HUT73146A - Method for preparing beta-lactams - Google Patents
Method for preparing beta-lactams Download PDFInfo
- Publication number
- HUT73146A HUT73146A HU9502970A HU9502970A HUT73146A HU T73146 A HUT73146 A HU T73146A HU 9502970 A HU9502970 A HU 9502970A HU 9502970 A HU9502970 A HU 9502970A HU T73146 A HUT73146 A HU T73146A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- group
- compound
- thienyl
- mixture
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nonmetallic Welding Materials (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgyát az (la) általános képletű β-laktámok — amelyek különösen taxoidok, például a Taxoter vagy a taxol, előállítására használható vegyületek — előállítására szolgáló új eljárás képezi.
Az (la) általános képletben Ar jelentése arilcsoport.
Ar jelentése részletesebben adott esetben egy vagy több halogénatommal (fluor-, klór-, bróm-, jódatommal), és/vagy alkil-, alkenil-, alkinil-, aril-, aralkil-, alkoxi-, alkil-tio-, aril-oxi-, aril-tio-, hidroxi-, hidroxi-alkil-, merkapto-, formil-, acil-, acil-amino, aroil-amino, (alkoxi-karbonil)-amino-, amino-, alkil-amino-, dialkil-amino-, karboxi-, alkoxi-karbonil-, karbamoil-, dialkil-karbamoil-, ciano-, nitro- és trifluor-metil-csoporttal helyettesített fenil-, vagy oc- vagy β-naftilcsoport; azzal a megkötéssel, hogy az alkilcsoportok és az egyéb csoportok alkilegységei 1-4 szénatomosak, az alkenil- és az alkinilcsoportok 2-8 szénatomos csoportok, és az arilcsoportok fenil-, vagy oc- vagy βnaftalcsoportok; vagy Ar jelentése adott esetben egy vagy több azonos vagy különböző halogénatommal (fluor-, klór-, bróm-, jódatommal) és/vagy 1-4 szénatomos alkil-, 6-10 szén-atomos aril-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 6-10 szénatomos aril-oxi-csoporttal, aminocsoporttal, 1-4 szénatomos alkil-amino-, mindkét alkilegységben 1-4 szénatomos dialkil-amino-csoporttal, 1-4 szénatomos acilcsoportot tartalmazó acil-amino-csoporttal, 1-4 szénatomos (alkoxi-karbonil)-amino-csoporttal, 1-4 szénatomos acilcsoporttál, 6-10 szénatomos arilcsoportot tartalmazó aril-karbonil-csoporttal, ciano-, karboxi-, karbamoilesöpörttál,
1-4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó alkil-karbamoil-csoporttál, mindkét alkilegységben 1-4 szénatomos dialkil-karbamoil-, vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoportot tartalmazó alkoxi-karbonil-csoporttal helyttesített egy vagy több azonos vagy különböző heteroatomot — amely lehet nitrogén-, oxigén-, vagy kénatom — tartalmazó öttagú aromás heterociklusos csoport.
Ar jelentése részletesebben adott esetben egy vagy több, azonos vagy különböző halogénatommal, alkil-, alkoxi-, amino-, alkil-amino-, dialkil-amino-, acil-amino-, (alkoxi-karbonil)-amino és/vagy trifluor-metil-csoporttal helyettesített fenil-, 2- vagy 3-tienil-, 2- vagy 3-furilcsoport.
Ar jelentése még részletesebben fenilcsoport, amely adott esetben klór-, vagy fluoratommal, vagy alkilcsoporttal (metil), alkoxicsoporttal (metoxi), dialkil-amino-csoporttal (dimetil-amino), acil-amino-csoporttal (acetil-amino), vagy (alkoxi-karbonil)-amino-csoporttal (terc-butoxi-karbonil)-amino- vagy 2- vagy 3-tienil-, vagy 2- vagy 3-furilcsoporttal helyettesített .
Az EP 400971 szabadalmi irat ismerteti egy védett hidroxicsoportot tartalmazó (la) általános képletű β-laktám előállítását, például az 1-etoxi-etil védőcsoportot tartalmazó származék előállítható N-benzilidén-p-metoxi-anilin és egy aciloxi-ecetsav-klorid kondenzációjával, majd a p-metoxi-fenil-csoportot eltávolítjuk és az aciloxi-csoportot az 1-etoxi-etil hidroxi-védőcsoporttal helyettesítjük. Ez az eljárás racém termék keletkezéséhez vezet, amelyet rezolválni kell ahhoz, hogy a gyógyászatilag hatásos taxoidok előállítására alkalmazható (3R,4S) izomert megkapjuk.
Nagy enantiomer tisztaságú 3-hidroxi-4-aril-2-azetidinonok nyerhetők Ojima és mtsai eljárása szerint [J. Org. Chem., 56,
1681-1683 (1991)] , amely a kereskedelemben nem kapható királis szilil-oxi-acetátokat alkalmaz, amelyek előállítása enzimes úton történő rezolválást igényel.
Άζ EP 525589 szabadalmi iratban egy észterezett hidroxicsoportot tartalmazó (la) általános képletű β-laktám előállítását írták le. Az eljárás szerint az L-treonin aril-imin-származékát reagáltatják egy acetil-halogeniddel, a kívánt diasztereomert elkülönítik, majd a segédanyagot, az L-treonin királis származékát, eltávolítják. Általában az imint in situ állítják elő védett hidroxicsoportot tartalmazó treonin és benzaldehid reakciójával. A diasztereomerek elegyét, amelyben a (3R,4S) enantiomer 10:1 arányban található, hagyományos módszerekkel, például kristályosítással vagy kromatográfiával választják szét. A szétválasztás történhet akár az azetidingyűrű bezárása után, akár a védőcsoportok eltávolítása után. Ez az eljárás jelentős számú lépés kivitelezését igényli.
Jelen találmány tárgyát az képezi, hogy meglepő módon azt találtuk, hogy az (la) általános képletű vegyületek sztereoszelektív módon előállíthatók kis számú közbenső lépést, és könnyen, valamint olcsón hozzáférhető kiindulási anyagokat alkalmazó eljárás segítségével.
A találmány szerint az (la) általános képletű laktámokat (Ha) és (Ilb) általános képletű vegyületek diasztereomerjeinek keverékéből kiindulva állíthatjuk elő, amely keveréket egy (III) általános képletű sav-halogenid és egy(IV) általános képletű imin cikloaddíciójával nyerünk.
A (Ha), (Ilb), (III) és (IV) általános képletekben
Ar jelentése azonos a fentiekben megadottakkal;
R]_ jelentése egy vagy több azonos vagy különböző szubsztituens amelyek közül az egyik orto vagy para helyzetű és metoxicsojelentése lehet 1-4 • · · · • ··· ···· « ·· · ···«· szénatomos alkoxi-, például port, 1-4 szénatomos alkil-tio-, például metil-tio-csoport, vagy mindkét alkilegységében 1-4 s zénatomos dialkil-amino-, például dimetil-amino-csoport;
jelentése adott esetben szubsztituált
1-4 szénatomos alkilcsoport;
jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport; és
Hal jelentése halogénatom, például klór- vagy brómatom.
A találmány szerint figurációjú β-laktám a általános képletű vegyületekből hogy a királis induktor csoportot egy hidrogénatomra lecseréljük, és ezáltal képletű terméket a képletben
Ar és R.2 jelentése azonos a fentiekben megadottakkal — nyerj ük, amelyet a továbbiakban elszappanosítunk és ekkor általános képletű terméket kapjuk.
induktor csoportjának hidrogénatomra történő cseréjét általában cérium-ammónium-nitrát, vagy 2,3-diklór-5,6-diciano-p-benzokinon vagy higany-acetát, vagy bisz-(trifluor-acetoxi)-jód-benzol jelenlétében vizes vagy vizet tartalmazó szerves oldószeres közegben , 0 és 50°C közötti hőmérsékleten, előnyösen 20°C-on végzett hidrolízissel vagy elektrokémiai oxidációval végezzük.
Szerves oldószerként előnyösen egy nitrilt, például acetonitrilt, vagy egy észtert, például metil-acetátot vagy etil-acetatot alkalmazunk.
Az (Va) általános képletű észter elszappanositását lúgos közegben végezzük. Előnyösen ammónia alifás alkoholos, például metanolos vagy etanolos, oldatát használjuk.
A találmány egyik előnyős kivitelezési módja szerint a királis induktor csoport cseréjét (Ha) és (Ilb) általános képletű vegyületek keverékén végezzük el a fentiekben megadott módon, abból a célból, hogy (Va) és (Vb) általános képletű termékek — a képletben
Ar és Rg jelentése azonos a fentiekben megadottakkal — keverékét nyerjük, amelyet elszappanositunk a fentiekben megadott módon, és így (la) és (Ib) általános képletű vegyületek keverékét nyerjük, amelyből az (la) általános képletű terméket kristályosítással vagy királis fázison végzett kromatográfiával különítjük el.
Az (la) és (Ib) általános képletű termékek elválasztását megfelelő szerves oldószerből történő szelektív kristályosítással végezzük. Szerves oldószerként legelőnyösebben egy nitrilt, például acetonitrilt, vagy egy észtert, például etil-acetátot alkalmazunk.
A találmány szerinti eljárás másik előnyös kivitelezési módja szerint először a (Ha) és (Ilb) általános képletű termékek keverékének elszappanositását hajtjuk végre, hogy (Vla) és (VIb) általános képletű vegyületek keverékét kapjuk, amely keverékből a (Vla) általános képletű összetevőt elkülönítjük, és észteresítjük (Ila) általános képletű vegyület előállítása céljából. A (Ha) általános képletű vegyület királis induktor csoportját a fentiekben megadott módon lecseréljük, így az (Va) általános képletű terméket nyerjük, amelyet a fentiekben
megadott módon (la) általános képletű vegyületté elszappa nosítünk.
A (Ha) és (Ilb) általános képletű vegyületek keverékének elszappanosítását lúgos közegben végezzük. Előnyösen ammónia alifás alkoholos, például metanolos vagy etanolos, oldatát használjuk.
A (Vla) és (VIb) általános képletű termékek elválasztását szokásos módszerek, például kristályosítás vagy kromatográfia, alkalmazásával végezzük. Előnyösen megfelelő szerves oldószerben, például egy nitrilben, mint acetonitrilben, vagy egy észterben, mint etil-acetátban, szelektív kristályosítást hajtunk végre.
(Ha) általános képletű termék előállítása céljából a (Vla) általános képletű vegyület észteresítését a szokásos módszerek szerint, egy (VII) általános képletű — a képletben R-2 jelentése azonos a fentiekben megadottakkal — sav, vagy e sav egy származéka, például halogenidje, anhidridje vagy vegyes anhidridje, és egy (Vla) általános képletű vegyület egymásra hatásával végezzük. Előnyösen savhalogenidet alkalmazunk egy lúg, például egy szervetlen bázis, így nátrium-hidrogén-karbonát, vagy egy szerves bázis, például egy tercier amin, így trietil-amin, vagy piridin jelenlétében.
A (Ha) és (Ilb) általános képletű termékek keverékét úgy állítjuk elő, hogy egy (III) általános képletű vegyületet egy (IV) általános képletű általában -20 és 50°C között, bázis, például tercier amin diizopropil-etil-amin) vagy vegyülette reagáltatunk. A reakciót előnyösen 0°C körül végezzük egy (trietil-amin, N-metil-morfolín, piridin jelenlétében, szerves oldószerben, például alifás szénhidrogénben, amely adott eset• ··· · ·· · • · · · · ·· ··· ····· ···· · ····· • · · · »· · ben halogénezett, mint a metilén-diklorid vagy kloroform, vagy például aromás szénhidrogénben, mint a benzol, toluol vagy xilol.
A (IV) általános képletű vegyület M.Furukawa és mtsai által leirt [Chem.Pharm. Bull., 25, 181-184 (1977)] módszer szerint állítható elő.
A találmány szerinti eljárással előállított (la) általános képletű vegyületek különösen hasznosak taxoidok, például a Taxoter, a taxol, vagy ezek analógjainak előállítására felhasználhatók, alkalmazásuk történhet például az EP 400971 szabadalmi iratban ismertetett körülmények között, vagy I. Ojima és mtsai [ J .Org. Chem. , 56, 1681-1683 (1991)] módszere szerint, savas közegben történő felnyitás után az EP 0336840 és EP 0336841 szabadalmi iratokban ismertetett körülmények szerint kivitelezve.
A találmányt az alábbi példák szemléltetik.
1. példa
1,9 g 3-acetoxi-4-fenil-2-azetidinon két epimerje, a (3R,4S) forma és a (3S,4R) forma, keverékének 20 ml metanollal készített oldatába keverés közben 20°C körüli hőmérsékleten száraz ammóniagázt vezetünk 1 órán keresztül. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson (2,7 KPa), 40°C-on szárazra pároljuk. A szilárd maradékot 10 ml etil-acetátból átkristályosítjuk, így 1,2 g fehér kristályt kapunk, amelynek optikai forgatása: [a]“ = + 117° (c = 0,52; metanol) . Ezeket a kristályokat még háromszor átkristályosítjuk acetonitrilből, amíg az optikai forgatásuk már nem változik. Ezen a módon 0,40 g (3R,4S)-3-hidroxi-4-fenil-2-azetidinont kapunk fehér kristályos alak bán, amelynek olvadáspontja 191°C és amelynek fizikai jellemzői mindenben megegyeznek Iwao Ojima és mtsai által leírt [ Tetrahedron, 1992, 48 (34), 6985-7012] vegyületével.
[α]ρΟ = + 182° (c=0, 65; metanol) .
1H NMR spektrum: (200 MHz; DMSO-dg; ### ppm)
4,75 (d, J=5Hz, 1H:-CHC6H5); 4,99 (t széles, J=5Hz, 1H:
-CHOH); 5,88 (d, J=5Hz, 1H: -OH); 7,25-7,45 (mt 5H: -C6H5));
8,52 (s széles, 1H:=NH).
A 3-acetoxi-4-fenil-2-azetidinon két epimerje, a (3R, 4S) és a (3S,4R) forma, keverékét a következő módon állíthatjuk elő :
5,1 g 3-acetoxi-l-[ 1-(S)-(4-metoxi-fenil) ] -etil-4-fenil-2-azetidinon két diasztereoizomerje, a (3R,4S) és a (3S,4R) forma, 75/25 mólarányú keverékének 165 ml acetonitrillel készített oldatához keverés közben, 0°C körüli hőmérsékleten, 45 perc alatt 27,5 g cérium-ammónium-nitrát 250 ml desztillált vízzel készített oldatát csepegtetjük hozzá. A kapott oldatot 0°C-on 30 percig, majd 1 órát 20°C körüli hőmérsékleten kevertetjük, és nátrium-hidrogén-karbonáttal telítjük. A reakcióelegyet háromszor 150 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat kétszer 25 ml desztillált vízzel mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük, majd csökkentett nyomáson (2,7 KPa), 40°C-on szárazra pároljuk. 5,1 g fehér kristályos anyagot kapunk, amelyet 190 g szilikagélen (0,063-0,2 mm) 4 cm átmérőjű oszlopon (eluens: metilén-diklorid) végzett kromatográfiával tisztítunk 20 ml-es frakciókat szedve. A kívánt anyagot tartalmazó frakciókat egyesítjük, csökkentett nyomáson (2,7 KPa) és 40°C-on szárazra pároljuk. Ezen a módon 2,8 g fehér kristályos anyagot kapunk, ame- • · · « • · «·· ··« • · · · · · < *«« · · lyet 20 ml etil-acetátból átkristályosítunk, így 2,2 g 3-acetoxi-4-fenil-2-azetidinon két epimerje, a (3R, 4S) és a (3S,4R) forma, keverékét kapjuk fehér kristályos alakban, amelynek olvadáspontja 170°C, és a fizikai jellemzői a következők:
[ajp = -8,2° (c= 0,78; metanol)
1-H NMR spektrum: (300 MHz; CDCI3; ### ppm)
1,68 (s, 3H: -OCOCH3); 5,04 (d, J=5Hz, 1H: -CHOCOCH3); 5,88 (dd, J=5 és 2,5 Hz, 1H: -CHC6H5); 6,63 (mf, 1H: =NH); 7,25 - 7,45 (mt, 5H: -C6H5).
A (3R,4S) és a (3S,4R) formákat 75/25 mólarányban tartalmazó 3-acetoxi-2-[ 1-(S)-(4-metoxi-fenil)] -etil-4-fenil-2-azetidinon két diasztereoizomerének keveréket a következő módon állíthatjuk elő:
13,2 g N-benzilidén- (S)-[ 1-(4-metoxi-fenil)-etil-amin] 100 ml kloroformmal készített oldatához keverés közben, 20°C körüli hőmérsékleten 10,3 ml trietil-amint adunk, majd a reakcióelegyet -20°C körüli hőmérsékletre lehűtjük és ezen a hőmérsékleten tartva 75 perc alatt 4 ml 2-acetoxi-acetil-klorid 50 ml kloroformmal készített oldatát csepegtetjük hozzá. A kapott oldatot 16 óra hosszat 20°C körüli hőmérsékleten kevertetjük, majd 40 ml desztillált víz és 200 ml metilén-diklorid elegyét adjuk hozzá. A szerves fázist dekantálással elválasztjuk, 20 ml desztillált vízzel mossuk, majd egymás után 50 ml ΙΜ-os vizes sósavoldattal, 20 ml desztillált vízzel, 30 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és kétszer 10 ml desztillált vízzel mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük, és csökkentett nyomáson (2,7 KPa), 40 °C-on szárazra pároljuk. így 16 g barna olajat kapunk, amelyet 100 g szilikagélen (0,063-0,2 mm) 3 cm átmérőjű oszlopon (eluens:
*·· · ·11 metilén-diklorid) történő kromatográfiával tisztítunk 20 ml-es frakciókat szedve. Csak a kívánt anyagot tartalmazó frakciókat egyesítjük, és csökkentett nyomáson (2,7 KPa), 40°C-on szárazra pároljuk. Ezen a módon 11,8 g fehér kristályos terméket kapunk, amelyet 15 ml diizopropil-éterből átkristályosítunk, így 4,4 g a 3-acetoxi-l-[ 1-(S)-(4-metoxi-fenil)] -etil-4-fenil-2-azetidinon két diasztereoizomerjét, a (3R,4S) és a (3S,4R) formákat, 75/25 mólarányban tartalmazó keveréket kapunk fehér kristályok alakjában, amelynek olvadáspontja 70°C.
Az N-benzilidén-(S)-[ 1-(4-metoxi-fenil) -etil-amin] a következő módon állítható elő:
5,6 g benzaldehid 25 ml metilén-dikloriddal készített oldatához keverés közben, 20°C körüli hőmérsékleten 8,5 g (S)-1-(4-metoxi-fenil)-etil-amint és 5 g 4 A méretű molekulaszitát adunk. A reakcióelegyet 16 óra hosszat 20°C körüli hőmérsékleten kevertetjük, majd zsugorított üvegszűrőn celit alkalmazásával szűrjük. Az üvegszűrőt háromszor 20 ml metilén-diloriddal mossuk, a szűrleteket egyesítjük, és csökkentett nyomáson (2,7 KPa) és 40°C körüli hőmérsékleten szárazra pároljuk. Ezen a módon 13,4 g N-benzilidén-(S)-[ l-(4-metoxi-fenil)-etil-amin]-t nyerünk világos barna olaj alakjában.
[a]p = +13,4° (c = 0,70; metanol)
Az (S)-1-(4-metoxi-fenil)-etil-amint H.O. Bernhardt és mtsai [ Helv. Chim. Acta., 1973, 5 6(4), 1266-1303] módszere szerint állíthatjuk elő.
2. példa
2,0 g (3R, 4S)-3-acetoxi-4-(3-tienil)-2-azetidinon 100 ml metanollal készített oldatába keverés közben, 20°C körüli • · · ·
hőmérsékleten vízmentes ammóniagázt vezetünk 1 óra hosszat. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson (2,7 KPa), 40°C hőmérsék leten szárazra pároljuk. Az így nyert 2,0 g fehér anyagot 8 ml etil-acetátból átkristályositva 1,3 g kristályos (3R,4S)-3-hidroxi-4-(3-tienil)-2-azetidinont kapunk fehér kristályos formában, amely 130°C-on olvad és a fizikai jellemzői a következők:
[a]^1 = +119° (c = 0,64; metanol)
1H NMR spektrum: (300 MHz; DMSO-dg; δ ppm)
4,75 [ d, J= 4,5 Hz, 1H: -CH-(3-tienil) ] ; 4,92 (dd, J=7 és 4,5
Hz, 1H: -CHOH) ; 5,92 (d, J=7Hz, 1H: -OH); 7,4 [ dd, J=5 és 1,5
Hz, 1H: -H-4-(3-tienil)] ; 7,35 [ dd, J=3 és 1,5Hz, 1H: -H-2
-(3-tienil)] ; 7,51 [ dd, J=5 és 3Hz, 1H: -H-5-(3-tienil) ]
8,50 (s, 1H: =NH).
A (3R,4S)-3-acetoxi-4-(3-tienil)-2-azetidinont a következőképpen állíthatjuk elő:
5,1 g (3R,4S)-3-acetoxi-l-[ 1—(S) (4-metoxi-fenil) ] -etil-4-
-(3-tieni1)-2-azétidinon 150 ml acetonitrillel készített oldatához keverés közben, 0°C körüli hőmérsékleten 45 perc alatt 27 g cérium-ammónium-nitrát 225 ml desztillált vízzel készített oldatát csepegtetjük hozzá. A kapott oldatot 0°C-on 30 percig, majd 1 óra hosszat 20°C körüli kevertetjük, és nátrium-hidrogén-kabonáttal telítjük. A reakcióelegyet háromszor 200 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat négyszer 15 ml desztillált vízzel mossuk, magnézium-
| -szulfáton | megszárítjuk, leszűrjük, és csökkentett nyomáson |
| (2,7 KPa), | 40°C-on szárazra pároljuk. Ezen a módon 5 g fehér |
| kristályos | anyagot nyerünk, amelyet 190 g szilikagélt |
0,063-0,2 mm) tartalmazó 3,5 cm átmérőjű oszlopon végzett kro• · · matográfiával [ eluens: metilén-diklorid/metanol (99,5/0,5 térfogat arányban)] tisztítunk 20 ml frakciókat gyűjtve. Csak a keresett terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és csökkentett nyomáson (2,7 KPa), 40°C-on szárazra pároljuk. így 2,1 g (3R,4S)-3-acetoxi-4-(3-tienil)-2-azetidinont kapunk fehér kristályos alakban, amely 168°C-on olvad és fizikai jellemzői a következők:
1H NMR spektrum: (200 MHz; CDCI3; δ ppm)
1,80 (s, 3H: -OCOCH3); 5,12 (d, J=5Hz, 1H: -CHOCOCH3); 5,85 [dd, J= 5 és 2,5 Hz, 1H: -CH- (3-tienil) ] ; 6,41 (mf, 1H: =NH) ; 7,04 [ dd, J=5 és 1Hz, 1H: -H-4-(3-tienil) ] ; 7,27 [ mt a maradék oldószer sávja által takartan; -H-2-(3-tienil) ] ; 7,35 [ dd, J=5 és 3Hz, 1H: -H-5-(3-tienil) ] .
A (3R,4S)-3-acetoxi-l-[ 1-(S)-(4-metoxi-fenil) ] -etil-4-(3-tienil)-2-azetidinot a következőképpen állíthatjuk elő:
5,1 g (3R, 4S) -3-hidroxi-l-[ 1-(S) - (4-metoxi-fenil)] -etil-4-(3-tienil)-2-azetidinon 75 ml metilén-dikloriddal készült oldatához 1,5 ml piridint adunk, majd keverés közben, 20°C körüli hőmérsékleten 15 perc alatt 1,36 ml acetil-klorid 10 ml metilén-dikloriddal készített oldatát csepegtetjük hozzá. A kapott oldatot 20°C körüli hőmérsékleten 2,5 óra hosszat kevertetjük, majd 0,75 ml piridint és 0,45 ml acetil-kloridot adunk hozzá, és a keverést folytatjuk 20°C körüli hőmérsékleten egy óra hosszat. A reakcióelegyhez 25 ml desztillált vizet adunk és 5 percig kevertetjük. A vizes fázist dekantálással elválasztjuk, majd 50 ml metilén-dikloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat kétszer 20 ml desztillált vízzel mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük, majd csökkentett nyomáson (2,7 KPa), 40°C-on szárazra pároljuk. Ily módon 5,9 g szilárd fehér anyagot kapunk, amelyet 110 g szilikagélt (0,063-0,2 mm) tartalmazó 3 cm átmérőjű oszlopon végzett kromatográfiával [ (eluens: metilén-diklorid/metanol (99/1 térfogat arányban)] tisztítunk, 20 ml-es frakciókat gyűjtve. Csak a keresett terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és csökkentett nyomáson (2,7 KPa) és 40°Con szárazra pároljuk.
Ezen a módon 5,6 g (3R, 4S)-3-acetoxi-4-(3-1ienil)-2-azetidinont kapunk fehér, kristályos alakban, amely 60°C-on olvad és fizikai állandói a következők:
1H NMR spektrum: (200 MHz; CDCI3; δ ppm)
1,32 (d, J=7H, 3H: -CHCH3); 1,71 (s, 3H: -OCOCH3); 3,75 (s, 3H: -OCH3); 4,62 és 5,51 [ (2d, J=5Hz, mindkettő 1H:
-CHOCOCH3 és -CH-(3-tienil)]; 4,87 (q, J=7Hz, 1H: -CHCH3); 6,73 [ d, J=8,5 Hz, 2H: -CgH4OCH3-(-H-3 és -H-5)]; 6,89 [ dd,
J=5 és 1,5 Hz, 1H: -H-4-(3-tienil) ] ; 7,02 [ (mt, 3H: -CgH4OCH3_ (-H-2 és H-6) és H-2-(3-tienil) ] ; 7,16 [ dd, J= 5 és 3 Hz, 1H:
H-5-(3-tienil) ] .
A (3R,4S)-3-hidroxi-l-[ 1-(S)-(4-metoxi-fenil)] -etil-4-(3
-tienil)-2-azétidinont a következőképpen állíthatjuk elő:
10,5 g 3-acetoxi-l-[ 1-(S)-(4-metoxi-fenil)] -etil-4-(3-
-tienil)-2-azétidínon két diasztereoizomer, a (3S,4R) formák, 75/25 mólarányú keverékének 150 (3R,4S) és a ml metanollal készített oldatába keverés közben 20°C körüli száraz ammóniagázt vezetünk 2,5 óra hosszat. Ezután a reakcióelegyet csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40°C-on szárazra pároljuk. A szilárd maradékot először 25 ml etil-acetátból, majd másodszor 18 ml acetonitrilből átkristályosítjuk. így 5,2 g (3R,4S)-3-hidroxi-l-[ 1-(S)-(4-metoxi-fenil) ] -etil-4-(3-tie15 nil)-2-azétidinont kapunk fehér kristályos alakban, amelynek olvadáspontja 150°C és a fizikai állandói a következők:
1H NMR spektrum: (200 MHz; CDCI3; δ ppm)
1,38 (d, J=7,5 Hz, 3H: -CHCH3); 3,60 (d, J=7,5 Hz, 1H: -OH) ; 3,81 (s, 3H: -OCH3); 4,63 [ d, J= 5Hz, 1H: -CH-(3-tienil)];
4,89 (dd, J=7,5 és 5Hz, 1H: -CHOH) ; 4,97 (q, J=7,5 Hz, 1H: CHCH3); 6,85 [ d, J=8Hz, 2H: -C6H4OCH3_(-H-3 és -H-5)]; 7,11 [ dd, J=5 és 1,5 Hz, 1H: -H-4-(3-1ienil) ] ; 7,15 [ d, J= 8Hz, 2H: -CgH4OCH3-(-H-2 és -H-6)]; 7,22 [ dd, J=3 és 1,5 Hz, 1H: -H-2-(3-tienil)] ; 7,37 [ dd, J=5 és 3Hz, 1H: -H-5-(3-tienil)] .
A 3-acetoxi-l-[ 1-(S)-(4-metoxi-fenil)] -etil-4-(3-tienil)-2-azétidinon két diasztereoizomerjének, a (3R,4S) és a (3S,4R) formáinak, 75/25 mólarányú keverékét a következőképpen állíthatjuk elő:
9,2 g N-(3-tienil)-metilidén-(S)-[ 1-(4-metoxi)-fenil-etil-amin] 75 ml kloroformmal készített oldatához keverés közben, 20°C körüli hőmérsékleten 10,5 ml trietil-amint adunk, majd a reakcióelegyet -20°C körüli hőmérsékletre lehűtjük és ezen a hőmérsékleten tartva 75 perc alatt 4 ml 2-acetoxi-acetil-klorid 40 ml kloroformmal készített oldatát csepegtetjük hozzá. A kapott oldatot 16 óra hosszat 20°C körüli hőmérsékleten kevertetjük, majd 40 ml desztillált vizet és 200 ml metilén-dikloridot adunk hozzá.
A szerves fázist dekantálással elválasztjuk, 40 ml desztillált vízzel mossuk, majd a mosást egymás után 75 ml 1M vizes sósavoldattal, 25 ml desztillált vízzel, 50 ml telített vizes natrium-hidrogén-karbonát-oldattal és kétszer 25 ml desztillált vízzel folytatjuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük, és csökkentett nyomáson • · ·
(2,7 kPa), 40°C-on szárazra pároljuk. így 16,5 g barna olajat kapunk, amelyet 170 g szilikagélt (0,063-0,2 mm) tartalmazó
3,5 cm oszlopon végzett kromatográfiával [ eluens: metilén-diklorid/metanol (99,5/0,5 térfogat arányú)] tisztítunk 20 ml frakciókat szedve. Csak a keresett terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40°C-on szárazra pároljuk. Ezen a módon 10,6 g 3-acetoxi-l-[ 1- (S)- (4-metoxi-fenil) ] -etil-4-(3-1ienil)-2-azétidinon két diasztereoizomerjének, a (3R,4S) és a (3S,4R) formának, 75/25 mólarányú keverékét kapjuk sűrű sárga olaj alakjában.
Az N-(3-tienil)-metilidén-(S)-[ 1-(4-metoxi)-fenil-etil-amin]-t a következőképpen állíthatjuk elő:
3,5 g 3-tiofén-karbaldehid 20 ml metilén-dikloriddal készített oldatához keverés közben, 20°C körüli hőmérsékleten 5,8 g (S)-1-(4-metoxi-fenil)-etil-amint és 4 g molekulaszitát (4 A) adunk. A reakcióelegyet 16 óra hosszat 20°C körüli hőmérsékleten kevertetjük, majd celitet alkalmazva zsugorított üvegszűrőn leszűrjük. Az üvegszűrőt háromszor 15 ml metilén-dikloriddal mossuk, a mosó oldatot a szűrlettel egyesítjük, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa) és 40°C körüli hőmérsékleten szárazra pároljuk. így 9,25 g N-(3-tienil)-metilidén-(S)[ 1-(4-metoxi-fenil)-etil-amin] -t kapunk okkersárga kristályos alakban, amelynek olvadáspontja 60°C.
. példa
3,88 g (3R, 4R)-3-acetoxi-4-(2-tienil)-2-azetidinon 60 ml metanollal készített oldatába keverés közben, 5°C körüli hőmérsékleten száraz ammóniagázt vezetünk be egy órán keresztül. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40°C-on • · · szárazra pároljuk. A kapott szilárd maradékot 180 g szilikagélt (0,063-0,2 mm) tartalmazó 4 cm átmérőjű oszlopon végzett kromatográfiával [ eluens : metilén-diklorid/kloroform (95/5 térfogat arányú)] tisztítjuk 10 ml-es frakciókat gyűjtve. Csak a keresett terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40°C-on szárazra pároljuk. Ezen a módon 2,24 g (3R,4R)-3-hidroxi-4-(2-tienil)-2-azetidinont kapunk fehér kristályos alakban, amelynek olvadáspontja 174°C és a fizikai jellemzői a következők:
[a]p = +121° (c=0,53; metanol)
1h NMR spektrum: [ 200 MHz; DMSO-dg; δ ppm)
4,96 [ab limit, 2H: -CH-(2-tienil) és -CHOH] ; 6,05 (mf széles, 1H:-OH); 6,95-7,10 [ mt, 2H:-H-4 és H-3-(2-tienil)] ; 7,47 [ mt, 1H: -H-5-(2-tienil)] ; 8,64 (mf, 1H: -NH-) .
A (3R,4R)-3-acetoxi-4-(2-tienil)-2-azétidinont a következőképpen állíthatjuk elő:
3,75 g (3R, 4R)-3-acetoxi-l-[ 1-(S) - (3,4-dimetoxi-fenil)] -etil-4-(2-tienil)-2-azetidinon 110 ml acetonitrillel készített oldatához keverés közben, -5°C körüli hőmérsékleten, 75 perc alatt 21,84 g cérium-ammónium-nitrát 180 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal készített oldatát csepegtetjük hozzá. A csepegtetés befejezése után 100 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet háromszor 150 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, 150 ml desztillált vízzel mossuk, majd magnézim-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40°C-on szárazra pároljuk. így 4,1 g habos krémszerű anyagot kapunk, amelyet 400 g szilikagélt (0,063-0,2 mm) tartalmazó 3 cm átmérőjű oszlopon végzett kroma18 tográfiával [ eluens: metilén-diklorid/metanol (98/2 térfogat arányú)] tisztítunk, 15 ml-es frakciókat gyűjtve. Csak a keresett terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és csökkentett nyomáson, 40°C-on szárazra pároljuk. így 1,40 g (3R,4R)-3-acetoxi-4-(2-tienil)-2-azétidinont kapunk fehér kristályos alakban, amelynek olvadáspontja 176°C és a fizikai jellemzői a következők:
[a]^1 - -63° (c=0,49; metanol)
Ifi NMR spektrum: [ 200 MHz; DMSO-dg; δ ppm]
1,82 (s, 3H: -OCOCH3); 5,28 (d,
J=4,5 Hz,
1H: -CHOCOCH3); 5,83 [ dd, J=4,5 és 2,5 Hz 1H: -CH-(2-tienil) ]
6,95-7, 10 [ mt, 2H:
-H-4 és -H-3-(2-tienil) ] ; 7,60 [ d széles, J=4,5 Hz, 1H: -H-5
-(2-tienil); 9,00 (mf, 1H:-NH-).
A (3R,4R)-3-acetoxi-l-[ 1-(S)-(3,4-dimetoxi-fenil) ] -etil-4- (2-tienil)-2-azetidinont a következőképpen állíthatjuk elő:
45,95 g N-(2-tienil)-metilidén-(S)-[ 1-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil-amin] 450 ml kloroformmal és 70 ml trietil-aminnal készített oldatához -30°C körüli hőmérsékleten 3 óra alatt, keverés közben 22,1 ml acetoxi-acetil-klorid 150 ml kloroformmal készített oldatát csepegtetjük hozzá. A csepegtetés befejezése után a reakcióelegyet 20°C körüli hőmérsékletre felmelegítjük, és ezen a hőmérsékleten 15 órán keresztül kevertetjük. Ezután 200 ml telített vizes ammónium-klorid-oldatot adunk hozzá. A szerves fázist dekantálással elválasztjuk, kétszer 200 ml desztillált vízzel mossuk, majd magnéziumszulfáton megszárítjuk, leszűrjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40°C-on szárazra pároljuk. 76,7 g gesztenyebarna színű kristályos anyagot kapunk, amelyet 250 ml abszolút etanolból átkristályos ltunk, így 25,5 g (3R,4R)-2-acetoxi-l-(3, 4·· · · · • ··· ·
-dimetoxi-fenil)-4-(2-tienil)-2-azetidinont kapunk fehér kristályos alakban, amelynek olvadáspontja 100°C és fizikai jellemzői a következők:
[ajp = -8° (c=0,50; metanol) !h NMR: (200 MHz; CDC13; δ ppm):
1,45 (d, J=7,5 Hz, 3H: -CHCH3); 1,87 (s, 3H: -COCH3); 3,82 és
3,89 (2 s, 2x3H: mindkét -OCH3); 4,91 és 5,69 [ 2d, J=4,5 Hz, 2xlH: -CHOCOCH3 és -CH-(2-tienil)] ; 4,99 (q, J=7,5 Hz, 1H: -CHCH3); 6, 70-7, 05 [ mt, 5H:-CgH3(OCH3)2 (-H-2, H-5, H-6), H-4- és H-3-(2-tienil)] ; 7,33 [ dd, J=4,5 és 2Hz, 1H: -H-5-(2-tienil)] .
Az N-(2-tienil)-metildién-(S)-[ 1-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil-amin] -t a következőképpen állíthatjuk elő:
43,8 g (S)-1-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil-amin 400 ml metilén-dikloriddal készített oldatához keverés közben, 20°C körüli hőmérsékleten 16,8 ml tiofén-2-karbaldehidet és 35 g molekulaszitát (4 A) adunk. A reakcióelegyet 16 óra hosszat 20°C körüli hőmérsékleten kevertetjük, majd zsugorított üvegszűrőn celit alkalmazásával leszűrjük. A szűrőt háromszor 50 ml metilén-dikloriddal mossuk, a szűrletet és a mosó oldatot egyesítjük, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa) és 40°C-on szárazra pároljuk. Ezen a módon 45,95 g N-(2-tienil)-metilidén— (S) —[ 1-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil-amin] -t kapunk színtelen olaj formájában, amelynek fizikai jellemzői a következők:
[a]o = -20° (c= 0,52; metanol) 4H NMR spektrum: (200 MHz, CDCI3; δ ppm):
1,58 (d, J=7Hz, 3H:-CHCH3); 3,86 és 3,90 (2s, 2x3H: -OCH3); 4,48 (q, J=7Hz, 1H: -CHCH3) ; 6,84 [ d, J=8Hz, 1H:
-C6H3 (OCH3)2 (-H-5)] ;
6, 88 [ dd, és
1,5 Hz,
1H:
♦ · ··· · · • ···· ·· · ····
-CgH3(OCH3)2 (-H-6) ] ; 6,98 [ d, J=l,5 Hz, 1H: -C6H3(OCH3)2 (-H-2)] ; 7,06 [ dd, J=4,5 és 3Hz, 1H: -H-4-(2-tienil) ] ; 7,29 [d széles, J=3Hz, 1H: -H-3-(2-tienil) ] ; 7,39 [ d, széles, J= 4,5
Hz, lH:-H-5-(2-tienil)] ; 8,41 (s, 1H: -CH=N-) .
Az (S-)-1-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil-amint a V.M. Potatov és mtsai által leírt [Vestn. Mosk. Univ., Ser. 2: Khim. 1997, 18 (4) , 446 (CA: 88 62074c)] módszer szerint állíthatjuk elő.
4. példa
0,8 g (3R, 4S)-3-acetoxi-4-(4-tiazolil)-2-azétidinonból kiindulva, a 2. példában megadott módon eljárva, 0,52 g (3R,4S)~ 3-hidroxi-4-(4-tiazolil)-2-azetidinont nyerünk vörösessárga kristályos alakban, amelynek olvadáspontja 190°C és fizikai jellemzői a következők:
| r ί20 laJo = + 112° (c=0 | ,51; | metanol) | |
| ^H NMR spektrum: | (200 | MHz; DMSO-dg; δ ppm) : | |
| 4,91 [ (d, J=5Hz, | 1H: | -CH-(4-tiazolil) ] ; 5,00 | (dd, J=8 és 5Hz, |
| 1H: -CHOH); 5,93 | (d, | J=8Hz, 1H: -OH) ; 7,50 [ d, | J=2Hz, lH:-H-5- |
| -(4-tiazolil)] ; | 8,55 | (s széles, 1H: -NH-); | 9,10 [ d, J=2Hz, |
1H:-H-2-(4-tiazolil) ] .
Megfelelő kiindulási anyagokból, a 2.példában megadott módon eljárva, a következő közbenső termékeket állíthatjuk elő:
- (3R,4S)-3-acetoxi-4-(4-tiazolil)-2-azetidinon, fehér kristályos alakban, amelynek olvadáspontja 155°C és fizikai jellemzői a következők:
1-H NMR spektrum: (200 MHz; CDC13; δ ppm)
1,85 (s, 3H: -OCOCH3) ; 5,35 (d, J=5Hz, 1H:-CHOCOCH3) ; 6,03 [ dd, J=5 és 2,5 Hz, 1H: -CH-(4-tiazolil) ] ; 6,45 (d, J=2,5 Hz,
1Η: -NH-) ; 7,4 [ d, J=2Hz, 1H: -H-5-(4-tiazol il) ] ; 8,86 [ d,
J=2Hz, 1H: -H-2-(4-tiazolil)];
— (3R, 4S)-3-acetoxi-l-[ 1-(S)-(4-metoxi-fenil) ] -etil-4-(4-tiazolil)-2-azetidinon, fehér kristályos alakban, amelynek olvadáspontja 110°C és fizikai jellemzői a következők:
1-H NMR spektrum: (300 MHz; CDCI3; δ ppm)
1,39 (d, J=7Hz, 3H: -CHCH3); 1,80 (s, 3H: -OCOCH3); 3,80 (s, 3H: -OCH3) ; 4,97 (q, J=7Hz, 1H: -CHCH3); 5,00 és 5,72 [ 2d, J=5Hz, 2xlH: -CHOCOCH3 és -CH-(4-tiazolil) ] ; 6,84 [ d, J=7,5
Hz, 2H:-CgH4OCH3(-H-3 és -H-5)]; 7,13 [ d, J=7,5 Hz, 2H: -CgH4OCH3 (-H-2 és -H-6)]; 7,19 [ d, J=2Hz, 1H: -H-5-(4-tiazolil)] ; 8,79 [ d, J=2Hz, 1H: H-2-(4-tiazolil) ] ;
— (3R,4S)-3-hidroxi-l-[ 1-(S)-(4-metoxi-fenil) ] -etil-4-(4-tiazolil)-2-azetidinon, fehér kristályos alakban, amelynek olvadáspontja 90°C és fizikai jellemzői a következők:
^H NMR spektrum: (200 MHz; CDCI3; δ ppm)
| 1,25 | (d, | J=7 | Hz, | 3H: -CHCH3); | 3, 78 | (s, | 3H:-OCH3); 4,53 (d, |
| J=ll | Hz, | 1H : | -OH) ; | 4,65 [ (d, J- | =5 Hz, | 1H | -CH-(4-tiazolil) ] ; |
| 4, 93 | (q, | J=7 | Hz, | 1H: -CHCH3); | 5, 02 | (dd, | J=ll és 5 Hz, 1H: |
| -CHOH) | r | 6, 85 | [ (d, | J=7,5 Hz, 2H: | -CgH4OCH3 (- | -H-3 és -H-5)] ; 7,13 |
[ (d, J=7,5 Hz, 2H:-CgH4OCH3 (-H-2 és -H-6)]; 7,19 [ d, J=2 Hz,
1H: -H-5-(4-tiazolil)] ; 8,85 [ d, J=2 Hz, 1H: -H-2-(4-tiazolil)] ;
— 3-acetoxi-l-[ 1-(S)-(4-metoxi-fenil) ] -etil-4-(4-tiazolil)-2-azetidinon két diasztereoizomerjének, a (3R,4S) és a (3S,4R) formáknak, 75/25 mólarányú keveréke, sűrű sárga olaj alakj ában;
— N-(4-tiazolil)-metilidén-(S)-[ 1-(4-metoxi)-fenil-etilamin] , sűrű sárga olaj alakjában;
• « • ·· · — a tiazol-4-karbaldehidet az A. Dondoni és mtsai által leírt [ Synthesis, (1987), 998-1001] módon állíthatjuk elő.
5. példa
1,15 g (3R,4S)-3-acetoxi-4-(5-tiazolil)-2-azétidinonból kiindulva, a 2. példában megadott módon eljárva, 0,85 g (3R,4S)-3-hidroxi-4-(5-tiazolil)-2-azétidinont nyerünk vörösessárga kristályos alakban, amelynek olvadáspontja 18C°C és fizikai jellemzői a következők:
r i-°
LaJo _ +74° (c=0,45; metanol)
| 1-H NMR spektrum: (300 MHz; DMSO-dg; | δ ppm) | ||||
| 5,00 (dd, J=5 és 8Hz, | 1H: CHOH): 5, | 06 | [ dd, J= | 5Hz, 1H: | -CH-(5- |
| -tiazolil)] ; 6,23 (d, | J=8 Hz, 1H: | -CH-OH); | 7,80 [ s | széles, | |
| 1H: -H-4-(5-tiazolil) ] | ; 8,69 (mt, | 1H | : -NH-); | 9,02 [ s | széles, |
1H:-H-2-(5-tiazolil)] .
Megfelelő kiindulási anyagokból, a 2.példában megadott módon eljárva, a következő közbenső termékeket állíthatjuk elő:
— (3R,4R)-3-acetoxi-4-(5-tiazolil)-2-azétidinon, fehér kristályos alakban, amelynek olvadáspontja 140°C és fizikai jellemzői a következők:
1-H NMR spektrum: (300 MHz; CDCI3; δ ppm)
1,89 (s, 3H, -OCOCH3); 5,36 (d, J=4,5 Hz, 1H: -CHOCOCH3); 5,90 [ (mt, 1H: -CH-(5-tiazolil)] ; 7,03 (mt, 1H: -NH-); 7,82 [s, 1H: -H-4-(5-tiazolil) ] ; 8,83 [ s, 1H: H-2-(5-tiazolil) ] ;
— (3R, 4R)-3-acetoxi-l-[ 1-(S)-(4-metoxi-fenil) ] -etil-4-(5-tiazolil)-2-azetidinon, fehér kristályos alakban, amelynek olvadáspontja 90°C és fizikai jellemzői a következők:
^H NMR spektrum: (300 MHz; CDCI3; δ ppm) • · ·· · · ··· ·· • ♦ ····
1,38 (d, J=7 Hz, 3H:-CHCH3); 1,90 (s, 3H: -OCOCH3); 3,81 (s,
3H: -OCH3); 4,97 (q, J=7 Hz, 1H: -CHCH3); 4,97 és 5,75 [ 2d,
J=5 Hz, 2xlH: -CHOCOCH3 és -CH-(5-tiazolil)] ; 6,85 [ d, J=7,5 Hz, 2H: -CgH4OCH3 (-H-3 és -H-5)]; 7,11 [ d, J=7,5 Hz, 2H: -CgH4OCH3 (-H-2 és -H-6)]; 7,71 [s, 1H: -H-4-(5-tiazolil) ] ;
8,83 [ s, 1H: -H-2-(5-tiazolil) ] ;
— (3R,4R)-3-hidroxi-l-[ 1-( S)-( 4-metoxi-fenil) ] -etil-4-(5-tiazolil)-2-azétidinon, fehér kristályos alakban, amelynek olvadáspontja 160°C és fizikai jellemzői a következők:
1h NMR spektrum: (300 MHz; CDCI3; δ ppm)
| 1,39 | (d, J=7 Hz, 3H: -CHCH3); 3,82 (s, | 3H; | -OCH3); | 4,85 | és |
| 5,00 | [ 2d, J=5Hz, 2xlH: -CH-(5-tiazolil) | és | -CHOH] ; | 4, 95 | (q< |
| J=7 | Hz, 1H: -CHCH3) ; 5,18 (s széles, 1H: | -OH) | ; 6 , 8 6 [ | d, J= | 5,5 |
| Hz, | 2H:-CgH4OCH3(-H-3 és -H-5)]; 7,15 | [ d, | j=7,5 | Hz, | 2H: |
-CgH4OCH3(-H-2 és -H-6)]; 7,68 [s, 1H: -H-4-(5-tiazolil)] ;
8,82 [ s, 1H: -H-2-(5-tiazolil) ] ;
— 3-acetoxi-l-[ -1-(S)-(4-metoxi-fenil) ] -etil-4-( 5-tiazolil)-2-azetidinon két diasztereoizomerjének, a (3R,4R) és a (3S,4S) formáknak, 75/25 mólarányú keveréke, sűrű sárga olaj alakj ában, — N-(5-tiazolil)-metilidén-(S)-[ 1-(4-metoxi)-fenil-etil-amin] , sűrű sárga olaj alakjában;
— a tiazol-5-karbaldehidet az A. Dondoni és mtsai által leírt [ Synthesis, (1987), 998-1001] módon állíthatjuk elő.
Claims (6)
1. Eljárás egy (la) általános képletű β-laktám — a képletben
Ar jelentése adott esetben egy vagy több halogénatommal (fluor, klór-, bróm-, jódatommal), és/vagy alkil-, alkenil-, alkinil-, aril-, aralkil-, alkoxi-, alkil-tio-, ariloxi-, aril-tio-, hidroxi-, hidroxi-alkil-, merkapto-, formil-, acil-, acil-amino-, aroil-amino-, (alkoxi-karbonil)-amino-, amino-, alkil-amino-, dialkil-amino-, karboxi-, alkoxi-karbonil-, karbamoil-, dialkil-karbamoil-, ciano-, nitroés trifluor-metil-csoporttal helyettesített fenil-, a- vagy β-naftilcsoport, amelyekben az alkilcsoportok és az egyéb csoportok alkilegységei 1-4 szénatomosak, az alkenil- és alkinilcsoportok 2-8 szénatomos csoportok és az árucsoport fenil-, vagy a- vagy β-naftilcsoport lehet; vagy adott esetben egy vagy több azonos vagy különböző halogénatommal (fluor-, klór-, bróm-, jódatommal) és/vagy 1-4 szénatomos alkil-, 6-10 szénatomos aril-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 6-10 szénatomos ariloxi-csoporttal, aminocsoporttal, 1-4 szénatomos alkil-amino-, mindkét alkilegységben 1-4 szénatomos dialkil-amino-csoporttal, 1-4 szénatomos acilcsoportot tartalmazó acil-amino-csoporttal, 1-4 szénatomos (alkoxi-karbonil)-amino-csoporttál, 1-4 szénatomos acilcsoporttal, 6-10 szénatomos arilcsoportot tartalmazó aril-karbonil-csoporttal, ciano-, karboxi-, karbamoilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó alkil-karbamoil-csoporttal, mindkét alkilegységben 1-4 szénatomos dialkil-karbamoil-, vagy 1-4 szénatomos alkoxi25 csoportot tartalmazó alkoxi-karbonil-csoporttal helyettesített egy vagy több azonos vagy különböző heteroatomot — amely lehet nitrogén-, oxigén- vagy kénatom — tartalmazó öttagú aromás heterociklusos csoport — előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (Ha) általános képletű vegyület — a képletben
Rg lehet egy vagy több azonos, vagy különböző szubsztituens, amelyek közül egynek orto vagy para helyzetűnek kell lennie, és jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport, 1-4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó alkil-tio-csoport, vagy
királis induktor csoportját helyettesítjük abból a célból, hogy (Va) általános képletű terméket — a képletben
Ar és R2 jelentése azonos a fentiekben megadottakkal — nyerjük, amelyet elszappanosítással (la) általános képletű vegyületté alakítunk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a királis induktor csoport helyettesítését cérium-ammónium-nitrát vagy 2,3-diklór~5,6-diciano-p-benzokinon vagy higany ( I I ) -ace tát vagy bisz-(trifluor-acetoxi)-jód-benzol jelenlétében, vízben vagy protikus szerves oldószerben 0°C és 50°C közötti hőmérsékleten végzett hidrolízissel vagy elektrokémiai oxidációval hajtjuk végre.
3. A 2. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy oldószerként nitrileket vagy észtereket alkalmazunk.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy az elszappanosítást ammóniagáz segítségével alifás alkoholban végezzük.
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve,hogy a királis induktor csoport helyettesítését (Ha) és (Ilb) általános képletű vegyületek — a képletben
Ar, R]_, R2 és R3 jelentése azonos a fentiekben megadottakkal — keverékén hajtjuk végre abból a célból, hogy (Va) és (Vb) általános képletű termékek — a képletben
Ar és R2 jelentése azonos a fentiekben megadottakkal — keverékéhez jussunk, amelyet elszappanosítás sál (la) és (Ib) általános képletű termékek — a képletben
Ar jelentése azonos a fentiekben megadottakkal — keverékévé alakítunk, amelyből az (la) általános képletű vegyületet szelektív kristályosítással vagy királis fázison végzett kromatográfiával különítjük el.
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy az elszappanosítást (Ha) és (Ilb) általános képletű vegyületek — a képletben
Ar, R]_, R2 és R3 jelentése azonos a fentiekben megadottakkal — keverékén hajtjuk végre, hogy (Vla) és (VI) általános képletű termékek — a képletben ··*· • · ····
..· ·*:· ···
Ar, R]_ és R3 j elentése azonos a fentiekben megadottakkal — keverékéhez jussunk, amelynek (Vla) általános képletű összetevőjét egy (VII) általános képletű savval — a képletben
R2 jelentése azonos a fentiekben megadottal — észteresitjük és elkülönítjük, képletű termékhez a képletben
Ar, R]_, R2 és R3 jelentése azonos a fentiekben megadottakkal — jussunk, amelyből a királis induktor csoport helyettesítésével (Va) általános képletű terméket nyerjük, amelyet elszappanosítunk, hogy az (la) általános képletű vegyületet megkapjuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9304495A FR2703994B1 (fr) | 1993-04-16 | 1993-04-16 | Procédé de préparation de beta-lactames. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9502970D0 HU9502970D0 (en) | 1995-12-28 |
| HUT73146A true HUT73146A (en) | 1996-06-28 |
Family
ID=9446136
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9502970A HUT73146A (en) | 1993-04-16 | 1994-04-14 | Method for preparing beta-lactams |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0694032B1 (hu) |
| JP (1) | JPH08508748A (hu) |
| KR (1) | KR960701839A (hu) |
| AT (1) | ATE194975T1 (hu) |
| AU (1) | AU683255B2 (hu) |
| CA (1) | CA2159836A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ268595A3 (hu) |
| DE (1) | DE69425371T2 (hu) |
| DK (1) | DK0694032T3 (hu) |
| ES (1) | ES2149269T3 (hu) |
| FI (1) | FI954875A (hu) |
| FR (1) | FR2703994B1 (hu) |
| GR (1) | GR3033872T3 (hu) |
| HU (1) | HUT73146A (hu) |
| NO (1) | NO954070D0 (hu) |
| NZ (1) | NZ265305A (hu) |
| PL (1) | PL311117A1 (hu) |
| PT (1) | PT694032E (hu) |
| SK (1) | SK127395A3 (hu) |
| TW (1) | TW271437B (hu) |
| WO (1) | WO1994024103A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA942601B (hu) |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5175315A (en) * | 1989-05-31 | 1992-12-29 | Florida State University | Method for preparation of taxol using β-lactam |
| CA2071160A1 (en) * | 1991-07-31 | 1993-02-01 | Vittorio Farina | Asymmetric synthesis of taxol side chain |
-
1993
- 1993-04-16 FR FR9304495A patent/FR2703994B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-04-14 EP EP94913644A patent/EP0694032B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1994-04-14 DE DE69425371T patent/DE69425371T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-04-14 CZ CZ952685A patent/CZ268595A3/cs unknown
- 1994-04-14 AT AT94913644T patent/ATE194975T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-04-14 CA CA002159836A patent/CA2159836A1/fr not_active Abandoned
- 1994-04-14 NZ NZ265305A patent/NZ265305A/en unknown
- 1994-04-14 AU AU65718/94A patent/AU683255B2/en not_active Ceased
- 1994-04-14 HU HU9502970A patent/HUT73146A/hu unknown
- 1994-04-14 ES ES94913644T patent/ES2149269T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-04-14 JP JP6522833A patent/JPH08508748A/ja not_active Ceased
- 1994-04-14 PL PL94311117A patent/PL311117A1/xx unknown
- 1994-04-14 DK DK94913644T patent/DK0694032T3/da active
- 1994-04-14 TW TW083103332A patent/TW271437B/zh active
- 1994-04-14 KR KR1019950704524A patent/KR960701839A/ko not_active Application Discontinuation
- 1994-04-14 WO PCT/FR1994/000416 patent/WO1994024103A1/fr active IP Right Grant
- 1994-04-14 SK SK1273-95A patent/SK127395A3/sk unknown
- 1994-04-14 PT PT94913644T patent/PT694032E/pt unknown
- 1994-04-15 ZA ZA942601A patent/ZA942601B/xx unknown
-
1995
- 1995-10-13 FI FI954875A patent/FI954875A/fi not_active Application Discontinuation
- 1995-10-13 NO NO954070A patent/NO954070D0/no unknown
-
2000
- 2000-07-27 GR GR990402936T patent/GR3033872T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SK127395A3 (en) | 1996-06-05 |
| FR2703994B1 (fr) | 1995-05-24 |
| PT694032E (pt) | 2000-12-29 |
| ZA942601B (en) | 1994-11-10 |
| ES2149269T3 (es) | 2000-11-01 |
| NO954070L (no) | 1995-10-13 |
| GR3033872T3 (en) | 2000-10-31 |
| CA2159836A1 (fr) | 1994-10-27 |
| DE69425371T2 (de) | 2001-01-04 |
| KR960701839A (ko) | 1996-03-28 |
| FI954875A0 (fi) | 1995-10-13 |
| JPH08508748A (ja) | 1996-09-17 |
| AU683255B2 (en) | 1997-11-06 |
| WO1994024103A1 (fr) | 1994-10-27 |
| DE69425371D1 (de) | 2000-08-31 |
| EP0694032B1 (fr) | 2000-07-26 |
| EP0694032A1 (fr) | 1996-01-31 |
| ATE194975T1 (de) | 2000-08-15 |
| TW271437B (hu) | 1996-03-01 |
| FR2703994A1 (fr) | 1994-10-21 |
| CZ268595A3 (en) | 1996-01-17 |
| NO954070D0 (no) | 1995-10-13 |
| FI954875A (fi) | 1995-10-13 |
| DK0694032T3 (da) | 2000-10-16 |
| HU9502970D0 (en) | 1995-12-28 |
| NZ265305A (en) | 1996-10-28 |
| AU6571894A (en) | 1994-11-08 |
| PL311117A1 (en) | 1996-02-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN102209707B (zh) | 制备氨基酸衍生物的新方法 | |
| KR950013767B1 (ko) | 키랄성 아제티디논 화합물 및 이의 제조방법 | |
| CA2156961A1 (en) | Use of substituted 4-phenyl-6-amino-nicotinic acid derivatives as medicaments | |
| JP5735913B2 (ja) | エゼチミブを合成する方法およびこのために有用な中間体 | |
| US5608102A (en) | Process for the preparation of β-phenylisoserine and its analogues | |
| US5681970A (en) | Method for the preparation of β-phenylisoserine derivatives | |
| EP0023097A1 (en) | De-arylmethylation of N-mono- or N-diarylmethyl-beta-lactams; novel azetizinones having anti-bacterial activity | |
| EP0928787B1 (en) | Process for the preparation of 3-amino-pyrrolidine derivatives | |
| US5939561A (en) | Process for the preparation of β-phenylisoserine and β-lactam and their analogues | |
| HUT73146A (en) | Method for preparing beta-lactams | |
| KR100481570B1 (ko) | 2-이미다졸린-5-온 제조용 중간체 | |
| US4487963A (en) | Enantioselective synthesis of 4-amino-3-hydroxy-2,4-(disubstituted)pentanoic acid | |
| NO314145B1 (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av 7-hydroksy-taxaner | |
| JPS63170357A (ja) | キラルなアゼチジノンの製造方法 | |
| US5654461A (en) | Sulfamate compound containing carbamoyl group | |
| NZ206831A (en) | The manufacture of beta-lactams | |
| HU199136B (en) | Process for producing 2-oxo-4-amino-3,4,5,6-tetrahydro-2h-pyran-5-carboxylic acids | |
| JP2000026408A (ja) | 対掌体的に純粋なピロリジン誘導体、その塩、それらの製造方法 | |
| HU180608B (en) | Process for producing new azetidione derivatives containing protected c-acetyl-group | |
| JPS6363655A (ja) | 光学活性β−ラクタムの製造方法 | |
| WO1990002732A1 (en) | Methods for preparing captopril and its analogues | |
| EP0432204A1 (en) | Derivatives and precursors of captopril and its analogues | |
| JPH02304090A (ja) | 多環式化合物の製造方法 | |
| JPH0233036B2 (hu) | ||
| HU198464B (en) | Process for producing 3,3-ethylenedioxy-5/r/-hydroxy-6-/n-benzyloxy-amino-carbonyl/-alkanoic acid derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFA9 | Temporary protection cancelled due to abandonment |