HUT72053A - Benso-fused lactams promote release of growth hormone, pharmaceutical compositions containing the compounds and process for producing them - Google Patents

Benso-fused lactams promote release of growth hormone, pharmaceutical compositions containing the compounds and process for producing them Download PDF

Info

Publication number
HUT72053A
HUT72053A HU9500599A HU9500599A HUT72053A HU T72053 A HUT72053 A HU T72053A HU 9500599 A HU9500599 A HU 9500599A HU 9500599 A HU9500599 A HU 9500599A HU T72053 A HUT72053 A HU T72053A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
methyl
amino
biphenyl
tetrahydro
oxo
Prior art date
Application number
HU9500599A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9500599D0 (en
Inventor
Richard J Bochis
Matthew J Wyvratt
William R Schoen
Robert J Devita
Original Assignee
Merck Anc Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Anc Co Inc filed Critical Merck Anc Co Inc
Publication of HU9500599D0 publication Critical patent/HU9500599D0/hu
Publication of HUT72053A publication Critical patent/HUT72053A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23K—FODDER
    • A23K20/00—Accessory food factors for animal feeding-stuffs
    • A23K20/10—Organic substances
    • A23K20/116—Heterocyclic compounds
    • A23K20/132—Heterocyclic compounds containing only one nitrogen as hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23K—FODDER
    • A23K20/00—Accessory food factors for animal feeding-stuffs
    • A23K20/10—Organic substances
    • A23K20/116—Heterocyclic compounds
    • A23K20/137—Heterocyclic compounds containing two hetero atoms, of which at least one is nitrogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/25—Growth hormone-releasing factor [GH-RF], i.e. somatoliberin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/28—Insulins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/29—Parathyroid hormone, i.e. parathormone; Parathyroid hormone-related peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/30—Insulin-like growth factors, i.e. somatomedins, e.g. IGF-1, IGF-2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D281/02—Seven-membered rings
    • C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D281/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D281/10—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/0606—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing heteroatoms not provided for by C07K5/06086 - C07K5/06139, e.g. Ser, Met, Cys, Thr
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/0606—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing heteroatoms not provided for by C07K5/06086 - C07K5/06139, e.g. Ser, Met, Cys, Thr
    • C07K5/06069—Ser-amino acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • C07K5/06147—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic and His-amino acid; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • C07K5/06156—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic and Trp-amino acid; Derivatives thereof

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Husbandry (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Fodder In General (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

A találmány benzofuzionált laktám-származékokra, ezek előállítására és ezeket tartalmazó készítményekre vonatkozik. A találmány szerinti vegyületek elősegítik a növekedési hormon felszabadulását.
A hipofízis által kiválasztott növekedési hormon stimulálja a szervezeten belül az összes olyan szövet növekedését, amely növekedésre képes. Emellett, a növeledési hormon a következő hatásokat váltja ki a métábólikus folyamatokra:
1. Az összes sejtben növeli a fehérjeszintézis mértékét.
2. A sejtekben csökkenti a szénhidrát felhasználás mértékét .
3. Fokozza a szabad zsírsavak mobilizálását és energiatermeléshez történő felhasználását.
A növekedési hormon kiválasztásában jelentkező elváltozások különböző betegségeket okozhatnak, ilyen például a törpeség.
A növekedési hormon felszabadulására több lehetőség ismert. A kiváltó okokra példaként említhetők vegyi anyagok, így arginin, L-3,4-dihidroxi-fenil-alanin (L-DOPA), glükagon, vazopresszin és inzulinnal kiváltott hipoglikémia, valamint egyes folyamatok, így alvás és testgyakorlás, amelyek közvetlenül kiváltják a növekedési hormon felszabadulását a hipofízisből a hipotalamuszra gyakorolt különböző hatások segítségével. Ilyen lehet például a szomatosztatin kiválasztásának csökkentése vagy az ismert növekedési hormon felszabadító faktor (GRF) és/vagy ismeretlen endogén növekedési hormon felszabadító hormonok kiválasztásának fokozása.
• ·· · ♦ ········ ······ · · • · · · · · ·
A fokozott növekedési hormonszintet általában exogén növekedési hormon adagolásával vagy a növekedési hormon termelését és/vagy felszabadulását stimuláló anyag adagolásával érik el. Az anyag peptid természete mindkét esetben injekció formájában történő adagolást igényel. A növekedési hormont eredetileg holttestek hipofíziséből extrahálták. Ez költséges eljárás, és azzal a veszéllyel jár, hogy a felhasznált hipofízishez társuló esetleges betegség továbbterjed a növekedési hormonnal. Újabban kifejlesztették a rekombináns növekedési hormont, amelynél nem kell számolni a betegség átvitelével, de továbbra is költséges, és csak injekció vagy orrspray formájában adagolható.
Kifejlesztettek olyan vegyúleteket is, amelyek stimulálják az endogén növekedési hormon felszabadulását. Ilyenek például a GRF-fel rokon analóg peptidek, és az US 4 411 890 számú iratban ismertetett peptidek. Ezek a peptidek lényegesen kisebb molekulák, mint a növekedési hormonok, de még mindig érzékenyek a különböző proteázokra. A legtöbb pepiidhez hasonlóan biológiai potenciáljuk orális adagolás esetén alacsony.
A találmány feladata olyan vegyületek kidolgozása, amelyek nem peptid analógok, és előegítik a növekedési hormon felszabadulását, valamint parenterálisan, nazálisán vagy orálisan adagolhatok.
Azt találtuk, hogy egyes benzofuzionált laktám-származékok stimulálják a természetes vagy endogén növekedési hormon felszabadulását. Ezek a vegyületek ezért felhasználhatók ···· ···« • · • ·
olyan állapotok kezelésére, amelyeknél a növekedési hormon termelésének vagy kiválasztásának stimulálására van szükség. Alkalmazhatók például a természetes növekedési hormon hiányában szenvedő betegeknél vagy háziállatoknál, ahol a növekedési hormon stimulálása fokozza a produktivitást.
Ennek megfelelően, a találmány tárgyát képezik a benzofuzionált laktám-származékok. A találmány tárgya továbbá eljárás az ilyen vegyületek előállítására. A találmány tárgya továbbá az ilyen vegyületek alkalmazása a növekedési hormon kiválasztásának fokozására embereknél és állatoknál. A találmány tárgya továbbá a növekedési hormon kiválasztását fokozó készítmény, amely benzofuzionált laktám-származékot tartalmaz.
A találmány szerinti új benzofuzionált laktám-származé kok (I) általános képletében jelentése (a) általános képletű csoport, értéke 0 vagy 1, p értéke 0-3, q értéke 0-4, értéke 0 vagy 1,
X jelentése -CO- képletű csoport, oxigénatom, -S(0)m-,
-CH(OH)-, -NR10- vagy -CH=CH- képletű csoport, m értéke 0-2,
RÍ, R2, Rla, R2a, RÍb és R243 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, 1-7 szénatomos alkilcsoport,
1-3 szénatomos perfluor-alkil-csoport, 1-3 szénatomos perfluor-alkoxi-csoport, -S(O)mR7a általános képletű
csoport, cianocsoport, nitrocsoport, R7bO(CH2)vR7bCOO(CH2)v-, R7bOCO(CH2)v-, R4R5N(CH2)v-, R7bCON(R4)(CH2)v- vagy R4R5NCO(CH2)v- általános képletú csoport, fenilcsoport vagy szubsztituált fenilcsoport, ahol a szubsztituens lehet egy-három halogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport vagy hidroxilcsoport,
R7a és R7b jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom,
1-3 szénatomos perfluor-alkil-csoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos szubsztituált alkilcsoport, ahol a szubsztituens lehet fenilcsoport vagy szubsztituált fenilcsoport, valamint fenilcsoport, vagy szubsztituált fenilcsoport, ahol a fenilcsoportok szubsztituense lehet 1-3 szénatomos halogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport vagy hidroxilcsoport, v értéke 0-3, R3a és R3b jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, R9 csoport R9 csoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, R9 csoporttal szubsztituált fenilcsoport vagy R9 csoporttal szubsztituált fenoxicsoport, azzal a megszorítássel, hogy R3a és R3b közül legalább az egyik jelentése hidrogénatomtól eltérő,
R9 jelentése R4bR12bNCON(R12a)(CH2)v-, R4bR12bNCSN(R12a)(ch2)v-, R4bR12cNN(R12b)CSN(R12a)(CH2)V-, • · V *· ·999
- 6 R4bR12cNN(R12b)cON(R12a) (CH2)V-, R4bR12cNN(R12b)COO(CH2)v-, R4bR12bNC00(CH2)v- vagy R13OCON(R12a) (CH2íváltalános képletü csoport, ahol v értéke 0-3,
R12a, R12*3 és R12c jelentése egymástól függetlenül R^ csoport, -OR5a vagy -COR5a általános képletü csoport, vagy R12a gs R12b, R12b és R12c, R12a és R12c, R12^ és R4d, r12c és R4^ vagy R13 és R12a együtt -(CH2)r-B-(CH2)sáltalános képletü csoportot képeznek, ahol
B jelentése -CHR1- általános képletü csoport, oxigénatom, -S(O)m- vagy -NR18- általános képletü csoport, ahol m értéke 0, 1 vagy 2, r és s értéke egymástól függetlenül 0-3, R1 és R10 jelentése a definíció szerinti,
R13 jelentése 1-3 szénatomos perfluor-alkil-csoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos szubsztituált alkilcsoport, ahol a szubsztituens lehet hidroxilcsoport, -NR^-Or11 általános képletü csoport, karboxilcsoport, fenilcsoport vagy szubsztituált fenilcsoport, valamint fenilcsoport vagy szubsztituált fenilcsoport, ahol a fenilcsoportok szubsztituense lehet egy-három halogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport,
1-6 szénatomos alkoxicsoport vagy hidroxilcsoport, • ·<· * * ·«·>”·*» ···»*· · » • ·* · · · · • · · · · · · '»
R4, R4b, r5 és R3a jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, fenilcsoport, szubsztituált fenilcsoport, 1-10 szénatomos alkilcsoport, szubsztituált 1-10 szénatomos alkilcsoport, 3-10 szénatomos alkenilcsoport, szubsztituált 3-10 szénatomos alkenilcsoport, 3-10 szénatomos alkinilcsoport vagy szubsztituált 3-10 szénatomos alkinilcsoport, ahol a fenilcsoport, alkilcsoport, alkenilcsoport vagy alkinilcsoport szubsztituense lehet egy-öt hidroxilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, fluoratom, egymástól független R1 és R2 csoportokkal diszubsztituált és alkoxirészében 1-3 szénatomos fenil-alkoxi-csoport, egymástól független R1 és R2 csoportokkal diszubsztituált fenilcsoport, 1-20 szénatomos alkanoil-oxi-csoport, 1-5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, karboxilcsoport, formilcsoport vagy -NR10R11 általános képletű csoport, ahol
R10 és R11 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport, alkilrészében 1-6 szénatomos fenil-alkil-csoport,
1-5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport vagy alkanoilrészében 1-5 szénatomos és alkilrészében
1-6 szénatomos alkanoil-alkil-csoport, vagy
R4 és R5 együtt -(CH2)r-B-(CH2)s- általánons képletű csoportot képez, ahol jelentése -CHR1- általános képletű csoport,
- 8 oxigénatom, -S(0)m- vagy -NR10- általános képletű csoport, r és s értéke egymástól függetlenül 1-3,
R1 és R10 jelentése a fenti,
R6 jelentése hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport vagy alkilrészében 1-10 szénatomos fenil-alkil-csoport,
A jelentése (b) általános képletű csoport, ahol x és y értéke egymástól függetlenül 0-3,
RÖ és R8a jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkilcsoport, trifluor-metil-csoport, fenilcsoport, szubsztituált
1-10 szénatomos alkilcsoport, ahol a szubsztituens lehet egy-három imidazolilcsoport, indolilcsoport, hidroxilcsoport, fluoratom, -S(O)m- R7a általános képletű csoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, egymástól független R1 és R2 csoportokkal diszubsztituált és alkoxirészében 1-3 szénatomos fenil -alkoxi-csoport, egymástól független R1 és R2 csoportokkal diszubsztituált fenilcsoport,
1-5 szénatomos alkanoil-oxi-csoport, 1-5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, karboxilcsoport, formilcsoport vagy -NR18R31 általános képletű csoport, ahol
R18 és R11 jelentése a fenti, vagy
- 9 R8 és R8a együtt -(CH2)f képletü csoportot képez, ahol t értéke 2-6, vagy
R8 és R8a egymástól függetlenül R4 és/vagy R8-höz kapcsolódva alkilénhidat képez a terminális nitrogénatom és A alkilrésze között, amely alkilénhíd 1-5 szénatomot tartalmaz.
A találmány kiterjed a fenti vegyületek farmakológiailag alkalmazható sóira.
A fenti értelmezésben és a leírás további részében megadott csoportok jelentése a kővetkező:
Az alkilcsoport lehet a megadott hosszúságú egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport. Példaként említhető a metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport, izopropilesöpört, butilcsoport, szek-butilcsoport, terc-butilcsoport, pentilcsoport, izopentilcsoport, hexilcsoport és izohexilcsoport.
Az alkoxiesoport lehet a megadott hosszúságú egyenes vagy elágazó szénláncú alkoxiesoport. Példaként említhető a metoxiesoport, etoxiesoport, propoxiesoport, izopropoxiesoport, butoxiesoport, izobutoxiesoport, terc-butoxicsoport, pentoxiesoport, izopentoxiesoport, hexoxiesoport és izohexoxiesoport.
A halogénatom lehet fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom.
Az általános képletekben a fenti csoportok többször is előfordulhatnak, és ezek értelmezése minden egyes megjelenéskor független a többitől.
• ·· · · ········ ······ · ·
- 10 Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek és farmakológiailag alkalmazható sói, amelyek képletében n értéke 0 vagy 1, p értéke0-3, q értéke0-2, w értéke 0 vagy1,
X jelentése oxigénatom, -S(O)m-, -NR10- vagy -CH=CH- képletü csoport, m értéke 0-2,
R1, R2, Rla, R2a, Rlb és R2b jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, 1-7 szénatomos alkilcsoport,
1-3 szénatomos perfluor-alkil-csoport, -S(O)mR7a, R7bO(CH2)v-, R7bCOO(CH2)v- vagy R7bOCO(CH2)v- általános képletű csoport, fenilcsoport vagy szubsztituált fenilcsoport, ahol a szubsztituens lehet egy-három halogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport vagy hidroxilcsoport,
R7a és R7b jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom,
1-3 szénatomos perfluor-alkil-csoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos szubsztituált alkilcsoport, ahol a szubsztituens lehet fenilcsoport, valamint fenilcsoport , v értéke 0-2,
R3a és R3b jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, R9 csoport, R9 csoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, R9 csoporttal szubsztituált fenilcsoport vagy R9 csoporttal szubsztituált fenő• ·· · · ·······«» ······ · · xicsoport, azzal a megszorítássel, hogy R3a és R3b közül legalább az egyik jelentése hidrogénatomtól eltérő, r9 jelentése R4bR12bNCON(R12a)(CH2)V-, R4bR12bNCSN(R12a) (CH2)V-, R4bR12cNN(R12b)CON(R12a)(CH2)V-, R4bR12cNN(R12b)Coo(CH2)v-, R4bR12bNC00(CH2)v- vagy
Rl3OCON(R12a)(CH2)váltalános képletű csoport, ahol v értéke 0-3,
R12a, R12b és R12c jelentése egymástól függetlenül R5a csoport, -OR5a vagy -COR5a általános képletű csoport, vagy
R12a gg R12b/ R12b és R12c, R12a és R12c, R12b és R4b, r12c és R4b vagy R13 és R12a együtt -(CH2)r-B-(CH2)sáltalános képletű csoportot képeznek, ahol
B jelentése -CHR1- általános képletű csoport, oxigénatom, -S(O)m- vagy -NR1^- általános képletű csoport, ahol m értéke 0, 1 vagy 2, r és s értéke egymástól függetlenül 0-3,
R1 jelentése a fenti,
R10 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, alkilrészében 1-6 szénatomos fenil-alkil-csoport vagy alkanoilrészében
1-5 szénatomos és alkilrészében 1-6 szén- atomos alkanoil-alkil-csoport,
R13 jelentése 1-3 szénatomos perfluor-alkil-csoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos szubsztituált alkilcsoport, ahol a szubsztituens lehet hidroxilcsoport, -NrIOrü általános képletü csoport, karboxilcsoport, fenilcsoport vagy szubsztituált fenilcsoport, valamint fenilcsoport vagy szubsztituált fenilcsoport, ahol a fenilcsoportok szubsztituense lehet egy-három halogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport,
1-6 szénatomos alkoxicsoport vagy hidroxilcsoport,
R4, R4^, r5 és r5s jelentése egymástól függetlenül hidrogén atom, fenilcsoport, szubsztituált fenilcsoport, 1-10 szénatomos alkilcsoport, szubsztituált 1-10 szénatomos alkilcsoport, ahol az alkilcsoport és fenilcsoport szubsztituense lehet egy-őt hidroxilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, fluoratom, egymástól független R1 és R2 csoportokkal diszubsztituált és alkoxirészében 1-3 szénatomos fenil-alkoxi-csoport, egymástól független R1 és R2 csoportokkal diszubsztituált fenilcsoport, 1-20 szénatomos alkanoil-oxi-csoport, 1-5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, karboxilcsoport vagy formilcsoport, vagy
R4 és R5 együtt - ((¾) r-B-((2¾) s- képletü csoportot képez, ahol
B jelentése -CHR1- általános képletü csoport, oxigénatom, -S(O)m- vagy -NR10- általános képletü csoport, • · · ·
- 13 r és s értéke egymástól függetlenül 1-3,
R1 és RÍO jelentése a fenti,
R8 jelentése hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkilcsoport, vagy alkilrészében 1-10 szénatomos fenil-alkil-csoport, A jelentése (b) általános képletű csoport, ahol x és y értéke egymástól függetlenül 0-2,
R8 és R8a jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkilcsoport, szubsztituált
1-10 szénatomos alkilcsoport, ahol a szubsztituens lehet egy-három imidazolilcsoport, indolilcsoport, hidroxilcsoport, fluoratom, -S(O)m- R7a általános képletű csoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, egymástól független RÍ és R^ csoportokkal diszubsztituált fenilcsoport, 1-5 szénatomos alkanoil-oxi-csoport, 1-5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, karboxilcsoport vagy -NRíOr11 általános képletű csoport, ahol r!0 és R11 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy alkanoilrészében 1-5 szénatomos és alkilrészében
1-6 szénatomos alkanoil-alkil-csoport, vagy
R8 és R8a együtt -((¾)^ képletű csoportot képez, ahol t értéke 2-4, vagy
R8 és R8a egymástól függetlenül R4 és/vagy R5 csopor·· · · ···« ···· • · · · · · tokhoz kapcsolódva alkilénhidat képez a terminális nitrogénatom és A alkilrésze között, ahol az alkilénhíd 1-5 szénatomot tartalmaz.
Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek és farmakológiailag alkalmazható sói, amelyek képletében n értéke 0 vagy1, p értéke0-2, q értéke0-2, w értéke 0 vagy1,
X jelentése -S(0)m- vagy -CH=CH- képletű csoport, m értéke 0 vagy 1,
R1, R2, Rla, R2a, Rlb és R2b jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, 1-7 szénatomos alkilcsoport,
1-3 szénatomos perfluor-alkil-csoport, -S(0)mR7a,
R7b0(CH2)v- > R7bCOO(CH2)v- vagy R7bOCO(CH2)v- általános képleté csoport, fenilcsoport vagy szubsztituált fenilcsoport, ahol a szubsztituens lehet egy-három halogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport vagy hidroxilcsoport,
R7a és R7b jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom,
1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 1-6 szénatomos szubsztituált alkilcsoport, ahol a szubsztituens lehet fenilcsoport , v értéke 0-2,
R3a és R3b jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, R^ csoport, r9 csoporttal szubsztituált 1-6 • · • · szénatomos alkilcsoport, R9 csoporttal szubsztituált fenilcsoport vagy R9 csoporttal szubsztituált fenoxicsoport, azzal a megszorítássel, hogy R3a és R3b közül legalább az egyik jelentése hidrogénatomtól eltérő,
R9 jelentése R4bR12bNCON(R12a)(CH2)V-, R4bRl2bNCSN(R12 a) (ch2) v-, R4bR12cNN(R12b)C0N(R12a)(CH2)V-, R4bR12cNN(R12b)C00(CH2)v-, R4bR12bNCOo(CH2)v- vagy
R13OCON(R12a)(CH2)váltalános képletű csoport, ahol v értéke 0-2,
R12a, R12b gg R12c jelentése egymástól függetlenül R5a csoport, -OR5a vagy -COR3a általános képletű csoport, vagy R12a és R12b, R12b és R12c, R12a és R12c, R12b és R4b, r12c és R4b vagy R13 és R12a együtt -(CH2)r-B-(CH2)sképletü csoportot képeznek, ahol
B jelentése -CHR1- általános képletű csoport, oxigénatom, -S(O)m- vagy -NR10- általános képletű csoport, ahol értéke 0, 1 vagy 2, r és s értéke egymástól függetlenül 0-2,
Kijelentése a fenti, R10 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy alkanoilrészében
1-5 szénatomos és alkilrészében 1-6 szénatomos alkanoil-alkil-csoport, r13 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos szubsztituált alkilcsoport, ahol a szubsztituens lehet fenilcsoport vagy szubsztituált fenilcsoport, valamint fenilcsoport vagy szubsztituált fenilcsoport, ahol a fenilcsoportok szubsztituense lehet egy-három halogénatom,
1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport vagy hidroxilcsoport,
R4, R413, R5 és R5a jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkilcsoport, szubsztituált 1-10 szénatomos alkilcsoport, ahol a szubsztituens lehet egy-öt hidroxilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, fluoratom, egymástól független R1 és R2 csoportokkal diszubsztituált fenilcsoport, 1-20 szénatomos alkanoil-oxi-csoport, 1-5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport vagy karboxilcsoport,
R6 jelentése hidrogénatom vagy 1-10 szénatomos alkilcsoport ,
A jelentése (b) általános képletü csoport, ahol x és y értéke egymástól függetlenül 0-2,
R8 és R8a jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkilcsoport, szubsztituált
1-10 szénatomos alkilcsoport, ahol a szubsztituens lehet egy-három imidazolilcsoport, indolilcsoport, hidroxilcsoport, fluoratom, -S(O)m-R7a általános képletü csoport, 1-6 szénatomos alkoxi- csoport, egymástól független R1 és R2 csoportokkal diszubsztituált fenilcsoport, 1-5 szénatomos alkanoil-oxi-csoport, 1-5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport vagy karboxilcsoport, vagy
R8 és R8a együtt -(CH2)t- képletű csoportot képez, ahol t értéke 2, vagy
R8 és R8a egymástól függetlenül R4 és/vagy R5 csoportokhoz kapcsolódva alkilénhidat képez a terminális nitrogénatom és A alkilrésze között, ahol az alkilénhíd 1-5 szénatomot tartalmaz.
Külön kiemeljük azokat az (I) általános képletű vegyúleteket és farmakológiailag alkalmazható sóit, amelyek képletében n értéke 0 vagy 1, p értéke0-2, q értéke1, w értéke1,
X jelentése -S(O)m- vagy -CH=CH- képletű csoport, m értéke 0 vagy 1,
R1, R2, Rla, R2a, R113 és R213 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, 1-7 szénatomos alkilcsoport,
1-3 szénatomos perfluor-alkil-csoport, -S(O)mR7a, R7bo(CH2)v- vagy R713COO (0¾) v~ általános képletú csoport, fenilcsoport vagy szubsztituált fenilcsoport, ahol a szubsztituens lehet egy-három halogénatom, 1-6 széna-
tomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport vagy hidroxilcsoport,
R7a és R7b jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom,
1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 1-6 szénatomos szubsztituált alkilcsoport, ahol a szubsztituens lehet fenilcsoport, v értéke 0 vagy 1,
R3a és R3b jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, R9 csoport, R9 csoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, azzal a megszorítássel, hogy R3a és R3b közül legalább az egyik jelentése hidrogénatomtól eltérő,
R9 jelentése R4bR12bNCON(R12a)(CH2)v-, R4bR12cNN(R12b)CON(R12a)(CH2)V~, R4bR12cNN(R12b)coo(CH2)v-> R4bR12bNCOo(CH2)v- vagy R13OCON(R12a)(CH2)Váltalános képletű csoport, ahol v értéke 0-2,
R12a, R12b és R12c jelentése egymástól függetlenül R5a csoport, -0R8a vagy -COR5a általános képletű csoport, vagy
R12a és R12b, R12b és R12c, R12a és R12c, R12b és R4b, r12c és R4b vagy R13 és R12a együtt -(CH2)r-B-(CH2)sáltalános képletű csoportot képez, ahol
B jelentése -CHR1- általános képletű csoport, oxigénatom, -S(O)m- vagy -NR18- általános képletű
csoport, ahol értéke 0, 1 vagy 2, r és s értéke egymástól függetlenül 0-2, kijelentése a fenti,
RIO jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy alkanoilrészében
1-5 szénatomos és alkilrészében 1-6 szén atomos alkanoil-alkil-csoport,
RÍ3 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos szubsztituált alkilcsoport, ahol a szubsztituens lehet fenilcsoport vagy szubsztituált fenilcsoport, valamint fenilcsoport vagy szubsztituált fenilcsoport, ahol a fenilcsoportok szubsztituense lehet egy-három halogénatom,
1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport vagy hidroxilcsoport,
R4, R4b, R5 és R3a jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkilcsoport, szubsztituált 1-10 szénatomos alkilcsoport, ahol a szubsztituens lehet egy-három hidroxilcsoport, 1-3 szénatomos alkoxicsoport, fluoratom, egymástól független R1 és R2 csoportokkal diszubsztituált fenilcsoport, 1-20 szénatomos alkanoil-oxi-csoport, 1-5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport vagy karboxilcsoport,
R6 jelentése hidrogénatom,
A jelentése (b) általános képletű csoport, ahol x és y értéke egymástól függetlenül 0 vagy 1,
RÖ és R3a jelentése egymástól függetlenül hidrogén• · ·««··· · Λ • ·« ·· · ·
- 20 atom, 1-10 szénatomos alkilcsoport, szubsztituált
1-10 szénatomos alkilcsoport, ahol a szubsztituens lehet egy-három imidazolilcsoport, indolilcsoport, hidroxilcsoport, fluoratom, -S(O)m-R7a általános képletű csoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, egymástól független R1 és R2 csoportokkal diszubsztituált fenilcsoport, 1-5 szénatomos alkanoil-oxi-csoport, 1-5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport vagy karboxilcsoport, vagy
R8 és R8a együtt -((2¾) t- képletű csoportot képez, ahol t értéke 2, vagy
R8 és R8a egymástól függetlenül R4 és/vagy R5 csoportokhoz kapcsolódva alkilénhidat képez a terminális nitrogénatom és A alkilrésze között, ahol az alkilénhíd 1-5 szénatomot tartalmaz.
Az előnyös növekedési hormon felszabadító hatással rendelkező vegyületekre példaként említhetők a következők:
1. N-[1-[[2 ' -[(metoxi-karbonil)-amino] [1,1'-bifenil]-4-il] -metil] -2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-il]-3-amino-3-metil-butánamid,
2. N-[1-[[2(metil-amino-karboni1)-amino] [1,1'-bifenil] -4-il] -metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R) -il]-3-amino-3-metil-butánamid,
3. N-[1-[[2'-[(etil-amino-karbonil)-amino] [1,1'-bifenil]-4-il] -metil] -2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzaze44 ·· ·· ···· ·♦·♦ • · · •4 4 · pin-3(R)-il]-3-amino-3-metil-butánamid, . N-[1-[ [2 ' - [(2-propil-amino-karbonil)-amino] [1,1'-bife- nil] -4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-il]-3-amino-3-metil-butánamid, . N-[1-[[2'-[(amino-karbonil)-amino] [1,1'-bifenil]-4-il]-
-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-il]-3-amino-3-metil-butánamid, . N-[1-[[2'-[(morfolino-karbonil)-amino] [1,1'-bifenil]-
-4-il] -metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-il]-3-amino-3-metil-butánamid,
7. N-[1-[[2'-[(piperazino-karbonil)-amino][1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-il]-3-amino-3-metil-butánamid, . N-[1-[[2'-[[(2-hidroxi-etil-amino)-karbonil]-amino] [1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-il]-3-amino-3-metil-butánamid,
9. N-[1-[ [2'- [ [ (2-hidroxi-propil-amino)-karbonil]-amino] [1,1'-bifenil]-4-il] -metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-il]-3-amino-3-metil-butánamid,
10. N-[1-[ [2'-[(metil-amino-karbonil)-oxi] [1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-οχο-ΙΗ-1-benzazepin-3(R)-il]-3-amino-3-metil-butánamid,
11. N-[1-[[2'-[(dimetil-amino-karbonil)-amino][1,1'-bifenil] -4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-il]-3-amino-3-metil-butánamid,
12. N-[1-[[2'-[[(2(R)-hidroxi-propil-amino)-karbonil]-amino] [1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2·· ♦ ··«· ···*
- 22 -oxo-lH-l-benzazepin-3 (R) -il]-3-amino-3-metil-butánamid,
13. N-[1-[[2'-[[(2(S)-hidroxi-propil-amino)-karbonil]-amino] [1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-il]-3-amino-3-metil-butánamid,
14. N-[1-[[2'-[[[[(l-Hidroxi-prop-2(R)-il]-amino]-karbonil] -amino][1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-il]-3-amino-3-metil-butánamid, . N-[1-[[2'-[4-[(metil-amino-karbonil)-amino]-fenoxi]- [1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-ΙΗ-1-benzazepin-(R)-il]-3-amino-3-metil-butánamid, . N-[1-[[2'-[2-[(metil-amino-karbonil)-amino]-fenoxi]- [1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-2,3,4, 5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-il]-3-amino-3-metil-butánamid,
17. N-[1-[[2'-[2-[(amino-karbonil)-amino][1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-il]-3-[2(R)-hidroxi-propil]-amino-3-metil-butánamid, . N-[1-[[2'-[(amino-karbonil)-amino] [1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-οχο-ΙΗ-1-benzazepin-3(R)-il]-3-[2(S),3-dihidroxi-propil]-amino-3-metil-butánamid,
19. N-[1-[[2'-[(metil-amino-karbonil)-amino][1,1'-bifenil] -4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-οχο-ΙΗ-1-benzazepin-3(R)-il]-3-[2(R)-hidroxi-propil] -amino-3-metil-butánamid,
20. Ν-[1-[[2'-[(metil-amino-karbonil)-amino] [1,1'-bifenil] -4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-il]-3-[2(S)-hidroxi-propil]-amino-3-metil-butánamid,
21. N-[1-[[2'-[(metil-amino-karbonil)-amino][1,1'-bifenil] -4-il] -metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-il]-3-[2(S),3-dihidroxi-propil]-amino-3-metil-butánamid,
22. N-[1-[[2'-[(morfolino-karbonil)-amino] [1,1'-bifenil] -4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-οχο-ΙΗ-1-benzazepin-3(R)-il]-3-[2(S)-hidroxi-propil]-amino-3-metil-butánamid,
23. N-[1-[[2'-[(morfolino-karbonil)-amino][1,1'-bifenil] -4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-il]-3-[2(S),3-dihidroxi-propil]-amino-3-metil-butánamid,
24. N- [1-[[2'-[[(2-hidroxi-etil-amino)-karbonil]-amino][1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-il]-3-[2(R)-hidroxi-propil] -amino-3-metil-butánamid,
25. N-[1-[[2'-[[(2-hidroxi-etil-amino)-karbonil]-amino] [1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-il]-3-[2(S)-hidroxi-propil]-amino-3-metil-butánamid,
26. N-[1-[[2'-[[(2-hidroxi-etil-amino)-karbonil]-amino][1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-il]-3-[2(S),3-dihidroxi-propil]• ·· ·· ···· ···« *····· · · ·· ·* · · • · · te ·· · · ··· ·· ·· ·» ··
-amino-3-metil-butánamid,
27. Ν-[1-[[2'-[(metil-amino-karbonil)-amino][1,1'-bifenil] -4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-il]-2-amino-2-metil-butánamid,
28. N-[1-[[2'-[(amino-karbonil)-amino][1,1'-bifenil]-4-
-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-il]-2-amino-2-metil-butánamid,
29. N-[1-[[2'-[(morfolino-karbonil)-amino] [1,1'-bifenil] -4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-il]-2-amino-2-metil-butánamid,
30. N-[1-[[2'-[(piperazino-karbonil)-amino] [1,1'-bifenil] -4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-il]-2-amino-2-metil-butánamid,
31. N-[1-[[2'-[[(hidroxi-etil-amino)-karbonil]-amino][1,1'-bifenil]-4-il]-metil] -2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-il]-2-amino-2-metil-butánamid,
32. N-[1-[[2'-[(metil-amino-karbonil)-oxi][1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-il]-2-amino-2-metil-butánamid,
33. N-[1-[[2'-[[(metoxi-karbonil-metil-amino)-karbonil]-amino] [1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-il]-2-amino-2-metil-butánamid,
34. N-[1-[[2'-[(hidroxi-amino-karbonil)-amino] [1,1'-bifenil] -4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-il]-2-amino-2-metil-butánamid,
35. N-[1-[[2'-[(metoxi-karbonil)-amino][1,1'-bifenil]-4- • · «· »»·»»··.
• · · · · · ·» ·· · «
-il] -metil]-7-fluor-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-il]-3-amino-3-metil-butánamid,
36. N-[1-[[2'-[(metil-amino-karbonil)-amino][l,l'-bifenil]-4-il]-metil]-7-fluor-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-il]-3-amino-3-metil-butánamid,
37. N-[1-[[21 -[(metil-amino-karbonil)-amino] [l,l'-bifenil]-4-il]-metil]-7-trifluor-metil-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-il]-3-amino-3-metil-butánamid,
38. N- [1- [ [2 ' - [(morfolino-karbonil)-amino][1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-7-trifluor-metil-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-il]-3-amino-3-metil-butánamid,
39. N-[1-[[2'-[[(2-hidroxi-etil-amino)-karbonil]-amino] [1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-7-trifluor-metil-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-il]-3-amino-3-metil-butánamid,
40. N-[1-[[2'-[[(2-hidroxi-etil-amino)-karbonil]-amino] [1,1’-bifenil]-4-il]-metil]- 7-fluor-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-il]-3-amino-3-metil-butánamid,
41. N-[1-[[2'-[(metil-amino-karbonil)-oxi] [1,1'-bifenil] -4-il]-metil]-7-fluor-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-il]-3-amino-3-metil-butánamid,
42. N-[1-[[2'-[2-[(metil-amino-karbonil)-amino]-fenoxi] [1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-7-trifluor-metil-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-il]-3-amino- ·· ·· ···· «·*« • · · · · · *· ·· « ·
-3-metil-butánamid,
43. N-[1-[ [2 ' - [(metil-amino-karbonil)-amino] [1,1'-bifenil] -4-il]-metil]-7-fluor-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-il]-3-[2(R)-hidroxi-propil]-amino-3-metil-butánamid,
44. N-[1-[[2'-[(metil-amino-karbonil)-amino][1,1'-bifenil] -4-il]-metil]-7-fluor-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-il]-3-[2(S),3-dihidroxi-propil]-amino-3-metil-butánamid,
45. N-[1-[[2'-[(morfolino-karbonil)-amino] [1,1'-bifenil] -4-il]-metil]-7-fluor-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-il]-3-[2(R)-hidroxi-propil] -amino-3-metil-butánamid,
46. N-[1-[[2'-[(morfolino-karbonil)-amino][1,1'-bifenil] -4-il]-metil]-7-fluor-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3 (R)-il]-3-[2(S),3-dihidroxi-propil]-amino-3-metil-butánamid, . N-[1-[[21 -[[(2-hidroxi-etil-amino)-karbonil]-amino] [1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-7-fluor-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-il]-3-[2(R)-hidroxi-propil] -amino-3-metil-butánamid,
48. N-[1-[[2'-[(metil-amino-karbonil)-amino] [1,1'-bifenil] -4-il]-metil]-7-fluor-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-il]-2-amino-2-metil-propánamid,
49. N-[1-[[2'-[(morfolino-karbonil)-amino][1,1'-bifenil]-4-il] -metil]-7-fluor-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-il]-2-amino-2-metil-propánamid, . Ν-[1-[[2'-[(piperazino-karbonil)-amino] [1,1'-bifenil] -4-il]-metil]-7-fluor-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-il]-2-amino-2-metil-propánamid,
51. N-[l-[[2'-[[ (2-hidroxi-etil-amino)-karbonil]-amino][1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-7-fluor-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-il]-2-amino-2-metil-propánamid, . N-[1-[[2'- [ (metil-amino-karbonil)-oxi] [1,1'-bife- nil] -4-il]-metil]-7-fluor-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-il]-2-amino-2-metil-propánamid, . 2-amino-2-metil-N- [2,3,4,5-tetrahidro-l-[[2'-[[[(metil-
-amino)-karbonil]-amino]-metil] [1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-propánamid, . 2-amino-2-metil-N- [2,3,4,5-tetrahidro-l - [ [2'- [ [[(me- til-amino)-karbonil]-amino]-metil][1,1'-bifenil]-4-il] -metil]-7-fluor-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-propánamid, . 2-amino-2-metil-N- [2,3,4,5-tetrahidro-l-[[2'- [ [[(metil-
-amino)-karbonil]-amino]-metil] [1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-7-metoxi-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-propánamid, . 2-amino-2-metil-N- [2,3,4,5-tetrahidro-l-[[2'- [ [[(metil-
-amino)-karbonil]-amino]-metil] [1,1'-bifenil]-4-il] -metil]-7-metil-tio-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-propánamid, . 2-amino-2-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-l-[[2'- [ [[(metil-
-amino)-karbonil]-amino]-metil] [1,1'-bifenil]-4-il]28
-metil] -7-trifluor-metil-2-oxo-lH-benzazepin-3 (R)-il]-propánamid,
58. 3-amino-3-metil-N- [2,3,4,5-tetrahidro-l-[[2'-[[[(metil-amino)-karbonil]-amino]-metil] [1,1'-bifenil]-4-il]-metil] -2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-butánamid,
59. 3-amino-3-metil-N- [2,3,4,5-tetrahidro-l-[[2 ' - [[[(metil-amino)-karbonil]-amino]-metil] [1,1'-bifenil]-4-il]-metil] -7-fluor-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il] -butánamid,
60. 3-amino-3-metil-N- [2,3,4,5-tetrahidro-l-[[2'-[[[(metil-amino)-karbonil]-amino]-metil] [1,1'-bifenil]-4-il]-metil] -7-metoxi-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il] -butánamid,
61. 3-amino-3-metil-N- [2,3,4,5-tetrahidro-l-[[2'-[[[(metil-amino)-karbonil]-amino]-metil] [1,1'-bifenil]-4-il]-metil] -7-metil-tio-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-butánamid,
62. 3-amino-3-metil-N- [2,3,4,5-tetrahidro-l-[[2'- [ [ [(metil-amino)-karbonil]-amino]-metil][1,1'-bifenil]-4-il]-metil] -7-trifluor-metil-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-butánamid, . 3 - [2 (R) -hidroxi-propil] -amino-3-metil-N- [2,3,4,5-tetrahidro-l- [[2'-[[[(metil-amino)-karbonil]-amino]-metil] [1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-butánamid,
64. 3- [2 (R) -hidroxi-propil] -amino-3-metil-N- [2,3,4,5-tetrahidro-l- [[2'-[ [ [ (metil-amino)-karbonil]-amino]-metil] [1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-7-fluor-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-butánamid,
65. 3-[2(R)-hidroxi-propil]-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-1-[[2 ' - [ [[(metil-amino)-karbonil] -amino]-metil] [1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-7-metoxi-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-butánamid,
66. 3-[2(R)-hidroxi-propil]-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-1-[[2'-[[[(metil-amino)-karbonil] -amino]-metil] [1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-7-metil-tio-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-butánamid,
67. 3-[2(R)-hidroxi-propil]-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-1-[[2'-[[[(metil-amino)-karbonil] -amino] -metil] [1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-7-trifluor-metil-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-butánamid,
68. 3-[2(S),3-dihidroxi-propil]-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-1- [ [21 - [ [[(metil-amino)-karbonil]-amino]-metil][1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-butánamid,
69. 3-[2(S) , 3-dihidroxi-propil]-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-1- [ [2'-[ [ [(metil-amino)-karbonil]-amino]-metil][1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-7-fluor-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-butánamid,
70. 3-[2(S),3-dihidroxi-propil]-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-1- [ [2'- [ [ [(metil-amino)-karbonil]-amino]-metil][1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-7-metoxi-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-butánamid,
71. 3-[2(S),3-dihidroxi-propil]-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-1-[[2'-[[[(metil-amino)-karbonil]-amino]-metil][1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-7-metil-tio-2-oxo-
-lH-benzazepin-3(R)-il]-butánamid,
72. 3-[2(S),3-dihidroxi-propil]-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-1-[[2'-[[[(metil-amino)-karbonil]-amino]-metil][1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-7-trifluor-metil-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-butánamid,
73. 2-amino-2-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-l-[[2'- [ [(amino-karbonil)-amino]-metil] [1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-propánamid,
74. 2-amino-2-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-l-[[2’-[[(amino-karbonil)-amino]-metil][1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-7-fluor-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-propánamid,
75. 2-amino-2-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-l-[[2'-[[(amino-karbonil)-amino]-metil][1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-7-metoxi-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-propánamid,
76. 2-amino-2-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-l-[[2'-[[(amino-karbonil)-amino]-metil][1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-7-metil-tio-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il] -propánamid,
77. 2-amino-2-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-l-[[2'- [ [(amino-karbonil)-amino]-metil][1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-7-trifluor-metil-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-propánamid,
78. 3-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-l-[[2'-[[(amino-karbonil)-amino]-metil][1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-butánamid,
79. 3-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-l-[[2'-[[(amino-karbonil)-amino]-metil] [1,1'-bifenil] -4-il]-metil]-7-fluor-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-butánamid, ·· ·· ···· • · <· · · * ·· ·· « ·
80. 3-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-1-[[2'-[[(amino-karbonil)-amino]-metil] [1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-7-metoxi-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-butánamid,
81. 3-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-1-[[2'-[[(amino-karbonil)-amino]-metil] [1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-Ί-metil-tio-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-butánamid,
82. 3-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-1-[[2'-[[(amino-karbonil)-amino]-metil][1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-7-trifluor-metil-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-butánamid,
83. 3-[2(R)-hidroxi-propil]-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-1-[[2'-[[(amino-karbonil)-amino]-metil] [1,1'-bifenil] -4-il]-metil]-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-butánamid,
84. 3-[2(R)-hidroxi-propil]-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-1-[[2'-[[(amino-karbonil)-amino] -metil] [1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-7-fluor-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-butánamid,
85. 3-[2(R)-hidroxi-propil]-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-1-[[2'-[[(amino-karbonil)-amino] -metil] [1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-7-metoxi-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-butánamid,
86. 3-[2(R)-hidroxi-propil]-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-1-[[2'-[[(amino-karbonil)-amino]-metil][1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-7-metil-tio-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-butánamid,
87. 3-[2(R)-hidroxi-propil]-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tét• ·· ·· *·♦· ··»· «···«· · f • ·· ·· · t • · ·· ·· · · ··· ·· ·« ·» ,· rahidro-1-[ [2 ' - [ [(amino-karbonil)-amino] -metil] [1,1'-bifenil] -4-il]-metil]-7-trifluor-metil-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-butánamid,
88. 3-[2(S) , 3-dihidroxi-propil]-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-1- [ [2 ' - [ [ (amino-karbonil) -amino] -metil] [1,1' -bifenil] -4-il] -metil] - 2-oxo-lH-benzazepin-3 (R) -il]-butánamid,
89. 3-[2(S) , 3-dihidroxi-propil]-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-1- [ [2 ' - [ [ (amino-karbonil) -amino] -metil] [1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-7-fluor-2-oxo-lH-benzazepin-3(R) -il]-butánamid,
90. 3 -[2(S) , 3-dihidroxi-propil]-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-1- [ [2 ' - [ [ (amino-karbonil) -amino] -metil] [1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-7-metoxi-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-butánamid,
91. 3-[2(S) , 3-dihidroxi-propil]-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-1- [ [2 ' - [ [ (amino-karbonil) -amino] -metil] [1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-7-metil-tio-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-butánamid,
92. 3-[2(S),3-dihidroxi-propil]-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-1- [ [2 ' - [ [ (amino-karbonil) -amino] -metil] [1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-7-trifluor-metil-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-butánamid,
93. 2-amino-2-metil-N-[2,3,4,5-tétrahidro-1-[[2'-[[[(etil-amino)-karbonil]-amino]-metil] [1,1'-bifenil]-4-il]-metil] -2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-propánamid,
94. 2-amino-2-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-1-[[2'-[[[(etil- • *· ν· ·»·· »··· ···««· ·φ • ·· ·· ·φ • · · « ·· ·· ♦·· ·· ·· ·♦··
-amino)-karbonil]-amino]-metil] [1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-7-fluor-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-propánamid,
95. 2-amino-2-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-l-[[2'-[[[(etil-amino)-karbonil]-amino]-metil] [1,1'-bifenil]-4-il] -metil] -7-metoxi-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-propánamid,
96. 2-amino-2-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-l-[[2'-[[[(etil-amino)-karbonil]-amino]-metil] [1,1'-bifenil]-4-il] -metil] -7-metil-tio-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-propánamid, . 2-amino-2-inetil-N- [2,3,4,5-tetrahidro-l - [ [2 ' - [ [ [ (etil-amino)-karbonil]-amino]-metil] [1,1'-bifenil]-4-il] -metil] -7-trifluor-metil-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il] -propánamid,
98. 3-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-l-[[2'-[[[(etil-amino)-karbonil]-amino]-metil] [1,1'-bifenil]-4-il] -metil] -2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-butánamid,
99. 3-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-l-[[2'-[[[(etil-
-amino)-karbonil]-amino]-metil] [1,1'-bifenil]-4-il] -metil] -7-fluor-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-butánamid,
100. 3-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-l-[[2'-[[[(etil-amino)-karbonil]-amino]-metil] [1,1'-bifenil]-4-il] -metil] -7-metoxi-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-butánamid,
101. 3-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-l-[[2'-[[[(etil-amino)-karbonil]-amino]-metil] [1,1'-bifenil]-4-il] -metil] -7-metil-tio-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-butánamid, • · · · · · ·
102. 3-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-l- [ [2'-[[[(etil-amino)-karbonil] -amino]-metil] [1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-7-trifluor-metil-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-butánamid,
103. 3-[2(R)-hidroxi-propil]-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-l- [ [2'-[[[(etil-amino)-karbonil]-amino] -metil][1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-butánamid,
104. 3-[2(R)-hidroxi-propil]-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-l- [[2'-[[[(etil-amino)-karbonil)-amino] -metil][1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-7-fluor-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-butánamid,
105. 3-[2(R)-hidroxi-propil]-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-1-[[2'-[[[(etil-amino)-karbonil]-amino]-metil][1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-7-metoxi-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-butánamid,
106 . 3-[2(R)-hidroxi-propil]-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-1-[[21 -[[[(etil-amino)-karbonil]-amino]-metil][1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-7-metil-tio-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-butánamid,
107. 3-[2(R)-hidroxi-propil]-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-1-[[2'-[[[(etil-amino)-karbonil]-amino]-metil][1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-7-trifluor-metil-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-butánamid,
108. 3-[2(S),3-dihidroxi-propil]-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-1-[[2'-[[[(etil-amino)-karbonil]-amino]-metil][1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-2-oxo-lH-benzaze···· ···· • · pin-3(R)-il]-butánamid,
109 . 3-[2(S),3-dihidroxi-propil]-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-1-[ [2 ' - [ [ [ (etil-amino)-karbonil]-amino]-metil] [1,1'-bifenil]-4-il] -metil]-7-fluor-2-oxo-lH-benzazepin-3 (R)-il]-butánamid,
110. 3-[2(S),3-dihidroxi-propil] - amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-1- [ [2'- [ [ [ (etil-amino)-karbonil]-amino]-metil][1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-7-metoxi-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-butánamid,
111. 3-[2(S),3-dihidroxi-propil] -amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-1- [ [2 ' - [ [ [ (etil-amino)-karbonil]-amino]-metil][1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-7-metil-tio-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-butánamid,
112. 3-[2(S),3-dihidroxi-propil] -amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-1-[ [2'- [ [ [ (etil-amino)-karbonil]-amino]-metil] [1,1'-bifenil]-4-il] -metil]-7-trifluor-metil-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-butánamid,
113. 2-amino-2-metil-N- [2,3,4,5-tetrahidro-1-[[2 ' - [[[ [(hidroxi-etil)-amino]-karbonil]-amino]-metil][1,1'-bifenil] -4-il]-metil]-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-propánamid,
114. 2-amino-2-metil-N- [2,3,4,5-tetrahidro-1-[[2'-[[[[(hidroxi-etil)-amino]-karbonil]-amino]-metil][1,1'-bifenil] -4-il]-metil]-7-fluor-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-propánamid,
115. 2-amino-2-metil-N- [2,3,4,5-tetrahidro-l-[[2'-[[[[(hidroxi-etil)-amino]-karbonil] -amino]-metil] [1,1'-bife- nil] -4-il]-metil]-7-metoxi-2-oxo-lH-benzazepin-3 (R)-il]-propánamid,
116. 2-amino-2-metil-N- [2,3,4,5-tetrahidro-l- [ [21 - [ [ [ [ (hidroxi-etil)-amino]-karbonil]-amino] -metil] [1,1'-bifenil] -4-il]-metil]-7-metil-tio-2-oxo-lH-benzazepin-
-3(R)-il]-propánamid,
117. 2-amino-2-metil-N- [2,3,4,5-tetrahidro-l-[[21 - [ [ [ [ (hidroxi-etil)-amino]-karbonil]-amino] -metil] [1,1'-bifenil] -4-il]-metil]-7-trifluor-metil-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-propánamid,
118. 3-amino-3-metil-N- [2,3,4,5-tetrahidro-l-[[2'- [ [ [ [(hidroxi-etil)-amino]-karbonil]-amino]-metil][1,1'-bifenil] -4-il]-metil]-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-butánamid,
119. 3-amino-3-metil-N- [2,3,4,5-tetrahidro-l-[[2'- [ [ [ [(hidroxi-etil)-amino]-karbonil]-amino] -metil] [1,1'-bifenil] -4-il]-metil]-7-fluor-2-oxo-lH-benzazepin-3 (R)-il] -butánamid,
120. 3-amino-3-metil-N- [2,3,4,5-tetrahidro-l - [ [21 - [ [ [ [ (hidroxi-etil)-amino]-karbonil]-amino] -metil] [1,1'-bifenil] -4-il]-metil]-7-metoxi-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il] -butánamid,
121. 3-amino-3-metil-N- [2,3,4,5-tetrahidro-l-[[2'- [ [ [ [(hidroxi-etil)-amino]-karbonil]-amino] -metil] [1,1'-bifenil] -4-il]-metil]-7-metil-tio-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-butánamid,
122. 3-amino-3-metil-N- [2,3,4,5-tetrahidro-l-[[2'- [ [ [[(hid- • ·· ·· ········ ·«···· · · • · · · · · · roxi-etil)-amino]-karbonil]-amino] -metil] [1,1'-bifenil] -4-il]-metil]-7-trifluor-metil-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-butánamid,
123. 3-[2(R)-hidroxi-propil]-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-1-[[2'-[[[[(hidroxi-etil) -amino]-karbonil]-amino]-metil] [1,1'-bifenil]-4-il] -metil] -2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-butánamid,
124. 3-[2(R)-hidroxi-propil]-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-1-[[2 ' - [[ [ [(hidroxi-etil) -amino]-karbonil)-amino]-metil] [1,1'-bifenil]-4-il] -metil]-7-fluor-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-butánamid,
125. 3-[2(R)-hidroxi-propil]-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-1-[[2'-[[[[(hidroxi-etil) -amino] -karbonil]-amino]-metil] [1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-7-metoxi-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-butánamid,
126. 3-[2(R)-hidroxi-propil]-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-1-[[2'-[[[[(hidroxi-etil) -amino] -karbonil]-amino]-metil] [1,1'-bifenil]-4-il] -metil]-7-metil-tio-2-oxo-lH-benzazepin-3 (R)-il]-butánamid,
127. 3-[2(R)-hidroxi-propil]-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-1-[[2'- [ [[[(hidroxi-etil) -amino]-karbonil]-amino]-metil] [1,1'-bifenil]-4-il] -metil]-7-trifluor-metil-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il] -butánamid,
128 . 3-[2(S),3-dihidroxi-propil]-amino-3-metil-N- [2,3,4,5-tetrahidro-1- [ [2'-[[[[(hidroxi-etil)-amino]-karbonil] -amino]-metil] [1,1'-bifenil] -4-il]-metil]-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-butánamid, • · · ·«· ·· » · · • · · · · · ·
129. 3-[2(S),3-dihidroxi-propil]-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-1- [ [2'-[[[ [ (hidroxi-etil)-amino]-karbonil]-amino]-metil] [1,1'-bifenil]-4-il]-metil] -7-fluor-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-butánamid,
130. 3-[2(S), 3-dihidroxi-propil]-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-1- [ [2'-[[[[(hidroxi-etil)-amino]-karbonil]-amino]-metil] [1,1'-bifenil]-4-il]-metil] -7-metoxi-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-butánamid,
131. 3-[2(S) , 3-dihidroxi-propil]-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-1-[[2'-[[[[(hidroxi-etil)-amino]-karbonil] -amino]-metil] [1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-7-metil-tio-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-butánamid,
132. 3-[2(S),3-dihidroxi-propil]-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-1-[[2'-[[[[(hidroxi-etil)-amino]-karbonil] -amino]-metil] [1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-7-trifluor-metil-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-butánamid,
133. N-[5-[[2'-[(metoxi-karbonil)-amino][1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-il]-3-amino-3-metil-butánamid,
134. N-[5-[[2'-[(metil-amino-karbonil)-amino] [1,1'-bifenil] -4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-il]-3-amino-3-metil-butánamid,
135. N-[5-[[2'-[(morfolino-karbonil)-amino][1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-2,3,4,5 -tetrahidro-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-il]-3-amino-3-metil-butánamid,
136. N-[5-[[2'-[[(2-hidroxi-etil-amino)-karbonil] -amino] [1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-4-oxo-
-1,5-benzotiazepin-3(S)-il]-3-amino-3-metil-butánamid,
137. N-[5-[[2'-[(metil-amino-karbonil)-amino][1,1'-bife- nil] -4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-4-oxo-1,5-benzotiazepin-3 (S) -il] -3- [2 (R) -hidroxi-propil] -amino-3-inetil-butánamid,
138. N-[5-[[2'-[(morfolino-karbonil)-amino] [1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-4-oxo-1,5-benzotiazepin-3(S)-il]-3-[2(R)-hidroxi-propil]-amino-3-metil-butánamid,
139. N-[5-[[2'-[[(2-hidroxi-etil-amino)-karbonil]-amino]- [1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-4-oxo-1,5-benzotiazepin-3(S)-il]-3-[2(R)-hidroxi-propil]-amino-3-metil-butánamid,
140. N-[5-[[2'-[(metil-amino-karbonil)-amino][1,1'-bife- nil] -4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-4-oxo-1,5-benzotiazepin-3 (S)-il]-3-[2(S),3-dihidroxi-propil]-amino-3-metil-butánamid,
141. 2-amino-2-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-5-[[2'-[[[(me- til -amino) -karbonil]-amino]-metil] [1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S) -il]-propánamid,
142. 2-amino-2-metil-N- [2,3,4,5-tetrahidro-5-[[2'-[[[(metil-amino)-karbonil]-amino]-metil] [1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-8-fluor-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-il]-propánamid,
143. 2-amino-2-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-5-[[2'-[[[(metil-amino)-karbonil]-amino]-metil][1,1'-bifenil]-4-il]-metil-8-metoxi-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-il]-pro- • ·· ·· ···· ···· ······ · · * · · * · · · • · »· ·· · · *·· ·* ·« · · ««
- 40 pánamid,
144. 2-amino-2-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-5-[[2'-[[[(metil-amino)-karbonil] -amino]-metil] [1,1'-bifenil]-4-il]-metil-8-metil-tio-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-il]-propánamid,
145. 2-amino-2-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-5-[[2'-[[[(metil-amino)-karbonil] -amino]-metil] [1,1'-bifenil]-4-il]-metil-8-trifluor-metil-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-il]-propánamid,
146. 3-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-5-[[2'-[[[ (metil-amino)-karbonil] -amino]-metil] [1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-4-oxo-l, 5-benzotiazepin-3(S)-il]-butánamid,
147. 3-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-5-[[2'-[[[(metil-
-amino)-karbonil] -amino]-metil] [1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-8-fluor-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-il]-butánamid,
148. 3-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-5-[[2'-[[[(metil-amino)-karbonil] -amino]-metil] [1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-8-metoxi-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-il]-butánamid,
149. 3-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-5-[[2'-[[[(metil-amino)-karbonil] -amino]-metil] [1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-8-metil-tio-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S) -il]-butánamid,
150. 3-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-5-[[2'-[[[(metil-amino)-karbonil] -amino]-metil] [1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-8-trifluor-metil-4-oxo-1,5-benzotiazepin-3(S)- • ·· ·· ········ ······ · » • ·· ·· · · • · · · ·« ··
-il]-butánamid,
151. 3-[2(R)-hidroxi-propil]-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-5-[[2'-[[[(metil-amino)-karbonil]-amino]-metil][1,1'-bifenil]-4-il]-metil] -4-oxo-l,5-benzotiazepin-
-3(S)-il]-butánamid,
152. 3-[2(R)-hidroxi-propil]-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-5-[[2'-[[[(metil-amino)-karbonil)-amino]-metil][1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-8-fluor-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-il]-butánamid,
153. 3-[2(R)-hidroxi-propil]-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-5-[[2'-[[[(metil-amino)-karbonil]-amino]-metil] [1,1'-bifenil]-4-il]-metil]- 8-metoxi-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-il]-butánamid,
154. 3-[2(R)-hidroxi-propil]-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-5-[ [2'-[[[(metil-amino)-karbonil]-amino]-metil] [1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-8-metil-tio-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-il]-butánamid,
155. 3-[2(R)-hidroxi-propil]-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-5-[[2'-[[[(metil-amino)-karbonil]-amino]-metil] [1,1'-bifenil]-4-il] -metil]-8-trifluor-metil-4-oxo-1,5-benzotiazepin-3(S)-il]-butánamid,
156. 3-[2(S),3-dihidroxi-propil]-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-
-tetrahidro-5-[[2'-[[[(metil-amino)-karbonil]-amino]-metil][1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-il]-butánamid,
157. 3-[2(S),3-dihidroxi-propil]-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-5-[[2'-[[[(metil-amino)-karbonil]-amino]-
-metil] [1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-8-fluor-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-il]-butánamid,
158 . 3-[2(S),3-dihidroxi-propil]-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-5-[[2'-[[[ (metil-amino)-karbonil]-amino] -metil] [1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-8-metoxi-4-oxo-l, 5-benzotiazepin-3(S)-il]-butánamid,
159. 3-[2(S),3-dihidroxi-propil]-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-5-[[2'-[[ [ (metil-amino)-karbonil]-amino] -metil][1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-8-metil-tio-4-oxo-1,5 benzotiazepin-3(S)-il]-butánamid,
160. 3-[2(S),3-dihidroxi-propil]-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-5-[[2'-[[[(metil-amino)-karbonil]-amino] -metil] [1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-8-trifluor-metil-4-oxo-1,5-benzotiazepin-3(S)-il]-butánamid,
161. 2-amino-2-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-l-[[2'- [ [(amino-karbonil)-amino]-metil] [1,1'-bifenil]-4-il]-metil] -4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-il]-propánamid,
162. 2-amino-2-metil-N- [2,3,4,5-tetrahidro-l-[[2'-[[(amino-karbonil)-amino]-metil] [1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-8-fluor-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-il]-propánamid,
163. 2-amino-2-metil-N- [2,3,4,5-tetrahidro-l-[[2'-[[(amino-karbonil)-amino]-metil] [1,1'-bifenil]-4-il]-metil-
-8 -metoxi-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-il]-propánamid,
164. 2-amino-2-metil-N- [2,3,4,5-tetrahidro-l-[[2'-[ [ (amino-karbonil)-amino]-metil] [1,1'-bifenil]-4-il]-metil-
-8-metil-tio-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-il]-propánamid, • · ·· ···· ··«· • » · · · t ·· ·· « ·
165. 2-amino-2-metil-N- [2,3,4,5-tetrahidro-1-[[2'-[[(amino-
-karbonil)-amino]-metil] [1,1'-bifenil]-4-il]-metil-8-trifluor-metil-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-il] -propánamid,
166. 3-amino-3-metil-N- [2,3,4,5-tetrahidro-5- [ [2'-[[(amino-karbonil)-amino]-metil][1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-4-oxo-1,5-benzotiazepin-3(S)-il]-butánamid,
167. 3-amino-3-metil-N- [2,3,4,5-tetrahidro-5-[[2'-[[(amino-karbonil)-amino]-metil] [1,1'-bifenil]-4-il]-metil] -8-fluor-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-il]-butánamid,
168. 3-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-5-[[2'-[[(amino-karbonil)-amino]-metil] [1,1'-bifenil]-4-il]-metil] -8-metoxi-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-il]-butánamid,
169. 3-amino-3-metil-N- [2,3,4,5-tetrahidro-5 - [ [2'- [ [(amino-karbonil)-amino]-metil] [1,1'-bifenil]-4-il]-metil] - 8-metil-tio-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3 (S)-il]-butánamid,
170. 3-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-5-[[2'-[[ (amino-karbonil)-amino]-metil] [1,1'-bifenil]-4-il]-metil] -8-trifluor-metil-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-il] -butánamid,
171. 3-[2(R)-hidroxi-propil]-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-5-[[2'-[[(amino-karbonil)-amino]-metil][1,1'-bifenil] -4-il]-metil]-4-oxo-1,5-benzotiazepin-3(S)-il] -butánamid,
172. 3-[2(R)-hidroxi-propil]-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-5-[[2'-[[(amino-karbonil)-amino]-metil] [1,1'-bifenil] -4-il] -metil]-8-fluor-4-oxo-l,5-benzotiazepin• · · · ·· · · ···· • · · · · ·
-3(S)-il]-butánamid,
173. 3-[2(R)-hidroxi-propil] -amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-5-[ [2'- [ [ (amino-karbonil)-amino]-metil] [1,1'-bifenil]-4-il]-metil] -8-metoxi-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3 (S) - il] -butánamid,
174. 3-[2(R)-hidroxi-propil] -amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-5- [ [2'- [ [ (amino-karbonil)-amino]-metil] [1,1'-bifenil] -4-il]-metil]-8-metil-tio-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-il]-butánamid,
175. 3-[2(R)-hidroxi-propil] - amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-5- [ [2'- [ [ (amino-karbonil)-amino]-metil] [1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-8-trifluor-metil-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-il]-butánamid,
176. 3-[2(S),3-dihidroxi-propil]-amino-3-metil-N- [2,3,4,5-tetrahidro-5- [ [2'-[[(amino-karbonil)-amino]-metil][1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-il]-butánamid,
177. 3-[2(S),3-dihidroxi-propil]-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-5- [ [2'-[[(amino-karbonil)-amino]-metil][1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-8-fluor-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-il]-butánamid,
178. 3-[2(S),3-dihidroxi-propil]-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-
-tetrahidro-5- [ [2'-[[(amino-karbonil)-amino]-metil][1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-8-metoxi-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-il]-butánamid,
179. 3-[2(S),3-dihidroxi-propil]-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-
-tetrahidro-5- [ [2'-[[(amino-karbonil)-amino]-metil] ···· ···· • ·· ·· · · • · ·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ··
- 45 [1,1' -bifenil]-4-il]-metil]-8-metil-tio-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-il]-butánamid,
180. 3-[2(S) ,3-dihidroxi-propil]-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-5- [ [2 ' - [ [ (amino-karbonil) -amino] -metil] [1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-8-trifluor-metil-4-oxo-1,5-benzotiazepin-3(S)-il]-butánamid,
181. 2-amino-2-metil-N- [2,3,4,5-tetrahidro-5-[[2'- [ [ [ (etil-amino)-karbonil]-amino]-metil][1,1'-bifenil]-4-il]-metil] -4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-il]-propánamid,
182. 2-amino-2-metil-N- [2,3,4,5-tetrahidro-5-[[2'- [ [ [ (etil-amino)-karbonil]-amino]-metil][1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-8-fluor-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-il]-propánamid ,
183. 2-amino-2-metil-N- [2,3,4,5-tetrahidro-5-[[2'- [ [ [ (etil-amino)-karbonil]-amino]-metil][1,1'-bifenil]-4-il]-metil] -8-metoxi-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-il]-propánamid,
184. 2-amino-2-metil-N- [2,3,4,5-tetrahidro-5-[[2'- [ [ [ (etil-amino)-karbonil]-amino]-metil][1,1'-bifenil]-4-il]-metil] -8-metil-tio-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-il]-propánamid,
185. 2-amino-2-metil-N- [2,3,4,5-tetrahidro-5-[[2'- [ [ [ (etil-amino)-karbonil]-amino]-metil][1,1'-bifenil]-4-il]-metil] -8-trifluor-metil-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-il] -propánamid,
186. 3-amino-3-metil-N- [2,3,4,5-tetrahidro-5-[[2'-[[[(etil-amino)-karbonil]-amino]-metil][1,1'-bifenil]-4-il]-me• « til]-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-il]-butánamid,
187. 3-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-5-[[2'-[[[(etil-amino)-karbonil]-amino]-metil] [1,1'-bifenil] -4-il]-metil] -8-fluor-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-il]-butánamid,
188. 3-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-5-[ [2 ' - [ [ [ (etil-amino)-karbonil]-amino]-metil] [1,1'-bifenil]-4-il]-metil] -8-metoxi-4-oxo-1,5-benzotiazepin-3(S)-il]-butánamid,
189. 3-amino-3-metil-N- [2,3,4,5-tetrahidro-5-[[2'-[[[(etil-amino)-karbonil]-amino]-metil] [1,1'-bifenil]-4-il]-metil] -7-metil-tio-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-il]-butánamid,
190. 3-amino-3-metil-N- [2,3,4,5-tetrahidro-5-[[2'-[[[(etil-amino)-karbonil]-amino]-metil] [1,1'-bifenil]-4-il]-metil] -8-trifluor-metil-4-oxo-l, 5-benzotiazepin-3 (S)-il]-butánamid,
191. 3-[2(R)-hidroxi-propil]-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-5-[ [2'- [ [ [ (etil-amino)-karbonil]-amino]-metil][1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-4-oxo-l,5-benzotiazepin-
-3(S)-il]-butánamid,
192. 3-[2(R)-hidroxi-propil]-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-5-[[2'- [ [ [ (etil-amino)-karbonil)-amino]-metil][1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-8-fluor-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-il]-butánamid,
193. 3-[2(R)-hidroxi-propil]-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-5-[ [2'- [ [ [ (etil-amino)-karbonil]-amino]-metil] • · ·· ··*· ·«· · • · ♦ · · · ·· ·« · · [1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-8-metoxi-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-il]-butánamid,
194. 3-[2(R)-hidroxi-propil]-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-5-[[2'-[[[(etil-amino)-karbonil]-amino]-metil] [1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-8-metil-tio-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-il]-butánamid,
195. 3-[2(R)-hidroxi-propil]-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-5-[[2'- [ [ [ (etil-amino)-karbonil]-amino]-metil][1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-8-trifluor-metil-4-oxo-
-1,5-benzotiazepin-3(S)-il]-butánamid,
196. 3-[2(S),3-dihidroxi-propil]-amino-3-metil-N- [2,3,4,5-tetrahidro-5- [ [2'-[[[(etil-amino)-karbonil]-amino] -metil][1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-il]-butánamid,
197. 3-[2(S),3-dihidroxi-propil]-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-
-tetrahidro-5-[[2'-[[[(etil-amino)-karbonil]-amino]-metil] [1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-8-fluor-4-oxo-l, 5-benzotiazepin-3 (S)-il]-butánamid,
198. 3-[2(S),3-dihidroxi-propil]-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-5- [ [2'-[[[(etil-amino)-karbonil]-amino]-metil] [1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-8-metoxi-4-oxo-l, 5-benzotiazepin-3(S)-il]-butánamid,
199. 3-[2(S),3-dihidroxi-propil]-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-5- [ [2'-[[[(etil-amino)-karbonil]-amino]-metil][1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-8-metil-tio-4-oxo-1,5-benzotiazepin-3(S)-il]-butánamid,
200. 3-[2(S),3-dihidroxi-propil]-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-
-tetrahidro-5-[[2'-[[[(etil-amino)-karbonil]-amino] -metil][1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-8-trifluor-metil-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-il]-butánamid,
201. 2-amino-2-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-5-[[2'-[[[[(hidroxi-etil)-amino]-karbonil]-amino]-metil] [1,1'-bifenil] -4-il]-metil]-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-il] propánamid,
202. 2-amino-2-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-5-[ [2'-[[[[(hidroxi-etil)-amino]-karbonil]-amino]-metil] [1,1'-bifenil] -4-il]-metil]-8-fluor-4-oxo-l,5-benzotiazepin-
-3(S)-il]-propánamid,
203. 2-amino-2-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-5-[[21 -[[[[(hidroxi-etil)-amino]-karbonil]-amino]-metil][1,1'-bifenil] -4-il] -metil]-8-metoxi-4-oxo-l,5-benzotiazepin-
-3(S)-il]-propánamid,
204. 2-amino-2-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-5-[[2'-[[[[(hidroxi-etil)-amino]-karbonil]-amino]-metil][1,1'-bifenil] -4-il] -metil]-8-metil-tio-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-il]-propánamid,
205. 2-amino-2-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-5- [ [2'-[[[[(hidroxi-etil)-amino]-karbonil]-amino]-metil] [1,1'-bifenil] -4-il] -metil]-8-trifluor-metil-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-il]-propánamid,
206. 3-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-5-[[2'-[[[[(hidroxi-etil)-amino]-karbonil]-amino]-metil][1,1'-bifenil] -4-il] -metil]-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-il] -butánamid, ·· ·* ►··♦ ·«·« • · · · · · ·· ·· · ·
207. 3-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-5-[[2 ' -[[[[(hidroxi-etil)-amino]-karbonil]-amino]-metil][1,1'-bifenil] -4-il]-metil] -8-fluor-4-oxo-l,5-benzotiazepin-
-3(S)-il]-butánamid,
208. 3-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-5-[[2'-[[[[(hidroxi-etil)-amino] -karbonil] -amino]-metil] [1,1'-bifenil] -4-il]-metil]-8-metoxi-4-oxo-l.5-benzotiazepin-
-3(S)-il]-butánamid,
209. 3-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-5-[[2'-[[[[(hidroxi-etil)-amino] -karbonil]-amino]-metil] [1,1'-bifenil] -4-il]-metil] -8-metil-tio-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-il]-butánamid,
210. 3-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-5-[[2'-[[[[(hidroxi-etil)-amino]-karbonil]-amino]-metil][1,1'-bifenil] -4-il]-metil]-8-trifluor-metil-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-il] -butánamid,
211. 3- [2(R)-hidroxi-propil]-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-5-[[2 ' -[[[[(hidroxi-etil)-amino]-karbonil]-amino]-metil] [1,1'-bifenil]-4-il] -metil]-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-il]-butánamid,
212. 3- [2 (R)-hidroxi-propil]-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-5-[[2' -[[[[(hidroxi-etil)-amino]-karbonil)-amino]-metil] [1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-8-fluor-4-oxo-1,5-benzotiazepin-3(S)-il]-butánamid,
213. 3- [2(R)-hidroxi-propil]-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-5-[[2'-[[[[(hidroxi-etil)-amino]-karbonil]-amino]-metil] [1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-8-metoxi-4-oxo*··· ····
-1,5-benzaotiazepin-3(S)-il]-butánamid,
214. 3-[2(R)-hidroxi-propil]-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-5-[[2'-[[[ [ (hidroxi-etil)-amino]-karbonil]-amino]-metil] [1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-8-metil-tio-4-oxo-1,5-benzotiazepin-3(S)-il]-butánamid,
215. 3-[2(R)-hidroxi-propil]-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-5-[[2'-[[ [ [ (hidroxi-etil)-amino]-karbonil] -amino]-metil][1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-8-trifluor-metil-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-il]-butánamid,
216. 3-[2(S),3-dihidroxi-propil]-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-5- [ [2'-[[[[(hidroxi-etil)-amino]-karbonil] -amino]-metil] [1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-4-oxo-1,5-benzotiazepin-3(S)-il]-butánamid,
217. 3-[2(S), 3-dihidroxi-propil]-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-5-[[2'- [ [[[(hidroxi-etil)-amino]-karbonil] -amino]-metil] [1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-8-fluor-4-oxo-1,5-benzotiazepin-3(S)-il]-butánamid,
218. 3-[2(S) , 3-dihidroxi-propil]-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-5-[[2'-[[[[(hidroxi-etil)-amino]-karbonil] -amino]-metil] [1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-8-metoxi-4-oxo-1,5-benzotiazepin-3(S)-il]-butánamid,
219. 3-[2(S),3-dihidroxi-propil]-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-5- [ [21 -[[[[(hidroxi-etil)-amino]-karbonil] -amino]-metil] [1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-8-metil-tio-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3 (S)-il]-butánamid,
220. 3-[2(S),3-dihidroxi-propil]-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-5-[[2'-[[[[(hidroxi-etil)-amino]-karbo·*·· w«»« ·»«··>· · c • ·· ·♦ · ·
- 51 nil] -amino]-metil] [1,1'-bifenil]-4-il]-metil] -8-trifluor-metil-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-il]-butánamid,
221. 2-amino-2-metil-N- [2,3,4,5-tetrahidro-l-[[2'-[2-[[(metil-amino)-karbonil]-amino]-prop-2-il][1,1'-bifenil]-4il] -mettil] -2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-propánamid,
222. 2-amino-2-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-l-[[21 -[1-[[(metil-amino)-karbonil]-amino]-etil][1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-propánamid,
223. 2-amino-2-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-l-[[2'-[[(metoxi-karbonil)-amino]-metil] [1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-propánamid,
224. 3-amino-3-metil-N- [2,3,4,5-tetrahidro-l-[[2'-[[(metoxi-karbonil)-amino]-metil] [1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-butánamid,
225. 3-[2(R)-hidroxi-propil]-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-1-[[2'-[[(metoxi-karbonil)-amino]-metil][1,1'-bifenil] -4-il]-metil]-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-butánamid,
226. 3-[2(S),3-dihidroxi-propil]-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-1- [ [2'- [ [(metoxi-karbonil)-amino]-metil][1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-butánamid,
227. 2-amino-2-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-5-[[2'-[[(metoxi-karbonil)-amino]-metil] [1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-4-oxo-1,5-benzotiazepin-3(S)-il]-propánamid,
228. 3-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-5-[[2'-[[(metoxi-
-karbonil)-amino]-metil][1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-4-oxo-1,5-benzotiazepin-3(S)-il]-butánamid,
229. 3-[2(R)-hidroxi-propil]-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-5-[[2'-[[(metoxi-karbonil)-amino]-metil] [1,1'-bifenil] -4-il]-metil]-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-il]-butánamid,
230. 3-[2(S),3-dihidroxi-propil]-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-
-tetrahidro-5-[[2'-[[(metoxi-karbonil)-amino]-metil][1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-il]-butánamid,
231. 2-amino-2-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-l-[[2'-[[[(metil-amino)-karbonil)-oxi]-metil] [1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-propánamid,
232. 3-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-l-[[2'-[[[(metil-amino)-karbonil)-oxi]-metil] [1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-butánamid,
233. 3-[2(R)-hidroxi-propil]-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-1-[[2'-[[[(metil-amino)-karbonil)-oxi]-metil] [1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-butánamid,
234. 3-[2(S),3-dihidroxi-propil]-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-1-[[2'-[[[(metil-amino)-karbonil]-oxi]-metil][1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-butánamid,
235. 2-amino-2-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-5-[[2'-[[[ (metil-amino) -karbonil)-oxi]-metil][1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-il]-propánamid, ··% *··: ·*·:
• ·· · » • · · · · * 4 » ••· *· ·· ·« 4·
236. 3-amino-3-metil-Ν-[2,3,4,5-tetrahidro-5-[[2'-[[[(metil-amino) -karbonil)-oxi]-metil][1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-il]-butánamid,
237. 3-[2(R)-hidroxi-propil]-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-5- [ [2'-[[[(metil-amino)-karbonil)-oxi]-metil] [1,1'-bifenil]-4-il] -metil]-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-il]-butánamid,
238. 3-[2(S),3-dihidroxi-propil]-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-5-[[2'-[[[(metil-amino)-karbonil]-oxi]-metil] [1,1' -bifenil]-4-il]-metil]-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-il ]-butánamid.
Az alkalmazott nomenklatúrát közelebbről az alábbi példákon mutatjuk be:
1. képletú vegyület:
N-[1-[[2'-[(metil-amino-karbonil) -amino] [1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-il] -3-amino-3-metil-butánamid
2. képletú vegyület:
N-[1-[[2'-[(metil-amino-karbonil)-oxi][1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-7-metil-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-il]-2-amino-2-metil-propánamid
3. képletú vegyület:
N-[1-[[2'-[(metil-amino-karbonil)-amino][1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-il] -3-[2(R)-hidroxi-propil]-amino-3-metil-butánamid
4. képletú vegyület:
3-[2(S),3-dihidroxi-propil]-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tét• · • · · · · · · ·
- 54 rahidro-5-[ [2 ' - [2- [ [4-morfolino-karbonil] -amino]-etil][1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-7-metil-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-il]-butánamid.
Az (I) általános képletű vegyületek legalább egy aszimmetriacentrummal rendelkeznek, amit az (I) általános képletben csillaggal jelölünk. A molekulában a különböző szubsztituensek természetétől függően további aszimmetriacentrumok is előfordulhatnak. Minden ilyen aszimmetriacentrum két optikai izomert eredményez, és ezek az optikai izomerek, közelebbről az elválasztott, tiszta vagy részben tiszta optikai izomerek, valamint ezek racém elegyei az oltalmi körhöz tartoznak. Az (I) általános képletben csillaggal jelölt aszimmetriacentrum vonatkozásában azt találtuk, hogy azok a vegyületek, amelyeknél a 3-amino szubsztituens a molekula síkja felett helyezkedik el, vagyis az (la) általános képletű vegyületek, hatékonyabbak, és ennek megfelelően előnyösebbek, mint azok a vegyületek, amelyeknél a 3-amino-szubsztituens a molekula síkja alatt található. A (X)n szubsztituens esetében, ha n értéke 0, akkor az aszimmetriacentrum R izomernek minősül. Ha n értéke 1, akkor a centrum az R/S szabály szerint R vagy S izomernek minősül X jelentésétől függően.
Az (I) általános képletű vegyületeket általában farmakológiailag alkalmazható savaddiciós só formájában izoláljuk. Az ilyen sók származhatnak szervetlen vagy szerves savaktól. A szervetlen savakra példaként emlíhető a hidrogén-klorid, salétromsav, kénsav, foszforsav, míg a ί
szerves savakra példaként említhető a hangyáBfcv, ecetsav, trifluor-ecetsav, propionsav, rftaleinsav, szuRöinsav és malonsav. Emellett, a savas funkciós csoportot, így karboxilcsoportot tartalmazó vegyületek izolálhatok szervetlen só í: formájában, ahol az ellenion lehet nátrium, kálium, lítium, kalcium vagy magnézium ion, valamint valamely szerves bázistól származó ion.
A találmány értelmében az (I) általános képletű vegyületeket amino-laktám intermedierekből, így (II) általános képletű vegyületekből állítjuk elő. A (II) általános képletű intermedierek különböző eljárásokkal állíthatók elő.
A (3) képletű benzofuzionált laktám-származékok, ahol a laktám héttagú gyűrűt képez, előnyösen előállíthatok a (2) képletű szubsztituált tetralon-származékokból. A szubsztituált tetralon-származékok a kereskedelmi forgalomban beszerezhetők vagy megfelelően szubsztituált (1) képletű 4-fenil-vajsav-származékokból előállíthatok. Az (1) képletű vegyület ciklizálását a szokásos módon végezzük, például polifoszforsav segítségével megemelt hőmérsékleten. A reakciót az 1. reakcióvázlat mutatja.
A (2) képletű szubsztituált tetralon-származékok (3) képletű benzolaktám-származékká történő átalakítását a szokásos módon végezzük. Eljárhatunk például úgy, hogy a (3) képletű szubsztituált benzolaktám-származékok hidrogén-aziddal (Schmidt vagy Curtius reakció) alakítjuk ki.
A nyolctagú gyűrűt tartalmazó benzofuzionált laktám-származékok ((6) képlet) előállíthatok D.H. Jones és munka···· ····
- 56 társai: J. Chem. Soc. C. 2176-2181 (1969) szerint egy sor analóg transzformációval, amelynek során (4) képletű szubsztituált 5-fenil-pentánsav-származékból indulunk ki (2. reakcióvázlat).
Mint a 3. reakcióvázlatból látható, analóg reakciósort használunk a kilenctagú gyűrűt tartalmazó benzofuzionált laktám-származékok előállításához. Ennek során (8) képletü benzociklo-oktanon-származék köztiterméket állítunk elő (7) képletü szubsztituált 6-fenil-hexánsav savval katalizált ciklizálásávala fent leírt körülmények között. A kívánt (9) képletü kilenctagú laktám-származék előállítható közvetlenül hidrogén-azid alkalmazásával (Schmidt reakció) az R. Huisgen és munkatársai: Ann. 586. 30-51 (1954) helyen leírt körülmények között, vagy az intermedier oxim-származék Beckmann átrendezésével W.M. Schubert és munkatársai: J. Amer. Chem. Soc. 76, 5462-5465 (1954) szerint.
Mint a 4. reakcióvázlatból látható, a hattagú gyűrűt tartalmazó analóg 3-amino-benzolaktám-származékok ((14) képlet) előállíthatok a megfelelően szubsztituált (10) képletü 2-nitro-benzil-klorid- vagy -bromid-származékból A.L. Davis és munkatársai: Arch. Biochem. Biophys. 102, 48-51 (1963 szerint.
Az öttagú gyűrűt tartalmazó analóg benzofuzionált amino-laktám-származékok analóg reakciósorral állíthatók elő a megfelelően szubsztituált (15) képletü etil-o-nitro-mandulasav-származékból A.L. Davis és munkatársai: J. Med. Chem.
16. 1043-1045 (1973) szerint az 5. reakcióvázlatban ábrázolt • · módon.
A szubsztituált benzofuzionált laktám-származékoknak a kívánt 3-amino-származékká történő átalakítása egy sor ismert eljárással megvalósítható. Példaként említhető Watthey és munkatársai: J. Med. Chem. 28, 1511-1516 (1985) helyen és az itt idézett irodalmakban ismertetett módszerek. Általában először egy megfelelő 3-halogén-származékot, így klór-, bróm- vagy jód-származékot állítunk elő, majd a halogénatomot nukleofil reagenssel, előnyösen aziddal nitrogénatomra cseréljük. A (20) képletű 3-jód-benzolaktám-származék előállítható például úgy, hogy a megfelelő benzolaktám- származékot két ekvivalens jód-trimetil-szilánnal és jóddal reagáltatjuk alacsony hőmérsékleten. A reakciót a (3) képletű héttagú gyűrűt tartalmazó laktám-származékra a 6. reakcióvázlatban mutatjuk be.
A jód-benzolaktám-származékot kétlépéses eljárással alakíthatjuk a kívánt (II) képletű amino-laktám-származékká (6. reakcióvázlat). Általában úgy járunk el, hogy a (20) képletű jód-benzolaktám-származékot nátrium-aziddal reagáltatjuk N,N-dimetil-formamidban 50-100 °C közötti hőmérsékleten, amelynek során (21) képletű 3-azido-származék keletkezik. Alternatív módon eljárhatunk úgy is, hogy tetrametilguanidinium-azidot alkalmazunk oldószerként metilén-kloridban. Fémkatalizátoron, így szénre felvitt platina katalizátoron végzett hidrogénezéssel vagy trifenil-foszfinos kezeléssel nedves toluolban (22) képletű amin-származékot kapunk. A 6. reakcióvázlatban ábrázolt módon előállíthatok a • · ···
- 58 nyolc- és hattagú gyűrűt tartalmazó analóg benzolaktám-származékok is.
Királis amino-benzolaktám-származék előállításához a racemátot a szokásos módszerekkel reszolváljuk. A reszolválás megvalósítható például úgy, hogy a racém amin-származékból optikailag aktív savakkal, így D- és L-borkősawal diasztereomer sókat képzünk. Az abszolút sztereokémia különböző módszerekkel meghatározható, példaként említhető a megfelelő kristályos származék röntgensugár analízise.
A 7. reakcióvázlat a (27) képletű királis intermedier előállítását mutatja. Ennek során 1-tetralont (23) képletű oximon keresztül Beckman átrendezéssel héttagú (24) képletű benzolaktám-származékká alakítunk. Ezt jóddal és hexametil-diszilazánnal kezelve (25) képletű 3-jód-származékot kapunk, amit ammóniával és D-borkősawal átkristályosítás után (26) képletű diasztereomer D-borkősav sóvá alakítunk. A (27) képletű szabad amint a D-borkősav sóból kálium-karbonáttal végzett semlegesítéssel és extrakciós izolálással szabadítjuk fel.
Az X helyén kénator.ot tartalmazó (II) képletű intermedierek a szakirodalomból ismert módon előállíthatok. A nyolctagú gyűrűt tartalmazó analóg példáján a reakciót a
8. reakcióvázlat mutatja be, ahol (35) képletű vegyületet állítunk elő (29) képletű védett cisztein-származékból Slade és munkatársai: J. Med. Chem. 28., 1517-1521 (1985) szerint.
A 8. reakcióvázlatban CBz jelentése benzil-oxi-karbonil-csoport.
···· ····
- 59 A (36) és (37) képletü szulfoxid és szulfon intermedierek előállíthatok a (32) képletü vegyület különböző oxidálószerekkel, így nátrium-perjódáddal vagy metaklór-perbenzoesawal végzett oxidálásával. Az X helyén kénatomot hordozó és nyolctagú gyűrűt tartalmazó analóg (II) általános képletü intermedierek homocisztein-származékból kiindulva analóg módon előállíthatok.
Az X helyén oxigénatomot hordozó (II) általános képletü vegyületek a szakirodalomban ismertetett eljárásokkal előállíthatok. Példaként említhető a 9. reakcióvázlat szerinti eljárás, amelynek során héttagú gyűrűt tartalmazó (39) képletü analógot állítunk elő (38) képletü szubsztituált 3- (2-nitro-fenoxi) -propánsav-származékból J. Ott: Arch. Pharm. (Weinheim, Németország) 323 (9) , 601-603 (1990) szerint.
Az X helyén oxigénatomot hordozó és hattagú gyűrűt tartalmazó (41) képletü analóg vegyületek előállíthatok egy (40) képletü szubsztituált 2-amino-fenol-származék és klór-acetil-klorid reakciójával Huang és Chan: Synthesis 10, 851 (1984) és az ott idézett irodalmak szerint. A (39) vagy (41) képletü vegyület 3-helyzetébe ezután aminocsoportot viszünk be a 6. reakcióvázlatban ábrázolt módon.
Az X helyén karbonilcsoportot hordozó és héttagú gyűrűt tartalmazó analóg (II) általános képletü vegyületek előállíthatok triptofán-származékokból az Australian J. Chem. 33, 633-640 (1980) szerint. Az X helyén -CH=CH- képletü csoportot hordozó és héttagú gyűrűt tartalmazó analóg (II) általános képletű vegyületek előállíthatok a fent említett, és X helyén karbonilcsoportot hordozó analógokból. A (42) képletű vegyületet kémiai redukálószerrel, így nátrium-bór-hidriddel reagáltatva poláros oldószerben, így metanolban vagy etanolban (43) képletű szekunder-alkohol-származékot (X jelentése -CH(OH)- képletű csoport) kapunk. A reakciót a
10.2 reakcióvázlat mutatja.
A (43) képletű vegyületek a szokásos módon dehidratálhatók. A 10.3 reakcióvázlat szerint a (43) képletű vegyületet inért oldószerben, így benzolben erős savval, így p-toluol-szulfonsawal telítetlen (44) képletű analóggá alakítjuk.
A (II) általános képletű vegyületek aminocsoportján szubsztituált új (III) általános képletű vegyületekké alakíthatók (11. reakcióvázlat). A (II) általános képletű vegyületek reduktív alkilezését a szokásos módon aldehiddel végezzük, például katalitikus hidrogénezéssel hidrogén és platina, palládium vagy nikkel katalizátor jelenlétében, vagy kémiai redukálószerekkel, így nátrium-ciano-bórhidriddel inért oldószerben, így metanolban vagy etanolban.
Az aminosav oldalláncnak a (III) általános képletű köztitermékhez történő hozzákapcsolását a 12. reakcióvázlat mutatja. A kapocsolás előnyösen megvalósítható megfelelően védett aminosav-származékkal, például (IV) általános képletű vegyülettel, amelynek során kapcsolószerként alkalmazható például benzotriazol-l-il-oxi-trisz(dimetil-amino) foszfónium-hexafluor-foszfát (BOP) vagy benzotriazol-l-il-oxi···· ····
- 61 -tripirrolidino-foszfónium-hexafluor-foszfát (PyBOP) inért oldószerben, így metilén-kloridban. A nemkívánatos melléktermékek elválasztását és az intermedierek tisztítását kromatográfiásan végezzük szilikagélen, például flash-kromatográfiásan (W.C. Still, M. Kahn és A. Mitra: J. Org. Chem. 43, 2923 (1978)) vagy közepes nyomású folyadékkromatográfiásán .
A 12. reakcióvázlatban G jelentése terc-butoxi-karbonil-csoport (BOC) vagy benzil-oxi-karbonil-csoport (CBz) . Az ilyen csoportot tartalmazó (IV) általános képletű védett aminosav-származékok a kereskedelmi forgalomban általában beszerezhetők. Az oltalláncként előnyösen alkalmazható (49) képletű vegyület előnyös előállítását a 13. reakcióvázlat mutatja. Ennek értelmében a (45) képletű N-klór-szulfonil-izocianátot dietil-éterben izobutilénnal reagáltatjuk. A kapott (46) képletű azetidinon-származékról a klór-szulfonil-csoportot vizes nátrium-szulfittál eltávolítjuk, majd di-terc-butil-dikarbonáttal képezzük a BOC védett (48) képletű intermediert. Ezt lúgos hidrolízissel jó kitermeléssel a (49) képletű védett aminosav-származékká alakíthatjuk.
A (VII) általános képletű intermedierek előállítását a
14. reakcióvázlat szemlélteti. Ennek értelmében a megfelelő (V) általános képletű laktám-származékot (VI) általános képletű alkilezőszerrel reagáltatjuk, a képletekben Y jelentése lehasadó csoport, így klór-, bróm- vagy jódatom, O-metán-szulfonil-csoport vagy O-p-toluol-szulfonil-csoport,
G jelentése terc-butoxi-karbonil-csoport vagy benzil-oxi-karbonil-csoport.
Az (V) általános képletű vegyület alkilezését előnyösen vízmentes dimetil-formamidban (DMF) végezzük bázis, így nátrium-hidrid vagy kálium-terc-butoxid jelenlétében 0,5-24 órán keresztül 20-100 °C közötti hőmérsékleten. Az alkilezés során a (VI) általános képletű alkilezőszer egyes szubsztituenseit adott esetben védőcsoporttal kell védeni. Védőcsoportként előnyösen alkalmazhatók a Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene, John Wiley and Sons, New York (1981) kézikönyvben felsorolt csoportok.
A (VI) általános képletű alkilezőszerek a kereskedelmi forgalomban beszerezhetők vagy irodalomból ismert eljárásokkal előállíthatok.
Az R3a vagy R3b helyén a fenilgyürühöz nitrogénatomon keresztül kapcsolódó karbamát-, szemikarbazid- vagy karbamid-származékot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállíthatok az (50) általános képletű, és R3a vagy R3b helyén nitrocsoportot tartalmazó kiindulási vegyületekből, amelyek a 15. reakcióvázlat szerint (VI) általános képletű vegyülettel végzett alkilezéssel nyerhetők.
Alkilezőszerként előnyösen alkalmazhatók az (54) képletű vegyületek, amelyek előállítását a 16. reakcióvázlat mutatja. Ennek értelmében az (51) képletű 4-tolil-bórsavat (52) képletű 2-bróm-nitrobenzollal reagáltatjuk átmeneti fémkatalizátor, így tetrakisz(trifenil-foszfin)palládium jelenlétében vizes nátrium-hidroxidból, vízből, 2-propanolból és • · • «
- 63 benzolból álló oldószerelegyben megemelt hőmérsékleten több órán keresztül, amikoris jó kitermeléssel (53) képletű vegyületet kapunk. A nem-kívánatos melléktermékeket előnyösen szilikagélen a szokásos szerves oldószerekkel, így hexánnal, etil-acetáttal és metilén-kloriddal eluálva kromatográfiásan elválasztjuk. Az (53) képletű vegyületet (54) képletű bromid-származékká alakítjuk N-bróm-szukcinimid segítségével széntetrakloridban gyökös iniciátor, így benzoil-peroxid vagy 2,2'-azo-bisz(izobutironitril) (AIBN) jelenlétében forralva .
Mint a 17. reakcióvázlaton látható, az (50) képletű vegyületek nitrocsoportjat hidrogénezéssel fémkatalizátor, így szénre felvitt palládium jelenlétében protikus oldószerben, így metanolban vagy etanolban redukáljuk. Szakember számára nyilvánvaló, hogy az olyan származékoknál, ahol a meglévő funkciós csoportok nem teszik lehetővé a katalitikus hidrogénezés megvalósítását, a redukció alternatív módon is megvalósítható, például ón-kloriddal savas közegben. Megjegyezzük továbbá, hogy az (50) képletű intermedieren olyan G védőcsoportot alkalmazunk, amely kompatibilis a redukcióhoz megválasztott kísérleti körülményekkel. így például, a G helyén terc-butoxi-karbonil-csoportot (BOC) tartalmazó (50) képletű intermedierek a katalitikus redukció körülmények között stabilak. Az (55) képletű intermedierek aldehiddel a fent említett eljárásokkal végzett reduktív alkilezéssel új (56) képletű intermedierré alakíthatók.
Az (56) képletű vegyületek megfelelő klór-formiát reá-
- 64 genssel piridinben vagy metilén-kloridban trietil-aminnal (57) képletű karbamát-származékká alakíthatók a 18. reakcióvázlat szerint.
Az (56) képletű amin intermedierek különböző eljárásokkal a megfelelő karbamid-származékká alakíthatók. Terminálisán diszubsztituált vegyületet kapunk, ha az (56) képletű vegyületet közvetlenül (58) képletű diszubsztituált karbamoil -kloriddal reagáltatjuk inért oldószerben, így metilén-kloridban trietilamin vagy 4-dimetil-amino-piridin jelenlétében. Emellett, (61) képletű monoszubsztituált vegyületet kapunk, ahol R413 vagy RÍ2b jelentése hidrogénatom, ha az (56) képletű vegyületet (60) képletű izocianáttal reagáltatjuk. A reakciókat a 19. reakcióvázlat mutatja. Terminálisán szubsztituálatlan karbamid-származék, a (61) képlet R12b jelentése hidrogénatom, állítható elő, ha az (56) képletű amin-származékot trimetil-szilil-izocianátttal, a (60) képletben RÍ2^ jelentése trimetil-szilil-csoport, reagáltatjuk.
Eljárhatunk úgy is, hogy az (55) képletű amin-származékot foszgénnel vagy ekvivalens reagenssel, így bisz(triklór-metil)-karbonát-trifoszgénnel a 20. reakcióvázlatban bemutatott módon (62) képletű izocianát-származékká alakítjuk. A (62) képletű izocianát-származék primer- vagy szekunderaminnal inért oldószerben, így metilén-kloridban a megfelelő (59) képletű karbamid-származékká alakítható. Emellett, a (62) képletű izocianát-származék szubsztituált hidrazinnal vagy hidroxi- vagy alkoxi-aminnal (63) képletű szemikarbazid-származékká vagy (64) képletű hidroxi- vagy alkoxi-kar-
bamid-származékká alakítható.
Az R3a vagy R3b helyén a fenilcsoporthoz oxigénatomon keresztül kapcsolódó karbazát-származékot vagy karbamát-származékot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállíthatók a (65) képletű acetofenon-származékokból a 21. reakcióvázlat szerint. Ennek során a (65) képletű acetofenon- származékot peroxi-karbonsav, így m-klór-perbenzoesav alkalmazásával oxidatív módon átrendezzük (Baeyer-Villager reakció), amelynek során (66) képletű észter-származék keletkezik, amit erős bázis, így nátrium-hidroxid vagy litium-hidroxid jelenlétében (67) képletű fenol-származékká hidrolizálunk. A (67) képletű fenol-származékot izocianáttal közvetlenül (68) képletű karbamát-származékká alakíthatjuk. Emellett, a (67) képletű fenol-származékot N,Ν'-karbonil-diimidazollal dimetil-formamidban aktiválhatjuk, és így szubsztituált hidrazin-származékkal (69) képletű karbazát-származékká alakíthatjuk.
Az R3a vagy R3b helyén R4bR12bNC0N(R12a)ch2-, R4bR12bNCSN(R12a)(CH2)-, R4bR12cNN(R12b)cSN(R12a)(CH2)-, R4bR12CNN(R12b)C0N(R12a)(CH2)-, R13OCON(R12a)(CH2)képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállíthatok a (70) képletű terc-butil-észter-származékból a 22. reakcióvázlatban bemutatott módon. Ennek során a terc-butil-észter-csoportot trifluor-ecetsavval el• · .· · · ♦ · · · · *·· ♦· ··
- 66 távolítva (71) képletű karbonsav-származékot kapunk. Szakember számára nyilvánvaló, hogy a (70) képletű vegyületben olyan G védőcsoportot kell alkalmazni, amely az észter hasításhoz alkalmazott erősen savas körülményekkel kompatibilis. Ennek megfelelően G előnyös jelentése benzil-oxi-karbonil-csoport. A (71) képletű karbonsav-származékot egy ötlépéses reakciósorral (72) képletű benzil-amin-származékká alakítjuk:
1. izobutil-klór-formiáttal vegyes anhidridet képzűnk;
2. nátrium-bórhidriddel benzil-alkohol-származékká redukáljuk;
3. metán-szulfonil-kloriddal mezilát-származékot képzünk ;
4. nátrium-aziddal azid-származékká alakítjuk, és végül
5. az azid-származékot ón(II)-kloriddal redukáljuk.
A (72) képletű benzil-amin-származék ezután (73) képletű vegyületté alakítható a fent említett reduktív aminálással.
A (73) képletű amin-származékot a 23. reakcióvázlat szerint a megfelelő reagensekkel (74) és (75) képletű karbamid-származékká vagy (76) képletű karbamát-származékká alakítjuk. Az R12b helyén hidrogénatomot tartalmazó terminálisán szubsztituálatlan (74) képletű karbamid-származék a (73) képletű amin-származékból trimetil-szilil-izocianáttal (a (60) képletben R12b jelentése trimetil-szilil-csoport) is előállítható.
A (77) képletű hidrazid-származékot a 24. reakcióvázlat szerint (73) képletű amin-származékból állítjuk elő egy két67 lépéses eljárással, amelynek során az amin-származékot először N,N'-karbonil-diimidazollal aktiváljuk, majd a megfelelően szubsztituált R4bR12cNN(R12b)H képletű hidrazin-származékkal reagáltatjuk.
A védett (82) képletű benzilamin-származék előnyös előállítását mutatja a 25. reakcióvázlat. Ennek értelmében a (78) képletű 4-bróm-benzil-terc-butil-difenil-szilil-étert n-butil-litiummal, majd triizopropil-boráttal reagáltatva (79) képletű aril-bórsav-származékká alakítjuk. Ezt (80) képletű 2-bróm-N-(terc-butoxi-karbonil)-benzil-aminnal reagáltatva tetrakisz(trifenil-foszfin)palládium és nátrium-hidroxid jelenlétében vegyes oldószerelegyben megemelt hőmérsékleten jó kitermeléssel (81) képletű vegyületté kapcsoljuk. A (81) képletű vegyületet tetrabutil-ammónium-fluoriddal, majd metán-szulfonil-kloriddal reagáltatva deszililezzük, és (81) képletű O-metán-szulfonát-származékká alakítjuk. A (82) képletű vegyületet a 14. reakcióvázlatban ismertetett módon (V) képletű vegyülettel reagáltatjuk.
Az R4 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű végterméket a (VII) általános képletű köztitermékből a védőcsoportok egyszerre vagy egymás után történő eltávolításával kapjuk a 26. reakcióvázlat szerint.
A benzil-oxi-karbonil-csoport (CBz) például egy sor ismert eljárással eltávolítható. Alkalmazható a katalitikus hidrogénezés platina vagy palládium-karalizátor jelenlétében protikus oldószerben, így metanolban. Ha más, potenciálisan reakcióképes funkciócsoport jelenléte miatt a katalitikus
- 68 hidrogénezés nem alkalmazható, akkor a benzil-oxi-karbonil-csoport eltávolítható hidrogén-bromid ecetsavban felvett oldatával is. A terc-butoxi-karbonil-csoport (BOC) eltávolítható erős savval, így sósavval vagy trifluor-ecetsavval oldószerben, így metilén-kloridban vagy metanolban. A többi védőcsoport eltávolításához szükséges körülmények megismerhetők a Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene, John Wiley and Sons, New York (1981) cimü kézikönyvből.
Az R4 és R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletü vegyületek a 27. reakcióvázlat szerint a fent ismertetett módon aldehiddel reduktív módon alkilezhetők vagy különböző epoxidokkal alkilezhetők. A kapott termékek hidroklorid vagy trifluor-acetát só formájában reverz fázisú nagynyomású folyadékkromatográfiásán (HPLC) vagy átkristályosítással tisztíthatok.
Megjegyezzük, hogy a fent ismertetett reakciók sorrendje nem lényeges, és szakember számára tetszőleges módon változtatható a reakció gyorsítása vagy nem-kívánt mellékreakciók elkerülése érdekében.
Az (I) általános képletü növekedési hormon felszabadító vegyületek in vitro körülmények között előnyösen alkalmazhatók annak vizsgálatára, hogy mily módon szabályozható a növekedési hormon kiválasztódása a hipofízisből. Felhasználhatók továbbá a növekedési hormon kiválasztását befolyásoló egyéb faktorok vizsgálatára, amelyekre példaként említhető az életkor, nem, táplálkozási sajátosságok, glükóz, aminosav, zsírsav, valamint a böjti vagy nem-böjti állapot. E·♦ ···· ····
- 69 mellett, a fenti vegyületek felhasználhatók annak vizsgálatára, hogy a többi hormon hogyan módosítja a növekedési hormon felszabadulási aktivitását. így például, már megállapították, hogy a szomatosztatin gátolja a növekedési hormon felszabadulását. A többi fontos, és a növekedési hormon felszabadulására gyakorolt hatásuk vonatkozásában vizsgálandó hormonokra példaként említhetők az ivarmirigy hormonok, így tesztoszteron, ösztradiol és progeszteron, a mellékvese hormonok, így kortizol és más kortikoidok, epinefrin és norepinefrin, a hasnyálmirigy és a gasztrointesztinális traktus hormonjai, így inzulin, glükagon, gasztrin és szekrétin, a vazoaktív intesztinális peptidek, így bombezin, és a pajzsmirigy hormonok, így tiroxin és trijód-tironin. Az (I) általános képletű vegyületek felhasználhatók továbbá egyes hipofízis hormonok, így növekedési hormon és endorfin-peptidek esetletleges negatív vagy pozitív visszacsatolásának vizsgálatára, amellyel módosítják a növekedési hormon felszabadulását. A fenti vegyületek különösen előnyösen alkalmazhatók a növekedési hormon felszabadulását befolyásoló szubcelluláris mechanizmusok tanulmányozásához .
Az (I) általános képletú vegyületek emellett embereknek és állatoknak adagolhatok a növekedési hormon felszabadulásának in vivő kiváltása érdekében. A vegyületek adagolhatok például háziállatoknak, így sertéseknek, szarvasmarháknak és juhoknak a testi növekedés gyorsítása és fokozása, valamint a tejtermelés fokozása érdekében. Emellett, ezek a vegyüle-
tek embereknél in vivő alkalmazhatók a hipofízis növekedési hormontermelő képességét vizsgáló diagnosztikai szerként. Ezen belül az (I) általános képletű vegyületek in vivő gyerekeknek is adagolhatok. Az adagolás előtt és után vett szérum-mintákban vizsgálhatjuk a növekedési hormon mennyiségét. A kapott eredmények összehasonlításából meghatározhatjuk, hogy a beteg hipofízise mennyire képes a növekedési hormon termelésére.
Ennek megfelelően a találmány kiterjed az olyan gyógyszerkészítményekre, amelyek hatóanyagként legalább egy (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak gyógyszerészeti hordozóanyag vagy higítóanyag mellett. A gyógyszerkészítmény az (I) általános képletű vegyületeken kívül adott esetben tartalmazhat növekedést elősegítő szert vagy más hatóanyagot, például antibiotikumot.
Növekedést elősegítő szerként alkalmazható például TRH, dietil-sztilbeszterol, teofillin, enkefalin, prosztaglandin E származékok, az US 3 239 345 számú iratban ismertetett vegyületek, például zeranol, az US 4 036 979 számú iratban ismertetett vegyületek, például szulbenox, valamint az US 4 411 890 számú iratban ismertetett peptid-származékok.
Az (I) általános képletű vegyületek kombinálhatok továbbá a növekedési hormon kiválasztását befolyásoló más hatóanyagokkal is, amelyekre példaként említhető a GHRP-6, GHRP-1 és GHRP-2, (US 4 411 890, WO 89/07110 és WO 89/07111 számú iratok), valamint a B-HT 920, növekedési hormon felszabadító faktorok és analógjai, valamint a növekedési • ·
- 71 hormon és analógjai. Az (I) általános képletü vegyületek kombinálhatok továbbá c^-adrenerg agonistákkal vagy S3-adrenerg agonistákkal az elhízás kezelésére, vagy mellékpajzsmirigy hormonnal vagy biszfoszfonáttal, így ΜΚ-217-tel (alendronát) a csontritkulás kezelésében. Az (I) általános képletü benzofuzionált laktám-származékok IGF-l-gyel kombinálva felhasználhatók továbbá a nitrogén veszteség katabolikus hatásának csökkentésére (Kupfer és munkatársai: J. Clin. Invest. 91. 391 (1993)).
Szakember számára közismert, hogy a növekedési hormon különböző ismert és potenciális hatásokkal rendelkezik. Ennek megfelelően, az (I) általános képletü vegyületek az endogén növekedési hormon felszabadulásának stimulálásával ugynugy felhasználhatók, mint maga a növekedési hormon. Az ilyen felhasználási területekre példaként emlíhető a növekedési hormon felszabadulásának stimulálása idősebb betegeknél, a glükokortikoidok katabolikus mellékhatásának gátlása, a csontritkulás kezelése, az immunrendszer stimulálása, az elmaradottság kezelése, a sebgyógyulás gyorsítása, csonttörés gyógyulásának gyorsítása, a lassú növekedés és ebből származó vesebetegségek és veseelégtelenség kezelése, a fiziológiai kis termet kezelése, például növekedési hormonhiányos gyerekeknél, vagy krónikus betegséggel összefüggő kis termet esetén, elhízás és ezzel összefüggő csökkent növekedés kezelése, Prader-Willi szindrómával és Turner szindrómával összefüggő csökkent növekedés kezelése, égési sérülések gyógyulásának gyorsítása, méhen belüli késleltetett
···· ··· növekedés, csontfejlődési rendellenesség, hiperkortizolizmus, és Cushing szindróma kezelése, változó növekedési hormon felszabadulás kiváltása, a növekedési hormon helyettesítése stresszes betegeknél, excentrikus oszteokondrodisztrófia, Noonan szindróma, schizofrénia, depresszió, Alzheimer kór, késleltetett sebgyógyulás és pszichoszociális hiányérzés kezelése, légzési nehézségek és rendellenességek kezelése, súlyos műtétet követő fehérje katabólikus válasz gyengítése, krónikus betegség, így rák vagy AIDS hatására kialakuló leromlás és fehérjeveszteség csökkentése, fokozott inzulinszint, így nezidioblasztózis kezelése, ovuláció kiváltásának kisegítő kezelése, a csecsemőmirigy fejlődésének stimulálása és a csecsemőmirigy funkcióinak korral összefüggő csökkenésének megelőzése, sérült immunrendszer kezelése, izmok szilárdságának és mobilitásának javítása, a bőr vastagságának, a metabolikus homeosztázis, és a renális hemosztázis fenntartása legyengült idős betegeknél, a csontképzősejtek, a csontképzés és porcnövekedés stimulálása, az immunrendszer stimulálása társas állatoknál és a társas állatok öregedésével fellépő rendellenességek kezelése, a súlygyarapodás gyorsítása háziállatoknál és a gyapjútermelés stimulálása juhoknál.
Az (I) általános képletű vegyületek adagolhatok orálisan, parenterálisan, például intramuszkulárisan, intraperitoneálisan, intravénásán, szubkután injekció vagy implantátum formájában, nazálisán, vaginálisan, rektálisan, szublingulálisan vagy helyi kezeléssel, és az adagolási ···· ··»
- 73 módnak megfelelő készítménnyé alakíthatók.
Az orális adagolásra alkalmas szilárd készítményekre példaként említhető a kapszula, tabletta, pirula, por és granulátum. Az ilyen szilárd készítmények előállításához a hatóanyagot legalább egy inért gyógyszerészeti hordozóanyaggal, így szacharózzal, laktózzal vagy keményítővel keverjük. Az ilyen készítmények további komponensként a szokásos gyógyszerészeti segédanyagokat tartalmazzák. Ezekre példaként említhetők a csusztatószerek, így magnézium-sztearát, valamint kapszula, tabletta és pirula esetében a pufferanyagok. A tabletta és pirula kívánt esetben bélben oldódó bevonattal látható el.
Az orálisan adagolható folyékony készítményekre példaként említhető az emulzió, oldat, szuszpenzió, szirup és elixir, amely a szokásos gyógyszerészeti higítóanyagot, így vizet tartalmaz. A további komponensekre példaként említhető a nedvesítőszer, emulgeálószer, szuszpendálószer, édesítőszere, izesítőanyag és illatosítóanyag.
A parenterális adagolásra alkalmazhatók a steril vizes és nem-vizes oldatok, szuszpenziók és emulziók. Nem-vizes oldószerként vagy hordozóanyagként alkalmazható például propilénglikol, polietilénglikol, növényi olaj, így olívaolaj vagy kukoricaolaj, zselatin, és injektálható szerves észter, így etil-oleát. Az ilyen készítményekben alkalmazható segédanyagokra példaként említhetők a tartósítószerek, nedvesítőszerek, emulgeálószerek és diszpergálószerek. Az ilyen készítmények sterilizálása megvalósítható például a ··♦ ·· «« ··
- 74 baktériumokat visszatartó szűrőn keresztül történő szűréssel, sterilizálószer alkalmazásával, besugárzással vagy melegítéssel. Alkalmazhatók továbbá olyan steril, szilárd készítmények is, amelyeket közvetlenül a felhasználás előtt steril vízzel vagy más steril közeggel injektálható készítménnyé alakítunk.
Rektális vagy vaginális adagolásra alkalmazhatók a szuppozitóriumok, amelyek a hatóanyag mellett hordozóanyagként például kakaóvajat vagy szuppozitórium viaszt tartalmaznak .
A nazális vagy szublinguális adagolásra alkalmas készítményeket a szokásos adalékanyagokkal állítjuk elő.
Az (I) általános képletű vegyületek dózisa széles határok között változtatható, és a kiválasztott adagolási formától függően állítjuk be. A dózis függ továbbá az elérni kívánt terápiás hatástól, az adagolás módjától és a kezelés időtartamától. A napi dózis mértéke általában 0,0001-100 mg/kg testtömeg, ami embereknél és állatoknál hatékonyan elősegíti a növekedési hormon felszabadulását.
A találmány szerinti megoldást közelebbről az alábbi példákkal mutatjuk be anélkül, hogy az oltalmi kör a példákra korlátozódna.
1. példa
N-[1-[ [2 · - [(Metoxi-karbonil)-amino] [1,1*-bifenil]-4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3 (R) -il] -3-amino-3-metil-butánamid-trif luor-acetát
A lépés
1-Tetralon-oxim
Egy keverővei, hőmérővel és visszafolyó hűtővel ellátott négynyakú 50 literes lombikban gőzfürdő felett 4,6 liter vízhez 3,72 kg (27,36 mól) nátrium-acetátot adunk kevertetés közben. Ezután 1,9 kg (27,36 mól) hidroxilamin-hidrokloridot adagolunk hozzá. A szuszpenzióhoz szobahőmérsékleten 12 liter etanolt, majd 1,994 kg (13,68 mól) 1-tetralont adunk. Az adagolótölcsért további 1,7 liter etanollal a reakcióéiegybe öblítjük. A kapott halvány narancssárga szuszpenziót 40 perc alatt 75 °C hőmérsékletre melegítjük, és további 75 percen keresztül 75-85 °C közötti hőmérsékleten tartjuk. A reakcióelegyet ezután külső jéghütéssel lehűtjük, és 32 °C belső hőmérséklet elérése után 15 perc alatt 60 liter jeget tartalmazó 200 literes edénybe szivattyúzzuk. A reakcióedényt további 2 liter vízzel a 200 literes edénybe öblítjük. A jég megolvadása után az elegyet szűrjük, és a nedves szünetet 4 liter vízzel mossuk. Ezután 1 órán keresztül vízsugárvákuumban szárítjuk, majd két tálcára osztjuk, és vákuumban 40 °C hőmérsékleten 2 napon keresztül tovább szárítjuk. így 2,094 kg (13,01 mól, 95 %) terméket kapunk.
• 4 * • V • · ·
••·· ««·· ·· ·♦
ÍH-NMR (250 MHz, CDCI3): δ = 1,90 (m, 2H), 2,80 (t,
Hz, 2H), 2,88 (t, 6 Hz, 2H), 7,15-7,35 (m, 3H),
7,90 (d, 8 Hz, 1H), 8,9 (br s, 1H).
B lépés
2,3,4,5-Tetrahidro-lH-l-benzazepin-2-on
Egy keverővei, hőmérővel, nitrogén bevezetővel és viszszafolyó hűtővel ellátott háromnyakú 22 literes lombikban 10 liter metán-szulfonsavhoz 2,6 kg (18,61 mól) foszfor-pentoxidot adunk. A foszfor-pentoxid maradékát további 1,6 liter metán-szulfonsawal a reakcióedénybe öblítjük. Az elegyet
2,5 órán keresztül 90 °C hőmérsékleten melegítjük, majd jégfürdőn 50 °C hőmérsékletre hütjük, és 15 perc alatt több részletben 2,00 kg (12,41 mól) 1-tetralon-oximot adunk hozzá. Az elegyet 10 percen keresztül 63 °C hőmérsékleten melegítjük, majd lassan 80 °C hőmérsékletre fütjük, és 3 órán keresztül ezen a hőmérsékleten tartjuk. Ezután 70 liter jégre szivattyúzzuk, és 90 perc alatt 11,25 liter 50 tömeg%-os vizes nátrium-hidroxid oldattal elegyítjük olyan sebességgel, hogy a hőmérséklet 28 °C alatt maradjon. Az elegyet ezután szűrjük, és a reakcióedényt 4 liter szürlettel áhöblítjük. A nedves, rózsaszínű anyagot 8 liter vízzel mossuk, majd 45 percen keresztül vízsugárvákuumban szárítjuk. Ezután két tálcára osztjuk, és vákuumban 40 °C hőmérsékleten 2 napon keresztül tovább szárítjuk. így 1,9 kg (11,79 mól, 95 %) terméket kapunk.
te*·· »
♦· 1H-NMR (250 MHz, CDCI3): δ = 2,24 (m, 2H) , 2,38 (t,
Hz, 2H), 2,82 (t, 6 Hz, 2H) , 7,03 (d, 8 Hz, 1H) ,
7,13 (m, 1H), 7,24 (m, 2H), 8,63 (bt S, 1H).
C lépés
3-Jód-2,3,4# 5-tetrahidro~lH-l-benzazepin-2-on
1,8 kg (11,17 mól) 2,3,4,5-tetrahidro-ΙΗ-l-benzazepin-2-on 22,33 liter metilén-klorid és 11,78 liter (55,83 mól) hexametil-diszilazán elegyében felvett szuszpenzióját 10 percen keresztül visszafolyatás közben forraljuk, majd 30 °C hőmérsékletre hütjük, és egy részletben 8,503 kg (33,5 mól) jóddal elegyítjük. A reakcióelegyet 2,5 órán keresztül viszszafolyatás közben forraljuk, majd szobahőmérsékletre hütjük. 4,926 kg nátrium-szulfit 44 liter vízben felvett oldatát 0 °C hőmérsékletre hűtjük, és a fenti reakcióelegyet több részletben intenzív kevertetés közben 10 °C alatti hőmérsékleten ehhez az oldathoz töltjük. A reakcióedényt 22,33 liter metilén-kloriddal öblítjük, és a mosófolyadékot a fenti elegyhez öntjük. Az elegyet intenzíven elkeverjük, majd a fázisokat hagyjuk szétválni. A vizes fázist eltávolítjuk, és 22,33 liter metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 11 liter vízzel mossuk, és vákuumban mintegy 5 liter térfogatra bepároljuk. A maradékot 55 liter toluollal elegyítjük, és vákuumban 10 liter térfogatra bepároljuk. A kapott szuszpenziót szűrjük, a szűrt anyagot további 5 liter toluollal mossuk, majd vákuumban • · • ·
- 78 szobahőmérsékleten 24 órán keresztül szárítjuk. így 1,842 kg (6,42 mól, 57 %) terméket kapunk.
Ih-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 2,6-2,8 (m, 3H), 2,93 (m, 1H), 4,64 (t, 8 Hz, 1H), 6,97 (d, 8 Hz, 1H),
7,10-7,35 (m, 3H), 7,55 (br s, 1H).
D lépés
3(R)-Amino-2,3,4,5-1etrahidro-1H-1-benza zepin-2 -on-D-borkősav-só
1,79 kg (6,24 mól) 3-jód-2,3,4,5-tetrahidro-ΙΗ-1-benzazepin-2-ont 6,2 liter metanolban szuszpendálunk, és a szuszpenziót autoklávba töltjük. 1,55 liter kondenzált ammóniát adunk hozzá, az autoklávot lezárjuk, és kevertetés közben 1 óra alatt 100 °C hőmérsékletre melegítjük. 2 órán keresztül ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd 1 óra alatt hagyjuk szobahőmérsékletre hülni, amelynek során a belső nyomás 1033-1067 kPa. A reakcióelegyet polietilén edénybe töltjük, és az autoklávot kétszer 8 liter metanollal kiöblítjük. A mosófolyadékot vákuumban 30 °C hőmérsékleten bepároljuk, majd a reakcióelegyhez töltjük. A reakcióelegyet vákuumban 30 °C hőmérsékleten közel szárazra pároljuk, majd a maradékot 4 liter etil-acetátban oldjuk, és vákuumban 30 °C hőmérsékleten szárazra pároljuk.
712 g nátrium-kloridot 2 liter vízben oldunk, és 1,0 kg nátrium-karbonátot 6 liter vízben oldunk. Két liter nátrium-karbonát oldatot adunk a koncentrált maradékhoz, és a • · • ·
- 79 • ·· kapott szuszpenziót extraháló edénybe visszük. További 2 liter nátrium-karbonát oldatot adunk a maradékhoz, és az oldatot az extraháló edénybe visszük. A maradék nátrium-karbonát oldatot hasonló módon használjuk. A nátrium-klorid oldatot a nátrium-karbonát/aminolaktám emulzióhoz adjuk, és a kapott elegyet 10 percen keresztül kevertetjük. Ezután négyszer 6 liter metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített metilén-kloridos fázisokat szárazra pároljuk, a maradékot 2 liter etanollal hígítjuk, és a szuszpenziót vákuumban szárazra párolva 1,171 kg nyersterméket kapunk.
A nyersterméket 8 liter etanolban szuszpendáljuk, és egy részletben 900 kg D-borkősawal elegyítjük. 7 liter vizet adunk hozzá, az elegyet 77 °C hőmérsékletre melegítjük, további 45 liter etanollal hígítjuk, és tovább melegítjük. Ezután 43 °C hőmérsékletre hütjük, és oltóiszappal kezeljük (az oltóiszapot a fent leírt módon állítjuk elő 10,50 g nyerstermékből és 9,1 g D-borkősavból). Az oldatot 48 órán keresztül szobahőmérsékleten hagyjuk, majd a szuszpenziót szűrjük, a nedves anyagot 1,8 liter etanollal mossuk, nitrogén atmoszférában és víz sugárvákuumban 20 órán keresztül szárítjuk, majd szárítótálcákon vákuumban 24 órán keresztül tovább szárítjuk. így 354 g (1,085 mól, 17,4 %) terméket kapunk.
YH-NMR (250 MHz, CDC13) : δ = 2,13 (m, 1H), 2,51 (m,
2H) , 2,73 (m, 2H), 3,68 (t, 6 Hz, 1H) , 3,98 (s,
2H) , 7,05 (d, 8 Hz, 1H), 7,16 (t, 8 Hz, 1H), 7,30
(m, 2H) , 7 ,6 (br s, 5H), 10,26 (br • s, 1H).
• · ·♦·· ····
- 80 E lépés (R) -Amino-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l-benzazepin-2-on
229,23 g (0,700 mól) 3(R) -amino-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l-benzazepin-2-on-D-borkősav-só 4 liter vízben felvett oldatához 194 g (1,40 mól) kálium-karbonátot adunk. Ezután további 100 g és 135 g kálium-karbonát adagolásával pH = = 10,5 értékre állítjuk. Az elegyet négyszer 4 liter metilén-kloriddal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáton szárítjuk. A vizes fázist 1,4 kg nátrium-kloriddal kezeljük, és négyszer 4 liter metilén-kloriddal ismét extraháljuk. Az egyesített extraktumokat magnézium-szulfáton szárítjuk. A kétszer 16 liter extraktumot egyesítjük, szűrjük, és vákuumban szárazra pároljuk. így
115,5 g terméket kapunk, amely 1,6 tőmeg% szennyezőanyagot tartalmaz. Ez a vizsgálatok szerint 7-jód-3(R)-amino-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l-benzazepin-2-on.
107,02 g (0,607 mól) fenti intermedier 1,712 liter etanolban felvett oldatát szobahőmérsékleten 276 kPa nyomáson 4,00 g 10 tőmeg% palládium/szén katalizátoron 4 órán keresztül hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, és a szürletet vákuumban szárazra pároljuk. így 101,08 g (0,574 mól, 94,4 %) terméket kapunk.
F lépés
4,4-Dimetil-azetidin-2-on
Egy mágneses keverővei, hőmérővel, benyúló hűtővel és nitrogén bevezetővel ellátott három literes háromnyakú gömblombikban 1 liter étert töltünk. A lombikot -65 °C hőmérsékletre hütjük, és 500-600 ml izobutilént kondenzálunk bele. A benyúló hűtőt csepegtető tölcsérre cseréljük, és 1,5 óra alatt 200 ml (325 g, 2,30 mól) klór-szulfonil-izocianátot csepegtetünk az elegyhez. Ezután 1,5 órán keresztül -65 °C hőmérsékleten tartjuk, majd a száraz jég/aceton hűtőfürdőt metanol/jég fürdőre cseréljük, és a belső hőmérsékletet hagyjuk lassan -5 °C értékre emelkedni. Ez idő alatt megindul a reakció, a belső hőmérséklet 15 °C értékre nő, és gázfejlődés észlelhető. A belső hőmérsékletet néhány percen keresztül 15 °C értéken tartjuk, majd ismét -5 °C értékre csökkentjük, és az elegyet 1 órán keresztül ezen a hőmérsékleten kevertetjük. A metanol/jég fürdőt eltávolítjuk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük, és egy éjszakán keresztül kevertetjük.
A reakcióelegyet mechanikai keverővei ellátott, háromnyakú 12 literes gömblombikba visszük, és 2 liter éterrel hígítjuk. Intenzív kevertetés közben 2 liter telített vizes nátrium-szulfit oldattal elegyítjük, majd 1 óra elteltével további 1 liter telített vizes nátrium-szulfit oldatot adunk hozzá, végül nátrium-hidrogén-karbonáttal mintegy pH = 7 értékre állítjuk. Az elegyet további 30 percen keresztül ke82 vertetjűk, majd a fázisokat hagyjuk szétválni. Az éteres fázist eltávolítjuk, és a vizes fázist kétszer 1 liter éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumokat egyszer 500 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és egyszer 500 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk. Az éteres fázist eltávolítjuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. így 33 g halványsárga olajat kapunk. A vizes fázist szilárd nátrium-hidrogén -karbonát tál lúgosítjuk, és háromszor 1 liter éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres fázisokat a fent leírt módon mossuk és szárítjuk, majd az eredeti 33 g halványsárga olajjal egyesítjük, és vákuumban bepároljuk. így 67,7 g terméket kapunk. A vizes fázist négyszer 1 liter metilén-kloriddal tovább extraháljuk, és a fent leírt módon mossuk, és szárítjuk. így további 74,1 g terméket kapunk. A vizes fázist négyszer 1 liter metilén-kloriddal ismét extrahálva további 21,9 g terméket kapunk. Az egyesített terméket (163,7 g, 1,65 mól, 72 %) a G lépésben további tisztítás nélkül felhasználjuk.
-'-H-NMR (200 MHz, CDCI3) : δ = 1,45 (s, 6H) , 2,75 (d,
Hz, 2H) , 5,9 (br s, 1H) .
G lépés
N-(t-Butoxi-karbonil)-4,4-dimetil-azetidin-2-on
Egy mágneses keverővei, hőmérővel, nitrogén bevezetővel és adagolótölcsérrel ellátott öt literes háromnyakú gömb
- 83 lombikba 88,2 g (0,89 mól) 4,4-dimetil-azetidin-2-ont (F lépés), 800 ml metilén-kloridot, 150 ml (1,08 mól) trietilamint és 10,9 g (0,089 mól) 4-dimetil-amino-piridint töltünk. Az oldathoz kevertetés közben és szobahőmérsékleten 15 perc alatt 235 g (1,077 mól) di-terc-butil-dikarbonát 300 ml metilén-kloridban felvett oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 1 liter metilén-kloriddal hígítjuk, és 500 ml telített vizes ammónium-klorid oldattal, 500 ml vízzel és 500 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. így 180,3 g nyersterméket kapunk narancssárga szilárd anyag formájában, amely a H lépésben további tisztítás nélkül felhasználható.
ÍH-NMR (200 MHz, CDCI3): δ = 1,50 (s, 9H), 1,54 (s, 6H), 2,77 (s, 2H).
H lépés
3-t-Butoxi-karbonil-amino-3-metil-butánsav
Egy mágneses keverővei, hőmérővel, nitrogén bevezetővel és adagolótölcsérrel ellátott három literes háromnyakú gömblombikba 180,3 g (0,89 mól) N-(t-butoxi-karbonil)-4,4-dimetil-azetidin-2-on 1 liter tetrahidrofuránban felvett oldatát töltjük. Az oldatot 0-5 °C közötti hőmérsékletre hütjük, és 30 perc alatt 890 ml 1,0 mól/1 vizes litium-hidroxid oldatot csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet 2 órán keresztül
0-5 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd 1 liter éterrel és 1 liter vízzel hígítjuk. A fázisokat hagyjuk szétválni, és a vizes fázist további 1 liter éterrel extraháljuk. A vizes fázist 1 liter telített vizes nátrium-hidrogén-szulfát oldattal megsavanyítjuk, és egyszer 1 liter, majd kétszer 500 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 500 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. így 173 g sárga olajat kapunk, amely állás közben megszilárdul. Ezt az anyagot meleg hexánban felvesszük, szűrjük, és nagy vákuumban szárítjuk. így 168,5 g (0,775 mól, 87 %) terméket kapunk fehér szilárd anyag formájában.
ÍH-NMR (200 MHz, CDC13): Ö = 1,39 (s, 6H), 1,44 (s,
9H), 2,72 (S, 2H).
FAB-MS CiQHigNO4-re számítva 217, talált 218 (M+H,54 %) .
I lépés
3-t-Butoxi-karbonil-amino-3-metil-N-[2,3, 4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-il]-butánamid
8,70 g (49,4 mmól) 3(R)-amino-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l-benzazepin-2-on (E lépés) 100 ml metilén-kloridban felvett oldatához 10,73 g (49,4 mmól) 3-t-butoxi-karbonil-amino-3-metil-butánsavat (H lépés) és 13,8 ml (10,0 g, 99 mmól, 2 ekvivalens) trietilamint adunk. A reakcióedényt szobahőmérsékletű vízfürdőbe merítjük, majd egy részletben 26 g (59 mmól, 1,2 ekvivalens) benzotriazol-l-il-oxi-trisz(dimetil-amino)-foszfónium-hexafluor-foszfátot adunk hozzá, és 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután 300 ml etil-acetáttal hígítjuk, és háromszor 5 %-os vizes citromsavval, kétszer telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és egyszer telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk. A szerves fázist eltávolítjuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és a szürletet vákuumban bepároljuk. A maradékot preparatív nagynyomású folyadékkromatográfiásán szilikagélen etil-acetát/hexán 4:1 eleggyel eluálva tisztítjuk. így 17,42 g (46,4 mmól, 94 %) terméket kapunk fehér szilárd anyag formájában.
iH-NMR (200 MHz, CDCI3): δ = 1,37 (s, 6H), 1,44 (s, 9H), 1,95 (m, 1H), 2,46 (d, 15 Hz, 1H), 2,59 (d,
15 Hz, 1H), 2,6-3 ,0 (m, 3H), 4,53 (m, 1H) , 5,30
(br s, 1H), 6,72 (d, 7 Hz, 1H), 6, 98 (d, 8 Hz, 1H),
7,1-7,3 (m, 3H) , 7,82 (br s, 1H).
FAB-MS C2oH29N304-re számítva 375,
talált 376 (M+H,70 %).
J lépés
4-Metil-2’-nitro-1,1'-bifenil g (0,25 mól) 4-tolil-bórsav és 34 g (0,168 mól) 2-bróm-l-nitrobenzol 170 ml 5n nátrium-hidroxid oldatban, 57 ml vízben, 215 ml izopropanolban és 1080 ml benzolban felvett elegyéhez intenzív kevertetés közben és nitrogén at86 moszférában 11,9 g tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládiumot adunk. A kevert kétfázisú reakcióelegyet 3 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük, celiten szűrjük, és a szűrt anyagot friss benzollal mossuk. A szerves fázist elválasztjuk, háromszor vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és szűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk, és a maradékot (46,1 g) preparatív nagynyomású folyadékkromatográfiásán szilikagélen hexán/etil-acetát 20:1 eleggyel eluálva tisztítjuk. így 28,05 g terméket kapunk.
EI-MS: Ci3HiiN02-re számítva 213, talált 213 (M+).
1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 2,38 (s, 3H), 7,20 (m,
4H), 7,43 (m, 2H), 7,59 (t, 1H) , 7,8 (d, 1H) .
K lépés
4-Bróm-metil-2'-nitro-1,1'-bifenil
6,0 g (28,2 mmól) 4-metil-2'-nitro-1,1'-bifenil (J lépés), 4,99 g (28,2 mmól) N-bróm-szukcinimid és 653 mg AIBN 75 ml széntetrakloridban felvett oldatát negatív kálium-jodid tesztig (1,5 óra) visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük és szűrjük. A szürletet vákuumban bepárolva 8,41 g nyersterméket kapunk. 4H-NMR vizsgálat szerint a termék mintegy 75 tömeg% monobróm-származékot és 10 tömeg% dibróm-származékot tartalmaz 15 tőmeg% reagálatlan kiindulási anyag mellett.
1H-NMR (200 MHz, CDCI3): Ő = 4,53 (s, 2H), 7,2-7,7 (m, 7H), 7,85 (m, 1H).
EI-MS: Ci4HiQBrN-re számítva 272, talált 272,274 (M+).
L lépés
4-Hidroxi-metil-2'-nitro-1,1'-bifenil
7,27 g (24,8 mmól) 4-bróm-metil-2'-nitro-1,1'-bifenil 50 ml ecetsavban felvett oldatához 4,88 g (49,1 mmól) kálium-acetátot adunk. A reakcióelegyet 2 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük, szűrjük, és a csapadékot kétszer ecetsawal mossuk. A szürletet vákuumban bepároljuk, és a maradékot etil-éterrel eldörzsöljük. Az éteres fázist egymás után vízzel, háromszor telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és vízzel mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. A maradékot 50 ml metanolban oldjuk, 5 ml 6n, metanolos kálium-hidroxid oldattal elegyítjük, 1 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, amikoris vékonyrét egkromatográfiásan kiindulási anyag már nem mutatható ki. A reakcióelegyet ecetsawal megsavanyítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot éterben oldjuk, és az oldatot vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és vízzel ecetsavmentesre mossuk. Magnézium-szulfáton szárítjuk, vákuumban bepároljuk, és a maradékot preparatív nagynyomású folyadékkromatográfiásán szilikagélen hexán/etil-acetát 3:1 eleggyel eluálva • * ····
- 88 tisztítjuk. így 620 mg 2'-nitro-1,1'-bifenil-4-karboxaldehidet, majd 3,06 g (13,4 mmól, 54 %) 4-hidroxi-metil-2'-nitro- 1, 1 ' -bifenil t kapunk.
M lépés
4- (Tetrahidro-piranil-oxi) -metil-2' -nitro-1,1' -bifenil
3,06 g (13,4 mmól) 4-hidroxi-metil-2'-nitro-1,11-bifenil és 1,8 ml (20,1 mmól) 3,4-dihidro-pirán 50 ml metilén-kloridban felvett oldatához nitrogén atmoszférában 336 mg (1,34 mmól) piridinium-p-toluol-szulfonátot adunk. 3 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, amikoris vékonyrétegkromatográfiásan kiindulási anyag már nem mutatható ki. A reakcióelegyet 300 ml etil-éterrel hígítjuk, az éteres fázist telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és szűrjük. A szürletet vákuumban bepároljuk, és a maradékot preparatív, nagynyomású folyadékkromatográfiásán szilikagélen hexán/etil-acetát 10:1 eleggyel eluálva tisztítjuk. így 4,47 g terméket kapunk.
N lépés
4- (Tetrahidro-piranil-oxi)-metil-21-amino-1,1’-bifenil
4,12 g (13,2 mmól) 4-(tetrahidro-piranil-oxi)-metil-
-2 '-nitro-1,1'-bifenil 100 ml metanolban felvett oldatát 276 kPa nyomáson 5 tömeg% palládium/szén katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A hidrogénfelvétel 2 óra alatt befejező• «
- 89 dik. A reakcióelegyet diatomaföldön szűrjük, a szűrt anyagot metanollal mossuk, és a szürletet vákummban bepároljuk. így
3,57 g terméket kapunk.
lépés
4-Hidroxi-metil-2 1 - (metoxi-karbonil) -amino-1,1' -bifenil
500 mg (1,76 mmól) (tetrahidro-piranil-oxi)-metil-2- amino-1,1'-bifenil 6 ml piridinben felvett oldatához 0,41 ml (5,3 mmól) metil-klór-formiátot adunk. A reakcióelegyet 48 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot etil-éterben felvesszük, és vízzel háromszor mossuk. Az éteres fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. így 547 mg nyers 4-(tetrahidro-piranil-oxi)-metil-2'-(metoxi-karbonil)-amino-1,1'-bifenilt kapunk.
250 mg nyers 4-(tetrahidro-piranil-oxi)-metil-2'-(metoxi-karbonil)-amino-1,1'-bifenil 4 ml metanolban felvett oldatához 1 ml 10 %-os, metanolos p-toluol-szulfonsavat adunk. A reakcióelegyet 1 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd telített vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal lúgosítjuk, és etil-acetáttal hígítjuk. A szerves fázist vízzel kétszer mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot preparatív vékonyrétegkromatográfiásan szilikagélen metilén-klorid/metanol 100:3 eleggyel eluálva tisztítjuk. így 137 mg terméket kapunk.
·»·· ··· ·
- 90 FAB-MS (Li+) Ci5H15NO3-ra számítva 257, talált 264 (M+Li).
1H-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 3,51 (s, 3H), 4,75 (s, 2H), 6,62 (br s, 1H), 7,14 (dd, 2H), 7,34 (dd, 1H),
7,4 (dd, 4H).
P lépés
4-Bróm-metil-2·-(metoxi-karbonil)-amino-1,1' -bifenil
239 mg (0,93 mmól) 4-hidroxi-metil-2'-metoxi-karbonil)-amino-1,1'-bifenil 4 ml metilén-kloridban felvett oldatához 3,0 ml (22,7 mmól) bróm-trimetil-szilánt adunk. A reakcióelegyet 18 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd további metilén-kloriddal hígítjuk, és telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. A maradékot preparatív vékonyrétegkromatográfiásan szilikagélen metilén-klorid/metanol 100:3 eleggyel eluálva tisztítjuk. így 190 mg terméket kapunk.
lépés
N-[1-[[21 -[(Metoxi-karbonil)-amino] [1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-il]-3-t-butoxi-karbonil-amino-3-metil-butánamid
222 mg (0,594 mmól) 3-t-butoxi-karbonil-amino-3 -metil-N-(2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R) - il)* · · * « · • ·· ·· ·»·· ····
- 91 -butánamid (I lépés) 6 ml száraz dimetil-formamidban felvett oldatához 30 mg 60 tömeg%-os, olajos nátrium-hidrid diszperziót (18 mg nátrium-hidrid, 0,75 mmól, 1,3 ekvivalens) adunk. A reakcióelegyet 30 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 190 mg (0,594 mmól) szilárd 4-bróm-metil-2'-(metoxi-karbonil)-amino-1,1'-bifenilt adunk hozzá. 1 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd etil-acetáttal, és ezután 50 ml vízzel hígítjuk. A szerves fázist vízzel négyszer mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. A maradékot preparatív vékonyrétegkromatográfiásan szilikagélen metilén-klorid/metanol 100:3 eleggyel eluálva tisztítjuk. így 231 mg (0,376 mmól, 63 %) terméket kapunk.
ÍH-NMR (400 MHz, CDCI3): Ö = 1,23 (s, 3H) , 1,33 (s,
3H) , 1,39 (s, 9H), 1,85 (m, 1H), 2,40 (dd, 2H),
2,49 (m, 1H), 2,54 (m, 2H), 3,68 (S, 3H), 4,53 (m,
1H) , 4,94 (d, 1H), 5,17 (d, 1H) , 6,53 (br s, 1H) ,
6,66 (d, 1H), 7,2 (m, 12H), 8,09 (d, 1H) .
R lépés
N-[1-[[2'-[(Metoxi-karbonil)-amino][1,1’-bifenil]-4-il] -metil] -2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-il]-3-amino-3-metil-butánamid-trifluor-acetát mg (0,14 mmól) Q lépés szerinti vegyület 2 ml metilén-kloridban felvett oldatához 1,0 ml trifluor-ecetsavat adunk. Egy órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd az illékony részeket vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot közepes nyomású folyadékkromatográfiásán C8 tölteten metanol/0,1 %-os vizes trifluor-ecetsav 60:40 eleggyel eluálva tisztítjuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot vízből liofilizálva 69 mg (0,13 mmól, 96 %) cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában.
FAB-MS: ¢3(^34^()4-^ számítva 514, talált 515 (M+H).
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 1,34 (s, 3H), 1,39 (s,
3H), 2,12 (m, 1H), 2,31 (m, 1H), 2,52 (dd, 2H) ,
2,6 (m, 2H), 3,54 (br s, 3H), 4,40 (dd, 1H) , 5,02
(d, 1H) , 5,28 (d, 1H), 7,30 (m, 12H), 7,54 (br s,
1H) .
2. példa
N-[1-[ [2 1 - [(Metil-amino-karbonil)-amino] [1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-il]-3-amino-3-metil-butánamid-trifluor-acetát
A lépés
N-[1-[[(2'-Nitro)[1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-il]-amino-3-metil -butánamid
A cím szerinti vegyületet 4-bróm-metil-2'-nitro-1,1'-bifenilből (1. példa K lépés) és 3-terc-butoxi-karbonil-a···· • · mino-3-metil-N-(2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-il)-butánamidból (1. példa I lépés) állítjuk elő az 1. példa Q lépésében leírt módon.
1H-NMR (400 MHz, CDCI3): Ö = 1,34 (s, 6H), 1,41 (s,
9H) , 1,83 (m, 1H), 2,35-2,70 (m, 5H) , 4,50 (m, 1H),
4,84 (d, 15 Hz , 1H), 5,23 (d, 15 Hz, 1H), 5,27 (s,
1H) , 6,64 (d, 7 Hz, 1H), 7,1-7,6 (m, UH) , 7,80 (d,
Hz, 1H) .
FAB-MS C33H3gN40g-ra számítva 586, talált 587 (M+H).
B lépés
N-[1-[ [ (2 '-Amino)[1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-il]-amino-3-tbutoxi-karbonil-amino-3-metil-butánamid
7,79 g (13,23 mmól) A lépés szerinti vegyület és 0,9 g tömeg%-os palládium/szén katalizátor 200 ml metanolban felvett oldatát 276 kPa nyomáson hidrogénezzük. A hidrogénfelvétel befejeződése után a katalizátort celiten kiszűrjük, és a szürletet vákuumban bepároljuk. így 6,6 g (11,9 mmól, 90 %) terméket kapunk.
FAB-MS: C33H4N4O4-re számítva 556, talált 557 (M+H).
ÍH-NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 1,32 (s, 6H), 1,39 (s,
9H) , 1,87 (m, 1H), 2,51 (dd, 1H), 2,59 (m, 1H),
4,51(m, 1H), 4,89 (d, 1H), 5,15 (d, 1H), 5,32 (br s, * · * * · *«
- 94 1Η) , 6,71 (d, 1H) , 6,81 (s, 1H) , 7,21 (m, 10H) .
C lépés
N-[1-[ [2 ' - [(Metil-amino-karbonil)-amino][1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-il]-3-t-butoxi-karbonil-amino-3-metil-butánamid
88,4 mg (0,158 mmól) B lépés szerinti vegyület 4 ml metilén-kloridban felvett oldatához szobahőmérsékleten 0,5 ml (8,5 mmól) metil-izocianátot adunk. A reakcióelegyet 18 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, amikoris vékonyrétegkromatográfiásan kiindulási anyag már nem mutatható ki. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, és a maradékot szilikagélen etil-acetát/n-hexán 3:1 eleggyel eluáljuk. így 66 mg (0,11 mmól, 68 %) terméket kapunk.
l-H-NMR (400 MHz, CDCI3) : δ = 1,21 (s, 3H) , 1,23 (s,
3H) , 1,39 (s, 9H) , 1,89 (m, 1H), 2,49 (dd, H),
2,60 (m, 2H) , 2,69 (S, 3H) , 4,50 (m, 1H), 4,95
1H) , 5,06 (d, 1H) , 5,26 (br s, 1H) , 6,24 (br s,
1H) , 6,70 (d, 1H) , 7,22 (m, 11H), 7,71 (d, 1H).
D lépés
N-[1-[[2'-[(Metil-amino-karbonil)-amino][1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-2,3/4/5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-il]-3-amino-3-metil-butánamid-trifluor-acetát mg (0,11 mmól) C lépés szerinti vegyület 2 ml metilén-kloridban felvett oldatához 2 ml trifluor-ecetsavat adunk. A reakcióelegyet 1 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, amikoris vékonyrétegkromatográfiásan kiindulási anyag már nem mutatható ki. A reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk, és a maradékot közepes nyomású folyadékkromatográfiásán C8 tölteten metanol/0,1 %-os vizes trifluor-ecetsav 60:40 eleggyel eluálva tisztítjuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, vákuumban bepároljuk, és a maradékot vízből liofilizáljuk. így 26 mg (0,051 mmól, 46 %) cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában.
FAB-MS: C3QH35N5O3-ra számítva 513;
talált 536 (M+Na).
iH-NMR (400 MHz, CD3OD): ő = 1,34 (s, 3H), 1,37 (s,
3H) , 2,13 (m, 1H) , 2,39 (m, 1H), 2,54 (dd, 1H) ,
2,63 (s, 3H) , 3,29 (dd, 1H), 4,95 (d, 1H) , 5,11 (d,
1H) , 7,22 (m, 10H) , 7,60 (d, 1H) .
. példa
N-[1- [ [2 ' - [(Etil-amino-karbonil)-amino][1,1'-bifenil]-4-il] -metil] -2,3,4,5-tetrahidro-2-οχο-ΙΗ-1-benzazepin-3 (R) - il]-3-amino-3-metil-butánamid-trifluor-acetát
A lépés
N- [1- [[2'-[(Etil-amino-karbonil) -amino] [1,1'-bifenil]-4-il] -metil] -2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3 (R) -il] -3-t-butoxi-karbonil-amino-3-metil-butánamid
A cím szerinti vegyületet N-[1-[ [ (2'-amino) [1,1'-bifenil] -4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-ΙΗ-1-benzazepin-3 (R) -il] -3-terc-butoxi-karbonil-amino-3-metil-butánamidból (2. példa B lépés) és etil-izocianátból állítjuk elő a
2. példa C lépésében leírt módon.
B lépés
N-[1- [ [2'- [(Etil-amino-karbonil)-amino] [1,1' -bifenil]-4-il] -metil] -2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3 (R) -il] -3-amino-3-metil-butánamid-trif luor-acetát
A cím szerinti vegyületet az A lépés szerinti vegyületből állítjuk elő a 2. példa D lépésében leírt módon.
FAB-MS: C31H37N5O3-re számítva 527, talált 550 (M+Na).
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) : Ö = 1,04 (t, 3H) , 1,34 (s,
3H) , 1,38 (s, 3H) , 2,14 (m, 1H) , 2,34 (m, 1H) ,
2,52 (dd, 2H) , 2, 62 (m, 2H) , 3,09 (q, 2H) , 4,41 (dd,
1H) , 5,01 (d, 1H) , 5,24 (d, 1H) , 7,24 (m, UH) ,
7,60 (d, 1H) .
4. példa
N-[1-[[2'-[(2-Propil-amino-karbonil)-amino] [1,1'-bifenil] -4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-1-benzazepin-3 (R) -il] -3-amino-3-metil-butánamid-trifluor-acetát
A lépés
N-[1-[ [2’- [ (2-Propil-amino-karbonil)-amino] [1,1*-bifenil] -4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3 (R) -il] -3-t-butoxi-karbonil-amino-3-me til -butánamid
A cím szerinti vegyületet N-[1-[[(2'-amino)[1,1'-bifenil] -4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3 (R) -il] -3-terc-butoxi-karbonil-amino-3-metil-butánamidból (2. példa B lépés) és izopropil-izocianátból állítjuk elő a 2. példa C lépésében leírt módon.
1H-NMR (400 MHz, CDCI3): ö = 1,06 (d, 3H) , 1,07 (d,
3H) , 1,32 (s, 3H) , 1,39 (s, 9H), 1,88 (m, 1H) /
2,48 (dd, 1H) , 2, 50 (m, 1H), 2,6 2 (m, 2H), 3, 80
(m, 1H) , 4,52 (m, 1H), 3,98 (d, 1H) , 5,10 (d, 1H) ,
5,28 (br S, 1H :), 6,08 (br s, 1H) , 6,68 (br S, 1H) ,
7,22 (m, UH) , 7, 70 (d, 1H).
B lépés
N-[1-[ [2 1 - [ (2-Propil-amino-karbonil)-amino] [1,1·-bifenil] -4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3 (R) -il] -3-amino-3-metil-butánamid- trifluor-acetát
A cím szerinti vegyületet A lépés szerinti vegyületből állítjuk elő a 2. példa D lépésében leírt módon.
·· β·*· ·:. «,.
- 98 FAB-MS 32H39N5°3~re számítva 541;
talált 541 (M+).
ÍH-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 1,05 (dd, 6H), 1,34 (S, 3H), 1,37 (S, 3H), 2,5 (m, 1H) , 2,34 (m, 1H),
2,5 (m, 1H), 2,64 (m, 2H), 3,73 (m, 1H), 4,41 (dd,
1H), 5,02 (d, 1H), 5,24 (d, 1H), 7,3 (m, 12H),
7,63 (d, 1H).
5. példa
N-[1-[ [2' - [ (Amino-karbonil)-amino][1,1' -bifenil] -4-il] -metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-il]-3-amino-3-metil-butánamid-trifluor-acetát
A lépés
N-[1-[[2'- [ (Amino-karbonil)-amino][1,1· -bifenil]-4-il] -metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-il]-3-terc-butoxi-karbonil-amino-3-metil-butánamid
445 mg (0,80 mmól) N-[1- [ [ (2'-amino) [1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-il]-3-terc-butoxi-karbonil-amino-3-metil-butánamid (2. példa B lépés) 3 ml metilén-kloridban felvett oldatához nitrogén atmoszférában 4 ml (29,5 mmól) trimetil-szilil-izocianátot adunk. A reakcióelegyet 18 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd vákuumban bepároljuk, és a maradékot szilikagélen etil-acetát/hexán 4:1 eleggyel elu99 alva tisztítjuk. így 211 mg (0,35 mmól, 44 %) terméket kapunk.
FAB-MS: Ο34Η41Ν5Ο5-re számítva 599;
talált 622 (M+Na).
ÍH-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 1,31 (s, 3H), 1,38 (s,
3H), 1,39 (S, 9H), 1,90 (m, 1H), 2,48 (dd, 2H),
2,60 (m, 2H), 4,48 (m, 1H), 4,95 (d, 1H), 5,08 (d, 1H), 5,28 (br s, 1H), 6,66 (br s, 1H), 6,78 (d, 1H) , 7,22 (m, UH) , 7,72 (d, 1H) .
B lépés
N-[1-[[21 -[(Amino-karbonil)-amino] [1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-il]-3-amino-3-metil-butánamid-trifluor-acetát
A cím szerinti vegyületet az A lépés szerinti vegyületből állítjuk elő a 2. példa D lépésében leírt módon.
FAB-MS: C29H33N5O3-re számítva 499, talált 500 (M+H).
ÍH-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 1,34 (s, 3H), 1,37 (s,
3H) , 2,14 (m, 1H) , 2,34 (m, 1H), 2,50 (dd, 1H) ,
2,65 (m, 2H) , 4,42 (dd, 1H), 4,42 (dd, 1H), , 5,02
(d, 1H) , 5,25 (d, 1H), 7,27 (m, 10H), 7,60 (d,
1H) .
··«· • ·< *· » ·· · · * · ♦ ·· ·· ··· ·«·* ·<
- 100 6 . példa
N-[1-[[2'-[(Morfolino-karbonil)-amino][1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1H-1-benzazepin-3(R) -il]-3-amino-3-metil-butánamid-trifluor-acetát
A lépés
N-[1- [ [ (2'-Izocianáto)[1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-il)3 -1 -bu toxi - karboni 1 - amino - 3 -met i 1 -butánamid
2,0 g (3,6 mmól N-[1-[[(2'-amino)[1,1'-bifenil)-4-il]metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-il]-3-t-butoxi-karbonil-amino-3-metil-butánamid (2. példa, B lépés) és 2,0 ml (14 mmól) trietilamin 40 ml metilén-kloridban felvett oldatát nitrogén atmoszférában -10 °C hőmérsékletre hütjük, és egy részletben 2,12 g (7,15 mmól) trifoszgénnel elegyítjük. Exoterm reakció kezdődik, amelynek során az elegyet 1,5 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, amikoris vékonyrétegkromatográfiásan szilikagélen hexán/etil-acetát 1:1 eleggyel eluálva kiindulási anyag már nem mutatható ki. A reakcióelegyet 40 ml hexánnal hígítjuk, szűrjük, és a szürletet 150 g szilikagélen hexán/etil-acetát 1:1 eleggyel eluálva tisztítjuk. így 1,65 g (2,84 mmól, 79 %) terméket kapunk.
ÍH-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 1,34 (s, 6H), 1,39 (s, 9H), 1,84 ((m, 1H), 2,40 (m, 1H), 2,49 (dd,lH),
2,52 (m, 1H), 4,51 (m, 1H), 4,88 (d,1H), 5,25
- 101 (d, 1H), 5,34 (br s, 1H), 6,71 (d, 1H), 7,20 (m,
12H) .
B lépés
N-[1-[[2'-[(Morfolinó-karbonil)-amino] [1,1'-bifenil]-4-il] -metil] -2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3 (R) -il] -3-amino-3-metil-butánamid-trifluor-acetát
100 mg (0,17 mmól) A lépés szerinti vegyület 2 ml metilén-kloridban felvett oldatához 0,017 ml (0,19 mmól) morfolint adunk. A reakcióelegyet 1 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, amikoris vékonyrétegkromatográfiásan kiindulási anyag már nem mutatható ki. A reakcióelegyet 1 ml trifluor-ecetsavval hígítjuk, 0,5 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot preparatív közepes nyomású, reverz fázisú folyadékkromatográfiásán C8 tölteten metanol/0,1 % vizes trifluor-ecetsav 65:35 eleggyel eluálva tisztítjuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, vákuumban bepároljuk, és a maradékot vízből liofilizáljuk. így 88 mg (0,15 mmól, 88 %) cím szerinti vegyületet kapunk fehér, szilárd anyag formájában.
FAB-MS: ¢33^9^()4-^ számítva 569;
talált 592 (M+Na).
l-H-NMR (400 MHz, CD3OD) : Ő = 1,35 (s, 3H) , 1,39 (s,
3H) , 2,12 (m, 1H) , 2,35 (m, 1H), 2,52 (dd, 2H),
2,60 (m, 2H) , 3,25 (m, 4H) , 3,4 (m, 4H), 4,40 (dd,
1H) , 4,95 (d, 1H) , 5,30 (d, 1H), 7,3 (m, 12H).
·· • 9 . .··. ···: ”·: • ♦··. . . · ·· «· ··
102
7. példa
N-[1-[ [2' - [(Piperazino-karbonil)-amino][1,1’-bifenil] -4-
-il] -metil] -2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3 (R) -il] -3-amino-3-metil-butánamid-trifluor-acetát
A cím szerinti vegyületet N-[1-[[(2'-izocianáto) [1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3 (R) -il] -3-t-butoxi-karbonil-amino-3-metil-butánamidból és piperazinból állítjuk elő a 6. példában leírt módon.
FAB-MS: ΟββΗ^ΝθΟβ-re számítva 568;
talált 593 (M+Na).
ÍH-NMR
3H), 1,30 (s, (400 MHz, CD3OD) : δ = 1,27 (s,
3H), 2,07 (m, 1H) , 2,30 (m, 1H) ,
(m, 2H), 3,20 (dd, 4H) , 3,30 (dd,
1H), 4,90 (d, 1H) , 5,33 (d, 1H) ,
7,30 (m,12H).
4H), 4,40 (dd,
2,4 (dd, 2H), 2,59
8. példa
N- [1- [ [2' - [ [ (2-Hidroxi-etil-amino) -karbonil] -amino] [1,1* -bifenil] - 4-il] -metil] -2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-il]-3-amino-3-metil-butánamid-trifluor-acetát
A lépés
N- [1- [ [2 ' - [ [ (2-Hidroxi-etil-amino) -karbonil] -amino] [1,1' -bifenil] -4-il] -metil] -2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3 (R) -il] -3-tere-butoxi-karbonil-amino-3-metil-butánamid ·«»·
- 103 A cím szerinti vegyületet N-[1-[[(2'-izocianáto) [1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R) -il]-3-t-butoxi-karbonil-amino-3-metil-butánamidból és etanol-aminból állítjuk elő a 6. példa A lépésében leírt módon.
FAB-MS: C36H45N5O5-re számítva 643;
talált 666 (M+Na).
1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 1,29 (s, 3H), 1,31 (s,
3H) , 1,38 (S, 9H), 1,90 (m, 1H), 2,5 (dd, 2H),
2,58 (m, 2H) , 2,7 (m, 1H), 3,21 (t, 2H), 3,54 (m,
2H) , 4,49 (m, 1H) , 4,88 (d, 1H), 5,10 (d, IH),
6,81 (d, 1H) , 7,21 (m, UH) , 7,74 (d, 1H) .
B lépés
N-[1- [ [2 ' -[[(2-Hidroxi-etil-amino)-karbonil]-amino][1,1' -bifenil]-4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3 (R)-il]-3-amino-3-metil-butánamid-trifluor-acetát
A cím szerinti vegyületet az A lépés szerinti vegyületből állítjuk elő a 6. példa B lépésében leírt módon.
FAB-MS: ¢3^37^()4-^ számítva 543;
talált 545.
^-H-NMR (400 MHz, CD3OD) : δ = 1,34 (s, 3H) , 1,37 (s,
3H) , 2,14 (m, 1H), 2,34 (m, 1H) , 2,52 (dd, 2H), 2.64 (m, 2H), 3,20 (t, 2H), 3,51 (t, 2H), 4,41 (dd, 1H) ,
- 104 5,02 (d, 1H) , 5,20 (d, 1H) , 7,24 (m, UH) , 7,62 (d,
1H) .
9. példa
N- [1- [ [2 ' - [ [ (2-Hidroxi-propil-amino) -karbonil] -amino] [1,1*-bifenil]-4-il] -metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1H- 1-benzazepin-3 (R) -il] -3-amino-3-metil-butánamid-trifluor-acetát
A cím szerinti vegyületet N-[1-[ [ (2'-izocianáto) [1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3 (R) -il] -3-t-butoxi-karbonil-amino-3-metil-butánamidból és l-amino-2-propanolból állítjuk elő a 6. példában leírt módon.
FAB-MS: ¢32^9^04-^ számítva 557;
talált 580 (M+Na).
iH-NMR (400 MHz, CD3OD): ö = 1,00 (d, 3H),1,34 (s,
3H) , 1,37 (S, 3H) , 2,14 (m, 1H), 2,34 (m, 1H), 2,52
(dd, 2H) , 2,68 (m, 2H) , 3,01 (dd, 1H) , 4, 41 (dd,
1H) , 5,02 (d, 1H) , 5,21 (d,,lH), 7,25 (m, , UH) ,
7,62 (d, 1H) .
10. példa
N-[1-[[2'-[[(3-Hidroxi-propil-amino)-karbonil] -amino][1,1’ -bifenil] -4-il] -metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-il]-3-amino-3-inetil-butánamid-trifluor-acetát
105
A cím szerinti vegyületet N-[1-[[(2'-izocianáto) [1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-il]-3-t-butoxi-karbonil-amino-3-metil-butánamidból és 3-amino-2-propanolból állítjuk elő a 6. példában leírt módon.
FAB-MS: ¢32^9^04-^ számítva 557;
talált 580 (M+Na).
ÍH-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 1,34 (s, 3H), 1,38 (s,
3H) , 1,60 (m, 2H), 2,18 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 2.52
(dd, 2H) , 2,65 (m, 3H), 3,39 (m, 2H), 3,52 (m, 2H) ,
4,42 (dd, 1H) , 5,04 (d, 1H) , 5,21 (d, ,1H) , 7,28 (m,
UH) , 7,59 (d, 1H) .
11. példa
N-[1-[[2'-[[(2,3-Dihidroxi-propil-amino)-karbonil]-amino] [1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-il]-3-amino-3-metil-butánamid-trifluor-acetát
A cím szerinti vegyületet N-[1-[[(2'-izocianáto)[1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-il]-3-t-butoxi-karbonil-amino-3-metil-butánamidból és 3-amino-l,2-propándiolból állítjuk elő a 6. példában leírt módon.
FAB-MS: C32H39N5O4-re számítva 557;
talált 580 (M+Na).
• ·
- 106 3H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 1,34 (s, 3H), 1,37 (s,
3H) , 2,14 (m, 1H) , 2,34 (m, 1H) , 2, 51 (dd, 1H),
2,66 (m, 2H) , 3,09 (m, 1H) , 3,2 (m, 2H ), 3,42 (m,
2H) , 3,59 (m, 1H) , 4,41 (dd, 1H) , 5 , 05 (d, 1H),
5,17 (d, 1H) , 7,25, (m, 1OH) , 7, 59 (d, 1H) .
12. példa
N-[1-[[2'-[(Metil-amino-karbonil)-oxi][1,1'-bifenil] -4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-1-benzazepin-3 (R) -il] -3-amino-3-metil-butánamid-trifluor-acetát
A lépés
4-Metil -f enil -trimetil-sztannán
44,4 liter (44,4 mól) 1,0 mól/1 koncentrációjú, dietil-éterben felvett p-tolil-magnézium-bromid oldatot csepegtetünk 4 óra alatt -5 °C alatti hőmérsékleten 546 g (2,79 mól) trimetil-ón-klorid 4 liter tetrahidrofuránban felvett és -10 °C hőmérsékletre hütött oldatához nitrogén atmoszféra alatt. A szuszpenziót 12 óra alatt lassan hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd 1 liter telített ammónium-klorid oldattal, majd a csapadék oldódásához szükséges mennyiségű (mintegy 1 liter) vízzel hígítjuk. Az oldatot egyszer 4 liter és háromszor 2 liter éter/hexán 1:1 eleggyel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A ma-
107 radékot flash kromatográfiásan szilikagélen hexán/etil-acetát 95:5 eleggyel eluálva tisztítjuk. így fehér 4,4'-dimetil-bifenil-kristályokat tartalmazó halványsárga olajat kapunk, amelyből a kristályokat kiszűrve 711,3 g (100 %) terméket nyerünk.
ÍH-NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 0,30 (S, 9H), 2,34 (s,
3H) , 7,19 (d, 7,7 Hz, 2H), 7,40 (d, 7,7 Hz, 2H) .
B lépés
4-Metil-2'-acetil-1,1'-bifenil
13,25 g (66 mmól) 2'-bróm-acetofenon és 22,8 g (89 mmól)
4-metil-fenil-trimetil-sztannát 190 ml dimetil-formamidban felvett oldatához intenzív kevertetés közben és nitrogén atmoszférában 8,64 g (12 mmól) bisz(trifenil-foszfin)-palládium (II) -kloridot adunk, és az elegyet 6 órán keresztül 150 °C hőmérsékleten melegítjük. A reakcióelegyet lehűtjük, 1000 ml vízre öntjük, és a szuszpenziót etil-éterrel extraháljuk. Az egyesített extraktumokat négyszer vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot preparatív nagynyomású folyadékkromatográfiásán szilikagélen hexán/etil-acetát 10:1 eleggyel eluálva tisztítjuk. így 9,8 g (47 mmól, 71 %) terméket kapunk olaj formájában.
EI-MS: Ci5Hi40-re számítva 210,talált 210 (M+).
ÍH-NMR (200 MHz, CDCI3): δ = 1,98 (s, 3H), 2,37 (s,
3H) , 7,20 (S, 4H) , 7,3-7,5 (m, 4H) .
·· · ·
- 108 C lépés
4-Metil-2'-hidroxi-1,1’-bifenil
4,2 g (20,0 mmól) 4-metil-2'-acetil-1,1'-bifenil (B lépés) metilén-kloridban felvett oldatához nitrogén atmoszférában 8,98 g 85 %-os m-klór-perbenzoesavat adunk. A kapott szuszpenziót 0 °C hőmérsékletre hütjük, és 10 perc alatt
1,54 ml trifluor-ecetsavat csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet 16 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 50 ml metilén-kloriddal hígítjuk, és egymás után 50 ml 10 tömeg%-os nátrium-szulfit oldattal, 50 ml telített vizes kálium-karbonát oldattal és háromszor 50 ml vízzel mossuk. A szerves fázist eltávolítjuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A kapott 4,1 g olajat 20 ml metanolban oldjuk, 2,0 ml 5n vizes nátrium-hidroxid oldattal elegyítjük, és 1 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután ecetsavval pH = 5-6 értékre állítjuk, a metanolt vákuumban eltávolítjuk, a maradékot éterben felvesszük, vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A kapott 3,0 g nyersterméket preparatív nagynyomású folyadékkromatográfiásán szilikagélen hexán/etil-acetát 10:1 eleggyel eluálva tisztítjuk. így 1,85 g (10,0 mmól, 50 %) terméket kapunk olaj formájában.
ÍH-NMR (200 MHz, CDC23): δ = 2,40 (s, 3H), 5.22 (br s, 1H), 6,96 (m, 2H) , 7,2-7,4 (m, 6H) .
EI-MS: Ci3Hi2O“ra számítva 184;
talált 184 (M+,100%).
109
D lépés
4-Metil-2'-acetoxi-1,1' -bifenil
1,0 g (5,4 mmól) 4-metil-2'-hidroxi-1,1' -bifenil 2,0 ml piridinben felvett oldatához 2 ml ecetsav-anhidridet adunk. A reakcióelegyet 5 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. így 1,11 g (4,9 mmól, 90 %) terméket kapunk olaj formájában.
ÍH-NMR (200 MHz, CDC13) : ö = 2,07 (s, 3H) , 2.36 (s, 3H), 7,07 (dd; 3,8 Hz; 1H), 7,15 (d, 8 Hz, 2H),
7,2-7,4 (m, 5H).
E lépés
4'-Bróm-metil-2-acetoxi-l, 1·-bifenil
A cím szerinti vegyületet 4-metil-2'-acetoxi-1,1'-bifenilből állítjuk elő az 1. példa K lépésében leírt módon.
l-H-NMR (200 MHz, CDCI3): δ = 2,05 (s, 3H) , 4.50 (s,
2H), 7,08 (m, 1H), 7,20-7,45 (m, 7H).
F lépés
N-[1-[[(2·-Acetoxi) [1,1·-bifenil]-4-il] -metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-il]-3-terc-butoxi -karbonil -amino-3 -metil -butánamid
A cím szerinti vegyületet 4-bróm-metil-2 '-acetoxi-1,1'-bifenilből és 3-terc-butoxi-karbonil-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-il]-butánamidból (1. példa I lépés) állítjuk elő az 1. példa Q lépésében leírt módon.
110
^-H-NMR (200 MHz, CDCI3) 1 : δ = 1,38 (S, 6H), 1,45 (s,
9H), 1,85 (m, 1H) , 2,02 (S, 3H), 2,35-2,65 (m, 5H),
4,52 (m, 1H) , 4,84 (d, 15 Hz, 1H), 5,30 (d, 15Hz,
1H), 6,71 (d, 7Hz, 1H) , 7,1-7,4 (m, 12H).
G lépés
N- [1- [[(2'-Hidroxi) [1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3 (R) -il] -3-terc-butoxi - karboni 1 - amino - 3 -me t i 1 -butánamid
469 mg (0,87 mmól) F lépés szerinti vegyület 25 ml metanolban felvett oldatához szobahőmérsékleten 5 ml 5n vizes nátrium-hidroxid oldatot adunk. Egy órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd vákuumban bepároljuk, és a maradékot metilén-kloridban oldjuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és szűrjük. A szürletet vákuumban bepárolva 450 mg nyersterméket kapunk, amit a következő lépésben további tisztítás nélkül felhasználunk.
H lépés
N-[1-[[2'-[(Metil-amino-karbonil)-oxi][1,1'-bifenil] -4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3 (R) -il] -3-t-butoxi-karbonil-amino-3-metil-butánamid
111
100 mg (mintegy 0,2 mmól) G lépés szerinti nyerstermék 5 ml metilén-kloridban felvett oldatához 1,0 ml (17 mmól) metil-izocianátot és 0,1 ml 1,8-diaza-biciklo[5.4.0] undec-7-ént adunk nitrogén atmoszférában. A reakcióelegyet 10 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd vákuumban bepároljuk. így 146 mg nyersterméket kapunk.
iH-NMR (400 MHz, CDC13) : δ = 1,32 (s, 3H) , 1.33 (s,
3H) , 1,39 (s, 9H), 2,12 (m, 1H) , 2,33 (m, 1H) , 2,52
(dd, 1H), 2,57 (m, 2H) , 2,59 (s, 3H) , 4,38 (dd, 1H),
4,8 (d, 1H), 5,26 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,36 (m,
UH)
I lépés
N- [1- [ [2 ' - [ (Metil-amino-karbonil) -oxi] [1,1* -bifenil] -4-il] -metil] -2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3 (R) -il] -3-amino-3-metil-butánamid-trifluor-acetát mg H lépés szerinti nyerstermék 3,5 ml metilén-kloridban felvett oldatához 1,0 ml trifluor-ecetsavat adunk. Az elegyet 15 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd vákuumban bepároljuk, és a maradékot reverz fázisú közepes nyomású folyadékkromatográfiásán C8 tölteten metanol/0,1 % vizes trifluor-ecetsav 60:40 eleggyel eluálva tisztítjuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, vákuumban bepároljuk, és a maradékot vízből liofilizáljuk. így 34 mg (0,066 mmól) cím szerinti vegyületet kapunk fehér
112 szilárd anyag formájában.
FAB-MS: ¢3()1134^04-^ számítva 514;
talált 537 (M+Na).
1H-NMR (400 MHZ, CD3OD) : δ = 1,34 (s, 3H) , 1.38 (s,
3H) , 2,12 (m, 1H) , 2,33 (m, 1H) , 2,52 (dd,
(m, 2H) , 2,59 (S, 3H), 4,38 (dd, 1H) , 4,8
5,26 (d, 1H) , 7,10 (d, 1H) , 7,36 (m, 11H) .
1H) , 2.57 (d, 1H),
13. példa
N-[1-[ [2' - [(Metil-amino-tio-karbonil)-amino][1,1'-bifenil] -4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-il]-3-amino-3-metil-butánamid-trifluor-acetát
A lépés
N-[1- [ [(2'-Izotiocianáto) [1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3 (R) -il] - 3 -1-butoxi -karboni 1 -amino- 3 -meti 1 -butánamid és
N-[1-[[2'-[(Metil-amino-tio-karbonil)-amino][1,1’-bifenil] -4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-il]-3-t-butoxi-karbonil-amino-3-metil-butánamid
300 mg (0,60 mmól) N-[1-[[(2'-amino) [1,11-bifenil]-4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-il]-3-t-butoxi-karbonil-amino-3-metil-butánamid (2. példa B lépés) és 1,8 g (25 mmól) metil-izotiocianát 15 ml
113 benzolban felvett oldatát nitrogén atmoszférában 24 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Ezután vákuumban bepároljuk, és a maradékot preparatív vékonyrétegkromatográfiásan szilikagélen etil-acetát/hexán 3:1 eleggyel eluálva tisztítjuk. így 69 mg gyorsabban mozgó terméket kapunk, amely az azonosítás szerint N-[1-[ [(2'-izotiocianáto) [1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-il]-3-t-butoxi-karbonil-amino-3-metil-butánamid.
FAB-MS: ¢34^9^048-^ számítva 598;
talált 621 (M+Na).
!h-NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 1,35 (s, 3H), 1.36 (s,
3H) , 1,40 (S, 9H) , 1,84 (m, 1H) , 2,48 (dd, 2H) ,
2,52 (m, 3H) , 4,50 (m, 1H) , 4,86 (d, 1H), 5,29 (d,
1H) , 6,68 (d, 1H) , 7,14 (m, 1H) , 7,30 (Μ, UH) .
Lassabban mozgó termékként 122 mg N-[1-[[2'- [ (metil-amino-tio-karbonil)-amino][1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-il]-3-t-butoxi-karbonil-amino-3-metil-butánamidot kapunk.
FAB-MS: ¢35^3^048-^ számítva 629:
talált 652 (M+Na).
1H-NMR (400 MHz, 0D013): δ = 1,32 (s, 3H), 1,33 (s, 3H), 1,40 (S, 9H), 1,85 (m, 1H), 2,48 (dd, 2H), 2.55 (m, 3H), 2,95 (S, 3H), 4,50 (m, 1H), 4,88 (s, 1H),
5,20 (S, 1H), 6,68 (d, 1H), 7,22 (m, 12H).
···· ····
- 114 B lépés
Ν-[1-[ [2' - [(Metil-amino-tio-karbonil)-amino][1,1'-bifenil] -4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-il]-3-amino-3-metil-butánamid-trifluor-acetát
122 mg (0,19 mmól) N-[1-[[2'-[(metil-amino-tio-karbonil)-amino][1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-il]-3-t-butoxi-karbonil-amino-3-metil-butánamid 3 ml metilén-kloridban felvett oldatához 1,0 ml trifluor-ecetsavat adunk. 1 óra elteltével vékonyrét egkromatográfiásan kiindulási anyag már nem mutatható ki. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot reverz fázisú közepes nyomású folyadékkromatográfiásán C8 tölteten metanol/0,1 % vizes trifluor-ecetsav 60:40 eleggyel eluálva tisztítjuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, vákuumban bepároljuk, és a maradékot vízből liofilizáljuk. így 84 mg (0,16 mmól, 84%) cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában.
FAB-MS: C3QH35N4O2-re számítva 529;
talált 531.
ÍH-NMR (400 MHz, CD3OD): Ö = 1,32 (s, 3H), 1.38 (s,
3H) , 2,11 (m, 1H) , 2, 30 (m, 1H), 2,53 (dd, 2H), 2.70
(m, 2H) , 2,72 (s, 3H) , 4,4 (dd, 1H), 4,89 (d, 1H),
5,81 (d, 1H) , 7,3 (m, 12H) .
115
14. példa
N-[1-[[2'-[(Amino-tio-karbonil)-amino][1,1' -bifenil] -4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R) -il]-3-amino-3-metil-butánamid-trifluor-acetát
100 mg (0,17 mmól) N-[1-[[(2'-izotiocianáto)[1,1'-bifenil] -4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-il]-3-t-butoxi-karbonil-amino-3-metil-butánamid (13. példa A lépés) 5 ml metanolban felvett oldatát 5 percen keresztül gáz halmazállapotú vizes ammóniával kezeljük. Vékonyrétegkromatográfiásan kiindulási izotiocianát már nem mutatható ki. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot 3 ml metilén-kloridban oldjuk, és 1 ml trifluor-ecetsawal elegyítjük. Egy órán keresztül szobahőmérsékleten hagyjuk, majd vákuumban bepároljuk, és a maradékot reverz fázisú, közepes nyomású folyadékkromatográfiásán C8 tölteten metanol/0,1 % vizes trifluor-ecetsav 60:40 eleggyel eluálva tisztítjuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot vízből liofilizáljuk. így 53 mg cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag forrnáj ában.
FAB-MS: C2gH33N5O2S-re számítva 515;
talált 516 (M+H).
ÍH-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 1,34 (s, 3H), 1,38 (s,
3H) , 2,12 (m, 1H) , 2,30 (m, 1H) , 2,54 (dd, 2H) , 2,60
- 116 (m, 2H), 4,42 (dd, 1H), 4,92 (d, 1H), 5,26 (d, 1H),
7,30 (m, 12H).
15. példa
N-[1-[[2·-[(Dimetil-amino-karbonil)-amino][1,1’-bifenil] -4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-il]-3-amino-3-metil-butánamid-trifluor-acetát
A lépés
4-(Tetrahidro-piranil-oxi)-metil-2'-izocianáto-1,1'-bifenil
200 mg (0,70 mmól) 4-(tetrahidro-piranil-oxi)-metil-2'-amino-1,1'-bifenil (1. példa N lépés) és 0,40 ml trietilamin 10 ml metilén-kloridban felvett oldatához nitrogén atmoszférában 420 mg (0,24 mmól) trifoszgént adunk. A reakcióelegyet 30 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, amikoris vékonyrétegkromatográfiásan szilikagélen hexán/etil-acetát 2:1 eleggyel eluálva maradék amin már nem mutatható ki. A reakcióelegyet vákuumban bepárolva nyersterméket kapunk, amely a kővetkező lépésben további tisztítás nélkül felhasználható.
·· ·· ···· • · · · · • · · · ·
117
B lépés
4-Hidroxi-metil-2'-(dimetil-amino-karbonil)-amino-
-1,1'-bifenil
Az A lépésben kapott nyerstermék 4 ml metanolban felvett oldatához 4 ml 40 %-os vizes dimetil-amin oldatot adunk. Az elegyet 15 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd vákuumban bepároljuk, és a maradékot 4 ml metanolban oldjuk, majd 1 ml 10 %-os, metanolos p-toluol-szulfonsawal elegyítjük. 15 percen keresztül szobahőmérsékleten hagyjuk, majd telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal elegyítjük. Az elegyet vízzel hígítjuk, majd metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot preparatív vékonyrétegkromatográfiásan szilikagélen hexán/etil-acetát 2:1 eleggyel eluálva tisztítjuk. így 133 mg terméket kapunk.
C lépés
4-Bróm-metil-2'-(dimetil-amino-karbonil)-amino-1,1'-bifenil
A B lépés szerinti termék 4 ml metilén-kloridban felvett oldatához 0,16 ml (1,21 mmól) trimetil-szilil-bromidot adunk. Az elegyet 18 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd metilén-kloriddal hígítjuk, telített vizes nátrium-klorid oldattal kétszer mossuk, és a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepá118 roljuk. így 133 mg nyersterméket kapunk.
l-H-NMR (400 Hz, CDCI3): δ = 2,78 (s, 6H) , 4,5 (s,
2H), 6,4 (br s, 1H), 7,08 (t, 1H), 7,16 (dd, 1H),
7,34 (m, 4H), 7,49 (d, 1H), 8,10 (d, 1H).
D lépés
N-[1-[[2'-[(Dimetil-amino-karbonil)-amino][1,1*-bifenil] -4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3 (R) - il] -3-amino-3-metil-butánamid-trifluor-acetát
147 mg (0,39 mmól) 3-t-butoxi-karbonil-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-il]-butánamid (1. példa I lépés) 5 ml száraz dimetil-formamidban felvett oldatához 20 mg 60 tömeg%-os, olajos nátrium-hidrid diszperziót (12 mg, 0,5 mmól, 1,3 ekvivalens NaH) adunk. A reakcióelegyet 30 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 133 mg 4-bróm-metil-2'-(dimetil-amino-karbonil)-amino-1,1'-bifenilt adunk hozzá. 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd etil-acetáttal hígítjuk. Vízzel négyszer mossuk, majd a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. A maradékot 4 ml metilén-kloridban oldjuk, és 1 ml trifluor-ecetsawal elegyítjük. 1,5 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot reverz fázisú közepes nyomású folyadékkromatográfiásán C8 tölteten metanol/0,1 % vizes trifluor-ecet-
···· ···· • ·
119 sav 65:35 eleggyel eluálva tisztítjuk. A terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot vízből liofilizáljuk. így 116 mg cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában.
FAB-MS: C31H37N5O3-re számítva 527;
talált 529.
ÍH-NMR (400 MHz, CD3OD): 6 = 1,34 (s, 3H), 1,40 (s,
3H), 2,15 (m, 1H), 2,34 (m, 1H) , 2,54 (dd, 2H) ,
(m, 2H), 2,78 (S, 6H), 4,44 (dd, 1H), 4,88 (d,
1H), 5,38 (d, 1H), 7,28 (m, 11H) , 7,49 (d, 1H) .
16. példa
N-[1-[[2'- [ [ (1,3-Dihidroxi-prop-2-il)-amino-karbonil)-amino] [1,1' -bifenil]-4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-il]-3-amino-3-metil-butánamid- trifluor-acetát
A lépés
N-[1-[[21 - [ (1,3-Dihidroxi-prop-2-il)-amino-karbonil)-amino][1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-il]-3 -t-butoxi-karbonil- amino-3-metil-butánamid
125 mg (0,23 mmól) N-[1-[(2'-amino) [1,1'-bifenil]-4-il]-metil] -2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R) -il]-3-t-butoxi-karbonil-amino-3-metil-butánamid (2. példa B lépés) és 0,10 ml (0,72 mmól) trietilamin 5 ml metilén-klo• · ·· ···· ···· • · « · · ·
120 ridban felvett oldatához nitrogén atmoszférában -10 °C hőmérsékleten 133 mg (0,45 mmól) trifoszgént adunk. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és 1 órán keresztül kevertetjük. Ezután ismét -10 °C hőmérsékletre hütjük, és további 0,30 ml (0,23 mmól) trietilamint adunk hozzá. Ezután a reakcióelegyhez egyrészletben 280 mg (2,20 mmól) szerinol-hidrokloridot adunk, és szobahőmérsékleten addig kevertetjük, amig vékonyrétegkromatográfíásan hexán/etil-acetát 1:1 eleggyel eluálva maradék izocianát már nem mutatható ki. A reakcióelegyet vákuumban bepárolva nye r s t e rméke t kapunk.
B lépés
N- [1- [ [2 ' - [[(1,3 -Dihidroxi-prop-2-il) -amino-karbonil) -amino] [1,1' -bifenil] - 4-il] -metil] -2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3 (R) -il] -3-amino-3-metil-butánamid-trif luor-ace tát
Az A lépés szerinti nyerstermék 5 ml metilén-kloridban felvett oldatához 2 ml trifluor-ecetsavat adunk. Egy órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd vákuumban bepároljuk, és a maradékot reverz fázisú közepes nyomású folyadékkromatográfiásán C8 tölteten metanol/0,1 % vizes trifluor-ecetsav 55:45 eleggyel eluálva tisztítjuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot vízből liofilizáljuk. így 66 mg (0,096 mmól, a két lépésre vonatkoztatva 42 %) cím ··«« ····
121 szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában.
FAB-MS: ¢3^39^05-ra számítva 573;
talált 596 (M+Na).
ÍH-NMR (400 MHz, CD3OD) : Ö = 1,34 (s, 3H) , 1,37 (s,
3H) , 2,14 (m, 1H), 2,30 (m, 1H) , 2,48 (dd, 2H) ,
(m, 2H), 3,52 (m, 4H), 3,70 (m, 1H) , 4,40 (dd,
1H) , 5,05 (d, 1H), 5,20 (d, 1H) , 7,25 (m, UH) ,
7,62 (d, 1H) .
17. példa
N- [1- [ [2 ' - [ [ [2 (R) -Hidroxi-propil-amino) -karbonil) -amino][1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3 (R) -il] -3-amino-3-metil-butánamid- trifluor-acetát
A cím szerinti vegyületet N-[1-[ [ (2'-izocianáto) [1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-ΙΗ-1-benzazepin-3 (R) -il] -3-t-butoxi-karbonil-amino-3-metil-bután-amidból és (R) - (-)-l-amino-2-propanolból állítjuk elő a 6. példában leírt módon.
FAB-MS: C32H39N5O4-re számítva 557;
talált 580 (M+Na).
ÍH-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 1,09 (d, 3H), 1,34 (s,
3H) , 1,37 (s, 3H) , 2,15 (m, 1H) , 2,35 (m, 1H), 2,52
(dd, 2H) , 2,65 (m, 2H) , 2,95 (dd, 1H) , 3,16 (dd,
1H) , 3,75 (m, 1H) , 4,82 (dd, 1H) , 5,02 (d, 1H),
5,20 (d, 1H) , 7,27 (m, UH) , 7,61 (d, 1H) .
122
18. példa
Ν-[1-[[2'-[[[2(S)-Hidroxi-propil-amino)-karbonil)-amino][1,1*-bifenil]-4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-ΙΗ-1-benzazepin-3(R)-il]-3-amino-3-metil-butánamid- trifluor-acetát
A cím szerinti vegyületet N-[1-[[(2'-izocianáto)[1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-ΙΗ-1-benzazepin-3(R)-il]-3-t-butoxi-karbonil-amino-3-metil-bután-amidból és (S)-( + )-l-amino-2-propanolból állítjuk elő a 6. példában leírt módon.
FAB-MS: £32Η39Ν5θ4“ΓΘ számítva 557;
talált 581 (M+Na).
iH-NMR (400 MHz; CD3OD): δ = 1,09 (d, 3H), 1,34 (s,
3H) , 1,37 (S, 3H) , 2,15 (m, 1H) , 2,45 (m, 1H), 2,55
(dd, 2H) , 2,68 (m, 2H) , 3,02 (dd, 1H) , 3,16 (dd,
1H) , 3,75 (m, 1H) , 4,41 (dd, 1H) , 5,06 (d, 1H) ,
5,22 (d, 1H) , 7,27 (m, UH) , 7, 62 (d, 1H) .
19. példa
N-[1-[[2·-[[[[l-Hidroxi-prop-2(R)-il]-amino)-karbonil)-amino][1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-il]-3-amino-3-metil-butánamid-trifluor-acetát
A cím szerinti vegyületet N-[1-[[(2'-izocianáto)[1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-ΙΗ-1-benz • ·
- 123 azepin-3(R)-il]-3-t-butoxi-karbonil-amino-3-metil-bután-amidból és (R)-2-amino-2-propanolból állítjuk elő a 6. példában leírt módon.
FAB-MS: C32H39N5°4-re számítva 557;
talált 580 (M+Na).
NMR (400 M Hz, CD3OD) : δ = = 1,07 (d, 3H), 1,34 (s,
3H) , 1,37 (s, 3H), 2,15 (m, 1H) , 2,35 (m, 1H),
(dd, 2H) , 3,41 (m, 2H) , 3,75 (m, 1H), 4,41 (dd,
1H) , 5,03 (d, 1H), 5,21 (d, 1H), 7,25 (m, UH) ,
7,64 (d, 1H) .
20, példa
N-[1-[ [2' - [(Hidrazino-karbonil)-amino][1,1*-bifenil]-4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-ΙΗ-1-benzazepin-3(R)-il]-3-amino-3-metil-butánamid-trifluor-acetát
A cím szerinti vegyületet N-[1-[[(21-izocianáto) [1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-il]-3-t-butoxi-karbonil-amino-3-metil-bután-amidból és vízmentes hidrazinból állítjuk elő a 6. példában leírt módon.
FAB-MS: C29H35N6O3-re számítva 514;
talált 537 (M+Na).
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 1,35 (s, 3H), 1,38 (s,
3H), 2,29 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 2,57 (dd, 1H), 2,62 (m, 2H), 4,46 (dd, 1H), 5,30 (d, 1H), 7,29 (m, 10H),
7,73 (d, 1H).
124
21. példa
N-[1-[(2’-[(2,2-Dimetil-hidrazino-karbonil)-amino][1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-il]-3-amino-3-metil-butánamid-trifluor-acetát
A cím szerinti vegyületet N-[1-[[(2'-izocianáto) [1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1H-1-benzazepin-3(R)-il]-3-t-butoxi-karbonil-amino-3-metil-bután-amidból és 1,1-dimetil-hidrazinból állítjuk elő a 6. példában leírt módon.
FAB-MS: C31H39N6O3-re számítva 542,talált 565 (M+Na).
ÍH-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 1,34 (s, 3H), 1,38 (s,
3H) , 2,14 (m, 1H) , 2,30 (s, 6H), 2,36 (m, 1H), 2,52
(dd, 1H) , 2,64 (m, 2H) , 4,28 (dd, 1H), 5.00 (dd,lH),
5,30 (dd, 1H) , 7,26 (m, 1OH) , 7,90 (d, 1H) .
22. példa
N-[1-[[21 -[[(Karboxi-metil-amino)-karbonil)-amino][1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-il]-3-amino-3-metil-butánamid-trifluor-acetát
A lépés
N-[1-[[2'-[[(t-Butoxi-karbonil-metil-amino)-karbonil) -amino][1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-2,3,4,5-tetra•4 ·· ···· 444* »44· 4 4 •4 ·· » ·
125 hidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-il]-3-t-butoxi-karboni1-amino-3-metil-bu tánamid
A cím szerinti vegyületet N-[1-[[(21-amino)[1,1'-bifenil] -4-il] -metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-il]-3-t-butoxi-karbonil-amino-3-metil-butánamidból (2. példa B lépés) és glicin-terc-butil-észter-hidrokloridból állítjuk elő a 16. példa A lépésében leírt módon.
B lépés
N-[1-[[2'-[[(Karboxi-metil-amino)-karbonil)-amino] [1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3 (R) -il] -3-amino-3-metil-butánamid-trifluor-acetát és
N-[1-[[2'-[[(Metoxi-karbonil-metil-amino)-karbonil)-amino][1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-il]-3-amino-3-metil-butánamid-trifluor-acetát
Az A lépés szerinti nyerstermék 4 ml metilén-kloridban felvett oldatához 2 ml trifluor-ecetsavat adunk. Egy órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd vákuumban bepároljuk, és a maradékot reverz fázisú, közepes nyomású folyadékkromatográfiásán C8 tölteten metanol/0,1 % vizes trifluor-ecetsav 55:45 eleggyel eluálva tisztítjuk. A terméket tartalmazó korai frakciókat egyesítjük, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot vízből liofilizáljuk.
·· te··· ···· * 9 · » · » ·· ·· · · • · · · · · ·
- 126 - így 60 mg cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában.
FAB-MS: 03^35^05-^ számítva 557:
talált 558 (M+H).
Ih-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 1,34 (s, 3H), 1,38 (s,
3H), 2,15 (m, 1H), 2,34 (m, 1H), 2,52 (dd, 2H),
2,68 (m, 2H), 3,84 (s, 2H), 4,42 (s, 1H), 5,05 (d, 1H) ,
5,20 (d, 1H) , 7,25 (m, UH) , 7,64 (d,lH).
A későbbi frakciókat egyesítjük, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot vízből liofilizáljuk. így 18 mg N-[1-[[2'-[[(metoxi-karbonil-metil-amino)-karbonil]-amino][1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-il]-3-amino-3-metil-butánamid-trifluor-acetátot kapunk.
FAB-MS: C32H37N5O5-re számítva 571;
talált 594 (M+Na).
l-H-NMR (400 MHz, CD3OD) : Ö = 1,34 (s, 3H) , 1,39 (s,
3H) , 2,15 (m, 1H) , 2,35 (m, 1H) , 2,52 (dd, 2H) ,
2,66 (m, 2H) , 2,71 (s, 3H) , 2,87 (S, 2H) , 4,42 (dd,
1H) , 5,05 (d, 1H) , 5,22 (d, 1H) , 7,28 (m, UH) ,
7,61 (d, 1H) .
23. példa
N-[1-[[2 1 - [[(Metoxi-karbonil-metil-amino)-karbonil)-amino][1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-il]-3-amino-3-metil-butánamid-trifluor-acetát • «4 ·· ···· ···* ···«*· * * • ·· ·· v *
127
A cím szerinti vegyületet N-[1-[[21 -[(terc-butoxi-karbonil-metil-amino)-karbonil)-amino] [1,1'-bifenil]-4-il] -metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-il]-3 -tere-bútoxi-karbonil-amino-3-metil-butánamidból állítjuk elő a 22. példa B lépésében leírt módon.
FAB-MS: ¢32^7^05-^ számítva 571;
talált 594 (M+Na).
NMR (400 M Hz, CD3OD) : δ = 1,: 34 (s, , 3H), 1,39 (S,
3H) , 2,15 (m, 1H) , 2,35 (m, 1H) , 2,52 (dd, 2H),
2,66 (m, 2H) , 2,71 (S, 3H) , 2,87 (S, 2H), 4,42 (dd,
1H) , 5,05 (d, 1H) , 5,22 (d, 1H) , 7,28 (m, UH) ,
7,61 (d, 1H) .
24. példa
N-[1-[[2'-[(Benzil-amino-karbonil)-amino] [1,1’-bifenil]-4-il] -metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-ΙΗ-1-benzazepin-3(R)-il]-3-amino-3-metil-butánamid-trifluor-acetát
A cím szerinti vegyületet N-[1-[[(2'-izocianáto)[1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-ΙΗ-1-benzazepin-3(R)-il]-3-t-butoxi-karbonil-amino-3-metil-bután-amidból és benzilaminból állítjuk elő a 6. példában leírt módon.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 1,34 (s, 3H), 1,37 (s,
3H) , 2,13 (m, 1H), 2,33 (m, 1H) , 2,45-2,70 (m,
4H) , 4,28 (S, 2H), 4,42 (dd, 1H) , 5,00 (d, 1H) , ··
·*»· ·«·· • * V ·
128
5,25 (d, 1H), 7,1-7,4 (m, 16H) , 7,62 (d, 1H).
FAB-MS: C36H39N5O3-ra számítva 589;
talált: 590 (M+H).
25. példa
N-[1-[[2'-[(Fenil-amino-karbonil)-amino][1,1' -bifenil] -4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3 (R) -il] -3-amino-3-metil-butánamid-trifluor-acetát
A cím szerinti vegyületet N-[1-[[(2'-izocianáto)[1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-il]-3-t-butoxi-karbonil-amino-3-metil-bután-amidból és anilinból állítjuk elő a 6. példában leírt módon.
FAB-MS: C35H37N5O3-re számítva 578;
talált 598 (M+Na).
1-H-NMR (400 MHz, CD3OD) : δ = 1,32 (s, 3H) , 1,35 (s, 3H), 2,11 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,52 (m, 2H),
2,65 (m, 1H), 4,40 (dd, 1H), 5,03 (d, 1H), 5,21 (d, 1H), 6,99 (m, H), 7,15-7,45 (m, 9H), 7,74 (d, 1H) .
26. példa
N-[1-[[2'-[(Hidroxi-amino-karbonil)-amino][1,1'-bifenil] -4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-il]-3-amino-3-metil-butánamid-tri•·♦ · ·· ·
- 129 fluor-acetát
A cím szerinti vegyületet N-[1-[[(2'-izocianáto) [1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-ΙΗ-1-benzazepin-3(R)-il]-3-t-butoxi-karbonil-amino-3-metil-bután-amidból és 0-(trimetil-szilil)-hidroxilaminból állítjuk elő a 6. példában leírt módon.
FAB-MS: 03^33^04-^ számítva 515;
talált 538 (M+Na).
ÍH-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 1,26 (s, 1H), 1,28 (s,
3H) , 2,11 (m, 1H) , 2,32 (m, 1H), 2,52 (dd, 2H) ,
2,60 (m, 2H) , 4,40 (dd, 1H) , 5,0 (d, 1H) , 5,24
(d, 1H) , 7,25 (m, UH) , 8,0 (d, 1H) .
27. példa
N-[1-[[21 -[4-[ (Metil-amino-karbonil)-amino]-fenoxi][1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3 (R) -il] -3-amino-3-metil-butánamid- trifluor-acetát
A lépés
4-Metil-2'-(4-nitrofenoxi)-1,1' -bifenil
184 mg (1,0 mmól) 4-metil-2 '-hidroxi-1,1'-bifenil (12. példa C lépés) 3 ml dimetil-formamidban felvett oldatához 55 mg 60 tömeg%-os nátrium-hidridet (33 mg, 1,4 mmól NaH)
130 adunk. A reakcióelegyet 30 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 169 mg (1,19 mmól) 1-fluor-4-nitrobenzolt adunk hozzá. Két órán keresztül 100 °C hőmérsékleten melegítjük, majd lehűtjük, 50 ml vízre öntjük, és a kapott elegyet etil-éterrel extraháljuk. Az egyesített extraktumokat vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen hexán/etil-acetát 10:1 eleggyel eluálva kromatografáljuk. így 271 mg (0,89 mmól, 88 %) terméket kapunk.
FAB-MS: C^H^NC^-re számítva 305;
talált 306(M+H).
ÍH-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 2,28 (s, 3H), 6,82 (d, 2H), 7,19 (d, 3H), 7,2-7,5(m, 5H), 8,05 (d, 2H).
B lépés
4-Bróm-metil-2'-(4-nitrofenoxi)-1,1’ -bifenil
A cím szerinti vegyületet 4-metil-2'-(4-nitrofenoxi)-1,1'-bifenilből állítjuk elő az 1. példa K lépésében leírt módon.
ÍH-NMR (200 MHz, CDCI3): δ = 4,43 (s, 2H) , 6,83 (d, 8 Hz, 2H), 7,09 (d, 8 Hz, 1H), 7,3-7,5 (m, 7H), 8,04 (d, 8 Hz, 2H) .
C lépés
N-[1- [ [2'-(4-Nitrofenoxi) [1,1'-bifenil] - 4-il] -metil] -2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-ami• · · · ···· k · · ·« • · · · · ·
- 131 no] -3 -t-butoxi-karbonil-amino-3 -metil-butánamid
A cím szerinti vegyületet 4-bróm-metil-2'-(4-nitrofenoxi)-1,1'-bifenilből és 3-terc-butoxi-karbonil-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-il]-butánamidból (1. példa I lépés) állítjuk elő az 1. példa Q lépésében leírt módon.
I-H-NMR (200 MHz, CDC3): δ = 1,32 (s, 6H) , 1,38 (s,
9H), 1,78 (m, 1H), 2,3-2,7 (m, 5H), 4,47 (m, 1H),
4,75 (d, 15 Hz, 1H), 5,13 (d, 15 Hz, 1H), 6,63 (d,
Hz, 1H) , 6,75 (d, 8 Hz, 2H) , 7,05-7,50 (m, UH) ,
7,97 (s, 1H), 7,98 (d, 8 Hz, 2H).
D lépés
N-[1-[[2'-(4-Amino-fenoxi)[1,1' -bifenil]-4-il] -metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-amino] -3-t-butoxi-karbonil-amino-3 -metil-butánamid
282 mg (0,415 mmól) C lépés szerinti vegyület 30 ml metanolban felvett oldatát 276 kPa nyomáson 5 tömeg% palládium/szén jelenlétében hidrogénezzük. A hidrogénfelvétel befejeződése után az elegyet celiten szűrjük, és a szürletet vákuumban bepároljuk. így 264 mg terméket kapunk.
E lépés
N-[1-[[2’-[4-[(Metil-amino-karbonil)-amino]-fenoxi][1,1*-bifenil]-4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo···· ····
- 132 -lH-l-benzazepin-3(R)-il]-3-t-butoxi-karbonil-amino-3-metil-butánamid
264 mg (0,40 mmól) D lépés szerinti vegyület 5 ml metilén-kloridban felvett oldatához nitrogén atmoszférában 0,90 ml (15 mmól) metil-izocianátot adunk. A reakcióelegyet 18 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd az illékony részeket vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot szilikagélen etil-acetát/hexán 3:1 eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. így 287 mg (0,40 mmól, 100 %) terméket kapunk.
ÍH-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 1,24 (s, 3H), 1,31 (s,
6H), 1,39 (s, 9H) , 2,00 (m, 1H) , 2,30 (m, 1H) , 2,42
(m, 3H), 2,50 (dd, 1H) , 2,73 (s, 3H) , 4,32 (dd,
1H) , 4,82 (d. 1H) , 5,24 (d, 1H) , 6,70 (m, 2H) , 6,95
(d, 1H), 7,2 (m, 13H).
F lépés
N-[1-[[2'-[4-[(Metil-amino-karbonil)-amino]-fenoxi][1,1'-bifenil]-4-il]-metil] -2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-il] -3-amino-3-metil-butánamid-trifluor-acetát
287 mg (0,40 mmól) E lépés szerinti vegyület 3 ml metilén-kloridban felvett oldatához 1,5 ml trifluor-ecetsavat adunk. A reakcióelegyet 1 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd vákuumban bepároljuk, és a ma • ·
- 133 radékot reverz fázisú, közepes nyomású folyadékkromatográfiásán C8 tölteten metanol/0,1 % vizes trifluor-ecetsav 50:50 eleggyel eluálva tisztítjuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot vízből liofilizáljuk. így 165 mg (0,23 mmól, 57 %) cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában.
FAB-MS: számítva 605;
talált 628 (M+Na).
XH-NMR (400 MHz, CD3OD) : ö = 1,33 (s, 3H) , 1,36 (s,
3H), 2,06 (m, 1H), 2,26 (m, 1H), 2,48 (m, 4H), 2,74 (s, 3H), 4,36 (dd, 1H), 4,8 (d, 1H), 5,17 (d, 1H).
28. példa
N- [1- [ [21 - [2- [ (Metil-amino-karbonil) -amino] -fenoxi] [1,1’-bifenil]-4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3 (R) -il] -3-amino-3-metil-butánamid-trifluor-acetát
A lépés
4-Metil-2 ' - (2-nitrofenoxi) -1,1' -bifenil
A cím szerinti vegyületet 4-metil-2'-hidroxi-1,1'-bifenilből (12. példa C lépés) és l-fluor-2-nitrobenzolból állítjuk elő a 27. példa A lépésében leírt módon.
« ·· · · ········ ··«··· · · • ·· · · · ·
- 134 XH-NMR (200 MHz, CDCI3) : δ = 2,30 (s, 3H) , 6,74 (dd,
2,8 Hz, 1H), 6,9-7,5 (m, 10H), 7,84 (dd, 2,8 Hz, 1H) .
B lépés
4-Bróm-metil-2'-(2-nitrofenoxi)-1,1'-bifenil
A cím szerinti vegyületet 4-metil-2'-(2-nitrofenoxi)-1,1'-bifenilből állítjuk elő az 1. példa K lépésében leírt módon.
XH-NMR (400 MHz, CD3OD) : δ = 4,52 (s, 2H) , 7,4 (m, UH) , 7,86 (d, 1H) .
C lépés
N-[1-[[21 -(2-Nitrofenoxi) [1,1'-bifenil]-4-il] -metil] -2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-benzazepin-3(R) -il] -amino] - 3 -1 - bu toxi - karbonil - amino - 3 -me t i 1 -butánamid
A cím szerinti vegyületet 4-bróm-metil-2'-(2-nitrofenoxi) -1 , 1 ' -bifenilből és 3-terc-butoxi-karbonil-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-il]-butánamidból (1. példa I lépés) állítjuk elő az 1. példa Q lépésében leírt módon.
XH-NMR (200 MHz, CDC3): δ = 1,32 (s, 6H) , 1,38 (s,
9H), 1,78 (m, 1H), 2,3-2,7 (m, 5H), 4,47 (m, 1H),
4,75 (d, 15 Hz, 1H), 5,13 (d, 15 Hz, 1H) , 6,63 (d,
Hz, 1H) , 6,75 (d, 8 Hz, 2H) , 7,05-7,50 (m, UH) , ·· · · ····
- 135 -
7,97 (s, 1H) , 7,98 (d, 8 Hz, 2H) .
D lépés
N-[1-[[2’-(2-Amino-fenoxi)[1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-amino] -3 - t-butoxi-karbonil-amino-3 -metil-butánamid
A cím szerinti vegyületet a C lépés szerinti vegyületből állítjuk elő a 27. példa D lépésében leírt módon.
E lépés
N-[1- [ [2'-[2-[(Metil-amino-karbonil)-amino]-fenoxi][1,1*-bifenil]-4-il]-metil] -2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-il] -3-t-butoxi-karbonil-amino-3 -metil-butánamid
A cím szerinti vegyületet a D lépés szerinti vegyületből állítjuk elő a 27. példa E lépésében leírt módon.
F lépés
N- [1- [ [2 ’ - [2- [ (Metil-amino-karbonil) -amino] -fenoxi] [1,1' -bifenil] -4-il] -metil] -2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-il]-3-amino-3-metil-butánamid-trifluor-acetát
A cím szerinti vegyületet az E lépés szerinti vegyület·· • ·
- 136 ···· ···· • · bői állítjuk elő a 27. példa F lépésében leírt módon.
FAB-MS: €3^39^()4-^ számítva 605;
talált 628 (M+Na).
iH-NMR (400 MHz, CD3OD): Ö = 1,38 (s, 3H), 1,42 (s,
3H) , 2, 08 (m, 1H) , 2,38 (m, 3H) , 2,54 (dd, 2H) ,
2,8 (S, 3H), 4,39 (dd, 1H) , 4,85 (d, 1H) , 5,3 (d,
1H) , 6, 51 (d, 1H) , 5,8 (dt, 1H) , 6,84 (dt, 1H) ,
7,00 (dd, 1H), 7,34 (m, 12H), 8,94 (dd, 1H).
29. példa
N-[1-[ [2' - [(Metil-amino-karbonil)-amino][1,1'-bifenil] -4-il] -metil]-2,3/4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-il]-3-[2(R)-hidroxi-propil]-amino-3 -metil -butánamid-trifluor-acetát
A lépés
N-[1-[[2'-[(Metil-amino-karbonil)-amino][1,1'-bifenil] -4-il] -metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-il]-3-[2(R)-benzoil-oxi-propil]-amino-3-metil -butánamid- trifluor-acetát
250 mg (0,399 mmól) N-[1-[[2'-[(metil-amino-karbonil)-amino][1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-il]-3-amino-3-metil-butánamid-trifluor-acetát (2. példa) 12 ml metanolban felvett oldatához
1,35 g porított 4Ά molekulárszűrőt, majd 713 mg (4,34 mmól) (R)-2-benzil-oxi-propanált (előállítható etil-D-laktátból
137
Hanessian és Kloss: Tetrahedron Lett. 26, 1261-1264 (1985) szerint) adunk 2 ml száraz metanolban. A szuszpenziót jégecetben pH = 5,5 értékre állítjuk, majd 3 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután 2,5 ml 1,0 mól/1 koncentrációjú, tetrahidrofuránban felvett nátrium-ciano-bórhidridet csepegtetünk hozzá, és 18 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután szűrjük, a szürletet 2 ml trifluor-ecetsawal elegyítjük (vigyázat, hidrogén-cianid fejlődés), majd 10 percen keresztül kevertetjük, az illékony részeket vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot szilikagélem metilén-klorid/metanol/koncentrált ammónium-hidroxid 90:5:1 eleggyel eluálva kromatografáljuk. így 225 mg (0,339 mmól, 85 %) terméket kapunk.
FAB-MS: ¢4(^47^04-^ számítva 661;
talált: 668 (M+Li).
ÍH-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 1,19 (d, 3H), 1,19 (s, 3H), 1,21 (s, 3H), 2,005 (m, 1H), 2,3 (m, 1H), 2,4 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,3 (m, 2H), 3,64 (m, 1H),
4,40 (dd, 1H), 4,58 (s, 1H), 4,62 (d, 1H), 5,05 (d, 1H), 5,14 (d, 1H), 7,23 (m, 16H), 7,66 (d, 1H).
B lépés
N-[1-[[2'-[(Metil-amino-karbonil)-amino][1,1'-bifenil] -4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-il]-3-[2 (R) -hidroxi-propil]-amino-3-metil-butánamid-tri fluor-acetát • · · · · · ····
- 138 225 mg (0,339 mmól) A lépés szerinti vegyület 5 ml metanolban felvett oldatához 0,2 ml trifluor-ecetsavat adunk, és szobahőmérsékleten 276 kPa nyomáson 24 órán keresztül 500 mg 30 tömeg% palládium/szén katalizátoron hidrogénezzük. A reakcióelegyet celiten szűrjük, a szürletet vákuumban bepároljuk, és a maradékot reverz fázisú közepes nyomású folyadékkromatográfiásán C8 tölteten metanol/0,1 % vizes trifluor-ecetsav 65:35 eleggyel eluálva tisztítjuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot vízből liofilizáljuk. így 160 mg (0,23 mmól, 69 %) cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában.
FAB-MS: számítva 571;
talált: 572 (M+H).
ÍH-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 1,20 (d, 1H), 1,36 (s,
3H) , 1,37 (S, 3H) , 2,15 (m, 1H), 2,34 (m, 1H) , 2,34
(m, 1H), 2,62 (dd, 2H) , 2,63 (s, 3H) , 2,68 (m, 2H) ,
2,80 (dd, 1H), 3,09 (dd, 1H) , 3, 90 (m, 1H) . 4,40
(dd, 1H), 5,08 (d, 1H) , 5,16 (d, 1H) , 7,22 (m,
11H) , 7,62 (d, 1H) .
30. példa
N-[1-[[2'-[(Morfolino-karbonil)-amino][1,1*-bifenil] -4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-il]-3- [2 (R)-hidroxi-propil]-amino-3-metil -butánamid- trifluor-acetát
139
A cím szerinti vegyületet N-[1-[[2'-[(morfolino-karbonil)-amino] [1,1'-bifenil]-4-il] -metil] -2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-il]-3-amino-3-metil-butánamid-trifluor-acetátból (6. példa) és (R)-2-benzil-oxi-propanálból állítjuk elő a 29. példában leírt módon.
FAB-MS: C3gH45N5O5-re számítva 627;
talált: 650 (M+Na).
iH-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 1,20 (d, 3H), 1,36 (s,
3H) , 1,39 (S, 3H) , 2,14 (m, 1H) , 2,34 (m, 1H), 2,62
(dd, 2H) , 2,66 (m, 2H) , 2,7 (dd, 1H) , 3,09 (dd, 1H),
3,25 (m, 4H) , 3,63 (m, 4H) , 3,83 (m, 1H) , 4,39 (m,
1H) , 5,05 (d, 1H) , 5,20 (d, 1H) , 7,29 (m, 12H) .
31. példa
N-[1-[[2'-[[(2-Hidroxi-etil-amino)-karbonil]-amino][1,1*-bifenil]-4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-il]-3-[2(R)-hidroxi-propil]-amino-3-metil-butánamid-trifluor-acetát
A cím szerinti vegyületet N-[1-[[2'-[[(2-hidroxi-etil-amino)-karbonil]-amino] [1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-il]-3-amino-3-metil-butánamid-trifluor-acetátból (8. példa) és (R)-2-benzil-oxi-propanálból állítjuk elő a 29. példában lert módon.
FAB-MS: €3,4^3^05-re számítva 601;
talált: 602 (M+H).
ÍH-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 1,20 (d, 3H), 1,36 (s, • · ···« ·«··
- 140 -
3H) , 1,38 (S, 3H), 2,18 (m, 1H) , 2,35 (m, 1H), 2,62
(dd, 2H) , 2,68 (m, 2H) , 2,78 (dd, 1H) , 3,09 (dd,
1H) , 3,2 (t, 2H), 3,52 (t, 2 H) , 3,93 (m, 1H), 4,40
(dd, 1H) , 5,12 (d, 1H) , 5,18 (d, 1H), 7,28 (m, UH)
7,65 (d, 1H) .
32. példa
N-[1-[[2'-[(Metil-amino-karbonil)-amino][1,1'-bifenil] -4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-οχο-ΙΗ-1-benzazepin-3(R)-il]-3- [2(S),3-dihidroxi-propil]-amino-3-metil-butánamid-trifluor-acetát
368 mg (0,716 mmól) N- [1-([2'-[(metil-amino-karbonil)-amino] [1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3 (R)-il]-3-amino-3-metil-butánamid-trifluor-acetát (2. példa) 12 ml száraz metanolban felvett oldatához nitrogén atmoszférában és kevertetés közben 1,35 g porított 4A molekulárszürőt, majd 0,4 g D-gliceraldehid-acetonid (L.W. Hertel, C.S. Grossman és J.S. Kroin: Synth. Comm. 21, 151-154 (1991) szerint előállított nyerstermék) 1 ml száraz metanolban felvett oldatát adjuk. Az elegyet jégecettel és trietilaminnal óvatosan pH = 5,5 értékre állítjuk, majd 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, amelynek során 3,0 ml 1,0 mól/1 koncentrációjú, tetrahidrofuránban felvett nátrium-ciano-bórhidrid oldatot csepegtetünk hozzá. Az elegyet 18 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd szűrjük, és a szúrletet 9 ml • ·
- 141 trifluor-ecetsawal és 9 ml vízzel hígítjuk. Egy óra elteltével vákuumban bepároljuk, és a maradékot reverz fázisú, közepes nyomású folyadékkromatográfiásán C8 tölteten metanol/0,1 % vizes trifluor-ecetsav 60:40 eleggyel eluálva tisztítjuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot vízből liofilizáljuk. így 167 mg cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában.
FAB-MS: £33^41^05-^ számítva 587;
talált: 589.
3H-NMR (400 MHz, CD3OD) : δ = 1,37 (s, 3H) , 1,39 (s,
3H), 2,15 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 2,55-2,75 (m, 4H),
2,64 (s, 3H), 2,95 (dd, 1H), 3,18 (dd, 1H), 3,54 (m, 2H) , 3,83 (m, 1H), 4,42 (dd, 1H), 5,08 (d, 1H),
5,16 (d, 1H) , 7,1-7,4 (m, UH) , 7,61 (d, 1H) .
33. példa
N-[1-[[2'-[(Amino-karbonil)-amino][1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-il]-3-[2(S) , 3-dihidroxi-propil]-amino-3-metil-butánamid-trif luor-acetát
A cím szerinti vegyületet N-[1-[[2'-[(amino-karbonil)-amino][1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-il]-3-amino-3-metil-butánamid-trifluor-acetátból (5. példa) és D-gliceraldehid-acetonidból állítjuk elő a 32. példában leírt módon.
···· ···· • ·
- 142 • ·· ·* · · • * » · ·· · · ··· «· ·· .,
FAB-MS: C32H4iN5O4-re számítva 559;
talált 561.
NMR ( 400 MHz, CD3OD) : δ = 1,36 (S, 1H), 1,38 (s,
3H) , 2,1 5 (m, 1H), 2,34 (m, 1H), 2,62 (dd, 2H) ,
2,68 (m, 2H) , 2,95 (dd, 1H), 3,18 (dd, 1H), 3,52
(m, 2H) , 3,82 (m, 1H) , 4,40 (dd, 1H) , 5,05 (d, 1H) ,
5,06 (d, 1H) , 7,25 (m, UH) , 7,60 (d, 1H) .
34. példa
N-[1-[ [2 1 - [ [(2-Hidroxi-etil-amino)-karbonil]-amino][1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-il]-3- [2(S),3-dihidroxi-propil]-amino-3-metil-butánamid-trifluor-acetát
A cím szerinti vegyületet N-[1-[ [2'-[[(2-hidroxi-etil-amino)-karbonil]-amino][1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-il]-3-amino-3-metil-butánamid-trifluor-acetátból (8. példa) és D-gliceraldehid-acetonidból állítjuk elő a 32. példában leírt módon.
35. példa
Amino-2-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-1-[[21 -[[[(metil-amino)-karbonil]-amino]-metil] [1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-propánamid-hidroklorid ·· ·»β· ·»·«
- 143 A lépés
2-Benzil-oxi-karbonil-amino-2-metil-N- [2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-benzazepin-3 (R) - il] -propánamid
A cím szerinti vegyületet N-karbobenzil-oxi-2-metil-alaninból és 3(R)-amino-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzazepin-2-onból (1. példa E lépés) állítjuk elő benzotriazol-l-il-oxi-tripirrolidino-foszfónium-hexafluor-foszfát helyett benzotriazol-l-il-oxi-trisz(dimetil-amino)-foszfónium-hexafluor-foszfátot alkalmazva az 1. példa I lépésében leírt módon.
1H-NMR (200 MHz, CDCI3): δ = 1,47 (s, 3H), 1,52 (s,
3H) , 1,82 (m, 1H) , 2,50-3, 00 (m, 3H), 4,45 (m,
1H) , 5,05 (s, 2H) , 5,37(s, 1H) , 6,80-7,40 (m, 10H),
8,65 (s, 1H) .
FAB-MS: C22H25N3°4-re számítva 395;
talált 396 (M+H, 100 %) .
B lépés
4-Bróm-benzil-t-buti1-di fenil-szilil-éter
28,2 g (0,150 mól) 4-bróm-benzil-alkohol 470 ml száraz dimetil-formamidban felvett oldatához nitrogén atmoszférában
31,4 ml (0,225 mól) trietilamint adunk. A reakcióelegyet °C hőmérsékletre hütjük, és csepegtető tölcséren keresztül 43 ml (0,17 mól) t-butil-klór-difenil-szilánt csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 1 liter dietil-étert és 500 ml
144 vizet tartalmazó rázótölcsérbe visszük. Az elegyhez 125 ml 2n vizes sósavoldatot adunk, a fázisokat hagyjuk szétválni, és a vizes fázist kétszer 350 ml dietil-éterrel extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, kétszer 250 ml vízzel mossuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk. A szilárd részeket kiszűrjük, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kapott olaj állás közben kristályosodik. A nyersterméket tartalmazó edényt egy éjszakára fagyasztóba helyezzük, majd minimális mennyiségű metanollal eldörzsöljük, és szűrjük. A szilárd anyagot néhány órán keresztül levegőn szárítjuk, majd egy éjszakán keresztül vákuumban szárítjuk. így 59,5 g (93 %) terméket kapunk fehér szilárd anyag formájában.
Olvadáspont 44-47 °C.
iH-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 1,15 (s, 9H), 4,76 (s, 2H), 7,25 (d, 8 Hz, 2H), 7,45 (m, 8H), 7,75 (m, 4H) .
FAB-MS: C23H25BrOSi-re számítva 424;
talált 425 (M+H, 7 %).
C lépés
4-(t-Butil-difenil-sziloxi-metil)-fenil-bórsav g (47 mmól) 4-bróm-benzil-t-butil-difenil-szilil-éter (B lépés) 200 ml száraz tetrahidrofuránban felvett oldatához nitrogén atmoszférában és -78 °C hőmérsékleten
19,74 ml (49,35 mmól) 25 mól/1 koncentrációjú, hexánban felvett n-butil-litium oldatot csepegtetünk 20 perc alatt. A
145 kapott elegyet 30 percen keresztül kevertetjük, majd 11,6 ml (50,3 mmól) triizopropil-borátot csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet 30 percen keresztül -78 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd lassan szobahőmérsékletre melegítjük, és további 2 órán keresztül kevertetjük. A reakciót 750 ml víz, 100 ml koncentrált sósav és 500 ml dietil-éter elegyével megállítjuk. Az elegyet 1 órán keresztül kevertetjük, majd a szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist kétszer 400 ml dietil-éterrel extraháljuk, és az egyesített éteres extraktumokat négyszer 100 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és szűrjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a kapott olajat hexánban oldjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. így 15,6 g (85 %) terméket kapunk fehér szilárd anyag formájában.
Olvadáspont: 171-174 °C.
XH-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 1,11 (s, 9H) , 4,86 (s,
2H) , 7,40 (m, 6H) , 7,58 (d, 8 Hz, 2H) , 7,70 (m, 4H) ,
8,22 (d, 8 Hz, 2H) .
FAB-MS: C23H27BrO3Si-re számítva 390; talált: 372 (M-H20).
D lépés
N-(t-Butoxi-karbonil)-2-bróm-benzil-amin
8,88 g (39,9 mmól) 2-bróm-benzil-amin-hidroklorid 100 ml száraz metilénkloridban felvett szuszpenziójához nitrogén atmoszférában 12,24 ml (87,80 mmól) trietilamint csepeg-
146 tétünk. A kapott oldatot 5 percen keresztül 0 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd 9,6 g (44 mmól) di-t-butil-dikarbonátot adunk hozzá. A reakcióelegyet 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 350 ml metilén-kloriddal hígítjuk. Az oldatot kétszer 150 ml vízzel, 150 ml telített vizes ammónium-klorid oldattal, négyszer 150 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és 150 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és szűrjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a kapott olajat forró hexánban oldva, szűrve és lehűtve kristályosítjuk. A terméket szűrjük, és vákuumban szárítjuk, így 8,66 g (90 %) terméket kapunk fehér szilárd anyag forrná j ában.
Olvadáspont: 51-53 °C.
ÍH-NMR (200 MHz, CDC13) : Ő = 1,41 (s, 9H) , 4,37 (d,
5 Hz, 2H), 5,00 (s, 1H) , 7,10 (m, 1H) , 7,25 (m,
1H), 7,35 (m, 1H), 7,40 (d, 6 Hz, 1H) .
FAB-MS: Οχ2Η16ΒΓΝθ2_re számítva 285;
talált: 286 (M+H).
E lépés
2'-[(t-Butoxi-karbonil-amino) -metil]-4-[(t-butil-difenil-sziloxi)-metil]-1,1' -bifenil
3,2 g (8,2 mmól) 4-(t-butil-difenil-sziloxi-metil)-fenil-bórsav (C lépés) 64 ml benzolban felvett oldatához 2,2 ml vizet, 6,4 ml 5n vizes nátrium-hidroxid oldatot és 8,3 ml • ·
- 147 - izopropanolt adunk. Az elegyhez 180 mg (0,16 mmól) tetrakisz(trifenil-foszfin)palládiumot és 2,20 g (7,81 mmól) N-(t-butoxi-karbonil)-2-bróm-benzilamint (D lépést) adunk. A kapott reakcióelegyet 2 órán keresztül nitrogén atmoszférában refluxoljuk, majd szobahőmérsékletre hütjük. 100 ml vízzel hígítjuk, rázótölcsérbe visszük, és háromszor 150 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumokat 100 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és 100 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és szűrjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a nyersterméket szilikagélen hexán/etil-acetát 9:1 eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk.
így 4,31 g (100 %) terméket kapunk tiszta olaj formáj ában.
fH-NMR (200 MHz, CDCI3) : δ = 1,11 (s, 9H) , 1,41 (s, 9H),
4,27 (d, 6 Hz, 2H), 4,45 (m, 1H), 4,81 (s, 2H),
7,20-7,49 (m, 14H), 8,72 (m, 4H) .
FAB-MS: C35H4iNO3Si-re számítva 551;
talált: 552 (M+H).
F lépés
2·-[(t-Butoxi-karbonil-amino)-metil]-1,1'-bifenil-4-metanol
3,85 g (7,0 mmól) 2'-[(t-butoxi-karbonil-amino)-metil]-4-[(t-butil-difenil-sziloxi)-metil]-1,1'-bifenil (E lépés) 25 ml száraz tetrahidrofuránban felvett oldatához nitrogén atmoszférában 10,5 ml (0,530 mmól) 1,0 mól/1 koncentrációjú, • « ·· ·
- 148 - tetrahidrofuránban felvett tetra-n-butil-ammónium-fluorid oldatot csepegtetünk. A reakcióelegyet 2 órán keresztül kevertetjük, majd 700 ml dietil-éterrel hígítjuk. Háromszor 150 ml vízzel, 50 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és 50 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és szűrjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a kapott olajat szilikagélen hexán/etil-acetát 55:45 eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. így 2,02 g (92 %) terméket kapunk fehér szilárd anyag formájában.
Olvadáspont: 89-93 °C.
ÍH-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 1,40 (s, 9H), 2,50 (s,
2H) , 4,20 (S, 2H) , 4,70 (s, 2H) , 7,18-7,45 9m, 8H) .
FAB-MS: C19H23NO3-ra számítva 313;
talált: 314 (M+H).
G lépés
2'-[(t-Butoxi-karbonil-amino)-metil]-1,1'-bifenil-4-metanol-metán-szulfonát-észtér mg (0,17 mmól) 2'-[(t-butoxi-karbonil-amino)-metil]-1,1'-bifenil-4-metanol (E lépés) 1 ml száraz metilén-kloridban felvett oldatához nitrogén atmoszférában 0 °C hőmérsékleten 0,035 ml (0,25 mmól) trietilamint, majd 0,016 ml (0,20 mmól) metán-szulfonil-kloridot csepegtetünk. A reakcióelegyet 2 órán keresztül 0 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd 75 ml metilén-kloriddal hígítjuk, vízzel, telített vi ···· ····
- 149 zes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és szűrjük. Az oldószert vákuumban eltávolítva (61 mg) 97 % terméket kapunk fehér szilárd anyag formájában, amit a következő lépésben további tisztítás nélkül felhasználunk.
1H-NMR (200 MHz, CDCI3): δ = 1,38 (s, 9H), 2,95 (s, 3H) , 4,20 (d, 5 Hz, 2H), 4,65 (s, 1H), 5,25 (s, 2H) , 7,18-7,50 (m, 8H) .
FAB-MS: C20H25NO5S-re számítva 391;
talált: 392 (M+H).
H lépés
2-Benzil-oxi-karbonil-amino-2-metil-N- [2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-l- [ [2· - [ (t-butoxi-karbonil-amino) -metil] [1,1*-bifenil]-4-il]-metil]-lH-benzazepin-3(R)-il] -propánamid
819 mg (2,07 mmól) 2-benzil-oxi-karbonil-amino-2-metil-N- [2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-propánamid (A lépés) 7,0 ml száraz dimetil-formamidban felvett oldatához nitrogén atmoszférában és 0 °C hőmérsékleten 83 mg (2,1 mmól) 60 tömeg%-os, olajos nátrium-hidrid diszperziót adunk. 15 percen keresztül kevertetjük, majd 810 mg (2,1 mmól) 2'-[(t-butoxi-karbonil-amino)-metil]-1,1'-bifenil-4-metanol-metán-szulfonát-észter (F lépés) 2,0 ml dimetil-formamidban felvett oldatát vezetjük bele egy cső segítségével. A metán-szulfonát-észtert tartalmazó edényt 1,0 ml • · • · · ·
- 150 dimetil-formamiddal a reakcióelegybe öblítjük. Az elegyet 15 percen keresztül 0 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd 400 ml etil-acetáttal és 50 % telített ammónium-kloriddal hígítjuk. Az elegyet rázótölcsérbe visszük, a vizes fázist elválasztjuk, és a szerves fázist 100 ml telített vizes nátrium-hidrogén- karbonát oldattal és telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot szilikagélen etil-acetát/hexán 55:45 eleggyel eluálva flash kromatográfiásan tisztítjuk. így 1,2 g (84 %) terméket kapunk fehér hab formájában.
NMR (200 MHz, CDCI3) : δ = 1,38 (s, 9H) , 1,48 (s,
3H) , 1,7 8 (s, 1H), 2,35-2,70 (m, 3H) , 4,18 (d,
6Hz, 2H) , 4,38-4,62 (m, 2H) , 4,82 (d, 16 Hz, 1H) ,
5,05 (S, 2H), 5,25 (d, 16 Hz, 1H) , 5, 32 (s, 1H) ,
7,08 (d, 6 Hz, 1H), 7,12-7,43 (m, 18 H) .
FAB-MS: C^^g^Og-ra számítva 690,talált: 691 (M+H).
I lépés
2-Benzil-oxi-karbonil-amino-2-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-l-[[2’-(amino-metil) [1,1’-bifenil]-4-il]-metil] -lH-benzazepin-3(R)-il]-propánamid-hidroklorid
9,83 g (0,55 mmól) 2-benzil-oxi-karbonil-amino-2-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-l-[[2'- [ (t-butoxi-karbonil-amino)-metil][1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-lH-benzazepin-3(R) ···· ···· • · · · · · * ·· ·· • · · · ·
- 151 -il]-propánamid (H lépés) 170 ml metanolban felvett oldatához 120 ml 9n vizes sósavoldatot adunk. Periódikusan, 10 ml-es részletekben metanolt adunk a reakcióelegyhez a reakció során képződő csapadék teljes oldásáig (összesen 50 ml) . A reakcióelegyet egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kapott olajat metanolban oldjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. így 8,57 g (96 %) cím szerinti vegyületet kapunk fehér hab formájában.
fH-NMR (200 MHz, CD3OD): δ = 1,40 (s, 6H), 1,90 (m,
1H) , 2,20-2,65 (m, 3H) , 4, 02 (s, 2H), 4,32 (m, 1H) ,
4,96 (d, 16 Hz, 1H) , 5, 00 (S, 2H) , 5,25(d, 16 Hz,
1H) , 7,08-7,65 (m, 17H)
FAB-MS: €35^3^()4-^ számítva 590;
talált: 591 (M+H, 100 %).
J lépés
2-Benzil-oxi-karbonil-amino-2-metil-N-[2,3,4,5-tetra- hidro-l- [[2'-[[[(metil-amino)-karbonil]-amino]-metil][1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-propánamid
8,57 g (13,7 mmól) 2-benzil-oxi-karbonil-amino-2-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1-[[2'-(amino-metil) [1,1'-bifenil] -4-il] -metil]-lH-benzazepin-3(R)-il]-propánamid-hidroklorid (I lépés) 75 ml száraz metilén-kloridban felvett oldatához nitrogén atmoszférában 2,28 ml (16,4 mmól) trie-
152 tilamint, majd 0,89 ml (15 mmól) metil-izocianatot adunk. Az elegyet 45 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kapott anyagot metilén-kloridban oldjuk, és szilikagélen etil-acetát/metanol 96:4 eleggyel eluálva flash kromatográfiásan tisztítjuk, így 7,73 g (87 %) terméket kapunk fehér hab formájában.
ÍH-NMR (200 MHz, CD30D): δ = 1,39 (s, 6H), 1,82 (m,
1H), 2,15-2,60 (m, 3H), 2,63 (s, 3H), 4,13 (s, 2H), 4,36 (m, 1H), 4,86 (d, 15 Hz, 1H), 4,85 (s, 2H), 5,32 (d, 15 Hz, 1H), 7,08-7,43 (m, 17H).
FAB-MS: C3gH4iN5C>5-re számítva 647;
talált: 648 (M+H, 80 %) .
K lépés
Amino-2-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-l-[[2'-[[[ (metil-amino) -karbonil] -amino] -metil] [1,1' -bifenil] -4-il] -metil]-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-propánamid-hidroklorid
5,00 g (7,72 mmól) 2-benzil-oxi-karbonil-amino-2-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-l-[[2'- [ [ [(metil-amino)-karbonil]-amino]-metil][1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-propánami (J lépés) 100 ml száraz metanolban felvett oldatához 0,50 g (0,1 tömeg ekvivalens) palládium-hidroxidot adunk. Az elegyet 2 órán keresztül hidrogén atmoszférában kevertetjük, majd celiten szűrjük. A szűrt anyagot 50 ml metanollal mossuk, a szürleteket egyesítjük,
153 és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kapott olajat 50 ml metanolban oldjuk, 17 ml (8,5 mmól) 0,499n vizes sósavoldattal elegyítjük, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a szilárd anyagot 480 ml acetonitril/etanol 7:1 elegyben refluxálva kristályosítjuk. Az elegyet óvatos kevertetés közben szobahőmérsékletre hütjük. 3 óra elteltével a szilárd anyagot szűrjük, 80 ml jéghideg acetonitril/etanol 7:1 eleggyel mossuk, és 3 órán keresztül levegőn szárítjuk. A kapott szilárd anyagot 40 ml vízben oldjuk, szűrjük, és egy éjszakán keresztül liofilizáljuk. így 3,78 g (89 %) cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában.
ÍH-NMR (400 MHz, CD3OD) : δ = 1,55 (s, 3H) , 1,64 (s,
3H), 2,28 (m, 2H), 2,62 (m, 2H), 2,67 (s, 3H), 4,16 (dd, 16, 14 Hz, 2H), 4,39 (dd, 12,8 Hz, 1H), 5,00 (d, 15 Hz, 1H) , 5,22 (d, 15 Hz, 1H) , 7,14 (d, 7 Hz, 1H) , 7,20-7,41 (m, UH) .
FAB-MS: C3QH35N5O3-ra számítva 513;
talált: 514 (M+H, 100 %).
36. példa
Amino-2-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-1-[[2'-[[[((2-hidroxi-etil)-amino)-karbonil]-amino]-metil] [1,1'-bifenil] -4-il]-metil]-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-propánamid- trifluor-acetát
A lépés
2-Benzil-oxi-karbonil-amino-2-metil-N-[2,3,4,5-tetra• · ·· · · ···«
- 154 - hidro-2-oxo-l-[[2'-(amino-metil) [1,1'-bifenil]-4-il]-metil] -lH-benzazepin-3(R)-il]-propánamid-trifluor-acetát
380 g (0,55 mmól) 2-benzil-oxi-karbonil-amino-2-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-l-[ [2 ' - [(t-butoxi-karbonil-amino)-metil][1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-lH-benzazepin-3(R)-il]-propánamid (35. példa H lépés) 2 ml száraz metilén-kloridban felvett oldatához 5 csepp anizolt, majd 2 ml trifluor-ecetsavat adunk. A reakcióelegyet 1,5 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kapott olajat 5 ml széntetrakloridban oldjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A folyamatot 5 ml kloroformmal, majd 5 ml metilén-kloriddal megismételve 427 mg (több, mint 100 %) terméket kapunk fehér hab formájában, amely kevés anizolt tartalmaz.
1H-NMR (200 MHz, CDCI3): δ = 1,45 (s, 6H) , 1,90 (m,
1H), 2,25-2,65 (m, 3H), 4,12 (s, 2H), 4,38 (m, 1H) , 4,85 (d, 16 Hz, 1H) , 4,96 (s, 2H) , 5,05 (d, 16 Hz, 1H), 5,55 (s, 1H), 6,91 (m, 1H), 7,05-7,60 (m, 19H) .
FAB-MS: C3gH3gN4O4-re számítva 590;
talált: 591 (M+H, 100 %).
B lépés
2-Benzil-oxi-karbonil-amino-2-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-1-[[2'-[ [ [((2-hidroxi-etil)-amino)-karbonil]-a···· «··
- 155 minő]-metil][1,1’-bifenil]-4-il]-metil]-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-propánamid
160 mg (0,23 mmól) 2-benzil-oxi-karbonil-amino-2-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-l- [ [2'- (amino-metil) [1,1'-bifenil] -4-il]-metil]-lH-benzazepin-3(R)-il]-propánamid-trifluor-acetát (A lépés) 1 ml száraz metilén-kloridban felvett oldatához nitrogén atmoszférában 0,063 ml (0,45 mmól) trietilamint, majd 0,039 ml (0,25 mmól) 2-izocianáto-etil-metakrilátot adunk. A reakcióelegyet 30 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 2 ml tetrahidrofurán/víz 3:1 elegyben oldjuk, és az oldathoz 42 mg (1,0 mmól) litium-hidroxid-monohidrátot adunk. 3 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 100 ml etil-acetáttal hígítjuk, és 50 ml sóoldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk, így 149 mg (97 %) terméket kapunk fehér hab formájában.
!h-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 1,48 (m, 9H), 1,82 (m, 1H), 2,10-2,70 (m, 3H), 3,05 (m, 2H), 3,15 (t, 4 Hz, 2H), 2,55 (t, 4 Hz, 2H), 4,20 (S, 2H) ,
4,45 (m, 1H), 4,68 (s, 1H), 5,03 (S, 2H), 5,38 (S, 1H), 7,05-7,43 (m, 19H).
FAB-MS: C-jgH^NgOg-ra számítva 677;
talált: 678 (M+H, 60 %).
.· · · ·· *····«·· ·♦···· · · • ·· ·· « · •· · · ·· · · ··· ·· ·· ·· ·♦
- 156 C lépés
Amino-2-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-1-[[2’-[[[((2-hidroxi-etil)-amino)-karbonil]-amino]-metil] [1,1'-bifenil] -4-il]-metil]-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-propánamid- trifluor-acetát
149 mg (0,22 mmól) 2-benzil-oxi-karbonil-amino-2-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-l-[[2'-[[[((2-hidroxi-etil)-amino)-karbonil]-amino]-metil][1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-propánamid (B lépés) 3 ml száraz metanolban felvett oldatához 30 mg (0,2 tömeg ekvivalens) palládium-hidroxidot adunk. Az elegyet 2 órán keresztül hidrogén atmoszférában kevertetjük, majd celiten szűrjük. A szürlethez 3 csepp trifluor-ecetsavat adunk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A szilárd maradékot reverz fázisú közepes nyomású folyadékkromatográfiásán C8 tölteten metanol/0,1 % vizes trifluor-ecetsav 60:40 eleggyel eluálva tisztítjuk. így 87 mg (60 %) cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában.
XH-NMR (200 MHz, CD3OD): δ = 1,53 (s, 3H), 1,62 (s,
3H), 2,28 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 3,19 (t, 6 Hz, 2H),
3,53 (t, 6 Hz, 2H), 4,15 (s, 2H), 4,39 (dd, 12,8 Hz, 1H) , 4,99 (d, 15 Hz, 1H), 5,20 (d, 15 Hz, 1H) , 7,10-7,41 (m, 12H).
FAB-MS: ¢33^37^04-^ számítva 543;
talált: 544 (M+H, 80 %).
*··· ««·« ·♦ · · · 9 • ·· ·· «·· ·· ·»
- 157 -
37. példa
2-Amino-2-metil-N- [2,3,4,5-tetrahidro-l-[[2'-[[[((2-metoxi-fenil)-amino)-karbonil]-amino]-metil][1,1'-bifenil] -4-il]-metil]-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-propánamid- trifluor-acetát
A lépés
2- Benzil-oxi-karbonil-amino-2-metil-N- [2,3,4,5-tetrahidro-l- [[2'-[[[((2-metoxi-fenil)-amino)-karbonil]-amino]-metil][1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-2-oxo-lH-benzazepin-3 (R) - il] -propánamid
100 mg (0,142 mmól) 2-benzil-oxi-karbonil-amino-2-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-l-[[2'-(amino-metil)[1,1'-bifenil] -4-il]-metil]-lH-benzazepin-3(R)-il]-propánamid-trifluor-acetát (36. példa A lépés) 2 ml száraz metilén-kloridban felvett oldatához nitrogén atmoszférában 0,040 ml (0,28 mmól) trietilamint, majd 0,021 ml (0,16 mmól) 2-metoxi-fenil-izocianátot adunk. A reakcióelegyet 30 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 100 ml etil-acetáttal hígítjuk. Ezután 25 ml telített vizes ammónium-klorid oldattal, 25 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és 25 ml sóoldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. így 102 mg (97 %) terméket kapunk fehér hab formájában.
ÍH-NMR (200 MHz, CD3OD) : δ = 1,38 (s, 6H) , 1,80 (m, ···· ····
- 158 • ·· · • · ·· · · ·· ··· · • · · · · ··
1H) , 2,15 -2, 50 (m, 3H), 3,80 (s, 3H) , 4,19 (S, 2H) ,
4,27 (m, 1H) , 4 , 68 (d, 16 Hz, 1H) , 5,00 (S, 2H),
5,30 (d, 16 Hz, 1H) , 6,90 (m, 3H) , 7,10-7,45 (m,
17 H) 92 (m, 1H)
FAB-MS: €44^5^05-ra számítva 739;
talált: 740 (M+H, 60 %).
B lépés
2-Amino-2-metil-N- [2,3,4,5-tetrahidro-l-[[2*-[[[((2-metoxi-fenil)-amino)-karbonil]-amino] -metil] [1,1'-bifenil] -4-il]-metil]-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-propánamid- trif luor-acetát
A cím szerinti vegyületet 2-benzil-oxi-karbonil-amino-2-metil-N-(2,3,4,5-tetrahidro-l-[[2'-[[[((2-metoxi-fenil)-amino)-karbonil]-amino]-metil] [1,1'-bifenil]-4-il]-metil] -2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-propánamidból (A lépés) állítjuk elő a 36. példa C lépésében leírt módon.
XH-NMR (200 MHz, CD3OD) : δ = 1,52 (s, 3H) , 1,61 (s,
3H) , 2,22 (m, 2H) , 2,65 (m, 2H), 3,82 (s, 3H) , 4,21 (s, 2H), 4,36 (dd, 12,8 Hz, 1H), 4,93 (d, 15 Hz, 1H), 5,20 (d, 15 Hz, 1H), 6,78-6,95 (m, 3H) , 7,12-7,45 (m, 12H) , 7,91 (dd, 4,1 Hz, 1H) .
FAB-MS: €3^39^()4-^ számítva 605;
talált: 606 (M+H, 100 %).
38. példa ··»· ····
- 159 2-Amino-2-metil-N- [2,3,4,5-tetrahidro-l- [ 12' - [ [ [((2-hidroxi-fenil) -amino) -karbonil] -amino] -metil] [1,1'-bifenil] -4-il]-metil]-2-oxo-lH-benzazepin-3 (R)-il]-propánamid- trifluor-acetát
A lépés
- Amino-2 -metil-N- [2,3,4,5-tetrahidro-1- [[2'-[[[((2-hidroxi-fenil) -amino) -karbonil] -amino] -metil] [1,1’-bifenil] -4-il]-metil]-2-oxo-lH-benzazepin-3 (R)-il]-propánamid- trifluor-acetát mg (0,067 mmól) 2-amino-2-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-1-[[2'-[ [ [ ((2-metoxi-fenil)-amino)-karbonil]-amino] -metil] [1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-2-oxo-lH-benzazepin-3(R) -il]-propánamid-trifluor-acetát (37. példa B lépés) 2 ml száraz metilén-kloridban felvett oldatához nitrogén atmoszférában 0,33 ml (0,33 mmól) 1,0 mól/1 koncentrációjú, metilén-kloridban felvett bór-tribromid oldatot adunk. A reakcióelegyet 1 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 1 ml vízzel a reakciót megállítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot 2 ml metanolban oldjuk. 2 csepp trifluor-ecetsawal elegyítjük, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot reverz fázisú közepes nyomású folyadékkromatográfiásán C8 tölteten metanol/0,1 % vizes trifluor-ecetsav 60:40 eleggyel eluálva tisztítjuk. így 37 mg (60 %) cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában.
- 160 iH-NMR (200 MHz, CD3OD): δ = 1,52 (s, 3H) , 1,61 (s, 3H), 2,22 (m, 2H), 2,58 (m, 2H), 4,22 (s, 2H),
4,36 (dd, 12,8 Hz, 1H), 4,93 (d, 15 Hz, 1H) , 5,20 (d, 15 Hz, 1H), 6,67-6,85 (m, 3H), 7,12-7,48 (m, 12H), 7,62 (m, 1H).
FAB-MS: C35H37N5O4-re számítva 591;
talált: 592 (M+H, 60 %) .
39. példa
2-Amino-2-metil-N- [2,3,4,5-tetrahidro-l-[[2'-[[(amino-
-karbonil)-amino]-metil][1,1'-bifenil]-4-il] -metil]-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-propánamid-trifluor-acetát
A lépés
2-Benzil-oxi-karbonil-amino-2-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-1-[[2'-[[(amino-karbonil)-amino]-metil][1,11-bifenil] -4-il]-metil]-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-propánamid
A cím szerinti vegyületet 2-benzil-oxi-karbonil-amino-2-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-l-[[2'-(amino-metil)[1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-lH-benzazepin-3(R)-il]-propánamid-trifluor-acetátból (36. példa A lépés) és trimetil-szilil-izocianátból állítjuk elő a 37. példa A lépésében leírt módon.
1H-NMR (200 MHz, CD3OD): δ = 1,40 (s, 6H), 1,82 (m,
1H) , 2,15-2,60 (m, 3H), 4,12 (s, 2H), 4,32 (m, 1H), • · ··<*· «···
- 161 4,85 (d, 15 Hz, 1H), 5,00 (s, 2H), 5,32 (d, 15 Hz,
1H), 7,05-7,43 (m, 17 H).
FAB-MS: €37^9^()5-^ számítva 633;
talált: 644 (M+H, 100 %) .
B lépés
2-Amino-2-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-l-[[2'-[[(amino-
-karbonil)-amino]-metil] [1,1'-bifenil]-4-il] -metil]-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-propánamid-trifluor-acetát
A cím szerinti vegyületet 2-benzil-oxi-karbonil-amino-2-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-l-[[2'-[[(amino-karbonil)-amino] -metil][1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-2-oxo-lH-benzazepin-3 (R)-il]-propánamidból (A lépés) állítjuk elő a 36. példa C lépésében leírt módon.
1- H-NMR (200 MHz, CD3OD) : δ = 1,53 (s, 3H) , 1,62 (s,
3H) , 2,25 (m, 2H), 2,58 (m, 2H), 4,13 (s, 2H), 4,37 (dd, 12,8 Hz, 1H), 4,97 (d, 15 Hz, 1H), 5,20 (d, 15 Hz, 1H), 7,10-7,41 (m, 12H).
FAB-MS: C29H33N5O3-ra számítva 499;
talált: 500 (M+H; 100 %).
40. példa
2- Amino-2-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-l-[[2'-[[[(benzil-amino)-karbonil]-amino]-metil] [1,1*-bifenil]-4-il]-metil]-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-propánamid-tri- fluor-acetát
162
A lépés
2-Benzil-oxi-karbonil-amino-2-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-l- [ [2'- [ [ [(benzil-amino)-karbonil]-amino]-metil] [1,1'-bifenil]-4-il]-metil] -2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-propánamid
A cím szerinti vegyületet 2-benzil-oxi-karbonil-amino-2-metil-N- [2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1-[[2'-(amino-metil)[1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-lH-benzazepin-3(R)-il]-propánamid-trifluor-acetátból (36. példa A lépés) és benzil-izocianátból állítjuk elő a 37. példa A lépésében leírt módon.
ÍH-NMR (200 MHz, CD3OD): ö = 1,38 (s, 6H), 1,82 (m,
1H) , 2,15-2,55 (m, 3H), 4,14 (s, 2H) , 4,24 (s,
2H) , 4,32 (m, 1H) , 4,85 (d, 15 Hz, 1H), 5,00 (s, 2H) , 5,32 (d, 15 Hz, 1H), 7,05-7,42 (m, 22H) .
FAB-MS: €44^5^()5-^ számítva 723;
talált: 724 (M+H, 100 %).
B lépés
2-Amino-2-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-l- [ [2'- [ [[(benzil-amino)-karbonil]-amino]-metil][1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-propánamid-trifluor-acetát
A cím szerinti vegyületet 2-benzil-oxi-karbonil-amino-2-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-l-[[2'-[[[(benzil-amino)-karbonil]-amino]-metil][1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-2-oxo- 163 -lH-benzazepin-3(R)-il]-propánamidból (A lépés) állítjuk elő a 36. példa C lépésében leírt módon.
·· «·♦· ··· ·
1H-NMR (200 MHz, CD3OD) : δ = ‘ 1, 53 (s, , 3H) , 1,62 (S,
3H), 2, 25 (m, 2H), 2,58 (m, 2H) , 4,17 (S, 2H), 4,26
(S, 2H) , 4,37 (dd, 11,8 Hz, 1H) , 4,96 (d, 15 Hz,
1H) , 5,20 (d, 15 Hz, 1H) , 7,10-7,41 (m, 17H) .
FAB-MS: C35H39N5O3-ra számítva 589;
talált: 590 (M+H, 80 %) .
41. példa
2-Amino-2-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-l-[[2'-[[[(l-propil-amino)-karbonil]-amino]-metil][1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-propánamid-trifluor-acetát
A lépés
2-Benzil-oxi-karbonil-amino-2-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-l- [[2'-[[[(1-propil-amino)-karbonil]-amino]-metil][1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-propánamid
A cím szerinti vegyületet 2-benzil-oxi-karbonil-amino-2-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-l-[[21 -(amino-metil)[1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-lH-benzazepin-3(R)-il]-propánamid- trif luor-acetátból (36. példa A lépés) és 1-propil-izocianátból állítjuk elő a 37. példa A lépésében leírt módon.
iH-NMR (200 MHz, CD3OD) : δ = 0,86 (t, 7,5 Hz, 3H) ,
- 164 -
1,39 (s, 6H), 1,42 (m, 2H), 1,82 (m, 1H), 2,19-2,55 (m, 3H), 3,01 (t, 7 Hz, 2H), 4,12 (s, 2H), 4,32 (m, 1H) , 4,85 (d, 15 Hz, 1H), 5,00 (s, 2H), 5,31 (d, 15 Hz, 1H), 7,08-7,40 (m, 17H), 7,63 (d, 8 Hz, 1H) .
FAB-MS: C4QH45N5O5-re számítva 675;
talált: 676 (M+H, 85 %).
B lépés
2-Amino-2-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-l-[[2*-[[[(1-
-propil-amino)-karbonil]-amino]-metil] (1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-propánamid-trifluor-acetát
A cím szerinti vegyületet 2-benzil-oxi-karbonil-amino-2-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-l- [ [2' - [ [[(1-propil-amino)-karbonil] -amino]-metil] [1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-propánamidból (A lépés) állítjuk elő a 36. példa C lépésében leírt módon.
ÍH-NMR (200 MHz, CD3OD): Ö = 0,87 (t, 7 Hz, 3H), 1,44 (dd, 16,8 Hz, 2H), 1,53 (s, 3H), 1,62 (s, 3H), 2,25 (m, 2H) , 2,58 (m, 2H) , 3,08 (t, 7 Hz, 2H) , 4,14 (s, 2H) , 4,37 (dd, 12,9 Hz, 1H) , 4,97 (d, 15 Hz, 1H),
5,20 (d, 15 Hz, 1H), 7,10-7,41 (m, 12H).
FAB-MS: C32H39N5C>3ra számítva 541;
talált: 542 (M+H, 100 %).
.··. .·% ···; ·-;
....... ·. ..
165
42. példa
2-Amino-2-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-l-[[2'-[[[[ (1-metil-etil) -amino] -karbonil] -amino]-metil] [1,1’-bifenil] -4-il] -metil] -2-oxo-lH-benzazepin-3 (R) -il] -propánamid-trif luor-acetát
A lépés
2-Benzil-oxi-karbonil-amino-2-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-1- [ [2' - [ [ [ [ (1-metil-etil) -amino] -karbonil] -amino] -metil] [1,1’ -bifenil] -4-il] -metil] -2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-propánamid
A cím szerinti vegyületet 2-benzil-oxi-karbonil-amino-2-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-l-[[2'- (amino-metil) [1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-lH-benzazepin-3 (R) -il]-propánamid-trifluor-acetatból (36. példa A lépés) és izopropil-izocianátból állítjuk elő a 37. példa A lépésében leírt módon.
IH-NMR (200 MHz, CD3OD): δ = 1,06 (d, 6,5 Hz, 6H) ,
1,39 (s, 6H) , 1,82 (m, 1H) , 2,19-2,58 (m, 3H) , 3,74
(m, 1H) , 4,12 (s, 2H), 4,32 (m, 1H) , 4,87 (d, 15
Hz, 1H) , 5,01 (s, 2H), 5,31 (d, 15 Hz, 1H), 7, 08-
-7,40 (m, 17H).
FAB-MS: C4QH45N5O5-re számítva 675;
talált: 676 (M+H, 80 %) .
B lépés
166
2-Amino-2-metil-Ν-[2,3,4,5-tetrahidro-1-[[2'-[[[[(1-metil-etil)-amino]-karbonil] -amino]-metil] [1,1*-bifenil] -4-il]-metil]-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-propánamid- trif luor-acetát
A cím szerinti vegyületet 2-benzil-oxi-karbonil-amino-2-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-1-[[2'- [ [[[(1-metil-etil)-amino] -karbonil]-amino]-metil] [1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-propánamidból (A lépés) állítjuk elő a 36. példa C lépésében leírt módon.
XH-NMR (200 MHz, CD3OD) : δ = 1,06 (d, 6,5 Hz, 6H) ,
1,53 (s, 3H) , 1,62 (s, 3H), 2,25 (m, 2H), 2,58 (m,
2H) , 3,74 (m, 1H), 4,14 (S, 2H), 4,37 (dd, 12,8 Hz,
1H) , 4,97 (d, 15 Hz, 1H), 5,20 (d, 15 Hz, 1H), 7,10
-7,41 (m, 12H)
FAB-MS: C32H39N5O3-ra számítva 541;
talált: 542 (M+H, 100 %).
43. példa
2-Amino-2-metil-N- [2,3,4,5-tetrahidro-1-[[2'-[[[(etil-amino)-karbonil]-amino]-metil][1,1'-bifenil]-4-il]-metil] -2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-propánamid-trifluoracetát
A lépés
2-Benzil-oxi-karbonil-amino-2-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-1-[[2'-[ [ [(etil-amino)-karbonil]-amino]-metil]««··
- 167 - [1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-2-oxo-lH-benzazepin-3(R) -il]-propánamid
A cím szerinti vegyületet 2-benzil-oxi-karbonil-amino-2-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1-[[2 ' -(amino-metil)[1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-lH-benzazepin-3(R)-il]-propánamid-trifluor-acetátból (36. példa A lépés) és etil-izocianátból állítjuk elő a 37. példa A lépésében leírt módon.
XH-NMR (200 MHz, CD3OD): δ = 1, 03 (t, 7 Hz, 3H),
1,39 (S, 6H) , 1,82 (m, 1H) , 2,18-2,58 (m, 3H), 3,07
(q, 2H) , 4,12 (s, 2H), 4,32 (m, 1H), 4,87 (d, 15
Hz, 1H) , 5,00 (S, 2H), 5,31 (d, 15 Hz, 1H) , 7, 08-
-7,40 (m, 17H).
FAB-MS: ¢39^3^()5-^ számítva 661;
talált: 662 (M+H, 100%).
B lépés
2-Amino-2-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-1-[[2·-[[[(1-
-etil-amino)-karbonil]-amino]-metil] [1,1’-bifenil] -4-il]-metil]-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-propánamid- trifluor-acetát
A cím szerinti vegyületet 2-benzil-oxi-karbonil-amino-2-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-1-[[2'-[[[[(1-metil-etil)-amino] -karbonil]-amino]-metil] [1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-propánamidból (A lépés) állítjuk ·· «· • · * · ·· ·α • · · · * ·· ·· *··· • ·
V · * · · ·· ··
168 elő a 36. példa C lépésében leírt módon.
ÍH-NMR (200 MHz, CD3OD): Ö = 1,05 (d, 7 Hz, 3H) ,
1/53 (s, 3H), 1,62 (s, 3H), 2,25 (m, 2H), 2,58 (m,
2H) , 3,09 (qf 2H), 4,14 (S, 2H), 4,37 (dd, 11,8 Hz,
1H) , 4,97 (d, 15 Hz, 1H), 5,20 (d, 15 Hz, 1H), 7,10
-7,41 (m, 12H)
FAB-MS: ¢31^7^()3-^ számítva 527;
talált: 528 (M+H, 100 %).
44. példa
2-Amino-2-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-l-[[2'-[[[ (N,N-dimetil-amino)-karbonil]-amino]-metil][1,1’-bifenil]-4-il]-metil]-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-propánamid-trifluor-acetát
A lépés
2-Benzil-oxi-karbonil-amino-2-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-1-[[2'-[[[(Ν,Ν-dimetil-amino)-karbonil]-amino]-metil][1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-propánamid
A cím szerinti vegyületet 2-benzil-oxi-karbonil-amino-2-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-l-[[2'-(amino-metil)[1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-lH-benzazepin-3(R)-il]-propánamid-hidrokloridból (35. példa I lépés) és dimetil-karbamil-kloridból állítjuk elő a 37. példa A lépésében leírt módon.
• · ·
- 169 ÍH-NMR (200 MHz, CD3OD) : δ = 1,39 (s, 6H) , 1,82 (m,
1H), 2,18-2,58 (m, 3H), 2,81 (s, 6H), 4,20 (d,
Hz, 2H), 4,32 (m, 1H), 4,86 (d, 15 Hz, 1H), 5,01 (s, 2H), 5,31 (d, 15 Hz, 1H), 6,40 (t, 5 Hz, 1H), 7,06-7,40 (m, 17H).
FAB-MS: C3 ^43^05-^ számítva 661;
talált: 662 (M+H, 80%).
B lépés
2-Amino-2-metil-N- [2,3,4,5-tetrahidro-1- [ [2 ' - [ [ [ (N,N-
-dimetil-amino) -karbonil] -amino] -metil] [1,1' -bifenil] -4-il]-metil]-2-oxo-lH-benzazepin-3 (R) -il]-propánamid-trif luor-acetát
A cím szerinti vegyületet 2-benzil-oxi-karbonil-amino-2-metil-N- [2,3,4,5-tetrahidro-1- [ [2 ' - [ [ [ (N,N-dimetil-amino) -karbonil] -amino] -metil] [1,1' -bifenil] -4-il] -metil] -2-oxo-lH-benzazepin-3 (R)-il]-propánamidból (A lépés) állítjuk elő a 36. példa C lépésében leírt módon.
ÍH-NMR (200 MHz, CD3OD): δ = 1,53 (s, 3H), 1,62 (s,
3H) , 2,25 (m, 2H) , 2,58 (m, 2H), 2,83 (s, 6H),
4,22 (s, 2H) , 4,38 (dd, 11,9 Hz, 1H) , 4,98 (d, 15
Hz, 1H) , 5,20 (d, 15 Hz, 1H), 7,10 (m, 1H), 7,17-
-7,37 (m, UH) .
FAB-MS: C31H37N5O3-ra számítva 527;
talált: 528 (M+H, 100 %).
170
45. példa
2-Amino-2-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-l-[[2'-(I[(4-morfolino)-karbonil]-amino]-metil][1/1'-bifenil]-4-il] -metil]-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-propánamid-trifluor-acetát
A lépés
2-Benzil-oxi-karbonil-amino-2-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-l- [[2'-[[[(4-morfolino)-karbonil] -amino]-
-metil][1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-propánamid
A cím szerinti vegyületet 2-benzil-oxi-karbonil-amino-2-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-l-[[2'-(amino-metil)[1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-lH-benzazepin-3(R)-il]-propánamid-hidrokloridból (35. példa I lépés) és 4-morfolino-karbonil-kloridból állítjuk elő a 37. példa A lépésében leírt módon.
1H-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 1,45 (s, 3H), 1,47 (s,
3H) , 1,80 (m, 1H), 2,35- 2,68 (m, 3H), 3, 14 (t, 5
Hz, 2H) , 3,58 (t, 5 Hz, 2H) , 4,32 (d, 5 Hz, 2H) ,
4,45 (dd, 12,7 Hz, ÍZ), 4,86 (d, 15 Hz, 1H) , 5,0
(S, 2H) , 5,20 (d, 15 Hz, 1H) , , 5,43 (S, 1 H) , 6,40
(t, 5 Hz, 1H) , 7,05-7,42 (m, 19H) .
FAB-MS: C^^gNgOg-re számítva 703;
talált: 704 (M+H, 80%).
• ·
- 171 B lépés
2-Amino-2-metil-Ν- [2,3,4,5-tetrahidro-l- [ [2' - [ [ [ (4-morfolino)-karbonil]-amino]-metil][1,1'-bifenil] -4-il] -metil] -2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-propánamid- trifluor-acetát
A cím szerinti vegyületet 2-benzil-oxi-karbonil-amino-2-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-l-[[2'-[[[(4-morfolino)-karbonil]-amino]-metil][1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-propánamidból (A lépés) állítjuk elő a 36. példa C lépésében leírt módon.
1H-NMR (200 MHz, CD3OD): δ = 1,53 (s, 3H), 1,62 (s,
3H), 2,25 (m, 2H), 2,58 (m, 2H), 3,27 (t, 5 Hz, 2H),
3,58 (t, 5 Hz, 2H) , 4,24 (s, 2H) , 4,37 (dd, 11,8 Hz, 1H), 4,99 (d, 15 Hz, 1H), 5,19 (d, 15 Hz, 1H) , 7,10 (m, 1H) , 7,17-7,40 (m, UH) .
FAB-MS: ¢33^9^()4-^ számítva 569;
talált: 570 (M+H, 100 %).
46. példa
2-Amino-2-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-l-[[2’-[[[[(etoxi-karbonil) -metil-amino]-karbonil]-amino]-metil][1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-propánamid-trifluor-acetát
A lépés
2-Benzil-oxi-karbonil-amino-2-metil-N- [2,3,4,5-tetra-
172 hidro-1-[[2·-[[ [ [(etoxi-karbonil)-metil-amino]-karbonil] -amino]-metil][1,1'-bifenil]-4-il]-metil] -2-oxo-lH-benzazepin-3 (R) -il] -propánamid
200 mg (0,284 mmól) 2-benzil-oxi-karbonil-amino-2-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-l-[[2'-(amino-metil)[1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-lH-benzazepin-3(R)-il]-propánamid-trifluor-acetát (36. példa A lépés) 1,0 ml száraz metilén-kloridban felvett szuszpenziójához nitrogén atmoszférában 0,080 ml (0,57 mmól) trietilamint adunk. A reakcióelegyet 30 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük (A elegy).
Egy külön edényben 59,4 mg (0,426 mmól) glicin-etil-észter-hidroklorid 2,0 ml száraz metilén-kloridban felvett szuszpenziójához nitrogén atmoszférában 0,080 ml (0,57 mmól) trietilamint adunk. 5 perc elteltével 69 mg (0,43 mmól) 1,1'-karbonil-diimidazolt adunk hozzá. A kapott elegyet 15 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd adagolócső segítségével hozzáadjuk a korábban előállított A elegyet. 24 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 100 ml etil-acetáttal hígítjuk. 25 ml telített vizes ammónium-klorid oldattal, 25 ml telített vizes nátrium-hidrogén- karbonát oldattal és 25 ml sóoldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kapott maradékot szilikagélen etil-acetát/hexán 90:10 eleggyel eluálva flash kromatográfiásan tisztítjuk. így 149 mg (73 %) terméket • · · · • · · · ···4
- 173 kapunk fehér hab formájában.
ÍH-NMR (200 MHz, CD3OD) : δ = 1,22 (t, 7 Hz, 3H) ,
1,39 (S, 6H), 1,82 (m, 1H), 2,15-2,55 (m, 3H) ,
3,81 (S, 2H), 4,13 (m, 4H), 4,32 9m, 1H) , 4,86
(d, 15 Hz, 1H), 5,01 (S , 2H), 5,32 (d, 15 Hz,
7,08-7,43 (m, 17H).
FAB-MS: C41H45N5O7-re számítva 719;
talált: 720 (M+H, 50 %).
B lépés
2-Amino-2-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-l-[[2 ' - [ [[[(etoxi-karbonil) -metil-amino] -karbonil] -amino] -metil] [1,1' -bifenil]-4-il]-metil]-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-propánamid-trifluor-acetát
A cím szerinti vegyületet 2-benzil-oxi-karbonil-amino-2-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-l- [ [2'-[[[[(etoxi-karbonil)-metil-amino]-karbonil]-amino]-metil] [1,1'-bifenil] -4-il]-metil]-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-propánamidból (A lépés) állítjuk elő a 36. példa C lépésében leírt módon.
l-H-NMR (200 MHz, CD3OD) : δ = 1,22 (t, 7 Hz, 3H) ,
1,53 (s, 3H), 1,62 (m, 3H), 2,25 (m, 2H) , 2,58 (m, 2H), 3,82 (s, 2H), 4,24 (m, 4H), 4,38 (dd,
12,9 Hz, 1H), 4,97 (d, 15 Hz, 1H), 5,20 (d, 15 Hz,
1H), 7,10-7,40 (m, 12H).
FAB-MS: ¢33^9^05-^ számítva 585;
talált: 586 (M+H, 100 %) .
- 174 -
···· ···«
47. példa
2-Amino-2-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-1-[[2'-[[[[(karboxi-metil)-amino]-karbonil]-amino]-metil][1,1*-bifenil] -4-il]-metil]-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-propánamid- trifluor-acetát
A lépés
2-Benzil-oxi-karbonil-amino-2 -metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-1- [ [2'-[[[[(benzil-oxi-karbonil)-metil-amino]-karbonil]-amino]-metil][1,1*-bifenil]-4-il]-metil]-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-propánamid
A cím szerinti vegyületet 2-benzil-oxi-karbonil-amino-2-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-l-[[2'-(amino-metil)[1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-lH-benzazepin-3(R)-il]-propánamid- trifluor-acetátból (36. példa A lépés) és glicin-benzil-észter-hidrokloridból állítjuk elő a 46. példa A lépésében leírt módon.
XH-NMR (200 MHz, CD3OD): Ö = 1,38 (S, 6H) , 1,82 (m,
1H), 2,18-2, 60 (m, 3H) , 3,86 (s, 2H) , 4,13 (s, 2
4,32 (m, 1H) , 4,84 (d, 15 Hz, 1H) , 4, 99 (s, 2H) ,
5,11 (s, 2H) , 5,30 (d, 15 Hz, 1H) , 7, 05-7,41 (m,
22H) .
FAB-MS: számítva 781;
talált: 782 (M+H, 90 %).
B lépés • ·
- 175 -
2- Amino-2-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-l-[ [2'-[[ [ [(karboxi-metil)-amino]-karbonil]-amino]-metil][1,1*-bifenil] -4-il]-metil]-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-propánamid- trif luor-acetát
A cím szerinti vegyületet 2-benzil-oxi-karbonil-amino-2-metil-N- [2,3,4,5-tetrahidro-l- [ [2'-[[[[(benzil-oxi-karbonil)-metil-amino]-karbonil]-amino]-metil][1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-propánamidból (A lépés) állítjuk elő a 36. példa C lépésében leírt módon.
4H-NMR (200 MHz, CD3OD): δ = 1,53 (s, 3H), 1,62 (s,
3H), 2,25 (m, 2H), 2,59 (m, 2H), 3,82 (s, 2H) , 4,15 (S, 2H), 4,38 (dd, 12,9 Hz, 1H) , 4,97 (d, 15 Hz,
1H), 5,19 (d, 15 Hz, 1H), 7,10-7,43 (m, 12H).
FAB-MS: C31H35N5O5-re számítva 557;
talált: 558 (M+H, 25 %).
48. példa
3- Amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-1-[ [2·-[[[(metil-amino) -karbonil] -amino]-metil] [1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-butánamid-
-trifluor-acetát
A lépés
2,2-Dimetil-butándisav-4-metil-észter g (140 mmól) 2,2-dimetil-szukcinsavat 200 ml abszolút
176 metanolban oldunk, és 0 °C hőmérsékleten 2 ml koncentrált kénsavat csepegtetünk hozzá. Az adagolás befejezése után az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és 16 órán keresztül kevertetjük. Ezután vákuumban 50 ml térfogatra bepároljuk, és lassan 200 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal elegyítjük. Az elegyet hexánnal háromszor mossuk, és a vizes fázist elválasztjuk, majd jégfürdőn lehűtjük. Az elegyet 6n sósavval lassan pH = 2 értékre állítjuk, majd éterrel nyolcszor extraháljuk. Az egyesített extraktumokat sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot szobahőmérsékleten vákuummal szárítva 14,7 g (91,8 mmól, 67 %) viszkózus olajat kapunk, amely állás közben lassan megszilárdul. ^H-NMR analízis szerint a termék a cím szerinti vegyület és 15 tömeg% izomer 2,2-dimetil-bután-disav-l-metil-észter elegye.
1r-NMR (200 MHz, CDCI3): cím szerinti vegyület: δ = = 1,29 (s, 6H) , 2,60 (s, 2H) , 3,66 (s, 3H) .
NMR (200 MHz, CDCI3): izomer: δ = 1,28 (s, 6H), 2,63 (S, 2H) , 3,68 (s, 3H) .
B lépés
3-[Benzil-oxi-karbonil-amino]-3-metil-butánsav-metil-észter
14,7 g (91,8 mmól) 2,2-dimetil-butándisav-4-metil-észter (A lépés), amely 15 tömeg% izomer-l-metil-észtert tartalmaz, • ·
- 177 150 ml benzolban felvett elegyéhez 13 ml (9,4 g, 93 mmól, 1,01 ekvivalens) trietilamint, majd 21,8 ml (27,8 g, 101 mmól, 1,1 ekvivalens) difenil-foszforil-azidot adunk. A reakcióelegyet nitrogén atmoszférában 45 percen keresztül refluxáljuk, majd 19 ml (19,9 g, 184 mmól, 2 ekvivalens) benzil-alkoholt adunk hozzá, és további 16 órán keresztül refluxáljuk. Az elegyet ezután lehűtjük, szűrjük, és a szűrletet vákuumban minimális térfogatra bepároljuk. A maradékot 250 ml etil-acetátban oldjuk, majd vízzel, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal kétszer és sóoldattal mossuk. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és a szürletet vákuumban minimális térfogatra bepároljuk. A nyersterméket közepes nyomású folyadékkromatográfiásán szilikagélen hexán/etil-acetát 4:1 eleggyel eluálva tisztítjuk. így 18,3 g (68,9 mmól, 75 %) terméket kapunk halványsárga folyadék formájában kis menynyiségü tiszta, 3-[benzil-oxi-karbonil-amino]-2,2-dimetil-propánsav-metil-észter mellett.
!h-NMR (200 MHz, CDC13): főtermék: δ = 1,40 (s, 6H) ,
2,69 (s, 2H), 3,63 (s, 3H), 5,05 (s, 2H), 5,22 (br s, 1H), 7,32 (s, 5H).
ÍH-NMR (200 MHz, CDCI3): 3-[benzil-oxi-karbonil-amino]-2,2-dimetil-propánsav-metil-észter: δ = 1,19 (s, 6H), 3,30 (d, 7 Hz, 2H; CD30D-ben szinglett), 3,67 (s, 3H), 5,09 (s, 2H), 5,22 (br s, 1H, CD3OD-ben hiányzik), 7,3 (br s, 5H).
···· ····
- 178 C lépés
3-Benzil-oxi-karbonil - amino-3-metil-butánsav
18,3 g (68,9 mmól) metil-3-benzil-oxi-karbonil-amino-3-metil-butanoát (B lépés) 20 ml metanolban felvett oldatához szobahőmérsékleten 51 ml (102 mmól, 1,5 ekvivalens) 2n nátrium-hidroxid oldatot csepegtetünk. Az elegyet 16 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd rázótólcsérbe visszük, és hexánnal háromszor mossuk. A vizes fázist elválasztjuk, 0 °C hőmérsékletre hütjük, és 6n sósavval lassan, cseppenként pH = 2 értékre (papírral ellenőrizzük) állítjuk. Az elegyet éterrel hatszor extraháljuk, az egyesített extraktumokat In sósav oldattal és sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. így 17,3 g (68,7 mmól, 99 %) terméket kapunk.
1-H-NMR (200 MHz, CDCI3): δ = 1,42 (s, 6H) , 2,77 (s, 2H), 5,06 (S, 2H), 5,2 (br s, 1H) , 7,3 (s, 5H) .
D lépés
3-Benzil-oxi-karbonil-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-butánamid
A cím szerinti vegyületet 3-benzil-oxi-karbonil-amino-3-metil-butánsavból (C lépés) és 3(R)-amino-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzazepin-2-onból (1. példa E lépés) állítjuk elő benzotriazol-il-oxi-tripirrolidino-foszfónium-hexa·»·♦ ····
- 179 fluor-foszfát helyett benzotriazol-l-il-oxi-trisz(dimetil-amino)-foszfónium-hexafluor-foszfátot alkalmazva az 1. példa I lépésében leírt módon.
íh-nmr (200 MHz, CDCI3): δ = 1,37 (s, 6H), 1,82 (m,
1H) , 2,45-2,75 (m, 4H), 2,86 (m, 1H), 4,49 (m,
1H) , 5,05 (dd, 10,6 Hz, 2H), 5,55 (s, 1H), 6,73
(S, 1H), 6,96 (d, 4 Hz, 1H), 7,10-7,40 (m, 8H) és
8,68 (s, 1H).
FAB-MS: C23H27N3°4_re számítva 409;
talált: 410 (M+H, 100 %) .
E lépés · -[(t-Butoxi-karbonil-amino)-metil]-1,1’-bifenil-4-metanol-acetát-észter
500 mg (1,60 mmól) 2'-[(t-butoxi-karbonil-amino)-metil]-1,1'-bifenil-4-metanol (35. példa E lépés) 1 ml száraz metilén-kloridban felvett oldatához nitrogén atmoszférában és szobahőmérsékleten 0,267 ml (1,91 mmól) trietilamint, majd 0,165 ml (1,76 mmól) ecetsavanhidridet adagolunk. A reakcióelegyet 1 órán keresztül kevertetjük, majd 150 ml etil-acetáttal hígítjuk, ezután telített vizes ammónium-klorid oldattal, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és szűrjük. Az oldószert vákuumban eltávolítva 583 mg (több, mint 100 %, kevés etil-acetátot tartalmaz) terméket kapunk fehér szilárd anyag ♦ · · • · ·>*♦·
- 180 formájában, amely további tisztítás nélkül a következő lépésben felhasználható.
XH-NMR (200 MHz, CDCI3): Ö = 1,39 (s, 9H), 2,10 (s, 3H), 4,22 (d, 6 Hz, 2H), 4,65 (s, 1H), 5,12 (s, 2H) , 7,18-7,48 (m, 8H) .
FAB-MS: C2iH25NC»4-re számítva 355;
talált: 356 (M+H).
F lépés
2' -Amino-metil-1,1' -bifenil-4-metanol-acetát-észter-trifluor-acetát
A cím szerinti vegyületet 2'-[(t-butoxi-karbonil-amino)-metil]-1,1'-bifenil-4-metanol-acetát-észterből (E lépés) állítjuk elő a 36. példa A lépésében leírt módon.
XH-NMR (200 MHz, CDCI3): δ = 2,03 (s, 3H), 3,98 (s,
2H), 5,07 (s, 2H), 7,18-7,48 (m, 8H), 7,75 (s, 3H).
FAB-MS: C^gH^NC^-re számítva 255;
talált: 256 (M+H, 80 %).
G lépés ' - [ [ (Metil-amino) -karbonil] -amino] -metil-1,1' -bifenil-
- 4 -metanol-acetát-ész tér
A cím szerinti vegyületet 2'-amino-metil-1,1'-bifenil-4-metanol-acetát-észter-trifluor-acetából (F példa) állítjuk elő a 37. példa A lépésében leírt módon.
181 l-H-NMR (200 MHz, CDCI3): δ = 2,10 (s, 3H) , 2,65 (d,
4,8 Hz, 3H), 4,27 (d, 4,8 Hz, 2H), 4,52 (m, 1H),
5,12 (S, 2H), 7,18-7,48 (m, 8H).
FAB-MS: c18H20N2°3_ra számítva 312; talált: 313 (M+H, 100 %).
H lépés
2·-[[(Metil-amino)-karbonil] -amino] -metil-1,1' -bifenil-4-metanol
498 mg (1,60 mmól) 2’-[[(metil-amino)-karbonil]-amino] -metil-1,1'-bifenil-4-metanol-acetát-észter (G lépés) 10 ml THF/víz 3:1 elegyben felvett oldatához 335 mg (7,98 mmól) litium-hidroxid-monohidrátot adunk. Az elegyet 16 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 150 ml etil-acetáttal hígítjuk, és háromszor 50 ml sóoldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. így 411 mg (95 %) terméket kapunk fehér szilárd anyag formájában.
^-NMR (200 MHz, CD3OD) : δ = 2,64 (s, 3H) , 4,20 (s,
2H), 4,62 (s, 2H) , 7,12-7,45 (m, 8H) .
FAB-MS: €16Η18Ν2θ2-re számítva 270; talált: 271 (M+H, 100 %).
I lépés
2·-[[(Metil-amino)-karbonil]-amino]-metil-1,1'-bifenil-4-metanol-metán-szulfonát-észtér • · · · ·· ·· · ·
- 182 100 mg (0,17 mmól) 2'-[[(metil-amino)-karbonil]-amino]-metil-1,1'-bifenil-4-metanol (H lépés) 5 ml száraz metilén-kloridban és 1 ml száraz dimetil-formamidban felvett oldatához nitrogén atmoszférában és 0 °C hőmérsékleten 0,077 ml (0,56 mmól) trietilamint, majd 0,034 ml (0,44 mmól) metán-szulfonil-kloridot adagolunk. A reakcióelegyet 30 percen keresztül 0 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd 75 ml metilén-kloriddal hígítjuk, és vízzel, telített vizes nátrium- hidrogén -karbonát oldattal és telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és szűrjük. Az oldószert vákuumban eltávolítva 128 mg (100 %) terméket kapunk fehér szilárd anyag formájában, amit a következő lépésben további tisztítás nélkül felhasználunk.
ÍH-NMR (200 MHz, CDCI3): δ = 2,66 (d, 4 Hz, 3H),
2,97 (s, 3H), 4,26 (d, 5 Hz, 2H), 4,42 (m, 1H), 5,26 (S, 2H) , 7,18-7,48 (m, 8H) .
FAB-MS: Ci7H20N2°42-re számítva 348; talált: 349 (M+H, 100 %).
J lépés
3-Benzil-oxi-karbonil-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-1-[[2'-[[[(metil-amino)-karbonil]-amino] -metil][1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-butánamid
A cím szerinti vegyületet 3-benzil-oxi-karbonil-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-benzazepin-3(R) -il]-butánamidból (D lépés) és 2 ' - [ [ (metil-amino)-karbonil]-amino]-metil] -1,1'-bifenil-4-metanol-metán-szulfonát-észterből (I lépés) állítjuk elő a 35. példa H lépésében leírt módon.
183 iH-NMR (200 MHz, CDCI3): δ (m, 1H) , (S,
1,33
6H), 1,78
4,52 (m, 2H), (t,
4,72
Hz, 1H),
Hz, 2H) ,
4,86
2H) ,
5,10
1H), 4,89 (S, (d, 15 Hz, 1H) , (d, 16 Hz,
16H), 7,40 (m, 1H).
FAB-MS: C39H43N5O5-re számítva 661;
talált: 662 (M+H, 40 %).
K lépés
3-Amino-3-metil-N- [2,3,4,5-tetrahidro-l- [[2' - [ [ [ (metil-amino) -karbonil]-amino]-metil][1,1*-bifenil]-4-il] -metil]-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-butánamid-trifluor-acetát
A cím szerinti vegyületet 3-benzil-oxi-karbonil-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-l- [ [2'-[[[(metil-amino)-karbonil] -amino]-metil][1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-butánamidból (J lépés) állítjuk elő a 36. példa C lépésében leírt módon.
ÍH-NMR (200 MHz, CD3OD): δ = 1,32 (s, 3H), 1,35 (s,
3H), 2,0-2,35 (m, 2H), 2,40-2,62 (m, 4H), 2,65 (s, 3H), 4,14 (dd, 17,5 Hz, 2H), 4,40 (dd, 12,8 Hz,
184
1Η), 4,97 (d, 15 Hz, 1H) , 5,21 (d, 15 Hz, 1H) ,
7,10-7,41 (m, 12H).
FAB-MS: C31H37N5O3-ra számítva 527;
talált: 528 (M+H, 100 %) .
49. példa
3-[2(R)-Hidroxi-propil]-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-1-[[2'-[[[ (metil-amino)-karbonil]-amino]-metil][1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-butánamid-trifluor-acetát
A lépés
3-Amino-3-metil-N- [2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-butánamid-trifluor-acetát
150 mg (0,40 mmól) 3-t-butoxi-karbonil-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-butánamid (1. példa I lépés) 2 ml metilén-kloridban felvett oldatához 0 °C hőmérsékleten 2 ml trifluor-ecetsavat adunk, és az elegyet 1 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Az illékony részeket vákuumban eltávolítva 130 mg (0,33 mmól, 84 %) terméket kapunk.
iH-NMR (200 MHz, CD3OD): δ = 1,33 (s, 3H), 1,37 (s,
3H) , 2,12 (m, 1H), 2,3-2,6 (m, 3H) , 2,6 -3,0 (m, 2H) ,
4,37 (dd, 8, 12 Hz, 1H), 7,02 (d, 8 Hz, 1H) , 7,1-
-7,3 (m, 3H) .
FAB-MS: C15H21N3O2-re számítva 275;
185 talált: 276 (M+H, 100 %) .
B lépés
3- [2 (R) -Benzil-oxi-propil] -amino-3-metil-N- [2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-benzazepin-3 (R) -il] -butánamid-trifluor-acetát
1,0 g (2,6 mmól) 3-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-benzazepin-3 (R) -il]-butánamid-trifluor-acetát (A lépés) 25 ml száraz metanolban felvett oldatához 3,0 g száraz 3A porított mólekulárszűrőt, majd 2,5 g (17 mmól) (R)-2-benzil-oxi-propanol (előállítható metil-D-laktátból Hanessian és Kloss: Tetrahedron Lett., 26. 1261-1264 (1985) szerint) 5 ml száraz metanolban felvett oldatát adjuk. Az elegyet trifluor-ecetsawal óvatosan pH = 6 értékre állítjuk, majd 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, amelynek során 15,4 ml (15,4 mmól) 1,0 mól/1 koncentrációjú, tetrahidrofuránban felvett nátrium-ciano-bórhidrid oldatot adagolunk hozzá. A reakcióelegyet 72 órán keresztül tovább kevertetjük, majd celiten szűrjük, és a szürletet óvatosan 5 ml trifluor-ecetsawal elegyítjük (Vigyázat! Hidrogén-cianid fejlődik!), majd 3 órán keresztül kevertetjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a kapott tiszta olajat reverz fázisú, közepes nyomású folyadékkromatográfiásán C8 tölteten metanol/0,1 % trifluor-ecetsav 60:40 eleggyel eluálva tisztítjuk. így 1,27 g (2,36 mmól, 92 %) terméket kapunk fehér szilárd anyag formájában.
•· · · ···· ···· • · · · · · • · · · · ·
186
FAB1H-NMR (200 MHz, CD3OD): δ = 1,31 (d, 6 Hz, 3H),
1,4 0 (S, 3H), 1,43 (S, 3H), 2,17 (m, 1H) , 2,30 (m,
1H) , 2,6-3,1 (m, 5H), 3,22 (dd, 3, 12 Hz, 1H), 3,86
(m, 1H), 4,48 (dd, J 12 Hz, 1H), 4,50 (d, 12 Hz,
1H) , 4,70 (d, 12 Hz, 1H), 7 ,11 (d, 8 Hz, 1H), 7,15-
-7, 45 (m, 8H) •
MS: c25h33n3° 3-ra számítva 423;
talált: 424 (M+H, 100 %) .
C lépés
3-[2(R)-Benzil-oxi-propil]-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-butánamid
2,034 g (3,788 mmól) B lépés szerinti vegyület 40 ml metilén-kloridban felvett oldatához 40 ml vizet adunk. Az elegyet szilárd kálium-karbonáttal intenzív kevertetés közben pH = 10-11 értékre állítjuk. Ezután a fázisokat hagyjuk szétválni, a szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist metilén-kloriddal kétszer extraháljuk. Az egyesített extráktumokat kálium-karbonáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. így 1,53 g (3,62 mmól, 95 %) terméket kapunk fehér szilárd anyag formájában.
D lépés
3-[2(R)-Benzil-oxi-propil]-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-
-tetrahidro-1-[[2'- [ [ [ (metil-amino)-karbonil]-amino]-metil] [1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-2-oxo-lH-benzazepin187
-3(R)-il]-butánamid
A cím szerinti vegyületet 3-[2(R)-benzil-oxi-propil]-amino-3-metil-N- [2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-benzazepin-3 (R) -il]-butánamidból (C lépés) és 2'-[[(metil-amino)-karbonil]-amino] -metil-1,1' -bifenil-4-metanol-metán-szulfonát-észterből (48. példa I lépés) állítjuk elő a 35. példa H lépésében leírt módon.
ÍH-NMR (200 MHz, CD3OD): δ = 1,10 (s, 3H), 1,12 (s,
3H), 1,18 (d, 6 Hz, 3H) , 1,95 (m, 1H), 2,12-2,39 (m, 3H), 2,40-2,63 (m, 3H), 2,63 (s, 3H), 3,70 (m, 1H) ,
4,13 (s, 2H), 4,42 (dd, 12,8 Hz, 1H), 4,46 (d, 12 Hz, 1H), 4,59 (d, 12 Hz, 1H) , 4,93 (d, 15 Hz, 1H),
5,23 (d, 15 Hz, 1H), 7,02-7,40 (m, 17H).
FAB-MS: ¢43^49^04-^ számítva 675;
talált: 676 (M+H, 100 %).
E lépés
3-[2(R)-Hidroxi-propil]-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-1- [ [2 ' - [ [ [ (metil-amino) -karbonil] -amino] -metil] [1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-butánamid-trifluor-acetát
233 mg (0,345 mmól) 3-[2(R)-benzil-oxi-propil]-amino-3-metil-N- [2,3,4,5-tetrahidro-1- [ [2 ' - [ [ [ (metil-amino) -karbonil] -amino]-metil] [1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-butánamid (D lépés) 5 ml metanolban felvett
- 188 oldatához 5 csepp koncentrált sósavat adunk. A kapott elegyet szobahőmérsékleten 50 mg 30 tömeg% palládium/szén katalizátor jelenlétében 345 kPa nyomáson 24 órán keresztül hidrogénezzük. Az elegyet ezután celiten szűrjük, a szürlethez 3 csepp trifluor-ecetsavat adunk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A szilárd maradékot reverz fázisú, közepes nyomású folyadékkromatográfiásán C8 tölteten metanol/0,1 % vizes trifluor-ecetsav 55:45 eleggyel eluálva tisztítjuk. így 157 mg (65 %) cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában.
ÍH-NMR (200 MHz, CD3OD): δ = 1,1 8 (d, 6 Hz, 3H), 1,34
(s, 3H) , 1,36 (s, 3H), 2,02- 2,22 (m, 1H) , 2,22-2,43
(m, 1H) , 2,48 -2,65 (m, 5H) , 2,65 (s, 3H) , 2,78
(m, 1H) , 3,90 (m, 1H), 4,16 (s, 2H), 4,38 (dd, 12,8
Hz, 1H) , 5,03 (d, 15 Hz , 1H) , 5,17 ( d, 15 Hz, 1H) ,
7,10-7,40 (m, 12H).
FAB-MS: ¢34^3^()4-^ számítva 585;
talált: 586 (M+H, 40 %) .
50. példa
3-[2(S),3-Dihidroxi-propil]-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-1- [ [21 -[[[(metil-amino)-karbonil]-amino]-metil][1,1’-bifenil]-4-il]-metil]-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-butánamid-trifluor-acetát
A lépés
3-Amino-3-metil-N- [2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-benz*f ·* ··$ ·* * 9 . » » » « t ·♦ ·* 9 ·
189 azepin-3(R)-il]-butánamid
502 mg (1,34 mmól) 3-t-butoxi-karbonil-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-butánamid (1. példa I lépés) 3 ml metilén-kloridban felvett oldatához 0 °C hőmérsékleten 0,160 ml (1,47 mmól) anizolt, majd 3 ml trifluor-ecetsavat adunk. A reakcióelegyet 3 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd az illékony részeket vákuumban eltávolítjuk. A maradék olajat 10 ml vízben oldjuk, 268 mg (6,7 mmól) nátrium-hidroxiddal elegyítjük, és a szilárd részek teljes oldódásáig kevertetjük. Az oldatot rázótölcsérbe visszük, és a vizes fázist háromszor 50 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat sóoldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és szűrjük. Az oldószert vákuumban eltávolítva 368 mg (100 %) terméket kapunk fehér szilárd anyag formájában.
ÍH-NMR (200 MHz, CDCI3): δ = 1,27 (s, 6H), 1,95-2,30 (m, 2H), 2,37-2,75 (m, 3H), 2,80-3,02 (m, 1H), 3,48 (s, 2H) , 4,52 (m, 1H) , 6,97 (m, 1H) ,
7,1-7,27 (m, 3H), 7,98 (s, 1H), 8,29 (d, 7 Hz, 1H) .
FAB-MS: C15H21N3O2-re számítva 275;
talált: 276 (M+H, 100 %) .
B lépés
3-[[2,2-Dimetil-l,3-dioxolán-4(S)-il] -metil]-amino-3-
-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-
190
-il] -butánamid
368 mg (1,34 mmól) 3-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-butánamid (A lépés) 10 ml száraz metanolban felvett oldatához 1,5 g száraz és porított 4A molekulárszürőt, majd 520 mg (4,0 mmól) D-gliceraldehid-acetonid (L.W. Hertel, C.S. Grossman és J.S. Kroin: Syn. Comm. 21, 151-154 (1991) szerint előállított nyerstermék) 5 ml száraz metanolban felvett oldatát adagoljuk. Az elegyet 3 csepp ecetsavval óvatosan pH = 6 értékre állítjuk, majd 5 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, amelynek során 4,0 ml (4,0 mmól) 1,0 mól/1 koncentrációjú, tetrahidrofuránban felvett nátrium-ciano-bórhidrid oldatot adagolunk hozzá. A reakcióelegyet 16 órán keresztül kevertetjük, majd celiten szűrjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a kapott tiszta olajat szilikagélen kloroform/10 % vizes ammónium-hidroxid (33 %) metanolban 92:8 eleggyel eluálva flash kromatográfiásan tisztítjuk. így 387 mg (78 %) terméket kapunk fehér szilárd anyag formájában.
1H-NMR (200 MHz, CD3OD): δ = 1,10 (s, 6H), 1,28
(s, 3H), 1,34 (S, 3H), 2,08 (m, 1H), 2, 26 (dd,
16, 15 Hz, 2H) , 2,44 (m, 1H) , 2,58-2,75 (m, 3H),
2,87 (m, 1H), 3,63 (dd, 8,7 Hz, 1H), 4, 05 (dd,
8,7 Hz, 1H), 4 ,20 (m, 1H), 4 ,38 (dd, 12 ,8 Hz, 1H)
4,84 (S, 1H), 7,00-7,40 (m, 4H) .
FAB-MS: ¢2^3^304-re számítva 389,talált: 390 (M+H, 100 %).
• ·
- 191 C lépés
-[[2,2-Dimetil-1,3-dioxolán-4(S) -il] -metil] -amino-3-metil-N- [2,3,4,5-tetrahidro-l- [ [2'- [ [ [ (metil-amino) -karbonil] -amino] -metil] [1,1' -bifenil] -4-il] -metil-2-oxo-lH-benzazepin-3 (R) -il] -butánamid
A cím szerinti vegyületet 3-[[2,2-dimetil-l,3-dioxolán-4(S)-il] -metil]-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-butánamidból (B lépés) és 2'-[[(metil -amino) -karbonil]-amino]-metil-1,1'-bifenil-4-metanol-metán-szulfonát-észterből (48. példa I lépés) állítjuk elő a 35. példa H lépésében leírt módon.
1H-NMR (200 MHz, CD3OD): δ = 1,14 (s, 6H), 1,28 (s,
3H) , 1, 34 (s, 3H) , 2,07 (m, 1H) , 2,20 -2,42 (m, 3H),
2,48 -2, 76 (m, 4H) , 2,64 (s, 3H) , 3,64 (dd, 8,6 Hz,
1H) , 4, 05 (dd, 8,6 Hz, 1H) , 4,14 (S, 2H) , 4,20
(m, 1H) 4,40 (dd, 12,8 Hz, 1H) , 4,94 (d, 15 Hz,
1H), 5,27 (d, 15 Hz, 1H), 7,10-7,40 (m, 12H).
FAB-MS: C37H4gN5C>5-re számítva 641;
talált: 642 (M+H, 80 %).
D lépés
3-[2(S),3-Dihidroxi-propil]-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-1-[[2'- [ [ [ (metil-amino)-karbonil]-amino]-metil][1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-butánamid-trifluor-acetát • « · • · · , • · ·
- 192 -
137 mg (0,213 mmól) 3-[[2,2-dimetil-l,3-dioxolán-4(S)-il]-metil]-amino-3-metil-N- [2,3,4,5-tetrahidro-l-[[2'- [ [ [ (metil-amino) -karbonil] -amino] -metil] [1,1' -bifenil] -4-il] -metil] -2-oxo-lH-benzazepin-3 (R) -il] -butánamid (C lépés) 2 ml metanolban felvett oldatához 2,0 ml 50 %-os vizes trifluor-ecetsavat adunk. A kapott oldatot 3 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kapott szilárd maradéko reverz fázisú, közepes nyomású folyadékkromatográfiásán C8 tölteten metanol/0,1 % vizes trifluor-ecetsav 55:45 eleggyel eluálva tisztítjuk. így 108 mg (70 %) cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában.
ÍH-NMR (200 MHz, CD3OD) : δ = 1,35 (s, 3H) , 1,37 (s,
3H), 2,02-2,22 (m, 1H), 2,22 -2,43 (m, 1H) , 2,50-2,7
(m, 4H), 2,64 (s, 3H), 2,94 (dd, 12,9 Hz, 1H), 3,17
(dd, 12,3 Hz, 1H) , 3,51 (m, 2H) , 3,82 (m, 1H), 4,16
(s, 2H), 4,38 (dd, 12,8 Hz, 1H) , 5,03 (d, 15 Hz,
1H), 5,14 (d, 15 Hz, 1H), 7, 10-7, 40 (m, 12H).
FAB-MS: C34H43N5O5-re számítva 601;
talált: 602 (M+H, 40 %).
51. példa
2-Amino-2-metil-N- [2,3,4,5-tetrahidro-l- [ [2 ' - [ [ [ (ciklopropil-amino)-karbonil]-amino]-metil] [1,1'-bifenil]-4-il] -metil] -2-oxo-lH-benzazepin-3 (R) -il] -propánamid-
-trifluor-acetát • · ·
- 193 A lépés
2-Benzil-oxi-karbonil-amino-2-metil-N- [2,3,4,5-tetrahidro-1- I [2'-[[[(ciklopropil-amino)-karbonil]-amino]-metil][1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-propánamid
A cím szerinti vegyületet 2-benzil-oxi-karbonil-amino-2-metil-N- [2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-l-[ [2'-(amino-metil) [1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-lH-benzazepin-3(R)-il]-propánamid-hidrokloridból (35. példa I lépés) és ciklopropilaminból állítjuk elő a 46. példa A lépésében leírt módon.
NMR (200 MHz, CD3OD): δ = 0,39 (m, 2H), 0,61 (m,
2H) , 1,38 (S, 6H), 1,82 (m, 1H), 2,18-2,58 (m, 4H) ,
4,18 (s, 2H), 4,32 (m, 1H) , 4,86 (d, 15 Hz, 1H) ,
5,00 (S, 2H), 5,21 (d, 15 Hz, 1H) , 7,10 (m, 1H) ,
7,14- 7,40 (m, 16H).
FAB-MS: €4(^43^05-^ számítva 673;
talált: 674(M+H, 70 %).
B lépés
2-Amino-2-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-l-[[2'-[[[(ciklopropil-amino) -karbonil]-amino]-metil] [1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-propánamid-
-trifluor-acetát
A cím szerinti vegyületet 2-benzil-oxi-karbonil-amino-2-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-l- [ [2'- [ [ [ (ciklopropil-ami194 no)-karbonil]-amino]-metil][1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-2
-oxo-lH-benzazepin-3 (R)-il]-propánamidból (A lépés) elő a 36. példa C lépésében leírt módon.
1H-NMR (200 MHz, CD3OD): δ = 0,39 (m, 2H), 0,62 állítjuk (m,
2H), 1,53 (S, 3H), 1,62 (s,
3H) ,
2,10-2,45 (m,
2,58 (m, 2H), 4,19 (s, 2H),
4,37 (m, 1H), 4,98 (d,
Hz, 1H), 5,20 (d, 15 Hz,
1H) ,
7,08-7,40 (m,
12H) .
FAB-MS: C32H37N5°3~ra számítva 539;
talált: 540 (M+H, 80 %) .
52. példa
2-Amino-2-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-l-[[2'-[[[(metil-amino) -karbonil]-amino] -metil]-3-brőm-[1,1'-bifenil] -4-il]-metil]-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-propánamid
A lépés
4-Metil-fenil-trimetil-sztannát
546 g (2,74 mól) trimetil-ón-klorid 4 liter tetrahidrofuránban felvett oldatához nitrogén atmoszférában és -10 hőmérsékleten 4 óra alatt 4,14 liter (4,14 mól, 1,5 ekvivalens) 1,0 mól/1 koncentrációjú, dietil-éterben felvett p-tolil-magnézium-bromid oldatot csepegtetünk, amelynek során a hőmérsékletet -5 alatt tartjuk. A szuszpenziót 12 óra alatt lassan hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd 1 liter telített ammónium-klorid oldattal, és a csapadék ol • · • ·· ·
- 195 dásához szükséges mennyiségű (mintegy 1 liter) vízzel hígítjuk. Az oldatot egyszer 4 liter és háromszor 2 liter éter/hexán 1:1 eleggyel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot szilikagélen hexán/etil-acetát 95:5 eleggyel eluálva flash kromatográfiásan tisztítjuk. így halványsárga olajat kapunk, amely 4,4'-dimetil-bifenilt tartalmaz fehér kristályok formájában. Ezt szűréssel eltávolítva 698 g (100 %) terméket kapunk.
XH-NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 0,30 (s, 9H), 2,34 (s, 3H), 7,19 (d, 7,7 Hz, 2H), 7,40 (d, 7,7 Hz, 2H) .
B lépés
4' -Metil-1,1'-bifenil-2-nitril
2,00 g (11,0 mmól) 2-bróm-benzonitril, 2,93 g (11,5 mmól) 4-metil-fenil-trimetil-sztannát (A lépés) és 0,385 g (0,550 mmól) bisz-trifenil-foszfin-palládium(II)-klorid 50 ml száraz dimetil-formamidban felvett oldatát nitrogén atmoszférában 5,5 órán keresztül 100 °C hőmérsékleten melegítjük. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hütjük, 150 ml vízre öntjük, és háromszor 150 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumokat négyszer 100 ml vízzel és egyszer 100 ml sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószert vákuumban eltá196 volítjuk. A maradékot szilikagélen hexán/éter 85:15 eleggyel eluálva flash kromatográfiásan tisztítjuk. így 1,69 g (80 %) terméket kapunk, amely mintegy 10 tömeg% 2-metil-benzonitrilt tartalmaz.
1H-NMR (200 MHz, CDCI3): δ = 2,40 (s, 3H), 7,27 (d,
Hz, 2H), 7,30-7,65 (m, 5H), 7,72 (d, 6 Hz, 1H). EI-MS: C^HuN-re számítva 193;
talált: 193 (M+, 100 %).
C lépés
3'-Bróm-4'-metil-1,1'-bifenil-2-nitril
5,2 g (27 mmól) 41-metil-1,1'-bifenil-2-nitril (B lépés) 60 ml metilén-kloridban felvett oldatához 0 °C hőmérsékleten 6,7 g (30 mmól) ezüst-trifluor-acetátot adunk. Az ezüst-trifluor-acetát teljes oldódása után intenzív kevertetés közben
1,6 ml (4,95 g, 31 mmól) brómot csepegtetünk az elegyhez. Két óra elteltével a reakcióelegyet szúrjuk, és a szilárd anyagot metilén-kloriddal mossuk. Az egyesített szerves fázisokat egyszer hígított (legfeljebb In) vizes nátrium-hidroxid oldattal és egyszer sóoldattal mossuk. A szerves fázist eltávolítjuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. A maradékot preparatív nagynyomású folyadékkromatográfiásán szilikagélen 10 % éter/hexán eleggyel eluálva tisztítjuk. így 3 g (41 %) terméket kapunk.
ÍH-NMR (200 MHZ, CDCI3) : δ = 2,46 (s, 3H) , 7,2-7,8 (m, 7H) .
197
D lépés
3' -Brőm-41 -bróm-metil-1,11 -bifenil-2-nitril
1,0 g (3,7 mmól) 3'-bróm-4'-metil-1,1’-bifenil-2-nitril (C lépés) 15 ml széntetrakloridban felvett oldatához nitrogén atmoszférában 0,720 g (4,04 mmól) N-bróm-szukcinimidet, majd 60 mg (0,37 mmól) azo-bisz-izobutironitrilt (AIBN) adunk. A reakcióelegyet 4 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk, majd szobahőmérsékletre hütjük, és celiten szűrjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot metilén-kloridban oldjuk. Az oldathoz aktív szenet adunk, a szilárd anyagot celiten szűrjük, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kapott szilárd maradékot hideg éterrel eldörzsöljük, szűrjük, és levegőn szárítjuk. így 920 mg (71 %) terméket kapunk fehér szilárd anyag formájában.
1H-NMR (200 MHz, CDC13) : δ = 4,64 (s, 2H) , 7,4-7,8 (m, 7H) .
EI-MS: C^HgB^N-re számítva 351;
talált: 351 (M+, 20 %), 271 (M-Br, 100 %).
E lépés 1 -Bróm-4· -acetoxi-metil-1,1' -bifenil-2-nitril
662 mg (1,89 mmól) 3'-bróm-4'-bróm-metil-1,1'-bifenil-2-nitril (D lépés) 10 ml száraz dimetil-formamidban felvett oldatához 925 mg (9,43 mmól) kálium-acetátot adunk. A reakcióelegyet 2 órán keresztül 50 °C hőmérsékleten melegít-
198 jük, majd 100 ml vízzel hígítjuk. Ezután háromszor 100 ml etil-acetáttal extraháljuk, a szerves extraktumokat egyesítjük, majd 100 ml vízzel, 100 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és 100 ml sóoldattal mossuk. Az oldatot magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradék olajat szilikagélen hexán/etil-acetát 75:25 eleggyel eluálva flash kromatográfiásan tisztítjuk. így 400 mg (64 %) terméket kapunk fehér szilárd anyag formájában.
3H-NMR (200 MHz, CDC13): δ =2,14 (s, 3H), 5,22 (s,
2H), 7,4-7,8 (m, 7H).
EI-MS: CjgHi2BrNO2-re számítva 329;
talált: 329, 331 (M+, 7 %),
270, 272 (M-Br, 100 %).
F lépés ’ -Bróm-4 ' -hidroxi-metil-1,1’ -bifenil-2-nitril
A cím szerinti vegyületet 3'-bróm-4'-acetoxi-metil-1,1'-bifenil-2-nitrilből (E lépés) állítjuk elő a 48. példa H lépésében leírt módon.
1H-NMR (200 MHz, CDCI3): δ = 2,04 (s, 1H), 4,79 (S, 2H), 7,35-7,8 (m, 7H).
EI-MS: Ci4H1QBrNO-ra számítva 287, 289;
talált: 287, 298 (M+, 5 %),
269, 271 (M-H2O, 100 %).
···· ···· ·· · · ·
- 199 G lépés
3' -Bróm-4' -t-butil-difenil-szilil-oxi-metil-1,1 ’ -bifenil-2-ni tril
670 mg (2,35 mmól) 3'-bróm-4'-hidroxi-metil-1,1'-bifenil-2-nitril (F lépés) 5 ml száraz dimetil-formamidban felvett oldatához nitrogén atmoszférában 237 mg (3,49 mmól) imidazolt adunk. A reakcióelegyet 0 °C hőmérsékletre hűtjük, és 5 perc alatt 0,73 ml (2,8 mmól) t-butil-klór-difenil-szilánt csepegtetünk hozzá. A kapott oldatot 15 percen keresztül 0 °C hőmérsékleten, majd 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután 100 ml vízre öntjük, és háromszor 75 ml éterrel extraháljuk. Az egesített éteres extraktumokat 75 ml vízzel, 75 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és 75 ml sóoldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradék olajat szilikagélen hexán/etil-acetát 9:1 eleggyel eluálva flash kromatográfiásan tisztítjuk. így 1,24 g (100 %) terméket kapunk tiszta olaj formájában.
iH-NMR (200 MHz, CDC13) : δ = 1,13 (s, 3H) , 4,80 (s, 2H), 7,30-7,50 (m, 9H) , 7,55-7,80 (m, 7H) , 7,86 (d, 8 Hz, 1H).
FAB-MS: C3qH28B^NOSÍ 526;
talált: 527, 528, 271 (60 %) .
200
H lépés
2'-Amino-metil-3-bróm-1,1’-bifenil-4-metanol
136 mg (0,258 mmól) 3'-bróm-4'-t-butil-difenil-szilil-oxi-metil-1,1'-bifenil-2-nitril (G lépés) 3 ml száraz metilén-kloridban felvett oldatához nitrogén atmoszférában 199 mg (0,775 mmól) tetra-n-butil-ammónium-bórhidridet adunk. A reakcióelegyet 8 órán keresztül refluxáljuk, majd szobahőmérsékletre hütjük, 25 ml vízre öntjük, és háromszor 35 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat 25 ml vízzel, 25 ml telített vizes nátriumhidrogén- karbonát oldattal, és 25 ml sóoldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradék olajat 3 ml tetrahidrofuránban oldjuk, 1 ml 6n vizes sósav oldattal elegyítjük, 4 órán keresztül refluxáljuk, majd jege fürdőn lehűtjük, és 10 ml In vizes nátrium-hidroxid oldattal elegyítjük. Háromszor 35 ml etil-acetáttal extraháljuk, majd a szerves extraktumokat 25 ml vízzel, 25 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, és 25 ml sóoldattal mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradék olajat szilikagélen kloroform/10 % ammónium-hidroxid (33 %) metanolban 9:1 eleggyel eluálva flash kromatográfiásan tisztítjuk. így 43 mg (57 %) terméket kapunk fehér szilárd anyag formájában.
XH-NMR (200 MHz, CD3OD): δ = 3,69 (s, 2H), 4,68 (s, • · ··
201
2Η) , 7,16 (dd, 7,6 Hz, 1H), 7,21-7,41 (m, 4H), 7,47 (dd, 9,8 Hz, 1H), 7,58 (d, 8 Hz, 1H).
FAB-MS: C^H^BrNO-ra számítva 292; talált: 292, 293 (50 %).
I lépés
2' - [ [ (Metil-amino) -karbonil] -amino] -metil-3-bróm-1,1' -bifenil-4-metanol mg (0,23 mmól) 2'-amino-metil-3-bróm-1,1'-bifenil -4-metanol (H lépés) 3 ml száraz metilén-kloridban és 1 ml száraz dimetil-formamidban felvett oldatához nitrogén atmoszférában és 0 °C hőmérsékleten 0,015 ml (0,25 mmól) metil-izocianátot adunk. A reakcióelegyet 30 percen keresztül 0 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd 100 ml etil-acetáttal hígítjuk, ezután vízzel, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és szűrjük. Az oldószert vákuumban eltávolítva 71 mg (88 %) terméket kapunk fehér szilárd anyag formájában, amit a kővetkező lépésben további tisztítás nélkül felhasználunk.
ÍH-NMR (200 MHz, CD3OD): δ = 2,64 (s, 3H), 4,20 (S, 2H), 4,69 (s, 2H), 7,16 (m, 1H), 7,22-7,43 (m, 4H), 7,50 (d, 2 Hz, 1H), 7,58 (d, 8 Hz, 1H).
FAB-MS: CygH^Br^C^-re számítva 349;
talált: 349, 351 (80 %).
202
J lépés
2' - [ [ (Metil-amino) -karbonil] -amino] -metil-3-bróm-1,1' -bifenil-4-metanol-metán-szulfonát-észtér
A cím szerinti vegyületet 2’-[[ (metil-amino)-karbonil] -amino]-metil-3-bróm-1,1'-bifenil-4-metanolból (I lépés) állítjuk elő a 48. példa I lépésében leírt módon.
FAB-MS: Cj^HigBr^CXjS-re számítva 427,talált: 427, 429 (40 %).
K lépés
2-t-Butoxi-karbonil-amino-2-metil-N- [2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-propánamid
A cím szerinti vegyületet N-t-butoxi-karbonil-2-metil-alaninból és 3(R)-amino-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l-benzazepin-2-onból (1. példa E lépés) állítjuk elő benzotriazol-l-il-oxi-tripirrolidino-foszfónium-hexafluor-foszfát helyett benzotriazol-l-il-oxi-trisz(dimetil-amino)-foszfónium-hexafluor-foszfátot alkalmazva az 1. példa I lépésében leírt módon.
ÍH-NMR (200 MHz, CDCI3): δ = 1,47 (s, 3H) , 1,52 (s, 3H) , 1,82 (m, 1H), 2,50-3,00 (m, 3H), 4,45 (m, 1H), 5,05 (s, 2H), 5,37 (s, 1H), 6,80-7,40 (m, 10H) és 8,65 (S, 1H).
• ·· ·· ···*« ****«· · • ·· ·· .
* * * · ·* ·· ··· ·· ·· ··
- 203 FAB-MS: C22H25N3O4-re számítva 395; talált: 396 (M+H, 100 %) .
L lépés
2-t-Butoxi-karbonil-amino-2-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-
-1-[[2'- [ [ [ (metil-amino)-karbonil]-amino]-metil]-3-bróm- [1,1'-bifenil] -4-il] -metil] -2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-propánamid
A cím szerinti vegyületet 2-t-butoxi-karbonil-amino-2-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il] -propánamidból (K lépés) és 2'-[[(metil-amino)-karbonil] -amino]-metil-3-bróm-l,1'-bifenil-4-metanol-metán-szulfonát-észterből (J lépés) állítjuk elő a 35. példa H lépésében leírt módon.
XH-NMR (200 MHz, CDCI3): ö = 1,39 (s, 12H), 1,41 (S, 3H), 1,92 (m, 1H), 2,48-2,75 (m, 6H), 4,20 (d,
Hz, 2H), 4,52 (m, 2H), 4,70 (m, 1H) , 4,92 (m, 2H), 7,08-7,35 (m, 10H), 7,42 (m, 1H).
M lépés
2-Amino-2-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-1-[[2'-[[[(metil-amino)-karbonil]-amino]-metil]-3-bróm- [1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-propánamid-trifluor-acetát
146 mg (0,211 mmól) 2-t-butoxi-karbonil-amino-2-metil• « ·♦
204
-Ν-[2,3,4,5-tetrahidro-l-[[2'-[[[(metil-amino)-karbonil]-amino] -metil]-3-bróm- [1,1'-bifenil] -4-il]-metil] -2-oxo-lH-benzazepin-3 (R)-il]-butánamid (L lépés) 5 ml metilén-kloridban felvett oldatához 5 csepp anizolt, majd 5 ml trifluor-ecetsavat adunk. A reakcióelegyet 1 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot reverz fázisú, közepes nyomású folyadékkromatográfiásán C8 tölteten metanol/0,1 % vizes trifluor-ecetsav 60:40 eleggyel eluálva tisztítjuk. így 87 mg (58 %) cím szerinti vegyületet kapunk szilárd anyag formájában.
ÍH-NMR (200 MHz, CD3OD) δ = 1,52 (s, 3H), 1,59 (s,
3H) , 2,32 (m, 2H) , 2, 60-3,02 (m, 2H), 2,65 (s,
3H) , 4,17 (dd, 18, 14 Hz, 2H), 4,43 (dd, 12, 9 Hz,
1H) , 4,90 (d, 16 Hz t 1H), 5,34 (d, 16 Hz, 1H),
7,10 -7,42 (m, 8H) , 7, 50 (m, 3H).
FAB-MS: €3(^346^5()3-ra számítva 592;
talált: 593, 595 (100 %).
53. példa
2-Amino-2-metil-N- [2,3,4,5-tetrahidro-l-[[2'-[2-[[metil-
- amino-karbonil]-amino]-etil][1,1'-bifenil]-4-il]-metil] -2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-propánamid-trifluor-acetát
- 205 A lépés
2'-(2-Ciano-etil)-1,1'-bifenil-4-metanol-t-butil-difenil-szllil-éter
1,50 g (3,84 mmól) 4-(t-butil-difenil-szilil-oxi-metil)-fenil-bórsav (35. példa C lépés) 8 ml száraz dimetil-formamidban felvett oldatához 220 mg (0,19 mmól) tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládiumot, 1,2 g (5,8 mmól) trikálium-foszfátot és 0,791 g (4,03 mmól) 2-bróm-fenil-acetonitrilt adunk. A reakcióelegyet 3 órán keresztül nitrogén atmoszférában 100 °C hőmérsékleten melegítjük, majd szobahőmérsékletre hütjük. 100 ml telített vizes ammónium-klorid oldattal hígítjuk, majd rázótölcsérbe visszük, és háromszor 150 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumokat 100 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és 100 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és szűrjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a nyersterméket szilikagélen hexán/etil-acetát 9:1 eleggyel eluálva flash kromatográfiásan tisztítjuk. így 1,3 g (73 %) terméket kapunk tiszta olaj formáj ában.
iH-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 1,10 (s, 9H) , 3,82 (s, 2H) , 4,82 (S, 2H) , 7,18-7,47 (m, UH) , 7,50-7,62 (m, 3H), 7,73 (m, 4H).
FAB-MS: C3iH31NOSi-re számítva 461;
talált: 462 (M+H, 20 %).
- 206 -
B lépés * -(2-Ciano-etil)-1,1*-bifenil-4-metanol
A cím szerinti vegyületet 2'-(2-ciano-etil)-1,1'-bifenil-4-metanol-t-butil-difenil-szilil-éterből (A lépés) állítjuk elő a 35. példa F lépésében leírt módon.
iH-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 1,93 (s, 1H), 3,60 (s, 2H), 4,73 (d, 4 Hz, 2H), 7,27 (m, 3H), 7,33-7,6^ (m, 5H) .
FAB-MS: C^Hj^NO-ra számítva 223;
talált: 222 (M-H), 205(M-H2O, 100 %).
C lépés
2'-(2-Ciano-etil)-1,1'-bifenil-4-metanol-t-butil-dimetil-szilil-éter
A cím szerinti vegyületet 2'-(2-ciano-etil)-1,1'-bifenil -4-metanolból (B lépés) állítjuk elő t-butil-dimetil-szilil-klorid helyett t-butil-klór-difenil-szilánt alkal-
mazva az 52. példa G lépésében leírt módon.
3H-NMR (200 MHz, CDCI3) : δ = 0,94 (s, 9H) , 3,60 (s,
2H), 4,77 (s, 2H), 7,24 (m, 3H), 7,40 (m, 4H),
7,52 (m, 1H).
FAB-MS: C2iH27NOSi-re számítva 337;
talált: 336 (M-H, 10 %) , 206 (100 %) .
·* ·♦·· ···« : .··..·· · ·* ··· ·· ·»* *··’
- 207 D lépés
2'-(2-Amino-etil)-1,1'-bifenil-4-metanol
A cím szerinti vegyületet 2'-(2-ciano-etil)-1,1'-bifenil-4-metanol-t-butil-dimetil-szilil-éterből (C lépés) állítjuk elő az 52. példa H lépésében leírt módon.
iH-NMR (200 MHz, CD3OD) : δ = 2,63 (m, 2H) , 2,75 (m, 2H), 4,63 (s, 2H), 7,10-7,32 (m, 6H), 7,39 (d,
Hz, 2H).
FAB-MS: C^Hj^NO-ra számítva 227;
talált: 242 (M+2LÍ, 100 %).
E lépés
2' -[2- [Metil-amino-karbonil]-amino]-etil-1,1'-bifenil-4-metanol
A cím szerinti vegyületet 2'-(2-amino-etil)-1,1'-bifenil-4-metanolból (D lépés) állítjuk elő az 52. példa I lépésében leírt módon.
l-H-NMR (200 MHz, CDCI3) : δ = 2,56 (d, 5 Hz, 3H) ,
2,70 (t, 8 Hz, 2H), 2,89 (t, 5 Hz, 1H) , 3,10 (m,
2H) , 4,37 (m, 1H), 4,52 (t, 6 Hz, 1H) , 4,67 (d,
Hz, 2H), 7,12-7,30 (m, 6H), 7,35 (d, 8 Hz, 1H).
FAB-MS: C17H20N2O2-re számítva 284;
talált: 285 (M+H, 100 %).
·· *
··· •«•X ·..· • · • · * ·· 4*
208
F lépés
2'-[2- [Metil-ami no-karbonil]-amino]-etil-1,1’-bifenil-4-metanol-metán-s zulfonát-észter
A cím szerinti vegyületet 2'- [2-[metil-amino-karbonil]-amino]-etil-1,1'-bifenil-4-metanolból (E lépés) állítjuk elő a 48. példa I lépésében leírt módon.
G lépés
2-t-Butoxi-karbonil-amino-2-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-1- [ [2 · - [2-[ [metil-amino-karbonil]-amino]-etil] [1,1'-bifenil] -4-il]-metil]-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-propánamid
A cím szerinti vegyületet 2-t-butoxi-karbonil-amino-2metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il] -propánamidból (52. példa K lépés) és 2'-[2-[metil-amino-karbonil]-amino]-etil-1,1'-bifenil-4-metanol-metán-szulfonát-észterből (F lépés) állítjuk elő a 35. példa H lépésében leírt módon.
ÍH-NMR (200 MHz, CDCI3): δ = 1,39 (s, 12H), 1,41 (s, 3H), 1,85 (m, 1H), 2,40-2,80 (m, 8H), 3,13 (m, 2H), 4,25(m, 2H), 4,47 (m, 1H), 4,94 (d, 16 Hz, 1H), 4,96 (S, 1H), 5,11 (d, 16 Hz, 1H), 7,08-7,20 (m, 12H).
FAB-MS: ¢35^5^()5-^ számítva 627;
talált: 628 (M+H, 20 %) , 528 (100 %).
·: ··*· ’···· ·”? ί ·· ·* * · .:. ·..· ·..· ·.,·...
209
Η lépés
2-Amino-2-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-l-[[2'-[2-[[metil-amino-karbonil]-amino]-etil][1,1’-bifenil]-4-il] -metil] -2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-propánamid-trifluor-acetát
A cím szerinti vegyületet 2-t-butoxi-karbonil-amino-2-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-l-[[2'-[2-[[metil-amino-karbonil]-amino]-etil][1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-propánamidból (G lépés) állítjuk elő az 52. példa M lépésében leírt módon.
ÍH-NMR (200 MHz, CD3OD): δ = 1,53 (s, 3H), 1,62 (s,
3H), 2,25 (m, 2H), 2,59 (m, 5H), 2,67 (t, 7 Hz, 2H),
4,37 (dd, 12, 9 Hz, 1H), 4,96 (d, 15 Hz, 1H), 5,21 (d, 15 Hz, 1H), 7,08-7,38 (m, 12H).
FAB-MS: C31H37N5O3-ra számítva 527;
talált: 528 (M+H, 100 %) .
54. példa
2-Amino-2-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-5-[[2'-[[[(metil-amino) -karbonil]-amino]-metil] [1,1'-bifenil]-4-il]-metil] -4-oxo-l,5-benzotiazepin-3 (S) -il] -propánamid-trifluor-acetát
A lépés
2-t-Butoxi-karbonil-amino-2-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-il]-propánamid
210
A cím szerinti vegyületet 3(S)-amino-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-4(5H)-ónból (előállítható D-ciszteinből (S-cisztein) és 2-fluor-l-nitrobenzolból Slade és munkatársai: J. Med. Chem. 28, 1517-1521 (1985) szerint) és N-t-butoxi-karbonil-2-metil-alaninból állítjuk elő az 1. példa I lépésében leírt módon.
ÍH-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 1,22 (s, 15H), 2,86 (t,
12 Hz, 1H), 3,85 (dd, 11, 7 Hz, 1H) , 4,65 (m, 1H) ,
4,93 (S, 1H), 7,07 (dd, 8,6 Hz, 1H), 7,10-7,40 (m,
3H), 7,60 (dd, 8,6 Hz, 1H), 8,0 (br s, 1H).
FAB-MS: C^g^s^C^S-re számítva 379,talált: 380 (M+H, 45 %).
B lépés
-t-Butoxi-karbonil-amino-2-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-5- [[2’-[[[(metil-amino)-karbonil]-amino]-metil][1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-il]-propánamid
A cím szerinti vegyületet 2-t-butoxi-karbonil-amino-2 -metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-il]-propánamidból (A lépés) és 2'-[[(metil-amino)-karbonil]-amino]-metil]-1,1'-bifenil-4-metanol-metán-szulfonát-észterből (48. példa I lépés) állítjuk elő a 35. példa H lépésében leírt módon.
ÍH-NMR (200 MHz, CDCI3): δ = l,34(s, 15H), 2,60 (d,
Hz, 3H), 2,78 (t, 12 Hz, 1H), 3,77 (dd, 11,7 Hz,
211
1H) , 4,20 (d, 4 Hz, 2H) , 4,62 (m, 1H) , 4,93 (s,
1H) , 4,98 (d, 16 Hz, 1H) , 5,15 (d, 16 Hz, 1H) ,
7,10 -7,47 (m, UH), 7,58 (dd, 8,6 Hz, 1H).
FAB-MS: C^H^NgOgS - re számítva 631;
talált: 631 (M+H, 20 %) .
C lépés
2-Amino-2-metil-N- [2,3,4,5 -tetrahidro-5- [ [2 ' - [ [ [ (me- til-amino) -karbonil] -amino] -metil] [1,1* -bifenil] -4-il] -metil] -4-oxo-l, 5-benzotiazepin-3 (S) -il] -propánamid
A cím szerinti vegyületet 2-t-butoxi-karbonil-amino-2-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-5- [ [2'-[ [ [ (metil-amino)-karbonil] -amino]-metil][1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-il]-propánamidból (B lépés) állítjuk elő az 52. példa M lépésében leírt módon.
1H-NMR (200 MHz, CD3OD) : δ = 1,52 (s, 3H) , 1,59 (s, 3H), 2,64 (s, 3H), 3,17 (t, 12 Hz, 1H) , 3,56 (dd,
12,8 Hz, 1H), 4,14 (s, 2H), 4,57 (dd, 12,8 Hz, 1H), 5,05 (d, 16 Hz, 1H), 5,20 (d, 16 Hz, 1H), 7,08-7,50 (m, 11H) , 7,62 (d, 7 Hz, 1H) .
FAB-MS: ¢2^33^038-^ számítva 531;
talált: 532 (M+H, 100 %).
55. példa
2-Amino-2-metil-N- [2,3,4,5-tetrahidro-5- [ [2 ' - [ [ [ (metil-amino) -karbonil]-amino]-metil] [1,1'-bifenil]-4-il]-
212
-metil]-8-fluor-4-oxo-1,5-benzotiazepin-3(S)-il]-propánamid- trif luor-acetát
A lépés
2-t-Butoxi-karbonil-amino-2-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-8-fluor-4-oxo-5H-l,5-benzotiazepin-3(S)-il]-propánamid
A cím szerinti vegyületet 3(S)-amino-8-fluor-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-4(5H)-ónból (előállítható D-ciszteinből (S-ciszteinből) és 2,4-difluor-l-nitrobenzolból Slade és munkatársai: J. Med. Chem. 28, 1517-1521 (1985) helyen a 3(S)-amino-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-on előállításához ismertetett módon), és N-t-butoxi-karbonil-2-metil-alaninból állítjuk elő az 1. példa I lépésében leírt módon.
1H-NMR (200 MHz, CDC13): Ö = 1,42 (s, 15H), 2,90 (t,
Hz, 1H), 3,83 (dd, 11,7 Hz, 1H), 4,63 (m, 1H),
4,97 (s, 1H), 7,04(m, 2H), 7,31 (m, 2H), 8,33 (s, 1H) .
FAB-MS: Cig^sF^C^S-re számítva 397;
talált: 398 (M+H, 45 %).
B lépés
2-1-Butoxi -karboni1-amino-2-metil-N-[2,3,4,5-1etrahidro-5-[[2'- [ [ [ (metil-amino)-karbonil] -amino]-metil] [1,1'-bifenil] -4-il]-metil]-8-fluor-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-il]-propánamid • · · · · ·
- 213 -
A cím szerinti vegyületet 2-t-butoxi-karbonil-amino-2-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-8-fluor-4-oxo-5H-l,5-benzotiazepin-3 (S)-il] -propánamidból (A lépés) és 2'-[[ (metil-amino) -karbonil] -amino] -metil-1,1' -bifenil-4-metanol-metán-szulfonát-észterből (48. példa I lépés) a 35. példa H lépésében leírt módon.
ÍH-NMR (200 MHz, CDCI3): δ = 1,39 (s, 15H), 2,62 (d, 5 Hz, 3H) , 2,80 (t, 12Hz, 1H), 3,75 (dd, 11,7 Hz, 1H), 4,22 (d, 4 Hz, 2H), 4,48 (m, 1H), 4,68 (m, 1H), 4,92 (s, 1H), 4,96 (d, 16 Hz, 1H), 5,08 (d, 16 Hz, 1H) , 7,10-7,47 (m, UH) .
FAB-MS: ¢34^(^5()58-^ számítva 649;
talált: 650 (M+H, 15 %) .
¢ lépés
2-Amino-2 -metil-N- [2,3,4,5-tetrahidro-5- [ [2 ' - [ [ [ (metil-amino) -karbonil] -amino] -metil] [1,1' -bifenil] -4-il] -metil] -8-f luor-4-oxo-l, 5-benzotiazepin-3 (S) -il] -propánamid- trifluor-acetát
A cím szerinti vegyületet 2-t-butoxi-karbonil-amino-2-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-5-[[21 -[[[(metil-amino)-karbonil] -amino]-metil] [1,1’-bifenil]-4-il]-metil] -8-fluor-4-oxo-1,5-benzotiazepin-3 (S)-il]-propánamidból (B lépés) állítjuk elő az 52. példa M lépésében leírt módon.
1H-NMR (200 MHz, ¢0300): δ = 1,53 (s, 3H), 1,60 (s,
3H), 3,19 (t, 12 Hz, 1H), 3,59 (dd, 12,8 Hz, 1H), ·· ···
- 214 -
4,14 (s, 2H) , 4,57 (dd, 12,8 Hz, 1H), 5, 00 Cd, 16
Hz, 1H) , 5,22 (d, 16 Hz, 1H), 7,08-7, 43 (m, 10H),
7,59 9dd, , 9,5 Hz, 1H) .
FAB-MS: C29H32FN5O3S-re számítva 549;
talált: 550 (M+H, 60 %) .
56. példa
2-Amino-2-metil-N- [7-fluor-2,3,4,5-tetrahidro-l- [ [2' -
- [ [ [ (metil-amino)-karbonil]-amino]-metil] [1,1'-bifenil] -4-il]-metil]-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-propánamid- hidroklorid
A lépés (R) -amino-7-nitro-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l-benzazepin-2-on
440 mg (2,50 mmól) 3(R)-amino-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l-benzazepin-2-on (1. példa E lépés) 5 ml koncentrált kénsavban felvett oldatához 0 °C hőmérsékleten 265 mg (2,63 mmól) kálium-nitrátot adunk. A kapott sárga oldatot 30 percen keresztül kevertetjük, majd szobahőmérsékletre melegítjük, és 24 órán keresztül tovább kevertetjük. A reakcióelegyet óvatosan 100 g jégre óntjük, és részletekben adagolt nátrium-karbonáttal pH = 11 értékre állítjuk. Ezután rázótölcsérbe visszük, és négyszer 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat 100 ml sóoldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és szűrjük. Az • · •··· ··«
- 215 oldószert vákuumban eltávolítva 385 mg (70 %) terméket kapunk sárga szilárd anyag formájában.
^-H-NMR (200 MHz, CDC13) : δ = 1,58 (s, 2H) , 1,98 (m, 1H), 2,47-2,70 (m, 1H), 2,72-3,05 (m, 2H),
3,40 (dd, 11,8 Hz, 1H) , 7,07 (d, 8 Hz, 1H) , 7,92 (s, 1H), 8,10 (m, 1H).
FAB-MS: C1QH11N3O3-ra számítva 221; talált: 222 (M+H, 100 %).
B lépés
2-Benzil-oxi-karbonil-amino-2-metill-N- [7-nitro-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-il]-propánamid
A cím szerinti vegyületet N-karbobenzil-oxi-2-metil-alaninból és 3(R)-amino-7-nitro-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l-benzazepin-2-onból (A lépés) állítjuk elő benzotriazol-l-il-oxi-tripirrolidino-foszfónium-hexafluor-foszfát helyett benzotriazol-l-il-oxi-trisz(dimetil-amino)-foszfónium-hexafluor-foszfátot alkalmazva az 1. példa I lépésében leírt módon.
!H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 1,48 (s, 3H), 1,49 (s,
3H), 2,00 (m, 1H), 2,73 (m, 2H), 2,92 (m, 1H) , 4,45
(m, 1H) , 5,07 (s, 2H), 5,30 (s, 1H), 7,05 (d, 8 Hz,
1H), 7,30 (m, 6H) , 8,06 (dd, 8,6 Hz, 1H) , 8,13 (d,
2,5 Hz, 1H), 8,35 (s, 1H).
FAB-MS: ΰ22Η24Ν4θ6-ra számítva 424;
talált: 425 (M+H, 100 %) .
• ·
- 216 C lépés
2-Benzil-oxi-karbonil-amino-2-metill-N-[7-amino-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-il]-propánamid
310 mg (0,73 mmól) 2-benzil-oxi-karbonil-amino-2-metill-N-[7-nitro-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-il]-propánamid (B lépés) 20 ml metanolban felvett oldatához 78 mg (1,5 mmól) ammónium-klóridőt, majd 669 mg (10,2 mmól) cinkport adunk. A kapott elegyet 4 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk, majd a szilárd anyagot celiten szűrjük. A szűrt anyagot 30 ml forró metanollal mossuk, majd a szürleteket egyesítjük, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 10 ml In vizes sósav oldatban oldjuk, és a szilárd anyagot kiszűrjük. A kapott oldatot 5n vizes nátrium-hidroxid oldattal mintegy pH = 12 értékre állítjuk, majd háromszor 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízzel és sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és szűrjük. Az oldószert vákuumban eltávolítva 256 mg (85 %) terméket kapunk fehér szilárd anyag formájában.
NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 1,48 (s, 3H), 1,50
(S, 3H) , 1,78 (m, 1H), 2,47 (m, 1H), 2,71 (m,
1H), 2,82 (m, 1H), 3,67 (s, 2H), 4,44 (m, 1H) ,
5,05 (s, 2H), 5,39 (s, 1H), 6,50 (m, 2H), 6,74
(d, 8 Hz, 1H) , 7,04 (d. 7 Hz, 1H) , 7, 32 (m, 6H)
FAB-MS: €22Η26Ν4θ4_re számítva 410;
talált: 411 (M+H, 100 %) .
• ·
- 217 D lépés
2-Amino-2-metil-N-[7 -fluor-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-il]-propánamid
256 mg (0,624 mmól) 2-benzil-oxi-karbonil-amino-2-metill-N-[7-amino-2,3, 4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-il]-propánamid (C lépés) 1,2 ml vízben felvett oldatához 0,171 ml koncentrált sósavat adunk. A kapott elegyet a szilárd részek teljes oldódásáig kevertetjük, majd az oldatot 0 °C hőmérsékletre hütjük, és 52 mg (0,75 mmól) nátrium-nitrit minimális mennyiségű vízben felvett oldatával elegyítjük. 30 percen keresztül 0 °C hőmérsékleten tartjuk, majd 0,156 ml (1,06 mmól) 60 tömegfc-os, vizes hexafluor-foszforsav oldatot csepegtetünk hozzá. Azonnal fehér csapadék válik le. A szilárd anyagot szűrjük, és jéghideg vízzel mossuk, majd levegőn szárítjuk. A kapott szilárd anyagot egy éjszakán keresztül vákuumban szárítjuk.
A fenti szilárd anyagot 5 ml mezitilénben szuszpendáljuk, majd nitrogén bevezetővel ellátott lombikba tesszük, és 5 percen keresztül 165 °C hőmérsékletű olaj fürdőben tartjuk. Gyors gázfejlődés figyelhető meg. Az elegyet szobahőmérsékletre hütjük, majd 100 ml etil-acetáttal hígítjuk. A kapott oldatot nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot szilikagélen kloroform/10 % ammónium-hidroxid (33 %) metanolban eleggyel eluálva flash kromatográfiásan tisztítjuk. így 33 mg (23 %)
218 terméket kapunk fehér szilárd anyag formájában.
1- H-NMR (200 MHz, CDCI3): δ = 1,30 (S, 6H) , 2,10 (m, 1H), 2,50 (m, 1H), 2,73 (m, 1H), 2,89 (m, 1H) ,
4,32 (dd, 12,8 Hz, 1H), 5,05 (s, 3H) , 7,05 (m, 3H) .
FAB-MS: C14H13FN3O2-re számítva 279;
talált: 280 (M+H, 100 %).
E lépés
2- Benzil-oxi-karbonil-amino-2-metil-N-[7-fluor-
-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-il] -propánamid mg (0,12 mmól) 2-amino-2-metil-N-[7-fluor-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-il]-propánamid (D lépés) 1 ml metilén-kloridban felvett oldatához 32 mg (0,13 mmól) N-(benzil-oxi-karbonil-oxi)-szukcinimidet adunk. Az oldatot 24 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd a reakciót 5 csepp 33 tömeg%-os, vizes ammónium-hidroxid oldattal megállítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot szilikagélen etil-acetát/hexán 75:25 eleggyel eluálva flash-kromatográfiásan tisztítjuk, így 25 mg (46 %) terméket kapunk fehér szilárd anyag formáj ában.
iH-NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 1,48 (s, 3H), 1,50 (s, 3H), 1,82 (m, 1H), 2,56 (m, 1H) , 2,71 (m, 1H),
2,86 (m, 1H), 4,42 (m, 1H), 5,05 (s, 2H), 5,43 (s, * · · · · «
- 219 -
1Η), 6,90 (m, 2H), 7,09 (d, 8 Hz, 1H), 7,30 (m,
5H), 8,09 (s, 1H).
FAB-MS: C22H24FN3°4-re számítva 413;
talált: 414 (M+H, 100 %) .
F lépés
2-Benzil-oxi-karbonil-amino-2-metil-N- [7-fluor-
-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-l-[[2·-[(t-butoxi-karbonil-amino)-metil][1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-lH-benzazepin-3(R)-il] -propánamid
A cím szerinti vegyületet 2-benzil-oxi-karbonil-amiηο-2-metil-N-[7-fluor-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-il]-propánamidból (E lépés) és 2'- [ (t-butoxi-karbonil-amino)-metil]-1,1'-bifenil-4-metanol-metán-szulfonát-észterből (35. példa G lépés) állítjuk elő a 35. példa H lépésében leírt módon.
ÍH-NMR (200 MHz, CDC13): δ = l,39(s, 9H) , 1,48 (s, 3H), 1,51 (s, 3H), 1,78 (m, 1H), 2,35-2,70 (m, 3h), 4,18 (d, 7 Hz, 2H), 4,42 (m, 1H), 4,58 (m, ljH), 4,75 (d, 16 Hz, 1H), 5,05 (s, 2H), 5,27 (d, 16 Hz, 1H), 5,35 (s, 1H), 6,88 (dd, 8,6 Hz, 1H), 6,98 (m, 1H), 7,09 (d, 6 Hz, 1H), 7,14-7,35 (m, 13H) , 7,40 (d, 8 Hz, 1H) .
FAB-MS: C^H^FN^g-ra számítva 708;
talált: 709 (M+H).
» « • ·« · ··
- 220 G lépés
2-Benzil-oxi-karbonil-amino-2-metil-N-[7-fluor-
-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1-[[2'-(amino-metil) [1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-lH-benzazepin-3(R)-il]-propánamid- trif luor-acetát
A cím szerinti vegyületet 2-benzil-oxi-karbonil-amiηο-2-metil-N-[7-fluor-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1-[[2'-[(t-bútoxi-karbonil-amino)-metil][1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-lH-benzazepin-3(R)-il]-propánamidból (F lépés) állítjuk elő a 36. példa A lépésében leírt módon.
XH-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 1,40 (s, 6H) , 1,90
(m, 1H), 2,25-2,65 (m, 3H), 4,05(s , 2H) , 4,35
(m, 1H), 4,78 (d, 16 Hz, 1H), 4,96 (s, 2H) , 5,05
(d, 16 Hz, 1H), 5,55 (S, 1H), 6,90 (m, 3H) , 7,00-
-7, 50 (m, 17H), 7,80 (S, 1H) .
FAB-MS: c36H37FN4°4_re számítva 608;
talált: 609 (M+H, 100 %).
H lépés
2-Benzil-oxi-karbonil-amino-2-metil-N-[7-fluor-
-2,3,4,5-tetrahidro-l-[[2'-[[[(metil-amino)-karbonil] -amino]-metil][1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-propánamid
A cím szerinti vegyületet 2-benzil-oxi-karbonil-amino-2-metil-N-[7-fluor-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1-[[2'-(ami• ·
- 221 no-metil) [1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-lH-benzazepin-3(R)-il] -propánamid-trifluor-acetátból (G lépés) és metil-izocianátból állítjuk elő a 35. példa I lépésében leírt módon.
ÍH-NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 1,44 9s, 3H), 1,45 (S, 3H), 1,78 (m, 1H), 1,85 (s, 1H), 2,30-2,60 (m, 3H), 2,57 (d, 4 Hz, 3H) , 4,18 (d, 5 Hz, 2H) , 4,40 (m, 1H), 4,62 (m, 1H) , 4,80 (m, 2H), 5,00 (s, 2H) ,
5,17 (d, 15 Hz, 1H), 5,40 (s, 1H), 6,85 (m, 1H),
6,96 (m, 1H), 7,08-7,35 (m, 13H) , 7,39 (m, 1H) . FAB-MS: C38H4QFN5O5-re számítva 665;
talált: 666 (M+H, 100 %).
I lépés
2-Amino-2-metil-N-[7 - fluor-2,3,4,5-tetrahidro-1-[[2'-
- [[[(metil-amino)-karbonil]-amino]-metil] [1,1'-bifenil] -4-il]-metil]-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il] -propánamid-trif luor-acetát mg (0,045 mmól) 2-benzil-oxi-karbonil-amino-2-metil-N-[7-fluor-2,3,4,5-tetrahidro-1-[[2'-[ [ [(metil-amino) -karbonil]-amino]-metil] [1,1'-bifenil]-4-il]-metil] -2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-propánamid (H lépés) 1 ml 30 %-os, ecetsavban felvett hidrogén-bromid oldatban felvett oldatát 1 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a szilárd maradékot reverz fázisú, közepes nyomású folyadékkromatográfiásán C8 tölteten metanol/0,1 % vizes trifluor-ecetsav 60:40 eleggyel
222 eluálva tisztítjuk. így 27 mg (93 %) cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában.
l-H-NMR (400 MHz, CD3OD) : Ő = 1,55 (s, 3H) , 1,64 (s,
3H), 2,28 (m, 2H), 2,62 (m, 2H), 2,67 (s, 3H), 4,16 (s, 2H), 4,39 (dd, 12,8 Hz, 1H), 4,96 (d, 15 Hz, 1H), 5,25 (d, 15 Hz, 1H), 7,01-7,19 (m, 3h), 7,20-7,39 (m, 6H), 7,40 (m, 2H).
FAB-MS: C3QH34FN5O3-ra számítva 531;
talált: 532 (M+H, 100 %).
57. példa
3-[2(R)-Hidroxi-propil]-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-5-[ [2 * - [ [ [ (metil-amino)-karbonil] -amino]-metil][1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-il]-butánamid
A lépés
-[2(R)-Benzil-oxi-propil]-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-
-tetrahidro-5-[ [2'-[[[(metil-amino)-karbonil]-amino]-metil][1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-il]-butánamid
A cim szerinti vegyületet 2-amino-2-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-5-[[21 - [ [ [ (metil-amino)-karbonil] -amino]-metil][1,1'-bifenil]-4-il] -metil]-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-il]-propánamid-trifluor-acetátból (54. példa) és (R)-2-benzil-oxi-propánéiból (előállítható metil-D-laktátból
- 223 Hanessian és Kloss: Tetrahedron Lett. 26, 1261-1264 (1985) szerint) állítjuk elő a 49. példa B lépésében leírt módon.
B lépés
3-[2(R) -Hidroxi-propil]-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-5- [ [2 ' - [ [ [ (metil-amino) -karbonil] -amino] -metil] [1,1* -bifenil]-4-il]-metil]-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S) -il]-butánamid
A cím szerinti vegyületet 3-[2(R)-benzil-oxi-propil]-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-5-[[2'-[[[(metil-amino)-karbonil]-amino]-metil] [1,1'-bifenil]-4-il]-metil] -4-oxo-1,5-benzotiazepin-3(S)-il]-butánamidból (A lépés) állítjuk elő a 49. példa E lépésében leírt módon.
58. példa
3- [2 (S) ,3-Dihidroxi-propil]-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-5- [ [2'- [ [ [ (metil-amino)-karbonil]-amino]-metil][1,1*-bifenil]-4-il]-metil]-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-il]-butánamid
A lépés
3-[[2,2-Dimetil-l,3-dioxolán-4(S)-il]-metil]-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-5-[[2'-[[[(metil-amino)-karbonil] -amino] -metil] [1,1' -bifenil] -4-il] -metil] -4-oxo-l, 5-benzotiazepin-3 (S) -il] -butánamid
224
A cím szerinti vegyületet 2-amino-2-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-5-[[2 ' - [ [ [(metil-amino)-karbonil] -amino]-metil] [1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-il] -propánamid-trifluor-acetátból (54. példa) és D-gliceraldehid-acetonidból (Hertel L.W., Grossman C.S. és Kroin
J.S.: Syn. Comm. 21. 151-154 (1991) szerint előállított nyerstermék) állítjuk elő az 50. példa B lépésében leírt módon.
B lépés
3-[2(S),3-Dihidroxi-propil]-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-
- tetrahidro-5- [ [2 ' - [ [ [ (metil-amino) -karbonil] -amino] -metil][1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-il]-butánamid
A cím szerinti vegyület 3-[[2,2-dimetil-l,3-dioxolán-4(S) - il]-metil]-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-5-[[2'-[[[(metil-amino)-karbonil]-amino]-metil] [1,1'-bifenil] -4-il]-metil] -4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-il]-butánamidból (A lépés) állítjuk elő az 50. példa D lépésében leírt módon.
59. példa
- Amino-2 -metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-l-[[2'-[[(metoxi-karbonil)-amino]-metil] [1,1'-bifenil]-4-il] -metil]-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-propánamid-trifluor-acetát • · · · * · ’ ..... -· ·..·
- 225 A lépés
3(R)-t-Butoxi-karbonil-amino-2,3,4,5-tetrahidro-lH-1-benzazepin-2-on
576 mg (3,27 mmól) 3(R)-amino-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l-benzazepin-2-on (1. példa B lépés) 5 ml metilén-kloridban felvett szuszpenziójához szobahőmérsékleten 0,46 ml (334 mg,
3,3 mmól, 1,0 ekvivalens) trietilamint, majd 0,75 ml (712 mg, 3,27 mmól, 1,1 ekvivalens) di-t-butil-dikarbonátot adunk. Az elegyet 4 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 50 ml etil-acetáttal hígítjuk, és egymás után 5 % vizes citromsavval háromszor, telített vizes nátrium-hidrogén -karbonát oldattal és telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. így 884 mg (3,20 mmól, 98 %) terméket kapunk fehér szilárd anyag formájában.
ÍH-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 1,40 (s, 9H) , 2,00 (m,
1H), 2,65 (m, 2H), 2,95 (m, 1H), 4,29 (m, 1H), 5,42 (br d, 8 Hz, 1H), 6,97 (d, 7 Hz, 1H) , 7,2 (m, 3H) ,
7,50 (br s, 1H).
B lépés
3(R)-t-Butoxi-karbonil-amino-2,3,4,5-tetrahidro-1-[[2'-ciano[1,1’-bifenil]-4-il]-metil-lH-benzazepin-2-on ···· *
- 226 A cím szerinti vegyületet 4'-bróm-metil-1,1'-bifenil-2-nitrilből (előállítható az US 5 206 235 számú irat szerint) és 3(R)-t-butoxi-karbonil-amino-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l-benzazepin-2-onból (A lépés) állítjuk elő az 1. példa
Q lépésében leírt módon.
XH-NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 1,39 (s, 9H), 1,90 (m
1H), 2,40-2,60 (m, 3H) , 4,28 (m, 1H), 4,94 (d, 15 Hz, 1H), 5,20 (d, 15Hz, 1H), 5,43 (d, 7 Hz, 1H),
7,1-7,3 (m, 4H), 7,33 (d, 8 Hz, 2H), 7,35-7,50 (m, 4H) , 7,60 (t, 8 Hz, 1H), 7,72 (d, 8 Hz, 1H) .
FAB-MS: C29H29N3°3ra számítva 467;
talált: 468 (M*H, 15 %), 368 (M-BOC, 100 %).
C lépés
3(R)-t-Butoxi-karboni1-amino-2,3,4,5-tetrahidro-1-[[2'-amino-metil-[1,1'-bifenil]-4-il]-metil] -1H-benzazepin-2-on
200 mg (0,43 mmól) B lépés szerinti intermedier 5 ml etanolban felvett oldatához 5 ml folyékony ammóniát adunk, és a kapott elegyet 1380-2760 kPa nyomáson, 80 °C hőmérséklten és 6 órán keresztül 60 mg Raney-nikkel jelenlétében hidrogénezzük. A reakcióelegyet óvatosan lefúvatjuk, és az illékony részeket nitrogén árammal kihajtjuk. A maradékot kloroformban oldjuk, celiten szűrjük, és a szürletet vákuumban bepároljuk. így 149 mg (0,32 mmól, 74 %) terméket kapunk fehér hab formájában, amely további tisztítás nélkül • · • · . . . . · ..... ·.· ·..· ·..
- 227 felhasználható.
D lépés
3(R)-t-Butoxi-karbonil-amino-2,3,4,5-tetrahidro-l- [ [2' -metoxi-karbonil) -amino] -metil] - [1,1’ -bifenil] -4-il]-metil]-lH-benzazepin-2-on mg (0,066 mmól) C lépés szerinti intermedier 1 ml metilén-kloridban felvett oldatához szobahőmérsékleten 1 csepp trietilamin, majd 5 μΐ (6 mg, 0,067 mmól, 1 ekvivalens) metil-klór-formiátot adunk. Az elegyet 1 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 10 ml etil-acetáttal hígítjuk, és egymás után 5 % vizes citromsavval, és telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot közepes nyomású folyadékkromatográfiásán szilikagélen 5 % metanol etil-acetátban eleggyel eluálva tisztítjuk. így 33 mg (0,062 mmól, 95 %) terméket kapunk színtelen, üveges anyag formáj ában.
1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 1,38 (s, 9H) , 1,91 (m, 1H), 2,43-2,60 (m, 3H), 3,62 (s, 3H), 4,26 (m, 3H), 4,68 (br t, 1H), 4,93 (d, 15 Hz, 1H), 5,18 (d, 15 Hz, 1H), 5,45 (br d, 7 Hz, 1H), 7,13-7,35 (m, UH) , 7,41 (d, 8 Hz, 1H) .
FAB-MS: ¢33^35^()5-^ számítva 519;
talált: 530 (M+H, 25 %) , 430 (M-BOC, 100 %) .
♦··* «·
- 228 E lépés
2-t-Butoxi-karbonil-amino-2 -metil-Ν- [2,3,4,5-tetrahidro-l- [[2'- [ [ (metoxi-karbonil)-amino]-metil][1,1'-bifenil] -4-il]-metil] -2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il] -propánamid mg (0,062 mmól) D lépés szerinti intermedier 2 ml metanolban felvett oldatához szobahőmérsékleten 0,5 ml koncentrált sósavat adunk. 2 óra elteltével az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot 1 órán keresztül nagy vákuumban szárítjuk.
A kapott amin-hidrokloridot 1 ml metilén-kloridban felvesszük, és 13 mg (0,064 mmól, 1,03 ekvivalens) N-t-butoxi-karbonil-α-metil-alaninnal, 26 μΐ (19 mg, 0,19 mmól, 3 ekvivalens) trietilaminnal, és végül 49 mg (0,094 mmól,
1,5 ekvivalens) benzotriazol-l-il-oxi-tripirrolidino-foszfónium-hexafluor-foszfáttal elegyítjük. Egy órán keresztül s szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 10 ml etil-acetáttal hígítjuk, és egymás után 5 % vizes citromsavval, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal és telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot közepes nyomású folyadékkromatográfiásán szilikagélen etil-acetáttal eluálva tisztítjuk. így 37 mg (0,060 mmól, 96 %) terméket kapunk tiszta üveges anyag formájában.
iH-NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 1,41 (s, 9H), 1,42
- 229 -
(s, 3H) , 1,44 (s, 3h) , l,84(m, 1H), 2,40-2,65
(m, 3H) , 3,61 (s, 3H) , 4,24 (d, 6 Hz, 2H), 4,48
(m, 1H) , 4,68 (br t, 1H), 4,89 (d, 15 Hz, 1H),
4,91 . (br S, 1H), 5,20 (d, 15 Hz, 1H), 7,15-7,35
(m, UH) , 7,40 (d, 8 Hz, 1H) .
FAB-MS: C35H42N40g-ra számítva 614;
talált: 615 (M*H, 5 %), 515 (M-BOC, 100 %) .
F lépés
2-Amino-2-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-1-[[2'-[[ (metoxi-karbonil)-amino]-metil] [1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-2-oxo-lH-benzazepin-3 (R) -il] -propánamid-trifluor-acetát mg (0,057 mmól) E lépés szerinti intermedier 1 ml metanolban felvett oldatához szobahőmérsékleten 0,5 ml koncentrált sósavat adunk. 3 óra elteltével az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot közepes nyomású folyadékkromatográfiásán C8 tölteten metanol/0,1 % vizes trifluor-ecetsav 65:35 eleggyel eluálva tisztítjuk. így 35 mg (0,055 mmól, 98 %) cím szerinti vegyületet kapunk színtelen üveges anyag formájában.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 1,55 (s, 3H), 1,64 (s, 3H), 2,27 (m, 2H), 2,61 (m, 2H), 3,60 (s, 3H),
4,14 (s, 2H), 4,40 (m, 1H), 5,02 (d, 15 Hz, 1H),
5,22 (d, 15 Hz, 1H), 7,14 (d, 8 Hz, 1H), 7,20-7,40 (m, 11H), 8,22 (br d, 8 Hz, 1H).
• 9 ···· «·<
- 230 FAB-MS: C30H34N4°4_re számítva 514;
talált: 515 (M+H, 55 %).
60. példa
2-Amino-2-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-1-[[2’-[[ (benzil-oxi-karbonil)-amino]-metil][1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-propánamid-trifluor-acetát
A lépés
3(R)-t-Butoxi-karbonil-amino-2,3,4,5-tetrahidro-1-[[21 -[[(benzil-oxi-karbonil)-amino]-metil] [1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-lH-benzazepin-2-on mg (0,14 mmól) 3(R)-t-butoxi-karbonil-amino-2,3,4,5-tetrahidro-1-[[2'-amino-metil-[1,1'-bifenil]-4-il] -metil] -lH-benzazepin-2-on (59. példa C lépés) 1 ml metilén-kloridban felvett oldatához szobahőmérsékleten 1 csepp trietilamint, majd 36 mg (0,14 mmól, 1 ekvivalens) N-(benzil-oxi-karbonil-oxi)-szukcinimidet és 5 mg N-hidroxi-benzotriazolt adunk. Az elegyet 1 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 10 ml etil-acetáttal hígítjuk, és egymás után 5 % vizes citromsawal, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, és telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot közepes nyomású folya·♦·· ·«, : .·· ·· .· . ··· ..· ·,.· ·,.·
- 231 dékkromatográfiásan szilikagélen etil-acetát/hexán 2:1 eleggyel eluálva tisztítjuk. így 68 mg (0,11 mmól, 83 %) fehér kérges habot kapunk.
3H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 1,38 (s, 9H), 1,89 (m, 1H), 2,40-2,60 (m, 3H), 4,27 (m, 3H), 4,75 (br t, 1H), 4,92 (d, 15 Hz, 1H) , 5,05 (s, 2H),
5,18 (d, 15 Hz, 1H), 5,44 (br d, 7 Hz, 1H),
7,10-7,35 (m, UH) , 7,40 (d, 8 Hz, 1H) .
FAB-MS: €37^9^()5-^ számítva 605;
talált: 606 (M+H, 2 %) , 506 (M-BOC, 100 %).
B lépés
2-t-Butoxi-karbonil-amino-2-metil-N-[2,3,4,5-tetra- hidro-1-[ [2'-[[(benzil-oxi-karbonil) -amino]-metil][1,1* -bifenil] -4-il] -metil] -2-oxo-lH-benzazepin-3 (R) -il]-propánamid
A cím szerinti vegyületet az A lépés szerinti intermedierből és N-terc-butoxi-karbonil-a-metil-alaninból állítjuk elő az 59. példa E lépésében leírt módon.
TH-NMR (400 M Hz, CDCI3) : δ = 1,41 (s, 9H) , 1 ,42 (s,
3H) , 1,44 (s , 3H), 1,82 (m, 1H), 2,38-2, 65 (m, 3H)
4,27 (d, 6 Hz, 2H) , 4,47 (m, 1H) , 4,74 (br t, 1H)
4,87 (d, 15 Hz, 1H), 4,92 (br s, 1H), 5, 05 (s, 2H)
5,21 (d, 15 Hz, 1H) , 7,10-7,35 (m, UH) , 7, 40 (d,
Hz, 1H)
232
FAB-MS: C^l^g^Og-ra számítva 690;
talált: 691 (M*H, 3 %) , 591 (M-BOC, 100 %) .
C lépés
2-Amino-2-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-l-[[2·-[[(benzil-oxi-karbonil) -amino]-metil][1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-propánamid-trifluor-acetát
A cím szerinti vegyületet a B lépés szerinti intermedierből állítjuk elő az 59. példa F lépésében leírt módon.
ÍH-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 1,54 (s, 3H), 1,64 (s,
3H) , 2,27 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 4,16 (s, 2H),
4,39 (dd, 7, 11 Hz, 1H), 5,00 (d, 15 Hz, 1H) ,
5,05 (s, 2H), 5,22 (d, 15 Hz, 1H) , 7,14 (d, 8 Hz,
1H) , 7,20 -7,40 (m, UH) .
FAB-MS: ¢35^3^()4-^ számítva 590;
talált: 591 (M*H, 100 %).
61. példa
Az 1-60. példában leírt módon és a szokásos szerves szintetikus módszerekkel a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületekből és reagensekből állíthatók elő a következő (Ib) általános képletü vegyületek:
»··. ···: ··’ ·· ·· ·
233
R1 R9 Α R4 R5
Ο II CH3 ch3 OH OH I I
Η -nh-c-nhch3 ~ch2~c— -ch2-ch-ch-ch2oh Η
ο II CH3 ch3
Η -nh-c-nhch3 -ch2—c— -ch2ch2oh Η
ο II ch3 ch3 \ / OH I
Η -nh-c-nhch3 -ch2-c— •CH2C(CH3)2 Η
ο II CH3 ch3 \ / 3 OH I
Η -nh-c-nhch3 -ch2-c— -CH2CH2CHCH3 Η
Η ο II ch3 ch3 /=\ Η
-nh-c-nhch3 ~ch2-c—
Η ο II ch3 ch3 Η
-nh-c-nhch3 -ch2-c~ -CH2CH2CH3
ο II ch3 ch3 OH Η
Η -nh-c-nhch3 -ch2-c~ -ch2-ch-ch3
- 234 -
R1 R9 A R4 R5
O II ch3 ch3
6-F -NH-C-NHCH3 -ch2—c— H H
0 II ch3 ch3
7-F -NH-ONHCH3 —ch2-c— H H
0 ch3 ch3
II \ /
/•CF 3 -nh-c-nhch3 -ch2-c- H H
0 II ch3 ch3 \ / 3
7-OCH3 -NH-C-NHCH3 -ch2-c- H H
0 II ch3 ch3 \ /
7-OH -NH-C-NHCH3 -ch2-c— H H
235
R1 R9 A R4 R5
7-SCH3 0 II -nh-c-nhch3 ch3 ch, \/ 3 -ch2-c~ H H
7-S(O)CH3 0 II -nh-c-nhch3 CH3 ch3 \/ 3 -ch2-c— H H
8-OCH3 0 II -nh-c-nhch3 C^3/CH3 -ch2-c— H H
8-F 0 II -NH-C-NHCH3 ch3 ch3 V/ 3 -ch2-c- H H
8-CI 0 II -nh-c-nhch3 ch3 ch3 \/ 3 -ch2-c- H H
8-1 0 II •nh-c-nhch3 ch3 ch3 V/ 3 -ch2-c- H H
236
R1 R9 A R4 R5
Η 0 II -nh-c-nhch3 ch3 ch3 \/ 3 ~c— H H
Η ο II -nh-c-nhch3 H ,CH3 —C- H H
Η 0 II -nh-c-nhch3 ch3 h < f —c— H H
Η 0 II -nh-c-nhch3 H CH2OH \z 2 —c— H H
Η 0 II -nh-c-nhch3 CH, CHjOH —c— H H
- 237 -
R1 R9 Α R4 r!
Η 0 II -nh-c-nhch3 Η CH3 —C— ch3 H
Η ο II -nh-c-nhch3 CH3 CHgOH r -ch2-c— H H
Η. ο II -nh-c-nhch3 hoch2 ch3 \ r —ch2-c— H H
Η ο II -nh-c-nhch3 hoch2 ch3 \ f -ch2-c- OH -CH2ÓHCH3 H
Η ο II -nh-c-nhch3 hoch2 ch3 \ f -ch2-c- OH -CH2ÓHCH2OH H
238
R1 R9
R4
0 II H -NH-C-NHCH3 h ,ch^3> -c-
p
0 II H -NH-C-NHCH3 *1 ;Η2-£ίΉ —c-
O
II
H -NH-C-NHCH3
H Η λ —cO
II
H -NH-C-NHCH3
O
II
H -NH-C-NHCH3 o
II
H -NH-C-NHCH3
239
62. példa
Az 1-60. példában leírt módon a szokásos szerves szintetikus módszerekkel a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületekből és reagensekből állíthatók elő a következő (Ic) általános képletű vegyületek:
R1 R9 A R4
0 ch3 ch3
II \ /
H -nh-c-nh2 -ch2-c— H
0 ch3 ch3
II \ /
H -nh-c-nh2 —c— H
o ch3 ch3 OH
II \ / Ξ
H -nh-c-nh2 -ch2-c- •ch2óhch3
o ch3 ch3 OH
II \/ F
H -NH-C-NHCH3 -ch2-c— -ch2chch3
0 ch3 ch3 OH
ti II \/ I
H -NH-C-NHCH2CH2OH -CH2~C — -ch2ch2chch3
0 ch3 ch3 OH
H II \/
-nh-c-nhch3 -ch2-c- -CH2ÓHCH3
• · · · · « · · · • · ♦ · · ·
- 240 ···· ····
R1 R9 A R4
Η ' O II -NH-C-NHCH3 ch3 ch3 \ / -ch2-c— F I -ch2chch3
7-F 0 II -NH-C-NHCH3 ch3 ch3 \ / -ch2-c- OH -ch2óhch3
7-CF3 0 II -NH-C-NHCH3 ch3 ch3 \ / -ch2-c— OH -ch2óhch3
7-OCH3 0 II -NH-C-NHCH3 ch3 ch3 \ / -ch2-c— OH -ch2óhch3
7-SCH3 0 II -NH-C-NHCH3 ch3 ch3 \ / -ch2-c- OH -ch2Chch3
241
R1 R9 A R4
7-F O II -NH-C-NHCH3 ( H CH3 \ t 3 —c- H
7-F 0 II -nh-c-nhch3 H CH2OH \ f 2 -ch2-c— H
7-F 0 II -nh-c-nhch3 ch3 ch2oh -ch2-c~ H
7-F 0 II -NH-C-NHCH3 HOCH2 CHn 1/ 3 -ch2-c- H
7-F 0 II -NH-C-NHCH3 hoch2 ,ch3 -ch2-c — OH 1 -ch2chch3
7-CF3 0 II -NH-C-NHCH3 HOCH2 CHn 3 -ch2-c- OH 1 -ch2chch2oh
6-F 0 II -NH-C-NHCH3 hoch2 CH3 -ch2-c- r -ch2ch2chch3
242
63. példa
Az 1-60. példában leírt módon és a szokásos szerves szintetikus módszerekkel a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokból és reagensekből állíthatók elő a következő (Id) általános képletű vegyületek:
X n P R9 A R4
- 0 3 3 0 II -NH-C-NHCH3 ch3 ch3 r -ch2-c- H
- 0 0 II -nh-c-nhch3 ch3 ch3 r -ch2-c— OH -ch2chch3
- 0 1 0 II -nh-c-nhch3 ch3 ch3 r -ch2-c~ H
- 0 1 0 II -nh-c-nhch3 ch3 ch3 -ch2-c- OH -ch26hch3
- .0 0 0 II -nh-c-nhch3 ch3 ch3 -ch2-c- H
0 0 0 II -nh-c-nhch3 ch3 ch3 -ch2-c- OH -CH2ŐHCH3
- 243 -
X n P R9 A R4
c=o 1 1 O II -NH-C-NHCH3 ch3 ch3 < / ch2-c- OH -ch2chch3
CHOH 1 1 0 II -NH-C-NHCH3 ch3 ch3 Γ ch2-c- OH -CH2CHCH3
S 1 0 0 II -nh-c-nhch3 ch3 ch3 ch2-c- H
S 1 0 0 II -NH-C-NHCH2CH2OH CH3 ,ch3 —c- H
S 1 0 0 II -NH-ONHCH3 ch3 ch3 ch2-c— OH -CH2ÖHCH3
so 1 0 0 II -nh-c-nhch3 CH3 ch2-c— H
- 244 -
X n P R9 A R4
so 1 0 O II -NH-C-NHCH3 ch3 ch3 —c- H
so 1 0 0 II -NH-C-NHCH3 ch3 ch3 r -ch2-c- OH ,-ch2chch3
so 1 0 0 II -NH-C-NHCH3 θΗ3 jpH3 -ch2-c- OH -CH2CHCH2OH
s 1 2 0 II -NH-C-NHCH3 ch3 £H3 -ch2-c- H
s 1 2 0 II -NH-C-NHCH3 ch3 ch3 \ r -c- H
s 1 2 • 0 II -nh-c-nhch3 ch3 ch3 -ch2-c- OH -ch2chch3
s 1 2 0 II -NH-C-NHCH3 ch3 ch3 r -ch2—c — OH -CH2ÓHCH2OH
• « · · ·*·· ····
- 245 -
X n P R9 A R4
s 1 2 0 II -nh-c-nhch3 CHj CH3 -ch2A- H
s 1 2 0 II -nh-c-nhch3 ch3 ch3 —c- H
s 1 2 0 II -nh-c-nhch3 ch3 ch3 < / -ch2-c- OH -CH2ŐHCH3
s 1 2 0 II -nh-c-nhch3 ch3 ch3 < / -ch2-c- OH -CH2CHCH2OH
0 1 1 0 II -nh-c-nhch3 ch3 ch3 < / 3 -ch2-c- H
0 1 1 0 II -nh-c-nhch3 ch3 ch3 / -c- H
0 1 1 0 II -nh-c-nhch3 ch3 ch3 -ch2-c- OH -CH20HCH3
0 1 1 0 II -nh-c-nhch3 ch3 ch3 < / -ch2-c- OH -CH2CHCH2OH
·· ·· «··· ···· • · · · · • · · · * *
246
64. példa
Az 1-60. példában leírt módon és a szokásos szerves szintetikus módszerekkel a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokból és reagensekből állíthatók elő a következő (le) általános képletű vegyületek:
R1 X m R9 R4
H .· 1 0 0 II -nh-c-nhch3 OH -ch2chch3
H 1 0 0 II -nh-c-nhch3 OH -ch2Jhch3
H 1 0 0 II -nh-c-nhch3 OH -CH2CHCH2OH
H 0 0 0 II -nh-c-nhch3 H
H 0 0 0 II -NH-C-NHCH3 OH I -CH2CH2CHCH3
• · « « ··«·
- 247 -
R1 X m R9 R4
Η 1 0 II -nh-c-nhch3 OH -ch2chch3
Η 1 1 0 II -NH-C-NHCH3 OH -CH2CHCH2OH
Η 1 1 0 II -nh-c-nhch3 OH -ch2Ihch3
Η 1 1 0 II -nh-c-nhch3 OH I -ch2ch2chch3
Η 1 0 0 II -nh-c-nhch3 och3 I -ch2chch3
- 248 ···· ····
R1 X m R9 R4
8-F 1 0 O II -NH-C-NHCH3 OH -CH2ÓHCH3
8-CF3 1 0 0 II -NH-C-NHCH3 OH -CH2CHCH3
8-OCH3 1 0 0 II -NH-C-NHCH3 OH -CH2CHCH3
8-SCH3 1 0 0 II -NH-C-NHCH3 QH -CH2CHCH3
9-F 1 0 0 II -NH-C-NHCH3 OH -CH2CHCH3
249
R1 X m R9 R4
8-F 1 0 0 II -NH-C-NHCH3 OH -CH2Í(CH3)2
8-F t 1 0 O H -NH-C-NHCH3 OH OH I I -ch2ch-ch-ch3
H 1 0 0 II -NH-C-NHCH2CH2OH H
H 1 0 . o II -NH-C-NHCH2CH2OH OH -ch2óhch3
H 1 1 0 II -NH-C-NHCH2CH2OH OH -ch2chch3
- 250 • · ·*··< ···· « · * * · · · ·· ·« · · » * » · « · ·
R1 χ m R9
R4
0OH
II!
o -nh-c-nhch2ch2oh -ch2chch2oh
OOH
III o -nh-c-nhch2ch2oh -ch2ch2ch-ch3
0OH
III o -nh-c-nhch2ch2oh -ch2ch2ch-ch3
OOH OH
III I o -nh-c-nhch2ch2oh -ch2ch-ch-ch3
OOH
IIf
8-F 1 0 -NH-C-NHCH2CH2OH -CH2CHCH3
- 251 -
R1 X m R9 R4
8-CF3 1 0 0 II -NH-C-NHCH2CH2OH OH -CH2CHCH3
8-OCH3 1 0 0 II -nh-c-nhch2ch2oh OH -CH2CHCH3
8-F 1 0 0 II -NH-C-NHCH2CH2OH OH -CH2CHCH3
65. példa
Az 1-60. példában leírt módon és a szokásos szerves szintetikus módszerekkel a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokból és reagensekből állíthatók elő a következő (If) általános képletű vegyületek:
«· ·· ·*·· «*·« « * · « · · ·· «fr fr *
- 252 -
R1 R9 A R4
H 0 II -ch2nh-c-nh2 CH3 ch3 \ / 3 -ch2-c- OH OH I I -ch2-ch-ch-ch2oh
H o II -ch2nh-c-nh2 ch3 ch3 \ / 3 -ch2-c- -ch2ch2oh
H o II -ch2nh-c-nh2 ch3 ch3 -ch2-c- oh I -CH2C(CH3)2
H 0 II -ch2nh-c-nh2 c^3/ch3 -CHj-C- OH I -ch2ch2chch3
H 0 II -ch2nh-c-nh2 ch3 ch3 \ / 3 -ch2-c-
H o II -ch2nh-c-nh2 ch3 ch3 \ / 3 -ch2-c- -ch2ch2ch3
H o II -ch2nh-c-nh2 ch3 ch3 \ / 3 -ch2-c- -ch3
• · ·· · · · · ····
- 253 -
R1 R9 A R
Η 0 II -ch2nh-c-nhch3 H CH3 \ / 3 -c- H
Η 0 II -ch2nh-c-nhch3 CH, H -c- H
Η 0 II -ch2nh-c-nhch3 H CH2OH \ z —c— H
Η 0 II -ch2nh-c-nhch3 hoch2 h \ r —c— H
Η 0 II -ch2nh-c-nhch3 ch3 ch2oh ·?/ -c- H
Η 0 II -ch2nh-c-nhch3 ch3 ch2oh -CH2-C — H
Η 0 II -ch2nh-c-nhch3 hoch2 ch3 -ch2-c- H
·· · · ···· ····
- 254 R1
H -CH
H -CH
H -CH
H -CH
H -CH
H -CH
H -CH
R9 A R4
0 II 2NH-C-NHCH2CH3 η CH3 r —c- OH -ch2-ch-ch3
0 II 2NH-C-NHCH2CH3 ch3 h —c— OH -CH2-CH-CH3
o II 2NH-C-NHCH2CH3 H CH2OH f —c- OH ~CH2-CH-CH3
o II >NH-C-NHCH2CH3 HOCH2 η < Λ -c- OH -ch2-ch-ch3
0 II ,NH-C-NHCH2CH3 ch3 ch,oh ’/ —c— OH - ch2-ch-ch3
0 II ,NH-C-NHCH2CH3 CH3 ch2oh Γ -ch2-c- oh -ch2-ch-ch3
0 II .ΝΗ-Ο-ΝΗΟΗ2ΟΗ3 hoch2 ch3 -ch2-c- oh -ch2-ch-ch3
255
R1 R9 A R4
Η 0 II -CH2NH-C-NHCH2Ph H zCH3 -Ό- OH -CH2'CH-CH2OH
Η 0 II -CH2NH-C-NHCH2Ph ch3 h —C~ OH -ch2-ch-ch2oh
Η 0 II -CH2NH-C-NHCH2Ph H CH2OH r —C — OH - ch2-ch-ch2oh
Η 0 II •CH2NH-C-NHCH2Ph hoch2 h \ r —c- OH -CH2-CH-CH2OH
Η 0 II -CH2NH-C-NHCH2Ph CH3 CH2OH —c- OH - CH2-CH-CH2OH
Η 0 II -CH2NH-C-NHCH2Ph ch3 ch2oh < r -ch2-c— OH - CH2-CH-CH2OH
Η 0 II -CH2NH-C-NHCH2Ph hoch2 ch3 -ch2-c- OH -ch2-ch-ch2oh
• « · · • · · · • · · · ·
- 256 -
R1 R9 A R4
6-F 0 II -ch2nh-c-nh2 CH3 ch3 \ / 3 -ch2-c- H
6-OCH3 0 II -ch2nh-c-nh2 ch3 ch3 -ch2-c- H
7-Br 0 II -ch2nh-c-nh2 ch3 ch3 -CHj-C— H
7-CI 0 II -ch2nh-c-nh2 0+3 ch3 -ch2-c- H
7-CH3 0 11 -ch2nh-c-nh2 ch3 ch3 \ / 3 -ch2-c- H
8-CI 0 II -ch2nh-c-nh2 ch3 ch3 \ / 3 -ch2-c- H
8-1 0 II -ch2nh-c-nh2 ch3 ch3 -ch2-c— H
- 257 -
R1 R9 A R4
H O II -CH2NH-C-N(CH3)2 Cíí3/CH3 -ch2-c- H
o II ch3/ch3
H -CH2NH-C-NHCH(CH3)2 -ch2-c- H
o ch3 ch3
II \/ 3
H •ch2n-c-nhch3 -ch2-c- H
ch3
o II CH3/CH3
H -CH2NH-C-NHCH2Ph -ch2-c- H
o ch3 ch3
11 \ / 3
H -ch2nh-c-n J -ch2-c- H
o ch3 ch3
II Γλ \ / 3
H -CH2NH-C-N\__Q -ch2-c- H
o ch3 ch3
II r~\ \ / 3
H -ch2nh-c-n nh -ch2-c- H
• · · · • ·
258
66. példa
Az 1-60. példában leírt módon és a szokásos szerves szintetikus módszerekkel a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokból és reagensekből állíthatók elő a következő (lg) általános képletű vegyületek:
X n P R9 A R4
0 O o II 3 -CH2NH-C-NHCH3 ch3 ch3 r —c— H
0 0 II 3 -CH2NH-C-NHCH3 ch3 ch3 f -ch2-c— OH -CH2CHCH3
0 0 II 3 -CH2NH-C-NHCH3 ch? ch3 -ch2-c— OH •CH2CHCH2OH
- 259 ♦ · · · ···· ···· • · · · · · ·· · · · ·
X n P R9 A R4
- 0 1 O II -CH2NH-C-NHCH3 ch3 ch3 <·. / —c— H
- 0 1 o ΙΓ -CH2NH-C-NHCH3 ch3 ch3 < r -ch2-c— QH -ch2chch3
- 0 1 o II -CH2NH-C-NHCH3 ch3 ch3 -ch2-c— QH -ch2chch2oh
- 0 0 0 II -CH2NH-C-NHCH3 ch3 ch3 —c— Η
- 0 0 0 II -CH2NH-C-NHCH3 ch3 ch3 < / -ch2-c— QH -ch2chch3
- 0 0 0 II -CH2NH-C-NHCH3 ch3 CH3 -ch2-c— QH -ch2chch2oh
c=o 1 1 0 II -CH2NH-C-NHCH3 ch3 ch3 r -ch2-c- QH -ch2chch3
CHOH 1 1 0 II -ch2nh-c-nhch3 ch3 ch3 < / -ch2-c- QH -ch2chch3
···· ····
- 260 -
X n P R9 A R4
s 1 0 0 II -ch2nh-c-nhc2h5 ch3 ch3 < r -ch2-c- H
s 1 0 0 CH? zCH3 -ch2nh-c-nhch2ch2oh —c- H
s 1 0 0 II -ch2nh-c-nhch3 ch3 ch3 l / 3 -ch2-c— OH -ch2chch3
so 1 0 0 II -ch2nh-c-nhch3 ch3 ch3 -ch2-c— H
so 1 0 0 II -ch2nh-c-nh2 ch3 ch3 —c- H
so 1 0 0 II -ch2nh-c-nh2 ch3 ch3 -ch2-c- OH -ch2chch3
so 1 0 0 II -ch2nh-c-nh2 ch3 ch3 -ch2-c- OH -CH2CHCH2OH
- 261 -
X n P R9 A R4
s 1 2 O II -ch2nh-c-nh2 ch3 ch3 -ch2-c— H
s 1 1 2 o II -ch2nh-c-nh2 ch3 ch3 '·. r —c— H
s 1 2 o II -ch2nh-c-nh2 ch3 ch3 -ch2-c— OH -ch2chch3
s 1 2 o II -ch2nh-c-nh2 ch3 ch3 A / -ch2-c— OH -CH2CHCH2OH
s 1 2 o II -ch2nh-c-nh2 ch3 ch3 r -ch2-c— H
s 1 2 ° CHj CH3 -CH2NH-C-NHCH2Ph —C- H
- 262 -
X n P R9 A R4
s 1 2 O II -ch2nh-c-nhc2h5 ch3 ch3 A / -ch2-c— OH •ch2chch3
s 1 2 o II -CH2NH-C-NHPh ch3 ch3 A / -ch2-c- OH -CH2CHCH2OH
o 1 1 o II -ch2nh-c-nhch3 ch3 ch3 r -ch2-c— H
o 1 1 o II -ch2nh-c-nhch3 ch3 ch3 A / —C-. H
o 1 1 o II -ch2nh-c-nh2 ch3 ch3 r - ch2-c— OH -ch2chch3
o 1 1 o II -ch2nh-c-nhch3 ch3 ch3 -ch2-c— OH •CH2CHCH2OH

Claims (19)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. (I) általános képletű benzo-fuzionált laktám-szárma- zékok és ezek farmakológiailag alkalmazható sói, a képletben
    L jelentése (a) általános képletű csoport, n értéke 0 vágy- 1, P értéke 0-3, q értéke 0-4, w értéke 0 vagy 1,
    X jelentése -CO- képletű csoport, oxigénatom, -S(0)m-, -CH(OH)-, -NR10- vagy -CH=CH- képletű csoport, m értéke 0-2,
    R1, R2, Rla, R2a, Rlb és R2b jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, 1-7 szénatomos alkilcsoport,
    1-3 szénatomos perfluor-alkil-csoport, 1-3 szénatomos perfluor-alkoxi-csoport, -S(O)mR7a általános képletű csoport, cianocsoport, nitrocsoport, R7bO(CH2)vR7bCOO(CH2)v-, R7bOCO(CH2)v_> R4R5N(CH2) v-,
    R7bCON(R4)(CH2)v- vagy R4R5NCO(CH2)v- általános képletü csoport, fenilcsoport vagy szubsztituált fenilcsoport, ahol a szubsztituens lehet egy-három halogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport vagy hidroxilcsoport,
    R7a és R7b jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom,
    1-3 szénatomos perfluor-alkil-csoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos szubsztituált alkilcsoport, ahol a szubsztituens lehet fenilcsoport vagy szubszti264 tuált fenilcsoport, valamint fenilcsoport, vagy szubsztituált fenilcsoport, ahol a fenilcsoportok szubsztituense lehet 1-3 szénatomos halogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport vagy hidroxilcsoport, v értéke 0-3,
    R3a és R3b jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, R9 csoport R9 csoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, R9 csoporttal szubsztituált fenilcsoport vagy R9 csoporttal szubsztituált fenoxicsoport, azzal a megszorítássel, hogy R3a és R3b közül legalább az egyik jelentése hidrogénatomtól eltérő,
    R9 jelentése R4bR12bNC0N(R12a) (CH2)V-, R4bR12bNCSN(R12a) (CH2)V-, R4bR12cNN(R12b)CSN(R12a)(ch2)v-, R4bR12cNN(R12b)C0N(R12a)(CH2)V-, R4bR12cNN(R12b)COO(CH2)v-, R4bR12bNC00(Ch2)v- vagy R13OCON(R12a)(CH2)Váltalános képletű csoport, ahol v értéke 0-3,
    R12a, R12b és R12c jelentése egymástól függetlenül R5 csoport, -0R5a vagy -C0R5a általános képletű csoport, vagy
    R12a és R12b, R12b és R12c, R12a és R12c, R12b és R4b, r12c és R4b vagy R13 és R12a együtt -(CH2)r-B-(CH2)s265 általános képletű csoportot képeznek, ahol
    B jelentése -CHR1- általános képletű csoport, oxigénatom, -S(0)m- vagy -NR10- általános képletű csoport, ahol m értéke 0, 1 vagy 2, r és s értéke egymástól függetlenül 0-3, R1 és R10 jelentése a definíció szerinti,
    R13 jelentése 1-3 szénatomos perfluor-alkil-csoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos szubsztituált alkilcsoport, ahol a szubsztituens lehet hidroxilcsoport, -NRÍOr11 általános képletű csoport, karboxilcsoport, fenilcsoport vagy szubsztituált fenilcsoport, valamint fenilcsoport vagy szubsztituált fenilcsoport, ahol a fenilcsoportok szubsztituense lehet egy-hároci halogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport,
    1-6 szénatomos alkoxicsoport vagy hidroxilcsoport,
    R4, R4b, r5 és R^a jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, fenilcsoport, szubsztituált fenilcsoport, 1-10 szénatomos alkilcsoport, szubsztituált 1-10 szénatomos alkilcsoport, 3-10 szénatomos alkenilcsoport, szubsztituált 3-10 szénatomos alkenilcsoport, 3-10 szénatomos alkinilcsoport vagy szubsztituált 3-10 szénatomos alkinilcscport, ahol a fenilcsoport, alkilcsoport, alkenilcsopcrt vagy alkinilcsoport szubsztituense lehet egy-öt hidroxilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport,
    3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, fluoratom, egymástól független R1 és R2 csoportokkal diszubsztituált és ·· ··*«· '* 9
    - 266 - alkoxirészében 1-3 szénatomos fenil-alkoxi-csoport, egymástól független R1 és R2 csoportokkal diszubsztituált fenilcsoport, 1-20 szénatomos alkanoil-oxi-csoport, 1-5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, karboxilcsoport, formilcsoport vagy -NRÍÖR11 általános képletű csoport, ahol
    R10 és Rll jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport, alkilrészében 1-6 szénatomos fenil-alkil-csoport,
    1-5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport vagy alkanoiÍrészében 1-5 szénatomos és alkilrészében
    1-6 szénatomos alkanoil-alkil-csoport, vagy
    R4 és R5 együtt -(CH2)r-B-(CH2)s- általánons képletű csoportot képez, ahol
    B jelentése -CHR1- általános képletű csoport, oxigénatom, -S(O)m- vagy -NR10- általános képletű csoport, r és s értéke egymástól függetlenül 1-3,
    R1 és RÍO jelentése a fenti,
    R6 jelentése hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport vagy alkilrészében 1-10 szénatomos fenil-alkil-csoport,
    A jelentése (b) általános képletű csoport, ahol x és y értéke egymástól függetlenül 0-3,
    R8 és R8a jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkilcsoport, trifluor***«· • ·· >· t · .:. *..· ·..· ·..
    - 267 -metil-csoport, fenilcsoport, szubsztituált
    1-10 szénatomos alkilcsoport, ahol a szubsztituens lehet egy-három imidazolilcsoport, indolilcsoport, hidroxilcsoport, fluoratom, -S(O)m-R7a általános képletű csoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, egymástól független R1 és R2 csoportokkal diszubsztituált és alkoxirészében 1-3 szénatomos fenil-alkoxi-csoport, egymástól független R1 és R2 csoportokkal diszubsztituált fenilcsoport,
    1-5 szénatomos alkanoil-oxi-csoport, 1-5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, karboxilcsoport, formilcsoport vagy -NR1ORÍÍ általános képletű csoport, ahol
    R10 és R11 jelentése a fenti, vagy
    R8 és R8a együtt -(CH2)- képletű csoportot képez, ahol t értéke 2-6, vagy
    R8 és R8a egymástól függetlenül R4 és/vagy R3-höz kapcsolódva alkilénhidat képez a terminális nitrogénatom és A alkilrésze között, amely alkilénhíd 1-5 szénatomot tartalmaz.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek és farmakológiailag alkalmazható sói, a képletben
    268 n értéke Ο vagy1, ρ értéke0-3, q értéke0-2, w értéke 0 vagy1,
    X jelentése oxigénatom, -S(O)m-, -NR10- vagy -CH=CH- képletű csoport, m értéke 0-2,
    R1, R2, Rla, R2a, Rlb és R2b jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, 1-7 szénatomos alkilcsoport,
    1-3 szénatomos perfluor-alkil-csoport, -S(O)mR7a, R7bO(CH2)v-, R7bCOO(CH2)v- vagy R7bOCO(CH2)v- általános képletű csoport, fenilcsoport vagy szubsztituált fenilcsoport, ahol a szubsztituens lehet egy-három halogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport vagy hidroxilcsoport,
    R7a és R7b jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom,
    1-3 szénatomos perfluor-alkil-csoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos szubsztituált alkilcsoport, ahol a szubsztituens lehet fenilcsoport, valamint fenilcsoport , v értéke 0-2, R3a és R3b jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, R9 csoport, R9 csoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, R9 csoporttal szubsztituált fenilcsoport vagy R9 csoporttal szubsztituált fenoxicsoport, azzal a megszorítássel, hogy R3a és R3b közül legalább az egyik jelentése hidrogénatomtól el269 térő,
    R9 jelentése R4bR12bNCON(R12a)(CH2)v-, R4bR12bNCSN(R12a)(ch2)v-/ R4bR12cNN(R12b)C0N(R12a)(CH2)V-, R4bR12cNN(R12b)COO(CH2)v-, R4bR12bNCOo(CH2)v- vagy
    R13OCON(R12a)(CH2íváltalános képletű csoport, ahol v értéke 0-3,
    R12a, R12b és R12c jelentése egymástól függetlenül R5a csoport, -0R5a vagy -COR5a általános képletű csoport, vagy R12a és R12b, R12b és R12c, R12a és R12c, R12b és R4b, R12c és R4b vagy R13 és R12a együtt - (CH2) r-B-(CH2) sáltalános képletű csoportot képeznek, ahol
    B jelentése -CHR1- általános képletű csoport, oxigénatom, -S(0)m- vagy -NR10- általános képletű csoport, ahol m értéke 0, 1 vagy 2, r és s értéke egymástól függetlenül 0-3,
    R1 jelentése a fenti,
    R10 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, alkilrészében 1-6 szénatomos fenil-alkil-csoport vagy alkanoilrészében
    1-5 szénatomos és alkilrészében 1-6 szénatomos alkanoil-alkil-csoport,
    R13 jelentése 1-3 szénatomos perfluor-alkil-csoport, 1-6 • ·
    - 270 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos szubsztituált alkilcsoport, ahol a szubsztituens lehet hidroxilcsoport, -NR10R11 általános képletú csoport, karboxilcsoport, fenilcsoport vagy szubsztituált fenilcsoport, valamint fenilcsoport vagy szubsztituált fenilcsoport, ahol a fenilcsoportok szubsztituense lehet egy-három halogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport,
    1-6 szénatomos alkoxicsoport vagy hidroxilcsoport,
    R4, R4b, R5 és R53. jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, fenilcsoport, szubsztituált fenilcsoport, 1-10 szénatomos alkilcsoport, szubsztituált 1-10 szénatomos alkilcsoport, ahol az alkilcsoport és fenilcsoport szubsztituense lehet egy-öt hidroxilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, fluoratom, egymástól független R1 és R2 csoportokkal diszubsztituált és alkoxirészében 1-3 szénatomos fenil-alkoxi-csoport, egymástól független R1 és R2 csoportokkal diszubsztituált fenilcsoport, 1-20 szénatomos alkanoil-oxi-csoport, 1-5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, karboxilcsoport vagy formilcsoport, vagy
    R4 és R3 együtt - (CH2)r-B-(CH2)s- képletű csoportot képez, ahol
    B jelentése -CHR1- általános képletű csoport, oxigénatom, -S(O)m- vagy -NR10- általános képletű csoport, r és s értéke egymástól függetlenül 1-3,
    R1 és R10 jelentése a fenti, • · · · · « · • ·
    - 271 r6 jelentése hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkilcsoport, vagy alkilrészében 1-10 szénatomos fenil-alkil-csoport,
    A jelentése (b) általános képletú csoport, ahol x és y értéke egymástól függetlenül 0-2, r8 és R®a jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkilcsoport, szubsztituált
    1-10 szénatomos alkilcsoport, ahol a szubsztituens lehet egy-három imidazolilcsoport, indolilcsoport, hidroxilcsoport, fluoratom, -S(O)m- R7a általános képletú csoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, egymástól független R1 és R2 csoportokkal diszubsztituált fenilcsoport, 1-5 szénatomos alkanoil-oxi-csoport, 1-5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, karboxilcsoport vagy -NRíOr11 általános képletű csoport, ahol
    R10 és R11 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy alkanoilrészében 1-5 szénatomos és alkilrészében
    1-6 szénatomos alkanoil-alkil-csoport, vagy r8 és R8a együtt -(CH2)t- képletű csoportot képez, ahol t értéke 2-4, vagy r8 és R8a egymástól függetlenül R4 és/vagy R3 csoportokhoz kapcsolódva alkilénhidat képez a terminális nitrogénatom és Ά alkilrésze között, ahol az alki272 lénhíd 1-5 szénatomot tartalmaz.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti vegyületek és farmakológiailag alkalmazható sói, a képletben n értéke 0 vagy1, p értéke0-2, q értéke0-2, w értéke 0 vagy1,
    X jelentése -S(O)m- vagy -CH=CH- képletú csoport, m értéke 0 vagy 1,
    R1, R2, Rla, R2a, Rlb és R2b jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, 1-7 szénatomos alkilcsoport,
    1-3 szénatomos perfluor-alkil-csoport, -S(O)mR7a, R7bO(CH2)v-, R7bCOO(CH2)v- vagy R7bOCO (CH2) v- általános képletü csoport, fenilcsoport vagy szubsztituált fenilcsoport, ahol a szubsztituens lehet egy-három halogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxiesoport vagy hidroxilcsoport,
    R7a és R7b jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom,
    1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 1-6 szénatomos szubsztituált alkilcsoport, ahol a szubsztituens lehet fenilcsoport, v értéke 0-2,
    R3a és R3b jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, R^ csoport, R9 csoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, R^ csoporttal szubsztituált fenilcsoport vagy R^ csoporttal szubsztituált fenő273 xicsoport, azzal a megszorítássel, hogy R3a és R3b közül legalább az egyik jelentése hidrogénatomtól eltérő,
    R9 jelentése R4bR12bNCON(R12a)(CH2)V-, R4bR12bNCSN(R12a)(CH2)v-r R4bR12cNN(R12b)C0N(R12a)(CH2)V-, R4bR12cNN(R12b)COO(CH2)v> R4bR12bNCOO(CH2)v_ vagy R13OCON(R12a)(CH2)váltalános képletű csoport, ahol v értéke 0-2,
    R12a, R12b és R12c jelentése egymástól függetlenül R3a csoport, -OR5a vagy -COR5a általános képletű csoport, vagy R12a és R42b, R42b és R12c, R42a és R42c, R42b és R4b, r12c és R4b vagy R13 és R12a együtt -(CH2)r-B-(CH2)sképletü csoportot képeznek, ahol
    B jelentése -CHR1- általános képletű csoport, oxigénatom, -S(O)m- vagy -NR10- általános képletű csoport, ahol m értéke 0, 1 vagy 2, r és s értéke egymástól függetlenül 0-2,
    R1 jelentése a fenti,
    R10 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy alkanoilrészében
    1-5 szénatomos és alkilrészében 1-6 szénatomos alkanoil-alkil-csoport, • ·
    - 274 -
    R13 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos szubsztituált alkilcsoport, ahol a szubsztituens lehet fenilcsoport vagy szubsztituált fenilcsoport, valamint fenilcsoport vagy szubsztituált fenilcsoport, ahol a fenilcsoportok szubsztituense lehet egy-három halogénatom,
    1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport vagy hidroxilcsoport, r4, R4bf r5 és R5a jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkilcsoport, szubsztituált 1-10 szénatomos alkilcsoport, ahol a szubsztituens lehet egy-öt hidroxilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, fluoratom, egymástól független R1 és R2 csoportokkal diszubsztituált fenilcsoport, 1-20 szénatomos alkanoil-oxi-csoport, 1-5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport vagy karboxilcsoport,
    R8 jelentése hidrogénatom vagy 1-10 szénatomos alkilcsoport,
    A jelentése (b) általános képletű csoport, ahol x és y értéke egymástól függetlenül 0-2,
    R8 és R8a jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkilcsoport, szubsztituált
    1-10 szénatomos alkilcsoport, ahol a szubsztituens lehet egy-három imidazolilcsoport, indolilcsoport, hidroxilcsoport, fluoratom, -S(O)m-R7a általános képletű csoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, egymástól független R1 és R2 csoportokkal diszubsztituált fenilcsoport, 1-5 szénatomos alka-
    275 noil-oxi-csoport, 1-5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport vagy karboxilcsoport, vagy
    R8 és R8a együtt -((¾) t- képletű csoportot képez, ahol t értéke 2, vagy
    R8 és R8a egymástól függetlenül R4 és/vagy R8 csoportokhoz kapcsolódva alkilénhidat képez a terminális nitrogénatom és A alkilrésze között, ahol az alkilénhíd 1-5 szénatomot tartalmaz.
  4. 4. A 3. igénypont szerinti vegyületek és farmakológiailag alkalmazható sói, a képletben n értéke 0 vagy 1, p értéke0-2, q értéke1, w értéke1,
    X jelentése -S(O)m- vagy -CH=CH- képletű csoport, m értéke 0 vagy 1,
    R4, R2, Rla, R2a, R443 és R2*3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, 1-7 szénatomos alkilcsoport,
    1-3 szénatomos perfluor-alkil-csoport, -S(O)mR7a, R743O(CH2)V_ vagy RÍbcoO (CH2) v- általános képletű csoport, fenilcsoport vagy szubsztituált fenilcsoport, ahol a szubsztituens lehet egy-három halogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport vagy hidroxilcsoport,
    - 276 -
    R7a és R7b jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom,
    1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 1-6 szénatomos szubsztituált alkilcsoport, ahol a szubsztituens lehet fenilcsoport , v értéke 0 vagy 1,
    R3a és R3b jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, R9 csoport, R9 csoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, azzal a megszorítássel, hogy R3a és R3b közül legalább az egyik jelentése hidrogénatomtól eltérő,
    R9 jelentése R4bR12bNCON(R12a)(CH2)v-R4bR12cNN(R12b)C0N(R12a)(CH2)V-, R4bR12cNN(R12b)C00(CH2)V· R4bR12bNCoo(CH2)v- vagy R13OCON(R12a)(CH2)váltalános képletü csoport, ahol v értéke 0-2,
    Rx2a, R12b és Rx2c jelentése egymástól függetlenül R3a csoport, -OR5a vagy -COR5a általános képletü csoport, vagy
    R12a és R12b, R12b és R12c, R12a és R12c, R12b és R4b, R12c és R4b vagy R13 és R12a együtt -(CH2)r-B-(CH2)sáltalános képletü csoportot képez, ahol
    B jelentése -CHR1- általános képletü csoport, oxigénatom, -S(O)m- vagy -NR10- általános képletü csoport, ahol m értéke 0, 1 vagy 2, • ·
    277 r és s értéke egymástól függetlenül 0-2,
    R1 jelentése a fenti,
    RiO jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy alkanoilrészében
    1-5 szénatomos és alkilrészében 1-6 szénatomos alkanoil-alkil-csoport,
    R13 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos szubsztituált alkilcsoport, ahol a szubsztituens lehet fenilcsoport vagy szubsztituált fenilcsoport, valamint fenilcsoport vagy szubsztituált fenilcsoport, ahol a fenilcsoportok szubsztituense lehet egy-három halogénatom,
    1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport vagy hidroxilcsoport,
    R4, R4b, R5 és R5a jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkilcsoport, szubsztituált 1-10 szénatomos alkilcsoport, ahol a szubsztituens lehet egy-három hidroxilcsoport, 1-3 szénatomos alkoxicsoport, fluoratom, egymástól független R1 és R2 csoportokkal diszubsztituált fenilcsoport, 1-20 szénatomos alkanoil-oxi-csoport, 1-5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport vagy karboxilcsoport,
    R8 jelentése hidrogénatom,
    A jelentése (b) általános képletű csoport, ahol x és y értéke egymástól függetlenül 0 vagy 1,
    R8 és R8a jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkilcsoport, szubsztituált
    1-10 szénatomos alkilcsoport, ahol a szubszti- • ·· ·· ···»··· • · · · » · • ♦· ·« · ·
    278 tuens lehet egy-három imidazolilcsoport, indolilcsoport, hidroxilcsoport, fluoratom, -S(O)m-R7a általános képletü csoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, egymástól független R1 és R2 csoportokkal diszubsztituált fenilcsoport, 1-5 szénatomos alkanoil-oxi-csoport, 1-5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport vagy karboxilcsoport, vagy
    R8 és R8a együtt -(0¾) £- képletü csoportot képez, ahol t értéke 2, vagy
    R8 és R8a egymástól függetlenül R4 és/vagy R5 csoportokhoz kapcsolódva alkilénhidat képez a terminális nitrogénatom és A alkilrésze között, ahol az alkilénhíd 1-5 szénatomot tartalmaz.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti vegyületek szükebb körét képező (la) általános képletü sztereospecifikus vegyületek, a képletben
    R1, R2, X, n, p, q, L, w, Rla, R2a, R3a, R4, R5, R6 * és A jelentése az 1. igénypontban megadott.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti vegyületek szükebb körét képező következő vegyületek:
    N-[1-[[2'-[(metoxi-karbonil)-amino] [1,1'-bifenil]-4-il]-metil] -2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-il]-3-amino-3-metil-butánamid,
    279
    Ν-[1-[ [2 ' - [(metil-amino-karbonil)-amino][1,1'-bifenil]-4-il]-metil] -2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-il]-3-amino~3-metil-butánamid,
    N-[1-[[2 ' -[(etil-amino-karbonil)-amino] [1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R) -il]-3-amino-3-metil-butánamid,
    N-[1-[[2'-[(2-propil-amino-karbonil)-amino][1,1'-bifenil]-4-il]-metil] -2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-il]-3-amino-3-metil-butánamid,
    N-[1-[[2'-[(amino-karboni1)-amino][1,1'-bifenil]-4-il]-metil] -2 , 3 , 4 , 5 -tetrahidro-2-oxo-1H-1-benzazepin-3(R)-il]-3-amino-3-metil-butánamid,
    N-[1-[[2 ' -[(morfolino-karbonil)-amino] [1,1'-bifenil] -4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1H-1-benzazepin-3(R)-il]-3 -amino-3 -me til-butánamid,
    N-[1-[[2'-[(piperazino-karbonil)-amino] [1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-il]-3-amino-3-metil-butánamid,
    N-[1-[[2'-[[(2-hidroxi-etil-amino)-karbonil]-amino][1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-2,3,4,5 -tetrahidro-2-oxo-1H-1-benzazepin-3 (R)-il]-3-amino-3-metil-butánamid,
    N-[1-[[2'-[[(2-hidroxi-propil-amino)-karbonil]-amino][1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R) -il]-3-amino-3-metil-butánamid,
    N-[1-[[2 ' -[(metil-amino-karbonil)-oxi] [1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1H-1-benzazepin-3(R)-il]-3-amino-3-metil-butánamid,
    280
    Ν-[1-[[2'-[(dimetil-amino-karbonil)-amino] (1,1'-bifenil]-4-il] -metil] -2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3 (R) -il]-3-amino-3-metil-butánamid,
    N- [1- [ [2 ' - [ [ (2 (R) -hidroxi-propil-amino) -karbonil] -amino] [1,1'-bifenil] -4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-1-benzazepin-3(R)-il]-3-amino-3-metil-butánamid,
    N- [1- [ [2 ' - [ [ (2 (S) -hidroxi-propil-amino) -karbonil] -amino] [1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-1-benzazepin-3(R)-il]-3-amino-3-metil-butánamid,
    N-[1-[[2'-[[[[(l-Hidroxi-prop-2(R)-il]-amino]-karbonil]-amino][1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-il]-3-amino-3-metil-butánamid,
    N-[1-[[2'-[4-[(metil-amino-karbonil)-amino]-fenoxi] [1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-οχο-ΙΗ-1-benzazepin-(R)-il]-3-amino-3-metil-butánamid,
    N-[1-[[2'-[2-[ (metil-amino-karbonil)-amino]-fenoxi] [1,1'-bifenil]-4-il] -metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-οχο-ΙΗ-1-benzazepin-3(R)-il] -3-amino-3-metil-butánamid,
    N-[1-[[2'-[2-[(amino-karbonil)-amino] [1,1'-bifenil] -4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3 (R) - il] -3-[2(R)-hidroxi-propil]-amino-3-metil-butánamid,
    N-[1-[[2'-[(amino-karbonil)-amino] [1,1'-bifenil]-4-il] -metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R) - il]-3-[2(S),3-dihidroxi-propil]-amino-3-metil-butánamid,
    N- [1-[ [2'-[(metil-amino-karbonil)-amino] [1,1'-bifenil] -4-il] -metil] -2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-il] -3-[2(R) -hidroxi-propil]-amino-3-metil-butánamid, • 4
    Ν-[1-[[2'-[ (metil-amino-karbonil)-amino] [1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R) -il]-3-[2(S)-hidroxi-propil]-amino-3-metil-butánamid,
    N-[1-[[2'-[ (metil-amino-karbonil)-amino] [1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3 (R) -il]-3-[2(S), 3-dihidroxi-propil]-amino-3-metil-butánamid,
    N-[1-[[2'-[(morfolino-karbonil)-amino] [1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R) -il]-3-[2(S)-hidroxi-propil]-amino-3-metil-butánamid,
    N-[1-[[2'-[ (morfolino-karbonil)-amino] [1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R) -il] -3-[2(S) , 3-dihidroxi-propil]-amino-3-metil-butánamid, N-[l-[[2'-[[(2-hidroxi-etil-amino)-karbonil]-amino][1,1'-bifenil] -4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-il] -3-[2(R)-hidroxi-propil]-amino-3-metil-butánamid,
    N-[1-[[2'-[[(2-hidroxi-etil-amino)-karbonil]-amino] [1,1'-bifenil] -4-il] -metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-il] -3-[2(S)-hidroxi-propil]-amino-3-metil-butánamid,
    N-[1-[[2'-[[(2-hidroxi-etil-amino)-karbonil]-amino] [1,1'-bifenil] -4-il] -metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-il] - 3- [2(S),3-dihidroxi-propil]-amino-3-metil-butánamid,
    N-[1-[[2'-[ (metil-amino-karbonil)-amino] [1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-il]-2-amino-2-metil-butánamid,
    282
    Ν-[1-([2'-[(amino-karbonil)-amino] [1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-il]-2-amino-2-metil-butánamid,
    N-[1-[[2'-[(morfolino-karbonil)-amino][1,1'-bifenil]-4-il] -metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-il]-2-amino-2-metil-butánamid,
    N-[1-[[2'-[(piperazino-karbonil)-amino][1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-il]-2-amino-2-metil-butánamid,
    N-[1-[[2'-[[(hidroxi-etil-amino)-karbonil]-amino][1,1'-bifenil] -4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-il]-2-amino-2-metil-butánamid,
    N-[1-[[21 -[(metil-amino-karbonil)-oxi] [1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-il]-2-amino-2-metil-butánamid,
    N-[1-[[2'-[[(metoxi-karbonil-metil-amino)-karbonil]-amino] [1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-il]-2-amino-2-metil-butánamid,
    N-[1-[[2'-[(hidroxi-amino-karbonil)-amino][1,1'-bifenil]-4-il] -metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-οχο-ΙΗ-1-benzazepin-3(R)-il]-2-amino-2-metil-butánamid,
    N-[1-[[21 -[(metoxi-karbonil)-amino] [1,1'-bifenil]-4-il]-metil] -7-fluor-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-il]-3-amino-3-metil-butánamid,
    N-[1-[[2'-[(metil-amino-karbonil)-amino][1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-7-fluor-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-il]-3-amino-3-metil-butánamid, ·*·« ·«·· • · · · • · · · · * ·« ·· · ·
    283
    Ν-[1-[[2'-[(metil-amino-karbonil)-amino] [1,1'-bifenil]
    -4-il] -metil]-7-trifluor-metil-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo
    -lH-l-benzazepin-3(R)-il]-3-amino-3-metil-butánamid,
    N-[1-[[2'-[(morfolino-karbonil)-amino] [1,1'-bifenil]
    -4-il]-metil]-7-trifluor-metil-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo
    -lH-l-benzazepin-3(R)-il]-3-amino-3-metil-butánamid,
    N-[1-[[2'-[[(2-hidroxi-etil-amino)-karbonil]-amino] [1,1'-bi fenil] -4-il]-metil]-7-trifluor-metil-2,3,4,5-tetrahidro-2
    -oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-il]-3-amino-3-metil-butánamid,
    N-[1-[[2'-[[(2-hidroxi-etil-amino)-karbonil]-amino] [1,1'-bi fenil] -4-il]-metil]-7-fluor-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH
    -l-benzazepin-3(R)-il]-3-amino-3-metil-butánamid,
    N-[1-[[2'-[(metil-amino-karbonil)-oxi] [1,1'-bifenil]-4
    -il]-metil]-7-fluor-2,3,4,5-tetrahidro-2-οχο-ΙΗ-1-benza zepin-3(R)-il]-3-amino-3-metil-butánamid,
    N-[1-[[2'-[2-[ (metil-amino-karbonil)-amino]-fenoxi] [1,1'
    -bifenil]-4-il]-metil]-7-trifluor-metil-2,3,4,5-tetrahidro
    -2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-il]-3-amino-3-metil-butánamid,
    N-[1-[[2'-[(metil-amino-karbonil)-amino] [1,1'-bifenil]-4
    -il] -metil]-7-fluor-2,3,4,5-tetrahidro-2-οχο-ΙΗ-1-benzaze pin-3(R)-il]-3-[2(R)-hidroxi-propil]-amino-3-metil-bután amid,
    N-[1- [[2'-[(metil-amino-karbonil)-amino] [1,1'-bifenil]-4
    -il]-metil]-7-fluor-2,3,4,5-tetrahidro-2-οχο-ΙΗ-1-benzaze pin-3(R)-il]-3-[2(S),3-dihidroxi-propil]-amino-3-metil
    -butánamid,
    N-[1-[[2'-[(morfolino-karbonil)-amino] [1,1'-bifenil]-4-
    284
    -il] -metil]-7-fluor-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-il]-3- [2(R)-hidroxi-propil]-amino-3-metil-butánamid,
    N-[1-[[2'-[(morfolino-karbonil) -amino] [1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-7-fluor-2,3,4,5-tetrahidro-2-οχο-ΙΗ-1-benzazepin-3(R)-il]-3- [2(S),3-dihidroxi-propil] -amino-3-metil-butánamid,
    N-[1-[[2'-[[(2-hidroxi-etil-amino)-karbonil]-amino] [1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-7-fluor-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3 (R)-il]-3-[2(R)-hidroxi-propil]-amino-3-metil-butánamid,
    N-[1-[[2'-[(metil-amino-karbonil)-amino] [1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-7-fluor-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-il]-2-amino-2-metil-propánamid,
    N-[1-[[2'-[(morfolino-karbonil)-amino][1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-7-fluor-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-il]-2-amino-2-metil-propánamid,
    N-[1-[[2'-[(piperazino-karbonil)-amino][1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-7-fluor-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-il]-2-amino-2-metil-propánamid,
    N-[1-[[2'-[[(2-hidroxi-etil-amino)-karbonil]-amino] [1,1'-bifenil] - 4-il]-metil]-7-fluor-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3 (R)-il]-2-amino-2-metil-propánamid,
    N-[1-[[2'-[(metil-amino-karbonil)-oxi][1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-7-fluor-2,3,4,5-tetrahidro-2-οχο-ΙΗ-1-benzazepin-3(R)-il]-2-amino-2-metil-propánamid,
    2-amino-2-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-1-[[2'-[[[(metil- 285 -
    -amino)-karbonil]-amino]-metil][1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-propánamid,
    2-amino-2-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-l-[[2'-[[[(metil-amino)-karbonil]-amino]-metil][1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-7-fluor-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il] -propánamid,
    2-amino-2-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-l-[[2'-[[[(metil-amino)-karbonil]-amino]-metil][1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-
    -7-metoxi-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il] -propánamid,
    2-amino-2-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-l-[[2'-[[[(metil-
    -amino)-karbonil]-amino]-metil][1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-7-metil-tio-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-propánamid,
    2- amino-2-metil-N- [2,3,4,5-tetrahidro-l-[[2'-[[[(metil-amino)-karbonil]-amino]-metil][1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-7-trifluor-metil-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-propánamid,
    3- amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-l-[[2'-[[[(metil-amino)-karbonil]-amino]-metil][1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-butánamid,
    3-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-l-[[2'-[[[(metil-amino)-karbonil]-amino]-metil][1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-7-fluor-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-butánamid,
    3-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-l-[[2'-[[[(metil-amino)-karbonil]-amino]-metil][1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-7-metoxi-2-oxo-lH-benzazepin-3(R) -il]-butánamid,
    3-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-l-[[2'-[[[(metil-
    -amino)-karbonil]-amino]-metil][1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-7-metil-tio-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-butánamid,
    3-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-l-[[2'-[[[(metil• · • * ♦·4· ·♦·«
    - 286 -
    -amino)-karbonil]-amino]-metil][1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-7-trifluor-metil-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-butánamid,
    3-[2(R)-hidroxi-propil]-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-1-[[2'-[[ [ (metil-amino)-karbonil] -amino]-metil] [1,1'-bifenil] -4-il]-metil]-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-butánamid,
    3-[2(R)-hidroxi-propil]-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-1-[[2'-[[[(metil-amino)-karbonil] -amino]-metil] [1,1'-bifenil] -4-il]-metil]-7-fluor-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-butánamid,
    3-[2(R)-hidroxi-propil]-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-1-[[2'-[[[(metil-amino)-karbonil] - amino]-metil] [1,1'-bifenil] -4-il]-metil]-7-metoxi-2-oxo-lH-benzazepin-3(R) -il]-butánamid,
    3-[2(R)-hidroxi-propil]-amino-3-metil-N- [2,3,4,5-tetrahidro-1-[[2'-[[[(metil-amino)-karbonil] - amino]-metil] [1,1'-bifenil] -4-il]-metil]-7-metil-tio-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-butánamid,
    3 -[2(R)-hidroxi-propil]-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-1-[[2'- [ [[(metil-amino)-karbonil]-amino]-metil] [1,1'-bifenil] -4-il]-metil]-7-trifluor-metil-2-oxo-lH-benzazepin-
    -3(R)-il]-butánamid,
    3 -[2(S),3-dihidroxi-propil]-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-1- [ [2'-[ [ [(metil-amino)-karbonil]-amino]-metil][1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-2-oxo-lH-benzazepin-3(R) - il] -butánamid,
    3-[2(S),3-dihidroxi-propil]-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-l- [[21 -[[[(metil-amino)-karbonil]-amino]-metil]» «
    - 287 - [1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-7-fluor-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-butánamid,
    3 -[2(S),3-dihidroxi-propil]-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-1- [[2 ' - [[[(metil-amino)-karbonil]-amino]-metil][1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-7-metoxi-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-butánamid,
    3-[2(S),3-dihidroxi-propil]-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-1- [[21 -[[[(metil-amino)-karbonil] -amino]-metil][1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-7-metil-tio-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-butánamid,
    3-[2(S),3-dihidroxi-propil]-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-1-[[2'-[[[(metil-amino)-karbonil] -amino]-metil][1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-7-trifluor-metil-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-butánamid,
    2-amino-2-metil-N- [2,3,4,5-tetrahidro-1-[[21 -[[(amino-karbonil)-amino]-metil] [1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-propánamid,
    2-amino-2-metil-N- [2,3,4,5-tetrahidro-1-[[2'-[[(amino-karbonil)-amino]-metil] [1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-7-fluor-2-oxo-lH-benzazepin-3 (R)-il]-propánamid,
    2-amino-2-metil-N- [2,3,4,5-tetrahidro-1-[[2'-[[(amino-karbonil)-amino]-metil] [1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-7-metoxi-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-propánamid,
    2-amino-2-metil-N- [2,3,4,5-tetrahidro-1-[[2'-[[(amino-karbonil)-amino]-metil] [1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-7-metil-tio-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-propánamid,
    2-amino-2-metil-N- [2,3,4,5-tetrahidro-1-[[2'-[[(amino• ·
    - 288 - ·♦* ··«#
    -karbonil)-amino]-metil] [1,1'-bifenil]-4-il] -metil]-7-trifluor-metil-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-propánamid,
    3-amino-3-metil-N- [2,3,4,5-tetrahidro-1-[[2'-[[(amino-karbonil) -amino]-metil] [1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-butánamid,
    3-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-l-[[2'-[[(amino-karbonil)-amino]-metil] [1,1'-bifenil]-4-il] -metil]-7-fluor-2-oxo-lH-benzazepin-3 (R)-il]-butánamid,
    3-amino-3-metil-N- [2,3,4,5-tetrahidro-l-[[2 ' -[[(amino-karbonil)-amino]-metil] [1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-7-metoxi-2-oxo-lH-benzazepin-3 (R)-il]-butánamid,
    3-amino-3-metil-N- [2,3,4,5-tetrahidro-l-[[2'-[[(amino-karbonil)-amino]-metil] [1,1'-bifenil]-4-il] -metil] -7-metil-tio-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-butánamid,
    3-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-l-[[2 ' -[[(amino-karbonil)-amino]-metil] [1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-7-trifluor-metil-2-oxo-lH-benzazepin-3 (R) -il] -butánamid,
    3-[2(R) -hidroxi-propil]-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-
    -1-[[2'-[[(amino-karbonil)-amino]-metil] [1,1'-bifenil]-4-il] -metil]-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-butánamid,
    3-[2(R) -hidroxi-propil]-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-1-[[2'-[[(amino-karbonil)-amino]-metil][1,1'-bifenil]-4-il] -metil] -7-fluor-2-oxo-lH-benzazepin-3 (R) -il] -butánamid,
    3-[2(R) -hidroxi-propil]-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-1-[[2'-[[(amino-karbonil)-amino]-metil][1,1'-bifenil]-4-il] -metil] -7-metoxi-2-oxo-lH-benzazepin-3 (R) -il] -butánamid,
    3- [2 (R) -hidroxi-propil] -amino-3-metil-N- [2,3,4,5-tetrahidro-
    289
    -1- [ [2'- [ [(amino-karbonil)-amino]-metil] [1,1'-bifenil]-4-il] -metil]-7-metil-tio-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-butánamid,
    3-[2(R)-hidroxi-propil]-amino-3-metil-N- [2,3,4,5-tetrahidro-1-[[2'-[[(amino-karbonil)-amino]-metil] [1,1'-bifenil]-4-il] -metil]-7-trifluor-metil-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il] -butánamid,
    3-[2(S),3-dihidroxi-propil]-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-l- [[2'-[[(amino-karbonil)-amino]-metil] [1,1'-bifenil] -4-il]-metil]-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il] -butánamid,
    3-[2(S) , 3-dihidroxi-propil]-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-1-[[2'-[[(amino-karbonil)-amino]-metil] [1,1'-bifenil] -4-il]-metil]-7-fluor-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-butánamid,
    3-[2(S),3-dihidroxi-propil]-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-1-[[2'-[[(amino-karbonil)-amino]-metil] [1,1'-bifenil] -4-il]-metil]-7-metoxi-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il] -butánamid,
    3-[2(S),3-dihidroxi-propil]-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-1-[[2'-[[(amino-karbonil)-amino]-metil] [1,1'-bifenil] -4-il]-metil]-7-metil-tio-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-butánamid,
    3-[2(S),3-dihidroxi-propil]-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-1-[[2'-[[(amino-karbonil)-amino]-metil] [1,1'-bifenil] -4-il] -metil]-7-trifluor-metil-2-oxo-lH-benzazepin-
    -3(R)-il]-butánamid,
    290
    2-amino-2-metil-Ν- [2,3,4,5-tetrahidro-l-[ [2'- [ [ [ (etil-amino)-karbonil]-amino]-metil][1,1'-bifenil]-4-il]-metil] -2-oxo-lH-benzazepin-3(R) -il] -propánamid,
    2-amino-2-metil-N- [2,3,4,5-tetrahidro-l-[[2'-[[[(etil-amino)-karbonil]-amino]-metil][1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-7-fluor-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-propánamid,
    2-amino-2-metil-N- [2,3,4,5-tetrahidro-l- [ [2'-[[[(etil-amino)-karbonil]-amino]-metil][1,1'-bifenil]-4-il]-metil] -7-metoxi-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-propánamid,
    2-amino-2-metil-N- [2,3,4,5-tetrahidro-l-[[2'-[[[(etil-amino)-karbonil]-amino]-metil][1,1'-bifenil]-4-il]-metil] -7-metil-tio-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-propánamid,
    2- amino-2-metil-N- [2,3,4,5-tetrahidro-l-[ [2'-[[[(etil-amino)-karbonil]-amino]-metil][1,1'-bifenil]-4-il]-metil] -7-trifluor-metil-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-propánamid,
    3- amino-3-metil-N- [2,3,4,5-tetrahidro-l-[[2'-[[[(etil-amino)-karbonil]-amino]-metil] [1,1'-bifenil]-4-il]-metil] -2-oxo-lH-benzazepin-3(R) -il]-butánamid,
    3-amino-3-metil-N- [2,3,4,5-tetrahidro-l-[[2'-[[[(etil-amino)-karbonil]-amino]-metil][1,1'-bifenil]-4-il]-metil] -7-fluor-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-butánamid,
    3-amino-3-metil-N- [2,3,4,5-tetrahidro-l- [ [2'- [ [ [ (etil-amino)-karbonil]-amino]-metil][1,1'-bifenil]-4-il]-metil] -7-metoxi-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-butánamid,
    3-amino-3-metil-N- [2,3,4,5-tetrahidro-l-[[2'-[[[(etil-amino)-karbonil]-amino]-metil][1,1'-bifenil]-4-il]-me-
    291 til] -7-metil-tio-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-butánamid,
    3-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-l-[[2'-[[[(etil-
    -amino)-karbonil]-amino]-metil][1,1'-bifenil]-4-il]-metil] -7-trifluor-metil-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-butánamid,
    3-[2(R)-hidroxi-propil]-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-
    -1-[[2'-[[[(etil-amino)-karbonil]-amino]-metil][1,1'-bifenil] -4-il]-metil]-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-butánamid,
    3-[2(R)-hidroxi-propil]-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-
    -1-[[2'-[[[(etil-amino)-karbonil)-amino] -metil] [1,1'-bifenil]-4-il] -metil]-7-fluor-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-butánamid,
    3-[2(R)-hidroxi-propil]-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-
    -1-[[2'-[[[(etil-amino)-karbonil]-amino]-metil][1,1'-bifenil] -4-il]-metil]-7-metoxi-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-butánamid,
    3-[2(R)-hidroxi-propil]-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-
    -1-[[2'-[[[(etil-amino)-karbonil]-amino]-metil][1,1'-bifenil] -4-il]-metil]-7-metil-tio-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-butánamid,
    3-[2(R)-hidroxi-propil]-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-
    -1-[[2'-[[[(etil-amino)-karbonil]-amino]-metil][1,1'-bifenil] -4-il]-metil]-7-trifluor-metil-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-butánamid,
    3-[2(S) , 3-dihidroxi-propil]-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-l- [[2'-[[[(etil-amino)-karbonil]-amino]-metil][1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-
    -il] -butánamid, .: .··. .··. ···: ·*·> í .··. .··. . % . · ··· ·· ·· ·· ··
    292
    3-[2(S),3-dihidroxi-propil]-amino-3-metil-Ν-[2,3,4,5-tetrahidro-1-[[2'-[ [ [(etil-amino)-karbonil]-amino]-metil][1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-7-fluor-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-butánamid,
    3-[2(S),3-dihidroxi-propil]-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-1- [ [2 ' -[[[(etil-amino)-karbonil]-amino]-metil][1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-7-metoxi-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-butánamid,
    3-[2(S),3-dihidroxi-propil]-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-1-[[2'-[[[(etil-amino)-karbonil]-amino] -metil][1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-7-metil-tio-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-butánamid,
    3-[2(S),3-dihidroxi-propil]-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-1- [[2'-[[[(etil-amino)-karbonil]-amino]-metil][1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-7-trifluor-metil-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-butánamid,
    2-amino-2-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-l-[[21 -[[[[(hidroxi-
    -etil)-amino]-karbonil]-amino]-metil] [1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-propánamid,
    2-amino-2-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-l-[[21 -[[[[(hidroxi-etil)-amino]-karbonil]-amino]-metil] [1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-7-fluor-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-propánamid,
    2-amino-2-metil-N- [2,3,4,5-tetrahidro-l-[[2'-[[[[(hidroxi-etil)-amino]-karbonil]-amino]-metil] [1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-7-metoxi-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-propánamid,
    2-amino-2-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-l-[[2'-[[[[ (hidroxi-etil)-amino]-karbonil]-amino]-metil] [1,1'-bifenil]-4-il]• · ···· ··»« • · · • · · ·· • 9 9
    293
    -metil]-7-metil-tio-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-propánamid,
    2- amino-2-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-l-[[2'-[[[[(hidroxi-etil)-amino]-karbonil]-amino]-metil][1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-7-trifluor-metil-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-propánamid,
    3 -amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-l-[[2'-[[[[(hidroxi-etil)-amino]-karbonil]-amino] -metil] [1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-2-oxo-lH-benzazepin-3(R) -il]-butánamid,
    3- amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-l-[[21 -[[[[(hidroxi-etil)-amino]-karbonil]-amino] -metil] [1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-7-fluor-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-butánamid,
    3-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-l-[[2'-[[[[(hidroxi-etil)-amino]-karbonil]-amino] -metil] [1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-7-metoxi-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-butánamid,
    3-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-l-[[2'-[[[[(hidroxi-etil)-amino]-karbonil]-amino] -metil] [1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-7-metil-tio-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-butánamid,
    3-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-l-[[2'-[[[[(hidroxi-etil)-amino]-karbonil]-amino] -metil] [1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-7-trifluor-metil-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-butánamid,
    3 -[2(R)-hidroxi-propil]-amino-3-metil-N-[2,3,4,5 -tetrahidro-1- [ [2'-[[[[(hidroxi-etil)-amino] -karbonil]-amino]-metil][1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-butánamid,
    3 -[2(R)-hidroxi-propil]-amino-3 -metil-N-[2,3,4,5 -tetrahidro-1-[ [2'-[[[[(hidroxi-etil)-amino] -karbonil)-amino]-metil]294 [1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-7-fluor-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-butánamid,
    3-[2(R)-hidroxi-propil]-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-1-[[2'-[[[[(hidroxi-etil)-amino]-karbonil]-amino]-metil][1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-7-metoxi-2-oxo-lH-benzazepin-
    -3 (R)-il]-butánamid,
    3- [2(R)-hidroxi-propil]-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-
    -1-[[2'-[[[[(hidroxi-etil)-amino]-karbonil]-amino]-metil][1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-7-metil-tio-2-oxo-lH-benzaze-pin-3(R)-il] -butánamid,
    3-[2(R)-hidroxi-propil]-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-1-[[2'-[[[[(hidroxi-etil) -amino] -karbonil] -amino]-metil][1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-7-trifluor-metil-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-butánamid,
    3 -[2(S),3-dihidroxi-propil]-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-1-[[2'-[[[[(hidroxi-etil)-amino]-karbonil]-amino]-metil] [1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-butánamid,
    3 -[2(S),3-dihidroxi-propil]-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-l- [[2'- [ [ [ [ (hidroxi-etil)-amino]-karbonil]-amino]-metil][1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-7-fluor-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-butánamid,
    3-[2(S),3-dihidroxi-propil]-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-1-[[2'-[[[[(hidroxi-etil)-amino]-karbonil]-amino]-metil][1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-7-metoxi-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-butánamid,
    3-[2(S),3-dihidroxi-propil]-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tet-
    295 rahidro-1-[[2'-[[[[(hidroxi-etil)-amino]-karbonil]-amino] -metil][1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-7-metil-tio-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-butánamid,
    3-[2(S),3-dihidroxi-propil]-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-1-[[2'-[[[[(hidroxi-etil)-amino]-karbonil]-amino] -metil][1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-7-trifluor-metil-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-butánamid,
    N-[5-[[2'-[(metoxi-karbonil)-amino] [1,1'-bifenil]-4-il] -metil]-2,3,4,5-tetrahidro-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S) -il] -3-amino-3-metil-butánamid,
    N-[5-[[2'-[(metil-amino-karbonil)-amino] [1,1'-bifenil]-4-il] -metil]-2,3,4,5-tetrahidro-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-il]-3-amino-3-metil-butánamid,
    N-[5-[[2'-[(morfolino-karbonil)-amino][1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-il]-3-amino-3-metil-butánamid,
    N-[5-[[2'-[[(2-hidroxi-etil-amino)-karbonil]-amino][1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-2,3,4,5-tetrahidro-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3 (S)-il]-3-amino-3-metil-butánamid,
    N-[5-[[2'-[(metil-amino-karbonil)-amino] [1,1'-bifenil]-4-il] -metil]-2,3,4,5-tetrahidro-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-il]-3-[2(R)-hidroxi-propil]-amino-3-metil-butánamid,
    N-[5-[[2'-[(morfolino-karbonil)-amino][1,1'-bifenil]-4-il] -metil]-2,3,4,5-tetrahidro-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-il]-3-[2(R)-hidroxi-propil]-amino-3-metil-butánamid,
    N-[5-[[2'-[[(2-hidroxi-etil-amino)-karbonil]-amino] [1,1' -bifenil]-4-il]-metil]-2,3,4,5 -tetrahidro-4-oxo-1,5-benzo296 tiazepin-3(S)-il]-3- [2 (R)-hidroxi-propil]-amino-3-metil-butánamid,
    N-[5-[[2'-[(metil-amino-karbonil)-amino][1,1'-bifenil]-4-il] -metil]-2,3,4,5-tetrahidro-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S) -il]-3-[2(S),3-dihidroxi-propil]-amino-3-metil-butánamid,
    2-amino-2-metil-N- [2,3,4,5-tetrahidro-5- [ [2'-[[[(metil-amino)-karbonil]-amino]-metil][1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-il]-propánamid,
    2-amino-2-metil-N- [2,3,4,5-tetrahidro-5-[[2'-[[[(metil-
    -amino)-karbonil]-amino]-metil][1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-8-fluor-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-il]-propánamid,
    2-amino-2-metil-N- [2,3,4,5-tetrahidro-5-[[2'-[[[(metil-amino)-karbonil]-amino] -metil] [1,1'-bifenil]-4-il]-metil-8-metoxi-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-il]-propánamid,
    2-amino-2-metil-N- [2,3,4,5-tetrahidro-5 -[[2'-[[[(metil-amino)-karbonil]-amino]-metil] [1,1'-bifenil]-4-il]-metil-8-metil-tio-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-il]-propánamid,
    2- amino-2-metil-N- [2,3,4,5-tetrahidro-5-[[2'-[[[(metil-amino)-karbonil]-amino]-metil][1,1'-bifenil]-4-il]-metil-8-trifluor-metil-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-il]-propánamid,
    3- amino-3-metil-N-[2,3,4,5 -tetrahidro-5 -[[2'-[[[(metil-
    -amino)-karbonil]-amino]-metil][1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-il]-butánamid,
    3-amino-3-metil-N- [2,3,4,5-tetrahidro-5-[[2'-[[[(metil-
    -amino)-karbonil]-amino]-metil] [1,1'-bifenil]-4-il]-
    297
    -metil] - 8-fluor-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-il]-butánamid,
    3-amino-3-metil-N- [2,3,4,5-tetrahidro-5-[[2'-[[[(metil-
    -amino)-karbonil]-amino]-metil] [1,1'-bifenil]-4-il]-metil] -8-metoxi-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-il]-butánamid,
    3-amino-3-metil-N- [2,3,4,5-tetrahidro-5-[[2'-[[[(metil-
    -amino) -karbonil]-amino]-metil] [1,1'-bifenil]-4-il]-metil] -8-metil-tio-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-il]-butánamid,
    3-amino-3-metil-N- [2,3,4,5-tetrahidro-5-[[2 1 -[[[(metil-
    -amino)-karbonil]-amino]-metil] [1,1'-bifenil]-4-il]-metil] -8-trifluor-metil-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-il] -butánamid,
    3-[2 (R) -hidroxi-propil]-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-
    -5- [ [2 ' - [[[(metil-amino)-karbonil]-amino]-metil][1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-il] -butánamid,
    3-[2 (R) -hidroxi-propil]-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-
    -5-[[2' -[[[(metil-amino)-karbonil)-amino]-metil][1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-8-fluor-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-il]-butánamid,
    3- [2 (R) -hidroxi-propil] -amino-3-metil-N- [2,3,4,5-tetrahidro-
    -5-[[2 1 -[[[(metil-amino)-karbonil]-amino]-metil] [1,1'-bifenil] -4-il]-metil]- 8-metoxi-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-il] -butánamid,
    3- [2 (R) -hidroxi-propil]-amino-3-metil-N-[2,3,4,5 -tetrahidro-5-[[2' -[[[(metil-amino)-karbonil]-amino]-metil] [1,1'-bifenil] -4-il]-metil]-8-metil-1io-4-oxo-1,5-benzotiazepin-3(S) -il]-butánamid,
    298
    3 -[2(R)-hidroxi-propil]-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-5-[[2'-[[[(metil-amino)-karbonil]-amino]-metil] [1,1'-bifenil] -4-il]-metil]-8-trifluor-metil-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-il]-butánamid,
    3-[2(S),3-dihidroxi-propil]-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-5-[[2’-[[[(metil-amino)-karbonil]-amino]-metil] [1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-il]-butánamid,
    3-[2(S),3-dihidroxi-propil]-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-5- [ [2'-[[[(metil-amino)-karbonil]-amino]-metil] [1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-8-fluor-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-il]-butánamid,
    3 -[2(S),3-dihidroxi-propil]-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-5-[[2'-[[[(metil-amino)-karbonil]-amino]-metil] [1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-8-metoxi-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-il]-butánamid,
    3-[2(S) ,3-dihidroxi-propil]-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-5-[[2'-[[[(metil-amino)-karbonil]-amino]-metil][1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-8-metil-tio-4-oxo-l,5 benzotiazepin-3(S)-il]-butánamid,
    3-[2(S) , 3-dihidroxi-propil]-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-5-[[2'- [ [[(metil-amino)-karbonil]-amino]-metil] [1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-8-trifluor-metil-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-il]-butánamid,
    2-amino-2-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-1-[[2'-[[(amino-
    -karbonil)-amino]-metil] [1,1'-bifenil]-4-il]-metil] -4-oxo-1,5-benzotiazepin-3(S)-il]-propánamid, • · ♦ · · «
    - 299 -
    2-amino-2-metil-Ν- [2,3,4,5-tetrahidro-l-[[2'-[[(amino-karbonil)-amino]-metil] [1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-8-fluor-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-il]-propánamid,
    2-amino-2-metil-N- [2,3,4,5-tetrahidro-l-[[2'-[[(amino-karbonil)-amino]-metil] [1,1'-bifenil]-4-il]-metil-8-metoxi-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-il]-propánamid,
    2-amino-2-metil-N- [2,3,4,5-tetrahidro-l-[[2'-[[(amino-karbonil)-amino]-metil] [1,1'-bifenil]-4-il]-metil-8-metil-tio-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-il]-propánamid,
    2- amino-2-metil-N- [2,3,4,5-tetrahidro-l-[[2'-[[(amino-karbonil)-amino]-metil] [1,1'-bifenil]-4-il]-metil-
    -8-trifluor-metil-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-il]-propánamid,
    3- amino-3-metil-N- [2,3,4,5-tetrahidro-5-[[2'-[[(amino-karbonil)-amino]-metil] [1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-4-oxo-1,5-benzotiazepin-3 (S)-il]-butánamid,
    3-amino-3-metil-N- [2,3,4,5-tetrahidro-5-[[2'-[[(amino-karbonil)-amino]-metil] [1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-8-fluor-4-oxo-1,5-benzotiazepin-3(S)-il]-butánamid,
    3-amino-3-metil-N- [2,3,4,5-tetrahidro-5-[[2'-[[(amino-karbonil)-amino]-metil] [1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-8-metoxi-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-il]-butánamid,
    3-amino-3-metil-N- [2,3,4,5-tetrahidro-5-[[2'-[[(amino-karbonil)-amino]-metil] [1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-8-metil-tio-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-il]-butánamid,
    3-amino-3-metil-N- [2,3,4,5-tetrahidro-5-[[2'-[[(amino-karbonil)-amino]-metil] [1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-8-
    300
    -trifluor-metil-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-il]-butánamid,
    3-[2(R)-hidroxi-propil]-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro -5-[[2'-[[(amino-karbonil)-amino]-metil][1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-il]-butánamid,
    3-[2(R)-hidroxi-propil]-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro -5-[[2'-[[(amino-karbonil)-amino]-metil][1,1'-bifenil]-4-il]-metil] -8-fluor-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-il]-butánamid,
    3-[2(R)-hidroxi-propil]-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro -5-[[2' -[[(amino-karbonil)-amino]-metil] [1,1'-bifenil]-4-il]-metil] -8-metoxi-4-oxo-1,5-benzotiazepin-3(S)-il]-butánamid,
    3- [2(R)-hidroxi-propil]-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro -5-[[2'-[[(amino-karbonil)-amino]-metil] [1,1'-bifenil]-4-il]-metil] -8-metil-tio-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-il]-butánamid,
    3-[2(R)-hidroxi-propil]-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro -5-[[2 1 -[[(amino-karbonil)-amino]-metil] [1,1'-bifenil]-4-il]-metil] -8-trifluor-metil-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-il]-butánamid,
    3-[2(S) , 3-dihidroxi-propil]-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-5-[[2'-[[(amino-karbonil)-amino] -metil] [1,1'-bifenil] -4-il] -metil]-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-il] -butánamid,
    3-[2(S) , 3-dihidroxi-propil]-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-5-[[2'-[[(amino-karbonil)-amino]-metil] [1,1'-bife-
    301 nil]-4-il]-metil]-8-fluor-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-il] -butánamid,
    3-[2(S),3-dihidroxi-propil]-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-5-[[2'-[[(amino-karbonil)-amino]-metil][1,1'-bifenil] -4-il]-metil] -8-metoxi-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-il]-butánamid,
    3-[2(S),3-dihidroxi-propil]-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-5-[[2'-[[(amino-karbonil)-amino]-metil] [1,1'-bifenil] -4-il]-metil] -8-metil-tio-4-oxo-l,5 benzotiazepin-3(S)-il]-butánamid,
    3-[2(S) , 3-dihidroxi-propil]-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-5-[[2'-[[(amino-karbonil)-amino]-metil][1,1'-bifenil] -4-il]-metil] -8-trifluor-metil-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-il]-butánamid,
    2-amino-2-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-5-[[2'-[[[(etil-amino)-karbonil]-amino]-metil] [1,1'-bifenil]-4-il] -metil] -4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-il]-propánamid,
    2-amino-2-metil-N-[2,3,4,5 -tetrahidro-5 -[[2'-[[[(etil-
    -amino)-karbonil]-amino]-metil] [1,1'-bifenil]-4-il] -metil]-8-fluor-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-il]-propánamid,
    2-amino-2-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-5-[[2'-[[[(etil-amino)-karbonil]-amino]-metil] [1,1'-bifenil]-4-il] -metil] -8-metoxi-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3 (S)-il]-propánamid,
    2 -amino-2-metil-N-[2,3,4,5 -tetrahidro-5 -[[2'-[[[(etil-amino)-karbonil]-amino]-metil] [1,1'-bifenil]-4-il]-metil] -8-metil-tio-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-il]-pro-
    302 pánamid,
    2- amino-2-metil-N- [2,3,4,5-tetrahidro-5-[[2'-[[[(etil-
    -amino)-karbonil]-amino]-metil] [1,1'-bifenil] -4-il]-metil] -8-trifluor-metil-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-il]-propánamid,
    3- amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-5-[ [2 ' - [ [ [ (etil-
    -amino) -karbonil]-amino]-metil] [1,1'-bifenil] -4-il]-metil] -4-oxo-1,5-benzotiazepin-3(S)-il]-butánamid,
    3-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-5-[[2 ' -[[[(etil-
    -amino)-karbonil]-amino]-metil] [1,1'-bifenil] -4-il]-metil] -8-fluor-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-il] -butánamid,
    3-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-5-[[2'-[[[(etil-amino)-karbonil]-amino]-metil] [1,1'-bifenil] -4-il]-metil] -8-metoxi-4-oxo-1,5-benzotiazepin-3(S)-il] -butánamid,
    3-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-5-[[2'-[[[(etil-
    -amino)-karbonil]-amino]-metil] [1,1'-bifenil] -4-il]-metil] -7-metil-tio-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-il]-butánamid,
    3-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-5-[[2 ' -[[[(etil-amino)-karbonil]-amino]-metil][1,1'-bifenil]-4-il]-metil] -8-trifluor-metil-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-il]-butánamid,
    3-[2(R) -hidroxi-propil]-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-5-[[2 ' -[[[(etil-amino)-karbonil]-amino]-metil] [1,1'-bifenil] -4-il]-metil]-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-il]-butánamid,
    3-[2(R)-hidroxi-propil]-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro• · ♦ · · · «
    - 303 -5-[[2'-[[[(etil-amino)-karbonil)-amino]-metil][1,1'-bifenil]-4-il] -metil]-8-fluor-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-il]-butánamid,
    3-[2(R)-hidroxi-propil]-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-5-[[2'-[[[(etil-amino)-karbonil]-amino]-metil] [1,1'-bifenil] -4-il]-metil]-8-metoxi-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-il]-butánamid,
    3-[2(R) -hidroxi-propil]-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-5-[[2'-[[[(etil-amino)-karbonil]-amino]-metil] [1,1'-bifenil] -4-il]-metil]-8-metil-tio-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-il]-butánamid,
    3-[2(R)-hidroxi-propil]-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-5-[[2'-[[[(etil-amino)-karbonil]-amino]-metil] [1,1'-bifenil] -4-il]-metil]-8-trifluor-metil-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-il]-butánamid,
    3-[2(S) , 3-dihidroxi-propil]-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-5-[[2'- [ [ [ (etil-amino)-karbonil]-amino]-metil] [1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-il]-butánamid,
    3- [2 (S) ,3-dihidroxi-propil]-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-5-[[2'- [ [ [ (etil-amino)-karbonil]-amino]-metil] [1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-8-fluor-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3 (S)-il]-butánamid,
    3- [2 (S) ,3-dihidroxi-propil]-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-5-[[2'- [ [ [ (etil-amino)-karbonil]-amino]-metil] [1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-8-metoxi-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-il]-butánamid,
    304
    3-[2(S),3-dihidroxi-propil]-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tétrahidro-5-[[2'-[[[(etil-amino)-karbonil]-amino]-metil] [1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-8-metil-tio-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-il]-butánamid,
    3-[2(S),3-dihidroxi-propil]-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-5- [[2'-[[[(etil-amino)-karbonil]-amino]-metil] [1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-8-trifluor-metil-4-oxo-l, 5-benzotiazepin-3(S)-il]-butánamid,
    2-amino-2-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-5-[[2'-[[[[(hidroxi-etil)-amino] -karbonil]-amino]-metil] [1,1'-bifenil] -4-il]-metil]-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-il]-propánamid,
    2-amino-2-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-5-[[21 -[[ [ [ (hidroxi-etil)-amino] -karbonil]-amino]-metil] [1,1'-bifenil] -4-il]-metil]-8-fluor-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-il]-propánamid,
    2-amino-2-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-5-[[2'-[[[[(hidroxi-etil)-amino] -karbonil]-amino]-metil] [1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-8-metoxi-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-il]-propánamid,
    2-amino-2-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-5-[[2'-[[[ [ (hidroxi-etil)-amino] -karbonil]-amino]-metil] [1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-8-metil-tio-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-il]-propánamid,
    2- amino-2-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-5-[[2'-[[[[(hidroxi-etil)-amino] -karbonil] - amino]-metil] [1,1'-bifenil] -4-il] -metil]-8-trifluor-metil-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S) -il]-propánamid,
    3- amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-5-[[2'-[[[ [ (hidroxi -etil)-amino] -karbonil]-amino]-metil] [1,1'-bifenil]-4-il]• · · · ·· ·
    - 305 -
    -metil]-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-il]-butánamid,
    3-amino-3-metil-N- [2,3,4,5-tetrahidro-5-[[2'-[ [ [ [ (hidroxi-etil) -amino] -karbonil] -amino] -metil] [1,1' -bifenil] -4-il] -metil]- 8 - fluor-4-oxo-1,5-benzotiazepin-3(S)-il]-butánamid,
    3-amino-3-metil-N- [2,3,4,5-tetrahidro-5-[[21 - [ [ [ [ (hidroxi-etil)-amino]-karbonil]-amino]-metil] [1,1'-bifenil]-4-il] -metil] -8-metoxi-4-oxo-1.5-benzotiazepin-3(S)-il]-butánamid,
    3-amino-3-metil-N- [2,3,4,5-tetrahidro-5-[[2'-[[ [ [(hidroxi-etil)-amino]-karbonil]-amino]-metil] [1,1'-bifenil]-4-il] -metil]-8-metil-tio-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3 (S)-il]-butánamid,
    3-amino-3-metil-N- [2,3,4,5-tetrahidro-5-[[2'- [ [ [ [ (hidroxi-etil)-amino]-karbonil]-amino]-metil] [1,1'-bifenil]-4-il] -metil]-8-trifluor-metil-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-il] -butánamid,
    3-[2(R)-hidroxi-propil]-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-5- [[2'-[[[[(hidroxi-etil)-amino] -karbonil]-amino]-metil] [1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-il] -butánamid,
    3 -[2(R)-hidroxi-propil]-amino-3-metil-N-[2,3,4,5 -tetrahidro-5-[[2'-[[[[(hidroxi-etil)-amino] -karbonil)-amino]-metil] [1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-8-fluor-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-il]-butánamid,
    3 -[2(R)-hidroxi-propil]-amino-3-metil-N-[2,3,4,5 -tetrahidro-5-[[2'-[[[[(hidroxi-etil)-amino] -karbonil]-amino]-metil] [1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-8-metoxi-4-oxo-1,5-benzaotiazepin-3(S)-il]-butánamid, • ·· ·
    - 306 3-[2 (R) -hidroxi-propil]-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-5-[[2' -[[[[(hidroxi-etil)-amino]-karbonil] -amino] -metil][1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-8-metil-tio-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-il]-butánamid,
    3-[2 (R) -hidroxi-propil]-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-5-[[2' -[[[[(hidroxi-etil)-amino]-karbonil] -amino] -metil] [1,1' -bifenil]-4-il]-metil]-8-trifluor-metil-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-il]-butánamid,
    3-[2(S) , 3-dihidroxi-propil]-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-5-[[2'- [ [ [ [ (hidroxi-etil)-amino]-karbonil]-amino]-metil] [1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-4-oxo-l, 5-benzotiazepin-3(S) -il]-butánamid,
    3-[2(S) , 3-dihidroxi-propil]-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-5-[[2'- [ [ [ [(hidroxi-etil)-amino] -karbonil] -amino] -metil][1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-8-fluor-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-il]-butánamid,
    3-[2(S) , 3-dihidroxi-propil]-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-5-[[2'- [ [ [ [(hidroxi-etil)-amino] -karbonil] -amino] -metil] [1,1'-bifenil]-4-il]-metil]- 8-metoxi-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-il]-butánamid,
    3-[2(S) ,3-dihidroxi-propil]-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-5-[[2'- [ [ [ [(hidroxi-etil)-amino] -karbonil] -amino] -metil][1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-8-metil-tio-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-il]-butánamid,
    3 -[2(S),3-dihidroxi-propil]-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-5-[[2'- [ [ [[(hidroxi-etil)-amino]-karbonil] -amino] -metil] [1,1'-bifenil]-4-il]-metil]- 8 -trifluor-metil-4-oxo-1,5-benzotiazepin-3(S)-il]-butánamid,
    2-amino-2-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-l-[[2'-[2-[[(metil-amino)-karbonil]-amino]-prop-2-il][1,1'-bifenil]-4-il]-mettil]-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-propánamid,
    2-amino-2-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-l-[[2'-[1-[[(metil-amino)-karbonil]-amino]-etil] [1,1'-bifenil]-4-il]-me- til] -2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-propánamid,
    2- amino-2-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-l-[[2'-[[(metoxi-karbonil)-amino]-metil] [1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-propánamid,
    3- amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-l-[[21 -[[ (metoxi-karbonil)-amino]-metil] [1,1'-bifenil]-4-il]-metil] -2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-butánamid,
    3-[2(R)-hidroxi-propil]-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-
    -1-[[2'-[[(metoxi-karbonil)-amino]-metil] [1,1'-bifenil]-4-il] -metil]-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-butánamid,
    3-[2(S) , 3-dihidroxi-propil]-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-l- [[2'-[[(metoxi-karbonil)-amino]-metil][1,1'-bifenil] -4-il]-metil]-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-butánamid,
    2- amino-2-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-5 -[[2'-[[(metoxi-karbonil)-amino]-metil] [1,1'-bifenil] -4-il]-metil]-4-oxo-1,5-benzotiazepin-3(S)-il]-propánamid,
    3- amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-5-[[2'-[[(metoxi-karbonil)-amino]-metil] [1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-4-oxo-1,5-benzotiazepin-3(S)-il]-butánamid,
    3-[2(R)-hidroxi-propil]-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-5-[[2'-[[(metoxi-karbonil)-amino]-metil] [1,1'-bifenil]-4-
    308
    -il]-metil]-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-il]-butánamid,
    3-[2(S) , 3-dihidroxi-propil]-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-5-[[2'-[[(metoxi-karbonil)-amino]-metil] [1,1'-bifenil] -4-il]-metil]-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-il]-butánamid,
    2- amino-2-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-1-[[2'-[[[(metil-ami- no) -karbonil)-oxi]-metil][1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-propánamid,
    3- amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-l-[[2'-[[[(metil-amino) -karbonil)-oxi]-metil][1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-butánamid,
    3-[2(R)-hidroxi-propil]-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-1-[[2'-[[[(metil-amino)-karbonil)-oxi]-metil] [1,1'-bifenil] -4-il]-metil]-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il] -butánamid,
    3-[2(S) , 3-dihidroxi-propil]-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-l- [[2'-[[[(metil-amino)-karbonil]-oxi]-metil] [1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-il]-butánamid,
    2- amino-2-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-5-[[21 -[[[(metil-ami- no) -karbonil)-oxi]-metil][1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-4-oxo-1,5-benzotiazepin-3 (S)-il]-propánamid,
    3- amino-3-metil-N-[2,3,4,5 -tetrahidro-5-[[21 -[[[(metil-ami- no) -karbonil)-oxi]-metil][1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-4-oxo-1,5-benzotiazepin-3(S)-il]-butánamid,
    3 -[2(R)-hidroxi-propil]-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-5-[[2'-[[[(metil-amino)-karbonil)-oxi]-metil] [1,1'-bifenil] -4-il]-metil]-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-il]-butánamid,
    - 309 3-[2(S),3-dihidroxi-propil]-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-5- [[2'-[[[(metil-amino)-karbonil]-oxi]-metil] [1,1'-bifenil] -4-il]-metil]-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-il]-butánamid,
  7. 7. Eljárás az 1. igénypont szerinti vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (III) általános képletű vegyületet, a képletben
    R1, R2, R8, x, n és p jelentése az 1. igényponban megadott, egy (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, a képletben
    R5 és A jelentése az 1. igénypontban megadott,
    G jelentése védőcsoport, amely lépés után vagy előtt a vegyületet egy (VI) általános képletű vegyülettel kezeljük, a képletben
    Rla, R2a, R3a, l, w és q jelentése az 1. igényponban megadott,
    Y jelentése lehasadó csoport, majd a G védőcsoportot R4 csoportra cseréljük.
  8. 8. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (III) általános képletű vegyületet először a (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, majd ezt kővetően a (VI) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk.
  9. 9. Eljárás az 1. igénypont szerinti vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (V) általános képletű ···· ····
    - 310 - vegyületet, a képletben
    R1, R2, R5, R6, X, A, n és p jelentése az 1. igénypontban megadott,
    G jelentése lehasadó csoport, egy (VI) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, a képletben
    Rla, R2a, R3a, l, w és q jelentése az 1. igénypontban megadott ,
    Y jelentése lehasadó csoport, majd a G védőcsoportot R4 csoportra cseréljük.
  10. 10. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy G helyén terc-butoxi-karbonil-csoportot vagy benzil-oxi-karbonil-csoportot és Y helyén klóratomot, brómatomot, jódatomot, O-metán-szulfonil-csoportot vagy 0-(p-toluol-szulfonil)-csoportot tartalmazó kiindulási vegyületeket alkalmazunk .
  11. 11. Eljárás az endogén növekedési hormon szintjének növelésére embernél vagy állatnál, azzal jellemezve, hogy az embernek vagy állatnak hatékony mennyiségben 1. igénypont szerinti vegyületet adagolunk.
  12. 12. Készítmény a növekedési hormon endogén termelésének vagy felszabadulásának növelésére embernél vagy állatnál, azzal jellemezve, hogy hatékony mennyiségben 1. igénypont szerinti vegyületet tartalmaz inért hordozóanyagok mellett.
    311
  13. 13. Készítmény a növekedési hormon endogén termelésének vagy felszabadulásának fokozására embernél vagy állatnál, azzal jellemezve, hogy hatékony mennyiségben 1. igénypont szerinti vegyületet tartalmaz más, növekedési hormon kiválasztását elősegítő anyaggal, így GHRP-6, GHRP-1, GHRP-2, B-HT 920 hatóanyaggal vagy növekedési hormont felszabadító faktorral (GRF) vagy egyik analógjával, vagy IGF-1 vagy IGF-2 anyaggal kombinálva inért hordozóanyagok mellett.
  14. 14. Eljárás elhízás kezelésére, azzal jellemezve, hogy a betegnek 1. igénypont szerinti vegyületet adagolunk «2 adrenerg agonistával vagy ββ adrenerg agonistával kombinálva.
  15. 15. Készítmény elhízás kezelésére, azzal jellemezve, hogy 1. igénypont szerinti vegyületet tartalmaz a2 adrenerg agonistával vagy β2 adrenerg agonistával kombinálva inért hordozóanyagok mellett.
  16. 16. Eljárás csontritkulás kezelésére, azzal jellemezve, hogy a betegnek 1. igénypont szerinti vegyületet adagolunk mellékpajzsmirigy hormonnal vagy biszfoszfonáttal kombinálva .
  17. 17. Készítmény csontritkulás kezelésére, azzal jellemezve, hogy 1. igénypont szerinti vegyületet tartalmaz mellékpajzsmirigy hormonnal vagy biszfoszfonáttal kombinálva inért •*·· ····
    9 · • · • · ·· *·
    312 hordozóanyagok mellett.
  18. 18. Eljárás a nitrogén veszteség katabolikus hatásának kezelésére, azzal jellemezve, hogy a betegnek 1. igénypont szerinti vegyületet adagolunk I inzulinszerü növekedési faktorral (IGF-I) kombinálva.
  19. 19. Készítmény a nitrogén veszteség katabolikus hatásának kezelésére, azzal jellemezve, hogy 1. igénypont szerinti vegyületet tartalmaz I inzulinszerü növekedési faktorral (IGF-I) kombinálva inért hordozóanyagok mellett.
HU9500599A 1992-08-28 1993-08-18 Benso-fused lactams promote release of growth hormone, pharmaceutical compositions containing the compounds and process for producing them HUT72053A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/936,975 US5283241A (en) 1992-08-28 1992-08-28 Benzo-fused lactams promote release of growth hormone

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9500599D0 HU9500599D0 (en) 1995-05-29
HUT72053A true HUT72053A (en) 1996-03-28

Family

ID=25469291

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9500599A HUT72053A (en) 1992-08-28 1993-08-18 Benso-fused lactams promote release of growth hormone, pharmaceutical compositions containing the compounds and process for producing them

Country Status (19)

Country Link
US (3) US5283241A (hu)
EP (1) EP0659179B1 (hu)
JP (1) JPH08504178A (hu)
KR (1) KR950702966A (hu)
AT (1) ATE209185T1 (hu)
AU (1) AU674348B2 (hu)
CA (1) CA2142707C (hu)
CZ (1) CZ52695A3 (hu)
DE (1) DE69331197T2 (hu)
ES (1) ES2166363T3 (hu)
FI (1) FI950894A0 (hu)
HU (1) HUT72053A (hu)
NO (1) NO950730L (hu)
NZ (1) NZ255818A (hu)
PL (1) PL310601A1 (hu)
RU (1) RU95107663A (hu)
SK (1) SK26095A3 (hu)
WO (1) WO1994005634A1 (hu)
ZA (1) ZA936310B (hu)

Families Citing this family (88)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4208304A1 (de) * 1992-03-16 1993-09-23 Merck Patent Gmbh 2-oxochinolinderivate
WO1994004525A1 (en) * 1992-08-20 1994-03-03 Otsuka Pharmaceutical Company, Limited Benzoheterocyclic compounds as oxytocin and vasopressin antagonists
US5283241A (en) * 1992-08-28 1994-02-01 Merck & Co., Inc. Benzo-fused lactams promote release of growth hormone
US5430144A (en) * 1993-07-26 1995-07-04 Merck & Co., Inc. Benzo-fused lactams promote release of growth hormone
US5434261A (en) * 1993-07-26 1995-07-18 Merck & Co., Inc. Benzo-fused lactams promote release of growth hormone
US5545735A (en) * 1993-10-04 1996-08-13 Merck & Co., Inc. Benzo-Fused Lactams promote release of growth hormone
US5492916A (en) * 1993-12-23 1996-02-20 Merck & Co., Inc. Di- and tri-substituted piperidines, pyrrolidines and hexahydro-1H-azepines promote release of growth hormone
US5492920A (en) * 1993-12-10 1996-02-20 Merck & Co., Inc. Piperidine, pyrrolidine and hexahydro-1H-azepines promote release of growth hormone
US5494919A (en) * 1993-11-09 1996-02-27 Merck & Co., Inc. 2-substituted piperidines, pyrrolidines and hexahydro-1H-azepines promote release of growth hormone
US5721251A (en) * 1993-12-10 1998-02-24 Merck & Co., Inc. Piperidine, pyrrolidine and hexahydro-1H-azepines promote release of growth hormone
US5721250A (en) * 1993-12-23 1998-02-24 Merck & Co. Inc. Di-and tri-substituted piperidines, pyrrolidines and hexahydro-1H-azepines promote release of growth hormone
US5798337A (en) * 1994-11-16 1998-08-25 Genentech, Inc. Low molecular weight peptidomimetic growth hormone secretagogues
US20020111461A1 (en) * 1999-05-21 2002-08-15 Todd C. Somers Low molecular weight peptidomimetic growth hormone secretagogues
US5731317A (en) * 1995-03-10 1998-03-24 Merck & Co., Inc. Bridged piperidines promote release of growth hormone
US5559128A (en) * 1995-04-18 1996-09-24 Merck & Co., Inc. 3-substituted piperidines promote release of growth hormone
ATE334394T1 (de) 1995-12-13 2006-08-15 Merck & Co Inc Testverfahren für die sekretionsrezeptoren von wachstumshormonen
US6531314B1 (en) 1996-12-10 2003-03-11 Merck & Co., Inc. Growth hormone secretagogue receptor family
WO1997036873A1 (en) * 1996-04-03 1997-10-09 Merck & Co., Inc. Piperidines, pyrrolidines and hexahydro-1h-azepines promote release of growth hormone
US6635632B1 (en) 1996-12-23 2003-10-21 Athena Neurosciences, Inc. Cycloalkyl, lactam, lactone and related compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
US6683075B1 (en) 1996-12-23 2004-01-27 Athena Neurosciences, Inc. Cycloalkyl, lactam, lactone and related compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use
AU7105498A (en) * 1997-04-14 1998-11-11 Merck & Co., Inc. Combination therapy for the prevention and treatment of osteoporosis
US6211174B1 (en) 1997-10-31 2001-04-03 Merck & Co., Inc. Naphtho-fused lactams promote release of growth hormone
US6657063B1 (en) * 1998-04-30 2003-12-02 Pfizer Inc. Combinations of β3 agonists and growth hormone secretagogues
US6509331B1 (en) 1998-06-22 2003-01-21 Elan Pharmaceuticals, Inc. Deoxyamino acid compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
US6569851B1 (en) * 1998-06-22 2003-05-27 Elan Pharmaceutials, Inc. Cycloalkyl, lactam, lactone and related compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
US6958330B1 (en) 1998-06-22 2005-10-25 Elan Pharmaceuticals, Inc. Polycyclic α-amino-ε-caprolactams and related compounds
US6528505B1 (en) 1998-06-22 2003-03-04 Elan Pharmaceuticals, Inc. Cyclic amino acid compounds pharmaceutical compositions comprising same and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
US6774125B2 (en) * 1998-06-22 2004-08-10 Elan Pharmaceuticals, Inc. Deoxyamino acid compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
US6552013B1 (en) 1998-06-22 2003-04-22 Elan Pharmaceuticals, Inc. Deoxyamino acid compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
US6682908B1 (en) 1998-07-10 2004-01-27 Merck & Co., Inc. Mouse growth hormone secretagogue receptor
CA2333857A1 (en) 1998-07-13 2000-01-20 Merck & Co., Inc. Growth hormone secretagogue related receptors and nucleic acids
HRP990246A2 (en) * 1998-08-07 2000-06-30 Du Pont Pharm Co Succinoylamino benzodiazepines as inhibitors of a beta protein production
NZ525513A (en) 1998-08-07 2004-09-24 Pont Pharmaceuticals Du Succinoylamino lactams as inhibitors of Abeta protein production
US6645726B1 (en) 1998-08-10 2003-11-11 Merck & Co., Inc. Canine growth hormone secretagogue receptor
ES2237135T3 (es) * 1998-08-20 2005-07-16 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Derivados de oxindol como liberadores de la hormona del crecimiento.
US6194402B1 (en) * 1998-09-02 2001-02-27 Merck & Co., Inc. Enhancement of return to independent living status with a growth hormone secretagogue
US6380184B1 (en) 1998-10-28 2002-04-30 Bristol-Myers Squibb Co. Benzoazepines and analogs thereof useful as growth hormone secretagogues
EP1313426A4 (en) * 1998-12-24 2003-05-28 Bristol Myers Squibb Pharma Co SUCCINOYLAMINOBENZODIAZEPINE AS INHIBITORS OF A-BETA PROTEIN PRODUCTION
AU759022B2 (en) 1999-02-18 2003-04-03 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. Novel amide derivatives as growth hormone secretagogues
US6518292B1 (en) 1999-03-12 2003-02-11 Bristol-Myers Squibb Co. Heterocyclic aromatic compounds usefuls as growth hormone secretagogues
US6525203B1 (en) 1999-03-12 2003-02-25 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic aromatic compounds useful as growth hormone secretagogues
DE19937537A1 (de) * 1999-08-09 2001-03-08 Gruenenthal Gmbh Substituierte 2-Dialkylaminoalkylbiphenyl-Derivate
US6960576B2 (en) 1999-09-13 2005-11-01 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Hydroxyalkanoylaminolactams and related structures as inhibitors of Aβ protein production
US6503902B2 (en) 1999-09-13 2003-01-07 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Hydroxyalkanoylaminolactams and related structures as inhibitors of a β protein production
AU7997600A (en) 1999-10-08 2001-04-23 Du Pont Pharmaceuticals Company Amino lactam sulfonamides as inhibitors of abeta protein production
MXPA02005070A (es) * 1999-11-18 2003-09-25 Antexpharma Inc 1-benzazepinas sustituidas y derivados de las mismas.
EP1261610A2 (en) 2000-02-17 2002-12-04 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Succinoylamino carbocycles and heterocycles as inhibitors of a-beta protein production
US6495540B2 (en) 2000-03-28 2002-12-17 Bristol - Myers Squibb Pharma Company Lactams as inhibitors of A-β protein production
US6759404B2 (en) * 2000-04-03 2004-07-06 Richard E. Olson Cyclic malonamides as inhibitors of aβ protein production
BR0110051A (pt) 2000-04-03 2004-12-07 Bristol Myers Squibb Pharma Co Composto, uso do composto, composição farmacêutica e método de tratamento do mal de alzheimer
CA2404273A1 (en) * 2000-04-11 2001-10-18 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Substituted lactams as inhibitors of a.beta. protein production
US20100009966A1 (en) * 2001-04-11 2010-01-14 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Substituted lactams as inhibitors of abeta protein production
AU5959201A (en) 2000-05-11 2001-11-20 Bristol Myers Squibb Co Tetrahydroisoquinoline analogs useful as growth hormone secretagogues
US6878363B2 (en) * 2000-05-17 2005-04-12 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Use of small molecule radioligands to discover inhibitors of amyloid-beta peptide production and for diagnostic imaging
WO2001092235A1 (en) 2000-06-01 2001-12-06 Bristol-Myers Squibb Pharma Company LACTAMS SUBSTITUTED BY CYCLIC SUCCINATES AS INHIBITORS OF Aβ PROTEIN PRODUCTION
IL143690A0 (en) * 2000-06-19 2002-04-21 Pfizer Prod Inc The use of growth hormone secretagogues to treat systemic lupus erythematosus and inflammatory bowel disease
IL143942A0 (en) * 2000-06-29 2002-04-21 Pfizer Prod Inc Use of growth hormone secretagogues for treatment of physical performance decline
US7468365B2 (en) * 2000-11-17 2008-12-23 Eli Lilly And Company Lactam compound
US7186745B2 (en) 2001-03-06 2007-03-06 Astrazeneca Ab Indolone derivatives having vascular damaging activity
US20090062256A1 (en) * 2001-06-01 2009-03-05 Bristol-Myers Squibb Pharma Company LACTAMS SUBSTITUTED BY CYCLIC SUCCINATES AS INHIBITORS OF Abeta PROTEIN PRODUCTION
EP1312363A1 (en) * 2001-09-28 2003-05-21 Pfizer Products Inc. Methods of treatment and kits comprising a growth hormone secretagogue
US6649606B1 (en) 2001-11-09 2003-11-18 Bristol-Myers Squibb Co. Tetrahydroisoquinoline analogs as modulators of chemokine receptor activity
US7342884B2 (en) * 2002-03-13 2008-03-11 Harmonic, Inc. Method and apparatus for one directional communications in bidirectional communications channel
US20030199514A1 (en) * 2002-03-27 2003-10-23 Fryburg David A. Methods for improving efficacy of treatment with growth hormone secretagogues
US20050192265A1 (en) * 2003-03-20 2005-09-01 Thompson Richard C. Cycloalkyl, lactam, lactone and related compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting beta-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
WO2005027913A1 (en) * 2003-09-19 2005-03-31 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions and methods comprising combinations of 2-alkylidene-19-nor-vitamin d derivatives and a growth hormone secretagogue
UA87854C2 (en) 2004-06-07 2009-08-25 Мерк Энд Ко., Инк. N-(2-benzyl)-2-phenylbutanamides as androgen receptor modulators
FR2878525B1 (fr) * 2004-11-29 2007-02-23 Aventis Pharma Sa Bengamides possedant un cycle caprolactame substitue, procede de preparation, compositions les contenant et utilisation
FR2878528B1 (fr) * 2004-11-29 2008-05-16 Aventis Pharma Sa 2-alcoxy-3,4,5-trihydroxy-alkylamides, leur preparation, compositions les contenant et utilisation
KR101155335B1 (ko) * 2005-01-07 2012-06-11 엘지전자 주식회사 이동통신 단말기의 멀티미디어 메시지 동작방법
BRPI0611922A2 (pt) * 2005-06-08 2010-10-05 Novartis Ag compostos orgánicos
FR2901556A1 (fr) * 2006-05-24 2007-11-30 Sanofi Aventis Sa Derives de 2-alcoxy-3,4,5-trihydroxy-alkylamide, leur preparation, compositions les contenant et utilisation
FR2901554B1 (fr) * 2006-05-24 2011-04-01 Sanofi Aventis 2-alcoxy-3,4,5-trihydroxy-alkylamide-benzazepine, leur preparation, compositions les contenant et utilisation
FR2901555A1 (fr) * 2006-05-24 2007-11-30 Sanofi Aventis Sa 2-alcoxy-3,4,5-trihydroxy-alkylamide-benzothiazepine, leur preparation, compositions les contenant et utilisation
US20100099640A1 (en) * 2007-05-04 2010-04-22 Joannes Geuns Tissue degeneration protection
US20120015938A1 (en) * 2009-02-17 2012-01-19 Msd K.K. 1,4-benzodiazepin-2-on derivatives
AU2010275010B2 (en) * 2009-07-22 2013-10-24 Ipsen Pharma S.A.S. Analogues of insulin-like growth factor-1 (IGF-1) having amino acid substitution at position 59
WO2013190520A2 (en) 2012-06-22 2013-12-27 The General Hospital Corporation Gh-releasing agents in the treatment of vascular stenosis and associated conditions
CN104507913B (zh) * 2012-07-13 2017-07-28 霍夫曼-拉罗奇有限公司 抗增殖的苯并[b]氮杂*‑2‑酮
US9119832B2 (en) 2014-02-05 2015-09-01 The Regents Of The University Of California Methods of treating mild brain injury
BR112016027778A2 (pt) 2014-05-30 2017-08-15 Pfizer Usos de derivados de carbonitrila, sua combinação e sua composição farmacêutica
WO2017075535A1 (en) 2015-10-28 2017-05-04 Oxeia Biopharmaceuticals, Inc. Methods of treating neurodegenerative conditions
CR20180413A (es) 2016-02-05 2018-12-04 Denali Therapeutics Inc Inhibidores de la proteína quinasa 1 que interactua con el receptor
EP3552017B1 (en) 2016-12-09 2022-02-23 Denali Therapeutics Inc. Compounds useful as ripk1 inhibitors
KR20210018323A (ko) 2018-06-06 2021-02-17 매사추세츠 인스티튜트 오브 테크놀로지 진핵 세포에서의 번역을 위한 원형 rna
AU2020280105A1 (en) 2019-05-22 2022-01-20 Massachusetts Institute Of Technology Circular RNA compositions and methods
EP4289951A3 (en) 2019-12-04 2024-03-13 Orna Therapeutics, Inc. Circular rna compositions and methods
WO2023275715A1 (en) 2021-06-30 2023-01-05 Pfizer Inc. Metabolites of selective androgen receptor modulators

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3239345A (en) * 1965-02-15 1966-03-08 Estrogenic compounds and animal growth promoters
US4411890A (en) * 1981-04-14 1983-10-25 Beckman Instruments, Inc. Synthetic peptides having pituitary growth hormone releasing activity
US4036979A (en) * 1974-01-25 1977-07-19 American Cyanamid Company Compositions containing 4,5,6,7-tetrahydrobenz[b]thien-4-yl-ureas or derivatives and methods of enhancing growth rate
EP0166357A3 (en) * 1984-06-26 1988-10-26 Merck & Co. Inc. Benzofused lactams and pharmaceutical compositions containing them
US4692522A (en) * 1985-04-01 1987-09-08 Merck & Co., Inc. Benzofused lactams useful as cholecystokinin antagonists
CA1334092C (en) * 1986-07-11 1995-01-24 David John Carini Angiotensin ii receptor blocking imidazoles
US4820843A (en) * 1987-05-22 1989-04-11 E. I. Du Pont De Nemours And Company Tetrazole intermediates to antihypertensive compounds
CA1338238C (en) * 1988-01-07 1996-04-09 David John Carini Angiotensin ii receptor blocking imidazoles and combinations thereof with diuretics and nsaids
US4970207A (en) * 1988-07-07 1990-11-13 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. Benzodiazepine derivatives
US5206235A (en) * 1991-03-20 1993-04-27 Merck & Co., Inc. Benzo-fused lactams that promote the release of growth hormone
US5283241A (en) * 1992-08-28 1994-02-01 Merck & Co., Inc. Benzo-fused lactams promote release of growth hormone
US5583130A (en) * 1992-09-25 1996-12-10 Merck & Co., Inc. Benzo-fused lactams promote release of growth hormone
US5317017A (en) * 1992-09-30 1994-05-31 Merck & Co., Inc. N-biphenyl-3-amido substituted benzolactams stimulate growth hormone release
US5374721A (en) * 1992-10-14 1994-12-20 Merck & Co., Inc. Benzo-fused lactams promote release of growth hormone
US5284841A (en) * 1993-02-04 1994-02-08 Merck & Co., Inc. Benzo-fused lactams promote release of growth hormone
US5434261A (en) * 1993-07-26 1995-07-18 Merck & Co., Inc. Benzo-fused lactams promote release of growth hormone
US5430144A (en) * 1993-07-26 1995-07-04 Merck & Co., Inc. Benzo-fused lactams promote release of growth hormone
US5438136A (en) * 1993-11-02 1995-08-01 Merck & Co., Inc. Benzo-fused macrocycles promote release of growth hormone

Also Published As

Publication number Publication date
DE69331197T2 (de) 2002-06-27
DE69331197D1 (de) 2002-01-03
NO950730L (no) 1995-04-24
AU674348B2 (en) 1996-12-19
RU95107663A (ru) 1996-11-20
ATE209185T1 (de) 2001-12-15
US5672596A (en) 1997-09-30
EP0659179A1 (en) 1995-06-28
CA2142707C (en) 1997-12-30
ES2166363T3 (es) 2002-04-16
FI950894A (fi) 1995-02-27
SK26095A3 (en) 1995-08-09
NO950730D0 (no) 1995-02-27
WO1994005634A1 (en) 1994-03-17
US5968924A (en) 1999-10-19
PL310601A1 (en) 1995-12-27
KR950702966A (ko) 1995-08-23
AU5080593A (en) 1994-03-29
FI950894A0 (fi) 1995-02-27
EP0659179B1 (en) 2001-11-21
CZ52695A3 (en) 1996-02-14
US5283241A (en) 1994-02-01
CA2142707A1 (en) 1994-03-17
ZA936310B (en) 1994-10-19
JPH08504178A (ja) 1996-05-07
EP0659179A4 (en) 1995-08-09
HU9500599D0 (en) 1995-05-29
NZ255818A (en) 1997-05-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT72053A (en) Benso-fused lactams promote release of growth hormone, pharmaceutical compositions containing the compounds and process for producing them
AU676501B2 (en) Benzo-fused lactams promote release of growth hormone
US5310737A (en) Benzo-fused lactams that promote the release of growth hormone
AU676525B2 (en) Substituted dipeptide analogs promote release of growth hormone
US5726307A (en) Benzo-fused lactams promote release of growth hormone
WO1995009633A1 (en) Benzo-fused lactams promote release of growth hormone
JPH08506579A (ja) 成長ホルモンの放出を促進するベンゾ縮合ラクタム類
WO1995003289A1 (en) Benzo-fused lactams promote release of growth hormone
JPH09502961A (ja) 成長ホルモンの放出を促進するベンゾ−縮合ラクタム
WO1995016692A1 (en) Heterocyclic-fused lactams promote release of growth hormone
US5726319A (en) Biphenyl substituted dipeptide analogs promote release of growth hormone
GB2272439A (en) Benzo-fused lactams that inhibit the release of growth hormone
JP2000508666A (ja) 成長ホルモン放出特性を有する化合物
HUT76645A (en) N-substituted naphthofused lactams, pharmaceutical compositions containing them and their use
US6211174B1 (en) Naphtho-fused lactams promote release of growth hormone
HU211894A9 (hu) Növekedési hormonok felszabadulását elősegítő benzo-fuzionált laktámszármazékok Az átmeneti oltalom az 1-6. és 8. igénypontokra vonatkozik.