HUT74224A - Use of indenoindole compounds - Google Patents
Use of indenoindole compounds Download PDFInfo
- Publication number
- HUT74224A HUT74224A HU9503962A HU9503962A HUT74224A HU T74224 A HUT74224 A HU T74224A HU 9503962 A HU9503962 A HU 9503962A HU 9503962 A HU9503962 A HU 9503962A HU T74224 A HUT74224 A HU T74224A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- solution
- compound
- compounds
- organ
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N1/00—Preservation of bodies of humans or animals, or parts thereof
- A01N1/02—Preservation of living parts
- A01N1/0205—Chemical aspects
- A01N1/021—Preservation or perfusion media, liquids, solids or gases used in the preservation of cells, tissue, organs or bodily fluids
- A01N1/0226—Physiologically active agents, i.e. substances affecting physiological processes of cells and tissue to be preserved, e.g. anti-oxidants or nutrients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N1/00—Preservation of bodies of humans or animals, or parts thereof
- A01N1/02—Preservation of living parts
Landscapes
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Environmental Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Dentistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Physiology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
A találmány az (I) és (II) képletű indeno-indol-származékoknak az orvosi terápiában szervek in vitro és in vivő tartósítására történő felhasználására vonatkozik. A lipid-peroxidációs folyamatokat a szabad gyökök kioltásával megakadályozó (I) vagy (II) képletű vegyületeket szervek tartósítására szolgáló oldatokhoz adalékanyagként adják hozzá. Az ilyen tartósító oldatok a szervnek a donorban in situ történő kezelésére, illetve a szervnek az eltávolítás utáni tárolására egyaránt felhasználhatók. A találmány kiterjed a szervek tartósítására szolgáló javított oldatokra is.
S.B.G. & K
Nemzetközi Szabadalmi Iroda H-1062 Budapest, Andrássy út 113. Telefon: 34-24-950, Fax: 34-24-323 “A
KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY
61.895/RAZ
Indeno-indol-származékok felhasználása
ASTRA AKTIEBOLAG, SÖDERTÁLJE, SE, UNIVERSITY OF CINCINNATI, OH, US és THE UNIVERSITY OF ΒΑΤΗ, ΒΑΤΗ, GB
Feltalálók:
SAINSBURY Malcolm, BRISTOL, GB
SHERTZER Howard G.,CINCINNATI, OH, US SJÖQVIST Per-Ove, MÖLNLYCKE, SE
A bejelentés napja: 1994.07.14.
Elsőbbsége: 1993.07.16. (9302431-3), SE
A nemzetközi bejelentés száma: PCT/SE94/00692
A nemzetközi közzététel száma: WO 95/02323 • · ♦ ·
A találmány indeno-indol-szerkezettel rendelkező hicrofób antioxidánsoknak az orvosi terápiában szervek in vitro és in vivő tartósítására történő felhasználására vonatkozik. Az ilyen vegyületekről ismert, hogy lipidekben és lipid bifázisokban igen hatékonyan redukálják, azaz kioltják a szabad gyökökeket, miáltal leállítják a lipid-peroxidációs folyamatokat és megakadályozzák az ilyen vagy az ezekkel kapcsolatban álló folyamatok által elindított állapotokat és betegségeket. A jelen találmány két specifikus vegyület legalább egyikének vagy sójának, előnyösen gyógyászatilag elfogadható sójának egy szervek tartósítására szolgáló oldatban, különösen egy cardioplegia oldatban adalékanyagként történő felhasználásán alapul. Az ilyen tartósítóoldatok a szervnek a donorban in situ történő kezelésére, illetve a szervnek az eltávolítás utáni tárolására egyaránt felhasználhatók. A találmány kiterjed egy szervek tartósítására szolgáló javított oldatra is.
Bizonyos biológiai folyamatok olyan, többé-kevésbé stabil intermediereket hoznak létre, amelyek egy párosítatlan elektront tartalmaznak; a párosítatlan elektron később átkerülhet egy másik molekulába, illetve egy, a környezetből származó további elektronnal elektronpárt képezhet. Az ilyen intermediereket szabad gyököknek nevezzük. A szabad gyökök különféle er.zimatikus és nemenzimatikus reakciók termékei; az ilyen reakciók közül néhány, például a DNS-szintézishez a ribonukleozid-difoszfátok redukciója vagy a prosztaglandin-szintetáz reakcióban a prosztaglandinok képződése, létfontosságú a test funkcionális működésének a szempontjából. A prosztaglandinok képződése a sejtek sérülését követő gyulladásos válaszreakciók és számos egyéb funkció számára esszenciális jelentőségűek. Az egyéb jellegű gyökös reakciók közé tartozik például a r.eutrofilekben és a makrofágokban lejátszódó myeloperoxidáz reakció, amely a baktériumok és egyéb idegen részecskék megsemmisítéséért felelős, valamint a mitokondriális légzési láncban lejátszódó elektrontranszport. A legtöbb organizmus tartalmaz kémiai antioxidár.sokat, például α-tokoferolt (E-vitamint) , aszkorbinsavat, valamint különféle gyök- és peroxid-inaktiváló enzimeket, például szuperoxid-diszmutázt, katalázt és glutation-peroxidázt.
A különféle típusú szabad gyökök fokozott mértékben társulnak az olyan állapotokhoz, illetve betegségekhez, amilyenek például a következők: ischaemiás és reperfúziós sérülés, rheumatoid arthritis, Alzheimer-kórral kapcsolatos állapotok, Parkinson-kór, öregedés, katarakta, neoplazmák, valamint az antineoplasztikus vagy immunszuppresszív szerek és vegyszerek toxicitása. Ezeknek az állapotoknak, illetve betegségeknek az egyik lehetséges magyarázata az, hogy a gyökös károsodásokkal szembeni endogén védőanyagok nem eleggé aktívak ahhoz, hogy megvédjék a szöveteket a gyökös károsodásokkal szemben. A gyökök túlzott képződése által okozott lipid-peroxidáció lehet a fenti állapotok egyik szignifikáns biokémiai útja. Ennek megfelelően az említett lipid-peroxidáció gátlása módot nyújthatna a fenti állapotok és betegségek megelőzésére vagy gyógyítására.
Antioxidánsoknak ischaemiás/reperfúziós sérülések csillapítására történő felhasználásával kapcsolatos elképzeléseket a korábbiakban már számos közleményben ismertettek [lásd például:
Drugs, 42 (4), 569-605 (1991); és J. Láb. Clin. Med., 119 (6), 598-620 (1992)]. Indeno-indoloknak az ischaemiás és reperfúziós sérülések, valamint a fentiekben említett egyéb állapotok és betegségek csillapítására történő lehetséges felhasználásáról első ízben Sainsbury és Shertzer tett említést (409 410. számú európai szabadalmi bejelentés és 9 022 453.6. számú nagy-britanniai szabadalmi bejelentés). Ugyanakkor azonban a gyakorlatban rendkívül nehéz bármilyen összefüggést kimutatni az antioxidáns hatékonyság és a szervvédő képesség között. A jelen találmány szerinti megoldás értelmében szervek tartósítására alkalmasnak talált két specifikus vegyületet, valamint a vegyületek előállítási eljárásait a 409 410. számú európai szabadalmi bejelentésben és a 9 022 453.6. számú nagy-britanniai szabadalmi bejelentésban ismertették.
A jelen találmány a két ismert, indeno-indol-típusú specifikus antioxidáns új felhasználására vonatkozik; a vegyületek teljes mértékben eleget tesznek a következő két követelménynek: a) a vegyületeknek kellőképpen hidrofóbnak kell lenniük ahhoz, hogy a membránokban akkumulálódhassanak; és b) a lipid-peroxidáció potens inhibitorainak kell lenniük. Ezeket az antioxidánsokat az orvosi terápiában szervek in vitro és in vivő tartósítására használhatjuk. Más antioxidánsokkal, például a-tokoferollal összehasonlítva megállapítható, hogy a két specifikus vegyület rendkívül előnyösen alkalmazható a találmány szerinti felhasználás során.
A két indeno-indol-vegyületet, amelyekről azt találtuk, hogy szervtartósitó oldatokban adalékanyagokként felhasználha tők, a fentiekben említett szabadalmi bejelentésekben ismertették. Ezek a vegyületek különféle ischaemiás és reperfúziós sérülésekkel szemben hosszan tartó és meglepően hatásos védelmet nyújtanak. A jelen találmány szerinti megoldásban alkalmazható két indeno-indol-vegyület az (I) képletű 6-metil-8-metoxi-THI± és a (II) képletű 7-metil-9-metoxi-izo-THII .
Az (I) és (II) képletű vegyületeket racém keverékeik és tiszta enantiomereik formájában egyaránt felhasználhatjuk. A találmány magában foglalja a vegyületeknek a gyógyszerészetileg elfogadható sóik formájában történő felhasználását is.
Az (I) vagy a (II) képletű vegyületet egy szervtartósító oldathoz hozzáadhatjuk önmagában vagy egy olyan gyógyszerkészítmény formájában, amely az aktív komponenst szabad bázisként vagy egy gyógvszerészetileg elfogadható, nemtoxikus savaddíciós só, például hidroklorid-, hidrobromid-, laktát-, acetát-, foszfát-, szulfát-, szulfamát-, cifrát-, tartarát-, oxalátsó vagy más, a Food and Drug Administration (FDA) által engedélyezett só formájában tartalmazza. A hatóanyagot előnyösen egy gyógyszerészetileg elfogadható dózisformában adjuk hozzá a tartósítóoldathoz .
A vegyületeket standard módszerek alkalmazásával alakíthatjuk át alkalmas sókká. Ennek megfelelően a szabad bázist és egy alkalmas savat adott esetben melegítés közben feloldunk egy megfelelő oldószerben. A spontán módon vagy hűtés közben képződött kristályokat kiszűrjük, és a hideg oldószer kis részleteivel mossuk. Szárítást és egy megfelelő oldószerből végzett átkristályosítást követően a tiszta sókat nyerjük.
A dózisforma például egy olyan folyékony oldat lehet, amely felhasználásra kész, illetve amelyet egy tartósítóoldattal meg kell hígítani. Alternatív módon a dózisforma olyan liofilizált vagy portöltött anyag is lehet, amelyből egy tartósítóoldattal lehet előállítani a felhasználásra kész formát. A liofilizált anyag alkalmasan szokásos kiegészítőanyagokat is tartalmazhat.
A tartósítóoldatban az aktív anyag végső koncentrációja körülbelül 1 χ 10'7 és 10 tömeg% közötti értékű lehet.
A tartósítóoldatok olyan tartósítóoldatok lehetnek, amelyek alkalmasak különféle típusú szervek, például szív, vese és máj, valamint az ezekből származó szövetek tartósítására. Az ilyen tartósítóoldatok közé tartoznak például a következők: a kereskedelmi forgalomban lévő Plegisol, valamint más, a származási helyükről elnevezett tartósítóoldarok, így az UW-oldat (University of Wisconsin), a Stanford-oldat és a módosított Collins-oldat [J- Heart Transplant., 7_ (6), 456-467 (1988) ] . A találmány szerinti javított tartósítóoldat a donorban történő in situ szervkezelésre és a szervek eltávolítása utáni szervtárolásra egyaránt alkalmas.
A találmány szerinti javított tartósítóoldatok szokásos ko-oldószereket, vivőanyagokat, stabilizálószereket és/vagy puffereket is tartalmazhatnak. A tartósítóoldatokat különféle dózisegységek formájában állíthatjuk elő.
A találmány szerinti megoldás során alkalmazott vegyületek ismertek. Az (I) képletű vegyület leírását a 409 410. számú eu rópai szabadalmi bejelentés 17. példájában, míg a (II) képletű • ·
- 7 vegyület ismertetését a 9 022 435.6. számú nagy-britanniai szabadalmi bejelentés 55. példájában találhatjuk meg. A vegyületeket az előbbiekben hivatkozott szabadalmi bejelentésekben megadott kitanítás szerint, illetve más hagyományos eljárások alkalmazásával állíthatjuk elő.
A vegyületek farmakológiai tulajdonságai és vizsgálatai
A találmány szerinti megoldás értelmében szervtartósításra használt indeno-indol-vegyületek hidrofób jellegűek és stabil szerkezetűek; a vegyületek oxidáció során kationos gyököket vagy gyököket képeznek. Az említett indeno-indol-származékok potens antioxidánsok; a Fe2-aszkorbináttal indukált lipid-peroxidáció in vitro gátlásának mérése során nyert IC.? értékük egészen alacsony, 10 nM volt (lásd a 409 410. számú európai szabadalmi bejelentést). Az (I) és (II) képletű vegyületek hatásos megakadályozzák a humán plazmában lévő lipidek nyúl simaizomsejtek vagy egér peritonealis makrofágok jelenlétében történő oxidációját. Amennyiben ezeket a vegyületeket szervtartósító oldatokban adalékanyagokként használjuk, a vegyületek fokozzák a szervműködést és megakadályozzák az izolált patkányszívsejtek, az izolált átáramoltatott patkányszív, patkánycsontvelő, patkányvese és patkánymáj ischaemiás és reperfúziós károsodását. Ezuek a tulajdonságok azt mutatják, hogy az (I) és (II) képletű vegyületek adalékanyagokként jól felhasználhatók a szervek, például vese, máj, szív és az ezekből származó szövetek tartósítására szolgáló oldatokban.
Az indeno-indol-vegyületek hatásos szabadgyök-mentesítő anyagok vagy antioxidánsok. Az (I) és (II) képletű vegyületek • · « · ·
- 8 esetén a lipid-peroxidáció 50 %-os gátlásához szükséges koncentrációk (ICS.) méréséhez ugyanazt az aszkorbinát/Fe‘*-függő lipid-peroxidációs vizsgálati rendszert alkalmaztuk, mint amelyet 409 410. számú európai szabadalmi bejelentésben használtak (a vizsgálati rendszerről részletes információk a hivatkozott szabadalmi dokumentumban találhatók).
1. Aszkorbinát/Fe2+-függő lipid-peroxidáció
Az 1. táblázat az indeno-indol-vegyületeknek és az cc-tokoferolnak az aszkorbinát/Fe2-függő lipid-peroxidációra gyakorolt hatásait mutatja be.
1. táblázat
Vegyüle tek pIC 5 0 (I) képletű vegyület:
6- metil-8-metoxi-THII8,0 (II) képletű vegyület:
7- metil-9-metoxi-izo-THII8,2
Összehasonlító vegyületek:
Ol-tokoferol (E-vitamin)5,0
III. számú vegyület:
4b,6,8,9b-tetrametil-THII (EP-A 409 410; 15. példa)7,4
2. A veseszövet in vitro hypoxiája és reoxigenizálása
A lipid-peroxidációt veseszövetben is teszteltük. Az anesztetizált patkányokból nyert mintákat 2 mm-es szeletekre vágtuk, majd 37 °C hőmérsékletű 40 mmol/liter Hepes-puffért (pH 7,40) tartalmazó 50 ml-es Erlenmeyer-lombikba helyeztük (10-100 mg szövet/4 ml puffer). A pufferen finom argongázáramot bocsát• · ···· ·· · ···· ...... · • · · · · · · • · ·· ······ · ···· · · · · · ··
- 9 va keresztül a szövetet 20 percen keresztül hypoxiássá tettük.
Ezt követően a pufferhez hozzáadtunk egy antioxidánst vagy egy megfelelő vivőanyagot, majd a szövetet további 20 percen keresztül argonatmoszféra alatt tartottuk. A pufferen erőteljesen 95,5 %-os oxigén/szén-dioxid gázkeveréket buborékoltatva ár a mintát reoxigenizáltuk. Harminc percen keresztül végzett reoxigenizálás után a keverékhez 45 úmol/liter végső koncentrációban hozzáadtuk a vassal kelátot képző deferoxamin-mezilátot (Ciha Geigy AG, Bázel, Svájc). A mintát jégen homogenizáltuk, majd szárazjég és alkohol keverékében gyorsan lefagyasztottuk, ezt követően pedig -70 °C hőmérsékleten tároltuk. A felolvadás után meghatároztuk a 2-tiobarbitursav-reaktiv anyagot (2-thiobarbituric acid-reactive matériái; TBARS) [Svensson et al., Scand. J. Clin. Invest., 53 (1993)]. Az antioxidánsok pIC50 formában kifejezett hatáserőssége a következő volt: (I) képletű vegyület = 6,8; (II) képletű vegyület = 6,8 (pIC50 = a megfelelő vivőanyag esetén nyert TBARS-képződés 50 %-os csökkentéséhez szükséges antioxidáns-koncentráció negatív logaritmusa).
Diszkusszió: A hypoxiának és reoxigenálásnak alávetett veseszövet ex vivő védelme
Az aszkorbinát/Fe2+ modellben a III. számú vegyületnek (azaz egy indeno-indol-szerkezettel rendelkező antioxidánsnak) a pIC50 értéke 7,4 volt, szemben az (I) képletű vegyület esetén nyert 8,0-es, illetve a (II) képletű vegyületnél tapasztalt 8,2-es értékkel. Amikor az (I) és a (II) képletű vegyületet 50 mg/kg-os orális dózisban beadtuk a patkányoknak, a vegyületek a beadás után 6 órán át megakadályozták a lipid-peroxidációt az ex vivő hypoxiának és reoxigenálásnak alávetett veseszövezben. Ezzel szemben az indeno-indol-szerkezettel rendelkező egyéb vegyületek, például a III. számú vegyület esetén csak gyenge lipid-peroxidációs gátló hatás volt megfigyelhető, az is csak a beadást követő 30 percen át volt detektálható. Ezek az eredmények azt mutatják, hogy az (I) és a (II) képletű vegyület egészen kiváló, egyedi hatást fejt ki a 1ipid-peroxidáció in vivő kezelésében.
3. A reoxigenációs károsodás gátlása izolált szívsejtekben és izolált szívekben
3.1. Izolált szívsejtek
A szíveket 2-6 napos patkányokból nyertük, majd kimetszéssel eltávolítottuk a szívkamrákat. A kamrától mentes szíveket kalcium- és magnéziumiontól mentes, de 0,35 g/liter nátrium-karbonátot tartalmazó Hanks-féle egyensúlyi sóoldatba helyeztük, majd apró darabokra vágtuk. A sejteket ugyanilyen, de 0,8 mg/ml 1. típusú kollagenázoldattal kiegészített oldatban 37 °C hőmérsékleten 10 percen keresztül diszpergáltuk, majd 5 percen keresztül 160 χ g mellett centrifugáltuk. Ezt követően 5 sorozatban 20 perces emésztéseket végeztünk. A kezdeti emésztésből származó sejteket féretettük. Valamennyi húszperces periódus után centrifugálást végeztünk, és a kollagenázoldatot 10 % foetalis bovinszérummal (FBS), 2 mM glutaminnal, 50 NE/ml penicillinnel és 50 ng/ml streptomicinnel kiegészített Ham-féle F10 tenyésztőközegre cseréltük. A myocyták izolációjának dúsításához egy módosított eljárást alkalmaztunk, amelynek során a sejteket két alkalommal, 30, illetve 90 percen keresztül vissza• · » · · · • · • «
- 11 • · · * · · • · · · · « a · ·· ····· ···· ·· ·♦ · hajtogattuk (replaiting).
A myocytákat körülbelül 9 x 10 sejt/ml (1,8 * 10 sejt/edény) sűrűséggel 35 mm-es műanyag tenyésztőedényekbe oltottuk
A sejteket egy Forma Scienrific szén-dioxid inkubátorban 5 % szén-dioxidot tartalmazó aerób kö rülmények között 37 °C hőmérsékleten 6 napon keresztül tenyésztettük. Ennyi idő alatt a sejtek konfluenssé váltak és hozzávetőleg 20-40 összehúzódás/perc frekvenciával spontán módon öszszehúzódtak. Valamennyi tenyésztőedény 0,9 ± 0,2 mg proteint tartalmazott. A kiegészített F10 közeget minden nap cseréltük. A (II) képletű antioxidáns vegyületet etanolban adtuk a tenyésztőközeghez, amelyben az etanol végkoncentrációja 0,1 % volt. A (II) képletű vegyületnek a végkoncentrációja 0,01, 0,1, 1,0 vagy 5,0 Limol/liter volt a tenyésztőközegben. A kísérlet megkezdése előtt a myocyták feletti közeget eltávolítottuk és friss, glutaminnal kiegészített F10 közegre cseréltük, amelyet a sejtekhez történő hozzáadás előtt egy órán keresztül argonnal buborékoltatva hypoxiássá tettünk. A tenyésztőlemezeket ezt követően különlegesen tervezett, légmentesen záró, termosztált kamrákba helyeztük. A kísérletet 300 percen keresztül végeztük, amely egy 60 perces hypoxiás periódust (ennek során 5 % szén-dioxidból és 95 % nitrogénből álló gázkeveréket vezettünk át a sejtek felett), majd ezt követően egy 240 perces reoxigenálási periódust foglalt magában (az utóbbi esetben 5 % szén-dioxidból és 95 % oxigénből álló gázkeveréket alkalmaztunk). A sejtek életképességét a közegbe szivárgott LD mennyiségének mérésével határoztuk meg; az analíziseket 1, 30, 60, 90, 120, 180, 240 és 300 perc elteltével hajtottuk végre. Az eredmények azt mutat • · « • · · ···«·· • · · · · ták, hogy a (II) képletü vegyület 1 Limol/liter koncentrációban 90 %-kal csökkentette a károsodást (LD-szivárgást); a számított pIC5i, (-loglC-.) értéke 7,5 volt.
3.2. A szív javított postíschaemíás helyreállítása
Kísérletek végeztünk annak vizsgálatára, hogy az antioxidativ (II) képletü vegyületnek egy krisztalloid cardioplegiás oldathoz, például Plegisol oldathoz (Abbott) történő hozzáadása milyen hatással van egy hatórás hideg ischaemia után a mvocardialis gyógyulásra. A retrográd módon perfúzionált (Langendorff) izolált patkányszívet egy intraventricularis ballonnal használtuk. A szíveket egyetlen öblítéssel (10 ml, 4 °C) perfúzionáltuk, amelynek során tiszta Plegisolt vagy 1 pmol/liter (II) képletü vegyülettel kiegészített Plegisolt alkalmaztunk. A szíveket ezt követően 6 órán keresztül 4 °C hőmérsékleten a megfelelő oldatban tároltuk. A szíveknek egy harmadik csoportját egyetlen Plegisol öblítéssel perfúzionáltuk, a szívek tárolása nélkül. A (II) képletü vegyülettel kiegészített Plegisollal kezelt szívek csoportjában a postischaemiás bal kamrai kifejtett nyomás (left ventricular developed pressure; LVDP; ennek értékét a csúcs-szisztolés és a vég-diasztolés nyomás közötti különbségként számatjuk ki) szignifikánsan jobb volt, mint a tiszta Plegisollal tartósított szívekben; az előbbi esetben az LVDP értéke 90 ± 9 % volt, míg az utóbbi esetben (azaz a tiszta Plegisollal tartósított szívek esetén) 57 ± 11 %-nak bizonyult (a számértékek jelentése: preischaemiás érték %-a, középérték ± középérték szórása). A tárolás nélkül végzett egyetlen öblítéses perfúzió esetén az LVDP értéke 89+1 %
- 13 ·· ·«·« ·· * ···· k « » · · » ’ « · · · ^ · · • · · 4 ···«*· · ···· «· ·· · · · volt.
A vizsgálat azt mutatja, hogy a (II) képletű vegyületnek egy szivtartósitó oldathoz történő hozzáadása ugrásszerűen javítja a patkányszívek funkcionális helyreállítását, és a vegyület előnyösen alkalmazható a klinikai szívtranszplantációkban, illetve más szervek transzplantációiban.
·· ··
- 14 ·· «··· ·· · »4 ♦ · » · • · · · · · · • · * · · ···· · · ···· ·· ·· · *·
Claims (9)
1. Egy, az (I) és (II) képletü indeno-indol-vegyületek csoportjából kiválasztott antioxidáns felhasználása szervtartósitásra szolgáló oldatban.
2. Egy antioxidánsnak az 1. igénypont szerinti felhasználása szervek in vitro tárolására szolgáló tartósítóoldatban.
3. Egy antioxidánsnak az 1. igénypont szerinti felhasználása, amelyben az indeno-indol-vegyület az (I) képletü vegyület.
4. Egy antioxidánsnak az 1. igénypont szerinti felhasználása, amelyben az indeno-indol-vegyület a (II) képletü vegyület.
5. Egy antioxidánsnak az 1. igénypont szerinti felhasználása, amelyben a tartósitóoldat egy cardioplegia oldat.
6. Szervek tartósítására szolgáló oldat, azzal jellemezve, hogy az oldat egy (I) vagy (II) képletü indeno-indol-vegyület és egy szokásos szervtartósító oldat kombinációjából áll.
7. A 6. igénypont szerinti tartósítóoldat, azzal jellemezve, hogy az oldat körülbelül 1 * 10’' és 10 tömeg% közötti koncentrációban tartalmazza az indeno-indol-vegyületet.
8. A 6. igénypont szerinti tartósítóoldat, azzal jellemezve, hogy a szervtartósító oldat egy cardioplegia oldat.
9. Egy, az (I) és (II) képletü indeno-indol-vegyületek csoportjából kiválasztott vegyületnek egy szervdonorban történő in situ szervkezelésre szolgáló szervtartósító oldat előállítá sára történő felhasználása.
A meghatalmazott:
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE19939302431A SE9302431D0 (sv) | 1993-07-16 | 1993-07-16 | Use of indenoindole compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9503962D0 HU9503962D0 (en) | 1996-03-28 |
| HUT74224A true HUT74224A (en) | 1996-11-28 |
Family
ID=20390621
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9503962A HUT74224A (en) | 1993-07-16 | 1994-07-14 | Use of indenoindole compounds |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5719174A (hu) |
| EP (1) | EP0708594A1 (hu) |
| JP (1) | JPH09503487A (hu) |
| CN (1) | CN1131898A (hu) |
| AU (1) | AU689485B2 (hu) |
| BR (1) | BR9407040A (hu) |
| CA (1) | CA2166899A1 (hu) |
| EE (1) | EE9400420A (hu) |
| HU (1) | HUT74224A (hu) |
| IS (1) | IS4180A (hu) |
| NO (1) | NO960179L (hu) |
| NZ (1) | NZ269268A (hu) |
| SE (1) | SE9302431D0 (hu) |
| SG (1) | SG47851A1 (hu) |
| SK (1) | SK5796A3 (hu) |
| WO (1) | WO1995002323A1 (hu) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6465466B1 (en) * | 1995-12-22 | 2002-10-15 | Leif J. I. Lundblad | Uses of indolo-2 [2,3b] -quinoxalines |
| SE516133C2 (sv) | 1999-02-25 | 2001-11-19 | Lundblad Leif J I | Användning av vissa substituerade indolokinoxaliner för framställning av ett medel för skydd av vävnader, organ och celler vid transplantation |
| FR2826009B1 (fr) * | 2001-06-13 | 2003-08-15 | Servier Lab | Nouveaux derives d'indenoindolones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| EP1684580A2 (en) | 2003-10-22 | 2006-08-02 | Fred Hutchinson Cancer Research Center | Methods, compositions and devices for inducing stasis in tissues and organs |
| US20050136125A1 (en) * | 2003-10-22 | 2005-06-23 | Roth Mark B. | Methods, compositions and devices for inducing stasis in cells, tissues, organs, and organisms |
| US20050170019A1 (en) * | 2003-10-22 | 2005-08-04 | Fred Hutchinson Cancer Research Center | Methods, compositions and devices for inducing stasis in cells |
| PL1879599T3 (pl) * | 2005-04-20 | 2014-03-31 | Hutchinson Fred Cancer Res | Sposoby, kompozycje i wyroby do zwiększania przeżywalności komórek, tkanek, narządów i organizmów |
| US7892724B2 (en) * | 2007-07-12 | 2011-02-22 | Warsaw Orthopedic, Inc | Method for enhancing the viability of mammalian cells, tissues and organs using a solution comprising two low molecular weight PEGs |
| US7960098B2 (en) * | 2007-07-12 | 2011-06-14 | Warsaw Orthoperic, Inc. | Methods and compositions for the preservation of cells and tissues |
| US20100291533A1 (en) * | 2008-01-04 | 2010-11-18 | Soon Ha Kim | Indole and indazole derivatives having a cell-, tissue- and organ-preserving effect |
| US8394624B2 (en) | 2009-01-30 | 2013-03-12 | American Air Liquide, Inc. | Process for preserving biological materials for extended periods of time |
| BRPI1101935B1 (pt) * | 2011-04-15 | 2017-12-12 | Universidade Federal De Minas Gerais | Antioxidant composition for preservation of organs and fabrics |
| CN103930103B (zh) | 2011-10-12 | 2016-08-24 | 思佰益药业股份有限公司 | 移植器官的成活促进剂 |
| PL2873417T3 (pl) | 2012-07-13 | 2019-09-30 | Sbi Pharmaceuticals Co., Ltd. | Induktor tolerancji immunologicznej |
| KR101571598B1 (ko) | 2012-12-24 | 2015-11-24 | 주식회사 두산 | 유기 화합물 및 이를 포함하는 유기 전계 발광 소자 |
| WO2014104665A1 (ko) * | 2012-12-24 | 2014-07-03 | 주식회사 두산 | 유기 화합물 및 이를 포함하는 유기 전계 발광 소자 |
| CA3241340A1 (en) | 2013-12-18 | 2015-06-25 | Grains Research And Development Corporation | Lipid comprising long chain polyunsaturated fatty acids |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE8902273D0 (sv) * | 1989-06-22 | 1989-06-22 | Univ Cincinnati | Indenoindole compounds i |
| SE8902274D0 (sv) * | 1989-06-22 | 1989-06-22 | Univ Cincinnati | Indenoidole compounds ii |
| JPH06503067A (ja) * | 1990-10-16 | 1994-04-07 | ユニバーシテイ・オブ・バス | インデノインドール化合物 |
| US5407793A (en) * | 1991-10-18 | 1995-04-18 | University Of Pittsburgh Of The Commonwealth System Of Higher Education | An aqueous heart preservation and cardioplegia solution |
-
1993
- 1993-07-16 SE SE19939302431A patent/SE9302431D0/xx unknown
-
1994
- 1994-06-22 IS IS4180A patent/IS4180A/is unknown
- 1994-07-14 CN CN94193563A patent/CN1131898A/zh active Pending
- 1994-07-14 CA CA002166899A patent/CA2166899A1/en not_active Abandoned
- 1994-07-14 JP JP7504498A patent/JPH09503487A/ja not_active Ceased
- 1994-07-14 BR BR9407040A patent/BR9407040A/pt not_active Application Discontinuation
- 1994-07-14 WO PCT/SE1994/000692 patent/WO1995002323A1/en not_active Application Discontinuation
- 1994-07-14 AU AU72787/94A patent/AU689485B2/en not_active Ceased
- 1994-07-14 EP EP94923123A patent/EP0708594A1/en not_active Ceased
- 1994-07-14 US US08/318,624 patent/US5719174A/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-07-14 SG SG1996004713A patent/SG47851A1/en unknown
- 1994-07-14 NZ NZ269268A patent/NZ269268A/en unknown
- 1994-07-14 HU HU9503962A patent/HUT74224A/hu unknown
- 1994-07-14 SK SK57-96A patent/SK5796A3/sk unknown
- 1994-11-17 EE EE9400420A patent/EE9400420A/xx unknown
-
1996
- 1996-01-15 NO NO960179A patent/NO960179L/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2166899A1 (en) | 1995-01-26 |
| SE9302431D0 (sv) | 1993-07-16 |
| CN1131898A (zh) | 1996-09-25 |
| HU9503962D0 (en) | 1996-03-28 |
| NO960179D0 (no) | 1996-01-15 |
| JPH09503487A (ja) | 1997-04-08 |
| SK5796A3 (en) | 1996-10-02 |
| EE9400420A (et) | 1996-06-17 |
| NZ269268A (en) | 1998-03-25 |
| WO1995002323A1 (en) | 1995-01-26 |
| IS4180A (is) | 1995-01-17 |
| AU689485B2 (en) | 1998-04-02 |
| BR9407040A (pt) | 1996-03-12 |
| US5719174A (en) | 1998-02-17 |
| EP0708594A1 (en) | 1996-05-01 |
| AU7278794A (en) | 1995-02-13 |
| NO960179L (no) | 1996-01-15 |
| SG47851A1 (en) | 1998-04-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HUT74224A (en) | Use of indenoindole compounds | |
| US5462946A (en) | Nitroxides as protectors against oxidative stress | |
| AU2010226894B2 (en) | Organ arrest, protection, preservation and recovery | |
| DE69333775T2 (de) | Synthetische katalytische freie radikalfänger, verwendbar als antioxidantien zur prävention und therapie von krankheiten | |
| WO1998034626A1 (en) | Compounds for reducing ischemia/reperfusion injury | |
| WO1988005044A1 (en) | Nitroxide compounds for the preparation of a pharmaceutical composition intended for the prophylaxis and treatment of ischemic cell damage | |
| JP2010535158A (ja) | Ｓ−アリルシステインまたはそのアナローグの使用およびそれらの医薬組成物 | |
| US6100297A (en) | Intravenous magnesium gluconate for treatment of conditions caused by excessive oxidative stress due to free radical distribution | |
| ES2224160T3 (es) | Agente protector para organo o tejido. | |
| WO1996040127A1 (en) | Nitroxides as protectors against oxidative stress | |
| CN111655258A (zh) | 用于冷冻保存的组合物和其使用方法 | |
| US5047395A (en) | Reduction of oxyradical damage in biomedical applications | |
| US5643921A (en) | Cardiopulmonary bypass and organ transplant using a potassium channel activator | |
| Ely et al. | Maintenance of left ventricular function (90%) after twenty-four-hour heart preservation with deferoxamine | |
| US5506266A (en) | Hydroxamic acids for reperfusion injury | |
| EP2855487B1 (en) | Compounds for the treatment of ischemia-reperfusion- related diseases | |
| US5001141A (en) | N-(2-(2-oxo-1-imidazolidinyl)ethyl)-3-phenyl-urea and analogs as agents for induction of antioxidant enzymes | |
| US20040072801A1 (en) | Sterols bearing pendant allosteric effectors of hemoglobin, and uses thereof | |
| Röth et al. | Free radical mediated injuries after coronary artery occlusion | |
| KR102704126B1 (ko) | 산소 운반체로서의 쿠커비투릴 유도체 | |
| Haksar et al. | Chlorpromazine: Inhibition of ACTH and cyclic 3′, 5′-AMP stimulated corticosterone synthesis | |
| JPH0952801A (ja) | 移植臓器保存剤 | |
| Kosugi et al. | Radical scavenging properties of novel benzopyran derivatives, TA248 and TA276, and effects of the compounds on ischemic/reperfused myocardium in dogs | |
| KR20190141731A (ko) | 산소 운반체로서의 쿠커비투릴 유도체 | |
| Sydykov | Characterization of the ROS production in ischemia/reperfusion-induced lung injury |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFC4 | Cancellation of temporary prot. due to refusal |