HUT73489A - Chelators of type xn1s1x' braked with twovalent calcogene atom for radioactive isotopes, their metal complexes and their diagnostic and therpeutical uses, and pharmaceutical compositions containing them, and process for producing them - Google Patents
Chelators of type xn1s1x' braked with twovalent calcogene atom for radioactive isotopes, their metal complexes and their diagnostic and therpeutical uses, and pharmaceutical compositions containing them, and process for producing them Download PDFInfo
- Publication number
- HUT73489A HUT73489A HU9502869A HU9502869A HUT73489A HU T73489 A HUT73489 A HU T73489A HU 9502869 A HU9502869 A HU 9502869A HU 9502869 A HU9502869 A HU 9502869A HU T73489 A HUT73489 A HU T73489A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- cys
- ile
- asp
- leu
- ser
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 13
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 5
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 title abstract description 22
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title description 6
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 title description 6
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 title description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 40
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims abstract description 33
- 150000001787 chalcogens Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 239000012217 radiopharmaceutical Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229940121896 radiopharmaceutical Drugs 0.000 claims abstract description 5
- 230000002799 radiopharmaceutical effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 20
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 14
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- GKLVYJBZJHMRIY-OUBTZVSYSA-N Technetium-99 Chemical compound [99Tc] GKLVYJBZJHMRIY-OUBTZVSYSA-N 0.000 claims description 13
- ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N endothelin-1 Chemical group C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]2CSSC[C@@H](C(N[C@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2)=O)NC(=O)[C@@H](CO)NC(=O)[C@H](N)CSSC1)C1=CNC=N1 ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N 0.000 claims description 13
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 11
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 11
- 229940056501 technetium 99m Drugs 0.000 claims description 11
- -1 polyalkenyl Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 9
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 108050009340 Endothelin Proteins 0.000 claims description 7
- 102000002045 Endothelin Human genes 0.000 claims description 7
- 229910052702 rhenium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- WUAPFZMCVAUBPE-UHFFFAOYSA-N rhenium atom Chemical compound [Re] WUAPFZMCVAUBPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 5
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 4
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 claims description 4
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011669 selenium Substances 0.000 claims description 4
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 3
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 3
- NTSBFTNRWQVBCA-IVGDYKFASA-N His-leu-asp-ile-ile-trp Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CN=CN1 NTSBFTNRWQVBCA-IVGDYKFASA-N 0.000 claims description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052785 arsenic Inorganic materials 0.000 claims description 2
- RQNWIZPPADIBDY-UHFFFAOYSA-N arsenic atom Chemical compound [As] RQNWIZPPADIBDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 108010002990 endothelin (16-21) Proteins 0.000 claims description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 claims description 2
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims 2
- NUAGCEFLVCODRQ-KETPNHLCSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-acetamido-4-methylpentanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-4-[[(2S)-6-amino-1-[[2-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-3-carboxy-1-[[(2S,3S)-1-[[(2S,3S)-1-[[(1S)-1-carboxy-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-imidazol-5-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)[C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(C)=O)C(C)C)C1=CN=CN1 NUAGCEFLVCODRQ-KETPNHLCSA-N 0.000 claims 1
- 108010092219 BQ 3020 Proteins 0.000 claims 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims 1
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- 238000011503 in vivo imaging Methods 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- 229910052714 tellurium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 abstract description 8
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 abstract description 8
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 abstract description 8
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 abstract description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 2
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 abstract 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 48
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 18
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 16
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 14
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 14
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 8
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 7
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 7
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 101001068640 Nicotiana tabacum Basic form of pathogenesis-related protein 1 Proteins 0.000 description 6
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 6
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 229910052713 technetium Inorganic materials 0.000 description 5
- GKLVYJBZJHMRIY-UHFFFAOYSA-N technetium atom Chemical compound [Tc] GKLVYJBZJHMRIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- VNIKIUODQDOWSN-UHFFFAOYSA-N 1,4-dithian-2-one Chemical compound O=C1CSCCS1 VNIKIUODQDOWSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052798 chalcogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 3
- OCLQEDGAOADCPR-UHFFFAOYSA-N 3-sulfanyl-2-[[2-(2-sulfanylethylsulfanyl)acetyl]amino]propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(CS)NC(=O)CSCCS OCLQEDGAOADCPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003124 biologic agent Substances 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 239000007819 coupling partner Substances 0.000 description 2
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- XHNUTUZQFCVBEG-UHFFFAOYSA-N n-octyl-3-sulfanyl-2-[[2-(2-sulfanylethylsulfanyl)acetyl]amino]propanamide Chemical compound CCCCCCCCNC(=O)C(CS)NC(=O)CSCCS XHNUTUZQFCVBEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IUTCEZPPWBHGIX-UHFFFAOYSA-N tin(2+) Chemical class [Sn+2] IUTCEZPPWBHGIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQHFYSWNHZMMDO-WDSKDSINSA-N (2r)-2-[2-[[(1r)-1-carboxy-2-sulfanylethyl]amino]ethylamino]-3-sulfanylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](CS)NCCN[C@@H](CS)C(O)=O BQHFYSWNHZMMDO-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- VRYALKFFQXWPIH-PBXRRBTRSA-N (3r,4s,5r)-3,4,5,6-tetrahydroxyhexanal Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CC=O VRYALKFFQXWPIH-PBXRRBTRSA-N 0.000 description 1
- VYMPLPIFKRHAAC-UHFFFAOYSA-N 1,2-ethanedithiol Chemical compound SCCS VYMPLPIFKRHAAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGCHLAJIRWDGFE-UHFFFAOYSA-N 1-aminopropane-1,1-diol Chemical compound CCC(N)(O)O ZGCHLAJIRWDGFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVDPMXWOHCXSEJ-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethyl 3-sulfanyl-2-[[2-(2-sulfanylethylsulfanyl)acetyl]amino]propanoate Chemical compound COCCOC(=O)C(CS)NC(=O)CSCCS WVDPMXWOHCXSEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNJOEUSYAMPBAK-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzenesulfonic acid;hydrate Chemical compound O.CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O VNJOEUSYAMPBAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- BPNZYADGDZPRTK-UDUYQYQQSA-N Exametazime Chemical compound O/N=C(\C)[C@@H](C)NCC(C)(C)CN[C@H](C)C(\C)=N\O BPNZYADGDZPRTK-UDUYQYQQSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 101100208720 Homo sapiens USP5 gene Proteins 0.000 description 1
- MCYHPZGUONZRGO-VKHMYHEASA-N L-cysteine methyl ester hydrochloride Natural products COC(=O)[C@@H](N)CS MCYHPZGUONZRGO-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010001831 LDL receptors Proteins 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019687 Lamb Nutrition 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100024640 Low-density lipoprotein receptor Human genes 0.000 description 1
- WHOHXJZQBJXAKL-DFWYDOINSA-N Mecysteine hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)[C@@H](N)CS WHOHXJZQBJXAKL-DFWYDOINSA-N 0.000 description 1
- 101100208721 Mus musculus Usp5 gene Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M Pyruvate Chemical compound CC(=O)C([O-])=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YDBYJHTYSHBBAU-YFKPBYRVSA-N S-methyl-L-methioninate Chemical compound C[S+](C)CC[C@H](N)C([O-])=O YDBYJHTYSHBBAU-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FHNINJWBTRXEBC-UHFFFAOYSA-N Sudan III Chemical compound OC1=CC=C2C=CC=CC2=C1N=NC(C=C1)=CC=C1N=NC1=CC=CC=C1 FHNINJWBTRXEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100021017 Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase 5 Human genes 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical group 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000002583 angiography Methods 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000036523 atherogenesis Effects 0.000 description 1
- 238000000376 autoradiography Methods 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000019522 cellular metabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- HZSCZLZOGXZWMT-YDALLXLXSA-N decyl (2r)-2-amino-3-sulfanylpropanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCCCCCCCOC(=O)[C@@H](N)CS HZSCZLZOGXZWMT-YDALLXLXSA-N 0.000 description 1
- CPQJVSXYFPJPER-UHFFFAOYSA-N decyl 3-sulfanyl-2-[[2-(2-sulfanylethylsulfanyl)acetyl]amino]propanoate Chemical compound CCCCCCCCCCOC(=O)C(CS)NC(=O)CSCCS CPQJVSXYFPJPER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 1
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012156 elution solvent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000000762 glandular Effects 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 230000002601 intratumoral effect Effects 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- VCMGMSHEPQENPE-UHFFFAOYSA-N ketamine hydrochloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=C(Cl)C=1C1([NH2+]C)CCCCC1=O VCMGMSHEPQENPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- GVRDHEBFAZHQHI-UHFFFAOYSA-N methyl 3-sulfanyl-2-[[2-(2-sulfanylethylsulfanyl)acetyl]amino]propanoate Chemical compound COC(=O)C(CS)NC(=O)CSCCS GVRDHEBFAZHQHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBBCSXFCDPPXOL-UHFFFAOYSA-N misonidazole Chemical compound COCC(O)CN1C=CN=C1[N+]([O-])=O OBBCSXFCDPPXOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010514 misonidazole Drugs 0.000 description 1
- SYHYLIQKOICQJG-UHFFFAOYSA-N n-(2,3-dihydroxypropyl)-3-sulfanyl-2-[[2-(2-sulfanylethylsulfanyl)acetyl]amino]propanamide Chemical compound OCC(O)CNC(=O)C(CS)NC(=O)CSCCS SYHYLIQKOICQJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- IOQPZZOEVPZRBK-UHFFFAOYSA-N octan-1-amine Chemical compound CCCCCCCCN IOQPZZOEVPZRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000000813 peptide hormone Substances 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000007505 plaque formation Effects 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 201000001514 prostate carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229940069575 rompun Drugs 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 210000002265 sensory receptor cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 1
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 1
- 239000003270 steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 108020003113 steroid hormone receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005969 steroid hormone receptors Human genes 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 229940099373 sudan iii Drugs 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 1
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 1
- QYEFBJRXKKSABU-UHFFFAOYSA-N xylazine hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC=CC(C)=C1NC1=NCCCS1 QYEFBJRXKKSABU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004383 yellowing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/57536—Endothelin, vasoactive intestinal contractor [VIC]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/0474—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group
- A61K51/0478—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group complexes from non-cyclic ligands, e.g. EDTA, MAG3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
- A61K51/088—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins conjugates with carriers being peptides, polyamino acids or proteins
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C323/57—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C323/58—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton
- C07C323/59—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton with acylated amino groups bound to the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F13/00—Compounds containing elements of Groups 7 or 17 of the Periodic Table
- C07F13/005—Compounds without a metal-carbon linkage
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2121/00—Preparations for use in therapy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2123/00—Preparations for testing in vivo
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Kétértékű kalkogénatommal megszakított XN^X' típusú kelátképzők radioaktív izotópokhoz, ezek fémkomplexei, valamint alkalmazásuk a diagnosztikában és a gyógyászatban és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények, valamint eljárás ezek előállítására
A találmány tárgya új kétértékű kalkogénatommal megszakított kelátképző szerek, a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények, alkalmazásuk a radiodiagnosztikában és radioterápiában, valamint eljárás ezen vegyületek és készítmények előállítására.
Régóta ismeretes komplexképzők alkalmazása a radioaktív izotópokhoz, illetve radioaktív fémekkel képzett komplexei a radiodiagnosztikában és radioterápiában, a radiodiagnosztikában leggyakrabban a radionuklid technécium-99m-et használják, amely kedvező fizikai tulajdonságai alapján (nincs korpuszkuláris sugárzás, a felezési idő igen csekély, 6,02 óra, 140 KeV γ-sugárzása jól kimutatható) és mivel a biológiai felezési idő igen csekély, és egyszerűen hozzáférhető, igen alkalmas in vivő felhasználásra.
Aktaszám: 82425-731 9-KY/KmO • ·
A technécium-99m-komplexek képzéséhez először pertechnátot nyernek egy nuklid generátorból, és megfelelő redukálószerek, például SnCI2, S2O42’ felhasználásával alacsony oxidációs fokozatúvá alakítják, és ezt ezt követően megfelelő kelátorral stabilizálják. Minthogy a technécium számos oxidációs fokon (+ 7 -1) előfordulhat, melyek a komplex töltésének változásával erősen megváltoztathatják a farmakológiai tulajdonságokat, szükséges olyan kelátorok, illetve komplex ligandumok előállítása a technécium 99m-hez, amelyek a technéciumot biztosan szilárdan és stabilan megkötik egy definiált oxidációs fokon, és ezzel megakadályozzák, hogy ezáltal in vivő lejátszódó redox folyamatok, illetve technécium felszabadulása megfelelő radiodiagnosztikumból egy nemkívánatos biodisztribuciót hozzon létre, amely megfelelő betegségek biztos diagnosztikáját megnehezíti.
A technécium és rénium izotópokhoz megfelelő komplexképzőnek számítanak például a ciklusos aminok [Troutner, D. E. és munkatársai, J. Nucl. Med. 21. 443 (1980)] melyeknek azonban az a hátránya, hogy először pH 9-nél nagyobb értéknél vannak abban a helyzetben, hogy jó termeléssel megkössék a technécium 99m-t.
Az N2O2 rendszerek [Pillái, M.R.A., Troutner, D.E. és munkatársai, Inorg. Chem. 29. 1850 (1990)] klinikai alkalmazás alatt vannak. Nemciklusos N4-rendszerek, mint például a HMPAO, azzal a nagy hátránnyal rendelkeznek, hogy csekély komplex stabilitásuk van. Instabilitása miatt a Tc-99m-HMPAO-t [Ballinger, J. R. és munkatársai, Appl. Radiat. Isot. 42. 315 (1991), Billinghurst, M. W. és munkatársai, Appl. Radiat Isot.
• · · ·
- 3 42, 607 (1991)] instabilitása miatt azonnal a jelzés után fel kell használni, hogy alacsonyan lehessen tartani a bomlástermékek arányát, melyek más farmakokinetikával és kiválasztással rendelkeznek. Az ilyen radiokémiái szennyeződések megnehezítik a diagnosztizálandó betegségek felismerését. Ezen kelátok, illetve kelátképzök összekapcsolása más szelektív betegség gócokban dús anyagokkal nem mindig megoldható egyszerű szerekkel úgy, hogy ezek általában nem specifikusan oszoljanak el a szervezetben.
Az N2S2 kelátorok [Bormans, G. és munkatársai, Nucl. Med. Biok, 17, 499 (1990)], mint például az etilén-dicisztein [EC; Verbruggen, A. M. és munkatársai, J. Nucl. Med. 33, 551 (1992)] bár teljesítik a megfelelő technécium-99m-komplex megfelelő stabilitása iránti igényt, de a komplexáló közegnek csak pH 9 fölötti értékétől képeznek 69 %-nál nagyobb tisztaságú radiodiagnosztikumokat. Az N3S rendszerek [Fritzburg, A.; EPA 0 173 424 és EPA 0 250 013] bár stabil technécium-99m-komplexeket képeznek, a radioizotóp beépítéséhez azonban körülbelül 100 °C-ra kell ezeket melegíteni.
Az N2S2 és N3S rendszerek további hátránya abból áll, hogy részben gyorsan a szervezet specifikus dúsítása nélkül választódnak ki, úgy hogy csak vese működés diagnosztikumként alkalmazhatók a klinikumban, és ezért alkalmazhatóságuk korlátozott. Az utóbbi években megnőtt az igény a megbetegedett szövetekben gazdag specifikus radiodiagnosztikumok iránt. Ezt úgy lehet elérni, hogyha a komplexképzök könnyen kapcsolhatók a szelektív dúsított anyagokhoz, és ezáltal nem veszítik el kedvező komplexképző tulaj • · · ·
- 4 donságaikat. Minthogy azonban gyakran bekövetkezik, hogy a komplex stabilitás gyengülése figyelhető meg, ha egy komplexképzőt egy reakcióképes csoportja alkalmazása közben egy ilyen molekulához kapcsolunk, kevésbé tűnnek kielégítőnek az eddigi alapanyagok a komplexképzők kapcsolására szelektív dúsított anyagokhoz, mert egy diagnosztikailag nem tolerálható izotóp hányad szabadul fel in vivő a konjugátumból [Brechbiel,
M. W. és munkatársai, Inorg. Chem. 25, 2772 (1986)]. Ezért szükséges olyan kétértékű komplexképzők előállítása, melyek mind a funkcionális csoportokat hordozzák a kívánt fémion megkötéséhez, mind a szelektív dúsuló molekula megkötéséhez egy másik vagy több funkcionális csoportot hordoznak. Az ilyen kétértékű ligandumok teszik lehetővé a technécium vagy rénium-izotópok specifikus kémiailag definiált kötődését különböző biológiai anyagokhoz akkor is, ha úgynevezett elő-jelzést hajtunk végre. Néhány kelátképzőt leírtak, amelyek monoklonális antitestekhez kapcsolódnak (például 0 247 866 számú európai és 0 188 256 számú európai szabadalmi bejelentés), vagy zsírsavakhoz (0 200 492 számú európai szabadalmi bejelentés). Kelátképzőként azonban a már említett N2S2 rendszereket használják, amelyek kevéssé alkalmasak csekély stabilitásuk miatt. Minthogy mind a szelektív dús anyagok tulajdonságaikban, valamint mechanizmusaikban, melyek alapján a dúsulás történik, igen különböző, továbbra is szükséges a kapcsolásra alkalmas kelátképzők variálása azért, hogy a kapcsolási partnerrel szemben támasztott fiziológiai követelményeknek a lipo- és hidrofilia membrán permeabilitás, illetve impermeabilitás szempontjából meg lehessen felelni.
A találmány célkitűzése tehát az volt, hogy olyan stabil komplex vegyületeket állítsunk elő, amelyek összekapcsoltak vagy összekapcsolásra képesek különböző módon szelektív dúsuló vegyületekkel, valamint olyan kapcsolható kelátorokat vagy komplexeket állítsunk elő, melyek a szubsztituensek tág kémiai variációjával rendelkezzenek, hogy meg tudjunk felelni a fent említett követelményeknek.
A találmány további célkitűzése az volt, hogy ilyen vegyületeket és ezen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményeket állítsunk elő, valamint kidolgozzuk ezek előállítását.
Meglepő módon a találmány szerint megoldjuk ezt a feladatot azáltal, hogy az új, szokatlan, kétértékű kalkogénatommal megszakított kelátképzők és ezek kapcsolási termékei kiválóan megfelelnek specifikusan dúsított vegyületekkel a radiodiagnosztikumok, illetve radioterápeutikumok előállításának.
A találmány tárgya (Γ) általános képletű vegyületek - ahol
M-L (I')
M jelentése Te vagy Re radioizotóp,
L jelentése (I) általános képletű ligandum,
B-CO-CR1R2-A-CR3R4-CR5R6-A'-R12 (I) ahol
A, A' jelentése azonos vagy különböző, és kalkogénatomként oxigént, ként vagy szeléniumot jelent,
- 6 R1, R2, R3, R4, R5 és R6 azonos vagy különböző és lehet hidrogénatom és/vagy egyenes vagy elágazó láncú 1 - 6 szénatomos alkilcsoport,
B jelentése -NH-(CR7R8)-(CR9R10)n=i,2-S-R11 ahol
R7 és R8 azonos vagy különböző, és jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó láncú ciklusos vagy policiklusos 1-60 szénatomos alki I-, alkenil-, polialkeniI-, alkinil-, polialkinil-, aril-, alkil-aril- vagy aril-alkil-csoport, amely adott esetben helyettesítve lehet karboxil-, amino-karbonil-, alkoxi-karbonil-, amino-, aldehid-, hidroxil-, oxo-, oxi- vagy alkoxicsoporttal, melyek legfeljebb 20 szénatomosak, és adott esetben egy vagy több heteroatommal, mégpedig oxigén-, nitrogén-, kén-, foszfor, arzén vagy szeléniumatommal lehetnek megszakítva és/vagy szubsztituálva,
R9 és R10 azonos vagy különböző és jelentésük hidrogénatom és/vagy egyenes vagy elágazó láncú 1 - 6 szénatomos alkilcsoport,
R11 jelentése hidrogénatom, kénatomot védő csoport, és az R7 vagy R8 jelentésében lévő csoportok, és
R7 és R11 adott esetben a kapcsolódó csoportokkal egy adott esetben hidroxil-, oxo-, oxi- vagy alkoxicsoporttal, melyek legfeljebb 6 szénatomosak lehetnek szubsztituált 4-8 tagú gyűrűt képezhetnek,
R12 jelentése hidrogénatom vagy kalkogén védöcsoport.
- 7 Előnyös (Γ) általános képletú vegyületek azok, ahol A és A' jelentése kénatom, R12 hidrogénatom vagy kénatomot védő csoport.
Különösen előnyös (Γ) általános képletú vegyületek továbbá azok, ahol R7 és R8 egymástól eltérőek, R8, R9 és R10 pedig hidrogénatom.
A találmány további tárgya új (I) általános képletú B-CO-CR1R2-A-CR3R4-CR5R6-A'-R12 (I) kétértékű kalkogénatommal megszakított ligandumok, ahol R1, R2, R3, R4, R5, R6, A, A' és B jelentése a fenti.
Előnyös (I) általános képletú találmány szerinti vegyületek azok, ahol A és A' jelentése kénatom és R12 hidrogénatom vagy kénatomot védő csoport.
Különösen előnyösek azok az (I) általános képletú vegyületek, ahol R7, R8 egymástól különbözőek, R8, R9 és R10 pedig hidrogénatomot jelent.
További tárgya a találmánynak az (I') és/vagy (I) általános képletú vegyületet tartalmazó konjugátum, amely szelektív megbetegedett szövetben dús anyagot tartalmaz, miközben ezek között kovalens kötés van, és ezek karboxil- vagy aminocsoportokat tartalmazó anyagok esetében, mint amilyenek a peptidek, proteinek, antitestek vagy ezek fragmentumai, amidszerűen vagy a hidroxilcsoportot tartalmazó anyagok, például zsíralkoholok esetében észterszerúen, vagy az aldehid csoportot tartalmazó anyagok esetében imidszerüen fordulnak elő.
Különösen előnyös találmány szerinti konjugátumok azok, ahol a beteg szövetekben dús anyagok például peptidek, pél- 8 • ·· · dául endotelinek, endotelin rész szekvenciák, vagy endotelin analógok, endotelin származékok vagy endotelin antagonisták.
A további találmány szerint előnyös konjugátumok esetében a peptidek az alábbi szekvenciákkal vagy ezek részével rendelkeznek:
Cys-Ser-Cys-Ser-Ser-Leu-Met-Asp-Lys-Glu-Cys-Val-TyrPhe-Cys-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp,
Phe-Cys-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp, • · · · • ·
Cys-Thr-Cys-Phe-Thr-Tyr-Lys-Asp-Lys-Glu-Cys-Val-Tyrt
Tyr-Cys-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp,
Cys-Ser-Alá-Ser-Ser-Leu-Met-Asp-Lys-Glu-Alá-Val-TyrPhe-Cys-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp, ir
Cys-Ser-Cys-Asn-Ser-Trp-leu-Asp-Lys-Glu-Cys-Val-TyrPhe-Cys-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp, i--- ~ i
Cys-Ser-Cys-Lys-Asp-Met-Thr-Asp-Lys-Glu-Cys-Leu-AsnPhe-Cys-His-Gin-Asp-Val-Ile-Trp i1
Alá-Ser-Cys-Ser-Ser-Leu-Met-Asp-Lys-Glu-Cys-Val-TyrPhe-Alá-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp,
Ala-Ser-Ala-Ser-Ser-Leu-Met-Asp-Lys-Glu-Ala-Val-TyrPhe-Alá-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp,
Cys-Ser-Cys-Ser-Ser-Trp-Leu-Asp-Lys-Glu-Ala-Val-TyrPhe-Alá-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp,
I---------------------------------------------------------J
Cys-Val-Tyr-Phe-Cys-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp,
N-Acetyl-Leu-Met-Asp-Lys-Glu-Ala-Val-Tyr-Phe-Ala-HisLeu-Asp-Ile-Ile-Trp;.
részszekvencia
His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp vagy a ciklusos aminosavszekvencia:
• ·· · ·· · • · · · •·· ·· ·
- 10 ciklo-(DT rp-DAsp-Pro-DVal-Leu), ciklo-(DGIu-Ala-alloDlle-Leu-DTrp).
A találmány szerinti (I1) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy technécium-99m-t vagy réniumot pertechnetát vagy perrenát formájában redukálószer jelenlétében és adott esetben egy segédligandum jelenlétében (I) általános képletű vegyülettel
B-CO-CR1R2-A-CR3R4-CR5R6-A'-R12 (I) ahol R1, R2, R3, R4, R5, R6, A, A' és B jelentése a fenti, reagáltatunk.
Az (I) általános képletű találmány szerinti ligandumokat úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk az 1. reakcióvázlat szerint.
1. reakcióvázlat
X-CO-CR1R2-A-CR3R4-CR5R6-A'-R12(II) + NH2-CR7R8-(CR9R10)n=i,2-5-R11(III)
->B-CO-CR1R2-A-CR3R4-CR5R6-A'-R12(I)
Az 1. reakcióvázlatban
X jelentése kilépő csoport,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, A, A' és B jelentése a fenti.
Ezeket a reakciókat végezhetjük poláros vagy apoláros, aprotikus oldószerben, például diklór-metánban, tetrahidrofuránban, kloroformban, 1,4-dioxánban, dimetil-formamidban vagy dimetil-szulfoxidban, -30 °C és +100 °C közötti hőmérsékleten a felszabaduló savak megkötésére segédbázis hozzáadása mellett. Ilyen bázisként használhatunk terei- 11 • »··· ·' f a • · · · · · · • ··· ·· ·· *· • · · · ···· · ··· ··· ♦, # er-amint, alkáli- vagy alkáliföldfém-hidroxidot, alkáli- vagy alkáliföldfém-karbonátot.
A találmány további tárgya egy kit radiofarmakonok előállítására, mely egy (I) általános képletű vegyületből vagy találmány szerinti (Γ) és/vagy (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó konjugátumból és szelektív szövetekben dúsított anyagokból, redukálószerböl és adott esetben segéd ligandumból áll, amely utóbbi száraz állapotban vagy oldatban fordul elő, és kiterjed a találmány a használati utasításra is, amely a reakció előírását tartalmazza a leírt vegyületek technécium-99m-mel vagy Re-rel történő reagáltatására pertechnát-oldat vagy perrenát-oldat formájában.
A találmány tárgya továbbá egy radiogyógyászati összetétel receptorok és receptor tartalmú szövetek és/vagy atheroszklerotikus plakkok nem invazív in vivő ábrázolására, ez az összetétel egy (Γ) általános képletű vegyületet vagy egy találmány szerinti (Γ) és/vagy (I) általános képletű vegyületből álló konjugátumot és szelektív szövetekben dús anyagokat tartalmaz adott esetben a galenikumban szokásos adalékokkal együtt, miközben a vegyületet technécium-99m-mel vagy réniummal egy kit-ben állítjuk elő pertechnetát oldat vagy perrenát-oldat formájában.
A találmány további tárgya radiodiagnosztikus vizsgálat végrehajtásához szolgáló módszer, ahol a radiogyógyászati készítményt 0,1 - 30 mCi, előnyösen 0,5 - 10 mCi adagban adagoljuk egy 70 kg-os súlyú paciensnek, és feljegyezzük a paciens által leadott sugárzást.
····
- 12 Meglepő módon sok szintetizált és Tc-99m-mel vagy Re-vel jelzett kelát nagyobb stabilitást mutat, mint az összehasonlító N2S2 és N3S rendszerek, melyek az irodalomban szerepelnek, így például a találmány szerinti 3a. és 3b. példa szerinti anyagnál, amely egy zsíralkohollal kapcsolódik, nem lehetett 26 óra múlva bomlásterméket megfigyelni. Az összehasonlító kísérleteknél az is megállapítható volt, hogy a találmány szerint leírt Tc-99m vagy Re kelátorok jobban képeznek komplexet, mint az összehasonlító N2S2, N3S és propilén-aminoxin rendszerek. A találmány szerinti leírt kelátok és kelátképzők ezáltal egyértelműen jobban megfelelők diagnosztikai és gyógyászati célokra, mint az eddig ismert rendszerek. A találmány szerinti kelátképzök egy különös előnye abban áll, hogy szintézisüket két védőcsoportok alkalmazása nélkül lehet végrehajtani. Ez a szintézist egyszerűvé teszi, és ezen túlmenően az ilyen találmány szerinti leírt vegyületek azzal az előnnyel rendelkeznek, hogy radiokémiái jelzés után további idegen molekulákat nem tartalmaznak a radiodiagnosztikában, illetve radioterápiában, például intravénásán alkalmazandó oldatokban, melyek gyakran zavarják a radiofarmakon biodisztribucióját, és ezáltal a diagnosztikai információtartalmat hátrányosan befolyásolhatják. Ezen kívül az ilyen ligandumokat, illetve ezek kapcsolási termékein a jelzéseket a szelektív megbetegedett szövetekben dús anyagokban igen enyhe körülmények között lehet elvégezni. így a találmány szerinti ligandumok, ezek kapcsolási termékei jelzése a szelektív megbetegedett szövetekben gazdag anyagokban szobahőmérsékleten és fiziológiai pH-értéken sikerül, anélkül, hogy előzőleg bázissal, savval vagy más, szakember számára
- 13 **·*«»· ·« • · · « · ··· ·· · · ·· • · · ·«« · ··♦ ·· · » .
segédanyaggal le kellene hasítani a védöcsoportokat. Ez biztosítja, hogy az ilyen segédanyagok által gyakran igen érzékeny szelektív megbetegedett szövetekben dús anyagok nem változnak meg kémiailag, ami gyakran csökkenti ezek szelektív dúsulását a megbetegedett szövetben, és ezáltal befolyásolná hátrányosan a radiodiagnosztikum információs tartalmát.
Itt is alkalmazhatók természetesen kén védöcsoportok, hogyha az éppen felvázolt hátrányokat is figyelembe lehet venni. Ilyenkor a védöcsoportok kénatomon történő kialakítása, illetve azok lehasítása szakember számára ismert módon történik. A szelektív megbetegedett szövetben dúsított anyagokra történő kapcsolás szintén szakember számára ismert módszerrel történik, például Fritzberg és munkatársai, J. Nucl. Med. 26., 7 (1987) szakirodalmi helyen leírtak szerint, például úgy, hogy a komplex ligandum elektrofil csoportjait a szelektív megbetegedett szövetekben dús anyagok nukleofil centrumaival reagáltatjuk. Különösen a kelátképzők nukleofil csoportjait kapcsoljuk össze a szelektív megbetegedett szövetekben dús anyagok elektrofil csoportjaival.
Az összekapcsolási partnerek többek között különböző biomolekulák lehetnek, ligandumok, amelyek specifikus receptorokra kötődnek, és így a receptor sűrűségében megváltozott szövetet fel tudják ismerni, ide tartoznak többek között a peptidek és szteroid hormonok, növekedés faktorok, és neuroátvivök. Ligandumokkal szteroid hormon receptorokhoz lehetőség nyílt egy jobb diagnosztikára emlős prosztata karcinómák esetében [S. J. Brandes és J. A. Katzenellenbogen, Nucl. Med. Bioi. 15. 53 (1988)].
• V«»4 »«
- 14 Különbözőképpen mutatnak a tumorsejtek megváltozott receptor sűrűséget peptid hormonoknál vagy növekedési faktoroknál, például epidermal growth factor (EgF) esetében. A koncentrációs különbségeket ki lehetett használni a citosztatikumok szelektív feldúsításához tumor sejtekben [E. Aboud-Pirak és munkatársai, Proc. Natl. Acad. Sci, USA 86; 3778, (1989) ]. Többszörösen lehetett alkalmazni a pozitronokat kibocsátó izotópokkal jelzett neuroreceptor ligandumokat különböző agyi megbetegedések diagnosztizálásához [J. J. Forst, Trends in Pharmacol. Sci., 7, 490 (1989)]. További biomolekulák a sejtek metabolizmusába bevihető metabolitok, amelyek felismerhetővé teszik az anyagcsere megváltozását, ide tartoznak például a zsírsavak, szacharidok, peptidek és aminosavak. Az instabil N2S2-kelátképzőkre kondenzált zsírsavakat az EPA 0 200 492-ben írták le. Más anyagcsere termékeket, mint például szacharidokat, dezoxidglükózt, laktátot, piruvátot és aminosavakat, mint például leucint, metil-metionint és glicint a PET-technika segítségével alkalmaztak a megváltozott anyagcsere folyamatok képi ábrázolására [R. Weinreich, Swiss Med., 8, 10 (1986)]. Nem biológiai anyagokat, mint például mizonidazolt és ennek származékait, melyek a szövetekben, illetve szövetrészekben csökkentett oxigén koncentráció mellett irreverzibilisen kötődnek a sejt komponensekhez, alkalmazhatunk radioaktív izotópok specifikus dúsításához, és ezáltal tumorok vagy ischémiás régiók képi ábrázolásához [Μ. E. Shelton, J. Nucl. Med. 30, 351 (1989)]. Végül lehetséges a kétértékű kelátképzök kapcsolása is monoklonális antitestekre, illetve ezek fragmentumaira. Különösen kedvezőnek mutatkoznak a találmány sze ·««· «4 ·
- 15 rinti kelátorok, illetve ezek technécium -99m vagy Re komplexeinek zsíralkoholokkal, zsíralkohol származékokkal vagy zsíraminokkal, illetve ezek származékaival, vagy endotelinnel vagy endotelin rész szekvenciákkal, endotelin analógokkal, endotelin származékokkal vagy endotelin antagonistákkal képezett kondenzációs termékei atheroszklerotikus ér megbetegedések kimutatására. A származékokat WHHL-házinyulakon alkalmaztuk, melyek az LDL receptorok genetikai folytán magas LDL koncentrációt mutatnak a vérben, és így atheroszklerotikus sérüléseket mutatnak. Mintegy 4-5 órával a származékok WHHL-nyulakon történő alkalmazása után ki lehetett mutatni a dúsulási kvócienst a nem károsodott szövettel összevetve, ez az arány az ateromás (faggyúdaganatos) plakkokban 3 - 40. Ezzel az atheroszklerotikus értartományok a radiodiagnosztikában szokásos módszerekkel, például gamma-szcintillációs kamerával kimutathatók. Eddig csak igen késői stádiumban lehetett az atherogenezist invazív eljárással, például arteriográfiával diagnosztizálni. A találmány szerinti anyagok ezért azt az előnyt nyújtják, hogy az atheroszklerózist sokkal korábbi stádiumban nem invazív eljárással lehet diagnosztizálni.
Nem döntő, hogy a kelátképzők jelzése Tc-99m vagy rénium izotóppal a szelektív dúsuló molekulára történő kapcsolás előtt vagy után megy végbe. A szelektív dúsuló molekulára történő kapcsolásnak komplexképzés után azonban az a feltétele, hogy a radioaktív komplex és a dúsuló vegyület reakciója gyorsan menjen végbe, kímélő körülmények között és közel kvantitatív termeléssel úgy, hogy ne legyen szükséges további tisztítás.
• 9
- 16 A találmány szerinti gyógyszerkészítmények előállítása ismert módon történik, mégpedig úgy, hogy a találmány szerinti komplexképzőket redukálószer, előnyösen ón(ll)sók, például klorid vagy tartarát, és adott esetben a galenikumban szokásos adalékok hozzáadása mellett vizes közegben feloldjuk, és utána sterilen leszűrjük. Megfelelő adalék például a fiziológiailag elfogadható pufferek, például trometamin, továbbá kis mennyiségű elektrolit, például nátrium-klorid, stabilizátor, például glükonát, foszfát vagy foszfonát. A találmány szerinti gyógyszerkészítmény oldat vagy liofilizált formában fordul elő, és röviddel az alkalmazás előtt Tc-99m-pertechnát oldattal (kereskedelmi forgalomban kapható generátorból eluálva) vagy perrenát-oldattal elegyítjük.
A nukleár gyógyászati in vivő adagolásnál a találmány szerinti készítményeket 1 x 10'5 - 5x104 nmol/testsúly kg, előnyösen 1 x 10'3 - 5 x 1 02 nmol/testsúly kg dózisban adagoljuk. Egy 70 kg-os átlagos testsúlyból kiindulva a diagnosztikai alkalmazáshoz szükséges radioaktivitás mennyiség 0,05 és 50 mCi, előnyösen 5 - 30 mCi között van egyszeri alkalmazásnál. A gyógyászati alkalmazásnál 5 - 500 mCi-t, előnyösen 10 - 350 mCi-t alkalmazunk. Az adagolás rendszerint intravénás, intraarteriáIis, peritoneális vagy intratumorális injekcióval történik, mégpedig 0,1 - 2 ml találmány szerinti szer oldatát adagoljuk. Előnyös az intravénás adagolás.
A találmány további részleteit a következő példákkal világítjuk meg.
• ···· ··· <·«' ··;· , ·
a. példa
2,5-Ditia-ciklohexanon ml, 1,6 mól 1,2-dimerkapto-etán és 168 ml, 1,2 mól trietil-amin 600 ml vízmentes diklór-metánnal készített kevert oldatához jeges hűtés közben 48 ml, 0,6 mól klór-acetil-kloridot csepegtetünk 300 ml vízmentes diklór-metánban oldva. Ezt követően 3 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten, majd a trietil-amin hidrokloridot leszűrjük, és a szerves fázist vízzel mossuk. Magnézium-szulfát felett szárítva az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, és a maradékot vákuumban desztilláljuk [J. Larsen és munkatársai, Synthesis, 1 34, (1989)] alapján. Kitermelés: 52 g (65 %) sárgás olaj
Elemanal ízis:
Számított: C % = 35,80; H % = 4,51; O% = 11,92; S % = 47,76; Talált: C % = 35,63; H % = 4,68; S % = 47,49.
b. példa
S-(2-Merkapto-etil)-N-(2-merkapto-1 -(metoxi-karbonil)-eti l)-merkapto-ecetsavam id
17,16 g, 0,1 mól cisztein-metil-észter-hidroklorid és 10,12 g, 0,1 mól trietil-amin 500 ml vízmentes diklór-metánnal készített oldatához argon atmoszférában 13,42 g, 0,1 mól 2,5-ditia-ciklohexanont csepegtetünk 250 ml vízmentes diklór-metánban oldva. A reakcióelegyet egész éjjel keverjük szobahőmérsékleten, majd 3x2 %-os vizes citromsavval, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk. Nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. Az olajos maradékot dietiI-éterrel eldörzsölve kristályosítjuk.
• · · · · » · • ··· ♦ · · I» · ·
- 18 Kitermelés: 21,32 g (79,1 %) fehér por.
Elemanalízis:
Számított: C% = 35,67; H% = 5,61; N% = 5,20; 0% = 17,82; S% = 35,70; Talált: C% = 35,48; H% = 5,72; N% = 4,97; S% = 35,43.
c. példa
S-(2-Merkapto-etil)-N-(2-merkapto-1-(metoxi-karbonil)-etil)-merkapto-ecetsavamid, technétium-99m-komplex mg 1. példa szerinti ligandumot feloldunk 1 ml 0,5 molos pH 7,5 értékű foszfát-pufferban. 50 μΙ kapott ligandum oldatot 250 μΙ foszfát-pufferrel, melynek pH-értéke 7,5, 50 μΙ dezoxigénezett vizes citrát-oldatta I (50 mg/ml), 2,5 μΙ dezoxigénezett vizes ón(ll)-klorid oldattal (5 mg/ml 0,05 n sósav) és 100 μΙ pertechnát oldattal (400-90 μϋΐ) elegyítünk. A reakcióelegyet 10 perces inkubációs idő után HPLC-vel megvizsgáljuk a képződött Tc-komplex tisztaságát: Hamilton PROPIONIL-1 oszlop 5 pmól 125 x 4,6 mm; gradiens eluálás 100 % A 100 % B után 7,5 perc alatt (A eluálószer: nátrium-hidrogén-foszfát 0,005 M, pH 7,4; B eluálószer: acetonitril/nátrium-hidrogén-foszfát 0,005 M, pH 7,4, (75/25); 2,0 ml/perc. A radiokémiái tisztaság > 98 %.
a. példa
S-(2-Merkapto-etil)-N-(2-merkapto-1 -(hidroxi-karbonil)-etil)-merkapto-ecetsavamid
2,69 g, 10 mmol 1 b. példa szerint előállított ligandumot 200 ml 2 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal oldunk argon atmoszférában. 2 órás keverés után szobahőmérsékleten argonnal telített koncentrált sósavval a pH-t 3-ra állítjuk, és a kivált olajat kielégítően extraháljuk etil-acetáttal.
• · · · · • · · · ·· • · · ····· ·
- 19 Nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, és az olajos maradékot dietil-éterrel eldörzsölve kristályosítjuk.
Kitermelés: 732 mg (28,7 %), fehér por.
Elemanalízis:
| Számított: | C% = 32,92; | H% = 5,13; | N % = 5,49; | O% = 18,80; S% = 37,66; |
| Talált: | C% = 32,73; | H % = 5,38; | N% = 5,30; | S% = 37,41. |
| 2 b. | példa |
S-(2-Merkapto-etil)-N-(2-merkapto-1 -(hidroxi-karbonil)-etil)-merkapto-ecetsavamid, technécium-99m-komplex mg 2 a. példa szerint előállított ligandumot feloldunk 1 ml 0,5 m pH 7,5 értékű foszfát-pufferban. 50 μΙ ligandum oldatot 250 μΙ foszfát-pufferrel pH 7,5, 50 μΙ dezoxigénezett vizes citrát-oldattal (50 mg/ml), 2,5 μΙ dezoxigénezett vizes ón(ll)-klorid oldattal (5 mg/ml, 0,05 n sósav) és 100 μΙ pertechnátoldattal (400 - 900 pCi) elegyítünk. A reakcióelegyet 10 perc inkubálási idő után megvizsgáljuk HPLC-vel a keletkezett Tc-komplex tisztasága szempontjából: Hamilton PRP-1 oszlop, 5 pm, 125 x 4,6 mm; gradienseluálás 100 % A 100 % B után 7,5 perc alatt (A eluálószer: nátrium-hidrogén-foszfát, 0,005 mól, pH 7,4; B eluálószer: acetonitril/nátrium-hidrogén-foszfát 0,005 M, pH 7,4 (75/25); 2 ml/perc. Radiokémiái tisztaság: >98 %.
a. példa
S-(2-Merkapto-etil)-N-(2-merkapto-1 -(deci loxi-karboni I)-eti l)-merkapto-ecetsavamid
29,79 g, 0,1 mól cisztein-decilészter-hidroklorid és 10,12 g,
0,1 mól trietil-amin 500 ml vízmentes diklór-metánnal készített • · ·
- 20 oldatához argon atmoszférában 13,42 g, 0,1 mól 2,5-ditia-ciklohexanont csepegtetünk 250 ml vízmentes diklór-metánban oldva. A reakcióelegyet egész éjjel szobahőmérsékleten keverjük, majd 3x2 %-os vizes citromsavval, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk. Nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. Az olajos maradékot dietil-éterrel eldörzsölve kristályosítjuk.
Kitermelés: 31,45 g (79,5 %) fehér por.
Elemanalízis:
| Számított: | C% = 51,61; | H % = 8,41; | N% = 3,54; | O% = 12,13; S% = 24,31; |
| Talált: | C% = 51,48; | H% = 8,52; | N% = 3,40; | S% = 24,05. |
| 3 b. | példa |
S-(2-Merkapto-etil)-N-(2-merkapto-1 -(deciloxi-karbonil)-etil)-merkaptoecetsav, technécium-99m-komplex mg 3 a. példában leírt módon előállított ligandumot feloldunk 1 ml etanolban és elegyítünk 50 μΙ fenti ligandum oldatot 250 μΙ foszfát-pufferrel, melynek pH-értéke 8,5, 50 μΙ dezoxigénezett vizes citrát-oldattal (50 pg/ml), 2,5 μΙ dezoxigénezett vizes ón(lI)-kIőrid-oIdattaI (5 mg/ml, 0,05 N HCI) és 100 μΙ pertechnát-oldattal (400 - 900 μθΐ). A reakcióelegyet 10 perc inkubálási idő után HPLC-vel megvizsgáljuk a keletkezett Tc-komplex tisztaságára: Hamilton PRP-1 oszlop, 5 μιτι, 125 x 4,6 mm; gradiens eluálás 100 % A 100 % B után 7,5 perc alatt (A eluálószer: nátrium-hidrogén-foszfát, 0,005 M, pH 7,4; B eluálószer: acetonitril/nátrium-hidrogén-foszfát: 0,005 M, pH 7,4 (75/25); 2,0 ml/perc. A radiokémiái tisztaság >95%.
a. példa
S-(2-Merkapto-etil)-N-(2-merkapto-1 -(2-metoxi-karbonil)-etil)-merkapto -ecetsava mid
2,69 g (10 mmol) 1 b. példa szerint leírt ligandumot 190 mg (1 mmol) toluol-szulfonsav-hidrát jelenlétében argon atmoszférában melegítünk 250 ml vízmentes etilén-glikol-monometil-éterben, visszafolyató hűtő alatt 6 óra hosszat. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, és az olajos maradékot diklór-metánban felvesszük. A diklór-metán oldatot 3 x 2 %-os vizes citromsavval, majd telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk. Nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, és az olajat kovasavgélen kromatografáljuk. Eluálószer: diklór-metán és metanol 8:2 arányú elegye. Ezt követően diétiI-éterböI kristályosítjuk.
Kitermelés: 632 mg, 22,2 % fehér por.
Elemanalízis:
Számított: C% = 38,32; H%=6,11; N% = 4,47; 0% = 20,42; S% = 30,68; Talált: C% = 38,14; H% = 6,37; N% = 4,18; S% = 30,41.
b. példa
S-(2-Merkapto-etil)-N-(2-merkapto-1 -(2-metoxi-etoxi-karboni I )-eti l)-merkapto-ecetsavamid, technécium-99m-komplex mg 4 a. példa szerint előállított ligandumot feloldunk 1 ml etanolban, 50 pl ligandum oldatot elegyítünk 250 μΙ pH 8,5 értékű foszfátpufferrel, 50 μΙ dezoxigénezett vizes citrát-oIdattaI (50 mg/ml), 2,5 μΙ dezoxigénezett vizes ón(lI)-kIorid-οIdattaI (5 mg/ml, 0,05 n sósav) és 100 μΙ pertechnát-oldattal (400 - 900
pCi). A reakcióelegyet 10 perc inkubálási idő után HPLC-vel megvizsgáljuk a képződő Tc-komplex tisztaságára. Hamilton PRP-1 oszlop, 5 pm, 125 x 4,6 mm; gradiens eluálás: 100 % A-val 100 % B után 7,5 perc alatt (A eluálószer: nátrium-hidrogén-foszfát 0,005 m, pH 7,4; B eluálószer: acetonitril:nátrium-hidrogén-foszfát: 0,005 m, pH 7,4, (75:25); 2,0 ml/perc. Radiokémiái tisztaság >95 %.
a. példa
S-(2-Merkapto-etil)-N-(2-merkapto-1 -(oktil-amino-karboni l)-etil)-merkapto-ecetsavamid
2,69 g, 10 mmol 1 b. példa szerint előállított ligandum 30 ml etanollal készített oldatához hozzáadunk 70 ml n-oktil-amint, és a reakcióelegyet 6 óra hosszat forrásig melegítjük argon atmoszférában. Ezt követően finom vákuumban bepároljuk, a maradékot 200 ml 2 %-os vizes citromsavval és 200 ml diklór-metánnal elegyítjük argon atmoszférában. Az elegyet 15 percig hevesen keverjük, a diklór-metán fázist elválasztjuk, és 3 x 2 %-os vizes citromsavval, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk. Nátrium-szulfát felett szárítjuk, az oldószer csökkentett nyomáson lepároljuk, és a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk. Eluálószerként diklór-metán és metanol 95:5 arányú elegyét használjuk. Ezt követően dietil-éterből átkristályosítjuk.
Kitermelés: 548 mg (14,9 %) fehér por.
• ·
- 23 • · · · · ··· · · · · ·· ·· ····· ·
Elemanalízis:
| Számított: | C% = 49,15; | H% = 8,25; | N% = 7,64; | O% = 8,73; S% = 26,24; |
| Talált: | C% = 49,08; | H% = 8,31; | N% = 7,66; | S% = 26,02. |
| 5 b. | példa |
S-(2-Merkapto-etil)-N-(2-merkapto-1 -(oktil-amino-karboni l)-eti l)-merkapto-ecetsavamid, technécium-99m-komplex mg 5 a. példa szerint előállított ligandumot feloldunk 1 ml etanolban. Hozzáadunk 50 μΙ ilyen ligandum oldathoz 250 μΙ foszfát-puffért, pH 8,5, 50 μΙ dezoxigénezett vizes citrát-oldatot (50 mg/ml), 2,5 μΙ dezoxigénezett vizes ón(lI)-kIorid-οIdatot (5 mg/ml, 0,05 n sósav) és 100 μΙ pertechnát-oldatot (400 - 900 μθί). A reakcióelegyet 10 perc inkubálási idő után HPLC-vel megvizsgáljuk a keletkezett Tc-komplex tisztaságára: Hamilton PRP-1 oszlop, 5 μω, 125 x 4,6 mm; gradiens eluálás: 100 % A-val 100 % B után 7,5 perc alatt (A eluálószer: nátrium-hidrogén-foszfát 0,005 m, pH 7,4; B eluálószer: acetonitril:nátrium-hidrogén-foszfát: 0,005 m, pH 7,4, (75:25); 2,0 ml/perc. Radiokémiái tisztaság >95 %.
a. példa
S-(2-Merkapto-etil)-N-(2-merkapto-1 -(2,3-dihidroxi-propi I-ami no-karboni l)-etil)-merkapto-ecetsavamid
2,69 g, 10 mmol 1 b. példa szerint előállított ligandumot 30 ml etanolban és 30 ml amino-propán-diolban melegítünk 7 óra hosszat argon atmoszférában forrásig. Ezt követően csökkentett nyomáson az etanolt ledesztilláljuk, a maradékot argonnal telített vízzel elegyítjük, majd ezt követően argonnal telített koncentrált sósavval a pH-t 7-re állítjuk. A sárgás oldatot fagyaszt- • · • ··· ·« · · ·· • ·· ····· «·«··· ·· · ·♦
- 24 va szárítjuk, és a maradékot kovasavgél RP 18-on kromatografáljuk (eluálószer: víz, tetrahiperofurán 0-50 % elegyét használjuk. Az oldószert lepárolva színtelen üveget kapunk.
Kitermelés: 378 mg (10 %), színtelen üveg. Elemanalízis a vízmentes anyagra vonatkoztatva: Számított: C% = 36,57; H%=6,14; N% = 8,53; O% = 19,48; S% = 29,28;
Talált: C% = 36,31; H% = 6,47; N% = 8,34; S% = 29,01.
b példa
S-82-Merkapto-etil)-N-(2-merkapto-1 -(2,3-dihidroxi-propil-amino-karbonil)-etil)-merkaptoecetsavamid, technécium-99m-komplex mg 6 a. példa szerint előállított ligandumot feloldunk 1 ml etanolban. Hozzáadunk 50 μΙ ilyen ligandum oldathoz 250 μΙ foszfát-puffért, pH 8,5, 50 μΙ dezoxigénezett vizes citrát-oldatot (50 mg/ml), 2,5 μΙ dezoxigénezett vizes ón(l I)-ki o ri d-ο I d a tót (5 mg/ml, 0,05 n sósav) és 100 μΙ pertechnát-oldatot (400 - 900 μθί). A reakcióelegyet 10 perc inkubálási idő után HPLC-vel megvizsgáljuk a keletkezett Tc-komplex tisztaságára: Hamilton PRP-1 oszlop, 5 pm, 125 x 4,6 mm; gradiens eluálás: 100 % A-val 100 % B után 7,5 perc alatt (A eluálószer: nátrium-hidrogén-foszfát 0,005 m, pH 7,4; B eluálószer: acetonitril:nátrium-hidrogén-foszfát: 0,005 m, pH 7,4, (75:25); 2,0 ml/perc. Radiokémiái tisztaság >95 %.
• ·
a. példa S-(2-IVIerkapto-etil)-N-(2-merkapto-1-(karbonil-His-Leu-Asp-lle-lle-Trp)-etil)-merkaptoecetsav-amid
900 mg (1 mmol) NH2-Cys-His-Leu-Asl-lle-lle-Trp (előállítás: Bárány és Merrifield analógiájára, The Peptides: Analysis, Biology, Academic Press, New York, 1980; Stewart and Young, Solid Phase Peptides Syntheses, 2. kiadás, Pierce Chemical W., Rockford, II, 1984) és 304 mg, 3 mmol trietil-amin 100 vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatához argon atmoszférában hozzáadunk 134 mg (1 mmol) 1 a. példa szerinti
2,5-ditia-ciklohexanont és a kapott reakcióelegyet 13 óra hoszszat szobahőmérsékleten keverjük. A reakció befejezése után leszűrjük, az oldószert csökkentett nyomáson leszívatjuk. A visszamaradó olajat háromszor elegyítjük 50 ml dimetil-formamiddal és bepároljuk. A maradékot 100 ml vízmentes dietil-éterben elkeverjük. Ezáltal fehér szilárd anyag válik ki, amelyet leszűrünk. A tisztításhoz dimetil-formamid és dietil-éter elegyéből átkristályosítjuk.
Kitermelés: 423 mg (40,9 %), fehér por. Analízis a vízmentes anyagra vonatkoztatva: Számított: C% = 53,47; H% = 6,63; N% = 13,56; O% = 17,03; S%=9,31;
Talált: C% = 53,19; H% = 6,92; N% = 13,28; S% = 8,97.
b. példa
S-(2-Merkapto-etil)-N-(2-merkapto-1 -(karbonil-His-Leu-As p-lle-lle-Trp)-éti I-merkapto-ecetsa várni d, technécium-99m-komplex mg 7 a. példa szerint előállított ligandumot feloldunk 1 ml etanolban. 50 pl kapott ligandum oldatot elegyítünk 250 μΙ
- 26 foszfát-pufferrel, melynek pH-értéke 8,5, 50 μΙ dezoxigénezett vizes citrát-oldattal (50 mg/ml), 2,5 μΙ dezoxigénezett vizes ón(l l)-kl őri d-ol dattal (5 mg/ml, 0,05 n sósav) és 100 μΙ pertechnát-oldattal (400 - 900 μθΐ). A reakcióelegyet 10 perc inkubálási idő után HPLC-vel megvizsgáljuk a keletkezett Tc-komplex tisztaságára: Hamilton PRP-1 oszlop, 5 μιτι, 125 x 4,6 mm; gradiens eluálás: 100 % A-val 100 % B után 7,5 perc alatt (A eluálószer: nátrium-hidrogén-foszfát 0,005 mól, pH 7,4; B eluálószer: acetonitril:nátrium-hidrogén-foszfát: 0,005 M, pH 7,4, (75:25); 2,0 ml/perc. Radiokémiái tisztaság 95 % feletti.
8. példa
S-(2-Merkapto-etil)-N-(2-merkapto-1 -(deciloxi-karbonil)-eti l)-merkapto-ecetsavamid dúsítása technécium-99m-komplex atheroszklerotikus WHHL nyulak érsérüléseiben
A 3a. példa szerint előállított S-(2-merkapto-etil)-N-(2-merkapto-1 -(deci loxi-karbon il)-etil)-merkaptoecetsava mid jelzése a 3 b. példában leírt módon történik.
99,9 Gbq (2,7 mCi) 3 b. példa szerint jelzett anyagot foszfátpufferezett fiziológiás sóoldattal hígítunk 1 ml-re, és egy narkotizált WHHL-nyúlra alkalmazzuk Rompun/Ketavet 1:2 egy fül vénán keresztül. 5 órával az alkalmazás után leöljük a nyulat, és mind az aorta autoradiográfiáját, mind egy Sudan-lll színezést végzünk az atheroszklerotikus plakk kimutatására (1 ábra). A normális és atheroszklerotikus fal tartományok dúsulási tényezője a plakk képződés után 3 és 8 között van.
Claims (7)
- Szabadalmi igénypontok1. (I) általános képletű vegyületek - ahol B-CO-CR1R2-A-CR3R4-CR5R6-A'-R12 (i)A, A' jelentése azonos vagy különböző, és kalkogénatomként oxigént, ként vagy szeléniumot jelent,R1, R2, R3, R4, R5 és R6 azonos vagy különböző és lehet hidrogénatom és/vagy egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoport,B jelentése -NH-(CR7R8)-(CR9R10)n=i,2-S-R11 aholR7 és R8 azonos vagy különböző, és jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó láncú ciklusos vagy policiklusos 1 - 60 szénatomos alk.il-, alkeniI-, poIiaIkeniI-, alkinil-, polialkinil-, aril-, alkil-aril- vagy aril-alkil-csoport, amely adott esetben helyettesítve lehet karboxil-, amino-karbonil-, alkoxi-karbonil-, amino-, aldehid-, hidroxil-, oxo-, oxi- vagy alkoxicsoporttal, melyek legfeljebb 20 szénatomosak, és adott esetben egy vagy több heteroatommal, mégpedig oxigén-, nitrogén-, kén-, foszfor, arzén vagy szeléniumatommal lehetnek megszakítva és/vagy szubsztituálva,R9 és R10 azonos vagy különböző és jelentésük hidrogénatom és/vagy egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoport,R11 jelentése hidrogénatom, kénatomot védő csoport, és az R7 vagy R8 jelentésében lévő csoportok, és- 28 • ···« ·» · ·· • · · » · · · • ··· «· ·· ·· * · · ····· · ····*« ·· · · «R7 és R11 adott esetben a kapcsolódó csoportokkal egy adott esetben hidroxil-, oxo-, oxi- vagy alkoxicsoporttal, melyek legfeljebb 6 szénatomosak lehetnek szubsztituált 4 - 8 tagú gyűrűt képezhetnek,R12 jelentése hidrogénatom vagy kalkogén védőcsoport, továbbá az (I) általános képletű vegyületet tartalmazó konjugátum, amely szelektív megbetegedett szövetben dús anyagot tartalmaz, miközben ezek között kovalens kötés van, és ezek karboxil- vagy aminocsoportokat tartalmazó anyagok esetében, mint amilyenek a peptidek, proteinek, antitestek vagy ezek fragmentumai, amid- vagy a hidroxilcsoportot tartalmazó anyagok, például zsíralkoholok esetében észterszerúek, vagy az aldehid csoportot tartalmazó anyagok esetében imidszerűek, és ezek Te vagy Re radioizotópokkal képezett komplexei.
- 2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy A és A' jelentése kénatom és R12 jelentése hidrogénatom vagy kén védőcsoport.
- 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy R7 és R8 különbözőek, és R8, R9 és R10 jelentése hidrogénatom.
- 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy a megbetegedett szövetekben dús anyagok peptidek, például endotelinek, endotelin rész szekvenciák, endotelin analógok, endotelin-származékok vagy endotelin antagonisták.
- 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, ahol a peptidek az alábbi szekvenciákat vagy részeit mutatják:l ---]Cys-Ser-Cys-Ser-Ser-Leu-Met-Asp-Lys-Glu-Cys-Val-TyrPhe-Cys-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp,Cys-Ser-Cys-Ser-Ser-Trp-Leu-Asp-Lys-Glu-Cys-Val-TyrPhe-Cys-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp,Cys-Thr-Cys-Phe-Thr-Tyr-Lys-Asp-Lys-Glu-Cys-Val-Tyr11Tyr-Cys-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp,Cys-Ser-Ala-Ser-Ser-Leu-Met-Asp-Lys-Glu-Ala-Val-Tyr11Phe-Cys-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp,I 'ICys-Ser-Cys-Asn-Ser-Trp-Leu-Asp-Lys-Glu-Cys-Val-TyrPhe-Cys-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp, |ICys-Ser-Cys-Lys-Asp-Me t-Thr-Asp-Lys-Glu-Cys-Leu-AsnPhe-Cys-His-Gin-Asp-Val-Ile-Trp,I '’ IAla-Ser-Cys-Ser-Ser-Leu-Met-Asp-Lys-Glu-Cys-Val-TyrPhe-Alá-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp,Ala-Ser-Ala-Ser-Ser-Leu-Met-Asp-Lys-Glu-Ala-Val-TyrPhe-Alá-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp,- 30 ♦ • ··Cys-Ser-Cys-Ser-Ser-Trp-Leu-Asp-Lys-Glu-Ala-Val-TyrPhe-Ala-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp,I--------------------------------------------------------------------1Cys-Val-Tyr-Phe-Cys-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp,N-Acetyl-Leu-Met-Asp-Lys-Glu-Ala-Val-Tyr-Phe-AlaHis-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp, részszekvenciaHis-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp vagy a ciklusos aminosavszekvencia:ciklo-(DTrp-DAsp-Pro-DVal-Leu), ciklo-(DGIu-Ala-alloDlle-Leu-DTrp).
- 6. Eljárás az 1. igénypont szerinti vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk az alábbiak szerint:• ·· ··,X-CO-CR1R2-A-CR3R4-CR5R6-A'-R12 + NH2-CR7R8-(CR9R10)n=i.2-5-R11->B-CO-CR1R2-A-CR3R4-CR5R6-A'-R12 (II) (III) (I) aholX jelentése kilépő csoport, ésR1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, A, A' és B jelentése az1. igénypont szerinti, és adott esetben az előállított vegyületeket megbetegedett szövettel vagy tumorral szelektív dúsított anyaggal konjugáljuk, az ezek között létrejött kovalens kötés aminocsoportokat tartalmazó anyagok, például peptidek, proteinek, és antitestek esetében amid- vagy hidroxilcsoportokat tartalmazó anyagok, például alkohol esetében észter- vagy aldehidcsoportokat tartalmazó anyagok esetében imid-szerüen keletkezik, és az így kapott vegyületeket és konjugátumokat technecium-99m-mel vagy réniummal reagáltatunk pertechnetát vagy perrenát formájában redukálószer és adott esetben segéd-ligandum jelenlétében.
- 7. Radiogyógyászati készítmény receptorok és receptortartalmú szövet és/vagy atheroszklerotikus plakkok nem invazív in vivő ábrázolására, azzal jellemezve, hogy egy 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet vagy konjugátumot és adott esetben a galenikumban szokásos adalékot tartalmaz.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4310999A DE4310999C2 (de) | 1993-03-31 | 1993-03-31 | Bifunktionelle chalkogenatom-unterbrochene Chelatbildner vom Typ XN¶1¶S¶1¶X' für radioaktive Isotope und deren Metallkomplexe, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische Mittel |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9502869D0 HU9502869D0 (en) | 1995-11-28 |
| HUT73489A true HUT73489A (en) | 1996-08-28 |
Family
ID=6484671
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9502869A HUT73489A (en) | 1993-03-31 | 1994-03-29 | Chelators of type xn1s1x' braked with twovalent calcogene atom for radioactive isotopes, their metal complexes and their diagnostic and therpeutical uses, and pharmaceutical compositions containing them, and process for producing them |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5961954A (hu) |
| EP (1) | EP0692981B1 (hu) |
| JP (1) | JPH08511237A (hu) |
| KR (1) | KR960700762A (hu) |
| AT (1) | ATE179078T1 (hu) |
| AU (1) | AU692154B2 (hu) |
| CA (1) | CA2156619A1 (hu) |
| DE (2) | DE4310999C2 (hu) |
| HU (1) | HUT73489A (hu) |
| NO (1) | NO953868L (hu) |
| NZ (1) | NZ263795A (hu) |
| WO (1) | WO1994022493A1 (hu) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4311022C2 (de) * | 1993-03-31 | 1996-07-11 | Diagnostikforschung Inst | Bifunktionelle chalkogenatom-unterbrochene Chelatbildner vom Typ S¶3¶N¶2¶ für radioaktive Isotope und deren Metallkomplexe, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische Mittel |
| DE19536781A1 (de) * | 1995-09-21 | 1997-03-27 | Diagnostikforschung Inst | Bifunktionelle sulfidhaltige Sulfonamid-Chelatbildner vom Typ XSNS für radioaktive Isotope |
| DE19536785A1 (de) * | 1995-09-21 | 1997-03-27 | Diagnostikforschung Inst | Bifunktionelle sulfidhaltige Sulfonamid-Chelatbildner vom Typ S¶2¶NY für radioaktive Isotope |
| DE19652374A1 (de) * | 1996-12-04 | 1998-06-10 | Schering Ag | Verwendung von Endothelin-Konjugaten in der Therapie, neue Endothelin-Konjugate, diese enthaltende Mittel, sowie Verfahren zu deren Herstellung |
| CN100528241C (zh) * | 2002-05-06 | 2009-08-19 | 恩多塞特公司 | 维生素-定向的显象剂 |
| US20080058674A1 (en) * | 2006-08-29 | 2008-03-06 | Lex Jansen | Tissue extraction device and method of using the same |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0063946A1 (en) * | 1981-04-21 | 1982-11-03 | AMERSHAM INTERNATIONAL plc | Diagnosis of kidney function |
| EP0089143A1 (en) * | 1982-03-16 | 1983-09-21 | AMERSHAM INTERNATIONAL plc | Diagnosis of kidney function |
| US4980147A (en) * | 1984-06-25 | 1990-12-25 | University Of Utah Research Foundation | Radiolabeled technetium chelates for use in renal function determinations |
| ATE66469T1 (de) * | 1985-01-14 | 1991-09-15 | Neorx Corp | Metall-radionuklid markiertes protein fuer diagnose und therapie. |
| DE3762624D1 (de) * | 1986-05-28 | 1990-06-13 | Mallinckrodt Inc | Technetiumchelate fuer die bestimmung der nierenfunktion. |
| US4861869A (en) * | 1986-05-29 | 1989-08-29 | Mallinckrodt, Inc. | Coupling agents for joining radionuclide metal ions with biologically useful proteins |
| WO1989000557A1 (en) * | 1987-07-16 | 1989-01-26 | Cockbain, Julian, Roderick, Michaelson | Aminopolycarboxylic acids and derivatives thereof |
| AU1995392A (en) * | 1991-05-08 | 1992-12-21 | Mallinckrodt Medical, Inc. | Technetium chelates to be used for determining the renal function |
| JPH0570484A (ja) * | 1991-09-12 | 1993-03-23 | Hitachi Chem Co Ltd | ペプチドおよびその塩 |
| DE69332470D1 (de) * | 1992-02-06 | 2002-12-12 | Biosynthema Inc | Liganden zur verbesserung der metallchelatbildungskinetik |
| DE4311023C2 (de) * | 1993-03-31 | 1996-05-02 | Diagnostikforschung Inst | Bifunktionelle chalkogenatom-unterbrochene Chelatbildner von Typ XN¶1¶S¶1¶O¶1¶ für radioaktive Isotope, deren Metallkomplexe, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische Mittel |
| DE4311021A1 (de) * | 1993-03-31 | 1994-10-27 | Diagnostikforschung Inst | Bifunktionelle Chelatbildner, deren Technetium- und Rhenium-Komplexe, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende radiopharmazeutische Mittel |
| DE4311022C2 (de) * | 1993-03-31 | 1996-07-11 | Diagnostikforschung Inst | Bifunktionelle chalkogenatom-unterbrochene Chelatbildner vom Typ S¶3¶N¶2¶ für radioaktive Isotope und deren Metallkomplexe, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische Mittel |
-
1993
- 1993-03-31 DE DE4310999A patent/DE4310999C2/de not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-03-29 NZ NZ263795A patent/NZ263795A/en unknown
- 1994-03-29 KR KR1019950703670A patent/KR960700762A/ko not_active Application Discontinuation
- 1994-03-29 EP EP94912442A patent/EP0692981B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-29 AU AU65018/94A patent/AU692154B2/en not_active Ceased
- 1994-03-29 JP JP6521543A patent/JPH08511237A/ja active Pending
- 1994-03-29 US US08/530,326 patent/US5961954A/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-03-29 HU HU9502869A patent/HUT73489A/hu unknown
- 1994-03-29 AT AT94912442T patent/ATE179078T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-03-29 CA CA002156619A patent/CA2156619A1/en not_active Abandoned
- 1994-03-29 DE DE59408144T patent/DE59408144D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-29 WO PCT/DE1994/000372 patent/WO1994022493A1/de active IP Right Grant
-
1995
- 1995-09-29 NO NO953868A patent/NO953868L/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU692154B2 (en) | 1998-06-04 |
| ATE179078T1 (de) | 1999-05-15 |
| HU9502869D0 (en) | 1995-11-28 |
| NZ263795A (en) | 1997-01-29 |
| DE4310999C2 (de) | 1996-07-18 |
| CA2156619A1 (en) | 1994-10-13 |
| DE59408144D1 (de) | 1999-05-27 |
| NO953868L (no) | 1995-11-23 |
| KR960700762A (ko) | 1996-02-24 |
| DE4310999A1 (de) | 1994-10-06 |
| JPH08511237A (ja) | 1996-11-26 |
| WO1994022493A1 (de) | 1994-10-13 |
| NO953868D0 (no) | 1995-09-29 |
| AU6501894A (en) | 1994-10-24 |
| EP0692981B1 (de) | 1999-04-21 |
| US5961954A (en) | 1999-10-05 |
| EP0692981A1 (de) | 1996-01-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100235137B1 (ko) | 모노아민, 다아민, 티올-함유 금속 킬레이트제 | |
| US7674886B2 (en) | Bridged aromatic substituted amine ligands with donor atoms | |
| EP0329481A2 (en) | Anchimeric radiometal chelating compounds | |
| IL95547A (en) | Diamine compounds crystallize methods for their preparation and pharmaceutical and diagnostic preparations containing them | |
| HU225487B1 (en) | Method for the preparation of facial metal tricarbonyl compounds and their use in the labelling of biologically active substrates | |
| AU691806B2 (en) | Chelating agents of the type XN1S1O1 for radioactive isotopes, metal complexes thereof, and their use in diagnosis and therapy | |
| CN116194155A (zh) | 用于前列腺癌放射疗法和成像的靶向psma的基于脲的配体 | |
| CA2232340A1 (en) | Bifunctional nicotinamide-chelating agents such as n2s2 for radioactive isotopes | |
| CA2232391A1 (en) | Bifunctional sulfide-containing sulfonamide-chelating agents such as xsns for radioactive isotypes | |
| HUT73489A (en) | Chelators of type xn1s1x' braked with twovalent calcogene atom for radioactive isotopes, their metal complexes and their diagnostic and therpeutical uses, and pharmaceutical compositions containing them, and process for producing them | |
| US6488909B1 (en) | Chelating agents as well as their tricarbonyl complexes with technetium and rhenium | |
| CA2232315A1 (en) | Bifunctional sulfide-containing sulfonamide-chelating agents such as s2 ny for radioactive isotopes | |
| IE920761A1 (en) | Chelates, their metal complexes as well as their use in¹diagnosis and treatment | |
| AU692153B2 (en) | Type S3N2 chelators for radioactive isotopes, their metal complexes and their diagnostic and therapeutical use | |
| WO2003027148A1 (en) | Disulfide-reduced neogalactosyl serum albumin and use of radiolabeled derivative thereof for liver imaging | |
| CA2194561A1 (en) | Technetium-sulphonamide complexes, their use, pharmaceutical agents containing them, and process for producing the complexes and agents | |
| JP4478486B2 (ja) | ビスホスホン酸誘導体及びその塩並びに放射性骨診断剤 | |
| CA2232620A1 (en) | Bifunctional sulfide-containing sulfonamide-chelating agents such as xsny for radioactive isotopes | |
| JPH11505852A (ja) | 隔離された画像診断剤 | |
| Ahn et al. | MAG {sub 2} GABA-biocytin synthesized with new intermediates for radiolabelling {sup 99m} Tc and {sup 188} Re | |
| WO1996007629A1 (en) | Technetium chelates to be used for determining the renal function |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFD9 | Temporary protection cancelled due to non-payment of fee |