban, és így növeli a GABA ergikus aktivitását. A GABA megnövekedett ergikus aktivitása hasznos lehet olyan betegségek kezelésében, mint amilyen például az idegesség, a fájdalom, az epilepszia, valamint az izomzati és mozgási rendellenességek (lásd például: P. Krogsgaard-Larsen és munkatársai, Progress in Medicinái Chemistry, 1985, 22, 68-112).

A GABA-nak a szinaptikus hasadékból való és a preszinaptikus idegvégződésekbe valamint a glia-sejtekbe történő felvételének egy jól ismert és hatásos inhibitora például a 3-piperidin-karboxilsav (nipekotsav). Mivel azonban ez a vegyület eléggé poláros és ezért nem tudja átlépni a vér-liquorgátat, így maga a 3-piperidinkarboxilsav gyakorlatilag nem használható fel gyógyszerként.

A4383999-es számú és a 4514414 számú amerikai szabadalomban, valamint az EP 236342 és az EP 231996 számú szabadalmakban úgy írják le az N-(4,4-di- 3 szubsztituált-3-butenil)-azaheterociklusos karboxilsavak egyes származékait, mint

GABA felvétel inhibitorokat. Az EP 342635 és az EP 374801 számú szabadalmakban az olyan N-szubsztituált azaheterociklusos karboxilsavakról állítják, hogy azok GABA felvétel inhibitorok, amelyekben egy oxim-éter-csoport illetve egy vinil-éter-csoport képezi az N-szubsztituens egy részletét. A WO 9107389 és a WO 9220658 számú szabadalmakban N-szubsztituált azaciklusos karboxilsavakat írnak le GABA felvétel inhibitorokként. Az EP 221572 számú szabadalom szerint az 1 -aril-oxialkil-piperidin-3-karboxilsavak gátolják a GABA felvételt.

Yunger, L.M. és munkatársai szerint ( J. Pharm. Exp. Ther. 1984, 228, 109, az N-(4,4-difenil-3-butén-1-il)-nipekotsav (jele: SK&F 89976A), az N-(4,4-difenil-3-butén1-il)-guvacin (jele: SK&F 100330A), az N-(4,4-difenil-3-butén-1-il)-homo^-prolin (jele: SK&F 100561 A) és az N-(4-fenil-4-(2-tienil)-3-butén-1-il)-nipekotsav (jele:

SK&F 100604J) orálisan aktív inhibitorai a GABA felvételnek. Ezek az adatok összefoglalva megtalálhatók Krogsgaard-Larsen, P. és munkatársai cikkében, Epilepsy Rés. 1987, 77 -93.

A találmány leírása

A találmány olyan újszerű N-szubsztituált azaheterociklusos karboxilsavakkal és azok észtereivel kapcsolatos, melyek általános szerkezetét az (I) általános képlet írja le, ahol A szerkezete a II. ábrán látható, ahol • · ·

- 4 Fd jelentése telített vagy telítetlen öt vagy hattagú karbociklusos gyűrű, mely adott esetben szubsztituálva van egy vagy két halogénatommal, 1 - 4 szénatomot tartalmazó, egyenesláncú vagy elágazásos alkil-csoport, fenil-csoport, fenil -csoporttal szubsztituált 1 - 4 szénatomot tartalmazó alkil-csoport vagy fenil-csoporttal szubsztituált 2 - 4 szénatomot tartalmazó alkenil-csoport, ahol a fenil-csoportok adott esetben egy halogénatommal, egy 1 - 4 szénatomot tartalmazó alkil-csoporttal, egy 1 - 4 szénatomot tartalmazó alkoxi-csoporttal vagy trifluor-metil-csoporttal vannak szubsztituálva, és amely telített vagy telítetlen, öt vagy hattagú karbociklusos gyűrű adott esetben egybeépül egy benzo-gyűrűvel;

r2 jelentése hidrogénatom, 1 - 8 szénatomot tartalmazó, egyenesláncú vagy elágazásos alkil-csoport, 2 - 8 szénatomot tartalmazó, egyenesláncú vagy elágazásos alkenil-csoport, fenil-csoport, fenil-csoporttal szubsztituált 1 - 4 szénatomot tartalmazó alkil-csoport vagy fenil-csoporttal szubsztituált 2-4 szénatomot tartalmazó alkenil-csoport, ahol a fenil-csoportok adott esetben egy halogénatommal, egy 1 - 4 szénatomot tartalmazó alkil-csoporttal, egy 1 - 4 szénatomot tartalmazó alkoxi-csoporttal vagy trifluor-metil-csoporttal vannak szubsztituálva;

R³ és R⁴ jelentése hidrogénatom, vagy együtt egy kötést alkotnak;

X jelentése hidroxi-csoport vagy 1 - 4 szénatomot tartalmazó alkoxi-csoport;

n jelentése 0, 1 vagy 2;

m jelentése 2, 3 vagy 4;

• ·

- 5 azzal a kikötéssel, hogy amikor A szerkezete a III. ábrán látható, vagy amikor A a III. ábrán látható szerkezetű vegyületek egy sója, akkor R¹ és R² nem lehet egyszerre olyan fenil-csoport, mely adott esetben egy halogénatommal, egy 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-csoporttal, egy 1 - 4 szénatomot tartalmazó alkoxi-csoporttal vagy trifluor-metil-csoporttal van szubsztituálva.

Az (I) általános képlettel jellemezhető vegyületek geometriai és optikai izomerek formájában is létezhetnek, és minden ilyen izomer és azok tetszőleges keveréke szintén a találmány részét képezi. Az izomereket szokásos eljárások segítségével lehet elkülöníteni, mint amilyenek például a kromatográfiás eljárások vagy a megfelelő sók frakcionális kristályosítása.

A találmány vegyületi adott esetben gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sók formájában is előfordulhatnak, vagy - amikor a karboxilsav-csoport nincs észterezve - gyógyszerészetileg elfogadható fémsók vagy - adott esetben alkilezett ammónium-sók formájában is.

Az ilyen sók közé tartoznak az olyan szervetlen és szerves savaddíciós sók, mint például a sósav sói, a brómsav sói, a szulfát-sók, az acetát-sók, a foszfát-sók, a ftalát-sók, a fumarát-sók, a maleát-sók, a citrát-sók, a laktát-sók, a tartarát-sók, az oxalát-sók, valamint más hasonló, gyógyszerészetileg elfogadható szervetlen vagy szerves savaddíciós sók, és ide tartoznak azok a gyógyszerészetileg elfogadható sók is, melyeket felsorol a Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977), melyek a hivatkozás révén részét képezik a találmánynak.

A találmány egy előnyben részesített megtestesülésekor az R^ definíciójában szereplő 1 - 4 szénatomot tartalmazó alkil-csoport metil-csoport vagy etil-csoport, és az 1 - 4 szénatomot tartalmazó alkoxi-csoport metoxi-csoport vagy etoxi-csoport, és

99 · 9 999 • ···· · · · • · ·· · · · · _ »·»· ···· ·· ···

- 6 az definíciójában szereplő 1 - 8 szénatomot tartalmazó alkil-csoport metil-csoport, etil-csoport, propil-csoport, butil-csoport, pentil-csoport vagy ezek izomerei, az 1 - 4 szénatomot tartalmazó alkil-csoport metil-csoport vagy etil-csoport, és az 1 - 4 szénatomot tartalmazó alkoxi-csoport metoxi-csoport vagy etoxi-csoport, X jelentése metoxi-csoport, etoxi-csoport, izopropoxi-csoport vagy n-propoxi-csoport, és n értéke 1 vagy 2, m értéke pedig 2 vagy 3.

Az (I) általános képlettel jellemezhető vegyületeknek nagyobb lipofilicitásuk van - így jobban elérhetőek az agy számára - és egyben sokkal nagyobb affinitást mutatnak a GABA felvételi helyekkel szemben mint a korábbi, N-szubsztituens nélküli vegyületek (például a nipekotsav és a guvacin).

Kiderült, hogy az (I) általános képlettel jellemezhető újszerű vegyületek, melyek gátolják a GABA felvételét a szinaptikus hasadékból, hasznos gyógyszerészeti tulajdonságokkal rendelkeznek a központi idegrendszerben, mivel szelektíven fokozzák a GABA ergikus aktivitását. Az (I) általános képlettel jellemezhető vegyületek felhasználhatók például a fájdalmak, az idegesség, az extrapirimidális diskinesia, az epilepszia, valamint bizonyos izomrendszeri és mozgási rendellenességek kezelésében. Ezenkívül hasznosak lehetnek mint nyugtatok, hipnotikus- és antidepressziós szerek.

Az (I) általános képlettel jellemezhető vegyületek a következő eljárásokkal állíthatók elő:

- Ί Λ eljárás:

Egy (II) általános képlettel jellemezhető vegyületet, ahol A, n és m jelentése a fenti és Y egy megfelelő távozó-csoport, mint amilyen például egy halogénatom, a p-toluén-szulfonát vagy a mezilát, reagáltatunk a (III) általános képlettel jellemezhető vegyületcsoport egy azaheterociklusos vegyületével, ahol r3, r4 és X jelentése a fenti. Ezt az alkilezési reakciót végbevihetjük acetonban, dibutil-éterben, 2-butanonban, tetrahidrofuránban, metil-izobutil-ketonban, izopropil-acetátban vagy toluénben egy bázis, például kálium-karbonát és egy katalizátor, például egy alkálifém-jodát jelenlétében olyan hőmérsékleten, ami nem haladja meg az oldószer visszafolyatási hőmérsékletét, és a reakció ideje 1 - 200 óra.

B eljárás:

Egy (IV) általános képlettel jellemezhető vegyületet, ahol A és n jelentése a fenti, reagáltatunk az (V) általános képlettel jellemezhető vegyületcsoport egy vegyületével, ahol r3, R^, m és X jelentése a fenti és Z egy megfelelő távozó-csoport, mint amilyen például egy halogénatom, a p-toluén-szulfonát vagy a mezilát. Ezt az alkilezési reakciót végbevihetjük acetonban, dibutil-éterben, 2-butanonban, tetrahidrofuránban, metil-izobutil-ketonban vagy toluénben egy bázis, például kálium-karbonát vagy nátrium-hidrid jelenlétében olyan hőmérsékleten, ami nem haladja meg az oldószer visszafolyatási hőmérsékletét, és a reakció ideje 1 - 200 óra.

A (II), (III) és (IV) általános képlettel jellemezhető vegyületek szakemberek számára jól ismert eljárások segítségével állíthatók elő. Az (V) általános képlettel ····· · · · • ···· ··· • · ·· · » · · ········ ·· ··· · jellemezhető vegyületek az EP 374801 számú szabadalomban leírt eljárás szerint állíthatók elő.

Bizonyos körülmények között szükség lehet rá, hogy megfelelő védőcsoportokkal levédjük a fenti folyamatok köztitermékeit, például a (III) vagy az (V) általános képlettel jellemezhető vegyületcsoport egyes vegyületeit. A karboxilsav-csoport például észterezhető. Az ilyen védőcsoportok felvitelének és eltávolításának leírása megtalálható a következő műben: Protective Groups in Organic Synthesis”, T.W. Green és P.G.M. Wuts, második kiadás (John Wiley, 1991).

Farmakológiai módszerek

A találmány vegyületeinek a [³H]-GABA felvétel in vitro gátlására vonatkozó értékeinek becslése lényegében Fjalland módszere szerint történhet (Acta Pharmacol. Toxicol. 1978, 42, 73 - 76).

Hím wistar patkány kérgi szövetet kézzel óvatosan homogenizálunk egy üveg/PTFE homogénezőt felhasználva, tízszeres térfogatú 0,32 M koncentrációjú szacharózban. A mintát 60 percen keresztül inkubáljuk 30 C° hőmérsékleten olyan 40 mM-os trisz-sósav pufferben (pH = 7,5 30 C° hőmérsékleten), amelyik 120 nM nátrium-kloridot, 9,2 nM kálium-kloridot, 4 mM magnézium-szulfátot, 2,3 nM kalcium

-kloridot és 10 mM glükózt tartalmaz.

Néhány kiválasztott vegyület GABA felvétel gátlására vonatkozó értékeit az 1 táblázat tartalmazza.

- 9 1. táblázat

A pH]-GABA felvétel gátlása példa száma IC50 (nM) in vitro

1	4500
2	325
3	6400
4	338
5	495
6	2000
7	263
8	150
9	100
10	>3000
11	113

A fenti adatok alapján érthető, hogy az alkalmazandó dózis függ az alkalmazott (I) általános képlettel jellemezhető vegyülettől, a beadás módjától, valamint a kívánt terápiától. Általában azonban kielégítő eredményt kapunk, ha az alkalmazott (I) általános képlettel jellemezhető vegyület mennyisége körülbelül 0,5 mg és 1000 mg közé, előnyösebben 1 mg és 500 mg közé esik, előnyösen napi 1 - 5 alkalommal beadva, esetleg késleltetett dózis formájában. Az orális beadásra alkalmas dózisegységekben az alkalmazott (I) általános képlettel jellemezhető vegyület mennyisége általában körülbelül 0,5 mg és 1000 mg közé, előnyösebben 1 mg és 500 mg közé esik, és az elegyítve van egy gyógyszerészeti hordozóval vagy oldószerrel.

• · · · · · ·

- 10Az (I) általános képlettel jellemezhető vegyületek beadhatók gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sók, vagy amikor lehetséges, fémsók vagy kis szénatomszámú alkilammónium-sók formájában.

A találmány ezen kívül megad olyan gyógyszerkészítményeket, melyek az (I) általános képlettel jellemezhető vegyületeket vagy annak gyógyszerészetileg elfogadható sóit tartalmazzák, általában egy gyógyszerészeti hordozóval vagy oldószerrel elegyítve. A találmány vegyületeit tartalmazó gyógyszerkészítmények hagyományos eljárásokkal állíthatók elő, szokásos formában, mint például kapszulák, tabletták, oldatok vagy szuszpenziók alakjában.

Az alkalmazott gyógyszerészeti hordozó lehet hagyományos szilárd vagy folyékony hordozóanyag. A szilárd hordozókra példa a laktóz, a terra abla, a szacharóz, a talk, a zselatin, az agar, a pektin, az akácia, a magnézium-sztearát és a sztearinsav. A folyékony hordozókra példa a mogyoró-olaj, az olíva olaj, a víz és a szirupok.

Hasonlóan, a hordozó vagy az oldószer tartalmazhat bármilyen, szakemberek számára jól ismert késleltetőszereket, mint amilyen például a glicerin-monosztearát vagy a gliceril-disztearát, amely anyagokat tartalmazhatja önmagukban, vagy egy viasszal elegyítve.

Ha orális alkalmazásra szilárd hordozót használunk, a készítményt tablettázhatjuk, por vagy pirula formájában kemény zselatin kapszulába tölthetjük, vagy pirulák vagy pasztillák alakjában is előállíthatjuk. A szilárd hordozó mennyisége esetenként erősen változhat, de körülbelül 25 mg és 1 g közé esik. Ha folyékony hordozót használunk, a készítményt előállíthatjuk szirup, emulzió, lágy zselatin kapszula vagy

« · « · · · ·

- 11 steril, injekciózásra alkalmas folyadék formájában, mint amilyen például egy vizes vagy vízmentes folyékony szuszpenzió vagy oldat.

A találmány vegyületeit tartalmazó gyógyszerkészítményeket általában egységdózisok formájában állítjuk elő, melyek dózisegységenként 50 - 200 mg aktív hatóanyagot tartalmaznak egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozóval illetve a mellett.

A találmány vegyületeinek napi adagja 1 - 500 mg/nap, tehát körülbelül 100 mg dózisegységenként, amikor a kezelés alanyának, például egy embernek gyógyszerként adjuk azt be.

Egy tipikus tabletta, amit szokásos tablettakészítési eljárásokkal állíthatunk elő, a következő összetevőket tartalmazza:

Mag:

Aktív vegyület (szabad vegyület 100 mg vagy annak egy sója)

Kolloidál is szilikon-dioxid (Aerosil®) 1,5 mg

Mikrokristályos cellulóz (Avicel®) 70 mg

Módosított cellulóz gumi (Ac-Di-Sol®) 7,5 mg

Magnézium-sztearát

Bevonat:

HPMC kb. 9 mg *Mywacett® 9-40T kb. 0,9 mg

A filmbevonáshoz használt képlékenyítő acilált monoglicerid.

- 12A beadás módja tetszőleges lehet, amíg az hatékonyan juttatja az aktív vegyületet a megfelelő illetve kívánt helyre, így például lehet orális vagy parenterális, például rektális, transzdermális, szubkutáns, intravénás, intramuszkuláris vagy intranazális. Az előnyben részesített beadási mód az orális út.

* «· ·· ··· • «··· ···

Példák

Az (I) általános képlettel jellemezhető vegyületek előállítására vonatkozó eljárásokat tovább illusztrálják az alábbi példák, anélkül azonban, hogy azok bármiben is korlátoznák a találmány érvényességi területét.

A továbbiakban a vékonyréteg kromatográfia rövidítésére a TLC jelet használjuk (thin layer chromatography), a THF jelölés a tetrahidrofuránt jelenti, a CDCI3 jelentése deuterio kloroform és a DMSO-dg jelentése hexadeuterio-dimetil-szulfoxid. A vegyületek szerkezetét vagy összetétel-vizsgálattal, vagy NMR vizsgálattal ellenőrizzük, ahol a címvegyület karakterisztikus protonjaihoz tartozó csúcsokat megadjuk, ahol az szükséges. Az NMR eltolódásokat (delta) ppm egységekben adjuk meg. Az O.p. jelölés jelentése olvadáspont, értékét C°-ban adjuk meg. Az oszlop kromatográfiát a W.C.Still és munkatársai által leírt (J. Org. Chem. 1978, 43, 2923 - 2925) eljárás alkalmazásával végezzük el Merck szilikagél 60 - on (Art. 9385). A kiindulási vegyületek vagy eleve ismert vegyületek, vagy olyan vegyületek, melyek ismert módszerek felhasználásával könnyen előállíthatók.

1. példa

1-(2-(3-feníl-1-propiloxi)-etil)-3-piperidin-karboxilsav-hidroklorid

Nitrogén atmoszféra alá helyezett, 25 ml toluénben lévő 5,0 g (37 mmol) 3-fenil-1-propanol állandó keverés alatt lévő oldatához 1,5 g (37 mmol, 60 % olajdiszperzió) nátrium-hidridet adunk cseppenként. Az elegyet 30 percen keresztül keverjük szobahőmérsékleten, majd visszafolyatási hőmérsékleten hevítjük 45 percen keresztül. A reakcióelegyet hűlni engedjük, és újabb adag nátrium-hidridet (1,5 g, 37 mmol, 60 % olajdiszperzió), majd 25 ml toíuént adunk hozzá. Az így keletkező szuszpenziót visszafolyatási hőmérsékleten hevítjük 15 percen keresztül, majd hűlni engedjük. A hőmérsékletet végig 40 C° alatt tartva 12,6 g (37 mmol, EP374801) 1-(2-bróm-etil)-3-piperidin-karboxilsav-etil-észter-hidrobromidot adunk részletenként a rendszerhez. A reakcióelegyet 3 napon keresztül keverjük, majd 3 hétre magára hagyjuk. A reakcióelegyet 200 ml vízbe öntjük, és 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. A fázisokat elválasztjuk, és a szerves fázist 5 %-os citromsav oldattal extraháljuk (3 x 100 ml). Az összeöntött savas fázisokat 100 ml etil-acetáttal extraháljuk, majd az etil-acetátot eltávolítjuk. A vizes fázishoz a 8-as pH eléréséig 4 N nátrium-hidroxid oldatot adunk, majd azt 2 x 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az összeöntött szerves extraktumokat telített nátrium-bikarbonát oldattal mossuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, hogy 3,2 g mennyiségben megkapjuk az 1 -(2-(3-fenil-1 -propiloxi)-etil)-3-piperidin-karboxilsav-etil-észtert egy olaj formájában.

- 14• ·· ·· ··· • ···· ··· • · · · ··*·· «··· ···· ·· ··· «

A fenti észtert (3,2 g, 10 mmol) 10 ml etanolban oldjuk, majd 2,5 ml 12 N nátrium-hidroxid oldatot adunk hozzá. Az elegyet 3 órán keresztül keverjük szobahőmérsékleten. Ezután előbb fölöslegben lévő tömény sósavat, majd 300 ml diklór-metánt adunk a reakcióelegyhez. Az elegyet nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, hogy megkapjunk egy olyan visszamaradó anyagot, amit aztán acetonnal kétszer újra párologtatunk. A visszamaradó anyagot aceton és etil-acetát elegyéből kikristályosítjuk, majd acetonból újrakristályosítjuk, hogy

1,1 g mennyiségben megkapjuk a címvegyületet egy szilárd anyag formájában.

O.p.; 115-117 C°.

A Οή7Η25Νθ3-ΗΟΙ.Ο,5 H2O képlet alapján;

Számított: C; 60,6 %; H: 8,1 %; N: 4,2 %

Talált: C: 60,7 %; H: 8,1 %; N: 3,9 %

2. Példa (R)-1-(2-(2-benzil-benziloxi)-etíl)-3-píperidin-karboxilsav-hidrokloríd

Nitrogén atmoszféra alá helyezett, 125 ml száraz tetrahidrofuránban lévő 5,0 g (25 mmol) 2-benzil-benzil-alkohol állandó keverés alatt lévő oldatához részletenként 2,1 g (53 mmol, 60 % olajdiszperzió) nátrium-hidridet adunk. A reakcióelegyet visszafolyatási hőmérsékleten hevítjük 1 órán keresztül, majd szobahőmérsékletűre engedjük hűlni 30 perc alatt. Az elegyhez 8,6 g (25 mmol, EP 374801) (R) -1-(2- 15• ·· ·· ··· • ···· · · « • · ·· · · · · ···· ···· ·· ··· «

-bróm-etil)-3-piperidin-karboxilsav-etil-észter-hidrobromidot adunk, majd az így keletkező reakcióelegyet 2 napon keresztül keverjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet 100 ml tetrahidrofuránnal hígítjuk és szűrjük. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, hogy egy olajos visszamaradó anyagot kapjunk, amit oszlop kromatográfiával tisztítunk (700 g, heptán/etil-acetát = 1/1), hogy 0,8 g mennyiségben megkapjuk az (R)-1-(2-(2-benzil-benziloxi)-etil)-3-piperidin-karboxilsav-etil-észtert egy olaj formájában.

A fenti észtert (0,8 g, 2,1 mmol) 10 ml etanolban oldjuk, majd 3,1 ml 2 N nátrium-hidroxidot adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán keresztül keverjük. Ezután fölöslegben lévő tömény sósavat adunk a reakcióelegyhez, majd pedig diklór-metánt. A reakcióelegyet vákuumban koncentráljuk, majd vizet és diklór-metánt adunk hozzá. A fázisokat elválasztjuk, és a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, hogy megkapjunk egy habos visszamaradó anyagot, amit diklór-metánnal újra elpárologtatunk, hogy 0,65 g mennyiségben megkapjuk a címvegyületet egy amorf szilárd anyag formájában.

¹H NMR (DMSO-dg) δ 3,83 (brs, 2H); 4,03 (s, 2H); 4,53 (s, 2H).

A C22H27NO3.HCI képlet alapján:

Számított: C: 67,8 %; H: 7,2 %; N: 3,6 %

Talált:

C: 68,2 %; H: 7,5 %; N: 3,4 %

- 163. Példa (R)-1-(2-((1-fenil-2-naftil)-metoxi)-etil)-3-piperidin-karboxilsav-hidroklorid ml (10 mmol) tetrahidrofuránban lévő 1,0 M lítium-alumínium-hidrid oldatot nitrogén atmoszféra alá helyezünk, és cseppenként 10 ml száraz tetrahidrofuránban lévő 2,4 g (10 mmol, Synthesis 1983, 105) 1-fenil-2-naftalén-karboxilsavat adunk hozzá. Miután az adagolás befejeződik, a reakcióelegyet 30 percen keresztül keverjük szobahőmérsékleten, majd 30 percen keresztül visszafolyatási hőmérsékleten. A reakcióelegyet hűlni engedjük, majd egymás után előbb 0,4 ml vizet, azután 0,4 ml 4 N nátrium-hidroxid oldatot, végül pedig 1,2 ml vizet adunk hozzá. A reakcióelegyet 30 percen keresztül keverjük szobahőmérsékleten, dietil-éterrel hígítjuk, és szűrjük. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, a visszamaradó anyagot pedig toluénben oldjuk. Az így keletkező oldatot magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, hogy 3,2 g mennyiségben megkapjuk a nyers (1 -fenil-2-naftil)-metanolt.

A fenti alkoholt (2,3 g) 10 ml toluénben oldjuk, és 1,0 ml tionil-bromidot adunk hozzá. A reakcióelegyet 1 órán keresztül keverjük szobahőmérsékleten, visszafolyatási hőmérsékletre hevítjük 10 percre, végül pedig 30 percen keresztül keverjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet 75 mi toluénnal hígítjuk, 10 %-os nátrium-bikarbonát oldattal mossuk és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, hogy megkapjuk a nyers (1-fenil-2-naftil)-metil-bromidot.

ml száraz etilén-gIikolt nitrogén atmoszféra alatt jégfürdőbe helyezünk, és cseppenként 6,0 ml hexánban lévő 2,5 M n-butil-lítium oldatot adunk hozzá. Amikor az adagolás befejeződik, a reakcióelegyet 15 percen keresztül keverjük, és a fenti nyers bromid-vegyület 5 ml ciklohexánban lévő oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet • · · · · •·· · · ·

- 17szobahőmérsékleten 2 napon keresztül keverjük, 50 ml vízzel hígítjuk és 100 ml dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk és magnézium-szulfáton szárítjuk, az oldószert pedig vákuumban elpárologtatjuk. A visszamaradó anyagot oszlop kromatográfiával tisztítjuk szilikagélen (100 g, heptán/etil-acetát = 3/2), hogy

2,3 g mennyiségben megkapjuk a 2-((1 -fenil-2-naftil)-metoxi)-etanolt egy olaj formájában.

A fenti alkohol (2,3 g, 8,3 mmol) 50 ml száraz dietil-éterben lévő elegyéhez állandó keverés közben 2,9 ml trietil-amint adunk. Ezután 10 ml száraz dietil-éterben lévő 0,96 ml metán-szulfonil-kloridot adunk az elegyhez cseppenként. Amikor az adagolás befejeződik, a reakcióelegyet 90 percen keresztül keverjük, majd 20 ml vizet adunk hozzá. A fázisokat elválasztjuk, és a szerves fázist szárítjuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, hogy megkapjunk egy nyers mezilátot, amit azután 50 ml acetonban oldunk. A reakcióelegyhez 3,8 g (12,4 mmol) (R)-3-piperidinkarboxilsav-etil-észter-tartarátot és 2,9 g (21 mmol) kálium-karbonátot adunk, és a reakcióelegyet visszafolyatási hőmérsékleten hevítjük 4 napon keresztül. A lehűtött oldatot szűrjük és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, hogy megkapjunk egy visszamaradó anyagot, amit oszlop kromatográfiával tisztítunk szilikagélen (150 g, heptán/etil-acetát = 1/1). Ez az eljárás 3,0 g mennyiségű (R)-1 -(2-((1 -fenil-2-naftil)-metoxi)-etil)-3-piperidín-karboxilsav-etil-észtert ad egy olaj formájában.

A fenti észtert (3,0 g, 7,2 mmol) 20 ml etanolban oldjuk, majd 5,4 ml 4 N nátrium-hidroxid oldatot adunk a reakcióelegyhez. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán keresztül keverjük. Ezután 2,4 ml tömény sósavat adunk hozzá, majd pedig 300 ml diklór-metánt. A fázisokat elválasztjuk. A szerves fázist 20 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A • · visszamaradó anyagot acetonnal újra párologtatjuk, hogy 2,5 g mennyiségben megkapjuk a címvegyületet egy szilárd anyag formájában.

O.p.: 153- 155 C°.

A C25H27NO3.HCI képlet alapján:

Számított: C: 70,5 %; H: 6,6 %; N: 3,3 %

Talált: C: 70,1 %; H: 6,7 %; N: 3,1 %

4. Példa (R)-1-(2-(2-fenil-benziloxi)-etil)-3-piperidin-karboxilsav-hidroklorid ml száraz tetrahidrofuránban lévő 1,0 g (25 mmol) lítium-alumínium-hidrid oldatot nitrogén atmoszféra alá helyezünk, és cseppenként 5,0 g (25 mmol) 2-bifenil-karboxilsavat adunk hozzá. Miután az adagolás befejeződik, a reakcióelegyet 30 percen keresztül keverjük szobahőmérsékleten, majd 30 percen keresztül visszafolyatási hőmérsékleten. A reakcióelegyet hűlni engedjük, majd egymás után előbb 1,0 ml vizet, azután 1,0 ml 4 N nátrium-hidroxid oldatot, végül pedig 3,0 ml vizet adunk hozzá. A reakcióelegyet 50 ml dietil-éterrel hígítjuk és a fázisokat elválasztjuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, és a visszamaradó anyagot toluénnel újra párologtatjuk. A visszamaradó olajos anyaghoz óvatosan hozzáadunk 5 ml tionil-kloridot, és a reakcióelegyet 1 órán keresztül keverjük szobahőmérsékleten. A tionil-klorid feleslegét vákuumban eltávolítjuk, hogy egy olyan visszamaradó anyagot kapjunk, amit azután toluénben oldunk. A

- 19• · · · · ·« · • ···· ··· • · ·· ···· «··· ···· ·· ··· · szerves oldatot 10 %-os nátrlum-bikarbonát oldattal mossuk, majd szárítjuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, hogy 4,0 g mennyiségben megkapjuk a nyers

2-bifenil-metil-kloridot.

Nitrogén atmoszféra alatt lévő, jégfürdőbe helyezett 20 ml száraz etilén-glikolhoz 10 ml hexánban lévő 2,5 M butil-lítium oldatot adunk cseppenként. Amikor az adagolás befejeződik, a reakcióelegyet 30 percen keresztül keverjük, és hozzáadjuk a fenti nyers klorid-vegyületet. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4 napon keresztül keverjük, 100 ml vízzel hígítjuk és dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk és magnézium-szulfáton szárítjuk, az oldószert pedig vákuumban elpárologtatjuk. A visszamaradó anyagot oszlop kromatográfiával tisztítjuk szilikagélen (200 g, heptán/etil-acetát = 3/2), hogy 2,2 g mennyiségben megkapjuk a 2-(2-fenil-benzoliloxi)-etanolt egy olaj formájában.

A fenti alkohol (2,2 g, 10 mmol) 20 ml száraz tetrahidrofuránban lévő oldatát nitrogén atmoszféra alatt jégfürdőbe tesszük. 4,0 ml (10 mmol) hexánban lévő 2,5 M n-butíl-lítium oldatot adunk cseppenként a reakcióelegyhez, és amikor az adagolás befejeződött, a reakcióelegyet 15 percen keresztül keverjük. Ezután 1,1 g (10 mmol) metán-szulfonil-kloridot adunk hozzá, eltávolítjuk a jégfürdőt, és a reakcióelegyet 2 órán keresztül keverjük szobahőmérsékleten. Az illékony anyagokat vákuumban elpárologtatjuk, majd 50 ml acetont, 4,6 g (15 mmol) (R)-3-piperidin-karboxilsav-etil-észter-tartarátot és 3,5 g (25 mmol) kálium-karbonátot adunk az elegyhez. A reakcióelegyet visszafolyatási hőmérsékleten hevítjük 6 napon keresztül, hűlni engedjük és szűrjük. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, és az így visszamaradó anyagot oszlop kromatográfiával tisztítjuk szilikagélen (200 g, heptán/etil-acetát = 3/2). Ez az • ·· · · »·· • · · ·» · · « • · · · · ··· • · · · ···· ·· ··» ·

- 20eljárás 1,9 g (R)-1-(2-(2-fenil-benziloxi)-etil)-3-piperidín-karboxilsav-etil-észtert ad egy olaj formájában.

A fenti észtert (1,9 g, 5,2 mmol) 15 ml etanolban oldjuk, és 3,9 ml 4 N nátrium-hidroxid oldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet 2 órán keresztül keverjük szobahőmérsékleten. Ezután 2 ml tömény sósavat adunk az elegyhez, majd pedig 250 ml diklór-metánt. A fázisokat elválasztjuk. A szerves fázist 5 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A visszamaradó anyagot acetonnal újra párologtatjuk, majd acetonból kikristályosítjuk, hogy 1,3 g mennyiségben megkapjuk a címvegyületet egy szilárd anyag formájában.

O.p.: 148- 149 C°.

A C2-1H25NO3.HCI képlet alapján:

Számított: C: 67,1 %; H: 7,0 %; N: 3,7 %

Talált: C: 67,2 %; H: 7,0 %; N: 3,4 %

5. Példa

E-(R)-1-(2-((2,3-difenil-2-propén-1-il)-oxi)-etil)-3-piperidin-karboxilsav-hidroklorid

9,7 g (50 mmol) 1,2-difenil-1-propén, 8,9 g (50 mmol) N-bróm-szukcinimid, 0,1 g dibenzoil-peroxid és 50 ml tetraklór-metán elegyét visszafolyatási hőmérsékleten hevítjük 21 órán keresztül. Az elegyet hidegen szűrjük, és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, hogy 13,1 g mennyiségben megkapjuk a 3-bróm-1,2-difenil-1-

• ·

- 21 -propánt E/Z izomerek elegyeként.

ml, inért atmoszféra alatt lévő etilén-glikolt jégfürdőn lehűtünk, és óvatosan 23 ml (58 mmol) hexánban lévő 2,5 M n-butil-lítium oldatot adunk hozzá. 20 percen keresztül tartó, szobahőmérsékleten való keverés után az elegyhez hozzáadjuk a fenti, kis mennyiségű ciklohexánban feloldott bromidot. Miután a hexánt nitrogénnek a reakcióelegyen való átvezetésével eltávolítjuk, a reakcióelegyet további 5 órán keresztül keverjük. Ezután 75 ml vizet adunk a rendszerhez, majd azt 3 x 75 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az összeöntött szerves fázisokat 25 ml vízzel mossuk, és nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, a visszamaradó anyagot pedig oszlop kromatográfiával tisztítjuk szilikagélen (300 g, n-heptán/etil-acetát = 7/3), hogy 6,2 g mennyiségben kapjunk Z-2-((2,3-dífenil-2-propén-1 -il)-oxi)

-etanolt és 2,7 g mennyiségben E-2-((2,3-difenil-2-propén-1 -il)-oxi)-etanolt.

A fenti E-alkohol (2,5 g, 10 mmol) vízmentes tetrahidrofuránban lévő oldatához 4,0 ml (10 mmol) hexánban lévő, 2,5 M n-butil-lítiumot adunk 0 C° hőmérsékleten. A reakcióelegyet 0 C° hőmérsékleten 10 percen keresztül keverjük, majd 1,9 g (10 mmol) 4-metil-benzén-szulfonil-kloridot adunk hozzá, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán keresztül keverjük. Miután az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, a visszamaradó anyagot 25 ml acetonban oldjuk, és 2,4 g (15 mmol) (R)-3-piperidin-karboxilsav-etil-észtert és 2,5 g (18 mmol) kálium-karbonátot adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten 7 napon keresztül keverjük, szűrjük, és az oldószert a szűrletből vákuumban elpárologtatjuk. A visszamaradó anyagot 30 ml toluénben oldjuk, és az így keletkező oldatot 1 N sósavval extraháljuk. A vizes fázist 10 ml etil-acetáttal mossuk, pH-ját szilárd kálium-karbonáttal 10-re állítjuk be, és «··· ··«

- 223 χ 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az összeöntött etil-acetátot tartalmazó fázisokat nátrium-szulfáton szárítjuk, az oldószert pedig vákuumban elpárologtatjuk, hogy 1,0 g mennyiségben megkapjuk a nyers észtert. A toluént tartalmazó fázist 10 %-os káli um-karbonát oldattal semlegesítjük, a szerves fázist pedig nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, hogy további 4,3 g nyers észtert kapjunk. Az egyesített nyerstermékeket oszlop-kromatográfiával tisztítjuk szilikagélen (150 g, n-heptán/etil-acetát = 1/1), hogy 1,45 g mennyiségben megkapjuk az E-(R)-1 (-2-((-2,3-difenil-2-propén-1-il)-oxi)-etil)-3-piperidin-karboxilsav-etil-észtert.

A fenti észtert (1,45 g, 3,7 mmol) 15 ml abszolút etanolban oldjuk, majd 1,9 ml 4 N nátrium-hidroxidot adunk hozzá. 4 órán keresztül tartó, szobahőmérsékleten való keverés után a reakcióelegyet 300 ml diklór-metánnal hígítjuk, 0 C° hőmérsékletre hütjük, és 4 ml 4 N sósavat adunk hozzá. A reakcióelegyet nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A visszamaradó anyagot acetonnal újra párologtatjuk, 10 ml acetonban szuszpendáljuk, az így keletkező csapadékot összegyűjtjük és levegőn szárítjuk. Ez az eljárás 1,2 g mennyiségben adja a címvegyületet egy szilárd anyag formájában.

O.p.: 214-215 C°.

A C23H27NO3.HCI képlet alapján:

Számított: C: 68,7 %; H: 7,0 %; N: 3,5 %

Talált: C: 68,7 %; H: 7,3 %; N: 3,6 % ¹H NMR (DMSO-dg) δ 4,36 (s, 2H); 6,73 (s, 1H).

- 236. Példa

Z-(R)-1-(2-((2,3-difenil-2-propén-1-il)-oxi)-etil)-3-piperidin-karboxilsav-hidroklorid

6,0 g (24 mmol), az 5. példa szerint előállított, vízmentes tetrahidrofuránban és inért atmoszféra alatt lévő Z-2-((2,3-difenil-2-propén-1-il)-oxi)-etanol oldatához 2,5 M-os, 10 ml (24 mmol) hexánban lévő n-butil-lítium oldatot adunk cseppenként 0 C° hőmérsékleten. A reakcióelegyet 0 C° hőmérsékleten 10 percen keresztül keverjük, majd 4,5 g (24 mmol) 4-metil-benzil-szulfonil-kloridot adunk hozzá, és a keverést szobahőmérsékleten további 1 órán keresztül folytatjuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, és a visszamaradó anyagot 50 ml acetonban oldjuk, majd a reakcióelegyhez 5,6 g (35 mmol) (R)-3-piperidin-karboxilsav-etil-észtert és 5,9 g (43 mmol) kálium-karbonátot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 7 napon keresztül keverjük, szűrjük, és az oldószert a szűrletből vákuumban elpárologtatjuk. A visszamaradó anyagot 70 ml toluénben oldjuk, és az oldatot 70 ml 1 N sósavval extraháljuk. A vizes fázist 20 ml etil-acetáttal mossuk, pH-ját szilárd kálium-karbonáttal 10-re állítjuk be, majd 3 x 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat nátrium-szulfáton szárítjuk, az oldószert pedig vákuumban elpárologtatjuk, hogy 3,2 g menynyiségű nyers észtert kapjunk. A toluént tartalmazó fázist 10 %-os kálium-karbonáttal semlegesítjük, és a szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, hogy megkapjuk a nyers észter további 12,3 g mennyiségét. Az egyesített nyerstermékeket oszlop kromatográfiával tisztítjuk szilikagélen (300 g, n-heptán/etil-acetát - 1/1), hogy 5,7 g mennyiségben megkapjuk a Z-(R)-1-(2-((2,3-difenil-2-propén-1-il)-oxi)-etil)-3-piperidin-karboxilsav-etil-észtert.

• · • · ··· · • « · · · . 24 - .............

A fenti észtert (3,15 g, 8 mmol) 25 ml abszolút etanolban oldjuk, és 4,0 ml 4 N nátrium-hidroxidot adunk hozzá. A reakcióelegyet 4,5 órán keresztül keverjük szobahőmérsékleten, majd az elegyet 400 ml diklór-metánnal hígítjuk, 0 C° hőmérsékletre hűtjük és 7,5 ml 4 N sósavat adunk hozzá. A reakcióelegyet nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A visszamaradó anyagot acetonnal újra párologtatjuk, dietil-éterben szuszpendáljuk és 21 napon keresztül keverjük, hogy megkapjunk egy amorf szilárd anyagot, amit 16 órán keresztül triturálunk vízmentes dietil-éterrel. Ez az eljárás a címvegyület 2,1 g mennyiségét eredményezi, egy amorf szilárd anyag formájában.

A C23H27NO3.HCI képlet alapján:

Számított: C: 68,7 %; H: 7,0 %; N: 3,5 %

Talált: C: 68,1 %; H: 7,1 %; N: 3,6 % ¹H NMR (DMSO-d6) δ 4,52 (s, 2H); 7,23 (s, 1H).

7.Példa (R)-1-(2-(2-(N-metil-1-propil)-N-fenil-amino)-etoxi)-etil)-3-piperidin-karboxilsav-hidroklorid

14,9 g (100 mmol) N-(2-metil-1-propil)-N-fenil-amin, 19,0 g (111 mmol) klórecetsav-anhidrid és 100 ml víz elegyét hevítjük 70 C° hőmérsékleten 1 órán keresztül. A reakcióelegyet 300 ml jeges vízbe öntjük, és a vizes fázis pH-ját koncentrált sósavval 2-re állítjuk be. A lecsapódott vegyületet összegyűjtjük és vákuumban szárítjuk, hogy 11,3 g mennyiségben megkapjuk a 2-klór-N-(2-metil-1 -propil)-N-fenil- 25····· ··· • · · · · · · • · · · · · ···· «··· ·· ···

-acetamidot.

ml DMF-ben lévő 12,4 g (200 mmol) etilén-glikol oldatához óvatosan 16,8 g (150 mmol) kálium-tert-butoxidot adunk, miközben a hőmérsékletet végig 70 C° alatt tartjuk. Az így keletkező elegyet szobahőmérsékleten 30 percen keresztül keverjük, majd a fenti acetamid (11,3 g, 50 mmol) 5 ml DMF-ben lévő oldatát adjuk hozzá egyszerre, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1,5 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet 400 ml jeges vízbe öntjük, és 2 x 50 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az összeöntött szerves fázisokat magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószer vákuumban elpárologtatjuk, hogy 12,5 g mennyiségben megkapjuk a 2-(2-hidroxi-etoxi)-N-(2-metil-1-propil)-N-fenil-acetamidot.

ml vízmentes toluénben lévő 2,8 g (75 mmol) lítium-alumínium-hidrid szuszpenziójához 20 ml vízmentes tetrahidrofuránt adunk cseppenként. A fenti hidroxi-etil-acetamid (12,5 g, 50 mmol) 5 ml vízmentes toluénben lévő oldatát cseppenként hozzáadjuk a reakcióelegyhez, miközben a hőmérsékletet végig 75 C° alatt tartjuk. Amikor az adagolás befejeződik, a reakcióelegyet 1 órán keresztül keverjük szobahőmérsékleten. Óvatosan 10 ml vizet adunk a rendszerhez, és amikor a kezdeti exoterm reakció alábbhagy, egy részletben 10 g kálium-karbonátot adunk a rendszerhez. A reakcióelegyet 15 percen keresztül keverjük, majd szűrjük. A szürletet 2 x 100 ml diklór-metánnal mossuk, majd a szőriét fázisait elválasztjuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, hogy 10,6 g mennyiségben megkapjuk a 2-(2-(N-2-metil-1-propil)-N-fenil-amino)-etoxi)-etanolt.

A fenti alkohol (10,6 g, 45 mmol), 7,3 ml (53 mmol) trietil-amin és 100 ml diklór-metán elegyét -10 C° hőmérsékletre hűtjük, majd 3,3 ml (42 mmol) metán• · · · ········ ·· ··· ·

-26-szulfonil-kloridot adunk hozzá cseppenként, miközben a hőmérsékletet végig -5 C° alatt tartjuk. Amikor az adagolás befejeződik, a reakcióelegyet először 0 C° hőmérsékleten 1 órán keresztül, majd szobahőmérsékleten 30 percen keresztül keverjük. A reakcióelegyet 2 x 50 ml 0,1 N sósavval, 50 ml vízzel és 10 ml sóoldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, hogy 13,4 g mennyiségben megkapjuk a 2-(2-(N-(2-metil-1-propil)-N-fenil-amino)-etoxi)-etil-metán-szulfonátot.

A fenti metán-szulfonát (13,4 g, 43 mmol), 10,0 g (64 mmol)(R)-3-piperidin-karboxilsav-etil-észter, 3,1 g (43 mmol)lítium-karbonát és 100 ml izopropil-acetát elegyét először szobahőmérsékleten 16 órán keresztül, majd visszafolyatási hőmérsékleten 24 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet szűrjük, és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk a szűrletből. A visszamaradó anyagot 100 ml diklór-metánban oldjuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és oszlop kromatográfiával tisztítjuk szilikagélen (100 g, n-heptán/etil-acetát = 4/1), hogy 8,0 g mennyiségben megkapjuk az (R)-1 -(2-(2-(N-(2-metil-1 -propil)-N-fenil-amino)-etoxi)-etil)-3-piperidin-karboxilsav-etil-észtert.

A fenti észter (8,0 g, 21 mmol) 30 ml vízmentes toluénben lévő oldatához 4,6 g (42 mmol), 10 ml vízmentes toluénben lévő klór-trimetil-szilánt adunk. A reakcióelegyhez óvatosan 1,7 g (42 mmol) metanolt adunk, és az így keletkező oldatot hagyjuk kristályosodni, hogy 6,2 g mennyiségben megkapjuk az (R)-1-(2-(2-(N-(2-metil-1-propil)-N-fenil-amino)-etoxi)-etil)-3-piperidin-karboxilsav-etil-észter-dihidrokloridot.

- 27• ·· ·· ··· * ···· ··· • · · · ····· ·····«·· · · ··· 9

A fenti észter-dihidro-kloridot 20 ml vízben szuszpendáljuk, és a vizes fázis pH-ját 9 N nátrium-hidroxiddal 14-re állítjuk be. A reakcióelegyet visszafolyatási hőmérsékleten 30 percen keresztül hevítjük, majd szobahőmérsékletűre hűtjük, és a pH-ját tömény sósavval 0-ra állítjuk be. A vizes fázist 50 ml n-heptánnal mossuk, majd vákuumban koncentráljuk. A visszamaradó anyagot 2 x 50 ml diklór-metánnal extraháljuk, és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, hogy 1,2 g mennyiségben megkapjuk a címvegyület egy hab formájában.

¹H NMR (DMSO-dg) δ 3,75 (m, 4H).

8. Példa (R)-1-(2-(2-(N-(2-klór-4-fluoro-fenil)-N-2-metil-1-propil)-amino-etoxi)-etil)-3-piperidin-karboxilsav-hidroklorid g (133 mmol) N-(2-klór-4-fluor-fenil)-acetamid, 25 ml koncentrált sósav és 50 ml etanol elegyét visszafolyatási hőmérsékleten hevítjük 3 órán keresztül. A reakcióelegyet 0 C° hőmérsékletre hűtjük, és hagyjuk kristályosodni. A csapadékot összegyűjtjük és vákuumban szárítjuk, hogy 20,0 g mennyiségben megkapjuk a

2-klór-4-fluor-fenil-ammónium-kloridot.

A fenti ammónium-kloridot (20,0 g, 11 mmol) föloldjuk 250 ml vízben, és a vizes fázis pH-ját 9 N nátrium-hidroxiddal 7,5-re állítjuk be, majd 2-metil-propionsavanhidridet adunk hozzá. A reakcióelegyet visszafolyatási hőmérsékleten hevítjük 45 percen keresztül, majd egy jégfürdőn lehűtjük. A kicsapódott terméket összegyűjtjük

és 1:1 arányú etanol-víz keverékből újrakristályosítjuk, hogy 21,0 g mennyiségben megkapjuk az N-(2-klór-4-fluor-fenil)-2-metil-propán-amidot.

A fenti propán-amid (19,9 g, 92 mmol) 200 ml tetrahidrofuránban lévő szuszpenzióját jégfürdőn lehűtjük. A reakcióelegyhez 100 ml (100 mmol) tetrahidrofuránban lévő 1 M boránoldatot adunk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 16 órán keresztül keverjük. Először óvatosan 50 ml metanolt adunk hozzá, majd 50 ml 1 N sósavat. A rendszer térfogatát vákuumban 50 ml-re koncentráljuk, 200 ml vizet adunk hozzá, és a vizes fázis pH-ját 2 N nátrium-hidroxiddal 10-re állítjuk be. A reakcióelegyet 3 x 100 ml diklór-metánnal extraháljuk, és az összeöntött szerves fázisokat 4 N sósavval extraháljuk. A fázisokat elválasztjuk, a vizes fázis pH-ját 6 N nátrium-hidroxiddal 10-re állítjuk be, majd a reakcióelegyet 2 x 100 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist 50 ml vízzel mossuk és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, hogy 15,0 g mennyiségben megkapjuk az N-(2-klór-4-fluor-fenil)-N-(2-metil-1-propil)-amint.

A fenti amin (15,0 g, 74 mmol) és 12,0 g (119 mmol) trietil-amin 200 ml diklór-metánban lévő oldatát-10 C° hőmérsékletre hűtjük, és 11,3 g (113 mmol) klór-acetil-kloridot adunk hozzá óvatosan, miközben a hőmérsékletet végig 10 C° alatt tartjuk. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet 200 ml vízbe öntjük, és 2 x 100 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist 2 x 50 ml 4 N sósavval, 100 ml vízzel és 50 ml telített vizes nátriumhidrogén-karbonát oldattal mossuk és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, hogy 13,6 g mennyiségben megkapjuk a 2-klór-N-(2-klór-4-fluor-fenil)-N-(2-metil-1-propil)-acetamidot.

- 2911,6 g (104 mmol) kálium-tert-butoxid és 140 ml etilén-glikol elegyét 0,5 órán keresztül keverjük, majd hozzáadjuk a fenti amidot (13,6 g, 52 mmol), és a reakcióelegyet 90 C° hőmérsékleten hevítjük 2 órán keresztül. Ezután 100 ml vizet adunk hozzá, és az így keletkező oldatot 3 x 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az összeöntött szerves fázisokat 3 x 50 ml vízzel és 10 ml sóoldattal mossuk és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, hogy 17,4 g mennyiségben megkapjuk az N-(2-klór-4-fluor-fenil)-N-(2-metil-1 -propil)-N-(2-metil-1 -propil)-2-(2-hidroxi-etoxi)-acetamidot.

A fenti acilamid (17,2 g, 57 mmol) 150 ml vízmentes tetrahidrofuránban lévő oldatát -5 C° hőmérsékletre hűtjük inért atmoszféra alatt, hozzáadunk 1,63 g (43 mmol) nátrium-bórhidridet, és az így keletkező oldatot 5 percen keresztül keverjük. Ezután óvatosan 8,1 g (57 mmol) boron-trifluorid-dietil-éterátot adunk a reakcióelegyhez, miközben a hőmérsékletet végig 0 C° alatt tartjuk. A reakcióelegyet 0 C° hőmérsékleten 1 órán keresztül, utána szobahőmérsékleten 16 órán keresztül keverjük, majd 1 órára 50 C° hőmérsékletre hevítjük. A reakcióelegyhez szobahőmérsékleten 1,63 g (43 mmol) nátrium-bórhidridet adunk, majd pedig 7,08 ml (63 mmol) boron-trifluorid-dietil-éterátot úgy, hogy a hőmérsékletet közben végig 30 C° alatt tartjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán keresztül keverjük, majd 0,5 órán keresztül 50 C° hőmérsékleten hevítjük. Ezután 20 ml metanolt, 20 ml vizet és 100 ml etil-acetátot adunk a rendszerhez, és a fázisokat elválasztjuk. A vizes fázist x 50 ml etil-acetáttal extraháljuk, és az összeöntött szerves fázisokat magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, és a visszamaradó anyagot oszlop-kromatográfiával tisztítjuk szilikagélen (150 g, az n-heptán/etil-acetát • ···· ··· • · · · ····· ········ · β ··· ·

- 30arány fokozatosan változik 9/1-ről 1/1-re), hogy 10,0 g mennyiségben megkapjuk a

2-(2-(N-(2-klór-4-fluor-fenil)-N-(2-metil-1-propil)-amino)-etoxi)-etanolt.

A fenti alkohol (9,7 g, 34 mmol), 5,6 ml (41 mmol) trietil-amin és 100 ml diklór-metán elegyét -30 C° hőmérsékletre hütjük, és cseppenként hozzáadunk 10 ml vízmentes diklór-metánban lévő 4,2 g (37 mmol) metán-szulfonil-kloridot, miközben a hőmérsékletet végig -15 C° alatt tartjuk. Amikor az adagolást befejezzük, a reakcióelegyet szobahőmérsékletre engedjük melegedni, és 50 ml vizet adunk a rendszerhez. A szerves fázist 50 ml vízzel , 2 x 25 ml 0,2 N sósavval, 2 x 25 ml vízzel és 10 ml sóoldattal mossuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, hogy 12,5 g mennyiségben megkapjuk a 2-(2-(N-2-klór-4-fluor-fenil)-N-(2-metil-1-propil)-amino)-etoxi)-etil-metán-szulfonátot.

A fenti metán-szulfonát (12,5 g, 34 mmol), 13,8 g (45 mmol) (R)-3-piperidin-karboxilsav-etil-észter-(+)-tartarát, 10,0 g (135 mmol) lítium-karbonát és 150 ml izopropil-acetát elegyét visszafolyatási hőmérsékleten hevítjük 4 napon keresztül. A reakcióelegyet szűrjük, és a szűrletet etil-acetáttal mossuk. Az összeöntött szerves fázisokat 50 ml vízzel és 50 ml telített vizes ammónium-klorid oldattal mossuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, hogy 13,1 g mennyiségben megkapjuk az (R)-1-(2-(N-(2-klór-4-fluor-fenil)-N-(2-metil-1-propil)-amino)-etoxi)-etil)-3-piperidin-karboxilsav-etil-észtert.

A fenti észtert (13,1 g , 31 mmol) 50 ml etanolban oldjuk, 2 N nátrium-hidroxidot adunk hozzá, és a reakcióelegyet visszafolyatási hőmérsékleten hevítjük 1 órán keresztül. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és a rendszer pH-ját koncentrált sósavval 0-ra állítjuk be. Az így keletkező elegyet 2 x 100 ml

• * ·· «··· ········ ·· ··· ·

- 31 diklór-metánnal mossuk, és a vizes fázis pH-ját 1 N nátrium-hidroxiddal 2,5-re állítjuk be. A reakcióelegyet 100 ml diklór-metánnal extraháljuk, és az oldószert a szerves fázisból vákuumban elpárologtatjuk. A visszamaradó anyaghoz 50 ml acetont és 50 ml dietil-étert adunk, és a reakcióelegyet kristályosodni hagyjuk. Ez az eljárás 5,8 g mennységben adja a címvegyületet.

¹H NMR (DMSO-dg) δ 3,75 (dd, 2H).

9. Példa (R)-1-(2-(2-(2-benzil-fenil)-etoxi)-etil)-3-piperidin-karboxilsav-hidroklorid

100 ml tetrahidrofuránban lévő 5,5 g (24 mmol, J. Am. Chem. Soc. 1995, 77,5078) 2-benzil-fenil-ecetsav oldatához 24 ml (24 mmol) tetrahidrofuránban lévő lítium-alumínium-hidrid oldatot adunk cseppenként egy jégfürdőn. Amikor az adagolás befejeződik, a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán keresztül keverjük. Ezután 1 ml vizet, 2 ml 4 N nátrium-hidroxid oldatot, majd újabb 4 ml vizet adunk az oldathoz. A reakcióelegyet szűrjük, és a szűrletet 250 ml dietil-éterrel hígítjuk. A fázisokat elválasztjuk, és a szerves fázist 3 x 100 ml telített ammónium-klorid oldattal mossuk és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, hogy 4,8 g mennyiségben megkapjuk a nyers 2-(2-benzil-fenil)-etanolt egy olaj formájában.

A fenti alkohol (4,8 g, 23 mmol), 9,6 g (46 mmol) 2-bróm-etil-tetrahidro-2-piranil-éter és 100 ml dimetil-szulfoxid elegyéhez 2,6 g (46 mmol) kálium-hidroxidot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 20 órán keresztül keverjük, majd 100 C° hőmérsékleten hevítjük 3 órán keresztül. A reakcióelegyet hűlni engedjük, 200 ml

- 32jeges vízbe öntjük és 2 x 150 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az összeöntött szerves fázisokat magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, hogy 4,6 g mennyiségben megkapjunk egy olajos anyagot. Ezt az olajat oszlopkromatográfiának vetjük alá szilikagélen (3 x 40 cm), eluálószerként heptán és etilacetát 1 :4 arányú keverékét használva. Ez az eljárás 1,3 g mennyiségben adja a 2-(2-(2-benzil-fenil)-etoxi)-etanolt egy olaj formájában.

A fenti alkoholt (1,3 g, 6,1 mmol) 50 ml diklór-metánban oldjuk, majd hozzáadunk 10 ml trietil-amint. A reakcióelegyhez szobahőmérsékleten hozzáadunk 0,77 g (6,7 mmol) metán-szulfonil-kloridot cseppenként. Amikor az adagolás befejeződik, a reakcióelegyet 100 ml diklór-metánnal hígítjuk, 3 x 50 ml vízzel mossuk és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, hogy egy olyan anyagot kapjunk, amit azután 100 ml acetonban oldunk. Ehhez az oldathoz 2,8 g (9,5 mmol) (R)-3-piperidin-karboxilsav-etil-észter-tartarátot és 2,1 g (15,3 mmol) kálium-karbonátot adunk, és a reakcióelegyet visszafolyatási hőmérsékleten hevítjük 72 órán keresztül. Ezután további 1,4 g (4,8 mmol) (R)-3-piperidin-karboxilsav-etil-észter-tartarátot adunk hozzá, és a hevítést további 24 órán keresztül folytatjuk. A reakcióelegyet ezután hűlni engedjük és szűrjük. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, hogy megkapjunk egy visszamaradó anyagot, amit oszlopkromatográfiának vetünk alá szilikagélen (3 x 30 cm), fokozatosan változó arányú heptán-etil-acetát keveréket (1/1 - 3/7) használva eluálószerként. Ez az eljárás 0,9 g mennyiségben adja az (R)-1-(2-(2-(2-benzil-fenil)-etoxi)-etil)-3-piperidin-karboxilsav-etil-észtert egy olaj formájában.

- 33A fenti észtert (0,8 g, 2 mmol) feloldjuk 10 ml etanolban, és a reakcióelegyhez 2 ml 2 N nátrium-hidroxid oldatot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 20 órán keresztül keverjük, és az etanolt vákuumban elpárologtatjuk. A visszamaradó anyagot 5 ml vízzel hígítjuk és dietil-éterrel mossuk. Ezután tömény sósavat adunk az alkálin vizes fázishoz az erős savas reakció beindulásáig. Az így keletkező elegyet 3 x 100 ml diklór-metánnal extraháljuk, és az összeöntött szerves fázisokat magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, hogy egy hab-szerü visszamaradó anyagot kapjunk, amit acetonból kikristályosítunk. Ez az eljárás 0,52 g mennyiségben adja a címvegyületet egy szilárd anyag formájában.

O.p.: 144 - 145 C°.

A C23H29NO3.HCI képlet alapján:

Számított: C: 68,4 %; H: 7,5 %; N: 3,5 %

Talált: C: 68,1 %; H: 7,7 %; N: 3,1 %

10. Példa (R)-1-(2-(3-benzil-benziloxi)-etil)-3-piperidin-karboxilsav-hidroklorid

100 ml tetrahidrofuránban lévő 15 g (70 mmol) 3-benzil-benzoesav szuszpenziójához 80 ml (80 mmol) tetrahidrofuránban lévő 1 M lítium-alumínium-hidrid oldatot adunk cseppenként. Amikor az adagolás befejeződik, a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percen keresztül keverjük, majd 40 percen keresztül hevítjük visszafolyatási hőmérsékleten. A reakcióelegyet hűlni engedjük, és 3 ml vizet, 100 ml dietil-étert, 6 ml 4 N nátrium-hidroxid oldatot és 12 ml vizet adunk hozzá. A reakció• · · ·· ··· • ··«· ·«· • · ·· ···· ···· ···· ·· ··· ·

- 34elegyet 30 percen keresztül keverjük, szűrjük, és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A visszamaradó anyagot 200 ml toluénben oldjuk, és egy éjszakán keresztül szárítjuk magnézium-szulfáton. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, hogy 11,9 g mennyiségben megkapjuk a nyers 3-benzil-benzil-alkoholt egy olaj formájában.

A fenti alkohol (11,9 g, 60 mmol) 50 ml toluénben lévő oldatához 16,2 g (80 mmol) tionil-bromidot adunk cseppenként. Amikor az adagolás befejeződött, a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán keresztül keverjük, majd visszafolyatási hőmérsékleten 15 percen keresztül hevítjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékletűre engedjük hűlni, majd 400 ml toluénnel hígítjuk. Az így keletkező elegyet 2 x 150 ml 5 %-os nátrium-bikarbonát oldattal és 150 ml vízzel mossuk és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, hogy 15,3 g mennyiségben megkapjunk egy olajos anyagot, ami 3-benzil-benzil-bromidot tartalmaz. Inért atmoszféra alatt lévő, jégfürdőre helyezett 120 ml száraz etilén-glikolhoz 36 ml hexánban lévő

2,5 M-os n-butil-lítium oldatot adunk cseppenként. Amikor az adagolás befejeződött, a reakcióelegyet 30 percen keresztül keverjük, és egy részletben hozzáadjuk a fenti benzil-bromidot, majd pedig 30 ml ciklohexánt öblítésként, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 72 órán keresztül keverjük. Ezután 200 ml vizet adunk a rendszerhez, és az így keletkező reakcióelegyet 2 x 150 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az öszszeöntött szerves fázisokat magnézium-szulfáton szárítjuk, az oldószert pedig vákuumban elpárologtatjuk, hogy megkapjunk egy olyan anyagot, amit azután oszlop kromatográfiának vetünk alá szilikagélen (600 ml), eluálószerként 3/2 arányú heptánetil-acetát keveréket használva. Ez az eljárás 8,0 g mennyiségű 2-(3-benzil-benziloxi)-etanolt eredményez.

A fenti alkoholt (5,0 g, 21 mmol) 100 ml dietil-éterben oldjuk, és 7,3 ml trietilamint adunk hozzá. A reakcióelegyhez szobahőmérsékleten 20 ml száraz dietil-éter- 35···· · · · · ben lévő 3,5 g (31 mmol) metán-szulfonil-kloridot adunk cseppenként. Amikor az adagolás befejeződik, a reakcióelegyet egy éjszakán keresztül állni hagyjuk. Ezután 50 ml vizet adunk hozzá, és 10 percen keresztül keverjük. A fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, hogy megkapjunk egy olyan anyagot, amit azután 150 ml acetonban oldunk. Az így keletkező oldathoz 9,5 g (31 mmol) (R)-3-piperidin-karboxilsav-etil-észter-tartarátot és 7,3 g (53 mmol) kálium-karbonátot adunk, és a reakcióelegyet 96 órán keresztül visszafolyatási hőmérsékleten hevítjük. A reakcióelegyet hűlni engedjük, 150 ml acetonnal hígítjuk és szűrjük. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, hogy egy olyan anyagot kapjunk amit azután oszlop kromatográfiának vetünk alá szilikagélen (500 ml), eluálószerként 1/1 arányú heptán - etil-acetát keveréket használva. Ez az eljárás 4,3 g mennyiségű (R)-1-(2-(3-benzil-benziloxi)-etil)-3-piperidin-karboxilsav-etil-észtert eredményez egy olajos anyag formájában.

A fenti észtert (4,2 g, 11 mmol) 20 ml etanolban oldjuk, és 16,3 ml 2 N nátrium-hidroxid oldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 16 órán keresztül keverjük, és az etanolt vákuumban elpárologtatjuk. A visszamaradó anyagot 20 ml vízzel hígítjuk, és a savas reakció megindulásáig (pH 2) tömény sósavat adunk hozzá. Az így keletkező elegyet 2 x 100 ml diklór-metánnal extraháljuk, és az összeöntött szerves fázisokat magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, hogy egy olyan habszerű anyagot kapjunk, amit azután acetonból kikristályosítunk. Ez az eljárás 2,7 g mennyiségben adja a címvegyületet.

O.p.: 135- 137 C°.

A C22H27NO3.HCI képlet alapján:

- 36Számított: C: 67,8 %; H: 7,2 %; N: 3,6 %

Talált: C: 68,0 %; H: 7,4 %; N: 3,3 %

11. Példa (R)-1-(2-(2-(bifenil-2-il)-etoxi)-etil)-3-piperidin-karboxilsav-hidroklorid ml tetrahidrofuránban lévő 2,1 g (86 mmol) magnézium visszafolyatás alatt álló szuszpenziójához 85 ml tetrahidrofuránban lévő 20,0 g (86 mmol) 2-bróm-bifenilt adunk cseppenként. A reakcióelegyet 18 órán keresztül visszafolyatási hőmérsékleten hevítjük, és újabb 2,0 g (8,6 mmol) 2-bróm-bifenilt adunk hozzá. A reakcióelegyet további 2 órán keresztül visszafolyatjuk, majd egy jégfürdőn 0 C° hőmérsékletre hűtjük. Ezután 14,0 g (0,32 mól) etilén-oxidot adunk hozzá. A reakcióelegyet 18 órán keresztül visszafolyatjuk, 0 C° hőmérsékletre hűtjük, és 100 ml telített ammónium-klorid oldatot adunk hozzá cseppenként ezen a hőmérsékleten. A reakcióelegyet 100 ml dietil-éterrel hígítjuk, és a pH 2 eléréséig tömény sósavat adunk hozzá. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban koncentráljuk. A visszamaradó anyagot oszlop kromatográfiának vetjük alá szilikagélen (800 ml), eluálószerként 7/3 arányú heptán - etil-acetát keveréket alkalmazva, hogy 8,5 g mennyiségben megkapjuk a 2-(bifenil-2-il)-etanolt egy olaj formájában.

- 37···· ····

A fent leírtak szerint előállított alkohol (8,5 g, 43 mmol), 17,9 g (86 mmol)

2-bróm-etil-tetrahidro-2-piranil-éter és 9,6 g (171 mmol) kálium-hidroxid 100 ml dimetil-szulfoxidban lévő elegyét szobahőmérsékleten 72 órán keresztül keverjük. További 3,6 g (17 mmol) 2-bróm-etil-tetrahidro-2-piranil-étert adunk hozzá, és a reakcióelegyet további 48 órán keresztül keverjük. A rendszerhez 350 ml vizet adunk, és 2 x 250 ml dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázisokat összeöntjük, 100 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban koncentráljuk. A visszamaradó anyagot oszlop kromatográfiának vetjük alá szilikagélen (400 ml), eluálószerként 3/2 arányú heptán - etil-acetát keveréket használva, hogy 6,6 g mennyiségben megkapjuk a 2-(2-(bifenil-2-il)-etoxi)-etanolt egy olaj formájában.

A fenti alkohol (6,6 g, 27 mmol) és 6,9 g (67 mmol) trietil-amin 80 ml száraz dietil-éterben lévő oldatához 20 ml száraz dietil-éterben lévő 4,7 g (41 mmol) metán-szulfonil-kloridot adunk cseppenként. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán keresztül keverjük, és 50 ml dietil-éterrel hígítjuk. A rendszerhez 100 ml vizet adunk, és a szerves fázist 50 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban koncentráljuk. A visszamaradó anyagot 150 ml acetonban oldjuk, és 12,6 g (41 mmol) (R)-3-piperidin-karboxilsav-etil-észter-tartarátot és ezzel egy időben 9,4 g (68 mmol) kálium-karbonátot adunk hozzá. A reakcióelegyet 6 napon keresztül visszafolyatjuk, 100 ml acetonnal hígítjuk, szűrjük és vákuumban koncentráljuk. A visszamaradó anyagot oszlop kromatográfiának vetjük alá szilikagélen (500 ml), eluálószerként 1/3 arányú heptán - etil-acetát keveréket alkalmazva, hogy 6,0 g mennyiségben megkapjuk az (R)-1 -(2-(2-(bifenil-2-il)-etoxi)-etil)-3-piperidin-karboxilsav-etil-észtert egy olaj formájában.

- 38A fenti észtert (6,0 g, 16 mmol) feloldjuk 30 ml etanolban, és 1,3 ml 2 N nátrium-hidroxidot adunk hozzá. A reakcióelegyet 18 órán keresztül keverjük szobahőmérsékleten, és az etanolt vákuumban elpárologtatjuk. A visszamaradó anyag pH értékét koncentrált sósavval (6 ml) 2-re állítjuk be, és a reakcióelegyet 2 x 150 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázisokat összeöntjük, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban koncentráljuk. A visszamaradó anyagot 30 ml acetonból kikristályosítjuk, hogy 4,7 g mennyiségben megkapjuk a címvegyületet egy fehér szilárd anyag formájában.

O.p.: 122 - 124 C°.

A C22H27NO3.HCI képlet alapján:

Számított: C: 67,8 %; H: 7,2 %; N: 3,6 %

Talált:

C: 67,9 %; H: 7,3 %; N: 3,5 %

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Egy, az (I) általános képlettel rendelkező vegyület, azzal jellemezve, hogy benne A szerkezete all. ábrán látható, ahol r1 jelentése telített vagy telítetlen öt vagy hattagú karbociklusos gyűrű, mely adott esetben szubsztituálva van egy vagy két halogénatommal, 1-4 szénatomot tartalmazó, egyenesláncú vagy elágazásos alkil-csoport, fenil-csoport, fenil-csoporttal szubsztituált 1 - 4 szénatomot tartalmazó alkil-csoport vagy fenil-csoporttal szubsztituált 2 - 4 szénatomot tartalmazó alkenil-csoport, ahol a fenil-csoportok adott esetben egy halogénatommal, egy 1 - 4 szénatomot tartalmazó alkil-csoporttal, egy 1 - 4 szénatomot tartalmazó alkoxi-csoporttal vagy trifluor-metil-csoporttal vannak szubsztituálva, és amely telített vagy telítetlen, öt vagy hattagú karbociklusos gyűrű adott esetben egybeépül egy benzo-gyűrűvel;

R2 jelentése hidrogénatom, 1 - 8 szénatomot tartalmazó, egyenesláncú vagy elágazásos alkil-csoport, 2 - 8 szénatomot tartalmazó, egyenesláncú vagy elágazásos alkenil-csoport, fenil-csoport, fenil-csoporttal szubsztituált 1 - 4 szénatomot tartalmazó alkil-csoport vagy fenil-csoporttal szubsztituált 2 - 4 szénatomot tartalmazó alkenil-csoport, ahol a fenil-csoportok adott esetben egy halogénatommal, egy 1 - 4 szénatomot tartalmazó alkil-csoporttal, egy 1 - 4 szénatomot tartalmazó alkoxi-csoporttal vagy trifluor-metil-csoporttal vannak szubsztituálva;

««·· ·«··

- 40• ·· · • · 4 · * · • « · *··· • · « · · *

R³ és R^ jelentése hidrogénatom, vagy együtt egy kötést alkotnak;

X jelentése hidroxi-csoport vagy 1 - 4 szénatomot tartalmazó alkoxi-csoport;

n jelentése 0, 1 vagy 2;

m jelentése 2, 3 vagy 4;

azzal a kikötéssel, hogy amikor A szerkezete a III. ábrán látható, vagy amikor A a III. ábrán látható szerkezetű vegyületek egy sója, akkor R¹ és R² nem lehet egyszerre olyan fenil-csoport, mely adott esetben egy halogénatommal, egy 1 - 4 szénatomot tartalmazó alkil-csoporttal, egy 1 - 4 szénatomot tartalmazó alkoxi-csoporttal vagy trifluor-metil-csoporttal van szubsztituálva.
2. Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy az

1 -(2-(3-fen il-1 -propiloxi)-etil)-3-piperid in-ka rboxilsav;

(R)-1-(2-(2-benzil-benziloxi)-etil)-3-piperidin-karboxilsav;

(R)-1 -(2-((1 -fenil-2-naftil)-metoxi)-etil)-3-piperidin-karboxilsav;

(R)-1-(2-(2-fenil-benziloxi)-etil)-3-piperidin-karboxilsav;

E-(R)-1 -(2-((2,3-dífenil-2-propén-1 -il)-oxi)-etil)-3-piperidin-karboxilsav;

Z-(R)-1 -(2-((2,3-difenil-2-propén-1 -il)-oxi)-etil)-3-piperidin-karboxilsav;

(R)-1-(2-(2-(N-metil-1-propil)-N-fenil-amino)-etoxi)-etil)-3-piperidin-karboxilsav;

(R)-1-(2-(2-(N-(2-klór-4-fluoro-fenil)-N-2-metil-1-propil)-amino-etoxi)-etil)-3-piperidin-karboxilsav;

- 41 • a · · · ·· · • · · · * · · · • · ·· · · ·· ········ ·· ··· · (R)-1-(2-(2-(2-benzil-fenil)-etoxi)-etil)-3-piperidin-karboxilsav;

(R)-1-(2-(3-benzil-benziloxi)-etil)-3-piperidin-karboxilsav;

(R)-1-(2-(2-(bifenil-2-il)-etoxi)-etil)-3-piperidin-karboxilsav;

vagy gyógyszerészetileg elfogadható sói.
3. Az 1. igénypont szerinti vegyületek előállítására vonatkozó eljárás, azzal jellemezve, hogy abban

a) egy (II) általános képlettel jellemezhető vegyületet, ahol A, n és m jelentése a fenti és Y egy megfelelő távozó-csoport, reagáltatunk a (III) általános képlettel jellemezhető vegyületcsoport egy vegyületével, ahol RÁ R^ és X jelentése a fenti; vagy

b) egy (IV) általános képlettel jellemezhető vegyületet, ahol A, és n jelentése a fenti, reagáltatunk az (V) általános képlettel jellemezhető vegyületcsoport egy vegyületével, ahol r3, R^, m és X jelentése a fenti és Z egy távozó-csoport; vagy

c) egy (I) általános képlettel jellemezhető vegyületet hidrolizálunk, ahol R3, r4, n és m jelentése a fenti és X 1 - 4 szénatomot tartalmazó alkoxi-csoport, hogy megkapjunk egy olyan (I) általános képlettel jellemezhető vegyületet, ahol RÁ r4, n és m jelentése a fenti és X egy hidroxi-csoport.
4. Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy aktív hatóanyagként egy, az

1. igénypont szerinti vegyületet tartalmaz egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozóval vagy oldószerrel együtt.
5. Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy alkalmas a központi idegrendszer olyan megbetegedéseinek gyógykezelésére, melyek a GABA felvétellel ···

- 42kapcsolatosak, és ami az 1. igénypont szerinti vegyület egy hatékony mennyiségét tartalmazza egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozóval vagy oldószerrel együtt.
6. A 4. vagy az 5. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy benne az 1. igénypont szerinti vegyület mennyisége dózisegységenként 0,5 mg és 1000 mg közé esik.
7. Eljárás a központi idegrendszer olyan megbetegedéseinek gyógykezelésére, melyek a GABA felvétellel kapcsolatosak, azzal jellemezve, hogy a kezelés alanyának az 1. igénypont szerinti vegyület hatékony mennyiségét adjuk be.
8. Eljárás a központi idegrendszer olyan megbetegedéseinek gyógykezelésére, melyek a GABA felvétellel kapcsolatosak, azzal jellemezve, hogy a kezelés alanyának az 5. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény hatékony mennyiségét adjuk be.
9. Az 1. igénypont szerinti vegyületek felhasználása olyan gyógyszerek előállítására, melyek központi idegrendszer olyan megbetegedéseinek gyógykezelésére valók, melyek a GABA felvétellel kapcsolatosak.