JPH06507616A - 新規ヘテロ環状カルボン酸 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 新規へテロ環状カルボン酸 本発明の分野 本発明は、置換されたアルキル鎖がＮ−置換基の一部を形成する、新規Ｎ−置換 されたアザエーテル環状カルボン酸及びそのエステル及びその塩、その製造方法 、これを含有する組成物、γ−アミノ酪酸神経刺激伝達系の異常機能の臨床治療 にこれを使用する方法に関する。

本発明の背景 近年、γ−アミノ酪酸（以下ＧＡＢＡと略称する。）、哺乳類中枢神経系に於け る抑制性神経刺激伝達剤に関する多（の薬理学的研究が実施されている。

ＧＡＢＡ吸収の抑制は、シナラプス裂でこの抑制性神経刺激伝達剤の増大した有 用性をもたらし、かくして増加したＧＡＢＡ様活性を生じる。増加したＧＡＢＡ 様活性は、治療、たとえば不安、苦痛及びてんかん、並びに筋肉及び運動障害の 治療に有用シナラプス裂からプレシナラプス神経末端及びダリア細胞へのＧＡＢ Ａ吸収のよく知られた及び強力な阻害剤は、たとえば３−ピペリジン−カルボン 酸にベコチン酸）である。しかし比較的に極性の化合物であり、したがって血液 −脳バリヤーを横切れないので、３−ピペリジン−カルボン酸それ自体、薬剤と して実質的な有用性はない。

米国特許第４．３８３．９９９号及び第４．５１４．４１４号明細書（スミスク ライン　ベックマン　コーポレーション）及びヨーロッパ特許第２３６３４２号 並びにヨーロッパ特許第２３１９９６号明細書（ノボインダストリーＡ／Ｓ）中 に、Ｎ−（４，４−置換された−３−ブテニル）アザヘテロ環状カルボン酸の誘 導体のいくつかが、ＧＡＢＡ吸収の阻害剤として請求されている。ヨーロッパ特 許第３４２６３５号及びヨーロッパ特許第３７４８０１号明細書（ノボインダス トリーＡ／Ｓ）に、Ｎ−置換されたアザヘテロ環状カルボン酸がＧＡＢＡ吸収の 阻害剤として請求され、この化合物中、オキシムエーテル基とビニルエーテル基 が夫々Ｎ−置換基の一部を形成する。ヨーロッパ特許第２２１５７２号明細書（ ワーナーーランバートカンパニー）に、１−アリールオキシアルキルピリジン− ３−カルボン酸がＧＡＢＡ吸収の阻害剤であると請求されている。

上記引用された文献の他に、米国特許第２．９７６、２８６号明細書及び英国特 許第９０５、６９２号明細書に、１０−（ジアルキルアミノエトキシエチル）フ ェノチアジンが、米国特許第２．９６５．６３９号明細書に、５−（ジアルキル アミノエトキシエチル）−１０，１１−ジヒドロジベンゾ（ｂ、ｆ）アゼピンが 開示されている。米国特許第２、９６５．６３９号明細書及び英国特許第９０５ ．６９２号明細書の化合者は、抗ヒスタミン性、鎮痙性、抗炎症性、鎮静性及び ガングリオン−遮断活性を有することが開示されている。本発明の化合物は、本 来米国特許第２．９７６、２８６号、米国特許第２、９６５．６３９号及び英国 特許第９０５．６９２号明細書と、ＧＡＢＡ吸収の阻害に重要なアミノ酸部分の 点で異なる。

ヤンガー、Ｌ、Ｍ、等、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｅｘｐ、　Ｔｈｅｒ、　１９８ ４．２２８．１０９によれば、Ｎ−（４，４−ジフェニル−３−ブテン−１−イ ル）ニペコチン酸（ＳＫ　＆　Ｆ　８９９７６Ａと呼ぶ。）、Ｎ−（４，４−ジ フェニル−３−ブテン−１−イル）グバシン（ＳＫ　＆　Ｆ　１００３３０Ａと 呼ぶ。）、Ｎ−（４，４−ジフェニル−３−ブテン−１−イル）−ホモ−β−プ ロリン（ＳＫ　＆　Ｆ　１００５６１と呼ぶ。）及びＮ−（４−フェニル−４− （２−チェニル）−３−ブテン−１−イル）ニペコチン酸ＣＳＫ　＆　Ｆ　１０ ０６０４Ｊと呼ぶ。）は、ＧＡＢＡ吸収の経口的に活性な阻害剤である。これら のデータはクロスガートーラーセン、Ｒ８等、Ｅｐｉｌｅｐｓｙ　Ｒｅｓ、　１ ９８７．　ｌ、　７７−９３中に要約されている。

グバシンは１．２．５．６−テトラヒドロピリジン−３−カルボン酸であり、ホ モ−β−プロリンはピロリジン−３＝酢酸である。

本発明は、式■ 式中、 Ｒ１及びＲ１は水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１，−アルキル又はＣ ３−６−アルコキシ： Ｓが０．１又は２である場合、Ｙは＞Ｎ−ＣＨ２−、＞ＣＨ−ＣＨｔ−又は＞Ｃ ＝ＣＨ−であり、あるいはＳが０である場合Ｙは＞ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−又は＞Ｃ＝ Ｎであり、この際アンダーラインされた原子は理系中に加わる： Ｘは一〇−である： Ｚ　バー０−、−３−、−ＣＨｔ−、ＣＨ２Ｃｌ−、−ＣＨ”ＣＨ−ＣＨｙ−、 −ＣＨ，−ＣＨ”ＣＨ−、−ＣＨｔＣＨｔＣＨ＊−１−ＣＨ＝ＣＨ−又は−〇− ＣＨ２−である；Ｒ４及びＰは夫々水素を示すか又はｍが２である場合−緒にな って１つの結合を示す： Ｒ６はＯＨ又はＣｌ−１−アルコキシである：ｐは０又はｌである： ｑは０又は菫である； Ｓは０．１又は２である： 「は２，３又は４である； ｍはｌ又は２である； ｍが１である場合、ｎはｌであり、又はｌが２である場合ｎは０である、の新規 Ｎ−置換されたアザヘテロ環状カルボン酸及びそのエステル又はその薬学的に妥 当な塩に関する。

式Ｉの化合物は、幾何及び光学異性体として存在し、そのすべての異性体及び混 合物はこれに含まれる。異性体を、標準的方法、たとえばクロマトグラフィー法 又は適する塩の分別結晶によって分離することができる。

本発明による化合物は、場合により薬学的に妥当な酸付加塩としであるいは−カ ルボン酸基がエステル化されていない場合−薬学的に妥当な金属塩又は−場合に よりアルキル化されている場合−アンモニウム塩として存在することがてきる。

式Ｉの化合物の薬学的に妥当な酸付加塩は、無機又は有機酸、たとえば塩酸、臭 化水素酸、硫酸、酢酸、ホスホン酸、乳酸、マレイン酸、フタル酸、クエン酸及 びフマール酸から導かれたものを含む。

式Ｉの化合物は、比較的大きい疎水性−及びかくて脳への比較的大きい有効性− 並びにＮ−置換基ない骨格化合物（すなわちニペコチン酸、グバシン及びホモ− β−プロリン）に比してＧＡＢＡ吸収部位へのはるかに高い親和性を有する。

シナラプス裂からのＧＡＢＡの吸収を阻害する、新規式Ｉの化合物は、中枢神経 系で有用な薬学的性質を持ち、神経系でこれらがＧＡＢＡ様活性の選択的な増加 を引き起すことが証明されている。式■の化合物は、たとえば苦痛、不安、錐体 外路性ジスキネジー、てんかん及びある種の筋肉及び運動障害の治療に使用する ことができる。これらはまた鎮静剤、催眠剤及び抗うつ剤として有用である。

式■の化合物を、次の方法で製造する：Ｒ’、Ｒ″、　Ｘ、　Ｙ、　Ｚ、　ｐ、 　ｑ、　ｒ及びＳは上述の意味を有し、Ｗは適当な離脱基、たとえばハロゲン、 ｐ−トルエンスルホナート又はメジラードである、式■の化合物と、Ｒ’、　Ｒ ″、　Ｒ＠、　ｍ及びｎは上述の意味を有する、式■のアザへテロ環状化合物と を反応させる。このアルキル化反応を、溶剤、たとえばアセトン、ジブチルエー テル、２−ブタノン、テトラヒドロフラン又はトルエン中で、塩基、たとえば炭 酸カリウム及び触媒、たとえばアルカリ金属ヨーダイトの存在下に使用される溶 剤の還流温度までの温度で、たとえばｌないし１２０時間実施する。Ｒ６がアル コキシであるエステル、すなわちＲ・がアルコキシである式Ｉの化合物を製造し た場合、Ｒ・がＯＨである式Ｉの化合物を、好ましくは室温で、水性アルカリ金 属水酸化物溶液とアルコール、たとえばメタノール又はエタノールとの混合物中 で約０．５〜６時間、エステル基の加水分解によって製造する。

Ｒ４及ヒＲ・カ結合ヲ示すサイ：　Ｚ　Ｉｔ−Ｓ−、−ＣＨ−Ｃｌ−、−Ｃ１（ ＝ＣＨ−ＣＨ，−又はＣＨ，−ＣＨ−ＣＩ（−を示さない：及びＹは）ＣＨ−Ｃ １，−を示す式Ｉの化合物を、方法Ｂによって製造するＲ’、Ｒ”、Ｒ’、Ｒ’ 、Ｒ＠、ｒ、ｓ、ｐ、ｑ、ｍ、ｎ及びＺは上述の意味を有し、但しＲ４及びＲ″ は結合ヲ示しテハナラス、Ｚ　＋ｔ−Ｓ−１−Ｃ）Ｉ＝ＣＨ−、−ＣＩ！−ＣＨ ＝ＣＨ−又ハーＣＨ＝ＣＨ−ＣＨｔ−テあッテはならない、式■の化合物を水素 化して、■となす。この還元を、溶剤、たとえばメタノール中で、触媒、たとえ ば炭素上のパラジウムの存在下にたとえば１ないしＩＯ気圧の圧力で及び約０． ５ないし１８時間の反応時間で実施する。

Ｒ＠がアルコキシであるエステルを製造した場合、Ｒ＠がＯＨである式Ｉの化合 物を、好ましくは室温で水性アルカリ金属水酸化物溶液とアルコール、たとえば メタノール又はエタノールの混合物中で約０．５ないし６時間、エステル基の加 水分解によって製造する。

式■及び■の化合物を、従来技術に類似する方法で製造する。

一定の条件下で上記方法で使用される中間体、たとえば式■の化合物を適当な保 護基で保護することが必要である。カルボン酸基を、たとえばエステル化するこ とができる。この様な基の導入及び除去は、　“有機化学に於ける保護基”、Ｊ 、　Ｆ、　Ｗ、マクオリーン編にューヨーク、　１９７３）中に記載されている 。

本発明の化合物に関する（’Ｈ）−ＧＡＢＡの試験管内阻害値を、フジャランド （Ｆｊａｌ　１ａｎｄ）の方法（Ａｃｔａ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　Ｔｏｘｉｃ ｏｌ、　＋９７８．４２．７３−７６）によって本質的に評価する。

雄性ウスターラット皮質組織を、０．３２Ｍシ３糖１０容量中でガラス／ＰＴＦ Ｅ均−器を用いて手により穏やかに均一化する。培養を＋２０ｎＭ　ＮａＣ１， ９，２ｎＭ　ＫＣＩ　、４ｍＭＭａＳＯａ　、２．３ｎＭ　ＣａＣＬ及び１０ｍ Ｍグルコースを含有する４０−トリス）ＩＣＩ緩衝液（３０℃てｐ）１７．５） 中で６０分間３０゛Ｃて実施する。

いくつかの代表的化合物に関するＧＡＢＡ吸収の阻害値を、表１中に記録した。

表１ （”）Ｉ）−ＧＡＢＡ吸収の阻害 上記指示の結果として、投薬量は使用される式■の化合物、投与方法及び所望さ れる治療に基づく。しかし一般に満足のいく結果が、約０．５ｍｇないし１００ ０ｍｇ、好ましくは約１ｍｇないし約５００ｍｇの式Ｉの化合物を好ましくは１ 日ｌないし５回、場合により持続された遊離形で投与して得られる。一般に経口 投与に適する投薬形は、薬学的キャリヤー又は希釈剤と混合された約０．５ｍｇ ないし約１０００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇないし約５００ｍｇの式■の化合物 を含有する。

式Ｉの化合物を、薬学的に妥当な酸付加塩の形で投与するが又は金属又は低級ア ルキルアンモニウム塩として投与することもできる。

本発明は、更に式Ｉの化合物又はその薬学的に妥当な塩を薬学的組成物に関し及 び、一般に、この様な組成物も薬学的なキャリヤー又は希釈剤を含有する。本発 明の化合物を含有する組成物を通常の方法で製造し、通常の形懸、たとえばカプ セル、錠剤、溶液又は懸濁液で出現する。

使用される薬学的キャリヤーは、通常固体又は液体キャリヤーであってよい。

固体キャリヤーの例は、乳糖、白土、ショ糖、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチ ン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム及びスアリン酸である。液体キャリヤ ーの例は、シロップ、ビーナツツ油、オリーブ油及び水である。

同様にキャリヤー又は希釈剤を、公知の遅延材料、たとえばグリセリルモノステ アラード又はグリセリルジステアラードを単独又はロウとの混合した形で含むこ とができる。

経口投与用固体キャリヤーを使用する場合、調製物を錠剤化するか、粉末又はベ レット形で硬ゼラチンカプセル中に詰めるか又はトローチ又はロゼンジの形であ ることができる。固体キャリヤーの量は、広く変化するが、一般に約２５ｍｇな いし約ｔｇである。液体キャリヤーを使用する場合、調製物はシロップ、エマル ジョン、軟カプセル又は滅菌注射液、たとえば水性又は非水性液体懸濁液又は溶 液の形であってよい。

一般に本発明の化合物を、単位投薬量につき有効成分５０−２００ｍｇを薬学的 に妥当なキャリヤー中に又はこれと−緒に含有する単位投薬形で投薬する。

本発明による化合物の投薬量は、患者、たとえばヒトに薬剤として投与する場合 、　１−５００ｍｇ／日、たとえば投薬量につき約１００ｍｇである。

通常の錠剤化法によって製造された典型的な錠剤は、次のものを含有する：芯、 有効化合物（遊離化合物又はその塩として）　１００　ｍｇコロイドシリコーン ジオキサイド（アエロジル（Ａｅｒｏｓｉｌ））　１．５　ｍｇセルロース、微 結晶（アビセル（Ａｖｉｃｅｌ））　７０　ｍＢ変性セルロースゴム（Ａｃ−Ｄ ｉ−３ｏｌ）　７．５　ｍｇステアリン酸マグネシウム 被覆： ＨＰＭＣ約　９ｍｇ １フイワセト（Ｍｙｗａｃｅｔｔ）９−４０Ｔ　約　０．９ｍｇ本フィルムコー ティング用可塑剤として使用されるアクリル化されたモノグリセリド 投与径路は、有効化合物を作用の適切な又は望まない部位に有効に移送するすべ ての径路であって、たとえば経口又は非経口であり、経口径路が好ましい。

例 次に、式■の化合物の製造方法を、次の例によって説明するが、これによって本 発明は限定されない。

以下、ＴＬＣは薄層クロマトグラフィー及びＴ）ＩＰはテトラヒドロフラン、Ｃ ＤＣ１＊はジュウテリオクロロホルム及びＤＭＳＯ−ｄ、はヘキサシュウテリオ シメチルスルホキシドである。化合物の構造は、元素分析又はＮＭＲによって確 認されて、そこで目的化合物中の特有プロトンに対応するピークがどこで適合す るかを示す。ＮＭＲシフト（δ）を１００万分の１（ｐｐｍ）で表わす。Ｍ、　 Ｐ、は融点であり、℃で示す。カラムクロマトグラフィーを、Ｗ、Ｃ，スチル（ Ｓｔｉｌｌ）等、Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　１９７８．４３゜２９２３−２ ９２５によって記載された方法を用いてメルクシリカゲル６０（Ａｒｔ、　９３ ８５）上で実施する。出発化合物として使用される化合物は公知化合物であるか 又はそれ自体公知の方法によって容易に製造することができる化合物である。

例Ｉ （Ｒ）−Ｎ−（２（２−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ（ｂ、ｆ）ア ゼピン−５−イル）エトキシ）エチル）−３−ピペリジンカルボン酸ハイドロク ロライド乾燥ジブチルエーテル（３０ｍｌ）中に水素化ナトリウム（０，４０ｇ 、０．０１０ｍ１．６０％油分散液）及びｔｏ、ｔｔ−ジヒドロ−５Ｈ−ジベン ズ（ｂ、ｆ）了ゼピ：ｚ（１，９５ｇ、　０．０１０　％ル）を有する混合物を 、還流温度で３．５時間、窒素雰囲気下で加熱する。反応混合物を１００°Ｃに 冷却し、ビス−２−クロロ−エチルエーテル（４，７ｍ１）を加え、混合物を還 流温度で１６時間加熱する。反応混合物を冷却し、水（５０ｍｌ）を加える。混 合物をトルエン（１００ｍｌ）で抽出する。有機抽出物を硫酸ナトリウムを介し て乾燥し、溶剤を減圧で蒸発し、２−クロロ−１−（２−（１０，１１−ジヒド ロ−５Ｈ−ジベンズ（ｂ、ｆ）アに、エチル（Ｒ）−３−ピペリジンカルボキシ ラート（３，０ｇ、　０．０１９モル）を加え、混合物を１５０°Ｃで１．５時 間加熱する。反応混合物を、８０℃に冷却し、トルエン（１００＋ａ　ｌ）を加 える。次いで混合物を室温に冷却し、水（１００ｎ＋１）中に炭酸カリウム（１ ，４ｇ）を有する溶液を加える。相を分離し、有機相を連続に水、水性酢酸ナト リウム溶液（ｐＨ５）及び水性クエン酸溶液（ｐＨ５）で洗滌する。次いで有機 相を５％水性クエン酸溶液（５０＋ｎｌ）で抽出する。酸性（ｐＨ１）水性抽出 物を、トルエン（２ｘ５０ｍｌ）で洗滌し、次いで４Ｎ水酸化ナトリウム溶液を ｐＨ６−７まで加える。水性混合物をトルエンで抽出し、有機抽出物を木炭で処 理し、硫酸ナトリウムを介して乾燥する。

溶剤を減圧で蒸発し、油として（Ｒ）−Ｎ−（２−（２−（１０，１１−ジヒド ロ−５Ｈ−ジベンズ（ｂ。

ｆ〕アゼピン−５−イル）エトキシ）エチル）−３−ピペリジンカルボン酸エチ ルエステル２．１ｇ　（５０％）を生じる。ＴＬＣ：　ｒｆ＝０．２０（ＳｉＯ ｔ；　ｎ−へブタン／ＴＨＰ＝　７　：　３）。

上記エステルをエタノール（ｌｏｍｌ）中に溶解し、１２Ｎ水酸化ナトリウム溶 液（１，２５ｍ１）を加える。混合物を室温で４時間撹拌する。濃塩酸溶液をｐ ｕｔまで加える。

ジクロロメタン（３００ｍｌ）を加え、固体材料が溶解するまで水を加える。相 を分離し、有機相を硫酸ナトリウムを介して乾燥する。溶剤を減圧で蒸発し、残 留物を生じる。これをアセトンで２回再蒸発し、次いでアセトンと酢酸エチルの 混合物から再結晶する。これは目的化合物１．４ｇ　（６５％）を提供する。

Ｍ　、　Ｐ、　１４７”１４９　’　、　Ｃ＊Ｊｓ＋ＣＩＮ＊０＊　・１／４） １．０に対する計算値：Ｃ，６６，２％：Ｈ，７，３％；Ｃ１，８，１％、Ｎ、 ６．４％：測定値：Ｃ，６６，２％：Ｈ，７，４％；Ｃ１，８，１％：Ｎ、６． ３％例２ａ （Ｒ）−Ｎ−（２−（２−（ＩＯＨ−フェノチアジン−ＩＯ−イル）エトキシ） エチル）−３−ピペリジンカルボン酸ハイドロクロライド フェノチアジン（３，８ｇ、　１９ｍａ＋ｏｌ）を、乾燥ジブチルエーテル（２ ５ｍｌ）中に水素化ナトリウム（０，９２ｇ、　２３ｍｍｏｌ、　６０％油分散 液）を有する懸濁液に窒素雰囲気下に加える。混合物を、１３５℃で１ｖｆＷＡ 加熱し、次いで約１００℃に冷却する。２−（２−（（テトラヒドロ−２−ピラ ニル）オキシ）−エトキシ）エチルクロライド（８ｇ、　３８ｎｗｎｏｌ）を− 回で加え、混合物を一晩１１０℃で加熱する。反応混合物を、水（２５０ｍｌ） 中に注ぎ、ジクロロメタン（３ｘ５０ｍｌ）及びジエチルエーテル（５０ｍｌ） で抽出する。−緒にされた有機抽出物をブラインで洗滌し、硫酸ナトリウムを介 して乾燥する。溶剤を減圧で蒸発し、油を残す。これを溶離剤としてジクロロメ タンを用いてカラムクロマトグラフィーにゆだねる。適切な分画を集めて、粗１ Ｏ−（２−（２−（（テトラヒドロ−２−ピラニル）オキシ）エトキシ）エチル ）−１０）１−フェノチアジン３．９ｇを生じる。ＴＬＣ：　ｒｆ＝０．７２（ ＳｉＯｔニジクロロメタン／メタノール＝１９＋１）粗１Ｏ−（２−（２−（（ テトラヒドロ−２−ピラニル）オキシ）エトキシ）エチル）−１０８−フェノチ アジン（３，８ｇ、　１０ｎｗｎｏ１）、２−プロパツール（５０ｍｌ）及び４ Ｍ水性硫酸溶液（８ｍｌ）の混合物を６０°Ｃで３時間加熱し、次いで室温で一 晩放置する。反応混合物を水（５００ｍｌ）と４Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１７ ｍｌ）の混合物に注ぐ。混合物をジエチルエーテル（１５０ｍｌ）で抽出し、有 機抽出物をブラインで洗滌し、硫酸ナトリウムを介して乾燥する。溶剤を減圧で 蒸発し、粗２−（２−（ＩＯＨ−フェノチアジン−１Ｏ−イル）エトキシ）エタ ノール！、５ｇを生じる。ＴＬＣ：　ｒｆ＝０．５２（ＳｉＯ，ニジクロロメタ ン／メタノール＝＋９：Ｉ）。

窒素雰囲気下に置かれた、上記アルコール（１，５ｇ　、　５．２ｍｍｏｌ）、 トリエチルアミン（１，８ｍ１）及びトルエン（２０ｍｌ）の十分に撹拌された 混合物を、水浴上で冷却する。トルエン（５ｍｌ）中のメタンスルホニルクロラ イド（１，５ｇ、　ＩＯ，４ｍｍｏｌ）を有する溶液を１５分以内で加える。撹 拌を４５分間水浴上で、次いで３０分間室温で続ける。

水（１５ｍｌ）を加え、混合物を室温で１５分間撹拌する。相を分離し、水性相 をトルエン（２０ｍｌ）で抽出する。−緒にされた有機抽出物を５％重炭酸ナト リウム、ブラインで洗滌し、次いて硫酸ナトリウムを介して乾燥する。溶剤を減 圧で蒸発し、油を生し、これをトルエン（３０ｍｌ）中に溶解する。この溶液に 、炭酸カリウム（２，５ｇ。

１８．３ｍｍｏり及びエチル（Ｒ）−３−ビペリジンカルボキシラートタルトラ ート（３，２ｇ、　１０．４ｍｍｏｌ）を加え、懸濁液を還流温度で３日間加熱 する。冷却された反応混合物を濾過し、固体を少量のトルエンで洗滌する。溶剤 を減圧で濾液から蒸発し、残留物を生じ、これを酢酸エチル（３０ｍｌ）と水（ ３０ｍｌ）との混合物中に溶解する。酒石酸の３４％水性溶液を、ｐＨ４まで加 える。相を分離し、水性相を酢酸エチル（１５ｍｌ）で抽出する。−緒にされた 有機相に、水（ＩＯｍｌ）及び酒石酸の３４％水性溶液（３，５ｍｌ　）を加え る。相を分離し、有機相を水（ＩＯｍｌ）と酒石酸の３４％水性溶液（２ｍｌ） の混合物で抽出する。酸性水性相を一緒にし、酢酸エチル（１５ｎ＋１）で洗滌 する。すべての有機相を捨て、酸性水性相に酢酸エチル（５０ｍｌ）及び水（５ ０ｍｌ　）を加える。４Ｎ水酸化ナトリウムをｐＨ８，５まで加え、相を分離す る。水性相を酢酸エチル（１５ｍｌ）で抽出し、−緒にされた有機相をブライン で洗滌し、硫酸ナトリウムを介して乾燥する。溶剤を減圧で蒸発し、油として（ Ｒ）−Ｎ−（２−（２−（ＩＯＨ−フェノチアジン−１Ｏ−イル）エトキシ）− ３−ピペリジンカルボン酸エチルエステル０．８ｇを生じる。ＴＬＣ：　ｒｆ＝ ０．２０（Ｓｉｆｔニジクロロメタン／酢酸＝２０：２：ｌ）。

上記エステル（０，８ｇ、　１．８ｍｍｏｌ）をエタノール（ｔ５ｍｌ）中に溶 解し、４Ｎ水酸化ナトリウム（２ｍｌ）を加える。混合物を室温で４時間激しく 撹拌する。溶剤を減圧で蒸発し、油状残留物を生じる。ジクロロメタン（１００ ｍｌ）を加え、混合物を氷−浴上て冷却する。濃塩酸溶液（１ｍｌ）を加える。

混合物を数分間激しく撹拌し、相を分離する。有機相を硫酸ナトリウムを介して 乾燥し、溶剤を減圧で蒸発する。残留物を、ジクロロメタンで再蒸発し、ジクロ ロメタン中に溶解し、−晩４°Ｃで放置する。形成された固体を濾過によって単 離し、目的化合物０．６ｇを固体として生じる。

Ｍ、Ｐ、　＋８８−＋８９°Ｃ，Ｃ＊ｔＨｔｔＣＩＮｔＯ＊Ｓに対する計算値： Ｃ，６０，７％：　Ｈ，６，３％：Ｎ、６．４％；測定値：Ｃ，６０，４％、Ｈ ，６，３％：Ｎ、６．３％。

次の化合物を同一操作で製造する： 例２ｂ （Ｒ）−Ｎ−（２−（２−（１（１１−フェノキサジン＝ｌＯ−イル）エトキシ ）エチル）−３−ピペリジンカルボン酸ハイドロクロライド 上述と同様にアルカリ加水分解後、ジクロロメタン抽出物を硫酸ナトリウムを介 して乾燥し、減圧で蒸発する。泡状残留物をアセトンと共に還流温度に加熱し、 冷却し、濾過し、目的化合物１．７ｇを固体として生じる。

Ｍ、Ｐ、　１６１−１６４℃、　ＣｔｔＨｔｓＣＩＮＪａに対する計算値：Ｃ， ６３，１％：Ｈ，６，５％：Ｎ、６．７％：　Ｉｌｌ定値：Ｃ，６３，１％：Ｈ ，６，６％；Ｎ、６．４％。

（Ｒ）−Ｎ−（２−（２−（２−クロロ−１０１４−フェノチアジン−ＩＯ−イ ル）エトキシ）エチル）−３−上述と同様にアルカリ加水分解後、ジクロロメタ ン抽出物を硫酸マグネシウムを介して乾燥し、減圧で蒸発する。泡状残留物をア セトン中で加熱し、冷却し、濾過し、次いで乾燥して、無定形固体として目的化 合物２．３ｇが生じる。

Ｍ、Ｐ、７５℃、Ｃ□Ｈ□ＣＩＮｆＯ，Ｓ、　ＨＣｌ、　Ｈ，０に対する計算値 ：Ｃ，５４，２％：Ｈ２Ｓ、８％；Ｎ、５．８％：　１１１１定値：Ｃ，５４， ８％：　Ｈ，５，７％；Ｎ、５．５％。

上述と同様にアルカリ加水分解後、ジクロロメタン抽出物を硫酸マグネシウムを 介して乾燥し、減圧で蒸発する。残留物を２回アセトンで再蒸発し、アセトン（ ２０ｍｌ）中に溶解し、結晶化のために放置する。形成された固体を濾過によっ て単離し、乾燥し、目的化合物１．９ｇを無定形固体として生じる。

Ｍ、Ｐ、　１１５℃、　Ｃ＝−Ｈｔ−ＣＩＦ−ＮｔＯ＊Ｓに対する計算値：Ｃ， ５４，９％：　Ｈ，５，２％：Ｎ、５．６％：測定値：Ｃ，５４，７％：Ｈ，５ ，４％：Ｎ、５．４％。

’ＨＮＩＪＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）δ４．２０（ｔ、　２Ｈ）。

興１ （Ｒ）−Ｎ−（２−（２−（１０，ＩＩ−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾＩ：ａ、ｄ ）シクロへブテン−５−イリデン）エトキシ）−エチル）−３−ピペリジンカル ボン酸ハイドロクロライド乾燥ＴＨＦ（１００ｍｌ）中に１０．１１−ジヒドロ −５Ｈ−ジベンゾ（ａ、ｄ）シクロへブテン−５−オン（９，４ｇ、０．０４５ モル）を有する溶液を、窒素雰囲気下に置く。ＴＨＦ中にビニルマグネシラｌ、 ブロマイドを有する溶液（１００ｍ１．０．５Ｍ）を、反応温度を３０−３５° Ｃて保つ割合で加える。添加の終了時に混合物を５０−６０”Ｃで１．５時間加 熱する。反応混合物を、氷−浴上て冷却し、水（５０ｍｌ）中に塩化アンモニウ ム（１０ｇ）を有する溶液を慎重に加える。ジエチルエーテル（！００ｍ１）を 加え、相を分離する。水性相をジエチルエーテル（１００ｍｌ）で抽出し、−緒 にされた有機相を硫酸ナトリウムを介して乾燥する。溶剤を減圧で蒸発し、残留 物を生じ、これをジクロロメタンで２回再蒸発し、粗５−エチルー１０．１１− ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ（ａ、ｄ）シクロへブテン−５−オール比８ｇを生じ る。

上記粗アルコール（９，２ｇ）をジクロロメタン（１００ｍｌ）中に溶解し、混 合物を水浴上に置く。ジクロロメタン（５０ａ＋１）中にトリメチルシリルブロ マイド（６，６ｇ、　０．０４３モル）を有する溶液を３０分以内に滴加する。

添加が終了した時に、混合物を室温で４５分間撹拌する。氷水（５０ｍｌ）及び 飽和水性重炭酸ナトリウム溶液（２００ａ＋１）を加える。相を分離し、有機相 を硫酸ナトリウムを介して乾燥する。溶剤を減圧で蒸発し、残留物を生じ、これ をシクロヘキサンで再蒸発する。これは粗５−（２−ブロモエチリデン）−１０ ，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ（ａ、ｄ）シクロヘプテン１０．５ｇを生じ る。

ヘキサン中にｎ−ブチルリチウムを有する溶液（１２ｍ１．２．５Ｍ）を、窒素 雰囲気下で氷−冷却されたエチレングリコール（２５ｍｌ）に滴加する。添加が 終了した時に、混合物を室温で３０分間撹拌する。シクロヘキサン（２０ｍｌ） 中に上記粗ブロマイド（７，１ｇ）を有する溶液を、−回で加え、ヘキサンを激 しい撹拌で除去し、強い窒素が流出する。次いで反応混合物を室温で６８時間撹 拌する。水（３０ｍｌ）を加え、混合物を酢酸エチル（３Ｘ５０ｍりで抽出する 。−緒にされた有機抽出物を硫酸ナトリウムを介して乾燥し、溶剤を減圧で蒸発 する。油状残留物を、溶離剤としてＴＨＰとｎ−へブタン（３・７）の混合物を 用いてシリカゲル（１５０ｇ）上でカラムクロマトグラフィー分離する。適切な 分画を集めて、５−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチリデン）−１０、Ｉ Ｉ−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ（ａ、ｄ）シクロヘプテン２．４ｇを油として生 じる。ＴＬＣ：ｒｆ＝ｏ、＋８（Ｓｌｏｔ　：　Ｔ）ＩＦ／ｎ−へブタン＝３ニ ア）。

乾燥ＴＨＦ　（４０ｍｌ）中に上記アルコール（３，７ｇ、　１３．２ｍｍｏｌ ）を有する溶液を、窒素雰囲気下に置き、ついで氷−浴上に置く。ヘキサン中に ローブチルリチウムを有する溶液（３，７ｎ＋１．２．５Ｍ）を、滴加し、混合 物をもう１５分間撹拌する。Ｐ−）ルエンスルホニルクロライド（２，５ｇ、　 １３．２ｍｍｏｌ）を−回で加え、混合物を氷−浴上で１時間撹拌する。溶剤を 、浴温度を２０゛ｃ以下に保ちながら減圧で蒸発する。残留物をアセトン（２５ ｍｌ）中に溶解し、エチル（Ｒ）−３−ピペリジンヵルボンギシラート（３，１ ｇ、　１９゜８ｗｕｎｏｌ）及び炭酸カリウム（３，３ｇ、　２４．０ｍ＋＋＋ ｏｌ）を加える。混合物を室温で１４０時間撹拌する。混合物を濾過し、溶剤を 減圧て蒸発する。′別状残留物を、溶離剤として酢酸エチル及びローへブタン（ １：Ｉ）の混合物を用いてシリカゲル（２００ｇ）上でカラムクロマトグラフィ ー分離する。適切な分画を集めて油として（Ｒ）−Ｎ−（２−（２−（１０，１ １−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ（ａ、ｄ３ジクロロへブテン−５−イリデン）エ トキシ）エチル）−３−ピペリジンカルボン酸エチルエステル１．７ｇを生しる 。ＴＬＣ：　ｒｆ：ｏ、＋９（ＳｉＯｌ・酢酸エチル／ｎ−へブタン＝１：Ｉ） 。

ト記エステル（１，７ｇ、　４．Ｉｍｍｏｌ）を、エタノール（１５ｍｌ）中に 溶解し、４Ｎ水酸化ナトリウム溶液（３，５ｍｌ　）を加える。混合物を室温で ５時間激しく撹拌する。ジクロロメタン（３００ｍｌ）を加え、次いてＩＩＨＩ まで４Ｎ塩酸溶液を加える。混合物を数分間激しく撹拌し、相を分離する。有機 相を硫酸ナトリウムを介して乾燥し、溶剤を減圧で蒸発する。残留物を２回アセ トンで、１回酢酸エチルで、１回ジエチルエーテルで再蒸発し、アセトンから再 結晶される固体として目的化合物１．７ｇを生じる。

Ｍ、Ｐ、　＋５７−１５９°Ｃ９Ｃ□Ｈ３゜ＣＩＮ島に対する計算値：Ｃ，７０ ，２％：Ｈ，７，１％：Ｎ、３，３％：測定値：Ｃ，７０，１％：Ｈ，７，１％ ：Ｎ、３．２％。

シー （Ｒ）−Ｎ−（２−（２−（１０，ＩＩ−ジヒド０−５Ｈ−ジベンゾ（ａ、ｄ） シクロへブテン−５−イル）エトキシ）エチル）−３−ピペリジンカルボン酸ハ イドロクロライド例３て製造された酸（０，２ｇ、　０．５ｍｍｏりをメタノー ル（ＩＯｍｌ）中に溶解し、水素の雰囲気下に１６時間室温で炭素触媒上（５０ ％水性ペースト）の１０％パラジウムの存在下に撹拌する。混合物を濾過し、溶 剤を減圧で蒸発し、油状残留物を生じ、こ化合物 Ｍ、Ｐ、　１４７−１４８°Ｃ９ ’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ）６４．２４（ｂｒｓ、　ＩＨ）。

氾 （Ｒ）−Ｎ−（３−（２−（１０，１１−ジヒドロ−５８−ジベンゾ（ａ、ｄ） シクロへブテン−５−イリデン）エトキシ）−１−プロピル）−３−ピペリジン カルボン酸ハイドロクロリドヘキサン中にｎ−ブチルリチウムを有する溶液（１ ６，８ｍｌ、　２．５Ｍ）を氷冷されたプロピレングリコール（２５ｍｌ）に窒 素雰囲気下に滴加する。添加が終了した時に、混合物を室温で１５分間撹拌する 。粗５−（２−ブロモエチリデン）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ（ ａ、ｄ）シクロヘプテン（１０，１ｇ、例３中に記載された様に製造）の溶液を １回で加え、反応混合物を室温で４２時間撹拌する。水（４０ｍｌ）を加え、混 合物を酢酸エチル（３ｘ７５ｍｌ）で抽出する。−緒にされた有機抽出物を水（ １５ｍりで洗滌し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を減圧で蒸発する。油状残留 物を、溶離剤としてＴＨＦとｎ−へブタン（３ニア）の混合物を用いてシリカゲ ル（２００ｇ）上でカラムクロマトグラフィーに付す。適切な分画を集めて、油 として５−（２−（３−ヒドロキシプロピルオキシ）エチリデン）−１０，１１ −ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ（ａ、ｄ）シクロヘプテン４．２ｇを生じる。ＴＬ Ｃ：ｒｆ＝０．１８（ＳｉＯｔ；　ＴＨＰ／ｎ−ヘプタン＝３ニア）。

ＴＨＦ（３０ｍｌ）中に上記アルコール（４，２ｇ、　１４．３ｍｍｏｌ）を有 する溶液を、窒素雰囲気下に置き、次いで氷−浴上に置く。ヘキサン中にローブ チルリチウムを有する溶液（５，７ｇ、　２．５Ｍ）を、１５分間滴崩し、混合 物をもう１５分間撹拌する。Ｐ−）ルエンスルホニルクロライド（２，７ｇ、　 １４．０ｇｍｏｌ）を１回で加え、次いで混合物を室温で３０分間撹拌する。溶 剤を低い浴温度で保ちながら減圧で蒸発する。油状残留物を、アセトン（２５ｍ ｌ）中に溶解し、エチル（Ｒ）−３−ピペリジン力ルポギシラート（３，３ｇ、 　２１．Ｏｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３，５ｇ、　２５．Ｏｎｗｕｏｌ）を 加える。混合物を室温で１２０時間撹拌する。混合物を濾過し、溶剤を減圧で蒸 発する。油状残留物を、溶離剤として酢酸エチルとｎ−へブタン（２：３）の混 合物を用いてシリカゲル（１００ｇ）上でカラムクロマトグラフィーに付す。適 切な分画を集めて、油どして（Ｒ）−Ｎ”（３−（２−（１０，１１−ジヒドロ −５Ｈ−ジベンゾ［ａ、ｄ］ジクロロブテン−５−イリデン）エトキシ）−１− プロピル）−３−ピペリジンカルボン酸エチルエステル３゜Ｏｇを生じる。ＴＬ Ｃ：ｒｆ’０．１９（Ｓｉｆｔ；酢酸エチル／ｎ−へブタン・ｌ：ｌ）。

上記エステル（２，５ｇ、　５．８ｍｍｏｌ）をエタノール（１５ｍｌ）中に溶 解し、４Ｎ水酸化ナトリウム溶液（４，３ｍ１）を加える。混合物を室温で５時 間激しく撹拌する。４Ｎ−塩酸溶液をｐＨ１まで加え、次いでジクロロメタン（ ４００ｍｌ）を加える。混合物を数分間激しく撹拌し、相を分離する。有機相を 硫酸ナトリウムを介して乾燥し、溶剤を減圧で蒸発する。残留物を２回アセトン で、１回酢酸エチルで蒸発し、アセトン（１５ｓＬ）中に溶解し、結晶化のため に放置する。これは固体として目的化合物１．９ｇを生じる。

Ｍ、Ｐ、　７８−８０°Ｃ１Ｃ□Ｈ１ｔＣＩＮＯ１，３／４１（，０に対する計 算値：Ｃ，６８，６％、Ｈ，７，４％：Ｎ、３．１％、Ｃ１，７，８％：測定値 ：Ｃ，６８，３％：Ｈ，７，３％；Ｎ、３．０％、Ｃ１，７，８％。

例６ （Ｒ）−Ｎ−（３−（２−（１０，１１−ジヒドｔニア−５）１−ジベンゾ（ａ 、ｄ）シクロへブテン−５−イル）エトキシ）−１−プロピル）−３−ピペリジ ンカルボン酸ハイドロクロリド例５で製造された酸（０，５ｇ、　１．Ｉｎ＋ｍ ｏりをメタノール（１５ｓＬ）中に溶解し、水素の雰囲気下で８時間室温で炭素 触媒（５０％水性ペースト）上の１０％パラジウムの存在下に撹拌する。混合物 を濾過し、溶剤を減圧で蒸発し、油状残留物を生じ、これをアセトンから再−蒸 発し、次いでアセトンと酢酸エチルの混合物から結晶化する。これは無定形固体 として目的化合物０．３ｇ　（６０％）を生じる。

Ｍ、Ｐ、　８０−８１”Ｃ。

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）６４．２１（ｂｒｓ、　ＩＩ（）。

例７ （Ｒ）−Ｎ−（２−（（（１０，１１−ジヒドロ−５８−ジベンゾ（ａ、ｄ）シ クロへブテン−５−イリデン）アミノ）オキシ）−エチル）−３−ピペリジンカ ルボン酸ハイドロクロライド１０．１１−ジヒドｌニアー５Ｈ−ジベンゾ（ａ、 ｄ）シクロへブテン−５−オン（９，４ｇ、　４５ｎｖｎｏｌ）とヒドロキシル アミンハイドロクロライド（６，３ｇ、　９０ｍｍｏｌ）ピリジン（６０ｓＬ） の混合物を、還流温度で４８時間加熱する。ヒドロキシアミンハイドロクロライ ドのもう一つ（６，３ｇ、　９０ｎｖｎｏｌ）を加え、還流温度での加熱を、も う２４時間続ける。反応混合物を冷やし、溶剤を減圧で蒸発し、油状残留物を生 じ酢酸エチル（１００ｓＬ）と１０％水性クエン酸溶液（１００ｓＬ）の混合物 中に溶解する。相を分離し、水性相を酢酸エチル（５０ｓＬ）で抽出する。−緒 にされた有機相を水性クエン酸溶液（５０ｓＬ）で抽出する。分離された有機相 をブラインで洗滌し、硫酸ナトリウムを介して乾燥する。

溶剤を減圧蒸発して、固形残留物とし、シクロヘキサンから再結晶する。これは 固体としてオキシム誘導体５．４ｇを生じる。ＴＬＣ：ｒｆ’０．６１　（ＳＩ Ｏ！　；ジクロロメタン／メタノール＝１９：１）。

上記オキシム誘導体（１，０ｇ、　４．５ｍｍｏｌ）　、テトラブチルアンモニ ウムブロマイド（０，１５ｇ、　０．５ｍｍｏｌ）及び１．２−ジブロモエタン （３，８ｍ１）の氷冷された混合物に、１２Ｍ水酸化ナトリウム（５ｍｌ）を加 える。反応混合物を４．５時間激しく撹拌する。耐塩酸溶液（５０ｓＬ）及びジ エチルエーテル（２５ｓＬ）を加える。相を分離し、水性相をジエチルエーテル （２５ｓＬ）で抽出する。−緒にされた有機相を５％重炭酸ナトリウム溶液、ブ ラインで抽出し、硫酸ナトリウムを介して乾燥する。溶剤を減圧で蒸発し、残留 物を生じ、これを連続的にエタノール、トルエン、メタノール及びジクロロメタ ンて再−蒸発する。これは粗２−（（（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ （ａ、ｄ）シクロペンテン−５−イリデン）アミノ）オキシ）−エチルブロマイ ド１．４ｇを油として生じる。

ＴＬＣ：ｒｆ’０．６５（Ｓ＋Ｏｔ　ニジクロロメタン）。

メチルイソブチルケトン（４０ｓＬ）中に２−（（（１０，１１−ジヒドロ−５ Ｈ−ジベンゾ（ａ、　ｄ）シクロへブテン−５−イリデン）−アミハオキシ）エ チルブロマイド（１，４ｇ、　４．２ｍｍｏｌ）を有する溶液に、炭酸カリウム （４，７ｇ、　３４ｗ＋ｏｌ）及びエチル（Ｒ）−３−ビベリジンカルボキシラ ートタルトラート（２，６ｇ、　８．５＋ｎｍｏりを加え、懸濁液を還流温度で ３日間加熱する。冷却された反応混合物を濾過し、溶剤を濾液から減圧で蒸発す る。油状残留物を、酢酸エチル（５０ｓＬ）及び水（５０ｓＬ）の混合物中に溶 解する。３４％水性酒石酸溶液をｐＨ４まで加える。相を分離し、水性相を酢酸 エチル（２５ｓＬ）で抽　、出する。−緒にされた有機相を３４％水性酒石酸溶 液（２Ｘ５ｍｌ）で抽出し、有機抽出物を捨てる。酸性水性相を一緒にし、３回 水で希釈し、酢酸エチル（４０ｓＬ）を加える。４Ｎ水酸化ナトリウム溶液をｐ Ｈ７まで加え、相を分離する。有機相をブラインで洗滌し、硫酸ナトリウムで乾 燥する。溶剤を減圧で蒸発し、油として（Ｒ）−Ｎ−（２−（（（１０，１１− ジヒドロ−５８−ジベンゾ（ａ、ｄ）シクロへブテン−５−イリデン）アミノ） オキシ）エチル）−３−ピペリジンカルボン酸エチルエステルＩｇを生じる。Ｔ ＬＣ：ｒｆ＝０．３９（Ｓｉｆｔ　ニジクロロメタン／メタノール／酢酸＝２０ ：２：１）。

上記エステル（１，０ｇ、　３、Ｏｍｍｏｌ）をエタノール（２５ｓＬ）中に溶 解し、４Ｎ水酸化ナトリウム溶液（３，４ｍ１）を加える。混合物を室温で２２ 時間激しく撹拌する。溶剤を減圧で蒸発し、油状残留物を生じる。ジクロロメタ ン（７５ｓＬ）を加え、混合物を氷−浴上で冷却する。濃塩酸溶液（１，６ｍ１ ）を加える。混苔物を数分間激しく撹拌し、相を分離する。有機相を硫酸ナトリ ウムを介して乾燥し、溶剤を減圧で蒸発するＭ、Ｐ、１１９°Ｃ０ ’ＨＮ′！ｌＪＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）６４．５−４．６（ｍ、　２Ｈ）。

ジクロロメタン（ＬＱＯｍｌ）中に１０．１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ（ａ 、ｄ）シクロヘプテン−５−カルボキシアルデヒド（１１，３ｇ、　５１ｏｖｎ ｏ１．　Ａｃｔａ　Ｃｈｅｍ、　５ｃａｎｄ、　１９７８．８３３゜１００−１ ０３中に記載されたのと同様な方法で製造）及びテトラブチルアンモニウムブロ マイド（１，６４ｇ、　５．１ｍ＋ｎｏ１）を有する溶液に、１．２−ジブロモ エタン（６２ｓＬ）及び１２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（１００ｓＬ）を加える。

反応混合物を一晩激しく撹拌し、ジクロロメタン（１００ｓＬ）を加える。相を 分離し、水性相をジクロロメタン（１００ｓＬ）で抽出する。−緒にされた有機 相を０．２Ｍ塩酸溶液（１００ｓＬ）　、ブラインで（２５ｓＬ）洗滌し、硫酸 ナトリウムで乾燥する。溶剤を減圧で蒸発し、２−（（（１０，１１−ジヒドロ −５）１−ジベンゾ（ａ、ｄ）シクロへブテン−５−イリデン）メトキシ）エチ ル）ブロマイド１４．１ｇを生じる。ＴＬＣ：ｒｆ□０．４８（Ｓｉｎ、酢酸エ チル／ｎ−へブタン＝ｌ：４）。

アセトン（１００ｓＬ）中に２−（（１０，１１−ジヒドロ−５８−ジベンゾ（ ａ、ｄ）シクロへブテン−５−キリデン）−メトキシ）エチルブロマイド（１４ ，０ｇ、　４２．５ｍｍｏｌ）を存する溶液に、炭酸カリウム（２３，５ｇ、　 ＋７０柵ｏ１）、ヨウ化カリウム（０，７ｇ）及びエチル（Ｒ）−３−ピベリジ ンカルボキシラートタルトラート（１９，６ｇ、　６４ｍｍｏｌ）を加える。懸 濁液を室温で３日間撹拌する。反応混合物を濾過し、溶剤を濾液から減圧で蒸発 する。油状残留物を、酢酸エチル（１５０ｓＬ）中に溶解する。３４％水性酒石 酸溶液（ｌｏＯｍｌ）を加え、ｐＨを４Ｍ水性水酸化ナトリウム溶液で２．５に 調整する。相を分離し、有機相を重炭酸ナトリウムの２．５％水性溶液（１００ ｓＬ）及び５％水性重炭酸ナトリウム溶液（２５ｓＬ）で洗滌する。−緒にされ た水性相を酢酸エチル（１００ｓＬ）で抽出する。−緒にされた有機相を硫酸マ グネシウムを介して乾燥する。溶剤を減圧で蒸発し、油として（Ｒ）−Ｎ−（２ −（（１０，Ｉｔ−ジヒドロ−５８−ジベンゾ（ａ、ｄ）シクロへブテン−５− イリデン）メトキシ）エチル）−３−ピペリジンカルボン酸エチルエステル１２ ．０ｇを生じる。ＴＬＣ：ｒｆ；ｏ、　４５（Ｓ＋Ｏｔ　：　ジクロロメタン／ メタノール／酢酸＝２０：２：１）。

上記エステル（２，０ｇ、　４．９ｎｖｏｏｌ）をエタノール（２０ｓＬ）中に 溶解し、４Ｎ水酸化ナトリウム溶液（４，９ｍ１）を加える。混合物を５０℃で ２時間撹拌する。４Ｍ水性塩酸溶液（６，２ｍ１）を加え、次いでジクロロメタ ン（５０ｓＬ）を加える。相を分離し、水性相をジクロロメタン（５０ｓＬ）で 抽出する。−緒にされた有機相を水（１０ｓＬ）で洗滌し、次いて硫酸マグネシ ウムを介して乾燥する。溶剤を減圧で蒸発し、残留物を減圧で乾燥して、固体と して目的化合物１．７１ｇを生じる。

閂、Ｐ、　１ｌｌ−１１４°Ｃ（分解）　、　ＣｔａＨ２ｓＣＩＮＯｓｌ／２Ｈ ｔＯに対する計算値：Ｃ，７０，６％、Ｈ，７，２％：Ｎ、３．３％＋Ｃ１，４ ，２％：測定値：Ｃ，７０，２％：Ｈ１７，０％、　Ｎ、　３．２％＋Ｃ１，４ ，５％。

例９ Ｎ−（２−（２−（＋０．　ＩＩ−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ（ａ、ｄ）シクロ へブテン−５−イル）エトキシ）エチル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−３ −ピペリジンカルボン酸ハイドロクロリド ジオキサン（２５ｓＬ）中に５−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチリデン ）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ（ａ、ｄ〕シクロヘプテン（２，４ ｇ、例３て記載した様に製造）を存する溶液を、ＩＯ気圧で、１６時間室温で炭 素触媒（５０％水性ペースト）上の１０％パラジウムの存在下で水素添加する。

混合物を濾過し、溶剤を減圧で蒸発し、油状残留物を生じ、これを四塩化炭素か ら再−蒸発する。これは油として２−（２−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジ ベンゾ（ａ、ｄ）シクロへブテン−５−イル）エトキシ）エタノール２，２ｇを 生じる。

ＴＨＦ（２０ｓＬ）中に上記アルコール（２，２ｇ、　７．４％ｗｎｏｌ）を有 する溶液を、窒素雰囲気下に置き、次いで氷−浴上に置く。ヘキサン中にｎ−ブ チルリチウムを有する溶液（３，０ｇ、　２．５Ｍ）を滴加えし、混合物を１５ 分間撹拌する。メタンスルホニルクロライド（０，８５ｇ、　７．４ｍｍｏｌ） を１回で加え、次いで混合物を氷−浴上で４５分間撹拌する。

溶剤を減圧で蒸発し、残留物をアセトン（２５ｓＬ）中に溶解する。エチル！、 ２．５．６−チトラヒドロー３−ピリジンカルボキシラートハイドロクロライド （１，５ｇ、　７．８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２，５ｇ、　１８ａｎｏｌ ）を加える。混合物を還流温度で１６時間撹拌する。混合物を濾過し、溶剤を減 圧で蒸発する。油状残留物を、溶離剤として酢酸エチルとｎ−へブタン（１：１ ）の混合物を用いてシリカゲル（１５０ｇ）上でカラムクロマトグラフィーに付 す。適切な分画を集めて、油としてＮ−（２−（２−（１０，１１−ジヒドロ− ５Ｈ−ジベンゾ（ａ、ｄ）シクロへブテン−５−イル）エトキシ）エチル）−１ ，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボン酸エチルエステル１．３ｇ を生じる。ＴＬＣ：ｒｆ＝０．１４（ＳｉＯ２：酢酸エチル／ｎ−ヘプタン＝１ ：１）。

上記エステル（１，３Ｇ、　３．１ｎｗｎｏｌ）をエタノール（１（ｍｌ）中に 溶解し、４Ｎ水酸化ナトリウム溶液（２，３ｎ＋ｌ）を加える。混合物を室温で ４時間撹拌する。４Ｎ−塩酸溶液をｐｕｔまで加える。ジクロロメタン（４００ ｍｌ）を加え、混合物を数分間激しく撹拌し、相を分離する、有機相を硫酸ナト リウムを介して乾燥し、溶剤を減圧で蒸発する。残留物をアセトンで再−蒸発し 、アセトン（５０ｍｌ）中に溶解し、結晶化のために放置する。これは固体とし て目的化合物０．４５ｇを生じる。

Ｍ、Ｐ、　１５４−１５５℃、Ｃ−Ｈ５−ＣＩＮＯｓに対する計算値：Ｃ，７０ ，２％；Ｈ，７，１％：Ｎ、３．３％：Ｃ１，８，３％：測定値−Ｃ，７０，１ ％：　Ｈ，７，２％：Ｎ、３．１％；Ｃ１，８，２％。

例１０ （Ｒ）−Ｎ−（２−（（３−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ（ｂ、ｆ ）アゼピン−５−イル）−１−プロピル）オキシ）エチル）−３−ピペリジンカ ルボン酸ハイドロクロライド乾燥ジブチルエーテル（６０ｎ＋＋）中に１０．１ １−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ（ｂ、ｆ）アゼピン（８，１ｇ、　４０１ＴＩＩ Ｔｌｏｌ）を有する溶液に、窒素雰囲気下で保ち、ＮａＨ（１，６ｇ、　４０ａ ｎｏｌ、　６０％油分散液）を慎重に加える。反応混合物を還流温度で４時間加 熱し、次いて８００Ｃに冷却する。３−ブロモ−！−プロピル　テトラヒドロ− ２−ピラニルエーテル（１０゜７ｇ、４８ｎｗｎｏｌ）を加え、混合物を還流温 度で１６時間加熱する。冷却された反応混合物に水（２０ｍｌ）を加え、相を分 離する。有機相から溶剤を蒸発し、残留物をＭｅＯＨ（１５０ｍｌ）と４Ｎ水性 ＨＣＩ溶液（５０ｍｌ）の混合物中に溶解する。混合物を還流温度で！５分間加 熱し、次いで１時間ＲＴで撹拌する。水（２５０ｍｌ）を加え、混合物を酢酸エ チル（２Ｘ２００ｍｌ）で抽出する。−緒にされた有機抽出物を乾燥しくＮａｔ ＳＯａ）、濾過し、溶剤を減圧で蒸発する。これは残留物を生じ、これを溶離剤 としてｎ−へブタンと酢酸エチル（３：２）の混合物を用いてシリカゲル（２０ ０ｇ）上でカラムクロマトグラフィーに付して、油として３−（１０，１１−ジ ヒドロ−５Ｈ−ジベンズ（ｂ、ｆ）アゼピン−５−イル）−１−プロパツール５ ．５ｇを生じる。ＴＬＣ：ｒｆ＝０．３０（ＳｉＯｔ：　ｎ−ヘプタン／酢酸エ チル＝１：ｌ）。

ＮａＨ（０，４０ｇ、　１０ａｎｏｌ、６０％油分散液）、３−（１０，１＋− ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ（ｂ。

ｆ）アゼピン−５−イル）−１−プロパツール（２，５ｇ、　１０ａｎｏｌ）及 び乾燥ジブチルエーテル（２５ｍｌ）の混合物を、１６時間還還流間で窒素雰囲 気下に撹拌する。反応混合物を冷却し、２−ブロモエチルテトラヒドロ−２−ピ ラニルエーテル（２，５ｇ、　１２ａｎｏｌ）を加える。次いで混合物を還流温 度に加熱し、そこで１６時間保つ。冷却された混合物に、水（ＩＯｍｌ）を加え 、相を分離する。有機相から、溶剤を減圧で蒸発し、残留物を生じ、これを溶離 剤としてｎ−へブタンと酢酸エチル（７：３）の混合物を用いてシリカゲル（２ ００ｇ）上でカラムクロマトグラフィーに付す。これはテトラヒドロ−２−ピラ ニル中間体１．５ｇを生じる。ＴＬＣ：ｒｆ’０．５５（ＳｉＯｔ：　ｎ−へブ タン／酢酸エチル・１：１）。中間体をメタノール（３０ｍｌ）及び４Ｎ水性塩 酸溶液（１５ｍｌ）の混合物中に溶解し、混合物を還流温度で１５分間加熱する 。反応混合物を冷却し、メタノールを減圧で蒸発する。水を加え、混合物を酢酸 エチルで抽出する。有機抽出物を５％水性重炭酸ナトリウム溶液で洗滌し、硫酸 ナトリウムで乾燥し、溶剤を減圧で蒸発する。これは油として２−（（３−（１ ０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ（ｂ、ｆ）アゼピン−５−イル）−プロピ ル）オキシ）−エタノール０．６ｇ（２０％）を生じる。ＴＬＣ：ｒｆ＝０．３ ３（ＳｉＯｔ：ｎ−へブタン／酢酸エチル＝１：１）。

ＴＨＦ（１５ｍｌ）中に上記アルコール（０，６０ｇ、　２．０ｎｖｎｏｌ）を 有する溶液を、窒素雰囲気下に置き、次いで氷−浴上で冷却する。ヘキサン中に ｎ−ブチルリチウムを有する溶液（０，８８ｍ１．２．５Ｍ）を１０″Ｃで滴加 する。添加が終了した時に混合物をｌＯｏＣで３０分間撹拌する。メタンスルホ ニルクロライド（０，２５ｇ、　２．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で ９０分間撹拌する。溶剤を減圧で蒸発し、残留物が残存し、これをアセトン（２ ０ｍｌ）中に溶解する。エチル（Ｒ）−３−ピペリジンカルボキシラート（０， ５０ｇ、　３．Ｏｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０，７ｇ、　５．Ｏｍｍｏｌ） を加え、懸濁液を室温で１６時間撹拌し、還流温度で７時間加熱する。冷却され た反応混合物を濾過し、溶剤を減圧で蒸発する。油状残留物を、溶離剤として酢 酸エチルとｎ−へブタン（２：３）の混合物を用いてシリカゲル（１５０ｇ）上 でカラムクロマトグラフィーに付す。適切な分画を集めて、油として（Ｒ）−Ｎ −（２−（３−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ（ｂ、ｆ）アゼピン− ５−イル）−１−プロピル）オキシ）エチル−３−ピペリジンカルボン酸エチル エステル０゜４ｇを生じる。

上記エステル（０，４ｇ、　０．９２ａｎｏｌ）をエタノール（１０＋ｏｌ）中 に溶解し、４Ｎ水酸化ナトリウム溶液（０，７０ｍ１）を加える。混合物を室温 で４時間撹拌する。４Ｎ−塩酸溶液をｐＨ１まで加える。ジクロロメタン（３０ ０ｍｌ）を加え、相を分離する。有機相を硫酸ナトリウムを介して乾燥し、溶剤 を減圧で蒸発する。残留物をアセトンで再−蒸発し、酢酸エチル及びアセトンの 混合物中に溶解し、結晶化のために放置する。

これは固体として目的化合物０．１３ｇを生じる。

Ｍ、Ｐ、　＋３０−１３２°Ｃ，Ｃ＊ｓＨ＊５ＣＩＮｔＯｓに対する計算値：Ｃ ，６７，５％：　Ｈ，７，５％：Ｎ、６．３％：測定値：Ｃ，６７，３％：Ｈ， ７，７％＋Ｎ、６．１％。

例１１ Ｅ／Ｚ−（Ｒ）−Ｎ−（２−（（（１０，１１−ジヒドロ−５）１−ジベンゾ（ ａ、ｄ）シクロへブテン−５−イル）メチレン）アミノ）オキシ）エチル）−３ −ピペリジンカルボン酸ハイドロクロリド ９６％エタノール（５０ｍｌ）中に１０．１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ（ａ 、ｄ）シクロヘプテン−５−イル）カルボキシアルデヒド（１１，５ｇ、　５２ ａｎｏｌ、　Ａｃｔａ　Ｃｈｅｗ、　５ｃａｎｄ、　Ｂ　１９７９、３３．１０ ０と同様に製造）とヒドロキシルアミンハイドロクロライド（７，２ｇ、　１０ ３ｎｗ１０３ｎの混合物を、室温で２日間撹拌する。１０％クエン酸溶液（１０ ０ｍｌ）を酢酸エチル（１００ｍｌ）と共に加える。相を分離し、有機相を連続 的に１０％水性クエン酸溶液（５０ｍｌ）　、過剰の飽和重炭酸ナトリウム溶液 及びズラインで洗滌する。有機相を硫酸マグネシウムを介して乾燥し、溶剤を減 圧で蒸発し、残留物を生じ、これをシクロヘキサンから再結晶する。これは２− （１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ。

ｄ〕シクロペンテン−５−イル）カルボキシアルデヒドオキシム５．２ｇを固体 として生じる。

上記オキシム誘導体（５，４ｇ、　２３ｎｗａｏｌ）テトラブチルアンモニウム ブロマト（０，７３ｇ、　２．３ｎｗｎｏｌ）及び１．２−ジブロモエタン（１ ９，６０１１）の氷冷された混合物に、１２Ｍ水酸化ナトリウム（３０ｍｌ）を 加える。反応混合物を１．５時間激しり険悸する。相を分離し、水性相をトルエ ンの少量で抽出する。−緒にされた有機相をもう１つの量のトルエン（５０＋ｎ ｌ）で希釈し、連続的に水性クエン酸溶液（ｐＨ６）　、過剰の飽和重炭酸ナト リウム溶液及びブラインで洗滌する。有機相を硫酸マグネシウムを介して乾燥し 、溶剤を減圧で蒸発し、油状残留物を生じ、これは連続的にメタノール及びジク ロロメタンで再−蒸発する。これは油として粗２−（（（（１０，１１−ジヒド ロ−５Ｈ−ジベンゾ（ａ、ｄ）シクロへブテン−５−イル）メチレン）アミノ） オキシ）エチルブロマイド７．８ｇを生じる。ＴＬＣ：ｒｆ＝０．６２（ＳｉＯ ｖ：　ジクロロメタン）。

アセトン（１００ｍｌ）中に上記粗ブロマイド（７，０ｇ、　２０ｎｗｎｏｌ） を存する溶液に、炭酸カリウム（１６，８ｇ、　１２２ｍｍｏり及びエチル（Ｒ ）−３−ビリジンカルボキシラートタルトラ−）（１２，５ｇ、　４１ｎｙ＋ｎ ｏｌ）を加え、懸濁液を室温で２．５日撹拌する。溶剤を減圧で蒸発し、残留物 を酢酸エチル（１００ｍｌ）及び水（１００ｍｌ）の混合物中に溶解する。相を 分離し、水性相を酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出する。水（１００ｍｌ）を−緒 にされた有機抽出物に加え、ｐＨを３４％水性酒石酸溶液で４に調整する。相を 分離し、有機相を３４％水性酒石酸溶液（３ｘ１８ｍｌ）で抽出する６３つの一 緒にされた水性酒石酸抽出物を、氷水（２５０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチルを加 える（１５０＋＋＋１）。４Ｎ水酸化ナトリウム溶液をｐＨ７まで加え、相を分 離する。有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液及びブラインで洗滌する。硫酸ナト リウムで乾燥後、溶剤を減圧で蒸発し、油として（Ｒ）−Ｎ−（２−（（（１０ ，１１−ジヒド０−５１４−ジベンゾ（ａ、ｄ）シクロへブテン−５−イル）メ チレン）アミハオキシ）エチル）−３−ピペリジンカルボン酸エチルエステル６ ｇを生じる。ＴＬＣ：ｒｆ＝０．２０（ＳｉＯｔ：酢酸エチル／ｎ−ヘプタン＝ ｌ：１）。

上記エステル（５，Ｏｇ、　１２ｍ５ｏｌ）をエタノール（１００ｍｌ）中に溶 解し、耐水性水酸化ナトリウム溶液（２７ｍｌ）を加える。混合物を室温で１６ 時間撹拌する。溶剤を減圧で蒸発し、油状残留物を生じる。ジクロロメタン（１ ６０＋＋＋１）を加え混合物を氷−浴上で冷却する。濃塩酸溶液（５，５ｍ１） を加える。混合物を数分間激しく撹拌し、相を分離する。有機相を硫酸マグネシ ウムを介して乾燥し、溶剤を減圧で蒸発し、泡として目的化合物４．１ｇを生じ る。単離された材料はＥ／Ｚ異性体のほぼｌ：５混合物から成る。

Ｍ、Ｐ、　ＩＩＱ°Ｃ１ 重ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）δ主異性体：　５．０３（ｄ、　ＩＨ）、　？、 ９４（ｄ、　ＩＨ）：微量異性体：　５．４９（ｄ、　１）ｔ）、　７．５７（ ｄ、　ＩＨ）。

例１２ （Ｒ）−Ｎ−（２−（２−（５，６，７，１２−テトラヒドロジベンズ（ｂ、ｇ ）アゾシン−１２−イル）エトキシ）エチル）−３−ピペリジンカルボン酸ハイ ドロクロライドトルエン（５℃ｍ＋）中に５．６．７．１２−テトラヒドロジベ ンズ（ｂ、ｇ）アゾシン（２，５ｇ。

１２ｍｏ１．　Ｃｈｅａ、　Ｐｈａｒｔ　Ｂｕｌｌ、　１９７８．２６．９４２ −９５０に記載されたのと同様な方法で製造）と２−（２−（（テトラヒドロ− ２−ピラニル）オキシ）エトキシ）エチルクロライド（３，０ｇ、　１４ｍｏｌ ）を存する溶液に、ナトリウムアミドの懸濁液（１，５０ｇ、　１９ａｍｎｏｌ 、トルエン中で５０重量％懸濁液）を加える。反応混合物を還流温度で１０時間 加熱する。混合物を室温に冷却し、水（５２，５ｍ１）を慎重に加える。相を分 離し、水性相をトルエン（５０ｍｌ）で抽出する。−緒にされた有機相を水（２ ｘ１５ｍｌ）　、ブライン（１５ｍｌ）で洗滌し、硫酸マグネシウムを介して乾 燥する。溶剤を減圧で蒸発する。油状残留物を、溶離剤として酢酸エチルとロー へブタン（１：４）の混合物を用いてシリカゲル（１５０ｇ）上でカラムクロマ トグラフィーに付す。適切な分画を集めて、１２−（２−（２−（（テトラヒド ロ−２−ピラニル）オキシ）エトキシ）エチル）−５，６，７，１２−テトラヒ ドロジベンズ（ｂ、ｇ）アゾシン３．０ｇを生じる。ＴＬＣ：ｒｆ雰０．１１（ ＳｉＯｚ　：酢酸エチル／ｎ−へブタン＝ｌ：４）。

（３０ｍｌ）中に１２−（２−（２−（（テトラヒドロ−２−ピラニル）オキシ ）エトキシ）エチル）−５，６，７，１２−テトラヒドロジベンズ（ｂ、ｇ）ア ゾシン（３，Ｏｇ、　？、８閣ｏ１）を有する溶液に、４Ｍ水性硫酸溶液を加え る。混合物を、室温で１８時間撹拌する。反応混合物を水（１５０ｍｌ）と４Ｍ 水性水酸化ナトリウム溶液（６，５ｍ１）の混合物中に注ぐ。酢酸エチル（１０ ０ｍｌ）を加え、ｐＨを５％水性重炭酸ナトリウム溶液で８．５に調整する。相 を分離し、水性相を酢酸エチル（５０ｍ１．）で抽出し、硫酸マグネシウムで乾 燥する。溶剤を減圧で蒸発し、残留物をジクロロメタンて再−蒸発する。これは １２−（２−（５，６，７，１２−テトラヒドロジベンズ（ｂ、ｇ）アゾシン− １２−イル）エトキシ）エタノール２．１ｇを生じる。ＴＬＣ：ｒｆ＝０．３９ （Ｓｉｎ、　：　ジクロロメタン／メタノール＝Ｉ９：１）窒素雰囲気下に置か れた、上記アルコール（１，８ｇ、　６ｎｎｏｌ）、トリエチルアミン（２，５ ｍｌ　）及びトルエン（３（ｍｌ）の混合物を、氷−浴上で冷却する。トルエン （５ｍｌ）中にメタンスルホニルクロライド（１，７ｇ、　１２ｍｏｌ）を有す る溶液を滴加する。撹拌を４５分間氷−浴上で続け、次いで温度を環境温度にす る。水（２０ｍｌ）を加え、混合物を室温で１５分間撹拌する。相を分離し、水 性相をトルエン（２０ｍｌ）で抽出する。

−緒にされた有機相を５％水性重炭酸ナトリウム溶液で洗滌し、硫酸マグネシウ ムを介して乾燥する。溶剤を減圧で蒸発し、油を生じ、これをトルエン（３（ｍ ｌ）中に溶解する。この溶液に炭酸カリウム（２，９ｇ、　２１ｍｏｌ）及びエ チル（Ｒ）−３−ビベリジンカルボキシラートタルトラート（３，７ｇ、　１２ １１１０１）を加える。懸濁液をｉｏｏｏＣで２４時間加熱し、次いで環境温度 に冷却する。混合物を濾過し、固体をトルエン（２Ｏｎ＋１）で洗滌する。溶剤 を減圧で蒸発し、油状残留物を生じ、これを溶離剤として酢酸エチルとｎ−へブ タン（１：４−１：１）の混合物の傾斜を用いてシリカゲル（１５０ｇ）上でカ ラムクロマトグラフィーに付す。適切な分画を集めて、油として（Ｒ）−Ｎ−（ ２−（２−（５，６，７，１２−テトラヒドロジベンズ（ｂ、ｇ）アゾシン−１ ２−イル）−エトキシ）エチル）−３−ピペリジンカルボン酸エチルエステル！ 、　２７ｇを生じる。　ＴＬＣ：ｒｆ＝０．３９（ＳｔＯ＊ニジクロロメタン／ メタノール／酢１１１＝２０：２：１）。

上記エステル（１，２ｇ、　２．７ｎｎｏｌ）をエタノール（５ｎ＋１）中に溶 解する。４Ｎ水酸化ナトリウム溶液（２ｍｌ）と水（３ｍｌ）を加える。混合物 を５０℃で１時間撹拌しながら加熱する。水（２５ｍｌ）を加え、エタノールを 減圧で蒸発する。水性残留物をジエチルエーテル（２ｘ２５ｍ１．）で抽出し、 捨てる。次いで４Ｎ水性塩酸溶液（３ａ＋１）を水性相に加え、生じる酸性溶液 をジクロロメタン（２Ｘ５０ｍｌ）で抽出する。−緒にされたジクロロメタン抽 出物から、溶剤を減圧で蒸発し、残留物をアセトンで再−蒸発する。泡状残留物 をジエチルエーテルで滴定し、無定形固体０．７１ｇを生じ、これを２−プロパ ツール（３５ｍｌ）から再結晶する。減圧で乾燥後、目的化合物０．４５ｇが白 色固体として得られる。

Ｍ、Ｐ、　２０３．５−２０５．５℃、　Ｃｘ５Ｈｓ＊ＣＩＮ＊Ｏｓに対する計 算値：Ｃ１６７゜５％、　Ｈ，７，５％：Ｎ、６．３％：Ｃ１，８，０％：１１ １定値：Ｃ，６７，５％、　Ｈ，７，７％：Ｎ、６．０％：　Ｃ１，７，９％。

例１３ （Ｒ）−Ｎ−（２−（２−（６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ（ｂ、ｅ）ア ゼピン−５−イル）エトキシ）エチル）−３−ピペリジンカルボン酸ホルマート トルエン（２５ｍｌ）中に６，１１−ジヒドｏ−５）１−ジベンズ（ｂ、ｅ）ア ゼピン（５，Ｏｇ、　２６ｎｎｏｌ、　Ｃｏ１１．　Ｃｚｅｃｈｏｓｌｏｖ、　 Ｃｈｅｍ、　Ｃｏｎｗｎｕｎ、　１９５８．２３．１３３０）及び２−（２−（ （テトラq ドロ−２−ピラニル）オキシ）エトキシ）エチルクロライド（６，４ｇ、　３０ ｎｗｎｏｌ）を有する溶液に、ナトリウムアミドの懸濁液（５，Ｏｇ、　６４ｎ ｗｎｏ１．　）ルエン中で５０重量％懸濁液）を加える。反応混合物を還流温度 で８時間加熱する。混合物を室温に冷却（７、トルエン（５０ｍｌ）を慎重に加 える。相を分離し、有機相を！Ｎ水性塩酸溶液（２×１００１Ｔ１１）、過剰の ５％水性重炭酸ナトリウム溶液及びブライン（２５ｍｌ）で洗滌する。

硫酸マネシウムを介して乾燥後、溶剤を減圧で蒸発する。油状残留物を、溶離剤 として酢酸エチルとｎ−へブタン（１：４）の混合物を用いてシリカゲル（２５ ０ｇ）上でカラムクロマトグラフィーに付す。適切な分画を集めて、１２−（２ −（２−（（テトラヒドロ−２−ピラニル）オキシ）エトキシ）Ｔ−チル）−６ ，１１−ジヒドロ５Ｈ−ジベンズ（ｂ。

ｅ〕アゼピン２．６ｇを生じる。ＴＬＣ：ｒｆ・０．４１（Ｓｉ、Ｏｔ：酢酸エ チル／ｎ−ヘプタン＝ｌ：１）２−プロパツール（３０ｍｌ）中に１２−（２− （２−（（テトラヒドロ−２−ピラニル）オキシ）エトキシ）エチル）−５，６ ，７，１２−テトラジベンズ（ｂ、ｅ）アゼピン（２，９ｇ、　７．９ｎｎｏｌ ）を有する溶液に、４Ｍ水性硫酸溶液（６ｍｌ）を加える。混合物を室温で１時 間撹拌する。反応混合物を水（１００ｍｌ）とトルエン（２５ｍｌ）の混合物中 に注ぐ。相を分離し、有機相を過剰の飽和水性重炭酸ナトリウム溶液で洗滌する 。酸性水性相を水性水酸化ナトリウムでアルカリ性となし、トルエンで抽出する 。−緒にされた有機相をブラインで洗滌し、硫酸マグネシウムを介して乾燥する 。溶剤を減圧で蒸発し、８１２−（２−（６，ＩＩ−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ （ｂ、ｅ）アゼピン−５−イル）工１−キシ）エタノール２．２ｇを生じる。Ｔ ＬＣ：ｒｆ＝０．１７（Ｓｉｆｔ：酢酸エチル／ｎ−ヘプタン＝１．＋１）窒素 雰囲気下に置かれた、上記アルコール（２，１ｇ、　７．４ｎｎｏｌ）、トリエ チルアミン（２，６ｍ１）及びトルエン（３０ｍ＋１）の混合物を、氷−浴上で 冷却する。トルエン（５ｍｌ）中にメタンスルホニルクロライド（２，１ｇ、　 ＋５ｍｏｌ）を有する溶液を液加する。撹拌を４５分間氷−浴上で続け、次いて 温度を環境温度にする。水（２０ｍｌ）を加え、混合物を室温で１５分間撹拌す る。相を分離し、有機相を５％水性重炭酸ナトリウム溶液で洗滌し、硫酸マグネ シウムを介して乾燥する。溶剤を減圧で蒸発し、油を生じ、これをメチルイソブ チルケトン（４０ｍｌ）中に溶解する。この溶液に炭酸カリウム（３，６ｇ、　 ２６＋ｎｍｏｌ）及びエチル（Ｒ）−３−ビベリジンカルボキシラートタルトラ ート（４，６ｇ、　１５ｍ＋ｎｏｌ）を加える。懸濁液を４０℃で２４時間加熱 し、次いで還流温度で３時間加熱する。反応混合物を環境温度に冷却し、水（５ ０ｍｌ）を加える。相を分離し、有機相から溶剤を減圧で蒸発する。これは油状 残留物を生じ、これを溶離剤として酢酸エチルとｎ−へブタン（１：１）の混合 物を用いてシリカゲル（１２５ｇ）上でカラムクロマトグラフィーに付す。適切 な分画を集めて、油として（Ｒ）−Ｎ−（２−（２−（６，１１−ジヒドロ−５ Ｈ−ジベンズ（ｂ、ｅ）アゼピン−５−イル）−エトキシ）エチル）−３−ピペ リジンカルボン酸エチルエステル１．０ｇを生じる。ＴＬＣ：ｒｆ＝０．３６（ ＳｉＯｔ＋酢酸エチル）上記エステル（１，０ｇ、　２．４ｎｎｏｌ）をエタノ ール（２５ａ＋ｌ）中に溶解し、耐水酸化ナトリウム溶液（４，７ｍ１）を加え る。揮発性物を減圧で蒸発し、ジクロロメタン（１０（ｍｌ）で残留物に加える 。混合物を氷−浴上で冷却し、濃塩酸溶液（１，２ｍ１）を激しく撹拌しながら 液加する。相を分離し、有機相を硫酸マグネシウムを介して乾燥する。溶剤を減 圧で蒸発し、残留物をアセトンで数回再蒸発する。

残留物を、溶離剤としてジクロロメタンアセトニトリル及びギ酸（４：４：ｌ） の混合物を用いてシリカゲルＬでカラムクロマトグラフィーによってｔｌｌ製す る。適切な分画を集めて、溶剤を減圧で蒸発し、残留物を生じ、これをｎ−へブ タン、ジオ’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）６４．１３（ｍ、　ＩＨ）：　４．６ ７（ｍ、　ＩＨ）。

例１４ （Ｒ）−Ｎ−（２−（２−（５，６，１１，１２−テトラヒドロベンズ［：ｂ、 ｆ）アゾシン−１２−イル）エトキシ）エチル）−３−ピペリジンカルボン酸ハ イドロクロライド０゛Ｃに保たれたジクロロメタン（１５ｍｌ）中に２−（２− クロロエトキシ）エタノール（３，９ｇ、　３１ｎｎｏｌ）を存する溶液に、ト リエチルアミン（６，２ｇ、　６１ＦＭ＃ｏｌ）を加える。ジクロロメタン（１ ５ｍｌ）中にメタンスルホニルクロライド（３，６ｇ、　３１ｍｏｌ）を有する 溶液を、０℃以下の温度に保ちながら慎重に加える。添加が終了した時に、反応 混合物を一晩、室温で放置し、次いでジクロロメタン（１５０＋ａｉ’）で希釈 する。有機相を耐塩酸溶液（７５＋ｓｌ）及び水（７５＋ｓｌ）で洗滌し、硫酸 マグネシウムを介して乾燥する。溶剤を減圧で蒸発し、油として粗２−（２−ク ロロエトキシ）エチルメジラード６゜３ｇを生じる。

窒素雰囲気下に置かれたＴＨＰ（７５ｍｌ）中に５．６，１１．１２−テトラヒ ドロジベンズ（ｂ。

ｆ〕アゾシン（５，０ｇ、　２０■ｏｌ）を有する懸濁液を一６８℃に冷却する 。ヘキサン（１９ｍ１、４ｈｓｏｌ、　２．５Ｍ）中にｎ−ブチルリチウムを有 する溶液を一６０℃以下の温度に保ちながら滴加する。添加が終了した時に、撹 拌をこの温度で３０分間続け、次いで反応混合物を一晩室温で放置する。上記製 造されたメジラードを、乾燥ＴＨＦ（５（ｍｌ）中に溶解し、反応混合物に液加 する。添加が終了した時に、混合物を室温で１６８時間撹拌する。氷を加え（８ ０ｇ）　、相を分離する。水性相をジエチルエーテル（２×５０ｍ１）で抽出す る。−緒にされた有機抽出物を水（２ｘ５０ｎ＋Ｉ）で洗滌し、硫酸マグネシウ ムで乾燥する。溶剤を減圧で蒸発し残留物を生じ、これを溶離剤として酢酸エチ ルとｎ−へブタン（２：３）の混合物を用いてシリカゲル上でカラムクロマトグ ラフィーに付す。適切な分画を集めて、油として２−（２−（５，６，Ｉｆ、　 ！２−テトラヒドロジベンズ（ｂ、ｆ）アゾシン−１２−イル）エトキシ）エチ ルクロライド２．５ｇを生じるメチルイソブチルケトン（６０ｍｌ）中に上記ク ロライド（２，５ｇ、　７．９ｍｍｏｌ）　、エチル（Ｒ）−３−ピペリジンカ ルボキシラートタルトラート（２，４ｇ、　１６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（ ３，３ｇ、　２４ｇｗｎｏｌ）の混合物を９６時間還流温度で加熱する。混合物 を冷却し、溶剤を減圧で蒸発する。残留物を酢酸エチル（７５ｍｌ）及び水（２ ５ｍｌ）の混合物中に溶解する。相を分離し、有機相から溶剤を減圧で蒸発する 。油状残留物を、溶離剤としてエタノール及び２５％水性アンモニア（９：Ｉ） の混合物５％を含有するジクロロメタンを用いてシリカゲル上でカラムクロマト グラフィーに付す。適切な分画を集め、溶剤を減圧で蒸発する。残留物を、溶離 剤としてエタノール及び２５％水性アンモニア（９：Ｉ）の混合物３％を含有す るジクロロメタンを用いてシリカゲル上でもう一度にカラムクロマトグラフィー に付す。適切な分画を集め、溶剤を減圧で蒸発し、油として（Ｒ）−Ｎ−（２− （２−（５，６，１１，１２−テトラヒドロジベンズ（ｂ、ｆ）アゾシン−１２ −イル）エトキシ）エチル）−３−ピペリジンカルボン酸０．８５ｇを生じる。

上記エステル（０，４ｇ、　０．９＋ｍｏｌ）をエタノール（７ｍｌ）中に溶解 し、耐水性水酸化ナトリウム溶液（１，８ｍ１）を加える。反応混合物を室温で １６時間撹拌する。混合物を氷−浴上に置き、水性濃塩酸溶液（０，３７ｍ１） を加える。揮発性物を減圧で蒸発し、残留物をジクロロメタン中に懸濁し、固体 を濾過によって除去する。溶剤を濾液から減圧で蒸発し、残留物を生じ、これを ジクロロメタンで再−蒸発し、無定形固体として目的化合物０．３０ｇを生じる 。

Ｍ、Ｐ、　６０−８０℃。

Ｃｘ５Ｈ＊＊ＣＩＮｔＯｓ−１／４ＣＨ＊Ｃ１ｔに対する計算値：Ｃ，６５，１ ％：Ｈ９７，２％：　Ｎ、　６．０％：測定値：Ｃ，６５，２％：Ｈ，７，１％ ：Ｎ、６．０％。

例１５ Ｎ−（２−（２−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ（ｂ、ｆ）アゼピン −５−イル）エトキシ）エチル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジ ンカルボン酸ハイドロクロライド５℃に保たれた、トルエン（ｌｏｏｍり中に２ −（２−クロロエトキシ）エタノール（１５，３ｇ、　１２３＋ｏｎ＋ｏｌ）を 育する溶液に、トリエチルアミン（５０ｇ、　５００ｍｍｏｌ）を加える。

トルエン（５０ｍｌ）中にメタンスルホニルクロチイド（２８ｇ、　２４５ｍｎ ＋ｏｌ）を有する溶液を約５℃の温度を保ちながら慎重に加える。添加が終了し た時に、反応混合物を５°Ｃで４５分間、次いでπ分間環境温度で撹拌する。水 （ｆｏｏｍｌ）を加え、混合物を１５分間撹拌する。相を分離し、有機相を水、 ブラインで洗滌し、硫酸マグネシウムを介して乾燥する。溶剤を減圧で蒸発し、 油として粗２−（２−クロロエトキシ）エチルメジラードを生じる。

窒素雰囲気下に置かれた、乾燥Ｔ）ＩＰ（１００ｍｌ）中に１０．１１−ジヒド ロ−５Ｈ−ジベンズ〔ｂ、ｆ）アゼピン（２４ｇ、　１２３６１０１）を有する 溶液を一７０″Ｃに冷却する。ヘキサン（４９゜２ｍｌ、　１２３ｍｏｌ）中に ｎ−ブチルリチウムを有する溶液を、−６０”Ｃ以下の温度を保ちながら液加す る。添加が終了した時に、撹拌を、−７０’Ｃで１５分間続け、次いで反応混合 物を環境温度となす、上記製造されたメジラードを、乾燥ＴＨＰ（５０ｍｌ）中 に溶解し、反応混合物に滴下する。添加を終了した時に、混合物を室温で６４時 間撹拌する。水（１００ｍｌ）を加え、相を分離する。水性相をジエチルエーテ ル（５０＋ｏｌ）で抽出する。−緒にされた有機相をブラインで洗滌し、硫酸マ グネシウムを介して乾燥する。溶剤を減圧で蒸発し、油状残留物を生じ、これを 溶離剤としてジクロロメタンとｎ−へブタン（１：５）の混合物を用いてシリカ ゲル（３００ｇ、　Ｌｉｃｈｒｏｐｒｅｐ。

４０−６３μ）上でカラムクロマトグラフィーに付す。これは油として２−（２ −（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ（ｂ、ｆ）−アゼピン−５−イル） エトキシ）エチルクロライド１０．４ｇを生じる。ＴＬＣ：ｒｆ＝０．２３（Ｓ ｉｆｔ　：　ジクロロメタン／ｎ−へブタン＝１　＋　１）。

メチルイソブチルケトン（５（ｍｌ）中に上記クロライド（５，Ｏｇ、　１６． ６ｍｍｏｌ）、エチル１、２．５．６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシ ラートハイドロクロライド（６，３ｇ。

９３ｇｗｎｏｌ）　、炭酸カリウム（８，０ｇ、　５８ｍｍｏｌ）及びヨウ化カ リウム（０，５５ｇ）を有する混合物を、還流温度で４８時間加熱する。反応混 合物を冷却し、水（５０ｍｌ）を加える。

相を分離し、有機相から溶剤を減圧で蒸発し、油状残留物を生じる。この残留物 を、酢酸エチル（５０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）の混合物中に溶解し、ｐＨを３％ 水性酒石酸溶液で４に調整する。相を分離し、有機相を３４％水性酒石酸溶液（ ３ｘ１５ｍｌ）で抽出する。３つの水性酒石酸抽出物を一緒にし、氷水（１５０ ｍｌ）及び酢酸エチル（１００ｍｌ）を加える。１２Ｎ水性水酸化ナトリウム溶 液をｐＨ４で添加し、相を分離する。有機相を５％重炭酸ナトリウム溶液及びブ ラインで洗滌し、硫酸マグネシウムを介して乾燥する。溶剤を減圧で蒸発し、油 としてＮ−（２−（２−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ（ｂ、ｆ）ア ゼピン−５−イル）エトキシ）エチル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−３− ピリジンカルボン酸エチルエステル６．０ｇを生じる。ＴＬＣ：ｒｆ＝０．４７ （Ｓｉｆｔ　ニジクロロメタン／メタノール／酢酸・２０・２−１）。

上記エステル（５，０ｇ、　１２ｍｍｏｌ）をエタノール（２５０ｍｌ）中に溶 解し、耐水性水酸化ナトリウム溶液（２４ｍｌ）を加える。混合物を室温で１６ 時間撹拌する。溶剤を減圧で蒸発し、油状残留物を生じる。ジクロロメタン（２ ００ｍｌ　）を加え、混合物を氷−浴上て冷却する。濃塩酸溶液（５，９ｍ１） を加える。混合物を数分間激しく撹拌し、相を分離する。有機相を、硫酸マグネ シウムを介して乾燥し、溶剤を減圧で蒸発しＭ、Ｐ、　＋０３°Ｃ，Ｃｘ−Ｈｔ ＊ＣＩＮｔＯｓ・Ｈ，０に対する計算値：Ｃ，６４，５％：Ｈ，７，０％：Ｎ、 ６．３％：測定値：Ｃ，６４，９％：Ｈ，６，９％：Ｎ、５．９％。

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）δ３．５３（ｔ、　２Ｈ）；　３．９５（ｔ、　 ２Ｈ）：　６．９６（ｂｒｓ、　ＩＨ）。

メチルイソブチルケトン（３０ｍｌ）中に２−（２−（１０，１１−ジヒドｌ１ ｌ−５８−ジベンズ（ｂ、　ｆ〕アゼピン−５−イル）エトキシ）エチルクロラ イド（１，５ｇ、　４．９ｍ＋ｏｌ、例１５中に記載した様に製造）、メチル− ３−ピロリジンアセタート　アセタート（２，０ｇ、　９．８ｍｍｏｌ）、炭酸 カリウム（２，４ｇ、　１７＋ｎｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（０，１６ｇ）を 、還流温度で４８時間加熱する。反応混合物を冷却し、水（４０ｍｌ）を加える 。相を分離し、有機相から溶剤を減圧で蒸発し、油状残留物を生じる。この残留 物を酢酸エチル（２５ｍｌ）及び水（２５ｍｌ）の混合物中に溶解し、ｐＨを３ ４％水性酒石酸溶液で４に調整する。相を分離し、有機相を捨てる。酢酸エチル （２５ｍｌ）を、水性相に加え、ｐＨを耐水性水酸化ナトリウム溶液で約９に調 整する。相を分離し、有機相から溶剤を減圧で蒸発し、油状残留物を生じ、これ を溶離剤としてＴＨＦ及びｎ−へブタン（１：Ｉ）の混合物を用いてシリカゲル （１８０ｍｌ）上でカラムクロマトグラフィーに付す。適切な分画を集めて、油 としてＮ−（２−（２−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ（ｂ、ｆ）ア ゼピン−５−イル）エトキシ）エチル）−３−ピロリジン酢酸メチルエステル１ ．０ｇを生じる。

上記エステル（１，０ｇ、　２．５ｍｍｏｌ）をエタノール（２５ｍｌ）中に溶 解し、耐水性水酸化ナトリウム溶液（４，９ｍ１）を加える。混合物を室温で１ ６時間撹拌する。溶剤を減圧で蒸発し、油状残留物を生じる。ジクロロメタン（ １００１１）を加え、混合物を氷−浴上て冷却する。濃塩酸溶液（１ｍｌ）を液 加する。混合物を１５分間、約ｌＯ°Ｃで激しく撹拌する。硫酸マグネシウムを 添加した、混合物を３０分間環境温度で撹拌し、濾過する。溶剤を減圧で蒸発し 、泡として目的化合物０．９ｇを生じる。

Ｍ、Ｐ、　１３８°Ｃ６ ’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ＠）δ３．５４（ｔ、　２Ｈ）；　３．９４（ｔ、　 ２Ｈ）。

窒素雰囲気下に置かれた乾燥ジメチルスルホキレド（２−一中に３．７−ジクロ ロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ（ｂ、ｆ）アゼピン（２，０ｇ、　 ７．７劇１１英国特許第ｍ、５４６号明細書中に記載された様に製造）を有する 溶液に水素化ナトリウム（０，３６ｇ、　５５％油分散液として、８．３ｍｏｌ ）を加える。反応混合物を７０℃で１時間撹拌し、次いで環境温度に冷却する。

２−（２−（（テトラヒドロ−２−ピラニル）オキシ）エトキシ）エチルクロラ イド（１，７ｇ、　８．３閤ｏ１）を加え、混合物を室温で２日間撹拌する。反 応混合物を氷水上に注ぎ、酢酸エチル（２Ｘ２００＋１１）で抽出する。−緒に された有機抽出物を水洗し、硫酸マグネシウムを介して乾燥する。溶剤を減圧で 蒸発し、油３，７ｇを生じ、メタノール（ｌｏｏｍｌ）中に溶解する。４Ｎ水性 塩酸溶液（３０＋ｓｌ）を加え、混合物を５０°Ｃで１時間撹拌する。冷却され た反応混合物を、水（７００ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（２Ｘ２００ｗ＋ｌ） で抽出する。−緒にされた有機抽出物を、飽和水性重炭酸ナトリウム溶液で洗滌 し、硫酸マグネシウムを介して乾燥する。溶剤を減圧で蒸発し、油状残留物を生 じ、これを溶離剤として酢酸エチルとｎ−へブタン（３ニア）の混合物を用いて シリカゲル（１００ｇ）上でカラムクロマトグラフィーに付す。適切な分画を集 めて、油として２−（２−（３，７−ジクロロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ− ジベンズ（ｂ、ｆ）−アゼピン−５−イル）エトキシ）エタノール１０．４ｇを 生じる。ＴＬＣ：ｒｆ＝０．３２（ＳｉＯ，：酢酸エチル／ｎ−ヘプタン＝１　 ：　１）。

上記アルコール（１，３ｇ、　３．７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（ｔ、３ｍ １）及び乾燥ジエチルエーテル（７５ｍｌ）の混合物に、乾燥ジエチルエーテル （２５ｍｌ）中にメタンスルホニルクロライド（０，６３ｇ、　５．５ｍｍｏｌ ）を有する溶液を液加する。撹拌を１時間室温で続ける。反応混合物を水洗し、 炭酸カリウムを介して乾燥する。溶剤を減圧で蒸発し、油状残留物を生じ、これ をアセトン（３０ｍｌ）中に溶解する。この溶液に、炭酸カリウム（１，０ｇ、 　７．４ｍｍｏｌ）及びエチル（Ｒ）−３−ピベリジンカルボキシラ−）　（１ ，２ｇ。

７、４ｍｍｏｌ）を加え、懸濁液を還流温度で１６時間加熱する。他の量のエチ ル（Ｒ）−３〜ビペリジンカルボキシラート（０，５ｇ）を加え、混合物を還流 温度で２４時間加熱する。

冷却された反応混合物を濾過し、濾液から溶剤を減圧で蒸発する。これは油を生 じ、これを溶離剤として酢酸エチル及びｎ−へブタン（１：１）の混合物を用い てシリカゲル（１００ｇ）上てカラムクロマトグラフィーに付す。適切な分画を 集めて、油として（Ｒ）−Ｎ−（２−（２−（３，７−ジクロロ−１０，１１− ジヒト：’ｏ−５Ｈ−ジベンズ（ｂ、ｆ）アゼピン−５−才ル）エトキシ）エチ ル）−３−ピペリジンカルボン搬エチルエステル１．５ｇを上記エステル（１， ５ｇ、　３．１■０１）をエタノール（１２０ｍｌ）中に溶解する。４Ｎ水性水 酸化ナトリウム溶液（２，３ｍ１）を加え、混合物を環境温度で３時間撹拌する 。濃塩酸溶液（３ｍｌ）をｐＨ１まで加え、混合物をジクロロメタン（３００ｍ ｌ）で抽出する。

相を分離し、有機相を水（ＩＯｍｌ）で洗滌し、硫酸マグネシウムを介して乾燥 する。

溶剤を減圧で蒸発し、残留物をアセトンで再蒸発する。泡状残留物をアセトン（ ２０ｍｌ）中に溶解し、結晶化のために放置する。これは固体として目的化合物 １．２５ｇを生じる。

Ｍ、Ｐ、　２１２−２１３℃、　Ｃ＊４ＨｔｓＣ１＊ＮｔＯｓに対する計算値： Ｃ，５７，７％：　Ｈ，５，９％：Ｎ、５．６％；測定値：Ｃ，５７，７％：Ｈ ，６，１％：Ｎ、５．２％。

例１８ （Ｒ）−Ｎ−（３−（２−（５Ｈ−ジベンゾ（ａ、ｄ）シクロへブテン−５−イ リデン）エトキシ）−１−プロピル）−３−ピペリジンカルボン酸ハイドロクロ ライド５−（エチリデン）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ（ａ、ｄ） シクロヘプテン（４，０ｇ。

＋８ｎｗｎｏｌ、　Ｊ、　Ｍｅｄ、　ＣｈｅＩＩ＋、　＋９９０．３３．３０９ ５に記載したのと同様に製造）、ジベンゾイルパーオキシド（６０＋ｎｇ）、Ｎ −プロモサクシンイミド（３，２ｇ、　１８ｍｍｏｌ）及びカルボンテトラクロ ライド（２０ｍｌ）の混合物を、還流温度で１８時間加熱する。Ｎ−プロモサク シンイミド（１，６ｇ、　９ａｓｍｏｌ）を加え、混合物を還流温度で２４時間 加熱する。混合物を冷却し、次いでシリカゲル（５０ｍｌ）を通して濾過し、ゲ ルをジクロロメタン（１５０ｍｌ）で洗滌する。−緒にされた濾液及び洗滌から 溶剤を減圧で蒸発し、油６．８５ｇを生じる。ｎ−ブチルリチウムの溶液（６， ７ｍ１．１６．７ｍｎ＋ｏ１．２．５Ｍ）を、氷冷されたプロピレングリコール （１００ｍｌ）に窒素雰囲気下に液加する。添加が終了した時に、混合物を室温 で９０分間撹拌する。トルエン（５（ｍｌ）中に溶解された上記製造された粗ブ ロマイド（５ｇ）の溶液を加え、混合物を室温で３日間撹拌する。混合物を水（ １００ｍｌ）で希釈し、相を分離する。水性相をトルエン（２Ｘ５０ｍｌ）で抽 出する。−緒にされた有機抽出物を水（５０ｍｌ）、ブラインで洗滌し、硫酸ナ トリウムで乾燥する。溶剤を減圧で蒸発し、残留物を生じ、これを溶離剤として ＴＨＦ及びｎ−ヘプタン（３ニア）の混合物を用いてシリカゲル（２２５ｇ）上 でカラムクロマトグラフィーに付す。適切な分画を集めて、油として３−（２− （５）１−ジベンゾ（ａ、ｄ）シクロへブテン−５−イリデン）エトキシ）−１ −プロパツール０．６ｇを生じる。

トルエン（ＩＯｍｌ）中に上記アルコール（０，６ｇ、　２．０ｍｍｏｌ）及び トリエチルアミン（０，５２ｇ、　５．１帥０１）の混合物を、水浴上で窒素雰 囲気下に置く。トルエン（１，’５ｍ１）中にメタンスルホニルクロライド（０ ，５９ｇ、４．１ｍｏｌ）を有する溶液を１０°Ｃ以下の温度に保ちながら加え る。添加を終了した時に、混合物を５℃で４５分間、次いで３０分間１５°Ｃ以 下で撹拌する。水（５ｍｌ）を加え、混合物を環境温度で１５分間撹拌する。相 を分離し、水性相をトルエン（５ｍｌ）で抽出する。−緒にされた有機相を５％ 重炭酸ナトリウム溶液で洗滌し、硫酸マグネシウムを介して乾燥する。溶剤を減 圧で蒸発し、残留物を生じ、これをトルエン（ＩＯｍｌ）中に溶解する。エチル （Ｒ）−３−ビペリジンカルボキシラートタルトラート（１，２５ｇ、　４．１ ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０，９８ｇ、　７．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物 を還流温度で１６時間加熱する。混合物を冷却し、次いで濾過する。溶剤を濾液 から蒸発し、油が残存し、これを酢酸エチル（２０ｍｌ）中に溶解する。水（２ ０ｍｌ）を加え、ｐＨを３％水性酒石酸溶液で４に調整する。相を分離し、水性 相を酢酸エチル（ＩＯｍｌ）で抽出する。有機相を一緒にし、過剰の５％水性重 炭酸ナトリウム溶液、ブラインで洗滌し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶剤を減 圧で蒸発し、油を生じ、連続的にメタノール及びジクロロメタンで再−蒸発する 。これは油０．７７ｇを生じ、これをトルエン（１５＋ｎｌ）中に溶解し、３４ ％水性酒石酸溶液（＋５＋７ｍ１）で抽出する。−緒にされた水性抽出物を、ト ルエン（５ｍｌ）で洗滌し、トルエン相を捨てる。酸性水性相を水（３０ｎ＋１ ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍｌ）を加える。４Ｎ水性水酸化ナトリウム溶液 （１２ｍｌ）及び過剰の５％水性重炭酸ナトリウム溶液を加える。相を分離し、 水性相を酢酸エチル（３０ｍｌ）で抽出する。−緒にされた酢酸エチル抽出物を ブラインで洗滌し、硫酸ナトリウムを介して乾燥する。溶剤を減圧で蒸発し、油 を生じ、メタノール及びジクロロメタンで連続的に再−蒸発する。これは油とし て（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−（５Ｈ−ジベンゾ（ａ、ｄ）−シクロペンテン−５ −イリデン）エトキシ）−１−プロピル）−３−ピペリジンカルボン酸エチルエ ステル０．４２ｇを生じる。

上記エステル（０，４２ｇ、　１．０ｍｏｉｏ１）をエタノール（５ｍｌ）中に 溶解し、１２Ｎ水性水酸化ナトリウム溶液（０，３６ｍ１）を加える。混合物を 室温で３．５時間撹拌し、溶剤を減圧で蒸発し、油状残留物を生じる。ジクロロ メタン（３（ｍｌ）を加え、混合物を氷−浴上で冷却する。濃塩酸溶液（０，４ ５ｍ１）を液加し、少量の氷水を加えて形成された固体を溶解する。相を分離し 、有機相を、硫酸マグネシウムを介して乾燥する。

溶剤を減圧で蒸発し、油状残留物を生じ、これをジクロロメタンで再−蒸発する 。これは固体として目的化合物０．４３ｇを生じる。

Ｍ、Ｐ、　１１４−１１９°Ｃ６ ’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）δ３．Ｔ７（ｄｄ、　ＩＨ）：　４．０８（ｄｄ 、　ＩＨ）；　５．６３（ｄｄ、　ＩＨ）：　６．９０−６D９７（ａ ２Ｈ）。

補正書の写しくｍｌ訳文）提出書 （特許法第１８４条の８） 平成５年１１月１６日

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. １．式Ｉの化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）式中 Ｒ１及びＲ２は水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１−９−アルキル又は Ｃ１−６−アルコキシ； Ｓが０．１又は２である場合、Ｙは＞Ｎ−ＣＮ２−，＞ＣＨ−ＣＨ２−又は＞Ｃ ＝ＣＨ−であり、あるいはＳが０である場合Ｙは＞ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−又は＞Ｃ＝ Ｎ−であり、この際アンダーラインされた原子は環系中に加わる； Ｘは−Ｏ−である； Ｚは−Ｏ−，−Ｓ−，−ＣＨ２−，−ＣＨ２ＣＨ２−，−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２− ，ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−，−ＣＨ＝ＣＨ−又は−Ｏ− ＣＨ２−である；Ｒ４及びＲ５は夫々水素を示すか又はｍが２である場合一緒に なって１つの結合を示す； Ｒ６はＯＨ又はＣ１−８−アルコキシである；ｐは０又は１である； ｑは０又は１である； ｓは０．１又は２である； ｒは２．３又は４である； ｍは１又は２である； ｍが１である場合、ｎは１であり、又はｍが２である場合ｎは０である；又はそ の薬学的に妥当な塩。
2. ２．（Ｒ）−Ｎ−（２−（２−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ〔ｂ， ｆ〕アゼピン−５−イル）エトキシ）エチル）−３−ピペリジンカルボン酸；Ｎ −（２−（２−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ〔ｂ，ｆ〕アゼピン− ５−イル）エトキシ）エチル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジン カルボン酸；Ｎ−（２−（２−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ〔ｂ， ｆ〕アゼピン−５−イル）エトキシ）エチル）−３−ピロリジン−酢酸； （Ｒ）−Ｎ−（２−（２−（３，７−ジクロロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ− ジベンズ〔ｂ，ｆ〕アゼピン−５−イル）エトキシ）−エチル）−３−ピペリジ ンカルボン酸；（Ｒ）−Ｎ−（２−（（３−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジ ベンズ〔ｂ，ｆ〕アゼピン−５−イル）−１−プロピルオキシ）エチル）−３− ピペリジンカルボン酸；（Ｒ）−Ｎ−（２−（２−（５，６，７，１２−テトラ ヒドロジベンズ〔ｂ，ｆ〕アゾシン−１２−イル）エトキシ）エチル）−３−ピ ペリジンカルボン酸；（Ｒ）−Ｎ−（２−（２−（６，１１−ジヒドロ−５Ｈ− ジベンズ〔ｂ，ｅ〕アゼピン−５−イル）エトキシ）エチル）−３−ピペリジン −カルボン酸；（Ｒ）−Ｎ−（２−（２−（５，６，１１，１２−テトラヒドロ ジベンズ〔ｂ，ｆ〕アゾシン−１２−イル）エトキシ）エチル）−３−ピペリジ ンカルボン酸；（Ｒ）−Ｎ−（２−（２−（１０Ｈ−フエノチアジン−１０−イ ル）エトキシ）エチル）−３−ピペリジノカルボン酸； （Ｒ）−Ｎ−（２−（２−（２−クロロ−１０Ｈ−フエノチアジン−１０−イル ）エトキシ）エチル）−３−ピペリジンカルボン酸； （Ｓ）−Ｎ−（２−（２−（２−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フエノチア ジン−１０−イル）エトキシ）エチル）−３−ピペリジンカルボン酸；（２）− Ｎ−（２−（２−（１０Ｈ−フエノキサジン−１０−イル）エトキシ）エチル） −３−ピペリジンカルボン酸； （Ｒ）−Ｎ−（２−（２−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕 シクロヘプタン−５−キリデン）エトキシ）−エチル）−３−ピペリジンカルボ ン酸；（Ｒ）−Ｎ−（２−（２−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イル）エトキシ）−エチル）−３−ピペリジンカル ボン酸；Ｎ−（２−（２−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕 シクロヘプテン−５−イル）エトキシ）−エチル）−１，２，５，６−テトラヒ ドロ−３−ピリジンカルボン酸；（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−（１０，１１−ジヒ ドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イリデン）−エトキシ） −１−プロピル）−３−ピペリジンカルボン酸；（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−（１ ０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イル）エ トキシ）−１−プロピル）−３−ピペリジンカルボン酸；（Ｒ）−Ｎ−（３−（ ２−（５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イリデン）エトキシ）− １−プロピル）−３−ピペリジンカルボン酸；（Ｒ）−Ｎ−（２−（（１０，１ １−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イリデン）メト キシ）−エチル）−３−ピペリジンカルボン酸：（Ｒ）−Ｎ−（２−（（（１０ ，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イリデン） アミノ）オキシ）−エチル）−３−ピペリジンカルボン酸；（Ｒ）−Ｎ−（２− （（（（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５ −イル）メチレン）アミノ）オキシ）エチル）−３−ピペリジンカルボン酸；で ある、請求の範囲１記載の化合物又はその薬学的に妥当な塩。
3. ３．式ＩＩの化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）式中Ｒ１，Ｒ２，Ｘ，Ｙ，Ｚ，ｐ， ｑ，ｒ及びｓは上述の意味を有し、Ｗは適当な離脱基、たとえばハロゲン、ｐ− トルエンスルホナート又はメシラートである、と式ＩＩＩの化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）式中Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，ｍ及びｎ は上述の意味を有する、を反応させて、式Ｉの化合物となす；又はｂ）式ＩＶの 化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）式中Ｒ１，Ｒ２，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６ ，ｒ，ｓ，ｐ，ｑ，ｍ，ｎ及びＺは上述の意味を有し、Ｒ４及びＲ５は結合を示 してはならず、Ｚは−Ｓ−，−ＣＨ＝ＣＨ−，−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−又は−Ｃ Ｈ＝ＣＨ−ＣＨ２−であってはならない、 を水素化して、式Ｉの化合物となす；又はｃ）式Ｉの化合物（式中Ｒ６はアルコ キシである）を加水分解して、式Ｉの化合物（式中Ｒ６はＯＨである）となす、 ことを特徴とする、請求の範囲１記載の化合物の製造方法。
4. ４．有効成分として請求の範囲１記載の化合物と薬学的に妥当なキャリヤー又は 希釈剤から成る薬学的な組成物。
5. ５．請求の範囲１記載の化合物の有効量と薬学的に妥当なキャリヤー又は希釈剤 を含有する、ＧＡＢＡ吸収に関連する中枢神経系疾患の治療に適する薬学的組成 物。
6. ６．単位投薬量につき、０．５ｍｇから１０００ｍｇの間の請求の範囲１記載の 化合物を含有する、請求の範囲４又は５記載の薬学的組成物。
7. ７．請求の範囲１記載の化合物の有効量を、ＧＡＢＡ吸収に関連する中枢神経系 疾患の治療を必要とする患者に投与することから成る、上記疾患の治療方法。
8. ８．請求の範囲５記載の薬学的組成物を、ＧＡＢＡ吸収に関連する中枢神経系疾 患の治療を必要とする患者に投与することから成る、上記疾患の治療方法。