HUT72060A - Improved process for large-scale production of azapyron compounds - Google Patents

Improved process for large-scale production of azapyron compounds Download PDF

Info

Publication number
HUT72060A
HUT72060A HU9501293A HU9501293A HUT72060A HU T72060 A HUT72060 A HU T72060A HU 9501293 A HU9501293 A HU 9501293A HU 9501293 A HU9501293 A HU 9501293A HU T72060 A HUT72060 A HU T72060A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
magas
megfelelő megfelelő
reaction
group
Prior art date
Application number
HU9501293A
Other languages
English (en)
Inventor
Jack Melton
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Publication of HUT72060A publication Critical patent/HUT72060A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

A találmány bizonyos azapiron-vegyületek nagy méretben való előállítási eljárására vonatkozik. Az azapiron kifejezés alatt a pszichotrop vegyületeknek azon strukturális osztályba tartozó származékait értjük, amelyek bizonyos agyi régiókban a monoaminerg folyamatokkal kölcsönhatásban álló farmakológiához hasonló tulajdonságokat mutatnak.
A találmány szerinti új eljárással előállítható azapironok körébe tartoznak az (I) általános képletű azapiron-gyógyszerhatóanyagok.
Az (I) általános képletben
W és Y jelentése egymástól függetlenül karbonil- vagy szulfonilcsoport;
n értéke 4 vagy 5; és
Z jelentése — egyebek mellett — (a) és (b) általános képletű csoport, amelyekben
Rl és R2 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, vagy
R1 és R2 együtt butándiil- vagy pentándiilcsoportot képez; vagy (c), (d) és (e) képletű csoport.
A pszichotrop hatóanyagok azapiron-osztályának egyek legismertebb képviselője az (1) képletű buspirone, amelyet első ízben a 3,717,634. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertettek.
Ezeknek a vegyületeknek a további, jól ismert képviselői közé tartoznak a következő hatóanyagok:
gepirone, amelyben -Y-Z-W- jelentése (f) képletű csoport (4,423,049. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi ···· ···· leírás );
ipsapirone, amelyben -Y-Z-W- jelentése (g) képletű csoport (4,818,756. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás);
tandospirone, amelyben -Y-Z-W- jelentése (h) képletű csoport (4,507,303. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás); és
WY-47,846, amelyben -Y-Z-W- jelentése (i) képletű csoport (4,892,943. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás).
A tandospirone-tipusú szerkezet esetén a (h) képletben lévő szaggatott és folyamatos vonal egyes vagy kettős szén-szén kovalens kötés lehet.
Jóllehet ezeknek az azapironoknak a szintézisére a korábbiakban már számos előállítási eljárást leírtak, a buspírone és a gepirone nagy méretben történő előállítására jelenleg csak azt az eljárást alkalmazzák, amelyet Sims a 4,351,939. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett. A Sims-féle eljárás során egy megfelelően szubsztituált (3) képletű glutárimidet bázis jelenlétében egy (4) általános képletű spirokvaterner ammónium-halogeniddel reagáltatnak, és így — amennyiben R1 és R2 együtt butándiilcsoportot képez — buspirone-t vagy — ha R1 és R2 jelentése metilcsoport — gepirone-t, illetve ezekhez közeli analógokat állítanak elő. A (4) általános képletben lévő X halogénidion jelentése előnyösen bromidion. A reakciót savmegkötő bázis jelenlétében, forró, inért reakcióközegben hajtják végre. A gyakorlati megvalósítás során a • · · · • · · · · · • ·· (3) és a (4) általános képletű vegyület közötti többfázisú reakciót refluxáló xilolban, szilárd kálium-karbonát feleslegével végzik.
Nagy méretben történő gyártás esetén az előbb említett anterioritás szerinti szintézis számos hátrányos jellemzőt mutat, amilyenek — egyebek mellett — a következők:
az eljárást magas hőmérsékleten, toxikus oldószerekben végzik, például refluxáló xilolban;
a többfázisú reakciókeverék igen erőteljes kevertetést igényel, és ez a tényező a mennyiségek növelésével egyre nagyobb jelentőségűvé válik;
a jelen lévő szervetlen melléktermékek nagy mennyisége megnehezíti a reakció feldolgozását és a termék elkülönítését;
hosszú a reakcióidő, például 24 óra; és a víz, mint melléktermék képződése miatt a termék kihozatala hol alacsonyabb, hol magasabb értékű. A víz hatékony eltávolítása komoly nehézségekkel jár, különösen a nagy méretekben végzett eljárások esetén.
Egy másik megoldás értelmében (2) általános képletű vegyületeket, például (2a) általános képletű imidátsókat — amelyek képletében M+ jelentése alkálifém- vagy alkáliföldfém-kation — például a Gabriel-szintézis alkilezési lépésére ismertetett [Gibson és Bradshaw, Angew. Chem. Int. Ed., 7/919,930 (1968)] standard reakciókörülmények között, inért oldószerben végzett melegítés mellett egy (5) általános képletű pirimidinil-piperazinil-szármázékkai amelynek képletében Q jelentése nukleofúg csoport, azaz a szintetikus szerves kémiában kalmazott távozócsoport — reagálhatnak.
Bizonyos (2) általános képletű sóknak az • · ···· ···· • · · » • ·· * · • · · · szokásosan alképletű intermedierekkel történő reakcióját a korábbiakban már leírták. Ilyen eljárásokat ismertetnek például a buspirone előállítására a 3,717,634. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban, illetve az ipsapirone szintézisére a számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban. Általában ezt az eljárást különösen imidekkel — nem alkalmazzák nagy méretű gyártásra, hogy az imidátkomponens reaktív fémsójának az előállítása és kezelése további eljárási követelményeket támaszt. Amint azt a ben már jeleztük, az említett azapironok nagy méretű előállításara napjainkban leggyakrabban a Sims-féle eljárást alkalmazzák, amelynek során (3) és (4) általános képletű vegyületeket reagáltatnak egymással.
A jelen találmány szerinti új, javított eljárás abban különbözik a technika állása alapján ismert eljárásoktól, hogy az azapiron-termék előállítása érdekében egy (2) általános képletű, imidát-típusú kiindulási anyagnak az előre elkészített káliumsóját — egy (5) általános képletű vegyület helyett — egy (4) általános képletű spirokvaterner sóval reagáltatjuk. Az új eljárásnak az azapiron nagy méretekben történő gyártása során történő felhasználása a korábbi eljárások hátrányos jellemzői nek kiküszöbölése mellett számos olyan előnyt eredményez, amely a technika állása alapján nem nyilvánvaló, illetve amelyre a korábbiakban nem történt utalás.
• · · · ···· ···· *··
A találmány bizonyos hasznos azapiron pszichotróp hatóanyagok, például buspirone, gepirone, ipsapirone, tandospirone és más szerkezeti analógok nagy méretekben alkalmazható új, javított előállítási eljárására vonatkozik. Az eljárás során egy előre elkészített anionos intermediert és egy spirokvaterner piperazíniumsót alkalmazunk, miáltal az eljárás enyhe, vízmentes körülmények között, sokkal rövidebb reakció- és eljárási idő alatt, a környezetszennyező oldószerek alkalmazásának elkerülésével lényegesen magasabb kitermeléssel és tisztább formában eredményezi az azapiron-terméket. A reakció- és az eljárási körülmények ugyancsak egyszerűbbek, ami szintén hozzájárul a jelen találmány szerinti javított eljárás alkalmazásával elérhető gyártási megtakarítások növeléséhez.
A nagy méretekben alkalmazható új, javított előállítási eljárást az [A] reakcióvázlaton mutatjuk be. A későbbi Példákban illusztratív jellegű egyedi megoldásokat is ismertetünk.
Az [A] reakcióvázlatban
W és Y jelentése egymástól függetlenül karbonil- vagy szulfonilcsoport;
m értéke 1 és 2;
n értéke 4 vagy 5;
Z jelentése (a) és (b) általános képletű csoport, amelyekben
R1 és R'' jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, vagy R1 és R' együtt butándiil- vagy pentándiilcsoportot képez; vagy (c), (d) és (e) képletű csoport; és
X- jelentése nukleofúg csoport.
• · · · · · · _ 7 — · *· ? ·*· · * • · ·♦ · ·· · ··
A (d) képletben lévő szaggatott és folyamatos vonal egyes vagy kettős szén-szén kovalens kötés lehet. A rövid szénláncú alkilcsoport kifejezés 1-4 szénatomos alkilcsoportokat foglal magában. Az X“ jelentésében szereplő nukleofúg csoport egy, a szerves szintézisekben szokásosan alkalmazott távozócsoport, a jelen találmány szerinti megoldásban előnyösen klorid-, bromidés jodidion, legelőnyösebben bromidion.
A találmány szerinti eljárás egyik előnyös megoldása értelmében W és Y jelentése karbonilcsoport, Z jelentése (a) általános képletü csoport, m értéke 2, és n értéke 4.
Az [A] reakcióvázlat első lépése egy (IV) általános képletű vegyület fémsójának, az előnyös megoldás értelmében a (III) általános képletü káliumsónak az előállítását mutatja be, amelynek során a (IV) általános képletü kiindulási anyagot megfelelő nemprotikus oldószerben, például butil-acetátban vagy toluolban kálium-terc-butoxiddal reagáltatjuk. Nyilvánvaló, hogy más eljárások is alkalmasak a (III) általános képletü káliumsóval analóg sók előállítására. Az említett sók azonos értékűnek bizonyultak, azonban a levegővel szembeni meglepően nagy stabilitásuk alapján a káliumsók az előnyös vegyületek. Előre elkészített, tisztább (III) általános képletü káliumsó alkalmazásával a találmány szerinti, javított eljárásban tovább növelhető az azapiron-vegyület összkihozatala és a termék tisztasága .
A találmány szerinti eljárás kulcslépését a (III) általános képletü káliumsó és a (II) általános képletü spirokvaterner piperazíniurnsó közötti, enyhe, vízmentes körülmények alatt vég zett reakció jelenti, amelynek eredményeként a technika állása szerint ismert eljárásokénál nagyobb kitermeléssel, azokénál tisztább azapiron-terméket nyerünk. A javított eljárásban a (II) és a (III) általános képletü vegyületek reakciójának ideje csak körülbelül kétharmada az ismert eljárások reakcióidejének, ugyanakkor alacsonyabb reakció-hőmérsékleteket lehet alkalmazni, például a korábban szükséges (a xilol refluxhőmérsékletének megfelelő) körülbelül 140 °C helyett a találmány szerinti eljárásban az reakció körülbelül 125 °C-os vagy ennél alacsonyabb hőmérsékleten zajlik. A reakcióhoz szükséges alacsonyabb hőmérsékleti értékek lehetőséget nyújtanak arra, hogy gazdaságosabb és környeztvédelmi szempontból elfogadhatóbb oldószereket választhassunk, ami a nagy méretű gyártás esetén az egyik leglényegesebb tényező.
A (II) és (III) általános képletü vegyületek reakciója megkerüli a savmegkötő bázis alkalmazását, amelynek szerepét a korábbi nagy méretű eljárásban vízmentes kálium-karbonát töltötte be. A szilárd fázisú karbonátnak a technika állása szerinti eljárások utolsó lépésébe történő beépítése többféle problémát okozott: nemcsak a kétfázisú reakciókeveréknek a toluol refluxhőmérsékletén végzett, a 24 órán át tartó hatékony kevertetését tette bonyolulttá, hanem szükségessé tette a nagy mennyiségű szervetlen mellékterméknek a reakció feldolgozása során történő eltávolítását is.
A jelen találmányt eredményező vizsgálataink során felismertük, hogy amennyiben az imid és a spirokvaterner só reakciójának ideje alatt a reakcióközegben nedvesség van jelen,
ez jelentősen csökkenti az eljárásban a termék kihozatalát. Azt is felismertük, hogy még ha a reakció kezdetén a közeg vízmentes is volt, az alkálifém-karbonát savmegkötő jelenlétének eredményeként víz képződhet a reakció során. A víz ebben az esetben a hidrogén-karbonát-ionnak a hosszú ideig tartó, magas hőmérsékletű reakció alatt történő bomlásából származik. A hidrogén-karbonát-ion például úgy képződhet, hogy a kálium-karbonát reakcióba lép a (IV) általános képletű vegyü lettel, és a hidrogén-karbonát-ion termikus bomlásából származó szabad hidroxidion a (IV) általános képletű vegyülettel és a kálium-hidrogén-karbonáttal reagálva vizet fejleszt; a reakciósort például a következő egyenletekkel írhatjuk le:
(IV) + K2CO3 ----> (III) + khco3
A φ khco3 ----> K+ + HO~ + co2l
K+OH“ + (IV) ----> (III) + H2O
KÜ3H + KHCO3 ----> K2CO3 + H2O (II) + (III) -----> (I) + KBr
A találmány szerinti, nagy méretekben alkalmazható, javított eljárás reakciókörülményei között nem történik vízfejlődés, és a korábbi eljárás körülbelül 85 %-os kitermelésével szemben a találmány szerinti eljárás hozama körülbelül 93-96 %ra nő. A technika állása szerinti eljárás kitermelésének 85 %os értékét számos kísérlet átlagértékeként kaptuk. Az új, javított eljárás hozama következetesen a 93-96 %-os tartományba esik.
A megbízhatóan magasabb kitermelés mellett az új, javított
- 10 ···· · ·· ···· ···· • · · · · · · • · ··· · · • · · · · · » ·· ··· ·· · ·· eljárás esetén még a további előnyöket figyeltük meg:
enyhébb reakciókörülmények — a reakció-hőmérséklet a jelen esetben körülbelül 125 °C, szemben a korábbi eljárásban szükséges legalább körülbelül 140 °C-os reakció-hőmérséklettel;
a javított eljárás eredményeként egyszerűbb oldószerek alkalmazhatók — a korábbiakban alkalmazott oldószer, a xilol kezelése és elhelyezése nemcsak környezetkárosító hatású, hanem erősen hajlamos arra, hogy a reakció feldolgozása során emulziót képezzen, ami jelentősen növeli az eljárás idő- és munkaigényét;
sokkal rövidebb reakcióidő — az új eljárás körülményei között a reakció 8 órán belül teljesen lezajlik, míg a korábbiakban ehhez 24 órára volt szükség; ez kétharmados időmegtakarítást jelent;
elmarad a savmegkötő bázis, például a szilárd kálium-karbonát alkalmazása — a kétfázisú reakciókeverék hatékony kevertetésének és a nagy mennyiségű szervetlen melléktermék eltávolításának feleslegessé válása jelentősen leegyszerűsíti az eljárást.
A reakciónak és az eljárás feldolgozási fázisainak a leegyszerűsítése és időbeli csökkentése jelentősen hozájárul a javított eljárás gazdaságosságának fokozásához. A javított eljárás esetén a tisztább termék előállítása feleslegessé tesz bizonyos, a korábbiakban szükséges tisztítási műveletet. A reakció fázisában a (III) általános képletű intermedier és a (II) általános képletű spirokvaterner piperidíniumsó enyhe körűimé···· ····
- 11 • ·· nyék között végzett kapcsolása magas hozammal és nagy tisztaságban eredményezi a megfelelő azapiron-terméket. Elkerüljük a technika állása szerinti, magas hőmérsékletű eljárások esetén fellépő melléktermék-képződést, és jelentősen könnyebbé válik a termék kinyerése. Azon túlmenően, hogy az új, javított eljárás eliminál néhány, a korábbiakban szükséges eljárási körülményt és műveletet, biztonságosabb és egyszerűbben is kezelhető.
Például a javított eljárás során a reakciófázis befejezésekor a folyékony reakcióközeget (előnyösen butil-acetátot) vízzel egyszerűen kimossuk, egyúttal egyszerűen és hatékonyan eltávolítjuk a szervetlen melléktermékeket is. A vizes mosást követően az azapiront híg savoldattal, előnyösen híg sósavoldattal extraháljuk, és a savas extraktum meglúgositása után magas hozammal és nagy tisztaságban nyerjük a bázis formájában lévő azapiront.
A korábbi eljárás környezetszennyező hatását jelentősen csökkentjük azáltal, hogy a xilol helyett például butil-acetátot alkalmazunk. Az imidátsó felhasználása nem jár nagyobb környezetszennyezéssel, mint a korábbi eljárásban az imid alkalmazása. Jóllehet az új eljárás esetén is megfelelő óvatosággal és biztonsággal kell eljárni a szennyvizek és a használt szerves anyagok kezelése során, összességében mégis jelentősen csökkenthető a korábbi eljárások által okozott környezetszennyezés mértéke.
Az alábbi példák az előbbiekben általánosan ismertetett eljárási lépések előnyös megoldásain keresztül nagyobb részletességgel mutatják a találmány szerinti eljárást. A példák nem
- 12 korlátozzák a találmány oltalmi körét.
1. Példa
Kálium-8-aza-spiro[4.5]dekán-7,9-dión [(III) általános képletű vegyület]
Nitrogénatmoszféra alatt 167,3 g (1,0 mól) 8-aza-spiro[4.5]dekán-7,9-diont és 300 ml toluolt mértünk be egy egyliteres lombikba. A keverékhez 25-30 perc alatt, erőteljes kevertetés mellett körülbelül 10 grammos részletekben 116,9 g (0,99 mól) kálium-terc-butoxidot adagoltunk. A beadagolás ideje alatt a keverék hőmérséklete körülbelül 65 °C-ra emelkedett. A keveréket ezt követően 25 °C-ra hűtöttük és ezen a hőmérséklet tartottuk egy órán keresztül. A terméket kiszűrtük és 100 ml toluollal mostuk. Vákuum, alatti, 50-55 °C hőmérsékleten végzett szárítást követően szürkésfehér, porszerű szilárd anyag formájában, körülbelül 200 g mennyiségben nyertük a terméket. Kitermelés: 96-99 %.
2. Példa
8-{4 -[4-(2-Pirimidinil)-1-piperazinil]-butil}-8-aza-spiro[4.5]dekán-7,9-dion (Buspirone)
48,6 g (0,16 mól) (II) általános képletű 8-(2-pirimidinil)-8-aza-5-azónia-spiro[4.5]dekán-bromid, 35,7 g (0,174 mól) (III) általános képletű kálium-8-aza-spiro[4.5]dekán-7,9-dion és 205 ml butil-acetát keverékét 90-95 °C hőmérsékletre melegítettük. A vízmentes körülmények biztosítása érdekében vákuumot alkalmaztunk és körülbelül 25 ml desztillátumot szedtünk, majd ···· · ·· ···· ···· • · · · · · · • · ··· « * • · · · · · · •· ··· ·· · ·· ezt követően a vákuumot nitrogénatmoszférára cseréltük. A hőmérsékletet refluxhőmérsékletre (125-126 °C) emeltük és a reakciókeveréket 6-8 órán keresztül ezen a hőmérsékleten kevertettük .
Amikor a kromatográfiás elemzés (3 MKGF szilicium-dioxid; eluens: 9:1 térfogatarányú metilén-diklorid/metanol oldószerelegy) szerint a reakció befejeződött, a hőmérséklet értékét 85-90 °C-ra csökkentettük. A keverékhez 210 ml vizet adtunk, és igy a keverék hőmérséklete körülbelül 55 °C-ra csökkent. A fázisokat szétválasztottuk, majd az alsó frakciót 15 ml butil-acetáttal extraháltuk.
A vizes fázist félretettük, a két felső fázist egyesítettük, majd 27,9 ml tömény sósavból és 99,0 ml vízből nyert híg sósavoldattal extraháltuk. Elválasztás után a felső fázist 2,79 ml tömény sósavból és 9,9 ml vízből nyert híg sósavoldattal ismételten extraháltuk. A két vizes fázist egyesítettük.
A vizes oldat pH-ját 30 tömeg%-os nátrium-hidroxid-oldat óvatos hozzáadásával 9,5-9,7 értékre állítottuk be (ehhez öszszesen körülbelül 30 ml nátrium-hidroxid-oldatra volt szükség) , és így kicsaptuk a terméket. A kapott sárga, sűrű szuszpenziót 0-5 °C hőmérsékletre hűtöttük, majd szűrtük. A terméket ezt követően 60 ml hideg (0-5 °C) vízzel mostuk. A kiszűrt anyagot vákuum alatt, 60-65 °C hőmérsékleten súlyállandóságig szárítottuk. A bázis formájában lévő buspirone-t 59,9 g mennyiségben (95,7 %-os kitermeléssel) nyertük.
3. Példa • ·· · ·· ···· • ·· · 9 9 · • * ··· · · • · · · · · •· ·«· ·· « *·
Kálium-3,3-dimetil-glutárimid [(III) általános képletü vegyület]
160,0 g (1,134 mól) 3,3-dimeti1-glutárimidet 25 °C hőmérsékleten összemértünk 160 ml butil-acetáttal. A keverékhez 25-30 perc alatt, erőteljes kevertetés mellett körülbelül 10 grammos részletekben 132,6 g 95 1-os tisztaságú (0,99 mól) kálium- terc-butoxidot adagoltunk. A beadagolás ideje alatt a keverék hőmérséklete 65 °C-ra emelkedett. A keveréket ezt követően 25 °C-ra hűtöttük. A terméket kiszűrtük és 100 ml butil-acetáttal mostuk. Vákuum alatti, 50-55 °C hőmérsékleten súlyállandóságig végzett szárítást követően szürkésfehér, porszerű szilárd anyag formájában, 149,3 g mennyiségben nyertük a terméket. Kitermelés: 74,4 %.
4. Példa
4,4-Dimetil-l-{4-[4-(2-pirimidinil)-1-piperazinil]-butil}-
-2,6-piperidindion (Gepirone)
1,59 kg (5,31 mól) (II) általános képletü 8-(2-pirimidinil )-8-aza-5-azónia-spiro[4.5]dekán-bromid, 1,0 kg (5,58 mól) (III) általános képletü kálium-3,3-dimetil-glutárimid és 6,54 liter butil-acetát keverékét refluxhőmérsékletre (124-126 °C) melegítettük. A vízmentes körülmények biztosítása érdekében vákuumot alkalmaztunk és körülbelül 650 ml desztillátumot szedtünk, majd ezt követően a vákuumot nitrogénatmoszférára cseréltük. A reakciókeveréket 5-7 órán keresztül 124-126 °C hőmérsékleten kevertettük.
Amikor a nagynyomású folyadékkromatográfiás elemzés (Wa- 15 ···· · ·· ··*· ···♦ • ·· · 4 · · • « «·· · · • · · · · · « ·· ·♦» 4· · «· ters Cl 8.,,-Bondapak 3,9 mm χ 30 cm, 1,5 ml/perc 25 térfogati acetonitril/75 térfogati 0,05 M kálium-dihidrogén-foszfát, pH 5,4) szerint a reakció befejeződött, a hőmérséklet értékét 85-90 °C-ra csökkentettük. A keverékhez 210 ml vizet adtunk, és igy a keverék hőmérséklete körülbelül 55 °C-ra csökkent. A fázisokat szétválasztottuk, majd az alsó frakciót 15 ml butil-acetáttal extraháltuk.
A vizes fázist félretettük, a két felső fázist egyesítettük, majd 0,88 liter tömény sósavból és 4,7 liter vízből· nyert híg sósavoldattal extraháltuk. Elválasztás után a felső fázist 0,09 liter tömény sósavból és 0,47 liter vízből nyert híg sósavoldattal ismételten extraháltuk. A két vizes fázist egyesítettük .
A vizes oldat pH-ját 30 tömegi-os nátrium-hidroxid-oldat óvatos hozzáadásával 9,0-9,5 értékre állítottuk be (ehhez öszszesen körülbelül 1,14 liter nátrium-hidroxid-oldatra volt szükség), és így kicsaptuk a terméket. A kapott sárga, sűrű szuszpenziót 0-5 °C hőmérsékletre hűtöttük, majd szűrtük. A terméket ezt követően 0,82 liter hideg (0-5 °C) vízzel mostuk. A kiszűrt anyagot vákuum alatt, 60-65 °C hőmérsékleten súlyállandóságig szárítottuk. A bázis formájában lévő gepirone-t 1,79 kg mennyiségben (92 %-os kitermeléssel) nyertük.

Claims (9)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Javított eljárás (I) általános képletű azapironok — amelyek képletében
    W és Y jelentése egymástól függetlenül karbonil- és szulfonilcsoport;
    Z jelentése (a) és (b) általános képletű csoport, amelyekben R1 és R~ jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, vagy R1 és R~ együtt butándiil- vagy pentándiilcsoportot képez; vagy (c) , (d) és (e) képletű csoport, ahol a (d) képletben a szaggatott és a folyamatos vonal egyes vagy kettős kovalens kötést jelent; és n értéke 4 vagy 5 — nagy méretben való előállítására, azzal jellemezve, hogy egy előre elkészített, (III) általános képletű káliumsót — amelynek képletében W és Y jelentése a tárgyi körben meghatározott — inért reakcióközegben, vízmentes reakcióban egy (II) általános képletű spirokvaterner piperazíniumsóval — amelynek képletében m értéke 1 vagy 2, és X jelentése egy, a szerves szintézisekben szokásosan alkalmazott távozócsoport — reagáltatunk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy Z jelentése (a) általános képletű csoport, valamint W és Y jelentése karbonilcsoport.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy R1 és R2 jelentése merilcsoport.
    ··«· ve, hogy R! és FT együtt butándiilcsoportot képez.
  4. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (II) általános képletű vegyület 8-(2-pirimidinil)-8-aza-5-azónia-spiro[4.5]dekán-bromid.
  5. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az inért reakcióközeg butil-acetát.
  6. 7. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (II) általános képletű vegyület 8-(2-pirimidinil)-8-aza-5-azónia-spiro[4.5]dekán-bromid.
  7. 8. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (II) általános képletű vegyület 8-(2-pirimidinil)-8-aza-5-azónia-spiro[4.5]dekán-bromid.
  8. 9. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az inért reakcióközeg butil-acetát.
  9. 10. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az inért reakcióközeg butil-acetát.
HU9501293A 1994-05-05 1995-05-04 Improved process for large-scale production of azapyron compounds HUT72060A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US23855194A 1994-05-05 1994-05-05

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HUT72060A true HUT72060A (en) 1996-03-28

Family

ID=22898403

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9501293A HUT72060A (en) 1994-05-05 1995-05-04 Improved process for large-scale production of azapyron compounds

Country Status (11)

Country Link
EP (1) EP0680961A1 (hu)
JP (1) JPH07304769A (hu)
KR (1) KR950032179A (hu)
CN (1) CN1044474C (hu)
AU (1) AU679843B2 (hu)
CA (1) CA2146593A1 (hu)
FI (1) FI952142A (hu)
HU (1) HUT72060A (hu)
IL (1) IL113596A (hu)
SG (1) SG52146A1 (hu)
TW (1) TW304952B (hu)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2146593A1 (en) * 1994-05-05 1995-11-06 Jack Melton Large-scale process for azapirone synthesis
IT201900000657A1 (it) * 2019-01-16 2020-07-16 Procos Spa Processo per la sintesi di gepirone

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4351939A (en) * 1980-10-16 1982-09-28 Mead Johnson & Company Spiro-quaternary ammonium halides and N-(2-pyrimidinyl)piperazinylalkylazaspiroalkanedione process
US4423049A (en) * 1981-12-28 1983-12-27 Mead Johnson & Company 2-[4-[(4,4-Dialkyl-2,6-piperidinedion-1-yl)butyl]-1-piperazinyl]pyrimidines
DE3321969A1 (de) * 1983-06-18 1984-12-20 Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln 2-pyrimidinyl-1-piperazin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
CA1286672C (en) * 1985-10-16 1991-07-23 Magid A. Abou-Gharbia Fused bicyclic imides with psychotropic activity
US5130315A (en) * 1991-01-10 1992-07-14 Raymond R. Wittekind 1-piperazinyl-2-butenes and -2-butynes
HU217129B (hu) * 1993-07-16 1999-11-29 EGIS Gyógyszergyár Rt. Eljárás nagy tisztaságú buspiron gyógyászati hatóanyag előállítására
CA2146593A1 (en) * 1994-05-05 1995-11-06 Jack Melton Large-scale process for azapirone synthesis

Also Published As

Publication number Publication date
CN1115317A (zh) 1996-01-24
KR950032179A (ko) 1995-12-20
CN1044474C (zh) 1999-08-04
JPH07304769A (ja) 1995-11-21
CA2146593A1 (en) 1995-11-06
IL113596A (en) 1999-07-14
FI952142A0 (fi) 1995-05-04
AU679843B2 (en) 1997-07-10
EP0680961A1 (en) 1995-11-08
TW304952B (hu) 1997-05-11
AU1783795A (en) 1995-11-16
SG52146A1 (en) 1998-09-28
FI952142A (fi) 1995-11-06
IL113596A0 (en) 1995-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7842807B2 (en) Process for preparing the calcium salt of rosuvastatin
MX2007013258A (es) Proceso para la preparacion de 5-(4-[4-(5-ciano-3-indolil)butilo-1 -piperazinil)benzofuran-2-carboxamida.
DK160492B (da) Pyrimidinderivater, fremgangsmaader til fremstilling heraf samt farmaceutiske praeparater indeholdende disse derivater
RU2162081C2 (ru) Способ получения ламотриджина и промежуточное соединение, используемое при его получении
CA2083766C (en) Medicinal products and pure preparations of melarsomine dihydrochloride, process for obtaining them and intermediate products obtained
US5475107A (en) Process for obtaining 3,7-dialkylxanthines from 3-alkyl-xanthines
HUT72060A (en) Improved process for large-scale production of azapyron compounds
JP3252502B2 (ja) Ｎ−５保護した２，５−ジアミノ−４，６−ジクロロピリミジンおよびその製造方法
EP1476441B1 (en) A method of eliminating sulfone analog in the synthesis of pyridine-benzimidazole sulfoxides
JP2002541247A (ja) Ｍｋｃ−４４２を調製するための方法
US4958029A (en) Process for the production of isoindoline derivatives, novel intermediates and process for their production
KR910009957B1 (ko) 2-푸릴피리미딘 유도체의 제조방법
JP2647444B2 (ja) ６−ピペリジノ−２，４−ジアミノピリミジン−３−オキシドの調整方法および新規な化合物
EP0066440B1 (en) Chemical process
US5973155A (en) Process for preparing (-)-trans-N-p-fluorobenzoylmethyl-4-(p-fluorophenyl)-3-[[3,4-(methylened ioxy)phenoxy]methyl]-piperidine
CS261232B2 (en) Method of 1(2-/5-dimethylamino methyl-2(furylmethylthio)ethyl/)amino-1-methylamino-2-nitroethylene production
KR20020016617A (ko) 3ｓ-3-아미노-3-아릴 프로피온산 및 그의 유도체의 제조방법
JPH0113476B2 (hu)
Hirota et al. Pyrimidine derivatives and related compounds. Part 37. Novel nucleophilic substitutions of 5-bromo-6-methyluracils or 5-bromo-6-bromomethyluracils with aromatic amines
JPH01190686A (ja) キサンチン類のメチル化方法
KR880000154B1 (ko) 아미노니트로피리딘의 제조방법
JPS5838284A (ja) １−（５′−オキソヘキシル）−３，７−ジメチルキサンチンの製造方法
HUT63396A (en) Method for producing 4,6-dialkoxi-pyrimidine derivatives
JPH06102656B2 (ja) ラニチジンの製法
US4929727A (en) Improved process for precipitating cytosine from alkaline solutions with sulfuric acid