HUT75158A - Oral pharmaceutical compositions for selective release of drug in the colon, and process for producing them - Google Patents

Oral pharmaceutical compositions for selective release of drug in the colon, and process for producing them Download PDF

Info

Publication number
HUT75158A
HUT75158A HU9301577A HU9301577A HUT75158A HU T75158 A HUT75158 A HU T75158A HU 9301577 A HU9301577 A HU 9301577A HU 9301577 A HU9301577 A HU 9301577A HU T75158 A HUT75158 A HU T75158A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
intermediate layer
core
layer
polymers
weight
Prior art date
Application number
HU9301577A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9301577D0 (en
Inventor
Cesare Busetti
Luigi Moro
Stefano Poli
Original Assignee
Poli Ind Chimica Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=11363431&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HUT75158(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Poli Ind Chimica Spa filed Critical Poli Ind Chimica Spa
Publication of HU9301577D0 publication Critical patent/HU9301577D0/hu
Publication of HUT75158A publication Critical patent/HUT75158A/hu

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2886Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating having two or more different drug-free coatings; Tablets of the type inert core-drug layer-inactive layer
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4808Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate characterised by the form of the capsule or the structure of the filling; Capsules containing small tablets; Capsules with outer layer for immediate drug release
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4891Coated capsules; Multilayered drug free capsule shells

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

A jelen találmány orális utón adagolható, olyan gyógyászati készítményekre vonatkozik, amelyek hatóanyaga késleltetett módon, szelektíven a vastagbélben szabadul fel.
Hatóanyagok (gyógyszerhatóanyagok) szelektíven a vastagbélben végbemenő felszabadulása újabban - számos terápiás alkalmazásra tekintettel - mind fontosabbá vált. Ilyen alkalmazási lehetőségek például: fehérjék és peptidek orális adagolása, a vastagbél baktériumos fertőzéseinek kezelése, valamint daganatgátló, gyulladáscsökkentő vagy gombaellenes hatóanyagok adagaolása.
Az eddig alkalmazott rendszerek ezt a problémát általában kémiai vagy techhnológiai szempontból közelítik meg; a kémiai megközelítés prodrugok (gyógyszer-előanyagok) alkalmazását jelenti; a technológiai megközelítés biológiai körülmények között lebomló polimerek, vagy olyan polimerek alkalmazását jelenti, amelyek oldhatósága pH-függő.
A jelen találmány a problémát eltérő utón közelíti meg: alapja abban áll, hogy a vékonybélben való áthaladás időtartama [S. S. Davis és munkatársai szerint 3±1 óra; Gut 21. 886 (1986)] figyelemreméltóan szabályszerű, és ez a lehetőség kiaknázható; az idézett szerzők által javasolt rendszer olyan kontrollmechanizmuson alapul, amely képes felismerni egy hatóanyag belépését a vékonybélbe, és olyan polimert, vagy polimerek vagy kopolimerek keverékét tartalmazza, amelyek a hatóanyag felszabadulását a vékonybélszakaszon való áthaladásának időtartama alatt meggátolják.
Hasonló, a hatóanyagot szelektíven a vastagbélben kibocsátó rendszert ismertetnek a 366 621 számú európai
- 3 szabadalmi leírásban: e rendszer tartalmaz egy terápiás hatású anyagot, amelyet három különböző réteggel vonnak be:
a belső réteg anionos polimerből áll, a külső réteg a gyomornedvvel szemben ellenálló, a kettő közötti, közbenső, duzzadásra képes réteget nagy viszkozitású cellulóz alkotja. Ez a közbenső réteg nagy molekulatömegü cellulózszármazékokból áll.
Ezeknek az anyagoknak a vizes oldatai igen viszkózusok, s ez megkívánja valamilyen szerves oldószer használatát (amelyben a cellulózszármazék gyakorlatilag oldhatatlan) a közbenső polimer réteg felvitele során (hogy az eljárás költségeit és időtartamát elfogadható határok között tartsák) .
Meglepő módon felismertük, hogy fennáll a lehetőség a hatóanyag felszabadulásának jelentős késleltetésére csekély viszkozitású cellulózszármazékból álló film alkalmazásával.
Ezek a származékok a fentebb idézett szabadalmi bejelentés egyes előnyeivel rendelkeznek: ezek közül az a legfontosabb, hogy vizes oldataik viszkozitása - a filmbevonás céljára alkalmas koncentrációkban - lényegesen kisebb, s ez lehetővé teszi a filmképzés céljára vizes oldatok alkalmazását. Jól ismeretes, hogy ez ökológiai és környezetvédelmi szempontból sokkal előnyösebb, mint a szerves oldószerek használata.
Továbbá, a kis viszkozitású polimerek alkalmazása - amelyekre a gyorsabb oldódási vagy eróziós idő jellemző lehetővé teszi, hogy a hidratáció következtében keletkező gélréteg vékonyabb legyen; s ez viszont lehetővé teszi a hatóanyag gyorsabb felszabadulását (javított, szétesést biztosító hatás: tüske-szerü hatás), amikor a késleltetett felszabadulás kívánt időpontja bekövetkezik.
A jelen találmány olyan magra (magrészre) vonatkozik, amelyet csupán két polimer réteg vesz körül, szemben a 366 621 számú európai szabadalmi leírással, amelyben háromrétegű rendszert közölnek; ez több gyártási lépést igényel, s nyilvánvalóan a gyártási költségek növekedésével jár.
Ezenfelül az idézett szabadalmi leírás pH-függő rendszert ismertet; mivel a hatóanyag felszabadulását végül is (a közbenső réteg okozta késleltetés után) a belső réteg korlátozza, amelynek előbb fel kell oldódnia ahhoz, hogy a hatóanyag felszabadulása lehetővé váljék, ez a belső réteg minden esetben olyan polimer, amely csak 7-es vagy ennél magasabb pH-értéken oldódik.
A jelen találmány alkalmazása az alábbi előnyökkel jár:
1/ gyorsabb eljárás, mivel egy rétegező (rétegfelvivő) lépés kiküszöbölődik;
2/ gyorsabb felszabadulás érhető el az előre meghatározott (előre programozott) késleltetési fázis után (a szétesés és felszabadulás görbéje meredekebb);
3/ a rendszer aktiválódása után a felszabadulás a pH-értéktől teljesen függetlenül következik be.
A jelen találmány további előnyének tekinthető, hogy kis viszkozitású polimereket alkalmaz; s ez valóban lehetővé teszi vizes bevonási eljárás tervezését szerves oldószer heΗ3 • « ·
- 5 lyett, ahol figyelembe kell venni környezetvédelmi és szennyezés elleni előírásokat. Ha a hulladék kezelésének költségeit is figyelembe vesszük, akkor ezzel nyilvánvalóan jelentős megtakarítás érhető el.
Szükséges esetben természetesen előnyösen alkalmazhatók szerves oldószerrel készült polimer-diszperziók.
A találmány szerinti orálisan alkalmazható, a hatóanyagot szelektíven a vastagbélben leadó gyógyszerkészítmény, hatóanyagot vagy hatóanyag elegyet tartalmazó magrészből és azt burkoló közbenső és külső rétegből áll, ahol
- a magrészt burkoló közbenső réteg hidrofil, gélesedő polimerből, kopolimerből vagy ezek elegyéből, mely (ko)polimerek 2 tömeg%-os vizes oldatának viszkozitása szobahőmérsékleten 5-100 mPa.s, vagy vizes folyadékokban oldódó vagy a hidratálást követően könnyen átjárhatóvá váló anyagokból, és adott esetben szokásos, a bevonat kialakítását elősegítő segédanyagokból áll, és mely közbenső réteg tömege a magrész tömegének 10-300 tömeg%-a; és
- a külső réteg, adott esetben a közbenső réteggel burkolt magrészt tartalmazó kemény vagy lágy zselatin kapszulák külső felületére felvitt, gyomornedvvel szemben ellenálló polimerekből, kopolimerékből vagy ezek elegyéből áll, amely (ko)polimerek oldhatósága pH függő.
A találmány szerinti rendszer - amely könnyebb és olcsóbb gyártást tesz lehetővé, mint az eddig ismert rendszerek - jellemzői, hogy
- a magrészt burkoló közbenső réteg a magrészben lévő hatóanyag felszabadulását a kívánt időtartamon át, a pH-tól függetlenül késleltetni képes; és a
- külső réteg oldódása a közbenső fedőréteg duzzadási/oldódási/eróziós folyamatát aktiválja; ez az aktiválás például annak a felismerésével következik be, hogy a rendszer a gyomorból eltávozott, és a vékonybélbe lépett; ez az aktiválás a pylorus (gyomorkapu) utáni pH-változással következik be.
A hatóanyagot tartalmazó magrész többféleképpen alakítható ki (például tabletták, kapszulák, lágykapszulák, minitabletták, szemcsék, pelletek, gömbszemcsés kristályok alakjában), ami lehetővé teszi a hatóanyag gyors felszabadulását, vagy egy további, szabályzott felszabadulást a kívánt késleltetési fázis után. Erre a célra a magrész tartalmazhat szokásos vivőanyagokat, vagy alkalmazhatunk matrixrendszer kialakítására alkalmas vivőanyagot. A magrész továbbá lehet maga a hatóanyag is akár kristályos, akár amorf formában.
A találmány egy általános megvalósítási módja szerint a közbenső réteg hidrofil, gélesedő polimerből vagy kopolimerból (duzzadó polimerből) vagy azok keverékéből áll; a duzzadás akkor indul meg, ha a rendszert a külső, gyomornedvvel szemben ellenálló réteg oldódása aktiválja. A magrészt körülvevő, megduzzadt rétegnek megfelelő sajátságokkal kell rendelkeznie, hogy teljes védelmet biztosítson a magrészben lévő anyagok számára biológiai folyadékokkal szemben mindaddig, amig a felszabadulás célzott helyét elérik.
E célra alkalmas polimerek például: a metil-cellulóz, (karboxi-metil)-cellulóz, (hidroxi-propil)-cellulóz, (hidroxi-propil)-metil-cellulóz, karbomerek, poli(vinil-alkohol)-ok, poli(oxi-etilén)-glikolok, poli(vinil-pirrolidon)-ok, poloxamerek, természetes és szintetikus gumik, poliszacharidok, ezek származékai vagy keverékeik.
Az úgynevezett duzzadó polimereken kivül a találmány szerint jó hatásfokkal alkalmazhatók más tipusu anyagok is, mint például poliszacharidok, poliaminosavak, polialkoholok, poliglikolok vagy egyéb olyan anyagok, amelyek vizes folyadékokban oldódnak, vagy könnyen átjárhatókká (permeábilisakká) válnak egy pontosan definiált kinetika szerint a hidratálást követően. Ilyen utóbbi anyagok például: a zselatin, szacharóz, szorbit, mannánok, hialuronsav és annak szintetikus származékai. A polimer különböző eljárásokkal vihető fel a magrészre: például permetező bevonás vagy kettős tablettázás (száraz drazsirozás) utján.
A közbenső, hidrofil polimer réteget olyan mennyiségben alkalmazzuk a magrészen, hogy annak tömegnövekedése - szilárd anyagban kifejezve - 10 és 300%, előnyösen 50 és 150% között legyen.
Egy előnyös megvalósítási mód szerint a közbenső bevonat - mint egyedüli főkomponensből - cellulóz-származékból, előnyösen (hidroxi-propil)-metil-cellulózból áll, amelynek 2%-os vizes oldata szobahőmérsékleten 5-100 mPa.s viszkozitású.
A közbenső réteg, továbbá szokásos segédanyagokat igy hidrofób anyagokat, például a gördülékenységet elősegítő szereket, lágyitószereket és tapadásgátló szereket - is tartalmazhat. A segédanyagokra példaként a polietilénglikolt, poli(vinil-pirrolidon)-t, talkumot, magnézium-sztearátot, gliceril-behenátot, sztearinsavat és titán-dioxidot említjük.
A külső réteg olyan anyagból áll, amelynek oldhatósága pH-függó.
A gyomornedvvel szemben ellenálló külső réteg e célra általánosan rendelkezésre álló polimerek alkalmazásával állítható elő. Ilyen polimerek például: a cellulóz-acetát—ftalát, cellulóz-acetát-tereftalát, cellulóz-acetát-trimellitát, (hidroxi-propil)-metil-cellulóz-ftalát, poli(vinil—alkohol)-ftalát, valamint poliakrilát és polimetakrilátok.
Adott esetben a külső réteg kemény vagy lágy zselatinfalból (kapszulák) is állhat, amelyet a fentebb leirt, gyomornedvvel szemben ellenálló polimerekkel vonunk be (azaz a rendszer a gyomornedvvel szemben ellenálló, késleltetett felszabadulásu egységekkel töltött kapszulákból áll).
A találmány szerint alkalmazható hatóanyagok például peptidek vagy fehérjék, ergot-alkaloidok vagy azok kombinációi, hormonanyagok vagy azok prekurzorai, antimikrobiális hatású anyagok - igy protozoa elleni, antibakteriális vagy antimikotikus hatóanyagok - immunmoduláló, immunstimuláns vagy immunszupressziv szerek, vakcina, peptidhormon-analógok vagy peptidhormon-antagonisták. E hatóanyagokra konkrét példaként a poszatirelint, protirelint, kalcitonint, inzulint, glutationt, hematopoietint, hirudint, ciklosporint, interferont, dezmopresszint, timopentint és pidotimodot említjük.
A jelen találmány arra az eljárásra is vonatkozik,
- 9 amelynek utján a fentebb leirt, orális gyógyászati készítmények előállíthatok. Ez az eljárás az alábbi lépésekből áll:
- a magrészre ismert filmbevonási vagy szárazon drazsírozó eljárás utján burkoló közbenső réteget viszünk fel, a magrész tömegének 10 - 300 tömeg%-a mennyiségben, mely réteg hidrofil, gélesedő polimerből, kopolimerből vagy ezek elegyéből, mely (ko)polimerek 2 tömeg%-os vizes oldatának viszkozitása szobahőmérsékleten 5-100 mPa.s, vagy vizes folyadékokban oldódó vagy a hidratálást követően könnyen átjárhatóvá váló anyagokból, és adott esetben szokásos, a bevonat kialakítását elősegítő segédanyagokból áll, és
- a közbenső rétegre, vagy adott esetben a közbenső réteggel burkolt magrészt tartalmazó kemény vagy lágy zselatin kapszulák külső felületére egy külső réteget viszünk fel, mely réteg gyomornedvvel szemben ellenálló polimerekből, kopolimerekból vagy ezek elegyéból áll, amely (ko)polimerek oldhatósága pH függő.
A találmány szerinti eljárás egy előnyös megvalósítási módja szerint a fenti b/ lépés szerinti közbenső
- 9 / ··, ··' i réteget a magrészre addig visszük fel, amíg - szilárd anyagként meghatározva - 10-300, előnyösen 50-150 tömegnövekedést el nem értünk.
A közbenső bevonatot a magrészre filmbevonási eljárás segítségével, vagy fluidizált ágyas berendezésben, vagy bevonó üstben, vagy atomizáló eljárással, vagy száraz drazsirozásal visszük fel.
A találmány szerinti eljárás még előnyösebb megvalósítási módja szerint eljárva a közbenső réteget a magrészre filmbevonási eljárás utján visszük fel úgy, hogy egy 2-50 tömeg% szilárd anyagot tartalmazó vizes polimer diszperziót, vagy szerves oldószerrel vagy szerves oldószer és viz keverékével készült polimer diszperziót permetezünk a magrészre.
A találmányt az alábbi, nem korlátozó jellegű példákban részletesen ismertetjük.
A példákban alkalmazott oldódási próbát az alábbi standard módszerrel végeztük:
Savas közeg: 900 ml 0,01 N sósavoldat
Neutrális közeg: 900 ml 7,5 pH-értékü foszfát-pufferoldat
Hőmérséklet: 37°C
Berendezés: lapátos keverő (2. számú az Egyesült
Államok Gyógyszerkönyve XXII. kiadásának megfelelően), percenkénti 50 fordulatszámmal (50 rpm).
1. példa mg poszatirelint tartalmazó tablettákat állítunk elő olyan vivőanyagkeverék alkalmazásával, amely laktózt,
->θ mikrokristályos cellulózt, poli(vinil-pirrolidon)-t és magnézium-sztearátot tartalmaz. A közvetlen préseléssel kapott tablettákat fluidizált ágyban Methocel E50-LVR készitménynyel vonjuk be (ez utóbbinak a viszkozitása 2%-os vizes oldatban 5o mPa.s), mely lágyitószerként polietilénglikolt (röviden PEG) tartalmaz. A közbenső réteg felvitelének befejezése után a tablettákat a gyomornedvvel szemben ellenállóvá tesszük úgy, hogy lágyitószerként dietil-ftalátot tartalmazó, cellulóz-acetát-ftalátból álló, további fedőréteggel vonjuk be.
Az igy kapott rendszereken végzett oldhatósági próba azt mutatta, hogy a rendszerből 5-ös pH-érték alatt legalább 2 óráig hatóanyag nem szabadul fel. Ha az oldó közeg pH-értékét 7,5-ig növeljük, akkor a rákövetkező 4 órán át hatóanyag nem szabadul fel, majd 45 percen belül felszabadul a hatóanyag 70%-a.
2. példa mg pidotimodot tartalmazó tablettamagvakat alakítunk ki kétszer bázisos kalcium-foszfátot, mikrokristályos cellulózt, gliceril-behenátot és szilicium-dioxidot tartalmazó vivőanyagkeverék alkalmazásával.
Ezt követően a tablettákat olyan tablettázó berendezésbe töltjük, amelynek három betáplálás! helye van: az első egy karboxi-vinil-polimer, poli(vinil-pirrolidon és polietilénglikol keverékét, a második a fentebb leirt tablettamagvakat, a harmadik az első betáplálás! helyre töltött polimerkeveréket tartalmazza.
Az igy kapott, kis átmérőjű, bevont tablettákat zse- 11 latinkapszulákba osztjuk, melyeket azután metakrilsav-észter-szuszpenzióval vonunk be.
Az igy kapott rendszerek fentiek szernt meghatározott hatóanyagfelszabadulási profilja azt mutatja, hogy a közeg pH-változását (az aktiválási pontot) kővető 3 órában hatóanyag nem szabadul fel.
3. példa
Kristályos dihidroergokrisztin-mezilátót fluidizált ágyban granulálunk, majd ugyanabban a berendezésben (hidroxi-propil) -metil-cellulóz és etil-cellulóz keverékével vonjuk be. A szemcséket 1. méretű kapszulákba osztjuk, majd a kapszulákat gyomornedvvel szemben ellenálló filmmel vonjuk be.
In vitro körülmények között a hatóanyag savas közegben, valamint neutrális közegben az aktiválást követő 6 órában nem szabadul fel; az ezt követő 6 óra alatt lassan szabadul fel a hatóanyag.
4. példa
180 mg tömegű, 6,7 mm átmérőjű, 10 mg poszatirelint tartalmazó tablettamagvakat állítunk elő kétszer bázisos kalcium-foszfát, mikrokristályos cellulóz, nátrium-keményitő-glikolát és magnézium-sztearát keverékéből álló vivőanyag alkalmazásával. A közvetlen préseléssel kapott tablettákból 5 percen belül teljesen kioldódik a hatóanyag.
A tablettákat automatizált üstberendezésben Methocel E15-LV^ vizes oldatával vonjuk be. Az oldat lágyitószerként PEG-t tartalmaz. Különböző tömegszaporulatot mutató mintákat gyűjtöttünk, hogy ezekt az idő előrehaladásának függvénye-
- jóként vizsgáljuk.
Ezt követően az igy kapott rendszereket lágyitószerként triacetint tartalmazó, a gyomornedv hatásának ellenálló vizes cellulóz-acetát-ftalát (CAP) szuszpenzióval vonjuk be.
Az összegyűjtött mintákon végzett oldódási próbák azt mutatták, hogy a közbenső fedőréteget jelző tömegnövekedés és az aktiválás utáni késleltetési időtartam között jó korreláció áll fenn: Tömegnövekedés Késleltetési fázis az első bevonás után (perc)
10% 10
20% 25
30% 35
40% 50
50% 70
70% 90
100% 130
125% 160
150% 200
5. példa
180 mg tömegű, egyenként 100 N.E. lazac-kalcitonint tartalmazó tablettákat állítunk elő; a felszabadulás jelzőjeként metil-parabent alkalmazunk.
A tablettákat tablettázó berendezésben szárazon drazsirozzuk (vonjuk be), kis viszkozitású (hidroxi-propil)-metil-cellulózzal (Methocel E15-LVR); segédanyagokként poli- (vinil-pirrolidon)-t és magnézium-sztearátot alkalmazunk. Ezt követően a tablettákat a gyomornedvvel szemben ellenálló, vizes metakrilsav-észter-szuszpenzióval vonjuk be.
Kimutattuk, hogy a hatóanyag felszabadulásának a lefolyása a (hidroxi-propil)-metil-cellulóz (röviden HPMC) alkalmazott típusától függ: valóban, ha a bevonat vastagsága teljes egészében állandó (1,2-1,8 mm), cikkor 100 perces késleltetési idő telik el, míg a jelzőanyag kimutatható koncentrációban megjelenik.
6. példa
Az 5. példában leirt eljárást követjük, azonban a közbenső réteg polimer-típusát megváltoztatjuk. Ha Methocel E50-LVR készítményt alkalmaznak a bevonásra, akkor - különben azonos körülmények között - a késleltetési fázis 160 percnél is tovább tart.
7. példa
A 4. példában leirt eljárással a 3 000 000 N.E. extrakció utján nyert természetes alfa-interferont és jelzőanyagként 5 mg inetil-pár abent tartalmazó tablettamagvakat 10%-os vizes-alkoholos Methocel 50-LVR vizes-etanolos diszperziójával permetezve vonjuk be; a permetező diszperzió továbbá 5% magnézium-sztearátot, 2% poli(vinil-pirrolidon)-t és 1% PEG 6000 terméket is tartalmaz. Ezt követően gyomornedvvel szemben ellenálló bevonatot viszünk fel ismert módon .
Hatóanyagfelszabadulást savas közegben az első 2 órában, majd a rendszer aktiválódása után legalább 3 órán át nem figyeltünk meg.

Claims (13)

1. Orálisan alkalmazható, a hatóanyagot szelektíven a vastagbélben leadó gyógyszerkészítmény, amely hatóanyagot vagy hatóanyag elegyet tartalmazó magrészból és azt burkoló közbenső és külső rétegből áll, azzal jellemezve, hogy
- a magrészt burkoló közbenső réteg hidrofil, gélesedő polimerből, kopolimerből vagy ezek elegyéből, mely (ko) polimerek 2 tömeg%-os vizes oldatának viszkozitása szobahőmérsékleten 5-100 mPa.s, vagy vizes folyadékokban oldódó vagy a hidratálást követően könnyen átjárhatóvá váló anyagokból, és adott esetben szokásos, a bevonat kialakítását elősegítő segédanyagokból áll, és mely közbenső réteg tömege a magrész tömegének 10-300 tömeg%-a; és
- a külső réteg, adott esetben a közbenső réteggel burkolt magrészt tartalmazó kemény vagy lágy zselatin kapszulák külső felületére felvitt, gyomornedvvel szemben ellenálló polimerekből, kopolimerekból vagy ezek elegyéből áll, amely (ko)polimerek oldhatósága pH függő.
2. Az 1. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a közbenső réteg hidrofil polimerként metil-cellulózból, (karboxi-metil)-cellulózból, (hidroxi-propil)-cellulózból, (hidroxi-propil)-metil-cellulózból, karbomerekből, poli (vinil-alkohol)-okból, poli (oxi-etilén)-glikolokból, poli (vinil-pirrolidon)-okból, poloxamerekból, természetes vagy szintetikus gumikból, poliszacharidokból vagy azok származó- 16 kaiból vagy keverékeiből áll.
3. Az 1. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a hidrofil közbenső réteg a magrész tömegének 50-150 tömeg%-a.
4. Az 1. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a közbenső réteg mint egyedüli vagy főkomponensből egy cellulózszármazékból, előnyösen (hidroxi-propil)-metil-cellulózból áll, amelynek viszkozitása 2 tömeg%-os vizes oldatban szobahőmérsékleten 5-100 mPa.s.
5. Az 1. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a közbenső réteg szokásos segédanyagokat, igy hidrofób anyagokat, például kenőanyagokat, a gördülékenységet növelő szereket, lágyitószereket és tapadásgátló szereket tartalmaz.
6. Az 1. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a közbenső réteg segédanyagként polietilénglikolt, poli(vinil-pirrolidon)-t, talkumot, magnézium-sztearátot, gliceril-behenátot, sztearinsavat, titán-dioxidot, triacetint vagy szilicium-dioxidot tartalmaz.
7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a külső rétege a gyomornedvvel szemben ellenálló polimerekből vagy kopolimerékből, vagy azok keverékéből, előnyösen cellulóz-acetát-ftalátból vagy polimetakrilsav-származékokból áll.
8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a külső réteg kemény vagy lágy kapszulákra felvitt gyomornedvvel szemben ellenálló polimerek- 17 ··· bői vagy kopolimerékből áll.
9. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként poszatirelint, protirelint, kalcitonint, inzulint, glutationt, hematopoietint, hirudint, ciklosporint, interferont, dezmopresszint, timopentint vagy pidotimodot tartalmaz.
10. Eljárás orálisan alkalmazható, a hatóanyagot szelektíven a vastagbélben leadó gyógyszerkészítmény előállítására, amely készítmény hatóanyagot vagy hatóanyag elegyet tartalmazó magrészből és azt burkoló közbenső és külső rétegből áll, azzal jellemezve, hogy
- a magrészre ismert filmbevonási vagy szárazon drazsírozó eljárás utján burkoló közbenső réteget viszünk fel, a magrész tömegének 10 - 300 tömeg%-a mennyiségben, mely réteg hidrofil, gélesedő polimerből, kopolimerből vagy ezek elegyéból, mely (ko)polimerek 2 tömeg%-os vizes oldatának viszkozitása szobahőmérsékleten 5-100 mPa.s, vagy vizes folyadékokban oldódó vagy a hidratálást követően könnyen átjárhatóvá váló anyagokból, és adott esetben szokásos, a bevonat kialakítását elősegítő segédanyagokból áll, és
- a közbenső rétegre, vagy adott esetben a közbenső réteggel burkolt magrészt tartalmazó kemény vagy lágy zselatin kapszulák külső felületére egy külső réteget viszünk fel, mely réteg gyomornedvvel szemben ellenálló polimerekből, kopolimerekból vagy ezek elegyéból áll, amely (ko)polimerek oldhatósága pH függő.
11. A 10. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve,
- 18 • · · * »»* · • · » · » · •· ·· · ·· ·*· hogy a közbenső réteget addig visszük fel a magrészre, amig szilárd anyagként meghatározva 50-150 tömeg% tömegnövekedést érünk el.
12. A 10. vagy 11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a közbenső réteget a magrészre filmbevonási eljárással, fluidizált ágyas berendezésben, vagy üstben végzett bevonással, vagy atomizáló eljárással, vagy száraz drazsirozással visszük fel.
13. A 10. vagy 11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a közbenső réteget a magrészre filmbevonási eljárással visszük fel úgy, hogy a magrészre 2-50 tömeg%, előnyösen 5-25 tömeg% szilárd anyagot tartalmazó vizes polimer diszperziót, vagy víztartalmú szerves oldószert tartalmazó polimer diszperziót permetezünk.
HU9301577A 1992-06-01 1993-05-28 Oral pharmaceutical compositions for selective release of drug in the colon, and process for producing them HUT75158A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ITMI921347A IT1260505B (it) 1992-06-01 1992-06-01 Sistemi farmaceutici orali a cessione ritardata per il rilascio specifico nel colon

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9301577D0 HU9301577D0 (en) 1993-09-28
HUT75158A true HUT75158A (en) 1997-04-28

Family

ID=11363431

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9301577A HUT75158A (en) 1992-06-01 1993-05-28 Oral pharmaceutical compositions for selective release of drug in the colon, and process for producing them

Country Status (8)

Country Link
EP (1) EP0572942B2 (hu)
AT (1) ATE151285T1 (hu)
DE (1) DE69309540T3 (hu)
DK (1) DK0572942T4 (hu)
ES (1) ES2101164T5 (hu)
GR (2) GR3023605T3 (hu)
HU (1) HUT75158A (hu)
IT (1) IT1260505B (hu)

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6764697B1 (en) 1991-06-27 2004-07-20 Alza Corporation System for delaying drug delivery up to seven hours
US5686105A (en) * 1993-10-19 1997-11-11 The Procter & Gamble Company Pharmaceutical dosage form with multiple enteric polymer coatings for colonic delivery
US5436011A (en) * 1993-04-16 1995-07-25 Bristol-Myers Squibb Company Solid pharmaceutical dosage form and a method for reducing abrasion
ES2068762B1 (es) * 1993-07-21 1995-12-01 Lipotec Sa Un nuevo preparado farmaceutico para mejorar la biodisponibilidad de drogas de dificil absorcion y procedimiento para su obtencion.
US5482718A (en) * 1994-03-23 1996-01-09 Hoffmann-La Roche Inc. Colon-targeted delivery system
US5686106A (en) * 1995-05-17 1997-11-11 The Procter & Gamble Company Pharmaceutical dosage form for colonic delivery
US5962019A (en) * 1995-08-25 1999-10-05 Sangstat Medical Corporation Oral cyclosporin formulations
US5827822A (en) * 1996-03-25 1998-10-27 Sangstat Medical Corporation Cyclosporin a formulations as nanoparticles
US5834017A (en) * 1995-08-25 1998-11-10 Sangstat Medical Corporation Oral cyclopsporin formulations
US5766629A (en) 1995-08-25 1998-06-16 Sangstat Medical Corporation Oral cyclosporin formulations
GB9620709D0 (en) * 1996-10-04 1996-11-20 Danbiosyst Uk Colonic delivery of weak acid drugs
US5788987A (en) * 1997-01-29 1998-08-04 Poli Industria Chimica Spa Methods for treating early morning pathologies
US5891474A (en) 1997-01-29 1999-04-06 Poli Industria Chimica, S.P.A. Time-specific controlled release dosage formulations and method of preparing same
NL1009107C2 (nl) 1997-11-12 1999-06-15 Banner Pharmacaps Inc Gelatine-uitspreidende doos met meervoudige, aanpasbare poortklep en meerlagig zacht gel.
US6531152B1 (en) 1998-09-30 2003-03-11 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Immediate release gastrointestinal drug delivery system
UA74141C2 (uk) 1998-12-09 2005-11-15 Дж.Д. Сірл Енд Ко. Фармацевтична композиція на основі тонкоподрібненого еплеренону (варіанти), спосіб її одержання та спосіб лікування розладів, опосередкованих альдостероном (варіанти)
US6632451B2 (en) 1999-06-04 2003-10-14 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Delayed total release two pulse gastrointestinal drug delivery system
US7732404B2 (en) 1999-12-30 2010-06-08 Dexcel Ltd Pro-nanodispersion for the delivery of cyclosporin
CA2440641A1 (en) 2001-03-13 2002-09-19 Anand R. Baichwal Chronotherapeutic dosage forms containing glucocorticosteroid
FR2830446B1 (fr) * 2001-10-09 2004-02-06 Univ Pasteur Composition pharmaceutique destinee a liberer une substance active au niveau du colon
WO2004041244A2 (en) * 2002-10-30 2004-05-21 Pharmacia Corporation Oral extended release tablets and methods of making and using the same
CU23334A1 (es) * 2003-03-20 2008-12-24 Inst Finlay Vacuna de vibrio cholerae inactivada en tabletas
AP2006003585A0 (en) 2003-09-19 2006-04-30 Penwest Pharmaceuticals Co Delayed release dosage forms.
GB2411355B (en) 2004-02-27 2006-02-22 Niche Generics Ltd Pharmaceutical composition
ITMI20041295A1 (it) 2004-06-25 2004-09-25 Cosmo Spa Composizioni farmaceutiche antimicrobiche orali
EP1754471A1 (de) * 2005-08-18 2007-02-21 ORAMON-Arzneimittel GmbH & Co. KG Verwendung einer quellbaren Zwischenschicht zur Steuerung des Freisetzungsprofils einer festen Arzneimittelformulierung zur peroralen Anwendung und diese enthaltende Arzneimittelformulierung
GB0600928D0 (en) 2006-01-17 2006-02-22 Novacta Biosystems Ltd Improvements relating to lantibiotics
GB0714030D0 (en) 2007-07-18 2007-08-29 Novacta Biosystems Ltd The use of type-B lantibiotic-based compounds having antimicrobial activity
GB0714029D0 (en) 2007-07-18 2007-08-29 Novacta Biosystems Ltd Lantibiotic-based compounds having antimicrobial activity
WO2010000783A1 (de) * 2008-07-02 2010-01-07 Basf Se Verfahren zum beschichten von tabletten
IT1393244B1 (it) 2008-07-18 2012-04-12 Universita' Degli Studi Di Milano Sistema per il rilascio al colon di farmaci suscettibili di degradazione enzimatica e/o scarsamente assorbiti nel tratto gastrointestinale
NZ594011A (en) 2009-01-14 2013-12-20 Novacta Biosystems Ltd Deoxyactagardine derivatives
JP5731407B2 (ja) 2009-02-04 2015-06-10 ノヴァクタ バイオシステムズ リミティッド アクタガルジン誘導体
GB201001688D0 (en) 2010-02-02 2010-03-17 Novacta Biosystems Ltd Compounds
MX2013001190A (es) 2010-07-29 2013-03-18 Cosmo Technologies Ltd Composiciones farmaceuticas y/o dieteticas con base en acidos grasos de cadena corta.
GB201013513D0 (en) 2010-08-11 2010-09-22 Novacta Biosystems Ltd Formulations
US20140227293A1 (en) 2011-06-30 2014-08-14 Trustees Of Boston University Method for controlling tumor growth, angiogenesis and metastasis using immunoglobulin containing and proline rich receptor-1 (igpr-1)
SG11201506480VA (en) 2013-04-05 2015-10-29 Polichem Sa Use of pidotimod to treat irritable bowel syndrome
EP3089737B1 (en) 2013-12-31 2021-11-03 Rapamycin Holdings, LLC Oral rapamycin nanoparticle preparations and use
CA2968049A1 (en) 2014-04-16 2015-10-22 Rapamycin Holdings, Llc Oral rapamycin preparation and use for stomatitis
CN105943505A (zh) * 2016-05-26 2016-09-21 杭州百诚医药科技股份有限公司 一种匹多莫德药物组合物及其制备方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4891223A (en) * 1987-09-03 1990-01-02 Air Products And Chemicals, Inc. Controlled release delivery coating formulation for bioactive substances
IT1230576B (it) * 1988-10-20 1991-10-28 Angeli Inst Spa Formulazioni farmaceutiche per via orale a liberazione selettiva nel colon
US5032406A (en) 1989-02-21 1991-07-16 Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. Dual-action tablet
PH27186A (en) * 1989-09-07 1993-04-16 Ciba Geigy Ag Double-coated granules of disodium pamidronate
DK469989D0 (da) 1989-09-22 1989-09-22 Bukh Meditec Farmaceutisk praeparat
IT1246382B (it) * 1990-04-17 1994-11-18 Eurand Int Metodo per la cessione mirata e controllata di farmaci nell'intestino e particolarmente nel colon

Also Published As

Publication number Publication date
HU9301577D0 (en) 1993-09-28
EP0572942A3 (en) 1994-08-24
ATE151285T1 (de) 1997-04-15
DE69309540T3 (de) 2001-03-15
EP0572942A2 (en) 1993-12-08
DK0572942T4 (da) 2001-01-22
ITMI921347A0 (it) 1992-06-01
IT1260505B (it) 1996-04-09
ES2101164T3 (es) 1997-07-01
GR3035415T3 (en) 2001-05-31
EP0572942B1 (en) 1997-04-09
DK0572942T3 (da) 1997-10-20
DE69309540T2 (de) 1997-09-04
ES2101164T5 (es) 2001-02-01
EP0572942B2 (en) 2000-11-29
GR3023605T3 (en) 1997-08-29
ITMI921347A1 (it) 1993-12-02
DE69309540D1 (de) 1997-05-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT75158A (en) Oral pharmaceutical compositions for selective release of drug in the colon, and process for producing them
US5891474A (en) Time-specific controlled release dosage formulations and method of preparing same
AU658209B2 (en) Pharmaceutical combination formulation
US6476006B2 (en) Composition and dosage form for delayed gastric release of alendronate and/or other bis-phosphonates
US4218433A (en) Constant-rate eluting tablet and method of producing same
US20040052844A1 (en) Time-controlled, sustained release, pharmaceutical composition containing water-soluble resins
EP0673645A2 (en) Pharmaceutical composition
AU2001268719A1 (en) Composition and dosage form for delayed gastric release of alendronate and/or other bis-phosphonates
GB1567727A (en) Constant rate release tablets
KR20090065524A (ko) 프로그래머블 부력전달기술
JPH07223970A (ja) 消化管内適所放出製剤
MX2007001138A (es) Comprimido farmaceutico multicapa para la liberacion controlada de ingredientes activos con solubilidad muy dependiente del ph.
WO2007103200A9 (en) Oral controlled release formulation for sedative and hypnotic agents
WO1998027967A1 (en) Release-controlled coated tablets
WO2007083323A2 (en) Modified release oral dosage form comprising desmopressin
JP2008534681A (ja) ジピリダモール持続放出製剤及びそれを調製のための方法
CZ20024216A3 (cs) Přípravky s chinolonovými antibiotiky s prodlouženým účinkem a způsob jejich výroby
WO1998026767A2 (en) Site-specific controlled release dosage formulation for mesalamine
EP4271380A1 (en) Extended release upadacitinib formulations
US20070122480A1 (en) Sustained release formulations
AU2014237934B2 (en) Controlled release pharmaceutical dosage forms
JP2003201256A (ja) 大腸送達性経口医薬製剤、大腸癌治療用経口医薬製剤および大腸炎治療用経口医薬製剤
EP3796908B1 (en) Controlled release propiverine formulations
WO2009087663A2 (en) Oral controlled release coated tablet
GB2258810A (en) Pharmaceutical combination formulation of diltiazem and hydrochlorothiazide

Legal Events

Date Code Title Description
DFD9 Temporary protection cancelled due to non-payment of fee