CZ268595A3 - Process for preparing beta-lactams - Google Patents
Process for preparing beta-lactams Download PDFInfo
- Publication number
- CZ268595A3 CZ268595A3 CZ952685A CZ268595A CZ268595A3 CZ 268595 A3 CZ268595 A3 CZ 268595A3 CZ 952685 A CZ952685 A CZ 952685A CZ 268595 A CZ268595 A CZ 268595A CZ 268595 A3 CZ268595 A3 CZ 268595A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- formula
- carbon atoms
- compound
- alkyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nonmetallic Welding Materials (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Způsob přípravy beta-laktamú
Oblast techniky
Vynález se týká nového způsobu přípravy beta-laktamů obecného vzorce Ia
(Ia) které jsou obzvláště užitečné pro přípravu taxoidú, jakými jsou Taxoter nebo taxol.
Ve výše uvedeném vzorci Ia Ar znamená arylovou skupinu.
V rámci jednoznačného vymezení Ar znamená fenylovou nebo alfa- nebo beta-naftylovou skupinu, která je případně
Substituována jedním nebo několika substituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů (atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu), alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, alkoxyskupinu, alkylthio-skupinu, aryloxy-skupinu, arylthio-skupinu, hydroxy-skupinu·, hydroxyalkylovóu skupinu, měrkaptóskupinu, formylovou skupinu, acylovou skupinu, acylaminoskupinu, aroylamino-skupinu, alkoxykarbonylamino-skupinu, amino-skupinu, alkylamino-skupinu, dialkylamino-skupinu, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, dialkylkarbamoylovou skupinu, kyano-skupinu, nitro-skupinu a trifluormethylovou skupinu, přičemž platí, že alkylové skupiny a alkylové zbytky jiných skupin obsahují až 4 uhlíkové atomy, že alkenylové skupiny a alkinylové skupiny obsahují 2 až 8 uhlíkových atomu a že arylovými skupinami jsou fenylové nebo alfa- nebo beta-naftylové skupiny, nebo Ar znamená 5-člennou aromatickou heterocyklic- >.
kou skupinu obsahující jeden nebo několik stejných nebo odlišných atomů zvolených z množiny,zahrnující atom dusíku, <atom kyslíku a atom síry, a případně substituovanou jedním nebo několika stejnými nebo odlišnými substituenty zvolenými z množiny, zahrnující atomy halogenů (atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu), alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, arylovou skupinu obsahující 6 až 10 uhlíkových atomu, alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy,'aryloxy-skupinu obsahující 6 až 10 uhlíkových atomů, aminorskupinu., alkylamino-skupinu.obsahující 1 aŽ. .4 uhlíkové atomy, dialkylamino-skupinu, jejíž alkylové .zbytky obsahují po 1 až 4 uhlíkových, atomech, acylamino-skupinu, jejíž acylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxykarbonylamino-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, acylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, arylkarbonylovou skupinu, jejíž arylový zbytek obsahuje 6 až 10 uhlíkových atomů, kyano-skupinu, karboxylovou skupinu., karbamoylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu, jejíž alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, dialkylkarbamoylovou skupinu, jejíž alkylové 2bytky obsahují po 1 až 4 uhlíkových atomech, nebo alkoxykarbonýlovou skupinu, jejíž alkoxy-zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy.
Zejména Ar znamená fenylovou skupinu, 2-thienylovou skupinu nebo 3-thienylovou skupinu nebo 2-furylovou skupinu nebo 3-furylovou skupinu, případně substituovanou jedním nebo několika stejnými nebo. odlišnými substituenty zvolenými -z množiny, zahrnující atomy halogenů, alkylovou skupinu, alkoxy-skupinu, amino-skupinu, alkylamino-skupinu, dialkylamino-skupinu, acylamino-skupinu, alkoxykarbonylamino-skupinu a trifluormethylovou skupinu.
Ar obzvláště znamená fenylovou skupinu případně substi3 tuovanou atomem chloru, atomem fluoru, alkylovou skupinou (methylovou skupinou), alkoxy-skupinou (methoxy-skupinou), dialkylamino-skupinou (dimethylamino-skupinou, acylaminoskupinou (acetylamino-skupinou) nebo alkoxykarbonylaminoskupinou (terč.butoxykarbonylamino-skupinou) nebo Ar znamená 2-thienylovou skupinu, 3-thienylovou skupinu, 2-furylovou skupinu nebo 3-furylovou skupinu.
Dosavadní stav techniky
V evropské patentové přihlášce EP 400 971 je popsána příprava beta-laktamu obecného vzorce la, ve kterém je hy- , droxy-funkce chráněna, například 1-ethoxyethylovou skupinou,,, spočívající v kondenzaci acyloxyacetylchloridu s N-benzyli-κ den-p-methoxyanilinem, následném odstranění p-methoxyfenylo-. vé skupiny a v nahrazení acyloxy-skupiny ochrannou skupinou hydroxy-funkce, jakou je například 1-ethoxyethylová skupina. Tento způsob vede k vytvoření racemického produktu, který ~ musí být rozštěpen 2a účelem získání isomerů 3R,4S, který u je použitelný pro přípravu terapeuticky účinných taxoidu.
3-Hydroxy-4-aryl-2-azetidinony se zvýšenou enantiomerní čistotou mohou být získány způsobem popsaným Ojima-em a kol. v J. Org. Chem., 56, 1681-1683 (1991), při kterém se používají chirální (silyloxy.)acetáty, které nejsou komerčně dostupné a k jejichž přípravě je třeba použít enzymatické štěpení.
V evropské patentové přihlášce EP 525 589 je popsána příprava beta-laktamu obecného vzorce la, jehož hydroxyfunkce je případně esterifikována, která spočívá v tom, že se uvede v reakci aryliminový derivát L-threoninu s acetylhalogenidem, načež se oddělí požadovaný diastereoisomer a eliminuje se vedlejší chirální derivát L-threoninu. Obecně se imin získá in šitu uvedením v reakci benzaldehydu s L-threo4 ninem, jehož hydroxy-funkce je chráněna. Směs diastereomerů, obvykle v poměru 10:1 ve prospěch enantiomeru 3R,4S, se rozdělí obvyklými metodami, jakými jsou krystalizace nebo chromatografie. Toto rozdělení může být provedeno buá po vytvoření azetidinového kruhu nebo po odstranění ochranných skupin. Tento způsob vyžaduje použití značného počtu reakčních stupňů.
Nyní bylo nove zjištěno a toto zjištění tvoří předmět vynálezu, že sloučenina obecného vzorce Ia může být připravena stereoselektivně způsobem, který zahrnuje malý počet reakčních stupňů a při kterém se vychází ze snadno a ekonomie ky přístupných výchozích látek.
Podstata vynálezu
Laktamy obecného vzorce Ia mohou být podle vynalezu připraveny ze směsi diastereoizomerů sloučenin, obecného vzorce Ha a lib
která se získá cyklo-adicí halogenidu kyseliny obecného vzorce III
R2-CO-Ck (III)
Hal na chirální irnin obecného vzorce IV
(IV)
V obecných vzorcích Ha, lib, III a IV Ar má výše uvedený význam a R^ znamená jeden nebo několik substituentů, z nichž jeden musí být v poloze ortho nebo para, přičemž tyto substituenty jsou stejné nebo odlišné a jsou zvoleny z množiny, zahrnující alkoxy-skupinu.obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, jakou je například methoxy-skupina, alkylthio-skupinu obsahující 1 až .4 uhlíkové atomy, jakou je například methylthio-skupina, nebo dialkylamino-skupinu, jejíž alkylové zbytky obsahují po 1 až 4 uhlíkových atomech, jakou je například' dimethylamino-skupina, R^ znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, která může být případně substituována,· R^ znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a Hal znamená atom halogenu, jakým je atom chloru nebo atom bromu.
beta-Laktam obecného vzorce Ia ve formě 3R,4S se podle vynálezu-získá ze sloučeniny obecného- vzorce· IIa-ρσ nahrazení chirálního induktoru atomem vodíku za vzniku sloučeniny obecného vzorce Va
| ,R So' | |
| <-NH | (Va) |
ve kterém Ar a R2 mají výše uvedené významy, která se potom zmýdelní za vzniku sloučeniny obecného vzorce I.
Nahrazení chirálního indukoru ve sloučenině obecného vzorce Ha atomem vodíku se obecně provádí hydrolýzou v přítomnosti dusičnanu cerito-amonného nebo 2,3-dichlor-5,6-dikyano-p-benzóchinonu nebo octanu rtutnatého nebo bisťtrifluoracetoxy)jodbenzenu, přičemž se tato reakce provádí ve vodě nebo ve vodně-organickém prostředí při teplotě mezi 0 a 50 °C, výhodně při teplotě blízké 20 °C, nebo se uvedené nahrazení provádí elektrochemickou oxidací. Jako organické rozpouštědlo se výhodně používá nitril, jakým je například acetonitril, nebo ester, jakým je například methylacetát nebo ethylacetát. .
Zmýdelnění esteru obecného vzorce Va se provádí v alkalickém prostředí. Výhodně se používá amoniak v roztoku v alifatickém alkoholu, jakým je například methanol nebo ethanol.
Podle jedné formy provedení způsobu podle vynálezu se nahrazení induktorové chirální skupiny provádí v úrovni sloučenin obecného vzorce Ha a lib za výše popsaných podmínek za vzniku směsi sloučenin obecných vzorců Va a Vb R2'co'°y RScAr r2-co-o s R> Ar =-nh (Va)
-NH (Vb) ve kterých Ar a R2 mají výše uvedené významy, která se zmýdelní za výše uvedených podmínek za vzniku směsi sloučenin obecných vzorců la a lb
HO \S
H0', R S?Ar
(ía) — NH (lb) ze které se oddělí sloučenina obecného vzorce la krystalizací nebo chromatografií na chirální fázi.
Rozdělení sloučenin obecných vzorců la a lb se provádí selektivní krystalizací v příslušném organickém rozpouštědle. Jako organické rozpouštědlo se zejména používá nitril, jakým je například acetonitril, nebo ester, jakým je například ethylacetát.
Podle dalšího provedení 2působu podle vynálezu se provede nejdříve zmýdelnění směsi sloučenin obecných vzorců Ha a lib za vzniku směsi sloučenin obecných vzorců Via a VIb
ze které se oddělí sloučenina obecného vzorce Via a tato sloučenina se esterifikuje za vzniku sloučeniny obecného vzorce Ha, ve které se nahradí za výše popsaných podmínek chirální induktor za vzniku sloučeniny obecného vzorce Va, která se zmýdelní na sloučeninu obecného vzorce Ia za výše popsaných podmínek.
Uvedené zmýdelnění směsi sloučenin obecných vzorců Ha a lib se provádí v alkalickém prostředí. Výhodně se použije amoniak v alifatickém alkoholu, jakým je například methanol nebo ethanol.
Rozdělení sloučenin obecných vzorců Via a VIb se provádí obvyklými metodami, jakými jsou krystalizace a chromatograf ie. Výhodně se provádí selektivní krystalizace v příslušném organickém rozpouštědle, jakým je například nitril, jako acetonitril, nebo ester, jako ethylacetát.
Esterifikace sloučeniny obecného vzorce Via na slouče ninu obecného vzorce Ha se provádí obvyklými metodami a to působením kyseliny obecného vzorce VII r2-co-oh (VII) ve kterém R^ má výše uvedený význam, nebo derivátu této kyseliny, jakým je halogenid, anhydrid nebo směsný anhydrid, na sloučeninu obecného vzorce Via. Výhodně se používá haloge nid kyseliny v přítomnosti bazického činidla, jakým je minerální báze, jako hydrogenuhličitan sodný, nebo organická báze, jako terciární amin, jako například triethylamin nebo pyridin.
Směs sloučenin obecných vzorců Ila a Hb se získá působením sloučeniny obecného vzorce III na sloučeninu obecného vzorce IV obecně při teplotě mezi -20 a 50 °C, výhod9 ně při teplotě blízké 0 °C, v přítomnosti báze zvolené z množiny,zahrnující terciární aminy (triethylamin, N-methylmorfolin, diisopropylethylamin) a pyridin, v organickém rozpouštědle zvoleném z množiny zahrnující připadne halogenované alifatické uhlovodíky, jako například methylenchlorid nebo chloroform, a aromatické uhlovodíky, jako například benzen, toluen nebo xyleny.
Sloučenina obecného vzorce IV může být získána za reakčních podmínek popsaných M.Furukawa-ou a kol. v Chem. Pharm.Bull., 25, 181-184 (1977).
Sloučeniny obecného vzorce Ia získané způsobem podle vynálezu jsou obzvláště vhodné pro přípravu taxoidů, jakými jsou Taxoter nebo taxol nebo jejich analogy, přičemž se tato,,, příprava provádí například za podmínek popsaných v patentovém dokumentu EP 400 971 nebo pootevření cyklu v kyselém prostředí, provedeném metodou popsanou I.Ojima-em a kol. v J. Org..Chem., 56, 1 681-1683 (1 991 , za podmínek popsaných v pa-,; tentových dokumentech E? 0 336 840 a EP 0 336 841.
V následující části popisu bude vynález blíže objasněn pomocí jeho konkrétních provedení, přičemž tato příkladná provedení mají pouze- ilustrační charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen definicí patentových nároků.
Příklady.provedení-vynálezu
Příklad 1
Do roztoku 1,9 g směsi obou epimerů 3-acetoxy-4-fenyl-2-azetidinonu s konfigurací (3R,4S) a (3S,4R) ve 20 cm^ methanolu se vhání za míchání proud bezvodého plynného amoniaku při teplotě blízké 20 °C a po dobu jedné hodiny. Reakční směs se potom zahustí k suchu za sníženého tlaku {2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Získaný pevný zbytek se rekrystalizuje v 10 cm^ ethylacetátu, přičemž se získá 1,2 g bílých krystalu, jejichž optická otáčivost je: /alfa/^^ +117° (c=0,52, methanol). Tyto krystaly se třikrát rekrystalizují a acetonitrilu až k dosažení konstantní optické otáčivosti. Takto se získá 0,40 g (3R,4S)-3-hydroxy-4-fenyl-2-azetidinonu ve formě bílých krystalů tajících při teplotě 191 °C, přičemž fyzikální charakteristiky této sloučeniny jsou . stejné ve všech bodech s fyzikálními charakteristikami sloučeniny popsané Iwao Ojima-ou a kol. v Tetrahedron, 1992, 48 (34), 6985-7012.
/alfa/^^D = +182° (c=0,65, methanol), nukleární magnetickorezonanční ..spektrum:
(200 MHz, DMSO d6, delta v ppm)
4,75(d,J=5 Hz, 1H:-CHCgH5),
4,99(t šir.,J=5 Hz, 1H: -CHOH),
5,88(d,J=5 Hz:-0H),
7,25 až 7,45(mt,5H:-C,H-), b—3
8,52(s šir.,1H:=NH).
Směs obou epimerú 3-acetoxy-4-fenyl-2-azetidinonu s konfiguracemi (3R,4S) a (3S,4R) .může být připravena následujícím způsobem.
K roztoku 5,1 g směsi obou diastereomerů 3-acetoxyJ
1-/1-(S)-(4-methoxyfenyl)/ethyl-4-fenyl-2-azetidinonu s konfiguracemi (3R,4S) a (3S,4R) v molárním poměru 75:25 ve 165 cm^ acetonitrilu se po kapkách a v průběhu 45 minut přidá při teplotě blízké 0 °C roztok 27,5 g dusičnanu cerito-amonného ve 250 cm destilované vody. Získaný roztok se míchá po dobu 30 minut při teplotě 0 °C a potom po dobu jedné hodiny při teplotě blízké 20 °C, načež se přidá až do nasycení hydrogenuhličitan sodný. Reakční směs se třikrát extrahuje 150 cm~ ethylacetátu. Organické fáze se sloučí, dvakrát promyjí 25 cm^ destilované vody, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a zahustí k suchu za sníženého tlaku * (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Získá se 5,1 g bílých krystalů, které se přečistí chromátograficky na 190 g silikagelu (granulometrie 0,063 až 0,2 mm) obsaženého v koloně o průměru 4 cm, přičemž se eluce provádí dichlormethanem a jímají se frakce o objemu 20 cm . Frakce obsahující pouze požadova ný produkt se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Takto se získá 2,8 g bílých krystalů, které se rekrystalizují z 20 cm^ ethylacetátu.,, přičemž se získá 2,2 g směsi obou epimerů 3-acetoxy-4-fenyl-2-azetÍdirto.-u s konfiguracemi (3R,4S) a (3S,4R) ve formě bílých krystalů tajících při teplotě 170 °C a majících následující charakteristiky:
/alfa/^D = -8,2°{c=0,78,methanol), nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(300 MHz, CDCl^, delta v ppm)
1,63(s,3>::-0C0CH3),
5,04(d,J=5 Hz, 1H:-CHOCOCH^),
5,88(dd,J=5 a 2,5 Hz, 1H:-CHCgH5),
6,63(mf,1H)=NH),
7,25 až 7,45(mt,5H:-C6H5).
Směs obou diastereoizomerů 3-acetoxy-1-/1-(S)-(4-methoxyfenyl/ethyl-4-fenyl-2-azetidinonu s konfiguracemi (3R,4S) a (3S,4R) v molárním poměru 75:25 může být připravena následujícím způsobem.
K roztoku 13,2 g- (S)-N-benzyliden-/1-(4-methoxyfe-.....
o nyl)ethylamin/u ve 100 cm chloroformu se za míchání přidá při teplotě blÍ2ké 20 °C 10,3 cm^ triethylaminu, načež se reakční směs ochladí až na teplotu blízkou -20 °C'a k takto ochlazené směsi se po kapkách přidá v průběhu 75 minut a při udržování uvedené teploty roztok 4 cm 2-acetoxyacetyl chloridu v 50 cm chloroformu. Získaný roztok se míchá po do bu 16 hodin při teplotě blízké 20 °C, načež se k němu přidá cm^ destilované vody a 200 cm2 dichlormethanu. Organická fáze se oddělí dekantací, promyje 20 cm destilované vody a potom postupně 50 cm^ 1N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové, 20 cm destilované vody, 30 cm nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a dvakrát 10 cm^ destilované vody, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí k suchu za.sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Takto se získá 16 g hnědého oleje, který se přečistí chromatograficky na 100 g silikagelu (granulometrie 0,063 až 0,2 mm) obsaženého v koloně o průměru 3 cm, přičemž se eluce provádí dichlormethanem a jímají se frakce o objemu 20 cm . Frakce obsahující pouze požadovaný produkt se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Takto se získá 11,8 bílých. krystalů,. které se rekrystalizují z 15 cm^ diisopropyloxidu, přičemž se získá 4,4 g směsi obou diastereoizomerů 3-acetoxy-1-/l-(S)-(4-methoxyfenyl)/ethyl-4-fenyl-2-azetidinonu s konfiguracemi (3R,4S) a (3S,4R) v molárním poměru 75:25 ve formě bílých krystalů tajících při teplotě 70 °C.
(S)-N-Benzyliden-/1-(4-methoxyfenyl)ethylamin/ může být připraven následujícím způsobem.
K roztoku 5,6 g benzaldehydu ve 25 cm^ dichlormethanu se za míchání a při teplotě blízké 20 °C přidá 8,5 g.(S)l-(4-methoxyfenyl)ethylaminu a 5 g molekulárního síta 4S. Reakční směs se míchá po dobu 16 hodin při teplotě blízké 20 °C, načež se zfiltruje přes skleněnou fritu vyloženou celitem. Skleněná frita se promyje třikrát 20 cm dichlormethanu a filtráty se sloučí a potom 2.ahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) k suchu při teplotě blízké 40 °C. Takto se získá 13,4 g (S}-N-benzyliden-/1-(4~methoxyfenyl)ethylamin/u ve formě světlehnědého oleje, který má /alfa/2°D = +13,3° (c=Q,70, methanol).
(S)=1=(4-Mefehoxyfenyl}ethylamin může být připraven způsobem popsaným H.O.Bernhardt-em a kol. v Helv.Chim.Acta, 1973,56(4),1266-1303.
Příklad 2
Do roztoku 2,0 g (3R,4S)-3-acetoxy-4-(3-thienyl,-2azetidinonu ve 100 cm^ methanolu se zavádí za míchání proud bezvodého amoniaku při teplotě blízké 20 °C po dobu jedné hodiny. Reakční směs se zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Takto se získají 2,0 g bílých krystalů, které se rekrystalizují z 8 cm^ ethylacetátu, přičemž se získá 1,3 g (3R,4S)-3-hydroxy-4-(3-thienyl)-2-azetidinonu ve formě bílých krystalů tajících při teplotě 130 °C a majících následující fyzikální charakteristiky: /alfa/2°D = +119° (c=0,64, methanol), nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(300 MHz, DMSO d6, delta v ppm)
4,75/(d,J=4,5 Hz,1H:-CH-f3-thienyl)/,
4,92(dd,J=7 a 4,5 Hz, 1H:-CHOH),
5,92{d,J=7 Hz,1H:-OH),
7,04(dd,J=5 a 1,5 Hz,1H;-H v pol.4 3-thienylu),
7,35{dd,J=3 a 1,5 Hz,1H:-H v poloze 2 3-thienylu),
7,51{dd,J=5 a 3 Hz,1H:-H v poloze 3-thienylu),
8,50{s,1H:=NH).
{3R,4S)-3-Acetoxy-4-(3-thienyl)-2-azetidinon může být připraven následujícím způsobem.
K roztoku 5,1 g (3R,4S)-3-acetoxy-1-/1-(S)-(4-methoxy fenyl,/ethyl-4-{3-thienyl)-2-azetidinonu.ve 150 cm3 acetonitrilu se po kapkách přidá v průběhu 45 minut, za míchání . a při teplotě blízké 0 °C roztok 27 g dusičnanu cerito-amonného ve 225 cm^ destilované vody. Získaný roztok se míchá po dobu 30 minut při teplotě 0 °C a potom jednu hodinu při teplotě blízké 20 °C, načež se až do nasycení přidá hydro14 genuhličitan sodný . Reakční směs se extrahuje třikrát 200 cm ethylacetátu. Organické fáze se sloučí, čtyřikrát promyjí 15 cm destilované vody, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Takto se získá 5 g bílých krystalů, které se přečistí chromatograficky na 190 g silikagelu (granulometrie (0,063 až 0,2 mm) obsaženého v koloně o průměru
3,5 cm, přičemž se eluce provádí za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 99,5:0,5 a jímají se frakce o objemu 20 cm . Frakce obsahující pouze požadovaný produkt se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C.
Takto se získá 2,1 g (3R,4S)-3-acetoxy-4-(3-thienyl)-2azetidinonu ve formě bílých krystalů tajících'při teplotě.
168 °C a majících následující charakteristiky:
nukleární magnetickorezonanční· spektrum:.
(200 MHz, CDCl^z delta v ppm)
1,80{s,3H:-OCOCH3),
5,12(d,J=5 Hz,1H:-CHOCOCH3),
5,85/ad,J=5 a 2,5 Hz,1H:-CH-(3-thienyl)/,
6,41(mf,1H:=NH),
7,04(dd,J=5 a 1 Hz,1H:-H v poloze 4 3-thienylu),
7,27(mt maskovaný pásem residuálního rozpouštědla:
-H v poloze 2 3-thienylu),
7,35(dd,J=5 a 3 Hz,1H:-H v poloze 5 3-thienylu).
(3R,4S)-3-Acetoxy-1-/1-(4-methoxyfenyl)/ethyl-4-(3thienyl-2-azetidinon může být připraven následujícím způsobem.
K roztoku '5,1.g (3R,4S)-3-hydroxy-1-/1-(S)-(4-methoxyfenyl)/ethyl-4-(3-thienyl-2-azetidinonu v 75 cm^ dichlormethanu se přidá 1,5 cm pyridinu, načež se po kapkách a v průběhu 15 minut za míchání a při teplotě blízké 20 °C přidá roztok 1,36 cm^ acetylchloridu v 10 cm^ dichlormethanu. Získaný roztok se míchá po dobu 2,5 hodiny při teplotě blíž15 ké 20 °C, načež se k němu přidá 0,75 cm^ pyridinu, 0,45 cm^ acetylchloridu a získaný roztok se míchá při teplotě blízké °C po dobu jedné hodiny. K reakční směsi se potom přidá 25 3 cm destilované vody a směs se míchá po.dobu.5 minut. Vodná 2 fáze se oddělí dekantací a potom extrahuje 50 cm dichlormethanu. Organické fáze se sloučí, dvakrát promyjí 20 cm3 destilované vody, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a potom zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Takto sě získá 5,9 g bílého pevného produktu, který se přečistí chromatografíčky na 110 g silikagelu (granulometrie 0,063 až 0,2 mm) obsaženého v koloně o průměru 3 cm, přičemž se eluce provádí za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 99:1 a jímají se frakce o obsahu 20 cm^ . Frakce obsahující pouze požadovaný produkt'se sloučí a zahustí k suchu za sníženého . tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40. °C. i,
Takto se získá 5,6 g (3R,4S)-3-acetoxy-4-(3-thienyl)2-azetidinonu ve formě bílých krystalů tajících při teplotě 60 °C a majících následující fyzikální charakteristiky: nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(200 MHz, CDClg, delta v ppm)
1,32(d,J=7 Hz,3H:-CHCHg),
..... 1,71(s,3H:-OCOCH3),
3,75(s,3H:-OCH3),
4,62 a 5,51/(2d,J=5 Ηζ,ΐΗ každý:-CHOCOCH3 a -H-(thienyl)/,
4,87(q,J=7 Hz,1H:-CHCH3),
... < 6,7.3/d, J=8,5 Hz,2H:-C6H-4OCH3(--.H 3.a- -H.,5)/,· 6,89(dd,J=5 a 1,5 Hz, 1H:-H v poloze 4 3-thienylu),
7,02/(mt,3H: -CgH4OCH3/-H 2 a -H 6) a -H v poloze 2 3-thienylu)/,
7,16(dd,J=5 a 3 Hz,1H:-H v poloze 5 3-thienylu).
(3R,4S)-3-Hydroxy-1-/1-(S)-(4-methoxyfenyl)/ethyl-4(3-thienyl-2-azetidinon může být připraven následujícím způsoben.
Do roztoku 10,5 g směsí obou diastereomerů 3-acetoxy1 —/1 — (S) — (4-methoxyfenyl)/ethyl-4(3-thienyl-2-azetidinonu s konfiguracemi (3R,4S) a (3S,4R) v molárním poměru 75:25 ve 150 cm^ methanolu se za míchání zavádí proud bezvodého plynného amoniaku při teplotě blízké 20 0 po dobu 2,5 hodiny. Reakční směs se potom zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Získaný pevný zbytek se rekrystalizuje poprvé z 25 cm ethylacetátu a podruhé z 18 cm acetonitrilu. Takto se získá 5,2 g (3R,4S)-3-hydroxy-1-/1(S)-{4-methoxyfenyl)/-4-(3-thienyl-2-azetidinonu ve formě bílých krystalů tajících při teplotě 150 °C a majících následující charakteristiky:
nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(200 MHz, CDC^, delta v ppm)
I,38(d,J=7,5 Hz, 3H:~CHCH3),
3,60(d,J=7,5 Hz, 1H:-0H),
3,81(s,3H:-OCH3),
4,63/d,J=5 Hz,1H:“CH-(3-thienyl},
4,39(ad,J=7,5 a 5 Hz, 1H:-CKOH),
4,97(q,J= 7,5 Hz, IHi-CHCH-j),
6,85/d,J=8 Hz, 2H:-C6H4OCH3(-H 3 a -H 5)/,
7,11(dd,J=5 a 1,5 Hz:-H v poloze 4 3-thienylu),
7,15(d,J=8 Hz, 2H:-C6H4OCH3(-H 2 a -H 6)/,
7,22(dd,J=3 a 1,5 Hz, 1H:-H v poloze 2 3-thienylu),
7,37(dd,J=5 a 3 Hz, 1H:-H v poloze 5 3-thienylu),
Směs obou diastereoizomerů 3-acetoxy-1-/1-(S)-(4-methoxyfenyU/ethyl-4-(3-thienyl)-2-azetidinonu s konfiguracemi (3R,4S) a (3S,4R) může být připravena následujícím způsobem.
K roztoku 9,2 g (S)-N-(3-thienyl)methyliden-/1-(4-metoxy)fenylethylamin/u v 75 cm^ chloroformu se přidá za míchá ní a při teplotě blízké 20 °C 10,5 cm3 triethylaminu, načež se směs ochladí až na teplotu blízkou 20 °C a k takto ochla17 zené reakční směsi se přidá po kapkách a v průběhu 75 minut a při udržování uvedené teploty roztok 4 cm^ 2-acetoxyacetylchloridu ve 40 cm chloroformu. Získaný roztok se' míchá po dobu 16 hodin při okolní teplotě (20 °C), načež se k němu přidá 40 cm3 destilované vody a 200 cm^ dichlormethanu.
Organická fáze se oddělí dekantací, promyje 40 cm^ des tilované vody a potom postupně 75 crn^ IN vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové, 25 cm^ destilované vody, 50 cm^ nasy. ceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a dvakrát 25 cm destilované vody, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Takto se získá 16,5 g hnědého oleje, který se přečistí chromatograficky na 170 g silikagelu (granulometrie 0,063 až 0,2 mm) obsazeného v koloně o průměru 3,5 cm, přičemž se eluce provádí za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 99,5:0,5 a jímají se frakce o objemu 20' cm . Frakce obsahující pouze.požadovaný produkt se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 k?a) při teplotě 40 °C. Takto se získá 10,6gsměsi obou diastereoizomerů 3-acetoxy-l-/1-(S)-f4 methoxyfenyl)/ethyl-4-(3-thienyl)-2-azetidinonu s konfiguracemi (3R,4S) a (3S,4R) v molárním poměru 75:25 ve formě hustého žlutého oleje. ......
(S)-N-(3-Thienyl)methyliden-/l-(4-methoxy)fenylethylamin/ může být připraven následujícím způsobem.
K. roztoku 3,5·g. 3-thiofenkarbaldehydu ve-20 cm 'dichlormethanu se za míchání a při teplotě blízké 20 °C přidá 5,8 g (S)-1-(4-methoxyfenylJethylaminu a 4 g molekulárního síta 4$. Reakční směs se míchá po dobu 16 hodin při teplotě blízké 20 °C, načež se zfiltruje přes skleněnou fritu vyloženou celitem. Skleněná frita se třikrát promyje , 15 cm^ dichlormethanu a filtráty se sloučí a potom zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě blízké 40 °C. Takto se získá 9,25 g (S)-N-{3-thienyl)methyliden-/1-(4-methoxyfenyl)ethylamin/u ve formě okrově zbarvených krystalů tajících při teplotě 60 °C.
Příklad 3
Do roztoku 3,88 g.{3R,4R)-3-acetoxy-4-(2-thienyl)-2azetidinonu v 60 cm^ methanolu se zavádí za míchání proud bezvodého plynného amoniaku při teplotě blízké 5 °C po dobu jedné hodiny. Reakční směs se zahustí k suchu 2a sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Získaný pevný zbytek se přečistí chromatograficky na 180 g silikagelu (granulometrie 0,063 az 0,2 mm) obsaženého v koloně o průměru 4 cm, přičemž se eluce provádí za použití eluční soustavy tvořené směsí di chlormethanu a methanolu v objemovém poměru 95:5 a jímají se frakce o objemu 10 cm^ . Frakce obsahující pouze požadovaný produkt se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 k?a) při teplotě 40 °C. Takto se získá 2,24 g (3R,4S)3-hydroxy-4-(2-thienyl-2-azetidinonu ve. forměbílých krystalů tajících při teplotě 174 °C a majících následující .charakteristiky:
/alfa/^p = +121(c = 0,53, methanol), nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(200 MHz, DMSO dg, delta v ppm) . 4,96/ab limit.,2H:-CH-(2-thienyl) a -CHOH/,
6,05(mf rozložený, 1H:-OH), od 6,95 do 7,10(mt, 2H: -H v poloze 4 a -H v poloze 3 2-thienylu),
7,47(mt,1H:-H v poloze 5 thienylu),
8,64(mf,1H:-NH-).
(3R,4R)-3-Acetoxy-4-(2-thienyl)-2-azetidinon může být připraven následujícím způsobem.
K roztoku 3,75 g (3R,4R)-3-aeetoxy-l-/1-(S)-(3,4-di19 methoxyfenyl)/ethyl-4-(2-thienyl-2-azetidinonu ve 110 cm^ acetonitrilu se po kapkách přidá v průběhu 75 minut, za míchání a při teplotě blízké -5 °C roztok 21,84 g dusičnanu cerito-amonného ve 180 cm^ nasyceného vodného roztoku chloridu sodného. Po ukončení tohoto přídavku se přidá 100 cm^ nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Reakční směs se třikrát extrahuje 150 cm^ ethylacetátu. Organické fáze se sloučí, promyjí. 150 cm destilované vody a vysuší nad síranem hořečnatým, načež se zfiltrují a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa při teplotě 40a°C. Takto se získá 4,1 g krémově zbarveného křehkého produktu, který se přečistí chromatografíčky na 400 ,g silikagelu (granulometrie 0,063 až 0,2 mm) obsaženého v koloně o průměru 3 cm, přičemž se eluce provádí za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 98:2 a jímají se frakce o objemu 15 cín . Frakce obsahující pouze požadovaný produkt se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Takto se získá 1,40 g (3R,4S)-3-acetoxy-4-(2-thienyl)-2-azetidinonu ve formě bílých krystalů tajících při teplotě 176 °C a majících následující charakteristiky.
/alfa/ D = -63(c-0,49, methanol), nukleární magnetickorezonanční spektrum:
( 200 MHz, DMSO dg, delta, v ppm.) ,82(s,3H:-OCOCH3),
5,28(d,J=4,5 Hz,1H:-CHOCOCH3),
5,83/dd,J=4,5 a 2,5 Hz, 1H:-CH-(2-thienyl)/, od 7,95 do 7,10(mt,2H:-H v poloze 4 a -H v poloze 3 . _ . Λ . 2-thienylu.).,. ....... w . ..
7,60(d šir.,J-4,5 Hz,1H:-H v poloze 2-thienylu), 9,00(mf,1K:-NH).
( 3R, 4R)-3-Acetoxy-1 -/1 - (S) - ( 3,4-dimethoxyfenyl )/ethyl-4- ( 2thienyl)-2-azetidinon muže být připraven následujícím způsobem.
K roztoku 45,95 g (S)-N-(2-thienyl)methyliden/1-{3,420 dimethoxyfenyl)ethylamin/u ve 450 cm^ chloroformu a 70 cm^ triethylaminu se po kapkách přidá v průběhu 3 hodin a při teplotě blízké -30 °C roztok 22,1 acetoxyacetylchloridu ve 150 cm^ chloroformu. Po ukončení tohoto přídavku se reakční směs opětovně ohřeje až na teplotu blízkou 20 °C, načež se při této teplotě udržuje za míchání po dobu 15 hodin. Po tom se. přidá 200 cr nasyceného vodného roztoku chloridu amonného. Organická fáze se oddělí dekantaci, dvakrát promyje 200 cm^ destilované vody a potom vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí k suchu za sníšeného tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Získá se 76,7gkaštanově hnědě zbarvených krystalů, které se rekrystalizují z 250 cm^ absolutního ethanolu, přičemž se získá 25,4 g (3R,4R)-3acetoxy-1-(3,4-dimethoxyfenyl)-4-(2-thienyl)-2-azetidinonu ve formě, bílých krystalů tajících při teplotě 100 °C a mají cích následující fyzikální charakteristiky:
/alfa/^D = -^(0=0,50, methanol), nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(200 MHz, CDCl^, delta v ppm) l,45(d,J=7,5 Hz, 3H:-CHCH3),
1,87{s,3H:-COCH3),
3,82 a 3,89(2s,3H každý:-CH3),
4,91 a 5,69/2d,J=4,5 Hz, 1H každý, -CHOCOCH3 a -CH2-thienyl)/,
4,99(q,J=7,5 Hz,1H:-CHCH3), od 6,70 do 7,05/mt,5H:-C6H3(OCH3)2(-H 2, H 5,-H 6), -H v poloze 4 a -H v poloze 3 2-thie nylu),
7,33(dd,J=4,5 a 2 Ηζ,ΙΗ: -H v poloze 5 2-thienylu).
(S)-N-{2-Thienyl)methyliden-/1-(3,4-dimethoxyfenyl)ethylamin/ může být připraven následujícím způsobem.
K roztoku 43,8 g (S)-1-(3,4-dimethoxyfenylJethylaminu ve 400 cm^ dichlormethanu se za míchání přidá při teplotě blízké 20 °C 16,8 cm^ 2-thiofenkarboxaldehydu a 35 g molekulárního síta 4.?. Reakční směs se míchá po dobu 16 hodin při teplotě blízké 20 °C, načež se zfiltruje přes skleněnou fritu vyloženou celitem. Skleněná frita se třikrát promyje 50 cm^ díchlormethanu a filtráty se sloučí a potom zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Takto se získá 45,95 g (S)-N-(2-thienyl)methyliden/1-(3,4-dimethoxy)ethylamin/u ve formě bezbarvého oleje, majícího následující charakteristiky:
/alfa/ D = -20 (c=0,52, methanol), nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(200 MHz, CDCl^, delta v ppm),
1,58(d,J=7 Hz, 3H:-CHCH3),
3,86 a 3,90 (2s,3H každý: -OCH3),
4,48(q,J=J=7 Hz, -CHCHp,
6,84{d,J- 3 Hz,1H:-C6H3(OCH3)2(-H 5),
6,88(dd,J=3 a 1,5 Hz, 1H:-CgH3 (0CH3 ) 2 (-H 6), ..
6,98(d,J=l,5 Hz,1H:-CcH, (OCH, )., (-H2 ),
7,06(dd,J=4,5 a 3 Hz, 1H:-H v poloze 4 2-thienylu), 7,29(s sir.,J=3 Hz, 1H: -H v poloze 3 2-thienylu),
7,39 (d sir., J = 4,5 Hz, 1H:-H v poloze 5 2-thienylu), 8,41(s,1H:-CH=N-).
(Ξ)-1-(3,4-Dimethoxyfenyl)ethylamin muže být připraven způsobem popsaným V.M.Potatov-em a kol. v Vest.Mosk. Univ.,Ser.2:Khim.1997, 18(4),446(CA:88,62074 c).
Příklad 4
Postupuje se stejně jako v příkladu 2, avšak vychází se z 0,8 g (3R,4S)-3-acetoxy-4-(4-thiazolyl)-2-azetidinonu, přičemž se získá 0,52 g (3R,4S)-3-hydroxy-4-(4-thiazolyl)2-azetidinonu ve formě béžové zbarvených krystalů tajících při teplotě 190 °C a majících následující fyzikální charakte ristiky:
Zalfa/^θθ = +112 (c = 0,51, methanol), nukleární magnetickorezonancní spektrum:
(200 MHz, DMSO dg, delta v ppm)
4,91/{d,J=5Hz, 1H:-CH-(4-thiazolyl)/, 5,00(dd,J=8 a 5 Hz, 1H:-CHOH),
5,93(d,J=8 Hz,1H:-OH),
7,50(d,J=2 Hz,1H:-H v poloze 5 4-thiazolylu) . 8,55(s šir.,1H:-NH-),
9,10(d,J=2 Hz,1H:-H v poloze 2 4-thiazolylu)
Jestliže se postupuje stejně jako příkladu 2 a vycházíli se z vhodných výchozích látek, potom se připraví následující meziprodukty:
- (3R,4S)-3-acetoxy-4-(4-thiazolyl-2-azetidinon ve formě bílých krystalů tajících při teplotě. 155 0 a majících následující charakteristuky:
nukleární magnetickorezonancní spektrum:.
(200 MHz, CDCl^, delta v ppm)
1,85{s,3H:-OCOCH3),
5,35(d,J=5 Hz,1H:-CHOCOCH3),
6,03/(dd,J=5 a 2,5 Hz, 1H:-CH-(4-thiazolyl)/, 6,45(d,J=2,5 Hz,1H:-NH-),
7,4(d,J=2 Hz, 1H:-H v poloze 5 4-thiazolylu), 8,86(d,J=2 Ηζ,ΙΗ: -H v poloze 2 -4-thiazolylu),
- (3R,4S)-3-acetoxy- 1-/1-(S)-(4-methoxyfenyl)/ethyl~4(4-thiazolyl-2-azetidinon ve formě bílých krystalů tajících při teplotě 110 °C a majících následující fyzikální charakteristiky:
nukleární magnetickorezonancní spektrum:
(300 MHz, CDCl3, delta v ppm)
1,39(d,J=7 Hz, 3H:-CHCH3),
1,80(s,3H:-OCOCH3),
3,80(s,3H:-OCH3),
4,97(q,J=7 Hz,1H:-CHCH3),
5,00 a 5,7.2/2d, J=5 Hz, 1H každý:-CHOCOCH3 a -CH(4-thiazolyl)/,
6,84/d,J=7,5 Hz , 2H:-CgH^0CH3 (3 a -H 5)/,
7,19(d,J=2 Hz, 1H:H v poloze 5 4-thiazolylu),
8,79(d,J=2 Hz, 7H:H v poloze 2 4-thiazolylu),
- (3R,4S)-3-hydroxy-1-/1-(S}-{4-methoxyfenyl)/ethyl-4-{4thiazolyl)-2-azetidinon ve formě bílých krystalů tajících při teplotě 90 °C a majících následujících charakteristiky: nukleární magnetickorezonanční spektrum:
{200 MHz, CDCl^, delta v ppm)
1,25(d,J=7 Hz, 3H:-CHCH3),
3,78{s,3H:-OCH3),
4,53{d,J=ll Hz, 1H:-OH),
4,65/{d,J=5 Hz, 4-thiazolyl)/,
4,93(q,J= 7 Hz, lH:-CHCh3),
5,02(dd,J=11 a 5 Hz, 1H: -CHOH),
6,85/(d,J=7,5 Hz, 2H:-C,H,OCH,{-H 3 a -H 5)/,
7,13/(d,J=7,5 Hz, 2H:-CgH^OCH3 (-H 2 a -H 6)/,
7,19(d,J=2 Hz, 1H:-H v poloze 5 4-thiazolylu),
8,85{d,J=2 Hz, 1H;-H v polo2e 2 4-thiazolylu),
- směs obou diastereoi2omerů 3-acetoxy-1-/1-(S)-{4-methoxyfenyl)/ethyl-4-(4-thiazolyl)-2-azetidinonu s konfiguracemi ' (3R,4S) á (3S,4R) v molárnim poměru 75:25 ve formě hustého žlutého oleje,
- (S)-N-{4-thiazolylJmethyliden-/1-(4-methoxy)fenylethylamin/ ve formě hustého žlutého oleje a
- 4-thiazolkarbaldehyd připravený způsobem popsaným A. Dondoni-m a kol. v Synthesis, 1987,998-1001..
Příklad 5
Postupuje se stejně jako v příkladu 2, avšak vychází se z 1,15 g (3R,4S)-3-acetoxy-4-{5-thiazolyl)-2-azetidinonu, přičemž se získá 0,85 g (3R,4R)-3-hydroxy-4-(5-thiazo24 lyl-2-azetídinonu ve formě béžově zbarvených krystalů tajících při teplotě 180 °C a majících následující charakteristiky:
/alfa/^ D = +74 (c=0,45, methanol), nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(300 MHz, DMSO dg, delta v ppm)
5,00(dd,J=5 a 8 Hz, 1H:CHOH),
5,06/dd,J=5 Hz, 1H:-CH-(5-thiazolyl)/,
6,23{d,J=8 Hz,1H:-CH:-OH),
7,80(s šir., 1H:-H v poloze 4 5-thiazolylu),
8,69(mt,1H:-NH-J,
9,02(s šir., 1H:H v poloze 2 5-thiazolylu).
... 4
Jestliže- se postupuje stejně jako v příkladu 2 a jestliže se použijí vhodné výchozí látky, potom.se připraví následující meziprodukty:
- (3R,4R)-3-acetoxy-4-(5-thiazolyl)-2-azetidihon ve formě bílých krystalů tajících při teplotě 140 °C a majících následující charakteristiky: » nukleární magnetickorezonanční. spektrum:: · (300 MHz, CDCl^, delta v ppm)
1,89(s,3H,-OCOCH^),
5,36(d,J=4,5 Hz, 1H: -CHOCOCHp,
5,90/(mt,1H:-CH-{5-thiazolyl)/,
7,03(mt,1H:-NH-),
7,82(s,1H:-H v poloze 4 5-thiazolylu),
8,83(s,1H:-H v poloze 2 5-thiazolylu),
- (3R,4R)-3-acetoxy-1-/1-(S)-(4-methoxyfenyl)/ethyl-4-(5thiazolyl)-2-azetidinon ve formě bílých krystalů tajících při teplotě 90 °C a majících následující charakteristiky: nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(300 MHz, CDCl^, delta v ppm)
1,38(d,J=7 Hz, 3H:-CHCH3),
1,90(s,3H:-OCOCH3),
3,81(s,3H:-OCH3),
4,97£q,J=7 Hz, 1H:-CHCH3),
4,97 a 5,75 (2d, J=5 Hz, 1H každý: -CHOCOCH3 a CH-. (5-thiazolyl)),
6,85(d,J=7,5 Hz, 2H:-C^OCH-j(-H 3 a -H 5)),
7,11(d,J=7,5 Hz, 2H:-C6H4OCH3(-H 2 a -H 6), .7,71(s,1H:-H v poloze 4 5-thiazolylu),
8,83(s,1H:-H v poloze 2 5-thiazolylu),
- (3R, 4R)-3-hydroxy-1-/1-(S)-(4-methoxyfenyl/ethyl-4-(5thiazolyl-2-azetidinon ve formě bílých krystalů tajících při teplotě 160 °C a majících následující charakteristiky: nukleární magnetickorezonanční spektrum:
( 300 MHz, CDClp delta v ppm)
1,29(d,J=7 Hz, 3H:-CHCH3),
3,82(s,3H:-OCH3),
4,85 a 5,00/2d, J= Hz, 1H každý:-CH-(5-thiazolyl) a -CHOH(,
4,95(q,J=7 Hz, 1H:-CHCH3),
5, 18 (s sir.,1K:-OH),
6,86(d,J=7,5,2H:-C6H4OCH3(-H 3 a ~H 5)/, 7,15(d,J=7,5 Hz, 2H:-CgH4OCH3(-H 2 a -H 6)/, 7,63(s,1H:-H v poloze 4 5-thiazolylu),
8,82(s,1H:-H v poloze 2 5-thiazolylu),
- směs obou diastereizomeru 3-acetoxy-1-/1-(S)-(4-methoxyfenyl)/ethyl-4-(5-thiazolyl-2-azetidinonu s konfiguracemi (3R,4R) a (3S,4S) v molárním poměru 75:25 ve formě hustého žlutého oleje, , . . . · - . · .-··*.· ·Τ·
- (S)-N-(5-thiazolyl)methyliden-/1-(4-methoxy)fenylethylamin/ ve formě hustého žlutého oleje a
- 5-thiazolkarbaldehyd připravený způsobem popsaným A.Dondoni-m a kol. v Synthesis, 1987, 998-1001.
SUBSTITUTE SHEET
A/r- <)r
Claims (6)
- NÁROKY1. Způsob přípravy beta-laktamu obecného vzorce IaArKO , R S;(Ia, ve kterem Ar znamená fenylovou nebo alfa- nebo beta-naftylovou skupinu, která je případně substituována jedním nebo několika substituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů (atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu), alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, alkoxyskupinu, alkylthio-skupinu, aryloxy-skupinu, arylthio-skupinu, hydroxy-skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, merkaptoskupinu, formylovou skupinu, acylovou skupinu, acylaminoskupinu, aroylamino-skupinu, alkoxykarbonylamino-skupinu, amino-skupinu, alkylamino-skupinu, dialkylamino-skupinu, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, dialkylkarbamoylovou skupinu, kyano-skupinu, nitro-skupinu a trifluormethylovou skupinu, přičemž platí, že alkylové skupiny a alkylové zbytky jiných·skupin obsahují1 až 4 uhlíkové atomy, že alkenylové skupiny a alkinylové. skupiny obsahují 2 až 8 uhlíkových atomů a že arylovými skupinami jsou fenylové nebo alfa- nebo beta-naftylové sku- 27 bUlidli 1 U OMiLL·!piny, nebo Ar znamená 5-člennou aromatickou heterocyklickou skupinu obsahující jeden nebo několik stejných nebo odlišných atomů zvolených z množiny,zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, a případně substituovanou jedním nebo několika stejnými nebo odlišnými substituenty zvolenými z množiny, zahrnující atomy halogenů (atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu), alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, arylovou skupinu obsahující 6 až 10 uhlíkových atomů, alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, aryloxy-skupinu obsahující 6 až 10 uhlíkových atomů, amino-skupinu, alkylamino-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, dialkylamino-skupinu, jejíž alkylové zbytky obsahují po 1 až 4 uhlíkových atomech, acylamino-skupinu, jejíž acylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxykarbonylamino-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, acylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, arylkarbonylovou skupinu, jejíž arylový zbytek obsahuje 6 až 10 uhlíkových atomů, kyano-skupinu, karboxylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu, jejíž alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, dialkylkarbamoylovou skupinu, jejíž alkylové zbytky obsahují po 1 až 4 uhlíkových atomech, nebo alkoxykarbonylovou skupinu, jejíž alkoxy-zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, vyznačený tím, že se substituuje chirální induktorová skupina sloučeniny obecného vzorce Ha nebo směsi sloučenin obecných vzorců Ha a lib přičemž v uvedených obecných vzorcích Ha a lib znamená jeden nebo několik stejných nebo různých substituentů, z nichž jeden musí být v poloze ortho nebo para a které jsou zvoleny z množiny zahrnující alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylthio-skupinu, jejíž alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy nebo dialkylamino-skupinu, jejíž alkylové zbytky obsahují po 1 až 4 uhlíkových atomech, ?2 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a R^ znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové.atomy, za vzniku sloučeniny obecného vzorce VaR2-C0-0ArR Sý (Va)NH nebo směsi sloučenin obecného vzorce Va a VbSUBSTITUTEO T. Τ 0X1 R2-C°-°z r s/rΠ R2-C0-<\s κΛ —NH (Va)0=-NH (Vb) přičemž v uvedených vzorcích Va a Vb Ar a R^ mají výše uvedené významy, která se zmýdelní za vzniku sloučeniny obecného vzorce Ia hUr s?-NHO nebo směsi sloučenin obecných vzorců Ia a lb HUr sX (Ia)O —NH (lb) ze které se oddělí sloučenina obecného vzorce Ia selektivní krystalizaci nebo chromatografií na chirální fázi.ι Γ’τ *ι\jduBoř ? í IBiji
- 2. Způsob podle nároku 1,vyznačený tím, ze substituce chirální indukotorové skupiny se provádí hydrolýzou v přítomnosti dusičnanu cerito-amonného nebo 2,3dichlor-5,6-dikyano-p-benzochinonu nebo octanu rtutnatého nebo bis(trifluoracetoxy)jodbenzenu ve vodě nebo ve vodněorganickém prostředí při teplotě mezi 0 a 50 °C nebo elektrochemickou oxidací.
- 3. Způsob podle nároku 2,vyznačený tím, že rozpouštědlem je nitril nebo ester.
- 4. Způsob podle nároku 1,vyznačený tím, že zmýdelnění se provádí za použití amoniaku v roztoku v alifatickém alkoholu.
- 5. Způsob podle nároku 1,vyznačený tím, že se provádí zmýdelnění. směsi sloučenin obecných vz.orců Ha a lib ve kterých Ar, R2 a R3 ma3^· vzniku směsi sloučenin obecných výše uvedené'významy, vzorců Via a VIb zaL ju α. J_f u Λ ve kterých Ar, R1 a R^ mají výše uvedené významy, ze které se oddělí složka obecného vzorce Via, která se esterifikuje za použití kyseliny obecného vzorce VII r2-co-ohVII) ve kterém R^ má výše uvedený význam, za vzniku sloučeniny obecného vzorce Ha (Ha) ve kterém Ar, R^, a R^ mají výše uvedené významy, ve které se substituuje chirální induktorová skupina za vzniku sloučeniny obecného vzorce Va- 32 A*/Ro-CO-O Ar 2 '',R_Se'NH (>(Va)IP' která se zmýdelní za vzniku sloučeniny obecného vzorce la.
- 6. Způsob podle některého z nároků 1 nebo 5, v y z n ačený tím, že se sloučenina obecného vzorce Ha nebo směs sloučenin obecných vzorců Ha a lib získá reakcí halogenidu kyseliny obecného vzorce III r2-co-o * (III)0 Hal ve kterém R2 má význam uvedený v nároku 1 a Hal znamená atom halogenu, s chirálním iminem obecného vzorce IVAr.-Ri (IV)Ri ve kterém Ar, R^ a R^ mají významy uvedené v nároku 1.Zastupuje :
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9304495A FR2703994B1 (fr) | 1993-04-16 | 1993-04-16 | Procédé de préparation de beta-lactames. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ268595A3 true CZ268595A3 (en) | 1996-01-17 |
Family
ID=9446136
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ952685A CZ268595A3 (en) | 1993-04-16 | 1994-04-14 | Process for preparing beta-lactams |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0694032B1 (cs) |
| JP (1) | JPH08508748A (cs) |
| KR (1) | KR960701839A (cs) |
| AT (1) | ATE194975T1 (cs) |
| AU (1) | AU683255B2 (cs) |
| CA (1) | CA2159836A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ268595A3 (cs) |
| DE (1) | DE69425371T2 (cs) |
| DK (1) | DK0694032T3 (cs) |
| ES (1) | ES2149269T3 (cs) |
| FI (1) | FI954875A (cs) |
| FR (1) | FR2703994B1 (cs) |
| GR (1) | GR3033872T3 (cs) |
| HU (1) | HUT73146A (cs) |
| NO (1) | NO954070L (cs) |
| NZ (1) | NZ265305A (cs) |
| PL (1) | PL311117A1 (cs) |
| PT (1) | PT694032E (cs) |
| SK (1) | SK127395A3 (cs) |
| TW (1) | TW271437B (cs) |
| WO (1) | WO1994024103A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA942601B (cs) |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5175315A (en) * | 1989-05-31 | 1992-12-29 | Florida State University | Method for preparation of taxol using β-lactam |
| CA2071160A1 (en) * | 1991-07-31 | 1993-02-01 | Vittorio Farina | Asymmetric synthesis of taxol side chain |
-
1993
- 1993-04-16 FR FR9304495A patent/FR2703994B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-04-14 PT PT94913644T patent/PT694032E/pt unknown
- 1994-04-14 JP JP6522833A patent/JPH08508748A/ja not_active Ceased
- 1994-04-14 HU HU9502970A patent/HUT73146A/hu unknown
- 1994-04-14 PL PL94311117A patent/PL311117A1/xx unknown
- 1994-04-14 AU AU65718/94A patent/AU683255B2/en not_active Ceased
- 1994-04-14 ES ES94913644T patent/ES2149269T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-04-14 CA CA002159836A patent/CA2159836A1/fr not_active Abandoned
- 1994-04-14 SK SK1273-95A patent/SK127395A3/sk unknown
- 1994-04-14 TW TW083103332A patent/TW271437B/zh active
- 1994-04-14 DE DE69425371T patent/DE69425371T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-04-14 DK DK94913644T patent/DK0694032T3/da active
- 1994-04-14 KR KR1019950704524A patent/KR960701839A/ko not_active Application Discontinuation
- 1994-04-14 AT AT94913644T patent/ATE194975T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-04-14 CZ CZ952685A patent/CZ268595A3/cs unknown
- 1994-04-14 NZ NZ265305A patent/NZ265305A/en unknown
- 1994-04-14 EP EP94913644A patent/EP0694032B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1994-04-14 WO PCT/FR1994/000416 patent/WO1994024103A1/fr active IP Right Grant
- 1994-04-15 ZA ZA942601A patent/ZA942601B/xx unknown
-
1995
- 1995-10-13 FI FI954875A patent/FI954875A/fi not_active Application Discontinuation
- 1995-10-13 NO NO954070A patent/NO954070L/no unknown
-
2000
- 2000-07-27 GR GR990402936T patent/GR3033872T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI954875A0 (fi) | 1995-10-13 |
| WO1994024103A1 (fr) | 1994-10-27 |
| HUT73146A (en) | 1996-06-28 |
| ATE194975T1 (de) | 2000-08-15 |
| JPH08508748A (ja) | 1996-09-17 |
| FR2703994B1 (fr) | 1995-05-24 |
| PT694032E (pt) | 2000-12-29 |
| ES2149269T3 (es) | 2000-11-01 |
| TW271437B (cs) | 1996-03-01 |
| ZA942601B (en) | 1994-11-10 |
| DE69425371T2 (de) | 2001-01-04 |
| EP0694032A1 (fr) | 1996-01-31 |
| NZ265305A (en) | 1996-10-28 |
| CA2159836A1 (fr) | 1994-10-27 |
| KR960701839A (ko) | 1996-03-28 |
| EP0694032B1 (fr) | 2000-07-26 |
| NO954070D0 (no) | 1995-10-13 |
| FR2703994A1 (fr) | 1994-10-21 |
| FI954875A (fi) | 1995-10-13 |
| AU683255B2 (en) | 1997-11-06 |
| SK127395A3 (en) | 1996-06-05 |
| PL311117A1 (en) | 1996-02-05 |
| AU6571894A (en) | 1994-11-08 |
| NO954070L (no) | 1995-10-13 |
| HU9502970D0 (en) | 1995-12-28 |
| DK0694032T3 (da) | 2000-10-16 |
| DE69425371D1 (de) | 2000-08-31 |
| GR3033872T3 (en) | 2000-10-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR20050085691A (ko) | Ｃｂ-1 리간드로서 4,5-디아릴티아졸 유도체 | |
| KR900007216B1 (ko) | 이치환된 프롤린 유도체의 제조방법 | |
| US5608102A (en) | Process for the preparation of β-phenylisoserine and its analogues | |
| Panduwawala et al. | Chemoselectivity and stereoselectivity of cyclisation pathways leading to bicyclic tetramates controlled by ring-chain tautomerisation in thiazolidines | |
| US5939561A (en) | Process for the preparation of β-phenylisoserine and β-lactam and their analogues | |
| JPS63310882A (ja) | ポリ酸素化されたラブダン誘導体及びその製造法 | |
| IE46153B1 (en) | Bicyclic antibacteial agents | |
| CZ268595A3 (en) | Process for preparing beta-lactams | |
| US5750738A (en) | Process for the preparation of 7-hydroxytaxanes | |
| EP2054419A2 (fr) | Derives de pyrimidinone et leur utilisation comme medicament | |
| JPH0233036B2 (cs) | ||
| HU180608B (en) | Process for producing new azetidione derivatives containing protected c-acetyl-group | |
| JPS6067478A (ja) | ：ラクタム置換テトラゾ−ルチオ−ル化合物及びその製造法 | |
| JPH0565268A (ja) | アゼチジノン誘導体及びその製造法 |