HUT75158A

HUT75158A - Oral pharmaceutical compositions for selective release of drug in the colon, and process for producing them

Info

Publication number: HUT75158A
Application number: HU9301577A
Authority: HU
Inventors: Cesare Busetti; Luigi Moro; Stefano Poli
Original assignee: Poli Ind Chimica Spa
Priority date: 1992-06-01
Filing date: 1993-05-28
Publication date: 1997-04-28
Also published as: HU9301577D0; EP0572942A3; ATE151285T1; DE69309540T3; EP0572942A2; DK0572942T4; ITMI921347A0; IT1260505B; ES2101164T3; GR3035415T3; EP0572942B1; DK0572942T3; DE69309540T2; ES2101164T5; EP0572942B2; GR3023605T3; ITMI921347A1; DE69309540D1

Description

A jelen találmány orális utón adagolható, olyan gyógyászati készítményekre vonatkozik, amelyek hatóanyaga késleltetett módon, szelektíven a vastagbélben szabadul fel.

Hatóanyagok (gyógyszerhatóanyagok) szelektíven a vastagbélben végbemenő felszabadulása újabban - számos terápiás alkalmazásra tekintettel - mind fontosabbá vált. Ilyen alkalmazási lehetőségek például: fehérjék és peptidek orális adagolása, a vastagbél baktériumos fertőzéseinek kezelése, valamint daganatgátló, gyulladáscsökkentő vagy gombaellenes hatóanyagok adagaolása.

Az eddig alkalmazott rendszerek ezt a problémát általában kémiai vagy techhnológiai szempontból közelítik meg; a kémiai megközelítés prodrugok (gyógyszer-előanyagok) alkalmazását jelenti; a technológiai megközelítés biológiai körülmények között lebomló polimerek, vagy olyan polimerek alkalmazását jelenti, amelyek oldhatósága pH-függő.

A jelen találmány a problémát eltérő utón közelíti meg: alapja abban áll, hogy a vékonybélben való áthaladás időtartama [S. S. Davis és munkatársai szerint 3±1 óra; Gut 21. 886 (1986)] figyelemreméltóan szabályszerű, és ez a lehetőség kiaknázható; az idézett szerzők által javasolt rendszer olyan kontrollmechanizmuson alapul, amely képes felismerni egy hatóanyag belépését a vékonybélbe, és olyan polimert, vagy polimerek vagy kopolimerek keverékét tartalmazza, amelyek a hatóanyag felszabadulását a vékonybélszakaszon való áthaladásának időtartama alatt meggátolják.

Hasonló, a hatóanyagot szelektíven a vastagbélben kibocsátó rendszert ismertetnek a 366 621 számú európai

- 3 szabadalmi leírásban: e rendszer tartalmaz egy terápiás hatású anyagot, amelyet három különböző réteggel vonnak be:

a belső réteg anionos polimerből áll, a külső réteg a gyomornedvvel szemben ellenálló, a kettő közötti, közbenső, duzzadásra képes réteget nagy viszkozitású cellulóz alkotja. Ez a közbenső réteg nagy molekulatömegü cellulózszármazékokból áll.

Ezeknek az anyagoknak a vizes oldatai igen viszkózusok, s ez megkívánja valamilyen szerves oldószer használatát (amelyben a cellulózszármazék gyakorlatilag oldhatatlan) a közbenső polimer réteg felvitele során (hogy az eljárás költségeit és időtartamát elfogadható határok között tartsák) .

Meglepő módon felismertük, hogy fennáll a lehetőség a hatóanyag felszabadulásának jelentős késleltetésére csekély viszkozitású cellulózszármazékból álló film alkalmazásával.

Ezek a származékok a fentebb idézett szabadalmi bejelentés egyes előnyeivel rendelkeznek: ezek közül az a legfontosabb, hogy vizes oldataik viszkozitása - a filmbevonás céljára alkalmas koncentrációkban - lényegesen kisebb, s ez lehetővé teszi a filmképzés céljára vizes oldatok alkalmazását. Jól ismeretes, hogy ez ökológiai és környezetvédelmi szempontból sokkal előnyösebb, mint a szerves oldószerek használata.

Továbbá, a kis viszkozitású polimerek alkalmazása - amelyekre a gyorsabb oldódási vagy eróziós idő jellemző lehetővé teszi, hogy a hidratáció következtében keletkező gélréteg vékonyabb legyen; s ez viszont lehetővé teszi a hatóanyag gyorsabb felszabadulását (javított, szétesést biztosító hatás: tüske-szerü hatás), amikor a késleltetett felszabadulás kívánt időpontja bekövetkezik.

A jelen találmány olyan magra (magrészre) vonatkozik, amelyet csupán két polimer réteg vesz körül, szemben a 366 621 számú európai szabadalmi leírással, amelyben háromrétegű rendszert közölnek; ez több gyártási lépést igényel, s nyilvánvalóan a gyártási költségek növekedésével jár.

Ezenfelül az idézett szabadalmi leírás pH-függő rendszert ismertet; mivel a hatóanyag felszabadulását végül is (a közbenső réteg okozta késleltetés után) a belső réteg korlátozza, amelynek előbb fel kell oldódnia ahhoz, hogy a hatóanyag felszabadulása lehetővé váljék, ez a belső réteg minden esetben olyan polimer, amely csak 7-es vagy ennél magasabb pH-értéken oldódik.

A jelen találmány alkalmazása az alábbi előnyökkel jár:

1/ gyorsabb eljárás, mivel egy rétegező (rétegfelvivő) lépés kiküszöbölődik;

2/ gyorsabb felszabadulás érhető el az előre meghatározott (előre programozott) késleltetési fázis után (a szétesés és felszabadulás görbéje meredekebb);

3/ a rendszer aktiválódása után a felszabadulás a pH-értéktől teljesen függetlenül következik be.

A jelen találmány további előnyének tekinthető, hogy kis viszkozitású polimereket alkalmaz; s ez valóban lehetővé teszi vizes bevonási eljárás tervezését szerves oldószer heΗ³ • « ·

- 5 lyett, ahol figyelembe kell venni környezetvédelmi és szennyezés elleni előírásokat. Ha a hulladék kezelésének költségeit is figyelembe vesszük, akkor ezzel nyilvánvalóan jelentős megtakarítás érhető el.

Szükséges esetben természetesen előnyösen alkalmazhatók szerves oldószerrel készült polimer-diszperziók.

A találmány szerinti orálisan alkalmazható, a hatóanyagot szelektíven a vastagbélben leadó gyógyszerkészítmény, hatóanyagot vagy hatóanyag elegyet tartalmazó magrészből és azt burkoló közbenső és külső rétegből áll, ahol

- a magrészt burkoló közbenső réteg hidrofil, gélesedő polimerből, kopolimerből vagy ezek elegyéből, mely (ko)polimerek 2 tömeg%-os vizes oldatának viszkozitása szobahőmérsékleten 5-100 mPa.s, vagy vizes folyadékokban oldódó vagy a hidratálást követően könnyen átjárhatóvá váló anyagokból, és adott esetben szokásos, a bevonat kialakítását elősegítő segédanyagokból áll, és mely közbenső réteg tömege a magrész tömegének 10-300 tömeg%-a; és

- a külső réteg, adott esetben a közbenső réteggel burkolt magrészt tartalmazó kemény vagy lágy zselatin kapszulák külső felületére felvitt, gyomornedvvel szemben ellenálló polimerekből, kopolimerékből vagy ezek elegyéből áll, amely (ko)polimerek oldhatósága pH függő.

A találmány szerinti rendszer - amely könnyebb és olcsóbb gyártást tesz lehetővé, mint az eddig ismert rendszerek - jellemzői, hogy

- a magrészt burkoló közbenső réteg a magrészben lévő hatóanyag felszabadulását a kívánt időtartamon át, a pH-tól függetlenül késleltetni képes; és a

- külső réteg oldódása a közbenső fedőréteg duzzadási/oldódási/eróziós folyamatát aktiválja; ez az aktiválás például annak a felismerésével következik be, hogy a rendszer a gyomorból eltávozott, és a vékonybélbe lépett; ez az aktiválás a pylorus (gyomorkapu) utáni pH-változással következik be.

A hatóanyagot tartalmazó magrész többféleképpen alakítható ki (például tabletták, kapszulák, lágykapszulák, minitabletták, szemcsék, pelletek, gömbszemcsés kristályok alakjában), ami lehetővé teszi a hatóanyag gyors felszabadulását, vagy egy további, szabályzott felszabadulást a kívánt késleltetési fázis után. Erre a célra a magrész tartalmazhat szokásos vivőanyagokat, vagy alkalmazhatunk matrixrendszer kialakítására alkalmas vivőanyagot. A magrész továbbá lehet maga a hatóanyag is akár kristályos, akár amorf formában.

A találmány egy általános megvalósítási módja szerint a közbenső réteg hidrofil, gélesedő polimerből vagy kopolimerból (duzzadó polimerből) vagy azok keverékéből áll; a duzzadás akkor indul meg, ha a rendszert a külső, gyomornedvvel szemben ellenálló réteg oldódása aktiválja. A magrészt körülvevő, megduzzadt rétegnek megfelelő sajátságokkal kell rendelkeznie, hogy teljes védelmet biztosítson a magrészben lévő anyagok számára biológiai folyadékokkal szemben mindaddig, amig a felszabadulás célzott helyét elérik.

E célra alkalmas polimerek például: a metil-cellulóz, (karboxi-metil)-cellulóz, (hidroxi-propil)-cellulóz, (hidroxi-propil)-metil-cellulóz, karbomerek, poli(vinil-alkohol)-ok, poli(oxi-etilén)-glikolok, poli(vinil-pirrolidon)-ok, poloxamerek, természetes és szintetikus gumik, poliszacharidok, ezek származékai vagy keverékeik.

Az úgynevezett duzzadó polimereken kivül a találmány szerint jó hatásfokkal alkalmazhatók más tipusu anyagok is, mint például poliszacharidok, poliaminosavak, polialkoholok, poliglikolok vagy egyéb olyan anyagok, amelyek vizes folyadékokban oldódnak, vagy könnyen átjárhatókká (permeábilisakká) válnak egy pontosan definiált kinetika szerint a hidratálást követően. Ilyen utóbbi anyagok például: a zselatin, szacharóz, szorbit, mannánok, hialuronsav és annak szintetikus származékai. A polimer különböző eljárásokkal vihető fel a magrészre: például permetező bevonás vagy kettős tablettázás (száraz drazsirozás) utján.

A közbenső, hidrofil polimer réteget olyan mennyiségben alkalmazzuk a magrészen, hogy annak tömegnövekedése - szilárd anyagban kifejezve - 10 és 300%, előnyösen 50 és 150% között legyen.

Egy előnyös megvalósítási mód szerint a közbenső bevonat - mint egyedüli főkomponensből - cellulóz-származékból, előnyösen (hidroxi-propil)-metil-cellulózból áll, amelynek 2%-os vizes oldata szobahőmérsékleten 5-100 mPa.s viszkozitású.

A közbenső réteg, továbbá szokásos segédanyagokat igy hidrofób anyagokat, például a gördülékenységet elősegítő szereket, lágyitószereket és tapadásgátló szereket - is tartalmazhat. A segédanyagokra példaként a polietilénglikolt, poli(vinil-pirrolidon)-t, talkumot, magnézium-sztearátot, gliceril-behenátot, sztearinsavat és titán-dioxidot említjük.

A külső réteg olyan anyagból áll, amelynek oldhatósága pH-függó.

A gyomornedvvel szemben ellenálló külső réteg e célra általánosan rendelkezésre álló polimerek alkalmazásával állítható elő. Ilyen polimerek például: a cellulóz-acetát—ftalát, cellulóz-acetát-tereftalát, cellulóz-acetát-trimellitát, (hidroxi-propil)-metil-cellulóz-ftalát, poli(vinil—alkohol)-ftalát, valamint poliakrilát és polimetakrilátok.

Adott esetben a külső réteg kemény vagy lágy zselatinfalból (kapszulák) is állhat, amelyet a fentebb leirt, gyomornedvvel szemben ellenálló polimerekkel vonunk be (azaz a rendszer a gyomornedvvel szemben ellenálló, késleltetett felszabadulásu egységekkel töltött kapszulákból áll).

A találmány szerint alkalmazható hatóanyagok például peptidek vagy fehérjék, ergot-alkaloidok vagy azok kombinációi, hormonanyagok vagy azok prekurzorai, antimikrobiális hatású anyagok - igy protozoa elleni, antibakteriális vagy antimikotikus hatóanyagok - immunmoduláló, immunstimuláns vagy immunszupressziv szerek, vakcina, peptidhormon-analógok vagy peptidhormon-antagonisták. E hatóanyagokra konkrét példaként a poszatirelint, protirelint, kalcitonint, inzulint, glutationt, hematopoietint, hirudint, ciklosporint, interferont, dezmopresszint, timopentint és pidotimodot említjük.

A jelen találmány arra az eljárásra is vonatkozik,

- 9 amelynek utján a fentebb leirt, orális gyógyászati készítmények előállíthatok. Ez az eljárás az alábbi lépésekből áll:

- a magrészre ismert filmbevonási vagy szárazon drazsírozó eljárás utján burkoló közbenső réteget viszünk fel, a magrész tömegének 10 - 300 tömeg%-a mennyiségben, mely réteg hidrofil, gélesedő polimerből, kopolimerből vagy ezek elegyéből, mely (ko)polimerek 2 tömeg%-os vizes oldatának viszkozitása szobahőmérsékleten 5-100 mPa.s, vagy vizes folyadékokban oldódó vagy a hidratálást követően könnyen átjárhatóvá váló anyagokból, és adott esetben szokásos, a bevonat kialakítását elősegítő segédanyagokból áll, és

- a közbenső rétegre, vagy adott esetben a közbenső réteggel burkolt magrészt tartalmazó kemény vagy lágy zselatin kapszulák külső felületére egy külső réteget viszünk fel, mely réteg gyomornedvvel szemben ellenálló polimerekből, kopolimerekból vagy ezek elegyéból áll, amely (ko)polimerek oldhatósága pH függő.

A találmány szerinti eljárás egy előnyös megvalósítási módja szerint a fenti b/ lépés szerinti közbenső

- 9 / ··, ··' i réteget a magrészre addig visszük fel, amíg - szilárd anyagként meghatározva - 10-300, előnyösen 50-150 tömegnövekedést el nem értünk.

A közbenső bevonatot a magrészre filmbevonási eljárás segítségével, vagy fluidizált ágyas berendezésben, vagy bevonó üstben, vagy atomizáló eljárással, vagy száraz drazsirozásal visszük fel.

A találmány szerinti eljárás még előnyösebb megvalósítási módja szerint eljárva a közbenső réteget a magrészre filmbevonási eljárás utján visszük fel úgy, hogy egy 2-50 tömeg% szilárd anyagot tartalmazó vizes polimer diszperziót, vagy szerves oldószerrel vagy szerves oldószer és viz keverékével készült polimer diszperziót permetezünk a magrészre.

A találmányt az alábbi, nem korlátozó jellegű példákban részletesen ismertetjük.

A példákban alkalmazott oldódási próbát az alábbi standard módszerrel végeztük:

Savas közeg: 900 ml 0,01 N sósavoldat

Neutrális közeg: 900 ml 7,5 pH-értékü foszfát-pufferoldat

Hőmérséklet: 37°C

Berendezés: lapátos keverő (2. számú az Egyesült

Államok Gyógyszerkönyve XXII. kiadásának megfelelően), percenkénti 50 fordulatszámmal (50 rpm).

1. példa mg poszatirelint tartalmazó tablettákat állítunk elő olyan vivőanyagkeverék alkalmazásával, amely laktózt,

->^θ mikrokristályos cellulózt, poli(vinil-pirrolidon)-t és magnézium-sztearátot tartalmaz. A közvetlen préseléssel kapott tablettákat fluidizált ágyban Methocel E50-LV^R készitménynyel vonjuk be (ez utóbbinak a viszkozitása 2%-os vizes oldatban 5o mPa.s), mely lágyitószerként polietilénglikolt (röviden PEG) tartalmaz. A közbenső réteg felvitelének befejezése után a tablettákat a gyomornedvvel szemben ellenállóvá tesszük úgy, hogy lágyitószerként dietil-ftalátot tartalmazó, cellulóz-acetát-ftalátból álló, további fedőréteggel vonjuk be.

Az igy kapott rendszereken végzett oldhatósági próba azt mutatta, hogy a rendszerből 5-ös pH-érték alatt legalább 2 óráig hatóanyag nem szabadul fel. Ha az oldó közeg pH-értékét 7,5-ig növeljük, akkor a rákövetkező 4 órán át hatóanyag nem szabadul fel, majd 45 percen belül felszabadul a hatóanyag 70%-a.

2. példa mg pidotimodot tartalmazó tablettamagvakat alakítunk ki kétszer bázisos kalcium-foszfátot, mikrokristályos cellulózt, gliceril-behenátot és szilicium-dioxidot tartalmazó vivőanyagkeverék alkalmazásával.

Ezt követően a tablettákat olyan tablettázó berendezésbe töltjük, amelynek három betáplálás! helye van: az első egy karboxi-vinil-polimer, poli(vinil-pirrolidon és polietilénglikol keverékét, a második a fentebb leirt tablettamagvakat, a harmadik az első betáplálás! helyre töltött polimerkeveréket tartalmazza.

Az igy kapott, kis átmérőjű, bevont tablettákat zse- 11 latinkapszulákba osztjuk, melyeket azután metakrilsav-észter-szuszpenzióval vonunk be.

Az igy kapott rendszerek fentiek szernt meghatározott hatóanyagfelszabadulási profilja azt mutatja, hogy a közeg pH-változását (az aktiválási pontot) kővető 3 órában hatóanyag nem szabadul fel.

3. példa

Kristályos dihidroergokrisztin-mezilátót fluidizált ágyban granulálunk, majd ugyanabban a berendezésben (hidroxi-propil) -metil-cellulóz és etil-cellulóz keverékével vonjuk be. A szemcséket 1. méretű kapszulákba osztjuk, majd a kapszulákat gyomornedvvel szemben ellenálló filmmel vonjuk be.

In vitro körülmények között a hatóanyag savas közegben, valamint neutrális közegben az aktiválást követő 6 órában nem szabadul fel; az ezt követő 6 óra alatt lassan szabadul fel a hatóanyag.

4. példa

180 mg tömegű, 6,7 mm átmérőjű, 10 mg poszatirelint tartalmazó tablettamagvakat állítunk elő kétszer bázisos kalcium-foszfát, mikrokristályos cellulóz, nátrium-keményitő-glikolát és magnézium-sztearát keverékéből álló vivőanyag alkalmazásával. A közvetlen préseléssel kapott tablettákból 5 percen belül teljesen kioldódik a hatóanyag.

A tablettákat automatizált üstberendezésben Methocel E15-LV^ vizes oldatával vonjuk be. Az oldat lágyitószerként PEG-t tartalmaz. Különböző tömegszaporulatot mutató mintákat gyűjtöttünk, hogy ezekt az idő előrehaladásának függvénye-

- jóként vizsgáljuk.

Ezt követően az igy kapott rendszereket lágyitószerként triacetint tartalmazó, a gyomornedv hatásának ellenálló vizes cellulóz-acetát-ftalát (CAP) szuszpenzióval vonjuk be.

Az összegyűjtött mintákon végzett oldódási próbák azt mutatták, hogy a közbenső fedőréteget jelző tömegnövekedés és az aktiválás utáni késleltetési időtartam között jó korreláció áll fenn: Tömegnövekedés Késleltetési fázis az első bevonás után (perc)

10%	10
20%	25
30%	35
40%	50
50%	70
70%	90
100%	130
125%	160
150%	200

5. példa

180 mg tömegű, egyenként 100 N.E. lazac-kalcitonint tartalmazó tablettákat állítunk elő; a felszabadulás jelzőjeként metil-parabent alkalmazunk.

A tablettákat tablettázó berendezésben szárazon drazsirozzuk (vonjuk be), kis viszkozitású (hidroxi-propil)-metil-cellulózzal (Methocel E15-LV^R); segédanyagokként poli- (vinil-pirrolidon)-t és magnézium-sztearátot alkalmazunk. Ezt követően a tablettákat a gyomornedvvel szemben ellenálló, vizes metakrilsav-észter-szuszpenzióval vonjuk be.

Kimutattuk, hogy a hatóanyag felszabadulásának a lefolyása a (hidroxi-propil)-metil-cellulóz (röviden HPMC) alkalmazott típusától függ: valóban, ha a bevonat vastagsága teljes egészében állandó (1,2-1,8 mm), cikkor 100 perces késleltetési idő telik el, míg a jelzőanyag kimutatható koncentrációban megjelenik.

6. példa

Az 5. példában leirt eljárást követjük, azonban a közbenső réteg polimer-típusát megváltoztatjuk. Ha Methocel E50-LV^R készítményt alkalmaznak a bevonásra, akkor - különben azonos körülmények között - a késleltetési fázis 160 percnél is tovább tart.

7. példa

A 4. példában leirt eljárással a 3 000 000 N.E. extrakció utján nyert természetes alfa-interferont és jelzőanyagként 5 mg inetil-pár abent tartalmazó tablettamagvakat 10%-os vizes-alkoholos Methocel 50-LV^R vizes-etanolos diszperziójával permetezve vonjuk be; a permetező diszperzió továbbá 5% magnézium-sztearátot, 2% poli(vinil-pirrolidon)-t és 1% PEG 6000 terméket is tartalmaz. Ezt követően gyomornedvvel szemben ellenálló bevonatot viszünk fel ismert módon .

Hatóanyagfelszabadulást savas közegben az első 2 órában, majd a rendszer aktiválódása után legalább 3 órán át nem figyeltünk meg.

Claims

1. Orálisan alkalmazható, a hatóanyagot szelektíven a vastagbélben leadó gyógyszerkészítmény, amely hatóanyagot vagy hatóanyag elegyet tartalmazó magrészból és azt burkoló közbenső és külső rétegből áll, azzal jellemezve, hogy

- a magrészt burkoló közbenső réteg hidrofil, gélesedő polimerből, kopolimerből vagy ezek elegyéből, mely (ko) polimerek 2 tömeg%-os vizes oldatának viszkozitása szobahőmérsékleten 5-100 mPa.s, vagy vizes folyadékokban oldódó vagy a hidratálást követően könnyen átjárhatóvá váló anyagokból, és adott esetben szokásos, a bevonat kialakítását elősegítő segédanyagokból áll, és mely közbenső réteg tömege a magrész tömegének 10-300 tömeg%-a; és

- a külső réteg, adott esetben a közbenső réteggel burkolt magrészt tartalmazó kemény vagy lágy zselatin kapszulák külső felületére felvitt, gyomornedvvel szemben ellenálló polimerekből, kopolimerekból vagy ezek elegyéből áll, amely (ko)polimerek oldhatósága pH függő.

2. Az 1. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a közbenső réteg hidrofil polimerként metil-cellulózból, (karboxi-metil)-cellulózból, (hidroxi-propil)-cellulózból, (hidroxi-propil)-metil-cellulózból, karbomerekből, poli (vinil-alkohol)-okból, poli (oxi-etilén)-glikolokból, poli (vinil-pirrolidon)-okból, poloxamerekból, természetes vagy szintetikus gumikból, poliszacharidokból vagy azok származó- 16 kaiból vagy keverékeiből áll.

3. Az 1. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a hidrofil közbenső réteg a magrész tömegének 50-150 tömeg%-a.

4. Az 1. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a közbenső réteg mint egyedüli vagy főkomponensből egy cellulózszármazékból, előnyösen (hidroxi-propil)-metil-cellulózból áll, amelynek viszkozitása 2 tömeg%-os vizes oldatban szobahőmérsékleten 5-100 mPa.s.

5. Az 1. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a közbenső réteg szokásos segédanyagokat, igy hidrofób anyagokat, például kenőanyagokat, a gördülékenységet növelő szereket, lágyitószereket és tapadásgátló szereket tartalmaz.

6. Az 1. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a közbenső réteg segédanyagként polietilénglikolt, poli(vinil-pirrolidon)-t, talkumot, magnézium-sztearátot, gliceril-behenátot, sztearinsavat, titán-dioxidot, triacetint vagy szilicium-dioxidot tartalmaz.

7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a külső rétege a gyomornedvvel szemben ellenálló polimerekből vagy kopolimerékből, vagy azok keverékéből, előnyösen cellulóz-acetát-ftalátból vagy polimetakrilsav-származékokból áll.

8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a külső réteg kemény vagy lágy kapszulákra felvitt gyomornedvvel szemben ellenálló polimerek- 17 ··· bői vagy kopolimerékből áll.

9. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként poszatirelint, protirelint, kalcitonint, inzulint, glutationt, hematopoietint, hirudint, ciklosporint, interferont, dezmopresszint, timopentint vagy pidotimodot tartalmaz.

10. Eljárás orálisan alkalmazható, a hatóanyagot szelektíven a vastagbélben leadó gyógyszerkészítmény előállítására, amely készítmény hatóanyagot vagy hatóanyag elegyet tartalmazó magrészből és azt burkoló közbenső és külső rétegből áll, azzal jellemezve, hogy

- a magrészre ismert filmbevonási vagy szárazon drazsírozó eljárás utján burkoló közbenső réteget viszünk fel, a magrész tömegének 10 - 300 tömeg%-a mennyiségben, mely réteg hidrofil, gélesedő polimerből, kopolimerből vagy ezek elegyéból, mely (ko)polimerek 2 tömeg%-os vizes oldatának viszkozitása szobahőmérsékleten 5-100 mPa.s, vagy vizes folyadékokban oldódó vagy a hidratálást követően könnyen átjárhatóvá váló anyagokból, és adott esetben szokásos, a bevonat kialakítását elősegítő segédanyagokból áll, és

11. A 10. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve,

- 18 • · · * »»* · • · » · » · •· ·· · ·· ·*· hogy a közbenső réteget addig visszük fel a magrészre, amig szilárd anyagként meghatározva 50-150 tömeg% tömegnövekedést érünk el.

12. A 10. vagy 11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a közbenső réteget a magrészre filmbevonási eljárással, fluidizált ágyas berendezésben, vagy üstben végzett bevonással, vagy atomizáló eljárással, vagy száraz drazsirozással visszük fel.

13. A 10. vagy 11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a közbenső réteget a magrészre filmbevonási eljárással visszük fel úgy, hogy a magrészre 2-50 tömeg%, előnyösen 5-25 tömeg% szilárd anyagot tartalmazó vizes polimer diszperziót, vagy víztartalmú szerves oldószert tartalmazó polimer diszperziót permetezünk.