HUT73436A - Quinoxaline-2,3-dions pericondensed with heterocycles containing oxygen or sulphur atomes, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing said compounds - Google Patents

Description

[Oxa-—vagy tiaalifás áthidalt) kinoxazolin-2,3-dionok

O. v ’ . .. ^Λ

A találmány szerinti (I) általános képletű oxa- vagy tiaalifás csoporttal áthidalt kinoxalin-2,3-dionok, a kép letben

Aq_ jelentése kevés szénatomos alkilidéncsoport vagy >CH-A₄-R₄ (la) általános képletű csoport,

A₂ jelentése kevés szénatomos alkilidéncsoport vagy >CH-A₄-R₄ (la), >C=0 (lb) vagy >CH(OH)-Ag-R₄ (Ic) általános képletű csoport,

Ag jelentése oxicsoport, adott esetben oxidált tiocsoport vagy >C(=0) (lb) képletű csoport,

A₄ jelentése kevés szénatomos alkiléncsoport,

Ag jelentése kevés szénatomos alkiléncsoport vagy közvetlen vegyértékkötés, n értéke 0 vagy 1,

R-j_ és R₂ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, adott esetben kevés szénatomos alkilcsoporttal és/vagy kevés szénatomos alkanoilcsoporttal helyettesített aminocsoport, nitrocsoport, kevés szénatomos alkanoilcsoport, adott esetben éterezett vagy észterezett hidroxilcsoport, adott esetben észterezett vagy amidált karboxilcsoport, cianocsoport, adott * * esetben halogénezett kevés szénatomos alkilcsoport vagy halogénatom,

R₃ jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport és

R₄ jelentése hidrogénatom, cianocsoport, adott esetben észterezett vagy amidéit karboxilcsoport, adott esetben észterezett foszfonocsoport vagy 5-tetrazolil-csoport, és gyógyászatilag alkalmazható sóik az izgató aminosavakkal szemben antagonista hatást mutatnak, és görcsoldó valamint neurodegeneráció ellenes hatású gyógyászati készítmények hatóanyagaként használhatók.

/ t

61.115/ΡΑ

<

& κ.

Nemzetközi Szabadalmi Iroda

SKÍSSSSíSS kő;.

6-tű-Z kíXr.U^x. A 'CT 4'· -ÁV..C... X _v % /jjfaca^ vágy tiaaíi fás AüwfcáUz) kinoxazolin-2,3-dionok .γ.,/.

i ' .'' ~ /

C < V-, ő-₇< V. .....\ < -Η. Άί-..< uó

A találmány új, (I) általános képletű, oxa- vagy tiaalifás csoporttal áthidalt kinoxalin-2,3-dion-származékokra, a képletben

Aj_ jelentése kevés szénatomos alkilidéncsoport vagy >CH-A₄-R₄ (la) általános képletű csoport,

A₂ jelentése kevés szénatomos alkilidéncsoport vagy >CH-A₄-R₄ (la) általános képletű csoport, >C=0 (Ib) képletű csoport vagy >CH(OH)-A₅-R₄ (Ic) általános képletű csoport,

Ag jelentése oxicsoport, adott esetben oxidált tiocsoport vagy >C(=0) (Ib) képletű csoport,

A₄ jelentése kevés szénatomos alkiléncsoport,

Ας jelentése kevés szénatomos alkiléncsoport vagy közvetlen vegyértékkötés, n értéke 0 vagy 1,

Rj és R₂ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, adott esetben kevés szénatomos alkilcsoporttal és/vagy kevés szénatomos alkanoilcsoporttal helyettesített aminocsoport, nitrocsoport, kevés szénatomos alkanoilcsoport, adott esetben éterezett vagy észterezett hidroxilcsoport, adott esetben észterezett vagy amidált karboxilcsoport, cianocsoport, adott esetben halogénezett kevés szénatomos alkilcsoport vagy halogénatom,

R₃ jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport, és

R₄ jelentése hidrogénatom, cianocsoport, adott esetben észterezett vagy amidéit karboxilcsoport, adott esetben észterezett foszfonocsoport vagy 5-tetrazolil-csoport, és sóikra, az új vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményekre és azok gyógyszerként való alkalmazására vonatkozik.

Az adott esetben oxidált tiocsoport tio-, szulfinilvagy szulfonilcsoport.

Az adott esetben kevés szénatomos alkil- és/vagy kevés szénatomos alkanoilcsoporttal helyettesített aminocsoport például amino-, kevés szénatomos alkil-amino-, kevés szénatomos alkanoil-amino-, di(kevés szénatomos alkil)-amino- vagy N-(kevés szénatomos alkanoil)-N-(kevés szénatomos alkil)-amino-csoport.

Az adott esetben éterezett vagy észterezett hidroxilcsoport például adott esetben kevés szénatomos alkanollal éterezett vagy kevés szénatomos alkánszulfonsavval észterezett hidroxilcsoport, különösen hidroxil-, kevés szénatomos alkanoil-oxi- vagy kevés szénatomos alkoxicsoport, azonban kevés szénatomos alkenil-oxi- vagy kevés szénatomos alkinil-oxi-csoport is lehet.

Az adott esetben halogénezett kevés szénatomos alkilcsoport például kevés szénatomos alkil- vagy polihalogén-(kevés szénatomos alkil)-csoport, különösen trifluor-metil-csoport.

Az adott esetben kevés szénatomos alkanoilcsoporttal helyettesített aminocsoport például aminocsoport vagy kevés szénatomos alkanoil-amino-csoport.

Az adott esetben észterezett vagy amidált karboxilcsoport például karboxil-, (kevés szénatomos alkoxi)-karbonil-, karboxi-(kevés szénatomos alkoxi)-karbonil-, (kevés szénatomos alkoxi)-karbonil-(kevés szénatomos alkoxi)-karbonil-, (kevés szénatomos alkanoil)-oxi-(kevés szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, helyettesítetlen vagy kevés szénatomos alkilcsoporttal, kevés szénatomos alkoxicsoporttal, hidroxilcsoporttal, halogénatommal és/vagy trifluor-metil-csoporttal helyettesített fenil-oxi-karbonil-, benzoil-oxi-(kevés szénatomos alkoxi)-karbonil- vagy fenil-(kevés szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, karbamoil-, (kevés szénatomos alkil)-karbamoil-, (kevés szénatomos alkenil)-karbamoil-, di(kevés szénatomos alkil)-karbamoil-, di(kevés szénatomos alkil)-amino-(kevés szénatomos alkil)-karbamoil-, amino

-(kevés szénatomos alkil)-amino-(kevés szénatomos alkil)karbamoil-, 2-oxo-imidazolidin-l-il-(kevés szénatomos alkil)-karbamoil-, adott esetben amino-(kevés szénatomos alkil)-amino- illetve 2-oxo-imidazolidin-1-il-csoporttal helyettesített (kevés szénatomos alkilén)-amino-(kevés szénatomos alkil)-karbamoil, így amino-(kevés szénatomos alkil)-amino-(kevés szénatomos alkilén)-karbamoil- vagy 2oxo-imidazolidin-l-il-(kevés szénatomos alkilén)-karbamoil-, oxa-(kevés szénatomos alkilén)-amino-(kevés szénatomos alkil)-karbamoil-, adott esetben karboxilcsoporttal vagy (kevés szénatomos alkoxi)-karbonil-csopottal helyettesített cikloalkil-karbamoil-, cikloalkil-(kevés szénatomos alkil)-karbamoil-, adott esetben oxocsoporttal helyettesített azacikloalkil-karbamoil-, adott esetben benzokondenzált (kevés szénatomos alkilén)-karbamoil-csoport, helyettesítetlen vagy kevés szénatomos alkilcsoporttal, kevés szénatomos alkoxicsoporttal, hidroxilcsoporttal, halogénatommal és/vagy trifluor-metil-csoporttal helyettesített fenil-(kevés szénatomos alkil)-karbamoilcsoport, helyettesítetlen vagy kevés szénatomos alkilcsoporttal, kevés szénatomos alkoxicsoporttal, hidroxilcsoporttal, halogénatommal, aminocsoporttal, (kevés szénatomos alkoxi)-karbonil-amino-csoporttal, nitrocsoporttal, karboxilcsoporttal, (kevés szénatomos alkoxi)-karbonil-csoporttal, fenilcsoporttal, fenil-oxi-csoporttal és/vagy trifluor-metil-csoporttal helyettesített N-fenil- vagy N-(kevés szénatomos alkil)-N-fenil-karbamoil-csoport, adott esetben részlegesen hidrogénezett N-naftil-karbamoil-, N-indanil-karbamoil-, N-heteroaril- vagy Nheteroaril-(kevés szénatomos alkil)-karbamoil-, mono- vagy di[hidroxi-(kevés szénatomos alkil)]-karbamoil-, mono- vagy di[(kevés szénatomos alkoxi)-(kevés szénatomos alkil)]karbamoil-, polihalogén-(kevés szénatomos alkil)-karbamoilcsoport, adott esetben észterezett mono- vagy di[karboxi(kevés szénatomos alkil)]-karbamoil-, ciano-(kevés szénatomos alkil)-karbamoil-csoport, adott esetben észterezett karboxi-(kevés szénatomos alkenil)-karbamoilvagy adott esetben éterezett N-hidroxi-karbamoil-csoport, így N-hidroxi-karbamoil-, N-(kevés szénatomos alkoxi)-karbamoil-, N-(kevés alkil)-karbamoil-,

N-(kevés szénatomos alkenil-oxi)-karbamoil-csoport, vagy helyettesítetlen vagy kevés szénatomos alkilcsoporttal, kevés szénatomos alkoxicsoporttal, hidroxilcsoporttal, halogénatommal és/vagy trifluor-metil-csoporttal helyettesített N-fenil-oxi-, N [fenil-(kevés szénatomos alkenil-oxi)]-karbamoil-csoport.

Az adott esetben karboxilcsoporttal szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített

-karbamoil-csoport például (3-7 szénatomos vagy kevés cikloalkilcikloalkil)-karbamoil-, karboxi-(3-7 szénatomos cikloalkil)-karbamoil vagy (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-(3-7 szénatomos cikloalkil)-karbamoil-csoport, így Ι-karboxi-, 1-(metoxi-karbonil)- vagy 1-(etoxi-karbonil)-ciklopropil-karbamoil

-csoport.

Az adott esetben észterezett foszfonocsoport teljesen vagy részlegesen lehet észterezett, és például foszfono-, (kevés szénatomos alkil)-foszfono-, di(kevés szénatomos alkil)-foszfono- vagy tri(kevés szénatomos alkil)-foszfono-csoportot jelent.

Az adott esetben benzokondenzált (kevés szénatomos alkilén)-karbamoil-csoport például azaridino- vagy 2-metilazaridino-karbonil-, 2,3-dihidroindolin-1-il-karbamoil-, pirrolidino-karbonil-, piperidino-karbonil-, morfolino-karbonil-, tiomorfolino-karbonil-, piperazino-karbonil- vagy Ν'-(kevés szénatomos alkil)-, így N'-metil-piperazino-karbonil-csoport.

Az adott esetben, oxocsoporttal helyettesített azacikloalkil-karbamoil-csoport például 3-aza-2-oxo-cikloheptil-karbamoil-csoport.

Az adott esetben részlegesen hidrogénezett naftil-karbamoil-csoport például naftil-karbamoil- vagy 5,6,7,8tetrahidronaftil-karbamoil-csoport.

Az adott esetben észterezett karboxi-(kevés szénatomos alkenil)-karbamoil-csoport példul karboxi-(kevés szénatomos alkenil)-karbamoil- vagy (kevés szénatomos alkoxi)-karbonil- (kevés szénatomos alkenil)-karbamoil-csoport.

Az adott esetben észterezett mono- vagy dikarboxi-(kevés szénatomos alkil)-karbamoil-csoport például karboxi-(kevés szénatomos alkil)-karbamoil-, (kevés szénatomos alkoxi)-karbonil-(kevés szénatomos alkil)-karbamoil-, di[karboxi-(kevés szénatomos alkil)]-karbamoil- vagy di[(kevés szénatomos alkoxi)-karbonil-(kevés szénatomos alkil)]-karbamoil-csoport.

Az előzőekben és a későbbiekben a kevés szénatomos csoportokon és vegyületeken például olyanokat értünk, amelyek legfeljebb 7, különösen legfeljebb 4 szénatomosak.

A di(kevés szénatomos alkil)-amino-csoport például N,N-di(l-7 szénatomos alkil)-amino-, előnyösen N,N-di(l-4 szénatomos alkil)-amino-csoportot jelent, amely különösen dimetil-amino-, vagy másodsorban dietil-amino-, dipropil-amino-, diizopropil-amino- vagy dibutil-amino-csoport.

Az amino-(kevés szénatomos alkil)-amino-(kevés szénatomos alkil)-karbamolil-csoport például N-[amino-(2-4 szénatomos alkil)-amino-(1-4 szénatomos alkil]-karbamoilcsoport, így N-[2-(2-amino-etil-amino)-etil]-karbamoilcsoport.

Az amino-(kevés szénatomos alkil)-amino-(kevés szénatomos alkilén)-karbamoil-csoport például amino-(2-4 szénatomos alkil)-amino-piperidino-karbonil-csoport, így 4-(2-amino-etil-amino)-piperidino-karbonil-csoport.

A karboxi-(kevés szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport például karboxi-(1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, így karboxi-metoxi-karbonil-, 2-karboxi-etoxi-karbonil-, 3-karboxi-propil-oxi-karbonil- vagy 4-karboxi-butil-oxi-karbonil-csoport.

A karboxi-(kevés szénatomos alkenil)-karbamoil-csoport például karboxi-(2-4 szénatomos alkenil)-karbamoil-csoport, így karboxi-vinil-karbamoil-, 3-karboxi-prop-2-én-2-il-karbamoil- vagy 3-karboxi-prop-2-én-l-il-karbamoil-csoport.

A karboxi-(kevés szénatomos alkil)-karbamoil-csoport például karboxi-(1-4 szénatomos alkil)-karbamoil-csoport, így karboxi-metil-karbamoil- , 2-karboxi-etil-karbamoil- vagy l-karboxi-2,2-dimetil-propil-karbamoil-csoport.

A ciano-(kevés szénatomos alkil)-karbamoil-csoport például ciano-(1-4 szénatomos alkil)-karbamoil-, különösen ciano-metil-karbamoil-csoport.

A cikloalkil-karbamoil-csoport például N-(3-6 szénatomos cikloalkil)-karbamoil-csoport, így ciklopropilkarbamoil-, ciklobutil-karbamoil-, ciklopentil-karbamoilvagy ciklohexil-karbamoil-csoport, azonban policiklusos cikloalkil-karbamoil-csoport, például biciklo[2.2.1]heptil-, biciklo[2.2.2]oktil- vagy adamantil-karbamoil-csoport is lehet.

A cikloalkil-(kevés szénatomos alkil)-karbamoil-csoport például N-(3-6 szénatomos cikloalkil)-(1-4 szénatomos alkil)-karbamoil-csoport, így N-(ciklopropil-metil)karbamoil-, N-(ciklobutil-metil)-karbamoil-, N-(ciklopentil-metil)-karbamoil- vagy N-(ciklohexil-metil)-karbamoil-csoport.

A dihidroxi-(kevés szénatomos alkil)-csoport például béta,gamma-dihidroxi-(3-4 szénatomos alkil)-csoport, így

2,3-dihidroxi-propil-csoport.

A di[hidroxi-(kevés szénatomos alkil)]-karbamoil-csoport például N,N-di[hidroxi-(2-4 szénatomos alkil)]-karbamoil-csoport, így N,N-di(2-hidroxi-metil)-karbamoil-, N-(2-hidroxi-etil)-N-(hidroxi-metil)-karbamoil- vagy N,N-di(2-hidroxi-etil)-karbamoil-csoport.

A di[karboxi-(kevés szénatomos alkil)]-karbamoilcsoport például di [karboxi-(1-4 szénatomos alkil)]-karbamoil-csoport , így di(karboxi-metil)-karbamoil-csoport.

A di[(kevés szénatomos alkoxi)-(kevés szénatomos alkil)]-karbamoil-csoport például di[(l-4 szénatomos alkoxi)-(1-4 szénatomos alkil)]-karbamoil-csoport, így di(metoxi-metoxi)-karbamoil- vagy di(etoxi-metoxi)-karbamoil-csoport .

A di(kevés szénatomos alkil)-amino-(kevés szénatomos alkil)-karbamoil-csoport például N,N-di(1-4 szénatomos alkil)-amino-(2-4 szénatomos alkil)-karbamoil-csoport, így N-[2-(dimetil-amino)-etil]-karbamoil-csoport.

A di(kevés szénatomos alkil)-karbamoil-csoport például N,N-di(l-7 szénatomos alkil)-karbamoil-csoport, előnyösen N,N-di(l-4 szénatomos alkil)-karbamoil-csoport, így különösen dimetil-karbamoil-csoport, vagy másodsorban dietilkarbamoil-, dipropil-karbamoil-, diizopropil-karbamoil- vagy dibutil-karbamoil-csoport.

A di[(kevés szénatomos alkoxi)-karbonil-(kevés szénatomos alkil)]-karbamoil-csoport például di[(l-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-(1-4 szénatomos alkil)]-karbamoil-csoport, így di(metoxi-karbonil-metil)-karbamoil- vagy di(etoxi-karbonil-metil)-karbamoil-csoport.

A di(kevés szénatomos alkil)-foszfono-csoport például di(l-7 szénatomos alkil)-foszfono-csoport, előnyösen di(l-4 szénatomos alkil)-foszfono-csoport, így különösen dimetil-foszfono-csoport vagy másodsorban dietil-foszfono-, dipropil - foszf ono- , diizopropil-foszfono- vagy dibutil-foszfono-csoport.

A halogénatom például legfeljebb 35-ös atomszámú halogénatom, így klór- vagy fluoratom, továbbá brómatom.

A hidroxi-(kevés szénatomos alkil)-karbamoil-csoport például N-[hidroxi-(2-4 szénatomos alkil)]-karbamoil-csoport , így hidroxi-metil-karbamoil- vagy (2-hidroxi-etil)-karbamoil-csoport.

A heteroaril-karbamoil-csoport például fur-2-ilkarbamoil-, tien-2-il-karbamoil-, tiazol-2-il-karbamoilvagy N-(benztiazol-2-il)-karbamoil-csoport.

A heteroaril-(kevés szénatomos alkil)-karbamoil-csoport például fur-2-il-(1-4 szénatomos alkil)-karbamoil-, tien-2-il-(l-4 szénatomos alkil)-karbamoil- vagy tiazol-2-il-(1-4

szénatomos	alkil)-karbamoil-csoport, így fur-2-il-metil-
karbamoil-,	tien-2-il-metil-karbamoil - , tiazol-2-il-metil-
karbamoil-	vagy N-(3-oxo-2, 3 -dihidro-4H-1,4-benzoxazin-7-

-il)-metil-karbamoil-csoport.

Az N-(kevés szénatomos alkanoil)-N-(kevés szénatomos alkil)-amino-csoport például N-(1-7 szénatomos alkanoil)-N-(1-4 szénatomos alkil)-amino-csoport, különösen N-(l-4 szénatomos alkanoil)-N-(1-4 szénatomos alkil)-amino-csoport, így N-formil-N-metil-amino-, N-acetil-N-metil-amino-, N-acetil-N-etil-amino-, N-etil-N-propionil-amino-, N-metil-N-propionil-amino-, N-butiril-N-metil-amino- vagy N-izobuti ril-N-metil-amino-csoport.

A kevés szénatomos alkanoilcsoport például N-(l-7 szénatomos alkanoil)-csoport, különösen N-(l-4 szénatomos alkanoil)-csoport, így formil-, acetil-, propionil-, butiril- vagy izobutirilcsoport, de 5-7 szénatomos alkanoilcsoport, így pivaloilcsoport is lehet.

A kevés szénatomos alkanoil-amino-csoport például N-(l-7 szénatomos alkanoil)-amino-csoport, különösen N-(l-4 szénatomos alkanoil)-amino-, így formil-amino-, acetil-amino-, propionil-amino-, bútiril-amino- vagy izobutiril-amino-csoport, de 5-7 szénatomos alkanoil-amino

-csoport, így pivaloil-amino-csoport is lehet.

A kevés szénatomos alkanoil-oxi-csoport például N-(l-7 szénatomos alkanoil)-oxi-csoport, különösen N-(l-4 szénatomos alkanoil)-oxi-, így formil-oxi-, acetoxi-, propionil-oxi-, butiril-oxi- vagy izobutiril-oxi-csoport, de

5-7 szénatomos alkanoil-oxi-csoport, így pivaloil-oxicsoport is lehet.

A (kevés szénatomos alkanoil-oxi)-(kevés szénatomos alkoxi-karbonil)-csoport például N-(1-4 szénatomos alkanoil-oxi)-(1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, így acetoxi-metoxi-karbonil-, propionil-oxi-metoxi-karbonil-, terc-butiril-oxi-metoxi-karbonil- vagy pivaloil-oxi-metoxi-karbonil-csoport.

A (kevés szénatomos alkenil)-karbamoil-csoport például (2-4 szénatomos alkenil)-karbamoil-csoport, így allilkarbamoil-csoport.

A (kevés szénatomos alkoxi)-karbonil-(kevés szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport például (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-(1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, így metoxi-karbonil-metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-metoxi-karbonil- vagy 2-(metoxi-karbonil)-etoxi-karbonil-csoport.

A (kevés szénatomos alkoxi)-karbonil-(kevés szénatomos alkenil)-karbamoil-csoport például (1-4 szénatomos alkoxi)karbonil-(2-4 szénatomos alkenil)-karbamoil-csoport, így metoxi-karbonil-vinil-karbamoil-, etoxi-karbonil-vinilkarbamoil-, 3 -(metoxi-karbonil)-prop-2-én-2 -il-karbamoil-,

3-(etoxi-karbonil)-prop-2-én-2-il-karbamoil-, 3-(metoxikarbonil) -prop-2-én-l-il-karbamoil-vagy 3-(etoxi-karbonil)-prop-2-én-1-il-karbamoil-csoport.

A (kevés szénatomos alkoxi)-karbonil-(kevés szénatomos alkil)-karbamoil-csoport például (1-4 szénatomos alkoxi)karbonil-(1-4 szénatomos alkil)-karbamoil-csoport, így metoxi-karbonil-metil-karbamoil-, etoxi-karbonil-metil12

-karbamoil-, 2-(metoxi-karbonil)-etil-karbamoil- vagy 1(metoxi-karbonil)-2,2-dimetil-propil-karbamoil-csoport.

A (kevés szénatomos alkoxi)-(kevés szénatomos alkil)-karbamoil-csoport például (1-4 szénatomos alkoxi)- (1-4 szénatomos alkil)-karbamoil-csoport, így metoxi-metil-karbamoil-, 2-metoxi-etil-karbamoil- vagy etoxi-metil-karbamoil-csoport.

A kevés szénatomos alkenil-oxi-csoport például 3-4 szénatomos alkenil-oxi-csoport, így allil-oxi- vagy metallil-oxi-csoport.

Az N-(kevés szénatomos alkenil-oxi)-karbamoil-csoport például N-(2-4 szénatomos alkenil-oxi)-karbamoil-csoport, így N-(vinil-oxi)-karbamoil-, N-(allil-oxi)-karbamoil- vagy N-(metallil-oxi)-karbamoil-csoport.

A kevés szénatomos alkinil-oxi-csoport például 3-4 szénatomos alkinil-oxi-csoport, így propargil-oxi-csoport.

A kevés szénatomos alkoxicsoport például 1-7 szénatomos alkoxicsoport, előnyösen 1-4 szénatomos alkoxicsoport, így metoxi-, etoxi-, propil-oxi-, izopropil-oxi- vagy butil-oxi-csoport, de izobutil-oxi-, szek-butil-oxi-, terc-butil-oxi- vagy egy 5-7 szénatomos alkoxicsoport, így pentil-oxi-, hexil-oxi- vagy heptil-oxi-csoport is lehet.

Az N-(kevés szénatomos alkenil-oxi)-karbamoil-csoport például N-(2-4 szénatomos alkenil-oxi)-karbamoil-csoport, így N-(vinil-oxi)-karbamoil-, N-(allil-oxi)-karbamoil- vagy N-(metallil-oxi)-karbamoil-csoport.

A (kevés szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport például (1-7 szénatomos alkoxi)-karbonil-, előnyösen (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, így metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, propil-oxi-karbonil-, izopropil-oxi-karbonilvagy butil-oxi-karbonil-csoport, de izobutil-oxi-karbonil-, szek-butil-oxi-karbonil-, terc-butil-oxi-karbonil- vagy pentil-oxi-karbonil-, hexil-oxi-karbonil- vagy heptil-oxi-karbonil-csoport is lehet.

A kevés szénatomos alkilcsoport például 1-7 szénatomos alkil-, előnyösen 1-4 szénatomos alkilcsoport, így különösen metilcsoport vagy másodsorban etil·-, propil-, izopropilvagy butilcsoport, de izobutil-, szek-butil-, terc-butilvagy 5-7 szénatomos alkil-, így pentil-, hexil- vagy heptilcsoport is lehet.

A (kevés szénatomos alkil)-amino-csoport például N-(1-7 szénatomos alkil)-amino-, előnyösen N-(1-4 szénatomos alkil)-amino-csoport, így különösen metil-amino-csoport vagy másodsorban etil-amino-, propil-amino-, izopropil-aminovagy butil-amino-csoport, de izobutil-amino-, szek-butil-amino-, terc-butil-amino- vagy egy 5-7 szénatomos alkil-amino-, így pentil-amino-, hexil-amino- vagy heptil-amino-csoport is lehet.

A (kevés szénatomos alkil)-karbamoil-csoport például N-(l-7 szénatomos alkil)-karbamoil-, előnyösen N-(1-4 szénatomos alkil)-karbamoil-csoport, így különösen metil-karbamoil-csoport vagy másodsorban etil-karbamoíl-, propil-karbamoil-, izopropil-karbamoil- vagy buti!-karbamoil-csoport, de izobutil-karbamoil-, szek-butil-karbamoil-, terc-butil-karbamoil- vagy egy (5-7 szénatomos alkil)karbamoil-, így pentil-karbamoil-, hexil-karbamoil- vagy heptil-karbamoil-csoport is lehet.

A kevés szénatomos alkiléncsoport egyenes- vagy elágazóláncú lehet és tetszőleges helyzetben kapcsolódhat, és például egyenes- vagy elágazóláncú 1-7 szénatomos alkilén-, előnyösen 1-4 szénatomos alkiléncsoport, így metilén-, 1,2-etilén-, 1,3- vagy 1,2-propilén-, 1,4-, 1,3vagy 2,3-butilén- vagy másodsorban 1,5-, 1,4- vagy 2,5-pentilén-csoport.

A kevés szénatomos alkilidéncsoport egyenes- vagy elágazóláncú lehet és tetszőleges helyzetben kapcsolódhat, és például egyenes- vagy elágazóláncú 1-7 szénatomos alkilén-, előnyösen 1-4 szénatomos alkiléncsoport, így metilén-, 1,1-etilidén-, 1,1- vagy 2,2-propilidén-, 1,1,vagy 2,2-bútilidén- vagy másodsorban 1,1- vagy 2,2-pentilidén-csoport.

Az N-(kevés szénatomos alkil)-N-fenil-karbamoil-csoport például N-(1-4 szénatomos alkil)-N-fenil-karbamoil-csoport, így különösen N-metil-N-fenil-karbamoil-csoport vagy másodsorban N-etil-N-fenil-karbamoil-, N-propil-N-fenilkarbamoil-, N-izopropil-N-fenil-karbamoil- vagy N-butil-N-fenil-karbamoil-csoport, de N-izobutil-N-fenil-karbamoil-, N-(szek-butil)-N-fenil-karbamoil- vagy N-(terc-butil)-N-fenil-karbamoil-csoport is lehet.

A (kevés szénatomos alkil)-foszfono-csoport például (1-7 szénatomos alkil)-foszfono-, előnyösen (1-4 szénatomos alkil)-foszfono-csoport, így különösen metil-foszfono- vagy másodsorban etil-foszfono-, propil-foszfono-, izopropilfoszfono- vagy butil-foszfono-csoport, de izobutil-foszfo ι

- 15 - .....

ηο-, szek-butil-foszfono-, terc-butil-foszfono- vagy egy 5-7 szénatomos alkil-foszfono-, így pentil-foszfono-, hexilfoszfono- vagy heptil-foszfono-csoport is lehet.

Az oxa-(kevés szénatomos alkilén)-amino-(kevés szénatomos alkil)-karbamoil-csoport például N-[morfolino-(2-4 szénatomos alkil)]-karbamoil-csoport, így különösen N-(2-morfolino-etil)-karbamoil-csoport.

A 2-oxo-imidazolidin-1-il-(kevés szénatomos alkilén)-karbamoil-csoport például N-[2-oxo-imidazolidin-l-il-(4-5 szénatomos alkilén)]-karbamoil-csoport, így N-[4-(2-oxo-imidazolidin-l-il)-piperidino]-karbonil-csoport.

A 2-oxo-imidazolidin-1-il-(kevés szénatomos alkil)-karbamoil-csoport például N-[2-oxo-imidazolidin-l-il-(2-5 szénatomos alkil)]-karbamoil-csoport, így N-[2-(2-oxo-imidazolidin-l-il)-etil]-karbamoil-csoport.

A fenil-(kevés szénatomos alkoxi)-karbamoil-csoport például helyettesítetlen vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, hidroxilcsoporttal, halogénatommal és/vagy trifluor-metil-csoporttal helyettesített fenil-(1-4 szénatomos alkoxi)-karbamoil-csoport, így benzil-oxi-karbamoil- vagy 1-fenil-etoxi-karbamoil-csoport.

A fenil-oxi-(kevés szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport például helyettesítetlen vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, hidroxilcsoporttal, halogénatommal és/vagy trifluor-metil-csoporttal helyettesített fenil-oxi-(1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, így fenil-oxi-metoxi-karbonil- vagy 2-(fenil-oxi)-etoxikarbonil-csoport.

J

Az N-[fenil-(kevés szénatomos alkenil-oxi)]-karbamoil-csoport például N-[fenil-(2-4 szénatomos alkenil-oxi)]-karbamoil-csoport, így N-(fenil-vinil-oxi)-karbamoil- vagy N-(3-fenil-prop-2-enil-oxi)-karbamoil-csoport.

A fenil-(kevés szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport például helyettesitetlen vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, hidroxilcsoporttal, halogénatommal és/vagy trifluor-metil-csoporttal helyettesített fenil-(1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, így benzil-oxi-karbonil- vagy 1-fenil-etoxi-karbonil-csoport.

A fenil-(kevés szénatomos alkil)-karbamoil-csoport például helyettesítetlen vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, hidroxilcsoporttal, halogénatommal és/vagy trifluor-metil-csoporttal helyettesített fenil-(1-4 szénatomos alkil)-karbamoil-csoport, így benzil-karbamoil- vagy 2-fenil-etil-karbamoil-csoport.

A tri(kevés szénatomos alkil)-foszfono-csoport például tri(1-7 szénatomos alkil)-foszfono-, előnyösen tri(1-4 szénatomos alkil)-foszfono-csoport, így különösen trimetil-foszfono-csoport vagy másodsorban trietil-foszfono-, tripropil-foszfono-, triizopropil-foszfono- vagy tributil-foszfono-csoport.

Az (I) általános képletű vegyületek, amelyek savas csoportot tartalmaznak, például az olyanok, amelyekben az ^Rl' ^r2 és R₄ csoportok legalább egyike karboxil-, foszfonovagy tetrazolilcsoport, bázissal sót képezhetnek. Az (I) általános képletű vegyületek továbbá savaddíciós sókat is alkothatnak.

I

Az (I) általános képletű vegyületek bázissal képezett sói például a gyógyászatilag alkalmazható bázisokkal alkotott sók, így a nemtoxikus, az la, lb, Ha és Ilb csoportba tartozó femekből alkálifémsók, különösen alkáliföldfémsók, különösen valamint az ammóniával vagy s levezethető fémsók, például nátrium- vagy káliumsók, kalcium- vagy magnéziumsók, zerves aminokkal vagy kvaterner ammónium-bázisokkal, így az adott esetben C-hidroxilezett alifás aminokkal, különösen mono-, di- vagy tri(kevés szénatomos alkil)-aminokkal, például a metil-, etil- vagy dietil-aminnal, mono-, di- vagy tri(hidroxi-kevés szénatomos alkil)-aminokkal, így az etanol-aminnal, dietanol-aminnal vagy trietanol-aminnal, trisz(hidroxi-metil)-metil-aminnal vagy a 2-hidroxi-terc-butil-aminnal vagy az N-[hidroxi-(kevés szénatomos alkil)]-N,N-di(kevés szénatomos alkil)

-aminokkal, illetve az N-[polihidroxi-(kevés szénatomos alkil)]-aminokkal, így a 2-(dimetil-amino)-etanollal vagy a D-glukaminnal vagy a kolinnal vagy kvaterner alifás ammónium-hidroxidokkal, például a tetrabutil-ammónium-hidroxiddal alkotott sók.

Az (I) általános képletű vegyületek savaddiciós sói például a megfelelő ásványi savakkal, így halogén-hidrogénekkel, kénsavval vagy foszforsavval alkotott gyógyászatilag alkalmazható sók, például a hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, szulfát, hidrogén-szulfát vagy foszfát, vagy alkalmas alifás vagy aromás szulfonsavakkal vagy N-helyettesített szulfaminsavakkal képezett gyógyászatilag alkalmazható sók, például a metánszulfonát, benzolszulfonát, p-toluolszulfonát vagy N-ciklohexil-szulfaminát (ciklamát).

A találmány körébe tartoznak a teljes és a részleges sók, azaz az (I) általános képletű sav 1 móljára számított 1, 2 vagy 3, előnyösen 2 ekvivalens bázissal, illetve az (I) általános képletű bázis 1 móljára számított 1, 2 vagy 3 ekvivalens, előnyösen 1 ekvivalens savval képezett sók.

Elkülönítésre vagy tisztításra a gyógyászatilag nem megfelelő sók is alkalmazhatók. A gyógyászati alkalmazásra csak a gyógyászatilag alkalmazható, nemtoxikus sók használhatók, ezért ezek az előnyösek.

Az (I) általános képletű vegyületek értékes farmakológiái tulajdonsággal rendelkeznek. A vegyületek a melegvérűek N-metil-D-aszparaginsav-érzékeny (NMDA-érzékeny) ingerlő (excitatorikus) aminosav receptoraira szelektív nemkompetitív antagonista hatást fejtenek ki. Különösen az NMDA-receptorok sztrichninre nem érzékeny glicinmodulátoraihoz képesek kötődni. A találmány által rendelkezésre bocsátott vegyületeknek és sóiknak az NMDA receptorok sztrichninre nem érzékeny glicin kötődési helyeire való kötődési képességét in vitro például Báron és munkatársai [Eur. J. Pharmacol. Molec. Pharmacol. Section 206. 149-154 (1991)] valamint Canton és munkatársai [J. Pharm. Pharmacol.

44, 812-816 (1992)] szerint patkány kortex- és hippocampus membránon mutathatjuk ki. Emellett a [³H]-5,7-diklórkinurénsav (³H-DCKA) kiszorításának mértékét, a %-os gátlást és adott esetben több koncentrációnál az 50%-os kiszorításhoz szükséges koncentrációt (IC^q) is meghatározzuk. Az 50 %-os kiszorítás eléréséhez szükséges koncentráció (IC₅₀) t

a nanomol feletti és a millimol alatti tartományban, azaz kb. 0,01 és kb. 10 μπιοί között van.

Ezen tulajdonságaik alapján az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik olyan patológiás állapotok megelőző és gyógykezelésére használhatók, amelyeket az NMDA-érzékeny receptorok glicinantagonista blokkolása vált ki, ilyenek például a neurodegenerációs megbetegedések, a szélhüdés, hipoglikémia, anoxia vagy agyi bénulásos tünetek, az agy isémiás megbetegedései, így a cerebrális isémia, a szívműtéteknél vagy szívleállásnál fellépő cerebrális isémia, perinatális asfixia, epilepsziás rohamok, Huntington-chorea, Alzheimer- és Parkinson-kór, izomsorvadással járó laterálszklerózis, gerincvelő- és agysérülés, valamint neurotoxin által okozott vagy kábítóvisszaélés következtében fellépő mérgezési a szem isémiás megbetegedései, ér- és izomgöra migrén vagy helyi vagy általános görcsös állapotok, továbbá konvulzió, mint az epilepszia, valamint szorongásos és fájdalmi állapotok, mint a trigeminusneuralgia.

A találmány szerinti vegyületek görcsoldó tulajdonságát in vivő például kiváltott görcs határozhatjuk meg, leírt [Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 342, 61-66 (1990)] elektrosokk-egér modellt, illetve a metrazollal indukált görcs egér modelljét használhatjuk.

A találmány például olyan (I) általános képletű szerrel való tünetek, és csők. mint egerben elektrosokkal vagy metrazollal ellen kifejtett védőhatás alapján amelyhez a Schmutz és munkatársai által ·

vegyületekre és sóikra vonatkozik, amelyekben

A-l jelentése metiléncsoport vagy >CH-A₄-R₄ (la) általános képletű csoport,

A₂ jelentése kevés szénatomos alkilidéncsoport és

A₃ jelentése oxi-, tio-, szulfinil-, szulfonil- vagy karbonilcsoport, vagy

A₂ jelentése karbonilcsoport és

A₃ jelentése oxi-, tio-, szulfinil- vagy szulfonilcsoport,

A₄ jelentése kevés szénatomos alkiléncsoport, n értéke 0 vagy 1,

R-j_ és R₂ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, amino-, kevés szénatomos alkil-amino-, (kevés szénatomos alkanoil)-amino-, di(kevés szénatomos alkil)-amino-, N-(kevés szénatomos alkanoil)-N(kevés szénatomos alkil)-amino-, hidroxil-, kevés szénatomos alkoxi-, kevés szénatomos alkenil-oxi-, kevés szénatomos alkinil-oxi-, kevés szénatomos alkil-, polihalogén-(kevés szénatomos alkil)csoport vagy halogénatom,

R₃ jelentése hidrogénatom és

R₄ jelentése hidrogénatom, karboxilcsoport, (kevés szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, helyettesitetlen vagy kevés szénatomos alkilcsoporttal, kevés szénatomos alkoxicsoporttal, hidroxilcsoporttal, halogénatommal és/vagy trifluor-metil-csoporttal helyettesített fenil-(kevés szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, karbamoilcsoport, cianocsoport vagy (kevés szénatomos alkil)-karbamoilcsoport, helyettesitetlen vagy kevés szénatomos alkil21 csoporttal, kevés szénatomos alkoxicsoporttal, hidroxilcsoporttal, halogénatommal és/vagy trifluor-metilcsoporttal helyettesített fenil-karbamoil-csoport vagy di(kevés szénatomos alkil)-karbamoil-csoport.

A találmány például olyan (I) általános képletű vegyületekre és sóikra is vonatkozik, amelyekben

A]_ jelentése kevés szénatomos alkilidéncsoport vagy >CH-A₄-R₄ (la) általános képletű csoport,

A₂ jelentése kevés szénatomos alkilidéncsoport vagy >CH-A₄-R₄ (la) általános képletű vagy >C=0 (lb) képletű csoport,

A₃ jelentése oxi- vagy adott esetben oxidált tiocsoport,

A₄ jelentése kevés szénatomos alkiléncsoport, n értéke 0 vagy 1,

R₄ és R₂ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, adott esetben kevés szénatomos alkilcsoporttal és/vagy kevés szénatomos alkanoilcsoporttal helyettesített aminocsoport, adott esetben kevés szénatomos alkanollal éterezett hidroxilcsoport, adott esetben halogénezett kevés szénatomos alkilcsoport vagy halogénatom,

R₃ jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy adott esetben kevés szénatomos alkanoilcsoporttal helyettesített aminocsoport, és

R₄ jelentése hidrogénatom, cianocsoport, tetrazolilcsoport vagy adott esetben észterezett vagy amidált karboxilcsoport , valamint olyan vegyületekre, amelyekben r

A^ jelentése >CH-A₄-R₄ (la) általános képletű csoport,

A₂ jelentése kevés szénatomos alkilidéncsoport,

A₃ jelentése oxicsoport, adott esetben oxidált tiocsoport vagy karbonilcsoport,

A₄ jelentése kevés szénatomos alkiléncsoport,

R₄ és R₂ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, adott esetben kevés szénatomos alkilcsoporttal és/vagy kevés szénatomos alkanoilcsoporttal helyettesített aminocsoport, adott esetben kevés szénatomos alkanollal éterezett hidroxilcsoport, adott esetben halogénezett kevés szénatomos alkilcsoport vagy halogénatom,

R₃ jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport és

R₄ jelentése hidrogénatom, cianocsoport vagy adott esetben észterezett vagy amidált karboxilcsoport.

A találmány tárgyát elsősorban olyan (I) általános képletű vegyületek és sóik képezik, amelyekben

A₄ jelentése kevés szénatomos alkilidéncsoport vagy >CH-A₄-R₄ (la) általános képletű csoport,

A₂ jelentése kevés szénatomos alkilidéncsoport vagy >CH-A₄-R₄ (la) általános képletű, >C=0 (Ib) képletű vagy >CH(OH)-Ας-R₄ (Ic) általános képletű csoport,

A₃ jelentése oxi-, tio-, szulfinil- vagy szulfonilcsoport vagy >C(=0) (Ib) képletű csoport,

A₄ jelentése kevés szénatomos alkiléncsoport,

Ας jelentése kevés szénatomos alkiléncsoport vagy közvetlen vegyértékkötés, n értéke 0 vagy 1,

MM

R-]_ és R₂ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, amino-, kevés szénatomos alkil-amino-, kevés szénatomos alkanoil-amino-, di(kevés szénatomos alkil) -amino-, N-(kevés szénatomos alkanoil)-N-(kevés szénatomos alkil)-amino-, nitro-, kevés szénatomos alkanoil-, hidroxil-, kevés szénatomos alkanoil-oxi-, kevés szénatomos alkoxi-, kevés szénatomos alkenil-oxi-, kevés szénatomos alkinil-oxi-, karboxil-, (kevés szénatomos alkoxi)-karbonil-, karbamoil-, ciano-, kevés szénatomos alkil-, polihalogén-(kevés szénatomos alkil)-csoport vagy halogénatom,

R₃ jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport és

R₄ jelentése hidrogénatom, ciano-, karboxil-, (kevés szénatomos alkoxi)-karbonil-, karboxi-(kevés szénatomos alkoxi)-karbonil-, (kevés szénatomos alkoxi)-karbonil(kevés szénatomos alkoxi)-karbonil-, (kevés szénatomos alkanoil-oxi)-(kevés szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, helyettesítetlen vagy kevés szénatomos alkilcsoporttal, kevés szénatomos alkoxicsoporttal, hidroxilcsoporttal, halogénatommal és/vagy trifluor-metil-csoporttal helyettesített fenil-oxi-karbonil-csoport, benzoil-oxi-(kevés szénatomos alkoxi)-karbonil- vagy fenil-(kevés szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, karbamoil-, (kevés szénatomos alkil)-karbamoil-, (kevés szénatomos alkenil)-karbamoil-, di(kevés szénatomos alkil)-karbamoil-, di(kevés szénatomos alkil)-amino-(kevés szénatomos alkil)-karbamoil-, amino-(kevés szénatomos alkil)-amino-(kevés szénatomos szénái 2-oxoalkil)-karbamoil-, 2-oxo-imidazolidin-l-il-(kevés atomos alkil)-karbamoil-, amino-(kevés szénatomos kil)-amino-(kevés szénatomos alkilén)-karbamoil-, imidazolidin-1-il-(kevés szénatomos alkilén)-karbamoil-, oxa-(kevés szénatomos alkil)-amino-(kevés szénatomos alkilén)-karbamoil-, (3-7-tagú cikloalkil)-karbamoil-, karboxi-(3-7-tagú cikloalkil)-karbamoil-, (kevés szénatomos alkoxi-karbonil)-(3 - 7-tagú cikloalkil)-karbamoil-, (3-7-tagú cikloalkil)-(kevés szénatomos alkil)-karbamoil-, 3-aza-2-oxo-cikloheptil-karbamoil-, azaridino-karbonil-, 2-metil-azaridino-karbonil-, 2,3-dihidroindolin1-il-karbamoil-, pirrolidino-karbonil-, piperidino-karbonil-, morfolino-karbonil-, tiomorfolino-karbonil-, piperazino-karbonil-, Ν' -(kevés szénatomos alkil)-piperazino-karbonil-csoport, helyettesitetlen vagy kevés szénatomos alkilcsoporttal, kevés szénatomos alkoxicsoporttal, hidroxilcsoporttal, halogénatommal és/vagy trifluor-metil-csoporttal helyettesített fenil-(kevés szénatomos alkil)-karbamoil-csoport, helyettesítetlen vagy kevés szénatomos alkilcsoporttal, kevés szénatomos alkoxicsoporttal, hidroxilcsoporttal, halogénatommal, aminocsoporttal, (kevés szénatomos alkoxi)-karbonilamino-csoporttal, nitrocsoporttal, karboxilcsoporttal, (kevés szénatomos alkoxi)-karbonil-csoporttal, fenilcsoporttal, fenil-oxi-csoporttal és/vagy trifluor-metilcsoporttal helyettesített N-fenil-karbamoil- vagy N(kevés szénatomos alkil)-N-fenil-karbamoil-csoport, naftil-karbamoil-, 5,6,7,8 -tétrahidronaftil-karbamoil-,

N-indanil-karbamoil- , furil-2-karbamoil-, tien-2-il-karbamoil-, tiazol-2-il-karbamoil-, Ν-(benztiazol-2-il) -karbamoil-, fur-2-il-metil-karbamoil-, tien-2-il-metil-karbamoil-, tiazol-2-il-metil-karbamoil-, Ν-(3-οχο-2,3-dihidro-4Η-1,4-benzoxazin-7-il-metil)-karbamoil-, hidroxi-(kevés szénatomos alkil)-karbamoil-csoport, monovagy di[hidroxi-(kevés szénatomos alkil)]-karbamoil-, mono- vagy di [ (kevés szénatomos alkoxi)-(kevés szénatomos alkil)]-karbamoil-, polihalogén-(kevés szénatomos alkil)-karbamoil-, karboxi-(kevés szénatomos alkil)-karbamoil-, (kevés szénatomos alkoxi)-karbonil-(kevés szénatomos alkil)-karbamoil-, di[karboxi-(kevés szénatomos alkil)]-karbamoil-, di[(kevés szénatomos alkoxi)-karbonil-(kevés szénatomos alkil)]-karbamoil-, ciano-(kevés szénatomos alkil)-karbamoil-, karboxi-(kevés szénatomos alkenil)karbamoil- vagy (kevés szénatomos alkoxi)-karbonil-(kevés szénatomos alkenil)-karbamoil-, N-hidroxi-karbamoil-, N-(kevés szénatomos alkoxi)-karbamoil-, N-(kevés szénatomos alkoxi)-N-(kevés szénatomos alkil)-karbamoil-, N-(kevés szénatomos alkenil-oxi)-karbamoil-csoport vagy helyettesítetlen vagy kevés szénatomos alkilcsoporttal, kevés szénatomos alkoxicsoporttal, hidroxilcsoporttal, halogénatommal és/vagy trifluor-metil-csoporttal helyettesített N-(fenil-oxi)-karbamoil-, N-[fenil-(kevés szénatomos alkoxi)]-karbamoil- vagy N-[fenil-(kevés szénatomos alkenil-oxi)]-karbamoil-csoport, foszfono-, (kevés szénatomos alkil)-foszfono-, di(kevés szénatomos alkil)-foszfono- vagy tri(kevés szénatomos alkil)-foszfono-

Ο

-csoport vagy 5-tetrazolil-csoport.

A találmány mindenekelőtt olyan (I) általános képletű vegyületekre és sóikra vonatkozik, amelyekben

A₄ jelentése egyenes- vagy elágazóláncú 1-7 szénatomos alkiléncsoport, előnyösen 1-4 szénatomos alkiléncsoport, így metilén-, 1,1-etilidén-, 1,1- vagy 1,2-propilidén-,

1,1- vagy 2,2-butilidén-csoport, vagy >CH-A₄-R₄ (la) általános képletű csoport,

A2 jelentése egyenes- vagy elágazóláncú 1-7 szénatomos alkiléncsoport, előnyösen 1-4 szénatomos alkiléncsoport, így metilén-, 1,1-etilidén-, 1,1- vagy 1,2-propilidén-,

1,1- vagy 2,2-butilidén-csoport, vagy >CH-A₄-R₄ (la) vagy >CH(OH)-A₅-R₄ (Ic) általános képletű csoport,

A₃ jelentése oxi-, tio-, szulfinil- vagy szulfonilcsoport,

A₄ jelentése egyenes- vagy elágazóláncú 1-7 szénatomos alkiléncsoport, előnyösen 1-4 szénatomos alkiléncsoport, így metilén-, 1,1-etilidén-, 1,1- vagy 1,2-propilidén-,

1.1- vagy 2,2-butilidén-csoport,

A₅ jelentése 1-4 szénatomos alkiléncsoport, így metilén-,

1.1- etilidén-, 1,1- vagy 2,2-propilidén-, 1,1- vagy 2,2butilidén-csoport vagy közvetlen vegyértékkötés, n értéke 0 vagy 1,

R₄ és R₂ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, amino-, N-(1-4 szénatomos alkil)-amino-, amino-, etil-amino-, propil-amino-, amino- vagy butil-amino-csoport, N-(1-7 így metilizopropilszénatomos alkanoil)-amino-, így formil-amino-, acetil-amino-, propionil-amino-, butiril-amino-, vagy izobutiril27 amino-csoport, N,N-di(l-4 szénatomos alkil)-amino-, így dimetil-amino-, dietil-amino-, dipropil-amino-, diizopropil-amino- vagy dibutil-amino-csoport, N-(l-7 szénatomos alkanoil)-Ν-(1-4 szénatomos alkil)-amino-, így N-formil-N-metil-amino-, N-acetil-N-metil-amino-, N-acetil-N-etil-amino-, N-etil-N-propionil-amino-, N-metil-N-propionil-amino-, N-butiril-N-metil-amino- vagy N-izobutiril-N-metil-amino-csoport, nitrocsoport, N-(1-4 szénatomos alkanoil)-, így formil-, acetil-, propionil-, butiril- vagy izobutirilcsoport, pivaloilcsoport, hidroxilcsoport, N-(l-4 szénatomos alkanoil-oxi)-, így formil-oxi-, acetoxi-, propionil-oxi-, butiril-oxi- vagy izobutiril-oxi-csoport, pivaloil-oxi-csoport, 1-4 szénatomos alkoxi-, így metoxi-, etoxi-, propil-oxi-, izopropil-oxi-, butil-oxi-, izobutil-oxi-,. szek-butil-oxi- vagy terc-butil-oxi-csoport, 3-4 szénatomos alkenil-oxi-, így allil-oxi- vagy metallil-oxi-csoport, 3-4 szénatomos alkinil-oxi-, így propargil-oxi-csoport, karboxilcsoport, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, így metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, propil-oxi-karbonil-, izopropil-oxi-karbonil-, butil-oxi-karbonil-, izobutil-oxi-karbonil-, szek-butil-oxi-karbonil- vagy terc-butil-oxi-karbonil-csoport, karbamoilcsoport, cianocsoport, 1-4 szénatomos alkil-, így metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil- vagy terc-butil28

-csoport, trifluor-metil- csoport vagy halogénatom,

R₃ jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport és

R₄ jelentése hidrogénatom, cianocsoport, karboxilcsoport, (1-7 szénatomos alkoxi)-karbonil-, így metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, propil-oxi-karbonil-, izopropil-oxikarbonil-, butil-oxi-karbonil-, izobutil-oxi-karbonil-, szek-butil-oxi-karbonil- vagy terc-butil-oxi-karbonil-csoport, karboxi-(1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, így karboxi-metoxi-karbonil-, 2-karboxi-etoxi-karbonil-, 3-karboxi-propil-oxi-karbonil- vagy 4-karboxi-butil-oxi-karbonil-csoport, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-(1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, így metoxi-karbonil-metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-metoxi-karbonil- vagy 2-(metoxi-karbonil)-etoxi-karbonil-csoport, N-(1-4 szénatomos alkanoil-oxi)-(1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, így acetoxi-metoxi-karbonil-, propionil-oxi-metoxi-karbonil-, terc-butiril-oxi-metoxi-karbonil- vagy pivaloiloxi-metoxi-karbonil-csoport, helyettesítetlen vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttál, hidroxilcsoporttal, halogénatommal és/vagy trifluormetil-csoporttal helyettesített fenil-oxi-karbonil-csoport, benzoil-oxi-(1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport vagy fenil-(1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, így benzil-oxi-karbonil- vagy benzoil-oxi-metoxi-karbonil-csoport, karbamoilcsoport, N-(l-4 szénatomos alkil)-karbamoil-, így metil-karbamoil-, etil-karbamoil-, propil-karbamoil-, izopropil-karbamoil-, butil-karbamoil-, izobutil-karbamoil-, szek-butil-karbamoil- vagy • · · · • · · terc-butil-karbamoil-csoport, 2-4 szénatomos alkenil-karbamoil-, így allil-karbamoil-csoport, N,N-di(l-4 szénatomos alkil)-karbamoil-, így dimetil-karbamoil-csoport, vagy másodsorban dietil-karbamoil-, dipropil-karbamoil-, diizopropil-karbamoil- vagy dibutil-karbamoil-csoport , (3-7 szénatomos cikloalkil)-karbamoil-, így ciklopropil- vagy ciklohexil-karbamoil-csoport, karboxi-(3-7 szénatomos cikloalkil)-karbamoil-, így 1-karboxi-karbamoil-csoport, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-(3-7 szénatomos cikloalkil)-karbamoil-, így 1-(metoxi-karbonil) - vagy 1-(etoxi-karbonil)-ciklopropil-karbamoil-csoport, N-(3-6 szénatomos cikloalkil)-(1-4 szénatomos alkil)-karbamoil-, így N-(ciklopropil-metil)-karbamoil-, N-(ciklobutil-metil)-karbamoil-, N-(ciklopentil-metil)-karbamoil- vagy N-(ciklohexil-metil)-karbamoil-csoport,

3-aza-2-oxo-cikloheptil-karbamoil-, azaridino-karbonil-, 2-metil-azaridino-karboni1-, 2,3-dihiroindolin-1-il-karbamoil-, pirrolidino-karbonil-, piperidino-karbonil-, morfolino-karbonil-, tiomorfolino-karbonil-, piperazino-karbonil-, Ν'-(1-4 szénatomos alkil)-, így N'-metil-piperazino-karbonil-csoport, helyettesítetlen vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxi-csoporttal, hidroxilcsoporttal, halogénatommal és/vagy trifluor-metil-csoporttal helyettesített fenil-(1-4 szénatomos alkil)-karbamoil-, így benzil-karbamoil- vagy 2-fenil-etil-karbamoil-csoport, helyettesítetlen vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, hidroxilcsoporttal, halogénatommal·, trifluor-metil-

-csoporttal, aminocsoporttal, (1-4 szénatomos alkoxi)

-karbonil-amino-csoporttal, így metoxi- vagy etoxi-karbonil-amino-csoporttal, karboxilcsoporttal, nitrocsoporttál, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, így metoxi- vagy etoxi-karbonil-csoporttal, fenilcsoporttal, fenil-oxi-csoporttal és/vagy trifluor-metil-csoporttal helyettesített N-fenil-karbamoil- vagy N-(1-4 szénatomos alkil)-N-fenil-karbamoil-, így N-metil-N-fenil-karbamoil-csoport , naftil-karbamoil-csoport, 5,6,7,8-tetrahídronaftil-karbamoil-, indanil-karbamoil-, furil-2-karbamoil-,

tien-2-il-karbamoil-,	tiazol-2-il-karbamoil-, N-(benztia-
zol-2-il)-karbamoil-,	fur-2-il-metil-karbamoil-, tien-2-
-il-metil-karbamoil-,	tiazol-2-il-metil-karbamoil-, N-(3-

-oxo-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-7-il)-metil-karbamoil-, N-[hidroxi-(2-4 szénatomos alkil)]-karbamoil-, így hidroxi-metil-karbamoil- vagy 2-hidroxi-etil-karbamoil-csoport , N,N-di[hidroxi-(2-4 szénatomos alkil)]-karbamoil-, így N,N-di(2-hidroxi-etil)-karbamoil-csoport, (1-4 szénatomos alkoxi)-(1-4 szénatomos alkil)-karbamoil-, így metoxi-metil-karbamoil-, 2-metoxi-etil-karbamoil- vagy etoxi-metil-karbamoil-csoport, di[(l-4 szénatomos alkoxi) -(1-4 szénatomos alkil)]-karbamoil-, így di(metoxi-metil)-karbamoil- vagy di(etoxi-metil)-karbamoil-csoport, polihalogén-(2-4 szénatomos alkil)-karbamoil-, így

2,2,2-trifluor-etil-karbamoil-csoport, karboxi-(1-4 szénatomos alkil)-karbamoil-, így karboxi-metil-karbamoil-, 2-karboxi-etil-karbamoil- vagy 1-karboxi-2,2-dimetil-propil-karbamoil-csoport, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbo31 nil-(1-4 szénatomos alkil)karbamoil-, így metoxi-karbonil-met il-karbamoil - , etoxi-karbonil-metil-karbamoil-,

-(metoxi-karbonil)-etil-karbamoil- vagy 1-(metoxi-karbonil) -2,2-dimetil-propil-karbamoil-csoport, di[karboxi-(1-4 szénatomos alkil)]-karbamoil-, így di [karboximetil]-karbamoil-csoport vagy di [ (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-(1-4 szénatomos alkil)]-karbamoil-, így di(metoxi-karbonil-metil)-karbamoil- vagy di(etoxi-karbonil-metil)-karbamoil-csoport, ciano-(1-4 szénatomos alkil)-karbamoil-, különösen ciano-metil-karbamoil-csoport, karboxi-(2-4 szénatomos alkenil)-karbamoil-, így karboxi-vinil-karbamoil-, (3-karboxi-prop-2-én-2-il)-karbamoil-vagy (3-karboxi-prop-2-én-1-il)-karbamoil-csoport, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-(2-4 szénatomos alkenil ) -karbamoil - , így metoxi-karbonil-vinil-karbamoil-, etoxi-karbonil-vinil-karbamoil-, 3 -(metoxi-karbonil)-prop-2-én-2-il-karbamoil-, 3-(etoxi-karbonil)-prop-én-2-il-karbamoil-, 3 -(metoxi-karbonil)-prop-2-én-1-il-karbamoil- vagy 3 -(etoxi-karbonil)-prop-2-én-1-il-karbamoilcsoport, N-hidroxi-karbamoil-csoport, N-(l-4 szénatomos alkoxi)-karbamoil-, így metoxi-karbamoil-, etoxi-karbamoil-, propil-oxi-karbamoil-, izopropil-oxi-karbamoil-, butil-oxi-karbamoil- vagy különösen terc-butil-oxi-karbamoil-csoport, N-(2-4 szénatomos alkenil-oxi)-karbamoil-, így N-(vinil-oxi)-karbamoil-, N-(allil-oxi)-karbamoil- vagy N-(metallil-oxi)-karbamoil-csoport vagy helyettesítetlen vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, hidroxilcsoporttal, halogén32 atommal és/vagy trifluor-metil-csoporttal helyettesített N-(fenil-oxi)-karbamoil-csoport, N-fenil-(1-4 szénatomos alkoxi)-karbamoil-, így benzil-oxi-karbamoil- vagy 1-fenil-etoxi-karbamoil-csoport, vagy N-fenil-(2-4 szénatomos alkenil)-oxi-karbamoil-, így N-(fenil-vinil-oxi)-karbamoil- vagy N-(3-fenil-prop-2-enil-oxi)-karbamoil-csoport, foszfonocsoport, (1-4 szénatomos alkil)-foszfono-, így metil-foszfono-, etil-foszfono-, propil-foszfono-, izopropil-foszfono- vagy butil-foszfono-csoport, di(l-4 szénatomos alkil)-foszfono-, így különösen dimetil-foszfono-, dietil-foszfono-, dipropil-foszfono-, diizopropil-foszfono- vagy dibutil-foszfono-csoport, tri(l-4 szénatomos alkil)-foszfono-, így különösen trimetil-foszfono-csoport vagy másodsorban trietil-foszfono-, tripropil-foszfono-, triizopropil-foszfonovagy tributil-foszfono-csoport vagy 5-tetrazolil-csoport.

A találmány mindenekelőtt például olyan (I) általános képletű vegyületekre és sóikra vonatkozik, amelyekben A₄ jelentése metiléncsoport vagy >CH-A₄-R₄ (la) általános képletű csoport,

A₂ jelentése egyenes- vagy elágazóláncú 1-7 szénatomos alkilidén-, így metilén-, 1,1-etilidén-, 1,1- vagy 2,2-propilidén-, 1,1- vagy 2,2-butilidén-csoport vagy másodsorban 1,1- vagy 2,2-pentilidén-csoport,

A₃ jelentése oxi-, tio-, szulfinil- vagy szulfonilcsoport,

A₄ jelentése egyenes- vagy elágazóláncú 1-7 szénatomos alkilén-, így metilén-, 1,2-etilén-, 1,3- vagy 1,2-propilén-, 1,4- , 1,3- vagy 2,3-butilén- vagy 1,5-, 1,433 vagy 2,5-pentilén-csoport, n értéke 0 vagy 1,

R₄ és R₂ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, aminocsoport, N-(1-7 szénatomos alkil)-amino-, így metil-amino-, etil-amino-, propil-amino-, izopropil-amino- vagy butil-amino-, továbbá izobutil-amino-, szek-butil-amino-, tere-bútil-amino- vagy 5-7 szénatomos alkil-amino-, így pentil-amino-, hexil-amino- vagy heptil-amino-csoport, N-(1-7 szénatomos alkanoil)-amino-, így formil-amino-, acetil-amino-, propionil-amino-, butiril-aminovagy izobutiril-amino-, továbbá 5-7 szénatomos alkanoil-amino-, így pivaloil-amino-csoport, N,N-di(l-7 szénatomos alkil)-amino-, így dimetil-amino-, dietil-amino-, dipropil-amino-, diizopropil-amino- vagy dibutil-amino-csoport, N-(l-7 szénatomos alkanoil)-N-(1-4 szénatomos alkil)-amino-, így N-formil-N-metil-amino-, N-acetil-N-metil-amino-, N-acetil-N-etil-amino-, N-etil-N-propionil-amino-, N-metil-N-propionil-amino-, N-butiril-N-metil-amino- vagy N-izobutiril-N-metil-amino-csoport, hidroxilcsoport, 1-7 szénatomos alkoxi-, így metoxi-, etoxi-, propil-oxi-, izopropil-oxi- vagy butil-oxi-, továbbá izobutil-oxi-, szek-butil-oxi- vagy terc-butil-oxi-csoport, 3-4 szénatomos alkenil-oxi-, így allil-oxi- vagy metallil-oxi-csoport, 3-4 szénatomos alkinil-oxi-, így propargil-oxi-csoport, 1-7 szénatomos alkil-, így metil-, etil-, propil-, izopropil- vagy butil-, továbbá izobutil-, szek-butil-, terc-butil- vagy

5-7 szénatomos alkil-, így pentil-, hexil- vagy heptilcsoport, trifluor-metil-csoport vagy halogénatom,

Rg jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport és

R₄ jelentése hidrogénatom, karboxilcsoport, (1-7 szénatomos alkoxi)-karbonil-, így metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, propil-oxi-karbonil-, izopropil-oxi-karbonil- vagy butil-oxi-karbonil-csoport, de izobutil-oxi-karbonil-, szek-butil-oxi-karbonil-, terc-butil-oxi-karbonil- vagy pentil-oxi-karbonil-, hexil-oxi-karbonil- vagy heptil-oxi-karbonil-csoport is lehet, helyettesítetlen vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, hidroxilcsoporttal, halogénatommal és/vagy trifluor-metil-csoporttal helyettesített fenil-(1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, karbamoilcsoport, tetrazolil-csoport, cianocsoport, (1-4 szénatomos alkil)-karbamoil-csoport, helyettesítetlen vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, hidroxilcsoporttal, halogénatommal és/vagy trifluor-metil-csoporttal helyettesített fenil-karbamoil-csoport vagy N,N-di(l-7 szénatomos alkil)-karbamoil-, így dimetil-karbamoil-, dietil-karbamoil-, dipropil-karbamoil-, diizopropil-karbamoil- vagy dibutil-karbamoil-csoport.

A találmány tárgyát különösen olyan (I) általános képletű vegyületek és sóik képezik, amelyekben

A]_ és Ag egyikének jelentése >CH-A₄-R₄ (la) általános képletű csoport és a másik jelentése egyenes- vagy elágazóláncú 1-4 szénatomos alkilén-, így metilén-,

1.1- etilidén-, 1,1- vagy 2,2-propilidén-, 1,1- vagy

2.2- butilidén-csoport, jelentése oxi-, tio-, szulfinil- vagy szulfonilcsoport,

A^ jelentése egyenes- vagy elágazóláncú 1-4 szénatomos alkilén-, így metién-, 1,1-etilidén-, 1,1- vagy 2,2-propilidén-, 1,1- vagy 2,2-butilidén-csoport, n értéke 0,

R]_ és R₂ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, nitrocsoport, N-(1-4 szénatomos alkanoil)-, így formil-, acetil-, propionil-, butiril- vagy izobutirilcsoport, pivaloilcsoport, hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxi-, így metoxicsoport, karboxilcsoport, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, így metoxi-karbonil- vagy etoxi-karbonil-csoport, karbamoilcsoport, cianocsoport, 1-4 szénatomos alkil-, így metil- vagy etilcsoport, halogénatom, trifluor-metil-csoport vagy halogénatom,

R₃ jelentése hidrogénatom és

R4 jelentése hidrogénatom, karboxilcsoport, (1-7 szénatomos alkoxi)-karbonil-, így metoxi-karbonil- vagy etoxikarbonil -csoport , (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-(1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, így metoxi-karbonil-metoxi-karbonil-, 1-(etoxi-karbonil)-metoxi-karbonil- vagy 2-(metoxi-karbonil)-etoxi-karbonil-csoport, N-(1-4 szénatomos alkanoil-oxi) - (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, így terc-butiril-oxi-metoxi-karbonil-csoport, helyette36 sítetlen vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, hidroxilcsoporttal, halogénatommal és/vagy trifluor-metil-csoporttal helyettesített fenil-oxi-karbonil-csoport, benzoil-oxi-(1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil- vagy fenil-(1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, így benzil-oxi-karbonil- vagy benzoil-oxi-metoxi-karbonil-csoport, karbamoilcsoport, N-(1-4 szénatomos alkil)-karbamoil-, így metil-karbamoil-, butil-karbamoil- vagy terc-butil-karbamoil-csoport, 2-4 szénatomos alkenil-karbamoil-, így allil-karbamoil-csoport, N,N-di(l-4 szénatomos alkil)-karbamoil-, így dimetil-karbamoil-, dietil-karbamoil- vagy dibutil-karbamoilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkil-karbamoil-, így ciklopropil -karbamoil -csoport , (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-(3-7 szénatomos cikloalkil)-karbamoil-, így 1-(metoxi-karbonil)- vagy 1-(etoxi-karbonil)-ciklopropil-karbamoil-csoport, 3-7-tagú N-(3-6 szénatomos cikloalkil) -(1-4 szénatomos alkil)-karbamoil-, így N-(ciklopropil -metil ) -karbamoil-csoport, 3-aza-2-oxo-cikloheptilkarbamoil-csoport, azaridino-karbonil-csoport, 2-metilazaridino-karbonil-csoport, 2,3-dihidroindolin-1-il-karbamoil-csoport , pirrolidino-karbonil-csoport, piperidinokarbonil-csoport, helyettesítetlen vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, hidroxilcsoporttal, halogénatommal és/vagy trifluormetil -csoporttal helyettesített fenil-(1-4 szénatomos alkil)-karbamoil-, így benzil-karbamoil-csoport, helyettesítetlen vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4

- 37 - --.

szénatomos alkoxicsoporttal, hidroxilcsoporttal, halogénatommal, nitrocsoporttal, karboxilcsoporttal, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, így metoxi- vagy etoxi-karbonil-csoporttal, fenilcsoporttal, fenil-oxi-csoporttal és/vagy trifluor-metil-csoporttal helyettesített N-fenil-karbamoil-csoport vagy N-(l-4 szénatomos alkil)-N-fenil-karbamoil-, így N-metil-N-fenil-karbamoil-csoport, naftil-karbamoil-csoport, 5,6,7,8-tetrahidronaftil-karbamoil-csoport, furil-2-karbamoil-csoport, tien-2-il-karbamoil-csoport, tiazol-2-il-karbamoil-csoport, fur-2-il-metil-karbamoil-csoport, tien-2-il-metil-karbamoil-csoport vagy tiazol-2-il-metil-karbamoil-csoport, 1-4 szénatomos alkoxi)-(1-4 szénatomos alkil)-karbamoil-, így metoxi-metil-karbamoil-, 2-metoxi-etil-karbamoil- vagy etoxi-metil-karbamoil-csoport, di[(1-4 szénatomos alkoxi) -(1-4 szénatomos alkil)]-karbamoil-, így di(metoximetil)-karbamoil- vagy di(etoxi-metil)-karbamoil-csoport, karboxi-(1-4 szénatomos alkil)-karbamoil-, így karboxi-metil-karbamoil-, 2-karboxi-etil-karbamoil- vagy 1karboxi-2,2-dimetil-propil-karbamoil-csoport, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-(1-4 szénatomos alkil)-karbamoil-, így metoxi-karbonil-metil-karbamoil-, etoxi-karbonil-metil-karbamoil-, 2-(metoxi-karbonil)-etil-karbamoil- vagy 1-(metoxi-karbonil)-2,2-dimetil-propil-karbamoil-csoport, di[karboxi-(1-4 szénatomos alkil)]-karbamoil-, így di(karboxi-metil)-karbamoil-csoport vagy di[(l-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-(1-4 szénatomos alkil)]-karbamoil-, így di(metoxi-karbonil-metil)-karba38 moil-csoport, karboxi-(2-4 szénatomos alkenil)-karbamoil-, így 3-karboxi-prop-2-én-l-il-karbamoil-csoport, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-(2-4 szénatomos alkenil ) -karbamoil - , így 3 -(metoxi-karbonil)-prop-2-én-2-il-karbamoil-, 3-(etoxi-karbonil)-prop-2-én-2-il-karbamoil-, 3 -(metoxi-karbonil)-prop-2-én-1-il-karbamoil- vagy 3-(etoxi-karbonil)-prop-2-én-1-il-karbamoil-csoport, Nhidroxi-karbamoil-, N-(1-4 szénatomos alkoxi)-karbamoil-, így metoxi-karbamoil-, etoxi-karbamoil-, propil-oxi-karbamoil-, izopropil-oxi-karbamoil-, butil-oxi-karbamoil- vagy különösen terc-butil-oxi-karbamoil-csoport, N-(2-4 szénatomos alkenil-oxi)-karbamoil-, így N-(vinil-oxi)-karbamoil-, N-(allil-oxi)-karbamoil- vagy N-(metallil-oxi-karbamoil-csoport, vagy helyettesítetlen vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, hidroxilcsoporttal, halogénatommal és/vagy trifluor-metil-csoporttal helyettesített N-fenil-(1-4 szénatomos alkoxi)-karbamoil-, így (benzil-oxi)-karbamoil- vagy 1-fenil-etoxi-karbamoil-csoport, N-fenil-(2-4 szénatomos alkenil-oxi)-karbamoil-, így N-(fenil-viniloxi)-karbamoil- vagy N-(3-fenil-prop-2-enil-oxi)-karbamoil-csoport , foszfonocsoport vagy 5-tetrazolil-csoport.

A találmány különösen például olyan (I) általános képletű vegyületekre és sóikra vonatkozik, amelyekben A^ jelentése metiléncsoport vagy >CH-A₄-R₄ (la) általános képletű csoport,

A2 jelentése >CH-A₄-R₄ (la) általános képletű csoport, továbbá, amikor A₄ >CH-A₄-R₄ (la) általános képletű csoportot jelent, egyenes- vagy elágazóláncú 1-4 szénatomos alkilén-, így metilén-, 1,2-etilén-, 1,3- vagy

1,2-propilén- vág 1,4-, 1,3- vagy 2,3-butilén-csoport, n értéke 0,

Rg és R₂ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxi-, így metoxicsoport, 1-4 szénatomos alkil-, így metil- vagy etilcsoport, trifluor-metil-csoport vagy halogénatom,

Rg jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport, és

R₄ jelentése hidrogénatom, karboxilcsoport, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, így metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, propil-oxi-karbonil-, izopropil-oxi-karbonil- vagy butil -oxi-karbonil - , továbbá izobutil-oxi-karbonil-, szekbutil-oxi-karbonil- vagy terc-butil-oxi-karbonil-csoport, helyettesítetlen vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, hidroxilcsoporttal, halogénatommal és/vagy trifluor-metil-csoporttal helyettesített fenil-(1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, karbamoilcsoport, (1-4 szénatomos alkil)-karbamoil-csoport, helyettesítetlen vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, hidroxilcsoporttal, halogénatommal és/vagy trifluor-metil-csoporttal helyettesített fenil-karbamoil-csoport, N,N-di(l-4 szénatomos alkil)-karbamoil-, így dimetil-karbamoil-, dietil-karbamoil-, dipropil-karbamoil-, diizopropil-karbamoil- vagy dibutil-karbamoil-csoport vagy 5-tetrazolil-csoport.

A találmány előnyösen olyan (I) általános képletű vegyületekre vonatkozik, amelyekben

A]_ és Α₂ egyikének jelentése >CH-A₄-R₄ (la) általános képletű csoport, és a másik jelentése metiléncsoport,

A₃ jelentése tiocsoport,

A₄ jelentése metiléncsoport, n értéke 0,

R-j_ és R₂ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, így metil- vagy etilcsoport, trifluor-metil-csoport vagy halogénatom,

R₃ jelentése hidrogénatom, karboxilcsoport, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, így metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, propil-oxi-karbonil-, izopropil-oxi-karbonil- vagy butil-oxi-karbonil-csoport, helyettesitetlen vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, hidroxilcsoporttal, halogénatommal és/vagy trifluor-metil-csoporttal helyettesített benzoil-oxi-(1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, így benzoil-oxi-metoxi-karbobonil-csoport, helyettesítetlen vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, hidroxilcsoporttal, halogénatommal és/vagy trifluor-metil-csoporttal, nitrocsoporttal, karboxilcsoporttal, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, így metoxi- vagy etoxi-karbonil-csoporttal és/vagy trifluor-metil-csoporttal helyettesített N-fenil-karbamoil-csoport, naftil-karbamoil-csoport, 5,6,7,8-tetrahidronaftil-karbamoilcsoport, furil-2-karbamoil-csoport, tien-2-il-karbamoil-csoport, tiazol-2-il-karbamoil-csoport, biciklo[2.2.1]-heptil-, biciklo [2.2.2]oktil- vagy adamantil-karbamoil-csoport, 3-aza-2-oxo-cikloheptil-karbamoil-csoport, N41

-(1-4 szénatomos alkoxi)-karbamoil-, így metoxi-karbamoilvagy terc-butil-oxi-karbamoil-csoport, N-(2-4 szénatomos alkenil-oxi)-karbamoil-, így N-(allil-oxi)-karbamoilvagy N-(metallil-oxi)-karbamoil-csoport vagy helyettesítetlen vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, hidroxilcsoporttal, halogénatommal és/vagy trifluor-metil-csoporttal helyettesített N-[fenil-(1-4 szénatomos alkoxi)]-karbamoil-, így benzil-oxi-karbamoil- vagy 1-fenil-etoxi-karbamoil-csoport, N-[fenil-(2-4 szénatomos alkenil-oxi)]-karbamoil-, így N-(fenil-vinil-oxi)-karbamoil- vagy N-(3-fenil-prop-2-enil-oxi)-karbamoil-csoport vagy 5-tetrazolilcsoport.

A találmány tárgyát előnyösen például olyan (I) általános képletú vegyületek és sóik képezik, amelyekben és A₂ egyikének jelentése metiléncsoport vagy >CH-A₄-R₄ (la) általános képletú csoport és a másik jelentése metiléncsoport,

A₃ jelentése tiocsoport, n értéke 0,

Rj_ és R₂ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, így metil- vagy etilcsoport, trifluor-metil-csoport vagy halogénatom,

R₃ jelentése hidrogénatom, és

R₄ jelentése karboxilcsoport, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, így metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, propil-oxi-karbonil-, izopropil-oxi-karbonil- vagy butil-oxi-karbonil-csoport, 5-tetrazolil-csoport vagy helyettesítetlen vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szén42 atomos alkoxicsoporttal, hidroxilcsoporttal, halogénatommal és/vagy trifluor-metil-csoporttal helyettesített fenil-karbamoil-csoport.

A találmány elsősorban (I') általános képletű vegyületekre és sóikra vonatkozik, a képletben

R^ és R₂ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, így metil- vagy etilcsoport, trifluor-metil-csoport vagy halogénatom,

R₃ jelentése hidrogénatom és

R4 jelentése hidrogénatom, karboxilcsoport, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, így metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, propil-oxi-karbonil-, izopropil-oxi-karbonil- vagy butil-oxi-karbonil-csoport, helyettesítetlen vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, hidroxilcsoporttal, halogénatommal és/vagy trifluor-metil-csoporttal helyettesített benzoil-oxi-(1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, így benzoil-oxi-metoxi-karbonil-csoport, biciklo[2.2.1]heptil-, biciklo[2.2.2]oktilvagy adamantil-karbamoil-csoport, 3-aza-2-oxo-cikloheptil-karbamoil-csoport, helyettesítetlen vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, hidroxilcsoporttal, halogénatommal, nitrocsoporttal, karboxilcsoporttal, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, így metoxi- vagy etoxi-karbonil-csoporttal és/vagy trifluor-metil-csoporttal helyettesített N-fenil-karbamoil-csoport , naftil-karbamoil-csoport, 5,6,7,8-tetrahidronaftil-karbamoil-csoport, furil-2-karbamoil-csoport, tien-2-il-karbamoil- csoport, tiazol-2 -il-karbamoil- cső43 port, biciklo[2.2.1]heptil-, biciklo[2.2.2]oktil- vagy adamantil-karbamoil-csoport, 3-aza-2-oxo-cikloheptil-karbamoil -csoport , N-(1-4 szénatomos alkoxi)-karbamoil-, így metoxi-karbamoil- vagy terc-butil-oxi-karbamoil-csoport, N-(2-4 szénatomos alkenil-oxi)-karbamoil-, így N-(allil-oxi)-karbamoil- vagy N-(metallil-oxi)-karbamoil-csoport vagy helyettesítetlen vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttál, hidroxilcsoporttal, halogénatommal és/vagy trifluor-metil-csoporttal helyettesített N-[fenil-(1-4 szénatomos alkoxi)]-karbamoil-, így benzil-oxi-karbamoil- vagy 1-fenil-etoxi-karbamoil-csoport, N-fenil-(2-4 szénatomos alkenil-oxi) karbamoil-, így N-(fenil-vinil-oxi)-karbamoil- vagy N-(3-fenil-prop-2-enil-oxi)-karbamoil-csoport vagy 5-tetrazolil-csoport.

A találmány közelebbről a példákban megnevezett (I) általános képletű vegyületekre és sóikra, különösen a gyógyászatilag alkalmazható sóikra vonatkozik.

Az új, (I) általános képletű vegyületek előállítási eljárása önmagában ismert módszereken alapul, és például az jellemezi, hogy

a) egy (II) általános képletű vegyületet, a képletben Y₄ és Yg egyikének jelentése -C(=O)-Y₃ (Ha) általános képletű csoport, ahol Y₃ egy funkciósán átalakított karboxilcsoport, és a másik jelentése hidrogénatom, vagy sóját intramolekulárisan gyűrűbe zárjuk, vagy

b) egy (III) általános képletű vegyületet, a képletben

X₄ jelentése -Ag-(CH₂) _n-CH (Y₃)-A₄-R₄ (Illa) vagy

-Ag-(CHg)_n-CH=A'₄-R₄ (Illb) általános képletű csoport, ahol ^Y3 ^eUY nukleofug kilépőcsoport és A'₄ jelentése egy A₄ csoportnak megfelelő kevés szénatomos alkanilidéncsoport, X₂ jelentése hidrogénatom és R₄, R₂, R3 , A₄, A₂, A₃ és A₄ jelentése a fenti, intramolekulárisan gyűrűbe zárunk, vagy

c) egy (IV) általános képletű vegyületben, a képletben A'₄ jelentése >C=A'₄-R₄ (Illa) általános képletű csoport, amelyben A'₄ jelentése kevés szénatomos alkanilidéncsoport, az extraciklusos kettős kötést egyszeres kötéssé redukáljuk, és kívánt esetben egy kapott vegyületet egy másik (I) általános képletű vegyületté alakítunk, egy fenti eljárással kapható izomerelegyet a komponenseire választunk szét, és az előnyös izomert elkülönítjük és/vagy egy fenti eljárással kapható szabad vegyületet sóvá vagy egy fenti eljárással kapható sót a megfelelő szabad vegyületté alakítunk.

A (II) általános képletű vegyület a) eljárás szerinti intramolekuláris gyúrűzárását a szokásos módon, célszerűen közömbös szerves oldószerben, így acetonban, tetrahidrofuránban, dioxánban vagy dimetil-formamidban, adott esetben ezen oldószerek vízzel alkotott elegyében és/vagy egy bázikus kondenzálószer, így egy tercier alifás amin, például trietil-amin vagy egy tercier aromás nitrogénbázis, így piridin, vagy egy fémbázis, így egy alkálifém-hidroxid, alkálifém-karbonát vagy alkálifém-amid, például nátrium- vagy kálium-hidroxid, nátrium- vagy kálium-karbonát vagy nátrium- vagy kálium-amid jelenlétében, előnyösen melegítés közben, például kb. 25°C és 120°C közötti, előnyösen 50°C és 100°C közötti hőmérsékleten végezzük.

• ·

A (II) általános képletű kiindulási anyagokat előnyösen in situ állítjuk elő, és elkülönítés nélkül, intramolekulárisan gyűrűbe zárjuk. így olyan (II) általános képletű vegyületet, amelyben Υ_χ jelentése -C(=O)-Y₃ (Ha) általános képletű csoport és Y₂ jelentése aminocsoport, úgy kaphatunk, hogy egy (Ilb) általános képletű vegyületet a szokásos módon, például tercier amin, így trietil-amin jelenlétében metilén-dikloridban, egy reakcióképes oxálsavszármazékkal, például egy Y₃-C(=0)-C(=0)-Y'₃ (IIc) általános képletű vegyülettel kondenzálunk, a képletben Y₃ és Y'₃ jelentése azonos vagy különböző nukleofil kilépőcsoport és Y₃ jelentése előnyösen halogénatom és Y'₃ jelentése előnyösen éterezett hidroxilcsoport, így kevés szénatomos alkoxicsoport, majd a (Ild) általános képletű reakcióterméket a szokásos módon, például salétromsavval és kénsavval nitráljuk, és azután redukáljuk. Ily módon olyan (He) általános képletű közbenső terméket kapunk, amely a képződésének körülményei között in situ a találmány szerint gyűrűbe zárul.

Az olyan (Ilb) általános képletű közbenső termékeket, amelyekben A-j. jelentése >CH-A₄-R₄ (la) általános képletű csoport, A₂ és A₄ jelentése metiléncsoport, A₃ jelentése előnyösen tiocsoport, R₄ és R₂ jelentése a fenti, R₃ jelentése hidrogénatom, R₄ jelentése észterezett karboxilcsoport és n értéke 0, például úgy állítjuk elő, hogy egy (He) általános képletű vegyületet a szokásos módon Hal-A₂-C(=0)-CH₂-R₄ (Ilf) általános képletű omega-halogén-ecetsav-észterrel kondenzálunk, vagy egy (Ilg) általános képletű vegyü46 letben a karbonilcsoportot a szokásos módon, például Lawesson reagenssel tiokarbonilcsoporttá alakítjuk, a (Ilh) általános képletű reakcióterméket egy Hal-CH₂-COOR (Ili; R = kevés szénatomos alkilcsoport) általános képletű halogénecetsav-észterrel kondenzáljuk, a (Ilj) általános képletű reakcióterméket trifenil-foszfinnal kezeljük, és a (Ilk) általános képletű reakciótermékben a gyűrűn kívüli kettős kötést a szokásos módon, például nátrium-bór-hidriddel vagy egy sztereoszelektíven működő homogén ródium-katalizátorral egyszeres kötéssé redukáljuk.

Egy másik eljárásnak megfelelően a (Ile) általános képletű közbenső terméket egy 3-halogén-prop-2-én-savészterrel közvetlenül is a megfelelő (Ilb) általános képletű vegyületté alakíthatjuk.

Ennek az eljárásnak egy további megvalósítási módja szerint a (Ile) általános képletű vegyületet a szokásos módon, például tetrahidrofuránban, (S)-epiklórhidrinnel reagáltatjuk, és a kapott (IIv) általános képletű vegyületet a szokásos módon, például etanolban kálium-hidroxiddal kezelve a megfelelő (IIw) általános képletű vegyületté ciklizálj uk, majd a hidroxilcsoportot a szokásos módon, egy megnevezett

R₄ csoporttal, például ciano-, adott esetben észterezett vagy amidált karboxil-, tetrazolil- vagy adott esetben észterezett foszfonocsoporttal helyettesíthetjük.

A (Ile) általános képletű vegyületet például hidrolízissel egy megfelelő (Ilm) általános képletű vegyületté, illetve redukcióval, például nátrium-tioszulfáttal reagáltatva a megfelelő, (Iln) általános képletű vegyületté alakítjuk .

Hasonló módon kaphatunk olyan (Ilb) általános képletű vegyületet is, amelyben A₄ és A₂ jelentése metiléncsoport és A₃ jelentése tiocsoport, amikor egy (He) általános képletű vegyületet vizes halogén-ecetsavval, például klór-ecetsavval reagáltatunk.

Olyan jelentése ^A1 ^a2 jelentése metiléncsoport, A₃ jelentése oxicsoport, a₄ j elentése metilcsoport, n értéke 0, Y₄ jelentése

-C(=0)-y₃ j elentése aminocsoport, előnyösen úgy is előállíthatunk, hogy egy (IIo) általános képletű vegyületet egy Hal-CH₂-C(=0)-CH₂-R₄ (IIo, Hal kondenzálunk, és a (Ilq) általános termékből a szokásos módon, például tetrahidrofuránban, nátrium-hidriddel halogénatomot lehasítjuk, a kapott (Ilr) általános képletű vegyületben a nitrocsoportot a szokásos módon, például Raney-nikkellel etanolban katalitikusán aminocsoporttá hidrogénezzük, és azután, például nátrium-ciano-bór-hidriddel etanolban a gyűrűn kívüli kettős kötést egyszeres kötéssé redukáljuk, majd a kapott (IIs) általános képletű terméket a szokásos módon, például egy tercier amin, így trietil-amin jelenlétében metilén-dikloridban egy reakcióképes oxálsavszármazékkal, például egy Y₃-C(=0)-C(=0)-Y'₃ (IIc) általános képletű vegyülettel kondenzáljuk, a képletben Y₃ és Y'₃ jelentése azonos vagy különböző nukleofil kilépőcsoport, és Y₃ előnyösen halogénatom és Y'₃ előnyösen éterezett hidroxilcsoport, így kevés szénatomos alkoxicsoport. Ekkor közbenső termékként a megfelelő (II) általános képletű vegyület képződik, amely képződésének körülményei között in situ a találmány szerint gyűrűbe záródik.

Hasonló módon az olyan (II) általános képletű vegyületet, amelyben A₄ jelentése metiléncsoport vagy >C(=0) (Ib) képletű csoport, A₂ jelentése metiléncsoport, A₃ jelentése oxicsoport, n értéke 0, Y-j_ jelentése -C(=O)-Y₃ (Ha) képletű csoport és Y₂ jelentése aminocsoport, előnyösen úgy is előállíthatjuk, hogy egy (Ilt) általános képletű vegyületet vizes halogén-ecetsavval, például klórecetsavval reagáltatunk, a kapott (Hu) általános képletű vegyületben a nitrocsoportot a szokásos módon aminocsoporttá és kívánt esetben a karbonilcsoportot metiléncsoporttá redukáljuk, majd a reakcióterméket egy reakcióképes oxálsavszármazékkal, például egy Y3-C(=0)-C(=0)-Y'₃ (IIc) általános képletű vegyülettel kondenzáljuk, a képletben Y₃ és Y'₃ jelentése azonos vagy különböző nukleofil kilépőcsoport és Y₃ előnyösen halogénatom és Y'₃ előnyösen éterezett hidroxilcsoport, így kevés szénatomos alkoxicsoport. Ekkor közbenső termékként a megfelelő (II) általános képletű vegyület képződik, amely a képződésének körülményei között in situ a találmány szerint gyűrűbe záródik.

Olyan (II) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben A₃ jelentése oxidált tiocsoport, azaz szulfinil49 vagy szulfonilcsoport, egy fentebb említett olyan közbenső termékben, amelyben A₂ jelentése tiocsoport, a tiocsoportot a szokásos módon oxidáljuk, előnyösen a nitrovegyület elállításának (Ild)-(IIe) lépésében.

Az R-j_ illetve R₂ helyén hidrogénatomtól eltérő csoportot, például R]_ helyén a 3-as helyzetben az A₂ csoporthoz kapcsolódó halogénatomot tartalmazó (II) általános képletű vegyületek előállítására az ilyen helyettesítőket előnyösen a (Ilb) , (Un) vagy (IIs) általános képletű közbenső termékekbe vezetjük be.

A b) eljárás (III) általános képletű kiindulási anyagában a nukleofil kilépő csoportok például reakcióképes észterezett hidroxilcsoportok, így ásványi savval vagy szulfonsavval észterezett hidroxilcsoportok, különösen halogénatomok, például klór-, bróm- vagy jódatom, vagy egy alifás vagy adott esetben helyettesített aromás szulfonsavval észterezett hidroxilcsoportok, például kevés szénatomos alkánszulfonil-oxi-, így metánszulfonil-oxi-, vagy adott esetben helyettesített benzolszulfonil-oxi-, így benzolszulfonil-oxi-, bróm-benzolszulfonil-oxivagy toluolszulfonil-oxi-csoport, továbbá tercier aminocsoportok, így di(kevés szénatomos alkil)-amino- vagy adott esetben oxigénatommal, kénatommal vagy nitrogénatommal megszakított kevés szénatomos alkilén-amino-, így pirrolidino-, piperidino-, morfolino- vagy tiomorfolinocsoport.

A funkcionálisan átalakított karboxilcsoport például az adott esetben észterezett vagy vízelvonással átalakított karboxilcsoport, így a karboxil-, (kevés szénatomos alkoxi)-karbonil-, különösen a metoxi- vagy etoxi-karbonil-, izopropil-oxi-karbonil- vagy terc-butil-oxi-karbonil-csoport, adott esetben kevés szénatomos alkilcsoporttal, kevés szénatomos alkoxicsoporttal, halogénatommal és/vagy nitrocsoporttal helyettesített fenil-oxi-karbonil-csoport, halogén-karbonil-, így klór-karbonil-csoport vagy (kevés szénatomos alkanoil-oxi)-karbonil-, különösen formil-oxi-karbonil-, acetoxi-karbonil- vagy pivaloil-oxi-karbonil-csoport.

A (III) általános képletű vegyületek intramolekuláris gyűrűzárását a szokásos módon, célszerűen közömbös szerves oldószerben, így tetrahidrofuránban, dioxánban vagy dimetil-formamidban és/vagy egy bázikus kondenzálószer, így tercier alifás amin, például trietil-amin, vagy egy tercier aromás nitrogénbázis, például piridin vagy egy fémbázis, így egy alkálifém-hidroxid, alkálifém-karbonát vagy alkálifémamid, például nátrium- vagy kálium-hidroxid, nátrium- vagy kálium-karbonát vagy nátrium- vagy kálium-amid jelenlétében, előnyösen melegítés közben, például kb. 25°C és 120°C közötti, előnyösen 50°C és 100°C közötti hőmérsékleten végezzük.

A (III) általános képletű kiindulási anyagot önmagában ismert módon állíthatjuk elő.

Olyan (III) általános képletú vegyületet például, amelyben n értéke 0, A₂ jelentése kevés szénatomos alkilidéncsoport és A₃ jelentése oxi- vagy tiocsoport, úgy kaphatunk, hogy egy (Illa) általános képletű vegyületet, a képletben Hal jelentése halogénatom, így klórvagy brómatom, egy reakcióképes szénsavszármazékkal, például egy Hal-C(=0)-COOR (Illb; R = alkilcsoport, adott esetben helyettesített fenilcsoport) általános képletű vegyülettel kondenzálunk, így (lile) általános képletű reakcióterméket kapunk, amelybe a halogénatomhoz és aminocsoporthoz viszonyított o-helyzetbe a szokásos módon, például kálium nitráttal és kénsavval, nitrocsoportot vezetünk be; a reakcióterméket egy reagáltatjuk, és a kapott vegyületben a nitrocsoportot a szokásos módon, például ón(II)-klorid segítségével aminocsoporttá redukáljuk, amikoris a reakciótermék - képződésének körülményei között spontán gyűrűzárással a megfelelő (III) általános képletű kinoxalin-dionná alakul.

A (IV) általános képletű vegyületben a gyűrűn kívüli kettős kötést a c) eljárásváltozat szerint a szokásos módon, például egy di(könnyűfém)-hidriddel, így nátrium-ciano-bórhidriddel vagy katalitikus, például Raney-nikkel jelenlétében végzett hidrogénezéssel redukáljuk.

A (IV) általános képletű kiindulási anyagot könnyen megkaphatjuk oly módon, hogy egy (Ile) általános képletű vegyületet a szokásos körülmények között egy Hal-A₂-C(=0)CH₂-R₄ (Ilf) általános képletű omega-halogén-ecetsavészterrel kondenzálunk, a (IVa) általános képletű reakcióterméket a szokásos módon, például tercier amin, így trietil-amin jelenlétében diklór-metánban egy reakcióképes oxálsavszármazékkal, például egy Y₃-C(=0)-C(=0)-Y'₃ (IIc) általános képletű vegyülettel kondenzáljuk, a képletben Y₃ és Y'₃ jelentése azonos vagy különböző nukleofil kilépőcsoport és Y₃ előnyösen halogénatom és Y'₃ előnyösen éterezett hidroxilcsoport, így kevés szénatomos alkoxicsoport; a (IVb) általános képletű reakcióterméket a szokásos módon, például salétromsavval és kénsavval nitráljuk, majd azt követően redukáljuk. Ekkor egy (IVc) általános képletű közbenső vegyület képződik, amely a képződése körülményei között in situ végbemenő gyűrúzárással a megfelelő olyan (IV) általános képletű vegyületté alakul, amelyben n értéke 0 és A'₄ jelentése metincsoport.

A (Ile) általános képletű vegyületből például hidrolízissel a megfelelő (Uh) általános képletű vegyületet, illetve redukcióval, például nátrium-tioszulfáttal reagáltatva a megfelelő (Ili) általános képletű vegyületet kapjuk.

Az olyan (IV) általános képletű vegyület előállítására, amelyben A₃ jelentése oxicsoport, A₂ jelentése metiléncsoport, A'₄ jelentése metincsoport és n értéke 0, egy (Ilj) általános képletű vegyületet önmagában ismert módon egy Hal-CH₂-C(=0)-CH₂-R₄ általános képletű omega-halogénecetsav-észterrel (Ilk, Hal = halogénatom) kondenzálhatunk, és a (Ilk) általános képletű reakciótermékból a szokásos módon, például nátrium-hidriddel tetrahidrofuránban, gyűrűbővítés közben a Hal csoportot lehasítjuk, a kapott (Ilm) általános képletű vegyületben a nitrocsoportot a szokásos módon, katalitikus hidrogénezéssel, például Raney-nikkel jelenlétében etanolban aminocsoporttá redukáljuk, és a reakcióterméket a szokásos módon, például tercier amin, így trietil-amin jelenlétében metilén-dikloridban egy reakcióképes oxálsavszármazékkal, például egy Y₃-C(=0)-C(=0)-Y'₃ (IIc) általános képletű vegyülettel kondenzáljuk, a képletben Y₃ és Y'₃ jelentése azonos vagy különböző nukleofil kilépőcsoport és Y₃ előnyösen halogénatom és Y'₃ előnyösen éterezett hidroxilcsoport, így kevés szénatomos alkoxicsoport, amikoris közbenső termékként egy (IVc) általános képletú vegyület képződik, amely a képződésének körülményei között in situ gyűrűzárással olyan (IV) általános képletú vegyületté alakul, amelyben n értéke 0 és A'₄ jelentése metincsoport.

Olyan (IV) általános képletű vegyületeket, amelyekben Αβ jelentése oxicsoport vagy különösen tiocsoport, A₂ jelentése metiléncsoport, A'₄ jelentése metincsoport és n értéke 0, úgy is előállíthatunk, hogy egy (Ilg) általános képletú vegyületben a karbonilcsoportot a szokásos módon, például Lawesson szerint tiokarbonilcsoporttá alakítjuk, a (Uh) általános képletű reakcióterméket egy Hal-CH₂-C00R (Ili; R = kevés szénatomos alkilcsoport) általános képletű halogén-ecetsav-észterrel kondenzáljuk, és a reakció eredményeként kapott (Ilj) általános képletű vegyületet trifenil-foszfinnal kezeljük.

A találmány szerint kapható vegyületeket a szokásos módon más (I) általános képletú vegyületté alakíthatjuk.

így például az olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben R₄ jelentése karboxilcsoport, a megfelelő olyan (I) általános képletű vegyületté észterezhetjük, amelyben R₄ jelentése észterezett karboxilcsoport. Ugyanígy az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben R₄ jelentése adott esetben észterezett karboxilcsoport, a megfelelő olyan (I) általános képletű vegyületté amidálhatjuk, amelyben helyén amidált karboxilcsoport áll. Fordított esetben ^R4 az vegyületeket, amelyekben ^R4 jelentése cianocsoport vagy észterezett vagy amidált karboxilcsoport, a megfelelő vegyületté hidrolizálhatjuk, amelyben R₄ és adott képletű esetben

R₅ jelentése karboxilcsoport. Ezen kívül egy Rg cianocsoportot karbamoilcsoporttá is hidrolizálhatunk.

Az olyan (I) általános képletű vegyületekben, amelyekben Ag tiocsoportot jelent, a tiocsoportot ismert módon, például egy alkalmas peroxivegyülettel, így m-klór

-perbenzoesavval vagy permonoftálsavval szulfinil- vagy szulfonilcsoporttá oxidálhatjuk.

Az Rg és/vagy R₂ helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületben a hidrogénatomot egy hidrogénatomtól eltérő Rg és/vagy R₂ csoporttal helyettesíthetjük.

Kevés szénatomos alkanoilcsoportot a szokásos módon, például egy reakcióképes kevés szénatomos alkánsav származékkal, így egy kevés szénatomos alkánsav-kloriddal vagy kevés szénatomos alkánsavnitrillel alumínium-klorid jelenlétében, kevés szénatomos alkánsavnitril esetében célszerűen bór-triklorid jelenlétében, előnyösen halogénezett szénhidrogénben, célszerűen a forrás hőmérsékletén vezethetünk be.

A kapott sókat önmagában ismert módon a szabad vegyületekké alakíthatjuk, például oly módon, hogy azokat egy bázissal, így egy alkálifém-hidroxiddal, fém-karbonáttal vagy hidrogén-karbonáttal vagy egy másik megnevezett sóképző bázissal illetve savval, így ásványi savval, például hidrogén-kloriddal vagy egy másik megnevezett sóképző savval kezeljük.

A kapott sókat önmagában ismert módon másik sóvá alakítjuk; a savaddíciós sókat például egy megfelelő fémsőval, így egy másik sav nátrium-, bárium- vagy ezüstsójával alkalmas oldószerben reagáltatjuk, amelyben a képződő szervetlen só oldhatatlan, és így a reakcióelegyből kiválik; a bázisos sóból a szabad savat felszabadítjuk, és ismételten sót képzünk.

Az (I) általános képletű vegyületeket, ezen belül sóikat hidrát formájában vagy a kristályosításhoz alkalmazott oldószert magábafoglaló formában is kaphatjuk.

A szabad formában és sóik formájában levő új vegyületek közötti szoros összefüggés miatt az előzőekben és a későbbiekben a szabad vegyületeken és sóikon értelem- és célszerűen adott esetben a megfelelő sókat illetve szabad vegyületeket is értjük.

A kapott diasztereomerelegyeket és racémelegyeket az alkotórészek fizikai-kémiai tulajdonságaiban mutatkozó különbségek alapján tiszta diasztereomerekre illetve racemátokra választhatjuk szét például kromatográfiás úton és/vagy frakcionált kristályosítással.

A kapott racemátokat azután ismert módszerekkel optikailag aktív antipódokra választhatjuk szét például egy optikailag aktív oldószerből történő átkristályosífással, ·

mikroorganizmusok segítségével vagy oly módon, hogy a kapott diasztereomerelegyet illetve racemátot egy optikailag aktív segédvegyület segítségével, például az (I) általános képletű vegyületben levő savas, bázisos vagy funkcionálisan átalakítható csoportnak megfelelően egy optikailag aktív savval, bázissal vagy egy optikailag aktív alkohollal reagáltatjuk, a diasztereomer sókeveréket illetve funkciós származékot, így észtert a diasztereomerekre szétválasztjuk, amelyekből azután a kívánt enantiomert a szokásos módon szabaddá tehetjük. Erre a célra alkalmas bázisok, savak illetve alkoholok például az optikailag aktív alkaloidbázisok, így a sztrichnin, kinchonin vagy brucin, vagy a D- vagy L-(1-fenil-etil)-amin, 3-pipekolin, efedrin, amfetamin és hasonló szintetikusan hozzáférhető bázisok, optikailag aktív karbon- vagy szulfonsavak, így a kínasav vagy a D- vagy L-borkősav, D- vagy L-di(o-toluil)-borkősav, D- vagy L-almasav, D- vagy L-mandulasav vagy D- vagy Lkámforszulfonsav, illetve optikailag aktív alkoholok, mint a borneol vagy a D- vagy L-(1-fenil)-etanol.

A találmány az eljárások olyan megvalósítási formáira is kiterjed, amelyek szerint az eljárás bármely lépésében közbenső termékként kapható vegyületből indulunk ki, és a hiányzó lépéseket elvégezzük, vagy egy kiindulási anyagot só formájában alkalmazunk vagy különösen a reakciókörülmények között állítunk elő.

Az új, speciálisan a találmány szerinti vegyületek előállítására kifejlesztett kiindulási anyagok, különösen azok, amelyek az előnyösként megnevezett (I) általános

- 57 képletű vegyületek előállításához vezető kiindulási anyagok, a vegyületek előállítási eljárása és a vegyületek közbenső termékként való alkalmazása is a jelen találmány tárgyát képezi.

A találmány kiterjed olyan gyógyászati készítményekre, amelyek a találmány szerinti vegyületeket vagy gyógyászatilag alkalmazható sóikat tartalmazzák hatóanyagként, valamint azok előállítására is.

A találmány szerinti gyógyászati készítmények, amelyek a találmány szerinti vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmazható sóját foglalják magukban, melegvérűeknek enterálisan, így orálisan, továbbá rektálisan és parenterálisan adagolhatok, és a farmakológiai hatóanyagot önmagában vagy gyógyászatilag alkalmazható hordozóanyaggal együtt tartalmazzák. A hatóanyag napi adagolása az egyed korától és állapotától valamint az adagolási módtól függ.

Az új gyógyászati készítmények például kb. 10% és kb. 80%, előnyösen kb. 20% és kb. 60% közötti mennyiségű hatóanyagot tartalmaznak. Az enterális illetve parenterális adagolásra alkalmas találmány szerinti gyógyászati készítmények például dózisegység, így drazsé, tabletta, kapszula vagy kúp, továbbá ampulla formájúak. Ezeket önmagában ismert módon, például a szokásos keverési, granulálási, drazsírozási, oldási vagy liofilizálási eljárásokkal állítjuk elő. Orálisan adagolható készítményeket úgy kapunk, hogy a hatóanyagot szilárd hordozóanyaggal kombináljuk, a kapott keveréket adott esetben granuláljuk, és a keveréket illetve granulátumot kívánt vagy szükséges esetben alkalmas segéd58 anyagok hozzáadása után tablettákká vagy drazsémagokká formáljuk.

Alkalmas hordozóanyagok különösen a töltőanyagok, így a cukrok, például a laktóz, szacharóz, mannát vagy szorbit, a cellulózkészítmények és/vagy kalcium-foszfátok, például a trikalcium-foszfát vagy kalcium-hidrogén-foszfát, továbbá a kötőanyagok, így a keményítőcsiríz, amelyhez például kukorica-, búza-, rizs- vagy burgonyakeményítőt használunk, a zselatin, a tragantmézga, a metil-cellulóz és/vagy polivinilpirrolidon, kívánt esetben szétesést elősegítő anyagok, így a fentebb említett keményítők, továbbá a karboxi-metil-keményítő, térhálós polivinilpirrolidon, agar, alginsav vagy sója, így a nátrium-alginát, segédanyagok, elsősorban a folyástszabályzó és kenőanyagok, például a kovasav, talkum, sztearinsav vagy sója, így a magnéziumvagy kalcium-sztearát, és/vagy a polietilénglikol. A drazsémagot megfelelő, adott esetben a gyomorsavnak ellenálló bevonattal látjuk el, amihez többek között tömény cukoroldatokat, amelyek adott esetben arabmézgát, talkumot, polivinilpirrolidont, polietilénglikolt és/vagy titándioxidot tartalmaznak, alkalmas szerves oldószerrel vagy oldószereleggyel készült lakkoldatokat vagy a gyomorsavnak ellenálló bevonatokhoz megfelelő cellulózkészítmények, így acetil-cellulóz-ftálát vagy hidroxi-propil-metil-cellulózftálát oldatait használjuk. A tablettához vagy drazsébevonatokhoz színezőanyagokat vagy festékeket adhatunk azonosítás vagy a különböző hatóanyagdózisok megkülönböztetése céljából.

:

- 59 - .....

További orálisan adagolható gyógyászati készítmények a kemény zselatin kapszulák, valamint a zselatint és egy lágyítót, így glicerint vagy szorbitot tartalmazó zárt lágy zselatin kapszulák. A kemény kapszulák a hatóanyagot granulátum formájában, például töltőanyaggal, így laktózzal, kötőanyaggal, így keményítővel és/vagy síkosítóanyaggal, így talkummal vagy magnézium-sztearáttal és adott esetben stabilizátorokkal együtt tartalmazzák. A lágy kapszulákban a hatóanyag előnyösen megfelelő folyadékkal, így zsíros olajokkal, paraffinolajjal vagy folyékony polietilénglikollal készült oldat vagy szuszpenzió formájában van, amihez stabilizátort is adhatunk.

Rektálisan adagolható gyógyászati készítményként például a kúpok jöhetnek szóba, amelyek a hatóanyag és egy kúpalapanyag kombinációjából állnak. Kúpalapanyagként például természetes és szintetikus trigliceridek, paraffinszénhidrogének, polietilénglikolok vagy magasabb alkanolok megfelelőek. Alkalmazhatunk továbbá zselatin-végbélkapszulákat is, amelyek a hatóanyagot egy alapanyagban tartalmazzák. Alapanyagként például a folyékony trigliceridek, polietilénglikolok vagy paraffinszénhidrogének jöhetnek szóba.

Parenterális adagolásra elsősorban egy vízoldható formában, például vízoldható só formájában levő hatóanyag vizes oldatai, továbbá a hatóanyag szuszpenziói, így a megfelelő olajos injekciós szuszpenziók, amihez alkalmas lipofil oldószereket vagy vivőanyagokat, így zsíros olajokat, például szézámolajat, vagy szintetikus zsírsavésztereket, például etil-oleátot vagy triglicerideket alkalmazunk,

- 60 vagy vizes injekciós szuszpenziók felelnek meg, amelyek viszkozitásnövelő anyagokat, például nátrium-karboxi-metil-celluózt, szorbitot és/vagy dextránt és adott esetben stabilizátorokat tartalmaznak.

A hatóanyag adagolása a melegvérű fajától, korától és egyedi állapotától, valamint az adagolás módjától függ. Normális esetben egy 75 kg testtömegú beteg orálisan adagolt napi dózisa kb. 10 mg és kb. 500 mg között változik.

A következő példák a találmány bemutatására szolgálnak.

A találmány szerinti 4,5-dioxo-2,3,5,6-tetrahidro-4H-l-X3a,6-diazafenalén gyúrűatomjainak számozása az (a) képleten látható.

1. példa

3,3-Dihidro-6H-l-oxa-3a,6-diaza-fenalén-4,5-dión

1,03 g (6,86 mmol) 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-5-il-amint 23 ml (167,7 mmol) dietil-oxalátban oldunk, és 80°C-on és 20xl0² Pa nyomáson 22 órán át forgó bepárlókészülékben forgatunk. A képződött szuszpenziót szűrjük, a maradékot dietil-éterrel mossuk szárítjuk. Ily módon 1,05 g vegyületet kapunk barna kr (200°C-on és 13 Pa nyomáson NMR (dg-DMSO, 300 MHz): 4,03 (t, J = 5,0Hz, 2H,

H (aromás)C(4,6)] ; 7,00-7,05 (széles s, 1H, HN); ¹³C-NMR -N); 63,61 (H₂C-O);

és csökkentett nyomáson 60°C-on (5,14 mmol, 75%) cím szerinti stályok formájában; op.288°C végzett szublimálás után) ;

(t, J = 4,8Hz, 2H, H₂C-N); 4,32 H₂C-O); 6,69-6,77 [m,2H, [m, 1H, H(arom)C(5)];12,02 (dg-DMSO, 74 MHz): 40,35(H

108,08 (HC); 110,66 (HC); 114,06 (C);

I • * · · · · ♦ ·· « · ·

- 61 123,97 (HC); 126,62 (C); 143,88 [C(1)J : 153,29 (C=0); 154,22 (C=0) .

2. példa

Az 1. példában illetve a leírásban ismertetetthez hasonló módon állíthatjuk elő a következő (I) általános képletű vegyületeket is:

8-klór-4,5-dioxo-2,3,5,6 -tetrahidro-4H-1-1ia-3a,6 diaza-fenalén-3-il-ecetsav-etil-észter ;

8-klór-4,5-dioxo-2,3,5,6-tetrahidro-4H-1-tia-3a, 6diaza-fenalén-3-il-ecetsav;

8-klór-4,5-dioxo-2,3,5,6-tetrahidro-4H-1-tia-3a,6 diaza-fenalén-3-il-(N-fenil)-acetamid;

8-klór-6H-l-tia-3a,6-diaza-fenalén-3,4,5-trión;

8-klór-1,4,5 -trioxo-2,3,5,6-tetrahidro-1H,4H-l-tia3a,6-diaza-fenalén-3-il-ecetsav-etil-észter;

8-bróm-1,4,5-trioxo-2,3,5,6-tetrahidro-1H,4H-l-tia3a,6-diaza-fenalén-3-il-ecetsav-etil-észter;

8-klór-1,4,5-trioxo-2,3,5,6-tetrahidro-1H,4H-l-tia3a, 6-diaza-fenalén-3-il-ecetsav;

8-bróm-1,4,5-trioxo-2,3,5,6-tetrahidro-1H,4H-l-tia3a,6-diaza-fenalén-3-il-ecetsav;

8-klór-1,4,5-trioxo-2,3,5,6-tetrahidro-1H,4H-l-tia3a,6-diaza-fenalén-3-il-(N-fenil)-acetamid;

8-bróm-1,4,5-trioxo-2,3,5,6-tetrahidro-lH,4H-l-tia3a,6-diaza-fenalén-3-il- (N-fenil)-acetamid;

4,5-dioxo-2,3,5,6 -tétrahidro-4H-1-oxa-3a,6-diaza- fenalén-3-il-ecetsav-etil-észter;

• ·

4,5-dioxo-2,3,5,6-tetrahidro-4H-1-oxa-3a,6-diaza- fenalén-3-il-ecetsav;

4,5-dioxo-2,3,5,6-tetrahidro-4H-1-oxa-3a,6-diaza- fenalén-3-il-(N-fenil)-acetamid;

8-bróm-4,5-dioxo-2,3,5,6-tetrahidro-4H-1-oxa-3a,6 diaza-fenalén-3-il-ecetsav-etil-észter;

8-bróm-4,5-dioxo-2,3,5,6 -tetrahidro-4H-1-oxa-3a,6 diaza-fenalén-3-il-ecetsav és

8-bróm-4,5-dioxo-2,3,5,6 -tetrahidro-4H-1-oxa-3a,6 diaza-fenalén-3-il-(N-fenil)-acetamid.

3. példa

Az 1. példában illetve a leírásban ismertetetthez hasonló módon állíthatjuk elő a következő (I) általános képletű vegyületeket is:

8-bróm-4,5-dioxo-2,3,5,6-tetrahidro-4H-1-tia-3a,6 diaza-fenalén-2-il-ecetsav-etil-észter;

8-bróm-4,5-dioxo-2,3,5,6-tetrahidro-4H-1-tia-3a,6 diaza-fenalén-2-il-ecetsav;

8-bróm-4,5-dioxo-2,3,5,6 -tetrahidro-4H-1-1ia-3a, 6 diaza-fenalén-2-il-ecetsav-N-fenil-amid;

8-bróm-4,5-dioxo-2,3,5,6-tetrahidro-4H-1-tia-3a, 6 diaza-fenalén-2-il-acetamid;

8-bróm-4,5-dioxo-2,3,5,6 -tetrahidro-4H-1-tia-3a,6 diaza-fenalén-2-il-acetonitril;

8-bróm-2 -(lH-tetrazol-5-il-metil)-2,3-dihidro-6H-1tia-3a,6-diaza-fenalén-4,5-dión.

4. példa

8-Bróm-4,5-dioxo-2,3,5,6 -tétrahidro-4H-1-tia-3a,6-diazafenalén-3-il-ecetsav-etil-észtér

4,58 g (11 mmol) 7-bróm-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-3-il-ecetsav-etil-észtert 12 ml tömény kénsavban oldunk, és -10°C-on 12 ml füstölgő salétromsavval nitrálunk. Az elegyet egy éjszakán át 0°C-on keverjük, majd jeges vízre öntjük, három alkalommal etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist vízzel, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített nátrium-klorid-oldattal mos suk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert lepároljuk.

oldjuk, és az oldatot 0°C-on 140 ml 15%-os, kb.

10%-os sósavval készült TiCl^ oldat, 75 ml víz és 110 ml aceton elegyéhez lassan hozzácsepegtetjük, és 18 órán át

0°C-on keverjük.

fehér csapadékot kiszűrjük, sok vízzel semlegesre mossuk és nagy vákuumban 60°C-on szárítjuk. Ily módon 2,51 g (6,52 mmol, 59%) 8-bróm-4,5-dioxo-2,3,5,6-tetrahidro-4H-1-tia-3a,6-diaza-fenalén-3 -il-ecetsav-etil-

-észter kapunk	bézsszínű	por formájában; 1H-NMR (	cdci3,	300
MHz) :	1,25 (t,	3H); 2,69	(dd,	1H) ;	2,99 (dd, 1H);	3,26	(dd,
1H) ;	3,38 (dd, 1H); 4,11 (q,	2H) ;	5,70 (m, 1H);	7,11	(d,
1H) ;	7,22 (d,	1H); 11,78	(széles s,	1H); 13C-NMR	(CDC13,	75
MHz,	APT): 1	5,2 (CH3);	28,7	(ch2)	; 36,6 (CH2);	48,1	(C) ;
62,2	(CH2);	117,8 (C);	117,9	(CH)	; 121,2 (C) ;	124,0	(C) ;
126,5	(CH) ;	127,9 (C);	155,0	(NC =	Ό); 155,6 (NC	’=O) ; 171,0
(C=O)	; FD-MS:	284, 286	(M+	). Elemanalízis:	C: 43	, 98%

(43,65)

H: 3,72% (3,40); N: 7,13% (7,27). Vékonyréteg- 64 - · .. .

kromatográfia (metilén-diklorid:metanol = 9:1) Rf = 0,53.

A kiindulási anyag előállítását a következőkben ismertetjük.

a) 3,4-Dihidro-2H-benzo[1,4Itiazin-3-il-ecetsav-etil-észter g (34 mmol) (4H-benzo[1,4]tiazin-3-ilidén)-ecetsav-etil-észtert 50 ml etanolban oldunk, és az oldathoz 0,5 ml 0,1%-os etanolos bróm-krezolzöld oldatot és 0,5 ml 5 n etanolos hidrogén-klorid-oldatot adunk. Ezt követően 4 részletben 2,14 g (34 mmol) nátrium-ciano-bór-hidridet adagolunk az oldathoz szobahőmérsékleten, és a reakcióelegyet etanolos hidrogén-klorid hozzácsepegtetésével savasan tartjuk. Az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert szobahőmérsékleten forgó készülékben lepároljuk, a maradékot etil-acetátban felvesszük és vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk, majd szilikagél oszlopon tisztítjuk, eluálószerként petroléter és etilacetát 8:2 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 6,1 g (25,6 mmol, 75%) (3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-3-il)-

-ecetsav-etil-észtert	különítünk	el	sárga olaj	alakjában;
1H-NMR (CDC13,	200 MHz):	1,28 (t,	3H)	; 2,	51-2,89	(m,	3H) ;
3,05 (dd, 1H) ;	4,07	(m,	1H); 4,17	(q,	2H)	; 4,60	(széles s,
1H, NH); 6,48	(dd,	1H) ;	6,62 (m,	1H)	; 6,	85-7,02	(m,	2H) ;
13c-nmr (cdci3,	50 MHz):	15,3; 31,	4; 4	1,6;	48,4;	61,8;	116,7
(2x); 119,1; 126,9;	128,	6; 142,1;	172	,8;	FD-MS:	237	(M+) .

0,24.

Vékonyréteg-kromatográfia: (petroléter: etil-acetát= 9:1) Rf

b) 7-Bróm-3,4-dihidro-2H-benzo [1,4]tiazin-3-il-ecetsav-etilészter

4,9 g (20,6 mmol) (3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-3-il)-ecetsav-etil-észtert 45 ml dimetil-formamidban 0°C-on

3,7 g (20,6 mmol) N-bróm-szukcinimid 45 ml dimetil-formamiddal készült oldatához csepegtetünk, az elegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük, majd nagy vákuumban 50°C-on az oldószert lepároljuk. A visszamaradó olajat metilén-dikloridban felvesszük, vízzel és telített nátriumklorid-oldattal mossuk, a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk és szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként petroléter és etil-acetát 9:1 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 6,3 g (97%) 7-bróm-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-3-il-ecetsav-etil-észtert különítünk

el	sárga olaj	alakjában; 1H-NMR (CDC13, 300	MHz) : 1,2 8	(t,
3H)	; 2,54-2,84	(m, 3H); 3,00	(dd, 1H); 4,06	(m, 1H) ;	4,18
(q.	2H); 4,68	(széles s, 1H,	NH); 6,36 (d,	1H); 6,97	(dd,
1H)	; 7,11 (d,	1H); 13C-NMR	(CDC13, 75 MHz	): 15,2;	31,1;

41,5; 48,3; 61,9; 110,3; 117,9; 118,4; 129,6; 130,6; 141,1;

172,7; FD-MS: 315, 317 (M⁺) . Vékonyréteg-kromatográfia:

(petroléter: etil-acetát = 9:1) Rf = 0,09.

c) 2-[7-Bróm-3-(etoxi-karbonil-metil)-2,3-dihidro-benzo- [1,4]tiazin-4-il]-2-oxo-ecetsav-etil-észter

6,66 g (21,06 mmol) (7-bróm-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-3-il-ecetsav-etil-észter és 5,9 ml (42,12 mmol) trietil-amin 5 ml metilén-dikloriddal készült elegyéhez

0°C-on argon alatt 2,8 ml (25,27 mmol) oxálsav-monoetilészter-kloridot adunk. Az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 40 ml metilén-dikloriddal hígítjuk, és telített nátrium-klorid-oldattal, 2 n sósavval, vízzel és ismét telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk, és szilikagélen (petroléter:etil-acetát = 17:3) kromatografáljuk. Ily módon 8,1 g (19,5 mmol, 96,4%) [7-bróm-3-(etoxi-karbonil-metil)-2,3-dihidro-benzo[1,4]tiazin-4-il] -oxoecetsav-etil-észtert különítünk el sárgás-narancs színú olaj formájában: ¹H-NMR (CDC1₃, 200 MHz): feltehetően rotamerek keveréke; 1,10-1,30 (2xt, 3H); 2,55 (dbr, 2H); 3,00 (ddbr, 1H); 3,49 (ddbr, 1H); 4,02-4,18 (q, m, 4H); 5,49 (m, 1H);

6,89 (d, 1H); 7,18 (dd, 1H); 7,40 (d, 1H). FD-MS: 415, 417 (M⁺). Vékonyréteg-kromatográfia; (petroléter-etil-acetát 7:3) R_f = 0,28.

5. példa

8-Bróm-4,5-dioxo-2,3,5,6 -tetrahidro-4H-1-tia-3a,6-diazafenalén-3-il-ecetsav

4,1 g (10,64 mmol) 8-bróm-4,5-dioxo-2,3,5,6-tetrahidro-4H-l-tia-3a,6-diaza-fenalén-3-il-ecetsav-etil-észtert 180 ml metanolban szobahőmérsékleten 26,6 ml 2 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal 4 órán át keverünk, majd az elegyet 48 ml 2 n sósavval megsavanyítjuk. A kivált csapadékot kiszűrjük, sok vízzel semlegesre mossuk és nagy vákuumban 60°C-on szárítjuk. Ily módon 3,62 g (10,12 mmol, 95%) 8-bróm-4,5-

-dioxo-2,3,5,6 -tetrahidro-4H-1-tia-3a,6-diaza-fenalén-3-il»

ecetsavat kapunk fehér por alakjában; op. >300°C; 1H-NMR
(d6-DMSO, 300	MHz) : 2,55 (dd, 1H) ; 2,76	(dd, 1H)	; 3,27 (m,
2H) ; 5	,48 (m,	1H) ; 7,06 (d, 1H) ; 7,22 (d,	1H); 12	,11 (széles
s, 1H)	; 12,59	(széles s, 1H); 13C-NMR (CDC13, 75	MHz, APT):
28,0	(CH2);	36,5 (CH2); 46,9 (C); 62,2	(CH2);	115,6 (C);
115,7	(CH) ;	121,6 (C); 123,4 (C); 124,1	(CH) ;	129,0 (C) ;
154,1	(NC=O);	154,9 (NC=O); 172,4 (C=O)	; FD-MS:	356, 358
(M+) .	Elemanalízis: C: 40,69% (40,32); H	: 2,67%	(2,54); N:
7,88%	(7,84) .

. példa

8-Bróm-4,5-dioxo-2,3,5,6-tetrahidro-4H-l-tia-3a,6-diazafenalén-3-il-ecetsav-nátriumsó

200 mg (560 mmol) 8-bróm-4,5-dioxo-2,3,5,6-tetrahidro4H-l-tia-3a,6-diaza-fenalén-3-il-ecetsav 40 ml vízzel készült szuszpenziójához 5,6 ml 0,1 n nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk. Az elegyet 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd szűrjük és liofilizáljuk.

7, példa

8-Bróm-4,5-dioxo-2,3,5,6-tetrahidro-4H-l-tia-3a,6-diazafenalén-3 -il-ecetsav-káliumsó

Az előállítás a 6. példában leírttal analóg módon történik.

8. példa

8-Bróm-4,5-dioxo-2,3,5,6 -tetrahidro-4H-l-tia-3a,6-diaza- fenalén-3-il-ecetsav-trietil-ammónium-só t

200 mg (560 mmol) 8-bróm-4,5-dioxo-2,3,5,6-tetrahidro-4H-l-tia-3a,6-diaza-fenalén-3-il-ecetsav 40 ml 1 n trietilammónium-hidrogén-karbonát-oldattal készült szuszpenzióját 1 órán át 60°C-on melegítjük, majd szűrjük, forgó bepárló készülékben nagy vákuumban bepároljuk, és 8 ml vízből liofilizáljuk.

9. példa

-(8-Bróm-4,5-dioxo-2,3,5,6 -tetrahidro-4H-1-tia-3a, 6-diazafenalén-3-il)-N-fenil-acetamid

714,4 mg (2 mmol) 8-bróm-4,5-dioxo-2,3,5,6-tetrahidro-4H-l-tia-3a,6-diaza-fenalén-3-il-ecetsav, 540,5 mg (4 mmol)

1-hidroxi-benzotriazol és 766,8 mg (4 mmol) N-etil-N'-[3 -(dimetil-amino)-propil]-karbodiimid-hidroklorid (EDC) 10 ml dimetil-formamiddal készült oldatához szobahőmérsékleten, argon alatt 274 μΐ (3 mmol) anilint adunk, és az elegyet 24 órán át keverjük. Ezután jégre öntjük, a csapadékot kiszűrjük, sok vízzel mossuk és nagy vákuumban 60°C-on szárítjuk. Ily módon 741,5 mg (1,72 mmol, 86%)

-(8-bróm-4,5-dioxo-2,3,5,6 -tetrahidro-4H-l-tia-3a,6-diaza fenalén-3-il)-N-fenil-acetamidot kapunk bézsszínú por alakjában; op: 285-290°C; ¹H-NMR (d₆-DMSO, 200 MHz): 2,62 (dd, 1H); 2,90 (dd, 1H); 3,30 (m, 2H); 5,68 (m, 1H); 7,06 (m, 2H); 7,30 (m, 3H); 7,55 (m, 2H); 10,00 (széles s, 1H);

12,10 (széles S, 1H); EI-MS: 433, 431 (M⁺); 313, 311; 299, 297. Elemanalízis: 0,41% víztartalom; C: 50,00% (49,80); H:

3,35% (3,30) ; N: 9,49% (9,68) .

·· ···< ··«£ ·*·« ·* t *» * * . példa

A 9. példában leírthoz hasonló módon állíthatjuk elő a következő amidokat a kapcsolási reakcióban a megfelelő szabad aminokat alkalmazva partnerként.

-(8-Bróm-4,5-dioxo-2,3,5,6 -tetrahidro-4H-1-1ia-3a,6-diazafenalén-3-il)-N-metil-N-fenil-acetamid

Op. 148-152°C; ¹H-NMR (dg-DMSO, 200 MHz): 2,27-2,85 (m, kb. 2H) ; 3,10-3,40 (m, kb. 2H); 3,18 (s, 3H); 5,55 (m, 1H); 7,00-7,48 (m, 7H); 12,05 (széles s, 1H); FD-MS: 445, 447 (M⁺). Elemanalízis: C: 49,69% (51,13); H: 3,78% (3,61); N: 10,43% (9,41).

- (8-Bróm-4,5-dioxo-2,3,5,6-tetrahidro-4H-1-tia-3a,6-diazafenalén-3-il)-N-(tiazol-2-il)-acetamid

Hozam: 92%; op: 260-262°C; ¹H-NMR (dg-DMSO, 300 MHz):

2,72 (dd, 1H); 3,05 (dd, 1H); 3,27 (s, 2H); 5,67 (m, 1H) ;

7,09 (d, 1H); 7,22 (d, 1H); 7,28 (d, 1H); 7,46 (d, 1H);

12,14 (széles s, 1H); 12,26 (széles s, 1H); FAB-MS: 439, 414 (M⁺) . Elemanalízis: C: 39,03% (41,01); H: 3,19% (2,52); N: 12,00% (12,75) .

2-(8-Bróm-4,5-dioxo-2,3,5,6-tetrahidro-4H-l-tia-3a,6-diaza-

fenalén-3-	il)-N-(ciklooropil-metil)	-acetamid
Hozam	: 82%; op. 250-253°C; 1H	-NMR	(dg-DMSO,	300	MHz)
0,12-0,14	(m, 2H); 0,36-0,40 (m,	2H) ;	0,84-0,89	(m,	1H)
2,35-2,68	(m, 2H); 2,89-2,95 (m,	2H) ;	3,19-3,29	(m,	2H)

5,55 (m, 1H); 7,07 (d, 1H); 7,25 (d, 1H); 8,04-8,08 (m, 1H);

12,11 (széles s, IH) ; FD-MS: 409, 411 (M⁺). Elemanalízis.· C:

45,19% (46,84); H: 4,00% (3,93); N: 9,78% (10,24).

2-(8-Bróm-4,5-dioxo-2,3,5,6-tetrahidro-4H-l-tia-3a,6-diaza- fenalén-3-il)-N-ciklopropil-acetamid (dg-DMSO,

300

Hozam:

60%; op. 180-185°C; ¹H-NMR

0,34-0,39	(m,	2H)	; 0,55-0,61 (m, 2H); 0,84-0,89	(m,	IH) ;
2,29-2,61	(m,	kb.	3H) ;	3,20 (széles s, 2H); 5,53	(m,	IH) ;
7,07 (d,	IH) ;	7,24	(d,	IH); 8,04 (d, IH); 12,01	(széles	S,

IH); FD-MS: 395, 397 (M⁺).

2-[2-(8-Bróm-4,5-dioxo-2,3,5,6-tetrahidro-4H-l-tia-3a,6-diaza-fenalén-3-il) -acetil-amino] -3,3-dimetil - va~i sav-tere-butil-észter

Hozam: 96%; op. 149-154°C; ¹H-NMR (dg-DMSO, 300 MHz):

0,92 (d, 9H); 1,40 (d, 9H); 2,80-2,92 (m, IH); 3,13-3,20 (m, 2H) ; 4,01 (dd, IH) ; 5,55 (m, IH) ; 7,07 (m, IH) ; 7,26 (m, IH); 8,08 (dd, IH); 12,09 (széles s, IH); FAB-MS: 527, 529 (M⁺+l); 492, 494 (M-tBu). Elemanalízis: C: 50,19% (49,32);

H: 3,35% (5,36); N: 7,36% (7,98). Vékonyréteg-kromatográfia: (metilén-diklorid:metanol = 9:1) Rg = 0,26.

N-(Adamantán-l-il)-2-(8-bróm-4,5-dioxo-2,3,5,6-tetrahidro-4H-l-tia-3a,6-diaza-fenalén-3-il)-acetamid

Op. 210-215°C; FD-MS: 489, 491 (M⁺). Elemanalízis: C: 53,51% (53,88); H: 5,77% (4,93); N: 10,00% (8,57).

f ,

2- (8-Bróm-4,5-dioxo-2,3,5,6-tetrahidro-4H-1-tia-3a,6-diaza-fenalén-3- il)-N,N-dibutil-acetamid

	Hozam:	77%; 1H-NMR	(dg-DMSO, 300	MHz) :	0,81-0,91	(m,
6H) ;	1,17-1	,27 (m, 4H);	1,39-1,43	(m,	4H) ;	2,44-2,86	(m,
2H) ;	3,15-3,	30 (m, 6H); 5	,50 (m, IH)	; 7	,08 (m,	IH); 7,25	(m,
IH) ;	12,13	(széles s,	IH); FAB-	MS :	468 ,	470 (M+	+ 1) -

Elemanalízis: C: 50,67% (51,28); H: 5,44% (5,59); N: 9,07% (8,97) .

2-(8-Bróm-4,5-dioxo-2,3,5,6 -tetrahidro-4H-l-tia-3a,6-diazafenalén-3-il)-N-(2-oxo-azepán-3-il)-acetamid

Hozam: 45%; op. 305-307°C; ¹H-NMR (dg-DMSO, 300 MHz):

1,17-1,89 (m,	6H)	; 2,18-3,30	(m,	6H); 4,38 (m, IH);	5,53 (m,
IH) ; 7,07 (m,	IH)	; 7,25 (m,	IH) ;	7,77 (m, IH); 7,97	(m, IH) ;
12,11 (széles	s,	IH); FAB-MS	: 467	, 469 (M++l). Elemanalízis:

C: 50,26% (50,67); H: 4,62% (4,48); N: 9,86% (9,33).

N-Allil-2-(8-bróm-4,5-dioxo-2,3,5,6 -tetrahidro-4H-1-tia-3a,6-diaza-fenalén-3-il)-acetamid

Hozam: 49%; op. 150-153°C; ¹H-NMR (dg-DMSO, 300 MHz) :

2,42 (dd,	IH); 2,58 (dd, IH); 3,	, 21	(d, 2H); 3,	69	(m, 2H);
5,03-5,15	(m, 2H); 5,56 (m,	IH) ;	5,	74-5,84 (m,	IH)	; 7,07 (m,
IH); 7,24	(m, IH); 7,77 (m,	IH) ;	8,	16 (t, IH);	12,	11 (széles
S, IH) ;	EI-MS: 395, 397	(M+)		Elemanalízis		C: 44,83%
(45,47); H	: 3,69% (3,56); N:	: 10,33%	(10,60) .

8-Bróm-3-Γ2-(2,3-dihidro-indol-1-il)-2-oxo-etill -2,3-dihidro-6H-l-tia-3a,6-diazafenalén-4,5-dión

Hozam: 99% (bézsszínú kristályok); op. 270-273°C; ^HNMR (dg-DMSO, 300 MHz): 3,00-3,62 (m, kb. 6H); 4,02 (d, 2H) ; 5,64 (m, 1H); 7,00 7,28 (m, 5H); 8,08 (d, 1H); 12,15 (széles s, 1H); FD-MS: 457, 459 (M⁺). Elemanalízis: C: 51,20% (52,41); H: 4,18% (3,52); N: 10,20% (9,71).

8-Bróm-3 -[2-oxo-2 -(piperidin-1-il) -etil] -2,3-dihidro-6H-1-tia-3a,6-diaza-fenalén-4,5-dión

Hozam: 89% (bézsszínű kristályok); op. 170-172°C; ^HNMR (dg-DMSO, 300 MHz): 1,40-1,60 (m, 8H); 2,30-3,60 (m,

6H); 5,52 (m, 1H); 7,07 (d, 1H); 7,24 (d, 1H); 12,10 (széles s, 1H); FD-MS: 423, 425 (M⁺). Elemanalízis: C: 47,60% (48,12); H: 4,36% (4,28); N: 9,80% (9,90).

8-Bróm-3-[2-(2-metil-aziridin-l-il)-2-oxo-etil] -2,3-

-dihidro-	6H-l-tia-3a,6-diaza-fenalén-4,5-dión
1H-NMR (dg-DMSO, 300 MHz): 1,08 (m, 3H);	2,62 (m,	2H) ;
3,21-3,72	(m, kb. 5H); 3,90-4,41 (m, 1H); 5,57	(m, 1H) ;	7,07
(d, 1H) ;	7,24 (d, 1H); 12,10 (széles s, 1H);	FAB-MS:	395,
397 (M+).	Elemanalízis: C: 43,81% (45,47); H:	3,77% (3,56);
N: 11,66%	(11,60).

2-(8-Bróm-4,5-dioxo-2,3,5,6 -tetrahidro-4H-1-tia-3a,6-diazafenalén-3-il)-N-(2,2-dimetoxi-etil)-acetamid

Hozam: 69% (bézsszínű kristályok); op. 190-192°C; ¹HNMR (dg-DMSO, 300 MHz): 2,28-2,72 (m, 2H); 3,10-3,20 (m, 4H); 3,21 (2 X S, 6H); 4,32 (t, 1H); 5,58 (m, 1H); 7,07 (d, 1H); 7,24 (d, 1H); 8,09 (t, 1H); 12,10 (széles s, 1H); FD73

MS: 443, 445 (M⁺). Elemanalízis: C: 41,74% (43,25); H: 4,06% (4,08) ; N: 9,10% (9,46) .

4-[2-(8-Bróm-4,5-dioxo-2,3,5,6-tetrahidro-4H-l-tia-3a,6-diaza-fenalén-3-il)-acetil-aminol -benzoesav-metil-észter

Hozam: 59% (bézsszínű kristályok); op. 145-147°C;

NMR (dg-DMSO, 300 MHz): 2,60-2,95 (m, 2H); 3,80 (s, 3H); 5,68 (m, 1H); 7,07 (d, 1H); 7,23 (d, 1H); 7,70 (d, 2H); 7,91 (d, 2H); 10,20 (s, 1H); 12,10 (széles S, 1H); FD-MS: 489, 491(M

2-(8-Bróm-4,5-dioxo-2,3,5,6 -tetrahidro-4H-1-1ia-3a,6-diazafenalén-3-il)-N-(5,6,7,8 -tetrahidronaftalin-3-il)-acetamid

Hozam: 97% (bézsszínú kristályok); op. 323-325°C;

NMR (dg-DMSO, 300 MHz): 1,62-1,73 (m, 4H); 2,60-2,95(m,

6H); 3,22 (m, 2H); 5,65 (m, 1H); 6,90-7,30 (m, 5H); 9,25 (s, 1H); 12,15 (széles S, 1H); FD-MS: 485, 487 (M⁺). Elemanalízis: C: 54,28% (54,33); H: 4,18% (4,14); N: 9,51% (8,64) .

-(8-Bróm-4,5-dioxo-2,3,5,6-tetrahidro-4H-1-tia-3a,6-diazafenalén-3-il)-N-(furán-2-il-metil)-acetamid

Hozam: 82% (bézsszínű kristályok); op. 202-203°C;

NMR (dg-DMSO, 300 MHz): 2,20-2,71 (m, 2H); 3,21 (m,2H);

4,23 (m, 2H); 5,68 (m, 1H); 6,22 (d, 1H); 6,39 (d, 1H); 7,07 (d, 1H); 7,22 (d, 1H); 7,58 (d, 1H); 8,48 (t, 1H);12,10 (széles s, 1H); FD-MS: 435, 437 (M⁺). Elemanalízis: C:

46,31% (46,80); H: 3,33% (3,23); N: 9,66% (9,63).

- (8-Bróm-4,5-dioxo-2,3,5,6 -tetrahidro-4H-l-tia-3a,6-diazafenalén-3-il)-N-(2-metoxi-etil)-acetamid

Hozam: 38% (bézsszínű kristályok); op. 135-137°C; ^-H-

NMR	(dg-DMSO, 300 MHz):	2,20-2,	71	(m, 2H	); 3,21 (m,	6H) ;
3,23	(s, 3H); 5,68 (m, 1H	); 7,07	(d,	1H) ;	7,22 (d, 1H)	; 8,08
(m,	1H); 12,12 (széles	s, 1H)	f	FD-MS:	413, 415	(M+) ;
Elemanalízis: C: 42,96% (	43,49);	H:	3,92%	(3,89); N:	10,01%
(10,14).

11. példa

1- Γ2-(8-Bróm-4,5-dioxo-2,3,5,6 -tetrahidro-4H-1-tia-3a,6-diaza-fenalén-3-il)-acetil-amino]-ciklopropánkarbonsav-metil-észter

259,6 mg (727 mmol) 8-bróm-4,5-dioxo-2,3,5,6-tetrahidro-4H-l-tia-3a,6-diaza-fenalén-3-il-ecetsav, 196,4 mg (1454 mmol) 1-hidroxi-benzotriazol, 279 mg (1454 mmol) N-etil-N'- [3 -(dimetil-amino) -propil]-karbodiimid-hidroklorid (EDC) és 153 μΐ (1090 mmol) trietil-amin 10 ml dimetil-formamiddal készült oldatához szobahőmérsékleten, argon alatt 165,2 mg (1090 mmol) 1-amino-ciklopropán-l-karbonsav-metil-észterhidrokloridot adunk, és az elegyet 48 órán át keverjük. Ezután megsavanyított jeges vízbe öntjük, a kivált csapadékot kiszűrjük, sok vízzel mossuk és nagy vákuumban 60°C-on szárítjuk. Ily módon 220,3 mg (485 mmol, 67%) 1- [2(8-bróm-4,5-dioxo-2,3,5,6-tetrahidro-4H-l-tia-3a,6-diaza-fenalén-3-il)-acetil-amino]-ciklopropán-karbonsav-metil-észtert kapunk bézsszínű por formájában; op. 186-188°C; ^H-NMR (dg-DMSO, 300 MHz): 1,02 (m, 2H); 1,34 (m, 2H); 2,37-2,59

(m, kb .	3H); 3,21 (széles s,	2H); 3,58	(s, 3H);	5,54 (m,
1H); 7,07	(m, 1H) ; 7,24 (m,	1H)	; 8,65 (s,	1H); 12,	,11 (széles
S, 1H);	FAB-MS: 454, 456	(M+	). Elemanalízis:	C: 44,95%
(44,23) ;	H: 3,82% (3,55); N:	; 9,	24% (9,25)

12. példa

A 11. példában leírthoz hasonló módon állíthatjuk elő a következő amidokat a kapcsolási reakcióban a megfelelő szabad aminokat alkalmazva partnerként.

N-(Adamantán-2 -il)-2 -(8-bróm-4,5-dioxo-2,3,5,6 -tetrahidro-4H-l-tia-3a,6-diaza-fenalén-3-il)-acetamid

Hozam: 91%; op. 183-185°C; ¹H-NMR (dg-DMSO, 300 MHz): 1,40-2,00 (m, kb. 15H); 2,74 (m, 1H); 3,19 (m, 2H); 3,82 (m, 1H); 5,57 (m, 1H); 7,07 (d, 1H); 7,26 (d, 1H); 7,84 (d, 1H) ; 12,10 (széles s, 1H); FAB-MS: 490, 492 (M⁺+l). Elemanalízis: C: 53,58% (53,88); H: 5,08% (4,93); N: 8,67% (8,57).

N-(Biciklo Γ2.2.1]hept-2-il)-2-(8-bróm-4,5-dioxo-2,3,5,6-tetrahidro-4H-l-tia-3a,6-diaza-fenalén-3-il)-acetamid

	Hozam: 88%; op.	215-222°C;	1H-NMR	(dg-DMSO,	300	MHz) :
0,8-	1,8 (m, kb. 7H);	2,00-2,40	(m, kb.	3H); 2,65	(m,	1H) ;
3,16	(m, 2H); 3,87 (m,	1H); 5,54	(m, 1H)	; 7,07 (d,	1H)	; 7,25
(d,	1H); 7,91 (m, 1H)	; 12,10 (széles s,	1H); FAB	-MS :	450,
452	(M++l). Elemanalízis: C:	45,56%	(46,26) ;	H:	4,26%

(4,10); N: 11,88% (11,99).

2-(8-Bróm-4,5-dioxo-2,3,5,6-tetrahidro-4H-l-tia-3a,6-diazafenalén-3-il)-N-(terc-butoxi)-acetamid

Hozam: 29%; op. 175-180°C; ¹H-NMR (dg-DMSO, 300 MHz):

1,14 (s, 9H); 2,25-3,40 (m, 4H); 5,55 (m, 1H); 7,07 (m, 1H) ; 7,27 (m, 1H) ; 10,45 (széles s, 1H) ; 12,11 (széles s, 1H) ; FAB-MS: 428, 430 (M⁺+l).

N-(Benzil-oxi)-2 -(8-bróm-4,5-dioxo-2,3,5,6 -tetrahidro-4H-1-tia-3a,6-diaza-fenalén-3-il)-acetamid

Hozam		93%;	op. 140-148°C;	1H-NMR (dg-DMSO, 300	MHz) :
2,28-2,45	(m,	2H)	; 3,12-3,23 (m,	2H); 4,77 (q, 2H); 5,	55 (m,
1H); 7,07	(m,	1H)	; 7,24 (m, 1H);	7,38 (széles s, 5H) ;	11,14
(széles s		1H) ;	12,12 (széles	s, 1H); FAB-MS: 462	, 464

(M⁺+l). Elemanalízis: C: 49,14% (49,36); H: 3,77% (3,49); N: 9,72% (9,09) .

-(8-Bróm-4,5-dioxo-2,3,5,6 -tetrahidro-4H-1-tia-3a,6-diazafenalén-3-il)-N-(prop-2-inil)-acetamid

Hozam: 73%; op. 181-182°C; ¹H-NMR (dg-DMSO, 300 MHz) :

2,40 (d, 1H); 2,68 (dd, 1H); 3,13 (s, 1H); 3,20 (d, 2H);

3,85 (m, 2H);	5,	54 (m, 1H);	7,07	(m, 1H); 7,24	(m, 1H); 8,46
(m, 1H); 12,	, 11	(széles s,	1H) ;	FAB-MS: 394,	396 (M++l).
Elemanalízis:	C:	44,92% (45,	. 70) ;	H: 3,33% (3,07)	; N: 10,43%

(10,66) .

-[2 -(8-Bróm-4,5-dioxo-2,3,5,6 -tetrahidro-4H-1-1ia-3a,6 -diaza-fenalén-3-il)-acetil·-amino]-malonsav-dimetil-észter

Hozam: 51% (bézsszínű kristályok); op. 143-145°C; ^H• ·

NMR (dg-DMSO,

300 MHz):

2,38 (m, 1H); 2,80 (m,

1H); 3,20 (m,

2H) ;

7,24

485 , (3,

3,72	(s, 6H); 5,17 (d, 1
(m,	1H) ; 9	,01 (t,	1H) ;
487	(M+) .	Elemanalízis
) ; N:	8,64%	(8,64) .

12,11 (széles s, ; 5,57 (m, 1H) ;

7,07 (m, 1H);

1H); FD-MS:

C: 40,68% (41,99); H: 3,47%

-(8-Bróm-4,5-dioxo-2,3,5,6 -tetrahidro-4H-1-tia-3a,6-diazafenalén-3-il)-N-(ciano-metil)-acetamid

Hozam: 54% (bézsszínű kristályok); op. 212-214°C; ^HNMR (dg-DMSO, 300 MHz): 2,40-2,50 (m, 1H); 2,70 (m, 1H) ; 3,20 (m, 2H); 3,72 (s, 6H); 4,13 (d, 1H); 5,57 (m, 1H); 7,07 (m, 1H) ; 7,24 (m, 1H) ; 8,75 (t, 1H) ; 12,11 (széles s, 1H) ; FD-MS: 394, 396 (M⁺).

-[2 -(8-Bróm-4,5-dioxo-2,3,5,6 -tetrahidro-4H-1-1ia-3a,6 -diaza-fenalén-3-il)-acetil-amino]-prooionsav-metil-észter

Hozam: 43% (barna kristályok); op. 240-242°C; ¹H-NMR (dg-DMSO, 300 MHz): 2,25-2,75 (m, kb. 4H); 3,18 (m, 2H); 3, 28 (t, 2H); 3,60 (s, 3H); 5,57 (m, 1H); 7,07 (m, 1H); 7,23 (m, 1H); 8,13 (t, 1H); 12,11 (széles s, 1H); FD-MS: 441, 443 (M⁺) .

N-(Allil-oxi)-2-(8-bróm-4,5-dioxo-2,3,5,6 -tetrahidro-4H-l-tia-3a,6-diaza-fenalén-3-il)-acetamid

Hozam: 77% (bézsszínú kristályok); op. 162-165°C; ¹H-

NMR (dg-DMSO, 300 MHz): 2,23-2,40 (m, 2H) ;	3,18	(m,	2H) ;
4,23 (m, 2H); 5,25 (2xd, 2H); 5,57 (m, 1H);	5, 90	(m,	1H) ;

7,07 (m, 1H); 7,24 (m, 1H); 11,09 (széles s, 1H); 12,11 (széles s, 1H); FD-MS: 411, 413 (M⁺+l). Elemanalízis: C:

43,53% (43,70); H: 3,72% (3,42); N: 10,47% (10,19).

2-(8-Bróm-4,5-dioxo-2,3,5,6 -tetrahidro-4H-1-1ia-3a,6-diazafenalén-3-il)-N-metoxi-acetamid

Hozam: 90% (bézsszínű kristályok; op. 182-185°C; ¹H-NMR (dg-DMSO, 300 MHz): 2,23-2,40 (m, 2H); 3,19 (m, 2H); 3,58

(s, 3H); 5,57 (m, 1H); 5,90 (m, 1H);	7,07 (m, 1H); 7,24 (m,
1H) ;	11,14	(széles s, 1H); 12,10	(széles s, 1H);	FD-MS:
385,	387	(M+). Elemanalízis: C: 39,	,03% (40,43); H:	3,50%
(3,13)	; N:	10,24% (10,88) .

13. példa

2- [2-(8-Bróm-4,5-dioxo-2,3,5,6 -tetrahidro-4H-1-tia-3a,6-diaza-fenalén-3-il)-acetil-amino]-benzoesav-metil-észtér

754,5 mg (2,11 mmol) 8-bróm-4,5-dioxo-2,3,5,6 -tetrahidro-4H-l-tia-3a,6-diaza-fenalén-3-il-ecetsav, 590,6 mg (2,32 mmol) N,N-bisz(2-oxo-3-oxazolidinil)-foszfinsavklorid (BOP-C1), 705,3 μΐ trietil-amin és 300,5 pl antranilsav-metil-észter 10 ml dimetil-formamiddal készült oldatát argon alatt 3 órán át 60°C-on melegítjük, majd 590,6 mg (2,32 mmol) BOP-Cl-t [azaz bisz(2-oxo-3-oxazolidinil)-foszfinsav-kloridot] és 705,3 pl trietil-amint adunk az elegyhez, amelyet további 2 órán át 60°C-on melegítünk, és azt követően 15 órán át szobahőmérsékleten keverünk. Ezután megsavanyított jeges vízhez adjuk, a kivált csapadékot kiszűrjük, sok vízzel semlegesre mossuk és nagy vákuumban 60°C-on szárítjuk. Ily módon 987,2 mg (2,01 mmol, 95%)

-[2 - (8-bróm-4,5-dioxo-2,3,5,6 -tetrahidro-4H-1-tia-3a,6 -diaza-fenalén-3-il)-acetil-amino]-benzoesav-metil-észtert kapunk bézsszínű por alakjában; op. 165-175°C; ¹H-NMR (dgDMSO, 300 MHz): 2,72-2,97 (m, 2H); 3,24-3,33 (m, 2H); 3,83

(s,	3H)	; 5,63	(m, 1H); 7,09	(d,	1H) ;	7,22	(t, 1H); 7,28 (d,
1H)	; 7,	61 (t,	1H); 7,89 (d,	1H) ;	: 8,12	(d,	1H); 10,58	(széles
s,	1H)	; 12,	.13 (széles s,	1H) ;	: FAB-	MS :	490, 492	(M++l).
Elemanalízis:	C: 46,98% (48,99)	; H:	3,51	% (3,29); N:	8,70%

(8,57) .

14. példa

-Γ2-(8-Bróm-4,5-dioxo-2,3,5,6-tetrahidro-4H-l-tia-3a,6-diaza-fenalén-3-il)-acetil-amino]-but-2-én-sav-metil-észter

A 13. példában leírthoz hasonló módon állíthatjuk elő.

Hozam: 47% (bézsszínű por); op. 160-167°C; FD-MS: 453455 (M⁺). Elemanalízis: C: 45,38% (44,95); H: 3,80% (3,55);

N: 9,35% (9,25) .

15. példa

-[2 -(8-Bróm-4,5-dioxo-2,3,5,6 -tetrahidro-4H-1-tia-3a,6 -diaza-fenalén-3-il)-acetil-amino]-benzoesav

149 mg (303,9 mmol) 2 -[2 -(8-bróm-4,5-dioxo-2,3,5,6-tetrahidro-4H-l-tia-3a,6-diaza-fenalén-3-il)-acetil-amino] benzoesav-metil-észter 80 ml metanollal készült szuszpenziójához 5 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk, és az elegyet

4,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 8 ml 2 n sósavat adunk az elegyhez, a metanolt forgó készülékben lepároljuk, a keletkezett csapadékot kiszűrjük, sok vízzel semlegesre mossuk és nagy vákuumban 60°C-on szárítjuk. Ily módon 105 mg (220 mmol, 73%) 2 -[2 -(8-bróm-4,5-dioxo-2,3,5,6-tetrahidro-4H-l-tia-3a,6-diaza-fenalén-3-il)-acetil-amino]-benzoesavat kapunk bézsszínű por alakjában; op. 205-212°C; ¹H-NMR (dg-DMSO, 300 MHz): 2,72-2,97 (m, 2H) ; 3,23-3,33 (m,

2H); 5,63 (m,	1H); 7,09 (d, 1H);	7,17	(t,	1H); 7,27 (d, 1H);
7,60 (t, 1H)	; 7,86 (d, 1H); 8,39	(d, 1H)	; 11,21	(széles s,
1H) ; 12,12	(széles s, 1H);	FD-MS:	475 ,	477 (M+).
Elemanalízis:	C: 45,04% (47,91);	H:	3 , 03	% (2,96)	; N: 8,35%

(8,82) .

16. példa

A 15. példában leírthoz hasonló módon állíthatjuk elő a következő vegyületeket is.

-[2 -(8-Bróm-4,5-dioxo-2,3,5,6 -tetrahidro-4H-1-tia-3a,6 -diaza-fenalén-3-il)-acetil-amino]-propionsav

Hozam: 79% (bézsszínű por); op. 284-286°C; ²H-NMR (dgDMSO, 300 MHz): 2,25-2,75 (m, kb. 4H) ; 3,18-3,28 (m, kb.

4H); 5,59 (m, 1H); 7,07 (d, 1H); 7,23 (d, 1H); 8,08 (t, 1H) ;

12,15 (széles s, 1H); FD-MS: 427, 429 (M⁺).

[2-(8-Bróm-4,5-dioxo-2,3,5,6 -tetrahidro-4H-1-1ia-3a,6-diaza-fenalén-3-il)-acetil-amino]-ecetsav (Dekarboxileződés közben); hozam: 42% (fehér kristályok); op. 193-195°C; ¹H-NMR (dg-DMSO, 300 MHz): 2,20-3,75 (m, kb. 6H); 5,57 (m, 1H); 7,07 (d, 1H); 7,24 (d, 1H); 8,18 (t, 0,5H); 8,67 (d, 0,5H); 12,13 (széles s, 1H); FD-MS:

413, 415 (Μ⁺).

17. példa

1- [2- (8-Bróm-4,5-dioxo-2,3,5, 6-tetrahidro-4H-l-tia-3a, 6-diaza-fenalén-3-il)-acetil-amino]-ciklopropánkarbonsav

84,3 mg (186 mmol) 1-[2 -(8-bróm-4,5-dioxo-2,3,5,6-tetrahidro-4H-l-tia-3a,6-diaza-fenalén-3-il)-acetil-amino]ciklopropánkarbonsav-metil-észter 40 ml dioxánnal készült oldatához 10 ml 2 n sósavat adunk, és az elegyet 18 órán át szobahőmérsékelten keverjük. Ezután 20 ml sósavat adunk az elegyhez, szobahőmérsékleten további 24 órán át keverjük, majd forgó készülékben bepároljuk. A kivált csapadékot sok vízzel semlegesre mossuk, és nagy vákuumban 60°C-on szárítjuk. Ily módon 53,2 mg (121 mmol, 65%) 1-[2-(8-bróm-

-4,5-dioxo-2,3,5,6-tetrahidro-4H-l-tia-3a,6-diaza-fenalén-3-il)-acetil-amino]-ciklopropánkarbonsavat kapunk bézsszínú porként; op. 300-302°C; ¹H-NMR (dg-DMSO, 300 MHz): 0,97 (m,

2H); 1,30 (m, 2H); 2,36-2,63 (m, kb. 3H); 3,21 (széles s,

2H); 5,52 (m, 1H); 7,07 (m, 1H); 7,24 (m, 1H); 8,55 (s, 1H) ; 12,09 (széles s, 1H); 12,36 (széles s, 1H); FAB-MS: 440, 442 (M⁺) .

18. példa

2- [2-(8-Bróm-4,5-dioxo-2,3,5,6 -tetrahidro-4H-1-1ia-3a,6-diaza-fenalén-3-il)-acetil-amino]-3,3-dimetil-vaj sav

113 mg (214,6 mmol) 2 - [2 - (8-bróm-4,5-dioxo-2,3,5,6 -tetrahidro-4H-l-tia-3a,6-diaza-fenalén-3-il)-acetil-amino]-3,3-dimetil-vaj sav- (terc-butil) -észter 5 ml metilén82 dikloriddal készült oldatához 2 ml trifluor-ecetsavat adunk, és az elegyet 5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert forgó készülékben lepároljuk, a maradékot 1 ml dimetil-formamidban oldjuk, és 50 ml jeges vízzel elkeverjük. A kivált terméket kiszűrjük, sok vízzel mossuk és nagy vákuumban 60°C-on szárítjuk. Ily módon 32,8 mg (70 mmol, 33%) 2-[2 -(8-bróm-4,5-dioxo-2,3,5,6 -tetrahidro-4H-1-tia

-3a,6-diaza-fenalén-3-il)-acetil-amino]-3,3-dimetil-vaj savat kapunk fehér por alakjában; op. 195-198°C; -^H-NMR (dg-DMSO,

300	MHz) :	0,93	(d,	9H) ; 2	,85-2,96	(m, 1H) ;	3,15-3,19 (m,
2H) ;	4,10	(dd,	1H)	; 5,55	(m, 1H) ;	7,07 (m,	1H); 7,26 (m,
1H) ;	8,10	(dd,	1H)	; 12,12	(széles	s, 1H);	12,55 (széles,
1H) ;	FAB-MS	: 470,	472 (M	++1). Vékonyréteg	-kromatográf ia

(metilén-diklorid:metanol = 9:1) Rf = 0,07.

19. példa

2,2-Dimetil-propionsav-(8-bróm-4,5-dioxo-2,3,5,6-tetrahidro-4H-l-tia-3a,6-diaza-fenalén-3-il)-acetoxi-metil-észter

201,4 mg (563,9 mmol) 8-bróm-4,5-dioxo-2,3,5,6tetrahidro-4H-l-tia-3a,6-diaza-fenalén-3-il-ecetsav, 42,9 mg (310,1 mmol) K₂CO₃, 98,3 μg (676,6 mmol) piválsav-klőr-metil-észter és 5 ml dimetil-formamid elegyét egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután jeges vízbe öntjük, 50°C-on bepároljuk, a kivált terméket kiszűrjük, vízzel mossuk és nagy vákuumban 60°C-on szárítjuk. Ily módon 56,5 mg (120 mmol, 21%) 2,2-dimetil-propionsav-(8-bróm-4,5-dioxo-2,3,5,6-tetrahidro-4H-l-tia-3a,6-diaza-fenalén-3-il)-acetoxi-metil-észtert kapunk fehér por formájában; op. 16383

167°C; ¹H-NMR (dg-DMSO, 300 MHz): 1,07-1,24 (m, 9H) ; 2,65-

2,93 (tn, 2H) ; 3,20 (m, 2H) ; 5,48 (m, 1H) ; 5,70 (m, 2H) ; 7,06 (d, 1H); 7,25 (d, 1H); 12,14 (széles S, 1H); FD-MS: 470, 472 (M⁺) .

20. példa

Benzoesav-(8-brőm-4,5-dioxo-2,3,5,6-tetrahidro-4H-l-tia-3a,6-diaza-fenalén-3-il)-acetoxi-metil-észter

A 19. példában leírthoz hasonló módon állíthatjuk elő.

	Hozam: 71%;	op. 140-	148°C;	l-H-NMR (	dg-DMSO,	300	MHz) :
2,65	-2,98 (m, 2H);	3,20 (m	i, 2H) ;	5,52 (m,	1H) ; 5,96 (m,	2H) ;
7,07	(d, 1H); 7,24	(m, 1H)	; 7,57	(m, 2H);	7,70 (m,	• 1H) ;	8 , 00
(m,	2H); 12,11	(széles	s, 1H)	; FD-MS	: 490,	492	(M+) .
Elemanalízis: C:	48,89% (	48,89);	: H: 3,23	% (3,08),	: N:	5,96%

(5,70) .

21. példa

8-Bróm-4,5-dioxo-2,3,5,6-tetrahidro-4H-l-tia-3a,6-diaza-fenalén-3-il-ecetsav-(metoxi-karbonil-metil)-észter

A 9. példában leírthoz hasonló módon állíthatjuk elő.

Hozam: 56%; op. 185-191°C; ¹H-NMR (dg-DMSO, 300 MHz):

2,65-2,98 (m, 2H); 3,24 (m, 2H);3,62 (s, 3H); 4,73 (s, 2H) ;

5,53 (m, 1H); 7,08 (d, 1H); 7,26 (d, 1H); 12,13 (széles s,

1H); FD-MS: 428, 430 (M⁺). Elemanalízis: C: 41,16% (41,97);

H: 3,14% (3,05); N: 7,69% (6,53).

22. példa

2-(8-Bróm-4,5-dioxo-2,3,5,6-tetrahidro-4H-1-1ia-3a, 6-diaza84

-fenalén-3-il)-acetamid

Egy összecsavarható bombacsőben 1,0 g (2,6 mmol) 8-bróm-4,5-dioxo-2,3,5,6 -tetrahidro-4H-1-1ia-3a, 6-diaza-fenalén-3 - il-ecetsav-etil-észtert 30 ml 4 n metanolos ammóniaoldattal 8 órán át 100°C-on melegítünk. A kivált terméket kiszűrjük, etanollal mossuk, és nagy vákuumban 60°C-on szárítjuk. Ily módon 370 mg (1,04 mmol, 40%) 2-(8-bróm-4,5-dioxo-2,3,5,6 -tetrahidro-4H-1-tia-3a,6-diaza-fenalén-3-il)acetamidot kapunk szűrke por formájában; op. >320°C; -^LH-NMR (dg-DMSO, 300 MHz): 2,32-2,70 (m, 2H) ; 3,17-3,30 (m, 2H) ; 5,52 (m, 1H); 6,99 (széles s); 7,06 (d, 1H); 7,24 (d, 1H);

7,45 (széles s, 1H); 11,58 (széles s, 1H); FD-MS: 355, 357 (M⁺). Elemanalízis: C: 40,55% (40,46); H: 3,19% (2,83); N: 11,40% (11,80). Vékonyréteg-kromatográfiáa: (metilén-diklorid:metanol = 9:1) Rf = 0,07.

23. példa

8-Bróm-4,5-dioxo-2,3,5,6 -tetrahidro-4H-l-tia-3a,6-diaza-fenalén-3-il-acetonitril

770 mg (2,16 mmol) 2-(8-bróm-4,5-dioxo-2,3,5,6-tetrahidro-4H-l-tia-3a,6-diaza-fenalén-3-il)-acetamid 20 ml dimetil-formamiddal argon alatt 396 μΐ készült, 120°C-ra melegített oldatához (4,32 mmol) foszfor-oxi-kloridot adunk, és az elegyet 2 órán át keverjük. Ezután jeges vízbe öntjük, a keletkezett sok vízzel mossuk és nagy vákuumban

60°C-on szárítjuk.

Az így elkülönített metilén-dikloriddal átszűrjük, szárítjuk, 30 ml dioxánban közbenső terméket (iminkloridot) kevés szilikagélen oldjuk, és 3,16 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldattal 2 órán át szobahőmérsékleten hidrolizáljuk. Az elegyet jeges vízbe öntjük, kevés sósavval megsavanyítjuk, a kivált csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk, és nagy vákuumban 60°C-on szárítjuk. Ily módon 421,5 mg (1,25 mmol, 58%) 8-brőm-4,5-dioxo-2,3,5,6 -tetrahidro-4H-1-tia-3a,6-diaza-fenalén-3 -ilacetonitrilt kapunk okkersárga por alakjában; op. 235-250°C; ¹H-NMR (dg-DMSO, 300 MHz): 2,95-2,99 (m, 2H); 3,27 (m, 2H);

5,55 (m, 1H); 7,09 (d, 1H); 7,29 (d, 1H); 12,19 (széles s,

1H); FD-MS: 337, 339 (M⁺). Elemanalízis: C: 40,53% (42,63); H: 2,67% (2,38); N: 11,52% (12,43). Vékonyrétegkromatográfia: (metilén-diklorid:metanol = 19:1) Rf = 0,11.

24. példa

8-Bróm-3-(2H-tetrazol-5-il-metil)-2,3-dihidro-6H-l-tia- 3a,6-diazafenalén-4,5-dión

200 mg (591 mmol) 8-bróm-4,5-dioxo-2,3,5,6-tetrahidro4H-1-tia-3a,6-diaza-fenalén-3-il-acetonitril, 115,3 mg (1,774 mmol) nátrium-azid és 122,1 mg (887 mmol) trietilamin-hidroklorid 5 ml N-metil-2-pirrolidonnal készült oldatát 4 órán át N₂ alatt 150°C-on melegítjük. Ezután hűlni hagyjuk, majd 100 ml jeges vízbe öntjük, sósavval megsavanyítjuk és két alkalommal 150-150 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist telített nátrium-kloridoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, az oldószert forgó készülékben lepároljuk, és a maradékot nagy vákuumban 60°C-on szárítjuk. A visszamaradó olajat 5 ml dimetilformamidban felvesszük, és a terméket 100 ml megsavanyított jeges vízbe keverjük. A kivált csapadékot vízzel mossuk és nagy vákuumban szárítjuk. Ily módon 101,3 mg (266,4 mmol, 4 5%) 8-bróm-3-(2H-tétrázol- 5 -il-metil)-2,3-dihidro-6H-1-tia3a,6-diazafenalén-4,5-diont kapunk barna por formájában; op. 238-242°C; ¹H-NMR (dg-DMSO, 300 MHz): 3,20-340 (m, 4H); 5,58 (m, 1H); 7,10 (d, 1H); 7,30 (d, 1H); 12,14 (s, 1H); 16,20 (széles s, 1H); FD-MS: 380, 382 (M⁺).

25. példa

-(S)-8-Bróm-4,5-dioxo-2,3,5,6 -tetrahidro-4H-1-tia-3a,6-diaza-fenalén-3-il-ecetsav-etil-észter

Az enantiomertiszta 3 -(S)-8-bróm-4,5-dioxo-2,3,5,6tetrahidro-4H-1-tia-3a,6-diaza-fenalén-3 -il-ecetsav-etilésztert a racémelegy nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással történő elválasztásával kapjuk. Oszlop: Chiracel OJ 10x50cm; hexán:etanol = 7:3; 150 ml/perc; kb. 45xl0⁵ Pa; detektálás: 220 nm. Az enantiomertiszta frakciók utótisztítását (a ftalátok eltávolítását gyors oszlopkromatográfiás eljárással végezzük: szilikagél; metilén-diklorid:metanol

9:1; [cd_D +104,4° (c

0,25, dimetil-formamid);

¹H-NMR (CDCI3, 300 MHz): azonos a racémelegyével (4. példa); EI-MS:

384, 386 (M⁺). Elemanalízis: C: 44,42% (43,65); H: 3,73% (3,40) ; N: 7,06% (7,27) .

26. példa

-(R)-8-Bróm-4,5-dioxo-2,3,5,6 -tetrahidro-4H-1-tia-3a,6 -diaza-fenalén-3-il-ecetsav-etil-észter

Előállítását a 25. példában leírt racemát-elválasztás87 hoz hasonlóan végezzük, [a]_D = -111,2° (c = 0,25, dimetil- formamid) ; ¹H-NMR (CDCI3, 300 MHz) : azonos a racémelegyével (1. példa). EI-MS: 384, 386 (M⁺). Elemanalízis: C: 43,61% (43,65); H: 3,59% (3,40); N: 6,93% (7,27).

27. példa

-(5)-8-Bróm-4,5-dioxo-2,3,5,6-tetrahidro-4H-1-tia-3a,6 -diaza-fenalén-3-il-ecetsav

Az 5. példában leírthoz hasonlóan, az enantiomertiszta 3 -(S) -8-bróm-4,5-dioxo-2,3,5,6-tetrahidro-4H-1-tia-3a,6-diaza-fenalén-3 - il-ecetsav-etil-észterből állítjuk elő: [oí] _D = +94,4° (c = 0,25, dimetil - formamid) ; -^H-NMR (CDCI3, 300

MHz): azonos a 2. példa szerinti racémelegyével; EI-MS: 356, 358 (M⁺). Elemanalízis: C: 40,38% (40,35); H: 3,15% (2,54);

N: 7,36% (7,84) .

28. példa

-(R)-8-Bróm-4,5-dioxo-2,3,5,6-tetrahidro-4H-l-tia-3a,6 -diaza-fenalén-3-il-ecetsav

Az 5. példában leírthoz hasonlóan, az enantiomertiszta 3 -(R)- 8-bróm-4,5-dioxo-2,3,5,6-tetrahidro-4H-1-tia-3a,6-diaza-f enalén-3 - il-ecetsav-etil-észterből állítjuk elő: [a]_D = -87,6° (c = 0,25, dimetil-formamid) ; 'H-NMR (CDCI3, 300

MHz): azonos a 2. példa szerinti racémelegyével; EI-MS: 356, 358 (M⁺). Elemanalízis: C: 40,35% (40,35); H: 3,09% (2,54);

N: 7,23% (7,84) .

9. példa

-[3 -(S)-8-Bróm-4,5-dioxo-2,3,5,6 -tetrahidro-4H-1-1ia-3a,6-diaza-fenalén-3-il]-N-fenil-acetamid

Az 5. példában leírthoz hasonló módon állítjuk elő enantiomertiszta 3(S)- 8-bróm-4,5-dioxo-2,3,5,6-tetrahidro-4H-1-tia-3a,6-diaza-fenalén-3-il-ecetsavból; [a]_D = + 128,0° (c = 0,25, dimetil-formamid); -'-H-NMR (CDC1₃, 300

MHz): azonos az 5. példa szerinti racémelegyével; EI-MS:

431, 433 (M⁺) . Elemanalízis: C: 49,95% (50,01); H: 3,64% (3,26); N: 9,19% (9,72).

30. példa

2-[3-(R)-8-Bróm-4,5-dioxo-2,3,5,6-tetrahidro-4H-1-tia-3a,6-diaza-fenalén-3-il]-N-fenil-acetamid

Az 5. példában leírthoz hasonló módon állítjuk elő enantiomertiszta 3(R)-8-bróm-4,5-dioxo-2,3,5,6 -tetrahidro-4H-l-tia-3a,6-diaza-fenalén-3-il-ecetsavból; [a]_D =

124,4° (c = 0,25, dimetil-formamid); -'-H-NMR (CDCI3, 300 MHz): azonos az 5. példa szerinti racémelegyével; EI-MS:

431, 433 (M⁺). Elemanalízis: C: 49,96% (50,01); H: 3,69% (3,26); N: 9,36% (9,72).

31. példa

8-Klór-2,3,5,6-dihidro-6H-1-tia-3a,6-diaza-fenalén-4,5-dión

A 4. példában leírthoz hasonló módon, (7-klór-2,3dihidro-benzo [l,4]tiazin-4-il)-oxo-ecetsav-etil-észterből állítjuk elő. Hozam: 24%.

1,0 g (2,6 mmol) 8-bróm-4,5-dioxo-2,3,5,6-tetrahidro-4Η-1-tia-3a,6-diaza-fenalén-3-il-ecetsav-etil-észter 30 ml jégecettel és 25 ml 30%-os hidrogénperoxid-oldattal készült

oldatát 18 órán át 100°C-on melegítjük, majd gyorsan	szára-
zra pároljuk, és 300 ml jeges vízzel elegyítjük. A	kivált
terméket kiszűrjük, vízzel semlegesre mossuk és nagy	vákuu-

mban 60°C-on szárítjuk. Ily módon 670 mg (1,61 mmol, 62%)

-8-bróm-1,1,4,5-tetraoxi-2,3,5,6 -tetrahidro-ΙΗ,4H-6-tia-3a,6-diaza-fenalén-3-il-ecetsav-etil-észtert kapunk fehér por formájában; op. >330°C; ^H-NMR (dg-DMSO, 300 MHz):

3,20-3,23 (m,

2H); 4,25-4,29 (m, 2H); 6,93 (d, 1H); 7,12 (d,

1H); 12,11 (széles s, 1H); EI-MS: 254, 256 (M⁺+l).

Elemanalízis:

C: 47,15% (47,16)

H: 2,77% (2,81); N: 10,92% (11,00). Vékonyréteg-kromatográfia (metilén-diklorid:metanol = 19:1) R_f = 0,32.

A kiindulási anyagot a következőképpen kapjuk.

a) (7-Klór-2,3 -dihidro-benzo íl,4]tiazin-4-il)-oxo-ecetsav-etil-észter

7-Klór-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazinból (CAN:

106016-84-6) a 4b) példában leírthoz hasonlóan állítjuk elő; ¹H-NMR (CDC1₃, 300 MHz): 1,14 (t, 3H); 3,21 (t, 2H); 4,03 (t, 2H); 4,16 (kvart., 2H); 6,97 (m, 2H); 7,22 (d, 1H); FDMS: 285, 287 (M⁺). Vékonyréteg-kromatográfia: (metiléndiklorid :petroléter = 1:1) Rf = 0,10.

32. példa

8-Klór-4,5-dioxo-2,3,5,6 -tetrahidro-4H-l-1ia-3a, 6-diaza-

-fenalén-3-il-ecetsav-etil-észter

A 4. példában leírthoz hasonló eljárással állítjuk elő.

Hozam: 33%; op.

222-226°C; ¹H-NMR (CDCI3, 200 MHz): 1,25 (t,

2,69 (dd, (dd,

12,65

Vékonyréteg-kromatográfia:

(metilén-diklorid: metanol = 9:1)

R_f = 0,56.

A kiinddulási anyagot

a) (7-Klór-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-3-il)-ecetsav-

-etil-észter

A 4a) példában leírthoz hasonló módon, (7-klór-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ilidén)-ecetsav-etil-észterből kiindulva

állítjuk elő.	(CDCI3	, 300 MHz): 1,28 (t, 3H); 2,57
Ho z am: 78%;	1H-NMR
(dd, 1H); 2,70 (	dd,	1H) ;	2 , 81	(dd, 1H)	; 3,01 (dd, 1H); 4	, 06
(m, 1H); 4,18	(q,	2H) ;	4,67	(széles	s, 1H, NH); 6,40	(d,
1H); 6,84 (dd, 1H);	6,98	(dd,	2H) ; 13C	-NMR (CDCI3, 75 MHz):
15,2; 31,2; 41,	5;	48,3;	61,9;	117,5;	117,9; 123,4; 126	,7;

127,8; 140,6; 172,7. Vékonyréteg-kromatográfia (petrolléter:etil-acetát = 9:1) Rf = 0,12.

b) [7-Klór-3-(etoxi-karbonil-metil)-2,3-dihidro-benzo[1,4]-tiazin-4-il]-oxo-ecetsav-etil-észter

A 4c) példában leírthoz hasonló módon állítjuk elő.

¹H-NMR (CDCI3, 300 MHz): feltehetően rotamerek keveréke, 1,09-1,25 (2xt, 3H); 2,56 (m, 2H); 3,00 (széles dd, 1H); 3,48 (széles dd, 1H); 4,11 (quar., 4H); 5,49 (m,

1H) ;	6 , 94	(d, 1H); 7,02 (dd, 1H); 7,25	(d, 1H); FD-MS: 371,
373	(M+) .	. Vékonyréteg-kromatográfia:	(hexán:etil-acetát
4:1)	Rf =	0,21.

33. példa

8-Klór-4,5-dioxo-2,3,5,6 -tetrahidro-4H-l-tia-3a,6-diaza-fenalén-3-il-ecetsav

Az 5. példában leírthoz hasonlóan állítjuk elő.

Hozam: 82%; op. >300°C; ¹H-NMR (dg-DMSO, 300 MHz): 2,56

(dd,	1H); 2,77 (dd, 1H)	; 3,28 (m, 2H);	5,50	(m, 1H)	; 6,95
(d,	1H); 7,15 (d, 1H);	12,13 (széles s,	1H) ;	12,58	(széles
s, 1H	); FD-MS: 312, 314	(M+) .

34. példa

-(8-Klór-4,5-dioxo-2,3,5,6 -tetrahidro-4H-1-tia-3a,6-diaza-fenalén-3-il)-N-fenil-acetamid

	A 9. példában leírthoz hasonló módon áll	ítjuk elő.
	Hozam: 64%; op.	>300°C; 1H-NMR (dg-DMSO,	300	MHz) :	2,62
(dd,	1H); 2,90 (dd,	1H); 3,28 (m, 2H); 5,67	(m,	1H) ;	6,96
(d,	1H); 7,04 (m, 1H)	; 7,17 (d, 1H); 7,30 (m,	2H)	; 7,55	(d,
2H) ;	10,04 (S, 1H);	12,15 (széles S, 1H); FD-MS	: 387,	389
(M+)	Elemanalízis:	C: 55,61% (55,74); H: 3,	90%	(3,64) ;	N:

10,94% (10,83) .

35. példa

8-Bróm-1,1,4,5-tetraoxo-2,3,5,6-tetrahidro-1H,4H-6-tia-3a,6-diaza-fenalén-3-il-ecetsav-etil-észter

1,0 g (2,6 mmol) 8-bróm-4,5-dioxo-2,3,5,6-tetrahidro92

-4Η-1-tia-3a,6-diaza-fenalén-3-il-ecetsav-etil-észter 30 ml jégecettel és 25 ml 30%-os hidrogén-peroxid-oldattal készült oldatát 18 órán át 100°C-on melegítjük, majd gyorsan szárazra pároljuk, és 300 ml jegesvízet adunk a maradékhoz. A kivált terméket kiszűrjük, vízzel semlegesre mossuk és nagy vákuumban 60°C-on szárítjuk. Ily módon 670 mg (1,61 mmol, 62%) 8-bróm-1,1,4,5-tetraoxo-2,3,5,6-tetrahidro-ΙΗ,4H-6-tia-3a,6-diaza-fenalén-3-il-ecetsav-etil-észtert kapunk fehér por alakjában; op. 257-261°C; ^H-NMR (dg-DMSO, 300 MHz): 1,20 (t, 3H) ; 2,68-2,90 (m, 1H) ; 3,08-3,25 (m, 1H) ;

4,05 (m, 2H); 4,11 (q, 2H); 5,62 (m, 1H); 7,50 (d, 1H); 7,73 (d, 1H); 12,50 (széles s, 1H); FD-MS: 416, 418 (M⁺).

Elemanalízis: C: 38,51% (40,30); H: 3,09% (3,14); N: 6,84% (6,71). Vékonyréteg-kromatográfia: (metiléndiklorid:hexán:metanol=6:3:1) Rf = 0,21.

36. példa

8-Bróm-1,1,4,5-tetraoxo-2,3,5,6-tetrahidro-4H-1-1ia-3a,6 -diaza-fenalén-3-il-ecetsav

Az 5. példában leírthoz hasonló módon állítjuk elő.

	Hozam	: 83%;	op. 281-284°C;	1H-NMR (dg-DMSO, 300	MHz) :
2,50	(dd,	1H) ; 3	,18 (dd, 1H); 4,	05 (m, 2H); 5,58 (m,	1H) ;
7,50	(d,	1H) ; 7	,72 (d, 1H); 12,	50 (széles s, 1H);	FD-MS:
388,	390	(M+) .	Elemanalízis: C:	: 37,26% (37,03); H:	2,49%
(2,33); N:	7,19%	(7,20) .
37 .	példa
2- (8	-Bróm-	1,1,4,5	-tetraoxo-2,3,5,	.6-tetrahidro-4H-l-tia

- 3a,6-diaza-fenalén-3-il)-N-fenil-acetamid

Az 5. példában leírthoz hasonló módon állítjuk elő.

Hozam: 88%; op. 185-190°C;	l-H-NMR (dg-DMSO,	200	MHz) :
2,75-2,90 (m,	1H); 3,15-3,25 (m,	1H); 4,05 (m, 2H)	; 5,	80 (m,
1H) ; 7,08 (m,	1H); 7,30 (m, 2H);	7,56 (m, 3H); 7,77 (m	, 1H) ;
10,09 (s, 1H)	; 12,50 (széles s,	1H); FD-MS: 463,	465	(M+) .
Elemanalízis:	C: 46,48% (46,56)	; H: 3,47% (3,04);	N:	9,87%

(9,05). Vékonyréteg-kromatográfia: (metilén-diklorid:metanol = 9:1) R_f = 0,20.

38. példa

8-Klór-4,5-dioxo-2,3,5,6-tetrahidro-4H-l-oxa-3a, 6-diaza-fenalén-3-il-ecetsav-etil-észter

4,2 g (15,51 mmol) 5-amino-7-klór-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-3-il-ecetsav-etil-észter 52 ml oxálsavdietil-észterrel készült oldatát forgó bepárlókészülékben 18 órán át 80°C-on és 60 x 10² Pa nyomáson forgatjuk. A keletkezett szilárd anyagot dietil-éterrel eldolgozzuk, szűrjük, 250 ml dietil-éterrel mossuk és nagy vákuumban 80°C-on szárítjuk. Ily módon 3,35 g (10,31 mmol, 66%) 8-klór-4,5-dioxo-2,3,5,6-tetrahidro-4H-l-oxa-3a,6-diaza-fenalén-3-il-ecetsav-etil-észtert kapunk fehér kristályos anyagként; op. 265°C; ¹H-NMR (dg-DMSO, 300 MHz): 1,16 (t,

3H); 2,62 (m, 2H); 4,07 (q, 2H); 4,12 (m, 1H); 4,48 (d, 1H) ; 4,97 (m, 1H); 6,79 (d, 1H) ; 6,88 (d, 1H); 12,14 (széles S, 1H); FD-MS: 324, 326 (M⁺).

A kiindulási anyagot a következőképpen kapjuk.

a) 2-[2-(Klór-metil)-4-nitro-2,3-dihidro-benzoxazol-2 -il] ecetsav-etil-észtér g (194,6 mmol) 2-hidroxi-6-nitro-anilin, 26,5 ml 4klór-ecetsav-etil-észter és 130 ml benzol elegyét 12 órán át vízleválasztóval ellátott készülékben forraljuk. Ezután az oldószert lepároljuk, és a barna, félig kristályos maradékot szilikagélen gyorsan kromatografáljuk, eluálószerként petroléter és etil-acetát 9:1 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 49,7 g (165,3 mmol, 85%) [2-(klórmetil)-4-nitro-2,3-dihidro-benzoxazol-2-il]-ecetsav-etil-

-észtert	kapunk	narancsszínű krist	ályok alakjában;	op. 90-
-91°C;	1H-NMR (	CDC13, 300 MHz): 1	,24 (t, 3H); 3,09	(d, 1H) ;
3,28 (d,	1H); 3,	92 (dd, 2H); 4,19	(q, 2H); 6,63 (t,	H); 6,82
(d, 1H)	; 7,09	(széles s, 1H, NH)	; 7,48 (d, 1H) ;	13C-NMR
(cdci3,	5 0 MHz	): 14,5; 41,6; 48	,1; 62,1; 100,6,	; 112,2;
116,4;	118,7;	135,8; 151,5; 169,	2; FD-MS: 300, 302 (M+) .

Vékonyréteg-kromatográfia (petroléter:etil-acetát = 9:1) Rf = 0,23.

b) 2-r6-Klór-2-(klór-metil)-4-nitro-2,3-dihidro-benzoxazol-

-2-ill-ecetsav-etil-észter g (149,7 mmol) [2-(klór-metil)-4-nitro-2,3-dihidro-benzoxazol-2-il]-ecetsav-etil-észter és 24 g (179,6 mmol)

N-klór-szukcinimid 500 ml dimetil-formamiddal oldatát 18 órán át 60°C-on melegítjük. Ezután az készült elegyet forgó készülékben nagy vákuumban bepároljuk, a barnásnarancs színű maradékot metilén-dikloridban felvesszük, két alkalommal vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid95

-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és forgó készülékben 50°C-on bepároljuk. Ily módon 58,2 g (>100%) [6-klór-(2-klór-metil)-4-nitro-2,3 -dihidro-benzoxazol- 2 -il] -ecetsav-etil-észtert kapunk vörös-narancs színű, NMR-tiszta olajként; ¹H-NMR (CDC1₃, 200 MHz): 1,26 (t, 3H); 3,18 (ABrendszer, 2H); 3,90 (dd, IH); 4,18 (q, 2H); 6,69 (dd, IH);

7,12 (széles s, IH, NH); 7,48 (d, IH). Vékonyrétegkromatográf ia (metilén-diklorid:hexán - 7:3) Rg = 0,27.

c) (7-Klór-5-nitro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ilidén)-ecetsav-etil-észter

4,7 g (107,4 mmol) 55%-os olajos nátrium-hidridszuszpenzió 150 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához 0-5°C-on 30 g (89,51 mmol) [6-klór-2-(klór-metil)-4nitro-2,3-dihidro-benzoxazol-2-il]-ecetsav-etil-észter 150 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük, majd az elegyet 30 percig keverjük, szobahőmérsékletre melegítjük, és a keverést további 1 órán át folytatjuk. Az oldószert forgó készülékben 50°C-on lepároljuk, és a félig-kristályos fekete olajat szilikagélen kromatográfáljuk, eluálószerként metilén-diklorid és hexán 7:3 térfogatarányú elegyét használjuk. A terméket dietil-éter és hexán elegyéből átkristályosítjuk, így 20,3 g (68 mmol, 76%) (7-klór-5-nitro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ilidén)-ecetsav-etil-észtert kapunk narancssárga kristályok formájában; op. 162-163°C; ¹H-NMR (CDC1₃, 300 MHz): 1,33 (t, 3H); 4,28 (q, 2H); 4,67 (d, 2H) ;

4,98 (s, IH); 7,18 (dd, IH); 7,89 (d, IH); 12,27 (széles S, IH). Vékonyréteg-kromatográfia: (metilén-diklorid:hexán =

7:3) R_f = 0,40.

d) 5-Amino-7-klór-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ilidén-ecetsav-

-etil-észter

7,0 g (23,44 mól) 7-klór-5-nitro-4H-benzo[1,4]oxazin-3 -ilidén-ecvetsav-etil-észtert 300 ml etanolban 2 g Raney-nikkel jelenlétében szobahőmérsékleten és környezeti nyomáson 6 órán át hidrogénezünk. Ezután a reakcióelegyet szűrjük, bepároljuk, majd szilikagélen kromatográfáljuk, eluálószerként metilén-diklorid és hexán 7:3 térfogatarányú elegyét használjuk. Etanol és hexán elegyéből végzett kristályosítás után 5,67 g (21,1 mmol) finom, rózsaszínű tűk formájában kapjuk a cím szerinti vegyületet; op. 158-159°C;

¹H-NMR (CDC1₃, 200 MHz): 1,28 (t, 3H); 3,55 (széles s, 2H,

nh2)	; 4,17 (q, 2H); 4,	.51 (s, 2H)	; 4,72 (s, 1H);	6,42	(d,
1H) ;	6,45 (d, 1H); 9,95	(széles s,	1H, NH); FD-MS:	268 ,	270
(M+)	Vékonyréteg-kromatográfia:	(metilén-diklorid	.:hexán	=
7:3)	Rf = 0,21.

e) 5-Amino-7-klór-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-3-ilecetsav-etil-észter

A 4a) példában leírthoz hasonló módon állítjuk elő.

Hozam: 94% (sárgás olaj); ¹H-NMR (CDC1₃, 300 MHz): 1,27 (t, 3H); 2,55 (d, 2H); 3,38 (széles s, 3H, NH, NH₂); 3,89-

3,95 (m, 2H); 4,14-4,23 (m, 3H); 4,17 (q, 2H); 6,33 (dd, 1H); 6,38 (dd, 1H); ¹³C-NMR (CDCI3, 50 MHz): 14,7; 37,2;

47,3; 61,4; 68,8; 108,8; 109,5; 119,7; 125,0; 137,2; 145,8;

171,9. Vékonyréteg-kromatográfia: (metilén-diklorid) Rf

39. példa

-Klór-4,5-dioxo-2,3,5,6-tetrahidro-4H-l-oxa-3a,6-diaza- 97 -

0,13.

fenalén-3-il-ecetsav

Az 5. példában leírthoz hasonlóan állítjuk elő.

Hozam: 98%	(fehér-bézsszínű	kristályok)	; op .	. 236-240°C;
1H-NMR (dg-DMSO,	200 MHz)	: 2,52 (	t, 3H) ; 4,12 (dd, IH)	; 4,50
(d, 2H); 4,94 (	td, IH) ;	6,83 (d,	IH); 6,88	(d,	IH) ;	12,13
(s, IH); 12,65	(széles	s, IH)	; FD-MS:	296,	298	(M+) .
Elemanalízis: C	: 44,31%	(46,36);	H: 3,43% (	3,43)	; N:	8,57%
(9,01); Cl: 4,56	% (4,58).

. példa

8-Klór-4,5-dioxo-2,3,5,6-tetrahidro-4H-l-oxa-3a,6-diaza-fenalén-3 -il-ecetsav-nátriumsó

A 2a) példában leírthoz hasonló módon állítjuk elő.

41. példa

-(8-Klór-4,5-dioxo-2,3,5,6 -tetrahidro-4H-1-oxa-3a,6-diaza-fenalén-3-il)-N-fenil-acetamid

A 9. példában leírthoz hasonló módon állítjuk elő.

Hozam: 93% (bézsszínű kristályok); op. 263-265°C; ^FHNMR (dg-DMSO, 200 MHz): 2,60-2,73 (m, 2H); 4,15 (dd, IH) ;

4,50 (d, 2H); 5,10 (m, IH); 6,82 (d, IH); 6,88 (d, IH); 7,05 (t, IH); 7,55 (d, 2H); 10,05 (s, IH); 12,10 (széles S, IH) ; FD-MS: 371, 373 (M⁺). Elemanalízis: C: 55,11% (58,15); H:

4,03% (3,80); N: 11,11% (11,30); Cl: 9,94% (9,54).

. példa

2-(8-Klór-4, 5-dioxo-2,3,5,6-tetrahidro-4H-l-oxa-3a,6-diaza-fenalén-3-il)-N-metil-N-fenil-acetamid

A 41. példában leírthoz hasonló módon a cím szerinti vegyületet is előállíthatjuk.

Hozam: 82% (bézsszínű kristályok) ; -^H-NMR (dg-DMSO, 300 MHz): 2,32 (d, 2H) ; 3,15 (s, 3H) ; 4,07 (d, 1H) ; 4,45 (d,

1H); 4,97 (m, 1H) ; 6,70 (d, 1H); 6,78 (d, 1H); 7,28-7,45 (m,

5H); FD-MS: 385, 387 (M⁺). Elemanalízis: C: 58,08% (59,15);

H: 4,34% (4,18); N: 12,00% (10,89). Vékonyréteg-kromatográfia: (metilén-diklorid:metanol:NH₃ = 700:50:1) Rf = 0,37.

43. példa

N-(Adamantán-l-il)-2-(8-klór-4,5-dioxo-2,3,5,6-tetrahidro-4H-l-oxa-3a,6-diaza-fenalén-3-il)-acetamid

A 9. példában leírthoz hasonló módon állítjuk elő. Bézsszínú por; op. 235-238; ¹H-NMR (dg-DMSO, 200 MHz): 1,60-2,05 (m, kb. 15H); 2,32-2,46 (m, 2H); 4,10 (dd, 1H) ;

4,38 (d, 1H); 4,11 (q, 2H); 4,97 (m, 1H); 6,78 (d, 1H); 6,88 (d, 1H); 7,50 (széles s, 1H); 12,10 (széles s, 1H); FD-MS: 429, 431 (M⁺).

44. példa

2-(8-Klór-4,5-dioxo-2,3,5,6-tetrahidro-4H-l-oxa-3a , 6 -diazafenalén-3-il)-Ν,Ν-bisz(2-hidroxi-etil)-acetamid

A 9. példában leírthoz hasonló módon állítjuk elő.

Hozam: 15% (fehér kristályok); op. 220-222°C; ^H-NMR (dg-DMSO, 300 MHz): 1,60-1,82 (m, 2H); 3,42 (m, 6H); 4,12 (d, 1H); 4,25 (d, 1H); 4,72 (széles d, 2H); 4,97 (d, 1H) ;

6,80 (d, 1H); 6,88 (d, 1H); 12,10 (széles S, 1H); FD-MS:

383, 385 (M⁺).

. példa

2,3-Dihidro-6H-l-oxa-3a,6-diaza-fenalén-4,5-dión

A 38. példában leírthoz hasonló módon állítjuk elő.

Hozam	: 75	% (sárga	kristályok)	; op	. 291°C	; 1H-NMR (dg-DMSO,
300	MHz) :	4,03	(t	, 2H); 4,32	(t,	2H); 4,	03 (t, 2H); 6,69-
-6,77	(m,	2H) ;	7,	00-7,05 (m,	1H) ;	12,02	(széles s, 1H, HN);

¹³C-NMR (dg-DMSO, 74 MHz): 40,35: 63,61; 108,08; 110,66;

114,06; 123,97; 126,62; 143,88; 153,29; 154,22: FD-MS: 204 (M⁺). Elemanalízis: C: 58,68% (58,82); H: 4,04% (3,95); N: 13,33% (13,72).

46. példa

4,5-Dioxo-2,3,5,6-tetrahidro-4H-l-oxa-3a,6-diaza-fenalén-3-

-il-ecetsav-etil-észter

A 38. példában leírthoz hasonló módon állítjuk elő.

Hozam	: 79% (fehér kristályok)	; op. 256-257°C;	1H-NMR
(dg-DMSO,	300	MHz)	: 1,71 (t, 3H);	2,66 (m, 2H); 4,	09 (q,
2H); 4,15	(m,	1H) ; 4	,48 (d, 1H); 5,	00 (széles t, 1H);	6,74-
-6,83 (m,	2H) ;	7,07	(t, 1H); 12,08	(széles s, 1H):	13c-nmr
(dg-DMSO,	50	MHz) :	14,1; 33,9: 46	,7; 60,8; 66,1;	108,5;
110,7; 113	,3;	124,1;	126,8; 143,3;	153,0; 154,2; 170,	2 . EI-
MS: 290	(M+)	. Elemanalízis: C: 57	,79% (57,93); H:	5,03%

(4,86); N: 9,70% (9,65).

100

A kiindulási anyagot a következőképpen kapjuk.

a) 5-Nitro-4H-benzo [1,4]oxazin-3 -ilidén-ecetsav-etil-észter

A 37c) példában leírthoz hasonló módon állítjuk elő.

Hozam: 97% (sárga kristályok); op. 142°C; ^H-NMR (CDC1₃, 300 MHz): 1,33 (t, 3H); 4,28 (q, 2H); 4,66 (s, 2H);

4,94 (s, 1H); 7,16 (t, 1H); 7,19 (d, 1H); 7,89 (dd, 1H);

12,25 (széles s, 1H); FD-MS: 264 (M⁺). Vékonyrétegkromatográfia (petroléter:etil-acetát = 9:1) Rf = 0,43.

b) 5-Amino-3,4-dihidro-2H-benzo[1.4]oxazin-3-il-ecetsav-etil-észter

1,0 g (3,78 mmol) 5-nitro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ilidén-ecetsav-etil-észtert 50°C-on 50 ml etanolban 0,2 g 10%os szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében, környezeti nyomáson 50 órán át hidrogénezünk. Ezután a reakcióelegyet szűrjük, a szűrletet bepároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatográfáljuk, eluálószerként petroléter és etil-acetát 8:2 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 753 mg (3,19 mmol, 84%) 5-amino-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-3-il-ecetsav-etil-észtert különítünk el narancssárga olajként. ¹H-NMR (CDC1₃, 200 MHz): 1,25 (t, 3H); 2,55 (d, 2H); 3,40 (széles s, 3H); 3,80-3,97 (m, 2H); 4,05-4,15 (m, 1H); 4,18 (q, 2H); 6,31-6,40 (m, 2H); 6,60 (t, 1H); FD-MS:

236 (M⁺). Vékonyréteg-kromatográfia (etil-acetát:petroléter = 7:3) Rf = 0,17.

··»·

- 101 -

47. példa

7,9-Dibrőm-4,5-dioxo-2,3,5,6-tetrahidro-4H-1-oxa-3a,6 -diaza-fenalén-3-il-ecetsav-etil-észter

A 4b) példában leírthoz hasonló módon, 2 mól N-brómszukcinimiddel állítjuk elő.

Hozam: 92% (fehér kristályok): op. 285-290°C; ^H-NMR (dg-DMSO, 300 MHz): 1,18 (t, 3H) ; 2,61 (d, 2H) ; 4,08 (q,

2H); 4,15 (d, 1H); 4,60 (d, 1H) ; 5,02 (m, 1H); 7,68 (s, 1H); 11,28 (széles s, 1H); FD-MS: 446,448, 450 (M⁺).

48. példa

8-Bróm-4,5-dioxo-2,3,5,6-tetrahidro-4H-l-oxa-3a,6-diaza-fenalén-3-il-ecetsav-etil-észter

A 38. példában leírthoz hasonló módon állítjuk elő.

Hozam: 15% (bézsszínű kristályok); op. 222-227°C; ^H-

NMR	(dg-DMSO, 200 MHz): 1,17 (t, 3H	); 2,62 (m,	2H) ;	4,08 (q,
2H) ;	4,12 (m, 1H); 4,50 (d, 1H); 4,	97 (m,	1H) ;	6 , 95	(d, 1H) ;
7, 00	(d, 1H); 12,11 (széles s, 1H);	FD-MS:	: 368,	370	(M+) .

A kiindulási anyagot a következőképpen kapjuk.

a) 5-Nitro-3,4-dihidro-2H-benzo Γ1,41 oxazin-3-il-ecetsav-etil-észter

145 mg (3,33 mmol) 55%-os nátrium-hidrid diszperzió 5 ml tetrahidrofuránnal készült elegyét 0-5°C-on 1,0 g (3,33 mmol) [2-(klór-metil)-4-nitro-2,3-dihidro-benzoxazol-2-il]ecetsav-etil-észter 5 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához adjuk. Az elegyet 15 percig 0°C-on, majd 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 2,1 g (33,26 mmol) nátrium-ciano-bór-hidridet adunk hozzá, 0°C-ra hűtjük, majd 15 ml 5 n etanolos hidrogén-klorid-oldatot csepegtetünk bele. Forgó készülékben az elegyet bepároljuk, a maradékot metilén-dikloridban felvesszük, vízzel és telített nátriumklorid-oldattal mossuk, a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk, és a narancsszínű nyersterméket gyorsan kromatográfáljuk. Ily módon 389 mg (1,46 mmol, 44%) (5-nitro-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-3 -il)-ecetsav-etil-észtert különítünk el narancsszínű olajként. ^H-NMR (CDC1₃, 200 MHz): 1,28 (t, 3H) ; 2,63 (m, 2H) ; 3,96-4,20 (m, 3H) ;

4,21 (q, 2H); 6,56 (t, 1H); 7,00 (d, 1H); 7,78 (d, 1H); 8,21 (széles s, 1H, NH); FD-MS: 266 (M⁺). Vékonyréteg- kromatográfia: (metilén-diklorid:hexán = 8:2) Rf = 0,28.

b) 7-Bróm-5-nitro-3,4-dihidro-2H-benzo Γ1,4]oxazin-3- il -

-ecetsav-etil-észtér

A 4b) példában leírthoz hasonló módon állítjuk elő.

Hozam: 53% (narancsszínű olaj); ^H-NMR (CDCI3, 200

MHz): 1,29 (t, 3H); 2,61 (d, 2H); 3,98-4,20 (m, 3H); 4,21 (q, 2H); 7,10 (d, 1H); 7,92 (d, 1H); 8,26 (széles s, 1H, NH). Vékonyréteg-kromatográfia: (metilén-diklorid:hexán

8:2) R_f = 0,38.

c) 5-Amino-7-bróm-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4] oxazin-3-il-

-ecetsav-etil-észter

248 mg (0,72 mmol) 7-bróm-5-nitro-3,4-dihidro-2Hbenzo[1,4]oxazin-3-il-ecetsav-etil-észter 10 ml etanollal készült oldatához 811 mg (3,6 mmol) ón(II)-klorid-dihidrátot

103 adunk, és az elegyet 5 órán át 80°C-on keverjük. Az oldószert lepároljuk, a maradékot metilén-dikloridban felvesszük, és két alkalommal vízzel mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. Ily módon 225 mg 5-amino-7-bróm-3,4-dihidro-2H-benz[1,4] oxazin-3-il-ecetsav-etil-észtert kapunk barna olajként, amelyet tisztítás nélkül használunk fel a következő reakcióban.

49. példa

8-Klór-4,5-dioxo-2,3,5,6 -tetrahidro-4H-l-oxa-3a,6-diaza-fenalén-3 -il-ecetsav-butil-észtér

3,0 g (10,11 mmol) 8-klór-4,5-dioxo-2,3,5,6-tetrahidro-4H-1-oxa-3a,6-diaza-fenalén-3-il-ecetsavat kb. 100 ml szén-tetrakloridban 1,02 ml (11,12 mmol) 1-butanollal és

27,1 μΐ tömény kénsavval egy éjszakán át vizleválasztó alkalmazásával visszafolyatás közben forralunk, majd további 15 ml 1-butanolt és 100 μΐ tömény kénsavat adunk az elegyhez, és a melegítést 6 órán át folytatjuk. Ezután az oldószert lepároljuk, a maradékot metilén-dikloridban felvesszük és vízzel, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, az oldószert lepároljuk, és a maradékot metiléndiklorid és petroléter elegyéből kristályosítjuk. így 2,59 g (7,34 mmol, 73%) 8-klór-4,5-dioxo-2,3,5,6-tetrahidro-4H-l-oxa-3a,6-diaza-fenalén-3-il-ecetsav-butil-észtert kapunk barna-bézsszínú kristályok alakjában; ¹H-NMR (dg-DMSO, 200 MHz): 0,87 (t, 3H); 1,30 (m, 2H); 1,50 (m, 2H); 2,65 (m,

2H); 4,00 (t, 2H); 4,15 (dd, 1H); 4,50 (széles d, 1H); 4,97 ’t *· · *. · • « · Λ ₉

- 104 - (t(m), 1H); 6,81 (d, 1H); 6,88 (d, 1H); 12,15 (széles s,

1H); FD-MS: 352, 354 (M⁺). Vékonyréteg-kromatográfia (metilén-diklorid:metanol = 19:1) Rf = 0,33.

50. példa

8-Metil-4,5-dioxo-2,3,5,6 -tetrahidro-4H-l-tia-3a, 6-diaza-fenalén-3-il-ecetsav-etil-észter

A 4. példában leírthoz hasonló módon állítjuk elő.

A kiindulási anyagot a következőképpen kapjuk.

a) 7-Metil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-3-il-ecetsav

-etil-észter

7-Metil-4H-benzo [1,4]tiazin-3-ilidén-ecetsav-etil-ész térből állítjuk elő a 4a) példában leírthoz hasonló módon.

2,70

4,18 ¹H-NMR (CDC1₃, (dd, 1H); 2,81

00 MHz) :

1,28 (t,

3,01 (dd,

1H, NH) ;

3H); 2,57 (dd,

6,84 (dd,

Vékonyréteg-kromatográfia:

(petroléter:etil-acetát = 9:1) Rf = 0,12.

b) 2-[7-Metil-3 -(etoxi-karbonil-metil)-2,3 -dihidro-benzo- [1,4]tiazin-4-il]-2-oxo-ecetsav-etil-észter

A 4c) példában leírthoz hasonló módon állítjuk elő.

¹H-NMR (CDCI3, 300 MHz): feltehetően rotamerek elegye: 1,09-1,25 (2xt, 3H); 2,56 (m, 2H); 3,00 (széles dd, 1H) ;

3,48 (széles dd, 1H); 4,11 (kvart., 4H); 5,49 (m, 1H); 6,94 (d, 1H); 7,02 (dd, 1H); 7,25 (d, 1H); FD-MS: 371, 373 (M⁺).

Vékonyréteg-kromatográfia (hexán:etil-acetát =4:1) =

0,21.

- 105 -

51. példa

A 4-48. példákban leírthoz hasonló módon 8-metil-4,5-dioxo-2,3,5,6 -tetrahidro-4H-l-tia-3a,6-diaza-fenalén-3-ilecetsavat is előállíthatunk.

52. példa

Az 1-51. példákban leírthoz hasonló módon állíthatjuk elő a következő (I) általános képletű vegyületeket is:

2-(8-bróm-4,5-dioxo-2,3,5,6 -tetrahidro-4H-1-tia-3a,6 -diaza-fenalén-3-il)-N-etoxi-acetamid, op. 202-204°C;

2-(8-bróm-4,5-dioxo-2,3,5,6-tetrahidro-4H-l-tia-3a,6-diaza-fenalén-3-il)-N-hidroxi-acetamid, op. 220-221°C;

2-(8-bróm-4,5-dioxo-2,3,5,6-tetrahidro-4H-l-tia-3a,6-diaza-fenalén-3-il)-N-(2,2,2 -trifluor-etil)-acetamid, op. 270-271°C;

2-(8-bróm-4,5-dioxo-2,3,5,6-tetrahidro-4H-l-tia-3a,6-diaza-fenalén-3-il)-N-metoxi-N-metil-acetamid, op. 201202°C;

-[2 -(8-bróm-4,5-dioxo-2,3,5,6 -tetrahidro-4H-1-1ia-3a,6-diaza-fenalén-3-il)-acetíl-amino]-ecetsav-etil-észter, op. 200-201°C;

2-[2-(8-bróm-4,5-dioxo-2,3,5,6-tetrahidro-4H-l-tia-3a,6-diaza-fenalén-3-il)-acetil-amino]-propionsav-metil-észter, op. 283-285°C;

-(8-bróm-4,5-dioxo-2,3,5,6 -tetrahidro-4H-1-1ia-3a,6 -diaza-fenalén-3-il)-N-(2,3,4,5,6-pentafluor-benzil-oxi)’t • · · · ·

- 106 - ’

-acetamid, op. 147-148°C;

-(8-bróm-4,5-dioxo-2,3,5,6-tetrahidro-4H-l-tia-3 a,6-diaza-fenalén-3-il)-N-fenoxi-acetamid, op. 192-193°C;

-(8-bróm-4,5-dioxo-2,3,5,6 -tetrahidro-4H-1-1ia-3a,6-diaza-fenalén-3-il)-N-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-7-il-metil)-acetamid, op. 300-301°C;

-[2 -(8-bróm-4,5-dioxo-2,3,5,6-tetrahidro-4H-1-tia-3a,6-diaza-fenalén-3-il)-acetil-amino]-5-(tere-bútil-oxi-karbonil-amino-metil)-benzoesav-metil-észter, op. 94-95°C;

2-[2-(8-bróm-4,5-dioxo-2,3,5,6-tetrahidro-4H-1-tia-3a,6-diaza-fenalén-3-il)-acetil-amino]-5-(terc-butil-oxi-karbonil-amino-metil)-benzoesav, op. >300°C;

-[2 -(8-bróm-4,5-dioxo-2,3,5,6-tetrahidro-4H-l-tia-3a,6-diaza-fenalén-3-il)-acetil-amino]-benzoesav, op. 298- 3 0 0 ⁰ C ;

2-(8-bróm-4,5-dioxo-2,3,5,6-tetrahidro-4H-l-tia-3a,6-diaza-fenalén-3-il)-N-[3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil]-acetamid, op. >250°C;

2-(8-bróm-4,5-dioxo-2,3,5,6-tetrahidro-4H-l-tia-3a,6-diaza-fenalén-3-il)-N-[2-klór-5-(trifluor-metil)-fenil]-acetamid, op. 192-198°C;

-(8-bróm-4,5-dioxo-2,3,5,6 -tetrahidro-4H-1-1ia-3a,6 -diaza-fenalén-3-il)-N-(2-metoxi-fenil)-acetamid, op.

>250°C;

-(8-bróm-4,5-dioxo-2,3,5,6 -tetrahidro-4H-1-tia-3 a,6-diaza-fenalén-3-il)-N-[2-(trifluor-metoxi)-fenil] -acetamid, op. 142-162°C;

-(8-bróm-4,5-dioxo-2,3,5,6 -tetrahidro-4H-1-1ia-3a,6:

: ·.«· :

- 107 -diaza-fenalén-3-il)-N-(4-metoxi-fenil)-acetamid, op.

>250°C;

-(8-bróm-4,5-dioxo-2,3,5,6 -tetrahidro-4H-1-1ia-3 a,6 -diaza-fenalén-3-il)-N- (2,5-dimetoxi-fenil)-acetamid, op. >250°C;

2-(8-bróm-4,5-dioxo-2,3,5,6-tetrahidro-4H-l-tia-3a,6-diaza-fenalén-3-il)-N-[2-fluor-5-(trifluor-metil)-fenil]-acetamid, op. 163-170°C;

2-(8-bróm-4,5-dioxo-2,3,5,6-tetrahidro-4H-l-tia-3a,6-diaza-fenalén-3-il)-N-(4-fenoxi-fenil)-acetamid, op. 137-145°C;

-(8-bróm-4,5-dioxo-2,3,5,6 -tetrahidro-4H-l-tia-3a,6 -diaza-fenalén-3-il)-N- [4-(4-klór-fenoxi)-fenil]-acetamid, op. 104-120°C;

2-(8-bróm-4,5-dioxo-2,3,5,6-tetrahidro-4H-l-tia-3a,6-diaza-fenalén-3-il)-N-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-acetamid, op. 240-246°C;

-(8-bróm-4,5-dioxo-2,3,5,6 -tetrahidro-4H-l-tia-3a,6 -diaza-fenalén-3-il)-N-[4-fluor-2-(trifluor-metil)-fenil]-acetamid, op. 198-205°C;

2-(8-bróm-4,5-dioxo-2,3,5,6-tetrahidro-4H-l-tia-3a,6-diaza-fenalén-3-il)-N-(3-fenoxi-fenil)-acetamid, op. 120-128°C;

-(8-bróm-4,5-dioxo-2,3,5,6 -tetrahidro-4H-1-1ia-3a,6 -diaza-fenalén-3-il)-N-(1-ciano-l-metil-etil)-acetamid, op. >250°C;

2-(8-bróm-4,5-dioxo-2,3,5,6-tetrahidro-4H-l-tia-3a, 6-diaza-fenalén-3-il)-N-(2-metoxi-5-metil-fenil)-acetamid,

108

op. >250°C;

2-(8-bróm-4,5-dioxo-2,3,5,6-tetrahidro-4H-l-tia-3a,6-diaza-fenalén-3-il)-N-(3-metoxi-fenil)-acetamid, op. 98-110°C;

-(8-bróm-4,5-dioxo-2,3,5,6 -tetrahidro-4H-1-tia-3a,6-

-diaza-fenalén-3-il) -N- .(3,5-dimetoxi-fenil) -acetamid, op. 130-138°C;

8-metil-4,5-dioxo-2,3,5,6-tetrahidro-4H-l-tia-3a,6-diaza-fenalén-3-il-ecetsav, op. >250°C;

2-(8-metil-4,5-dioxo-2,3,5,6-tetrahidro-4H-l-tia-3a,6-diaza-fenalén-3-il)-N-fenil-acetamid, op. >250°C;

2-(8-metil-4,5-dioxo-2,3,5,6-tetrahidro-4H-1-tia-3a,6-diaza-fenalén-3-il)-N-(terc-butil-oxi)-acetamid, op. >250°C.

53. példa

Tablettákat, amelyek mindegyike 50 mg hatóanyagot, például 8-bróm-4,5-dioxo-2,3,5,6-tetrahidro-4H-l-tia-3a, 6-diaza-fenalén-3-il-ecetsavat vagy annak sóját tartalmazza, a következőképpen állíthatunk elő.

Összetétel (10 000 tabletta)

Hatóanyag

500,0 g

Laktóz	500,0 g
Burgonyakeményítő	352,0 g
Zselatin	8,0 g
Talkum	60,0 g
Magnézium-sztearát	10,0 g
Szilicium-dioxid (nagydiszperzitású)	20,0 g
Etanol	q.s .

109

A hatóanyagot a laktózzal és 292 g burgonyakeményítővel összekeverjük, a keveréket a zselatin etanolos oldatával megnedvesítjük és egy szitán át granuláljuk. Szárítás után hozzákeverjük a burgonyakeményítő maradékát, a magnézium-sztearátot, a talkumot és a szilicium-dioxidot, és a keveréket 145,0 mg tömegű és 50 mg hatóanyagtartalmú tablettákká préseljük, amelyeket kívánt esetben, az adagolás finomabb beállítása érdekében törőrovátkával láthatunk el.

54. példa

Sterilre szűrt vizes zselatin-oldatot, 20% ciklodextrinnel mint oldáskönnyítővel, amely 3 mg 8-bróm-4,5-dioxo-2,3,5,6-tetrahidro-4H-l-tia-3a,6-diaza-fenalén-3-il-ecetsavat vagy sóját, például nátriumsóját tartalmazza hatóanyagként, melegítés közben egy konzerválószerként fenolt tartalmazó steril zselatinoldattal aszeptikus körülmények között úgy elegyítünk, hogy 1,0 ml oldat a következő összetételű legyen:

Hatóanyag3 mg

Zselatin 150,0mg

Fenol 4,7mg

Desztillált víz, amely oldáskönnyítőként 20% ciklodextrint tartalmaz 1,0ml

-4H-l-tia-3a,6-diaza-fenalén-3 -il-ecetsavat vagy sój át,

55. példa

Steril, injekció készítésére alkalmas szárazanyag előállítására, amely 5 mg 8-bróm-4,5-dioxo-2,3,5,6-tetrahidro-

110 például nátriumsóját tartalmazza, 5 mg az előző példákban megnevezett (I) általános képletű vegyületet mint hatóanyagot 1 ml olyan vizes oldatban oldunk, amely 20 mg mannitot és 20% ciklodextrint tartalmaz oldáskönnyítőként. Az oldatot sterilre szűrjük, és aszeptikus körülmények között 2 ml-es ampullákba töltjük, mélyhűtjük, és liofilizáljuk. Felhasználás előtt a liofilizátumot 1 ml desztillált vízben vagy 1 ml fiziológiás konyhasóoldatban oldjuk. Az oldatot intramuszuszkulárisan vagy intravénásán alkalmazzuk. Ezt a készítményt kétkamrás injekciósampullába is tölthetjük.

56. példa

000 lakkbevonatú tablettát, amelyek mindegyike 100 mg 8-bróm-4,5-dioxo-2,3,5,6-tetrahidro-4H-l-tia-3a,6-diazafenalén-3-il-ecetsavat vagy sóját, például nátriumsóját tartalmazza, a következőképpen állíthatunk elő:

Hatóanyag

1000 g

Kukoricakeményítő

680 g

Kolloidális kovasav

200 g

Magnézium-sztearát

Sztearinsav

Nátrium-karboxi-metil-keményítő g

g

250 g

Víz q.s.

Az előző példákban megnevezett (I) általános képletű vegyület valamelyikének, mint hatóanyagnak, 50 g kukoricakeményítőnek és a kolloidális kovasavnak a keverékét 250 g kukoricakeményítőből és 2,2 kg sómentesített vízből készült keményítőcsirízzel nedves tömeggé dolgozzuk össze. Ezt egy 3

111 mm száltávolságú szitán átnyomjuk, és 30 percig 45°C-on fluidizációs szárítóban szárítjuk. A szárított granulátumot 1 mm száltávolságú szitán átnyomjuk, előzetesen 1 mm száltávolságú szitán átengedett 330 g kukoricakeményítő, magnézium- sztearát , sztearinsav és a nátrium-karboxi-metil-keményítő keverékével elegyítjük és enyhén domború tablettákká préseljük.

57. példa

Az 53-56. példákban leírthoz hasonló módon további gyógyászati készítményeket állíthatunk elő, amelyek más 152. példa szerinti vegyületet tartalmaznak.

Claims (20)

1. (I) általános képletű új oxa- vagy tiaalifás cso- porttal áthidalt kinoxalin-2,3-dionok, a képletben

Ag jelentése kevés szénatomos alkilidéncsoport vagy >CH-A₄-R₄ (la) általános képletű csoport,

A₂ jelentése kevés szénatomos alkilidéncsoport vagy >CH-A₄-R₄ (la) általános képletű csoport, >C=0 (lb) képletű csoport vagy >CH(OH)-A₅-R₄ (Ic) általános képletű csoport,

A₃ jelentése oxicsoport, adott esetben oxidált tiocsoport vagy >C(=0) (lb) képletű csoport,

A₄ jelentése kevés szénatomos alkiléncsoport,

A₅ jelentése kevés szénatomos alkiléncsoport vagy közvetlen vegyértékkötés, n értéke 0 vagy 1,

Rg és R₂ egymástól függetlenül hidrogénatom, adott esetben kevés szénatomos alkilcsoporttal és/vagy kevés szénatomos alkanoilcsoporttal helyettesített aminocsoport, nitrocsoport, kevés szénatomos alkanoilcsoport, adott esetben éterezett vagy észterezett hidroxilcsoport, adott esetben észterezett vagy amidált karboxilcsoport, cianocsoport, adott esetben halogénezett kevés szénatomos alkilcsoport vagy halogénatom,

- 113 - · ·

R₃ jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport, és

R₄ jelentése hidrogénatom, cianocsoport, adott esetben észterezett vagy amidéit karboxilcsoport, adott esetben észterezett foszfonocsoport vagy 5-tetrazolil-csoport, és sóik.

2. Az 1. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben

A]_ jelentése kevés szénatomos alkilidéncsoport vagy >CH-A₄-R₄ (la) általános képletű csoport,

A₂ jelentése kevés szénatomos alkilidéncsoport vagy >CH-A₄-R₄ (la) általános képletű csoport vagy >C=0 (lb) képletű csoport,

Αβ jelentése oxicsoport vagy adott esetben oxidált tiocsoport,

A₄ jelentése kevés szénatomos alkiléncsoport, n értéke 0 vagy 1,

Rf és R₂ egymástól függetlenül hidrogénatom, adott esetben kevés szénatomos alkilcsoporttal és/vagy kevés szénatomos alkanoilcsoporttál helyettesített aminocsoport, adott esetben kevés szénatomos alkanollal éterezett hidroxilcsoport, adott esetben halogénezett kevés szénatomos alkilcsoport vagy halogénatom,

R₃ jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy adott esetben kevés szénatomos alkanoilcsoporttal helyettesített aminocsoport, és

R₄ jelentése hidrogénatom, cianocsoport, tetrazolilcsoport

114 vagy adott esetben észterezett vagy amidéit karboxilcsoport , valamint olyanok, amelyekben

A₄ jelentése >CH-A₄-R₄ (la) általános képletű csoport,

A₂ jelentése kevés szénatomos alkilidéncsoport,

A₃ jelentése oxicsoport, adott esetben oxidált tiocsoport vagy karbonilcsoport,

A₄ jelentése kevés szénatomos alkiiéncsoport,

R]_ és R₂ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, adott esetben kevés szénatomos alkilcsoporttal és/vagy kevés szénatomos alkanoilcsoporttal helyettesített aminocsoport, adott esetben kevés szénatomos alkanollal éterezett hidroxilcsoport, adott esetben halogénezett kevés szénatomos alkilcsoport vagy halogénatom,

R₃ jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport,

R₄ jelentése hidrogénatom, cianocsoport vagy adott esetben észterezett vagy amidált karboxilcsoport, és sóik.

3. Az 1. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben

A₄ jelentése metiléncsoport vagy >CH-A₄-R₄ (la) általános képletű csoport,

A₂ jelentése kevés szénatomos alkilidéncsoport és

Αβ jelentése oxi-, tio-, szulfinil-, szulfonil- vagy karbonilcsoport, vagy

A₂ jelentése karbonilcsoport és

115

A₃ jelentése oxi-, tio-, szulfinil- vagy szulfonilcsoport,

A₄ jelentése kevés szénatomos alkiléncsoport, n értéke 0 vagy 1,

R₄ és R₂ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, aminocsoport, kevés szénatomos alkil-amino-csoport, kevés szénatomos alkanoil-amino-csoport, di(kevés szénatomos alkil)-amino-csoport, N-(kevés szénatomos alkanoil)-N-(kevés szénatomos alkil)-aminocsoport, hidroxilcsoport, kevés szénatomos alkoxicsoport, kevés szénatomos alkenil-oxi-csoport, kevés szénatomos alkinil-oxi-csoport, kevés szénatomos alkilcsoport, polihalogén-(kevés szénatomos alkil)-csoport vagy halogénatom,

R₃ jelentése hidrogénatom és

R₄ jelentése hidrogénatom, karboxilcsoport, (kevés szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, helyettesítetlen vagy kevés szénatomos alkilcsoporttal, kevés szénatomos alkoxicsoporttal, hidroxilcsoporttal, halogénatommal és/vagy trifluor-metil-csoporttal helyettesített fenil-(kevés szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, karbamoilcsoport, cianocsoport vagy (kevés szénatomos alkil)-karbamoilcsoport, helyettesítetlen vagy kevés szénatomos alkilcsoporttal, kevés szénatomos alkoxicsoporttal, hidroxilcsoporttal, halogénatommal és/vagy trifluor-metil-csoporttal helyettesített fenil-karbamoil-csoport vagy di(kevés szénatomos alkil)-karbamoil-csoport, és sóik.

116

4. Az 1. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben

Ag jelentése kevés szénatomos alkilidéncsoport vagy >CH-A₄-R₄ (la) általános képletű csoport,

A₂ jelentése kevés szénatomos alkilidéncsoport vagy >CH-A₄R₄ (la) általános képletű csoport, >C(=0) (lb) képletű csoport vagy >CH(OH)-A₅-R₄ (Ic) általános képletű csoport,

A₃ jelentése oxi-, tio-, szulfinil- vagy szulfonilcsoport vagy >C(=0) (lb) képletű csoport,

A₄ jelentése kevés szénatomos alkiléncsoport,

A₅ jelentése kevés szénatomos alkiléncsoport vagy közvetlen vegyértékkötés, n értéke 0 vagy 1,

Rg és R₂ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, amino-, kevés szénatomos alkil-amino-, kevés szénatomos alkanoil-amino-, di(kevés szénatomos alkil)-amino-, N-(kevés szénatomos alkanoil)-N-(kevés szénatomos alkil)-amino-, nitro-, kevés szénatomos alkanoil-, hidroxil-, kevés szénatomos alkanoil-oxi-, kevés szénatomos alkoxi-, kevés szénatomos alkenil-oxi-, kevés szénatomos alkinil-oxi-, karboxil-, (kevés szénatomos alkoxi)-karbonil-, karbamoil-, ciano-, kevés szénatomos alkil-, polihalogén-(kevés szénatomos alkil)-csoport vagy halogénatom,

R₃ jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport és

R₄ jelentése hidrogénatom, ciano-, karboxil-, kevés szén117 atomos alkoxi)-karbonil-, karboxi-(kevés szénatomos alkoxi)-karbonil-, (kevés szénatomos alkoxi)-karbonil(kevés szénatomos alkoxi)-karbonil-, (kevés szénatomos alkanoil-oxi)-(kevés szénatomos alkoxi)-karbonil-, helyettesítetlen vagy kevés szénatomos alkilcsoporttal, kevés szénatomos alkoxicsoporttal, hidroxilcsoporttal, halogénatommal és/vagy trifluor-metil-csoporttal helyettesített fenil-oxi-karbonil-, benzoil-oxi-(kevés szénatomos alkoxi)-karbonil- vagy fenil-(kevés szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, karbamoil-, (kevés szénatomos alkil)-karbamoil-, (kevés szénatomos alkenil)-karbamoil-, di(kevés szénatomos alkil)-karbamoil-, di(kevés szénatomos alkil)-amino-(kevés szénatomos alkil)-karbamoil-, amino-(kevés szénatomos alkil)-amino-(kevés szénatomos alkil)-karbamoil-, 2-oxo-imidazolidin-1-il-(kevés szénatomos alkil)-karbamoil-, amino-(kevés szénatomos alkil)-amino-(kevés szénatomos alkilén)-karbamoil-, 2-oxo-imidazolidin-l-il-(kevés szénatomos alkilén)-karbamoil-, oxa-(kevés szénatomos alkilén)-amino-(kevés szénatomos alkil)-karbamoil-, 3-7-tagú cikloalkil-karbamoil-, 3-7tagú karboxi-cikloalkil-karbamoil-, 3-7-tagú (kevés szénatomos alkoxi)-karbonil-cikloalkil-karbamoil-, 3-7 tagú cikloalkil-(kevés szénatomos alkil)-karbamoil-, 3-aza-2oxo-cikloheptil-karbamoil-, azaridino-karbonil-, 2-metil-azaridino-karbonil-, (2,3-dihidroindolin-1-il)-karbamoil-, pirrolidino-karbonil-, piperidino-karbonil-, morfolino-karbonil-, tiomorfolino-karbonil-, piperazino-karbonil-, N^z-(kevés szénatomos alkil)-piperazino-karbonil-,

118 helyettesítetlen vagy kevés szénatomos alkilcsoporttal, kevés szénatomos alkoxicsoporttal, hidroxilcsoporttal, halogénatommal és/vagy trifluor-metil-csoporttal helyettesített fenil-(kevés szénatomos alkil)-karbamoil-, helyettesítetlen vagy kevés szénatomos alkilcsoporttal, kevés szénatomos alkoxicsoporttal, hidroxilcsoporttal, halogénatommal, nitrocsoporttal, karboxilcsoporttal, (kevés szénatomos alkoxi)-karbonil-csoporttal, fenilcsoporttal, fenil-oxi-csoporttal és/vagy trifluor-metil-csoporttal helyettesített N-fenil-karbamoil- vagy N(kevés szénatomos alkil)-N-fenil-karbamoil-csoport, naftil-karbamoil-, 5,6,7,8-tetrahidro-naftil-karbamoil-, Nindanil-karbamoil-, furil-2-karbamoil-, tien-2-il-karbamoil-, tiazol-2-il-karbamoil-, N-(benzotiazol-2-il)-karbamoil-, fúr-2-il-metil-karbamoil-, tien-2-il-metil-karbamoil-, tiazol-2-il-metil-karbamoil-, N-(3-oxo-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-7-il-metil)-karbamoil-, monovagy dihidroxi-(kevés szénatomos alkil)-karbamoil-, monovagy di[(kevés szénatomos alkoxi)-(kevés szénatomos alkil)]-karbamoil-, polihalogén-(kevés szénatomos alkil)karbamoil-, karboxi-(kevés szénatomos alkil)-karbamoil-, (kevés szénatomos alkoxi)-karbonil-(kevés szénatomos alkil)-karbamoil-, di[karboxi-(kevés szénatomos alkil)]-karbamoil-, di(kevés szénatomos alkoxi)-karbonil-(kevés szénatomos alkil)-karbamoil-, ciano-(kevés szénatomos alkil)-karbamoil-, karboxi-(kevés szénatomos alkenil)karbamoil- vagy (kevés szénatomos alkoxi)-karbonil-(kevés szénatomos alkenil)-karbamoil-, N-hidroxi-karbamoil-, N119 (kevés szénatomos alkoxi)-karbamoil-, N-(kevés szénatomos alkoxi)-N-(kevés szénatomos alkil)-karbamoil-, N-(kevés szénatomos alkenil-oxi)-karbamoil-csoport, vagy helyettesítetlen vagy kevés szénatomos alkilcsoporttal, kevés szénatomos alkoxicsoporttal, hidroxilcsoporttal, halogénatommal és/vagy trifluor-metil-csoporttal helyettesített N-fenil-oxi-karbamoil-, N-[fenil-(kevés szénatomos alkoxi)]-karbamoil- vagy N-[fenil-(kevés szénatomos alkenil-oxi)]-karbamoil-csoport, foszfono-, (kevés szénatomos alkil)-foszfono-, di(kevés szénatomos alkil)-foszfono- vagy tri(kevés szénatomos alkil)-foszfono-csoport vagy 5-tetrazolil-csoport, és sóik.

5. Az 1. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben

A-l jelentése egyenes- vagy elágazóláncú 1-7 szénatomos alkiléncsoport vagy >CH-A₄-R₄ (la) általános képletű csoport,

A₂ jelentése egyenes- vagy elágazóláncú 1-7 szénatomos alkiléncsoport vagy >CH-A₄-R₄ (la) vagy >CH(OH)-Ag-R₄ (Ic) általános képletű csoport,

A₃ jelentése oxi-, tio-, szulfinil- vagy szulfonilcsoport, A₄ egyenes- vagy elágazóláncú 1-7 szénatomos alkiléncsoport, Ag jelentése 1-4 szénatomos alkiléncsoport vagy közvetlen vegyértékkötés, n értéke 0 vagy 1,

R-j_ és Rg jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom,

120 aminocsoport, N-(l-4 szénatomos alkil)-amino-, N-(1-7 szénatomos alkanoil)-amino-, N,N-di(l-4 szénatomos alkil)-amino-, N-(1-7 szénatomos alkanoil)-N-(1-4 szénatomos alkil)-amino-, nitro-, N-(1-4 szénatomos alkanoil)-, pivaloil-, hidroxil-, N-(1-4 szénatomos alkanoil-oxi)-, pivaloil-oxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 3-4 szénatomos alkenil-oxi-, 3-4 szénatomos alkinil-oxi-, karboxi-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, karbamoil-, ciano-, 1-4 szénatomos alkilcsoport, halogénatom vagy trifluor-metil-csoport vagy halogénatom,

R₃ jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport, és

R₄ jelentése hidrogénatom, ciano-, karboxil-, (1-7 szénatomos alkoxi)-karbonil-, karboxi-(1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-(1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, N-(1-4 szénatomos alkanoil -oxi )-( 1 -4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, pivaloil-oxi-metoxi-karbonil-csoport, helyettesítetlen vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, hidroxilcsoporttal, halogénatommal és/vagy trifluor-metil-csoporttal helyettesített fenil-oxi-karbonil-, benzoil-oxi-(1-4 szénatomos alkoxi)-karbonilvagy fenil-(1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, karbamoil-, N-(1-4 szénatomos alkil)-karbamoil-, (2-4 szénatomos alkenil)-karbamoil-, N,N-di(l-4 szénatomos alkil)-karbamoil-, (3-7 szénatomos cikloalkil)-karbamoil-, karboxi-(3-7 szénatomos cikloalkil)-karbamoil-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-(3 - 7 szénatomos cikloalkil):

- 121 - ·’ *· -karbamoil-, 3-7-tagú N-(3-6 szénatomos cikloalkil) - (1-4 szénatomos alkil)-karbamoil-, 3-aza-2-oxo-cikloheptil-karbamoil-csoport, azaridino-karbonil-, 2-metil-azaridino-karbonil-, 2,3-dihidroindolin-l-il-karbamoil-, pirrolidino-karbonil-, piperidino-karbonil-, morfolinokarbonil-, tiomorfolino-karbonil-, piperazino-karbonil-, N' - (1-4 szénatomos alkil)-piperazino-karbonil-, helyettesítetlen vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, hidroxilcsoporttal, halogénatommal és/vagy trifluor-metil-csoporttal helyettesített fenil-(1-4 szénatomos alkil)-karbamoil-csoport, helyettesítetlen vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, hidroxilcsoporttal, halogénatommal és/vagy trifluor-metil-csoporttal, aminocsoporttal, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-amino-csoporttál, nitrocsoporttal, karboxilcsoporttal, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, így metoxi- vagy etoxi-karbonilcsoporttal, fenilcsoporttal, fenil-oxi-csoporttal és/vagy trifluor-metil-csoporttal helyettesített N-fenil-karbamoil- vagy N-(1-4 szénatomos alkil)-N-fenil-karbamoil-csoport, naftil-karbamoil-, 5,6,7,8-tetrahidronaftil-karbamoil-, indanil-karbamoil-, furil-2-karbamoil-, tien-2-il-karbamoil-, tiazol-2-il-karbamoil-, N-(benzotiazol-2-il)-karbamoil-, fur-2-il-metil-karbamoil-, tien-2-il-metil-karbamoil-, tiazol-2-il-metil-karbamoil-, N-(3-oxo-2,3-dihidro-4H-l,4-benzoxazin-7-il-metil)-karbamoil-, N-[hidroxi-(2-4 szénatomos alkil)]-karbamoil-, (1-4 szénatomos alkoxi)-(1-4 szénatomos alkil)-karbamoil-, di(l-4

122 szénatomos alkoxi)-(1-4 szénatomos alkil)-karbamoil-, polihalogén-(2-4 szénatomos alkil)-karbamoil-, karboxi(1-4 szénatomos alkil)-karbamoil-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-(1-4 szénatomos alkil)-karbamoil-, di[karboxi-(1-4 szénatomos alkil)]-karbamoil-, di[(l-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-(1-4 szénatomos alkil)]-karbamoil-, ciano-(1-4 szénatomos alkil)-karbamoil-, karboxi-(2-4 szénatomos alkenil)-karbamoil-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-(2-4 szénatomos alkenil)-karbamoil-, N-hidroxi-karbamoil-, N-(1-4 szénatomos alkoxi)-karbamoil-, N-(2-4 szénatomos alkenil-oxi)-karbamoilcsoport, valamint helyettesítetlen vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, hidroxilcsoporttal, halogénatommal és/vagy trifluormetil-csoporttal helyettesített N-(fenil-oxi)-karbamoil-, N-[fenil-(1-4 szénatomos alkoxi)]-karbamoil- vagy N- [fenil-(2-4 szénatomos alkenil-oxi)]-karbamoil-csoport, foszfono-, 1-4 szénatomos alkil-foszfono-, di(l-4 szénatomos alkil)-foszfono-, tri(l-4 szénatomos alkil)foszfono-csoport vagy 5-tetrazolil-csoport, és sóik.

6. A 3. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben

Af jelentése metiléncsoport vagy >CH-A₄-R₄ (la) általános képletű csoport,

A₂ jelentése egyenes- vagy elágazóláncú 1-7 szénatomos alkilidéncsoport, • ·

123

A₃ jelentése oxi-, tio-, szulfinil- vagy szulfonilcsoport,

A₄ jelentése egyenes- vagy elágazóláncú 1-7 szénatomos alkiléncsoport, n értéke 0 vagy 1,

R-|_ és R₂ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, aminocsoport, N-(1-7 szénatomos alkil)-amino-, N-(1-7 szénatomos alkanoil)-amino-, pivaloil-amino-, N,N-di(l-7 szénatomos alkil)-amino-, hidroxil-, 1-7 szénatomos alkoxi-, 3-4 szénatomos alkenil-oxi-, 3-4 szénatomos alkinil-oxi-, 1-7 szénatomos alkil- vagy trifluor-metil-csoport vagy halogénatom,

R₃ jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport és

R₄ jelentése hidrogénatom, karboxil-, (1-7 szénatomos alkoxi)-karbonil-, helyettesítetlen vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, hidroxilcsoporttal, halogénatommal és/vagy trifluor-metil-csoporttal helyettesített fenil-(1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, karbamoil-, tetrazolil-, ciano-, (1-4 szénatomos alkil)-karbamoil-csoport, helyettesítetlen vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, hidroxilcsoporttal, halogénatommal és/vagy trifluor-metil-csoporttal helyettesített fenil-karbamoil-csoport vagy N,N-di(l-7 szénatomos alkil)-karbamoil-csoport, és sóik.

124

7. Az 1. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben

A-£ és A₂ egyikének jelentése >CH-A₄-R₄ (la) általános képletű csoport és a másik jelentése egyenes- vagy elágazóláncú 1-4 szénatomos alkiléncsoport,

A₃ jelentése oxi-, tio-, szulfinil- vagy szulfonilcsoport,

A₄ jelentése egyenes- vagy elágazóláncú 1-4 szénatomos alkiléncsoport, n értéke 0,

R]_ és R₂ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, nitrocsoport, N-(1-4 szénatomos alkanoil)-csoport, pivaloilcsoport, hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, karboxilcsoport, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, karbamoilcsoport, cianocsoport vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, halogénatom, trifluor-metil-csoport vagy halogénatom,

R₃ jelentése hidrogénatom és

R₄ jelentése hidrogénatom, karboxil-, (1-7 szénatomos alkoxi)-karbonil-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-(1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, N-(l-4 szénatomos alkanoiloxi)-(1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, valamint helyettesítetlen vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, hidroxilcsoporttal, halogénatommal és/vagy trifluor-metil-csoporttal helyettesített fenil-oxi-karbonil-, benzoil-oxi-(1-4 szénatomos alkoxi ) -karbonil - vagy fenil-(1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, karbamoil-, N-(1-4 szénatomos alkil)-karbamoil-, (2-4 szénatomos alkenil)-karbamoil-, N,N125

-di(l-4 szénatomos alkil)-karbamoil-, (3-7 szénatomos cikloalkil)-karbamoil-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil- (3-7 szénatomos cikloalkil)-karbamoil-, 3-7-tagú N-(3-6 szénatomos cikloalkil)-(1-4 szénatomos alkil)-karbamoil-, 3-aza-2-oxo-cikloheptil-karbamoil-, azaridino-karbonil-, 2-metil-azaridino-karbonil-, 2,3-dihidroindolin-l-il-karbamoil-, pirrolidino-karbonil-, piperidino-karbonil-csoport, helyettesítetlen vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, hidroxilcsoporttal, halogénatommal és/vagy trifluormetil-csoporttal helyettesített fenil-(1-4 szénatomos alkil)-karbamoil-csoport, helyettesítetlen vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, hidroxilcsoporttal, halogénatommal és/vagy trifluor-metil-csoporttal, nitrocsoporttal, karboxilcsoporttal, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, így metoxi- vagy etoxi-karbonil-csoporttal, fenilcsoporttal, fenil-oxicsoporttal és/vagy trifluor-metil-csoporttal helyettesített N-fenil-karbamoil- vagy N-(1-4 szénatomos alkil)-N-fenil-karbamoil-csoport, naftil-karbamoil-, 5,6,7,8-tetrahidronaftil-karbamoil-, furil-2-karbamoil-, tien-2-il-karbamoil-, tiazol-2-il-karbamoil-, fur-2-il-metil-karbamoil-, tien-2-il-metil-karbamoil- vagy tiazol-2-il-metil-karbamoil-csoport, (1-4 szénatomos alkoxi)-(1-4 szénatomos alkil)-karbamoil-, di[(l-4 szénatomos alkoxi)-(1-4 szénatomos alkil)]-karbamoil-, karboxi-(l-4 szénatomos alkil)-karbamoil-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-(1-4 szénatomos alkil)-karbamoil-, di[karboxi• ·

126

-(1-4 szénatomos alkil)]-karbamoil-, di[(l-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-(1-4 szénatomos alkil)]-karbamoil-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-(2-4 szénatomos alkenil)-karbamoil-, N-hidroxi-karbamoil-, N-(l-4 szénatomos alkoxi)-karbamoil-, N-(2-4 szénatomos alkenil-oxi)-karbamoil-csoport, helyettesitetlen vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, hidroxilcsoporttal, halogénatommal és/vagy trifluor-metil-csoporttal helyettesített N-[fenil-(1-4 szénatomos alkoxi)]-karbamoil-csoport, N-[fenil-(2-4 szénatomos alkenil-oxi)]-karbamoil-csoport, foszfonocsoport vagy 5-tétrázolil-csoport, és sóik.

8. A 2. igénypont szerinti olyan (I) általános képletú vegyületek, amelyekben

Α^ jelentése metiléncsoport vagy >CH-A₄-R₄ (la) általános képletú csoport,

A₂ jelentése >CH-A₄-R₄ (la) általános képletú csoport, vagy, amikor A^ jelentése >CH-A₄-R₄ (la) általános képletú csoport, egyenes- vagy elágazóláncú 1-4 szénatomos alkiléncsoport,

A₃ jelentése oxi-, tio-, szulfinil- vagy szulfonilcsoport,

A₄ jelentése egyenes- vagy elágazóláncú 1-4 szénatomos alkiléncsoport, n értéke 0,

R]_ és R₂ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport,

J

- 127 1-4 szénatomos alkilcsoport, trifluor-metil«

-csoport vagy halogénatom,

R₃ jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport, és

R₄ jelentése hidrogénatom, karboxilcsoport, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, helyettesítetlen vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, hidroxilcsoporttal, halogénatommal és/vagy trifluor-metil-csoporttal helyettesített fenil-(1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, karbamoil-, (1-4 szénatomos alkil)-karbamoil-csoport, helyettesítetlen vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, hidroxilcsoporttal, halogénatommal és/vagy trifluormetil -csoporttal helyettesített fenil-karbamoil-csoport,

N,N-di(l-4 szénatomos alkil)-karbamoil-csoport vagy 5-tétrázolil-csoport, és sóik.

9. Az 1. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben

Af és A₂ egyikének jelentése >CH-A₄-R₄ (la) általános képletű csoport, és a másik jelentése metiléncsoport,

A₃ jelentése tiocsoport,

A₄ jelentése metiléncsoport, n értéke 0,

R-f és R₂ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, trifluor-metil-csoport vagy halogénatom, :

- 128 R₃ jelentése hidrogénatom és

R₄ jelentése hidrogénatom, karboxilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, helyettesítetlen vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, hidroxilcsoporttal, halogénatommal és/vagy trifluor-metil-csoporttal helyettesített benzoil-oxi-(1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, helyettesítetlen vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, hidroxilcsoporttal, halogénatommal és/vagy trifluor-metil-csoporttal, nitrocsoporttal, karboxilcsoporttal, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoporttal és/vagy trifluor-metil-csoporttal helyettesített N-fenilkarbamoil-csoport, naftil-karbamoil-, 5,6,7,8-tetrahidro-naftil-karbamoil-, furil-2-karbamoil-, tien-2-il-karbamoil-, tiazol-2-il-karbamoil-, biciklo[2.2.1]heptil-, biciklo[2.2.2]oktil- vagy adamantil-karbamoil-csoport,

3-aza-2-oxo-cikloheptil-karbamoil-, N-(l-4 szénatomos alkoxi)-karbamoil-, N-(2-4 szénatomos alkenil-oxi)-

karbamoil-, helyettesítetlen vagy 1-4 szénatomos alkil- csoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, hidroxil- csoporttal, halogénatommal és/vagy trifluor-metil- -csoporttal helyettesített N-[fenil-(1-4 szénatomos

alkoxi)]-karbamoil-, N-[fenil-(2-4 szénatomos alkenil-oxi)]-karbamoil-csoport vagy 5-tetrazolil-csoport, és sóik.

10. A 2. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben

129

A-j_ és Α₂ egyikének jelentése metiléncsoport vagy >CH-A₄-R₄ (la) általános képletű csoport, és a másik jelentése metiléncsoport,

A3 jelentése tiocsoport, n értéke 0,

Rf és R₂ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, trifluor-metil-csoport vagy halogénatom,

R₃ jelentése hidrogénatom és

R₄ jelentése karboxilcsoport, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, 5-tetrazolil-csoport, vagy helyettesítetlen vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, hidroxilcsoporttal, halogénatommal és/vagy trifluor-metil-csoporttal helyettesített fenil-karbamoil-csoport, és sóik.

11. Az 1. igénypont szerinti (I') általános képletű vegyületek, a képletben

Rf és R₂ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, trifluor-metil-csoport vagy halogénatom,

R₃ jelentése hidrogénatom és

R4 jelentése hidrogénatom, karboxil-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, helyettesítetlen vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, hidroxilcsoporttal, halogénatommal és/vagy trifluormetil-csoporttal helyettesített benzoil-oxi-(1-4 szénato1

- 130 mos alkoxi)-karbonil-csoport, helyettesitétlen vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, hidroxilcsoporttal, halogénatommal és/vagy trifluor-metil-csoporttal, nitrocsoporttal, karboxilcsoporttal, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, így metoxi- vagy etoxi-karbonil-csoporttal és/vagy trifluor-metil-csoporttál helyettesített N-fenil-karbamoil-csoport, naftil-karbamoil-, 5,6,7,8-tetrahidronaftil-karbamoil-, furil-2-karbamoil-, tien-2-il-karbamoil-, tiazol-2-il-karbamoil-csoport, biciklo[2.2.1]heptil-, biciklo [2.2.2]oktilvagy adamantil-karbamoil-csoport, 3-aza-2-oxo-cikloheptil-karbamoil-, N-(l-4 szénatomos alkoxi)-karbamoil-, N-(2-4 szénatomos alkenil-oxi)-karbamoil-csoport, helyettesítetlen vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, hidroxilcsoporttal, halogénatommal és/vagy trifluor-metil-csoporttal helyettesített N-fenil-(1-4 szénatomos alkoxi)-karbamoil-, N-fenil-(2-4 szénatomos alkenil-oxi)-karbamoil-csoport vagy 5-tetrazolil-csoport, és sóik.

12. 3,3-Dihidro-6H-l-oxa-3a,6-diaza-fenalén-4,5-dión;

4.5- dioxo-2,3,5,6-tetrahidro-4H~l-oxa-3a,6-diaza-

-fenalén-3-il-N-fenil-acetamid;

4.5- dioxo-2,3,5,6 -tetrahidro-4H-1-oxa-3a,6-diaza-

-fenalén-3 -il-ecetsav-etil-észter;

4,5-dioxo-2,3,5,6 -tetrahidro-4H-1-oxa-3a,6-diaza-fenalén-3-il-ecetsav;

131

8-bróm-1,4,5-trioxo-2,3,5,6 -tetrahidro-1H,4H-l-tia-3a,6-diaza-fenalén-3-il-ecetsav-etil-észter;

8-bróm-1,4,5-trioxo-2,3,5,6-tetrahidro-1H,4H-l-tia-

- 3a,6-diaza-fenalén-3-il-ecetsav,

8-bróm-1,4,5-trioxo-2,3,5,6-tetrahidro-1H,4H-1-tia-

- 3a,6-diaza-fenalén-3 -il-N-fenil-acetamid;

8-bróm-4,5-dioxo-2,3,5,6 -tetrahidro-4H-1-oxa-3a,6 -diaza-fenalén-3-il-ecetsav;

8-bróm-4,5-dioxo-2,3,5,6-tetrahidro-4H-l-oxa-3a,6-diaza-fenalén-3-il-N-fenil-acetamid;

8-klór-1,4,5-trioxo-2,3,5,6-tetrahidro-1H,4H-l-tia-3a,6-diaza-fenalén-3-il-ecetsav-etil-észter;

8-klór-1,4,5-trioxo-2,3,5,6-tetrahidro-1H,4H-l-tia-3a,6-diaza-fenalén-3-il-ecetsav;

8-klór-1,4,5-trioxo-2,3,5,6-tetrahidro-1H,4H-l-tia-3a,6 -diaza-fenalén-3-il-N-fenil-acetamid;

8-klór-4,5-dioxo-2,3,5,6-tetrahidro-4H-1-tia-3a,6 -diaza-fenalén-3-il-ecetsav-etil-észter;

8-klór-4,5-dioxo-2,3,5,6-tetrahidro-4H-1-tia-3a,6 -diaza-fenalén-3-il-ecetsav;

8-klór-4,5-dioxo-2,3,5,6-tetrahidro-4H-1-tia-3a,6 -diaza-fenalén-3-il-N-fenil-acetamid vagy

8-klór-6H-1-tia-3a,6-diaza-fenalén-3,4,5-trión vagy sója.

13. 8-Bróm-4,5-dioxo-2,3,5,6 -tetrahidro-4H-1-1ia-3 a,6

-diaza-fenalén-2 -il-acetamid;

132

8-bróm-4,5-dioxo-2,3,5,6 -tetrahidro-4H-1-tia-3a,6 -diaza-fenalén-2-il-acetonitril ;

8-bróm-2 -(1H-tétrázol-5-il-metil)-2,3-dihidro-6H-1-tia-3a,6-diaza-fenalén-4,5-dión;

8-bróm-4,5-dioxo-2,3,5,6-tetrahidro-4H-l-tia-3a,6-diaza-fenalén-2-il-ecetsav-etil-észter ;

8-bróm-4,5-dioxo-2,3,5,6 -tetrahidro-4H-1-tia-3a,6 -diaza-fenalén-2-il-ecetsav- vagy

8-bróm-4,5-dioxo-2,3,5,6 -tetrahidro-4H-l-tia-3a,6 -diaza-fenalén-2-il-ecetsav-N-fenil-amid vagy sója.

14. 2- (8-Bróm-4,5-dioxo-2,3,5,6-tetrahidro-4H-1-1ia-3a,6-diaza-fenalén-3-il)-acetil-amino-ecetsav;

1-[2-(8-bróm-4,5-dioxo-2,3,5,6-tetrahidro-4H-l-tia-3a,6-diaza-fenalén-3-il)-acetil-amino]-ciklopropánkarbonsav-metil-észter;

1- [2- (8-bróm-4,5-dioxo-2,3,5,6 -tetrahidro-4H-1-1ia-3a,6-diaza-fenalén-3-il)-acetil-amino]-ciklopropánkarbonsav ;

2,2-dimetil-propionsav-(8-bróm-4,5-dioxo-2,3,5,6-tetrahidro-4H-l-tia-3a,6-diaza-fenalén-3-il)-acetoxi-metil-észter;

2 -[3 -(R)-8-bróm-4,5-dioxo-2,3,5,6 -tetrahidro-4H-l-tia-3a,6-diaza-fenalén-3-il]-N-fenil-acetamid;

2 -[3 -(S)-8-bróm-4,5-dioxo-2,3,5,6 -tetrahidro-4H-1-tia-3a,6-diaza-fenalén-3-il]-N-fenil-acetamid;

2 -(8-bróm-1,1,4,5 -tetraoxo-2,3,5,6 -tetrahidro-ΙΗ,4H-6133

-tia-3a,6-diaza-fenalén-3 -il)-N-fenil-acetamid;

2 -(8-bróm-4,5-dioxo-2,3,5,6 -tetrahidro-4H-l-tia-3a,6 -diaza-fenalén-3-il)-N-fenil-acetamid;

2 -(8-bróm-4,5-dioxo-2,3,5,6 -tetrahidro-4H-l-tia-3a,6-diaza-fenalén-3-il)-N-metil-N-fenil-acetamid;

2-(8-bróm-4,5-dioxo-2,3,5,6-tetrahidro-4H-l-tia-3a,6-diaza-fenalén-3-il)-N-(tiazol-2-il)-acetamid;

2 -(8-bróm-4,5-dioxo-2,3,5,6-tetrahidro-4H-1-tia-3a,6-diaza-fenalén-3-il)-N-(ciklopropil-metil)-acetamid;

2-(8-bróm-4,5-dioxo-2,3,5,6-tetrahidro-4H-l-tia-3a,6-diaza-fenalén-3-il)-N-ciklopropil-acetamid;

2 -(8-bróm-4,5-dioxo-2,3,5,6 -tetrahidro-4H-l-tia-3a,6-diaza-fenalén-3-il)-N,N-dibutil-acetamid;

2 -(8-bróm-4,5-dioxo-2,3,5,6 -tetrahidro-4H-1-1ia-3a,6-diaza-fenalén-3-il)-N-(2-oxo-azepán-3-il)-acetamid;

2 -(8-bróm-4,5-dioxo-2,3,5,6 -tetrahidro-4H-l-tia-3a,6 -diaza-fenalén-3-il)-N-(2,2-dimetoxi-etil)-acetamid;

2 -(8-bróm-4,5-dioxo-2,3,5,6 -tetrahidro-4H-1-1ia-3a,6 -diaza-fenalén-3-il)-N-(5,6,7,8 -tetrahidronaftalin-l-il)-acetamid;

2-(8-bróm-4,5-dioxo-2,3,5,6-tetrahidro-4H-l-tia-3a,6-diaza-fenalén-3-il)-N-(furán-2-il-metil)-acetamid;

2-(8-bróm-4,5-dioxo-2,3,5,6-tetrahidro-4H-l-tia-3a,6-diaza-fenalén-3-il)-N-(2-metoxi-etil)-acetamid;

2-(8-bróm-4,5-dioxo-2,3,5,6-tetrahidro-4H-l-tia-3a,6-diaza-fenalén-3-il)-N-(terc-butoxi)-acetamid;

2-(8-bróm-4,5-dioxo-2,3,5,6-tetrahidro-4H-l-tia-3a,6-diaza-fenalén-3-il)-N-(prop-2-inil)-acetamid;

134

2 - (8-bróm-4,5-dioxo-2,3,5,6 -tetrahidro-4H-1-1ia-3a,6 -diaza-fenalén-3-il)-N-(ciano-metil)-acetamid;

2-(8-bróm-4,5-dioxo-2,3,5,6-tetrahidro-4H-l-tia-3a,6-diaza-fenalén-3 - il)-N-metoxi-acetamid;

2-(8-bróm-4,5-dioxo-2,3,5,6-tetrahidro-4H-l-tia-3a,6-diaza-fenalén-3-il)-acetamid;

2 -(8-klór-4,5-dioxo-2,3,5,6 -tetrahidro-4H-1-oxa-3a,6-diaza-fenalén-3- il) -N-fenil-acetamid;

2 -(8-klór-4,5-dioxo-2,3,5,6 -tetrahidro-4H-l-oxa-3a,6 -diaza-fenalén-3-il)-N-metil-N-fenil-acetamid;:

2-(8-klór-4,5-dioxo-2,3,5,6-tetrahidro-4H-l-oxa-3a,6-diaza-fenalén-3-il)-Ν,Ν-bisz(2-hidroxi-etil)-acetamid;

2-(8-klór-4,5-dioxo-2,3,5,6-tetrahidro-4H-l-tia-3a,6-diaza-fenalén-3-il)-N-fenil-acetamid;

2 - [2 -(8-bróm-4,5-dioxo-2,3,5,6 -tetrahidro-4H-1-1ia-3a,6-diaza-fenalén-3-il)-acetil-amino] -3,3-dimetil-vajsav-terc-butil-észter;

2 - [2 -(8-bróm-4,5-dioxo-2,3,5,6 -tetrahidro-4H-1-1ia-3a,6-diaza-fenalén-3-il)-acetil-amino]-malonsav-dimetilészter;

2 -[2 -(8-bróm-4,5-dioxo-2,3,5,6 -tetrahidro-4H-1-tia- 3a,6-diaza-fenalén-3-il)-acetil-amino]-benzoesav-metilészter;

2 -[2 -(8-bróm-4,5-dioxo-2,3,5,6 -tetrahidro-4H-1-1ia-3a,6-diaza-fenalén-3-il)-acetil-amino] -benzoesav;

2 - [2 - (8-bróm-4,5-dioxo-2,3,5,6-tetrahidro-4H-l-tia-3a,6-diaza-fenalén-3-il)-acetil-amino] -3,3-dimetil-vaj sav;

135

3 -(R) - 8-bróm-4,5-dioxo-2,3,5,6 -tetrahidro-4H-1-1ia-

- 3a,6-diaza-fenalén-3 -il-ecetsav-etil-észter;

3 - (R)-8-bróm-4,5-dioxo-2,3,5,6-tetrahidro-4H-l-tia-3a,6-diaza-fenalén-3 -il-ecetsav;

3 -(S)-8-bróm-4,5-dioxo-2,3,5,6-tetrahidro-4H-1-1ia-3a,6-diaza-fenalén-3-il-ecetsav-etil-észter;

3 -(S)- 8-bróm-4,5-dioxo-2,3,5,6-tetrahidro-4H-1-tia-3a,6-diaza-fenalén-3 -il-ecetsav;

3- [2-(8-bróm-4,5-dioxo-2,3,5,6-tetrahidro-4H-l-tia-3a,6-diaza-fenalén-3-il)-acetil-amino)]-propionsav-metilészter;

3 -[2 -(8-bróm-4,5-dioxo-2,3,5,6 -tetrahidro-4H-1-1ia-3a,6-diaza-fenalén-3-il)-acetil-amino]-propionsav;

4,5-dioxo-2,3,5,6-tetrahidro-4H-l-tia-3a,6-diaza-

-fenalén-3 -il-ecetsav-etil-észter;

4- [2-(8-bróm-4,5-dioxo-2,3,5,6-tetrahidro-4H-l-tia-3a,6-diaza-fenalén-3-il)-acetil-amino]-benzoesav-metilészter;

7,9-dibróm-4,5-dioxo-2,3,5,6 -tetrahidro-4H -1-tia-3a,6 -diaza-fenalén-3-il-ecetsav-etil-észter;

8-bróm-1,1,4,5 -tetraoxo-2,3,5,6 -tetrahidro-1H,4H-6-tia-3a,6-diaza-fenalén-3-il-ecetsav-etil-észter;

8-bróm-1,1,4,5-tetraoxo-2,3,5,6-tetrahidro-1H,4H-6-tia-3a,6-diaza-fenalén-3-il-ecetsav;

8-bróm-3 -[2-oxo-2 -(piperidin-1-il)-etil]-2,3-dihidro-6H-l-tia-3a,6-diaza-fenalén-4,5-dión;

8-bróm-3-(2H-tetrazol-5-il-metil)- 2,3-dihidro- 6H-1-tia-3a,6-diaza-fenalén-4,5-dión;

136

8-bróm-[2 -(2,3-dihidroindol-1-il)-2-oxo-etil] -2,3-dihidro-6H-l-tia-3a,6-diaza-fenalén-4,5-dion;

8-bróm-3-(2-(2-metil-aziridin-1-il)-2-oxo-etil]-2,3-dihidro -6H-l-tia-3a,6-diaza-fenalén-4,5-dion;

8-bróm-4,5-dioxo-2,3,5,6-tetrahidro-4H-l-tia-3a,6-diaza-fenalén-3-il-ecetsav-etil-észter;

8-bróm-4,5-dioxo-2,3,5,6 -tetrahidro-4H-1-1ia-3a,6 -diaza-f enalén-3 - il -ecetsav;

8-bróm-4,5-dioxo-2,3,5,6-tetrahidro-4H-l-tia-3a,6-diaza-fenalén-3-il-ecetsav-(metoxi-karbonil-metil)-észter;

8-bróm-4,5-dioxo-2,3,5,6-tetrahidro-4H-l-tia-3a,6-diaza-fenalén-3-il-acetonitril;

8-klór-2,3,5,6-tetrahidro-4H-6-tia-3a,6-diaza-fenalén-4,5-dion;

8-klór-4,5-dioxo-2,3,5,6-tetrahidro-4H-l-oxa-3a,6-diaza-fenalén-3-il-ecetsav-etil-észter;

8-klór-4,5-dioxo-2,3,5,6-tetrahidro-4H-l-oxa-3a,6-diaza-fenalén-3-il-ecetsav;

8-klór-4,5-dioxo-2,3,5,6 -tetrahidro-4H-1-oxa-3a,6 -diaza-fenalén-3-il-ecetsav-butil-észter;

8-klór-4,5-dioxo-2,3,5,6 -tetrahidro-4H-1-tia-3a,6 -diaza-fenalén-3-il-ecetsav-etil-észter;

8-klór-4,5-dioxo-2,3,5,6 -tetrahidro-4H-l-tia-3a, 6-diaza-fenalén-3-il-ecetsav;

8-metil-4,5-dioxo-2,3,5,6-tetrahidro-4H-l-tia-3a,6-diaza-fenalén-3-il-ecetsav-etil-észter;

8-metil-4,5-dioxo-2,3,5,6 -tetrahidro-4H-1-tia-3a,6 -diaza-fenalén-3-il-ecetsav;

137

3 -[2 -(8-bróm-4,5-dioxo-2,3,5,6-tetrahidro-4H-l-tia-3a,6-diaza-fenalén-3-il)-acetil-amino]-but-2-én-sav-metilészter;

benzoesav-(8-bróm-4,5-dioxo-2,3,5,6 -tetrahidro-4H-l-tia-3a,6-diaza-fenalén-3-il)-(acetoxi-metil) -észter;

N-(adamantán-l-il)-2-(8-bróm-4,5-dioxo-2,3,5,6-tetrahidro-4H-l-tia-3a,6-diaza-fenalén-3-il)-acetamid;

N-(adamantán-l-il)-2 -(8-klór-4,5-dioxo-2,3,5,6-tetrahidro-4H-l-tia-3a,6-diaza-fenalén-3-il)-acetamid;

N-(adamantán-2-il)-2-(8-bróm-4,5-dioxo-2,3,5,6-tetrahidro-4H-l-tia-3a,6-diaza-fenalén-3-il)-acetamid;

N-allil-2-(8-bróm-4,5-dioxo-2,3,5,6 -tetrahidro-4H-1-tia-3a,6-diaza-fenalén-3-il) -acetamid;

N-(allil-oxi)-2-(8-bróm-4,5-dioxo-2,3,5,6-tetrahidro-4H-l-tia-3a,6-diaza-fenalén-3-il)-acetamid;

N-(benzil-oxi)-2 -(8-bróm-4,5-dioxo-2,3,5,6 -tetrahidro-4H-l-tia-3a,6-diaza-fenalén-3-il)-acetamid;

N-(biciklo[2.2.1]hept-2 -il)-2-(8-bróm-4,5-dioxo-2,3,5,6 -tetrahidro-4H-1-tia-3a,6-diaza-fenalén-3 -il) -acetamid;

2,3-dihidro-6H-l-oxa-3a,6-diaza-fenalén-4,5-dión;

2-(8-bróm-4,5-dioxo-2,3,5,6-tetrahidro-4H-l-tia-3a,6-diaza-fenalén-3-il)-N-etoxi-acetamid;

2 -(8-bróm-4,5-dioxo-2,3,5,6 -tetrahidro-4H-1-1ia-3a,6 -diaza-fenalén-3 -il)-N-hidroxi-acetamid;

2 -(8-bróm-4,5-dioxo-2,3,5,6 -tetrahidro-4H-1-tia-3a,6 -diaza-fenalén-3-il)-N-(2,2,2 -trifluor-etil)-acetamid;

138

2-(8-bróm-4,5-dioxo-2,3,5,6 -tetrahidro-4H-1-tia-3a,6 -diaza-fenalén-3-il)-N-metoxi-N-metil-acetamid;

2 -[2 -(8-bróm-4,5-dioxo-2,3,5,6-tetrahidro-4H-l-tia-3a,6-diaza-fenalén-3-il)-acetil-amino]-ecetsav-etil-észter

2-[2-(8-bróm-4,5-dioxo-2,3,5,6-tetrahidro-4H-l-tia-3a,6-diaza-fenalén-3-il)-acetil-amino] -propionsav-metilészter;

2 -(8-bróm-4,5-dioxo-2,3,5,6 -tetrahidro-4H-1-tia-3 a,6 -diaza-fenalén-3-il)-N-(2,3,4,5,6-pentafluor-benzil-oxi)-acetamid;

2 -(8-bróm-4,5-dioxo-2,3,5,6 -tetrahidro-4H-1-tia-3a,6-diaza-fenalén-3-il)-N-fenoxi-acetamid;

2-(8-bróm-4,5-dioxo-2,3,5,6-tetrahidro-4H-l-tia-3a,6-diaza-fenalén-3-il)-N-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]-oxazin-7-il-metil)-acetamid;

2-[2-(8-bróm-4,5-dioxo-2,3,5,6-tetrahidro-4H-l-tia-3a,6-diaza-fenalén-3-il)-acetil-amino]-5-(terc-butil-oxi-karbonil-amino-metil)-benzoesav-metil-észter;

2 -[2 -(8-bróm-4,5-dioxo-2,3,5,6 -tetrahidro-4H-1-tia-3a,6-diaza-fenalén-3-il)-acetil-amino]-5-(terc-butil-oxi-karbonil-amino-metil)-benzoesav;

4 - [2 -(8-bróm-4,5-dioxo-2,3,5,6 -tetrahidro-4H-l-tia-

- 3a,6-diaza-fenalén-3 -il)-acetil-amino]-benzoesav;

2 -(8-bróm-4,5-dioxo-2,3,5,6 -tetrahidro-4H-l-tia-3a,6 -diaza-fenalén-3-il)-N-[3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil]-acetamid;

2 -(8-bróm-4,5-dioxo-2,3,5,6 -tetrahidro-4H-1-tia-3a,6 -diaza-fenalén-3-il)-N-[2-klór-5-(trifluor-metil)-fenil]139

-acetamid;

2-(8-bróm-4,5-dioxo-2,3,5,6 -tetrahidro-4H-1-tia-3 a,6-diaza-fenalén-3-il)-N-[2-(trifluor-metoxi)-fenil] -acetamid;

2 -(8-bróm-4,5-dioxo-2,3,5,6 -tetrahidro-4H-l-tia-3a,6-diaza-fenalén-3-il)-N-(2-metoxi-fenil)-acetamid;

2 -(8-bróm-4,5-dioxo-2,3,5,6 -tetrahidro-4H-1-tia-3a,6 -diaza-fenalén-3-il)-N-(4-metoxi-fenil)-acetamid;

2 -(8-bróm-4,5-dioxo-2,3,5,6 -tetrahidro-4H-1-tia-3a,6-diaza-fenalén-3-il)-N-(2,5-dimetoxi-fenil)-acetamid;

2-(8-bróm-4,5-dioxo-2,3,5,6-tetrahidro-4H-l-tia-3a,6-diaza-fenalén-3-il)-N-[2-fluor-5-(trifluor-metil) -fenil]-acetamid;

2-(8-bróm-4,5-dioxo-2,3,5,6 -tetrahidro-4H-l-tia-3a,6 -diaza-fenalén-3-il)-N-(4-fenoxi-fenil)-acetamid;

2-(8-bróm-4,5-dioxo-2,3,5,6-tetrahidro-4H-l-tia-3a,6-diaza-fenalén-3-il)-N-[4-(4-klór-fenoxi)-fenil]-acetamid;

2 -(8-bróm-4,5-dioxo-2,3,5,6 -tetrahidro-4H-1-1ia-3a,6 -diaza-fenalén-3-il)-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-acetamid;

2 -(8-bróm-4,5-dioxo-2,3,5,6 -tetrahidro-4H-1-1ia-3a,6 -diaza-fenalén-3-il)-N-[4-fluor-2-(trifluor-metil)-fenil]-acetamid;

2-(8-bróm-4,5-dioxo-2,3,5,6 -tetrahidro-4H-1-1ia-3 a,6-diaza-fenalén-3-il)-N-(3-fenoxi-fenil)-acetamid;

2-(8-bróm-4,5-dioxo-2,3,5,6-tetrahidro-4H-l-tia-3a,6-diaza-fenalén-3-il)-N-(1-ciano-l-metil-etil)-acetamid;

2 -(8-bróm-4,5-dioxo-2,3,5,6 -tetrahidro-4H-l-tia-3a,6-diaza-fenalén-3-il)-N-(2-metoxi-5-metil-fenil)-acetamid;

2 -(8-bróm-4,5-dioxo-2,3,5,6 -tetrahidro-4H-1-1ia-3a,6140

-diaza-fenalén-3-il)-N-(3-metoxi-fenil)-acetamid;

2-(8-bróm-4,5-dioxo-2,3,5,6 -tetrahidro-4H-l-1ia-3a,6 -diaza-fenalén-3-il)-N-(3,5-dimetoxi-fenil)-acetamid;

8-metil-4,5-dioxo-2,3,5,6 - tetrahidro-4H-l-tia-3a,6 -diaza-fenalén-3-il-ecetsav;

2-(8-metil-4,5-dioxo-2,3,5,6-tetrahidro-4H-l-tia-3a,6-diaza-fenalén-3-il)-N-fenil-acetamid vagy

2-(8-metil-4,5-dioxo-2,3,5,6-tetrahidro-4H-l-tia-3a,6-diaza-fenalén-3-il)-N-(terc-butil-oxi)-acetamid vagy sója.

15. Az 1-14. igénypontok bármelyike szerinti vegyület olyan patológiás állapotok kezelésére alkalmas gyógyászati készítmény előállítására, amelyeket az NMDA-érzékeny receptorok glicinantagonista blokkolása vált ki.

16. Gyógyászati készítmények, amelyek az 1., 4., 5.,

7., 9., 11. és 14. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját szokásos gyógyszerészeti segéd- és hordozóanyagokkal együtt tartalmazzák.

17. Gyógyászati készítmények, amelyek a 2., 6., 8., 10. és 13. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját szokásos gyógyszerészeti segéd- és hordozóanyagokkal együtt tartalmazzák.

18. Gyógyászati készítmények, amelyek a 3. és 12. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet vagy gyógyászati-

141 lag elfogadható sóját szokásos gyógyszerészeti segéd- és hordozóanyagokkal együtt tartalmazzák.

19. Eljárás új, (I) általános képletú, oxa- vagy tiaalifás csoporttal áthidalt kinoxalin-2,3-dionok előállítására, a képletben

Af jelentése kevés szénatomos alkilidéncsoport vagy >CH-A₄-R₄ (la) általános képletű csoport,

A₂ jelentése kevés szénatomos alkilidéncsoport vagy >CH-A₄-R₄ (la) általános képletű csoport, >C=O (Ib) képletű csoport vagy >CH(OH)-A₅-R₄ (Ic) általános képletú csoport,

A₃ jelentése oxicsoport, adott esetben oxidált tiocsoport vagy >C(=0) (Ib) képletú csoport,

A₄ jelentése kevés szénatomos alkiléncsoport,

A₅ jelentése kevés szénatomos alkiléncsoport vagy közvetlen vegyértékkötés, n értéke 0 vagy 1,

R-j_ és R₂ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, adott esetben kevés szénatomos alkilcsoporttal és/vagy kevés szénatomos alkanoilcsoporttal helyettesített aminocsoport, nitrocsoport, kevés szénatomos alkanoilcsoport, adott esetben éterezett vagy észterezett hidroxilcsoport, adott esetben észterezett vagy amidált karboxilcsoport, cianocsoport, adott esetben halogénezett kevés szénatomos alkilcsoport vagy halogénatom,

R₃ jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport és

142

R₄ jelentése hidrogénatom, cianocsoport, adott esetben észterezett vagy amidéit karboxilcsoport, adott esetben észterezett foszfonocsoport vagy 5 -tetrazolil-csoport, és sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy

a) egy (II) általános képletű vegyületet, a képletben Y-[_ és Y₂ egyikének jelentése -C(=O)-Y₃ (Ha) általános képletű csoport, ahol Y₃ egy funkciósán átalakított karboxilcsoport, és a másik jelentése hidrogénatom, vagy egy sóját intramolekulárisan gyűrűbe zárjuk, vagy

b) egy (III) általános képletű vegyületet, a képletben

X_x jelentése -A₂-(CH₂)_n~CH(Y₃)-A₄-R₄ (Illa) vagy

-A₂-(CH₂)_n-CH=A'₄-R₄ (Illb) általános képletű csoport, ahol Y₃ egy nukleofug kilépőcsoport és A'₄ jelentése egy A₄ csoportnak megfelelő kevés szénatomos alkanilidéncsoport, X₂ jelentése hidrogénatom és R₄, R₂, R₃, A₄, A₂, A₃ és A₄ jelentése a fenti, intramolekulárisan gyűrűbe zárunk, vagy

c) egy (IV) általános képletű vegyületben, a képletben A' i jelentése egy >C=A'₄-R₄ (Illa) általános képletű csoport, amelyben A'₄ jelentése kevés szénatomos alkanilidéncsoport, az extraciklusos kettős kötést egyszeres kötéssé redukáljuk, és kívánt esetben egy kapott vegyületet egy másik (I) általános képletű vegyületté alakítunk, egy fenti eljárással kapható izomerelegyet komponenseire választunk szét, és az előnyös izomert elkülönítjük és/vagy egy fenti eljárással kapható szabad vegyületet sóvá, vagy egy fenti eljárással kapható sót a megfelelő szabad vegyületté alakítunk.

20. Az 1-14. igénypontok bármelyike szerinti vegyület alkalmazása olyan patológiás állapotok kezelésére, amelyeket az NMDA-érzékeny receptorok glicin-antagonista blokkolása vált ki.