SK162795A3

SK162795A3 - N-substituted azaheterocyclic carboxylic acids and esters thereof, preparation method thereof and pharmaceutical compositions containing them

Info

Publication number: SK162795A3
Application number: SK1627-95A
Authority: SK
Inventors: Jesper Lau; Hans Petersen; Knud E Andersen; Per Olaf Sorensen; Behrend F Lundt
Original assignee: Novo Nordisk As
Priority date: 1993-06-23
Filing date: 1994-06-22
Publication date: 1996-09-04
Also published as: JPH08511783A; BG100246A; FI956177A0; NO955263L; ZA944470B; DK74693D0; NO955263D0; CA2165946A1; CN1128989A; US5604242A; WO1995000486A1; HU9503755D0; FI956177A; HUT75303A; IL110078A0; AU7067794A; EP0705248A1; CZ335495A3

Description

N-substituované azaheterocyklické karboxylové kyseliny a ich estery, spôsob ich prípravy a farmaceutické prostriedky ich obsahujúce

Oblasť techniky

Vynález sa týka nových N-substituovaných azaheterocyklických karboxylových kyselín a ich esterov, v ktorých substituovaný alkylový reťazec tvorí časť N-substituenta a ich solí, spôsobu ich prípravy, prostriedkov ich obsahujúcich a ich použitie na klinické liečenie abnormálnych funkcií nervového mediátorového systému T'-aminomaslovej kyseliny.

Doterajší stav techniky

V minulých rokoch boli uskutočnené viaceré farmaceutické výskumy týkajúce sa T-aminomaslovej kyseliny (ďalej nazývanej GABA), inhibičného nervového mediátora v centrálnom nervovom systéme cicavcov.

Inhibicia absorpcie GABA vedie k zvýšeniu použiteľnosti tohto inhibičného nervového mediátora v synaptickej štrbine a tým k zvýšeniu účinnosti vyvolanej GABA. Zvýšená účinnosť vyvolaná GABA je vhodná napr. pri liečení úzkosti, bolesti a epilepsie a tiež svalových a pohybových chorôb (viď napr. P.Krogsgaard-Larsen a kol., Progress in Medicinal Chemistry, 1985, 22, 68-112).

Veľmi známym a účinným inhibítorom absorpcie GABA od synaptickej štrbiny k presynaptickým nervovým zakončeniam a gliálnym bunkám je napríklad 3-piperidínkarboxylová kyselina (hexahydroxypyridín-4-karboxylová kyselina, ďalej nikopetinová kyselina). Avšak vzhladom na to, že ide o relatívne polárnu zlúčeninu, následkom čoho nie je možné prekonať ¹ hranicu medzi krvou a mozgom, 3-piperidínkarboxylová kyselina samotná nemá praktické použitie ako liečivo.

V US patentoch č. 4 383 999 a 4 514 414 a v EP č. ,236 342 a

I

231 996 sú ako inhibítory absorpcie GABA nárokované deriváty

N- (4,4-disubstituovaných-3-butenyl)azaheterocyklických karboxylových kyselín. V EP č. 342 635 a 374 801 sú ako inhibítory absorpcie GABA nárokované N-substituované azaheterocyklické karboxylové kyseliny, v ktorých oximová éteŕová skupina alebo vinylová éterová skupina tvorí časť N-substituenta. Ďalej vo WO 91/07389 a WO 92/20658 sú ako inhibítory absorpcie GABA nárokované N-substituované azacyklické karboxylové kyseliny. EP 221 572 nárokuje ako inhibítory absorpcie GABA l-aryloxyalkylpyridín-3-karboxylové kyseliny. , , I

I

Podľa Yungera, L.M. a kol., J. Pharm. Exp. Ther. 1984, 228, 109, sú orálne účinné inhibítory absorpcie GABA N-(4,4-difenyl-3-buten-l-yl)nikopetínová kyselina (označená SK & F 89976A), N-(4,4-difenyl-3-buten-l-yl)guvacín (označený SK & F 100330A), N-(4,4-difenyl-3-buten-l-yl)-homo-E-prolín (označený SK & F 100561) a N-(4-fenyl-4-(2-tienyl)-3-buten-l-yl)nikopetínová kyselina (označená SK & F 100604J). Tieto údaje sú uvedené v Krogsgaard-Larsen, P. a kol., Epilepsy Res. 1987, 1, 77-93.

Podstata vynálezu

Vynález sa týka nových N-substituovaných azaheterocyklických karboxylových kyselín a ich esterov všeobecného vzorca I

R’

R²

CH

C-C H,

R² alebo nenasýtený, päť až šesťčlenný v ktorom A znamená

R' \

_zn-ch₂ ,

R² kde

R¹ znamená nasýtený karbocyklický kruh, prípadne substituovaný jedným alebo dvoma atómami halogénu, priamym alebo rozvetveným ^ci_4 alkylom, fenylom, C₁_₄-alkyl substituovaným · fenylom alebo C₂_₄-alkenyl substituovaným fenylom, pričom fenylové skupiny sú prípadne subi stituované halogénom, C₁_₄-alkylom, C-₄_₄-alkoxylom alebo trifluormetylom a kde nasýtený alebo nenasýtený pät alebo šesťčlenný karbocyklický kruh je prípadne kondenzovaný s benzénovým kruhom, R² znamená vodík, priamy alebo rozvetvený alkyl, priamy alebo rozvetvený C₂_₈-alkenyl, fenyl, C₁_₄-alkyl substituovaný fenylom alebo C₂_₄-alkenyl substituovaný fenylom, pričom fenylové skupiny sú prípadne substituované halogénom, C-j__₅-alkylom, C₁_₄-alkoxylom alebo trifluórmetylom,

R² a R⁴ každý znamená vodík, alebo spoločne môžu tvoriť väzbu,

X znamená hydroxy alebo C₁_₄-alkoxy, n znamená 0, 1 alebo 2,

I m znamená 2, 3 alebo 4 s tým, že R¹ a R² neznamenajú súčasne fenyl, prípadne substituovaný halogénom, C₁_₄-alkylom, 0_1-4-alkoxylom alebo trifluórmetylom, ak A znamená

R R¹ \ ' \ N-CH, , CH / 4

R² R² alebo ich farmaceutický použiteľné soli.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu byť. vo forme geometrických a optických izomérov a všetky izoméry a ich zmesi sú zahrnuté do rozsahu tohto vynálezu. Izoméry sa rozdeľujú známymi spôsobmi, akými sú napríklad chromatografické techniky alebo frakčnou kryštalizáciou vhodných solí.

Zlúčeniny podľa vynálezu sú prípadne vo forme farmaceutický použiteľných kyslých adičných solí, alebo pokial skupina karboxylovej kyseliny nie je esterifikovaná, vo forme farmaceutický použiteľných kovových solí, alebo prípadne alkylovaných amónnych solí.

Príklady takýchto solí zahrňujú adičné soli anorganických a organických kyselín, akým je hydrochlorid, hydrobromid, sulfát, fosfát, acetát, ftalát, fumarát, maleát, citrát, laktát, tartarát, oxalát alebo podobné farmaceutický použitelné soli uvedené v Journal of Pharmaceutical Science 66, 2 (1977), ktoré sú tu uvedené ako odkaz.

Vo výhodnom uskutočnení vynálezu ma R význam C_1-4-alkyl, metyl alebo etyl a pre C-]__₄-alkoxyl, metoxy alebo etoxy, R² je Ci_₈-alkyl, metyl, etyl, propyl, butyl alebo pentyl a ich izoméry, pre C-j__₄-alkyl, metyl alebo etyl a pre C₁_₄-alkoxy, metoxy alebo etoxy a X predstavuje metoxy, etoxy, izopropoxy alebo n-propoxy a n je číslo 1 alebo 2a m je číslo 2 alebo 3.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I majú väčšiu lipofilitu a aj väčšiu dostupnosť do mozgu a tiež oveľa vyššiu afinitu na miesta absorpcie GABA ako východiskové zlúčeniny bez N-substituenta (t.j. nikopetínová kyselina a guvacín).

Bolo preukázané, že nové zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktoré inhibujú absorpciu GABA zo synaptickej štrbiny majú výhodné farmakologické vlastnosti v centrálnom nervovom systéme tým, že

- 5 spôsobujú selektívne zvýšenie účinnosti vyvolané GABA. Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa preto môžu používať na liečenie napríklad bolesti, úzkosti, extrapyrimidinálnej dyskinézie, epilepsie a niektorých svalových a pohybových ochorení. Sú tiež vhodné ako sedatíva, hypnotiká a antidepresíva.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa pripravia nasledujúcimi spôsobmi :

Spôsob A :

III ·

Zlúčenina všeobecného vzorca II, v ktorom A, n a m majú význam uvedený vyššie a Y znamená vhodnú odchádzajúcu skupinu, akou je halogén, p-toluénsulfonát alebo mezylát reaguje s azaheterocyklickou zlúčeninou všeobecného vzorca III, kde R³, R⁴a X majú vyššie uvedený význam. Alkylačné reakcie sa uskutočňujú v rozpúšťadle, ako napr. v acetóne, dibutyléteri, 2-butanóne, tetrahydrofuráne, metylizobutylketóne, izopropylacetáte alebo v toluéne v prítomnosti zásady, napríklad uhličitanu draselného a katalyzátora, napríkald jodidu alkalického kovu pri teplote do teploty refluxu použitého rozpúšťadla a napríklad v čase 1 až 200 hodín.

SpÔSOb B :

A-(CH₂)_n-OH +

IV ‘V

Zlúčenina všeobecného vzorca IV, v ktorom A a n majú význam uvedený vyššie, reagujú, so zlúčeninou všeobecného vzorca V, v ktorom R³, R⁴, ma X majú význam uvedený vyššie a Z znamená vhodnú odchádzajúcu skupinu, akou je halogén, p-toluénsulfonát alebo mezylát. Tieto alkylačné reakcie sa uskutočňujú vo vhodnom rozpúšťadle, akým je dibutyléter, ' 2-butanón, tetrahydrofurán, metylizobutylketón alebo toluén, v prítomnosti zásady, .napríklad uhličitanu draselného alebo hydroxidu sodného, pri teplote refluxu použitého rozpúšťadla v.čase od 1 až 200 hodín.

Zlúčeniny všeobecného vzorca II, III a IV sa pripravia spôsobmi, ktoré sú odborníkom známe. Zlúčenina všeobecného vzorca V sa pripraví podľa postupu popísaného v EP 374 801.

V niektorých prípadoch je nutné chrániť medziprodukty používané vo vyššie uvedených spôsoboch, napríklad zlúčeniny všeobecného vzorca III .alebo V vhodnými chrániacimi skupinami. Skupina karboxylovej kyseliny môže byť napríklad esterifikovaná.

I

Zavedenie alebo odstránenie takýchto skupín je popísané v Protective Groups in Organic Synthesis T.W. Greene a P.g.m. Wuts, 2. vydanie (John Wiley, 1991).

Farmakologické spôsoby . .7

Hodnoty inhibície m vitro absorpcie [^JH]-GABA pre zlúčeniny podľa vynálezu boli stanovené metódou podľa Fjallanda (Acta Pharmacol. Toxicol. 1978, 42, 73-76).

Kortikálne tkanivo zo samíc krýs wistar sa jemne ručne homogenizovalo v homogenizátore zo zmesi skla a PTFE v 10 objemoch 0,32 M sacharózy. Inkubácia sa uskutočnila v 40 mM pufri tris HC1 (pH 7,5 pri 30° C) obsahujúcej 120 nM NaCl, 9,2 nM KC1, 4 mM MgSO₄, 2,3 nM CaCl₂ a 10 mM glukózy po dobu 60 minút pri 30° C.

Hodnoty inhibície absorpcie GABA niektorých reprezentatívnych zlúčenín sú uvedené v tabuľke I.

Tabuľka I

Inhibícia absorpcie [H]-GABA

Príklad č.

IC_5Q (nM) in vitro

9

500 325

400 338 495

000 263 150 100 >3 000 113

Dávka vo vyššie uvedených množstvách je závislá od zlúčeniny všeobecného vzorca I, od spôsobu podávania a od požadovanej liečby. Všeobecne sa dobrých výsledkov dosiahne pri použití dávky od 0,5 mg do 1 000 mg, výhodne od 1 mg do 500 mg zlúčeniny všeobecného vzorca I, výhodne 1 až 5 x denne, prípadne v ustálenej vol'nej forme. Obvyklé dávkové formy vhodné na orálne podávanie obsahujú 0,5 mg až 1 000 mg, výhodne 1 mg až 500 mg zlúčenín všeobecného vzorca I zmiešané s farmaceutický prijateľným nosičom alebo riedidlom.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu podávať, vo forme farmaceutický použiteľnej kyslej adičnej soli, alebo kde je to možné, vo forme kovovej alebo nižšej alkylamóniovej soli.

Vynález sa týka tiež farmaceutických prípravkov obsahujúcich zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo ich farmaceutický použiteľných solí a obvykle tieto prípravky obsahujú tiež farmaceutický nosič alebo riedidlo. Prípravky obsahujúce zlúčeniny podľa vynálezu sa pripravia známymi spôsobmi a používajú sa v obvyklých formách, napríklad v kapsliach, tabletách, roztokoch alebo v suspenziách.

Farmaceutické nosiče zahrňujú obvykle pevné alebo kvapalné nosiče. Príkladmi pevných nosičov sú laktóza, biela hlinka, sacharóza, talok, želatína, agar, pektín, akácie, stearát horečnatý á kyselina stearová. Príkladmi kvapalných nosičov je sirup, arašidový olej a voda.

Podobne nosič alebo riedidlo môže obsahovať akúkoľvek látku známu zo stavu techniky, napríklad glycerylmonostearát alebo glyceryldistearát, samotný alebo zmiešaný s voskom.

Ak sa na orálne podanie použije pevný nosič, prípravok sa tabletuje, umiestni sa do tvrdých želatínových kapslí v prášku alebo v peletách, alebo môže byť vo forme piluliek alebo pastiliek. Množstvo pevného nosiča sa môže rôznorodo meniť, obvykle je od 25 mg do 1 g. Ak sa použije kvapalný nosič, prípravok je vo forme sirupu, emulzie, mäkkej želatínovej kapsle alebo sterilnej injektovateľnej kvapaliny, akou je vodná alebo nevodná kvapalná suspenzia alebo roztok.

Obvykle sa zlúčeniny podľa vynálezu používajú v jednotkovej dávke 50 až 200 mg aktívnej zložky alebo spoločne s farmaceutický použiteľným nosičom na jednotkovú dávku.

Dávka zlúčenín podľa vynálezu predstavuje 1 až 500 mg/deň, napr. pri podaní pacientovi ako liečivo je 100 mg na dávku.

Typická tableta, ktorá sa pripraví známymi tabletovacími technikami, obsahuje :

Jadro :

Aktívna zlúčenina (ako voľná zlúčenina alebo jej soľ)

Koloidný dioxid kremičitý (Aerosil) Celulóza, mikrokryštalická (Avicel) Modifikovaná celulózová guma (Ac-Di-Sol) Stearát horečnatý

Povlak

HPMC *Myvacet 9-40 T

100 mg

1.5 mg 70 mg

7.5 mg asi 9 mg asi 0,9 mg

Acylovaný monoglycerid použitý ako plastifikátor na filmový, povlak

Podanie môže byú akékoľvek, ktoré účinne prenáša aktívnu zlúčeninu na požadované miesto pôsobenia, akým je orálne alebo parenterálne, napr. rektálne, transdermálne, subkutánne, intravenózne, intramuskulárne alebo intranazálne, výhodné je orálne podanie.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Spôsoby prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I sú ďalej ilustrované nasledujúcimi príkladmi, ktoré vynález v žiadnom prípade neobmedzujú. TLC znamená chromatografiu na tenkej vrstve, THF znamená tetrahydrofurán, CDCl^ znamená deuterochloroform a DMSO-dg znamená hexadeuterodimetylsulfoxid. Štruktúry zlúčenín sú potvrdené ich elementárnou analýzou alebo NMR, kde vo vhodných prípadoch sú uvedené vrcholy pridelené charakteristickým protónom v zlúčeninách uvedených v názve. Posuny NMR ( ) sú uvádzané v častiach na milión (ppm). Teplota topenia je uvedená v °C. Stĺpcová chromatografia sa uskutočňuje spôsobmi uvedenými W.C. Still a kol., J. Org. Chem., 1978, 43, 2923 - 2925 na Merck silikagéli 60 (Art. 9385). Zlúčeniny používané ako východiskové látky sú buď známe zlúčeniny alebo môžu byť ľahko pripravené známymi spôsobmi.

Príklad 1

Hydrochlorid 1-(2-(3-fenyl-1-propyloxy)etyl)-3-piperidín-karboxylovej kyseliny

Hydrid sodný (1,5 g, 37 mmólu, 60 % olejová disperzia) sa pridá po častiach k miešanému roztoku 3-fenyl-l-propanolu (5,0 g, 37 mmol) v toluéne (25 ml) pod atmosférou dusíka. Zmes sa mieša 30 minút pri teplote prostredia a potom sa zahrieva pod refluxom 45 minút. Reakčná zmes sa ochladí a pridá sa ďalšia časť hydridu sodného (1,5 g, 37 mmol, 60 % olejová disperzia) a toluén (25 ml). Suspenzia sa zahrieva pod refluxom 15 minút a potom sa ochladí. Teplota sa udržiava pod 40θ C a po častiach sa pridá hydrobromid etylesteru 1-(2-brometyl)-3-piperidín-karboxylovej kyseliny (12,6 g, 37 mmol, EP 374 801). Reakčná zmes sa mieša 3 dni a potom sa nechá stáť 3 týždne. Zmes sa naleje do vody (200 ml) a extrahuje sa etylacetátom (100 ml). Jednotlivé fázy sa oddelia a organická fáza sa extrahuje 5 % roztokom kyseliny citrónovej (3 x 100 ml). Spojené kyslé fázy sa extrahujú etylacetátom (100 ml), ktorý sa odstráni. K vodnej fáze sa pridá 4N hydroxid sodný do pH 8 a potom sa extrahuje etylacetátom (2 x 100 ml). Spojené organické extrakty sa premyjú roztokom nasýteného hydrogénuhličitanu sodného a sušia sa (Na₂SO₄). Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a získa sa 3,2 g etylesteru 1-(2-(3-fenyl-l-propyloxy)etyl)-3-piperidínkarboxylovej kyseliny ako olej.

Vyššie uvedený ester (3,2 g, 10 mmol) sa rozpustí v etanole (10 ml) a pridá sa 12N hydroxid sodný (2,5 ml). Zmes sa mieša pri teplote prostredia 3 hodiny. Pridá sa nadbytok koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a potom dichlórmetán (300 ml). Zmes sa suší (Na₂SO₄) a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a získa sa zvyšok, ktorý sa dvakrát odparí s acetónom. Kryštalizáciou zvyšku zo zmesi acetónu a etylacetátu a následnou rekryštalizáciou z acetónu sa získa 1,1 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme pevnej látky.

Teplota topenia : 115-117° C

Vypočítané pre C₁₇H₂₅NC>3 .HCl. 1/2 H₂0 : C 60,6 %, H 8,1 %, N 4,2 % Nájdené : C 60,7 %, H 8,1 %, N 3,9 %.

Príklad 2

Hydrochlorid (R)-1-(2-(2-benzylbenzyloxy)etyl)-3-piperidín-karboxylovej kyseliny

Hydrid sodný (2,1 g, 53 mmol, 60 % olejová disperzia) sa po častiach pridá k miešaného roztoku 2-benzylbenzylalkoholu (5,0 g, 25 mmol) v suchom tetrahydrofuráne (125 ml) pod atmosférou dusíka. Zmes sa zahrieva pod refluxom 1 hodinu a potom sa počas 30 minút ochladí na teplotu prostredia. Pridá sa hydrobromid etylesteru (R)-1-(2-brometyl)-3-piperidínkarboxylovej kyseliny (8,6 g, 25 mmol, EP 374 801) a zmes sa mieša pri teplote prostredia 2 dni. Reakčná zmes sa zriedi THF (100 ml) a filtruje. Rozpúšťadlo sa vo vákuu odparí a získa sa olej ovitý zvyšok, ktorý sa čistí stĺpcovou chromatografiou (700 g, heptán/etylacetát = 1/1) a získa sa 0,8 g etylesteru (R)-1-(2-(2-benzylbenzyloxy)etyl)-3-piperidínkarboxylovej kyseliny vo forme oleja.

Vyššie uvedený ester (0,8 g, 2,1 mmol) sa rozpustí v etanole a pridá sa 2N hydroxid sodný (3,1 ml). Zmes sa mieša pri teplote nadbytok koncentrovanej dichlórmetán. Zmes sa a dichlórmetán. Fázy sa Rozpúšťadlo sa odparí prostredia cez noc. Potom sa pridá kyseliny chlorovodíkovej a potom koncentruje vo vákuu a pridá sa voda oddelia a organická fáza sa suší (MgSO₄ vo vákuu a získa sa zvyšok vo forme peny, ktorý sa znova odparí s dichlórmetánom a získa sa 0,65 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme amorfnej pevnej látky.

^XH NMR (DMSO-d₆) 4 3,83 (Šs, 2H) , Vypočítané pre 0₂2^Η27^Νθ3-^HC1 : C Nájdené : C 68,2%, H 7,5%, N

4,03 (s, 2H), 4,53 (s, 2H) 67,8 %, H 7,2 %, N 3,6 % 3,4 %.

Príklad 3

Hydrochlorid (R)-1-(2-((l-fenyl-2-naftyl)metoxy)etyl-3-piperidínkarboxýlovej kyseliny

K 1,0 M roztoku lítiumalumíniumhydridu v THF (10 ml, 10 mmol) sa pod atmosférou dusíka po kvapkách pridá roztok l-fenyl-2-naftalénkarboxylovej kyseliny (2,4 g, 10 mmol), Synthesis 1985, 105) v suchom THF (10 ml). Po skončenom pridávaní sa reakčná zmes mieša 30 minút pri teplote prostredia a potom 30 minút pri refluxe. Reakčná zmes sa ochladí a opatrne sa pridá voda (0,4 ml), potom 4N hydroxid sodný (0,4 ml) a znova voda (1,2 ml). Zmes sa mieša pri teplote prostredia 30 minút, zriedi sa dietyléterom a filtruje sa. Rozpúšťadlo sa vo vákuu odparí a zvyšok sa rozpustí v toluéne. Po vysušení (MgSO₄)- sa rozpúšťadlo odparí vo vákuu a získa sa 2,3 g surového (l-fenyl-2-naftyl)metanolu.

Vyššie uvedený alkohol (2,3 g) sa rozpustí v toluéne (10 ml) a pridá sa tionylbromid (1,0 ml). Zmes sa mieša pri teplote prostredia l hodinu, zahrieva sa pri refluxe 10 minút a nakoniec sa mieša pri teplote prostredia 30 minút. Reakčná zmes sa zriedi toluénom (75 ml), premyje sa 10 % roztokom hydrogénuhličitanu sodného a suší sa (MgSO₄). Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a získa sa surový (l-fenyl-2-naftyl)metylbromid.

Suchý etylénglykol (20 ml) sa umiestni na ľadový kúpeľ pod atmosférou dusíka a po kvapkách sa pridá 2,5 M roztok n-butyl-lítia v hexánoch (6,0 ml). Po skončení pridávania sa zmes mieša 15 minút a pridá sa vyššie uvedený surový bromid, rozpustený v cyklohexáne (5 ml). Reakčná zmes sa mieša pri teplote prostredia 2 dni, zriedi sa vodou (50 ml) a extrahuje sa dietyléterom (100 ml) . Organická fáza sa premyje vodou a suší sa (MgSO₄) a rozpúšťadlo sa vo vákuu odparí. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (100 g, heptan/etylacetát = 3/2) a získa sa 2,3 g 2-((l-fenyl-2-naftyl)metoxy)etanolu vo forme oleja.

K miešanému roztoku vyššie uvedeného alkoholu (2,3 g, 8,3 mmól) v suchom dietyléteri (50 ml) sa pridá trietylamín (2,3 g,

8,3 mmól) a po kvapkách sa pridá roztok metansulfonylchloridu (0,96 ml) v suchom dietyléteri (10 ml). Po skončení pridávania sa zmes mieša 90 minút a pridá sa voda (20 ml). Fázy sa oddelia a organická fáza sa suší. Rozpúšťadlo sa vo vákuu odparí a získa sa surový mezylát, ktorý sa rozpustí v acetóne (50 ml). Potom sa pridá etyltatrtarát kyseliny (R)-3-piperidínkarboxylovej (3,8 g, 12,4 mmólu) a uhličitan draselný (2,9 g, 21 mmólu) a zmes sa zahrieva pri refluxe 4 dni..Ochladená zmes sa filtruje a vo vákuu sa rozpúšťadlo odparí a získa sa zvyšok, ktorý sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (150 g, heptán/etylacetát = l/l). Získa sa 3,0 g etylesteru (R)-1-(2-((l-fenyl-2-naftyl)metoxy)etyl)-3-piperidínkarboxylovej kyseliny vo forme oleja.

Vyššie uvedený ester (3,0 g, ,7,2 mmólu) sa rozpusti v etanole (20 ml) a pridá sa 4N hydroxid sodný (5,4 ml) a zmes sa mieša pri teplote prostredia 3 hodiny.Potom sa pridá koncentrovaná kyselina chlorovodíková (2,4 ml) a dichlórmetán (300 ml) a fázy sa oddelia. Organická fáza sa.premyje vodou (20 ml), suší sa (MgSO₄) a rozpúšťadlo sa vo vákuu odparí. Zvyšok sa znova odparí s acetónom a získa sa 2,5 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme pevnej látky.

Teplota topenia : 153 až 155θ C Pre C₂₅H₂₇NO₃ . HC1 :

vypočítané : C 70,5%, H 6,6%, N 3,3% nájdené : C 70,1%, H6,7%, N3,l%Príklad 4

Hydrochlorid (R)-1-(2-(2-fenylbenzyloxy)etyl)-3-piperidínkarboxylovej kyseliny

K zmesi lítiumalumíniumhydridu /1,0 g, 25 mmólu) v suchom THF (25 ml) umiestnenej pod atmosférou dusíka sa po kvapkách pridá 2-bifenylkarboxylová kyselina (5,0 g, 25 mmólu). Po skončenom pridávaní sa zmes mieša 30 minúť pri teplote prostredia a potom 30 minút pri refluxe. Reakčná ?mes sa ochladí a opatrne sa pridá voda (1,0 ml), potom 4N hydroxid sodný (1,0 ml) a znova voda (3,0 ml). Zmes sa zriedi dietyléterom (50 ml) a fázy sa oddelia. Organická fáza sa suší (MgS0₄), rozpúšťadlo sa vo vákuu odparí a zvyšok sa znova odparí s toluénom. K olej ovitému sa opatrne pridá tionylchlorid (5 ml) a zmes sa mieša pri teplote prostredia 1 hodinu. Nadbytok tionylchloridu sa vo vákuu odstráni a získa sa zvyšok, ktorý sa rozpustí v toluéne. Organický roztok sa premyje 10 % hydrogénuhličitänom sodným a suší sa. Rozpúšťadlo sa vo vákuu odparí a získa sa 4,0 g .surového 2-bifenylmetylchloridu. :

2,5 M roztok n-butyllítia' v hexánoch (10 ml) sssa po kvapkách pridá k suchému etylénglykolu (20 ml) umiestnenému pod atmosférou dusíka na ľadovovom kúpeli. Po skončenom pridávaní sa zmes mieša 30 minút a pridá sa vyššie uvedený surový chlorid. Reakčná zmes sa mieša pri teplote prostredia 4 dni, zriedi sa vodou (100 ml) a extrahuje sa dietyléterom. Organická fáza sa premyje vodou a suší sa (MgSO₄), rozpúšadlo sa vo vákuu odparí. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (200 g, heptán/etylacetát = 3/2) a získa sa 2,2 g 2-(2-fenylbenzyloxy)etanolu vo forme oleja.

Roztok vyššie uvedeného alkoholu (2,2 g, 10 mmólu) v suchom THF (20 ml) sa umiestni pod atmosféru dusíka na ľadový kúpel. Po kvapkách sa pridá 2,5 M roztok n-butyllítia v hexánoch (4,0 ml, 10 mmólu) a po skončenom pridávaní sa zmes mieša 15 minút. Pridá sa metansulfonylchlorid (1,1 g, 10 mmólu), ľadový kúpel sa odstaví a zmes sa mieša pri teplote prostredia 2 hodiny. Riedke látky sa vo vákuu odparia a pridá sa acetón (50 ml), etyltartarát (R)-3-piperidínkarboxylovej kyseliny (4,6 g, 15 mmólu) a uhličitan draselný (3,5 g, 25 mmólu). Zmes sa zahrieva pri refluxe 6 dní, ochladí sa a filtruje. Rozpúšťadlo sa vo vákuu odparí a získa sa zvyšok, ktorý sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (200 g, heptán/etylacetát = 3/2). Získa sa 1,9 g etylesteru (R)-1-(2-fenylbenzyloxy)etyl)-3-piperidínkarboxylovej kyseliny vo forme oleja.

Vyššie uvedený ester (1,9 g, 5,2 mmólu) sa rozpustí v etanole (15 ml) a pridá sa 4N hydroxid sodný (3,9 ml). Zmes sa mieša pri teplote prostredia 2 hodiny. Potom sa pridá koncentrovaná kyselina chlorovodíková (2 ml) a dichlórmetán (250 ml) a fázy sa oddelia. Organická fáza sa premyje vodou (5 ml), suší sa (MgSO₄) a rozpúšťadlo sa vo vákuu odparí. Zvyšok sa znovu odparí s acetónom a potom kryštalizuje z acetónu a získa sa 1,3 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme pevnej látky.

Teplota topenia : 148 až 149° C. Vypočítané pre C2l^H25^NO3 · ^HC1 ^:C 67,1%, H 7,0%, N 3,7%, nájdené

C 67,2 %, H 7,0 %, N 3,4 %.

Príklad 5

Hydrochlorid E-(R)-1-(2-((2,3-difenyl-2-propen-l-yl)oxy)-etyl)-3-piperidínkarboxylovej kyseliny

Zmes 1,2-difenyl-l-propénu (9,7 g, 50 mmólu), N-brómsukcínimidu (8,9 g, 50 mmólu), dibenzoylperoxidu (0,1 g) a tetrachlórmetánu (50 ml) sa zahrieva pri refluxe 21 hodín. Zmes sa filtruje za studená a rozpúšťadlo sa z filtrátu vo vákuu odparí a získa sa 13,1 g 3-bróm-1,2-difenyl-l-propénu ako zmes izomérov E a Z.

Etylénglykol (40 ml) sa pod inertnou atmosférou na ľadovom kúpeli ochladí a opatrne sa pridá 2,5 M roztok n-butyllítia v hexáne (23 ml, 58 mmólu). Po 20 minútovom miešaní pri teplote prostredia sa pridá vyššie uvedený bromid rozpustený v malom množstve cyklohexánu. Hexány sa odstránia tak, že cez reakčnú zmes prúdi dusík a potom sa pokračuje v miešaní ešte 5 hodín. Pridá sa voda (75 ml) a zmes sa extrahuje etylacetátom (3 x 75 ml). Spojené organické fázy sa premyjú vodou (25 ml) a sušia sa (Na₂SO₄). Rozpúšťadlo sa vo vákuu odparí a zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (300 g, n-heptán/etylacetát = 7/3) a získa sa 6,2 g Z-2-//2,3-difenyl-2-propen-l-yl)oxy)etanolu a 2,7 g E-2-((2,3-difenyl-2-propen-l-yl)oxy)etanolu.

K roztoku vyššie uvedeného E-alkoholu /2,5 g, 10 mmólu) v bezvodom tetrahydrofuráne sa pridá pri teplote 0° C 2,5 M roztok n-butyllítia v hexáne (4,0 ml, 10 mmólu). Zmes sa mieša pri teplote 0° C 10 minút a potom sa pridá 4-metylbenzénsulfonylchlorid (1,9 g, 10 mmólu) a zmes sa mieša pri teplote prostredia hodinu. Po odparení rozpúšťadla vo vákuu sa zvyok rozpustí v acetóne (25 ml) a pridá sa etylester (R)-3-piperidínkarboxylovej kyseliny (2,4 g, 15 mmólu) a uhličitan draselný (2,5 g, 18 mmólu). Zmes sa mieša pri teplote miestnosti 7 dní, filtruje a rozpúšťadlo sa z filtrátu odparí vo vákuu. Zvyšok sa rozpustí v toluéne (30 ml) a roztok sa extrahuje IN kyselinou chlorovodíko17 vou. Vodná fáza sa premyje etylacetátom (10 ml), pH sa upraví pomocou pevného uhličitanu draselného na hodnotu 10 a extrahuje sa etylacetátom (3 x 50 ml). Spojené etylacetátové fázy s sušia (Na₂SO₄) a rozpúšťadlo sa vo vákuu odparí a získa sa 1,0 g surového esteru. Toluénová fáza sa neutralizuje 10 % uhličitanom draselným a organická fáza sa suší (Na₂SO₄). Rozpúšťadlo sa vo vákuu odparí a získa sa ďalších 4,3 g surového esteru. Spojené surové produkty sa čistia stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (150 g, n-heptán/etylacetát = l/l) a získa sa 1,45 g etylesteru E-(R)-1-(2-((2,3-difenyl-2-propen-l-yl)oxy)etyl)-3-piperidínkar boxylovej kyseliny.

Vyššie uvedený ester (1,45 g, 3,7 mmólu) sa rozpustí v absolútnom etanole (15 ml) a pridá sa 4N hydroxid sodný (1,9 ml). Potom sa mieša pri teplote prostredia 4 hodiny a zmes sa zriedi dichlórmetánom (300 ml), ochladí na 0° C a pridá sa 4N kyselina chlorovodíková (4 ml). Zmes sa suší (Na₂SO₄) a rozpúšťadlo sa vo vákuu odparí. Zvyšok sa znova odparí s acetónom, suspenduje sa v acetóne (10 ml), zrazenina sa odoberie a vysuší sa na vzduchu. Takto sa získa 1,2 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme pevnej látky.

Teplota topenia	: 214 až	215	⁰ C.	Pre	^C23	h₂₇no₃	. HCI
vypočítané ·. C	68,7 %,	H	7,0 %,	, N	3,5	O, 0
nájdené : C	68,7 %,	H	7,3 %,	, N	3,6	o, o ~
¹H-NMR (DMSO-dg)	' f 4,36	(S,	2H) ,	6,73	(s,	1H) .

Príklad 6

Hydrochlorid Z- (R) -1-(2-((2,3-difenyl-2-propen-l-yl)oxy)etyl)-3piperidínkarboxylovej kyseliny

K roztoku Z-2-((2,3-difenyl-2-propen-l-yl)oxy)etanolu (6,0 g, 24 mmólu, pripraveného podľa príkladu ) v bezvodom THF sa pod inertnou atmosférou pri teplote Οθ C po kvapkách pridá 2,5 M roztok n-butyllítia v hexáne (10,0 ml, 24 mmólu). Zmes sa mieša pri teplote 0° C po dobu 10 minút a potom sa pridá 4-metylbenzénsulfonylchlorid (4,5 g, 24 mmólu) a miešanie pokračuje pri teplote prostredia 1 hodinu. Rozpúšťadlo sa vo vákuu odparí, zvyšok sa rozpustí v acetóne (50 ml) a pridá sa etylester (R)-3-piperidínkarboxylovej kyseliny (5,6 g, 35 mmólu) a uhličitan draselný (5,9 g, 43 mmólu). Zmes sa mieša pri teplote miestnosti 7 dní, filtruje sa a rozpúšťadlo sa vo vákuu odparí. Zvyšok sa rozpustí v toluéne (70 ml) a roztok sa extrahuje IN kyselinou chlorovodíkovou (70 ml). Vodná fáza sa premyje etylacetátom (20 ml) , pH sa upraví pomocou pevného uhličitanu draselného na hodnotu 10 a extrahuje sa etylacetátom (3 x 100 ml). Organická fáza sa suší (Na₂SO₄) a rozpúšťadlo sa vo vákuu odparí a získa sa

3,2 g surového esteru. Toluénová fáza sa neutralizuje 10 % uhličitanom draselným a organická fáza sa suší (Na₂SO₄). Rozpúšťadlo sa vo vákuu odparí a získa sa ďalších 12,3 g surového esteru. Spojené surové produkty sa čistia stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (300 g, n-heptán/etylacetát = 1/1) a získa sa 5,7 g etylesteru Z-(R)-1-(2-((2,3-difenyl-2-propen-l-yl)oxy)etyl)-3-piperidínkarboxylovej kyseliny.

Vyššie uvedený ester (3,15 g, 8 mmólu) sa rozpustí v absolútnom etanole (25 ml) a pridá sa 4N hydroxid sodný (4,0 ml). Potom sa mieša pri teplote prostredia 4,5 hodiny a zmes sa zriedi dichlórmetánom (400 ml), ochladí sa na 0° C a pridá sa 4N kyselina chlorovodíková (7,5 ml). Zmes sa suší (Na₂SO₄) a rozpúšťadlo sa vo vákuu odparí. Zvyšok sa znova odparí s acetónom, suspenduje sa v dietyléteri a mieša sa 21 dní a získa sa tak amorfná pevná látka, ktorá sa rozotiera 16 hodín s bezvodým dietyléterom. Takto sa získa 2,1 g zlúčeniny uvedenej v názve ako amorfná pevná látka.

Vypočítané pre C₂3^H27^N°3 · ^{HC1 :}

C 68,7 %, H 7,0 %, N 3,5 %, nájdené

C 68,1%, H 7,1%, N 3,6%.

¹H-NMR (DMSO-dg) (T 4,52 (s, 2H), 7,23 (s, 1H).

Príklad 7

Hydrochlorid (R)-1-(2-(2-(N-(2-metyl-1-propyl)-N-fenylamino)-etoxy)etyl)-3-piperidínkarboxylovej kyseliny

Zmes N-(2-metyl-1-propyl)-N-fenylamínu (14,9 g, 100 mmólu), anhydridu kyseliny chlóroctovej (19,0 g, 111 mmólu) a vody (100 ml) sa zahrieva na 70θ C po dobu 1 hodiny. Reakčná zmes sa vleje do ľadovej vody (300 ml) a pH tejto vodnej fázy sa pomocú koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej upraví na hodnotu 2. Vyzrážaná zlúčenina sa odoberie a suší sa vo vákuu a získa sa tak

11,3 g 2-chlór-N-(2-metyl-l-propyl)-N-fenylacetamidu.

K roztoku etylénglykolu (12,4 g, 200 mmólu) v DMF (50 ml) sa opatrne pridá terciárny butoxid draselný (16,8 g, 150 mmólu), pričom teplota sa udržuje pod 70° C. Vznikajúca zmes sa mieša pri teplote prostredia 30 minút a potom sa k nej pridá v jednej dávke roztok vyššie uvedeného acetamidu (11,3 g, 50 mmólu) v DMF (5 ml) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti 1,5 hodiny. Reakčná zmes sa vleje do ľadovej vody (400 ml) a extrahuje sa dichlórmetánom (2 x 50 ml) . Spojené organické fázy sa sušia (MgS0₄) a rozpúšťadlo sa vo vákuu odparí a získa sa 12,5 g 2-(2-hydroxyetoxy)-N-(2-metyl-l-propyl)-N-fenylacetamidu.

K suspenzii lítiumalumíniumhydridu (2,8 g, 75 mmólu) v bezvodom toluéne (16 ml) sa po kvapkách pridá bezvodý THF (20 ml). K tejto zmesi sa po kvapkách pridá roztok vyššie uvedeného hydroxyetylacetamidu (12,5 g, 50 mmólu) v bezvodom toluéne (5 ml), pričom sa teplota udržuje pod 75° C. Po skončení pridávania sa zmes mieša pri teplote miestnosti po dobu 1 hodiny. Opatrne sa pridá voda (10 ml) a keď začiatočný vývoj tepla poklesne, pridá sa v jednej dávke uhličitan draselný (10 g). Zmes sa mieša 15 minút a potm sa filtruje. Obsah filtra sa premyje dichlórmetánom (2 x 100 ml) a filtrát sa rozdelí. Organická fáza sa suší (MgS0₄) a rozpúšťadlo sa vo vákuu odparí a získa sa 10,6 g 2-(2-(N-(2-metyl-1-propyl) -N-fenylamino)etoxy)etanolu.

Zmes vyššie uvedeného alkoholu (10,6 g, 45 mmólu), trietylamínu (7,3 ml, 53 mmólu) a dichlórmetánu (100 ml) sa ochladí na -10° C a po kvapkách sa pridá metánsulfonylchlorid (3,3 ml, 42 mmólu), pričom teplota sa udržuje pod -5° C. Po skončenom pridávaní sa zmes mieša pri teplote 0° C po dobu 1 hodiny a potom pri teplote miestnosti 30 minút. Reakčná zmes sa premyje 0,lN kyselinou chlorovodíkovou (2 x 50 ml), vodou (50 ml) a sol'ankou (10 ml) . Organická fáza sa suší (MgSO₄) a rozpúšťadlo sa vo vákuu odparí a získa sa 13,4 g 2-(2-(N-(2-metyl-l-propyl)-N-fenylamino)etoxy)etylmetansulfonátu.

Zmes vyššie uvedeného metansulfonátu (13,4 g, 43 mmólu), etylesteru (R)-3-piperidínkarboxylovej kyseliny (10,0 g, 64 mmólu), uhličitanu lítneho (3,1 g, 43 mmólu) a izopropylacetátu (100 ml) sa mieša pri teplote prostredia a potom pri refluxe 24 hodín. Reakčná zmes sa filtruje a z filtrátu sa odparí vo vákuu rozpúšťadlo. Zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne (100 ml), suší (MgSO₄), čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (100 g, n-heptán/etylacetát = 4/1) a získa sa 8,0 g etylesteru (R)-1-(2-(2-(N-(2-metyl-1-propyl)-N-fenylamino)etoxy)etyl)-3-piperidínkarboxylovej kyseliny.

K roztoku vyššie uvedeného esteru (8,0 g, 21 mmólu) v bezvodom toluéne (30 ml) sa pridá roztok chlórtrimetylsilánu (4,6 g, 42 mmólu) v bezvodom toluéne (10 ml). Opatrne sa pridá metanol (1,7 ml, 42 mmólu) a vznikajúca zmes kryštalizuje a získa sa tak

6,2 g dihydrochloridu etylesteru (R)-1-(2-(2-(N-(2-metyl-l-propyl)-N-fenylamino)etoxy)etyl)-3-piperidínkarboxylovej kyseliny. Vyššie uvedený dihydrochlorid esteru sa suspenduje vo vode (20 ml) a pH vodnej fázy sa upraví pomocou 9N hydroxidu sodného na hodnotu 14. Zmes sa zahrieva pri refluxe 30 minút, potom sa ochladí na teplotu prostredia a pomocou koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej sa pH upraví na hodnotu 0. Vodná fáza sa premyje n-heptánom (50 ml) a potom sa koncentruje vo vákuu. Zvyšok sa extrahuje dichlórmetánom (2 x 50 ml) a rozpúšťadlo sa vo vákuu odparí. Získa sa 1,2 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme peny.

¹H NMR (DMSO-dg) í 3,75 (m, 4H) .

Príklad 8

Hydrochlorid (R)-1-(2-(2-(N-(2-chlór-4-fluórfenyl)-N-(2-metyl-l propyl)amino)etoxy)etyl)-3-piperidínkarboxylovej kyseliny

Zmes N-(2-chlór-4-fluórfenyl)acetamidu (25,0 g, 133 mmólu), koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej (25 ml) a etanolu (50 ml) sa zahrieva pri refluxe po dobu 3 hodín. Zmes sa ochladí na teplotu 0θ C a nechá sa kryštalizovať. Zrazenina sa odoberie a suší vo vákuu a získa sa 20,0 g 2-chlór-4-fluórfenylamóniumchloridu.

Vyššie uvedený chlorid amonný (20 g, 11 mmólu) sa ropusti vo vode (250 ml) a pH vodnej fázy sa pomocou 9N hydroxidu sodného upraví na hodnotu 7,5 a pridá sa anhydrid kyseliny 2-metylpropionovej. Zmes sa zahrieva pri refluxe 45 minút a potom sa ochladí na ľadovom kúpeli. Zrazenina sa odoberie a rekryštalizuje zo zmesi etanol/voda l/l a získa sa 21,0 g N-(2-chlór-4-fluórfenyl)-2-metylpropanamidu.

Suspenzia vyššie uvedeného propanamidu (19,9 g, 92 mmólu) v THF (200 ml) sa na ľadovom kúpeli ochladí. Pridá sa IM roztok boranu v THF (100 ml, 100 mmólov) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti po dobu 16 hodín. Opatrne sa pridá metanol (50 ml) a potom IN kyselina chlorovodíková (50 ml). Zmes sa koncentruje vo vákuu na objem 50 ml, pridá sa voda (200 ml) a pH vodnej fázy sa pomocou 2N hydroxidu sodného upraví na hodnotu 10. Zmes sa extrahuje dichlórmetánom (3 x 100 ml) a spojené organické fázy sa extrahujú 4N kyselinou chlorovodíkovou. Fázy sa oddelia, pH vodnej fázy sa pomocou 6N hydroxidu sodného upraví na hodnotu 10 a potom sa extrahuje dichlórmetánom (2 x 100 ml). Organická fáza sa premyje vodou (50 ml) a suší sa (MgSO₄). Rozpúšťadlo sa vo vákuu odparí a získa sa 15,0 g N-(2-chlór-4-fluórfenyl)-N-(2-metyl -1-propyl)aminu.

Roztok vyššie uvedeného aminu (15,0 g, 74 mmólu) a trietanolamínu (12,0 g, 119 mmólu) v dichlórmetáne (200 ml) sa ochladí na teplotu -10θ C a opatrne sa pridá chlóracetylchlorid (11,3 g, 113 mmólu), pričom sa teplota udržuje pod 10° C. Zmes sa mieša pri teplote prostredia 1 hodinu. Reakčná zmes sa vleje do vody (200 ml) a potom sa extrahuje dichlórmetánom (2 x 100 ml) . Organická fáza sa premyje 4N kyselinou chlorovodíkovou (2 x 50 ml, vodou (100 ml) a nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (50 ml) a suší sa (MgS0₄). Rozpúšťadlo sa vo vákuu odparí a získa sa 13,6 g 2-chlór-N-(2-chlór-4-fluórfenyl)-N-(2-metyl-lpropyl)acetamidu.

Zmes terciárneho butoxidu draselného (11,6 g, 104 mmólu) a etylénglykolu (140 ml) sa mieša po dobu 0,5 hodiny a potom sa pridá vyššie uvedený amid (13,6 g, 52 mmólu) a zmes sa zahrieva na teplotu 90° C po dobu 2 hodín. Pridá sa voda (100 ml) a vzniknutá zmes sa extrahuje etylacetátom (3 x 100 ml). Spojené organické fázy sa premyjú vodou (3 x 50 ml) a solankou (10 ml) a sušia sa (MgSO₄). Rozpúšťadlo sa vo vákuu odparí a získa sa

17,4 g N-(2-chlór-4-fluórfenyl)-N-(2-metyl-1-propyl)-2-(2-hydroxyetoxy)acetamidu.

Roztok vyššie uvedeného acylamidu (17,2 g, 57 mmólu) v bezvodom THF (150 ml) sa ochladí na teplotu -5° C v inertnej atmosfére a pridá sa borohydrid sodný (1,63 g, 43 mmólu) a vzniknutá zmes sa mieša 5 minút. Potom sa opatrne pridá dietyleterát fluoridu boritého (8,1 g, 57 mmólu), pričom teplota sa udržuje poď 0° C. Zmes sa mieša pri tejto teplote 1 hodinu, potom pri teplote >0 miestnosti 16 teplote 50^u C 1 hodinu, borohydrid sodný (1,63 g, 43 hodín a nakoniec sa zahrieva pri Pri teplote miestnosti sa pridá mmólu) a potom opatrne dietyleterát fluoridu boritého (7,08 ml, 63 mmólu), pričom sa teplota udržuje pod 30° C. Zmes sa mieša pri teplote miestnosti 1 hodinu a potom sa zahrieva na 50° C 30 minút. Pridá sa metanol (20 ml), voda (20 ml) a etylacetát (100 ml) a fázy sa oddelia. Vodná fáza sa extrahuje etylacetátom (2 x 50 ml) a spojené organické fázy sa sušia (MgSO₄). Rozpúšťadlo sa vo vákuu odparí a zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (150 g, gradient n-heptán/etylacetát 9/l až l/l) a získa sa 10 g 2-(2-(N-(2-chlór-4-fluórfenyl)-N-(2-metyl-1-propyl)amino)etoxy) etanolu.

Zmes vyššie uvedeného alkoholu (9,7 g, 34 mmólu), trietylamínu (5,6 ml, 41 mmólu) a dichlórmetánu (100 ml) sa ochladí na teplotu -30θ C a po kvapkách sa pridá roztok metansulfonylchloridu (4,2 g, 37 mmólu) v bezvodom dichlórmetáne (10 ml), pričom sa teplota udržuje pod -15θ C. Po skončení pridávania sa zmes nechá zohriať na teplotu miestnosti a pridá sa voda (50 ml). Organická fáza sa premyje vodou (50 ml), 0,2N kyselinou chlorovodíkovou (2 x 25 ml) , vodou (2 x 25 ml) a sol'ankou (10 ml) a suší sa (MgSO₄) . Rozpúšťadlo sa vo vákuu odparí a získa sa

12,5 g 2-(2-(N-(2-chlór-4-fluór-fenyl)-N-(2-metyl-1-propyl)amino) etoxy)etylmetansulfonátu.

Zmes vyššie uvedeného metansulfonátu (12,5 g, 34 mmólu), etylester (+)-tartarátu (R)-3-piperidínkarboxylovej kyseliny (13,8 g, 45 mmólu), uhličitanu litného (10,0 g, 135 mmólu) a izopropylacetátu (150 ml) sa zahrieva pri refluxe 4 dni. Reakčná zmes sa filtruje a zvyšok na filtri sa premyje vodou (50 ml) a nasýteným roztokom chloridu amonného (50 ml) . Rozpúšťadlo sa vo vákuu odparí a získa sa 13,1 g etylesteru (R)-1-(2-(2-(N-(2-chlór-4-fluórfenyl)-N- (2-metyl-1-propyl)-amino)etoxy)etyl)-3-piperidínkarboxylovej kyseliny.

Vyššie uvedený ester (13,1 g, 31 mmólu) sa rozpustí v etanole (50 ml) , pridá sa 2N hydroxid sodný (50 ml) a zmes sa zahrieva pri refluxe 1 hodinu. Po ochladení na teplotu prostredia sa koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou pH upraví na hodnotu pH 0. Vzniknutá zmes sa premyje dichlórmetánom (2 x 100 ml) a pH vodnej fázy sa upraví IN hydroxidom sodným na hodnotu 2,5. Zmes sa extrahuje dichlórmetánom (100 ml) a rozpúšťadlo sa odparí z organickej fázy vo vákuu. K zvyšku sa pridá acetón (50 ml) a dietyléter (50 ml) a zmes sa nechá kryštalizovať. Získa sa 5,8 g zlúčeniny uvedenej v názve.

^XH NMR (DMSO-dg) ^3,75 (2H, dd) .

Príklad 9

Hydrochlorid (R)-1-(2-(2-(2-benzylfenyl)etoxy)etyl-3-piperidínkarboxylove j kyseliny

K roztoku 2-benzylfenyloctovej kyseliny (5,5 g, 24 mmólu, J. Am. Chem. Soc. 1955, 77, 5078) v THF (100 ml) sa po kvapkách pridá na ľadovom kúpeli roztok lítiumalumíniumhydridu v THF (24 ml, 24 mmólu, IM). Po skončení pridávania sa zmes mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti. Postupne sa pridá voda (1 ml), 4N hydroxid sodný (2 ml) a voda (4 ml). Zmes sa filtruje a filtrát sa zriedi dietyléterom (250 ml). Fázy sa oddelia a organická fáza sa premyje nasýteným roztokom chloridu amonného (3 x 100 ml) a suší sa (MgS0₄). Rozpúšťadlo sa vo vákuu odparí a získa sa 4,8 g surového 2-(2-benzylfenyl)etanolu vo forme oleja.

K zmesi alkoholu pripravenému vyššie (4,8 g, 23 mmólov), 2-brómetyltetrahydro-2-pyranyléteru (9,6 g, 46 mmólu) a dimetylsulfoxidu (100 ml) sa pridá hydroxid draselný (2,6 g, 46 mmólu). Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti 20 hodín a potom sa zahrieva pri teplote 100° C ešte 3 hodiny. Reakčná zmes sa nechá ochladiť, vleje sa do ľadovej vody (200 ml) a extrahuje sa dietyléterom (2 x 150 ml). Spojené organické extrakty sa sušia (MgSO₄) a rozpúšťadlo sa vo vákuu odparí, pričom sa získa 4,6 g olejového zvyšku. Tento olej sa spracuje stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (3 x 40 cm) za použitia zmesi heptánu a etylacetátu (1/4) ako eluenta. Získa sa 1,3 g 2-(2-(2benzylfenyl)etoxy)etanolu vo forme oleja.

Vyššie uvedený alkohol (1,3 g, 6,1 mmólu) sa rozpustí v dichlórmetáne (50 ml) a pridá sa trietanolamín (10 ml). Po kvapkách sa pri teplote prostredia pridá metánsulfonylchlorid (0,77 g, 6,7 mmólu). Po skončení pridávania sa reakčná zmes zriedi dichlórmetánom (100 ml), premyje sa vodou (3 x 50 ml) a suší sa ((MgSO₄). Rozpúšťadlo sa vo vákuu odparí a získa sa zvyšok, ktorý sa rozpustí v acetóne (100 ml). K tomuto roztoku sa pridá etylestertartarát (R)-3-piperidínkarboxylovej kyseliny (2,8 g, 9,5 mmólu) a uhličitan draselný (2,1 g, 15,3 mmólu) a zmes sa zahrieva pri refluxe 72 hodín. Pridá sa ďalšia časť etylestertartarátu (R)-3-piperidínkarboxylovej kyseliny (1,4 g,

4,8 mmólu) a pokračuje sa v zahrievaní po dobu 24 hodín. Zmes sa nechá ochladiť a filtruje sa. Rozpúšťadlo sa vo vákuu odparí a získaný zvyšok sa spracuje stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (3 x 30 cm) za použitia zmesi heptánu a etylacetátu (1/1 až 3/7) ako eluenta. Získa sa 0,9 g etylesteru (R)-l-(2-(2-(2-benzylfenyl)etoxy)etyl)-3-piperidínkarboxylovej kyseliny vo forme oleja.

Vyššie uvedený ester (0,8 g, 2 mmólu) sa rozpustí v etanole (10 ml) a pridá sa 2N hydroxid sodný (2 ml). Zmes sa mieša pri teplote prostredia 20 hodín a etanol sa vo vákuu odparí. Zvyšok sa zriedi vodou (55 ml) a premyje sa dietyléterom. K alkalickej vodnej fáze sa pridá koncentrovaná kyselina chlorovodíková až do silnej kyslej reakcie. Vzniknutá zmes sa extrahuje dichlórmetánom (3 x 100 ml) a spojené organické extrakty sa sušia (MgS0₄). Rozpúšťadlo sa vo vákuu odparí a získa sa zvyšok vo forme peny, ktorý sa kryštalizuje z acetónu. Získa sa 0,52 g zlúčeniny

uvedenej v názve	vo forme pevnej	látky.
Teplota topenia	: 144 až 145° C.	Pre C₂3H₂₉NO₃ . HCI
vypočítané : C	68,4 %, H 7,5	%, N 3,5 %,
nájdené : C	68,1 %, H 7,7	%, N 3,1 %.

Príklad 10

Hydrochlorid (R)-1-(2-(3-benzylbenzyloxy)etyl)-3-piperidínkarboxylovej kyseliny

K suspenzii 3-bezylbenzoovej kyseliny (15 g, 70 mmólu) v THF (100 ml) sa po kvapkách pridá roztok lítiumalumíniumhydridu v THF (80 ml, 80 mmólov, IM). Po skončení pridávania sa zmes mieša 30 minút pri teplote prostredia a potom sa zahrieva pri refluxe po dobu 40 minút. Reakčná zmes sa nechá ochladiť a postupne sa pridá voda (3 ml), dietyléter (100 ml), 4N hydroxid sodný (6 ml) a voda (12 ml). Zmes sa mieša 30 minút, filtruje a rozpúšťadlo sa vo vákuu odparí. Zvyšok sa rozpustí v toluéne (200 ml) a cez noc sa suší (MgSO₄). Rozpúšťadlo sa vo vákuu odparí a získa sa 11,9 g surového 3-benzylbenzylalkoholu vo forme oleja.

K vyššie uvedenému alkoholu (11,9 g, 60 mmólu) v toluéne (50 ml) sa po kvapkách pridá tionylbromid (16,2 g, 80 mmólu). Po skončení pridávania sa zmes mieša pri teplote prostredia hodinu a potom sa zahrieva pri refluxe 15 minút. Reakčná zmes sa nechá ochladiť na teplotu prostredia a potom sa zriedi toluénom (400 ml). Vzniknutá zmes sa premyje 5 % roztokom hydrogénuhličitänom sodným (2 x 150 ml) , vodou (150 ml) a suší sa (MgS0₄) . Rozpúšťadlo sa vo vákuu odparí a získa sa 15,3 g olejového zvyšku obsahujúceho 3-benzylbenzylbromid. K suchému etylénglykolu (120 ml) umiestnenému na ľadovom kúpeli pod atmosférou dusíka sa po kvapkách pridá 2,5 M roztok n-butyllítia v hexáne (36 ml). Po skončení pridávania sa reakčná zmes mieša 30 minút a v jednej dávke sa pridá vyššie uvedený benzylbromid a potom cyklohexán (30 ml) za účelom vymývania a reakčná zmes sa mieša pri teplote prostredia 72 hodín. Pridá sa voda a vzniknutá zmes sa extrahuje dietyléterom (2 x 150 ml). Spojené organické vrstvy sa sušia (MgSO₄) a rozpúšťadlo sa vo vákuu odparí, pričom sa získa zvyšok, ktorý sa spracuje stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (60 ml) za použitia zmesi heptánu a etylacetátu (3/2) ako eluenta. Tým sa získa 8,0 g 2-(3-benzylbenzyloxy)etanolu.

- 27 Vyššie uvedený alkohol (5,0 g, 21 mmólu) sa rozpustí v suchom dietyléteri (100 ml) a pridá sa trietylamín (7,3 ml). Po kvapkách sa pri teplote prostredia pridá metánsulfonylchlorid (3,5 g, 31 mmólu) rozpustený v suchom dietyléteri (20 ml). Po skončení pridávania sa reakčná zmes nechá stáť cez noc. Pridá sa voda (50 ml) a zmes sa mieša 10 minút. Fázy sa oddelia, organická fáza sa suší (MgSO₄) a rozpúšťadlo sa vo vákuu odparí. Získa sa zvyšok, ktorý sa rozpustí v acetóne (1550 ml). K tomuto roztoku sa pridá etylestertartarát (R)-3-piperidínkarboxylovej kyseliny (9,5 g, 31 mmólu) a uhličitan draselný (7,3 g, 53 mmólu) a zmes sa zahrieva pri refluxe po dobu 96 hodín. Zmes sa nechá vychladnúť, zriedi sa acetónom (150 ml) a filtruje sa. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a získa sa zvyšok, ktorý sa spracuje stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (500 ml) za použitia zmesi heptánu a etylacetátu (1/1) ako eluenta. Tým sa získa 4,3 g etylesteru (R)-1-(2-(3-benzylbenzyloxy)etyl)-3-piperidínkarboxylovej kyseliny vo forme oleja.

Vyššie uvedený ester (4,2 g, ll mmólu) sa rozpustí v etanole (20 ml) a pridá sa 2N hydroxid sodný (16,3 ml). Zmes sa mieša pri teplote prostredia po dobu 16 hodín a etanol sa vo vákuu odparí. Zvyšok sa zriedi vodou (20 ml) a pridá sa koncentrovaná kyselina chlorovodíková až do kyslej reakcie (pH 2). Vzniknutá zmes sa extrahuje dichlórmetánom (2 x 100 ml) a spojené organické vrstvy sa sušia (MgSO₄). Rozpúšťadlo sa vo vákuu odparí a získa sa zvyšok vo forme peny, ktorý sa kryštalizuje z acetónu. Tým sa získa 2,7 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme pevnej látky.

Teplota topenia : 135 až 137θ C.

Pre C₂₂ ^h27^no3 · ^HC1vypočítané : C 67,8 %, nájdené : C 68,0 %,

H 7,2%, H 7,4 %,

N 3,6%, N 3,3%.

Príklad 11

Hydrochlorid (R)-1-(2-(2-(bifenyl-2-yl)etoxy)etyl)-3-piperidínkarboxylovej kyseliny j t

í

2-brómbifenyl (20,0 g, 86 mmólu) v THF (85 ml) sa po kvapkách pridá k refluxujúcej suspenzii horčíka (2,1 g, 86 mmólu) v THF (15 ml). Reakčná zmes sa refluxuje po dobu 18 hodín a pridá sa dávka 2-brómbifenylu (2,0 g, ; 8,6 mmólu). Reakčná zmes sa refluxuje 2 hodiny a ochladí sa na l'adovom kúpeli na teplotu 0θ<2. Potom sa pridá etylénoxid (14,0 g, 10,32 mmólu). Reakčná zmes sa refluxuje po dobu 18 hodín, ochladí sa na teplotu 0° C a pri tejto teplote sa po kvapkách pridá nasýtený roztok chloridu amonného (100 ml) a pridá sa koncentrovaná kyselina chlorovodíková do dosiahnutia pH 2. Organická fáza sa oddelí, suší (MgSO₄) a koncentruje sa vo vákuu. Zvyšok sa spracuje stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (800 ml) za použitia heptánu a etylacetátu (7/3) ako eluenta a získa sa 8,5 g 2-(bifenyl-2-yl)etanolu vo forme oleja.

Zmes alkoholu pripraveného vyššie (8,5 g, 43 mmólu), 2-brómetyltetrahydro-2-pyranyléteru (17,9 g, 86 mmólu) a hydroxidu draselného (9,6 g, 171 mmólu) v dimetylsulfoxide (100 ml) sa mieša pri teplote prostredia 72 hodín. Pridá sa dávka 2-brómetyltetrahydro-2-pyranyléteru (3,6 g, 17 mmólu) a zmes sa mieša po dobu 48 hodín pri teplote prostredia. Potom sa pridá voda (350 ml) a zmes sa extrahuje dietyléterom (2 x 250 ml). Organické fázy sa spoja, premyjú vodou (100 ml), sušia (MgSO₄) a koncentrujú sa vo vákuu. Zvyšok sa spracuje stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (400 ml) za použitia heptánu a .etylacetátu (3/2) ako eluenta a získa sa 6,6 g 2-(2-(bifenyl-2-yl)etoxy)etanolu vo forme oleja.

Metansulfonylchlorid (4,7 g, 41 mmólu) v suchom dietyléteri (20 ml) sa po kvapkách pridá k roztoku alkoholu pripravenému vyššie (6,6 g, 27 mmólu) a trietanolamínu (6,9 g, 67 mmólu) v suchom dietyléteri (80 ml). Reakčná zmes sa mieša pri teplote prostredia po dobu 3 hodín a zriedi sa dietyléterom (50 ml). Pridá sa voda (100 ml) a organická fáza sa premyje vodou (50 ml), suší sa (MgSO₄) a koncentruje sa vo vákuu. Zvyšok sa rozpustí v acetóne (150 ml) a pridá sa etylestertartarát (R)-3-piperidínkarboxylovej kyseliny (12,6 g, 41 mmólu) spoločne s uhličitanom draselným (9,4 g, 68 mmólu). Reakčná zmes sa refluxuje po dobu 6 dní, zriedi sa acetónom (100 ml), filtruje a koncentruje sa vo vákuu. Zvyšok sa spracuje stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (500 ml) za použitia heptánu a etylacetátu (1/3) ako eluenta a získa sa 6,0 g etylesteru (R)-1-(2-(2-(bifenyl-2-yl)etoxy)etyl)3-piperidínkarboxylovej kyseliny vo forme oleja.

Vyššie uvedený ester (6,0 g, 16 mmólu) sa rozpustí v etanole (30 ml) a pridá sa 2N hydroxid sodný (1,3 ml). Zmes sa mieša pri teplote prostredia 18 hodín a etanol sa odstráni vo vákuu. Vo zvyšku sa pH upraví pomocou koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej (6 ml) na hodnotu pH 2 a extrahuje sa dichlórmetánom (2 x 150 ml). Organické fázy sa spoja, sušia (MgS0₄) a koncentrujú sa vo vákuu. Zvyšok sa kryštalizuje z acetónu (30 ml) a získa sa 4,7 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.

Teplota topenia : 122 až 124θ C.

Pre C₂₂ ^h27^NO3 · ^HC1 vypočítané : C 67,8%, H 7,2%, N 3,6%, nájdené : C 67,9%, H 7,3%, N 3,5%.

Claims

l. N-substituované deriváty azaheterocyklických karboxylových kyselín a ich esterov všeobecného vzorca I (D v ktorom A znamená

Rx

Yl - CH;

CH
2^

CH

C - CHR^ kde

R¹ je nasýtený alebo nenasýtený päť. alebo šesťčlenný karbocyklický kruh, prípadne substituovaný jedným alebo dvoma atómami halogénu, priamym alebo rozvetveným ^ci_4 alkylom, fenylom, C₁_₄-alkyl substituovaným fenylom alebo C₂i₄-alkenyl substituovaný fenylom, pričom fenylové skupiny sú prípadne substituované halogénom, C₁_₄-alkylom, C₁_₄-alkoxylom alebo trifluórmetylom a kde nasýtený alebo nenasýtený päť alebo šesťčlenný karbocyklický kruh je, prípadne kondenzovaný s benzénovým kruhom,

R znamená vodík, priamy alebo rozvetvený C-|__g-alkyl, priamy alebo rozvetvený C₂_₈-alkenyl, fenyl, C₁_₄-alkylsubstituovaný fenylom alebo C₂_₄-alkenylsubstituovaný fenylom, pričom fenylové skupiny sú prípadne substituované halogénom, C-j__₄-alkylom, C-l_₄-alkoxylom alebo trif luórmetylom, '

R³ a R⁴ každý znamená vodík alebo spoločne môžu tvoriť väzbu,

X znamená hydroxy alebo C-j__₄-alkoxy, n znamená 0, 1 alebo 2, m znamená 2, 3 alebo 4, s tým, že R¹ a R² súčasne neznamenajú fenyl prípadne substituovaný halogénom, C-|__₄-alkylom, C-|__₄-alkoxylom alebo trifluórmetylom, ak A znamená alebo ich farmaceuticky použiteľná soľ.

2. Azaheterocyklická zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je :

1-(2-(3-fenyl-1-propyloxy)etyl)-3-piperidínkarboxylová kyselina, (R) -1-(2-(2-benzylbenzyloxy)etyl)-3-piperidínkarboxylová kyselina (R)-1-(2-((l-fenyl-2-naftyl)metoxy)etyl)-3-piperidínkarboxylová kyselina, (R)-1-(2-(2-fenylbenzyloxy)etyl)-3-piperidínkarboxylová kyselina

E-(R) -1-(2-((2,3-difenyl-2-propen-l-yl)oxy)etyl)-3-piperidínkarboxylová kyselina,

Z-(R) -1-(2-((2,3-difenyl-2-propen-l-yl)oxy)etyl)-3-piperidínkarboxylová kyselina, (R)-1-(2-((2-metyl-1-propyl)-N-fenylamino)etoxy)etyl)-3-piperidínkarboxylová kyselina, (R) -1-(2-(2-((N-(2-chlór-4-fluórfenyl)-N-(2-metyl-1-propyl)-amino) etyl)oxy)etyl)-3-piperidínkarboxylová kyselina, (R)-1-(2-(2-(2-benzylfenyl)etoxy)etyl)-3-pipéridínkarboxylová kyselina, (R) -1- (2-(3-benzylbenzyloxy)etyl)-3-piperidínkarboxylová kyselina • (R) -1-(2-(2-bifenyl-2-yl)etoxy)etyl)-3-piperidínkarboxylová kyselina

I alebo ich farmaceutický použiteľná sol.
3. Spôsob prípravy azaheterocyklických zlúčenín podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m> že

a) reaguje zlúčenina všeobecného vzorca· II

I

A - (CH₂)_n - 0 - (CH₂)_m - Y (II) .

v ktorej A, n a m majú vyššie uvedený význam a Y znamená , odchádzajúcu skupinu, » so zlúčeninou všeobecnéhó vzorca III v ktorej R³, R⁴ a X sú vyššie definované, alebo

b) reaguje zlúčenina všeobecného vzorpa IV

A - (CH₂)_n - OH (IV)

3?

v ktorej A a n majú vyššie uvedený význam so zlúčeninou všeobecného vzorca V (V) v ktorej R³, R⁴, X a m majú vyššie uvedený význam a Z znamená odchádzajúcou skupinu, alebo sa

c) hydrolyzuje zlúčenina všeobecného vzorca I (I) v ktorej A, R³, R⁴, n a m majú vyššie uvedený význam a X znamená C-j__₄-alkoxy, pričom sa získa zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorej A, R³ a R⁴, n a m majú vyššie uvedený význam a X znamená i hydroxy.
4. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že ako účinnú zložku obsahuje zlúčeninu podľa nároku l spoločne s farmaceutický použiteľným riedidlom alebo nosičom.
5. Farmaceutický prostriedok vhodný na liečenie porúch centrálneho nervového systému závislých od absorpcie GABA, vyznačujúci sa tým, že obsahuje účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 1 spoločne s farmaceutický prijateľným nosičom alebo riedidlom.

// /67? - ?ζ
6. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 4 alebo 5, vyznačujúci sa tým, že obsahuje 0,5 mg až 1000 mg- zlúčeniny podľa nároku 1 na jednotkovú dávku.
7. Použitie zlúčeniny podľa nároku 1 na prípravu liečiva na liečenie porúch centrálneho nervového systému závislých od absorpcie GABA.