HUT75158A - Oral pharmaceutical compositions for selective release of drug in the colon, and process for producing them - Google Patents
Oral pharmaceutical compositions for selective release of drug in the colon, and process for producing them Download PDFInfo
- Publication number
- HUT75158A HUT75158A HU9301577A HU9301577A HUT75158A HU T75158 A HUT75158 A HU T75158A HU 9301577 A HU9301577 A HU 9301577A HU 9301577 A HU9301577 A HU 9301577A HU T75158 A HUT75158 A HU T75158A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- intermediate layer
- core
- layer
- polymers
- weight
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 22
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 17
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 title claims description 7
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 title abstract description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 title description 8
- 239000010410 layer Substances 0.000 claims abstract description 51
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 31
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 27
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 23
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 20
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 17
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 14
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 claims description 13
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 12
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 11
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 8
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 8
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000007888 film coating Substances 0.000 claims description 7
- 238000009501 film coating Methods 0.000 claims description 7
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 6
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 6
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 claims description 6
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 6
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 6
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 claims description 6
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 6
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 6
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 claims description 5
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 claims description 5
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims description 5
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 claims description 5
- 230000036571 hydration Effects 0.000 claims description 5
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 claims description 5
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 5
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 5
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 claims description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- -1 polyoxyethylene Polymers 0.000 claims description 4
- DPNGIIPSQYKWQA-AVGNSLFASA-N posatirelin Chemical compound N([C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(=O)[C@@H]1CCCC(=O)N1 DPNGIIPSQYKWQA-AVGNSLFASA-N 0.000 claims description 4
- 108700042079 posatirelin Proteins 0.000 claims description 4
- 229950009321 posatirelin Drugs 0.000 claims description 4
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UUTKICFRNVKFRG-WDSKDSINSA-N (4R)-3-[oxo-[(2S)-5-oxo-2-pyrrolidinyl]methyl]-4-thiazolidinecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CSCN1C(=O)[C@H]1NC(=O)CC1 UUTKICFRNVKFRG-WDSKDSINSA-N 0.000 claims description 3
- OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 1-behenoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 claims description 3
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004815 dispersion polymer Substances 0.000 claims description 3
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 claims description 3
- 229940049654 glyceryl behenate Drugs 0.000 claims description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 3
- 229960001163 pidotimod Drugs 0.000 claims description 3
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims description 3
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims description 3
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 3
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 claims description 3
- 238000005507 spraying Methods 0.000 claims description 3
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 claims description 2
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 claims description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 claims description 2
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 claims description 2
- 108010000437 Deamino Arginine Vasopressin Proteins 0.000 claims description 2
- 239000001692 EU approved anti-caking agent Substances 0.000 claims description 2
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 claims description 2
- 102000007625 Hirudins Human genes 0.000 claims description 2
- 108010007267 Hirudins Proteins 0.000 claims description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims description 2
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims description 2
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 claims description 2
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 claims description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 102400000160 Thymopentin Human genes 0.000 claims description 2
- 101800001703 Thymopentin Proteins 0.000 claims description 2
- 101800004623 Thyrotropin-releasing hormone Proteins 0.000 claims description 2
- 102400000336 Thyrotropin-releasing hormone Human genes 0.000 claims description 2
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 claims description 2
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 claims description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 claims description 2
- 239000012792 core layer Substances 0.000 claims description 2
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 claims description 2
- 229960004281 desmopressin Drugs 0.000 claims description 2
- NFLWUMRGJYTJIN-NXBWRCJVSA-N desmopressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSCCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(N)=O)=O)CCC(=O)N)C1=CC=CC=C1 NFLWUMRGJYTJIN-NXBWRCJVSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 claims description 2
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 claims description 2
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 claims description 2
- WQPDUTSPKFMPDP-OUMQNGNKSA-N hirudin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(OS(O)(=O)=O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H]2CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N2)=O)CSSC1)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(C)C)[C@@H](C)O)CSSC1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 WQPDUTSPKFMPDP-OUMQNGNKSA-N 0.000 claims description 2
- 229940006607 hirudin Drugs 0.000 claims description 2
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 claims description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims description 2
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 claims description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 claims description 2
- XNSAINXGIQZQOO-SRVKXCTJSA-N protirelin Chemical compound NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CN=CN1 XNSAINXGIQZQOO-SRVKXCTJSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims description 2
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 claims description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960004517 thymopentin Drugs 0.000 claims description 2
- PSWFFKRAVBDQEG-YGQNSOCVSA-N thymopentin Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 PSWFFKRAVBDQEG-YGQNSOCVSA-N 0.000 claims description 2
- 229940034199 thyrotropin-releasing hormone Drugs 0.000 claims description 2
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 claims description 2
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 claims description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims 1
- 229920002845 Poly(methacrylic acid) Polymers 0.000 claims 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 claims 1
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims 1
- 235000010215 titanium dioxide Nutrition 0.000 claims 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 abstract description 6
- 230000008961 swelling Effects 0.000 abstract description 4
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 abstract description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 15
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 239000011229 interlayer Substances 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 4
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 3
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 3
- VOJUXHHACRXLTD-UHFFFAOYSA-N 1,4-dihydroxy-2-naphthoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(O)C(C(=O)O)=CC(O)=C21 VOJUXHHACRXLTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003100 Methocel™ E15 LV Polymers 0.000 description 2
- 229920003101 Methocel™ E50 LV Polymers 0.000 description 2
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960001714 calcium phosphate Drugs 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N diethyl phthalate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 2
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 2
- 125000005397 methacrylic acid ester group Chemical group 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229920000057 Mannan Polymers 0.000 description 1
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 1
- 239000008118 PEG 6000 Substances 0.000 description 1
- 229920002584 Polyethylene Glycol 6000 Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- FMTQGBMMIVVKSN-UHFFFAOYSA-N acetic acid;terephthalic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 FMTQGBMMIVVKSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006318 anionic polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000842 anti-protozoal effect Effects 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003904 antiprotozoal agent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 description 1
- 229960003773 calcitonin (salmon synthetic) Drugs 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 229960004318 dihydroergocristine Drugs 0.000 description 1
- DEQITUUQPICUMR-HJPBWRTMSA-N dihydroergocristine Chemical compound C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@](C(N21)=O)(NC(=O)[C@H]1CN(C)[C@H]2[C@@H](C=3C=CC=C4NC=C(C=34)C2)C1)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DEQITUUQPICUMR-HJPBWRTMSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 229960003133 ergot alkaloid Drugs 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 239000003667 hormone antagonist Substances 0.000 description 1
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 1
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 229960001438 immunostimulant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003022 immunostimulating agent Substances 0.000 description 1
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000008185 minitablet Substances 0.000 description 1
- 125000006353 oxyethylene group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000000813 peptide hormone Substances 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920001308 poly(aminoacid) Polymers 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920000151 polyglycol Polymers 0.000 description 1
- 239000010695 polyglycol Substances 0.000 description 1
- 229920002959 polymer blend Polymers 0.000 description 1
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 210000001187 pylorus Anatomy 0.000 description 1
- 239000000700 radioactive tracer Substances 0.000 description 1
- 108010068072 salmon calcitonin Proteins 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2886—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating having two or more different drug-free coatings; Tablets of the type inert core-drug layer-inactive layer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4808—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate characterised by the form of the capsule or the structure of the filling; Capsules containing small tablets; Capsules with outer layer for immediate drug release
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4891—Coated capsules; Multilayered drug free capsule shells
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
A jelen találmány orális utón adagolható, olyan gyógyászati készítményekre vonatkozik, amelyek hatóanyaga késleltetett módon, szelektíven a vastagbélben szabadul fel.
Hatóanyagok (gyógyszerhatóanyagok) szelektíven a vastagbélben végbemenő felszabadulása újabban - számos terápiás alkalmazásra tekintettel - mind fontosabbá vált. Ilyen alkalmazási lehetőségek például: fehérjék és peptidek orális adagolása, a vastagbél baktériumos fertőzéseinek kezelése, valamint daganatgátló, gyulladáscsökkentő vagy gombaellenes hatóanyagok adagaolása.
Az eddig alkalmazott rendszerek ezt a problémát általában kémiai vagy techhnológiai szempontból közelítik meg; a kémiai megközelítés prodrugok (gyógyszer-előanyagok) alkalmazását jelenti; a technológiai megközelítés biológiai körülmények között lebomló polimerek, vagy olyan polimerek alkalmazását jelenti, amelyek oldhatósága pH-függő.
A jelen találmány a problémát eltérő utón közelíti meg: alapja abban áll, hogy a vékonybélben való áthaladás időtartama [S. S. Davis és munkatársai szerint 3±1 óra; Gut 21. 886 (1986)] figyelemreméltóan szabályszerű, és ez a lehetőség kiaknázható; az idézett szerzők által javasolt rendszer olyan kontrollmechanizmuson alapul, amely képes felismerni egy hatóanyag belépését a vékonybélbe, és olyan polimert, vagy polimerek vagy kopolimerek keverékét tartalmazza, amelyek a hatóanyag felszabadulását a vékonybélszakaszon való áthaladásának időtartama alatt meggátolják.
Hasonló, a hatóanyagot szelektíven a vastagbélben kibocsátó rendszert ismertetnek a 366 621 számú európai
- 3 szabadalmi leírásban: e rendszer tartalmaz egy terápiás hatású anyagot, amelyet három különböző réteggel vonnak be:
a belső réteg anionos polimerből áll, a külső réteg a gyomornedvvel szemben ellenálló, a kettő közötti, közbenső, duzzadásra képes réteget nagy viszkozitású cellulóz alkotja. Ez a közbenső réteg nagy molekulatömegü cellulózszármazékokból áll.
Ezeknek az anyagoknak a vizes oldatai igen viszkózusok, s ez megkívánja valamilyen szerves oldószer használatát (amelyben a cellulózszármazék gyakorlatilag oldhatatlan) a közbenső polimer réteg felvitele során (hogy az eljárás költségeit és időtartamát elfogadható határok között tartsák) .
Meglepő módon felismertük, hogy fennáll a lehetőség a hatóanyag felszabadulásának jelentős késleltetésére csekély viszkozitású cellulózszármazékból álló film alkalmazásával.
Ezek a származékok a fentebb idézett szabadalmi bejelentés egyes előnyeivel rendelkeznek: ezek közül az a legfontosabb, hogy vizes oldataik viszkozitása - a filmbevonás céljára alkalmas koncentrációkban - lényegesen kisebb, s ez lehetővé teszi a filmképzés céljára vizes oldatok alkalmazását. Jól ismeretes, hogy ez ökológiai és környezetvédelmi szempontból sokkal előnyösebb, mint a szerves oldószerek használata.
Továbbá, a kis viszkozitású polimerek alkalmazása - amelyekre a gyorsabb oldódási vagy eróziós idő jellemző lehetővé teszi, hogy a hidratáció következtében keletkező gélréteg vékonyabb legyen; s ez viszont lehetővé teszi a hatóanyag gyorsabb felszabadulását (javított, szétesést biztosító hatás: tüske-szerü hatás), amikor a késleltetett felszabadulás kívánt időpontja bekövetkezik.
A jelen találmány olyan magra (magrészre) vonatkozik, amelyet csupán két polimer réteg vesz körül, szemben a 366 621 számú európai szabadalmi leírással, amelyben háromrétegű rendszert közölnek; ez több gyártási lépést igényel, s nyilvánvalóan a gyártási költségek növekedésével jár.
Ezenfelül az idézett szabadalmi leírás pH-függő rendszert ismertet; mivel a hatóanyag felszabadulását végül is (a közbenső réteg okozta késleltetés után) a belső réteg korlátozza, amelynek előbb fel kell oldódnia ahhoz, hogy a hatóanyag felszabadulása lehetővé váljék, ez a belső réteg minden esetben olyan polimer, amely csak 7-es vagy ennél magasabb pH-értéken oldódik.
A jelen találmány alkalmazása az alábbi előnyökkel jár:
1/ gyorsabb eljárás, mivel egy rétegező (rétegfelvivő) lépés kiküszöbölődik;
2/ gyorsabb felszabadulás érhető el az előre meghatározott (előre programozott) késleltetési fázis után (a szétesés és felszabadulás görbéje meredekebb);
3/ a rendszer aktiválódása után a felszabadulás a pH-értéktől teljesen függetlenül következik be.
A jelen találmány további előnyének tekinthető, hogy kis viszkozitású polimereket alkalmaz; s ez valóban lehetővé teszi vizes bevonási eljárás tervezését szerves oldószer heΗ3 • « ·
- 5 lyett, ahol figyelembe kell venni környezetvédelmi és szennyezés elleni előírásokat. Ha a hulladék kezelésének költségeit is figyelembe vesszük, akkor ezzel nyilvánvalóan jelentős megtakarítás érhető el.
Szükséges esetben természetesen előnyösen alkalmazhatók szerves oldószerrel készült polimer-diszperziók.
A találmány szerinti orálisan alkalmazható, a hatóanyagot szelektíven a vastagbélben leadó gyógyszerkészítmény, hatóanyagot vagy hatóanyag elegyet tartalmazó magrészből és azt burkoló közbenső és külső rétegből áll, ahol
- a magrészt burkoló közbenső réteg hidrofil, gélesedő polimerből, kopolimerből vagy ezek elegyéből, mely (ko)polimerek 2 tömeg%-os vizes oldatának viszkozitása szobahőmérsékleten 5-100 mPa.s, vagy vizes folyadékokban oldódó vagy a hidratálást követően könnyen átjárhatóvá váló anyagokból, és adott esetben szokásos, a bevonat kialakítását elősegítő segédanyagokból áll, és mely közbenső réteg tömege a magrész tömegének 10-300 tömeg%-a; és
- a külső réteg, adott esetben a közbenső réteggel burkolt magrészt tartalmazó kemény vagy lágy zselatin kapszulák külső felületére felvitt, gyomornedvvel szemben ellenálló polimerekből, kopolimerékből vagy ezek elegyéből áll, amely (ko)polimerek oldhatósága pH függő.
A találmány szerinti rendszer - amely könnyebb és olcsóbb gyártást tesz lehetővé, mint az eddig ismert rendszerek - jellemzői, hogy
- a magrészt burkoló közbenső réteg a magrészben lévő hatóanyag felszabadulását a kívánt időtartamon át, a pH-tól függetlenül késleltetni képes; és a
- külső réteg oldódása a közbenső fedőréteg duzzadási/oldódási/eróziós folyamatát aktiválja; ez az aktiválás például annak a felismerésével következik be, hogy a rendszer a gyomorból eltávozott, és a vékonybélbe lépett; ez az aktiválás a pylorus (gyomorkapu) utáni pH-változással következik be.
A hatóanyagot tartalmazó magrész többféleképpen alakítható ki (például tabletták, kapszulák, lágykapszulák, minitabletták, szemcsék, pelletek, gömbszemcsés kristályok alakjában), ami lehetővé teszi a hatóanyag gyors felszabadulását, vagy egy további, szabályzott felszabadulást a kívánt késleltetési fázis után. Erre a célra a magrész tartalmazhat szokásos vivőanyagokat, vagy alkalmazhatunk matrixrendszer kialakítására alkalmas vivőanyagot. A magrész továbbá lehet maga a hatóanyag is akár kristályos, akár amorf formában.
A találmány egy általános megvalósítási módja szerint a közbenső réteg hidrofil, gélesedő polimerből vagy kopolimerból (duzzadó polimerből) vagy azok keverékéből áll; a duzzadás akkor indul meg, ha a rendszert a külső, gyomornedvvel szemben ellenálló réteg oldódása aktiválja. A magrészt körülvevő, megduzzadt rétegnek megfelelő sajátságokkal kell rendelkeznie, hogy teljes védelmet biztosítson a magrészben lévő anyagok számára biológiai folyadékokkal szemben mindaddig, amig a felszabadulás célzott helyét elérik.
E célra alkalmas polimerek például: a metil-cellulóz, (karboxi-metil)-cellulóz, (hidroxi-propil)-cellulóz, (hidroxi-propil)-metil-cellulóz, karbomerek, poli(vinil-alkohol)-ok, poli(oxi-etilén)-glikolok, poli(vinil-pirrolidon)-ok, poloxamerek, természetes és szintetikus gumik, poliszacharidok, ezek származékai vagy keverékeik.
Az úgynevezett duzzadó polimereken kivül a találmány szerint jó hatásfokkal alkalmazhatók más tipusu anyagok is, mint például poliszacharidok, poliaminosavak, polialkoholok, poliglikolok vagy egyéb olyan anyagok, amelyek vizes folyadékokban oldódnak, vagy könnyen átjárhatókká (permeábilisakká) válnak egy pontosan definiált kinetika szerint a hidratálást követően. Ilyen utóbbi anyagok például: a zselatin, szacharóz, szorbit, mannánok, hialuronsav és annak szintetikus származékai. A polimer különböző eljárásokkal vihető fel a magrészre: például permetező bevonás vagy kettős tablettázás (száraz drazsirozás) utján.
A közbenső, hidrofil polimer réteget olyan mennyiségben alkalmazzuk a magrészen, hogy annak tömegnövekedése - szilárd anyagban kifejezve - 10 és 300%, előnyösen 50 és 150% között legyen.
Egy előnyös megvalósítási mód szerint a közbenső bevonat - mint egyedüli főkomponensből - cellulóz-származékból, előnyösen (hidroxi-propil)-metil-cellulózból áll, amelynek 2%-os vizes oldata szobahőmérsékleten 5-100 mPa.s viszkozitású.
A közbenső réteg, továbbá szokásos segédanyagokat igy hidrofób anyagokat, például a gördülékenységet elősegítő szereket, lágyitószereket és tapadásgátló szereket - is tartalmazhat. A segédanyagokra példaként a polietilénglikolt, poli(vinil-pirrolidon)-t, talkumot, magnézium-sztearátot, gliceril-behenátot, sztearinsavat és titán-dioxidot említjük.
A külső réteg olyan anyagból áll, amelynek oldhatósága pH-függó.
A gyomornedvvel szemben ellenálló külső réteg e célra általánosan rendelkezésre álló polimerek alkalmazásával állítható elő. Ilyen polimerek például: a cellulóz-acetát—ftalát, cellulóz-acetát-tereftalát, cellulóz-acetát-trimellitát, (hidroxi-propil)-metil-cellulóz-ftalát, poli(vinil—alkohol)-ftalát, valamint poliakrilát és polimetakrilátok.
Adott esetben a külső réteg kemény vagy lágy zselatinfalból (kapszulák) is állhat, amelyet a fentebb leirt, gyomornedvvel szemben ellenálló polimerekkel vonunk be (azaz a rendszer a gyomornedvvel szemben ellenálló, késleltetett felszabadulásu egységekkel töltött kapszulákból áll).
A találmány szerint alkalmazható hatóanyagok például peptidek vagy fehérjék, ergot-alkaloidok vagy azok kombinációi, hormonanyagok vagy azok prekurzorai, antimikrobiális hatású anyagok - igy protozoa elleni, antibakteriális vagy antimikotikus hatóanyagok - immunmoduláló, immunstimuláns vagy immunszupressziv szerek, vakcina, peptidhormon-analógok vagy peptidhormon-antagonisták. E hatóanyagokra konkrét példaként a poszatirelint, protirelint, kalcitonint, inzulint, glutationt, hematopoietint, hirudint, ciklosporint, interferont, dezmopresszint, timopentint és pidotimodot említjük.
A jelen találmány arra az eljárásra is vonatkozik,
- 9 amelynek utján a fentebb leirt, orális gyógyászati készítmények előállíthatok. Ez az eljárás az alábbi lépésekből áll:
- a magrészre ismert filmbevonási vagy szárazon drazsírozó eljárás utján burkoló közbenső réteget viszünk fel, a magrész tömegének 10 - 300 tömeg%-a mennyiségben, mely réteg hidrofil, gélesedő polimerből, kopolimerből vagy ezek elegyéből, mely (ko)polimerek 2 tömeg%-os vizes oldatának viszkozitása szobahőmérsékleten 5-100 mPa.s, vagy vizes folyadékokban oldódó vagy a hidratálást követően könnyen átjárhatóvá váló anyagokból, és adott esetben szokásos, a bevonat kialakítását elősegítő segédanyagokból áll, és
- a közbenső rétegre, vagy adott esetben a közbenső réteggel burkolt magrészt tartalmazó kemény vagy lágy zselatin kapszulák külső felületére egy külső réteget viszünk fel, mely réteg gyomornedvvel szemben ellenálló polimerekből, kopolimerekból vagy ezek elegyéból áll, amely (ko)polimerek oldhatósága pH függő.
A találmány szerinti eljárás egy előnyös megvalósítási módja szerint a fenti b/ lépés szerinti közbenső
- 9 / ··, ··' i réteget a magrészre addig visszük fel, amíg - szilárd anyagként meghatározva - 10-300, előnyösen 50-150 tömegnövekedést el nem értünk.
A közbenső bevonatot a magrészre filmbevonási eljárás segítségével, vagy fluidizált ágyas berendezésben, vagy bevonó üstben, vagy atomizáló eljárással, vagy száraz drazsirozásal visszük fel.
A találmány szerinti eljárás még előnyösebb megvalósítási módja szerint eljárva a közbenső réteget a magrészre filmbevonási eljárás utján visszük fel úgy, hogy egy 2-50 tömeg% szilárd anyagot tartalmazó vizes polimer diszperziót, vagy szerves oldószerrel vagy szerves oldószer és viz keverékével készült polimer diszperziót permetezünk a magrészre.
A találmányt az alábbi, nem korlátozó jellegű példákban részletesen ismertetjük.
A példákban alkalmazott oldódási próbát az alábbi standard módszerrel végeztük:
Savas közeg: 900 ml 0,01 N sósavoldat
Neutrális közeg: 900 ml 7,5 pH-értékü foszfát-pufferoldat
Hőmérséklet: 37°C
Berendezés: lapátos keverő (2. számú az Egyesült
Államok Gyógyszerkönyve XXII. kiadásának megfelelően), percenkénti 50 fordulatszámmal (50 rpm).
1. példa mg poszatirelint tartalmazó tablettákat állítunk elő olyan vivőanyagkeverék alkalmazásával, amely laktózt,
->θ mikrokristályos cellulózt, poli(vinil-pirrolidon)-t és magnézium-sztearátot tartalmaz. A közvetlen préseléssel kapott tablettákat fluidizált ágyban Methocel E50-LVR készitménynyel vonjuk be (ez utóbbinak a viszkozitása 2%-os vizes oldatban 5o mPa.s), mely lágyitószerként polietilénglikolt (röviden PEG) tartalmaz. A közbenső réteg felvitelének befejezése után a tablettákat a gyomornedvvel szemben ellenállóvá tesszük úgy, hogy lágyitószerként dietil-ftalátot tartalmazó, cellulóz-acetát-ftalátból álló, további fedőréteggel vonjuk be.
Az igy kapott rendszereken végzett oldhatósági próba azt mutatta, hogy a rendszerből 5-ös pH-érték alatt legalább 2 óráig hatóanyag nem szabadul fel. Ha az oldó közeg pH-értékét 7,5-ig növeljük, akkor a rákövetkező 4 órán át hatóanyag nem szabadul fel, majd 45 percen belül felszabadul a hatóanyag 70%-a.
2. példa mg pidotimodot tartalmazó tablettamagvakat alakítunk ki kétszer bázisos kalcium-foszfátot, mikrokristályos cellulózt, gliceril-behenátot és szilicium-dioxidot tartalmazó vivőanyagkeverék alkalmazásával.
Ezt követően a tablettákat olyan tablettázó berendezésbe töltjük, amelynek három betáplálás! helye van: az első egy karboxi-vinil-polimer, poli(vinil-pirrolidon és polietilénglikol keverékét, a második a fentebb leirt tablettamagvakat, a harmadik az első betáplálás! helyre töltött polimerkeveréket tartalmazza.
Az igy kapott, kis átmérőjű, bevont tablettákat zse- 11 latinkapszulákba osztjuk, melyeket azután metakrilsav-észter-szuszpenzióval vonunk be.
Az igy kapott rendszerek fentiek szernt meghatározott hatóanyagfelszabadulási profilja azt mutatja, hogy a közeg pH-változását (az aktiválási pontot) kővető 3 órában hatóanyag nem szabadul fel.
3. példa
Kristályos dihidroergokrisztin-mezilátót fluidizált ágyban granulálunk, majd ugyanabban a berendezésben (hidroxi-propil) -metil-cellulóz és etil-cellulóz keverékével vonjuk be. A szemcséket 1. méretű kapszulákba osztjuk, majd a kapszulákat gyomornedvvel szemben ellenálló filmmel vonjuk be.
In vitro körülmények között a hatóanyag savas közegben, valamint neutrális közegben az aktiválást követő 6 órában nem szabadul fel; az ezt követő 6 óra alatt lassan szabadul fel a hatóanyag.
4. példa
180 mg tömegű, 6,7 mm átmérőjű, 10 mg poszatirelint tartalmazó tablettamagvakat állítunk elő kétszer bázisos kalcium-foszfát, mikrokristályos cellulóz, nátrium-keményitő-glikolát és magnézium-sztearát keverékéből álló vivőanyag alkalmazásával. A közvetlen préseléssel kapott tablettákból 5 percen belül teljesen kioldódik a hatóanyag.
A tablettákat automatizált üstberendezésben Methocel E15-LV^ vizes oldatával vonjuk be. Az oldat lágyitószerként PEG-t tartalmaz. Különböző tömegszaporulatot mutató mintákat gyűjtöttünk, hogy ezekt az idő előrehaladásának függvénye-
- jóként vizsgáljuk.
Ezt követően az igy kapott rendszereket lágyitószerként triacetint tartalmazó, a gyomornedv hatásának ellenálló vizes cellulóz-acetát-ftalát (CAP) szuszpenzióval vonjuk be.
Az összegyűjtött mintákon végzett oldódási próbák azt mutatták, hogy a közbenső fedőréteget jelző tömegnövekedés és az aktiválás utáni késleltetési időtartam között jó korreláció áll fenn: Tömegnövekedés Késleltetési fázis az első bevonás után (perc)
10% | 10 |
20% | 25 |
30% | 35 |
40% | 50 |
50% | 70 |
70% | 90 |
100% | 130 |
125% | 160 |
150% | 200 |
5. példa
180 mg tömegű, egyenként 100 N.E. lazac-kalcitonint tartalmazó tablettákat állítunk elő; a felszabadulás jelzőjeként metil-parabent alkalmazunk.
A tablettákat tablettázó berendezésben szárazon drazsirozzuk (vonjuk be), kis viszkozitású (hidroxi-propil)-metil-cellulózzal (Methocel E15-LVR); segédanyagokként poli- (vinil-pirrolidon)-t és magnézium-sztearátot alkalmazunk. Ezt követően a tablettákat a gyomornedvvel szemben ellenálló, vizes metakrilsav-észter-szuszpenzióval vonjuk be.
Kimutattuk, hogy a hatóanyag felszabadulásának a lefolyása a (hidroxi-propil)-metil-cellulóz (röviden HPMC) alkalmazott típusától függ: valóban, ha a bevonat vastagsága teljes egészében állandó (1,2-1,8 mm), cikkor 100 perces késleltetési idő telik el, míg a jelzőanyag kimutatható koncentrációban megjelenik.
6. példa
Az 5. példában leirt eljárást követjük, azonban a közbenső réteg polimer-típusát megváltoztatjuk. Ha Methocel E50-LVR készítményt alkalmaznak a bevonásra, akkor - különben azonos körülmények között - a késleltetési fázis 160 percnél is tovább tart.
7. példa
A 4. példában leirt eljárással a 3 000 000 N.E. extrakció utján nyert természetes alfa-interferont és jelzőanyagként 5 mg inetil-pár abent tartalmazó tablettamagvakat 10%-os vizes-alkoholos Methocel 50-LVR vizes-etanolos diszperziójával permetezve vonjuk be; a permetező diszperzió továbbá 5% magnézium-sztearátot, 2% poli(vinil-pirrolidon)-t és 1% PEG 6000 terméket is tartalmaz. Ezt követően gyomornedvvel szemben ellenálló bevonatot viszünk fel ismert módon .
Hatóanyagfelszabadulást savas közegben az első 2 órában, majd a rendszer aktiválódása után legalább 3 órán át nem figyeltünk meg.
Claims (13)
1. Orálisan alkalmazható, a hatóanyagot szelektíven a vastagbélben leadó gyógyszerkészítmény, amely hatóanyagot vagy hatóanyag elegyet tartalmazó magrészból és azt burkoló közbenső és külső rétegből áll, azzal jellemezve, hogy
- a magrészt burkoló közbenső réteg hidrofil, gélesedő polimerből, kopolimerből vagy ezek elegyéből, mely (ko) polimerek 2 tömeg%-os vizes oldatának viszkozitása szobahőmérsékleten 5-100 mPa.s, vagy vizes folyadékokban oldódó vagy a hidratálást követően könnyen átjárhatóvá váló anyagokból, és adott esetben szokásos, a bevonat kialakítását elősegítő segédanyagokból áll, és mely közbenső réteg tömege a magrész tömegének 10-300 tömeg%-a; és
- a külső réteg, adott esetben a közbenső réteggel burkolt magrészt tartalmazó kemény vagy lágy zselatin kapszulák külső felületére felvitt, gyomornedvvel szemben ellenálló polimerekből, kopolimerekból vagy ezek elegyéből áll, amely (ko)polimerek oldhatósága pH függő.
2. Az 1. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a közbenső réteg hidrofil polimerként metil-cellulózból, (karboxi-metil)-cellulózból, (hidroxi-propil)-cellulózból, (hidroxi-propil)-metil-cellulózból, karbomerekből, poli (vinil-alkohol)-okból, poli (oxi-etilén)-glikolokból, poli (vinil-pirrolidon)-okból, poloxamerekból, természetes vagy szintetikus gumikból, poliszacharidokból vagy azok származó- 16 kaiból vagy keverékeiből áll.
3. Az 1. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a hidrofil közbenső réteg a magrész tömegének 50-150 tömeg%-a.
4. Az 1. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a közbenső réteg mint egyedüli vagy főkomponensből egy cellulózszármazékból, előnyösen (hidroxi-propil)-metil-cellulózból áll, amelynek viszkozitása 2 tömeg%-os vizes oldatban szobahőmérsékleten 5-100 mPa.s.
5. Az 1. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a közbenső réteg szokásos segédanyagokat, igy hidrofób anyagokat, például kenőanyagokat, a gördülékenységet növelő szereket, lágyitószereket és tapadásgátló szereket tartalmaz.
6. Az 1. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a közbenső réteg segédanyagként polietilénglikolt, poli(vinil-pirrolidon)-t, talkumot, magnézium-sztearátot, gliceril-behenátot, sztearinsavat, titán-dioxidot, triacetint vagy szilicium-dioxidot tartalmaz.
7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a külső rétege a gyomornedvvel szemben ellenálló polimerekből vagy kopolimerékből, vagy azok keverékéből, előnyösen cellulóz-acetát-ftalátból vagy polimetakrilsav-származékokból áll.
8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a külső réteg kemény vagy lágy kapszulákra felvitt gyomornedvvel szemben ellenálló polimerek- 17 ··· bői vagy kopolimerékből áll.
9. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként poszatirelint, protirelint, kalcitonint, inzulint, glutationt, hematopoietint, hirudint, ciklosporint, interferont, dezmopresszint, timopentint vagy pidotimodot tartalmaz.
10. Eljárás orálisan alkalmazható, a hatóanyagot szelektíven a vastagbélben leadó gyógyszerkészítmény előállítására, amely készítmény hatóanyagot vagy hatóanyag elegyet tartalmazó magrészből és azt burkoló közbenső és külső rétegből áll, azzal jellemezve, hogy
- a magrészre ismert filmbevonási vagy szárazon drazsírozó eljárás utján burkoló közbenső réteget viszünk fel, a magrész tömegének 10 - 300 tömeg%-a mennyiségben, mely réteg hidrofil, gélesedő polimerből, kopolimerből vagy ezek elegyéból, mely (ko)polimerek 2 tömeg%-os vizes oldatának viszkozitása szobahőmérsékleten 5-100 mPa.s, vagy vizes folyadékokban oldódó vagy a hidratálást követően könnyen átjárhatóvá váló anyagokból, és adott esetben szokásos, a bevonat kialakítását elősegítő segédanyagokból áll, és
- a közbenső rétegre, vagy adott esetben a közbenső réteggel burkolt magrészt tartalmazó kemény vagy lágy zselatin kapszulák külső felületére egy külső réteget viszünk fel, mely réteg gyomornedvvel szemben ellenálló polimerekből, kopolimerekból vagy ezek elegyéból áll, amely (ko)polimerek oldhatósága pH függő.
11. A 10. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve,
- 18 • · · * »»* · • · » · » · •· ·· · ·· ·*· hogy a közbenső réteget addig visszük fel a magrészre, amig szilárd anyagként meghatározva 50-150 tömeg% tömegnövekedést érünk el.
12. A 10. vagy 11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a közbenső réteget a magrészre filmbevonási eljárással, fluidizált ágyas berendezésben, vagy üstben végzett bevonással, vagy atomizáló eljárással, vagy száraz drazsirozással visszük fel.
13. A 10. vagy 11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a közbenső réteget a magrészre filmbevonási eljárással visszük fel úgy, hogy a magrészre 2-50 tömeg%, előnyösen 5-25 tömeg% szilárd anyagot tartalmazó vizes polimer diszperziót, vagy víztartalmú szerves oldószert tartalmazó polimer diszperziót permetezünk.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
ITMI921347A IT1260505B (it) | 1992-06-01 | 1992-06-01 | Sistemi farmaceutici orali a cessione ritardata per il rilascio specifico nel colon |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU9301577D0 HU9301577D0 (en) | 1993-09-28 |
HUT75158A true HUT75158A (en) | 1997-04-28 |
Family
ID=11363431
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU9301577A HUT75158A (en) | 1992-06-01 | 1993-05-28 | Oral pharmaceutical compositions for selective release of drug in the colon, and process for producing them |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0572942B2 (hu) |
AT (1) | ATE151285T1 (hu) |
DE (1) | DE69309540T3 (hu) |
DK (1) | DK0572942T4 (hu) |
ES (1) | ES2101164T5 (hu) |
GR (2) | GR3023605T3 (hu) |
HU (1) | HUT75158A (hu) |
IT (1) | IT1260505B (hu) |
Families Citing this family (41)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6764697B1 (en) | 1991-06-27 | 2004-07-20 | Alza Corporation | System for delaying drug delivery up to seven hours |
US5686105A (en) * | 1993-10-19 | 1997-11-11 | The Procter & Gamble Company | Pharmaceutical dosage form with multiple enteric polymer coatings for colonic delivery |
US5436011A (en) * | 1993-04-16 | 1995-07-25 | Bristol-Myers Squibb Company | Solid pharmaceutical dosage form and a method for reducing abrasion |
ES2068762B1 (es) * | 1993-07-21 | 1995-12-01 | Lipotec Sa | Un nuevo preparado farmaceutico para mejorar la biodisponibilidad de drogas de dificil absorcion y procedimiento para su obtencion. |
US5482718A (en) * | 1994-03-23 | 1996-01-09 | Hoffmann-La Roche Inc. | Colon-targeted delivery system |
US5686106A (en) * | 1995-05-17 | 1997-11-11 | The Procter & Gamble Company | Pharmaceutical dosage form for colonic delivery |
US5962019A (en) * | 1995-08-25 | 1999-10-05 | Sangstat Medical Corporation | Oral cyclosporin formulations |
US5827822A (en) * | 1996-03-25 | 1998-10-27 | Sangstat Medical Corporation | Cyclosporin a formulations as nanoparticles |
US5834017A (en) * | 1995-08-25 | 1998-11-10 | Sangstat Medical Corporation | Oral cyclopsporin formulations |
US5766629A (en) | 1995-08-25 | 1998-06-16 | Sangstat Medical Corporation | Oral cyclosporin formulations |
GB9620709D0 (en) * | 1996-10-04 | 1996-11-20 | Danbiosyst Uk | Colonic delivery of weak acid drugs |
US5788987A (en) * | 1997-01-29 | 1998-08-04 | Poli Industria Chimica Spa | Methods for treating early morning pathologies |
US5891474A (en) | 1997-01-29 | 1999-04-06 | Poli Industria Chimica, S.P.A. | Time-specific controlled release dosage formulations and method of preparing same |
NL1009107C2 (nl) | 1997-11-12 | 1999-06-15 | Banner Pharmacaps Inc | Gelatine-uitspreidende doos met meervoudige, aanpasbare poortklep en meerlagig zacht gel. |
US6531152B1 (en) | 1998-09-30 | 2003-03-11 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Immediate release gastrointestinal drug delivery system |
UA74141C2 (uk) | 1998-12-09 | 2005-11-15 | Дж.Д. Сірл Енд Ко. | Фармацевтична композиція на основі тонкоподрібненого еплеренону (варіанти), спосіб її одержання та спосіб лікування розладів, опосередкованих альдостероном (варіанти) |
US6632451B2 (en) | 1999-06-04 | 2003-10-14 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Delayed total release two pulse gastrointestinal drug delivery system |
US7732404B2 (en) | 1999-12-30 | 2010-06-08 | Dexcel Ltd | Pro-nanodispersion for the delivery of cyclosporin |
CA2440641A1 (en) | 2001-03-13 | 2002-09-19 | Anand R. Baichwal | Chronotherapeutic dosage forms containing glucocorticosteroid |
FR2830446B1 (fr) * | 2001-10-09 | 2004-02-06 | Univ Pasteur | Composition pharmaceutique destinee a liberer une substance active au niveau du colon |
WO2004041244A2 (en) * | 2002-10-30 | 2004-05-21 | Pharmacia Corporation | Oral extended release tablets and methods of making and using the same |
CU23334A1 (es) * | 2003-03-20 | 2008-12-24 | Inst Finlay | Vacuna de vibrio cholerae inactivada en tabletas |
AP2006003585A0 (en) | 2003-09-19 | 2006-04-30 | Penwest Pharmaceuticals Co | Delayed release dosage forms. |
GB2411355B (en) | 2004-02-27 | 2006-02-22 | Niche Generics Ltd | Pharmaceutical composition |
ITMI20041295A1 (it) | 2004-06-25 | 2004-09-25 | Cosmo Spa | Composizioni farmaceutiche antimicrobiche orali |
EP1754471A1 (de) * | 2005-08-18 | 2007-02-21 | ORAMON-Arzneimittel GmbH & Co. KG | Verwendung einer quellbaren Zwischenschicht zur Steuerung des Freisetzungsprofils einer festen Arzneimittelformulierung zur peroralen Anwendung und diese enthaltende Arzneimittelformulierung |
GB0600928D0 (en) | 2006-01-17 | 2006-02-22 | Novacta Biosystems Ltd | Improvements relating to lantibiotics |
GB0714030D0 (en) | 2007-07-18 | 2007-08-29 | Novacta Biosystems Ltd | The use of type-B lantibiotic-based compounds having antimicrobial activity |
GB0714029D0 (en) | 2007-07-18 | 2007-08-29 | Novacta Biosystems Ltd | Lantibiotic-based compounds having antimicrobial activity |
WO2010000783A1 (de) * | 2008-07-02 | 2010-01-07 | Basf Se | Verfahren zum beschichten von tabletten |
IT1393244B1 (it) | 2008-07-18 | 2012-04-12 | Universita' Degli Studi Di Milano | Sistema per il rilascio al colon di farmaci suscettibili di degradazione enzimatica e/o scarsamente assorbiti nel tratto gastrointestinale |
NZ594011A (en) | 2009-01-14 | 2013-12-20 | Novacta Biosystems Ltd | Deoxyactagardine derivatives |
JP5731407B2 (ja) | 2009-02-04 | 2015-06-10 | ノヴァクタ バイオシステムズ リミティッド | アクタガルジン誘導体 |
GB201001688D0 (en) | 2010-02-02 | 2010-03-17 | Novacta Biosystems Ltd | Compounds |
MX2013001190A (es) | 2010-07-29 | 2013-03-18 | Cosmo Technologies Ltd | Composiciones farmaceuticas y/o dieteticas con base en acidos grasos de cadena corta. |
GB201013513D0 (en) | 2010-08-11 | 2010-09-22 | Novacta Biosystems Ltd | Formulations |
US20140227293A1 (en) | 2011-06-30 | 2014-08-14 | Trustees Of Boston University | Method for controlling tumor growth, angiogenesis and metastasis using immunoglobulin containing and proline rich receptor-1 (igpr-1) |
SG11201506480VA (en) | 2013-04-05 | 2015-10-29 | Polichem Sa | Use of pidotimod to treat irritable bowel syndrome |
EP3089737B1 (en) | 2013-12-31 | 2021-11-03 | Rapamycin Holdings, LLC | Oral rapamycin nanoparticle preparations and use |
CA2968049A1 (en) | 2014-04-16 | 2015-10-22 | Rapamycin Holdings, Llc | Oral rapamycin preparation and use for stomatitis |
CN105943505A (zh) * | 2016-05-26 | 2016-09-21 | 杭州百诚医药科技股份有限公司 | 一种匹多莫德药物组合物及其制备方法 |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4891223A (en) * | 1987-09-03 | 1990-01-02 | Air Products And Chemicals, Inc. | Controlled release delivery coating formulation for bioactive substances |
IT1230576B (it) * | 1988-10-20 | 1991-10-28 | Angeli Inst Spa | Formulazioni farmaceutiche per via orale a liberazione selettiva nel colon |
US5032406A (en) † | 1989-02-21 | 1991-07-16 | Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. | Dual-action tablet |
PH27186A (en) * | 1989-09-07 | 1993-04-16 | Ciba Geigy Ag | Double-coated granules of disodium pamidronate |
DK469989D0 (da) † | 1989-09-22 | 1989-09-22 | Bukh Meditec | Farmaceutisk praeparat |
IT1246382B (it) * | 1990-04-17 | 1994-11-18 | Eurand Int | Metodo per la cessione mirata e controllata di farmaci nell'intestino e particolarmente nel colon |
-
1992
- 1992-06-01 IT ITMI921347A patent/IT1260505B/it active IP Right Grant
-
1993
- 1993-05-28 DE DE69309540T patent/DE69309540T3/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-05-28 AT AT93108658T patent/ATE151285T1/de active
- 1993-05-28 HU HU9301577A patent/HUT75158A/hu unknown
- 1993-05-28 DK DK93108658T patent/DK0572942T4/da active
- 1993-05-28 ES ES93108658T patent/ES2101164T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-05-28 EP EP93108658A patent/EP0572942B2/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-05-30 GR GR970401249T patent/GR3023605T3/el unknown
-
2001
- 2001-02-14 GR GR20010400245T patent/GR3035415T3/el unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
HU9301577D0 (en) | 1993-09-28 |
EP0572942A3 (en) | 1994-08-24 |
ATE151285T1 (de) | 1997-04-15 |
DE69309540T3 (de) | 2001-03-15 |
EP0572942A2 (en) | 1993-12-08 |
DK0572942T4 (da) | 2001-01-22 |
ITMI921347A0 (it) | 1992-06-01 |
IT1260505B (it) | 1996-04-09 |
ES2101164T3 (es) | 1997-07-01 |
GR3035415T3 (en) | 2001-05-31 |
EP0572942B1 (en) | 1997-04-09 |
DK0572942T3 (da) | 1997-10-20 |
DE69309540T2 (de) | 1997-09-04 |
ES2101164T5 (es) | 2001-02-01 |
EP0572942B2 (en) | 2000-11-29 |
GR3023605T3 (en) | 1997-08-29 |
ITMI921347A1 (it) | 1993-12-02 |
DE69309540D1 (de) | 1997-05-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HUT75158A (en) | Oral pharmaceutical compositions for selective release of drug in the colon, and process for producing them | |
US5891474A (en) | Time-specific controlled release dosage formulations and method of preparing same | |
AU658209B2 (en) | Pharmaceutical combination formulation | |
US6476006B2 (en) | Composition and dosage form for delayed gastric release of alendronate and/or other bis-phosphonates | |
US4218433A (en) | Constant-rate eluting tablet and method of producing same | |
US20040052844A1 (en) | Time-controlled, sustained release, pharmaceutical composition containing water-soluble resins | |
EP0673645A2 (en) | Pharmaceutical composition | |
AU2001268719A1 (en) | Composition and dosage form for delayed gastric release of alendronate and/or other bis-phosphonates | |
GB1567727A (en) | Constant rate release tablets | |
KR20090065524A (ko) | 프로그래머블 부력전달기술 | |
JPH07223970A (ja) | 消化管内適所放出製剤 | |
MX2007001138A (es) | Comprimido farmaceutico multicapa para la liberacion controlada de ingredientes activos con solubilidad muy dependiente del ph. | |
WO2007103200A9 (en) | Oral controlled release formulation for sedative and hypnotic agents | |
WO1998027967A1 (en) | Release-controlled coated tablets | |
WO2007083323A2 (en) | Modified release oral dosage form comprising desmopressin | |
JP2008534681A (ja) | ジピリダモール持続放出製剤及びそれを調製のための方法 | |
CZ20024216A3 (cs) | Přípravky s chinolonovými antibiotiky s prodlouženým účinkem a způsob jejich výroby | |
WO1998026767A2 (en) | Site-specific controlled release dosage formulation for mesalamine | |
EP4271380A1 (en) | Extended release upadacitinib formulations | |
US20070122480A1 (en) | Sustained release formulations | |
AU2014237934B2 (en) | Controlled release pharmaceutical dosage forms | |
JP2003201256A (ja) | 大腸送達性経口医薬製剤、大腸癌治療用経口医薬製剤および大腸炎治療用経口医薬製剤 | |
EP3796908B1 (en) | Controlled release propiverine formulations | |
WO2009087663A2 (en) | Oral controlled release coated tablet | |
GB2258810A (en) | Pharmaceutical combination formulation of diltiazem and hydrochlorothiazide |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
DFD9 | Temporary protection cancelled due to non-payment of fee |