FI103116B - Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten, N-substituoitujen atsaheterosyklisten karboksyylihappojohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents

Description

103116

Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten, N-substituoitujen atsaheterosyklisten karboksyylihappo-johdannaisten valmistamiseksi 5 Keksinnön alue

Esillä oleva keksintö koskee uusien N-sub-stituoitujen atsaheterosyklisten karboksyylihappojen ja niiden estereiden ja suolojen valmistusta, joissa substituoitu alkyyliketju muodostaa osan N-substi-10 tuentista. Yhdisteet ovat terapeuttisesti käyttökelpoisia hoidettaessa kliinisesti gamma-aminovoihappo-neurotrans-missiojärjestelmän epänormaalia toimintaa.

Keksinnön tausta

Viime vuosina on suoritettu paljon farmakologisia 15 tutkimuksia, jotka koskevat gamma-aminovoihappoa (tästä eteenpäin GABA) inhibitorisena hermovälittäjäaineena nisäkkään keskushermostossa.

GABA:n talteenoton esto johtaa tämän inhibitorisen hermovälittäjäaineen lisääntyneeseen pitoisuuteen synapsi-20 raossa ja lisää täten GABA-ergistä aktiivisuutta. Lisääntynyt GABA-erginen aktiivisuus voi olla käyttökelpoinen hoidettaessa esimerkiksi tuskaisuutta, kipua ja epilepsiaa, kuin myös lihaksiin liittyviä ja liikehäiriöitä (katso esimerkiksi P. Krogsgaard-Larsen et ai., Progress in Medi-:·" 25 cinal Chemistry, 1985, 22, 68 - 112) .

Hyvin tunnettu ja voimakas estäjä, joka estää GA-BA:n talteenoton synapsiraosta presynaptisiin hermo-päätteisiin ja gliasoluihin, on esimerkiksi 3-piperidiini-karboksyylihappo (nipekotiinihappo). Koska se on kuitenkin 30 suhteellisen polaarinen yhdiste ja siten se ei voi läpäis-• ; tä veri-aivoestettä, 3-piperidiinikarboksyylihapolla it sellään ei ole käytännössä hyötyä lääkeaineena.

US-patentti julkaisuissa 4 389 999 ja 4 514 414 (SmithKline Beckman Corporation) ja EP-hakemusjulkaisussa 35 236 324, kuin myös EP-hakemus julkaisussa 231 996 (Novo 103116 2

Industri A/S) haetaan patenttia joillekin N-(4,4-disub-stituoitujen 3-butenyyli)atsaheterosyklisten karboksyyli-happojen johdoksille GABA:n talteenoton estäjinä. EP-hake-musjulkaisuissa 342 635 ja 374 801 (Novo Industri A/S) 5 haetaan patenttia N-substituoiduille atsaheterosyklisille karboksyylihapoille, joissa oksiimieetteriryhmä ja vinyy-lieetteriryhmä muodostavat osan N-substituentista, GABArn talteenoton estäjinä. EP-hakemusjulkaisussa 221 572 (Warner-Lambert Company) esitetään patenttivaatimuksissa, 10 että l-aryylioksialkyylipiperidiini-3-karboksyylihapot ovat GABArn talteenoton estäjiä.

Edellä esitettyjen julkaisujen lisäksi US-patentti-julkaisussa 2 976 286 ja GB-patenttijulkaisussa 905 692 tuodaan esille 10-(dialkyyliaminoetoksietyyli)fenotiatsii-15 neja, ja US-patenttijulkaisussa 2 965 639 tuodaan esille 5 -(dialkyyliaminoetoksietyyli)-10,11-dihydrobentso[b,f] -atsepiineja. US-patenttijulkaisun 2 965 639 ja GB-patentti julkaisun 905 692 yhdisteiden esitetään omaavan antihistamiini-, spasmolyyttistä, tulehduksenvastaista, 20 rauhoittavaa ja ganglioita salpaavaa vaikutusta. Esillä olevan keksinnön yhdisteet poikkeavat pääasiallisesti US-patenttijulkaisun 2 976 286, US-patenttijulkaisun 2 965 639 ja GB-patenttijulkaisun 905 692 yhdisteistä siinä, että aminohappo-osa on tärkeä GABArn talteenoton es-25 tossa.

Yunger, L.M. et al.rn, J. Pharm. Exp. Ther. 1984, 228, 109, mukaan N-(4,4-difenyyli-3-buten-l-yyli)nipeko- tiinihappo (merkitty SK&F 89976A), N-(4,4-difenyyli-3-bu-ten-l-yyli)guvasiini (merkitty SK&F 100330A), N-(4,4-dife-30 nyyli-3-buten-l-yyli)homo-6-proliini (merkitty SK&F ; 100561) ja N-(4-fenyyli-4-(2-tienyyli)-3-buten-l-yyli)- 9 nipekotiinihappo (merkitty SK&F 100604J) ovat suun kautta nautittavia aktiivisia GABArn talteenoton estäjiä. Nämä tiedot on koottu yhteen julkaisussa Krogsgaard-Larsen, P. 35 et ai., Epilepsy Res. 1987, 1, 77 - 93.

103116 3

Guvasiini on 1,2,5,6-tetrahydropyridiini-3-karbok-syylihappo ja homo-β-proliini on pyrrolidiini-3-etikkahap-po.

Keksinnön kuvaus 5 Keksinnön kohteena on menetelmä uusien terapeut tisesti käyttökelpoisten kaavan I mukaisten N-substi-tuoitujen atsaheterosyklisten karboksyylihappojohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, i !“'\ jz>~- 20 jossa kaavassa R1 ja R2 tarkoittavat vetyä, halogeenia, trifluori-” 25 metyyliä, Cj^-alkyyliä tai Cx.6-alkoksia; Y on >iJ-CH2, >£H-CH2 tai >C=CH-, kun s on 0, 1 tai 2, tai Y on >£H-CH=N-, kun s on 0, jolloin alleviivattu atomi on osa rengassysteemiä; X on -O-; 30 Z on -O-, -S-, -CH2-, -CH2CH2-, -CH=CH-CH2-, -CH2- : CH=CH-, -CH2CH2CH2-, -CH=CH- tai -0-CH2-; R4 ja R5 tarkoittavat vetyä tai ne muodostavat yhdessä sidoksen; R6 on OH tai C^-alkoksi; 35 p on 0 tai 1; q on 0 tai 1; * 4 103116 s on O, 1 tai 2; ja r on 2, 3 tai 4.

Kaavan I mukaiset yhdisteet voivat esiintyä geometrisinä ja optisina isomeereinä, ja kaikki isomeerit ja 5 näiden seokset kuuluvat tähän. Isomeerit voidaan erottaa standardimenetelmillä, kuten kromatografisilla tekniikoilla tai sopivien suolojen jakokiteytyksellä.

Keksinnön mukaiset yhdisteet voivat valinnaisesti esiintyä farmaseuttisesti hyväksyttävinä happoaddi-10 tiosuoloina tai, kun karboksyylihapporyhmä ei ole esteröi-ty, farmaseuttisesti hyväksyttävinä metallisuoloina tai, kun ne on valinnaisesti alkyloitu, ammoniumsuoloina.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja ovat sellaiset, jotka on 15 johdettu epäorgaanisista ja orgaanisista hapoista, kuten kloorivety-, bromivety-, rikki-, etikka-, fosfori-, maito-, maleiini-, ftaali-, sitruuna- ja fumaarihapoista.

Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat rasvaliukoisempia ja siten niitä on enemmän käytettävissä aivoissa, kuin 20 myös niillä on suurempi affiniteetti GABA:n talteenotto-paikkoihin lähtöyhdisteisiin verrattuna, joissa yhdisteissä ei ole N-substituenttia (se on nipekotiinihappo, gua-vasiini ja homo-S-proliini) .

On osoitettu, että uusilla kaavan I mukaisilla yh-25 disteillä, jotka estävät GABA:n talteenoton synapsiraosta, on käyttökelpoisia farmakologisia ominaisuuksia keskushermostossa, sillä ne saavat aikaan selektiivistä GABA-ergi-sen aktiivisuuden lisääntymistä. Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää esimerkiksi kivun, tuskaisuuden hoi-30 dossa, hoidettaessa ektrapyramidaalista kyvyttömyyttä suo-j' rittaa liikkeitä, epilepsiaa ja tiettyjä lihaksiin liitty viä ja liikehäiriöitä. Ne ovat käyttökelpoisia myös rauhoittavina, uni- ja masennuslääkkeinä.

Kaavan I mukaiset yhdisteet valmistetaan seuraavil-35 la menetelmillä: 103116 5

Menetelmä A: ’ & V-' ] Γ'1’, . ry, _,

R

II 111 15 Kaavan II mukainen yhdiste, jossa R1, R2, X, Y, Z, p, q, r ja s ovat edellä määriteltyjä ja W on sopiva poistuva ryhmä, kuten halogeeni, p-tolueenisulfonaatti tai mesylaatti, saatetaan reagoimaan atsaheterosyklisen yhdisteen kanssa, jonka kaava on III, joissa R4, R5 ja R6 ovat 20 edellä määriteltyjä. Tämä alkylointireaktio voidaan suorittaa liuottimessa, kuten asetonissa, dibutyyli-eetterissä, 2-butanonissa, tetrahydrofuraanissa tai to-lueenissa, emäksen, kuten kaliumkarbonaatin läsnä ollessa, ja katalyytin, esim. alkalimetallijodidin läsnä ollessa, ]·' 25 lämpötilassa, joka on korkeintaan käytetyn liuottimen pa lautus j äähdytyslämpötila, reaktioajan ollessa 1 - 120 tuntia. Jos on valmistettu estereitä, joissa R6 on alkoksi, näistä voidaan valmistaa kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R6 on OH, hydrolysoimalla esteriryhmä, edullisesti 30 huoneenlämpötilassa seoksessa, jossa on alkalimetalli-hydroksidin vesiliuosta ja alkoholia, kuten metanolia tai etanolia, reaktioajan ollessa 0,5 - S tuntia.

Kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R4 ja R5 eivät ole sidoksia; Z ei ole -S-, -CH=CH-, -CH=CH-CH2- tai 35 -CH2-CH=CH- ja Y on >CH-CH2-, valmistetaan menetelmällä B: 103116 6

Menetelmä B: I /(CH2Jq -* 1 tl, " 15 Kaavan IV mukainen yhdiste, jossa R1, R2, R4, R5, R6, r, s, p, q ja Z ovat edellä määriteltyjä, paitsi että R4 ja R5 eivät voi olla sidoksia ja Z:n täytyy olla -S-, -CH=CH-, -CH=CH-CH2- tai -CH2-CH=CH-, hydrataan, jolloin saadaan yhdiste I. Tämä pelkistys suoritetaan liuottimessa, kuten 20 metanolissa, katalyytin, esim. palladioidun hiilen läsnä ollessa, paineessa, joka on esim. 10 atm, ja reaktioaika on noin 0,5 - 18 tuntia.

Jos on valmistettu estereitä, joissa R6 on alkoksi, näistä voidaan valmistaa kaavan I mukaisia yhdisteitä, • 25 joissa R6 on OH, valmistetaan hydrolysoimalla esteriryhmä, edullisesti huoneenlämpötilassa seoksessa, jossa on alkalimetallihydroksidin vesiliuosta ja alkoholia, kuten metanolia tai etanolia, reaktioajan ollessa noin 0,5-6 tuntia.

30 Kaavan II ja III mukaisia yhdisteitä valmistetaan . menetelmillä, jotka ovat asiantuntijoiden tiedossa.

Joissakin tapauksissa on välttämätöntä suojata edellä olevissa menetelmissä käytettävät välituotteet, esim. kaavan III mukainen yhdiste, sopivalla suojaryhmillä. Kar-35 boksyylihapporyhmä voidaan esimerkiksi esteröidä. Tällais- 103116 7 ten ryhmien liittäminen ja poistaminen kuvataan teoksessa "Protective Groups in Organic Chemistry", J.F.W. McOrnie, toim. (New York, 1973).

Farmakologiset menetelmät 5 [3H]-GABA:n talteenoton estosta in vitro keksinnön yhdisteille saatavia arvoja arvioitiin pääosin Fjallandin menetelmällä (Acta Pharmacol. Toxicol. 1978, 42, 73 - 76).

Wistar-urosrotan aivokuorikudosta homogenisoitiin varovasti käsin, käyttäen lasi/PTFE-homogenisaattoria, 10 10 tilavuudessa 0,32 M sakkaroosia. Inkubointi suoritettiin 40 mM tris-HCl-puskurissa (pH 7,5, 30 °C:ssa), joka sisälsi 120 nM NaCl:a, 9,2 nM KCl:a, 4 mM MgS04:a, 2,3 nM CaCl2:a ja 10 mM glukoosia, ja inkubointiaika oli 60 minuuttia 30 °C:ssa.

15 GABAm talteenoton eston arvot joillekin esimerk- kiyhdisteille esitetään taulukossa I.

Taulukko 1 [3H]-GABAm talteenoton esto 20

Esimerkki nro IC50 (nM) in vitro 1 222 2a 306 2c 119 ' · ' 25 3 754 5 900 7 1128 10 617 11 162 30 12 724 ! 17 66 18 1326

Annostus vaihtelee edellä oleviin indikaatioihin, 35 riippuen käytettävästä kaavan I mukaisesta yhdisteestä, antotavasta ja halutusta hoidosta. Kuitenkin yleensä saa- 103116 8 daan tyydyttäviä tuloksia annostuksella, joka on noin 0,5 - 1 000 mg, edullisesti noin 1 - 500 mg kaavan I mu- » kaista yhdistettä, tarkoituksenmukaisesti annettuna 1-5 kertaa päivässä, valinnaisesti säädellystä lääkeainetta 5 vapauttavassa muodossa. Tavallisesti lääkemuodot, jotka sopivat annettaviksi suun kautta, käsittävät noin 0,5 -1 000 mg, edullisesti noin 1 - 500 mg kaavan I mukaisia yhdisteitä seoksena farmaseuttisen kantaja-aineen tai lai-mentimen kanssa.

10 Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan antaa far maseuttisesti hyväksyttävässä happoadditiosuolamuodossa tai, milloin mahdollista, metalli- tai alempana alkyyliam-moniumsuolana.

Yhdisteitä (I) voidaan käyttää farmaseuttisten 15 koostumusten muodossa, jotka käsittävät kaavan I mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa, ja tavallisesti tällaisissa koostumuksissa on myös farmaseuttista kantaja-ainetta tai laimenninta. Tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä sisältävät koostumukset 20 voidaan valmistaa tunnetuilla tekniikoilla ja ne voivat olla tunnetuissa muodoissa, esimerkiksi kapseleina, tabletteina, liuoksina tai suspensioina.

Käytettävä farmaseuttinen kantaja-aine voi olla tunnettu kiinteä tai nestemäinen kantaja-aine. Esimerkkei- • 25 nä kiinteistä kantaja-aineista ovat laktoosi, valkea kao liini, sakkaroosi, talkki, gelatiini, agar, pektiini, aka-asia, magnesiumstearaatti ja steariinihappo. Esimerkkeinä nestemäisistä kantaja-aineista ovat siirappi, maapähkinäöljy, oliiviöljy ja vesi.

30 Vastaavasti kantaja-aine tai laimennin voivat si- m . sältää mitä tahansa farmasiassa tunnettua viiveen aikaan saavaa ainetta, kuten glyseryylimonostearaattia tai glyse-ryylidistearaattia, yksistään tai seoksena vahan kanssa.

Jos käytetään kiinteää kantaja-ainetta suun kautta 35 annettaviin lääkemuotoihin, valmiste voidaan tabletoida, 9 103116 laittaa koviin gelatiinikapseleihin jauhemaisessa tai pel-lettimuodossa, tai se voi olla keilamaisen tabletin tai pastillin muodossa. Kiinteän kantaja-aineen määrä vaihte-lee laajasti, mutta tavallisesti se on noin 25 mg - 1 g.

5 Jos käytetään nestemäistä kantaja-ainetta, valmiste voi olla siirapin, emulsion, pehmeän gelatiinikapselin tai steriilin injisoitavan nesteen muodossa, kuten vesi- tai ei-vesipitoisena nestemäisenä suspensiona tai liuoksena.

Tavallisesti tämän keksinnön yhdisteet dispensoi-10 daan yksikkölääkemuotoon, jotka käsittävät 50 - 200 mg vaikuttavaa aineosaa yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävän kantaja-aineen kanssa, yksikkölääkemuotoa kohden.

Tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden annostus on 1 - 500 mg/päivä, esim. noin 100 mg annosta kohden, kun ne 15 annetaan potilaille, esim. ihmisille, lääkkeenä.

Tyypillinen tabletti, joka voidaan valmistaa tunnetuilla tabletointimenetelmillä, sisältää:

Ydin 20 Vaikutta yhdiste (vapaana yhdisteenä tai sen suolana) 100 mg

Kolloidinen silikonidioksidi (Aerosil® ) 1,5 mg

Selluloosa, mikrokit. (Avicel®) 7q mg

Modifioitu selluloosakumi (Ac-Di-Sol® ) 7,5 mg : 25 Magnesiumstearaatti Päällyste HPMC noin 9 mg *Mywacett® 9-40 T noin 0,9 mg 30 *Pehmittimenä kalvopäällystyksessä käytetty asyloitu monoglyseridi.

Antotapa voi olla mikä tahansa antotavoista, jolla tehokkaasti siirretään vaikuttava yhdiste sopivaan tai 35 haluttuun vaikutuskohtaan, ja anto voi tapahtua suun kaut- 103116 10 ta tai ruoansulatuskanavan ulkopuolelle, suun kautta tapahtuvan annon ollessa edullinen.

Esimerkit

Menetelmää kaavan I mukaisten yhdisteiden valmista-5 miseksi valaistaan edelleen seuraavissa esimerkeissä, joiden tarkoituksena ei kuitenkaan ole rajoittaa keksintöä.

Tästä eteenpäin TLC on ohutkerroskromatografia ja THF on tetrahydrofuraani, CDC13 on deuterokloroformi ja DMSO-d6 on heksadeuterodimetyylisulfoksidi. Yhdisteiden ra-10 kenteet vahvistetaan joko alkuaineanalyysillä tai NMR:llä, joissa piikit, jotka on annettu ominaisille protoneille otsikoiduissa yhdisteissä, esitetään, milloin se on katsottu sopivaksi. NMR-siirtymät (δ) annetaan miljoonasosina (ppm). S.p. on sulamispiste ja se annetaan °C:na. Pylväs-15 kromatografia suoritettiin käyttäen menetelmää, jonka on kuvannut W.C. Still et ai., Org. Chem. 1978, 43, 2 923 - 2925, Merck'in silikageeli 60:llä (Art. 9385). Lähtöaineina käytetyt yhdisteet ovat joko tunnettuja yhdisteitä tai yhdisteitä, joita voidaan valmistaa helposti sinänsä tun- 20 netuilla menetelmillä.

Esimerkki 1 (R)-N-(2-(2-(10,ll-dihydro-5H-bents[b,f]atsepin-5-yyli)etoksi)etyyli)-3-piperidiinikarboksyylihappo-hydrokloridi • 25 Seosta, jossa oli natriumhydridiä (0,40 g, 0,010 mol, 60 % öljydispersio) ja 10,ll-dihydro-5H-di- bents [b,f]atsepiinia (1,95 g, 0,010 mol) kuivassa dibutyy-lieetterissä (30 ml), kuumennettiin palautusjäähdytysläm-pötilassa 3,5tuntia typpiatmosfäärissä. Reaktioseos jääh-30 dytettiin 100 °C:seen ja bis-2-kloorietyylieetteriä f . (4,7 ml) lisättiin, ja seosta kuumennettiin palautusjääh- dytyslämpötilassa 16 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin ja lisättiin vettä (50 ml). Seos uutettiin tolueenilla (100 ml) . Orgaaninen uute kuivattiin natriumsulfaatilla ja 35 liuotin haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin 2,8 g öl- 103116 11 jyistä jäännöstä, joka sisälsi 2-kloori-l-(2-(10,11-dihy-dro-5H-dibents[b,f]atsepin-5-yyli)etoksi)etaania. Tähän öljyyn lisättiin etyyli-(R)-3-piperidiinikarboksylaattia (3,0 g, 0,019 mol) ja seosta kuumennettiin 150 °C:ssa 1,5 5 tuntia. Reaktioseoksen annettiin jäähtyä 80 °C:seen lisättiin tolueenia (100 ml). Seoksen annettiin jäähtyä huoneenlämpötilaan ja lisättiin liuos, jossa oli kaliumkarbonaattia (1,4 g) vedessä (100 ml). Faasit erotettiin ja orgaaninen faasi pestiin peräkkäin vedellä, natriumasetaa-10 tin vesiliuoksella (pH 5) ja sitruunahapon vesiliuoksella (pH 5). Orgaaninen faasi uutettiin sitten 5-%:isella sitruunahapon vesiliuoksella (50 ml). Hapan (pH 1) vesiuute pestiin tolueenilla (2 x 50 ml) ja sitten lisättiin 4 N natriumhydroksidiliuosta, kunnes pH oli 6-7. Vesiseos 15 uutettiin tolueenilla ja orgaanista uutetta käsiteltiin puuhiilellä ja kuivattiin natriumsulfaatilla. Liuotin haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin 2,1 g (50 %) (R)-N-(2-(2-( 10, ll-dihydro-5H-dibents[b, f] atsepin-5-yyli )etok-si)etyyli)-3-piperidiinikarboksyylihappoetyyliesteriä öl-20 jynä. TLC: rf = 0,20 (Si02; n-heptaani/THF - 7:3).

Edellä oleva esteri liuotettiin etanoliin (10 ml) ja lisättiin 12 N natriumhydroksidiliuosta (1,25 ml). Seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa neljä tuntia. Lisättiin väkevää kloorivetyhappoa, kunnes pH oli 1. Lisät-; r 25 tiin dikloorimetaania (300 ml), sen jälkeen vettä, kunnes kiinteä aine oli liuennut. Faasit erotettiin ja orgaaninen faasi kuivattiin natriumsulfaatilla. Liuotin haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin jäännös, joka haihdutettiin uudelleen kahdesti asetonilla ja uudelleenkiteytettiin sit-30 ten seoksesta, jossa oli asetonia ja etyyliasetaattia.

] Näin saatiin 1,4 g (65 %) otsikon yhdistettä. Sp. 147,5 - 149 eC.

Lasketut arvot yhdisteelle C24H31C1N203 1/4H20: C, 66,2 %; H, 7,3 %; Cl, 8,1 %; N, 6,4 %; 35 saadut arvot: C, 66,2 %; H, 7,4 %; Cl, 8,1 %; N, 6,3 %.

12 103116

Esimerkki 2a (R) -N- (2-(2-( lOH-f enotiatsin-10-yyli) etoksi) etyyli )-3-piperidiinikarboksyylihappohydrokloridi

Fenotiatsiinia (3,8 g, 19 nunol) lisättiin suspensi-5 oon, jossa oli natriumhydridiä (0,92 g, 23 mmol, 60 % öl-jydispersio) kuivassa dibutyylieetterissä (25 ml) typpiat-mosfäärissä. Seosta kuumennettiin 135 °C:ssa yksi tunti ja sitten se jäähdytettiin noin 100 °C:seen. 2-( 2-((tetrahyd-ro-2-pyranyyliJoksiJetoksiJetyylikloridia (8 g, 38 mmol) 10 lisättiin yhdessä erässä ja seosta kuumennettiin yön yli 110 °C:ssa. Reaktioseos kaadettiin veteen (250 ml) ja uutettiin dikloorimetaanilla (3 x 50 ml) ja dietyylieette-rillä (50 ml). Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin suolaliuoksella ja kuivattiin natriumsulfaatilla. Liuotin 15 haihdutettiin tyhjössä, jolloin jäi jäljelle öljyä, joka laitettiin pylväskromatografiin, käyttäen eluenttina di-kloorimetaania. Keräämällä talteen sopivat fraktiot, saatiin 3,9 g käsittelemätöntä 10-(2-(2-((tetrahydro-2-py-ranoyyli)oksi)etoksi Jetyyli)-10H-fenotiatsiinia.

20 TLC: rf = 0,72 (Si02; dikloorimetaani/metanoli = 19:1).

Seosta, jossa oli 10-(2-(2-((tetrahydro-2-pyra-nyyliJoksi)etoksi)etyyli)-10H-fenotiatsiinia (3,8 g, 10 mmol), 2-propanolia (50 ml) ja 4-M:ista rikkihapon vesiliuosta (8 ml), kuumennettiin 60 °C:ssa kolme tuntia : 25 Ja sitten se jätettiin yöksi huoneenlämpötilaan. Reak tioseos kaadettiin seokseen, jossa oli vettä (500 ml) ja 4 N natriumhydroksidiliuosta (17 ml). Seos uutettiin di-etyylieetterillä (150 ml) ja orgaaninen uute pestiin suolaliuoksella ja kuivattiin natriumsulfaatilla. Liuotin 30 haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin 1,5 g käsittelemä-’ töntä 2-(2-(10H-fenotiatsin-10-yyli)etoksi)etanolia.

TLC: rf = 0,52 (Si02; dikloorimetaani/metanoli = 19:1).

Hyvin sekoitettua seosta, jossa oli edellä olevaa alkoholia (1,5 g, 5,2 mmol), trietyyliamiinia (1,8 ml) ja 35 tolueenia (20 ml), jotka olivat typpiatmosfäärissä, jääh- 13 103116 dytettiin jäähauteella. Liuos, jossa oli metaanisulfonyy-likloridia (1,5 g, 10,4 mmol) tolueenissa (5 ml), lisättiin 15 minuutin aikana. Sekoittamista jatkettiin 45 minuutin ajan jäähauteella ja sitten 30 minuuttia huoneen-5 lämpötilassa. Lisättiin vettä (15 ml) ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 15 minuuttia. Faasit erotettiin ja vesifaasi uutettiin tolueenilla (20 ml). Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin 5 % natriumbikarbonaattiliuok-sella, suolaliuoksella ja kuivattiin sitten natriumsulfaa-10 tiliä. Liuotin haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin öljyä, joka liuotettiin tolueeniin (30 ml). Tähän liuokseen lisättiin kaliumkarbonaattia (2,5 g, 18,4 mmol) ja etyyli-(R)-3-piperidiinikarboksylaattitartraattia (3,2 g, 10,4 mmol) ja suspensiota kuumennettiin palautusjäähdytys-15 lämpötilassa kolme päivää. Jäähdytetty reaktioseos suodatettiin ja kiinteä aine pestiin pienellä määrällä toluee-nia. Liuotin haihdutettiin suodoksesta tyhjössä, jolloin saatiin jäännös, joka liuotettiin seokseen, jossa oli etyyliasetaattia (30 ml) ja vettä (30 ml). Lisättiin 20 34-%:ista viinihapon vesiliuosta, kunnes pH oli 4. Faasit erotettiin ja vesifaasi uutettiin etyyliasetaatilla (15 ml). Yhdistettyihin orgaanisiin faaseihin lisättiin vettä (10 ml) ja 34-%:ista viinihapon vesiliuosta (3,5 ml). Faasit erotettiin ja orgaaninen faasi uutettiin : ; 25 seoksella, jossa oli vettä (10 ml) ja 34-%:ista viinihapon vesiliuosta (2 ml). Happamat vesifaasit yhdistetään ja pestään etyyliasetaatilla (15 ml). Kaikki orgaaniset faasit heitettiin pois ja happamaan vesifaasiin lisättiin etyyliasetaattia (50 ml) ja vettä (50 ml). Lisättiin 4 N 30 natriumhydroksidiliuosta, kunnes pH oli 8,5, ja faasit ] erotettiin. Vesifaasi uutettiin etyyliasetaatilla (15 ml) ja yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin suolaliuoksella ja kuivattiin natriumsulfaatilla. Liuotin haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin 0,8 g (R)-N-2-(2-(10H-fenotiat- 103116 14 sin-10-yyli)etoksi)etyyli)-3-piperidiinikarboksyylihappo-etyyliesteriä öljynä.

TLC: rf = 0,20 (S102; dikloorimetaani/metanoli/etikkahap-po - 20:2:1).

5 Edellä oleva esteri (0,8 g, 1,8 mmol) liuotettiin etanoliin (15 ml) ja lisättiin 4 N natriumhydroksidiliuos-ta (2 ml). Seosta sekoitettiin voimakkaasti huoneenlämpö-tilassa neljä tuntia. Liuotin haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin öljyinen jäännös. Lisättiin dikloorimetaania 10 (100 ml) ja seos jäähdytettiin jäähauteessa. Lisättiin väkevää vetykloorihappoliuosta (1 ml). Seosta sekoitettiin voimakkaasti muutama minuutti ja faasit erotettiin. Orgaaninen faasi kuivattiin natriumsulfaatilla ja liuotin haihdutettiin tyhjössä. Jäännös haihdutettiin uudelleen 15 dikloorimetaanin kanssa, se liuotettiin dikloorimetaaniin ja jätettiin yöksi 4 °C:seen. Muodostunut kiinteä aine eristettiin suodattamalla, jolloin saatiin 0,6 g otsikon yhdistettä kiinteänä aineena. Sp. 188 - 189 °C.

Lasketut arvot yhdisteelle C22H27C1N203S: 20 C, 60,7 %; H, 6,3 %; N, 6,4 %.

Saadut arvot: C, 60,4 %; H, 6,3 %; N, 6,3 %.

Seuraavat yhdisteet valmistettiin samalla menetelmällä:

Esimerkki 2b ; 25 (R)-N-(2-(2-(10H-fenoksatsin-10-yyli)etoksi)etyy- li)-3-piperidiinikarboksyylihappohydrokloridi Kun oli suoritettu edellä kuvatun kaltainen emäksinen hydrolyysi, dikloorimetaaniuute kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin tyhjössä. Vaahtomaista jäännöstä 30 kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa asetonin kanssa, se jäähdytettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 1,7 g otsikon yhdistettä kiinteänä aineena. Sp. 161 - 164 eC. Lasketut arvot yhdisteelle C22H28C1N204: C, 63,1 %; N, 6,5 %; N, 6,7 %.

35 Saadut arvot: C, 63,1 %; H, 6,6 %; N, 6,4 %.

is 103116

Esimerkki 2c (R) -N- (2 - (2 - (2-kloori-10H-fenotiatsin-10-yyli)etok-si) etyyli) -3-piperidiinikarboksyylihappohydroklori-di 5 Kun edellä kuvattu emäksinen hydrolyysi oli suori tettu, dikloorimetaaniuute kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin tyhjössä. Vaahtomaista jäännöstä kuumennettiin asetonissa, se jäähdytettiin, suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 2,3 g otsikon yhdistettä amorfΙ-ΙΟ sena kiinteänä aineena. Sp. 75 °C.

Lasketut arvot yhdisteelle C22H25C1N203S. HC1. H20: C, 54,2 %; H, 5,8 %; N, 5,8 %.

Saadut arvot: C, 54,8 %; H, 5,7 %; N, 5,5 %.

Esimerkki 2d 15 (S)-N-(2-(2-(2-(trifluorimetyyli)-ΙΟΗ-fenotiatsin- 10-yyli) etoksi ) etyyli) -3-piperidiinikarboksyylihap-pohydrokloridi

Kun edellä kuvattu emäksinen hydrolyysi oli suoritettu, dikloorimetaaniuute kuivattiin magnesiumsulfaatilla 20 ja haihdutettiin tyhjössä. Jäännös haihdutettiin uudelleen kahdesti asetonin kanssa ja liuotettiin asetoniin (20 ml) ja jätettiin kiteytymään. Muodostunut kiinteä aine eristettiin suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin 1,9 g otsikon yhdistettä amorfisena kiinteänä aineena. Sp 115°C.

: 25 Lasketut arvot yhdisteelle C23H26C1F3N203S: C, 54,9 %; H, 5,2 %; N, 5,6 %.

Saadut arvot: C, 54,7 %; H, 5,4 %; N, 5,4 %.

ΧΗ NMR (DMS0-d6) 6 4,20 (t, 2H).

Esimerkki 3 30 (R) -N- (2- (2- (10, ll-dihydro-5H-dibentso[a, d] syklo- | hepten-5-ylideeni)etoksi)etyyli)-3-piperidiinikar- boksyy1ihappohydrokloridi

Liuos, jossa oli 10,ll-dihydro-5H-dibentso[a,d]syk-lohepten-5-onia (9,4 g, 0,045 mol) kuivassa THF:ssa 35 (100 ml), laitettiin typpiatmosfääriin. Liuos, jossa oli « 103116 vinyylimagnesiumbromidia THF:ssa (100 ml, 0,5 M) lisättiin sellaisella nopeudella, että reaktiolämpötila pysyi 30 -35 °C:ssa. Kun lisäys oli suoritettu, seosta kuumennettiin 50 - 60 eC:ssa 1,5 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin jää-5 hauteella ja lisättiin varovasti liuos, jossa oli ammo-niumkloridia (10 g) vedessä (50 ml). Lisättiin dietyyli-eetteriä (100 ml) ja yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivattiin natriumsulfaatilla. Liuotin haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin jäännös, joka haihdutettiin uudelleen kah-10 desti dikloorimetaanilla, jolloin saatiin 11,8 g käsittelemätöntä 5-etenyyli-10,11-dihydro-5H-dibentso[a,d]syklo-hepten-5-olia.

Edellä oleva käsittelemätön alkoholi (9,2 g) liuotettiin dikloorimetaaniin (100 ml) ja seos laitettiin jää-15 hauteelle. Lisättiin tipoittain liuos, jossa oli trimetyy-lisilyylibromidia (6,6 g, 0,043 mol) dikloorimetaanissa (50 ml), 30 minuutin aikana. Kun lisäys oli suoritettu, seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 45 minuuttia. Lisättiin jäävettä (50 ml) ja kylläistä natriumbikarbonaatin 20 vesiliuosta (200 ml). Faasit erotettiin ja orgaaninen faasi kuivattiin natriumsulfaatilla. Liuotin haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin jäännös, joka haihdutettiin uudelleen sykloheksaanin kanssa. Näin saatiin 10,5 g käsittelemätöntä 5-(2-bromietylideeni)-10,ll-dihydro-5H-di-: : 25 bentso[a,d]syklohepteeniä.

Liuos, jossa oli n-butyylilitiumia heksaaneissa (12 ml, 2,5 M), lisättiin tipoittain jäissä jäähdytettyyn etyleeniglykoliin (25 ml) typpiatmosfäärissä. Kun lisäys oli suoritettu, seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 30 30 minuuttia. Edellä oleva liuos, jossa oli käsittelemätöntä ’ bromidia (7,1 g) sykloheksaanissa (20 ml), lisättiin yh dessä erässä ja heksaanit poistettiin voimakkaasti sekoittamalla ja voimakkaalla typpivirtauksella. Sitten reak-tioseosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 68 tuntia. Li-35 sättiin vettä (30 ml) ja seos uutettiin etyyliasetaatilla 103116 17 (3 x 50 ml). Yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivattiin nat-riumsulfaatilla ja liuotin haihdutettiin tyhjössä, öljyinen jäännös puhdistettiin pylväskromatografissa silikagee-lillä (150 g), käyttäen eluenttina seosta, jossa oli THF:a 5 ja n-heptaania (3:7). Keräämällä talteen oikeat fraktiot, saatiin 2,4 g 5-(2-(2-hydroksietoksi)etylideeni)-10,11-dihydro-5H-dibentso[a,d]syklohepteeniä öljynä. TLC: rf « 0,18 (Si02; THF/n-heptaani * 3:7).

Liuos, jossa oli edellä olevaa alkoholia (3,7 g, 10 13,2 mmol) kuivassa THF:ssa (40 ml), laitettiin typpiat- mosfääriin ja jäähauteelle. Liuos, jossa oli n-butyylili-tiumia heksaaneissa (3,7 ml, 2,5 m), lisättiin tipoittain ja seosta sekoitettiin vielä 15 minuuttia, p-tolueenisul-fonyylikloridia (2,5 g, 13,2 mmol) lisättiin yhdessä eräs-15 sä ja seosta sekoitettiin jäähauteella 1 tunti. Liuotin haihdutettiin tyhjössä, pitäen hauteen lämpötila alle 20 *C:ssa. Jäännös liuotettiin asetoniin (25 ml) ja lisättiin etyyli-(R)-3-piperidiinikarboksylaattia (3,1 g, 19,8 mmol) ja kaliumkarbonaattia (3,3 g, 24,0 mmol). Seos-20 ta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 140 tuntia. Seos suodatettiin ja liuotin haihdutettiin tyhjössä, öljyinen jäännös puhdistettiin pylväskromatografisesti silikagee-lillä (200 g), käyttäen eluenttina seosta, jossa oli etyyliasetaattia ja n-heptaania (1:1). Keräämällä talteen oi- : 25 keat fraktiot, saatiin 1,7 g (R)-N-(2-(2-10,11-dihydro- * 5H-dibentso[a, d] syklohepten-5-ylideeni )etoksi )etyyli )-3-piperidiinikarboksyylihappoetyyliesteriä öljynä.

TLC: rf - 0,19 (Si02; etyyliasetaatti/n-heptaani = 1:1).

Edellä oleva esteri (1,7 g, 4,1 mmol) liuotettiin 30 etanoliin (15 ml) ja lisättiin 4 N natriumhydroksidiliuos-| ta (3,5 ml). Seosta sekoitettiin voimakkaasti huoneenläm pötilassa viisi tuntia. Lisättiin dikloorimetaania (300 ml), sen jälkeen 4 N kloorivetyhapppoliuosta, kunnes pH oli 1. Seosta sekoitettiin voimakkaasti muutama minuut-35 ti ja faasit erotettiin. Orgaaninen faasi kuivattiin nat- 18 103116 riumsulfaatilla ja liuotin haihdutettiin tyhjössä. Jäännös haihdutettiin uudelleen kahdesti asetonin kanssa, kerran etyyliasetaatin ja kerran dietyylieetterin kanssa, jolloin saatiin 1,7 g otsikon yhdistettä kiinteänä aineena, joka 5 uudelleenkiteytettiin asetonista. Sp. 157 - 159 °C.

Lasketut arvot yhdisteelle C25H30ClNO3: C, 70,2 %; H, 7,1 %; N, 3,3 %.

Saadut arvot: C, 70,1 %; H, 7,1 %; N, 3,2 %.

Esimerkki 4 10 (R) -N- (2- (2- (10, ll-dihydro-5H-dibentso[a, d] syklo- hepten-5-yyli ) etoksi) etyyli ) -3-piperidiinikarbok-syylihappohydrokloridi

Esimerkissä 3 valmistettu happo (0,2 g, 0,5 mmol) liuotettiin metanoliin (10 ml) ja sitä sekoitettiin vety-15 atmosfäärissä 16 tuntia huoneenlämpötilassa 10 % palladi-oidun hiilikatalyytin (50 % vesitahna) läsnä ollessa. Seos suodatettiin ja liuotin haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin öljyinen jäännös, joka haihdutettiin uudelleen asetonista ja kiteytettiin sitten asetonista (10 ml). Näin 20 saatiin 0,13 g (65 %) otsikon yhdistettä. Sp. 147 - 148eC.

*H NMR (DMS0-d6) δ 4,24 (br s, 1H).

Esimerkki 5 (R) -N- (3- (2- (10, ll-dihydro-5H-dibentso[a, d] syklo-hepten-5-ylideeni)etoksi)-1-propyyli)-3-piperidii-25 nikarboksyylihappohydrokloridi

Liuos, jossa oli n-butyylilitiumia heksaaneissa (16,8 ml, 2,5 M), lisättiin tipoittain jäissä jäähdytettyyn propyleeniglykoliin (25 ml) typpiatmosfäärissä. Kun lisäys oli suoritettu, seosta sekoitettiin huoneeniämpöti-30 lassa 15 minuuttia. Liuos, jossa oli käsittelemätöntä ' 5-(2-bromietylideeni)-10,ll-dihydro-5H-dibentso[a,d] syklo- hepteeniä (10,1 g, valmistettu esimerkissä 3 kuvatulla tavalla), lisättiin yhdessä erässä ja reaktioseosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 42 tuntia. Lisättiin vettä 35 (40 ml) ja seos uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 75 ml).

19 103116

Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin vedellä (15 ml), kuivattiin natriumsulfaatilla ja liuotin haihdutettiin tyhjössä, öljyinen jäännös puhdistettiin pylväskromato-grafissa silikageelillä (200 g), käyttäen eluenttina seos-5 ta, jossa oli THF:a ja n-heptaania (3:7). Keräämällä talteen oikeat fraktiot, saatiin 4,2 g 5-(2-(3-hydroksipro-pyylioksi )etylideeni) -10, ll-dihydro-5H-dibentso[a, d] syklo-hepteeniä öljynä.

TLC: rf * 0,18 (Si02; THF/n-heptaani « 3:7).

10 Liuos, jossa oli edellä olevaa alkoholia (4,2 g, 14,3 mmol) kuivassa THF:ssa, laitettiin typpiatmosfääriin ja jäähauteelle. Liuos, jossa oli n-butyylilitiumia hek-saaneissa (5,7 ml, 2,5 M), lisättiin tipoittain 15 minuutin aikana ja seosta sekoitettiin vielä 15 minuuttia.

15 p-tolueenisulfonyylikloridia (2,7 g, 14,0 mmol) lisättiin yhdessä erässä ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 30 minuuttia. Liuotin haihdutettiin tyhjössä, pitäen hauteen lämpötila alhaisena, öljyinen jäännös liuotettiin asetoniin (25 ml) ja lisättiin etyyli-(R)-3-piperidiini-20 karboksylaattia (3,3 g, 21,0 mmol) ja kaliumkarbonaattia (3,5 g, 25,0 mmol). Seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 120 tuntia. Seos suodatettiin ja liuotin haihdutettiin tyhjössä, öljyinen jäännös puhdistettiin pylväskromatogra-foimalla silikageelillä (100 g), käyttäen eluenttina seos-·' 25 ta, jossa oli etyyliasetaattia ja n-heptaania (2:3). Ke räämällä talteen oikeat fraktiot, saatiin 3,0 g (R)-N-(3-(2-(10, ll-dihydro-5H-dibentso[a, d] syklohepten-5-ylideeni) -etoksi )-l-propyyli )-3-piperidiinikarboksyylihappoetyyli-esteriä öljynä.

30 TLC: rf = 0,19 (Si02; etyyliasetaatti/n-heptaani = 1:1).

• ·' Edellä oleva esteri (2,5 g, 5,8 mmol) liuotettiin etanoliin (15 ml) ja lisättiin 4 N natriumhydroksidiliuos-ta (4,3 ml). Seosta sekoitettiin voimakkaasti huoneenlämpötilassa viisi tuntia. Lisättiin 4 N kloorivetyhappo-35 liuosta, kunnes pH oli 1, sen jälkeen dikloorimetaania 103116 20 (400 ml). Seosta sekoitettiin voimakkaasti muutaman minuutin ajan ja sitten faasit erotettiin. Orgaaninen faasi kuivattiin natriumsulfaatilla ja liuotin haihdutettiin tyhjössä. Jäännös haihdutettiin kahdesti asetonin kanssa, 5 kerran etyyliasetaatilla, liuotettiin asetoniin (15 ml) ja jätettiin kiteytymään. Näin saatiin 1,9 g otsikon yhdistettä kiinteänä aineena. Sp. 78 - 80 °C.

Lasketut arvot yhdisteelle C26H32C1N033/4H20: C, 68,6 %; H, 7,4 %; N, 3,1 %; Cl, 7,8 %.

10 Saadut arvot: C, 68,3 %; H, 7,3 %; N, 3,0 %; Cl, 7,8 %. Esimerkki 6 (R)-N-(3-(2-(10,ll-dihydro-5H-dibentso[a,d]syklo-hepten-5-yyli) etoksi) -1-propyyli) -3-piperidiinikar-boksyylihappohydrokloridi 15 Esimerkissä 5 valmistettu happo (0,5 g, 1,1 mmol) liuotettiin metanoliin (15 ml) ja sekoitettiin vetyatmos-fäärissä kahdeksan tuntia huoneenlämpötilassa 10 % palla-dioidun hiilikatalyytin läsnä ollessa (50 % vesitahna). Seos suodatettiin ja liuotin haihdutettiin tyhjössä, jol- 20 loin saatiin öljyinen jäännös, joka haihdutettiin uudelleen asetonista ja kiteytettiin sitten seoksesta, jossa oli asetonia ja etyyliasetaattia. Näin saatiin 0,3 g (60 %) otsikon yhdistettä amorfisena kiinteänä aineena.

Sp. 80 - 81 °C.

: 25 Ή NMR (DMS0-d6) δ 4,21 (br s, 1H) .

Esimerkki 7 (Ei keksinnön mukainen yhdiste) (R) -N-(2-(((10,ll-dihydro-5H-dibentso[a,d]syklohep-ten-5-ylideeni)amino)oksi)etyyli)-3-piperidiinikar-boksyylihappohydrokloridi 30 Seosta, jossa aoli 10,ll-dihydro-5H-dibentso[a,d]- , syklohepten-5-onia (9,4 g, 45 mmol) ja hydroksyyliamiini- hydrokloridia (6,3 g, 90 mmol), pyridiiniä (60 ml), kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa 48 tuntia. Toinen erä hydroksyyliamiinihydrokloridia (6,3 g, 90 mmol) lisät- 35 tiin ja kuumentamista palautusjäähdytyslämpötilassa jät- 2i 103116 kettiin vielä 24 tunnin ajan. Reaktioseoksen annettiin jäähtyä ja liuotin haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin öljyinen jäännös, joka liuotettiin seokseen, jossa oli etyyliasetaattia (100 ml) ja 10-%:ista sitruunahapon vesi-5 liuosta (100 ml). Faasit erotettiin ja vesifaasi uutettiin etyyliasetaatilla (50 ml). Yhdistetyt orgaaniset faasit uutettiin sitruunahapon vesiliuoksella (50 ml). Erotettu orgaaninen faasi pestiin suolaliuoksella ja kuivattiin natriumsulfaatilla. Liuotin haihdutettiin tyhjössä kiin-10 teäksi jäännökseksi, joka uudelleenkiteytettiin syklohek-saanista. Näin saatiin 5,4 g oksiimijohdannaista kiinteänä aineena. TLC: rf - 0,61 (Si02; dikloorimetaani/metanoli -19:1).

Jäissä jäähdytettyyn seokseen, jossa oli edellä 15 olevaa oksiimijohdannaista (1,0 g, 4,5 mmol), tetrabutyy-liammoniumbromidia (0,15 g, 0,5 mmol) ja 1,2-dibromietaa-nia (3,8 ml), lisättiin 12 M natriumhydroksidiliuosta (5 ml). Reaktioseosta sekoitettiin voimakkaasti 4,5 tuntia. Lisättiin 2 M kloorivetyhappoliuosta (50 ml) ja di-20 etyylieetteriä (25 ml). Faasit erotettiin ja vesifaasi uutettiin dietyylieetterillä (25 ml). Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin 5 % natriumbikarbonaattiliuoksella, suolaliuoksella ja kuivattiin natriumsulfaatilla. Liuotin haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin jäännös, joka .. 25 haihdutettiin uudelleen peräkkäin etanolilla, tolueenilla, metanolilla ja dikloorimetaanilla. Näin saatiin 1,4 g käsittelemätöntä 2-(((10,ll-dihydro-5H-dibentso[a,d]syklo-hepten-5-ylideeni)aminoJoksi)etyylibromidia öljynä.

TLC: rf * 0,65 (Si02; dikloorimetaani).

30 Liuokseen, jossa oli 2-(((10,ll-dihydro-5H-dibent- so[a, d]syklohepten-5-ylideeni)aminoJoksiJetyylibromidia (1,4 g, 4,2 mmol) metyyli-isobutyyliketonissa (40 ml), lisättiin kaliumkarbonaattia (4,7 g, 34 mmol) ja etyyli-(R)-3-piperidiinikarboksylaattitartraattia (2,6 g, 8,5 35 mmol) ja suspensiota kuumennettiin palautusjäähdytyslämpö- 22 103116 tilassa kolme päivää. Jäähdytetty reaktioseos suodatettiin ja liuotin poistettiin suodoksesta tyhjössä, öljyinen jäännös liuotettiin seokseen, jossa oli etyyliasetaattia (50 ml) ja vettä (50 ml). Lisättiin 34-%:ista viinihapon 5 vesiliuosta, kunnes pH oli 4. Faasit erotettiin ja vesi-faasi uutettiin etyyliasetaatilla (25 ml). Yhdistetyt orgaaniset faasit uutettiin 34%:isella viinihapon vesiliuoksella (2 x 5 ml) ja orgaaniset uutteet heitettiin pois. Happamat faasit yhdistettiin, laimennettiin kolme kertaa 10 vedellä ja lisättiin etyyliasetaattia (40 ml). Lisättiin 4 N natriumhydroksidiliuosta, kunnes pH oli 7, ja faasit erotettiin. Orgaaninen faasi pestiin suolaliuoksella ja kuivattiin natriumsulfaatilla. Liuotin haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin 1 g (R)-N-(3-(((10,ll-dihydro-5H-15 dibentso[a,d]syklohepten-5-ylideeni)amino)oksi)etyyli)-3- piperidiinikarboksyylihappoetyyliesteriä öljynä.

TLC: rf = 0,39 (Si02; dikloorimetaani/metanoli/etikkahap-po « 20:2:1).

Edellä oleva esteri (1,0 g, 3,0 mmol) liuotettiin 20 etanoliin (25 ml) ja lisättiin 4 N natriumhydroksidiliuosta (3,4 ml). Seosta sekoitettiin voimakkaasti huoneenlämpötilassa 22 tuntia. Liuotin poistettiin tyhjössä, jolloin saatiin öljyinen jäännös. Lisättiin dikloorimetaania (75 ml) ja seos jäähdytettiin jäähauteessa. Lisättiin vä-·· 25 kevää kloorivetyhappoliuosta (1,6 ml). Seosta sekoitettiin voimakkaasti muutama minuutti ja sitten faasit erotettiin. Orgaaninen faasi kuivattiin natriumsulfaatilla ja liuotin haihdutettiin tyhjössä. Jäännös haihdutettiin kolme kertaa dikloorimetaanin kanssa ja kerran asetonin kanssa, jolloin 30 saatiin 0,95 g otsikon yhdistettä vaahtona. Sp. 119 °C.

/ XH NMR (DMS0-d6) δ 4,5 - 4,6 (m, 2H).

23 103116

Esimerkki 8 (R)-N-(2-((10,ll-dihydro-5H-dibentso[a,d]syklohep-ten-5-ylideeni)metoksi)etyyli) -3-piperidiinikarbok-syy1ihappohydrokloridl 5 Liuokseen, jossa oli 10,11-dihydro-5H-dibent- so[a,d]syklohepten-5-karboksialdehydiä (11,3 g, 51 mmol, valmistettu tavalla, joka on kuvattu julkaisussa Acta Chem. Scand. 1978, B33, 100 - 103) ja tetrabutyyliam-

moniumbromidia (1,64 g, 5,1 mmol) dikloorimetaanissa 10 (100 ml), lisättiin 1,2-dibromietaania (62 ml) ja 12 M

natriumhydroksidiliuosta (100 ml). Reaktioseosta sekoitettiin voimakkaasti yön yli ja lisättiin dikloorimetaania (100 ml). Faasit erotettiin ja vesifaasi uutettiin dikloo-rimetaanilla (100 ml). Yhdistetyt orgaaniset faasit pes-15 tiin 0,2-M:isella kloorivetyhapon vesiliuoksella (100 ml), suolaliuoksella (25 ml) ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuotin haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin 14,1 g 2-( (10,ll-dihydro-5H-dibentso[a,d]syklohepten-5-ylidee-ni)metoksi)etyylibromidi.

20 TLC: rf - 0,48 (Si02; etyyliasetaatti/n-heptaani * 1:4).

Liuokseen, jossa oli 2-((10,ll-dihydro-5H-dibent-so[a,d]syklohepten-5-ylideeni)metoksi)etyylibromidia (14,0 g, 42,5 mmol) asetonissa (100 ml), lisättiin kalium-karbonaattia (23,5 g, 170 mmol), kaliumjodidia (0,7 g) ja .. 25 etyyli-(R)-3-piperidiinikarboksylaattitartraattia (19,6 g, 64 mmol). Suspensiota sekoitettiin huoneenlämpötilassa kolme päivää. Reaktioseos suodatettiin ja liuotin haihdutettiin suodosesta tyhjössä, öljyinen jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin (150 ml). Lisättiin 34-%:ista viinihapon 30 vesiliuosta (100 ml) ja pH säädettiin arvoon 2,5 4-M:isel- . la natriumhydroksidin vesiliuoksella. Faasit erotettiin ja « orgaaninen faasi pestiin 2,5-%:isella natriumbikarbonaatin vesiliuoksella (100 ml) ja 5-%:isella natriumbikarbonaatin vesiliuoksella (25 ml). Yhdistetyt vesifaasit uutettiin 35 etyyliasetaatilla (100 ml). Yhdistetyt orgaaniset faasit 103116 24 kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuotin haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin 12,0 g (R)-N-(2-((10,11-dihydro-5H-dibentso[a,d]syklohepten-5-ylideeni)metoksi)etyyli)-3-piperidiinikarboksyylihappoetyyliesteriä öljynä.

5 TLC: rf = 0,45 (Si02; dikloorimetaani/metanoli/etikkahap-po = 20:2:1).

Edellä oleva esteri (2,0 g, 4,9 mmol) liuotettiin etanoliin (20 ml) ja lisättiin 4 N natriumhydroksidiliuos-ta (4,9 ml). Seosta sekoitettiin 50 °C:ssa kaksi atuntia.

10 Lisättiin vettä (10 ml) ja etanoli haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin vesipitoinen jäännös. Lisättiin 4-M:ista kloorivetyhapon vesiliuosta (6,2 ml), sen jälkeen dikloo-rimetaania (50 ml). Faasit erotettiin ja vesifaasi uutettiin dikloorimetaanilla (50 ml). Yhdistetyt orgaaniset 15 faasit pestiin vedellä (10 ml) ja kuivattiin sitten magnesiumsulfaatilla. Liuotin haihdutettiin tyhjössä ja jäännös kuivattiin tyhjössä, jolloin saatiin 1,71 g otsikon yhdistettä kiinteänä aineena. Sp. 111 - 114 °C (hajoaa). Lasketut arvot yhdisteelle C24H29ClN03l/2H20: 20 C, 50,64 %; H, 7,2 %; N, 3,3 %; Cl, 4,2 %.

Saadut arvot: C, 70,2 %; H, 7,0 %; N, 3,2 %; Cl, 4,5 %.

Esimerkki 9 N-(2-(2-(10,ll-dihydro-5H-dibentso[a,d]syklohepten- 5-yyli)etoksi)etyyli)-1,2,5,6-tetrahydro-3-pyri-25 diinikarboksyylihappohydrokloridi

Liuosta, jossa oli 5-(2-(2-hydroksietoksi)etylidee-ni)-10,ll-dihydro-5H-dibentso[a,d]syklohepteeniä (2,4 g, 8,2 mmol, valmistettu esimerkissä 3 kuvatulla tavalla) dioksaanissa (25 ml) , hydrattiin 10 atm:ssä 16 tuntia huo-30 neenlämpötilassa 10 % palladioidun hiilikatalyytin läsnä ollessa (50 % vesitahna). Seos suodatettiin ja liuotin haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin öljyinen jäännös, joka haihdutettiin uudelleen hiilitetrakloridista. Näin 25 1 03116 saatiin 2,2 g 2-(2-(10,ll-dihydro-5H-dibentso[a,d]syklo-hepten-5-yyli)etoksi)etanolia öljynä.

Liuos, jossa oli edellä olevaa alkoholia (2,2 g, 7,4 nunol) kuivassa THF:ssa (20 ml), laitettiin typpiat-5 mosfääriin ja jäähauteeseen. Liuos, jossa oli n-butyylili-tiumia heksaaneissa (3,0 ml, 2,5 M), lisättiin tipoittain ja seosta sekoitettiin vielä 15 minuuttia. Lisättiin me-taanisulfonyylikloridia (0,85 g, 7,4 mmol) yhdessä erässä ja seosta sekoitettiin jäähauteella 45 minuuttia. Liuotin 10 haihdutettiin tyhjössä ja jäännös liuotettiin asetoniin (25 ml). Lisättiin etyyli-1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridiini-karboksylaattihydrokloridia (1,5 g, 7,8 mmol) ja kalium-karbonaattia (2,5 g, 18 mmol). Seosta sekoitettiin palautus jäähdytyslämpötilassa 16 tuntia. Seos suodatettiin ja 15 liuotin haihdutettiin tyhjössä, öljyinen jäännös puhdistettiin pylväskromatografisesti silikageelillä (150 g), käyttäen eluenttina seosta, jossa oli etyyliasetaattia ja n-heptaania (1:1). Keräämällä talteen oikeat fraktiot, saatiin 1,3 g N-(2-(2-(10,ll-dihydro-5H-dibentso{a,d]syk-20 lohepten-5-yyli)etoksi)etyyli)-l,2,5,6-tetrahydro-3-pyri-diinikarboksyylihappoetyyliesteriä öljynä. TLC: rf - 0,14 (Si02; etyyliasetaatti/n-heptaani 1:1).

Edellä oleva esteri (1,3 g, 3,1 mmol) liuotettiin etanoliin (10 ml) ja lisättiin 4 N natriumhydroksidiliuos-.· 25 ta (2,3 ml). Seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa neljä tuntia. Lisättiin 4 N kloorivetyhappoliuosta, kunnes pH oli 1. Lisättiin dikloorimetaania (400 ml) ja seosta sekoitettiin voimakkaasti muutaman minuutin ajan ja faasit erotettiin. Orgaaninen faasi kuivattiin natriumsulfaatilla 30 ja liuotin haihdutettiin tyhjössä. Jäännös haihdutettiin uudelleen asetonin kanssa, se liuotettiin asetoniin (50 ml) ja jätettiin kiteytymään. Näin saatiin 0,45 g otsikon yhdistettä kiinteänä aineena. Sp. 154 - 155 °C. Lasketut arvot yhdisteelle C25H30C1N03: 35 C, 70,2 %; H, 7,1 %; 3,3 %; Cl, 8,3 %.

Saadut arvot: C, 70,1 %; H, 7,2 %; N, 3,1 %; Cl, 8,2 %.

26 1 03116

Esimerkki 10 (R) -N- (2-((3-(10, ll-dihydro-5H-dibents [b, f] atsepin- 5-yyli) -1-propyyli) oksi) etyyli) -3-piperidiinikar-boksyylihappohydrokloridi 5 Liuokseen, jossa oli 10,ll-dihydro-5H-dibents[b,f]- atsepiinia (8,1 g, 40 nunol) kuivassa dibutyylieetterissä (60 ml) ja jota oli pidetty typpiatmosfäärissä, lisättiin varovasti NaH:ä (1,6 g, 40 mniol, 60 % öljydispersio). Reaktiota kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa neliö jä tuntia ja sitten sen annettiin jäähtyä 80 °C:seen. Lisättiin 3-bromi-l-propyylitetrahydro-2-pyranyylieetteriä (10,7 g, 48 nunol) ja seosta kuumennettiin palautus jäähdytyslämpötilassa 16 tuntia. Jäähtyneeseen reaktioseokseen lisättiin vettä (20 ml) ja faasit erotettiin. Liuotin 15 haihdutettiin orgaanisesta faasista ja jäännös liuotettiin seokseen, jossa oli MeOH:a (150 ml) ja 4-N:ista HCl:n vesiliuosta (50 ml). Seosta kuumennettiin palautusjäähdytys-lämpötilassa 15 minuuttia sitten yksi tunti huoneenlämpö-tilassa. Lisättiin vettä (250 ml) ja seos uutettiin etyy-20 liasetaatilla (2 x 200 ml). Yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivattiin (Na2S04), suodatettiin ja liuotin haihdutettiin tyhjössä. Näin saatiin jäännös, joka puhdistettiin kroma-tografoimalla silikageelillä (200 g), käyttäen eluenttina seosta, jossa oli n-heptaania ja etyyliasetaattia (3:2), ... 25 jolloin saatiin 5,5 g 3-(10,ll-dihydro-5H-dibents[b,f]at- sepin-5-yyli)-l-propanolia öljynä.

TLC: rf = 0,30 (Si02; n-heptaani/etyyliasetaatti - 1:1).

Seosta, jossa oli NaH:ä (0,40 g, 10 mmol, 60 % öljydispersio), 3-(10,ll-dihydro-5H-dibents[b,f]atsepin-5-30 yyli)-l-propanolia (2,5 g, 10 mmol) ja kuivaa dibutyyli-m' eetteriä (25 ml), sekoitettiin 16 tuntia palautusjäähdy- tyslämpötilassa typpiatmosfäärissä. Reaktioseoksen annettiin jäähtyä ja lisättiin 2-bromietyylitetrahydro-2-py-ranyylieetteriä (2,5 g, 12 mmol). Sitten seosta kuumennet-35 tiin palautusjäähdytyslämpötilassa ja pidettiin tässä läm- 27 103116 pötilassa 16 tuntia. Jäähtyneeseen seokseen lisättiin vettä (10 ml) ja faasit erotettiin. Orgaanisesta faasista poistettiin liuotin haihduttamalla tyhjössä, jolloin saatiin jäännös, joka puhdistettiin kromatografisesti silika-5 geelillä (200 g), käyttäen eluenttina seosta, jossa oli n-heptaania ja etyyliasetaattia (7:3). Näin saatiin 1,5 g tetrahydro-2-pyranyylivälituotetta. TLC: rf - 0,55 (Si02; n-heptaani/etyyliasetaatti = 1:1). Tämä välituote liuotettiin seokseen, jossa oli metanolia (30 ml) ja 4 N kloori-10 vetyhappoliuosta (15 ml), ja seosta kuumennettiin palautus jäähdytyslämpötilassa 15 minuuttia. Reaktioseoksen annettiin jäähtyä ja metanoli haihdutettiin tyhjössä. Lisättiin vettä ja seos uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen uute pestiin 5-%:isella natriumbikarbonaatin vesiliuoksel-15 la, kuivattiin natriumsulfaatilla ja liuotin haihdutettiin tyhjössä. Näin saatiin 0,6 g (20 %) 2-((3-(10,11-dihydro-5H-dibents[b,f]atsepin-5-yyli)-l-propyyli)oksi)etanolia öljynä.

TLC: rf = 0,33 (Si02; n-heptaani/etyyliasetaatti - 1:1).

20 Liuos, jossa oli edellä olevaa alkoholia (0,60 g, 2,0 mmol) kuivassa THF:ssa (15 ml), laitettiin typpiatmos-fääriin ja jäähdytettiin sitten jäähauteella. Liuos, jossa oli n-butyylilitiumia heksaaneissa (0,88 ml, 2,5 M), lisättiin tipoittain 10 eC:ssa. Kun lisäys oli suoritettu, 25 seosta sekoitettiin 10 eC:ssa 30 minuuttia. Lisättiin me-taanisulfonyylikloridia (0,25 g, 2,2 mmol) ja reaktioseos-ta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 90 minuuttia. Haihtuvat aineet haihdutettiin tyhjössä, jolloin jäljelle jäi jäännös, joka liuotettiin asetoniin (20 ml). Lisättiin 30 etyyli-(R)-3-piperidiinikarboksylaattia (0,50 g, 3,0 mmol) « ' .· ja kaliumkarbonaattia (0,7 g, 5 mmol) ja suspensiota se koitettiin huoneenlämpötilassa 16 tuntia ja kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa seitsemän tuntia. Jäähtynyt reaktioseos suodatettiin ja liuotin haihdutettiin tyhjös-35 sä. Öljyinen jäännös puhdistettiin pylväskromatografoimal- 103116 28 la silikageelillä (150 g), käyttäen eluenttina seosta, jossa oli etyyliasetaattia ja n-heptaania (2:3) . Keräämällä talteen oikeat fraktiot, saatiin 0,4 g (R)-N-(2-((3-(10 , ll-dihydro-5H-dibents[b,f]atsepin-5-yyli)-1-propyy-5 li)oksi)etyyli)-3-piperidiinikarboksyylihappoetyyliesteriä öljynä.

Edellä oleva esteri (0,4 g, 0,92 mmol) liuotettiin etanoliin (10 ml) ja lisättiin 4 N natriumhydroksidiliuosta (0,70 ml). Seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa neliö jä tuntia. Lisättiin 4 N kloorivetyhappoliuosta, kunnes pH oli 1. Lisättiin dikloorimetaania (300 ml) ja faasit erotettiin. Orgaaninen faasi kuivattiin natriumsulfaatila ja liuotin haihdutettiin tyhjössä. Jäännös haihdutettiin uudelleen asetonin kanssa, se liuotettiin seokseen, jossa 15 oli etyyliasetaattia ja asetonia, ja jätettiin kiteytymään. Näin saatiin 0,13 g otsikon yhdistettä kiinteänä aineena. Sp. 130 - 132 °C.

Lasketut arvot yhdisteelle C25H33CIN2O3: C, 67,5 %; H, 7,5 %; N, 6,3 %.

20 Saadut arvot: C, 67,3 %; H, 7,7 %; N, 6,1 %.

Esimerkki 11 E/Z- (R) -N-(2-((((10,ll-dihydro-5H-dibentso[a,d]syk-lohepten-5-yyli)metyleeni)amino)oksi)etyyli)-3-pi-peridiinikarboksyylihappohydrokloridi ·· 25 Seosta, jossa oli (10,ll-dihydro-5H-dibentso[a,d] - syklohepten-5-yyli)karboksialdehydiä (11,5 g, 52 mmol, valmistettu julkaisussa Acta Chem. Scand. B 1979, 33, 100 kuvatulla tavalla) ja hydroksyyliamiinihydrokloridia (7,2 g, 103 mmol) 96 % etanolissa (50 ml), sekoitettiin 30 huoneenlämpötilassa kaksi päivää. Lisättiin 10-%:ista sit-·: ruunahapon vesiliuosta (100 ml) yhdessä etyyliasetaatin (100 ml) kanssa. Faasit erotettiin ja orgaaninen faasi pestiin peräkkäin 10-%:isella sitruunahapon vesiliuoksella (50 ml), ylimäärällä kylläistä natriumbikarbonaattiliuosta 35 ja suolaliuoksella. Orgaaninen faasi kuivattiin magnesium- 29 1 03116 sulfaatilla ja liuotin haihdutettiin tyhjössä, jolloin saantiin kiinteä jäännös, joka uudelleenkiteytettiin syk-loheksaanista. Näin saatiin 5,2 g (10,ll-dihydro-5H-di-bentso[a,d]syklohepten-5-yyli)karboksialdehydioksiimia 5 kiinteänä aineena.

Jäissä jäähdytettyyn seokseen, jossa oli edellä olevaa oksiimijohdannaista (5,4 g, 23 mmol), tetrabutyy-liammoniumbromidia (0,73 g, 2,3 nunol) ja 1,2-dibromietaa-nia (19,6 ml), lisättiin 12 M natriumhydroksidiliuosta 10 (30 ml). Reaktioseosta sekoitettiin voimakkaasti 1,5 tun tia. Faasit erotettiin ja vesifaasi uutettiin pienellä määrällä tolueenla. Yhdistetyt orgaaniset faasit laimennettiin toisella erällä tolueenla (50 ml) ja pestiin peräkkäin sitruunahapon vesiliuoksella (pH 6), ylimäärällä 15 kylläistä natriumbikarbonaattiliuosta ja suolaliuoksella.

Orgaaninen faasi kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja liuotin haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin öljyinen jäännös, joka haihdutettiin uudelleen peräkkäin metanolin ja dikloorimetaanin kanssa. Näin saatiin 7,8 g käsittelemä-20 töntä 2-((((10,ll-dihydro-5H-dibentso[a,d]syklohepten-5- yyli)metyleeni)amino Joksi Jetyylibromidia öljynä.

TLC: rf * 0,62 (Si02; dikloorimetaani).

Liuokseen, jossa oli edellä olevaa käsittelemätöntä bromidia (7,0 g, 20 mmol) asetonissa (100 ml), lisättiin .. 25 kaliumkarbonaattia (16,8 g, 122 mmol) ja etyyli-(R)-3-pi- peridiinikarboksylaattitartraattia (12,5 g, 41 mmol) ja suspensiota sekoitettiin huoneenlämpötilassa 2,5 päivää. Liuotin haihdutettiin tyhjössä ja jäännös liuotettiin seokseen, jossa oli etyyliasetaattia (100 ml) ja vettä 30 (100 ml). Faasit erotettiin ja vesifaasi uutettiin etyy- • liasetaatilla (50 ml). Yhdistettyihin orgaanisiin uuttei siin lisättiin vettä (100 ml) ja pH säädettiin arvoon 4 34-%:isella viinihapon vesiliuoksella. Faasit erotettiin ja orgaaninen faasi uutettiin 34-%:isella viinihapon vesi-35 liuoksella (3 x 18 ml). Kolme yhdistettyä vesipitoista „ 103116 viinihappouutetta laimennettiin jäävedellä (250 ml) ja lisättiin etyyliasetaattia (150 ml). Lisättiin 4-N:ista natriumhydroksidin vesiliuosta, kunnes pH oli 7, ja faasit erotettiin. Orgaaninen faasi pestiin kylläisellä natrium-5 bikarbonaattiliuoksella ja suolaliuoksella. Magnesiumsulfaatilla kuivaamisen jälkeen liuotin haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin 6 g (R)-N-(2-((((10,ll-dihydro-5H-di-bentso[a, d] syklohepten-5-yyli)metyleeni )amino)oksi)etyyli )-3-piperidiinikarboksyylihappoetyyliesteriä öljynä.

10 TLC: rf = 0,20 (Si02; asetaatti/n-heptaani - 1:1).

Edellä oleva esteri (5,0 g, 12 mmol) liuotettiin etanoliin (100 ml) ja lisättiin 2-N:ista natriumhydroksidin vesiliuosta (27 ml). Seosta sekoitettiin huoneenlämpö-tilassa 16 tuntia. Liuotin haihdutettiin tyhjössä, jolloin 15 saatiin öljyinen jäännös. Lisättiin dikloorimetaania (160 ml) ja seos jäähdytettiin jäähauteella. Lisättiin väkevää kloorivetyhappoliuosta (5,5 ml). Seosta sekoitettiin voimakkaasti muutama minuutti ja faasit erotettiin. Orgaaninen faasi kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja liuo-20 tin haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin 4,1 g otsikon yhdistettä vaahtona. Eristetty aine koostui noin 1:5 E/Z-isomeeriseoksesta. Sp. 110 °C.

*H NMR (DMS0-d6) δ pääisomeeri: 5,03 (d, 1H), 7,94 (d, 1H); toinen isomeeri: 5,49 (d, 1H), 7,57 (d, 1H).

... 25 Esimerkki 12 (R)-N-(2-(2-(5,6,7,12 - te trahydrodibent s [ b, g ] at so-sin-12-yyli)etoksi)etyyli)-3-piperidiinikarbok-syylihappohydrokloridi

Liuokseen, jossa oli 5,6,7,12-tetrahydrodibents-30 [b,g]atsosiinia (2,5g, 12 mmol, valmistettu julkaisussa ! Chem. Pharm. Bull. 1978, 26, 942 - 950 kuvatulla tavalla) ja 2-(2-((tetrahydro-2-pyranyyli)oksi)etoksi)etyyliklori-dia (3,0 g, 14 mmol) tolueenissa (50 ml), lisättiin suspensio, jossa oli natriumamidia ((1,50 g, 19 mmol, 50 pai-35 no-% suspensio tolueenissa). Reaktioseosta kuumennettiin 103116 31 palautusjäähdytyslämpötliassa 10 tuntia. Seoksen annettiin jäähtyä huoneenlämpötilaan ja lisättiin varovasti vettä (52,5 ml). Faasit erotettiin ja vesifaasi uutettiin tolu-eenilla (50 ml). Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin ve-5 dellä (2 x 15 ml), suolaliuoksella (15 ml) ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuotin haihdutettiin tyhjössä, öljyinen jäännös puhdistettiin pylväskromatografoimalla si-likageelillä (150 g), käyttäen eluenttina seosta, jossa 011 etyyliasetaattia ja n-heptaania (1:4). Keräämällä tallo teen oikeat fraktiot, saatiin 3,0 g käsittelemätöntä 12-(2-(2-((tetrahydro-2-pyranyyli)oksi)etoksi)etyyli-5,6,7,12-tetrahydrodibents[b,g]atsosiinia.

TLC: rf = 0,11 (Si02; etyyliasetaatti/n-heptaani = 1:4).

Liuokseen, jossa oli 12-(2-(2-((tetrahydro-2-py-15 ranyyli)oksi)etoksi)etyyli)-5,6,7,12-tetrahydrobents[b, g] -atsosiinia (3,0 g, 7,8 mmol) (30 ml):ssa, lisättiin 4-M:ista rikkihapon vesiliuosta. Seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 18 tuntia. Reaktioseos kaadettiin seokseen, jossa oli vettä (150 ml) ja 4-M:ista natriumhy-20 droksidin vesiliuosta (6,5 ml). Lisättiin etyyliasetaattia (100 ml) ja pH säädettiin arvoon 8,5 5-%:isella natriumbikarbonaatin vesiliuoksella. Faasit erotettiin ja vesifaasi uutettiin etyyliasetaatilla (50 ml). Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin suolaliuoksella (20 ml) ja kuivattiin mag-25 nesiumsulfaatilla. Liuotin haihdutettiin tyhjössä ja jäännös haihdutettiin uudelleen dikloorimetaanin kanssa. Näin saatiin 2,1 g käsittelemätöntä 2-(2-(5,6,7,12-tetrahydro-dibents[b,g]atsosin-12-yyli)etoksi)etanolia.

TLC: rf - 0,39 (Si02; dikloorimetaani/metanoli « 19:1).

30 Seos, jossa oli edellä olevaa alkoholia (1,8 g, ' '· 6 mmol), trietyyliamiinia (2,5 ml) ja tolueenia (30 ml) ja joka oli typpiatmosfäärissä, jäähdytettiin jäähauteessa. Liuos, jossa oli metaanisulfonyylikloridia (1,7 g, 12 mmol) tolueenissa (5 ml), lisättiin tipoittain. Sekoit-35 tamista jatkettiin 45 minuutin ajan jäähauteella ja sitten 32 1 03116 lämpötilan annettiin nousta ympäristön lämpötilaan. Lisättiin vettä (20 ml) ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 15 minuuttia. Faasit erotettiin ja vesifaasi uutettiin tolueenilla (20 ml). Yhdistetyt orgaaniset faasit 5 pestiin 5-%:isella natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuotin haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin öljyä, joka liuotettiin tolu-eeniin (30 ml). Tähän liuokseen lisättiin kaliumkarbonaattia (2,9 g, 21 mmol) ja etyyli-(R)-3-piperidiinikarboksy-10 laattitartraattia (3,7 g, 12 mmol). Suspensiota kuumennettiin 100 eC:ssa 24 tuntia ja sitten sen annettiin jäähtyä ympäristön lämpötilaan. Seos suodatettiin ja kiinteä aine pestiin tolueenilla (20 ml). Liuotin haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin öljyinen jäännös, joka puhdistettiin 15 pylväskromatografoimalla silikageelillä (150 g), käyttäen seosgradienttia, jossa oli etyyliasetaattia ja n-heptaania (1:4 - 1:1). Keräämällä talteen oikeat fraktiot, saatiin 1,27 g ( R)-N-(2-(2-(5,6,7,12-tetrahydrodi-bents [b, g] atsosin-12-yyli )etoksi )etyyli) -3-piperidiinikar-20 boksyylihappoetyyliesteriä öljynä. TLC: rf - 0,39 (Si02; dikloorimetaani/metanoli/etikkahappo - 20:2:1).

Edellä oleva esteri (1,2 g, 2,7 mmol) liuotettiin etanoliin (5 ml). Lisättiin 4-N:ista natriumhydroksidin vesiliuosta (2 ml) ja vettä (3 ml). Seosta kuumennettiin • 25 50 eC:ssa sekoittaen yksi tunti. Lisättiin vettä (25 ml) ja etanoli haihdutettiin tyhjössä. Vesipitoinen jäännös uutettiin dietyylieetterillä (2 x 25 ml), joka heitettiin pois. Sitten vesifaasiin lisättiin 4-N:ista kloorivetyha-pon vesiliuosta (3 ml) ja syntynyt hapan liuos uutettiin 30 dikloorimetaanilla (2 x 50 ml). Yhdistetyistä dikloorime-. taaniuutteista haihdutettiin liuotin tyhjössä ja jäännös haihdutettiin uudelleen asetonin kanssa. Vaahtomainen jäännös jauhettiin kuivaksi dietyylieetterin kanssa, jolloin saatiin 0,71 g amorfista kiinteää ainetta, joka uudelleen-35 kiteytettiin 2-propanolista (35 ml). Tyhjössä kuivaamisen 33 103116 jälkeen saatiin 0,45 g otsikon yhdistettä valkoisena kiinteänä aineena. Sp. 203,5 - 205,5 eC.

Lasketut arvot yhdisteelle C25H33C1N203: C, 67,5 %; H, 7,5 %; N, 6,3 %? Cl, 8,0 %.

5 Saadut arvot: C, 67,5 %; H, 7,7 %; N, 6,0 %; Cl, 7,9 %. Esimerkki 13 (R) -N- (2- (2- (6, ll-dihydro-5H-dibents [b, e] atsepin- 5-yyli)etoksi)etyyli)-3-piperidiinikarboksyylihap-poformaatti 10 Liuokseen, jossa oli 6,ll-dihydro-5H-dibents[atse- piinia (5,0 g, 26 mmol, Coll. Czechoslov. Chem. Commun. 1958, 23, 1330) ja 2-(2-((tetrahydro-2-pyranyyli)oksi)- etoksi)etyylikloridia (6,4 g, 30 mmol) tolueenissa (25 ml) ja joka oli typpiatmosfäärissä, lisättiin suspensio, jossa 15 oli natriumamidia (5,0 g, 64 mmol, 50 paino-% suspensio tolueenissa). Reaktioseosta kuumennettiin palautusjäähdy-tyslämpötilassa kahdeksan tuntia. Seoksen annettiin jäähtyä huoneenlämpötilaan ja lisättiin tolueenia (50 ml). Faasit erotettiin ja orgaaninen faasi pestiin 1-N:isella 20 kloorivetyhapon vesiliuoksella (2 x 100 ml), ylimäärällä 5-%:ista natriumbikarbonaatin vesiliuosta ja suolaliuoksella (25 ml). Magnesiumsulfaatilla kuivaamisen jälkeen liuotin haihdutettiin tyhjössä, öljyinen jäännös puhdistettiin pylväskromatografoimalla silikageelillä (250 g), • 25 käyttäen eluenttina seosta, jossa oli etyyliasetaattia ja n-heptaania (1:4). Keräämällä talteen oikeat fraktiot, saatiin 2,6 g 12-(2-(2-((tetrahydro-2-pyranyyli)oksi)etok-si)etyyli)-6,ll-dihydro-5H-dibents[b,e]atsepiinia.

TLC: rf 0,41 (Si02; etyyliasetaatti/n-heptaani 1:1).

30 Liuokseen, jossa oli 12-(2-(2-((tetrahydro-2-py- * . ranyyli)oksi)etoksi)etyyli)-6,ll-dihydro-5H-dibents[b,e]- atsepiinia (2,9 g, 7,9 mmol) 2-propanolissa (30 ml), lisättiin 4-M:ista rikkihapon vesiliuosta (6 ml). Seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa yksi tunti. Reaktioseos 35 kaadettiin seokseen, jossa oli vettä (100 ml) ja tolueenia 103116 34 (25 ml). Faasit erotettiin ja orgaaninen faasi pestiin ylimäärällä kylläistä natriumbikarbonaatin vesiliuosta. Hapan vesifaasi tehtiin emäksiseksi natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja uutettiin tolueenilla. Yhdistetyt or-5 gaaniset faasit pestiin suolaliuoksella ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuotin haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin 2,2 g käsittelemätöntä 2-(2-(6,ll-dihydro-5H-di-bents[b,e]atsepin-5-yyli)etoksi)etanolia. TLC: rf - 0,17 (Si02; etyyliasetaatti/n-heptaani * 1:1).

10 Seos, jossa oli edellä olevaa alkoholia (2,1 g, 7,4 mmol), trietyyliamiinia (2,6 ml) ja tolueenia (30 ml) ja joka oli typpiatmosfäärissä, jäähdytettiin jäähauteella. Liuos, jossa oli metaanisulfonyylikloridia (2,1 g, 15 mmol) tolueenissa (5 ml), lisättiin tipoittain. Sekoitta-15 mistä jatkettiin 45 minuutin ajan jäähauteella ja sitten lämpötilan annettiin nousta ympäristön lämpötilaan. Lisättiin vettä (20 ml) ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 15 minuuttia. Faasit erotettiin ja orgaaninen faasi pestiin 5-%:isella natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja 20 suolaliuoksella ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuotin haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin öljyä, joka liuotettiin metyyli-isobutyyliketoniin (40 ml). Tähän liuokseen lisättiin kaliumkarbonaattia (3,6 g, 26 mmol) ja etyyli-(R)-3-piperidiinikarboksylaattitartraattia (4,6 g, 25 15 mmol). Suspensiota kuumennettiin 40 °C:ssa 24 tuntia ja sitten palautusjäähdytyslämpötilassa kolme tuntia. Reak-tioseoksen annettiin jäähtyä ympäristön lämpötilaan ja lisättiin vettä (50 ml). Faasit erotettiin ja orgaanisesta faasista liuotin haihdutettiin tyhjössä. Näin saatiin öl-30 jyinen jäännös, joka puhdistettiin pylväskromatografoimal-la silikageelillä (125 g), käyttäen eluenttina seosta, jossa oli etyyliasetaattia ja n-heptaania (1:1). Keräämällä talteen oikeat fraktiot, saatiin 1,0 g (R)-N-(2-(2- 35 103116 (6, ll-dihydro-5H-dibents[b,e] atsepin-5-yyli )etoksi )etyy-li)-3-piperidiinikarboksyylihappoetyyliesteriä öljynä.

TLC: rf = 0,36 (Si02; etyyliasetaatti).

Edellä oleva esteri (1,0 g, 2,4 mmol) liuotettiin 5 etanoliin (24 ml) ja lisättiin 2 N natriumhydroksidin vesiliuosta (4,7 ml). Seosta kuumennettiin 50 eC:ssa sekoittaen 2,5 tuntia. Haihtuvat aineet haihdutettiin tyhjössä ja jäännökseen lisättiin dikloorimetaania (100 ml). Seos jäähdytettiin jäähauteella ja lisättiin tipoittain väkevää 10 kloorivetyhapon vesiliuosta (1,2 ml) voimakkaasti sekoittaen. Faasit erotettiin ja orgaaninen faasi kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuotin haihdutettiin tyhjössä ja jäännös haihdutettiin uudelleen useita kertoja asetonin kanssa.

15 Jäännös puhdistettiin pylväskromatografoimalla si- likageelillä, käyttäen eluenttina seosta, jossa oli dikloorimetaania, asetonitriiliä ja muurahaishappoa (4:4:1). Oikeat fraktiot otettiin talteen ja liuotin haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin jäännös, joka haihdutettiin uu-20 delleen peräkkäin n-heptaanin, dioksaanin ja dikloorime-taanin kanssa. Näin saatiin 0,4 g otsikon yhdistettä vaha-maisena kiinteänä aineena.

*H NMR (DMS0-d6) δ 4,13 (m, 1H); 4,67 (m, 1H).

Esimerkki 14 25 (R)-N-(2-(2-(5,6,ll,12-tetrahydrodibents[b,f]atso- sin-12-yyli)etoksi)etyyli)-3-piperidiinikarboksyy-lihappohydrokloridi

Liuokseen, jossa oli 2-(2-kloorietoksi)etanolia (3,9 g, 31 mmol) dikloorimetaanissa (15 ml) ja jota oli 30 pidetty 0 eC:ssa, lisättiin trietyyliamiinia (6,2 g, 61 mmol). Liuos, jossa oli metaanisulfonyylikloridia (3,6 g, 31 mmol) dikloorimetaanissa (15 ml), lisättiin varovasti, pitäen lämpötila alle 0 eC:ssa. Kun lisäys oli suoritettu, reaktioseos jätettiin yöksi huoneenlämpötilaan 35 ja laimennettiin sitten dikloorimetaanilla (150 ml). Or- 36 103116 gaaninen faasi pestiin 2 N kloorivetyhappoliuoksella (75 ml) ja vedellä (75 ml) ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuotin haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin 6,3 g käsittelemätöntä 2-(2-kloorietoksi)etyylimesylaat-5 tia öljynä.

Suspensio, jossa oli 5,6,11,12-tetrahydrodibents-[b,f]atsosiinia (5,0 g, 20 mmol) kuivassa THF:ssa (75 ml) ja joka oli typpiatmosfäärissä, jäähdytettiin -68 °C:seen. Liuos, jossa oli n-butyylilitiumia heksaaneissa (19 ml, 10 49 mmol, 2,5 M), lisättiin tipoittain, pitäen lämpötila alle -60 eC:ssa. Kun lisäys oli suoritettu, sekoittamista jatkettiin tässä lämpötilassa 30 minuuttia ja sitten reak-tioseos jätettiin yöksi huoneenlämpötilaan. Edellä valmistettu mesylaatti liuotettiin kuivaan THFtiin (50 ml) ja 15 lisättiin tipoittain reaktioseokseen. Kun lisäys oli suo ritettu, seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 168 tuntia. Jäitä lisättiin (80 g) ja faasit erotettiin. Vesi-faasi uutettiin dietyylieetterillä (2 x 50 ml). Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin vedellä (2 x 50 ml) ja kuivat-20 tiin magnesiumsulfaatilla. Liuotin haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin jäännös, joka puhdistettiin pylväskro-matografoimalla silikageelillä, käyttäen eluenttina seosta, jossa oli etyyliasetaattia ja n-heptaania (2:3). Näin saatiin 2,5 g 2-(2-(5,6,11,12-tetrahydrodibents[b,f]atso-• 25 sin-12-yyli)etoksi)etyylikloridia öljynä.

Seosta, jossa oli edellä olevaa kloridia (2,5 g, 7,9 mmol), etyyli-(R)-3-piperidiinikarboksylaattitartraat-tia (2,4 g, 16 mmol) ja kaliumkarbonaattia (3,3 g, 24 mmol) metyyli-isobutyyliketonissa (60 ml), kuumennettiin 30 palautusjäähdytyslämpötilassa 96 tuntia. Seoksen annettiin ·. jäähtyä ja liuotin haihdutettiin tyhjössä. Jäännös liuo tettiin seokseen, jossa oli etyyliasetaattia (75 ml) ja vettä (75 ml). Faasit erotettiin ja orgaanisesta faasista haihdutettiin liuotin tyhjössä, öljyinen jäännös puhdis-35 tettiin pylväskromatografoimalla silikageelillä, käyttäen 103116 37 eluenttina dikloorimetaania, joka sisälsi 5 % seoksen, jossa oli etanolia ja 25-%:ista ammoniakin vesiliuosta (9:1). Oikeat fraktiot kerättiin talteen ja liuotin haihdutettiin tyhjössä. Jäännös puhdistettiin vielä kerran 5 pylväskromatografoimalla silikageelillä, käyttäen eluenttina dikloorimetaania, joka sisälsi 3 % seoksen, jossa oli etanolia ja 25-%ista ammoniakin vesiliuosta (9:1). Oikeat fraktiot otettiin talteen ja liuotin haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin 0,85 g (R)-N-(2-(2-(5,6,ll,12-tetra-10 hydrodibents[b,f]atsosin-12-yyli)etoksi)etyyli)-3-piperi- diinikarboksyylihappoetyyliesteriä öljynä.

Edellä oleva esteri (0,4 g, 0,9 mmol) liuotettiin etanoliin (7 ml) ja lisättiin 2-N:ista natriumhydroksidin vesiliuosta (1,8 ml). Reaktioseosta sekoitettiin huoneen-15 lämpötilassa 16 tuntia. Seos laitettiin jäähauteelle ja lisättiin väkevää kloorivetyhapon vesiliuosta (0,37 ml). Haihtuvat aineet haihdutettiin tyhjössä, jäännös suspen-soitlin dikloorimetaaniin ja kiinteä aine poistettiin suodattamalla. Liuoitin haihdutettiin suodoksesta tyhjössä, 20 jolloin saatiin jäännös, joka haihdutettiin uudelleen di-kloorimetaanin kanssa, jolloin saatiin 0,30 g otsikon yhdistettä amorfisena kiinteänä aineena. Sp. 60 - 80 °C. Lasketut arvot yhdisteelle C25H33C1N203.1/3CH2C12: C, 65,1 %; H, 7,2 %; N, 6,0 %.

.. 25 Saadut arvot: C, 65,2 %; H, 7,1 %; N, 6,0 %.

Esimerkki 15 N-(2-(2-(10,ll-dihydro-5H-dibents[b,f]atsepin-5-yyli ) etoksi ) etyyli) -1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridiini-karboksyy1ihappohydrokloridi 30 Liuokseen, jossa oli 2-(2-kloorietoksi)etanolia ' · (15,3 g, 123 mmol) tolueenissa (100 ml) ja jota pidettiin 5 °C:ssa, lisättiin trietyyliamiinia (50 g, 500 mmol). Liuos, jossa oli metaanisulfonyylikloridia (28 g, 245 mmol) tolueenissa (50 ml), lisättiin varovasti, pitäen 35 lämpötila noin 5 °C:ssa. Kun lisäys oli suoritettu, reak- 103116 38 tloseosta sekoitettiin 5 eC:ssa 45 minuuttia ja sitten 75 minuuttia ympäristön lämpötilassa. Faasit erotettiin ja orgaaninen faasi pestiin vedellä, suolaliuoksella ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuotin haihdutettiin tyh-5 jössä, jolloin saatiin käsittelemätöntä 2-(2-kloorietok-si)etyylimesylaattia öljynä.

Liuos, jossa oli 10,ll-dihydro-5H-dibents[b,f]atse-piinia (24 g, 123 mmol) kuivassa THF:ssa (100 ml) ja joka oli typpiatmosfäärissä, jäähdytettiin -70 eC:seen. Liuos, 10 jossa oli n-butyylilitiumia heksaanelssa (49,2 ml, 123 mmol, 2,5 M), lisättiin tipoittain, pitäen lämpötila alle -60 °C:ssa. Kun lisäys oli suoritettu, sekoittamista jatkettiin -70 °C:ssa 15 minuuttia ja sitten reaktioseoksen annettiin nousta ympäristön lämpötilaan. Edellä valmistet-15 tu mesylaatti liuotettiin kuivaan THFtiin (50 ml) ja lisättiin tipoittain reaktioseokseen. Kun lisäys oli suoritettu, seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 64 tuntia. Lisättiin vettä (100 ml) ja faasit erotettiin. Vesifaasi uutettiin dietyylieetterillä (50 ml). Yhdistetyt orgaa-20 niset faasit pestiin suolaliuoksella ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuotin haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin öljyinen jäännös, joka puhdistettiin pylväskroma-tografoimalla silikageelillä (300 g, Lichroprep. 40-63 μ), käyttäen eluenttina seosta, jossa oli dikloorimetaania ja ,· 25 n-heptaania (1:5). Näin saatiin 10,4 g 2-(2-(10,11-dihyd- ro-5H-dibents[b,f]atsepin-5-yyli)etoksi)etyylikloridia öljynä. TLC: rf * 0,23 (Si02; dikloorimetaani/n-heptaani 1:1).

Seosta, jossa oli edellä olevaa kloridia (5,0 g, 30 16,6 mmol), etyyli-1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridiinikarboksy- laattihydrokloridia (6,3 g, 33 mmol), kaliumkarbonaattia (8,0 g, 58 mmol) ja kaliumjodidia (0,55 g) metyyli-isobu-tyyliketonissa (50 ml), kuumennettiin palautusjäähdytys-lämpötilassa 48 tuntia. Reaktioseoksen annettiin jäähtyä 35 ja lisättiin vettä (50 ml). Faasit erotettiin ja orgaani- < 103116 39 sesta faasista haihdutettiin liuotin tyhjössä, jolloin saatiin öljyinen jäännös. Tämä jäännös liuotettiin seokseen, jossa oli etyyliasetaattia (50 ml) ja vettä (50 ml), ja pH säädettiin arvoon 4 34-%:isella viinihapon vesili-5 uoksella. Faasit erotettiin ja orgaaninen faasi uutettiin 34-%:isella viinihapon vesiliuoksella (3 x 15 ml). Kolme vesipitoista viinihappouutetta yhdistettiin ja lisättiin jäävettä (150 ml) ja etyyliasetaattia (100 ml). Lisättiin 12-N:ista natriumhydroksidin vesiliuosta, kunnes pH oli 4, 10 ja faasit erotettiin. Orgaaninen faasi pestiin 5 % nat-rlumbikarbonaattiliuoksella ja suolaliuoksella ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuotin haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin 6,0 g N-(2-(-2-(10,ll-dihydro-5H-dibents-[b, f ]atsepin-5-yyli)etoksi)etyyli )-l, 2,5,6-tetrahydro-3-15 pyridiinikarboksyylihappoetyyliesteriä öljynä. TLC: rf « 0,47 (Si02; dikloorimetaani/metanoli/etikkahappo - 20:2:1).

Edellä oleva esteri (5,0 g, 12 mmol) liuotettiin etanoliin (250 ml) ja lisättiin 2-N:ista natriumhydroksidin vesiliuosta (24 ml). Seosta sekoitettiin huoneenlämpö-20 tilassa 16 tuntia. Liuotin haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin öljyinen jäännös. Lisättiin dikloorimetaania (200 ml) ja seos jäähdytettiin jäähauteessa. Lisättiin väkevää kloorivetyhappoliuosta (5,9 ml). Seosta sekoitettiin voimakkaasti muutaman minuutin ajan ja faasit erotet-25 tiin. Orgaaninen faasi kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja liuotin poistettiin haihduttamalla tyhjössä, jolloin saatiin öljyinen jäännös, joka haihdutettiin uudelleen asetonin kanssa. Näin saatiin 4,8 g otsikon yhdistettä vaahtona. Sp. 103 ®C.

30 Lasketut arvot yhdisteelle C24H29C1N203.H20: * ·. C, 64,5 %; H, 7,0 %; N, 6,3 %.

Saadut arvot: C, 64,9 %; H, 6,9 %; N, 5,9 %.

*H NMR (DMS0-d6) δ 3,53 (t, 2H); 3,95 (t, 2H); 6,96 (br s, 1H).

103116 40

Esimerkki 16 N- (2-(2-(10,ll-dihydro-5H-dibents[b,f]atsepin-5-yyli)etoksi)etyyli)-3-pyrrolidiinietikkahappohydro-kloridi (ei keksinnön mukainen) 5 Liuosta, jossa oli 2-(2-(10,ll-dihydro-5H-di- bents[b,f]atsepin-5-yyli)etoksi)etyylikloridia (1,5 g, 4,9 mmol, valmistettu esimerkissä 15 kuvatulla tavalla), metyyli-3-pyrr°lidiiniasetaattiasetaattia (2,0 g, 9,8 mmol), kaliumkarbonaattia (2,4 g, 17 mmol) ja kalium-10 jodidia (0,16 g) metyyli-isobutyyliketonissa (30 ml), kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa 48 tuntia. Reak-tioseoksen annettiin jäähtyä ja lisättiin vettä (40 ml) . Faasit erotettiin ja orgaanisesta faasista haihdutettiin liuotin tyhjössä, jolloin saatiin öljyinen jäännös. Tämä 15 jäännös liuotettiin seokseen, jossa oli etyyliasetaattia (25 ml) ja vettä (25 ml) , ja pH säädettiin arvoon 4 34-%:isella viinihapon vesiliuoksella. Faasit erotettiin ja orgaaninen faasi heitettiin pois. Vesifaasiin lisättiin etyyliasetaattia (25 ml) ja pH säädettiin noin 9:ksi 20 2-M:isella natriumhydroksidin vesiliuoksella. Faasit erotettiin ja orgaanisesta faasista haihdutettiin liuotin tyhjössä, jolloin saatiin öljyinen jäännös, joka puhdistettiin pylväskromatografoimalla silikageelillä (180 g) , käyttäen eluenttina seosta, jossa oli THF:a ja n-heptaania • 25 (1:1). Keräämällä talteen oikeat fraktiot, saatiin 1,0 g N-(2-(2 -(10,ll-dihydro-5H-dibents[b,f]atsepin-5-yyli)etoksi) etyyli)-3-pyrrolidiinietikkahappometyyliesteriä öljynä.

Edellä oleva esteri (1,0 g, 2,5 mmol) liuotettiin etanoliin (25 ml) ja lisättiin 2-N:ista natriumhydroksidin 30 vesiliuosta (4,9 ml). Seosta sekoitettiin huoneeniämpöti-\ lassa 16 tuntia. Liuotin haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin öljyinen jäännös. Lisättiin dikloorimetaania (100 ml) ja seos jäähdytettiin jäähauteessa. Lisättiin väkevää kloorivetyhappoliuosta (1 ml) tipoittain. Seosta 35 sekoitettiin voimakkaasti 15 minuuttia noin 10 °C:ssa.

41 103116

Lisättiin magnesiumsulfaattia ja seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 30 minuuttia, ja se suodatettiin. Liuotin haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin 0,9 g otsikon yhdistettä vaahtona. Sp. 13 eC.

5 XH NMR (DMSO-d6) 6 3,54 (t, 2H); 3,94 (t, 2H).

Esimerkki 17 (R)-N- (2-(2-(3,7-dikloori-10,ll-dihydro-5H-di-bents [b, f ] atsepin-5-yyli) etoksi) etyyli) -3-piperi-di inikarboksyy1ihappohydrokloridi 10 Liuokseen, jossa oli 3,7-dikloori-10,11-dihydro- 5H-dibents[b,f]atsepiinia (2,0 g, 7,5 mmol, valmistettu brittiläisessä patentissa nro 777 546 kuvatulla tavalla) kuivassa dimetyylisulfoksidissa (20 ml) ja joka oli typ-piatmosfäärissä, lisättiin natriumhydridiä (0,36 g 55 % 15 öljydispersiona, 8,3 mmol). Reaktioseosta sekoitettiin 70 °C:ssa yksi tunti ja sitten sen annettiin jäähtyä ympäristön lämpötilaan. 2-(2-((tetrahydro-2-pyranyyli)oksi)-etoksi)etyylikloridia (1,7 g, 8,3 mmol) lisättiin ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa kaksi päivää. Reaktio-20 seos kaadettiin jääveteen ja uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 200 ml). Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin vedellä ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuotin haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin 3,7 g öljyä, joka liuotettiin metanoliin (100 ml). Lisättiin 4-N:ista kloorivetyha-.· 25 pon vesiliuosta (30 ml) ja seosta sekoitettiin 50 eC:ssa yksi tunti. Jäähdytetty reaktioseos laimennettiin vedellä (700 ml) ja uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 200 ml). Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin kylläisellä natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja kuivattiin magnesiumsul-30 faatilla. Liuotin haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin » · öljyinen jäännös, joka puhdistettiin pylväskromatografoi- malla silikageelillä (100 g), käyttäen eluenttina seosta, jossa oli etyyliasetaattia ja n-heptaania (3:7). Keräämällä talteen oikeat fraktiot, saatiin 1,3 g 2-(2-3,7-dikloo- « 103116 ri-10,11-dihydro-5H-dibents[b, f ]atsepin-5-yyli )etoksi )eta-nolia öljynä.

TLC: rf « 0,32 (Si02; etyyliasetaatti/n-heptaani «1:1).

Seokseen, jossa oli edellä olevaa alkoholia (1,3 g, 5 3,7 mmol), trietyyliamiinia (1,3 ml) ja kuivaa dietyyli- eetteriä (75 ml), lisättiin tipoittain liuos, jossa oli metaanisulfonyylikloridia (0,63 g, 5,5 mmol) kuivassa die-tyylieetterissä (25 ml). Sekoittamista jatkettiin tunnin ajan huoneenlämpötilassa. Reaktioseos pestiin vedellä ja 10 kuivattiin kaliumkarbonaatilla. Liuotin haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin öljyinen jäännös, joka liuotettiin asetoniin (30 ml). Tähän liuokseen lisättiin kaliumkarbonaattia (1,0 g, 7,4 mmol) ja etyyli-(R)-3-piperidiini-karboksylaattia (1,2 g, 7,4 mmol) ja suspensiota kuumen-15 nettiin palautusjäähdytyslämpötilassa 16 tuntia. Lisättiin vielä etyyli-(R)-3-piperidiinikarboksylaattia (0,5 g) ja seosta kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa 24 tuntia. Jäähdytetty reaktioseos suodatettiin ja suodokses-ta haihdutettiin liuotin tyhjössä. Näin saatiin öljyä, 20 joka puhdistettiin pylväskromatografoimalla silikageelillä (100 g), käyttäen eluenttina seosta, jossa oli etyyliasetaattia ja n-heptaania (1:1). Keräämällä talteen oikeat fraktiot, saatiin 1,5 g (R)-N-(2-(2-(3,7-dikloori-10,11-dihydro-5H-dibents[b,f]atsepin-5-yyli)etoksi)etyyli)-3-.· 25 piperidiinikarboksyylihappoetyyliesteriä öljynä.

TLC: rf = 0,18 (Si02; etyyliasetaatti/n-heptaani « 1:1):

Edellä oleva esteri (1,5 g, 3,1 mmol) liuotettiin etanoliin (20 ml). Lisättiin 4-N:ista natriumhydroksidin vesiliuosta (2,3 ml) ja seosta sekoitettiin ympäristön 30 lämpötilassa kolme tuntia. Väkevää kloorivetyhapon vesili-uosta (3 ml) lisättiin, kunnes pH oli 1, ja seos uutettiin « dikloorimetaanilla (300 ml). Faasit erotettiin ja orgaaninen faasi pestiin vedellä (10 ml) ja kuivattiin magnesium-sulfaatilla. Liuotin haihdutettiin tyhjössä ja jäännös 35 haihdutettiin uudelleen asetonin kanssa. Vaahtomainen f 103116 43 jäännös liuotettiin asetoniin (20 ml) ja jätettiin kiteytymään. Näin saatiin 1,25 g otsikon yhdistettä kiinteänä aineena. Sp. 212 - 213 °C.

Lasketut arvot yhdisteelle C24H29C13N203: 5 C, 57,7 %; H, 5,9 %; N, 5,6 %.

Saadut arvot: C, 57,7 %; H, 6,1 %; N, 5,2 %.

Esimerkki 18 (R)-N-(3-(2-(5H-dibentso[a,d]syklohepten-5-ylidee-ni) etoksi) -1-propyyli) -3-piperidiinikarboksyylihap-10 pohydrokloridi

Seosta, jossa oli 5-(etylideeni)-10,ll-dihydro-5H-dibentso[a,d]sykloheptaania (4,0 g, 18 mmol, valmistettu julkaisussa J. Med. Chem. 1990, 33, 3095 kuvatulla tavalla), dibentsoyyliperoksidia (60 mg), N-bromisukkinimidiä 15 (3,2 g, 18 mmol) ja hiilitetrakloridia (20 ml), kuumennet tiin palautusjäähdytyslämpötilassa 18 tuntia. N-bromisuk-kinimidiä (1,6 g, 9 mmol) lisättiin ja seosta kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa 24 tuntia. Seoksen annettiin jäähtyä ja sitten se suodatettiin silikageelin 20 (50 ml) läpi ja geeli pestiin dikloorimetaanilla (150 ml).

Yhdistetystä suodoksesta haihdutettiin liuottimet tyhjössä, jolloin saatiin 6,85 g öljyä. Liuos, jossa oli n-bu-tyylilitiumia (6,7 ml, 16,7 mmol, 2,5 M), lisättiin ti-poittain jäissä jäähdytettyyn propyleeniglykoliin (100 ml) ,· 25 typpiatmosfäärissä. Kun lisäys oli suoritettu, seosta se koitettiin huoneenlämpötilassa 90 minuuttia. Liuos, jossa oli käsittelemätöntä bromidia, joka valmistettiin edellä (5 g) ja joka oli liuotettu tolueeniin (50 ml), lisättiin ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa kolme päivää.

30 Seos laimennettiin vedellä (100 ml) ja faasit erotettiin.

* . Vesifaasi uutettiin tolueenilla (2 x 50 ml). Yhdistetyt » orgaaniset uutteet pestiin vedellä (50 ml), suolaliuoksella ja kuivattiin natriumsulfaatilla. Liuotin haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin jäännös, joka puhdistettiin pyl-35 väskromatogrfoimalla silikageelillä (225 g), käyttäen elu- < 103116 44 enttina seosta, jossa oli THF:a ja n-heptaania (3:7). Keräämällä talteen oikeat fraktiot, saatiin 0,6 g 3-(2-5H-dibentso [ a, d] syklohepten-5-yl ideeni) etoksi)-1-propanolia öljynä.

5 Seos, jossa oli edellä olevaa alkoholia (0,6 g, 2,0 nunol) ja trietyyliamiinia (0,52 g, 5,1 mmol) toluee-nissa (10 ml), laitettiin jäähauteeseen typpiatmosfääriin. Liuos, jossa oli metaanisulfonyylikloridia (0,59 g, 4,1 mmol) tolueenissa (1,5 ml), lisättiin, pitäen lämpötila 10 alle 10 °C:ssa. Kun lisäys oli suoritettu, seosta sekoitettiin 45 minuuttia 5 eC:ssa ja 30 minuuttia 15 °C:ssa. Lisättiin vettä (5 ml) ja seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 15 minuuttia. Faasit erotettiin ja vesifaasi uutettiin tolueenilla (5 ml). Yhdistetyt orgaaniset faasit 15 pestiin 5-%:isella natriumbikarbonaatin vesiliuoksella, suolaliuoksella ja kuivattiin natriumsulfaatilla. Liuotin haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin jäännös, joka liuotettiin tolueeniin (10 ml). Etyyli-(R)-3-piperidiini-karboksylaattitartraattia (1,25 g, 4,1 mmol) ja kaliumkar-20 bonaattia (0,98 g, 7,1 mmol) lisättiin ja seosta kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa 16 tuntia. Seoksen annettiin jäähtyä ja sitten se suodatettiin. Liuotin poistettiin suodoksesta, jolloin jäljelle jäi öljyä, joka liuotettiin etyyliasetaattiin (20 ml). Lisättiin vettä ,\ 25 (20 ml) ja pH säädettiin arvoon 4 34-%:isella viinihapon • » vesiliuoksella. Faasit erotettiin ja vesifaasi uutettiin etyyliasetaatilla (10 ml). Orgaaniset faasit yhdistettiin ja pestiin ylimäärällä 5-%:ista natriumbikarbonaatin vesi-liuosta, suolaliuoksella ja kuivattiin natriumsulfaatilla.

30 Liuotin haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin öljyä, ’ joka haihdutettiin uudelleen peräkkäin metanolin ja di- kloorimetaanin kanssa. Näin saatiin 0,77 g öljyä, joka liuotettiin tolueeniin (15 ml) ja uutettiin 34-%:isella viinihapon vesiliuoksella (15 + 7 ml). Yhdistetyt vesiuut-35 teet pestiin tolueenilla (5 ml) ja tolueenifaasit heitet- 103116 45 tiin pois. Hapan vesifaasi laimennettiin vedellä (30 ml) ja lisättiin etyyliasetaattia (50 ml). Lisättiin 4-N:ista natriumhydroksidin vesiliuosta (12 ml) ja ylimäärin 5-%:ista natriumbikarbonaatin vesiliuosta. Faasit erotet-5 tiin ja vesifaasi uutettiin etyyliasetaatilla (30 ml). Yhdistetyt etyyliasetaattiuutteet pestiin suolaliuoksella ja kuivattiin natriumsulfaatilla. Liuotin haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin öljyä, joka haihdutettiin uudelleen peräkkäin metanolin ja dikloorimetaanin kanssa. Näin 10 saatiin 0,42 g (R)-N-(3-(5H-dibentso[a,d]syklohepten-5-ylideeni)etoksi)-l-propyyli)-3-piperidiinikarboksyylihap-poetyyliesteriä öljynä.

Edellä oleva esteri (0,42 g, 1,0 mmol) liuotettiin etanoliin (5 ml) ja lisättiin 12-N:ista natriumhydroksidin 15 vesiliuosta (0,36 ml). Seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 3,5 tuntia ja liuotin haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin öljyinen jäännös. Lisättiin dikloorimetaania (30 ml) ja seos jäähdytettiin jäähauteessa. Lisättiin väkevää kloorivetyhapon vesiliuosta (0,45 ml) tipoittain ja 20 pieni määrä jäävettä lisättiin muodostuneen kiinteän aineen liuottamiseksi. Faasit erotettiin ja orgaaninen faasi kuivattiin natriumsulfaatilla. Liuotin haihdutettiin tyhjössä, jolloin jäi jäljelle öljyinen jäännös, joka haihdutettiin uudelleen dikloorimetaanin kanssa. Näin saatiin 25 0,43 g otsikon yhdistettä amorfisena kiinteänä aineena.

Sp. 114 - 119 eC.

*H NMR (DMS0d6) δ 3,77 (dd, 1H); 4,08 (dd, 1H); 5,63 (dd, 1H); 6,90 - 6,97 (m, 2H).

Claims (5)

103116 46 Patenttivaatimus Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan I mukaisten N-substituoitujen atsaheterosyklisten 5 karboksyylihappojohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, “ V"· fr* £S>~* R1 20 jossa kaavassa R1 ja R2 tarkoittavat vetyä, halogeenia, trifluori-metyyliä, C^-alkyyliä tai C^-alkoksia; Y on >N-CH2, >CH-CH2 tai >C=CH-, kun s on 0, 1 tai 2, tai Y on >CH-CH=N-, kun s on 0, jolloin alleviivattu 25 atomi on osa rengassysteemiä; X on -0-; Z on -0-, -S-, -CH2-, -ch2ch2-, -ch=ch-ch2-, -ch2-CH=CH-, -CH2CH2CH2-, -CH=CH- tai -0-CH2-; R4 ja R5 tarkoittavat vetyä tai ne muodostavat yh-30 dessä sidoksen; R6 on OH tai Cj.g-alkoksi; p on 0 tai 1; q on 0 tai 1; s on 0, 1 tai 2; ja 35 r on 2, 3 tai 4; 103116 47 tunnettu siitä, että a) yhdiste, jonka kaava on σ' | («Λ jossa R1, R2, X, Y, Z, p, q, r ja s tarkoittavat samaa kuin 15 edellä Ja W on sopiva poistuva ryhmä, kuten halogeeni, p-tolueenisulfonaatti tai mesylaatti, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on \ .COR6 Λ-.. 25 jossa R4, R5 ja R6 tarkoittavat samaa kuin edellä, tai b) yhdiste, jonka kaava on - A- V^<<NfcirN <IV) I * (CH2>r (CH.) a. 48 103116 jossa R1, R2, R4, R5, R6, r, s, p, q ja Z tarkoittavat samaa kuin edellä paitsi, että R4 ja R5 eivät tarkoita sidosta eikä Z ole -S-, -CH1CH-, -CH2-CH=CH- tai -CH=CH-CH2-, hyd-rogenoidaan, tai 5 c) kaavan I mukainen yhdiste, jossa R6 on alkoksi, hydrolysoidaan, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R6 on OH. 103116 49 Förfarande för framställning av nya terapeutiskt användbara N-substituerade azaheterocykliska karboxylsyra-5 derivat med formeln I och farmaceutiskt godtagbara salter därav, Jv”‘ f f u R1 i vilken formel

20 R1 och R2 betecknar väte halogen, trifluormetyl, C^g-alkyl eller C^-alkoxi; Y är >N-CH2, >CH-CH2 eller >C=CH-, när s är 0, 1 eller 2, eller Y är >CH-CH«N-, dä s är O, varvid den under st reckade atomen utgör en del av ringsystemet; »j 25 X är -0-; Z är -0-, -S-, -CH2-, -CH2CH2-, -CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-, -CH2CH2CH2-, -CH-CH- eller -0-CH2-; R4 och R5 är envar väte eller kan, när m är 2, till-sammans vara en bindning;

30 R6 är OH eller C^e-alkoxi, p är 0 eller 1; q är 0 eller 1; s är 0 eller 2; och r är 2, 3 eller 4; 35 kännetecknat därav, att 103116 50 a) en förening med formeln <r' „„ : j r-„ R 15 väri R1, R2, X, Y, Z, p, q, r och s betecknar samma som ovan och W är en lämpllg avgäende grupp, säsom halogen, p-toluensulfonat eller mesylat, omsätts med en förening med formeln

20 R! COR6 r> ^(CHj)2 : 25 väri R4, R5 och R6 betecknar samma som ovan, eller b) en förening med formeln : " 0^ . rV ™ · • Ö.. 51 102116 väri R1, Rz, R4, R5, R6, r, s, p, q och Z betecknar samma som ovan, förutom att R4 och R5 icke betecknar en bindnlng och Z icke är -S-, -CH=CH-, -CH2-CH=CH- eller -CH=CH-CH2-, hydreras, eller

5 C) en förening med formeln I, väri R6 är alkoxi, hydrolyseras, varvid erhälls en förening med formeln I, väri R6 är OH. - *