JPH08508748A - β−ラクタムの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 一般式（Ｉａ）の３−ヒドロキシ（３Ｒ，４Ｓ）−２−アゼチジノン類の製造方法およびそれらをタキソイド類の製造において使用することを開示する。一般式（Ｉａ）においてＡｒはアリール基である。

Description

【発明の詳細な説明】 β−ラクタムの製造方法 本発明は、一般式： で表されるβ−ラクタム類の新規な製造方法に関するものであり、このβ−ラク タム類は、タキソテレ（ｔａｘｏｔｅｒｅ）またはタキソール（ｔａｘｏｌ）な どの如きタキソイド類（ｔａｘｏｉｄｓ）の製造において特に有用である。 一般式（Ｉａ）において、Ａｒはアリール基を表す。 より詳細には、Ａｒは、場合によりハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素または ヨウ素）およびアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキ ル、アルコキシ、アルキルチオ、アリールオキシ、アリールチオ、ヒドロキシル 、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ホルミル、アシル、アシルアミノ、アロイ ルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキル アミノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、ジアルキルカル バモイル、シアノ、ニトロおよびトリフルオロメチル基から選択される１種また はそれ以上の原子または基で置換されていてもよい、フェニルまたはα−もしく はβ−ナフチル基［ここで、これらのアルキル基および他の基が有するアルキル 部分は１〜４個の炭素原子を含み、アルケニルおよびアルキニル基は２〜８個の 炭素原子を含みそしてアリール基はフェニルまたはα−もしくはβ−ナフチル基 であると理解する］を表すか、或いはまた、Ａｒは、 場合によりハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素またはヨウ素）、および１〜４個 の炭素原子を有するアルキル、６〜１０個の炭素原子を有するアリール、１〜４ 個の炭素原子を有するアルコキシ、６〜１０個の炭素原子を有するアリールオキ シ、アミノ、１〜４個の炭素原子を有するアルキルアミノ、各々のアルキル部分 が１〜４個の炭素原子を有するジアルキルアミノ、アシル部分が１〜４個の炭素 原子を有するアシルアミノ、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル アミノ、１〜４個の炭素原子を有するアシル、アリール部分が６〜１０個の炭素 原子を有するアリールカルボニル、シアノ、カルボキシル、カルバモイル、アル キル部分が１〜４個の炭素原子を有するアルキルカルバモイル、各々のアルキル 部分が１〜４個の炭素原子を有するジアルキルカルバモイル、またはアルコキシ 部分が１〜４個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基から選択される同一 もしくは異なる１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよくそして窒素 、酸素または硫黄原子から選択される同一もしくは異なる原子を１個以上含む５ 員芳香族複素環式基を表す。 より詳細には、Ａｒは、場合によりハロゲン原子およびアルキル、アルコキシ 、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アルコキシカル ボニルアミノおよびトリフルオロメチル基から選択される同一もしくは異なる１ 個またはそれ以上の原子または基で置換されていてもよい、フェニル、２−もし くは３−チエニルまたは２−もしくは３−フリル基を表す。 より更に詳細には、Ａｒは、場合により塩素またはフッ素原子で或いはアルキ ル（メチル）、アルコキシ（メトキシ）、ジアルキルアミノ（ジメチルアミノ） 、アシルアミノ（アセチルアミノ）またはアルコキシカ ルボニルアミノ（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）または２−もしくは３−チエ ニルまたは２−もしくは３−フリル基で置換されていてもよいフェニル基を表す 。 ヨーロッパ特許出願公開第４００，９７１号には、例えば１−エトキシエチル 基などでヒドロキシル官能が保護されている一般式（Ｉａ）で表されるβ−ラク タムの製造が記述されており、この製造は、アシルオキシアセチルクロライドと Ｎ−ベンジリデン−ｐ−メトキシアニリンとを縮合させた後、ｐ−メトキシフェ ニル基を除去してヒドロキシル官能用の保護基、例えば１−エトキシエチル基な どでそのアシルオキシ基を置換することで行われている。このような方法ではラ セミ生成物が生じ、このことから、治療活性を示すタキソイド類の製造で有用な ３Ｒ，４Ｓ異性体を得るには分割を行う必要がある。 Ｏｊｉｍａ他、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、５６、１６８１−１６８３（１９９ １）が記述している方法に従うと、高いエナンチオマー純度を示す３−ヒドロキ シ−４−アリール−２−アゼチジノン類を得ることができるが、ここでは、商業 的入手が不可能なキラル（シリルオキシ）アセテート類が用いられていると共に それらの製造では酵素を用いた分割を行う必要がある。 ヨーロッパ特許出願公開第５２５，５８９号には、ヒドロキシル官能が任意に エステル化されていてもよい一般式（Ｉａ）で表されるβ−ラクタムの製造が記 述されており、この製造は、Ｌ−トレオニンから誘導されるアリールイミンをハ ロゲン化アセチルと反応させ、所望のジアステレオイソマーを分離した後、その Ｌ−トレオニンから誘導されるキラル助剤を除去することを含んでいる。このイ ミンは、一般的には、ヒド ロキシル官能が保護されているＬ−トレオニンとベンズアルデヒドとを反応させ ることによってその場で得られる。通常の方法、例えば結晶化またはクロマトグ ラフィーなどを用いて、一般的には１０／１の比率で３Ｒ，４Ｓエナンチオマー が多く入っているジアステレオイソマー混合物の分離が行われている。この分離 は、アゼチジン環を生じさせた後或いはその保護基を除去した後に、実施可能で ある。このような方法では数多くの段階を用いる必要がある。 今回、容易かつ経済的に入手可能な出発材料から一般式（Ｉａ）で表される生 成物を段階数が少ない方法で立体選択的に製造することができることを見い出し 、これが本発明の主題を形成する。 本発明に従えば、一般式： で示される生成物のジアステレオイソマー混合物から一般式（Ｉａ）で示される ラクタム類を製造することができ、このジアステレオイソマー混合物は、一般式 ： で示される酸ハロゲン化物を一般式： で示されるキラルイミンに環付加（ｃｙｃｌｏａｄｄｉｔｉｏｎ）させることに より得られる。 一般式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）において、Ａｒは 、上記定義のとおりであり、 Ｒ₁は、１個またはそれ以上の置換基を表し、これらの置換基の１つはオルソま たはパラ位に在る必要があり、これらの置換基は同一もしくは異なり、そしてこ れらは、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ、例えばメトキシ基など、１〜 ４個の炭素原子を有するアルキルチオ、例えばメチルチオ基などか、或いは各ア ルキル部分が１〜４個の炭素原子を有するジアルキルアミノ基、例えばジメチル アミノ基などから選択され、Ｒ₂は、場合により置換されていてもよい１〜４個 の炭素原子を有するアルキル基を表し、 Ｒ₃は、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表し、そして Ｈａｌは、ハロゲン原子、例えば塩素または臭素原子などを表す。 本発明に従えば、一般式（ＩＩａ）で示される生成物から、そのキラリテイ誘 導性基（ｃｈｉｒａｌｉｔｙ−ｉｎｄｕｃｉｎｇ ｇｒｏｕｐ）を水素原子で置 換して一般式： ［式中、 ＡｒおよびＲ₂は、上記定義のとおりである］ で示される生成物を得た後、これを鹸化して一般式（Ｉａ）で示される生成物を 得ることにより、一般式（Ｉａ）で表されるβ−ラクタムを３Ｒ，４Ｓ形態で誘 導する。 一般的には、硝酸アンモニウムセリウムもしくは２，３−ジクロロ−５，６− ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン、または酢酸第二水銀、またはビス（トリフルオロ アセトキシ）ヨードベンゼンの存在下に、０〜５０℃、好適には２０℃付近の温 度の水中または水−有機媒体中で加水分解することにより、或いは電気化学的酸 化により、一般式（ＩＩａ）で示される生成物が有するキラリテイ誘導性基を水 素原子で置換する。好適には、アセトニトリルの如きニトリルか或は酢酸メチル または酢酸エチルの如きエステルを有機溶媒として用いる。 一般式（Ｖａ）で示されるエステルの鹸化を塩基性媒体中で実施する。好適に は、メタノールまたはエタノールの如き脂肪族アルコールの中に溶解させたアン モニアを用いる。 本発明の実施に従い、一般式（ＩＩａ）と（ＩＩｂ）で示される生成物の混合 物に対して行うキラリテイ誘導性基置換を上に記述した条件下で実施することに より、一般式： ［式中、 ＡｒおよびＲ₂は、上記定義のとおりである］ で示される生成物の混合物を得、これを上述した条件下で鹸化して一般式： で表される生成物の混合物を得、これから結晶化により或いはキラル相クロマト グラフィーにより一般式（Ｉａ）で表される生成物を分離する。 適切な有機溶媒中で選択的結晶化を行うことによって、一般式（Ｉａ）と（Ｉ ｂ）で表される生成物の分離を実施する。より詳細には、アセトニトリルの如き ニトリルまたは酢酸エチルの如きエステルを有機溶媒として用いる。 本発明に従う方法の別の態様に従えば、一般式（ＩＩａ）と（ＩＩｂ）で表さ れる生成物混合物の鹸化を実施して一般式： で示される生成物混合物を得、この混合物から成分（ＶＩａ）を分離し、これを エステル化して一般式（ＩＩａ）で示される生成物を得、これが有するキラリテ イ誘導性基の置換を上記条件下で行い一般式（Ｖａ）で示される生成物を得、こ の生成物を上記条件下で鹸化して一般式（Ｉａ） で示される生成物を生じさせる。 一般式（ＩＩａ）と（ＩＩｂ）で示される生成物混合物の鹸化は塩基性媒体中 で実施する。好適には、メタノールまたはエタノールの如き脂肪族アルコール中 のアンモニアを用いる。 通常の方法、例えば結晶化またはクロマトグラフィーなどに従って、一般式（ ＶＩａ）と（ＶＩｂ）で示される生成物の分離を実施する。好適には、適切な有 機溶媒、例えばアセトニトリルの如きニトリルまたは酢酸エチルなどの如きエス テルの中で選択的結晶化を実施する。 通常の方法に従い、一般式： Ｒ₂−ＣＯ−ＯＨ （ＶＩＩ） ［式中、 Ｒ₂は、上記定義のとおりである］ で示される酸またはこの酸の誘導体、例えばハロゲン化物、無水物または混合無 水物などを一般式（ＶＩａ）で示される生成物に作用させることで一般式（ＶＩ ａ）で示される生成物のエステル化を実施することにより、一般式（ＩＩａ）で 示される生成物を生じさせる。好適には、塩基剤、例えば無機塩基、例えば重炭 酸ナトリウムなどか或は有機塩基、例えば第三アミン、例えばトリエチルアミン またはピリジンなどの存在下で酸ハロゲン化物を用いる。 一般式（ＩＩＩ）で示される生成物を一般式（ＩＶ）で示される生成物に作用 させ、一般的には、第三アミン類（トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンま たはジイソプロピルエチルアミン）またはピリジンから選択される塩基の存在下 、−２０℃〜５０℃、好適には０℃付近の温度の、場合によりハロゲン置換され ていてもよい脂肪族炭化水素、例え ば塩化メチレンまたはクロロホルムなどおよび芳香族炭化水素、例えばベンゼン 、トルエンまたはキシレン類などから選択される有機溶媒中で処理を行うことに より、一般式（ＩＩａ）と（ＩＩｂ）で示される生成物の混合物を入手する。 一般式（ＩＶ）で示される生成物は、Ｍ．Ｆｕｒｕｋａｗａ他、Ｃｈｅｍ．Ｐ ｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．、２５、１８１−１８４（１９７７）が記述している条件 下に入手可能である。 本発明の方法に従って入手される一般式（Ｉａ）で示される生成物はタキソイ ド類、例えばタキソテレ、タキソールまたはそれらの類似物の製造に用いるに特 に有用であり、この製造は、例えばヨーロッパ特許第４００，９７１号に記述さ れる条件下で行われるか、或はＩ．Ｏｊｉｍａ他、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、５ ６、１６８１−１６８３（１９９１）に従い、酸性媒体の中で開いた後、ヨーロ ッパ特許第０，３３６，８４０号およびヨーロッパ特許第０，３３６，８４１号 に記述される条件下で処理することにより行われる。 以下に示す実施例を用いて本発明を説明する。実施例１ ２０ｃｍ³のメタノールの中に３−アセトキシ−４−フェニル−２−アゼチジ ノンの２種のエピマーである（３Ｒ，４Ｓ）形態と（３Ｓ，４Ｒ）形態の混合物 が１．９ｇ入っている溶液に、撹拌しながら１時間かけて無水アンモニアガスの 流れを２０℃付近の温度で注入する。この反応媒体を減圧下（２．７ｋＰａ）４ ０℃で濃縮乾固させる。この固体状残渣を１０ｃｍ³の酢酸エチルの中で再結晶 化させることで白色結晶が１．２ｇ得られ、これの旋光は［α］²⁰ _D＝＋１１７ °（ｃ＝０．５２ ；メタノール）である。一定の旋光が得られるまで、その結晶の再結晶化をアセ トニトリルの中で更に３回行う。このようにして、１９１℃で溶融する白色結晶 の形態で（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−フェニル−２−アゼチジノンが ０．４０ｇ得られ、これの物性は全ての点でＩｗａｏ Ｏｊｉｍａ他、Ｔｅｔｒ ａｈｅｄｒｏｎ、１９９２、４８（３４）、６９８５−７０１２が記述している 生成物の物性と同じである。 − ［α］²⁰ _D＝＋１８２°（ｃ＝０．６５；メタノール） − Ｎ．Ｍ．Ｒ．スペクトル：（２００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ₆；ｐｐｍで表す δ）： ４．７５（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、１Ｈ：−ＣＨＣ₆Ｈ₅；４．９９（幅広ｔ、Ｊ＝５Ｈ ｚ、１Ｈ：−ＣＨＯＨ）；５．８８（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、１Ｈ：−ＯＨ）；７．２ ５から７．４５（ｍｔ、５Ｈ：−Ｃ₆Ｈ₅）；８．５２（幅広ｓ、１Ｈ：＝ＮＨ） 。 （３Ｒ，４Ｓ）形態と（３Ｓ，４Ｒ）形態の３−アセトキシ−４−フェニル− ２−アゼチジノンの２種のエピマーを含む混合物は、以下の方法で製造可能であ る。 １６５ｃｍ³のアセトニトリルの中にそれぞれ（３Ｒ，４Ｓ）形態と（３Ｓ， ４Ｒ）形態の３−アセトキシ−１−［（Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）］ エチル−４−フェニル−２−アゼチジノンの２種のジアステレオイソマーのモル 比が７５／２５である混合物が５．１ｇ入っている溶液に、撹拌しながら４５分 かけて、２５０ｃｍ³の蒸留水の中に硝酸アンモニウムセリウムが２７．５ｇ入 っている溶液を０℃付近の温度で滴下する。この得られる溶液を０℃で３０分間 そして次に２０℃付近の温度で１時間撹拌した後、飽和するまで炭酸水素ナトリ ウムをそ の溶液に加える。この反応媒体を１５０ｃｍ³の酢酸エチルで３回抽出する。こ の有機相を一緒にし、２５ｃｍ³の蒸留水で２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で 乾燥させ、濾過を行った後、減圧下（２．７ｋＰａ）４０℃で濃縮乾固させる。 白色結晶が５．１ｇ得られ、直径が４ｃｍのカラムの中にシリカ（０．０６３− ０．２ｍｍ）を１９０ｇ入れたクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン） にかけ、画分を２０ｃｍ³集めることによって、それの精製を行う。所望生成物 のみが入っている画分を一緒にした後、減圧下（２．７ｋＰａ）４０℃で濃縮乾 固させる。このようにして白色結晶が２．８ｇ得られ、これを２０ｃｍ³の酢酸 エチルの中で再結晶化させることにより、１７０℃で溶融する白色結晶の形態で （３Ｒ，４Ｓ）形態と（３Ｓ，４Ｒ）形態の３−アセトキシ−４−フェニル−２ −アゼチジノンの２種のエピマーを含む混合物が２．２ｇ得られ、これの物性は 下記の通りである。 − ［α］²⁰ _D＝−８．２°（ｃ＝０．７８；メタノール） − Ｎ．Ｍ．Ｒ．スペクトル：（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃；ｐｐｍで表すδ） ： １．６８（ｓ、３Ｈ：−ＯＣＯＣＨ ₃）；５．０４（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、１Ｈ：− ＣＨＯＣＯＣＨ₃）；５．８８（ｄｄ、Ｊ＝５および２．５Ｈｚ、１Ｈ：−ＣＨ Ｃ₆Ｈ₅）；６．６３（分離していない 多重線、１Ｈ：＝ＮＨ）；７．２５から ７．４５（ｍｔ、５Ｈ：−Ｃ ₆Ｈ ₅）。 それぞれ（３Ｒ，４Ｓ）形態と（３Ｓ，４Ｒ）形態の３−アセトキシ―１−［ （Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）］エチル−４−フェニル−２−アゼチジ ノンの２種のジアステレオイソマーのモル比が７５／２５である混合物は、以下 の方法で製造可能である。 １００ｃｍ³のクロロホルムの中に（Ｓ）−Ｎ−ベンジリデン−［１―（４− メトキシフェニル）エチルアミン］が１３．２ｇ入っている溶液に、撹拌しなが ら２０℃付近の温度でトリエチルアミンを１０．３ｃｍ³加えた後、この反応混 合物を冷却して−２０℃付近の温度にし、そしてこの温度を維持しながら、５０ ｃｍ³のクロロホルムの中に２−アセトキシアセチルクロライドが４ｃｍ³入って いる溶液をその中に７５分かけて滴下する。この得られる溶液を２０℃付近の温 度で１６時間撹拌した後、これに蒸留水を４０ｃｍ³およびジクロロメタンを２ ００ｃｍ³加える。沈降が生じた後その有機相を分離して取り出し、２０ｃｍ³の 蒸留水で洗浄した後、続けて５０ｃｍ³の１Ｎ塩酸水溶液、２０ｃｍ³の蒸留水、 ３０ｃｍ³の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および１０ｃｍ³の蒸留水（２回）を 用いて洗浄を行い、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過を行った後、減圧下（ ２．７ｋＰａ）４０℃で濃縮乾固させる。このようにして褐色油状物が１６ｇ得 られ、直径が３ｃｍのカラムの中にシリカ（０．０６３−０．２ｍｍ）を１００ ｇ入れたクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン）にかけ、画分を２０ｃ ｍ³集めることによって、それの精製を行う。所望生成物のみが入っている画分 を一緒にした後、減圧下（２．７ｋＰａ）４０℃で濃縮乾固させる。このように して白色結晶が１１．８ｇ得られ、これを１５ｃｍ³のジイソプロピルエーテル の中で再結晶化させることにより、７０℃で溶融する白色結晶の形態で、それぞ れ（３Ｒ，４Ｓ）形態と（３Ｓ，４Ｒ）形態の３−アセトキシ−１−［（Ｓ）− １−（４−メトキシフェニル）］エチル−４−フェニル−２−アゼチジノンの２ 種のジアステレオイソマーのモル比が７５／２５である混合物が４．４ｇ得られ る。 （Ｓ）−Ｎ−ベンジリデン−［１−（４−メトキシフェニル）エチルアミン］ は、以下の方法で製造可能である。 ２５ｃｍ³のジクロロメタンの中に５．６ｇのベンズアルデヒドが入っている 溶液に、撹拌しながら２０℃付近の温度で、（Ｓ）−１−（４−メトキシフェニ ル）エチルアミンを８．５ｇおよび４Åモレキュラーシーブを５ｇ加える。この 反応混合物を２０℃付近の温度で１６時間撹拌した後、セライトが入っている焼 結体漏斗に通して濾過を行う。この焼結体漏斗を２０ｃｍ³のジクロロメタンで ３回洗浄し、その濾液を一緒にした後、減圧下（２．７ｋＰａ）４０℃付近の温 度で濃縮乾固させる。このようにして、明褐色油状物の形態で（Ｓ）−Ｎ−ベン ジリデン−［１−（４−メトキシフェニル）エチルアミン］が１３．４ｇ得られ る。 − ［α］²⁰ _D＝＋１３．４°（ｃ＝０．７０；メタノール） （Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）エチルアミンは、Ｈ．Ｏ．Ｂｅｒｎｈ ａｒｄｔ他、Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ．、１９７３、５６（４）、１２６ ６−１３０３が記述している方法に従って製造可能である。実施例２ １００ｃｍ³のメタノールの中に（３Ｒ，４Ｓ）−３−アセトキシ−４−（３ −チエニル）−２−アゼチジノンが２．０ｇ入っている溶液に、撹拌しながら１ 時間かけて無水アンモニアガスの流れを２０℃付近の温度で注入する。この反応 媒体を減圧下（２．７ｋＰａ）４０℃で濃縮乾固させる。このようにして、白色 結晶が２．０ｇ得られ、これを８ｃｍ³の酢酸エチルの中で再結晶化させること により、１３０℃で溶融する白色結晶の形態で（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ −４−（３−チエニル） −２−アゼチジノンが１．３ｇ得られ、これの物性は下記の通りである。 − ［α］²⁰ _D＝＋１１９°（ｃ＝０．６４；メタノール） ― Ｎ．Ｍ．Ｒ．スペクトル：（３００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ₆；ｐｐｍで表す δ）： ４．７５［ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ：−ＣＨ−（３−チエニル）］；４．９２ （ｄｄ、Ｊ＝７および４．５Ｈｚ、１Ｈ：−ＣＨＯＨ）；５．９２（ｄ、Ｊ＝７ Ｈｚ、１Ｈ：−ＯＨ）；７．０４（ｄｄ、Ｊ＝５および１．５Ｈｚ、１Ｈ：３− チエニルの４位に在る−Ｈ）；７．３５（ｄｄ、Ｊ＝３および１．５Ｈｚ、１Ｈ ：３−チエニルの２位に在る−Ｈ）；７．５１（ｄｄ、Ｊ＝５および３Ｈｚ、１ Ｈ：３−チエニルの５位に在る−Ｈ）；８．５０（ｓ、１Ｈ：＝ＮＨ）。 （３Ｒ，４Ｓ）−３−アセトキシ−４−（３−チエニル）−２−アゼチジノン は、以下の方法で製造可能である。 １５０ｃｍ³のアセトニトリルの中に（３Ｒ，４Ｓ）−３−アセトキシ−１− ［（Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）］エチル−４−（３−チエニル）−２ −アゼチジノンが５．１ｇ入っている溶液に、撹拌しながら４５分かけて、２２ ５ｃｍ³の蒸留水の中に硝酸アンモニウムセリウムが２７ｇ入っている溶液を０ ℃付近の温度で滴下する。この得られる溶液を０℃で３０分間そして次に２０℃ 付近の温度で１時間撹拌した後、飽和するまで炭酸水素ナトリウムをその溶液に 加える。この反応媒体を２００ｃｍ3の酢酸エチルで３回抽出する。この有機相 を一緒にし、１５ｃｍ³の蒸留水で４回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ 、濾過を行った後、減圧下（２．７ｋＰａ）４０℃で濃縮乾固させる。このよう にして白色結晶が５ｇ得られ、直径が３．５ｃｍのカラムの中に シリカ（０．０６３−０．２ｍｍ）を１９０ｇ入れたクロマトグラフィー［溶離 剤：ジクロロメタン／メタノール（９９．５／０．５体積）］にかけ、画分を２ ０ｃｍ³集めることによって、それの精製を行う。所望生成物のみが入っている 画分を一緒にした後、減圧下（２．７ｋＰａ）４０℃で濃縮乾固させる。このよ うにして、１６８℃で溶融する白色結晶の形態で（３Ｒ，４Ｓ）−３−アセトキ シ−４−（３−チエニル）−２−アゼチジノンが２．１ｇ得られ、これの物性は 下記の通りである。 − Ｎ．Ｍ．Ｒ．スペクトル：（２００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃；ｐｐｍで表すδ） ： １．８０（ｓ、３Ｈ：−ＯＣＯＣＨ ₃）；５．１２（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、１Ｈ：− ＣＨＯＣＯＣＨ₃）；５．８５［ｄｄ、Ｊ＝５および２．５Ｈｚ、１Ｈ：−ＣＨ −（３−チエニル）］；６．４１（分離していない多重線、１Ｈ：＝ＮＨ）；７ ．０４（ｄｄ、Ｊ＝５および１Ｈｚ、１Ｈ：３−チエニルの４位に在る−Ｈ）； ７．２７（残存溶媒ピークでマスクされているｍｔ：３−チエニルの２位に在る −Ｈ）；７．３５（ｄｄ、Ｊ＝５および３Ｈｚ、１Ｈ：３−チエニルの５位に在 る−Ｈ）。 （３Ｒ，４Ｓ）−３−アセトキシ−１−［（Ｓ）−１−（４−メトキシフェニ ル）］エチル−４−（３−チエニル）−２−アゼチジノンは、以下の方法で製造 可能である。 ７５ｃｍ³のジクロロメタンの中に（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−［ （Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）］エチル−４−（３−チエニル）−２− アゼチジノンが５．１ｇ入っている溶液に、ピリジンを１．５ｃｍ³加えた後、 撹拌しながら２０℃付近の温度で、１０ｃｍ³のジクロロメタンの中に１．３６ ｃｍ³の塩化アセチルが入っている溶 液を１５分かけて滴下する。この得られる溶液を２０℃付近の温度で２．５時間 撹拌した後、ピリジンを０．７５ｃｍ³および塩化アセチルを０．４５ｃｍ³加え 、これを撹拌しながら１時間２０℃付近の温度に維持する。その後、この反応混 合物に撹拌しながら５分かけて蒸留水を２５ｃｍ³加える。沈降が生じた後その 水相を分離して取り出し、５０ｃｍ³のジクロロメタンで抽出する。その有機相 を一緒にし、２０ｃｍ³の蒸留水で２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ 、濾過を行った後、減圧下（２．７ｋＰａ）４０℃で濃縮乾固させる。このよう にして白色固体が５．９ｇ得られ、直径が３ｃｍのカラムの中にシリカ（０．０ ６３−０．２ｍｍ）を１１０ｇ入れたクロマトグラフィー［溶離剤：ジクロロメ タン／メタノール（９９／１体積）］にかけ、画分を２０ｃｍ³集めることによ って、その固体の精製を行う。所望生成物のみが入っている画分を一緒にした後 、減圧下（２．７ｋＰａ）４０℃で濃縮乾固させる。 このようにして６０℃で溶融する白色結晶の形態で（３Ｒ，４Ｓ）−３−アセ トキシ−４−（３−チエニル）−２−アゼチジノンが５．６ｇ得られ、これの物 性は下記の通りである。 − Ｎ．Ｍ．Ｒ．スペクトル：（２００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃；ｐｐｍで表すδ） ： １．３２（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ：−ＣＨＣＨ ₃）；１．７１（ｓ、３Ｈ：−Ｏ ＣＯＣＨ ₃）；３．７５（ｓ、３Ｈ：−ＯＣＨ ₃）；４．６２および５．５１［（ ２ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、１Ｈ各々：−ＣＨＯＣＯＣＨ₃および−ＣＨ−（３−チエニ ル）］；４．８７（ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ：―ＣＨＣＨ₃）；６．７３［ｄ、Ｊ ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ：−Ｃ₆Ｈ₄ＯＣ Ｈ₃（−Ｈ３および−Ｈ５）］；６．８９（ｄｄ、Ｊ＝５および１．５Ｈｚ、１ Ｈ：３−チエニルの４位に在る−Ｈ）；７．０２［ｍｔ、３Ｈ：−Ｃ₆Ｈ₄ＯＣＨ₃ （−Ｈ２およびＨ６）および３−チエニルの２位に在る−Ｈ］；７．１６（ｄ ｄ、Ｊ＝５および３Ｈｚ、１Ｈ：３−チエニルの５位に在る−Ｈ）。 （３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−［（Ｓ）−１−（４−メトキシフェニ ル）］エチル−４−（３−チエニル）−２−アゼチジノンは、以下の方法で製造 可能である。 １５０ｃｍ³のメタノールの中に入っている、それぞれ（３Ｒ，４Ｓ）形態と （３Ｓ，４Ｒ）形態の３−アセトキシ−１−［（Ｓ）−１−（４−メトキシフェ ニル）］エチル−４−（３−チエニル）−２−アゼチジノンの２種のジアステレ オイソマーのモル比が７５／２５である混合物１０．５ｇに、撹拌しながら２． ５時間かけて、無水アンモニアガスの流れを２０℃付近の温度で注入する。その 後、この反応混合物を減圧下（２．７ｋＰａ）４０℃で濃縮乾固させる。この固 体状残渣の再結晶化の１回目を２５ｃｍ³の酢酸エチルの中で行った後、２回目 を１８ｃｍ³のアセトニトリルの中で行う。このようにして、１５０℃で溶融す る白色結晶の形態で（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−［（Ｓ）−１−（４ −メトキシフェニル）］エチル−４−（３−チエニル）−２−アゼチジノンが５ ．２ｇ得られ、これの特徴は下記の通りである。 − Ｎ．Ｍ．Ｒ．スペクトル：（２００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃；ｐｐｍで表すδ） ： １．３８（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ：−ＣＨＣＨ ₃）；３．６０（ｄ，Ｊ＝７ ．５Ｈｚ，１Ｈ；−ＯＨ）；３．８１（ｓ、３Ｈ：−ＯＣＨ ₃） ；４．６３（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ；−ＣＨ（−３−チエニル）］；４．８９（ ｄｄ，Ｊ＝７．５および５Ｈｚ，１Ｈ：−ＣＨＯＨ）；４．９７（ｑ，Ｊ＝７． ５Ｈｚ、１Ｈ：−ＣＨＣＨ₃）；６．８５［ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ：−Ｃ₆Ｈ₄Ｏ ＣＨ₃（−Ｈ３および−Ｈ５）］；７．１１（ｄｄ、Ｊ＝５および１．５Ｈｚ、 １Ｈ：３−チエニルの４位に在る−Ｈ）；７．１５（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ：− Ｃ₆Ｈ₄ＯＣＨ₃（−Ｈ２および―Ｈ６）］；７．２２（ｄｄ、Ｊ＝３および１． ５Ｈｚ、１Ｈ：３−チエニルの２位に在る−Ｈ）；７．３７（ｄｄ、Ｊ＝５およ び３Ｈｚ、１Ｈ：３−チエニルの５位に在る−Ｈ）。 それぞれ（３Ｒ，４Ｓ）形態と（３Ｓ，４Ｒ）形態の３−アセトキシ−１−［ （Ｓ）−１−（４−メトキシフェエニル）］エチル−４−（３−チエニル）−２ −アゼチジノンの２種のジアステレオイソマーのモル比が７５／２５である混合 物は、以下の方法で製造可能である。 ７５ｃｍ³のクロロホルムの中に（Ｓ）−Ｎ−（３−チエニル）−メチリデン −［１−（４−メトキシ）フェニルエチルアミン］が９．２ｇ入っている溶液に 、撹拌しながら２０℃付近の温度でトリエチルアミンを１０．５ｃｍ³加えた後 、この反応混合物を冷却して−２０℃付近の温度にし、そしてこの温度を維持し ながら、４０ｃｍ³のクロロホルムの中に２−アセトキシアセチルクロライドが ４ｃｍ³入っている溶液を７５分かけて滴下する。この得られる溶液を２０℃付 近の温度で１６時間撹拌した後、これに蒸留水を４０ｃｍ³およびジクロロメタ ンを２００ｃｍ³加える。 相が落ち着いた後その有機相を分離し、４０ｃｍ³の蒸留水で洗浄し、続けて ７５ｃｍ³の１Ｎ塩酸水溶液、２５ｃｍ³の蒸留水、５０ｃｍ³の 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および２５ｃｍ³の蒸留水（２回）を用いて洗浄 を行い、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過を行った後、減圧下（２．７ｋＰ ａ）４０℃で濃縮乾固させる。このようにして褐色油状物が１６．５ｇ得られ、 直径が３．５ｃｍのカラムの中にシリカ（０．０６３−０．２ｍｍ）を１７０ｇ 入れたクロマトグラフィー［溶離剤：ジクロロメタン／メタノール（９９．５／ ０．５体積）］にかけ、画分を２０ｃｍ³集めることによって、その油状物の精 製を行う。所望生成物のみが入っている画分を一緒にした後、減圧下（２．７ｋ Ｐａ）４０℃で濃縮乾固させる。このようにして、それぞれ（３Ｒ，４Ｓ）形態 と（３Ｓ，４Ｒ）形態の３−アセトキシ−１−［（Ｓ）−１−（４−メトキシフ ェニル）］エチル−４−（３−チエニル）−２−アゼチジノンの２種のジアステ レオイソマーのモル比が７５／２５である混合物が濃密な黄色油状物の形態で１ ０．６ｇ得られる。 （Ｓ）−Ｎ−（３−チエニル）メチリデン−［１−（４−メトキシ）フェニル エチルアミン］は、以下の方法で製造可能である。 ２０ｃｍ³のジクロロメタンの中に３．５ｇの３−チオフェンカルブアルデヒ ドが入っている溶液に、撹拌しながら２０℃付近の温度で、（Ｓ）−１−（４− メトキシフェニル）エチルアミンを５．８ｇおよび４Åモレキュラーシーブを４ ｇ加える。この反応混合物を２０℃付近の温度で１６時間撹拌した後、セライト が入っている焼結体漏斗に通して濾過を行う。この焼結体漏斗を１５ｃｍ³のジ クロロメタンで３回洗浄し、その濾液を一緒にした後、減圧下（２．７ｋＰａ） ４０℃付近の温度で濃縮乾固させる。このようにして、６０℃で溶融する黄土色 の結晶形態で（Ｓ）−Ｎ−（３−チエニル）メチリデン−［１−（４−メトキシ ） フェニルエチルアミン］が９．２５ｇ得られる。実施例３ ６０ｃｍ³のメタノールの中に（３Ｒ，４Ｒ）−３−アセトキシ−４−（２− チエニル）−２−アゼチジノンが３．８８ｇ入っている溶液に、撹拌しながら１ 時間かけて無水アンモニアガスの流れを５℃付近の温度で注入する。この反応混 合物を減圧下（２．７ｋＰａ）４０℃で濃縮乾固させる。直径が４ｃｍのカラム の中にシリカ（０．０６３−０．２ｍｍ）を１８０ｇ入れたクロマトグラフィー ［溶離剤：ジクロロメタン／メタノール（９５／５体積）］にかけ、画分を１０ ｃｍ³集めることによって、その固体状残渣の精製を行う。所望生成物のみが入 っている画分を一緒にした後、減圧下（２．７ｋＰａ）４０℃で濃縮乾固させる 。１７４℃で溶融する白色結晶の形態で（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４− （２−チエニル）−２−アゼチジノンが２．２４ｇ得られ、これの物性は下記の 通りである。 − ［α］²⁰ _D＝＋１２１（ｃ＝０．５３；メタノール） − Ｎ．Ｍ．Ｒ．スペクトル：（２００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ₆；ｐｐｍで表す δ）：４．９６［制限ＡＢ、２Ｈ：−ＣＨ−（２−チエニル）および−ＣＨＯＨ ］；６．０５（幅広く分離していない多重線、１Ｈ：−ＯＨ）；６．９５から７ ．１０（ｍｔ、２Ｈ：２−チエニルの４位に在る−Ｈおよび３位に在る−Ｈ）； ７．４７（ｍｔ、１Ｈ：２−チエニルの５位に在る−Ｈ）；８．６４（分離して いない多重線、１Ｈ：−ＮＨ−）。 （３Ｒ，４Ｒ）−３−アセトキシ−４−（２−チエニル）−２−アゼチジノン は、以下の方法で製造可能である。 １１０ｃｍ³のアセトニトリルの中に（３Ｒ，４Ｒ）−３−アセトキシ−１− ［（Ｓ）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）］エチル−４−（２−チエニル ）−２−アゼチジノンが３．７５ｇ入っている溶液に、撹拌しながら７５分かけ て、１８０ｃｍ³の飽和塩化ナトリウム水溶液の中に硝酸アンモニウムセリウム が２１．８４ｇ入っている溶液を−５℃付近の温度で滴下する。滴下が終了した 時点で、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を１００ｃｍ³加える。この反応媒体を １５０ｃｍ³の酢酸エチルで３回抽出する。この有機相を一緒にし、１５０ｃｍ³ の蒸留水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過を行った後、減圧下（ ２．７ｋＰａ）４０℃で濃縮乾固させる。このようにしてクリーム色したメレン ゲ状の生成物が４．１ｇ得られ、直径が３ｃｍのカラムの中にシリカ（０．０６ ３−０．２ｍｍ）を４００ｇ入れたクロマトグラフィー［溶離剤：ジクロロメタ ン／メタノール（９８／２体積）］にかけ、画分を１５ｃｍ³集めることによっ て、その生成物の精製を行う。所望生成物のみが入っている画分を一緒にした後 、減圧下（２．７ｋＰａ）４０℃で濃縮乾固させる。このようにして、１７６℃ で溶融する白色結晶の形態で（３Ｒ，４Ｒ）−３−アセトキシ−４−（２−チエ ニル）−２−アゼチジノンが１．４０ｇ得られ、これの物性は下記の通りである 。 − ［α］²⁰ _D＝−６３（ｃ＝０．４９；メタノール） − Ｎ．Ｍ．Ｒ．スペクトル：（２００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ₆；ｐｐｍで表す δ）： １．８２（ｓ、３Ｈ：−ＯＣＯＣＨ ₃）；５．２８（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ ：−ＣＨＯＣＯＣＨ₃）；５．８３［ｄｄ、Ｊ＝４．５および２．５Ｈｚ、１Ｈ ：−ＣＨ−（２−チエニル）］；７．９５から７．１ ０（ｍｔ、２Ｈ：２−チエニルの４位に在る−Ｈおよび３位に在る−Ｈ）；７． ６０（幅広ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ；２−チエニルの５位に在る−Ｈ）；９． ００（分離していない多重線、１Ｈ：−ＮＨ−）。 （３Ｒ，４Ｒ）−３−アセトキシ−１−［（Ｓ）−１−（３，４−ジメトキシ フェニル）］エチル−４−（２−チエニル）−２−アゼチジノンは、以下の方法 で製造可能である。 ４５０ｃｍ³のクロロホルムと７０ｃｍ³のトリエチルアミンの中に（Ｓ）−Ｎ −（２−チエニル）メチリデン−［１−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル アミン］が４５．９５ｇ溶解している溶液に、撹拌しながら−３０℃付近の温度 で、１５０ｃｍ³のクロロホルムの中にアセトキシアセチルクロライドが２２． １ｃｍ²入っている溶液を３時間かけて滴下する。滴下が終了した後、この反応 媒体を２０℃付近の温度に加熱し、撹拌しながらこの温度に１５時間維持する。 次に、飽和塩化アンモニウム水溶液を２００ｃｍ³加える。沈降した後、その有 機相を分離し、２００ｃｍ³の蒸留水で２回洗浄した後、硫酸マグネシウム上で 乾燥させ、濾過を行った後、減圧下（２．７ｋＰａ）４０℃で濃縮乾固させる。 くり色−褐色の結晶が７６．７ｇ得られ、これを２５０ｃｍ³の無水エタノール の中で再結晶化させることにより、１００℃で溶融する白色結晶の形態で、（３ Ｒ，４Ｒ）−３−アセトキシ−１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−（２ −チエニル）−２−アゼチジノンが２５．４ｇ得られ、これの物性は下記の通り である。 − ［α］²⁰ _D＝−８（ｃ＝０．５０；メタノール） − Ｎ．Ｍ．Ｒ．スペクトル：（２００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃；ｐｐｍで表すδ） ： １．４５（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ：−ＣＨＣＨ ₃）；１．８７（ｓ、３Ｈ：−Ｃ ＯＣＨ ₃）；３．８２および３．８９（２ｓ、３Ｈ各々：−ＯＣＨ ₃）；４．９１ および５．６９［２ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ各々：−ＣＨＯＣＯＣＨ₃および −ＣＨ−（２−チエニル）］；４．９９（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ：−ＣＨＣ Ｈ₃）；６．７０から７．０５［ｍｔ、５Ｈ：−Ｃ₆Ｈ₃（ＯＣＨ₃）₂（−Ｈ２、 −Ｈ５、−Ｈ６）、２−チエニルの４位に在る−Ｈおよび３位に在る−Ｈ］；７ ．３３（ｄｄ、Ｊ＝４．５および２Ｈｚ、１Ｈ；２−チエニルの５位に在る−Ｈ ）。 （Ｓ）−Ｎ−（２−チエニル）メチリデン−［１−（３，４−ジメトキシフェ ニル）エチルアミン］は、以下の方法で製造可能である。 ４００ｃｍ³のジクロロメタンの中に４３．８ｇの（Ｓ）−１−（３，４−ジ メトキシフェニル）エチルアミンが入っている溶液に、撹拌しながら２０℃付近 の温度で、２−チオフェンカルボキサルデヒドを１６．８ｃｍ³および４Åモレ キュラーシーブを３５ｇ加える。この反応混合物を２０℃付近の温度で１６時間 撹拌した後、セライトが入っている焼結体漏斗に通して濾過を行う。この焼結体 漏斗を５０ｃｍ³のジクロロメタンで３回洗浄し、その濾液を一緒にした後、減 圧下（２．７ｋＰａ）４０℃で濃縮乾固させる。このようにして、無色油状物の 形態で（Ｓ）−Ｎ−（２−チエニル）メチリデン−［１−（３，４−ジメトキシ フェニル）エチルアミンが４５．９５ｇ得られ、これの特徴は下記の通りである 。 − ［α］²⁰ _D＝−２０（ｃ＝０．５２；メタノール） − Ｎ．Ｍ．Ｒ．スペクトル：（２００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃；ｐｐｍで表すδ） ： １．５８（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ：−ＣＨＣＨ ₃）；３．８６および３．９０（ ２ｓ、３Ｈ各々：−ＯＣＨ ₃）；４．４８（ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ：−ＣＨＣＨ₃ ）；６．８４［ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ：−Ｃ₆Ｈ₃（ＯＣＨ₂）₂（−Ｈ５）］；６ ．８８（ｄｄ、Ｊ＝８および１．５Ｈｚ、１Ｈ：−Ｃ₆Ｈ₃（ＯＣＨ₃）₂（−Ｈ６ ）；６．９８（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ：−Ｃ₆Ｈ₃（ＯＣＨ₃）₂（−Ｈ２）； ７．０６（ｄｄ、Ｊ＝４．５および３Ｈｚ、１Ｈ：２−チエニルの４位に在る−Ｈ ）；７．２９（幅広ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ：２−チエニルの３位に在る−Ｈ） ；７．３９（幅広ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ；２−チエニルの５位に在る−Ｈ） ；８．４１（ｓ、１Ｈ：−ＣＨ＝Ｎ−）。 （Ｓ）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）エチルアミンは、Ｖ．Ｍ．Ｐｏ ｔａｔｏｖ他、Ｖｅｓｔｎ．Ｍｏｓｋ．Ｕｎｉｖ．、Ｓｅｒ．２：Ｋｈｉｍ．１ ９９７、１８（４）、４４６（ＣＡ：８８、６２０４７ｃ）が記述している方法 に従って製造可能である。実施例４ （３Ｒ，４Ｓ）−３−アセトキシ−４−（４−チアゾリル）−２−アゼチジノ ンを０．８ｇ用いる以外は実施例２と同様に処理することにより、１９０℃で溶 融するベージュ色の結晶形状で（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（４−チ アゾリル）−２−アゼチジノンが０．５２ｇ得られ、これの物性は下記の通りで ある。 − ［α］²⁰ _D＝＋１１２（ｃ＝０．５１；メタノール） − Ｎ．Ｍ．Ｒ．スペクトル：（２００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ₆；ｐｐｍで表す δ）： ４．９１［（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、１Ｈ：−ＣＨ−（４−チアゾリル）］； ５．００（ｄｄ、Ｊ＝８および５Ｈｚ、１Ｈ：−ＣＨＯＨ）；５．９３（ｄ、Ｊ ＝８Ｈｚ，１Ｈ：−ＯＨ）；７．５０（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ：４−チアゾリル の５位に在る−Ｈ）；８．５５（幅広ｓ、１Ｈ：−ＮＨ−）；９．１０（ｄ、Ｊ ＝２Ｈｚ、１Ｈ；４−チアゾリルの２位に在る−Ｈ）。 適切な出発材料を用いて実施例２と同様に処理することで下記の中間体を製造 する。 − 物性が下記の通りである、１５５℃で溶融する白色結晶形状の（３Ｒ，４Ｓ ）−３−アセトキシ−４−（４−チアゾリル）−２−アゼチジノン： − Ｎ．Ｍ．Ｒ．スペクトル：（２００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃；ｐｐｍで表すδ） ： １．８５（ｓ、３Ｈ：−ＯＣＯＣＨ ₃）；５．３５（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ：− ＣＨＯＣＯＣＨ₃）；６．０３［（ｄｄ、Ｊ＝５および２．５Ｈｚ、１Ｈ：−ＣＨ −（４−チアゾリル）］；６．４５（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ：−ＮＨ−） ；７．４（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ：４−チアゾリルの５位に在る−Ｈ）；８．８ ６（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ；４−チアゾリルの２位に在る−Ｈ）。 − 物性が下記の通りである、１１０℃で溶融する白色結晶形状の（３Ｒ，４Ｓ ）−３−アセトキシ−１−［（Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）］−エチル −４−（４−チアゾリル）−２−アゼチジノン： − Ｎ．Ｍ．Ｒ．スペクトル：（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃；ｐｐｍで表すδ） ： １．３９（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ：−ＣＨＣＨ ₃）；１．８０（ｓ、３ Ｈ：−ＯＣＯＣＨ ₃）；３．８０（ｓ、３Ｈ：−ＯＣＨ ₃）；４．９７（ｑ、Ｊ＝ ７Ｈｚ、１Ｈ；−ＣＨＣＨ₃）；５．００および５．７２［２ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、 １Ｈ各々：−ＣＨＯＣＯＣＨ₃および−ＣＨ−（４−チアゾリル）］；６．８４ ［ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ：−Ｃ₆Ｈ₄ＯＣＨ₃（−Ｈ３および−Ｈ５）］；７ ．１３［ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ：−Ｃ₆Ｈ₄ＯＣＨ₃（−Ｈ２および−Ｈ６） ］；７．１９（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ：４−チアゾリルの５位に在る−Ｈ）；８ ．７９（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ；４−チアゾリルの２位に在る−Ｈ）。 − 特徴が下記の通りである、９０℃で溶融する白色結晶形状の（３Ｒ，４Ｓ） −３−ヒドロキシ−１−［（Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）］−エチル− ４−（４−チアゾリル）−２−アゼチジノン： − Ｎ．Ｍ．Ｒ．スペクトル：（２００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃；ｐｐｍで表すδ） ： １．２５（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ：−ＣＨＣＨ ₃）；３．７８（ｓ、３Ｈ：−Ｏ ＣＨ ₃）；４．５３（ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ；−ＯＨ）；４．６５［ｄ、Ｊ＝ ５Ｈｚ、１Ｈ：−ＣＨ−（４−チアゾリル）］；４．９３（ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ，１ Ｈ；−ＣＨＣＨ₃）；５．０２［ｄｄ、Ｊ＝１１および５Ｈｚ，１Ｈ：−ＣＨＯ Ｈ）；６．８５［（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ：−Ｃ₆Ｈ₄ＯＣＨ₃（−Ｈ３およ び−Ｈ５）］；７．１３［（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ：−Ｃ₆Ｈ₄ＯＣＨ₃（−Ｈ ２および−Ｈ６）］；７．１９（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ：４−チアゾリルの５ 位に在る−Ｈ）；８．８５（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ；４−チアゾリルの２位に在 る−Ｈ）。 − 濃密な黄色油状物形状である、それぞれ（３Ｒ，４Ｓ）形態と（３Ｓ，４Ｒ ）形態の３−アセトキシ−１−［（Ｓ）−１−（４−メトキシ フェニル）］−エチル−４−（４−チアゾリル）−２−アゼチジノンの２種のジ アステレオイソマーのモル比が７５／２５である混合物。 − 濃密な黄色油状物形状である（Ｓ）−Ｎ−（４−チアゾリル）メチリデン− ［１−（４−メトキシフェニル）エチルアミン］。 − Ａ．Ｄｏｎｄｏｎｉ他、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９８７、９９８−１００１ が記述している方法に従って製造した４−チアゾールカルブアルデヒド。実施例５ （３Ｒ，４Ｓ）−３−アセトキシ−４−（５−チアゾリル）−２−アゼチジノ ンを１．１５ｇ用いる以外は実施例２と同様に処理することにより、１８０℃で 溶融するベージュ色の結晶形状で（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（５− チアゾリル）−２−アゼチジノンが０．８５ｇ得られ、これの特徴は下記の通り である。 − ［α］²⁰ _D＝＋７４（ｃ＝０．４５；メタノール） − Ｎ．Ｍ．Ｒ．スペクトル：（３００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ₆；ｐｐｍで表す δ）： ５．００（ｄｄ、Ｊ＝５および８Ｈｚ、１Ｈ：ＣＨＯＨ）；５．０６［ｄｄ、Ｊ ＝５Ｈｚ、１Ｈ；−ＣＨ−（５−チアゾリル）］；６．２３（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、 １Ｈ：−ＣＨ：−ＯＨ）；７．８０（幅広ｓ、１Ｈ：５−チアゾリルの４位に在 る−Ｈ）；８．６９（ｍｔ、１Ｈ：−ＮＨ−）；９．０２（幅広ｓ、１Ｈ；５− チアゾリルの２位に在る−Ｈ）。 適切な出発材料を用いて実施例２と同様に処理することで下記の中間体を製造 する。 − 特徴が下記の通りである、１４０℃で溶融する白色結晶形状の（３ Ｒ，４Ｒ）−３−アセトキシ−４−（５−チアゾリル）−２−アゼチジノン： − Ｎ．Ｍ．Ｒ．スペクトル：（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃；ｐｐｍで表すδ） ： １．８９（ｓ、３Ｈ：−ＯＣＯＣＨ ₃）；５．３６（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ ：−ＣＨＯＣＯＣＨ₃）；５．９０［ｍｔ、１Ｈ：−ＣＨ−（５−チアゾリル） ］；７．０３（ｍｔ、１Ｈ：−ＮＨ−）；７．８２（ｓ、１Ｈ：５−チアゾリル の４位に在る−Ｈ）；８．８３（ｓ、１Ｈ；５−チアゾリルの２位に在る−Ｈ） 。 − 物性が下記の通りである、９０℃で溶融する白色結晶形状の（３Ｒ，４Ｒ） −３−アセトキシ−１−［（Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）］−エチル− ４−（５−チアゾリル）−２−アゼチジノン： − Ｎ．Ｍ．Ｒ．スペクトル：（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃；ｐｐｍで表すδ） ： １．３８（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ：−ＣＨＣＨ ₃）；１．９０（ｓ、３Ｈ：−Ｏ ＣＯＣＨ ₃）；３．８１（ｓ、３Ｈ：−ＯＣＨ ₃）；４．９７（ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、 １Ｈ：−ＣＨＣＨ₃）；４．９７および５．７５［２ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ各々 ：−ＣＨＯＣＯＣＨ₃および−ＣＨ−（５−チアゾリル）］；６．８５［ｄ、Ｊ ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ：−Ｃ₆Ｈ₄ＯＣＨ₃（−Ｈ３および−Ｈ５）］；７．１１（ ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ：−Ｃ₆Ｈ₄ＯＣＨ₃（−Ｈ２およびＨ６）７．７１（ ｓ、１Ｈ：５−チアゾリルの４位に在る−Ｈ）；８．８３（ｓ、１Ｈ；５−チア ゾリルの２位に在る−Ｈ）。 − 特徴が下記の通りである、１６０℃で溶融する白色結晶形状の（３ Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−［（Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）］ −エチル−４−（５−チアゾリル）−２−アゼチジノン： − Ｎ．Ｍ．Ｒ．スペクトル：（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃；ｐｐｍで表すδ） ： １．３９（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ：−ＣＨＣＨ ₃）；３．８２（ｓ、３Ｈ：−Ｏ ＣＨ ₃）；４．８５および５．００（２ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、１Ｈ各々：−ＣＨ−（ ５−チアゾリル）および−ＣＨＯＨ］；４．９５（ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ：−ＣＨ ＣＨ₃）；５．１８［幅広、ｓ、１Ｈ：−ＯＨ）；６．８６［ｄ、Ｊ＝７．５ Ｈｚ、２Ｈ：−Ｃ₆Ｈ₄ＯＣＨ₃（−Ｈ３および−Ｈ５）］；７．１５（ｄ、Ｊ＝ ７．５Ｈｚ，２Ｈ：−Ｃ₆ＨＣ₄ＯＣＨ₃（−Ｈ２および−Ｈ６）］；７．６８（ ｓ、１Ｈ：５−チアゾリルの４位に在る−Ｈ）；８．８２（ｓ、１Ｈ；５−チア ゾリルの２位に在る−Ｈ）。 − 濃密な黄色油状物形状である、それぞれ（３Ｒ，４Ｒ）形態と（３Ｓ，４Ｓ ）形態の３−アセトキシ−１−［（Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）］−エ チル−４−（５−チアゾリル）−２−アゼチジノンの２種のジアステレオイソマ ーのモル比が７５／２５である混合物。 − 濃密な黄色油状物形状である（Ｓ）−Ｎ−（５−チアゾリル）メチリデン− ［１−（４−メトキシ）フェニルエチルアミン］。 − Ａ．Ｄｏｎｄｏｎｉ他、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９８７、９９８−１００１ が記述している方法に従って製造した５−チアゾールカルボキサルデヒド。

【手続補正書】特許法第１８４条の８ 【提出日】１９９４年１１月２９日 【補正内容】 請求の範囲 １． 一般式： ［式中、 Ａｒは、場合によりハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素またはヨウ素）およびア ルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルコキシ、 アルキルチオ、アリールオキシ、アリールチオ、ヒドロキシル、ヒドロキシアル キル、メルカプト、ホルミル、アシル、アシルアミノ、アロイルアミノ、アルコ キシカルボニルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキ シル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、ジアルキルカルバモイル、シアノ 、ニトロおよびトリフルオロメチル基から選択される１種またはそれ以上の原子 または基で置換されていてもよい、フェニルまたはα−もしくはβ−ナフチル基 を表し、ここで、該アルキル基および他の基が有するアルキル部分は１〜４個の 炭素原子を含み、アルケニルおよびアルキニル基は２〜８個の炭素原子を含みそ してアリール基はフェニルまたはα−もしくはβ−ナフチル基であると理解し、 或いはまた、Ａｒは、場合によりハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素またはヨウ 素）、および１〜４個の炭素原子を有するアルキル、６〜１０個の炭素原子を有 するアリール、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ、６〜１０個の炭素原子 を有するアリールオキシ、アミノ、１〜４個の炭素原子を有するアルキルアミノ 、各々のアルキル部分が１〜４個の炭素原子を有するジアルキルアミノ、アシル 部分が１〜４個の炭素原子を有するアシルアミノ、１〜４個の炭素原子を有する アルコキシカルボニルアミノ、１〜４個の炭素原子を有するアシル、アリール部 分が６〜１０個の炭素原子を有するアリールカルボニル、シアノ、カルボキシル 、カルバモイル、アルキル部分が１〜４個の炭素原子を有するアルキルカルバモ イル、各々のアルキル部分が１〜４個の炭素原子を有するジアルキルカルバモイ ル、またはアルコキシ部分が１〜４個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル 基から選択される同一もしくは異なる１個またはそれ以上の置換基で置換されて いてもよくそして窒素、酸素または硫黄原子から選択される同一もしくは異なる 原子を１個またはそれ以上含む５員芳香族複素環式基を表す］ で示されるβ−ラクタムを製造する方法であって、一般式： で示される生成物または一般式： で示される生成物の混合物 ［式中、 Ｒ₁は、１個またはそれ以上の置換基を表し、これらの置換基の１つはオルソま たはパラ位に在る必要があり、これらの置換基は同一もしくは異なり、そしてこ れらは、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ、アルキル部分が１〜４個の炭 素原子を有するアルキルチオ、または各アルキル部分が１〜４個の炭素原子を有 するジアルキルアミノ基から選択され、 Ｒ₂は、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表し、そして Ｒ₃は、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表す］ のキラリテイ誘導性基を置換して一般式： で示される生成物または一般式： で示される生成物の混合物 ［式中、 ＡｒおよびＲ₂は、上記定義のとおりである］ を得、その生成物を鹸化して一般式： で示される生成物または一般式： で示される生成物の混合物を得、これから選択的結晶化により或いはキラル相ク ロマトグラフィーにより一般式（Ｉａ）の生成物を分離することを特徴とする方 法。 ２． 該キラリテイ誘導性基の置換を、硝酸アンモニウムセリウム、２，３− ジクロロ−５，６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン、酢酸第二水銀またはビス（ト リフルオロアセトキシ）ヨードベンゼンの存在下に０〜５０℃の温度の水中また は水−有機媒体中での加水分解により或いは電気化学的酸化により行うことを特 徴とする請求の範囲第１項記載の方法。 ３． 該溶媒をニトリル類およびエステル類から選択することを特徴とする請 求の範囲第２項記載の方法。 ４． 脂肪族アルコール中に溶解させたアンモニアを用いて該鹸化を行なうこ とを特徴とする請求の範囲第１項記載の方法。 ５． 一般式： ［式中、 Ａｒ、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃は、上記定義のとおりである］ で示される生成物混合物の鹸化を行ない一般式： ［式中、 Ａｒ、Ｒ₁およびＲ₃は、上記定義のとおりである］ で示される生成物混合物を得、この混合物から一般式（ＶＩａ）の構成成分を分 離し、それを一般式： Ｒ₂−ＣＯ−ＯＨ （ＶＩＩ） ［式中、 Ｒ₂は、上記定義のとおりである］ で示される酸を用いてエステル化して一般式： ［式中、 Ａｒ、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃は、上記定義のとおりである］ で示される生成物を得、これからキラリテイ誘導性基を置換して一般式： で示される生成物を得、これを鹸化して一般式（Ｉａ）の生成物を得ることを特 徴とする請求の範囲第１項記載の方法。 ６． 一般式： ［式中、 Ｒ₂は、請求の範囲第１項で定義したとおりであり、そして Ｈａｌは、ハロゲン原子を表す］ で示される酸ハロゲン化物を一般式： ［式中、 Ａｒ、Ｒ₁およびＲ₃は請求の範囲第１項で定義したとおりである］ で示されるキラルイミンに作用させることによって一般式（ＩＩａ）の 生成物または一般式（ＩＩａ）および（ＩＩｂ）の生成物の混合物を得ることを 特徴とする請求の範囲第１または５項のいずれか記載の方法。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 一般式： ［式中、 Ａｒは、場合によりハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素またはヨウ素）およびア ルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルコキシ、 アルキルチオ、アリールオキシ、アリールチオ、ヒドロキシル、ヒドロキシアル キル、メルカプト、ホルミル、アシル、アシルアミノ、アロイルアミノ、アルコ キシカルボニルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキ シル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、ジアルキルカルバモイル、シアノ 、ニトロおよびトリフルオロメチル基から選択される１種またはそれ以上の原子 または基で置換されていてもよい、フェニルまたはα−もしくはβ−ナフチル基 を表し、ここで、該アルキル基および他の基が有するアルキル部分は１〜４個の 炭素原子を含み、アルケニルおよびアルキニル基は２〜８個の炭素原子を含みそ してアリール基はフェニルまたはα−もしくはβ−ナフチル基であると理解し、 或はまた、Ａｒは、場合によりハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素またはヨウ素 ）、および１〜４個の炭素原子を有するアルキル、６〜１０個の炭素原子を有す るアリール、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ、６〜１０個の炭素原子を 有するアリールオキシ、アミノ、１〜４個の炭素原子を有するアルキルアミノ、 各々のアルキル部分が１〜４個の炭素原子を有するジアルキルアミノ、アシル部 分が１〜４個の炭素原子を有するアシルアミノ、１〜４個の炭素原子を有するア ルコキシカルボニルアミノ、１〜４個の炭素原子を有するアシル、アリール部分 が６〜１０個の炭素原子を有するアリールカルボニル、シアノ、カルボキシル、 カルバモイル、アルキル部分が１〜４個の炭素原子を有するアルキルカルバモイ ル、各々のアルキル部分が１〜４個の炭素原子を有するジアルキルカルバモイル 、またはアルコキシ部分が１〜４個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基 から選択される同一もしくは異なる１個またはそれ以上の置換基で置換されてい てもよくそして窒素、酸素または硫黄原子から選択される同一もしくは異なる原 子を１個またはそれ以上含む５員芳香族複素環式基を表す］ で示されるβ−ラクタムを製造する方法であって、一般式： ［式中、 Ｒ₁は、１個以上の置換基を表し、これらの置換基の１つはオルソまたはパラ位 に在る必要があり、これらの置換基は同一もしくは異なり、そしてこれらは、１ 〜４個の炭素原子を有するアルコキシ、アルキル部分が１〜４個の炭素原子を有 するアルキルチオ、または各アルキル部分が１〜４個の炭素原子を有するジアル キルアミノ基から選択され、 Ｒ₂は、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表し、そして Ｒ₃は、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表す］ で示される生成物のキラリテイ誘導性基を置換して一般式： ［式中、 ＡｒおよびＲ₂は、上記の定義のとおりである］ で示される生成物を得、その生成物を鹸化して一般式（Ｉａ）の生成物を得るこ とを特徴とする方法。 ２． 該キラリテイ誘導性基の置換を、硝酸アンモニウムセリウム、２，３− ジクロロ−５，６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン、酢酸第二水銀またはビス（ト リフルオロアセトキシ）ヨードベンゼンの存在下に０〜５０℃の温度の水中また は水−有機媒体中での加水分解によるか或いは電気化学的酸化により行なうこと を特徴とする請求の範囲第１項記載の方法。 ３． 該溶媒をニトリル類およびエステル類から選択することを特徴とする請 求の範囲第２項記載の方法。 ４． 脂肪族アルコール中に溶解させたアンモニアを用いて該鹸化を行なうこ とを特徴とする請求の範囲第１項記載の方法。 ５． 該キラリテイ誘導性基の置換を一般式： ［式中、 Ａｒ、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃は、上記定義のとおりである］ で示される生成物の混合物に対して行ない一般式： ［式中、 ＡｒおよびＲ₂は、上記定義のとおりである］ で示される生成物の混合物を得、これを鹸化して一般式： ［式中、 Ａｒは、上記定義のとおりである］ で示される生成物の混合物を得、その混合物から選択的結晶化により又はキラル 相クロマトグラフィーにより、一般式（Ｉａ）の生成物を分離することを特徴と する請求の範囲第１項記載の方法。 ６． 一般式： ［式中、 Ａｒ、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃は、上記定義のとおりである］ で示される生成物混合物の鹸化を行ない一般式： ［式中、 Ａｒ、Ｒ₁およびＲ₃は、上記定義のとおりである］ で示される生成物混合物を得、その混合物から一般式（ＶＩａ）の構成成分を分 離し、それを一般式： Ｒ₂−ＣＯ−ＯＨ （ＶＩＩ） ［式中、 Ｒ₂は、上記定義のとおりである］ で示される酸を用いてエステル化し、一般式： ［式中、 Ａｒ、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃は、上記定義のとおりである］ で示される生成物を得、これからキラリテイ誘導性基を置換して一般式： で示される生成物を得、それを鹸化して一般式（Ｉａ）の生成物を得ることを特 徴とする請求の範囲第１項記載の方法。