HUT74688A - Improved process for the synthesis of 2-amino-3,5-dihydro-7-substituted-4h-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-ones - Google Patents
Improved process for the synthesis of 2-amino-3,5-dihydro-7-substituted-4h-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-ones Download PDFInfo
- Publication number
- HUT74688A HUT74688A HU9601664A HU9601664A HUT74688A HU T74688 A HUT74688 A HU T74688A HU 9601664 A HU9601664 A HU 9601664A HU 9601664 A HU9601664 A HU 9601664A HU T74688 A HUT74688 A HU T74688A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- amino
- dihydro
- pyrimidin
- pyrrolo
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Montgomery J A. és mtsa ( Journal of Medicina! Chemistry, 36: 55-69 [1993] egy sor 9deaza-guanin 9-(aril-metil)-származékát ismertették, amelyek purin-nukleozid-foszforiláz inhibitoraként alkalmazhatók. Továbbá Secrist III J.A. és mtsa ( Journal of Medicina! Chemistry, 36: 1847-1854 [1993]). 9-deaza-guaninnak egy sor 9-aliciklusos és 9-heteroaliciklusos származékát ismertették, amelyek szintén purin-nukleozid-foszforiláz inhibitoraként alkalmazhatók. A purin-nukleozid-foszforiláz inhibitorainak terápiás értéke lehet a T-sejt proliferatív betegségek, így T-sejt leukémiák vagy limfómák kezelésében a gazdaszervezet-kontra-beültetés reakció megszüntetésében szervátültetések esetében, valamint a T-sejtek által közvetített autoimmun betegségek, így a reumatoid arthritis és lupus, kezelésében.
A 4,923,872, 4,988,702 és 5,061,707 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások, amelyek az itt említett referenciákba vannak foglalva, pirrolo[3,2-d]pirimidinek egy új csoportját ismertették.
A 4,923,872, 4,988,702 és 5,061,707 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban ismertetett vegyületek hasznosak autoimmun betegség, köszvény, pszoriázis és transzplantációs problémák kezelésére. Az előbb említett gyógyászati kategóriákban foként a 2-amino-3,5-dihidro-7-(3-tienil-metil)-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-on értékes. Az előbb említett vegyületet 2-amino-l,6-dihidro-5-nitro-6-oxo-a-(3-tienil-metil)-4-pirimidil-acetonitril katalitikus hidrogénezésével állítottuk elő.
• ·
Church R.F.R. és mtsa ( Journal of Organic Chemistry. 36: 723 [1971] ) leírták a diazóniumsó hidrogénnel való helyettesítését palládium katalizátor felhasználásával formaldehid jelenlétében, így Church R.F.R. és mtsa 9-amino-7-nitro-6-dezmetil-6-dezoxi-tetraciklin diazóniumsóját hidrogénezte, hogy 7-nitro-6-dezmetil-6-dezoxi-tetraciklint nyerjen. Az előző szerző egy lábjegyzetben leírta, hogy a diazóniumcsoport hidrogénnel való helyettesítése ezzel az eljárással szokatlan. Tudomásunk szerint ez az egyetlen olyan irodalmi leírása a diazóniumsók nemesfémekkel vagy Raney-nikkel katalizátor jelenlétében való katalitikus redukálásának az aminocsoport katalitikus redukciójára.
A találmány tárgya javított eljárás 2-amino-3,5-dihidro-7-szubsztituált-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-on-ok és elsősorban 2-amino-3,5-dihidro-7-(3-tienil-metil)-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-on előállítására 2,6-diamino-3,5-d i hi dro-7-(3 -tienil-metil)-4H-pirrolo [3, 2-d] pirimidin-4-onból. A találmány szerinti eljárás egy aminocsoport hidrogénnel való helyettesítésére vonatkozik a diazóniumsón keresztül katalitikus redukálással egy nemesfém vagy Raney-nikkel katalizátor jelenlétében hidrogénatmoszférában. Jelen eljárás hidrogéngázt használ inkább, mint formaldehidet, amelynek számos előnye van. A hidrogénezés feldolgozása egyszerűbb, mint a formaldehides reakcióé, mivel a hidrogéngázt elengedjük és a katalizátort szűréssel eltávolítjuk, a formaldehid pedig toxikus, lehet, hogy rákkeltő, érzékenyítő és irritáló hatással rendelkezik, ami speciális felszerelés használatát kívánja meg, és széleskörű személyes védőfelszerelést igényel.
Meglepetésszerűen és nem várt módon találtunk egy javított eljárást 2-amino-3,5-dihidro-7-szubsztituált-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-onok előállítására, amelyben kevésbé veszélyes reagenseket használnak és a termék tisztításához nem szükséges kromatográfiát alkalmazni. Következésképpen a találmány szerinti eljárás nagyméretű szintézissé alakítható. Az is meglepő, hogy a 6-amino-csoport és nem pedig a 2-amino-csoport diazotálódik és cserélődik.
• ·
A találmány általános ismertetése
A találmány tárgya javított eljárás (I) általános képletü vegyületek
(I) és gyógyászatilag alkalmazható savaddiciós sóik előállítására — a képletben R aril- vagy heteroarilcsoportot jelent —, az eljárás az alábbi lépésekből áll:
(a) egy (III) általános képletü vegyületet — ahol R jelentése az
előzőekben megadott — oldószerben diazotáló reagenssel kezelünk, így olyan (II)
általános képletü vegyületet kapunk, amelyben X®jelentése klorid, bromid, jodid, BF4, PFg vagy HSO4 *on’ és R jelentése az előzőekben megadott.
(b) a kapott (II) általános képletű vegyületet katalizátor és oldószer jelenlétében hidrogénnel kezeljük és (I) általános képletű vegyületet kapunk; és (c) kívánt esetben az (I) általános képletű vegyületet hagyományos módszerekkel a megfelelő gyógyászatilag alkalmazható sóvá alakítjuk, és kívánt esetben a megfelelő gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sót hagyományos módszerekkel (I) általános képletű vegyületté alakítjuk.
A találmány tárgya továbbá (II) általános képletű
új intermedier, ahol a képletben X jelentése klorid, bromid, jodid, -BF4, -PF6 vagy -HS04 ion és R jelentése aril- vagy heteroarilcsoport.
A találmány részletes leírása
Ebben a találmányban az alkálifématom a periódusos rendszer IA csoportjában lévő fématomot jelent, és magábafoglalja például a lítium-, nátrium-, káliumatomot és hasonlókat. Az alkáliföldfématom kifejezés a periódusos rendszer IIA csoportjában lévő fématomot jelenti, és magábafoglalja például a kalcium-, bárium-, stroncium- és magnéziumatomot és hasonlókat.
• ·
Az alkilcsoport kifejezés egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos szénhidrogéncsoportot jelent, és magábafoglalja a metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, n-butil-, szek-butil-, izobutil-, terc-butil-, η-pentil-, n-hexil-csoportot és hasonlókat.
Az arilcsoport kifejezés egy aromás csoportot jelent, amilyen egy fenilcsoport; ez lehet helyettesítetlen vagy 1-3 szubsztituenssel helyettesített, mely szubsztituensek az alábbiak közül választhatók: a fentiekben meghatározott alkilcsoport, trifluor-metil-csoport vagy az alábbiakban meghatározott halogénatom.
A heteroarilcsoport kifejezés egy heteroaromás csoportot jelent, amilyen a 2- vagy 3-tienil-, 2-furil- vagy 3-piridil-csoport.
A halogénatom kifejezés fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot jelent.
Az (I) általános képletü vegyületek képesek továbbá gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sókat képezni. A vegyületeknek ezen alakjai mind a találmány tárgykörébe tartoznak.
Az (I) általános képletü vegyületek gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sói származhatnak nemtoxikus savakból, így például sósavból, salétromsavból, foszforsavból, kénsavból, bróm-hidrogénsavból, jód-hidrogénsavból, foszforossavból és hasonlókból; ezek a sók származhatnak nemtoxikus szerves savakból is, mint amilyenek az alifás mono- és dikarbonsavak, fenilszubsztituált alkánkarbonsavak, hidroxi-alkánkarbonsavak, alkán-dikarbonsavak, aromás savak, alifás és aromás szulfonsavak stb. Ilyen sók például a szulfát, piroszulfát, hidrogénszulfát, szulfit, hidrogén-szulfit, nitrát, foszfát, monohidrogén-foszfát, dihidrogén-foszfát, metafoszfát, pirofoszfát, klorid, bromid, jodid, acetát, propionát, kaprilát, izobutirát, oxalát, malonát, szukcinát, szuberát, szebacát, fumarát, maleát, mandelát, benzoát, klór-benzoát, metil-benzoát, dinitro-benzoát, ftalát, benzolszulfonát, fenil-acetát, citrát, laktát, tartarát, metánszulfonát és hasonló sók. Az aminosavak sói is idetartoznak, így arginát, glukonát, galakturonát és hasonlók (ld. például Berge S. M. és mtsa Journal of Pharmaceutical Science. 66: 1-19 (1977)
Az említett bázikus vegyületek savaddíciós sóit a szabad bázisnak a só képzéséhez szükséges sav elegendő mennyiségével való érintkeztetésével állítjuk elő hagyományos módon. A szabad bázis alak regenerálható a sóformának egy bázissal való érinkeztetésével és a szabad bázis hagyományos módon történő izolálásával. A szabad bázis forma a megfelelő só formájától bizonyos fizikai tulajdonságaiban különbözik, mint például poláros oldószerekben való oldhatóság, egyébként azonban a sók a találmány célja szempontjából ekvivalensek a megfelelő szabad bázisaikkal.
Bizonyos találmány szerinti vegyületek létezhetnek szolvatálatlan és szolvatált formában is, az utóbbiakba beleértve a hidratált formát is. Általában a szolvatált formák, beleértve a hidratált formákat, egyenértékűek a szolvatált formákkal, így szintén a találmány tárgykörébe tartoznak.
Amint azt az előzőekben leírtuk, az (I) általános képletü vegyületek hasznosak purin-nukleozid-foszforiláz inhibitoraiként és alkalmasak autoimmun betegségek, köszvény, pszoriázis kezelésére és a transzplantáció kilökődésének kezelésére, amint azt az alábbi helyeken ismertették: Montgomery J. A. és mtsa., Journal of Medicina! Chemistry 36: 55-69 (1993); Secrist III J. A. és mtsa, Journal of Medicina! Chemistry 36: 1847-1854 (1993) és US P 4,923,872; 4,928,702; 5,061,707.
A találmány szerinti eljárás első közelítésben egy új, javított, gazdaságos, kevésbé veszélyes és méretnöveléssel megvalósítható eljárás (I) általános képletü vegyületek előállítására. A találmány szerinti eljárást az I. rekcióvázlattal ábrázoljuk.
I. reakcióvázlat
A (III) általános képletü vegyületet, amelyben R aril- vagy heteroarilcsoportot jelent, a technika állásából ismert módszerek szerint diazotáljuk. Ezekre példaként említjük meg az alábbi publikációkat: Vogel A., Textbook of Practical Organic Chemistry, IV. kiadás, Longman: London, 1978, 687. old.; Patai, Chemistry of diazonium and diazogroups 2. rész; Wiley: Chichester, 1978, 555. old.; Roe A., Preparation of aromatic Fluorine Compounds from diazonium Fluoroborates, The Schiemann Reaction Organic Reactions 5. kötet, Wiley: New York 1949, 198. old.
A diazotálási reakciót a diazotálási reagens 1-2 ekvivalensével végezzük, így például MNO2 képletü vegyülettel, ebben a képletben M alkálifématomot, így nátrium-, káliumatomot és hasonlót jelent; vagy alkil-nitrittel vagy salétromossawal sav jelenlétében, mint amilyen a HX képletü vegyület, ebben a képletben X klorid-, bromid-, jodidiont, BF4, PFg, HSO4 képletü aniont és hasonlót jelent; vagy egy fémsó jelenlétében, mint amilyen az M'X képletü vegyület, ebben a képletben M' jelentése alkálifématom, így például nátrium-, kálium-, lítiumatom és hasonlók vagy alkáliföldfématom, így például magnézium-, kalciumatom és hasonló, vagy ammónium(NH4®)csoport, és egy oldószer jelenlétében, mint amilyen például a víz, alkoholok • ·
vagy ezek keverékei és hasonlók. Alternatív módon további oldószerek is alkalmazhatók, mint például a dimetil-formamid, tetrahidrofurán, poláros aprotikus oldószerek és hasonlók (Doyle Μ. P. és mtsa, Journal of Organic Chemistry 42 3494 (1977)), körülbelül -10°C és körülbelül 40°C közötti hőmérsékleten, körülbelül 5 perctől körülbelül 24 órán át terjedő idő alatt (II) általános képletü vegyületet kapunk, ahol a képletben X jelentése klorid-, bromid-, jodid, BF4, PFg vagy HSO4 képletü anion. A reakciót előnyösen nátrium-nitrittel és sósavval végezzük vízben, körülbelül 0°C és körülbelül 25°C közötti hőmérsékleten, körülbelül 15 perctől körülbelül 3 órán át tartó időtartam alatt.
Az (I) általános képletü vegyületeket, amely képletben R aril- vagy heteroarilcsoportot jelent, (II) általános képletü vegyületek hidrogénnel történő kezelésével állítjuk elő körülbelül 69 kPa (10 psig) és körülbelül 690 kPa (100 psig) közötti nyomáson, katalizátor jelenlétében, mint amilyen a palládium, 5 tömegszázalék palládiumot tartalmazó csontszenes palládium, platina, ródium, ruténium, Raney-nikkel és hasonlók, és egy oldószer jelenlétében, így vízben, alkoholban vagy ezek keverékében és hasonlókban, körülbelül 0°C és körülbelül 50°C közötti hőmérsékleten, körülbelül 5 perctől körülbelül 24 óráig terjedő időtartam alatt. A reakciót előnyösen izopropanolban és vízben végezzük, körülbelül 138 kPa (20 psig) és körülbelül 414 kPa (60 psig) közötti nyomáson hidrogénnel, 5 tömegszázalékos csontszenes palládium katalizátor jelenlétében, körülbelül 0°C-tól körülbelül 40°C-ig terjedő hőmérsékleten és körülbelül 15 perctől körülbelül 5 óráig terjedő időtartam alatt.
Az (I) általános képletü vegyületek továbbá tisztíthatok bármely kiindulási anyag eltávolítása céljából legfeljebb 50%, előnyösen 10% (moláris alapon) nátrium-nitrittel és szénnel, előnyösen 10-30 tömegszázalék mennyiségű szénnel való kezeléssel, körülbelül 0°C és körülbelül 50°C közötti hőmérsékleten, előnyösen körülbelül 20°C és körülbelül 30°C közötti hőmérsékleten való kevertetéssel, körülbelül 5 perctől körülbelül 3 óráig, előnyösen körülbelül 30 perctől körülbelül 1,5 óráig terjedő időtartamon át. A szenet szűréssel eltávolítjuk, mossuk oldószerrel, például metanollal, és a szurletet az (I) általános képletü vegyület kinyerésére betöményítjük. Az ·· ·· ·· • · · · · (I) általános képletü vegyület kinyerésére az előző terméket átkristályosítjuk sósavból csontszénnel és vízből vagy víz és alkoholok, aceton, acetonitril vagy tetrahidrofurán keverékéből, előnyösen vízből vagy víz és metanol keverékéből.
A (III) általános képletü vegyületek a 4,923,872; 4,988,702 és az 5,061,702 számú US szabadalmi leírásokban ismertetett módszerrel állíthatók elő.
A következő, nem korlátozó jellegű példákkal mutatjuk be az (I) általános képletü vegyületek jelen eljárás szerinti előállításának előnyös módszereit.
1. Példa
2-Amino-3,5-dihidro-7-(3-tienil-metil)-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-on-hidroklorid-monohidrát
A) lépés: 2-Amino-4.5-dihidro-4-oxo-7-(3-tienil-metil)-3H-pirroloí3.2-dlpirimídin-6-diazónium-klorid előállítása
800 literes reaktorba, amelyet előzőleg nitrogéngázzal átöblítettünk, 23,4 kg (74,1 mól) 2,6-diamino-3,5-dihidro-7-(3-tienil-metil)-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-on-hidroklorid-monohidrátot (US P 4,923,872), 240 liter vizet és 14,9 kg (147,1 mól) 36 tömegszázalékos sósavat sarzsíroztunk. Az így kapott elegyet 0°C-ra hűtöttük. Ezután 7,9kg (114,5 mól) nátrium-nitrit 20 liter vízzel készült oldatát adtuk az elegyhez 40 perc alatt.A reakcióelegyet 20°C-ra melegítettük, és ezen a hőmérsékleten tartottuk 1,3 órán át. A képződött terméket összegyűjtöttük, és 90 liter vízzel mostuk, így 63,5 kg cím szerinti vegyületet kaptunk nedves szüredék formájában.
B) lépés: 2-Amino-3.5-dihidro-7-(3-tienil-metil)-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-monohidroklorid-monohidrát előállítása kg nuts-nedves 2-amino-4,5-dihidro-4-oxo-7-(3-tienil-metil)-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-diazónium-kloridot, 225 liter izopropanolt, 75 liter vizet, 18,7 kg 36 tömegszázalékos sósavat és 3,5 kg 5 tömegszázalékos palládium-csontszenet (50 tömegszázalék vizet tartalmazó) 400 literes reaktorba sarzsíroztunk. A rendszert nitrogénnel és hidrogénnel átöblítettük, majd a nyomást 345 kPa-ra (50psig) csökkentettük. A reakcióelegyet ezután szűrtük, a kiszűrt anyagot 75 liter izopropanollal mostuk. A szűrletet egy 2000 literes reaktorba vittük, 75 liter izopropanollal hígítottuk és 0°C-ra hutöttük. Az előző sarzsból maradt 31,5 kg 2-amino-4,5-dihidro-4-oxo-7-(3-tienil-metil)-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-diazónium-kloridot ugyanilyen módon redukáltuk, a szűrletet az előző redukció szúrletével egyesítettük. 7,2 kg ADP szenet, 4,0 kg Supercelt és 0,5 kg nátrium-nitritet adtunk a szűrlethez és egy órán át kevertettük. A reakcióelegyet ezután szűrtük, és a kiszűrt anyagot 200 liter metanollal mostuk. A szürletet 260 liter vízzel hígítottuk, és vákuumban 200 liter térfogatra bepároltuk. Az így kapott elegyet 0°Cra hütöttük, és 6,3 órán át ezen a hőmérsékleten tartottuk. A kapott nyersterméket centrifugálással összegyűjtöttük, és 150 liter hideg vízzel mostuk, így 19,3 kg nuts-nedves terméket kaptunk szilárd anyag formájában (14,9 g száraz bázist a 2,6-diamino-3i5-dihidro-7-(3-tienil-metil)-4H-pinOlo[3,2-d]pirimidin-4-on-hidroklorid-monohidrát-ból).
Atkristályosítás
19,3 kg nuts-nedves nyersterméket 480 liter víz és 19,5 kg 36 tömegszázalékos sósav elegyében oldottunk forralás közben. Az oldathoz 3,3 kg ADP karbon és 2,0 kg Supercel 20 liter vízzel készült elegyét adtuk és 1,5 órán át refluxáltattuk. Az elegyet forrón szűrtük, 50 liter forró vízzel mostuk a szüredéket. A szűrletet 0°C-ra hütöttük és egy éjszakán át ezen a hőmérsékleten tartottuk. A terméket centrifugálással összegyűjtöttük és 150 liter vízzel mostuk.
18,7 kg nuts-nedves (12,7 kg száraz) világos cserszínü terméket kaptunk, melynek tisztasága >
• ·
99%. Másodszori, 520 liter víz és 15,3 kg sósav elegyéböl,l,3 kg ADP karbon és 1 kg Supercel hozzáadásával történő átkristályosítás után 11,4 kg terméket kaptunk halványsárga tűkristályok formájában, melynek tisztasága >99% nagynyomású folyadék-kromatográfia (HPLC) szerint, a területarányok (%):HPLC: 100,50 tömegszázalék hitelesített referencia-anyaggal szemben; Proton magmágneses rezonancia spektroszkópia (^H-NMR):
pH-NMR) (DMSO-d6): δ 12,7 (br s, 2H); 12,36 (d, J=2,8 Hz, 1H); 7,94 (s, 2H), 7,45(dd, >2,9, 4,9 Hz, 1H); 7,31 (m, 1H); 7,29 (d, >2,8 Hz, 1H); 7,09 (dd, >1,2, 4,9 Hz, 1H); 3,92 (s, 2H);
(13C-NMR) (DMSO-dg): δ 155,88; 151,12; 140,86; 130,64; 128,46; 127,47; 126,17; 121,24; 111,08; 110,07; 23,86.
Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítottuk elő:
2. Példa
2-Amino-7-[(3,4-diklór-fenil)-metil]-3,5-dihidro-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-on
3. Példa
2-Amino-7-[(4-klór-fenil)-metil]-3,5-dihidro-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-on
4. Példa
2-Amino-7-[(3-fluor-fenil)-metil]-3,5-dihidro-4H-pirroIo[3,2-d]pírimidin-4-on
5. Példa
2-Amino-3,5-dihidro-7-[[3-(trifluor-metil)-fenil]-metil]-4H-pirrolo(3,2-d]pirimidin-4-on
6. Példa
2~Amino-3,5-dihidro-7-(fenil-metil)-4H-pirrolo[3,2-d]piriniidin-4-on
7. Példa
2-Amino-3,5-dihidro-7-[(3-metiI-fenil)-metiI]-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-on
8. Példa
2-Amino-7-[(2-klór-fenil)-metil]-3,5-dihidro-4H-pirrolo[3,2-d]piriniidin-4-on
9. Példa
2-Amino-3,5-dihidro-7-(2-tienil-metiI)-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-on
10. Példa
2-Amino-7-(2-furil-metil)-3,5-dihidro-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-on
11. Példa
2-Amino-7-[(3-klór-fenil)-metil]-3,5-dihidro-4H-pirroIo[3,2-d]pirimidin-4-on
12. Példa
2-Amino-3,5-dihidro-7-(3-pirimidil-metil)-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-on
Claims (9)
1. Eljárás (I) általános képletü
O (I) vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóik előállítására — a képletben R aril- vagy heteroarilcsoportot jelent —, azzal jellemezve, hogy a) (Hl) általános képletü vegyületet - a képletben R jelentése a fenti - diazotáló reagenssel kezelünk egy oldószerben, s így olyan (II) általános képletü vegyületet kapunk, amelyben ^jelentése Cl, Br, I, BF4, PF^ vagy HSO4 és R jelentése a fenti,
b) a (II) általános képletü vegyületet katalizátor és oldószer jelenlétében hidrogénnel kezeljük, s így kapjuk az (I) általános képletü vegyületet, és
c) kívánt esetben a kapott (I) általános képletü vegyületet hagyományos módszerekkel átalakítjuk gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóvá, és kívánt esetben a gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sót hagyományos módszerekkel átalakítjuk (I) általános képletü vegyületté.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az a) lépésben alkalmazott diazotáló reagenst az alábbi csoportokból választjuk:
— MNO2 képletü vegyület és egy sav vagy M'X képletü vegyület, ezekben a képletekben M alkálifémet, M' alkálifémet, alkáliföldfémet vagy ammóniumjrsoportot jelent;
— alkil-nitrit és egy sav vagy M'X képletü vegyület, az utóbbi képletben M' alkálifémet, alkáliföldfémet vagy ammóniumcsoportot jelent; és — salétromossav.
3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a savat a kővetkező csoportból választjuk:
HC1, HBr, Hl, HBF4, HPF6 és H2SO4.
4. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az alkalmazott MNO2 képletü vegyület nátrium-nitrit.
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az alkalmazott sav sósav, az oldószer az a) lépésben víz, és a b) lépésben alkalmazott katalizátor 5 tömegszázalék palládiumot tartalmazó csontszenes palládium.
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás, különösen az alábbi vegyületek előállítására:
2-amino-3,5-dihidro-7-(3-tienil-metil)-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-on;
2-amino-7-[(3,4-diklór-fenil)-metil]-3,5-dihidro-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-on;
2-amino-7 - [(4-klór-fenil)-metil] -3,5 -dihidro-4H-pirrolo [3,2-d]pirimidin-4-on; 2-amino-7-[(3-fluor-fenil)-metil]-3,5-dihidro-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-on; 2-amino-3,5 -dihi dro-7-[ [3 -(trifluor-metil)-fenil] -metil] -4H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-on;
···· ··
2-amino-3,5-dihidro-7-(fenil-metil)-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-on; 2-amino-3,5-dihidro-7-[(3-metil-fenil)-metil]-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-on;
2-amino-7-[(2-klór-fenil)-metil]-3,5-dihidro-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-on; 2-amino-3,5-dihidro-7-(2-tienil-metil)-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-on;
2-amino-7-(2-furil—metil)-3, 5-dihidro-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-on; 2-amino-7-[(3-klór-fenil)-metil]-3,5-dihidro-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-on és 2-amino-3,5-dihidro-7-(3-piridil-metil)-4H-pinOlo[3,2-d]pirimidin-4-on azzal jellemezve, hogy — az a) lépésben az oldószert az alábbi csoportból választjuk: víz, víz és alkohol, dimetil-formamid, tetrahidrofurán és ezek keveréke;
— ab) lépésben az oldószert az alábbi csoportból választjuk: alkohol, víz és ezek keveréke;
— ab) lépésben a katalizátort az alábbi csoportból válaszjuk: palládium; 5 tömegszázalék palládiumot tartalmazó csontszenes palládium; platina, ródium, ruténium és Raney-nikkel;
— ab) lépésben a reakciót (6,89-68,9)-10^ Pa (10-100 psig) nyomáson, 0-50°C hőmérsékleten, körülbelül 5 perctől körülbelül 24 óráig terjedő idő alatt vitelezzük ki.
7. A 6. igénypont szerinti eljárás 2-amino-3,5-dihidro-7-(3-tienil-metil)-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-on előállítására, azzal jellemezve, hogy a b) lépésben az alábbi reakciókörülményeket alkalmazzuk: oldószerként izopropanol és víz keveréke, (1,38-4,13)-io3pa (20-60 psig) nyomás, 0-40°C reakcióhőmérséklet és körülbelül 15 perctől körülbelül 5 óráig teijedő reakcióidő.
• ·
8. (II) általános képletü vegyület, amelynek képletében X jelentése Cl, Br, I, BF4, PFg vagy HSO4 és R jelentése aril- vagy heteroarilcsoport.
9. A 8. igénypont szerinti vegyület, amelynek képletében X klóratomot és R 3-tienil-csoportot jelent.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US08/167,751 US5386031A (en) | 1993-12-15 | 1993-12-15 | Process for the synthesis of 2-amino-3,5-dihydro-7-substituted-4H-pyrrolo[3,]pyrimidin-4-ones |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU9601664D0 HU9601664D0 (en) | 1996-08-28 |
HUT74688A true HUT74688A (en) | 1997-01-28 |
Family
ID=22608672
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU9601664A HUT74688A (en) | 1993-12-15 | 1994-10-26 | Improved process for the synthesis of 2-amino-3,5-dihydro-7-substituted-4h-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-ones |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5386031A (hu) |
EP (1) | EP0734388A1 (hu) |
JP (1) | JPH09506614A (hu) |
AU (1) | AU681203B2 (hu) |
CA (1) | CA2176040A1 (hu) |
HU (1) | HUT74688A (hu) |
NO (1) | NO305803B1 (hu) |
NZ (1) | NZ275334A (hu) |
WO (1) | WO1995016689A1 (hu) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5500317A (en) * | 1994-06-16 | 1996-03-19 | Eastman Kodak Company | Electrophotographic elements containing soluble cyclic sulfone electron transport agents |
CA2755950C (en) * | 2009-03-24 | 2017-04-25 | Biocryst Pharmaceuticals, Inc. | Useful pharmaceutical salts of 7-[(3r,4r)-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-ylmethyl]-3,5-dihydro-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5061707A (en) * | 1986-08-26 | 1991-10-29 | Warner-Lambert Company | 9-deazaguanines to treat psoriasis |
IE60433B1 (en) * | 1986-08-26 | 1994-07-13 | Warner Lambert Co | Novel 9-deazaguanines |
US4988702A (en) * | 1986-08-26 | 1991-01-29 | Warner-Lambert Company | Novel 9-deazaguanines |
US4923872A (en) * | 1986-08-26 | 1990-05-08 | Warner-Lambert Co. | Analogues of pyrrolo[3,2d]pyrimidin-4-ones |
US5236926A (en) * | 1992-02-03 | 1993-08-17 | Warner-Lambert Company | 9-substituted-8-halo or -8-hydroxy-9-deazaguanines as inhibitors or PNP for pharmaceutical compositions |
-
1993
- 1993-12-15 US US08/167,751 patent/US5386031A/en not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-10-26 AU AU80922/94A patent/AU681203B2/en not_active Ceased
- 1994-10-26 WO PCT/US1994/012292 patent/WO1995016689A1/en not_active Application Discontinuation
- 1994-10-26 NZ NZ275334A patent/NZ275334A/en unknown
- 1994-10-26 CA CA002176040A patent/CA2176040A1/en not_active Abandoned
- 1994-10-26 JP JP7516747A patent/JPH09506614A/ja active Pending
- 1994-10-26 HU HU9601664A patent/HUT74688A/hu unknown
- 1994-10-26 EP EP94932056A patent/EP0734388A1/en not_active Withdrawn
-
1996
- 1996-06-14 NO NO962542A patent/NO305803B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NO962542D0 (no) | 1996-06-14 |
WO1995016689A1 (en) | 1995-06-22 |
HU9601664D0 (en) | 1996-08-28 |
CA2176040A1 (en) | 1995-06-22 |
AU681203B2 (en) | 1997-08-21 |
NO305803B1 (no) | 1999-07-26 |
EP0734388A1 (en) | 1996-10-02 |
NO962542L (no) | 1996-06-14 |
NZ275334A (en) | 1998-01-26 |
JPH09506614A (ja) | 1997-06-30 |
AU8092294A (en) | 1995-07-03 |
US5386031A (en) | 1995-01-31 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Mueller et al. | Synthesis of paraxanthine analogs (1, 7-disubstituted xanthines) and other xanthines unsubstituted at the 3-position: structure-activity relationships at adenosine receptors | |
JP3803292B2 (ja) | チアゾリジンの製造方法 | |
CA2781799A1 (en) | Method for producing methyl-{4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobenzyl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridino-3-yl]pyrimidino-5-yl}methyl carbamate and its purification for use thereof as pharmaceutical substance | |
JP3939246B2 (ja) | インドロキナゾリノン類 | |
TWI309651B (en) | Method for the manufacture of anagrelide | |
WO2011018771A2 (en) | Process for the preparation of valganciclovir hydrochloride | |
PL190573B1 (pl) | Sposób otrzymywania enancjomeru(-) 6-(4-aminofenylo)-4,5-dihydro-5-metylo-3 (2H)-pirydazynonu | |
EP1957497B1 (en) | Processes for preparing intermediates of pemetrexed | |
JP2618578B2 (ja) | 医 薬 | |
EP3292112B1 (en) | Process for the preparation of alogliptin | |
HUT74688A (en) | Improved process for the synthesis of 2-amino-3,5-dihydro-7-substituted-4h-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-ones | |
JP2005535672A (ja) | 9−[4−アセトキシ−3−(アセトキシメチル)ブタ−1−イル]−2−アミノプリンの製造方法 | |
Guillot et al. | A Mild and regiospecific synthesis of 3-amino substituted triazolo-[4, 3-c]-pyrimidines by cyclisation of 4-hydrazinopyrimidines with iminium chlorides and with N-aryl phosgenimines | |
RU2249592C2 (ru) | Способ получения гидрохлорида пирлиндола | |
JP3012993B2 (ja) | 6―アミノ―3―クロロピリダジンの製造法 | |
JP2549931B2 (ja) | ピリミドベンズイミダゾール誘導体 | |
EP0052959B1 (en) | Production of purine derivatives and intermediates therefor | |
CA2847092A1 (en) | Methods for the preparation of 5-[2-[7-(trifluoromethyl)-5-[4-(trifluoromethyl)phenyl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl]ethynyl]-2-pyridinamine | |
JPH0768212B2 (ja) | 置換インドリノン誘導体の製造法 | |
CN113493459B (zh) | Pde5抑制剂化合物及其制备方法和应用 | |
Monge‐Vega et al. | Synthesis of some new derivatives of 4‐hydrazino‐5H‐pyridazino [4, 5‐b] indole | |
KR102684954B1 (ko) | 아미노피리미딘 유도체의 합성에 유용한 신규의 중간체, 이의 제조방법 및 이를 이용한 아미노피리미딘 유도체의 제조방법 | |
JP2527769B2 (ja) | キサンチン誘導体およびその製造方法 | |
JP2003500333A (ja) | 4−[(2’,5’−ジアミノ−6’−ハロゲンピリミジン−4’−イル)アミノ]シクロペント−2−エンイルメタノールの製造方法 | |
JPH0813817B2 (ja) | 9‐(ヒドロキシ‐アルキル)‐ヒポキサンチン類の製造方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
DFC4 | Cancellation of temporary prot. due to refusal |