SK26095A3 - Benzolactame derivatives, method of their production and pharmaceutical agents containing them - Google Patents
Benzolactame derivatives, method of their production and pharmaceutical agents containing them Download PDFInfo
- Publication number
- SK26095A3 SK26095A3 SK260-95A SK26095A SK26095A3 SK 26095 A3 SK26095 A3 SK 26095A3 SK 26095 A SK26095 A SK 26095A SK 26095 A3 SK26095 A3 SK 26095A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- methyl
- amino
- biphenyl
- tetrahydro
- oxo
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 113
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 176
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 claims abstract description 51
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 claims abstract description 50
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 claims abstract description 50
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims abstract description 13
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 668
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 406
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 265
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 239
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 225
- DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N butanamide Chemical compound CCCC(N)=O DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 157
- -1 -S (O) m R 7a Chemical group 0.000 claims description 146
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 138
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 136
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 98
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 91
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims description 77
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 68
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims description 68
- LKJPYSCBVHEWIU-UHFFFAOYSA-N N-[4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3-[(4-fluorophenyl)sulfonyl]-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound C=1C=C(C#N)C(C(F)(F)F)=CC=1NC(=O)C(O)(C)CS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 67
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 66
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 62
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 56
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 56
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 54
- 125000004458 methylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 47
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 45
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 claims description 40
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 40
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 38
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 27
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 claims description 27
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 25
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 24
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 22
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000006518 morpholino carbonyl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])([H])C([H])([H])N(C(*)=O)C1([H])[H] 0.000 claims description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- XDEHMKQLKPZERH-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-methylbutanamide Chemical compound CC(C)C(N)C(N)=O XDEHMKQLKPZERH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 13
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 12
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 11
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 10
- 125000005010 perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 9
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 7
- AQYSYJUIMQTRMV-UHFFFAOYSA-N hypofluorous acid Chemical compound FO AQYSYJUIMQTRMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 7
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 102000004218 Insulin-Like Growth Factor I Human genes 0.000 claims description 6
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 claims description 6
- URINYHFMLIGJCL-UHFFFAOYSA-N NCSN Chemical compound NCSN URINYHFMLIGJCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 5
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims description 5
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 230000001925 catabolic effect Effects 0.000 claims description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 5
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 claims description 3
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 claims description 3
- UROSOAGIHCLPKT-HSZRJFAPSA-N [2-[4-[[(3r)-3-[(2-amino-2-methylpropanoyl)amino]-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-1-yl]methyl]phenyl]phenyl] n-methylcarbamate Chemical compound CNC(=O)OC1=CC=CC=C1C(C=C1)=CC=C1CN1C(=O)[C@H](NC(=O)C(C)(C)N)CCC2=CC=CC=C21 UROSOAGIHCLPKT-HSZRJFAPSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000808 adrenergic beta-agonist Substances 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 claims description 3
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 claims description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 3
- NWQWNCILOXTTHF-HLCSKTDOSA-N (2s)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-aminopropanoyl]amino]-3-(1h-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-3-naphthalen-2-ylpropanoyl]amino]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]hexanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](N)C)C(=O)N[C@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(N)=O)C1=CNC=N1 NWQWNCILOXTTHF-HLCSKTDOSA-N 0.000 claims description 2
- WZHKXNSOCOQYQX-FUAFALNISA-N (2s)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-amino-3-(1h-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoyl]amino]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]hexanamide Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(N)=O)C1=CN=CN1 WZHKXNSOCOQYQX-FUAFALNISA-N 0.000 claims description 2
- HRNLPPBUBKMZMT-SSSXJSFTSA-N (2s)-6-amino-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-aminopropanoyl]amino]-3-naphthalen-2-ylpropanoyl]amino]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]hexanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(=O)[C@H](N)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 HRNLPPBUBKMZMT-SSSXJSFTSA-N 0.000 claims description 2
- UEZOHQWPOBPNHU-RUZDIDTESA-N 2-amino-n-[(3r)-1-[[4-[2-(2-hydroxyethylcarbamoylamino)phenyl]phenyl]methyl]-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-3-yl]-2-methylpropanamide Chemical compound C([C@H](C1=O)NC(=O)C(C)(N)C)CC2=CC=CC=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1NC(=O)NCCO UEZOHQWPOBPNHU-RUZDIDTESA-N 0.000 claims description 2
- AUFFEVJQULJDJJ-RUZDIDTESA-N 3-amino-3-methyl-n-[(3r)-1-[[4-[2-(methylcarbamoylamino)phenyl]phenyl]methyl]-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-3-yl]butanamide Chemical compound CNC(=O)NC1=CC=CC=C1C(C=C1)=CC=C1CN1C(=O)[C@H](NC(=O)CC(C)(C)N)CCC2=CC=CC=C21 AUFFEVJQULJDJJ-RUZDIDTESA-N 0.000 claims description 2
- AZUINFTYYIHGPB-RUZDIDTESA-N 3-amino-3-methyl-n-[(3r)-1-[[4-[2-(methylcarbamoylamino)phenyl]phenyl]methyl]-2-oxo-7-(trifluoromethyl)-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-3-yl]butanamide Chemical compound CNC(=O)NC1=CC=CC=C1C(C=C1)=CC=C1CN1C(=O)[C@H](NC(=O)CC(C)(C)N)CCC2=CC(C(F)(F)F)=CC=C21 AZUINFTYYIHGPB-RUZDIDTESA-N 0.000 claims description 2
- CXCJOGVDLBKKNN-GDLZYMKVSA-N 3-amino-3-methyl-n-[(3r)-1-[[4-[2-[2-(methylcarbamoylamino)phenoxy]phenyl]phenyl]methyl]-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-3-yl]butanamide Chemical compound CNC(=O)NC1=CC=CC=C1OC1=CC=CC=C1C(C=C1)=CC=C1CN1C(=O)[C@H](NC(=O)CC(C)(C)N)CCC2=CC=CC=C21 CXCJOGVDLBKKNN-GDLZYMKVSA-N 0.000 claims description 2
- VGEZUROYNDUJQV-AREMUKBSSA-N 3-amino-n-[(3r)-1-[[4-[2-(2-hydroxyethylcarbamoylamino)phenyl]phenyl]methyl]-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-3-yl]-3-methylbutanamide Chemical compound C([C@H](C1=O)NC(=O)CC(C)(N)C)CC2=CC=CC=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1NC(=O)NCCO VGEZUROYNDUJQV-AREMUKBSSA-N 0.000 claims description 2
- ILHPFOPWLJMUOW-AREMUKBSSA-N 3-amino-n-[(3r)-1-[[4-[2-(2-hydroxyethylcarbamoylamino)phenyl]phenyl]methyl]-2-oxo-7-(trifluoromethyl)-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-3-yl]-3-methylbutanamide Chemical compound C([C@H](C1=O)NC(=O)CC(C)(N)C)CC2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1NC(=O)NCCO ILHPFOPWLJMUOW-AREMUKBSSA-N 0.000 claims description 2
- SGOQHGJUBTWCSC-XMMPIXPASA-N 3-amino-n-[(3r)-1-[[4-[2-(carbamoylamino)phenyl]phenyl]methyl]-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-3-yl]-3-methylbutanamide Chemical compound C([C@H](C1=O)NC(=O)CC(C)(N)C)CC2=CC=CC=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1NC(N)=O SGOQHGJUBTWCSC-XMMPIXPASA-N 0.000 claims description 2
- 229920001774 Perfluoroether Polymers 0.000 claims description 2
- DPQAXNSOFFYKDS-UHFFFAOYSA-N Talipexole dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CN(CC=C)CCC2=C1N=C(N)S2 DPQAXNSOFFYKDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AUFBEVQCLQHDJE-XMMPIXPASA-N [2-[4-[[(3r)-3-[(3-amino-3-methylbutanoyl)amino]-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-1-yl]methyl]phenyl]phenyl] n-methylcarbamate Chemical compound CNC(=O)OC1=CC=CC=C1C(C=C1)=CC=C1CN1C(=O)[C@H](NC(=O)CC(C)(C)N)CCC2=CC=CC=C21 AUFBEVQCLQHDJE-XMMPIXPASA-N 0.000 claims description 2
- 108010083553 alanyl-histidyl-(2-naphthyl)alanyl-tryptophyl-phenylalanyl-lysinamide Proteins 0.000 claims description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 2
- 108010015153 growth hormone releasing hexapeptide Proteins 0.000 claims description 2
- HEZQIHKSXBXJRH-RUZDIDTESA-N methyl 2-[[2-[4-[[(3r)-3-[(2-amino-2-methylpropanoyl)amino]-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-1-yl]methyl]phenyl]phenyl]carbamoylamino]acetate Chemical compound COC(=O)CNC(=O)NC1=CC=CC=C1C(C=C1)=CC=C1CN1C(=O)[C@H](NC(=O)C(C)(C)N)CCC2=CC=CC=C21 HEZQIHKSXBXJRH-RUZDIDTESA-N 0.000 claims description 2
- SVORCIXGUBIZSS-RUZDIDTESA-N methyl n-[2-[4-[[(3r)-3-[(3-amino-3-methylbutanoyl)amino]-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-1-yl]methyl]phenyl]phenyl]carbamate Chemical compound COC(=O)NC1=CC=CC=C1C(C=C1)=CC=C1CN1C(=O)[C@H](NC(=O)CC(C)(C)N)CCC2=CC=CC=C21 SVORCIXGUBIZSS-RUZDIDTESA-N 0.000 claims description 2
- 125000002071 phenylalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005017 substituted alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 16
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- BQVGZFQLSSJSMW-UHFFFAOYSA-N 3-amino-3-methylbutanamide Chemical compound CC(C)(N)CC(N)=O BQVGZFQLSSJSMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 claims 2
- 239000000384 adrenergic alpha-2 receptor agonist Substances 0.000 claims 2
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 claims 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims 2
- IAOMOLWHQOVGIU-XMMPIXPASA-N 2-amino-2-methyl-n-[(3r)-1-[[4-[2-(methylcarbamoylamino)phenyl]phenyl]methyl]-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-3-yl]propanamide Chemical compound CNC(=O)NC1=CC=CC=C1C(C=C1)=CC=C1CN1C(=O)[C@H](NC(=O)C(C)(C)N)CCC2=CC=CC=C21 IAOMOLWHQOVGIU-XMMPIXPASA-N 0.000 claims 1
- PQFKRKWOXGPALU-HSZRJFAPSA-N 2-amino-n-[(3r)-1-[[4-[2-(hydroxycarbamoylamino)phenyl]phenyl]methyl]-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-3-yl]-2-methylpropanamide Chemical compound C([C@H](C1=O)NC(=O)C(C)(N)C)CC2=CC=CC=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1NC(=O)NO PQFKRKWOXGPALU-HSZRJFAPSA-N 0.000 claims 1
- DNCHAXGSIXXBPB-AREMUKBSSA-N 3-amino-n-[(3r)-1-[[4-[2-(dimethylcarbamoylamino)phenyl]phenyl]methyl]-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-3-yl]-3-methylbutanamide Chemical compound CN(C)C(=O)NC1=CC=CC=C1C(C=C1)=CC=C1CN1C(=O)[C@H](NC(=O)CC(C)(C)N)CCC2=CC=CC=C21 DNCHAXGSIXXBPB-AREMUKBSSA-N 0.000 claims 1
- KADJMKYUGUSZFG-JIPXPUAJSA-N 3-amino-n-[(3r)-1-[[4-[2-[[(2r)-2-hydroxypropyl]carbamoylamino]phenyl]phenyl]methyl]-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-3-yl]-3-methylbutanamide Chemical compound C[C@@H](O)CNC(=O)NC1=CC=CC=C1C(C=C1)=CC=C1CN1C(=O)[C@H](NC(=O)CC(C)(C)N)CCC2=CC=CC=C21 KADJMKYUGUSZFG-JIPXPUAJSA-N 0.000 claims 1
- ACETZRBCYLZQPI-AREMUKBSSA-N 3-amino-n-[(3r)-7-fluoro-1-[[4-[2-(2-hydroxyethylcarbamoylamino)phenyl]phenyl]methyl]-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-3-yl]-3-methylbutanamide Chemical compound C([C@H](C1=O)NC(=O)CC(C)(N)C)CC2=CC(F)=CC=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1NC(=O)NCCO ACETZRBCYLZQPI-AREMUKBSSA-N 0.000 claims 1
- 102100033367 Appetite-regulating hormone Human genes 0.000 claims 1
- 101710111255 Appetite-regulating hormone Proteins 0.000 claims 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 102000048143 Insulin-Like Growth Factor II Human genes 0.000 claims 1
- 108090001117 Insulin-Like Growth Factor II Proteins 0.000 claims 1
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003324 growth hormone secretagogue Substances 0.000 claims 1
- 108010085742 growth hormone-releasing peptide-2 Proteins 0.000 claims 1
- VODXYXUYTFSXFK-HHHXNRCGSA-N n-[2-[4-[[(3r)-3-[(2-amino-2-methylpropanoyl)amino]-7-fluoro-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-1-yl]methyl]phenyl]phenyl]morpholine-4-carboxamide Chemical compound C([C@H](C1=O)NC(=O)C(C)(N)C)CC2=CC(F)=CC=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1NC(=O)N1CCOCC1 VODXYXUYTFSXFK-HHHXNRCGSA-N 0.000 claims 1
- RGJHYPSPZYEZQK-MUUNZHRXSA-N n-[2-[4-[[(3r)-3-[(3-amino-3-methylbutanoyl)amino]-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-1-yl]methyl]phenyl]phenyl]morpholine-4-carboxamide Chemical compound C([C@H](C1=O)NC(=O)CC(C)(N)C)CC2=CC=CC=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1NC(=O)N1CCOCC1 RGJHYPSPZYEZQK-MUUNZHRXSA-N 0.000 claims 1
- 229960000208 pralmorelin Drugs 0.000 claims 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 68
- 230000012010 growth Effects 0.000 abstract description 10
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 abstract description 10
- 230000028327 secretion Effects 0.000 abstract description 8
- 235000013305 food Nutrition 0.000 abstract 1
- 235000013622 meat product Nutrition 0.000 abstract 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 282
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 228
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 191
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 168
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 140
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 137
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 114
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 96
- 239000000047 product Substances 0.000 description 95
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 94
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 76
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 73
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 64
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 63
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 62
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 57
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 48
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 48
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 45
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 44
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 35
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 31
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 31
- ZSZBVCQVYPCNIF-UHFFFAOYSA-N propanamide;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound CCC(N)=O.OC(=O)C(F)(F)F ZSZBVCQVYPCNIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 29
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 29
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 27
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 27
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 26
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 24
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 22
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 22
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 21
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 21
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 20
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 20
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 20
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 18
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 18
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 17
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 16
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 16
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 15
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 15
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 15
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 15
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 14
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 14
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 13
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 12
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 12
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 10
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 10
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 10
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 10
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 9
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 9
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 9
- JTEPJIJJPBVTMB-OAHLLOKOSA-N tert-butyl n-[2-methyl-4-oxo-4-[[(3r)-2-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1-benzazepin-3-yl]amino]butan-2-yl]carbamate Chemical compound N1C(=O)[C@H](NC(=O)CC(C)(C)NC(=O)OC(C)(C)C)CCC2=CC=CC=C21 JTEPJIJJPBVTMB-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 9
- AUAKXRGQXZRTQC-MRVPVSSYSA-N (3r)-3-amino-1,3,4,5-tetrahydro-1-benzazepin-2-one Chemical compound N1C(=O)[C@H](N)CCC2=CC=CC=C21 AUAKXRGQXZRTQC-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 8
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 8
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 7
- 238000002451 electron ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 7
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 7
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 7
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 7
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003820 Medium-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 6
- LOYGBRKXFZBROS-WJOKGBTCSA-N benzyl n-[1-[[(3r)-1-[[4-[2-(aminomethyl)phenyl]phenyl]methyl]-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-3-yl]amino]-2-methyl-1-oxopropan-2-yl]carbamate Chemical compound N([C@H]1C(N(CC=2C=CC(=CC=2)C=2C(=CC=CC=2)CN)C2=CC=CC=C2CC1)=O)C(=O)C(C)(C)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 LOYGBRKXFZBROS-WJOKGBTCSA-N 0.000 description 6
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 6
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 6
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 6
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 6
- ZQYQZPFDPJAJAL-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-(hydroxymethyl)phenyl]phenyl]propanenitrile Chemical compound C1=CC(CO)=CC=C1C1=CC=CC=C1CCC#N ZQYQZPFDPJAJAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 5
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 5
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 5
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 5
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 5
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N methyl isocyanate Chemical compound CN=C=O HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 5
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 5
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 5
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NVFFAHFEFWTQRE-HHHXNRCGSA-N tert-butyl n-[4-[[(3r)-1-[[4-(2-aminophenyl)phenyl]methyl]-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-3-yl]amino]-2-methyl-4-oxobutan-2-yl]carbamate Chemical compound C([C@H](C1=O)NC(=O)CC(C)(C)NC(=O)OC(C)(C)C)CC2=CC=CC=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1N NVFFAHFEFWTQRE-HHHXNRCGSA-N 0.000 description 5
- GCZFXLXXSJVAKS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[[2-[4-(hydroxymethyl)phenyl]phenyl]methyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC1=CC=CC=C1C1=CC=C(CO)C=C1 GCZFXLXXSJVAKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 5
- ZZFKRTRYOSBWQY-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylphenyl)phenol Chemical group C1=CC(C)=CC=C1C1=CC=CC=C1O ZZFKRTRYOSBWQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SQGXVIWEXNEQDB-GFCCVEGCSA-N 3-amino-3-methyl-n-[(3r)-2-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1-benzazepin-3-yl]butanamide Chemical compound N1C(=O)[C@H](NC(=O)CC(C)(N)C)CCC2=CC=CC=C21 SQGXVIWEXNEQDB-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 4
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 4
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 4
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 4
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 4
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 4
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- 229960001270 d- tartaric acid Drugs 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 4
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 4
- LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N hydrogen cyanide Chemical compound N#C LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NIZHERJWXFHGGU-UHFFFAOYSA-N isocyanato(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)N=C=O NIZHERJWXFHGGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 4
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 4
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 4
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 4
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UAYWXIPQCSYVDB-UHFFFAOYSA-N (3-ethyl-4-phenylphenyl)methanol Chemical compound CCC1=CC(CO)=CC=C1C1=CC=CC=C1 UAYWXIPQCSYVDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YSGPYVWACGYQDJ-YFKPBYRVSA-N (4r)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolane-4-carbaldehyde Chemical compound CC1(C)OC[C@H](C=O)O1 YSGPYVWACGYQDJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- OATBYCHXZQQYRV-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(bromomethyl)phenyl]-2-nitrobenzene Chemical group [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=C(CBr)C=C1 OATBYCHXZQQYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MKDJCUUBYXYEFQ-UHFFFAOYSA-N 1-[[2-[3-bromo-4-(hydroxymethyl)phenyl]phenyl]methyl]-3-methylurea Chemical compound CNC(=O)NCC1=CC=CC=C1C1=CC=C(CO)C(Br)=C1 MKDJCUUBYXYEFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AETUHJYYHRTUIV-UHFFFAOYSA-N 1-[[2-[4-(hydroxymethyl)phenyl]phenyl]methyl]-3-methylurea Chemical compound CNC(=O)NCC1=CC=CC=C1C1=CC=C(CO)C=C1 AETUHJYYHRTUIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSYGFBMEGHJENX-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(oxan-2-yloxymethyl)phenyl]aniline Chemical group NC1=CC=CC=C1C(C=C1)=CC=C1COC1OCCCC1 CSYGFBMEGHJENX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SSQCOKYODRYBCD-UHFFFAOYSA-N 3-iodo-1,3,4,5-tetrahydro-1-benzazepin-2-one Chemical compound N1C(=O)C(I)CCC2=CC=CC=C21 SSQCOKYODRYBCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YSGPYVWACGYQDJ-UHFFFAOYSA-N D-glyceraldehyde acetonide Natural products CC1(C)OCC(C=O)O1 YSGPYVWACGYQDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NYAZHKQRFPQERM-GJFSDDNBSA-N FC(C(=O)O)(F)F.NC(=O)NC1=C(C=CC=C1)C1=CC=C(C=C1)CN1C([C@@H](CCC2=C1C=CC=C2)NC(CC(C)(C)N)=O)=O Chemical compound FC(C(=O)O)(F)F.NC(=O)NC1=C(C=CC=C1)C1=CC=C(C=C1)CN1C([C@@H](CCC2=C1C=CC=C2)NC(CC(C)(C)N)=O)=O NYAZHKQRFPQERM-GJFSDDNBSA-N 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GPXIDJYKHUWNSB-UHFFFAOYSA-N [4-(2-nitrophenyl)phenyl]methanol Chemical group C1=CC(CO)=CC=C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O GPXIDJYKHUWNSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GGCMREPVDKZMLH-UHFFFAOYSA-N [4-[[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxymethyl]phenyl]boronic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](C=1C=CC=CC=1)(C(C)(C)C)OCC1=CC=C(B(O)O)C=C1 GGCMREPVDKZMLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 125000000440 benzylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N metachloroperbenzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004533 oil dispersion Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- VHWJSJBTUWUEAL-UHFFFAOYSA-N propanamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CCC(N)=O VHWJSJBTUWUEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- DFNZFCPEUDSNEO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[(2-bromophenyl)methyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC1=CC=CC=C1Br DFNZFCPEUDSNEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OLEMMVMZWJHVMS-CQSZACIVSA-N tert-butyl n-[2-methyl-1-oxo-1-[[(3r)-2-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1-benzazepin-3-yl]amino]propan-2-yl]carbamate Chemical compound N1C(=O)[C@H](NC(=O)C(C)(C)NC(=O)OC(C)(C)C)CCC2=CC=CC=C21 OLEMMVMZWJHVMS-CQSZACIVSA-N 0.000 description 3
- MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-chloro-diphenylsilane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](Cl)(C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BTMMIGGFWWXPEE-UHFFFAOYSA-N trimethyl-(4-methylphenyl)stannane Chemical compound CC1=CC=C([Sn](C)(C)C)C=C1 BTMMIGGFWWXPEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BWCRDMRLKBPUTD-SECBINFHSA-N (2r)-2-phenylmethoxypropan-1-ol Chemical compound OC[C@@H](C)OCC1=CC=CC=C1 BWCRDMRLKBPUTD-SECBINFHSA-N 0.000 description 2
- LRRGYHJHSLSATF-SECBINFHSA-N (2r)-2-phenylmethoxypropanal Chemical compound O=C[C@@H](C)OCC1=CC=CC=C1 LRRGYHJHSLSATF-SECBINFHSA-N 0.000 description 2
- BIWQNIMLAISTBV-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)boronic acid Chemical compound CC1=CC=C(B(O)O)C=C1 BIWQNIMLAISTBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AXCHZLOJGKSWLV-UHFFFAOYSA-N (4-phenylphenyl)methanol Chemical compound C1=CC(CO)=CC=C1C1=CC=CC=C1 AXCHZLOJGKSWLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RHUYHJGZWVXEHW-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dimethyhydrazine Chemical compound CN(C)N RHUYHJGZWVXEHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQIWIOQYXDEUJI-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylphenyl)-2-(2-nitrophenoxy)benzene Chemical group C1=CC(C)=CC=C1C1=CC=CC=C1OC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O WQIWIOQYXDEUJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DJNZRAZNLYUYAG-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylphenyl)-2-(4-nitrophenoxy)benzene Chemical group C1=CC(C)=CC=C1C1=CC=CC=C1OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 DJNZRAZNLYUYAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XOFOCFDXWDCHJH-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylphenyl)-2-nitrobenzene Chemical group C1=CC(C)=CC=C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O XOFOCFDXWDCHJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GIVWZRFYXRTADU-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-methylphenyl)phenyl]ethanone Chemical group CC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=C(C)C=C1 GIVWZRFYXRTADU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YKGZLUQFENISQM-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(bromomethyl)phenyl]-2-(2-nitrophenoxy)benzene Chemical group [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1OC1=CC=CC=C1C1=CC=C(CBr)C=C1 YKGZLUQFENISQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SUSWJCUOSMVTAN-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(bromomethyl)phenyl]-2-(4-nitrophenoxy)benzene Chemical group C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1OC1=CC=CC=C1C1=CC=C(CBr)C=C1 SUSWJCUOSMVTAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ORPVVAKYSXQCJI-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1Br ORPVVAKYSXQCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PWKNBLFSJAVFAB-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-2-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1F PWKNBLFSJAVFAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZTDESRVPFKCBH-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-(4-methylphenyl)benzene Chemical group C1=CC(C)=CC=C1C1=CC=C(C)C=C1 RZTDESRVPFKCBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHLHPRDBBAGVEG-UHFFFAOYSA-N 1-tetralone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)CCCC2=C1 XHLHPRDBBAGVEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGJZKXXRCXEDDE-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromo-4-methylphenyl)benzonitrile Chemical compound C1=C(Br)C(C)=CC=C1C1=CC=CC=C1C#N NGJZKXXRCXEDDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOFOTQXCEPVASH-UHFFFAOYSA-N 2-[3-bromo-4-(bromomethyl)phenyl]benzonitrile Chemical compound C1=C(Br)C(CBr)=CC=C1C1=CC=CC=C1C#N LOFOTQXCEPVASH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YXHGCZPANKCBLU-UHFFFAOYSA-N 2-[3-bromo-4-(hydroxymethyl)phenyl]benzonitrile Chemical compound C1=C(Br)C(CO)=CC=C1C1=CC=CC=C1C#N YXHGCZPANKCBLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JAJPYWDFZWDIQE-UHFFFAOYSA-N 2-[3-bromo-4-[[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxymethyl]phenyl]benzonitrile Chemical compound BrC=1C=C(C=CC=1CO[Si](C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)C(C)(C)C)C=1C(=CC=CC=1)C#N JAJPYWDFZWDIQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IPJKDFGOYWGDKF-LLVKDONJSA-N 2-amino-n-[(3r)-7-fluoro-2-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1-benzazepin-3-yl]-2-methylpropanamide Chemical compound N1C(=O)[C@H](NC(=O)C(C)(N)C)CCC2=CC(F)=CC=C21 IPJKDFGOYWGDKF-LLVKDONJSA-N 0.000 description 2
- GSLTVFIVJMCNBH-UHFFFAOYSA-N 2-isocyanatopropane Chemical compound CC(C)N=C=O GSLTVFIVJMCNBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKVCSJBBYNYZNM-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)(C)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 QKVCSJBBYNYZNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVFPDQUAUOUBPO-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-3-(phenylmethoxycarbonylamino)butanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(C)(C)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 LVFPDQUAUOUBPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LHJVMOIOTPJSLS-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]butanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(C)(C)CC(O)=O LHJVMOIOTPJSLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IGWGXZKGWFYOHE-UHFFFAOYSA-N 4,4-dimethylazetidin-2-one Chemical compound CC1(C)CC(=O)N1 IGWGXZKGWFYOHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUXJXSWYXDORJN-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound COC(=O)CC(C)(C)C(O)=O MUXJXSWYXDORJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N Acetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1 KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N Alendronic Acid Chemical compound NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 2
- 208000014311 Cushing syndrome Diseases 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-L D-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-L 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 2
- 102000051325 Glucagon Human genes 0.000 description 2
- 206010053759 Growth retardation Diseases 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 2
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N Isobutene Chemical group CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LGDSHSYDSCRFAB-UHFFFAOYSA-N Methyl isothiocyanate Chemical compound CN=C=S LGDSHSYDSCRFAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 2
- 238000006085 Schmidt reaction Methods 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- IZIGMMCFMSINSB-UHFFFAOYSA-N [2-(4-methylphenyl)phenyl] acetate Chemical group CC(=O)OC1=CC=CC=C1C1=CC=C(C)C=C1 IZIGMMCFMSINSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNFYSVFQJQPDNJ-UHFFFAOYSA-N [2-[(4-bromophenyl)methyl]phenyl]-[[2-[(4-bromophenyl)methyl]phenyl]-tert-butyl-phenylsilyl]oxy-tert-butyl-phenylsilane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](C=1C(=CC=CC=1)CC=1C=CC(Br)=CC=1)(C(C)(C)C)O[Si](C(C)(C)C)(C=1C(=CC=CC=1)CC=1C=CC(Br)=CC=1)C1=CC=CC=C1 WNFYSVFQJQPDNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WAMYWQDWAWYNGT-UHFFFAOYSA-N [4-[2-(2-aminoethyl)phenyl]phenyl]methanol Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1C1=CC=C(CO)C=C1 WAMYWQDWAWYNGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XRZRUEXEXYDFTJ-UHFFFAOYSA-N [4-[2-(aminomethyl)phenyl]phenyl]methanol Chemical compound NCC1=CC=CC=C1C1=CC=C(CO)C=C1 XRZRUEXEXYDFTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N benzotriazol-1-yloxy-tris(dimethylamino)phosphanium Chemical compound C1=CC=C2N(O[P+](N(C)C)(N(C)C)N(C)C)N=NC2=C1 RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MJSHDCCLFGOEIK-UHFFFAOYSA-N benzyl (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) carbonate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)OCC1=CC=CC=C1 MJSHDCCLFGOEIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HHODNTZEVFEBMD-GOSISDBHSA-N benzyl n-[2-methyl-1-oxo-1-[[(3r)-2-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1-benzazepin-3-yl]amino]propan-2-yl]carbamate Chemical compound N([C@H]1C(NC2=CC=CC=C2CC1)=O)C(=O)C(C)(C)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HHODNTZEVFEBMD-GOSISDBHSA-N 0.000 description 2
- LNGUYVDQZDBKAH-LJQANCHMSA-N benzyl n-[2-methyl-4-oxo-4-[[(3r)-2-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1-benzazepin-3-yl]amino]butan-2-yl]carbamate Chemical compound N([C@H]1C(NC2=CC=CC=C2CC1)=O)C(=O)CC(C)(C)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 LNGUYVDQZDBKAH-LJQANCHMSA-N 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonyl isocyanate Chemical compound ClS(=O)(=O)N=C=O WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 2
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 2
- WUDNUHPRLBTKOJ-UHFFFAOYSA-N ethyl isocyanate Chemical compound CCN=C=O WUDNUHPRLBTKOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 2
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 2
- 125000000267 glycino group Chemical group [H]N([*])C([H])([H])C(=O)O[H] 0.000 description 2
- 239000007952 growth promoter Substances 0.000 description 2
- 231100000001 growth retardation Toxicity 0.000 description 2
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 2
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 2
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 2
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BVUQKCCKUOSAEV-UHFFFAOYSA-M magnesium;methylbenzene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].CC1=CC=[C-]C=C1 BVUQKCCKUOSAEV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- LPEKGGXMPWTOCB-GSVOUGTGSA-N methyl (R)-lactate Chemical compound COC(=O)[C@@H](C)O LPEKGGXMPWTOCB-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- FJIVUQFSMYTSCY-UHFFFAOYSA-N methyl 3-methyl-3-(phenylmethoxycarbonylamino)butanoate Chemical compound COC(=O)CC(C)(C)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 FJIVUQFSMYTSCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XJKXZBJGTZWORV-UHFFFAOYSA-N methyl n-[2-[4-(bromomethyl)phenyl]phenyl]carbamate Chemical group COC(=O)NC1=CC=CC=C1C1=CC=C(CBr)C=C1 XJKXZBJGTZWORV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MRKARZAVDSDCCS-UHFFFAOYSA-N methyl n-[2-[4-(hydroxymethyl)phenyl]phenyl]carbamate Chemical group COC(=O)NC1=CC=CC=C1C1=CC=C(CO)C=C1 MRKARZAVDSDCCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOTBYPQQWICYBB-UHFFFAOYSA-N methyl n-hexyl-n-[2-(hexylamino)ethyl]carbamate Chemical group CCCCCCNCCN(C(=O)OC)CCCCCC LOTBYPQQWICYBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YFDVQUUMKXZPLK-UHFFFAOYSA-N n-(3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-ylidene)hydroxylamine Chemical compound C1=CC=C2C(=NO)CCCC2=C1 YFDVQUUMKXZPLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OWIUPIRUAQMTTK-UHFFFAOYSA-M n-aminocarbamate Chemical group NNC([O-])=O OWIUPIRUAQMTTK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 2
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UQPUONNXJVWHRM-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 UQPUONNXJVWHRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 2
- FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N potassium nitrate Chemical compound [K+].[O-][N+]([O-])=O FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- DUIOPKIIICUYRZ-UHFFFAOYSA-N semicarbazide Chemical compound NNC(N)=O DUIOPKIIICUYRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZJPVUDYAMEDRM-UHFFFAOYSA-M silver;2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound [Ag+].[O-]C(=O)C(F)(F)F KZJPVUDYAMEDRM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 2
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 2
- STGKUILYALELOD-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[[2-[4-[[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxymethyl]phenyl]phenyl]methyl]carbamate Chemical group CC(C)(C)OC(=O)NCC1=CC=CC=C1C(C=C1)=CC=C1CO[Si](C(C)(C)C)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 STGKUILYALELOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FGTJJHCZWOVVNH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-dimethylsilane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C(C)(C)C FGTJJHCZWOVVNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJTULOVPMGUBJS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy-diphenylsilane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](C=1C=CC=CC=1)(C(C)(C)C)O[Si](C(C)(C)C)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KJTULOVPMGUBJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- NHDIQVFFNDKAQU-UHFFFAOYSA-N tripropan-2-yl borate Chemical compound CC(C)OB(OC(C)C)OC(C)C NHDIQVFFNDKAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDEJOHXOXKDGOU-UHFFFAOYSA-N (2-bromophenyl)methanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.NCC1=CC=CC=C1Br MDEJOHXOXKDGOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXTWXQXDMWILOF-UHFFFAOYSA-N (2-ethoxy-2-oxoethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCOC(=O)C[NH3+] TXTWXQXDMWILOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXKKHQJGJAFBHI-GSVOUGTGSA-N (2R)-1-aminopropan-2-ol Chemical compound C[C@@H](O)CN HXKKHQJGJAFBHI-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- BKMMTJMQCTUHRP-GSVOUGTGSA-N (2r)-2-aminopropan-1-ol Chemical compound C[C@@H](N)CO BKMMTJMQCTUHRP-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- HXKKHQJGJAFBHI-VKHMYHEASA-N (2s)-1-aminopropan-2-ol Chemical compound C[C@H](O)CN HXKKHQJGJAFBHI-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- VIYKYVYAKVNDPS-HKGPVOKGSA-N (2s)-2-azanyl-3-[3,4-bis(oxidanyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1.OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 VIYKYVYAKVNDPS-HKGPVOKGSA-N 0.000 description 1
- TYWSGDVBXZNFND-UHFFFAOYSA-N (4-bromophenyl)methoxy-tert-butyl-diphenylsilane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](C=1C=CC=CC=1)(C(C)(C)C)OCC1=CC=C(Br)C=C1 TYWSGDVBXZNFND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNKOUDKOHSNMEL-UHFFFAOYSA-N (7-oxo-5,6-dihydro-4h-1-benzothiophen-4-yl)urea Chemical compound NC(=O)NC1CCC(=O)C2=C1C=CS2 KNKOUDKOHSNMEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 1
- HRVRAYIYXRVAPR-UHFFFAOYSA-N 1,3,4,5-tetrahydro-1-benzazepin-2-one Chemical compound N1C(=O)CCCC2=CC=CC=C21 HRVRAYIYXRVAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethyl-7-[3-(n-methylanilino)propyl]purine-2,6-dione Chemical compound C1=NC=2N(C)C(=O)N(C)C(=O)C=2N1CCCN(C)C1=CC=CC=C1 KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIMNFNXBTGPCIL-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromophenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1Br PIMNFNXBTGPCIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXCBUWKTXLWPSB-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-2-nitrobenzene Chemical class [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1CCl BXCBUWKTXLWPSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXKKHQJGJAFBHI-UHFFFAOYSA-N 1-aminopropan-2-ol Chemical compound CC(O)CN HXKKHQJGJAFBHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFQDTOYDVUWQMS-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(F)C=C1 WFQDTOYDVUWQMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUVCZZADQDCIEQ-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanato-2-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC=C1N=C=O SUVCZZADQDCIEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQURWGJAWSLGQG-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanatopropane Chemical compound CCCN=C=O OQURWGJAWSLGQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGOJCPKOOGIRPA-UHFFFAOYSA-N 1-o-tert-butyl 4-o-ethyl 5-oxoazepane-1,4-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1=O FGOJCPKOOGIRPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 1
- GOHPTLYPQCTZSE-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylsuccinic acid Chemical compound OC(=O)C(C)(C)CC(O)=O GOHPTLYPQCTZSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJXOVESYJFXCGI-UHFFFAOYSA-N 2,4-difluoro-1-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(F)C=C1F RJXOVESYJFXCGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVCOJESIQPNOIF-UHFFFAOYSA-N 2-(2-bromophenyl)acetonitrile Chemical compound BrC1=CC=CC=C1CC#N BVCOJESIQPNOIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGQVZLSNEBEHFN-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylphenyl)benzonitrile Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC=CC=C1C#N ZGQVZLSNEBEHFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXXPZAFJYAKKES-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(2-nitrophenyl)phenyl]methoxy]oxane Chemical group [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1C(C=C1)=CC=C1COC1OCCCC1 QXXPZAFJYAKKES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWPMSCAQLPTZLQ-RUZDIDTESA-N 2-amino-n-[(3r)-1-[[2-bromo-4-[2-[(methylcarbamoylamino)methyl]phenyl]phenyl]methyl]-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-3-yl]-2-methylpropanamide Chemical compound CNC(=O)NCC1=CC=CC=C1C(C=C1Br)=CC=C1CN1C(=O)[C@H](NC(=O)C(C)(C)N)CCC2=CC=CC=C21 VWPMSCAQLPTZLQ-RUZDIDTESA-N 0.000 description 1
- XKWBEYPMRKQXDE-HSZRJFAPSA-N 2-amino-n-[(3r)-1-[[4-[2-(carbamoylamino)phenyl]phenyl]methyl]-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-3-yl]-2-methylpropanamide Chemical compound C([C@H](C1=O)NC(=O)C(C)(N)C)CC2=CC=CC=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1NC(N)=O XKWBEYPMRKQXDE-HSZRJFAPSA-N 0.000 description 1
- PXLRXRAKHJGPDM-RUZDIDTESA-N 2-amino-n-[(3r)-7-fluoro-1-[[4-[2-(2-hydroxyethylcarbamoylamino)phenyl]phenyl]methyl]-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-3-yl]-2-methylpropanamide Chemical compound C([C@H](C1=O)NC(=O)C(C)(N)C)CC2=CC(F)=CC=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1NC(=O)NCCO PXLRXRAKHJGPDM-RUZDIDTESA-N 0.000 description 1
- FBENMIYXANNRLD-XMMPIXPASA-N 2-amino-n-[(3r)-7-fluoro-1-[[4-[2-(methylcarbamoylamino)phenyl]phenyl]methyl]-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-3-yl]-2-methylpropanamide Chemical compound CNC(=O)NC1=CC=CC=C1C(C=C1)=CC=C1CN1C(=O)[C@H](NC(=O)C(C)(C)N)CCC2=CC(F)=CC=C21 FBENMIYXANNRLD-XMMPIXPASA-N 0.000 description 1
- IVLXQGJVBGMLRR-UHFFFAOYSA-N 2-aminoacetic acid;hydron;chloride Chemical compound Cl.NCC(O)=O IVLXQGJVBGMLRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDAWCLOXVUBKRW-UHFFFAOYSA-N 2-aminophenol Chemical class NC1=CC=CC=C1O CDAWCLOXVUBKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFNXWZGIFWJHMI-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(C)(C)C(O)=O MFNXWZGIFWJHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFYJKTPVANFVBC-UHFFFAOYSA-N 3,5-dihydroazepin-4-one Chemical compound O=C1CC=CN=CC1 BFYJKTPVANFVBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKIYJDFJPJUROC-UHFFFAOYSA-N 3-(2-nitrophenoxy)propanoic acid Chemical class OC(=O)CCOC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O AKIYJDFJPJUROC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNXUSLAUSWDUIS-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-(bromomethyl)phenyl]phenyl]-1,1-dimethylurea Chemical group CN(C)C(=O)NC1=CC=CC=C1C1=CC=C(CBr)C=C1 MNXUSLAUSWDUIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFDKXNFKALMVIM-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-(hydroxymethyl)phenyl]phenyl]-1,1-dimethylurea Chemical group CN(C)C(=O)NC1=CC=CC=C1C1=CC=C(CO)C=C1 DFDKXNFKALMVIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQTRHFHMBDETJI-GDLZYMKVSA-N 3-amino-3-methyl-n-[(3r)-1-[[4-[2-[2-(methylcarbamoylamino)phenoxy]phenyl]phenyl]methyl]-2-oxo-7-(trifluoromethyl)-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-3-yl]butanamide Chemical compound CNC(=O)NC1=CC=CC=C1OC1=CC=CC=C1C(C=C1)=CC=C1CN1C(=O)[C@H](NC(=O)CC(C)(C)N)CCC2=CC(C(F)(F)F)=CC=C21 KQTRHFHMBDETJI-GDLZYMKVSA-N 0.000 description 1
- YMSBHZXCDTZDBU-SSEXGKCCSA-N 3-amino-3-methyl-n-[(3r)-1-[[4-[2-[4-(methylcarbamoylamino)phenoxy]phenyl]phenyl]methyl]-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-3-yl]butanamide Chemical compound C1=CC(NC(=O)NC)=CC=C1OC1=CC=CC=C1C(C=C1)=CC=C1CN1C(=O)[C@H](NC(=O)CC(C)(C)N)CCC2=CC=CC=C21 YMSBHZXCDTZDBU-SSEXGKCCSA-N 0.000 description 1
- NVHIBSBLSIUCJL-HSZRJFAPSA-N 3-amino-3-methyl-n-[(3s)-5-[[4-[2-(methylcarbamoylamino)phenyl]phenyl]methyl]-4-oxo-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-3-yl]butanamide Chemical compound CNC(=O)NC1=CC=CC=C1C(C=C1)=CC=C1CN1C(=O)[C@H](NC(=O)CC(C)(C)N)CSC2=CC=CC=C21 NVHIBSBLSIUCJL-HSZRJFAPSA-N 0.000 description 1
- BWFCSUYMZIKLKO-AREMUKBSSA-N 3-amino-n-[(3r)-1-[[4-[2-(ethylcarbamoylamino)phenyl]phenyl]methyl]-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-3-yl]-3-methylbutanamide Chemical compound CCNC(=O)NC1=CC=CC=C1C(C=C1)=CC=C1CN1C(=O)[C@H](NC(=O)CC(C)(C)N)CCC2=CC=CC=C21 BWFCSUYMZIKLKO-AREMUKBSSA-N 0.000 description 1
- GUYDXJSCMDLAIL-JIPXPUAJSA-N 3-amino-n-[(3r)-1-[[4-[2-[[(2r)-1-hydroxypropan-2-yl]carbamoylamino]phenyl]phenyl]methyl]-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-3-yl]-3-methylbutanamide Chemical compound OC[C@@H](C)NC(=O)NC1=CC=CC=C1C(C=C1)=CC=C1CN1C(=O)[C@H](NC(=O)CC(C)(C)N)CCC2=CC=CC=C21 GUYDXJSCMDLAIL-JIPXPUAJSA-N 0.000 description 1
- POQWOFKBVRLOHM-RUZDIDTESA-N 3-amino-n-[(3r)-7-fluoro-1-[[4-[2-(methylcarbamoylamino)phenyl]phenyl]methyl]-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-3-yl]-3-methylbutanamide Chemical compound CNC(=O)NC1=CC=CC=C1C(C=C1)=CC=C1CN1C(=O)[C@H](NC(=O)CC(C)(C)N)CCC2=CC(F)=CC=C21 POQWOFKBVRLOHM-RUZDIDTESA-N 0.000 description 1
- KQIGMPWTAHJUMN-UHFFFAOYSA-N 3-aminopropane-1,2-diol Chemical compound NCC(O)CO KQIGMPWTAHJUMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLFSVIJMYIQZSX-UHFFFAOYSA-N 4-(2-nitrophenyl)benzaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=C(C=O)C=C1 HLFSVIJMYIQZSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIBWMVSMTSYUSK-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methylphenyl)benzonitrile Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC=C(C#N)C=C1 QIBWMVSMTSYUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- NENLLFGJFVVZEU-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-3,3-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound COC(=O)C(C)(C)CC(O)=O NENLLFGJFVVZEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutyric acid Chemical class OC(=O)CCCC1=CC=CC=C1 OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADKYNRATSQVVPJ-UHFFFAOYSA-N 5,6,7,8,9,10-hexahydrobenzo[8]annulene Chemical compound C1CCCCCC2=CC=CC=C21 ADKYNRATSQVVPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQPCAPMUDDPGHJ-UHFFFAOYSA-N 5-(bromomethyl)-2-phenylbenzonitrile Chemical compound N#CC1=CC(CBr)=CC=C1C1=CC=CC=C1 LQPCAPMUDDPGHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYHDDXPKOZIZRV-UHFFFAOYSA-N 5-phenylpentanoic acid Chemical class OC(=O)CCCCC1=CC=CC=C1 BYHDDXPKOZIZRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTXZPQIXIXYMDY-UHFFFAOYSA-N 6-phenylhexanoic acid Chemical class OC(=O)CCCCCC1=CC=CC=C1 JTXZPQIXIXYMDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 238000006237 Beckmann rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010051479 Bombesin Proteins 0.000 description 1
- 102000013585 Bombesin Human genes 0.000 description 1
- 208000010392 Bone Fractures Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- HNPJNOMZYFVDSP-UHFFFAOYSA-N BrCC1=C(C(=C(C=C1)C1=CC=CC=C1)C(=O)N(C)C)N Chemical group BrCC1=C(C(=C(C=C1)C1=CC=CC=C1)C(=O)N(C)C)N HNPJNOMZYFVDSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYBYKKQGKHFCEW-UHFFFAOYSA-N C(#N)CCC1=C(C=CC(=C1)CO)C1=CC=CC=C1 Chemical compound C(#N)CCC1=C(C=CC(=C1)CO)C1=CC=CC=C1 RYBYKKQGKHFCEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMUKZGJTWMYWQF-UHFFFAOYSA-N CNC(=O)NC1=C(C=CC=C1)C1=C(C(=C(C=C1)CO)Br)C Chemical compound CNC(=O)NC1=C(C=CC=C1)C1=C(C(=C(C=C1)CO)Br)C UMUKZGJTWMYWQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N Carbamyl chloride Chemical class NC(Cl)=O CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006969 Curtius rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UWTATZPHSA-N D-Cysteine Chemical compound SC[C@@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- MNQZXJOMYWMBOU-VKHMYHEASA-N D-glyceraldehyde Chemical compound OC[C@@H](O)C=O MNQZXJOMYWMBOU-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- XUIIKFGFIJCVMT-GFCCVEGCSA-N D-thyroxine Chemical compound IC1=CC(C[C@@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIIMEMSDCNDGTB-UHFFFAOYSA-N Dimethylcarbamoyl chloride Chemical compound CN(C)C(Cl)=O YIIMEMSDCNDGTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010013883 Dwarfism Diseases 0.000 description 1
- 229930195710 D‐cysteine Natural products 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010092674 Enkephalins Proteins 0.000 description 1
- 206010017076 Fracture Diseases 0.000 description 1
- 102400000921 Gastrin Human genes 0.000 description 1
- 108010052343 Gastrins Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010056438 Growth hormone deficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000037171 Hypercorticoidism Diseases 0.000 description 1
- 206010060378 Hyperinsulinaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N L-homocysteine Chemical class OC(=O)[C@@H](N)CCS FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical class C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N Leu-enkephalin Chemical class C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CISCACHRMJVGJK-GEPVFLLWSA-N NC(C(=O)N[C@H]1C(N(C2=C(CC1)C=CC=C2)CC2=CC=C(C=C2)C2=C(C=CC=C2)[N+](=O)[O-])=O)C(C)C Chemical compound NC(C(=O)N[C@H]1C(N(C2=C(CC1)C=CC=C2)CC2=CC=C(C=C2)C2=C(C=CC=C2)[N+](=O)[O-])=O)C(C)C CISCACHRMJVGJK-GEPVFLLWSA-N 0.000 description 1
- KACAXMXBWPXBIP-VIFPVBQESA-N N[C@H]1SC2=C(NCC1)C=CC=C2 Chemical compound N[C@H]1SC2=C(NCC1)C=CC=C2 KACAXMXBWPXBIP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 101100030361 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) pph-3 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010029748 Noonan syndrome Diseases 0.000 description 1
- 240000007817 Olea europaea Species 0.000 description 1
- 208000004286 Osteochondrodysplasias Diseases 0.000 description 1
- 102000052651 Pancreatic hormone Human genes 0.000 description 1
- 108700020479 Pancreatic hormone Proteins 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- SCKXCAADGDQQCS-UHFFFAOYSA-N Performic acid Chemical compound OOC=O SCKXCAADGDQQCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000006877 Pituitary Hormones Human genes 0.000 description 1
- 108010047386 Pituitary Hormones Proteins 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N Propanolamine Chemical compound NCCCO WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000037656 Respiratory Sounds Diseases 0.000 description 1
- 241000220317 Rosa Species 0.000 description 1
- 108010086019 Secretin Proteins 0.000 description 1
- 102100037505 Secretin Human genes 0.000 description 1
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 description 1
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 208000026928 Turner syndrome Diseases 0.000 description 1
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 description 1
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 description 1
- 206010047924 Wheezing Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXNMJBWINPNWCM-UHFFFAOYSA-N [2-[4-(bromomethyl)phenyl]phenyl] acetate Chemical group CC(=O)OC1=CC=CC=C1C1=CC=C(CBr)C=C1 ZXNMJBWINPNWCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPUUAMAWLLDURQ-HSZRJFAPSA-N [2-[4-[[(3r)-3-[(2-amino-2-methylpropanoyl)amino]-7-fluoro-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-1-yl]methyl]phenyl]phenyl] n-methylcarbamate Chemical compound CNC(=O)OC1=CC=CC=C1C(C=C1)=CC=C1CN1C(=O)[C@H](NC(=O)C(C)(C)N)CCC2=CC(F)=CC=C21 SPUUAMAWLLDURQ-HSZRJFAPSA-N 0.000 description 1
- QZZCDZUAWUFXMT-XMMPIXPASA-N [2-[4-[[(3r)-3-[(3-amino-3-methylbutanoyl)amino]-7-fluoro-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-1-yl]methyl]phenyl]phenyl] n-methylcarbamate Chemical compound CNC(=O)OC1=CC=CC=C1C(C=C1)=CC=C1CN1C(=O)[C@H](NC(=O)CC(C)(C)N)CCC2=CC(F)=CC=C21 QZZCDZUAWUFXMT-XMMPIXPASA-N 0.000 description 1
- YFTVBIINURKXCM-MUUNZHRXSA-N [2-[4-[[(3r)-3-[[3-methyl-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]butanoyl]amino]-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-1-yl]methyl]phenyl]phenyl] acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(C=C1)=CC=C1CN1C(=O)[C@H](NC(=O)CC(C)(C)NC(=O)OC(C)(C)C)CCC2=CC=CC=C21 YFTVBIINURKXCM-MUUNZHRXSA-N 0.000 description 1
- RBHTZTCWWHGRHD-UHFFFAOYSA-N [2-bromo-4-(2-cyanophenyl)phenyl]methyl acetate Chemical compound C1=C(Br)C(COC(=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1C#N RBHTZTCWWHGRHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIOFESCWEZLDEV-UHFFFAOYSA-N [4-[2-(aminomethyl)phenyl]-2-bromophenyl]methanol Chemical compound NCC1=CC=CC=C1C1=CC=C(CO)C(Br)=C1 FIOFESCWEZLDEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUXZOSGGIVQQEX-UHFFFAOYSA-N [5-(bromomethyl)-2-phenylphenyl] acetate Chemical group CC(=O)OC1=CC(CBr)=CC=C1C1=CC=CC=C1 RUXZOSGGIVQQEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001919 adrenal effect Effects 0.000 description 1
- 201000005255 adrenal gland hyperfunction Diseases 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 229940062527 alendronate Drugs 0.000 description 1
- 125000005262 alkoxyamine group Chemical group 0.000 description 1
- FPQFYIAXQDXNOR-QDKLYSGJSA-N alpha-Zearalenol Chemical compound O=C1O[C@@H](C)CCC[C@H](O)CCC\C=C\C2=CC(O)=CC(O)=C21 FPQFYIAXQDXNOR-QDKLYSGJSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004682 aminothiocarbonyl group Chemical group NC(=S)* 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 1
- 150000001543 aryl boronic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXZDEAJXVCLRLE-UHFFFAOYSA-N azepin-2-one Chemical compound O=C1C=CC=CC=N1 DXZDEAJXVCLRLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001539 azetidines Chemical class 0.000 description 1
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 1
- VLQHNAMRWPQWNK-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-aminoacetate;hydron;chloride Chemical compound Cl.NCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 VLQHNAMRWPQWNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- JLGXHPXVZOAHTO-MGBGTMOVSA-N benzyl n-[1-[[(3r)-1-[[4-[2-[(dimethylcarbamoylamino)methyl]phenyl]phenyl]methyl]-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-3-yl]amino]-2-methyl-1-oxopropan-2-yl]carbamate Chemical compound CN(C)C(=O)NCC1=CC=CC=C1C(C=C1)=CC=C1CN1C(=O)[C@H](NC(=O)C(C)(C)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)CCC2=CC=CC=C21 JLGXHPXVZOAHTO-MGBGTMOVSA-N 0.000 description 1
- LLSPWKTZKKJRST-DIPNUNPCSA-N benzyl n-[1-[[(3r)-1-[[4-[2-[[(2-methoxyphenyl)carbamoylamino]methyl]phenyl]phenyl]methyl]-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-3-yl]amino]-2-methyl-1-oxopropan-2-yl]carbamate Chemical compound COC1=CC=CC=C1NC(=O)NCC1=CC=CC=C1C(C=C1)=CC=C1CN1C(=O)[C@H](NC(=O)C(C)(C)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)CCC2=CC=CC=C21 LLSPWKTZKKJRST-DIPNUNPCSA-N 0.000 description 1
- BOOVQQHWJZAIQQ-GOSISDBHSA-N benzyl n-[1-[[(3r)-7-fluoro-2-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1-benzazepin-3-yl]amino]-2-methyl-1-oxopropan-2-yl]carbamate Chemical compound N([C@H]1C(NC2=CC=C(F)C=C2CC1)=O)C(=O)C(C)(C)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 BOOVQQHWJZAIQQ-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- QMAQIAVTSGUCFV-UUWRZZSWSA-N benzyl n-[2-methyl-1-[[(3r)-1-[[4-[2-[[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]methyl]phenyl]phenyl]methyl]-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-3-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC1=CC=CC=C1C(C=C1)=CC=C1CN1C(=O)[C@H](NC(=O)C(C)(C)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)CCC2=CC=CC=C21 QMAQIAVTSGUCFV-UUWRZZSWSA-N 0.000 description 1
- QENYZNRQUSQTAF-UUWRZZSWSA-N benzyl n-[2-methyl-1-oxo-1-[[(3r)-2-oxo-1-[[4-[2-[(propylcarbamoylamino)methyl]phenyl]phenyl]methyl]-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-3-yl]amino]propan-2-yl]carbamate Chemical compound CCCNC(=O)NCC1=CC=CC=C1C(C=C1)=CC=C1CN1C(=O)[C@H](NC(=O)C(C)(C)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)CCC2=CC=CC=C21 QENYZNRQUSQTAF-UUWRZZSWSA-N 0.000 description 1
- 150000003939 benzylamines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000638 benzylaminocarbonyl group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)NC(=O)* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- DNDCVAGJPBKION-DOPDSADYSA-N bombesin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC=1NC2=CC=CC=C2C=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C(C)C)C1=CN=CN1 DNDCVAGJPBKION-DOPDSADYSA-N 0.000 description 1
- 210000002449 bone cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N chembl413654 Chemical compound C([C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWTSZCJMWHGPOS-UHFFFAOYSA-M chloro(trimethyl)stannane Chemical compound C[Sn](C)(C)Cl KWTSZCJMWHGPOS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 125000006317 cyclopropyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001944 cysteine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000005828 desilylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- PMPYSSMGWFNAAQ-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;n,n-diethylethanamine Chemical compound ClCCl.CCN(CC)CC PMPYSSMGWFNAAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXORZKOZOQWVMQ-UHFFFAOYSA-L dichloropalladium;triphenylphosphane Chemical compound Cl[Pd]Cl.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FXORZKOZOQWVMQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N diethylstilbestrol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(/CC)=C(\CC)C1=CC=C(O)C=C1 RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N 0.000 description 1
- 229960000452 diethylstilbestrol Drugs 0.000 description 1
- KIQKWYUGPPFMBV-UHFFFAOYSA-N diisocyanatomethane Chemical compound O=C=NCN=C=O KIQKWYUGPPFMBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003684 drug solvent Substances 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000000459 effect on growth Effects 0.000 description 1
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 1
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 1
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZCLXQDLBQLTDK-BYPYZUCNSA-N ethyl (2S)-lactate Chemical compound CCOC(=O)[C@H](C)O LZCLXQDLBQLTDK-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- MJFGNVPJJNQWKK-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-benzyl-4,6-dihydro-1h-pyrrolo[3,4-c]pyrazole-3-carboxylate Chemical compound C1C=2C(C(=O)OCC)=NNC=2CN1CC1=CC=CC=C1 MJFGNVPJJNQWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 125000006260 ethylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 125000003709 fluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- ULITUPMHIDVLLV-UHFFFAOYSA-N formonitrile;sodium Chemical compound [Na].N#C ULITUPMHIDVLLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 229960001269 glycine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 239000003163 gonadal steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003451 hyperinsulinaemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000960 hypophysis hormone Substances 0.000 description 1
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 230000009602 intrauterine growth Effects 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- YDNLNVZZTACNJX-UHFFFAOYSA-N isocyanatomethylbenzene Chemical compound O=C=NCC1=CC=CC=C1 YDNLNVZZTACNJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N levotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N mesitylene Substances CC1=CC(C)=CC(C)=C1 AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001827 mesitylenyl group Chemical group [H]C1=C(C(*)=C(C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- VMVNZNXAVJHNDJ-UHFFFAOYSA-N methyl 2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound COC(=O)C(F)(F)F VMVNZNXAVJHNDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHIPMRUJNVVTFN-UHFFFAOYSA-N methyl 2,2-dimethyl-3-(phenylmethoxycarbonylamino)propanoate Chemical compound COC(=O)C(C)(C)CNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 AHIPMRUJNVVTFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPMANJMBCCIOKL-RUZDIDTESA-N methyl n-[2-[4-[[(3r)-3-[(3-amino-3-methylbutanoyl)amino]-7-fluoro-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-1-yl]methyl]phenyl]phenyl]carbamate Chemical compound COC(=O)NC1=CC=CC=C1C(C=C1)=CC=C1CN1C(=O)[C@H](NC(=O)CC(C)(C)N)CCC2=CC(F)=CC=C21 DPMANJMBCCIOKL-RUZDIDTESA-N 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- XMWFMEYDRNJSOO-UHFFFAOYSA-N morpholine-4-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)N1CCOCC1 XMWFMEYDRNJSOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- JBKMALISWOXMOX-MUUNZHRXSA-N n-[2-[4-[[(3r)-3-[(3-amino-3-methylbutanoyl)amino]-2-oxo-7-(trifluoromethyl)-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-1-yl]methyl]phenyl]phenyl]morpholine-4-carboxamide Chemical compound C([C@H](C1=O)NC(=O)CC(C)(N)C)CC2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1NC(=O)N1CCOCC1 JBKMALISWOXMOX-MUUNZHRXSA-N 0.000 description 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical group C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 210000002850 nasal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- AEKHNNJSMVVESS-UHFFFAOYSA-N o-trimethylsilylhydroxylamine Chemical compound C[Si](C)(C)ON AEKHNNJSMVVESS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 210000000963 osteoblast Anatomy 0.000 description 1
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 239000004025 pancreas hormone Substances 0.000 description 1
- 229940032957 pancreatic hormone Drugs 0.000 description 1
- VEDDBHYQWFOITD-UHFFFAOYSA-N para-bromobenzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=C(Br)C=C1 VEDDBHYQWFOITD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000001151 peptidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010333 potassium nitrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004323 potassium nitrate Substances 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000004262 preparative liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 201000009395 primary hyperaldosteronism Diseases 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- 230000002250 progressing effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- XNSAINXGIQZQOO-SRVKXCTJSA-N protirelin Chemical compound NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CN=CN1 XNSAINXGIQZQOO-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 102200001405 rs377584435 Human genes 0.000 description 1
- 230000036186 satiety Effects 0.000 description 1
- 235000019627 satiety Nutrition 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229960002101 secretin Drugs 0.000 description 1
- OWMZNFCDEHGFEP-NFBCVYDUSA-N secretin human Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(N)=O)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 OWMZNFCDEHGFEP-NFBCVYDUSA-N 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- PNGLEYLFMHGIQO-UHFFFAOYSA-M sodium;3-(n-ethyl-3-methoxyanilino)-2-hydroxypropane-1-sulfonate;dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].[O-]S(=O)(=O)CC(O)CN(CC)C1=CC=CC(OC)=C1 PNGLEYLFMHGIQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 description 1
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000003206 sterilizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229950007447 sulbenox Drugs 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical group ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 1
- QEDRWEVGKHIPFV-UHFFFAOYSA-N tert-butyl (2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl carbonate;dichloromethane Chemical compound ClCCl.CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C QEDRWEVGKHIPFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHAVKEAKEFLGHG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,2-dimethyl-4-oxoazetidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1C(=O)CC1(C)C KHAVKEAKEFLGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHELDRXKQXPSMX-WJOKGBTCSA-N tert-butyl 2-[[2-[4-[[(3r)-3-[[3-methyl-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]butanoyl]amino]-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-1-yl]methyl]phenyl]phenyl]carbamoylamino]acetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CNC(=O)NC1=CC=CC=C1C(C=C1)=CC=C1CN1C(=O)[C@H](NC(=O)CC(C)(C)NC(=O)OC(C)(C)C)CCC2=CC=CC=C21 WHELDRXKQXPSMX-WJOKGBTCSA-N 0.000 description 1
- AEYZBKBPPLPYSW-JGCGQSQUSA-N tert-butyl N-[2-methyl-4-[[(3R)-1-[[4-[2-[2-(methylcarbamoylamino)phenoxy]phenyl]phenyl]methyl]-2-oxo-4,5-dihydro-3H-1-benzazepin-3-yl]amino]-4-oxobutan-2-yl]carbamate Chemical compound CNC(=O)NC1=CC=CC=C1OC1=CC=CC=C1C(C=C1)=CC=C1CN1C(=O)[C@H](NC(=O)CC(C)(C)NC(=O)OC(C)(C)C)CCC2=CC=CC=C21 AEYZBKBPPLPYSW-JGCGQSQUSA-N 0.000 description 1
- ICHPUHZHNZVNNF-RUZDIDTESA-N tert-butyl n-[(3r)-1-[[4-(2-cyanophenyl)phenyl]methyl]-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-3-yl]carbamate Chemical compound C([C@H](C1=O)NC(=O)OC(C)(C)C)CC2=CC=CC=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C#N ICHPUHZHNZVNNF-RUZDIDTESA-N 0.000 description 1
- QSDNPZGSJDEKDS-GDLZYMKVSA-N tert-butyl n-[4-[[(3r)-1-[[4-[2-(2-hydroxyethylcarbamoylamino)phenyl]phenyl]methyl]-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-3-yl]amino]-2-methyl-4-oxobutan-2-yl]carbamate Chemical compound C([C@H](C1=O)NC(=O)CC(C)(C)NC(=O)OC(C)(C)C)CC2=CC=CC=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1NC(=O)NCCO QSDNPZGSJDEKDS-GDLZYMKVSA-N 0.000 description 1
- VWDQGRVWBUZYAJ-GDLZYMKVSA-N tert-butyl n-[4-[[(3r)-1-[[4-[2-(ethylcarbamoylamino)phenyl]phenyl]methyl]-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-3-yl]amino]-2-methyl-4-oxobutan-2-yl]carbamate Chemical compound CCNC(=O)NC1=CC=CC=C1C(C=C1)=CC=C1CN1C(=O)[C@H](NC(=O)CC(C)(C)NC(=O)OC(C)(C)C)CCC2=CC=CC=C21 VWDQGRVWBUZYAJ-GDLZYMKVSA-N 0.000 description 1
- YTZKOQUCBOVLHL-UHFFFAOYSA-N tert-butylbenzene Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=CC=C1 YTZKOQUCBOVLHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical group CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 1
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 230000005313 thymus development Effects 0.000 description 1
- 239000005495 thyroid hormone Substances 0.000 description 1
- 229940036555 thyroid hormone Drugs 0.000 description 1
- 229940034199 thyrotropin-releasing hormone Drugs 0.000 description 1
- 229940034208 thyroxine Drugs 0.000 description 1
- XUIIKFGFIJCVMT-UHFFFAOYSA-N thyroxine-binding globulin Natural products IC1=CC(CC([NH3+])C([O-])=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 210000002268 wool Anatomy 0.000 description 1
- 229960002300 zeranol Drugs 0.000 description 1
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23K—FODDER
- A23K20/00—Accessory food factors for animal feeding-stuffs
- A23K20/10—Organic substances
- A23K20/116—Heterocyclic compounds
- A23K20/132—Heterocyclic compounds containing only one nitrogen as hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23K—FODDER
- A23K20/00—Accessory food factors for animal feeding-stuffs
- A23K20/10—Organic substances
- A23K20/116—Heterocyclic compounds
- A23K20/137—Heterocyclic compounds containing two hetero atoms, of which at least one is nitrogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/25—Growth hormone-releasing factor [GH-RF], i.e. somatoliberin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/28—Insulins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/29—Parathyroid hormone, i.e. parathormone; Parathyroid hormone-related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/30—Insulin-like growth factors, i.e. somatomedins, e.g. IGF-1, IGF-2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D281/02—Seven-membered rings
- C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
- C07D281/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D281/10—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/0606—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing heteroatoms not provided for by C07K5/06086 - C07K5/06139, e.g. Ser, Met, Cys, Thr
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/0606—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing heteroatoms not provided for by C07K5/06086 - C07K5/06139, e.g. Ser, Met, Cys, Thr
- C07K5/06069—Ser-amino acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
- C07K5/06147—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic and His-amino acid; Derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
- C07K5/06156—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic and Trp-amino acid; Derivatives thereof
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Zoology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Animal Husbandry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Fodder In General (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka benzolaktámových derivátov, spôsobu výroby týchto látok a farmaceutických prostriedkov, ktoré tieto zlúčeniny obsahujú a sú určené na uvoľňovanie rastového hormónu.
Doterajší stav techniky
Rastový hormón, ktorý je uvoľňovaný z hypofýzy podporuje rast všetkých tkanív v tele, ktoré môžu rásť. Okrem toho má rastový hormón nasledujúce základné účinky na metabolické pochody v organizme:
1. zvyšuje rýchlosť syntézy bielkovín vo všetkých bunkách organizmu,
2. znižuje rýchlosť využitia uhľohydrátov v bunkách,
3. zvyšuje mobilizáciu voľných mastných kyselín a ich využitie na získanie energie.
Nedostatok sekrécie rastového hormónu môže mať za následok rôzne zdravotné poruchy, napríklad trpaslíctvo.
Na uvoľnenie rastového hormónu je známy celý rad ciest. Napríklad chemické látky, ako arginín, L-3,4-dihydroxyfenylalanín (L-DOPA), glukagón, vazopresín a inzulínom vyvolaná hypoglykémia a tiež rôzne fyziologické prejavy, napríklad spánok a telesný pohyb nepriamo vyvolávajú uvoľnenie rastového hormónu z hypofýzy tak, že určitým spôsobom pôsobia na hypotalamus, pravdepodobne znížením sekrécie somatostatinu alebo zvýšením sekrécie známeho faktora na uvoľnenie rastového hormónu, GRF alebo pôsobením dosial neznámeho endogénneho hormónu na uvolnenie rastového hormónu alebo môžu pôsobiť všetky uvedené mechanizmy.
V prípade, že je žiaduce dosiahnuť vyššiu koncentráciu rastového hormónu, bol až dosiaľ tento problém zvyčajne riešený podaním exogénneho rastového hormónu alebo podaním lát- 2 ky, podporujúcej produkciu a/alebo uvoľnenie rastového hormónu. Vo všetkých týchto prípadoch vyžaduje peptidová povaha týchto látok ich injekčné podanie. Pôvodným zdrojom rastového hormónu boli extrahované hypofýzy zomretých ľudí. Išlo teda o veľmi nákladný materiál a okrem toho existovalo riziko, že choroby, spojené so zdrojom by mohli byť prenášané na osobu, liečenú rastovým hormónom. V poslednej dobe je už k dispozícii rekombinantný rastový hormón, pri použití ktorého už nedochádza k riziku prenosu chorôb, ide však stále ešte o veľmi drahý produkt, ktorý je okrem toho nutné podávať vo forme injekcií alebo vo forme spreja vstrebávaním nosnou sliznicou.
Už boli vyvinuté ďalšie zlúčeniny, stimulujúce uvoľnenie endogénneho rastového hormónu, napríklad analogické peptidylové zlúčeniny, príbuzné GRF alebo peptidy, opísané v US patentovom spise č. 4 411 890. Tieto peptidy sú podstatne menšie než rastové hormóny, avšak stále ešte môžu byť štiepené rôznymi proteázami. Tak ako tomu je u väčšiny peptidov, je ich biologická dostupnosť pri perorálnom podaní nízka. Bolo by teda potrebné navrhnúť látky nepeptidovej povahy, schopné spôsobiť uvoľnenie rastového hormónu tak, aby bolo možné ich podávať parenterálne, nosnou sliznicou alebo aj perorálnym spôsobom.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoria benzolaktámové deriváty, ktoré majú schopnosť podporovať uvoľnenie prírodného endogénneho rastového hormónu. Z tohto dôvodu je možné tieto látky použiť na liečenie stavov, u ktorých je žiaduce podporovať produkciu alebo sekréciu rastového hormónu tak, ako je tomu napríklad u ľudí s príliš malým množstvom rastového hormónu v prírodnej forme alebo u živočíchov, určených na výrobu mäsa, kde stimulácia rastového hormónu vedie k získaniu väčšieho a produktívnejšieho jedinca. Podstatu vynálezu tvoria uvedené zlúčeniny a tiež spôsoby ich výroby. V nasledujúcom opise bude tiež opísané použitie uvedených látok pri zvyšovaní sekrécie rastového hormónu u človeka a u iných živočíchov. Podstatu vynálezu tvoria aj farmaceutické prostriedky, ktoré uvedené beta-laktámové deriváty obsahujú a sú určené na použitie na zvýšenie koncentrácie rastového hormónu u človeka a u iných živočíchov.
Podstatu vynálezu teda tvoria benzolaktámové deriváty všeobecného vzorca I kde L je
(I)
n = | = 0 | alebo 1, | ||||
P = | = 0 | až 3, | ||||
q = | = 0 | až 4, | ||||
w = | -- 0 | alebo 1, | ||||
OH I | R10 I | |||||
x | znamená C = | 0, 0, | S(0) | 1 m’ -CH-, - | 1 N-, -CH = CH-, | |
m = | -- 0 | až 2, | ||||
R1, | R2, Rla, R2a, | Rlb a | R2b | znamenaj ú | nezávisle atóm |
vodíka, atóm halogénu, alkyl s 1 až 7 atómami uhlíka, perR7a a v = O
R3a a
R9
R12a
- 4 fluóralkyl s 1 až 3 atómami uhlíka, perfluóralkoxy skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, -S(O)mR7a, kyanoskupinu, nitroskupinu, R7bO(CH2)v-, R 7bCOO(CH2)y-, R7bOCO(CH2)v-, R4R5N(CH2)v-, R7bCON(R4)(CH2)v-,
R4R6NCO(CH2)v-, fenyl alebo substituovaný fenyl s jedným až troma substituentmi zo skupiny atóm halogénu, alkyl alebo alkoxyskupina vždy s 1 až 6 atómami uhlíka alebo hydroxyskupina,
R7b nezávisle znamenajú atóm vodíka, perfluóralkyl s 1 až 3 atómami uhlíka, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaný, so substituentmi zo skupiny fenyl alebo substituovaný fenyl, ďalej fenyl, prípadne substituovaný s jedným až troma substituentmi zo skupiny atóm halogénu, alkyl alebo alkoxyskupina vždy s 1 až 6 atómami uhlíka alebo hydroxyskupina a až 3 ,
R nezávisle znamenajú atóm vodíka, R , alkyl s 1 az 6 atómami uhlíka, substituovaný skupinou R9, fenyl, substituovaný skupinou R9 alebo fenoxyskupinu, substituovanú skupinou R9 za predpokladu, že aspoň jedna skupina vo význame R3a alebo R3b je odlišná od atómu vodíka,
Je R 4bR12bNC0N(R12a)(CH2)v-, R4bR12bNCSN(-R12a) (Ch2) v_ , R4bR12cNN(R12b)CSN(R12a)(Ch2)v_, R4bR12cNN(R12b)CON(R12a)(Ch2)v_, R4bR12cNN(-R12b)C00(-CH2) v_ , R4bR12bNCOO(CH2)v- aiebo R 13OCON(R12a)(CH2)v-, kde v = 0 až 3, R 12b a R12c nezávisle znamenajú R3a, 0R3a alebo C0R5a. R12a a R12b alebo R12b a R12c alebo R12a a R12c alebo R12b a R4b alebo R12c a R4b alebo R13 a R12a môžu spoločne tvoriť skupinu -(CH2)r-B-(CH2)g-, kde B znamená CHIl1, 0, S(0)m alebo NR lb, m = 0, 1 alebo 2, r a s nezávisle znamenajú 0 až 3 a R^ a íl1® majú vyššie uvedený význam,
R1^ znamená perfluóralkyl s 1 až 3 atómami uhlíka, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaný, v ktorom sa substituenty volia zo skupiny hydroxyskupina, NR^R11, karboxyskupina, fenyl alebo substituovaný fenyl, ďalej môže ísť o fenyl, prípadne substituovaný jedným až troma substituentmi zo skupiny atóm halogénu, alkyl alebo alkoxyskupina vždy s 1 až 6 atómami uhlíka alebo hydroxyskupina, v má vyššie uvedený význam,
R4, R4^, r5 a R$a nezávisle znamenajú atóm vodíka, fenyl, prípadne substituovaný, alkyl s 1 až 10 atómami uhlíka, prípadne substituovaný, alkenyl s 3 až 10 atómami uhlíka, prípadne substituovaný alebo alkinyl s 3 až 10 atómami uhlíka, prípadne substituovaný, pričom substituentmi na fenylovej, alkylovej, alkenylovej alebo alkinylovej skupine môže byť 1 až 5 substituentov zo skupiny hydroxyskupina, alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka alebo atóm fluóru, ďalej fénylalkoxyskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka alebo fenylalkanoyloxyskupinu s 1 až 20 atómami uhlíka, vždy nezávisle disubstituovanú skupinami R1, R , alkoxykarbonylovu skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, karboxyskupinu, formyl alebo skupinu -NR^Or11, kde a R11 nezávisle znamenajú atóm vodíka, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, fenyl, fenylalkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkoxykarbonyl sl až 5 atómami uhlíka v alkoxyskupine alebo alkanoylalkyl s 1 až 5 atómami uhlíka v alkanoylovej skupine a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo môžu R4 a R$ spoločne tvoriť skupinu -(CH2)r-B-(CH2)s-, kde B znamená skupinu CHR1, 0, S(0)m alebo N-R1^, r a s nezávisle znamenajú celé číslo 1 až 3 a R1 a R^ majú vyššie uvedený význam,
R6 znamená atóm vodíka, alkyl s 1 až 10 atómami uhlíka, fenyl alebo fenylalkyl s alkylovou skupinou s 1 až 10 atómami uhlíka,
A znamená skupinu
R8
I
-(CH2)x-C-(CH2)yŔ8a kde x a y nezávisle znamenajú celé číslo 0 až 3,
R8 a R8a nezávisle znamenajú atóm vodíka, alkyl s 1 až 10 atómami uhlíka, trifluórmetyl, fenyl, substituovaný alkyl s 1 až 10 atómami uhlíka, substituovaný 1 až 3 substituentmi zo skupiny imidazolyl, indolyl, hydroxyskupina, atóm fluóru, S(O)mR^a, alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka, ďalej fenylalkoxyskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka alebo fenylalkanoyloxyskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka v alkanoyloxyskupine, vždy nezávisle disubstituovanú skupinami R a R , alkanoyloxyskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, alkoxykarbonyl s 1 až 5 atómami uhlíka v alkoxyskupine, karboxyskupinu, formyl alebo skupinu
-NrIOrU, kde a majú vyššie uvedený význam
O Oalebo môžu symboly R a R° spoločne tvoriť skupinu -(CH2)t-, kde t je celé číslo 2 až 6 a okrem toho môžu
O O a byť R a R nezávisle spojené s jednou alebo oboma skupinami R4 a R$ za vzniku alkylénových mostíkov medzi koncovým atómom dusíka a alkylovou časťou skupiny A, pričom tieto mostíky môžu obsahovať 1 až 5 atómov uhlíka, ako aj farmaceutický prijateľné soli týchto zlúčenín.
Vo vyššie uvedenom štruktúrnom vzorci a v priebehu celej prihlášky majú nasledujúce pojmy ďalej uvedený význam:
Alkylové skupiny zahrňujú skupinu s uvedenou dĺžkou v priamom alebo v rozvetvenom reťazci. Príkladom alkylových skupín môžu byť metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, sek.butyl, terc.butyl, pentyl, izopentyl, hexyl, izohexyl a podobne.
Alkoxyskupiny zahrňujú skupiny s uvedenou dĺžkou v priamom alebo rozvetvenom reťazci. Príkladom alkoxyskupín môžu byť metoxyskupina, etoxyskupina, propoxyskupina, izopropoxyskupina, butoxyskupina, izobutoxyskupina, terc.butoxyskupina, pentoxyskupina, izopentoxyskupina, hexoxyskupina, izohexoxyskupina a podobne.
Atómy halogénu zahrňujú atómy fluóru, chlóru, brómu a jódu.
Niektoré z vyššie uvedených skupín sa môžu vyskytovať vo vzorci viac než raz, v tomto prípade je význam týchto skupín nezávislý na ostatných skupinách.
Výhodnými zlúčeninami podlá vynálezu sú zlúčeniny vyššie uvedeného štruktúrneho vzorca I, v ktorom n = 0 alebo 1, p = 0 až 3, q = 0 až 2, w = 0 alebo 1,
R10
I
X znamená 0, S(0)m, -N-, -CH=CH-, m = 0 až 2,
R1, R2, Rla, R2a, R16 a R26 znamenajú nezávisle atóm vodíka, atóm halogénu, alkyl s 1 až 7 atómami uhlíka, perfluóralkyl s 1 až 3 atómami uhlíka, -S(O)mR7a, R7bO(CH2)v-, R7bCOO(CH2)v-, R7bOCO(CH2)y-, fenyl alebo substituovaný fenyl s 1 až 3 substituentmi zo skupiny atóm halogénu, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka alebo hydroxyskupina,
R7a a R7b nezávisle znamenajú atóm vodíka, perfluóralkyl s 1 až 3 atómami uhlíka, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, substituovaný alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, kde substituentom je fenyl a tiež fenylový zvyšok a v = 0 až 2,
R3a a R3b nezávisle znamenajú atóm vodíka, R9, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, substituovaný skupinou R9, fenyl, substituovaný skupinou R9 alebo fenoxyskupinu, substituovanú skupinou R9 za predpokladu, že R3a alebo R3^ musí mať význam, odlišný od atómu vodíka, „g
R znamena
R4bR12bNCON(R12a)(ch2)v-,
R4bR12bNCSN(R12a)(CH2)v-, R4bR12cNN(R12b)CON(R12a)(Ch2)v_, R4bR12cNN(R12b)COO(CH2)v-, R4bR12bNCOO(CH2)v- alebo R^3OCON(R^2a)(CH2)v-, kde v znamená 0 až 3,
R12a, R126 a R12c nezávisle znamenajú R5a, 0R5a alebo COR5a, okrem toho môžu skupiny R^2a a R^2b alebo R^2b a R^2c alebo R^23· a R^2c alebo R^2b a R4b alebo R^20 a R4’3 alebo R13 a R12a spoločne vytvoriť skupinu -(CH2)r-B-(CH2)s-, kde B znamená CHR^, 0, S(0)m alebo NrIO, m = 0, 1 alebo 2, r a s nezávisle znamenajú 0 až 3 a R1 má vyššie uvedený význam a R^® znamená atóm vodíka, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, fenylalkyl s 1 a6 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo alkanoylalkyl s 1 až 5 atómami uhlíka v alkanoylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti,
R znamená perfluóralkyl s 1 až 3 atómami uhlíka, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, substituovaný alkyl s 1 až atómami uhlíka, kde substituentom je hydroxyskupina, NR-LQrH, karboxyskupina, fenyl alebo substituovaný fenyl, ďalej znamená R J fenyl alebo substituovaný fenyl s 1 až 3 substituentmi zo skupiny atóm halogénu, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka alebo hydroxyskupina, v má vyššie uvedený význam,
R4, R4b, R3 a R3a nezávisle znamenajú atóm vodíka, fenyl, substituovaný fenyl, alkyl s 1 až 10 atómami uhlíka, substituovaný alkyl s 1 až 10 atómami uhlíka, kde alkylová alebo fenylová skupina obsahuje 1 až 5 substituentov zo skupiny hydroxyskupina, alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka alebo atóm fluóru, fenylalkoxyskupina s 1 až 3 ató- 9 mami uhlíka v alkoxylovej časti, nezávisle substituovaná skupinami R , R , f enylalkanoyloxyskupma s 1 až 20 atómami uhlíka v alkanoyloxyskupine, nezávisle substituovaná skupinami R a R , alkoxykarbonyl s 1 až 5 atómami uhlíka, karboxyskupina alebo formyl alebo môžu R4 a spoločne tvoriť skupinu
-(CH2)r-B-(CH2)s-, kde B znamená skupinu CHR^, 0, S(0)m alebo N-R1®, r a s nezávisle znamenajú celé číslo 1 až 3 a R1 a r!0 majú vyššie uvedený význam, r6 znamená atóm vodíka, alkyl s 1 až 10 atómami uhlíka, fenylalkyl s 1 až 10 atómami uhlíka v alkylovej časti, A znamená skupinu
R8
I
-<CH2)x-C-(CH2)yŔ8a kde x a y nezávisle znamenajú celé číslo 0 až 2,
O O o
R a R nezávisle znamenajú atóm vodíka, alkyl s 1 až 10 atómami uhlíka, substituovaný alkyl s 1 až 10 atómami uhlíka, substituovaný 1 až 3 substituentmi zo skupiny imidazolyl, indolyl, hydroxyskupina, atóm fluóru, S(O)mR7a, alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, fenyl, nezávisle disubstituovaný skupinami R a R , alkanoyloxyskupina s 1 až 5 atómami uhlíka, alkoxykarbonyl s 1 až 5 atómami uhlíka v alkoxyskupine, karboxyskupina, formyl, -NR^®R^^, kde a rH nezávisle znamenajú atóm vodíka, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkanoylalkyl s 1 až 5 atómami uhlíka v alkanoylovej časti s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alebo môžu symboly R a R° spoločne tvoriť skupinu -(CH2)t-, kde t je celé číslo 2 až 4 alebo môžu byt skupiny R° a R nezávisle spojené s jednou alebo oboma skupinami R4 a za vzniku alkylénových mostíkov medzi koncovým atómom dusíka a alkylovou časťou skupiny A, pričom tento mostík môže obsahovať 1 až atómov uhlíka, ako aj farmaceutický prijateľné soli týchto látok.
Ďalšími výhodnými zlúčeninami podľa vynálezu sú zlúčeniny vyššie uvedeného všeobecného vzorca I, v ktorom n = 0 alebo 1, p = 0 až 2, q = 0 až 2, w = 0 alebo 1,
X znamená S(0)m alebo -CH=CH-, m = 0 až 1,
R1, R^, Rla, R^a, R^b a R^b znamenajú nezávisle atóm vodíka, atóm halogénu, alkyl s 1 až 7 atómami uhlíka, perfluóralkyl s 1 až 3 atómami uhlíka, -S(O)mR7a, R7bO(CH2)v-, R7bCOO(CH2)v-, R7bOCO(CH2)v-, fenyl alebo substituovaný fenyl s 1 až 3 substituentmi zo skupiny atóm halogénu, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka alebo hydroxyskupina,
R/a a R'° nezávisle znamenajú atóm vodíka, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, substituovaný alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, kde substituentom je fenyl a v znamená 0 až 2,
R^a a R^b nezávisle znamenajú atóm vodíka, R^, alkyl s 1 až atómami uhlíka, substituovaný skupinou R^, fenyl, substituovaný skupinou R^ alebo fenoxyskupinu, substituovanú skupinou R^ za predpokladu, že jedna zo skupín R^a alebo R^b musí byť substituent, odlišný od atómu vodíka, „g
R znamena R4bR12bNCQN(-R12a) (Ch2)v_ ,
R4bR12bNCSN(R12a)(Ch2)v-, R4bR12cNN(-R12b)C0N(R12a) (CH2)v- , R4bR12cNN(R12b)C00(CH2)y_, R4bR12bNC0Q(-CH2)v_ alebo
R12OCON(R12a) (CH2)v- , kde v znamená 0 až 2,
- íl R12a, R12b a r12c nezávisle znamenajú R6a, 0R6a alebo COR6a, okrem toho môžu skupiny R^2a a R^2b alebo R^2b a R^2c alebo R12a a R12c alebo R12b a R4b alebo R12c a R4b alebo R1^ a R12a spoločne vytvoriť skupinu -(CH2)r-B-(CH2)s-, kde B znamená CHR^, 0, S(0)m alebo NrI®, m = 0, 1 alebo 2, r a s nezávisle znamenajú 0 až 2 a R·1 má vyššie uvedený význam a znamená atóm vodíka, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, alkanoylalkyl s 1 až 5 atómami uhlíka v alkanoylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti,
RiJ znamená alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, substituovaný alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, kde substituentom je fenyl alebo substituovaný fenyl, ďalej fenyl alebo substituovaný fenyl, kde substituenty na fenylovom zvyšku sú 1 až 3 atómy halogénu, alkylové zvyšky s 1 až 6 .atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka alebo hydroxyskupiny,
R4, R4b, R6 a R6a nezávisle znamenajú atóm vodíka, alkyl s 1 až 10 atómami uhlíka, substituovaný alkyl s 1 až 10 atómami uhlíka a 1 až 5 substituentmi zo skupiny hydroxyskupina, alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, atóm fluóru, fenyl, nezávisle substituovaný skupinami 12
R a R , alkanoyloxyskupina s 1 až 20 atómami uhlíka, alkoxykarbonyl s 1 až 5 atómami uhlíka v alkoxylovej časti alebo karboxyskupina,
R6 znamená atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 10 atómami uhlíka,
A znamená skupinu
R8
I -(CH2)x-C-(CH2)yŔ8a kde x a y nezávisle znamenajú celé číslo 0 až 2,
- 12 R8 a R8a nezávisle znamenajú atóm vodíka, alkyl s 1 až 10 atómami uhlíka, substituovaný alkyl s 1 až 10 atómami uhlíka, substituovaný 1 až 3 substituentmi zo skupiny imidazolyl, indolyl, hydroxyskupina, atóm fluóru, S(O)mR7a, alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, fenyl, nezávisle disubstituovaný skupinami R a R , alkanoyloxyskupina s 1 až 5 atómami uhlíka, alkoxykarbonyl s 1 až 5 atómami uhlíka v alkoxylovej časti alebo
O Q o karboxyskupina alebo môžu symboly R a R spoločne tvoriť skupinu -(Cl^)^--, kde t znamená 2 alebo môžu byť skupiny R a R nezávisle spojené s jednou alebo oboma skupinami R4 a R3 za vzniku alkylénových mostíkov medzi koncovým atómom dusíka a alkylovou časťou skupiny A, pričom tento mostík môže obsahovať 1 až 5 atómov uhlíka, ako aj farmaceutický prijateľné soli týchto látok.
Ešte ďalšie výhodné zlúčeniny podľa vynálezu sú zlúčeniny vyššie uvedeného všeobecného vzorca I, v ktorých
n = | 0 alebo 1, | |
P = | 0 až 2, | |
q = | 1, | |
w = | 1, | |
X | znamená S(O)m alebo | -CH=CH-, |
m = | 0 až 1, | |
R1, | R2, Rla, R2a, Rlb a R2b | znamenajú nezávisle atóm vodíka, |
atóm halogénu, alkyl | s 1 až 7 atómami uhlíka, per- | |
fluóralkyl s 1 až | 3 atómami uhlíka, -S(O)mR7a, |
R7^O(CH2)v-, R7bC00(CH2)v-, fenyl alebo substituovaný fenyl s 1 až 3 substituentmi zo skupiny atóm halogénu, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka alebo hydroxyskupina,
R7a a R7b nezávisle znamenajú atóm vodíka, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, substituovaný alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, kde substituentom je fenyl a v znamená 0 alebo 1,
- iä R3a a R3b nezávisle znamenajú atóm vodíka, alebo alkyl g
s 1 až 6 atómami uhlíka, substituovaný skupinou R , za predpokladu, že jeden zo symbolov R3a alebo R3b musí znamenať substituent, odlišný od atómu vodíka, „g
R znamena R4bR12bNC0N(-R12a) (ch2) v- ,
R4bR12cNN(R12b)CON(R12a)(CH2)v-, R4bR12cNN(R12b)C00(CH2)v_, R4bR12bNC00(CH2)v- aiebo
R^3OCON(R^2a)(CH2)v-, kde v znamená 0 až 1,
R12a, R12b a R12c nezávisle znamenajú R3a, 0R6a alebo COR6a, okrem toho môžu skupiny R^2a a R^2b alebo R^2b a R^2c alebo R12a a R12c alebo R12b a R4b alebo R12c a R4b alebo R13 a R12a spoločne vytvoriť skupinu -(CH2)r-B-(CH2)s-, kde B znamená CHR^, O, S(0)m alebo NrIO, m = 0, 1 alebo 2, r a s nezávisle znamenajú 0 až 2 a má vyššie uvedený význam a znamená atóm vodíka, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, alkanoylalkyl s 1 až 5 atómami uhlíka v alkanoylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti,
R znamená alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, substituovaný alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, kde substituentom je fenyl alebo substituovaný fenyl, ďalej fenyl alebo substituovaný fenyl, kde substituenty na fenylovom zvyšku sú 1 až 3 substituenty zo skupiny atóm halogénu, alkyl alebo alkoxyskupina vždy s 1 až 6 atómami uhlíka alebo hydroxyskupina,
R4, R4b, R6 a R6a nezávisle znamenajú atóm vodíka, alkyl s 1 až 10 atómami uhlíka, substituovaný alkyl s 1 až 10 atómami uhlíka, kde substituentom na alkylovom zvyšku sú 1 až 3 substituenty zo skupiny hydroxyskupina, alkoxyskupina s 1 až 3 atómami uhlíka, atóm fluóru, fenyl, nezávisle substituovaný skupinami R”*· o a R , alkanoyloxyskupina s 1 až 20 atómami uhlíka, alkoxykarbonyl s 1 až 5 atómami uhlíka v alkoxylovej časti alebo karboxyskupina,
Z
R° znamená atóm vodíka, znamená skupinu
-(CH2)x-C-(CH2)y
kde x a y nezávisle znamenajú celé číslo 0 až 1,
R® a R®a nezávisle znamenajú atóm vodíka, alkyl s 1 až 10 atómami uhlíka, substituovaný alkyl s 1 až 10 atómami uhlíka s 1 až 3 substituentmi zo skupiny imidazolyl, indolyl, hydroxyskupina, atóm fluóru, S(O)mR7a, alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, fenyl, nezávisle substituovaný skupinami R a R , alkanoyloxyskupina s 1 až 5 atómami uhlíka, alkoxykarbonyl s 1 až 5 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, karboxyskupina alebo môžu symboly
R& a R^a spoločne tvoriť skupinu t znamená 2 alebo môžu byť skupiny R a R^a nezávisle spojené s jednou alebo oboma skupinami
R2 * 4 a R5 za vzniku alkylénových mostíkov medzi koncovým atómom dusíka a alkylovou časťou skupiny A, pričom tento mostík môže obsahovať 1 až 5 atómov uhlíka, ako aj farmaceutický prijateľné soli týchto zlúčenín.
Reprezentačnými zlúčeninami podľa vynálezu na uvoľnenie rastového hormónu môžu byť napríklad nasledujúce zlúčeniny:
1. N-[l-[[2’-[(metoxykarbonyl)amino][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]- 2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin-3(R) yl]- 3-amino-3-metylbutánamid,
2. N-[l-[[2’-[(metylaminokarbonyl)amino][1,1’-bifenyl] -4yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin-3(R) yl]-3-amino-3-metylbutánamid,
3. N-[1-[[2’-[(etylaminokarbony1)amino][1,1’-bifenyl]-4- yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin-3(R)yl]-3-amino-3-metylbutánamid,
4. N-[2-[[2’-[(2-propylaminokarbonyl)amino][1,1’-bifenyl]4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-ΙΗ-1-benzazepin-
3(R)-yl]-3-amino-3-metylbutánamid,
5. N-[1-[[2’-[(aminokarbonyl)amino][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin-3(R) yl]-3-amino-3-metylbutánamid, . N-[l-[[2’-[(morfolinokarbony1)amino][1,1’-bifenyl]-4yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)yl]-3-amino-3-metylbutánamid,
7. N-[l-[[2’-[(piperazinokarbonyl)amino][1,1’-bifenyl]-4yl]metyl]- 2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin-3(R) yl]-3-amino-3-metylbutánamid,
8. N- [ 1 - [ [ 2 ’ - [ [(2-hydroxyetylamino)karbonyl]amino][1,1’bifenyl]-4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1benzazepin-3(R)-yl]-3-amino-3-metylbutánamid,
9. N-[2-[[2’-[[(2-hydroxypropylamino)karbonyl]amino][1,1’bifenyl]-4-yl]metyl]- 2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1benzazepin-3(R)-yl]- 3-amino-3-metylbutánamid,
10. N-[1-[[2’-[(metylaminokarbony1)oxy][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin-3(R) yl]-3-amino-3-metylbutánamid,
11. N-[1-[[2’-[(dimetylaminokarbony1)amino][1,1’-bifenyl]-4yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin-3(R) yl]- 3-amino-3-metylbutánamid,
12. N-[1-[[2’-[[(2(R)-hydroxypropylamino)karbonyl]amino] [1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1Hl-benzazepin-3(R)-yl]-3-amino-3-metylbutánamid,
13. N-[l-[[2’-[[(2(S)-hydroxypropylamino)karbony1]amino][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1Hl-benzazepin-3(R)-yl]-3-amino-3-metylbutánamid,
14. N-[1-[[2’-[[[[l-hydroxyprop-2(R)-yl]amino]karbonyl]amino][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-yl]-3-amino-3-metylbutánamid,
15. N-[l-[[2’-[4-[(metylaminokarbonyl)amino]fenoxy] [ 1,1 ’ bifenyl]-4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1benzazepin-3(R)-yl]-3-amino-3-metylbutánamid,
16. N-[l-[[2’-[2-[(metylaminokarbonyl)amino]fenoxy][1,1’bifenyl]-4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1benzazepin-3(R)-yl]-3-amino-3-metylbutánamid,
17. N- [ 1- [ [ 2 ’ - [(aminokarbonyl)amino][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin-3(R)yl]-3-[2(R)-hydroxypropyl]amino-3-metylbutánamid,
18. N-[1-[[2’-[(aminokarbonyl)amino][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin-3(R)yl]-3-[2(S)-hydroxypropyl]amino-3-metylbutánamid,
19. N-[1-[[2’-[(metylaminokarbonyl)amino][1,1’-bifenyl]-4yl]metyl]- 2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin-3(R)yl]-3-[2(R)-hydroxypropyl]amino-3-metylbutánamid,
20. N-[l-[[2’-[(metylaminokarbonyl)amino][1,1’-bifenyl]-4yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin-3(R) yl]-3-[2(S)-hydroxypropyl]amino-3-metylbutánamid,
21. N-[l-[[2’-[(metylaminokarbonyl)amino][1,1’-bifenyl]-4yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin-3(R)- . -4
- 17 yl]-3-[2(S) , 3-dihydroxypropyl ] amino-3-mety lbut áriami d ,
22. N-[l-[[2’-[(morfolinokarbony1)amino][1,1’-bifenyl]-4- yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)yl]-3-[2(R)-hydroxypropyl]amino-3-metylbutánamid,
23. N-[l-[[2’-[(morfolinokarbony1)amino][1,1’-bifenyl]-4- yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)yl]-3-[2(S)-hydroxypropyl]amino-3-metylbutánamid,
24. N-[l-[[2’-[[(2-hydroxyetylamino)karbony1]amino][1,1’bifenyl]-4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1benzazepin-3(R)-yl]-3-[2(R)-hydroxypropyl]amino-3-metylbutánamid,
25. N-[l-[[2’-[[(2-hydroxyetylamino)karbony1]amino][1,1’bifenyl]-4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1benzazepin-3(R)-yl]-3-[2(S)-hydroxypropyl]amino-3-metylbutánamid,
26. N-[l-[[2’-[[(2-hydroxyetylamino)karbony1]amino][1,1’bifenyl]-4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1benzazepin-3(R)-yl]-3-[2(S),3-dihydroxypropyl]amino-3metylbutánamid,
27. N-[1-[[2’-[(metylaminokarbony1)amino][1,1’-bifenyl]-4yl]metyl]- 2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin-3(R) yl]-2-amino-2-metylpropánamid,
28. N-[l-[[2’-[(aminokarbonyl)amino][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin-3(R) yl]-2-amino-2-metylpropánamid,
29. N-[1-[[2’-[(morfolinokarbony1)amino][1,1’-bifenyl] -4yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin-3(R) yl]-2-amino-2-metylpropánamid,
30. N-[1-[[2’-[(piperazinokarbonyl)amino][1,1’-bifenyl]-4yl]metyl]- 2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin-3 (R) yl]-2-amino-2-metylpropánamid,
31. N-[1-[[2’-[[(2-hydroxyetylamino)karbonyl]amino][1,1’bifenyl]-4-y1]metyl]- 2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-1benzazepin-3(R)-yl]-2-amino-2-metylpropánamid,
32. N-[l-[[2’-[(metylaminokarbonyl)oxy][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin-3(R)- yl]-2-amino-2-metylpropánamid,
33. N-[l-[[2’-[[(metoxykarbonylmetylamino)karbony1]amino][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H1-benzazepin-3(R)-yl]- 2-amino-2-metylpropánamid,
34. N-[l-[[2’-[(hydroxyaminokarbony1)amino][1,1’-bifenyl]-4yl]-metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-l-benzazepin-
3(R)-yl]-2-amino-2-metylpropánamid,
35. N-[1-[[2’-[(metoxykarbonyl)amino][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-7-fluoro-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin-3 (R)-yl]-3-amino-3-metylbutánamid,
36. N-[l-[[2’-[(metylaminokarbonyl)amino][1,1’-bifenyl]-4yl]metyl]-7-fluoro-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin-3 (R)-y1]-3-amino-3-metylbutánamid,
37. N-[1-[[2’-[(metylaminokarbonyl)amino][1,1’-bifenyl]-4yl]metyl]-7-trifluórmetyl-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1benzazepin-3(R)-yl]-3-amino-3-metylbutánamid,
38. N-[l-[[2’-[(morfolinokarbony1)amino][1,1’-bifenyl]-4- yl]metyl]-7-trifluórmetyl-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1benzazepin-3(R)-yl]-3-amino-3-metylbutánamid,
39. N-[l-[[2’-[[(2-hydroxyetylamino)karbony1]amino][1,1’ bifenyl]-4-yl]metyl]-7-trifluórmetyl-2,3,4,5-tetrahydro2-oxo-lH-l-benzazepín-3 (R) - yl] -3-amino-3-metylbutánamid ,
40. N-[1-[[2’-[[(2-hydroxyetylamino)karbonyl]amino][1,1’bifenyl]-4-yl]metyl]-7-fluoro-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxoΙΗ-1-benzazepin-3(R)-yl]-3-amino-3-metylbutánamid,
41. N-[1-[[2’-[(metylaminokarbonyl)oxy][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]- 7-fluoro-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin-3(R)-yl]-3-amino-3-metylbutánamid,
42. N-[l-[[2’-[2-[(metylaminokarbonyl)amino]fenoxy][1,1’bifenyl]-4-yl]metyl]- 7-trifluórmetyl-2,3,4,5-tetrahydro2-oxo~lH-l-benzazepin-3(R)-yl]-3-amino-3-metylbutánamid,
43. N-[1-[[2’-[(metylaminokarbonyl)amino][1,1’-bifenyl]-4yl]metyl]-7-fluoro-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin-3(R)-yl]-3-[2(R)-hydroxypropyl]amino-3-metylbutánamid,
44. N-[l-[[2’-[(metylaminokarbonyl)amino][1,1’-bifenyl]-4yl]metyl]-7-fluóro-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin-3(R)-yl]-3-[2(S),3-dihydroxypropyl]amino-3-metyl- • butánamid,
45. N-[1-[[2’-[(morfolinokarbonyl)amino][1,1’-bifenyl]-4yl]metyl]-7-fluóro-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-1-benzazepin-3(R)-yl]-3-[2(R)-hydroxypropyl]amino-3-metylbutánamid,
46. N-[1-[[2’-[(morfolinokarbonyl)amino][1,1’-bifenyl]-4yl]metyl]-7-fluoro-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin-3 (R) -yl] -3- [2(S) , 3-dihydroxyp.ropyl]amino-3-metylbutánamid,
47. N-[l-[[2’-[[(2-hydroxyetylamino)karbony1Jamino][1,1’bifenyl]-4-yl]metyl]-7-fluoro-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-
- 2'0 lH-l-benzazepin-3(R)-yl]-3-[2(R)-hydroxypropyl]amino-3metylbutánamid,
48. N-[1-[[2’-[(metylaminokarbonyl)amino][1,ľ-bifenyl]-4yl]metyl]-7-fluoro-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-yl]-2-amino-2-metylpropánamid,
49. N-[1-[[2*-[(morfolinokarbonyl)amino][1,1’-bifenyl]-4- yl]metyl]-7-fluoro-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-ΙΗ-1-benzazepin-3(R)-yl]- 2-amino-2-metylpropánamid,
50. N-[1-[[2’-[(piperazinokarbony1)amino][1,1’-bifenyl]-4yl]metyl]-7-fluoro-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-1-benzazepin-3(R)-yl]-2-amino-2-metylpropánamid,
51. N-[l-[[2’-[[(2-hydroxyetylamino)karbonyl]amino][1,1’bifenyl]-4-yl]metyl]-7-fluoro-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxolH-l-benzazepin-3(R)-yl]-2-amino-2-metylpropánamid,
52. N-[l-[[2’-[(metylaminokarbonyl)oxy][1,1’-bifenyl] -4yl]metyl]-7-fluoro-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazep.in-3 (R) -yl] -2-amino-2-metylpropánamid ,
53. 2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-[[2’-[[[(metylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl]propánamid,
54. 2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-[[2’-[[[(metylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-7fluoro-2-oxo-1H-benzazepin-3(R)-yl]propánamid,
55. 2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-[[2’-[[[(metylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-7metoxy-2-oxo-1H-benzazepin-3(R)-yl]propánamid, . 2-am.ino-2-metyl-N- [2,3,4,5-tetrahydro-l - [ [ 2 ’ - [ [ [ (metylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]- 721 - metyltio-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl]propánamid,
57. 2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-[[2’-[[[(metylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-7trifluórmetyl-2-oxo-lH-benžazepin-3(R)-y1]propánamid,
58. 3-amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’-[[[(metylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl]butánamid,
59. 3-amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-[[2’-[[[(metylamino)karbonyl]amino]metyl][1,ľ-bifenyl]-4-yl]metyl]7- fluoro-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl]butánamid,
60. 3-amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-[[2’-[[[(metylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]7-metoxy-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl]butánamid,
61. 3-amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-[[2’-[[[(metylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]7-metyltio-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl]butánamid,
62. 3-amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-[[2’-[[[(metylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]7-trifluórmetyl-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl]butánamid,
63. 3-[2(R)-hydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l- [[2’-[[[(metylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’bifenyl]-4-yl]metyl]-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl]butánamid ,
64. 3-[2(R)-hydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’-[[[(metylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’bifenyl]-4-yl]metyl]-7-fluoro-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)yl]butánamid,
65. 3-[2(R)-hydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetra hydro-1-[[2’-[[[(metylamino)karbony1]amino]metyl][1,ľ bifenyl]-4-yl]metyl]-7-metoxy-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)yl]butánamid,
66. 3-[2(R)-hydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’-[[[(metylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1 ’ bifenyl]-4-yl]metyl]-7-metyltio-2-oxo-lH-benzazepin-
3(R)-yl]butánamid,
67. 3-[2(R)-hydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’-[[[(metylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’bifenyl]-4-y1]metyl]- 7-trifluórmetyl-2-oxo-1H-benzazepin-3(R)-yl]butánamid,
68. 3- [ 2 (S) , 3-dihydroxyp.ropyl ] amino-3-metyl-N- [2,3,4,5tetrahydro-1-[[2’-[[[(metylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl]butánamid,
69. 3-[2(S),3-dihydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5tetrahydro-l-[[2’-[[[(metylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-7-fluoro-2-oxo-lH-benzazepin3(R)-yl]butánamid,
70. 3-[2(S),3-dihydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5tetrahydro-1-[[2’-[[[(metylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-7-metoxy-2-oxo-lH-benzazepin3(R)-yl]butánamid,
71. 3-[2(S),3-dihydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5tetrahydro-1-[[2’-[[[(metylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’ -bifenyl] - 4-yl]metyl] -7-metylt.io-2-oxo-lH-benzazep.in-3 (R) -yl] butánamid ,
72. 3-[2(S),3-dihydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5tetrahydro-1-[[2’-[[[(metylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]- 7-trifluórmetyl-2-oxo-1H- 23 - benzazepin-3(R)-yl]butánamid,
73. 2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-[[2’-[[(aminokarbonyl)amino]metyl][1,ľ-bifenyl]-4-yl]metyl]-2-oxolH-benzazepin-3(R)-yl]propánamid,
74. 2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-[[2’-[[(aminokarbonyl)amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl] -7- fluoro-2-oxo-1H-benzazepin-3(R)-y1]propánamid,
75. 2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-[[2’-[[(aminokarbonyl)amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-7metoxy-2-oxo-1H-benzazepin-3(R)-yl]propánamid,
76. 2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-[[2’-[[(aminokarbony1)amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-7metyltio-2-oxo-1H-benzazepin-3(R)-yl]propánamid,
77. 2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-[[2’-[[(aminokarbonyl)amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-7trifluórmetyl-2-oxo-1H-benzazepin-3(R)-yl]propánamid,
78. 3-amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-[[2’-[[(aminokarbonyl)amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2-oxo1H-benzazepin-3(R)-yl]butánamid,
79. 3-amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-[[2’-[[(aminokarbony1)amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-7- fluoro-2-oxo-1H-benzazepin-3(R)-yl]butánamid,
80. 3-amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-[[2’-[[(aminokarbonyl)amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-7metoxy-2-oxo-1H-benzazepin-3(R)-yl]butánamid,
81. 3 -amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-[[2’-[[(aminokarbony1)amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl] -7metyltio-2-oxo-1H-benzazepin-3(R)-yl]butánamid,
82. 3-amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’-[[(aminokarbonyl)amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-7trifluórmetyl-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl]butánamid,
83. 3-[2(R)-hydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-[[2’-[[(aminokarbony1)amino]metyl][1,1’-bifenyl ]-4-yl]metyl]-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl]butánamid ,
84. 3-[2(R)-hydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’-[[(aminokarbonyl)amino]metyl][1,1’-bifenyl] -4-yl]metyl]-7-fluoro-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)yl]butánamid,
85. 3-[2(R)-hydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’-[[(aminokarbonyl)amino]metyl][1,1’-bifenyl] -4-yl]metyl]-7-metoxy-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)yl]butánamid,
86. 3-[2(R)-hydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro- 1- [[2’-[[(aminokarbonyl)amino]metyl][1,1’-bifenyl ]-4-yl]metyl]-7-metyItio-2-oxo-lH-benzazepin-
3(R)-yl]butánamid,
87. 3-[2(R)-hydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’-[[(aminokarbonyl)amino]metyl][1,1’-bifenyl] -4-yl]metyl]-7-trifluórmetyl-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl]butánamid,
88. 3-[2(S) ,3-dihydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5 tetrahydro-1-[[2’-[[(aminokarbonyl)amino]metyl]- [1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2-oxo-1H-benzazepin-3(R)-yl] butánamid,
89. 3-[2(S),3-dihydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5tetrahydro-l-[[2’-[[(aminokarbonyl)amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-7-fluoro-2-oxo-lH-benzazepin- 25 -
3(R)-yl]butánamid,
90. 3-[2(S),3-dihydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5tetrahydro-1-[[2’-[[(aminokarbonyl)amino]metyl]- [1,ľ-bifenyl]-4-yl]metyl]-7-metoxy-2-oxo-lH-benzazepin3(R)-yl]butánamid,
91. 3-[2(S),3-dihydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5tetrahydro-l-[[2’-[[(aminokarbonyl)aminojmetyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-7-metyltio-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl]butánamid,
92. 3-[2(S),3-dihydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5tetrahydro-l-[[2’-[[(aminokarbonyl)amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-7-trifluórmetyl-2-oxo-1Hbenzazepin-3(R)-yl]butánamid,
93. 2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’-[[[(etylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl]propánamid,
94. 2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-[[2’-[[[(etylamino)karbonyl]aminojmetyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-7fluoro-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl]propánamid,
95. 2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-[[2’-[[[(etylamino)karbonyl]aminojmetyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl] -7metoxy-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl]propánamid,
96. 2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-[[2’-[[[(etylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-7metyltio-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl]propánamid,
97. 2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-[[2’-[[[(etylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-7trifluórmetyl-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl]propánamid,
98. 3-amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-[[2’-[[[(etylamino)karbony1]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl]butánamid,
99. 3-amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-[[2’-[[[(etylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-7fluoro-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl]butánamid,
100. 3-amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-[[2’-[[[(etylamino)karbony1]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]7-metoxy-2-oxo-1H-benzazepin-3(R)-yl]butánamid,
101. 3-amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’-[[[(etylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]7-metyltio-2-oxo-1H-benzazepin-3(R)-yl]butánamid,
102. 3-amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-[[2’-[[[(etylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]7-trifluórmetyl-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl]butánamid,
103. 3-[2(R)-hydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l -[[2’-[[[(etylamino)karbony1]amino]metyl][1,1’bifenyl]-4-yl]metyl]-2-oxo-1H-benzazepin-3(R)-yl]butánamid ,
104. 3-[2(R)-hydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro- 1 -[[2’-[[[(etylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’bifenyl]-4-yl]metyl]-7-fluoro-2-oxo-1H-benzazepin-3(R)yl]butánamid,
105. 3-[2(R)-hydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l -[[2’-[[[(etylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’bifenyl]-4-yl]metyl]-7-metoxy-2-oxo-1H-benzazepin-3(R)yl]butánamid,
106. 3-[2(R)-hydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’-[[[(etylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’- 27 - bifenyl]-4-y1]metyl]-7-metyltio-2-oxo-lH-benzazepin3(R)-yl]butánamid,
107. 3-[2(R)-hydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’-[[[(etylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’bifenyl]-4-yl]metyl]-7-trifluórmetyl-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl]butánamid,
108. 3-[2(S),3-dihydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5tetrahydro-1-[[2’-[[[(etylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2-oxo-lH-benzazepin-3(R) yl]butánamid,
109. 3-[2(S),3-dihydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5tetrahydro-l-[[2’-[[[(etylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-7-fluoro-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl]butánamid,
110. 3 - [ 2 (S) , 3-dihyd.roxypropyl ] amino - 3-metyl-N- [2,3,4,5tetrahydro-1-[[2’-[[[(etylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-7-metoxy-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl]butánamid,
111. 3-[2(S),3-dihydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5tetrahydro-l-[[2’-[[[(etylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-7-metyltio-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl]butánamid,
112. 3-[2(S) ,3-dihydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5tetrahydro-1-[[2’-[[[(etylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]- 7-trifluórmetyl-2-oxo-1Hbenzazepin-3(R)-yl]butánamid,
113. 2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’-[[[[(hydroxy etyl) amino ]karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4yl]metyl]-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl]propánamid,
114. 2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’-[[[[(hydroxyetyl)amino]karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4y1]metyl]-7-fluoro-2-oxo-1H-benzazepin-3(R)-yl]propánamid,
115. 2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’-[[[[(hydroxyetyl)amino]karbonyl]aminojmetyl][1,1’-bifenyl]-4yl]metyl]-7-metoxy-2-oxo-1H-benzazepin-3(R)-yl]propánamid,
116. 2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’-[[[[(hydroxy etyl)amino]karbonyl]aminojmetyl][1,1’-bifenyl]-4yl]metyl]- 7-metyltio-2-oxo-1H-benzazepin-3(R)-yl]propánamid,
117 . 2-ainino-2-metyl-N- [2,3,4,5-tetrahydro -1- [[2’-[[[[(hydroxyetyl)amino]karbonyl]aminojmetyl][1,1’-bifenyl] -4yl]metyl]-7-trifluórmety1-2-oxo-1H-benzazepin-3(R)-yl]propánamid,
118. 3-amino-3-mety1-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-[[2’-[[[[(hydroxyetyl)amino]karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4yl]metyl]- 2-oxo-1H-benzazepin-3(R)-yl]butánamid,
119. 3-amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’-[[[[(hydroxyetyl)amino]karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl] -4yl]metyl]-7-fluoro-2-oxo-1H-benzazepin-3(R)-yl]butánamid ,
120. 3-amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’-[[[[(hydroxyetyl)amino]karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4yl]metyl]- 7-metoxy-2-oxo-1H-benzazepin-3(R)-yl]butánamid ,
121. 3-amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’-[[[[(hydroxy etyl) amino] karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl] -4yl]metyl]-7-metyltio-2-oxo-1H-benzazepin-3(R)-yl]bután29 amid ,
122. 3-amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-([2’-[[[[(hydroxyetyl)amino]karbony1]amino]metyl] [ 1,1 ’-bifenyl]-4yl]metyl]-7-trifluórmetyl-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl]butánamid,
123. 3-[2(R)-hydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5 -tetrahydro-1-[[2’-[[[[(hydroxyetyl)amino]karbony1]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2-oxo-lH-benzazepin3(R)-yl]butánamid,
124. 3 -[2(R)-hydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’-[[[[(hydroxyetyl)amino]karbony1]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-7-fluoro-2-oxo-1Hbenzazepin-3(R)-yl]butánamid,
125. 3-[2(R)-hydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’-[[[[(hydroxyetyl)amino]karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-7-metoxy-2-oxo-lHbenzazepin-3(R)-yl]butánamid,
126. 3-[2(R)-hydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’-[[[[(hydroxyetyl)amino]karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-7-metyltio-2-oxo-1Hbenzazepin-3(R)-yl]butánamid,
127. 3-[2(R)-hydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’-[[[[(hydroxyetyl)amino]karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-7-trifluórmetyl-2-oxo1H-benzazepin-3(R)-yl]butánamid,
128. 3-[2(S),3-dihydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5tetrahydro-1-[[2’-[[[[(hydroxyetyl)amino]karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2-oxo-1H-benzazepin- 3 (R)-yl]butánamid,
129. 3-[2(S),3-dihydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5tetrahydro-l-[[2’-[[[[(hydroxyetyl)amino]karbonyl]amino]metyl][1,ľ-bifenyl]-4-y1]metyl]-7-fluoro-2-oxolH-benzazepin-3(R)-yl]butánamid,
130. 3 -[2(S),3-dihydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5tetrahydro-l-[[2’-[[[[(hydroxyetyl)amino]karbonyl]amino]metyl][1,ľ-bifenyl]-4-y1]metyl]-7-metoxy-2-oxolH-benzazepin-3(R)-yl]butánamid,
131. 3-[2(S),3-dihydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5tetrahydro-l-[[2’-[[[[(hydroxyetyl)amino]karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-7-metyltio-2oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl]butánamid,
132. 3-[2(S),3-dihydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5tetrahydro-l-[[2’-[[[[(hydroxyetyl)amino]karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-7-trifluórmetyl2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl]butánamid,
133. N-[5-[[2’-[(metoxykarbonyl)amino][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-4-oxo-1,5-benzotiazepin-3 (S) yl]-3-amino-3-metylbutánamid,
134. N-[5-[[2’-[(metylaminokarbony1)amino][1,1’-bifenyl]-4yl]metyl]- 2,3,4,5-tetrahydro-4-oxo-1,5-benzotiazepin3(S)-yl]-3-amino-3-metylbutánamid ,
135. N-[5-[[2’-[(morfolinokarbony1)amino][1,1’-bifenyl]-4yl]metyl]- 2,3,4,5-tetrahydro-4-oxo-1,5-benzotiazepin3(S)-yl]-3-amino-3-metylbutánamid,
136. N-[5-[[2’-[[(2-hydroxyetylamino)karbonyl]amino][1,1’bifenyl]-4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-4-oxo-1,5benzotiazepin-3(S)-yl]-3-amino-3-metylbutánamid,
137. N-[5-[[2’-[(metylaminokarbony1)amino][1,1’-bifenyl]-4 yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-4-oxo-1, 5-benzoΐiazepin3(S)-yl]-3-[2 (R)-hydroxypropyl]amino-3-metylbutánamid,
138. N- [5-[[2’-[(morfolinokarbony1)amino][1,1’-bifenyl]-4yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-4-oxo-1,5-benzotiazepin3(S)-yl]-3-[2(R)-hydroxypropyl]amino-3-metylbutánamid,
139. N-[5-[[2’-[[(2-hydroxyetylamino)karbony1]amino][1,1’bifenyl]-4-y1]metyl]-2,3,4,5 -tetrahydro-4-oxo-1,5benzotiazepin-3(S)-yl]-3-[2(R)-hydroxypropyl]amino-3metylbutánamid,
140. N-[5-[[2’-[(metylaminokarbony1)amino][1,1’-bifenyl]-4yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-4-oxo-1,5-benzotiazepin3(S)-yl]-3-[2(S),3-dihydroxypropyl]amino-3-metylbutánamid ,
141. 2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-5-[[2’-[[[(merylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-yl]propánamid,
142. 2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-5-[[2’-[[[(metylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]8-fluoro-4-oxo-1,5-benzotiazepin-3(S)-yl]propánamid,
143. 2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-5-[[2’-[[[(metylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]8-metoxy-4-oxo-1,5-benzotiazepin-3(S)-yl]propánamid,
144. 2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-5-[[2’-[[[(metylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]8-metyltio-4-oxo-1,5-benzotiazepin-3(S)-yl]propánamid,
145. 2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-5-[[2’-[[[(metylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]8-trifluórmetyl-4-οχο-1,5-benzotiazepin-3(S)-yl]propánamid ,
- 3Í -
146. 3-amino-3-mety1-N-[2,3,4,5-tetrahydro-5-[[2’-[[[(metylamino)karbony1]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]4-oxo-1,5-benzotiazepin-3(S)-yl]butánamid,
147. 3-amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-5-[[2’-[[[(metylamino)karbony1]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]8-fluoro-4-oxo-1,5-benzotiazepin-3(S)-yl]butánamid,
148. 3-amino-3-mety1-N-[2,3,4,5-tetrahydro-5-[[2’-[[[(metylamino) karbonyl ] amino]metyl ] [1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]8-metoxy-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-y1]butánamid,
149. 3-amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-5-[[2’-[[[(metylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]8-metyltio-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-yl]butánamid,
150. 3-amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-5-[[2’-[[[(metylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]8-trifluórmetyl-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-yl]butánamid,
151. 3-[2(R)-hydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’-[[[(metylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’bifenyl]-4-yl]metyl]-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-yl]butánamid,
152. 3 -[2(R)-hydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’-[[[(metylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’bifenyl]-4-yl]metyl]-8-fluoro-4-oxo-l,5-benzotiazepin3(S)-yl]butánamid,
153. 3-[2(R)-hydroxypropyl]amino-3-mety1-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’-[[[(metylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’bifenyl]-4-yl]metyl]- 8-metoxy-4-oxo-l,5-benzotiazepin3(S)-yl]butánamid,
154. 3-[2(R)-hydroxypropyl]amino-3-mety1-N-[2,3,4,5-tetra- 33 - hydro-1-[[2’-[[[(metylamino)karbonyl]amino]metyl][1,ľ bifenyl]-4-yl]metyl]- 8-metyltio-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-yl]butánamid,
155. 3-[2(R)-hydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro- 1- [[2’-[[[(metylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’bifenyl]-4-yl]metyl]-8-trifluórmetyl-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-yl]butánamid,
156. 3-[2(S),3-dihydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5tetrahydro-l-[[2’-[[[(metylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-4-oxo-l,5-benzotiazepin-
3(S)-yl]butánamid,
157. 3-[2(S),3-dihydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5tetrahydro-1-[[2’-[[[(metylamino)karbonyl]amino]metyl][1,ľ-bifenyl]-4-yl]metyl]-8-fluoro-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-yl]butánamid,
158. 3 -[2(S),3-dihydroxypropy1]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5tetrahydro-1-[[2’-[[[(metylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]- 8-metoxy-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-yl]butánamid,
159. 3-[2(S),3-dihydroxypropy1]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5tetrahydro-1-[[2’-[[[(metylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]- 8-metyltio-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-yl]butánamid,
160. 3-[2(S),3-dihydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5tetrahydro-1-[[2’-[[[(metylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-8-trifluórmetyl-4-οχο-1,5benzotiazepin-3(S)-yl]butánamid,
161. 2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-5-[[2’-[[(aminokarbonyl) amino ]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-4-oxo1,5-benzotiazepin-3(S)-yl]propánamid,
162. 2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-5-[[2’-[[(aminokarbonyl)amino]metyl][1,ľ-bifenyl]-4-yl]metyl]-8- fluoro-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-yl]propánamid,
163. 2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-5-[[2’-[[(aminokarbonyl)amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-8metoxy-4-oxo-1,5-benzotiazepin-3(S)-yl]propánamid,
164. 2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-5-[[2’-[[(aminokarbonyl)amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl] -8metyltio-4-oxo-1,5-benzotiazepin-3(S)-yl]propánamid,
165. 2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-5-[[2’-[[(aminokarbonyl)amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-8trifluórmetyl-4-oxo-1,5-benzotiazepin-3(S)-yl]propánamid ,
166. 3-amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-5-[[2’-[[(aminokarbonyl)amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-4-oxo1,5-benzotiazepin-3(S)-yl]butánamid,
167. 3-amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-5-[[2’-[[(aminokarbony1)amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-8- fluoro-4-oxo-1,5-benzotiazepin-3(S)-yl]butánamid,
168. 3-amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-5-[[2’-[[(aminokarbony1)amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl] -8metoxy-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-yl]butánamid,
169. 3-amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-5-[[2’-[[(aminokarbonyl)amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-8metyltio-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-yl]butánamid,
170. 3-amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-5-[[2’-[[(aminokarbonyl)amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-8trifluórmetyl-4-oxo-1,5-benzotiazepin-3(S)-yl]butánamid ,
171. 3-[2(R)-hydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro- 1- [[2’-[[(aminokarbonyl)amino]metyl][1,ľ bifenyl]-4-yl]metyl]-4-oxo-1,5-benzotiazepin-3(S)-yl]butánamid,
172. 3-[2(R)-hydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’-[[(aminokarbonyl)amino]metyl][1,1’bifenyl]-4-yl]metyl]-8-fluoro-4-oxo-l,5-benzotiazepin3(S)-yl]butánamid,
173. 3-[2(R)-hydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’-[[(aminokarbonyl)amino]metyl][1,1’bifenyl]-4-yl]metyl]-8-metoxy-4-oxo-l,5-benzotiazepin3(S)-yl]butánamid,
174. 3-[2(R)-hydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro- 1- [[2’-[[(aminokarbonyl)amino]metyl][1,1’bifenyl]-4-yl]metyl]-8-metyltio-4-oxo-1,5-benzotiazepin-3(S)-yl]butánamid,
175. 3-[2(R)-hydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’-[[(aminokarbonyl)amino]metyl][1,1’bifenyl]-4-yl]metyl]-8-trifluórmety1-4-oxo-1,5-benzotiazepin-3(S)-yl]butánamid,
176. 3-[2(S),3-dihydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5tetrahydro-1-[[2’-[[(aminokarbonyl)amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-4-oxo-l,5-benzotiazepin3(S)-yl]butánamid,
177. 3-[2(S),3-dihydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5tetrahydro-l-[[2’-[[(aminokarbonyl)amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-8-fluoro-4-oxo-1,5-benzotiazepin-3(S)-yl]butánamid,
178. 3-[2(S),3-dihydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5tetrahydro-1-[[2’-[[(aminokarbonyl)amino]metyl]- 36 - [1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-8-metoxy-4-oxo-1,5-benzotiazepin-3(S)-yl]butánamid,
179. 3-[2(S),3-dihydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5tetrahydro-l-[[2’-[[(aminokarbonyl)amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-8-metyltio-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-yl]butánamid,
180. 3-[2(S),3-dihydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5tetrahydro-l-[[2’-[[(aminokarbonyl)amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-8-trifluórmetyl-4-oxo-1,5benzotiazepin-3(S)-yl]butánamid,
181. 2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-5-[[2’-[[[(etylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]4-oxo-1,5-benzotiazepin-3(S)-yl]propánamid,
182. 2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-5-[[2’-[[[(etylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]8-fluoro-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-yl]propánamid,
183. 2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-5-[[2’-[[[(etylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-
8-metoxy-4-oxo-1,5-benzotiazepin-3(S)-yl]propánamid,
184. 2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-5-[[2’-[[[(etylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]8-metyltio-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-y1]propánamid,
185. 2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-5-[[2’- [ [[(etylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]8-trifluórmetyl-4-oxo-1,5-benzotiazepin-3(S)-yl]propánamid ,
186. 3-amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-5-[[2’-[[[(etylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]4-oxo-1,5-benzotiazepin-3(S)-yl]butánamid,
187. 3-amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-5-[[2’-[[[(etylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]8-fluóro-4-oxo-1,5-benzotiazepin-3(S)-yl]butánamid,
188. 3-amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-5-[[2’-[[[(etylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]8-metoxy-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-y1]butánamid,
189. 3-amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-5-[[2’-[[[(etylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]8 -metyltio-4-oxo-1,5-benzotiazepin-3(S)-yl]butánamid,
190. 3-amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-5-[[2’-[[[(etylamino) karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]8-trifluórmetyl-4-οχο-1,5-benzotiazepin-3(S)-yl]butánamid ,
191. 3-[2(R)-hydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’-[[[(etylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’bifenyl]-4-yl]metyl]-4-oxo-1,5-benzotiazepin-3(S)-yl]butánamid,
192. 3-[2(R)-hydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’-[[[(etylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’bifenyl]-4-yl]metyl]-8-fluoro-4-oxo-1,5-benzotiazepin3(S)-yl]butánamid,
193. 3-[2(R)-hydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’-[[[(etylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’bifenyl]-4-yl]metyl]-8-metoxy-4-oxo-1,5-benzotiazepin3 (S)-yl]butánamid,
194. 3-[2(R)-hydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’-[[[(etylamino)karbonyl]amino]metyl] [ 1,1 ’ bifenyl]-4-yl]metyl]- 8-metyltio-4-oxo-1,5-benzotiazepin-3 (S)-yl] butánamid,
195. 3 -[2(R)-hydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1- [ [2 ’ - [ [ [ (etylamino)karbonyl]amino]metyl ] [1, ľ bifenyl]-4-yl]metyl]-8-trifluórmetyl-4-oxo-1,5-benzotiazepin-3(S)-yl]butánamid,
196. 3-[2(S) ,3-dihydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5tetrahydro-1-[[2’-[[[(etylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-4-oxo-l,5-benzotiazepin-
3(S)-yl]butánamid,
197. 3-[2(S),3-dihydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5tetrahydro-1-[[2’-[[[(etylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-8-fluoro-4-oxo-l,5-benzo- tiazepin-3(S)-yl]butánamid,
198. 3-[2(S),3-dihydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5tetrahydro-1-[[2’-[[[(etylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-8-metoxy-4-oxo-l,5-benzo- tiazepin-3(S)-yl]butánamid,
199. 3-[2(S),3-dihydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5tetrahydro-1-[[2’-[[[(etylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-8-metyltio-4-oxo-1,5-benzotiazepin-3(S)-yl]butánamid,
200. 3-[2(S),3-dihydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5tetrahydro-1-[[2’-[[[(etylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1*-bifenyl]-4-yl]metyl]-8-trifluórmetyl-4-oxo-l,5benzotiazepin-3(S)-yl]butánamid,
201. 2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’-[[[[(hyd.roxyetyl) amino] karbonyl ] amino]metyl ] [ 1,1 ’ - bifenyl ] -4yl]metyl]-4-oxo-1,5-benzotiazepin-3(S)-yl]propánamid,
202. 2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’-[[[[(hydroxyetyl)amino]karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4yl]metyl]-8-fluoro-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-yl]39 propánamid,
203. 2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-[[2’-[[[[(hydroxy etyl) amino] karbonyl ]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4yl]metyl]-8-metoxy-4-oxo-1,5-benzotiazepin-3(S)-yl]propánamid,
204. 2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-[[2’-[[[[(hydroxyetyl)amino]karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4yl]metyl]-8-metyltio-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-yl]propánamid,
205. 2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-[[2’-[[[[(hydroxy etyl) amino]karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4yl]metyl]- 8-trifluórmetyl-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)yl]propánamid,
206. 3-amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-[[2’-[[[[(hydroxyetyl)amino]karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4yl]metyl]-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-yl]butánamid,
207. 3-amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-[[2’-[[[[(hydroxyetyl)amino]karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4yl]metyl]-8-fluóro-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-yl]butánamid,
208. 3-amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-[[2’-[[[[(hydroxy etyl) amino] karbonyl ]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4yl]metyl]- 8-metoxy-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-yl]butánamid,
209. 3-amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’-[[[[(hydroxyetyl)amino]karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl] - 4yl]metyl]- 8-metyltio-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-yl]butánamid,
210. 3-amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-[[2’-[[[[(hyd- 40 - roxyetyl)amino]karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4yl]metyl]-8-trifluórmetyl-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)yl]butánamid,
211. 3-[2(R)-hydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l- [[2’-[[[[(hydroxyetyl)amino]karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-yl]butánamid,
212. 3-[2(R)-hydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’-[[[[(hydroxyetyl)amino]karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]- 8-fluoro-4-oxo-l,5benzotiazepin-3(S)-yl]butánamid,
213. 3-[2(R)-hydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l- [[2’-[[[[(hydroxyetyl)amino]karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]- 8-metoxy-4-oxo-l,5benzotiazepin-3(S)-yl]butánamid,
214. 3-[2(R)-hydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’-[[[[(hydroxyetyl)amino]karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]- 8-metyltio-4-oxo-1,5benzotiazepin-3(S)-yl]butánamid,
215. 3-[2(R)-hydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l -[[2’-[[[[(hydroxyetyl)amino]karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]- 8-trifluórmetyl-4-oxo-
1,5-benzotiazepin-3(S)-yl]butánamid,
216. 3 -[2(R),3-dihydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5tetrahydro-1-[[2’-[[[[(hydroxyetyl)amino]karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-yl]butánamid,
217. 3-[2(R),3-dihydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5 tetrahydro-1-[[2’-[[[[(hydroxyetyl)amino]karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-8-fluoro-4-oxo- 41 -
1,5-benzotiazepin-3(S)-yl]butánamid,
218. 3-[2(R),3-dihydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5tetrahydro-l-[[2’-[[[[(hydroxyetyl)aminojkarbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-8-metoxy-4-oxo-
1,5-benzotiazepin-3(S)-yl]butánamid,
219. 3-[2(R),3-dihydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5tetrahydro-l-[[2’-[[[[(hydroxyetyl)amino]karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-8-metyltio-4oxo-1,5-benzotiazepin-3(S)-yl]butánamid,
220. 3 -[2(R),3-dihydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5tetrahydro-1-[[2’-[[[[(hydroxyetyl)amino]karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-8-trifluórmetyl4-oxo-1,5-benzotiazepin-3(S)-yl]butánamid,
221. 2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-5-[[2’-[2-[[(mety lamino) karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl]propánamid,
222. 2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-5-[[2’-[2-[[(mety lamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2-oxo-1H-benzazepin-3(R)-yl]propánamid,
223. 2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-5-[[2’-[[(metoxykarbonyl)amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]2-oxo-1H-benzazepin-3(R)-yl]propánamid,
224. 3-amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-5-[[2’-[[(metoxykarbonyl)amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]2-oxo-1H-benzazepin-3(R)-yl]butánamid,
225. 3-[2(R)-hydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’-[[(metoxykarbony1)amino]metyl][1,1’-bifenyl ]-4-yl]metyl]-2-oxo-1H-benzazepin-3(S)-yl]butánamid ,
226. 3-[2(S),3-díhydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5tetrahydro-1-[[2’-[[(metoxykarbonyl)aminojmetyl] [ 1,1 ’ bifenyl]-4-yl]metyl]-2-oxo-1H-benzazepin-3(R)-yl]butánamid,
227. 2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-5-[[2’-[[(metoxykarbonyl) aminojmetyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-yl]propánamid,
228. 3-amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-5-[[2’-[[(metoxykarbonyl) aminojmetyl ][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-yl]butánamid,
229. 3-[2(R)-hydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’-[[(metoxykarbonyl)amino]metyl][1,1’-bifenyl] -4-yl]metyl]-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-yl]butánamid,
230. 3-[2(S),3-dihydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5tetrahydro-l-[[2’-[[(metoxykarbonyl)aminojmetyl][1,ľ bifenyl]-4-yl]metyl]-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-yl]butánamid,
231. 2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-[[2’-[[[(metylamino)karbonyl]oxy]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2-oxo-1H-benzazepin-3(R)-yl]propánamid,
232. 3-amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-[[2’-[[[(mety lamino) karbonyl]oxy]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl]butánamid,
233. 3-[2(R)-hydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’-[[[(metylamino)karbonyl]oxy]metyl][1,1’bifenyl]-4-yl]metyl]-2-oxo-1H-benzazepin-3(R)-yl]butánamid ,
234. 3-[2(S),3-dihydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5 tetrahydro-1-[[2’-[[[(metylamino)karbonyljoxy]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]- 2-oxo-1H-benzazepin-3(R)yl]butánamid,
235. 2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-5-[[2’-[[[(mety lamino) karbony1]oxy]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-yl]propánamid,
236. 3-amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-5-[[2’-[[[(metylamino)karbonyl]oxy]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-yl]butánamid,
237. 3-[2(R)-hydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro- 1- [[2’-[[[(metylamino)karbonyl]oxy]metyl][1,1’bifenyl]-4-yl]metyl]-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-yl]butánamid,
238. 3-[2(S),3-dihydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5tetrahydro-l-[[2’-[[[(metylamíno)karbonyl]oxy]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-4-oxo-l,5-benzotiazepin-
3(S)-yl]butánamid.
Ďalej budú uvedené jednotlivé príklady zlúčenín podlá vynálezu tak, aby bolo zrejmé odvodenie názvu zlúčeniny z jej štruktúry.
N-[l-[[2’-[(metylaminokarbonyl)amino][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]- 2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin-3(R)-yl]-3amino-3-metylbutánamid
- 44 N-[1-[[2’-[(metylaminokarbonyl)oxy][1,ľ-bifenyl]-4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-yl]-2amino-2-metylpropánamid
N-[1-[[2’-[(metylaminokarbonyl)amino][1,ľ-bifenyl]-4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-yl]-3[2(R)-hydroxypropyl]amino-3-metylbutánamid
3-[2(S),3-dihydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-5-[[2’-[2-[(morfolinokarbonyl)amino]etyl][1,1’-bifenyl] -4-yl]metyl]-7-metyl-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-yl]butánamid,
Zlúčeniny podľa vynálezu obsahujú najmenej jeden stred asymetrie, ako je znázornené hviezdičkou vo vyššie uvedenom všeobecnom vzorci I. Ďalšie stredy asymetrie sa môžu v molekule nachádzať v závislosti na povahe rôznych substituentov v molekule. Každý stred asymetrie dáva vznik dvom optickým izomérom. Všetky tieto optické izoméry, oddelené v čistej alebo čiastočne čistej forme a tiež racemické zmesi týchto izomérov sú zahrnuté do vynálezu. V prípade stredu asymetrie, ktorý je označený vo všeobecnom vzorci I hviezdičkou, bolo zistené, že zlúčenina, v ktorej sa aminokyselina ako substituent v polohe 3 nachádza nad rovinou tejto štruktúry, tak ako je znázornené vo všeobecnom vzorci la je oveľa účinnejšia a teda oveľa výhodnejšia než zlúčenina, v ktorej sa aminokyselina v polohe 3 nachádza pod rovinou znázornenej štruktúry. V prípade, že sa v substituente (X)n n rovná nule, označuje sa táto látka ako R-izomér. V prípade, že n = 1, bude zlúčenina označovaná podľa pravidiel R/S v závislosti na význame X.
- 46 r··
(la)
Zlúčeniny podľa vynálezu sa zvyčajne izolujú vo forme svojich farmaceutický prijateľných adičných solí s kyselinami , ktoré môžu byť odvodené od anorganických aj organických kyselín. Ako príklady týchto kyselín je možné uviesť kyselinu chlorovodíkovú, dusičnú, sírovú, fosforečnú, mravčiu, octovú, trifluóroctovú, propiónovú, maleínovú, jantárovú, malónovú a podobne. Okrem toho je možné niektoré zlúčeniny s kyslou funkciou, napríklad s karboxylovou skupinou izolovať vo forme solí s anorganickými látkami, s iónom, ktorý tvorí soľ, môže to byť ión sodíka, draslíka, lítia, vápnika, horčíka a podobne, soľ môže byť vytvorená tiež a organickou bázou.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I je možné pripraviť z aminolaktámových medziproduktov, napríklad zo zlúčenín všeobecného vzorca II
N
H
O (II)
- 47 kde jednotlivé symboly majú vyššie uvedený význam.
Príprava týchto medziproduktov bude opísaná v nasledujúcich reakčných schémach.
Benzolaktámové deriváty vzorca 3, v ktorých je laktámový kruh so siedmymi členmi v kruhu, je možné pripraviť zo substituovaných tetralónov vzorca 2 známymi spôsobmi. Substituované tetralóny sú v niektorých prípadoch látky, ktoré sa bežne dodávajú alebo je možné ich pripraviť z príslušne substituovaných derivátov kyseliny 4-fenylmaslovej vzorca 1. Cyklizáciu zlúčeniny vzorca 1 je možné dosiahnuť celým radom známych postupov vrátane pôsobenia kyseliny polyfosforečnej pri vyššej teplote, ako je znázornené v schéme 1:
Schéma 1
kyselina polyfosforečná
----------------->
až 150 C
(D
hn3 chci3 (2)
Premena substituovaných tetralónov vzorca 2 na benzolaktámy vzorca 3 môže byť uskutočnená celým radom známych postupov. Jedným z vhodných postupov je napríklad Schmidtova alebo Curtiusova reakcia za použitia hydrazónovej kyseliny za vzniku substituovaného benzolaktámu vzorca 3.
- 48 Benzolaktámové deriváty, v ktorých je laktámom osemčlenný kruh, to znamená zlúčeniny vzorca 6 je možné pripraviť podľa publikácie D. H. Jones a ďalší, J. Chem. Soc. C, 2176 až 2181, 1969 sériou transformácií, vychádza sa zo substituovaného derivátu 5-fenylpentánovej kyseliny vzorca 4, ako je zrejmé zo schémy 2:
Schéma 2
R!
kyselina polyfosforečná až 150 °C hn3 chci3 (5)
Ako je zrejmé zo schémy 3, je možné použiť analogické reakcie aj na konštrukciu benzolaktámových derivátov s deväťčlennými kruhmi. Príslušný benzocyklooktánový medzipro dukt vzorca 8 sa získa zo substituovaného prekurzora 6-fenylhexánovej kyseliny vzorca 7 cyklizáciou, katalyzovanou kyselinou za použitia vyššie uvedených podmienok. Spracovanie výsledného produktu vzorca 9 s deväťčlenným laktámovým kruhom je možné uskutočniť použitím hydrazónovej kyseli-
ny (Schmidtova reakcia) za použitia podmienok, opísaných v publikácii R. Huisgen a ďalší, Ann., 586, 30 až 51, 1954 alebo pomocou Beckmannového preskupenia oxímu ako medziproduktu podľa publikácie E. M. Schubert a ďalší, J. Amer. Chem. Soc., 76, 5462 až 5465, 1954.
S c h é m a 3
kyselina polyfosforečná
-------------------->
až 150 °C
hn3, chci3 or; 1. NH2OH
2. H2SO4
Ako je znázornené v schéme 4, je možné pripraviť 3-aminobenzolaktámové analógy so šesťčlenným laktámovým kruhom vzorca 14 zo substituovaného derivátu 2-nitrobenzylchloridu alebo -bromidu vzorca 10 spôsobom podľa publikácie A. L. Davis a ďalší, Árch. Biochem. Biophys., 102. 48 až 51, 1963 a podľa uvedených literárnych údajov.
* 50 c h é m a 4
NHCOCH3 I
C2H5O2C-CH-CO2C2H5
NaOC2H5, C2H5OH (10)
(11)
HCI
h2
Pd/C
(12)
HCI (13)
Benzoaminolaktámové analógy, obsahujúce päťčlenný laktámový kruh, je možné pripraviť analogickými reakciami z príslušne substituovaných derivátov etylesteru kyseliny
- 51 o-nitromandľovej vzorca 15 podľa publikácie A. L. Davis a ďalší, J. Med. Chem., 16, 1043 až 1045, 1973, ako je znázornené v schéme 5:
é m a 5
(15)
(16) (17)
H2, Pd/C
HCI
Premena substituovaných benzolaktámových derivátov na zodpovedajúce 3-am.inoderiváty môže byť uskutočnená celým radom známych postupov vrátane tých, ktoré boli opísané v publikácii Vatthey a ďalší, J. Med. Chem., 28, 1511 až 1516,
1985 a v literárnych údajoch, v tejto publikácii uvedených. Pri jednom z bežných postupov sa vychádza z 3-halogenovaného, napríklad chlórovaného, bromovaného alebo jodovaného medziproduktu, potom sa prevedie zámena pôsobením nukleofilnej zlúčeniny s obsahom dusíka, typickou látkou na toto použitie je azid. Použiteľným postupom na tvorbu 3-jódbenzolaktámového medziproduktu vzorca 20 je postup, pri ktorom sa na benzolaktám pôsobí oboma ekvivalentami jódtrimetylsilánu s dvoma ekvivalentami jódu pri nízkej teplote, ako je pre analóg vzorca 3 so sedemčlenným kruhom znázornené v schéme 6:
Schéma 6
(CH3)3Sil,J2 (C2H5)3N,-15oC (3)
NaN3, DMF až 100 ’C
alebo tetrametylguanídiumazid ch2ci2 (20)
H2i PVC or PPh3, H2O (21) ŕ
Schéma 6- pokračovanie
nh2
Spracovanie jódbenzolaktámových derivátov na požadované aminolaktámové medziprodukty všeobecného vzorca 2 je možné uskutočniť postupom, ktorý sa vykonáva v dvoch stupňoch, ako je znázornené v schéme 6. Typicky sa postupuje tak, že sa jódbenzolaktám vzorca 20 spracováva pôsobením azidu sodíka v N,N-dimetylformamide pri teplote 50 až 100 °C, čím sa získa 3-azidoderivát vzorca 21. Je tiež možné postupovať tak, že sa tetrametylguanídiumazid použije napríklad v metylénchloride ako rozpúšťadle, čím je možné dosiahnuť obdobné výsledok. Hydrogenáciou v prítomnosti katalyzátora na báze kovu, napríklad platiny na aktívnom uhlí alebo tiež pôsobením trifenylfosfínu v toluéne s prímesou vody je možné získať aminoderivát vzorca 22. Analogické deriváty, ktoré obsahujú laktámové kruhy s obsahom osem až deväť členov v kruhu je možné získať podlá schémy 6.
Chirálne aminobenzolaktámové deriváty je možné získať delením racemátov klasickými postupmi, ktoré sú v danej oblasti technike známe. Delenie je možné uskutočniť napríklad tvorbou diastereomérnych solí racemických amínov s opticky aktívnymi kyselinami, napríklad s kyselinou D- a L-vinnou. Stanovenie absolútnej stereochémie je možné uskutočniť v prípade kryštalického derivátu napríklad pomocou rtg-žiarenia.
Vhodná príprava chirálneho medziproduktu vzorca 27 je znázornená v schéme 7:
Schéma 7
(23)
CH3SO3H
(24)
HN(SiMe3)2
(25)
1. nh3
-------------------->
2. kyselina D-vinná
(26)
K2CO3 (26)
Premena l-tetralónu na benzolaktámový derivát vzorca 24 so sedemčlenným kruhom sa uskutoční Beckmannovým preskupením oxímu vzorca 23 ako medziproduktu. Na benzolaktámový derivát vzorca 24 sa pôsobí jódom a hexametyldisilazanom, čím sa získa 3-jodovaný derivát vzorca 25, na ktorý sa potom pôsobí amoniakom a kyselinou D-vinnou, čím vznikne diastereomérna soľ, D-tartrát vzorca 26, ktorý sa prekryštalizovaním získa v čistej forme. Uvoľnenie voľného amínu vzorca 27 je možné dosiahnuť neutralizáciou D-tartrátu pôsobením uhličitanu draselného s následnou izoláciou pomocou extrakcie.
Medziprodukty všeobecného vzorca 2, v ktorom X znamená atóm síry, je možné pripraviť spôsobmi, ktoré boli opísané v literatúre a ktoré sú v danej oblasti techniky známe. Ako je zrejmé z nasledujúcej schémy 8, je možné pripraviť analóg vzorca 35 so sedemčlenným kruhom z chráneného derivátu cysteínu vzorca 29 spôsobom podľa publikácie Slade a ďalší, J. Med. Chem., 28, 1517 až 1521, 1985 a podľa literárnych údajov, ktoré sú v tejto publikácii uvedené. Skratka CBz v schéme 8 znamená benzyloxykarbonyl.
Schéma 8
R1
R2
HOC NHCBz II (28) (29)
NaHCO3
C2H5OH/H2O
Zn
NH4CI
(31)
- 56 (31)
Schéma 8- pokračovanie dicyklohexylkarbodiimid
------------------------------>
(32) m = 0, (33) m = 1, (34) m = 2
HBr
CH3COOH
(35) m = 0, (36) m = 1, (37) m = 2
Sulfoxidy vzorca 36 a sulfóny vzorca 37 ako medziprodukty je možné pripraviť oxidáciou derivátu vzorca 32 pôsobením rôznych oxidačných činidiel, ako sú napríklad jodistan sodný alebo kyselina metachlórperbenzoová. Medziprodukty všeobecného vzorca II s osemčlenným kruhom, v ktorých X znamená atóm síry je možné pripraviť analogickým spôsobom, pri ktorom sa vychádza z derivátov homocysteínu.
Medziprodukty všeobecného vzorca II, v ktorom X znamená atóm kyslíka, je možné pripraviť postupmi, ktoré boli opísané v literatúre a ktoré sú v danej oblasti techniky známe. Napríklad analóg vzorca 39 so sedemčlenným kruhom je možné pripraviť zo substituovaného derivátu kyseliny 3-(2-nitrofenoxy)propánovej vzorca 38 spôsobom podľa publikácie J. Ott, Árch. Pharm., (Veinheim, Ger.), 323(9), 601 až 603, 1990.
(38)
Zn nh4ci dicyklohexyl----------------->
karbodiimid
(39)
Analogické deriváty so šesťčlenným kruhom, v ktorých X znamená atóm kyslíka, vzorca 41 je možné pripraviť reakciou substituovaného derivátu 2-aminofenolu vzorca 40 s chlóracetylchloridom spôsobom podľa publikácie Huang a Chán, Synthesis, 10, 851, 1984, a podľa literárnych údajov, v tejto publikácii uvedených. Následné zaradenie aminokyseliny do polohy 3 v zlúčenine vzorca 39 alebo 41 je možné dosiahnuť postupmi, ktoré boli opísané v schéme 6.
S c h é m a 10
O
II
CI-CH2-C-CI
(40) (41)
Analógy všeobecného vzorca II so sedemčlenným kruhom, v ktorých X znamená skupinu C = 0, je možné pripraviť z derivátov tryptofánu spôsobom podľa Australian J. Chem. 33, 633 až 640, 1980. Analógy všeobecného vzorca II so sedemčlenným kruhom, v ktorých X znamená skupinu CH = CH je možné pripraviť z vyššie uvedených analógov, v ktorých X znamená C = 0. Na zlúčeninu vzorca 42 sa pôsobí chemickým redukčným činidlom, napríklad hydroborátom sodným v polárnom rozpúšťadle, napríklad metanole alebo etanole, čím sa zlúčenina redukuje za vzniku sekundárneho alkoholového derivátu vzorca 43, v ktorom X = CHOH.
NaBH4
CH3OH (42)
nh2
Dehydratácia zlúčeniny vzorca 43 sa vykonáva niekoľkými postupmi, ktoré sú známe z boli opísané v literatúre. Je napríklad možné spracovať zlúčeninu vzorca 43 v inertnom rozpúšťadle, napríklad v benzéne pôsobením silnej kyseliny, napríklad kyseliny p-toluénsulfónovej, čím sa dosiahne dehydratácia za vzniku nenasýteného analógu vzorca 44.
nh2 p-TsOH c6h6
nh2 (43) (44)
Medziprodukty všeobecného vzorca II je možné ďalej spracovávať na nové medziprodukty všeobecného vzorca III, ktoré sú substituované na aminokyseline, ako je znázornené v schéme 11. Redukčná alkylácia zlúčeniny vzorca II pôsobením aldehydu sa vykonáva za známych podmienok, napríklad katalytickou hydrogenáciou pôsobením vodíka v prítomnosti platiny, paládia alebo niklu ako katalyzátora alebo pôsobením chemických redukčných činidiel, napríklad kyanohydroborátu sodného v inertnom rozpúšťadle, napríklad v metanole alebo etanole.
é m a 11
aldehyd
--------------------------->
kyanohydroborát sodný (II)
Naviazanie bočného reťazca aminokyseliny na medziprodukty všeobecného vzorca III je možné uskutočniť spôsobom podľa schémy 12. Väzba sa ľahko vykonáva za použitia príslušne chráneného derivátu aminokyseliny, napríklad derivátu všeobecného vzorca IV v prítomnosti väzbového reakčného činidla, napríklad benzotriazol-l-yloxytris(dimetylamino)fosfóniumhexafluorofosfátu (BOP) alebo benzotriazol-l-yloxytri60 pyrolidínfosfóniumhexafluorofosfátu (PyBOP) v inertnom rozpúšťadle, napríklad vedľajších produktov metylénchloride. Oddelenie nežiaducich a čistenie medziproduktov je možné vykonať chromatografiou na silikagéli, najmä rýchlou chromatografiou podľa publikácie V. C. Still, M. Kahn a A. Mitra, J. Org. Chem. 43, 2923, 1978 alebo kvapalinovou chromatografiou pod stredným tlakom.
Schéma 12
NHR6
ΙΟ R5 ii i ho-c-a-n-g (III) (IV)
terc.butoxykarbonyl alebo benzyloxykarbonyl
Chránené deriváty aminokyselín všeobecného vzorca IV obsahujú v rade prípadov bežne dodávanú terc.butylkarbonylovú skupinu (BOC) alebo benzyloxykarbonylovú skupinu (CBz). Vhodné postupy na tvorbu výhodných vedľajších reťazcov vzorca 49 sú znázornené v schéme 13.
Schéma 13 (46) (48) ch3 + o=c=nso2ci (45)
Na2SO3
H20
(47) éter boc2o (46)
(48)
LiOH | n ch3 ch3 c-ch2-c-nhboc |
H20 . | H0Z |
(49)
Reakciou izobutylénu s N-chlórsulfonylizokyanátom vzorca 45 v dietyléteri sa získa azetidinový derivát vzorca 46. Po odstránení chlórsulfónovej skupiny pôsobením vodného roztoku siričitanu sodného a následnou reakciou s diterc.butyldikarbonátom sa získa BOC-chránený medziprodukt vzorca 48. Hydrolýzou sa alkalických podmienok sa v dobrom celkovom výťažku získa chránený derivát aminokyseliny všeobecného vzorca 49 .
Medziprodukty všeobecného vzorca VII je možné pripraviť spôsobom podľa nasledujúcej schémy 14 tak, že sa na príslušný laktámový medziprodukt všeobecného vzorca V pôsobí alkylačným činidlom všeobecného vzorca VI, v ktorom Y je vhodná odštiepiteľná skupina, napríklad chlór, bróm, jód,
O-metánsulfonylová alebo 0-(p-toluénsulfonylová) skupina.
Alkylácia medziproduktov všeobecného vzorca V sa ľahko vyko- 62 náva v bezvodom dimetylformamide DMF v prítomnosti bázy, napríklad hydridu sodíka alebo terc.butoxidu draslíka po dobu 0,5 až 24 hodín pri teplote v rozmedzí 20 až 100 °C. Môže byť potrebné chrániť substituenty na alkylačnom činidle všeobecného vzorca VI v priebehu alkylácie. Opis príslušných ochranných skupín je možné nájsť v súhrnej publikácii Protective Groups in Organic Synthesis, T. V. Greene, John Viley and Sons, New York, 1981.
Schéma 14
O R5 ii I N-C-A-N-G I R5
1. NaH/DMF
2.
(L)w-(CH2)q-Y
Y je odštiepiteľná skupina
G je terc.butoxykarbonyl alebo benzyloxykarbonyl (VII)
- 63 Alkylačné činidlá všeobecného vzorca VI sa v niektorých prípadoch bežne dodávajú alebo je možné pripraviť tieto látky známymi postupmi, ktoré boli opísané v literatúre. Zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom RJa alebo R-3 je zvyšok karbamátu, semikarbazidu alebo derivátu močoviny je možné v prípade, že je táto skupina viazaná na fenylový kruh atómom dusíka, pripraviť z medziproduktu vzorca 50, ktorý sa získa alkyláciou derivátu všeobecného vzorca VI, v ktorom R3a alebo R3'3 znamená nitroskupinu, ako je znázornené v schéme 15.
Schéma 15
1. NaH/DMF
2. R1a
NO2
Y je odštiepiteľná skupina
G je terc.butoxykarbonyl alebo benzyloxykarbonyl (50)
Vhodný postup na prípravu výhodného alkylačného činidla vzorca 54 je znázornený v schéme 16.
Schéma 16
no2
B(OH)2 (51) (52)
Pd(PPh3)4, NaOH, H20
--------------------------->
2-propanol, benzén, zohriatie
(53)
N-brómsukcínimid
------------------------>
CC14, AIBN, zohriatie
(53) (54)
- 65 Reakciou kyseliny 4-tolylboritej vzorca 51 s 2-brómnitrobenzénom vzorca 52 v prítomnosti katalyzátora na báze prechodného kovu, napríklad (tetrakis)trifenylfosfínpaládia (0) v zmesi rozpúšťadiel s obsahom vodného hydroxidu sodného, vody, 2-propanolu a benzénu sa pri vyššej teplote po niekoľkých hodinách získa produkt vzorca 53 v dobrom celkovom výťažku. Chromatografické čistenie a delenie nežiaducich vedľajších produktov sa ľahko uskutoční za použitia oxidu kremičitého pri elúcii bežnými organickými rozpúšťadlami, ako sú hexán, etylacetát a metylénchlorid. Premenu zlúčeniny vzorca 53 na bromidový derivát vzorca 54 je možné uskutočniť tak, že sa N-brómsukcínimid spracováva pri teplote varu pod spätným chladičom v tetrachlórmetáne v prítomnosti iniciátora tvorby radikákov, napríklad benzoylperoxidu alebo 2,2’azobisizobutyronitrilu AIBN.
Ako je zrejmé zo schémy 17, je možné dosiahnuť redukciu nitroskupiny v zlúčenine vzorca 50 hydrogenáciou v prítomnosti katalyzátora na báze kovu, napríklad paládia na aktívnom uhlí v protickom rozpúšťadle, napríklad metanole alebo etanole. Je zrejmé, že v prípade niektorých zlúčenín pri nemožnosti katalytickej hydrogenácie vzhľadom na inkompatibilitu tohto postupu s prítomnými funkčnými skupinami je nutné použiť iné redukčné postupy, napríklad chemickú redukciu pôsobením chloridu cínatého v kyslom prostredí. Je tiež nutné uviesť, že ochranná skupina G v medziprodukte vzorca 50 musí byť kompatibilná s predpokladanými podmienkami, pri ktorých sa redukcia vykonáva. Napríklad medziprodukt vzorca 50, v ktorom G znamená terc.butoxykarbonyl BOC je stály za podmienok katalytickej redukcie pri premene medziproduktu 55. Medziprodukt vzorca 55 môže tiež byť ďalej spracovaný na nový medziprodukt vzorca 56 redukčnou alkyláciou pôsobením aldehydu za použitia vyššie uvedených postupov.
é m a 17
(50)
G je terc.butoxykarbony1
R5
I (55)
Schéma 17- pokračovanie
(55)
(56)
- έδ Spracovanie zlúčeniny vzorca 56 na karbamát vzorca 57 sa vykonáva reakciou s príslušným chlórmravčanom v pyridíne alebo v metylénchloride trietylamínom podl’a schémy 18.
Schéma 18
pyridín alebo metylénchlorid/Et^N
(56)
(57)
Transformáciou medziproduktu typu aminu vzorca 56 na deriváty močoviny je možné uskutočniť niekoľkými spôsobmi. Tie zlúčeniny, ktoré sú terminálne disubstituované je možné získať priamo tak, že sa zlúčenina vzorca 56 nechá reagovať s disubstituovaným karbamoylcHloridom vzorca 58 v inertnom rozpúšťadle, napríklad v metylénchloride v prítomnosti trietylamínu alebo 4-dimetylaminopyridínu.
Okrem toho je možné monosubstituovanú zlúčeninu vzorca 61, v ktorej jeden zo symbolov R4^5 alebo R^t* znamená atóm vodíka získať zo zlúčeniny vzorca 56 tak, že sa táto látka nechá reagovať s izokyanátom vzorca 60 tak, ako je znázornené v reakčnej schéme 19.
Terminálne nesubstituované deriváty močoviny vzorca 61, v ktorom znamená atóm vodíka, je možné pripraviť aj z aminu vzorca 56 tak, že sa tento amín nechá reagovať s trimetylsilylizokyanátom vzorca 60, v ktorom R±z,° znamená skupinu (CH3)3Si.
Λ L·<
Schéma 19
metylénchlorid/Et^N alebo
4-dímetylaminopyridín (56)
(59) „ \
- 71 Schéma 19- pokračovanie
R12b-N=C=O (60) -------------------------> metylénchlorid/Et^N alebo
4-dimetylaminopyridin (56)
(61)
Amín 55 je tiež možné previesť na izokyanát 62 pôsobením fosgénu alebo podobného činidla, ako bis(trichlórmetyl)karbonátu, trifosgénu, podľa schémy 20. Následnou reakciou zlúčeniny 62 s primárnym alebo sekundárnym amínom v inertnom rozpúšťadle, ako metylénchloride, sa získa derivát močoviny 59 v dobrom výťažku. Izokyanát 62 je možné previesť na semikarbazid 63 alebo derivát močoviny 64 reakciou s hydrazínom alebo s hydroxy- alebo alkoxyamínom.
Schéma 20
(C13CO)2CO
------------------------> metylénchlorid trietylamín
G je terc.butoxykarbony1 alebo benzyloxykarbonyl (62)
Schéma 20- pokračovanie
R4bR12bNH
------------------>
metylénchlorid (62)
terc.butoxykarbonyl alebo (59) benzyloxykarbonyl
Schéma 20- pokračovanie
R4bR12cNN(R12b)H
---------------—-->
metylénchlorid (62)
G je terc.butoxykarbony1 alebo benzyloxykarbony1 (63)
- 75 Schéma 20- pokračovanie
(62)
R4b(R5aO)NH metylénchlorid
G je terc.butoxykarbonyl alebo (64) benzyloxykarbonyl
Zlúčeniny vzorca I, kde R3a alebo R3b je karbazát alebo karbamát, viazaný na fenylový kruh kyslíkom, je možné získať z acetofenonového medziproduktu 65 podľa schémy 21.
Schéma 21
kyselina m-chlórperbenzoová —--------------->
metylénchlorid (65)
G je terc.butoxykarbonyl alebo benzyloxykarbonyl
(66)
- ΊΊ Schéma 21- pokračovanie (66)
(60) R12b-N=C=O
CH2Cl2/Et3N alebo
DMAP
G je terc.butoxykarbonyl alebo benzyloxykarbonyl (68)
- 78 Schéma 21- pokračovanie
N,N-karbonyldiimidazol ------------------------> R4bR12cNN(R12b)H metylénchlorid
G je terc.butoxykarbonyl alebo benzyloxykarbonyl (69)
- 79 Oxidačné preskúpenie zlúčeniny vzorca 65 za použitia peroxykarboxylových kyselín (Baeyer-Villagerova reakcia), napríklad kyseliny m-chlórperbenzoovej poskytuje estery vzorca 66, ktoré sa hydrolyzujú v prítomnosti silnej bázy, ako hydroxidu sodného alebo lítneho za vzniku fenolu vzorca 67. Reakcia tejto látky s izokyanátom vedie priamo ku karbamátu vzorca 68. Okrem toho môže spracovaním zlúčeniny vzorca 67 pôsobením N,N’-karbonyldiimidazolu v dimetylformamide vzniknúť aktivovaný medziprodukt, ktorý reaguje so substituovanými hydrazínmi za vzniku karbazátu vzorca 69.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R3a alebo R3b sú:
R4bR12bNC0N(R12a)CH2-,
R4bR12bNCSN(R12a)CH2-, R4bR12cNN(R12b)CSN(R12a)CH2-, R4bR12cNN(R12b)C0N(R12a^alebo R13OCON(R12a)CH2je možné pripraviť z terc.butylesterového medziproduktu vzorca 70 podlá schémy 22. Odstránením terc.butylesterovej skupiny pôsobením kyseliny trifluóroctovej sa získa karboxylová kyselina vzorca 71. Je zrejmé, že ochranná skupina G v zlúčenine vzorca 70 musí teda byť kompatibilná za použitia silne kyslého prostredia pri odštiepení esterovej skupiny. Výhodnou skupinou G je benzyloxykarbonyl. Premeny karboxylovej kyseliny na benzylamínový derivát vzorca 72 je možné dosiahnuť päťstupňovou reakciou, ktorá je tvorená v jednotlivých stupňoch:
1) tvorbou zmesného anhydridu s izobutylchlórmravčanom,
2) redukciou hydroborátom sodným na benzylalkohol,
3) tvorbou mesylátu pôsobením metánsulfonylchloridu,
4) tvorbou azidu reakciou s azidom sodíka a konečne
5) reakciou tohto azidu s chloridom cínatým.
Benzylamínový medziprodukt vzorca 72 je možné ďalej spravovať na zlúčeninu vzorca 73 uvedenou redukčnou amináciou.
- 80 I ľ
I. 1'
Schéma 22
cf3cooh
------------------->
metylénchlorid (70)
G je benzyloxykarbonyl (71)
Schéma 22- pokračovanie
1. iBu-O-C-Cl, N-metylmorfolin
2. hydroborát sodný (71) ------------------------------------->
3. CH3SO2C1
4. azid sodíka
5. SnC12> vodný dioxán
G je benzyloxykarbonyl (72)
- 82 Schéma 22- pokračovanie
aldehyd
----------------------->
kyanohydroborát sodný (72)
benzyloxykarbonyl (73)
Reakcie amínu vzorca 73 s príslušnými reakčnými činidlami za vzniku zlúčenín vzorca 74 a 75 s naviazanou močovinou a zlúčeniny vzorca 76 s naviazaným karbamátom sú opísané v schéme 23. Terminálne nesubstituovaná močovina 74, v kto- 83 rej R12b je vodík, môže byť pripravená aj z amínu 73 reaki 9 K ciou s trimetylsilylizokyanátom (60, R1 je (CH3)3Sí).
Schéma 23
R12b_N=c=O (60)
-----------------------> metylénchlorid/Et^N alebo dimetylaminopyridín (73)
G je benzyloxykarbonyl (74)
- 84 Schéma 23- pokračovanie
C1 (58)
--->
merylénchlorid/Er^N alebo
4-dimetylaminopyridín
12b
G je benzyloxykarbonyl (75)
Schéma 23- pokračovanie
II
O
--------------------->
pyridín alebo metylénchlorid/Et^N
G je benzyloxykarbonyl i
(76)
Ako je znázornené v schéme 24, je možné hydrazidový derivát vzorca 77 pripraviť z medziproduktu vzorca 73 pomocou dvojstupňového postupu, ktorý spočíva v aktivácii amínu pôsobením N,N’-karbonyldíimidazolu s následným pôsobením príslušne substituovaného hydrazínu R4bR^2cNN(R^2b)H.
Schéma 24
1. N,N’-karbonyldiimidazol
2. R4bR12cNN(R12b)H metylénchlorid (73)
G je benzyloxykarbonyl (77)
-87 Vhodný spôsob výroby chráneného benzylamínového medziproduktu vzorca 82 je znázornený v nasledujúcej schéme 25. Najskôr sa uskutoční reakcia 4-brómbenzyl-terc.butyldifenylsilyléteru vzorca 78 s n-butyllítiom, potom sa pôsobí triizopropylboritanom, čím sa získa arylboritá vzorca 79. Táto kyselina sa potom uvedie do reakcie s 2-bróm-N-(terc.butoxykarbonyl) benzylamínom vzorca 80 v prítomnosti tetrakis(trifenylfosfin)paládia (0) a hydroxidu sodného v zmesi rozpúšťadiel pri zvýšenej teplote, čím sa v dobrom výťažku získa produkt vzorca 81.
Desilylácia a premeny tejto látky na O-metánsulfonát vzorca 82 je potom možné dosiahnuť pôsobením tetrabutylamóniumfluoridu s následným pôsobením metánsulfonylchloridu. Reakcia zlúčenín vzorca 82 so zlúčeninami všeobecného vzorca V sa potom vykonáva za podmienok, ktoré boli opísané v reakčnej schéme 14.
Schéma 25
t-BuPh2SiCI
Et3N, DMF
(78)
CH?OSi(Ph)2tBu
B(OH)2 (78) (79)
di-terc.butyldikarbonát metylénchlorid
(80)
Schéma 25- pokračovanie
CH2OSi(Ph)2tBu o
B(OH)2 (79)
Pd(PPh3)4, 5 M NaOH izopropanol, voda benzén, reflux
ch2nhboc (80)
CH2OSi(Ph)2tBu | ch2oso2ch3 | |
1. (n-C4H9)4NF | ||
2. CH3SO2CI, | ||
Á/CH2NHBOC | Et3N, CH2CI2 | /LXCH2NHBOC |
(81) | (82) |
Premena na výsledné produkty vzorca I, v ktorom R4 je atóm vodíka sa vykonáva súčasným alebo postupným odstránením všetkých ochranných skupín z medziproduktu VII podľa schémy
26.
Schéma 26
odstránenie ochranných skupín ---------------->
Odstránenie benzyloxykarbonylovej skupiny CBz je možné uskutočniť celým radom známych postupov. Je napríklad možné uskutočniť katalytickú hydrogenáciu pôsobením vodíka v prítomnosti katalyzátora na báze platiny alebo paládia v pro liekom rozpúšťadle, napríklad v metanole. V týchto prípadoch, v ktorých je katalytická hydrogenácia nepoužitelná na základe prítomnosti iných potenciálne reaktívnych funkčných skupín, je možné benzyloxykarbonylovú skupinu odstrániť aj tak, že sa pôsobí roztokom bromovodíka v kyseline octovej.
Terc.butoxykarbonylovú ochrannú skupinu BOC je možné odstrániť pôsobením roztoku silnej kyseliny, napríklad kyseliny chlorovodíkovej alebo trifluóroctovej alebo trifluóroctovej v rozpúšťadle, napríklad v metylénchloride alebo v metanole. Podmienky na odstránenie iných ochranných skupín, ktoré môžu byť prítomné je možné nájsť v súhrnej publikácii Protective Groups in Organic Synthesis, T. V. Greene, John Viley and Sons, NY., 1981.
Ako je zrejmé z nasledujúcej schémy 27, je možné zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R4 a R^ znamenajú atóm vodíka ďalej spracovávať redukčnou alkyláciou pôsobením aldehydu vyššie uvedeným spôsobom alebo alkyláciou, napríklad reakciou s rôznymi epoxidmi. Produkty, ktoré sa získajú vo forme hydrochloridu alebo trifluóracetátu, je možné ľahko ďalej čistiť kvapalinovou chromatografiou HPLC v reverznej fáze alebo prekryštalízovaním.
- 92 Schéma 27
(I) aldehyd kyanohydroborát sodný —-->
alebo epoxid
(I)
Je nutné uviesť, že poradie, v ktorom sa reakcie podľa vyššie uvedených reakčných schém vykonávajú, nie je významné a že každý odborník môže meniť poradie týchto reakcií za účelom ich ľahšieho vykonania alebo preto, aby bolo možné sa vyvarovať vzniku nežiaducich reakčných produktov.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, napomáhajúce uvoľneniu rastového hormónu je možné použiť in vitro ako veľmi dobré látky, pri využití ktorých je možné lepšie porozumieť riadeniu sekrécie rastového hormónu na úrovni hypofýzy. Na tento účel je potrebné vyhodnotiť celý rad faktorov, o ktorých sa predpokladá, alebo o ktorých je známe, že môžu ovplyvniť sekréciu rastového hormónu. Ide napríklad o vek, pohlavie, výživu, koncentráciu glukózy, aminokyselín, mastných kyselín a tiež o stav hladu alebo nasýtenia. Okrem toho je možné zlúčeniny podľa vynálezu použiť pri vyhodnotení vplyvu iných hormónov na zmeny v uvoľnení rastového hormónu. Bolo napríklad zistené, že somastostatín spôsobuje inhibíciu uvoľnenia rastového hormónu. Ďalšie hormóny, ktoré sú dôležité a ktoré je potrebné študovať, pokiaľ ide o ich vplyv na uvoľnenie rastového hormónu sú napríklad pohlavné hormóny, ako testosterón, estradiol a progesterón, Ďalej hormóny nadobličiek, ako kortisol a iné kortikoidy, epinefrín a norepinefrín, hormóny slinivky brušnej a ďalšie časti tráviacej sústavy, ako sú inzulín, glukagón, gastrín alebo sekretín, ďalej peptidy črevného pôvodu, pôsobiace na cievy, ako bombezín a hormóny štítnej žľazy, ako tyroxín a triodtyronín. Zlúčeniny všeobecného vzorca I je možné použiť aj na sledovanie možných negatívnych alebo pozitívnych spätných väzieb niektorých hormónov hypofýzy, ako rastového hormónu a peptidov typu endorfínu na zmeny uvoľnenia rastového hormónu. Veľký význam má aj použitie týchto látok na vysvetlenie subcellulárneho mechanizmu na uvoľnenie rastového hormónu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I je možné podávať živočíchom vrátane človeka na dosiahnutie uvoľnenia rastového hormónu in vivo. Je napríklad možné tieto látky podávať hospodárskym živočíchom, ako prasatám, hovädziemu dobytku, ovciam a podobne na urýchlenie rastu a dosiahnutie vyššej konečnej veľkosti a tiež na zvýšenie produkcie mlieka u týchto živočíchov. Okrem toho je možné tieto látky podávať in vivo ľuďom ako diagnostické látky na priame stanovenie, či je hypofýza schopná uvoľniť rastový hormón. Zlúčeniny všeobecného vzorca I je napríklad možné podávať in vivo
- 94 deťom. Pred a po podaní sa potom stanoví koncentrácia rastového hormónu. Týmto spôsobom je možné pri porovnaní týchto vzoriek priamo stanoviť, či hypofýza chorého je alebo nie je schopná uvoľniť rastový hormón.
Podstatu vynálezu tvoria aj farmaceutické prostriedky, ktoré ako svoju účinnú zložku obsahujú aspoň jednú zlúčeninu všeobecného vzorca I spolu s farmaceutickým nosičom alebo riedidlom. V prípade potreby môže tento farmaceutický prostriedok obsahovať okrem zlúčenín všeobecného vzorca I ešte inú látku, podporujúcu rast alebo zlúčeninu s iným účinkom, napríklad antibiotiká alebo iné farmaceutický účinné látky.
Z látok, podporujúcich rast a vhodných pre toto použitie je možné uviesť napríklad TRH, dietylstilbestrol, teofilín, enkefalíny, prostaglandíny radu E, zlúčeniny podľa US 3 239 345, napríklad zeranol, zlúčeniny podľa US 4 036 979, napríklad sulbenox alebo aj peptidy, opísané v US 4 411 890.
Zlúčeniny podľa vynálezu je možné tiež spoločne s ďalšími látkami, taktiež podporujúcimi uvoľnenie rastového hormónu, napríklad zlúčeniny GHRP-6, GHRP-1 alebo GHRP-2 podľa US 4 411 890 a podľa VO 89/07110 a VO 89/07111 a B-HT 920 alebo rôzne ďalšie faktory na uvoľnenie rastového hormónu a ich analógy alebo tiež rastové hormóny a ich analógy. Ďalej je možné zlúčeniny podľa vynálezu použiť v kombinácii s alfa2-adrenergnými alebo beta^-adrenergnými agonistami pri liečbe obezity alebo je možné použiť kombináciu s hormónom prištítnych teliesok alebo s bifosfonátmi, ako je MK-217 (alendronát), pri liečbe osteoporózy. Ďalším možným použitím zlúčenín podľa vynálezu je kombinácia s IGF-1 na úpravu katabolických účinkov nedostatku dusíka tak, ako bolo opísané v publikácii Kupfer a ďalší, J. Clin. Invest., 91, 391, 1993 .
Je známe, že možnosti použitia rastového hormónu sú mnohé a veľmi rôzne. To znamená, že podávanie zlúčenín podľa vynálezu za účelom uvoľnenia endogénneho rastového hormónu môže mať tie isté účinky a teda aj použitie ako samotný rastový hormón. Možnosti použitia rastového hormónu je možné zhrnúť nasledujúcim spôsobom: ide o stimuláciu starších or ganizmov, prevenciu katabolických vedľajších účinkov glukokortikoidov, liečenie osteoporózy, stimuláciu imunitného systému, liečenie akéhokoľvek oneskorenia, urýchlenie hojenia rán, urýchlenie hojenia zlomenín, liečenie oneskoreného rastu, zlyhanie obličiek alebo nedostatočnosti obličiek, zavinené oneskorením rastu, liečenie malého vzrastu aj u detí s nedostatkom rastového hormónu alebo v prípade chronických ochorení, liečenie obezity a oneskoreného rastu v spojení s obezitou, liečenie oneskoreného rastu v spojení Prader-Villiho syndrómom a Turnerovým syndrónom, urýchlenie hojenia a skrátenie doby hospitalizácie u chorých s popáleninami, náprava spomaleného vnútromaternicového rastu, úprava kostrových porúch, hyperkortisolizmu a Cushingovho syndrómu, vyvolanie uvoľnenia rastového hormónu vo vlnách, náhrada rastového u chorých v strese, liečenie osteochondrodysplazie, Noonanovho syndrómu, schizofrénie, depresie, Alzheimerovej choroby, oneskoreného hojenia rán a psychosociálnej deprivácie, liečenie disfunkcie dýchacieho ústrojenstva a závislosti na umelom dýchaní, zmiernenie katabolickej odpovede po veľkých operáciách, zmiernenie kachexie a straty bielkovín v priebehu chronických ochorení, ako sú zhubné nádory alebo AIDS. Ďalej môže ísť o liečenie hyperinzulinémie vrátane nesidioblastózy, o pomocnú liečbu pri indukcii ovulácie, na stimuláciu vývoja brzlíka a udržanie jeho funkcie, liečenie chorých s malou reaktivitou imunitného systému, na zlepšenie svalovej sily, pohyblivosti, dobrého stavu pokožky, homeostázy metabolických pochodov a činnosti obličiek u starších chorých, na stimuláciu osteoblastov, kostných buniek a na vyvolanie rastu chrupavky, na stimuláciu imunitného systému u živočíchov a na spomalenie ich starnutia, na podporu rastu hospodárskych zvierat a na urýchlenie rastu vlny u oviec.
Zlúčeniny podľa vynálezu je možné podávať perorálne, parenterálne, napríklad vnútrosvalovo, intraperitoneálne, vnútrožilovo alebo podkožné alebo vo forme implantátu, ďalej je možné tieto látky podávať nosnou sliznicou, do pošvy, rektálne, pod jazyk alebo miestne rôznym spôsobom. Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť spracovávané na liekové formy, vhodné pre každý z uvedených spôsobov podania.
Z tuhých liekových foriem, určených pre perorálne podanie je možné uviesť kapsle, tablety, pilulky, prášky a granuláty. V týchto tuhých liekových formách je účinná látka zmiešaná s aspoň jedným inertným farmaceutický prijateľným nosičom, ako je sacharóza, laktóza alebo škrob. Tieto liekové formy môžu taktiež obsahovať, tak ako je to zvyčajné, ďalšie látky, odlišné od inertných riedidiel, napríklad klzné látky ako stearan horečnatý. V prípade kapslí, tabliet a piluliek môžu tieto liekové formy obsahovať aj pufre. Okrem toho môžu byť tablety a pilulky opatrené enterosolventnými povlakmi.
Z kvapalných liekových foriem, určených pre perorálne podanie je možné uviesť z farmaceutického hľadiska prijateľné emulzie, roztoky, suspenzie, sirupy a elixíry, tieto formy obsahujú bežne používané inertné riedidlá, napríklad vodu. Okrem týchto inertných riedidiel môžu tieto prostriedky obsahovať aj ďalšie pomocné látky, ako zmáčadlá, emulgátory, suspenzné činidlá, sladidlá, látky na úpravu chuti a vonné látky.
Prostriedky podľa vynálezu na parenterálne podanie zahrňujú sterilné vodné alebo nevodné roztoky, suspenzie alebo emulzie. Príkladom nevodných rozpúšťadiel alebo nosných prostredí môžu byť propylénglykol, polyetylénglykol, rastlinné oleje, ako olivový a kukuričný olej, želatína a organické estery na injekčné podanie, ako etyloleát. Tieto liekové formy môžu tiež obsahovať pomocné látky, ako konzervačné činidlá, zmáčadlá, emulgátory a dispergačné činidlá. Môžu tiež byť sterilizované, napríklad filtráciou cez filter, zadržujúci baktérie, pridaním sterilizačných látok, ožiarením alebo zohriatím. Prostriedky je tiež možné vyrobiť ako ste rilné tuhé prostriedky, určené na rozpustenie v sterilnej vode alebo v inom sterilnom injekčnom použitím.
Prostriedky pre rektálne alebo s výhodou čipky, ktoré okrem účinnej prostredí tesne pred vaginálne podanie sú látky môžu obsahovať j napríklad kakaové maslo alebo vosk.
Prostriedky na podanie do nosa alebo pod jazyk sa taktiež pripravujú za použitia bežných známych pomocných látok.
Dávka účinnej látky prostriedku sa môže meniť, množstvo účinnej látky má však byť také, aby bola dosiahnutá vhodná dávka. Táto dávka závisí na požadovanom účinku, spôsobu podania a trvaní liečby. Zvyčajne sa podáva ako denná dávka u ľudí a iných živočíchov 0,0001 až 100 mg/kg telesnej hmotnosti na dosiahnutie účinného uvoľnenia rastového hormónu.
Nasledujúce príklady, uvedené na ďalších stránkach sú publikované len na väčšiu názornosť a nie sú myslené tak, aby vynález akýmkoľvek spôsobom limitovali.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Príprava N-[1-[[2’-[(metoxykarbonyl)amino][1,1’-bifenyl]-4yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin-3-(R) yl]-3-amino-3-metylbutánamidu trifluóracetátu
Stupeň A
Príprava 1-tetralón oxímu
K 4,6 1 vody predloženej vo štvorhrdlovej banke s obsahom 50 1, umiestnenej v aparatúre vyhrievanej parou a opatrenej v hornej časti miešadlom, teplomerom a spätným chladičom, bolo pridaných za miešania pri teplote miestnosti 3,72 kg (27,36 mólov) octanu sodného a potom 1,9 kg hydroxylamínu hydrochloridu (27,36 mólov). K vzniknutej riedkej suspenzii bolo potom pridaných 12,0 1 etanolu a následne 1,994 kg (13,68 mólov) 1-tetralónu. Na vymytie lievika bolo použitých ďalších 1,7 1 etanolu, ktorý bol k reakčnej zmesi pridaný. Výsledná, svetlooranžová riedka suspenzia bola zohriata počas 40 minút na 75 °C a potom bola na
- 98 teplote 75 až 85 °C udržovaná ďalších 75 minút.
Potom bola reakčná zmes ochladená ľadom, ktorým bola reakčná banka obložená a po znížení vnútornej teploty na 32 °C bola reakčná zmes prečerpaná počas 15 minút do 60 1 ľadu umiestneného v nádobe s obsahom 200 litrov. Reakčná banka bola premytá 2,0 1 vody, ktorá bola pridaná k reakčnej zmesi v 200 1 nádobe. Po roztopení ľadu bola reakčná zmes prefiltrovaná cez filtračnú vrstvu a vlhký filtračný koláč bol premytý 4,0 1 vody a 1,0 hodinu bol odsávaný do sucha.
Po prenesení na dve misky bol produkt počas 2 dní za vákua a pri teplote 40 °C dosušený.
Bolo získaných 2,094 kg (13,01 mólu/95 %) žiadaného, v nadpise uvedeného produktu.
1H-NMR (250 MHz, CDClj)
1,90 (m, 2H), 2,80 (t, 6 Hz, 2H), 2,88 (t, 6 Hz, 2H), 7,15 až 7,35 (m, 3H), 7,90 (d, 8 Hz, 1H), 8,9 (š.s., 1H).
Stupeň B
Príprava 2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-2-onu
K 10,0 1 kyseliny metánsulfónovej predloženej v trojhrdlovej banke s obsahom 22 la opatrenej v hornej časti miešadlom, teplomerom, prívodom dusíka a spätným chladičom bolo pridaných 2,6 kg (18,61 molov) oxidu fosforečného. Ďalších 1,6 1 kyseliny metánsulfónovej bolo použitých na zmytie všetkého oxidu fosforečného do reakčnej banky. Potom bola vzniknutá reakčná zmes zohrievaná pri 90 °C po dobu 2,5 hodiny, potom za použitia ľadového kúpeľa ochladená na 50 °C a počas 15 minút bolo v niekoľkých dávkach pridaných 2,0 kg (12,41 molov) 1-tetralónoxímu. Po vyhriatí počas 10 minút na 63 °C bola reakčná zmes ďalej pomaly vyhriata na 80 °C a pri tejto teplote bola zohrievaná po dobu 3,0 hodín, potom prečerpaná do 70,0 1 ľadu a pomaly, počas 90 minút, uvedená do reakcie s 11,25 1 vodného roztoku hydroxidu sodného (50%) takou rýchlosťou, aby teplota neprestúpila 28 °C.
Potom bola reakčná zmes prefiltrovaná a 4,0 1 filtrátu bolo použitých na vypláchnutie používanej nádoby. Ružovo sfarbený koláč bol premytý 8,0 1 vody a počas 45 minút bol odsávaný do sucha.
Po prenesení na dve misky a ďalšom dosušení za vákua pri 40 ’C po dobu 2 dní bolo získaných 1,9 kg žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny (11,79 mólov/95 %).
1H-NMR (250 MHz, CDCI3) :
2,24 (m, 2H), 2,38 (t, 6 Hz, 2H), 2,82 (t, 6 Hz, 2H), 7,03 (d, 8 Hz, 1H), 7,13 (m, 1H), 7,24 (m, 2H), 8,63 (š.s., 1H).
Stupeň C
Príprava 3-j ód-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-2-onu
Suspenzia 1,8 kg (11,17 mólov) 2,3,4,5-tetrahydro-ΙΗ-1benzazepin-2-onu v zmesi 22,33 1 metylénchloridu a 11,78 1 (55,83 mólov) hexametyldisilazánu bola zohrievaná za refluxu pod spätným chladičom po dobu 10 minút. Potom bola vzniknutá reakčná zmes ochladená na 30 ’C a uvedená do reakcie s 8,503 kg (33,5 mólov) jódu pridaných v jednej dávke. Po zohrievaní za refluxu pod spätným chladičom po dobu 2,5 hodiny bola reakčná zmes ochladená na teplotu miestnosti. Medzitým bol pripravený zo 4,926 kg siričitanu sodného a 44,0 1 vody vodný roztok, ktorý bol po ochladení na teplotu 0 °C v niekoľkých dávkach intenzívneho miešania a teploty nižšej než 10 ’C naliaty do reakčnej zmesi. Reakčná nádoba bola potom vypláchnutá 22,33 1 metylénchloridu a tento premývací roztok bol prečerpaný k suspenzii reakčnej zmesi, ktorá bola intenzívne miešaná a ponechaná v kľude, aby sa oddelila vodná a organická fáza. Vodná fáza bola oddelená a znova vytrepaná s 22,33 1 metylénchloridu.
Spojené organické fázy boli premyté s 11 litrami vody a zahustené za vákua na konečný objem 5,0 1. Získaný zvyšok bol rozmiešaný v 55,0 1 toluénu a za vákua zahustený na konečný objem približne 5,0 1.
Výsledná riedka suspenzia bola prefiltrovaná a filtračný koláč bol premytý ďalšími 5,0 litrami toluénu a počas 24
100 hodín bol za vákua pri teplote miestnosti vysušený.
Bolo získaných 1,842 kg (6,42 mólov/57 %) žiadaného, v nadpise uvedeného produktu. 1H-NMR (200 MHz, CDC13) : J
2,6 - 2,8 (m, 3H), 2,93 (m, 1H), 4,64 (t, 8 Hz, 1H), 6,97 (d, 8 Hz, 1H), 7,10 - 7,35 (m, 3H), 7,55 (š.s., 1H).
S t u p e ň D
Príprava 3-(R)-amino-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-2onu vo forme soli s kyselinou D-vinnou
V 6,2 1 metanolu bola pripravená suspenzia 3-jód2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-2-onu, ktorá bola premiestnená do autoklávu a bolo pridaných 1,55 1 skvapalneného amoniaku. Potom bol autokláv uzavretý a obsah bol za miešania zohriaty počas 1,0 hodiny na teplotu 100 °C. Zahrievanie pokračovalo pri teplote 100 °C ďalšie 2,0 hodiny a potom bol autokláv počas 1,0 hodiny samovoľne ochladený na teplotu miestnosti. Počas tejto doby sa vnútorný tlak v autokláve pohyboval v rozmedzí 1035 až 1070 kPa. Potom bola reakčná zmes premiestnená do polyetylénovej nádoby a autokláv bol vymytý 2 x 8,0 1 metanolu, ktoré boli pri 30 °C za vákua zahustené a potom spojené s reakčnou zmesou, ktorá bola ďalej zahustená za vákua pri 30 °C takmer do sucha.
Získaný zvyšok bol rozpustený v 4,0 1 etylacetátu a potom za vákua zahustený pri 30 °C do sucha.
V 2,0 1 vody bolo rozpustených 712 g chloridu sodného a v 6,0 1 vody 1,0 kg uhličitanu sodného. Dva litre roztoku uhličitanu sodného boli pridané k zahustenému zvyšku a vzniknutá suspenzia bola prečerpaná do extraktora. Do nádoby, v ktorej bol umiestnený pôvodný zvyšok, boli pridané ďalšie 2,0 litre roztoku uhličitanu sodného a vzniknutý roztok bol prečerpaný do extraktora. Zvyšné 2 1 roztoku uhličitanu sodného boli použité rovnakým, vyššie opísaným spôsobom .
Roztok chloridu sodného bol potom pridaný k emulzii
101 uhličitan sodný/aminolaktám a vzniknutá zmes bola po 10 minútovom miešaní extrahovaná 4 x 6,0 1 metylénchloridu. Spojené metylénchloridové fázy boli potom zahustené do sucha a zvyšok bol potom spracovaný s 2,0 1 etanolu a výsledná suspenzia bola za vákua zahustená.
Bolo získaných 1,171 kg surového produktu, ktorý bol rozmiešaný v 8,0 1 etanolu. K tejto zmesi bolo potom pridaných naraz 900 g kyseliny D-vinnej. Po pridaní 7,0 1 vody bola uvedená zmes zohriata na 77 °C a bolo pridaných ďalších 45 1 etanolu a zmes bola ďalej zohrievaná. Po ochladení na 43 °C bola zmes naočkovaná zárodkovými kryštálmi, ktoré boli pripravené postupom opísaným vyššie, za použitia 10,50 g surového produktu a 9,1 g kyseliny D-vinnej.
Vzniknutá kašovitá hmota bola prefiltrovaná a mokrý filtračný koláč bol premytý s 1,8 1 etanolu. Premytý filtračný koláč bol odsávaný po dobu 20,0 hodín do sucha prúdom dusíka a potom bol prenesený na sušiace misky a sušený za vákua po dobu 24,0 hodín.
Bolo získaných 354 g (1,085 mólov/17,4 %) žiadaného, v nadpise uvedeného produktu.
XH-NMR (250 MHz, CDClj) : cF
2,13 (m, 1H), 2,51 (m, 2H), 2,73 (m, 2H), 3,68 (T, 6 Hz, 1H), 3,98 (s, 2H), 7,05 (d, 8 Hz, 1H), 7,16 (t, 8 Hz, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,60 (š.s., 5H), 10,26 (š.s., 1H).
Stupeň E
Príprava 3-(R)-amino-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-2onu
Roztok 229,23 g (0,700 mólov) 3-(R)-amino-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-2-on-D-tartarátu v 4,0 1 vody bol zmiešaný so 194 g (1,4 mólov) uhličitanu draselného. Ďalšie dávky 100 g a 135 g uhličitanu draselného boli pridávané tak, až bolo dosiahnuté pH roztoku 10,5. Potom bola vzniknutá reakčná zmes vytrepaná so 4 x 4,0 1 metylénchloridu. Extrakty boli spojené a vysušené síranom horečnatým.
102 Vodná fáza bola zmiešaná s 1,4 kg chloridu sodného a znova vytrepaná so 4 x 4,0 1 metylénchloridu. Získané extrakty boli opäť spojené a vysušené síranom horečnatým.
Potom boli dve 16 litrové várky extraktov spojené, prefiltrované a za vákua zahustené do sucha.
Bolo získaných 115,5 g produktu, ktorý obsahoval 1,6 % nečistôt, identifikovaných ako 3-jód-2,3,4,5-tetrahydro-lH1-benzazepin-2-on.
Roztok 107,02 g (0,607 molov) vyššie získaného medziproduktu v 1,712 1 etanolu bol hydrogenovaný pri teplote miestnosti a tlaku 275 kPa pomocou 4,0 g 10% paládia na aktívnom uhlí po dobu 4,0 hodín. Po odstránení katalyzátora filtráciou na solkafloku bol filtrát za vákua zahustený.
Bolo získaných 101,08 g (0,574 mólov/94,4 %) žiadaného, v nadpise uvedeného produktu.
Stupeň F
Príprava 4,4-dimetylazetidin-2-onu
Do trojhrdlovej banky s obsahom 3,0 1, opatrenej magnetickým miešadlom, teplomerom, prstovým chladičom a premývačkou na dusík bol odmeraný 1,0 1 éteru. Po ochladení na -65 ’C bolo do banky pridaných 500 až 600 ml skvapalneného izobutylénu a prstový chladič bol nahradený prikvapkávacím lievikom, z ktorého bolo do banky počas 1,5 hodiny pridaných po kvapkách 200 ml (325 g/2,30 molov) chlórsulfonylizokyanátu. Potom bola reakčná zmes chladená po dobu 1,5 hodiny na -65 °C. Po nahradení chladiaceho kúpeľa pozostávajúceho zo zmesi ľadu a acetónu chladiacou zmesou ľadu a metanolu vystúpila vnútorná teplota reakčnej zmesi pomaly na -5 °C. Počas tejto doby naštartovala reakcia a vnútorná teplota vystúpila za vývoja plynu na 15 °C. Vnútorná teplota reakčnej zmesi sa niekoľko minút udržovala na 15 °C a potom poklesla opäť na -5 °C. Pri tejto teplote bola reakčná zmes miešaná po dobu 1,0 hodiny.
Po odstavení chladiaceho kúpeľa zo zmesou ľadu a metá
103 nolu, vystúpila teplota reakčnej zmesi na teplotu miestnosti, pri ktorej bola cez noc miešaná.
Potom bola reakčná zmes prečerpaná do trojhrdlovej guľatej banky s obsahom 12 litrov, opatrenej magnetickým miešadlom a zriedená 2,0 1 éteru. Intenzívne miešaná zmes bola zmiešaná s 2,0 1 nasýteného vodného roztoku siričitanu sodného. Po 1,0 hodine bol pridaný ďalší 1,0 1 nasýteného vodného roztoku siričitanu sodného, aby pH reakčnej zmesi bolo upravené na približne 7,0. Potom bola reakčná zmes miešaná ďalších 30 minút, počas ktorých sa oddelili organická a vodná fáza.
Éterová vrstva bola oddelená a vodná fáza bola znovu vytrepaná s 2 x 1,0 1 éteru. Spojené éterové výtrepky boli premyté raz 500 ml nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a raz s 500 ml nasýteného vodného roztoku chloridu sodného.
Éterová fáza bola oddelená, vysušená síranom horečnatým, prefiltrovaná a za vákua zahustená.
Bolo získaných 33 g svetložltej olej ovitej kvapaliny.
Vodná fáza bola zalkalizovaná tuhým hydrogénuhličitanom sodným a vytrepaná 3 x 1,0 1 éteru. Spojené éterové výtrepky boli premyté a vysušené postupom opísaným vyššie, potom spojené s pôvodne získanými 33 g žltej olej ovitej kvapaliny a za vákua zahustené a bolo získaných 67 g produktu.
Ďalšou extrakciou vodnej fázy 4 x 1,0 1 metylénchloridu, s následným premytím a vysušením vyššie opísaným postupom, bolo získaných ďalších 74,1 g produktu. Ďalšia extrakcia vodnej fázy so 4 x 1,0 1 metylénchloridu poskytla ešte 21,9 g produktu.
Spojené produkty t.j. 163,7 g (1,65 mólov/72 %) boli bez ďalšieho čistenia použité v ďalšom stupni G.
XH-NMR (200 MHz, CDC13) : ύ
1,45 (s, 6H), 2,75 (d, 3 Hz, 2H), 5,9 (š.s., 1H).
Stupeň G
Príprava N-(t-butoxykarbonyl)-4,4-dimetylazetidin-2-onu
- 104 Do trojhrdlovej banky s obsahom 5,0 1, opatrenej magnetickým miešadlom, teplomerom, premývačkou na dusík a zásobným lievikom, bolo predložených 88,2 g (0,89 molov) 4,4-dimetylazetidin-2-onu (stupeň F), 800 ml metylénchloridu, 150 ml trietylamínu (1,08 molov) a 10,9 g (0,089 molov) 4-dimetylaminopyridínu. K vzniknutému roztoku bol za miešania a teploty miestnosti pridaný počas 15 minút po kvapkách roztok 235 g (1,077 molov) di-t-butyl-dikarbonátu v 300 ml metylénchloridu. Po celonočnom miešaní pri teplote miestnosti bola reakčná zmes zriedená 1,0 1 metylénchloridu a premytá postupne s 500 ml nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho, 500 ml vody a 500 ml nasýteného vodného roztoku chloridu sodného.
Organická fáza bola potom oddelená, vysušená síranom horečnatým, prefiltrovaná a za vákua zahustená.
Bolo získaných 180,3 g oranžového tuhého produktu, ktorý bol priamo použitý bez ďalšieho čistenia v nasledujúcom Stupni H.
1H-NMR (200 MHz, CDC13) : <T 1,50 (s, 9H), 1,54 (s, 6H), 2,77 (s, 2H).
Stupeň H
Príprava 3-t-butoxykarbonylamino-3-metylbutánovej kyseliny
Do trojhrdlovej guľatej banky s obsahom 3,0 1, opatrenej magnetickým miešadlom, teplomerom, premývačkou na dusík a zásobným lievikom bolo predložených 180,3 g (0,89 molov) N-(t-butoxykarbonyl)-4,4-dimetylazetidin-2-onu rozpusteného v 1,0 1 tetrahydrofuránu.
Vzniknutý roztok bol ochladený naO °C až 5 °Ca uvedený do reakcie s 890 ml 1,0 M vodného roztoku hydroxidu lítneho pridávaného po kvapkách počas 30 minút. Potom bola reakčná zmes miešaná pri teplote 0 až 5 °C po dobu 2,0 hodín a potom zriedená s 1,0 1 éteru a 1,0 1 vody. Po oddelení oboch vrstiev bola vodná fáza znovu vytrepaná s ďalším 1,0 1 éteru.
105
Vodná fáza bola okyslená s 1,0 1 nasýteného vodného roztoku hydrogénsíranu sodného a potom vytrepaná s 1 x 1,0 1 a potom s 2 x 500 ml éteru.
Spojené organické fázy a éterové extrakty boli premyté s 500 ml nasýteného vodného roztoku chloridu sodného, vysušené síranom horečnatým a za vákua zahustené.
Bolo získaných 173 g žltej olej ovitej kvapaliny, ktorá pri státí v kľude tuhla. Uvedený materiál bol rozmiešaný s horúcim hexánom, potom prefiltrovaný a za vysokého vákua vysušený.
Bolo získaných 168,5 g (0,775 mólov, 87 %) žiadaného, v nadpise uvedeného produktu vo forme bielej, tuhej látky. 1H-NMR (200 MHz, CDCl3):<í 1,39 (s, 6H), 1,44 (s, 9H), 2,72 (s, 2H).
FAB-MS (ionizácia rýchlymi atómami-hmotnostné spektrum): Teória pre vzorec C^qH-^qNO^ je 217
Nájdené: 218 (M+H; 54 %) .
Stupeň I
Príprava 3-t-butoxykarbonylamino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin-3(R)-yl]butánamidu
Roztok 8,70 g (49,4 mmólov) 3-(R)-amino-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-2-onu (stupeň E) v 100 ml metylénchloridu bol uvedený do reakcie s 10,73 g (49,4 mmólov) 3-t-butoxykarbonyl-amino-3-metylbutánovej kyseliny (stupeň H) a 13,8 ml trietylamínu (10,0 g/99 mmólov/2 ekvivalenty). Potom bola reakčná banka ponorená do vodného kúpeľa s teplotou zodpovedajúcou teplote miestnosti a potom bolo naraz pridaných 26 g benzotriazol-l-yl-oxy-tris(dimetylamino)fosfóniumhexafluórfosfátu (59 mmólov/2 ekvivalenty) a reakčná zmes bola miešaná pri teplote miestnosti po dobu 2,0 hodín. Potom bolo k reakčnej zmesi pridaných 300 ml etylacetátu a zmes bola premytá 3x5% vodným roztokom kyseliny citrónovej , 2 x s nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a 1 x a nasýteným vodným roztokom chloridu sodného.
106
Potom bola organická fáza oddelená, vysušená síranom horečnatým, prefiltrovaná a filtrát bol za vákua zahustený.
Získaný zvyšok bol prečistený preparatívnou vysokoúčinnou kvapalinovou chromatografiou na oxide kremičitom za použitia zmesi etylacetát/hexán (4:1) ako elučného činidla.
Bolo získaných 17,42 g (46,4 mmólov/94 %) produktu vo forme bielej tuhej látky.
1H-NMR (200 MHz, CDC13) : <§”
1,37 (s, 6H), 1,44 (s, 9H), 1,95 (m, 1H), 2,46 (d, 15 Hz, 1H), 2,59 (d, 15 Hz, 1H), 2,6 - 3,0 (m, 3H), 4,53 (m, 1H), 5,30 (š.s., 1H), 6,72 (d, 7 Hz, 1H), 6,98 (d, 8 Hz, 1H), 7,1 - 7,3 (m, 3H), 7,82 (š.s., 1H).
FAB-MS:
Teória pre vzorec C20H29N3°4 Je 375
Nájdené: 376 (M+H; 70 %).
Stupeň J
Príprava 4-metyl-2’-nitro-1,1’-bifenylu
Intenzívne miešaná zmes kyseliny 4-tolylboronovej (34g/ 0,25 mólov) a 2-bróm-l-nitrobenzénu (34 g/0,168 mólov), izopropanolu (215 ml) a benzénu (1080 ml) bola v atmosfére dusíka uvedená do reakcie s (tetrakis)trifenylfosfínpaládiom(O) (11,9 g). Miešaná dvojvrstvová reakčná zmes bola zohrievaná za refluxu pod spätným chladičom po dobu 3,0 hodín. Po ochladení bola reakčná zmes prefiltrovaná cez oxid kremičitý (Celite^)) a filtračný koláč bol premytý čerstvo predestilovaným benzénom.
Potom bola organická fáza oddelená a 3 x premytá vodou, vysušená síranom horečnatým a prefiltrovaná. Filtrát bol za vákua odparený a získaný zvyšok (46,1 g) bol prečistený preparatívnou vysokoúčinnou kvapalinovou chromatografiou na silikagéli za použitia zmesi hexán/etylacetát (20:1) ako elučného činidla. Bolo získaných 28,05 g žiadaného, v nadpise uvedeného produktu.
EI-MS:
- 107 Teória pre vzorec C^H^NC^ je 213.
Nájdené: 213 (M+).
1H-NMR (400 MHz, CDC13) : <$
2,38 (s, 3H), 7,20 (m, 4H), 7,43 (m, 2H), 7,59 (t, 1H), 7,8 (d, 1H).
S ΐ u p e ň K
Príprava 4-brómmetyl-2’-nitro-1,1’-bifenylu
Roztok 4-metyl-2’-nitro-1,ľ-bifenylu (stupeň J) (6,0g/ 28,2 mmólov), N-brómsukcínimidu (4,99 g/28,2 mmólov) a AIBN, t.j. 2,2’-azobis-(2-metylpropionitril) (653 mg) v 75 ml tetrachlórmetánu bol zohrievaný za refluxu pod spätným chladičom tak dlho, dokiaľ nebol potvrdený negatívny test na jodid draselný (1,5 hodiny). Potom bola reakčná zmes ochladená a prefiltrovaná. Filtrát bol za vákua odparený a bolo získaných 8,41 g surového produktu.
Pomocou ·*·Η-ΝΜΡ bol produkt identifikovaný ako zmes približne 75 % monobróm- a 10 % dibróm- zlúčeniny, okrem 15 % nezreagovaného východiskového materiálu.
1H-NMR (200 MHz, CDC13):4
4,53 (s, 2H), 7,2 - 7,7 (m, 7H), 7,85 (m, 1H). EI-MS:
Teória pre vzorec C^^H^gBrN je 272.
Nájdené: 272, 274 (M+).
Stupeň L
Príprava 4-hydroxymetyl-2’-nitro-1,1’-bifenylu
K roztoku 4-brómmetyl-2’-nitro-1,1’-bifenylu (7,27g/ 24,8 mmólov) v kyseline octovej (50 ml) bol pridaný octan draselný (4,88 g/49,1 mmólov) a vzniknutá reakčná zmes bola zohrievaná za refluxu pod spätným chladičom po dobu 2,0 hodín. Po ochladení bola reakčná zmes prefiltrovaná a zrazenina bola 2 x premytá s kyselinou octovou. Po odparení filtrá- 108 tu za vákua bol zvyšok mechanicky spracovaný a vybratý s etyléterom. Éterová fáza bola postupne premytá s vodou, potom 3 x s nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a vodou. Organická fáza bola vysušená síranom horečnatým, prefiltrovaná a za vákua odparená. Získaný zvyšok bol rozpustený v 50 ml metanolu a uvedený do reakcie s 6 M metanolickým hydroxidom sodným (5,0 ml). Po jednohodinovom miešaní pri teplote miestnosti bola pomocou chromatografie na tenkej vrstve zistená neprítomnosť východiskového materiálu. Potom bola reakčná zmes okyslená s kyselinou octovou a za vákua odparená. Získaný zvyšok bol premytím zbavený kyseliny octovej a jeho éterový roztok bol po premytí s vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného s vodou vysušený síranom horečnatým a za vákua odparený.
Zvyšok bol prečistený preparatívnou vysokoúčinnou kvapalinovou chromatografiou na silikagéli za použitia zmesi hexán/etylacetát (3:1) ako elučného činidla.
Bolo získaných 620 mg 2’-nitro-l,1’-bifenyl-4-karboxaldehydu, nasledovaného 4-hydroxymetyl-2’-nitro-l,1’-bifenylom (3,06 g/13,4 mmólov/54 %).
Stupeň M
Príprava 4-(tetrahydropyranyloxy)metyl-2’-nitro-l,1’-bifenylu
Roztok 4-hydroxymetyl-2’-nitro-l,1’-bifenylu (3,06 g/13,4 mmólov) a 3,4-dihydropyránu (1,8 ml/20,1 mmólov) v 50 ml metylénchloridu bol uvedený do reakcie v atmosfére dusíka s pyridínium-p-toluénsulfátom (336 mg/1,34 mmólov). Po miešaní po dobu 3,0 hodín pri teplote miestnosti nebol zistený pomocou chromatografie na tenkej vrstve žiadny nezreagovaný východiskový materiál.
Potom bola reakčná zmes zriedená 300 ml etyléteru a éterové výtrepky boli premyté nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušené síranom horečnatým a prefiltrované.
109
Po odparení filtrátu za vákua bol získaný zvyšok prečistený preparatívnou vysokoúčinnou kvapalinovou chromatografiou na silikagéli za použitia zmesi hexán/etylacetát (10:1) ako elučného činidla.
Bolo získaných 4,47 g žiadaného, v nadpise uvedeného produktu.
Stupeň N
Príprava 4-(tetrahydropyranyloxy)metyl-2’-amino-1,1’-bifenylu
Roztok 4-(tetrahydropyranyloxy)metyl-2’-nitro-1,1’-bifenylu (4,12 g/13,2 mmólov) v 100 ml metanolu bol hydrogenovaný pri tlaku 275 kPa za prítomnosti 5% paládia na aktívnom uhlí. Po 2,0 hodinách bola hydrogenácia dokončená a reakčná zmes bola prefiltrovaná cez infuzoriovú hlinku a filtračný koláč bol premytý s metanolom.
Po odparení filtrátu za vákua bolo získaných 3,57 g žiadaného, v nadpise uvedeného produktu.
Stupeň 0
Príprava 4-hydroxymetyl-2’-(metoxykarbonyl)amino-1,1’-bifenyl u
Roztok 4-(tetrahydropyranyloxy)metyl-2’-amino-1,1’-bifenylu (500 ml/1,76 mmólov) v 6 ml pyridínu bol zmiešaný s metylchlórformiátom (0,41 ml/5,3 mmólov). Vzniknutá reakčná zmes bola potom miešaná pri teplote miestnosti po dobu 48 hodín a potom za vákua odparená do sucha. Získaný zvyšok bol vybratý etyléterom a premytý 3 x vodou. Potom bola éterová fáza vysušená síranom horečnatým, prefiltrovaná a za vákua vysušená.
Bolo získaných 547 mg surového 4-(terahydropyranyloxy)metyl-2’-(metoxykarbonyl)amino-1,1’-bifenylu.
Surový 4-(terahydropyranyloxy)metyl-2’-(metoxykarbo110 nyl)amino-l,ľ-bifenyl (250 mg) bol rozpustený v 4,0 ml metanolu a vzniknutý roztok bol uvedený do reakcie s 1,0 ml metanolickej kyseliny p-toluénsulfónovej. Po jednohodinovom miešaní pri teplote miestnosti bola reakčná zmes zalkalizovaná nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a zriedená s etylacetátom. Organická fáza bola premytá 2 x vodou, vysušená síranom horečnatým a za vákua odparená.
Získaný zvyšok bol prečistený pomocou preparatívnej chromatografie na tenkej vrstve so silikagélom za použitia zmesi metylénchlorid/metanol (100:3) ako elučného činidla.
Bolo získaných 137 mg žiadaného, v nadpise uvedeného produktu.
FAB-MS (Li+ hrot):
Teória pre vzorec je 257.
Nájdené: 264 (M+Li).
1H-NMR (200 MHz, CDC13):<J·
3,51 (s, 3H), 4,57 (s, 2H), 6,62 (š.s., 1H), 7,14 (d.d., 2H), 7,34 (d.d., 1H), 7,40 (d.d., 4H).
Stupeň P
Príprava 4-brómmetyl-2’-(metoxykarbonyl)amino-1,1’-bifenyl u
Roztok 4-hydroxymetyl-2’-(metoxykarbonyl)amino-1,1’-bifenylu (239 mg/0,93 mmólov) v metylénchloride (4,0 ml) bol miešaný s 3,0 ml (22,7 mmólov) brómtrimetylsilánu. Vzniknutá reakčná zmes bola miešaná pri teplote miestnosti po dobu 18,0 hodín, potom bola zriedená ďalším metylénchloridom a premytá nasýteným vodným roztokom chloridu sodného. Po vysušení síranom horečnatým bola prefiltrovaná, organická fáza za vákua odparená.
Získaný zvyšok bol prečistený preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve za použitia silikagélu a zmesi metylénchlorid/metanol (100:3) ako elučného činidla.
Bolo získaných 190 mg žiadaného, v nadpise uvedeného produktu.
111
Stupeň Q
Príprava N-[1-[[2’[(metoxykarbonyl)amino][1,1’-bifenylu]-4yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin-3-(R) yl]-3-t-butoxykarbonylamino-3-metylbutánamidu
Roztok 222 mg (0,594 mmólov) 3-t-butoxykarbonylamino-3metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H -1 -benzazepin-3-(R)-yl]butánamidu (stupeň I) v 6,0 ml vysušeného dimetylformamidu bol zmiešaný s 30 mg olejovej disperzie 60%-ného hydridu sodného (18 mg NaH/0,75 mmólov/1,3 ekvivalentu). Vzniknutá reakčná zmes bola potom miešaná pri teplote miestnosti po dobu 30 minút a potom bol k nej pridaný roztok 190 mg (0,594 mmólov) tuhého 4-brómmetyl-2’-(metoxykarbonyl)amino-1,ľ-bifenylu. Po jednohodinovom miešaní pri teplote miestnosti bola reakčná zmes zriedená s etylacetátom a potom s 50 ml vody.
Organická fáza bola premytá 4 x vodou, vysušená síranom horečnatým, prefiltrovaná a za vákua odparená.
Získaný zvyšok bol prečistený pomocou preparatívnej chromatografie na tenkej vrstve opatrenej silikagélom za použitia zmesi metylénchlorid/metanol (100:3) ako elučného činidla.
Bolo získaných 231 mg (0,376 mmólov/63 %) žiadaného, v nadpise uvedeného produktu.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) : 5
1,23 (s, 3H) , 1,33 (s, 3H), 1,39 (s, 9H), 1,85 (m, 1H), 2,40 (d.d., 2H), 2,49 (m, 1H), 2,52 (m, 2H), 3,68 (s, 3H), 4,53 (m, 1H), 4,94 (d, 1H), 5,17 (d, 1H), 6,53 (š.s., 1H) , 6,66 (d, 1H), 7,20 (m, 12H), 8,09 (d, 1H).
Stupeň R
Príprava N-[1-[[2’-[(metoxykarbonyl)amino][1,1’-bifenyl]-4yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin-3-(R) yl]-3-amino-3-metylbutánamidu trifluóracetátu
- Í12 Roztok 86 mg (0,14 mmólov) medziproduktu, získaného v stupni Q, v 2,0 ml metylénchloridu bol zmiešaný s 1,0 ml kyseliny trifluóroctovej. Vzniknutá reakčná zmes bola miešaná pri teplote miestnosti po dobu 1,0 hodiny, potom boli všetky prchavé zložky za vákua odstránené a získaný zvyšok bol prečistený pomocou strednovýkonnej kvapalinovej chromatografie na C8 za použitia zmesi metanol/0,1%-ná vodná kyselina trifluóroctová (60:40). Frakcie, obsahujúce žiadaný produkt boli spojené a rozpúšťadlo bolo za vákua odstránené.
Zo získaného zvyšku bolo lyofilizáciou z vody získaných 69 mg (0,13 mmólov/96 %) žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme bielej tuhej látky.
FAB-MS:
Teória pre vzorec C3qH34N404 je 514.
Nájdené: 515 (M+H).
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) : Ž
1,34 (s, 3H), 1,39 (s, 3H), 2,12 (m, 1H), 2,31 (m, 1H), 2,52 (d.d, 2H) , 2,60 (m, 2H) , 3,54 (š.s., 3H) , 4,40 (d.d., 1H) , 5,02 (d, 1H), 4,28 (d, 1H), 7,30 (m, 12H), 7,54 (š.s., 1H).
Príklad 2
Príprava N-[1-[[2’-[(metylaminokarbonyl)amino][1,1’-bifenyl ]-4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin3-(R)-yl]-3-amino-3-metylbutánamidu trifluóracetátu
Stupeň A
Príprava N-[l-[[(2’-nitro)-[1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin-3-(R)-yl]amino-3metylbutánamidu
V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina, bola pripravená zo 4-brómmetyl-2’-nitro-1,1’-bifenylu (príklad 1, stupeň K) a z 3-t-butoxykarbonylamino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-2oxo-1H-1-benzazepin-3-(R)-yl]butánamidu (príklad 1, stupeň I), za použitia postupu opísaného v príklade 1, stupeň Q.
113 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : <T
1,34 (s, 6H), 1,41 (s, 9H), 1,83 (m, 1H), 2,35 - 2,70 (m, 5H), 4,50 (m, 1H), 4,84 (d, 15 Hz, 1H), 5,23 (d, 15 Hz, 1H), 5,27 (s, 1H), 6,64 (d, 7 Hz, 1H), 7,1 - 7,6 (m, 11H), 7,80 (d, 8 Hz, 1H).
FAB-MS:
Teória pre vzorec C33H38N4°6 Je 586’ Nájdené: 587 (M+H).
Stupeň B
Príprava N-[1-[[(2’-amino)-[1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin-3-(R)-yl]-3-tbutoxykarbonylamino-3-metylbutánamidu
Roztok 7,79 g (13,23 mmólov) medziproduktu, pripraveného v rámci stupňa A, v 200 ml metanolu obsahujúceho 0,9 g 5%-ného paládia na aktívnom uhlí, bol hydrogenovaný pri tlaku 275 kPa. Keď bola hydrogenácia dokončená, bol katalyzátor na oxide kremičitom odfiltrovaný.
Získaný filtrát bol za vákua zahustený a bolo získaných 6,6 g (11,9 mmólov/90 %) žiadaného, v nadpise uvedeného produktu.
FAB-MS:
Teória pre vzorec ¢5-^4^()4 je 556.
Nájdené: 557 (M+H).
1H-NMR (400 MHz, CDC13):5
1,32 (s, 6H), 1,39 (s, 9H), 1,87 (m, 1H) , 2,51 (d.d, 1H) , 2,59 (m, 1H), 4,51 (m, 1H), 4,89 (d, 1H), 5,15 (d, 1H), 5,32 (š.s., 1H), 6,71 (d, 1H), 6,81 (s, 1H), 7,21 (m, 10H).
Stupeň C
Príprava N-[1-[[(2’-[(metylaminokarbonyl)amino][1,1’-bifenyl ]-4-yl]metyl]- 2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin3-(R)-yl]-3-t-butoxykarbonylamino-3-metylbutánamidu
- 114 Roztok 88,4 mg (0,156 mmólov) medziproduktu získaného v stupni B, v 4,0 ml metylénchloridu bol pri teplote miestnosti zmiešaný s 0,5 ml metylizokyanátu (8,5 mmólov). Vzniknutá reakčná zmes bola miešaná pri teplote miestnosti po dobu 18,0 hodín, počas ktorých všetok východiskový materiál zreagoval, ako bolo zistené pomocou chromatografie na tenkej vrstve.
Po odparení reakčnej zmesi za vákua bol zvyšok prečistený nad silikagélom. Elúciou zo zmesi etylacetát/hexán (3: 1) bolo získaných 66 mg (0,11 mmólov/68 %) žiadaného, v nadpise uvedeného produktu.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) : <T
1,21 (s, 3H), 1,23 (s, 3H), 1,39 (s, 9H), 1,89 (m, 1H), 2,49 (d.d, 1H), 2,60 (m, 2H), 2,69 (s, 3H), 4,50 (m, 1H), 4,95 (d, 1H) , 5,06 (d, 1H), 5,26 (š.s., 1H), 6,24 (š.s., 1H) , 6,70 (d, 1H), 7,22 (m, 11H), 7,71 (d, 1H).
Stupeň D
Príprava N-[l-[[(2’-[(metylaminokarbonyl)amino][1,1’-bifenyl ]-4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin3-(R)-yl]-3-amino-3-metylbutánamidu trifluóracetátu
Roztok 66 mg (0,11 mmólov) medziproduktu, pripraveného v stupni C, v 2,0 ml metylénchloridu, bol zmiešaný s 2,0 ml kyseliny trifluóroctovej. Vzniknutá zmes bola miešaná pri teplote miestnosti po dobu 1,0 hodiny, počas ktorej všetok východiskový materiál zreagoval, ako bolo zistené pomocou chromatografie na tenkej vrstve. Reakčná zmes bola potom za vákua odparená a získaný zvyšok bol prečistený strednovýkonnou kvapalinovou chromatografiou na C8 za použitia zmesi metanol/0,1%-ná vodná kyselina trifluóroctová (60:40) ako elučného činidla.
Frakcie obsahujúce žiadaný produkt boli spojené, za vákua odparené a vzniknutý zvyšok bol lyofilizovaný z vody.
Bolo získaných 26 mg (0,051 mmólov/46 %) žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny, vo forme bielej látky.
115
FAB-MS:
Teória pre vzorec je 513.
Nájdené: 536 (M+H).
1H-NMR (400 MHz, CD3C1): <T
1,34 (s, 3H), 1,37 (s, 3H), 2,13 (m, 1H), 2,39 (m, 1H), 2,54 (d.d., 1H), 2,63 (s, 2H), 3,29 (d.d, 1H), 4,95 (d, 1H), 5,11 (d, 1H), 7,22 (m, 10H), 7,60 (d, 1H).
Príklad 3
Príprava N-[1-[[2’-[(etylaminokarbonyl)amino][1,1’-bifenyl ] -4-yl ] metyl]- 2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin3-(R)-yl]-3-amino-3-metylbutánamidu trifluóracetátu
Stupeň A
Príprava N-[1-[[2’-[(etylaminokarbonyl)amino][1,1’-bifenyl ]-4-yl]metyl]- 2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin3-(R)-yl]-3-t-butoxykarbonylamino-3-metylbutánamidu
Postupom opísaným v príklade 2, stupeň C, bola z N-[l[[(2’-amino)-[1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]- 2,3,4,5-tetrahydro-
2- oxo-lH-l-benzazepin-3-(R)-yl]-3-t-butoxykarbonylamino-3metylbutánamidu (príklad 2, stupeň B) a etylizokyanátu pripravená žiadaná, v nadpise uvedená, zlúčenina.
Stupeň B
Príprava N-[1-[[2’-[(etylaminokarbonyl)amino][1,1’-bifenyl ]-4-yl]metyl]- 2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin-
3- (R)-yl]-3-amino-3-metylbutánamidu trifluóracetátu
V nadpise uvedená zlúčenina bola pripravená z medziproduktu zo stupňa A, získaného postupom podľa príkladu 2, stupeň D.
FAB-MS:
Teória pre vzorec C^H^N^C)·} je 527.
116
Nájdené: 550 (M+H).
1H-NMR (400 MHz, CD3OD):
1,04 (t, 3H) , 1,34 (s, 3H), 1,38 (s, 3H), 2,14 (m, 1H), 2,34 (m, 1H), 2,52 (d.d, 2H), 2,62 (m, 2H), 3,09 (k, 2H), 4,41 (d.d, 1H), 5,01 (d, 1H), 5,24 (d, 1H), 7,24 (m, 11H), 7,60 (d, 1H).
Príklad 4
Príprava N-[1-[[2’-[(2-propylamínokarbonyl)amino][1,1’-bifenyl ]-4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin3-(R)-yl]-3-amino-3-metylbutánamidu trifluóracetátu
Stupeň A
Príprava N-[l-[[2’-[(2-propylamínokarbonyl)amino][1,1’-bifenyl] -4-ylJmetyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-ΙΗ-1-benzazepin3-(R)-yl]-3-t-butoxykarbonylamino-3-metylbutánamidu
Postupom opísaným v príklade 2, stupeň C bola v nadpise uvedená zlúčenina pripravená z z N-[1-[[(2’-amino)-[1,ľ-bifenyl ] -4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin3-(R)-yl]-3-t-butoxykarbonylamino-3-metylbutánamidu (príklad 2, stupeň B) a izopropylizokyanátu.
1H-NMR (400 MHz, CDC13): <T
1,06 (d, 3H), 1,07 (d, 3H), 1,32 (s, 3H), 1,39 (s, 9H), 1,88 (m, 1H), 2,48 (d.d., 1H), 2,50 (m, 1H), 2,62 (m, 2H), 3,80 (m, 1H), 4,52 (m, 1H), 4,98 (d, 1H), 5,10 (d, 1H), 5,28 (š.s., 1H), 6,08 (š.s., 1H) , 6,68 (š.s., 1H), 7,22 (m, 11H), 7,70 (d, 1H).
Stupeň B
Príprava N-[l-[[2’-[(2-propylaminokarbonyl)amino][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin3-(R)-yl]-3-amino-3-metylbutánamidu trifluóracetátu
- in V nadpise uvedená zlúčenina bola pripravená z medziproduktu, získaného v stupni A postupom opísaným v príklade 2, stupeň D.
FAB-MS:
Teória pre vzorec C^H^N^C^ je 541. Nájdené: 541 (M+).
^H-NMR (400 MHz, CD3OD) : cT
1,05 (dd, 6H), 1,34 (s, 3H), 1,37 (s, 3H), 2,5 (m, 1H), 2,34 (m, 1H), 2,5 (m, 1H), 1,64 (m, 2H), 3,73 (m, 1H), 4,41 (d.d., 1H), 5,02 (d, 1H), 5,24 (d, 1H), 7,3 (m, 12H), 7,63 (d, 1H).
Príklad 5
Príprava N-[1-[[2’-[(aminokarbonyl)amino][1,1’-bifenyl]-4yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-ΙΗ-1-benzazepin-3-(R)yl]-3-amino-3-metylbutánamidu trifluóracetátu
Stupeň A
Príprava N-[1-[[2’-[(aminokarbonyl)amino][1,1’-bifenyl]-4yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-ΙΗ-1-benzazepin-3 -(R) y1]-3-t-butoxykarbonylamino-3-metylbutánamidu
Roztok 445 mg (0,80 mmólov) N-[1-[[(2’-amino)-[1,1’bifenyl]-4-yl]-metyl]- 2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin-3-(R)-yl]-3-t-butoxy-karbonyl-amino-3-metyl-butánamidu (príklad 2, stupeň B) v 3,0 ml metylénchloridu bol v atmosfére dusíka uvedený do reakcie s 4,0 ml (29,5 mmólov) trimetylsilylizokyanátu. Vzniknutá reakčná zmes bola miešaná pri teplote miestnosti po dobu 18,0 hodín, potom za vákua odparená a vzniknutý zvyšok bol prečistený pomocou silikagélu.
Následnou elúciou zo zmesi etylacetát/hexán (4:1) bolo získaných 211 mg (0,35 mmólov/44 %) produktu.
FAB-MS:
Teória pre vzorec C34H41N5°5 Je 599·
Nájdené: 622 (M+Na).
- iiä 1H-NMR (400 MHz, CDC13): <7
1,31 (s, 3H), 1,38 (s, 3H), 1,39 (s, 9H), 1,90 (m, 1H), 2,48 (dd, 2H), 1,60 (m, 2H), 4,48 (m, 1H), 4,95 (d, 1H), 5,08 (d,
1H), 5,28 (š.s., 1H), 6,66 (š.s., 1H), 6,78 (d, 1H), 7,22 (m, 11H), 7,72 (d, 1H).
Stupeň B
Príprava N-[1-[[2’-[(aminokarbony1)amino][1,1’-bifenyl] -4yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin-3-(R)yl]-3-amino-3-metylbutánamidu trifluóracetátu
V nadpise uvedená zlúčenina bola pripravená z medziproduktu získaného v stupni A postupom opísaným v príklade 2, stupeň D.
FAB-MS:
Teória pre vzorec C29H33N5°3 Je 499 ·
Nájdené: 500 (M+H).
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): <T
1,34 (s, 3H), 1,37 (s, 3H), 2,14 (m, 1H), 2,34 (m, 1H), 2,50 (dd, 1H) , 2,65 (m, 2H), 4,42 (dd, 1H), 5,02 (d, 1H) , 5,25 (d, 1H), 7,27 (m, 10H), 7,60 (d, 1H).
Príklad 6
Príprava N-[1-[[2’-[(morfolinokarbony1)amino][1,1’-bifenyl]4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin-3-(R) yl]-3-amino-3-metylbutánamidu trifluóracetátu
Stupeň A
Príprava N-[1-[[(2’-izokyanát)-[1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3-(R)-yl]-3-tbutoxykarbonylamino-3-metylbutánamidu
Roztok 2,0 g (3,6 mmólov) N-[1-[[(2’-amino)-[1,1’bifenyl]-4-yl]metyl]- 2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzaze119 pin-3-(R)-yl]-3-t-butoxy-karbonyl-amino-3-metylbutánamidu (príklad 2, stupeň B) a 2,0 ml trietylamínu (14 mmólov) v 40 ml metylénchloridu bol v atmosfére dusíka ochladený na -10 °C a bol uvedený do reakcie s 2,12 g (7,15 mmólov) trifosgénu pridaného v jednej dávke, pričom nastala exotermická reakcia. Potom bola reakčná zmes miešaná pri teplote miestnosti po dobu 1,5 hodiny, keď už nebola chromatografiou na tenkej vrstve za použitia oxidu kremičitého a zmesi hexán/etylacetát (1:1) ako elučného zistená prítomnosť východiskového amínu. Potom bola reakčná zmes zriedená 40,0 ml hexánu a prefiltrovaná. Filtrát bol prečistený pomocou 150 g silikagélu a eluovaný zmesou hexán/etylacetát (1:1).
Bolo získaných 1,65 g (2,84 mmólov/79 %) žiadaného, v nadpise uvedeného produktu.
1H-NMR (400 MHz, CDC13):
1,34 (s, 6H), 1,39 (s, 9H), 1,84 (m, 1H), 2,40 (m, 1H), 2,49 (dd, 1H), 2,52 (m, 1H), 4,51 (m, 1H), 4,88 (d, 1H), 5,25 (d, 1H), 5,34 (š.s., 1H), 6,71 (d, 1H), 7,20 (m, 12H).
Stupeň B
Príprava N-[1-[[2’-[(morfolinokarbony1)amino][1,1’-bifenyl]4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin-3-(R) yl]-3-amino-3-metylbutánamidu trifluóracetátu
Roztok 100 mg (0,17 mmólov) medziproduktu, získaného v stupni A, v 2,0 ml metylénchloridu bol zmiešaný s 0,017 ml morfolínu (0,19 mmólov). Vzniknutá reakčná zmes bola miešaná pri teplote miestnosti po dobu 1,0 hodín, kedy už pomocou chromatografie na tenkej vrstve nebola zistená žiadna prítomnosť izokyanátu. Potom bol k reakčnej zmesi pridaný 1,0 ml kyseliny trifluóroctovej a zmes bola miešaná pri teplote miestnosti po dobu 0,5 hodín. Po odparení reakčnej zmesi za vákua bol vzniknutý zvyšok prečistený pomocou preparatívnej strednovýkonnej reverznej kvapalinovej chromatografie na C8 za použitia zmesi metanol/0,1%-ná vodná kyselina trifluóroctová (65:35) ako elučného činidla.
120
Frakcie obsahujúce produkt boli spojené a za vákua odparené. Vzniknutý zvyšok bol lyofilizovaný z vody.
Bolo získaných 88 mg (0,15 mmólov/88 %) v nadpise uvedenej, žiadanej zlúčeniny, vo forme bielej tuhej látky. FAB-MS:
Teória pre vzorec je 569, nájdené: 592 (M+Na) .
^-H-NMR (400 MHz, CD3OD) :
1,35 (s, 3H), 1,39 (s, 3H), 2,12 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 2,52 (d.d, 2H), 2,60 (m, 2H), 3,25 (m, 4H), 3,54 (m, 4H), 4,40 (d.d., 1H), 4,95 (d, 1H), 5,30 (d, 1H), 7,3 (m, 12H) .
Príklad 7
Príprava N-[1-[[2’-[(piperazínkarbony1)amino][1,1’-bifenyl]4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3-(R) yl]-3-amino-3-metylbutánamidu trifluóracetátu
V nadpise uvedená zlúčenina bola pripravená z N-[l[[(2’-izokyanát)-[1,1’-bifenyl]-4-yl]-metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3-(R)-yl]-3-t-butoxykarbonylamino-3-metylbutánamidu a piperazínu postupom opísaným v príklade 6 .
FAB-MS:
Teória pre vzorec C-^H^qN^Oj je 568.
Nájdené: 593 (M+Na).
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) :<T
1,27 (s, 3H), 1,30 (s, 3H), 2,07 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,4 (d.d., 2H), 2,59 (m, 2H), 3,20 (d.d., 4H), 3,30 (d.d., 4H) , 4,40 (d.d., 1H), 4,90 (d, 1H), 5,33 (d, 1H), 7,30 (m, 12H).
Príklad 8
Príprava N-[l-[[2’-[[(2-hydroxyetylamino)karbonyl]amino][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1benzazepin-3-(R)-yl]-3-amino-3-metylbutánamidu trifluóracetátu
- Ϊ21 Stupeň A
Príprava N-[1-[[2’-[[(2-hydroxyetylamino)karbonyl]amino][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1benzazepin-3-(R)-yl]-3-t-butoxykarbonylamino-3-metylbutánamidu
V nadpise uvedená zlúčenina bola pripravená z N-[l[[(2’-izokyanát)-[1,1’-bifenyl]-4-yl]-metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3-(R)-yl]-3-t-butoxykarbonylamino-3-metylbutánamidu a etanolamínu postupom opísaným v príklade 6, stupeň A.
FAB-MS:
Teória pre vzorec C36H45N5°6 J'e 643’ Nájdené: 666 (M+Na).
XH-NMR (400 MHz, CDC13): cT
1,29 (s, 3H), 1,31 (s, 3H), 1,38 (s, 9H), 1,90 (m, 1H), 2,5 (d.d., 2H), 2,58 (m, 2H), 2,70 (m, 1H), 3,21 (t, 2H) , 3,54 (m, 2H), 4,49 (m, 1H), 4,88 (d, 1H), 5,10 (d, 1H), 6,81 (d, 1H), 7,21 (m, 11H), 7,74 (d, 1H).
Stupeň B
Príprava N-[l-[[2’-[[(2-hydroxyetylamino)karbonyl]amino][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1benzazepin-3-(R)-yl]-3-amino-3-metylbutánamidu trifluóracetátu
V nadpise uvedená zlúčenina bola pripravená z medziproduktu získaného v stupni A postupom opísaným v príklade 6, stupeň B.
FAB-MS:
Teória pre vzorec C31H37N5°4 Je 543·
Nájdené: 545 (M+Na).
XH-NMR (400 MHz, CD3OD):cT
1,34 (s, 3H), 1,37 (s, 3H), 2,14 (m, 1H), 2,34 (m, 1H), 2,52 (d.d., 2H), 2,64 (m, 2H), 3,20 (t, 2H), 3,51 (t, 2H), 4,41
- 122 - (d.d., 1H), 5,02 (d, 1H) , 5,20 (d, 1H), 7,24 (m, 11H) , 7,62 (d, 1H).
Príklad 9
Príprava N-[1-[[2’-[[(2-hydroxypropylamino)karbonyl]amino][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1benzazepin-3-(R)-yl]-3-amino-3-metylbutánamidu trifluóracetátu
V nadpise uvedená zlúčenina bola pripravená z N-[l[[(2’-izokyanát)-[1,1’-bifenyl]-4-yl]-metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3-(R)-yl]-3-t-butoxykarbonylamino-3-metylbutánamidu a 1-amino-2-propanolu postupom opísaným v príklade 6.
FAB-MS:
Teória pre vzorec C32H39N5O4 je 557.
Nájdené: 580 (M+Na).
1H-NMR (400 MHz, CDjOD):
1,00 (d, 3H), 1,34 (s, 3H), 1,37 (s, 3H), 2,14 (m, 1H), 2,34 (m, 1H), 2,52 (d.d., 2H), 2,68 (m, 2H), 3,01 (d.d., 1H), 4,41 (d.d., 1H), 5,02 (d, 1H), 5,21 (d, 1H), 7,25 (m, 11H), 7,62 (d, 1H).
Príklad 10
Príprava N-[l-[[2’-[[(3-hydroxypropylamino)karbonyl]amino][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxolH-l-benzazepin-3-(R)-yl]-3-amino-3-metylbutánamidu trifluóracetátu
V nadpise uvedená zlúčenina bola pripravená z N-[l[[(2’-izokyanát)-[1,1’-bifenyl]-4-yl]-metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin-3-(R)-yl]-3-t-butoxykarbonylamino-3-metylbutánamidu a 3-amino-l-propanolu postupom opísaným v príklade 6.
FAB-MS:
123
Teória pre vzorec C32^39^5®4 Je ^57, nájdené: 580 (M+Na).
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) : <5~
1,34 (s, 3H), 1,38 (s, 3H), 1,60 (m, 2H), 2,18 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 2,52 (d.d., 2H), 2,65 (m, 3H), 3,39 (m, 2H), 3,52 (m, 2H), 4,42 (d.d., 1H), 5,04 (d, 1H), 5,21 (d, 1H), 7,28 (m, 11H), 7,59 (d, 1H).
Príklad 11
Príprava N-[1-[[2’-[[(2,3-dihydroxypropylamino)karbonyl]amino]-[1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxolH-l-benzazepin-3-(R)-yl]-3-amino-3-metylbutánamidu trifluóracetátu
V nadpise uvedená zlúčenina bola pripravená z N-[l[[(2’-izokyanát)-[1,1’-bifenyl]-4-yl]-metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3-(R)-yl]-3-t-butoxykarbonylamino-3-metylbutánamidu a 3-amino-l,2-propándiolu postupom opísaným v príklade 6.
FAB-MS:
Teória pre vzorec C32H39N5°4 Je 557 ·
Nájdené: 580 (M+Na).
1H-NMR (400 MHz, CD3OD):
1,34 (s, 3H), 1,37 (s, 3H), 2,14 (m, 1H), 2,34 (m, 1H), 2,51 (d.d., 1H), 2,66 (m, 2H), 3,09 (m, 1H), 3,2 (m, 2H), 3,42
(m, | 2H) , | 3,59 (m, 1H), 4,41 (d.d., 1H), 5,05 (d., | , 1H), 5,17 | ||
(d, | 1H) , | 7,25 | (m, | 10H), 7,59 (d, 1H). | |
P r | í k ; | 1 a d | 12 |
Príprava 4-metylfenyltrimetylstanánu
Príprava N-[1-[[2’-[(metylaminokarbonyl)oxy]-[1,1’-bifenyl]4-yl]metyl]- 2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin-3-(R)yl]-3-amino-3-metylbutánamidu trifluóracetátu
Stupeň A
- '124 K roztoku 546 g (2,79 mólov) trimetylstanánchloridu v 4,0 1 tetrahydrofuránu bolo pridaných v atmosfére dusíka pri teplote -10 °C po kvapkách 41,4 1 p-tolylmagnéziumbromidu v dietyléteri (41,4 mólov) tak, aby celá operácia prebiehala počas 4,0 hodín a teplota reakčnej zmesi neprekročila -5 °C. Potom bola zmes ponechaná v kľude tak, aby jej vnútorná teplota vystúpila počas 12,0 hodín na teplotu miestnosti a potom bol pridaný 1,0 1 nasýteného roztoku chloridu amónneho a následne aj dostatočné množstvo vody (približne 1,0 1) tak, aby sa rozpustila zrazenina.
Vzniknutý roztok bol vytrepaný 1 x 4,0 1 a potom 3 x 2,0 1 zmesi éter/hexán (1:1).
Spojené organické fázy boli premyté soľankou, vysušené síranom horečnatým a za vákua boli odstránené rozpúšťadlá.
Po prečistení urýchlenou chromatografiou na silikagéli za použitia zmesi hexán/etylacetát (95:5) bola získaná svetložltá olejovitá kvapalina, obsahujúca biele kryštály 4,4’dimetylbifenylu, ktoré boli odstránené filtráciou.
Bolo získaných 711,3 g (100 %) žiadanej, v nadpise uvedenej, zlúčeniny.
1H-NMR (300 MHz, CDC13) : <T
0,30 (s, 9H), 2,34 (s, 3H), 7,19 (d, 77 Hz, 2H), 7,40 (d, 7,7 Hz, 2H).
Stupeň B
Príprava 4-metyl-2’-acetyl-1,1’-bifenylu
Intenzívne miešaný roztok 13,25 g (66 mmólov) 2’-brómacetofenónu a 22,8 g (89 mmólov) 4-metylfenyltrimetylstanánu v 190,0 ml dimetylformamidu bol v atmosfére dusíka uvedený do reakcie s 8,64 g (12 mmólov) bis(trifenylfosfin)paládium(II)chloridu a vzniknutá zmes bola potom zohrievaná pri 150 °C po dobu 6,0 hodín. Po ochladení bola zmes naliata do vody (1000 ml) a vzniknutá suspenzia bola vytrepaná s etyléterom.
Spojené extrakty boli 4 x premyté vodou, vysušené síra125 nom horečnatým a za vákua odparené.
Získaný zvyšok bol prečistený preparatívnou vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou na silikagéli za použitia zmesi hexán/etylacetát (10:1) ako elučného činidla.
Bolo získaných 9,8 g (47 mmólov/71 %) žiadaného produktu vo forme olej ovitej kvapaliny.
EI-MS:
Teória pre vzorec C^H^O je 210.
Nájdené: 210 (M+).
1H-NMR (200 MHz, CDC13) : <T
1,98 (s, 3H) , 2,37 (s, 3H), 7,20 (s, 4H), 7,3 - 7,5 (m, 4H).
Stupeň C
Príprava 4-metyl-2’-hydroxy-1,1’-bifenylu
Roztok 4,2 g (20,0 mmólov) 4-metyl-2’-acetyl-l,1’-bifenylu (stupeň B) v metylénchloride bol v atmosfére dusíka zmiešaný s 8,98 g 85%-nej kyseliny m-chlórbenzoovej. K vzniknutej suspenzii, vychladenej na teplotu 0 °C bol pridaný po kvapkách počas 10 minút 1,54 ml kyseliny trifluóroctovej a reakčná zmes bola potom miešaná pri teplote miestnosti po dobu 16,0 hodín. Po zriedení reakčnej zmesi 50,0 ml metylénchloridu bol vzniknutý roztok dôkladne premytý s 50,0 ml 10%-ného siričitanu sodného, 50,0 ml nasýteného vodného roztoku uhličitanu draselného a 3 x 50,0 ml vody.
Organická vrstva bola oddelená, vysušená síranom horečnatým a za vákua odparená.
Bolo získaných 4,1 g olej ovitej kvapaliny, ktorá bola rozpustená v 20,0 ml metanolu a zmiešaná s 2,0 ml 5 M roztoku hydroxidu sodného. Potom bola reakčná zmes miešaná pri teplote miestnosti po dobu 1,0 hodiny a potom bolo pH roztoku upravené kyselinou octovou na hodnotu 5 až 6.
Po odstránení metanolu za vákua bol vzniknutý zvyšok vybratý éterom, premytý vodou, vysušený síranom horečnatým, prefiltrovaný a za vákua odparený.
Bolo získaných 3,0 g surového produktu, ktorý bol pre
126 čistený preparatívnou vysokoúčinnou kvapalinovou chromatograf iou na oxide kremičitom za použitia zmesi hexán/etylacetát (10:1) ako elučného činidla.
Opísaným postupom bolo získaných 1,85 g (10,0 mmólov/50 %) žiadaného produktu vo forme olej ovitej kvapaliny.
EI-MS:
Teória pre vzorec íe 184.
Nájdené: 184 (M+, 100%).
1H-NMR (200 MHz, CDC13): δ~
2,40 (s, 3H) , 5,22 (š.s., 1H), 6,96 (m, 2H), 7,2 - 7,4 (m, 6H) .
Stupeň D
Príprava 4-metyl-2’-acetoxy-1,1’-bifenylu
Roztok 1,0 g (5,4 mmólov) 4-metyl-2’-hydroxy-1,1’-bifenylu v 2,0 ml pyridínu bol zmiešaný s 2,0 ml acetanhydridu a vzniknutá reakčná zmes bola miešaná pri teplote miestnosti po dobu 5,0 hodín.
Po odstránení rozpúšťadla za vákua bolo získaných 1,11 g (4,9 mmólov/90 %) žiadaného produktu vo forme olej ovitej kvapaliny.
1H-NMR (200 MHz, CDC13):<T 2,07 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 7,07 (dd, 3,8 Hz, 1H), 7,15 (d, 8 Hz, 2H), 7,2 - 7,4 (m, 5H).
Stupeň E
Príprava 4-brómmetyl-2-acetoxy-l,1’-bifenylu
V nadpise uvedená zlúčenina bola pripravená zo 4-metyl2’-acetoxy-1,1’-bifenylu postupom opísaným v príklade 1, stupeň K.
1H-NMR (200 MHz, CDC13):J~ 2,05 (s, 3H), 4,50 (s, 2H), 7,08 (m, 1H), 7,20 - 7,45 (m, 7H) .
- 127 Stupeň F
Príprava N- [1-[[(2’-acetoxy)-[1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin-3-(R)-yl]-3-tbutoxykarbonylamino-3-metylbutánamidu
V nadpise uvedená zlúčenina bola pripravená zo 4-brómmetyl-2’-acetoxy-l,1’-bifenylu a 3-t-butoxykarbonylamino-3metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3-(R)-yl]butánamidu (príklad 1, stupeň I) postupom opísaným v príklade 1, stupeň Q.
1H-NMR (200 MHz, CDC13) :
1,38 (s, 6H), 1,45 (s, 9H), 1,85 (m, 1H), 2,02 (s, 3H), 2,35 - 2,65 (m, 5H), 4,52 (m, 1H), 4,84 (d, 15 Hz, 1H), 5,30 (d, 15 Hz, 1H), 6,71 (d, 7 Hz, 1H), 7,1 - 7,4 (m, 12 H).
Stupeň G
Príprava N-[1-[[(2’-hydroxy)-[1,ľ-bifenyl]-4-yl]metyl]2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin-3-(R)-yl]-3-tbutoxykarbonylamino-3-metylbutánamidu
Roztok 469 mg (0,87 mmólov) medziproduktu získaného v stupni F v 25,0 ml metanolu bol pri teplote miestnosti uvedený do reakcie s 5,0 ml vodného roztoku 5 M hydroxidu sodného. Po jednohodinovom miešaní pri teplote miestnosti bola reakčná zmes za vákua odparená a získaný zvyšok bol rozpustený v metylénchloride, vysušený síranom horečnatým a prefiltrovaný.
Po odparení filtrátu za vákua bol získaných 450 mg surového produktu, ktorý bol bez ďalšieho Čistenia použitý v nasledujúcom stupni.
Stupeň H
Príprava N-[1-[[2’-[(metylaminokarbonyl)oxy]-[1,1’-bifenyl]4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin-3-(R)128 yl]-3-t-butoxykarbonylamino-3-metylbutánamidu
Roztok 100 mg (približne 0,2 mmólov) surového produktu, získaného v predchádzajúcom stupni G, v 5,0 ml metylénchloridu bol uvedený do reakcie v atmosfére dusíka s 1,0 ml metylénizokyanátu (17 mmólov) a 0,1 ml 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-enu. Vzniknutá reakčná zmes bola miešaná pri teplote miestnosti po dobu 10 minút a potom za vákua odparená .
Bolo získaných 146 mg surového produktu.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) : «Τ'
1,32 (s, 3H), 1,33 (s, 3H), 1,39 (s, 9H), 2,12 (m, 1H), 2,33 (m, 1H), 2,52 (d.d., 1H), 2,57 (m, 2H), 2,59 (s, 3H) , 4,38 (d.d., 1H), 4,8 (d, 1H), 5,26 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,36 (m, 11H).
Stupeň I
Príprava N-[1-[[2’-[(metylaminokarbonyl)oxy]-[1,1’-bifenyl]4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3-(R)yl]-3-amino-3-metylbutánamidu trifluóracetátu
Roztok 72 mg surového medziproduktu, získaného v predchádzajúcom stupni H, v 3,5 ml metylénchloridu bol zmiešaný s 1,0 ml kyseliny trifluóroctovej. Po miešaní po 15 minútach pri teplote miestnosti bola reakčná zmes za vákua odparená a získaný zvyšok bol prečistený reverznou strednovýkonnou kvapalinovou chromatografiou na C8 za použitia zmesi metanol/0,1%-ná vodná kyselina trifluóroctová (60:40).
Frakcie, obsahujúce žiadaný produkt boli spojené, rozpúšťadlá boli za vákua odstránené a zvyšok bol lyofilizovaný z vody.
Bolo získaných 34 mg (0,066 mmólov) v nadpise uvedenej, žiadanej zlúčeniny, vo forme bielej tuhej látky.
FAB-MS:
Teória pre vzorec C30H34N4°4 Je 514·
Nájdené: 537 (M+Na).
129 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) : <T
1,34 (s, 3H), 1,38 (s, 3H), 2,12 (m, 1H), 2,33 (m, 1H), 2,52 (d.d., 1H), 2,57 (m, 2H), 2,59 (s, 3H), 4,38 (d.d., 1H),
4,80 (d, 1H), 5,26 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,36 (m, 11H).
Príklad 13
Príprava N-[1-[[2’-[(metylamínoriokarbony1)amino]-[1,1’-bifenyl] -4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-l-benzazepin3-(R)-yl]-3-amino-3-metylbutánamidu trifluóracetátu
Stupeň A
Príprava N-[1-[[(2’-izotiokyanát)-[1,ľ-bifenyl]-4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin-3-(R)-yl]-3t-butoxykarbonylamino-3-metylbutánamidu a
N-[1-[[2’-[(metylaminotiokarbony1)amino]-[1,ľ-bifenyl]-4yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin3-(R)-yl]3-t-butoxykarbonylamino-3-metylbutánamidu
Roztok 300 mg (0,60 mmólov) N-[1-[[(2’-amino)-[1,1’-bifenyl ]-4-yl]metyl]- 2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin3-(R)-yl]-3-t-butoxykarbonylamino-3-metylbutánamidu (príklad 2, stupeň B) a 1,8 g metylizotiokyanátu (25 mmólov) v 15 ml benzénu bol zohrievaný v atmosfére dusíka za refluxu pod spätným chladičom po dobu 24 hodín. Potom bola reakčná zmes za vákua zahustená a zvyšok bol prečistený preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve na silikagéli za použitia zmesi etylacetát/hexán (3:1) ako elučného činidla.
Bolo získaných 69 mg rýchlejšie postupujúceho produktu identifikovaného ako N-[1-[[(2’-izotiokyanát)-[1,1’-bifenyl ] -4-yl ] metyl]- 2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-1-benzazepin-3(R)-yl]-3-t-butoxykarbonylamino-3-metylbutánamid.
FAB-MS:
Teória pre vzorec C^H^^C^S je 598.
Nájdené: 621 (M+Na).
1H-NMR (400 MHz, CDC13): cT
- 13Ô 1,35 (s, 3H), 1,36 (s, 3H), 1,40 (s, 9H), 1,84 (m, 1H), 2,48 (d.d., 2H), 2,52 (m, 3H), 4,50 (m, 1H), 4,86 (d, 1H), 5,29 (d, 1H) , 6,68 (d, 1H), 7,14 (m, 1H), 7,30 (m, 11H).
Pomalšie postupujúci pás poskytol 122 mg materiálu identifikovaného ako N-[1-[[(2’-izotiokyanát)-[1,1’-bifenyl] -4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-ΙΗ-1-benzazepin-3(R)-yl]-3-t-butoxykarbonylamino-3-metylbutánámid.
FAB-MS;
Teória pre vzorec C^^H^^N^O^S je 629.
Nájdené: 652 (M+Na).
1H-NMR (400 MHz, CDC13) : <T
1,32 (s, 3H), 1,33 (s, 3H), 1,40 (s, 9H), 1,85 (m, 1H), 2,48 (d.d., 2H), 2,55 (m, 3H), 2,95 (s, 3H), 4,50 (m, 1H), 4,88 (s, 1H), 5,20 (s, 1H), 6,68 (d, 1H), 7,22 (m, 12H).
Stupeň B
Príprava N-[1-[[2’-[(metylaminotiokarbonyl)amino]-[1,1’-bifenyl] -4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-1-benzazepin3-(R)-yl]-3-amino-3-metylbutánamidu trifluóracetátu
Roztok 122 mg (0,19 mmólov) N-[1-[[2(metylaminotiokarbonyl) amino ] -[1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-l-benzazepin3-(R)-yl]-3-t-butoxykarbonylamino-3metylbutánamidu v 3,0 ml metylénchloridu bol uvedený do reakcie s 1,0 ml kyseliny trifluóroctovej. Po jednej hodine bolo chromatografiou na tenkej vrstve zistené, že v zmesi nie je už prítomný žiadny východiskový materiál. Po odstránení rozpúšťadiel za vákua bol získaný zvyšok prečistený reverznou strednovýkonnou kvapalinovou chromatografiou na C8 za použitia zmesi metanol/0,1%-ná vodná kyselina trifluóroctová (60:40) ako elučného činidla.
Frakcie obsahujúce žiadaný produkt boli spojené, rozpúšťadlá boli za vákua odparené a zvyšok bol lyofilizovaný z vody.
Bolo získaných 84 mg (0,16 mmólov/84 %) žiadanej,
131 v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme bielej tuhej látky. FAB-MS:
Teória pre vzorec C3QH35N4O2 je 529.
Nájdené: 531 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) :
1,32 (s, 3H), 1,38 (s, 3H), 2,11 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,53 (d.d., 2H), 2,70 (m, 2H), 2,72 (s, 3H), 4,4 (d.d., 1H) , 4,89 (d, 1H), 5,81 (d, 1H), 7,3 (m, 12H).
Príklad 14
Príprava N- [1-[[2’-[(aminotiokarbonyl)amino]-[1,1’-bifenyl]4-yl]metyl]- 2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin-3-(R) yl]-3-amino-3-metylbutánamidu trifluóracetátu
Roztok 100 mg (0,17 mmólov) N-[1-[[(2’-izotiokyanát)[1,1’-bifenyl]-4-yl]-metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1benzazepin-3-(R)-yl]-3-t-butoxy-karbonyl-amino-3-metylbutánamidu (príklad 13, stupeň A) v 5,0 ml metanolu bo uvedený do reakcie s plynným bezvodým amoniakom po dobu 5,0 minút. Pomocou chromatografie na tenkej vrstve nebol zistený žiadny východiskový izotiokyanát. Reakčná zmes bola za vákua odparená a zvyšok bol rozpustený v 3,0 ml metylénchloridu a zmiešaný s 1,0 ml kyseliny trifluóroctovej. Po 1,0 hodine státia, pri teplote miestnosti bola reakčná zmes za vákua odparená a získaný zvyšok bol prečistený reverznou strednovýkonnou kvapalinovou chromatografiou na C8 za použitia zmesi metanol/0,1%-ná vodná kyselina trifluóroctová (60:40) ako elučného činidla.
Frakcie, obsahujúce žiadaný produkt boli spojené, rozpúšťadlá boli za vákua odstránené a zvyšok bol lyofilizovaný z vody.
Bolo získaných 53 mg žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme bielej tuhej látky.
FAB-MS:
Teória pre vzorec ε29^33^5θ2^ je 515.
Nájdené: 516 (M+H).
- Í32 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): <F
1,34 (s, 3H), 1,38 (s, 3H), 2,12 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,54 (d.d., 2H), 2,60 (m, 2H), 4,42 (d.d., 1H), 4,92 (d, 1H) , 5,26 (d, 1H), 7,30 (m, 12H).
Príklad 15
Príprava N-[1-[[2’-[(dimetylaminokarbonyl)amino]-[1,1’-bifenyl ]-4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-1-benzazepin3-(R)-yl]-3-amino-3-metylbutánamidu trifluóracetátu
Stupeň A
Príprava 4-(tetrahydropyranyloxy)metyl-2’-izokyanát-1, 1 ’ bifenylu
Roztok 200 mg (0,70 mmólov) 4-(tetrahydropyranyloxy)metyl-2’-amino-1,1’-bifenylu (príklad 1, stupeň N) a 0,40 ml trietylamínu v 10 ml metylénchloridu bol uvedený do reakcie v atmosfére dusíka s trifosgénom (420 mg/0,24 mmólov). Reakčná zmes bola miešaná pri teplote miestnosti po dobu 30 minút, keď už bolo pomocou chromatografie na tenkej vrstve na oxide kremičitom a za použitia zmesi hexán/etylacetát (2:1) ako elučného činidla zistené, že nezostal už žiadny nezreagovaný amín. Potom bola reakčná zmes za vákua odparená a bol získaný surový produkt, ktorý bol použitý v nasledujúcom stupni B bez ďalšieho čistenia.
Stupeň B
Príprava 4-hydroxymetyl-2’-(dimetylaminokarbonyl)amino-1, 1 ’ bifenylu
Roztok surového medziproduktu, získaného v stupni A, v 4,0 ml metanolu, bol zmiešaný so 4,0 ml 40%-ného vodného dimetylamínu. Po miešaní po dobu 15 minút bola reakčná zmes za vákua odparená a zvyšok bol rozpustený v 4,0 ml metanolu
- Í33 a uvedený do reakcie s 1,0 ml 10%-nej metanolickej kyseliny p-toluénsulfónovej. Po 15 minútach státia pri teplote miestnosti bola reakčná zmes zmiešaná s nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Po zriedení vodou bola zmes vytrepaná s metylénchloridom. Organická fáza bola odparená a za vákua vysušená. Získaný zvyšok bol prečistený pomocou preparatívnej chromatografie na tenkej vrstve za použitia silikagélu a zmesi hexán/etylacetát (2:1) ako elučného činidla .
Bolo získaných 133 mg produktu.
Stupeň C
Príprava 4-brómmetyl-2’-(dimetylaminokarbonyl)amino-1,1’bifenylu
Roztok medziproduktu, získaného v stupni B, v 4,0 ml metylénchloridu, bol zmiešaný s 0,16 ml (1,21 mmólov) trimetylsilylbromidu. Vzniknutá reakčná zmes bola potom miešaná pri teplote miestnosti po dobu 18,0 hodín, potom bola zriedená metylénchloridom a 2 x premytá nasýteným vodným roztokom chloridu sodného. Organická fáza bola vysušená síranom horečnatým, prefiltrovaná a za vákua zahustená.
Bolo získaných 133 mg surového produktu.
1H-NMR (400 MHz, CDC13): <F
2,78 (s, 6H) , 4,5 (s, 2H), 6,4 (š.s., 1H), 7,08 (t, 1H) , 7,16 (d.d., 1H), 7,34 (m, 4H), 7,49 (d, 1H), 8,10 (d, 1H).
Stupeň D
Príprava N-[1-[[2’-[(dimetylaminokarbonyl)amino]-[1,1’-bifenyl ]-4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin3-(R)-yl]-3-amino-3-metylbutánamidu trifluóracetátu
Roztok 147 mg (0,39 mmólov) 3-t-butoxykarbonylamino-3metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin-3-(R)-yl]butánamidu (príklad 1, stupeň I) v 5,0 ml vysušeného dime- 134 tylformamidu bol uvedený do reakcie s 20 ml olejovej disperzie 60%-ného hydridu sodného (12 mg NaH/0,5 mmólov/1,3 ekvivalentu) . Vzniknutá reakčná zmes bola miešaná pri teplote miestnosti po dobu 30 minút a potom bol pridaný 4-brómmetyl2(dimetylaminokarbonyl)amino-1,1’-bifenyl (133 mg). Po miešaní pri teplote miestnosti po dobu 2,0 hodín bola reakčná zmes zriedená etylacetátom a premytá 4 x vodou. Po oddelení bola organická vrstva vysušená síranom horečnatým, prefiltrovaná a za vákua odparená. Zvyšok bol rozpustený v 4,0 ml metylénchloridu a zmiešaný s 1,0 ml kyseliny trifluóroctovej . Po miešaní pri teplote miestnosti po dobu 1,5 hodiny boli rozpúšťadlá za vákua odstránené a získaný zvyšok bol prečistený reverznou strednovýkonnou kvapalinovou chromatograf iou na C8 za použitia zmesi metanol/0,1%-ná vodná kyselina trifluóroctová (65:35) ako elučného činidla.
Frakcie obsahujúce žiadaný produkt boli spojené, rozpúšťadlá boli za vákua odstránené a zvyšok bol lyofilizovaný z vody.
Bolo získaných 116 mg žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme bielej, tuhej látky.
FAB-MS:
Teória pre vzorec je 527, nájdené: 529.
1H-NMR (400 MHz, CDjOD):
1,34 (s, 3H), 1,40 (s, 3H), 2,15 (m, 1H), 2,34 (m, 1H), 2,54 (d.d., 2H), 2,59 (m, 2H) , 2,78 (s, 6H), 4,44 (d.d., 1H) , 4,88 (d, 1H), 5,38 (d, 1H), 7,28 (m, 11H), 7,49 (d, 1H).
Príklad 16
Príprava N-[l-[[2’-[[(l,3-dihydroxyprop-2-y1)aminokarbonyl]amino]-[1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxolH-l-benzazepin-3-(R)-yl]-3-amino-3-metylbutánamidu trifluóracetátu
Stupeň A
Príprava N-[l-[[2’-[2’-[(l,3-dihydroxyprop-2-y1)aminokar
- 135 bonyl]amino]-[1,1’-bifenyl]-4-y1]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-
2- oxo-lH-l-benzazepin-3-(R)-yl]-3-t-butoxykarbonylamino-3metylbutánamidu
Roztok 125 mg (0,23 mmólov) N-[1-[[(2’-amino)-[1,1’-bifenyl ] -4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin-
3- (R)-yl]-3-t-butoxykarbonylamino-3-metylbutánamidu (príklad
2, stupeň B) a 0,10 ml (0,72 mmólov) trietylamínu v 5,0 ml metylénchloridu bol v atmosfére dusíka ochladený na -10 °C a uvedený do reakcie s 133 mg (0,45 mmólmi) trifosgénu. Potom bola teplota reakčnej zmesi ponechaná aby samovoľne vystúpila na teplotu miestnosti a zmes bola miešaná po dobu 1,0 hodiny. Po opätovnom ochladení reakčnej zmesi na -10 °C bolo pridaných ďalších 0,30 ml (0,23 mmólov) trietylamínu. Potom bola reakčná zmes uvedená do reakcie so serinol hydrochloridom (280 mg/2,20 mmólov), pridanom v jednej dávke.
Potom bola zmes miešaná pri teplote miestnosti tak dlho, dokiaľ nebol zistený pomocou chromatografie na tenkej vrstve za použitia zmesi hexán/etylacetát (1:1) ako elučného činidla úplný úbytok, respektíve vymiznutie izokyanátu. Reakčná zmes bola potom za vákua odparená a bol získaný surový produkt .
Stupeň B
Príprava N-[l-[[2’-[[(l,3-dihydroxyprop-2-y1)aminokarbonyl]amino]-[1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxolH-l-benzazepin-3-(R)-yl]-3-amino-3-metylbutánamidu.trifluóracetátu
Roztok surového medziproduktu, získaného v stupni A, v 5,0 ml metylénchloridu bol zmiešaný s 2,0 ml kyseliny trifluóroctovej. Po jednohodinovom miešaní pri teplote miestnosti bola reakčná zmes za vákua odparená a zvyšok bol prečistený pomocou reverznej strednovýkonnej kvapalinovej chromatograf ie na C8 za použitia zmesi metanol/0,1%-ná vodná kyselina trifluóroctová (55:45) ako elučného činidla.
136
Frakcie obsahujúce žiadaný produkt boli spojené, rozpúšťadlá boli za vákua odstránené a zvyšok bol lyofilizovaný z vody.
Bolo získaných 66 mg (0,096 mmólov/42 % v dvoch stupňoch) žiadaného, v nadpise uvedeného produktu vo forme bielej ruhej látky.
FAB-MS:
Teória pre vzorec C^H^N^O^ je 573, nájdené: 596 (M+Na) 1H-NMR (400 MHz, CDjOD):Γ
1,34 (s, 3H), 1,37 (s, 3H), 2,14 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,48 (d.d., 2H), 2,69 (m, 2H), 3,52 (m, 4H), 3,70 (m, 1H), 4,40 (d.d., 1H), 5,05 (d, 1H), 5,20 (d, 1H), 7,25 (m, 11H), 7,62 (d, 1H).
Príklad 17
Príprava N-[1-[[2’-[[[2- (R)-hydroxypropylamino]karbonyl]amino][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxolH-l-benzazepin-3-(R)-yl]-3-amino-3-metylbutánamidu trifluóracetátu
V nadpise uvedená zlúčenina bola pripravená z N-[l[[(2’-izokyanát)-[1,1’-bifenyl]-4-yl]-metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3-(R)-yl]-3-t-butoxykarbonylamino-3-metylbutánamidu a (R)-(-)-l-amino-2-propanolu postupom opísaným v príklade 6.
FAB-MS:
Teória pre vzorec C32H39N5O4 je 557, nájdené: 580 (M+Na) 1H-NMR (400 MHz, CD3OD):
1,09 (d, 3H), 1,34 (s, 3H), 1,37 (s, 3H), 2,15 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 2,52 (d.d., 2H), 2,65 (m, 2H), 1,95 (d.d., 1H),
3,16 (d.d., 1H), 3,75 (m, 1H), 4,82 (d.d., 1H), 5,02 (d, 1H), 5,20 (d, 1H), 7,27 (m, 11H), 7,61 (d., 1H).
Príklad 18
Príprava N-[l-[[2’-[[[2-(S)-hydroxypropylamino]karbonyl]
- 137 amino]-[1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxolH-l-benzazepin-3-(R)-yl]-3-amino-3-metylbutánamidu trifluóracetátu
V nadpise uvedená zlúčenina bola pripravená z N-[l[[(2’-izokyanát)-[1.1’-bifenyl]-4-yl]-metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3-(R)-yl]-3-t-butoxykarbonylamino-3-metylbutánamidu a (S)-(+)-l-amino-2-propanolu postupom opísaným v príklade 6.
FAB-MS:
Teória pre vzorec C32H39N5°4 Je 557·
Nájdené: 581 (M+Na) 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): <T
1,09 (d, 3H), 1,34 (s, 3H), 1,37 (s, 3H), 2,15 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 2,55 (d.d., 2H), 2,68 (m, 2H), 3,02 (d.d., 1H), 5,06 (d., 1H), 5,22 (d, 1H), 7,27 (m, 11H), 7,62 (d, 1H).
Príklad 19
Príprava N-[l-[[2’-[[[[1-hydroxyprop-2-(R)-yl]amino]karbonyl ]amino]-[1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2oxo-lH-l-benzazepin-3-(R)-yl]-3-amino-3-metylbutánamidu trifluóracetátu
V nadpise uvedená zlúčenina bola pripravená z N-[l[[(2’-izokyanát)-[1,1’-bifenyl]-4-yl]-metyl]-2,3,4,5-tetrahydro- 2-oxo- 1H- 1 - benzazepin- 3 - (R)-yl]-3-t-butoxykarbonylamino-3-metylbutánamidu a (R)-2-amino-l-propanolu postupom opísaným v príklade 6.
FAB-MS:
Teória pre vzorec C32H39N5O4 je 557.
Nájdené: 580 (M+Na) 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): cT
1,07 (d, 3H), 1,34 (s, 3H), 1,37 (s, 3H), 2,15 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 2,51 (d.d., 2H), 3,41 (m, 2H), 3,75 (m, 1H), 4,41 (d.d., 1H), 5,03 (d, 1H), 5,21 (d, 1H), 7,25 (m, 11H), 7,64 (d, 1H).
138
Príklad 20
Príprava N-[l-[[2’-[(hydrazínkarbony1)amino]-[1,1’-bifenyl]-
4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3-(R) yl]-3-amino-3-metylbutánamidu trifluóracetátu
V nadpise uvedená zlúčenina bola pripravená z N-[l[[(2’-izokyanát)-[1,1’-bifenyl]-4-yl]-metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3-(R)-yl]-3-t-butoxykarbonylamino-3-metylbutánamidu a bezvodého hydrazínu postupom opísaným v príklade 6.
FAB-MS:
Teória pre vzorec C29H35N6°3 Je 514·
Nájdené: 537 (M+Na) 1H-NMR (400 MHz, CD3OD):δ
1,35 (s, 3H), 1,38 (s, 3H), 2,29 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 2,57 (d.d., 1H), 2,62 (m, 2H), 4,46 (d.d., 1H), 5,30 (d, 1H), 7,29 (m, 10H), 7,73 (d, 1H).
Príklad 21
Príprava N-[1-[[2’-[(2,2-dimetylhydrazinka.rbonyl)amino][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-lbenzazepin-3-(R)-yl]-3-amino-3-metylbutánamidu trifluóracetátu
V nadpise uvedená zlúčenina bola pripravená z N-[l[[(2’-izokyanát)-[1,1’-bifenyl]-4-yl]-metyl]-2,3,4,5-tetrahydro- 2- oxo- 1H- 1-benzazepin-3-(R)-yl]- 3-t-butoxykarbonylamiηο-3-metylbutánamidu a 1,1-dimetylhydrazínu postupom opísaným v príklade 6.
FAB-MS:
Teória pre vzorec C31H38N6°3 Je 542·
Nájdené: 565 (M+Na) 1H-NMR (400 MHz, CD3OD):
1,34 (s, 3H), 1,38 (s, 3H), 2,14 (m, 1H), 2,30 (s, 6H), 2,36 (m, 1H), 2,52 (d.d., 1H), 2,64 (m, 2H), 4,28 (d.d, 1H) , 5,00
- 130 - (d.d., 1H), 5,30 (d.d., 1H), 7,26 (m, 10H), 7,90 (d, 1H).
Príklad 22
Príprava N-[l-[[2’-[[(karboxymetylamino)karbonyl]amino][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1benzazepin-3-(R)-yl]-3-amino-3-metylbutánamidu trifluóracetátu
Stupeň A
Príprava N-[l-[[2’-[[(t-butoxykarbonylmetylamino)karbonyl]amino][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxolH-l-benzazepin-3-(R)-yl]-3-t-butoxykarbonylamino-3-metylbutánamidu
V nadpise uvedená zlúčenina bola pripravená z N-[l[[(2’-amino)-[1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro2-oxo-1H-1-benzazepin-3-(R)-yl]-3-t-butoxykarbonyl-amino-3metylbutánamidu (príklad 2, stupeň B) a glycínu t-butylester.u hydrochloridu postupom opísaným v príklade 16, stupeň A.
Stupeň B
Príprava N-[1-[[2’-[[(karboxymetylamino)karbonyl]amino][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1benzazepin-3-(R)-yl]-3-amino-3-metylbutánamidu trifluóracetátu a
Príprava N-[1-[[2’-[[(metoxykarbonylmetylamino)karbonyl]amino][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo1H-1-benzazepin-3-(R)-yl]-3-amino-3-metylbutánamidu trifluóracetátu
Roztok surového medziproduktu, získaného v stupni A, v 4,0 ml metylénchloridu, bol zmiešaný s 2,0 ml kyseliny trifluóroctovej. Vzniknutá reakčná zmes bola pri teplote miestnosti miešaná po dobu 1,0 hodiny, potom za vákua odpa- 140 rená a zvyšok bol prečistený reverznou strednovýkonnou kvapalinovou chromatografiou na C8 za použitia zmesi metanol/ 0,1%-ná vodná kyselina trifluóroctová (55:45).
Prvé frakcie obsahujúce žiadaný produkt boli spojené, rozpúšťadlá boli za vákua odstránené a zvyšok bol lyofilizovaný z vody.
Bolo získaných 60 mg v nadpise uvedenej, žiadanej zlúčeniny vo forme bielej tuhej látky.
FAB-MS:
Teória pre vzorec C31H35N5O5 je 557.
Nájdené: 558 (M+H) 1H-NMR (400 MHz, CD30D): <T
1,34 (s, 3H), 1,38 (s, 3H), 2,15 (m, 1H), 2,34 (m, 1H), 2,52 (d.d., 2H), 2,68 (m, 2H), 3,84 (s, 2H), 4,42 (s, 1H), 5,05 (d, 1H), 5,20 (d, 1H), 7,25 (m, 11H), 7,64 (d, 1H).
Ďalšie menej pohyblivé frakcie boli spojené, rozpúšťadlá boli za vákua odstránené a zvyšok bol lyofilizovaný z vody.
Bolo získaných 18 mg N-[1-[[2’-[[(metoxykarbonylmetylamino)karbonyl]amino][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3-(R)-yl]-3-amino-3-metylbutánamidu trifluóracetátu.
FAB-MS:
Teória pre vzorec C32H37N5°5 Je 571·
Nájdené: 594 (M+Na) XH-NMR (400 MHz, CD3OD): <T
1,34 (s, 3H), 1,39 (s, 3H), 2,15 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 2,52 (d.d., 2H), 2,66 (m, 2H), 2,71 (s, 3H), 2,87 (s, 2H), 4,42 (d.d., 1H), 5,05 (d, 1H), 5,22 (d, 1H), 7,28 (m, 11H), 7,61 (d, 1H).
Príklad 23
Príprava N-[1-[[2’-[[(metoxykarbonylmetylamino)karbonyl]amino][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxolH-l-benzazepin-3-(R)-yl]-3-amino-3-metylbutánamidu trifluóracetátu
- Í41 -
V nadpise uvedená zlúčenina bola pripravená z N-[l[[2’-[[(t-butoxykarbonylmetylamino)-karbonyl]-amino][1,1’bifenyl]-4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-ΙΗ-1-benzazepin-3-(R)-yl]-3-t-butoxykarbonylamino-3-metylbutánamidu postupom opísaným v príklade 22, stupeň B.
FAB-MS:
Teória pre vzorec C32H37N5°5 Je 571·
Nájdené: 594 (M+Na) 1H-NMR (400 MHz, CDjOD) : S'
1,34 (s, 3H), 1,39 (s, 3H), 2,15 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 2,52 (d.d., 2H), 2,66 (m, 2H), 2,71 (s, 3H), 2,87 (s, 2H), 4,42 (d.d., 1H), 5,05 (d, 1H), 5,22 (d, 1H), 7,28 (m, 11H), 7,61 (d, 1H).
Príklad 24
Príprava N-[1-[[2’-[(benzylaminokarbonyl)amino][1,1’-bifenyl ]-4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin3-(R)-yl]-3-amino-3-metylbutánamidu trifluóracetátu
V nadpise uvedená zlúčenina bola pripravená z N-[l[[(2’-izokyanát)-[1,1’-bifenyl]-4-yl]-metyl]-2,3,4,5-tetrahydro- 2- oxo- 1H-1- benzazepin- 3- (R)-yl]-3-t-butoxykarbonylamíno-3-metylbutánamidu a benzylamínu postupom opísaným v príklade 6.
^-H-NMR (400 MHz, CD3OD) : <T
1,34 (s, 3H), 1,37 (s, 3H), 2,13 (m, 1H), 2,33 (m, 1H), 2,45 - 2,70 (m, 4H), 4,28 (s, 2H), 4,42 (d.d., 1H), 5,00 (d, 1H), 5,25 (d, 1H), 7,1 - 7,4 (m, 16H) , 7,62 (d, 1H).
FAB-MS:
Teória pre vzorec C36H39N5°3 Je 589·
Nájdené: 590 (M+H).
Príklad 25
Príprava N-[1-[[2’-[(fenylaminokarbonyl)amino][1,1’- bi fenyl]-4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin- 142 3-(R)-yl]-3-amino-3-metylbutánamidu trifluóracetátu
V nadpise uvedená zlúčenina bola pripravená z N-[l[[(2’-izokyanát)-[1,ľ-bifenyl]-4-yl]-metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3-(R)-yl]-3-t-butoxykarbonylamino-3-metylbutánamidu a anilínu postupom opísaným v príklade 6.
FAB-MS:
Teória pre vzorec je 578.
Nájdené: 598 (M+Na).
1H-NMR | (400 MHz, CD3OD) | :<T | ||||
1,32 (s | , 3H) , | 1,35 (s, | 3H) , | 2,11 (m, 1H) , | 2,30 (m | , 1H), 2,52 |
(m, 2H) | , 2,65 | (m, 1H), | 4,40 | (d.d., 1H), 5, | 03 (d, | 1H), 5,21 |
(d, 1H) | , 6,99 | (m, 2H), | 7,15 | - 7,45 (m, 9H) | , 7,74 | (d, 1H). |
P r í k | 1 a d | 26 |
Príprava N-[1-[[2’-[(hydroxyaminokarbony1)amino][1,1’-bifenyl] -4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-l-benzazepin3-(R)_yl]-3-amino-3-metylbutánamidu trifluóracetátu
V nadpise uvedená zlúčenina bola pripravená z N-[l[[(2’-izokyanát)-[1,1’-bifenyl]-4-yl]-metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3-(R)-yl]-3-t-butoxykarbonylamino-3-metylbutánamidu a 0-(trimetylsilyl)hydroxylamínu postupom opísaným v príklade 6.
FAB-MS:
Teória pre vzorec C29^33^5^4 Je 515, nájdené: 538 (M+Na).
1H-NMR (400 MHz, CDjOD): 5^
1,26 (s, 1H), 1,28 (s, 3H), 2,11 (m, 1H), 2,32 (m, 1H), 2,52 (d.d., 2H), 2,60 (m, 2H), 4,40 (d.d., 1H), 5,0 (d, 1H), 5,24 (d, 1H), 7,25 (m, 11H), 8,0 (d, 1H).
o
Príklad 27
Príprava N-[l-[[2’-[4-[(metylaminokarbonyl)amino]fenoxy]- 143 [1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1benzazepin-3-(R)-yl]-3-amino-3-metylbutánamidu trifluóracetátu
Stupeň A
Príprava 4-metyl-2’-(4-nitrofenoxy)-1,1’-bifenylu
Roztok 184 mg (1,0 mmólov) 4-metyl-2’-hydroxy-1,1’-bifenylu (príklad 12, stupeň C) v 3,0 ml dimetylformamidu bol zmiešaný s 55 mg 60%-ného hydridu sodného (33 mg NaH, 1,4 mmólov) a vzniknutá reakčná zmes bola miešaná pri teplote miestnosti po dobu 30 minút a potom uvedená do reakcie so 169 mg (1,19 mmólov) 1-fluór-4-nitrobenzénu. Potom bola reakčná zmes zohrievaná pri teplote 100 °C po dobu 2,0 hodín. Po ochladení bola reakčná zmes naliata do 50,0 ml vody a vzniknutá zmes bola vytrepaná s etyléterom. Spojené extrakty boli premyté vodou, vysušené síranom horečnatým, prefiltrované a za vákua odparené.
Získaný zvyšok bol chromatografovaný na oxide kremičitom za použitia zmesi hexán/etylacetát (10:1) ako elučného činidla.
Bolo získaných 271 mg (0,89 mmólov/88 %) žiadaného v nadpise uvedeného produktu.
FAB-MS:
Teória pre vzorec C^H^^NC^ je 305, nájdené: 306 (M+H) . 1H-NMR (200 MHz, CDCI3) :<T
2,28 (s, 3H), 6,82 (d, 2H), 7,19 (d, 3H), 7,2 - 7,5 (m, 5H), 8,05 (d, 2H).
Stupeň B
Príprava 4-brómmetyl-2’-(4-nitrofenoxy)-1,1’-bifenylu
V nadpise uvedená zlúčenina bola pripravená zo 4-metyl2’-(4-nitrofenoxy)-1,1’-bifenylu postupom opísaným v príklade 1, stupeň K.
144 XH-NMR (200 MHz, CDC13): cT
4,43 (s, 2H), 6,83 (d, 8 Hz, 2H), 7,09 (d, 8 Hz, 1H), 7,3 7,5 (m, 7H), 8,04 (d, 8 Hz, 2H).
Stupeň C
Príprava N-[1-[[2’-(4-nitrofenoxy)-[1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin-3-(R)-yl]3-t-butoxykarbonylamino-3-metylbutánamidu
V nadpise uvedená zlúčenina bola pripravená zo 4-brómmetyl-2’-(4-nitrofenoxy)-1,1’-bifenylu a 3-t-butoxykarbonylamino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin-3(R)-yl]butánamidu (príklad 1, stupeň I) postupom opísaným v príklade 1, stupeň Q.
XH-NMR (200 MHz, CDC13): <T
1,32 (s, 6H), | 1,38 | (s, | 9H) | , 1,78 (m, 1H) | , 2,3 - 2,7 (m, | 5H) , | ||||
4,47 | (m, 1H), | 4,75 | (d, | 15 | Hz, 1H) | , 5,13 | (d, | 15 | Hz, 1H), | 6,63 |
(d, 7 | Hz, 1H) | , 6,75 | (d, | 8 | Hz, 2H) | , 7,05 | - 7, | 50 | (m, 11H) | |
7,97 | (s, 1H), | 7,98 | (d, | 8 Hz, 2H). |
Stupeň D
Príprava N-[1-[[2’-(4-aminofenoxy)-[1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin-3-(R)-ylJ3-t-butoxykarbonylamino-3-metylbutánamidu
Roztok 282 mg (0,415 mmólov) medziproduktu získaného v stupni C v 30 ml metanolu bol hydrogenovaný pri 275 kPa za prítomnosti 5%-ného paládia na aktívnom uhlí. Po skončení absorpcie vodíka bola zmes prefiltrovaná cez oxid kremičitý (Celíte(^)) a filtrát bol za vákua odparený.
Bolo získaných 264 mg produktu.
Stupeň E
Príprava N-[l-[[2’-[4-[(metylaminokarbonyl)amino]fenoxy]- 145 [1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1benzazepin-3-(R)-yl]-3-t-butoxykarbonylamino-3-metylbutánamidu
Roztok 264 mg (0,40 mmólov) medziproduktu získaného v stupni D v 5,0 ml metylénchloridu bol v atmosfére dusíka zmiešaný s 0,90 ml (15 mmólov) metylizokyanátu. Vzniknutá reakčná zmes bola miešaná pri teplote miestnosti po dobu 18,0 hodín a potom boli všetky prchavé zložky za vákua odstránené a získaný zvyšok bol prečistený chromatografiou na silikagéli za použitia zmesi etylacetát/hexán (3:1) ako elučného činidla.
Bolo získaných 287 mg (0,40 mmólov/100 %) produktu. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) :
1,24 (s, 3H), 1,31 (s, 6H), 1,39 (s, 9H), 2,00 (m, 1H), 2,3% (m, 1H), 2,42 (m, 3H), 2,50 (d.d., 1H), 2,73 (s, 3H), 4,32 (d.d., 1H), 4,82 (d, 1H), 5,24 (d, 1H), 6,70 (m, 2H), 6,95 (d, 1H), 7,2 (m, 13H).
Stupeň F
Príprava N-[l-[[2’-[4-[(metylaminokarbonyl)amino]fenoxy][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]- 2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-1benzazepin-3-(R)-yl]-3-amino-3-metylbutánamidu trifluóracetátu
Roztok 287 mg (0,40 mmólov) medziproduktu získaného v stupni E v 3,0 ml metylénchloridu bol zmiešaný s 1,5 ml kyseliny trifluóroctovej. Vzniknutá reakčná zmes bola pri teplote miestnosti 1,0 hodinu miešaná, potom za vákua odparená a zvyšok bol prečistený reverznou strednovýkonnou kvapalinovou chromatografiou na C8 za použitia zmesi metanol/ 0,1%-ná vodná kyselina trifluóroctová (50:50) ako elučného činidla.
Frakcie obsahujúce produkt boli spojené, rozpúšťadlá za vákua boli odstránené a zvyšok bol lyofilizovaný z vody.
Bolo získaných 165 mg (0,23 mmólov/57 %) v nadpise uve- Í46 denej zlúčeniny vo forme bielej tuhej látky. FAB-MS:
Teória pre vzorec C36H39N5O4 je 605.
Nájdené: 628 (M+Na).
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): <T
1,33 | (s, 3H), | 1,36 | (s, | 3H) , | 2,06 | (m, 1H), 2,26 | (m, 1H), 2,48 |
(m, | 4H), 2,74 | (s , | 3H) , | 4,36 | (d.d. | , 1H), 4,8 (d, | 1H), 5,17 |
(d, | 1H) . | ||||||
P r | í k 1 a d | 27 |
Príprava N-[l-[[2’-[2-[(metylaminokarbonyl)amino]fenoxy][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]- 2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1benzazepin-3-(R)-yl]-3-amino-3-metylbutánamidu trifluóracetátu
S t u p e ň A
Príprava 4-metyl-2’-(2-nitrofenoxy)-1,1’-bifenylu
V nadpise uvedená zlúčenina bola pripravená zo 4-metyl2’-hydroxy-1,1’-bifenylu (príklad 12, stupeň C) a l-fluór-2nitrobenzénu postupom opísaným v príklade 27, stupeň A. 1H-NMR (200 MHz, CDC13):<T
2,30 (s, 3H), 6,47 (d.d., 2,8 Hz, 1H), 6,9 - 7,5 (m, 10H), 7,84 (d.d., 2,8 Hz, 1H).
Stupeň B
Príprava 4-brómmetyl-2’-(2-nitrofenoxy)-1,1’-bifenylu
V nadpise uvedená zlúčenina bola pripravená zo 4-metyl2’-(2-nitrofenoxy)-1,1’-bifenylu postupom opísaným v príklade 1, stupeň K.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) :
4,52 (s, 2H), 7,4 (m, 11H), 7,86 (d, 1H).
- 147 Stupeň C
Príprava N-[1-[[2’-(2-nitrofenoxy)-[1,1’-bifenyl] - 4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin-3-(R)-yl]3-t-butoxykarbonylamino-3-metylbutánamidu
V nadpise uvedená zlúčenina bola pripravená zo 4-brómmetyl-2’-(2-nitrofenoxy)-1,1’-bifenylu a 3-t-butoxykarbonylamino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin-3(R)-yl]butánamidu (príklad 1, stupeň I) postupom opísaným v príklade 1, stupeň Q.
1H-NMR (200 MHz, CDC13): J
1,32 (s, 6H), 1,38 (s, 9H), 1,78 (m, 1H), 2,3 - 2,7 (m, 5H), 4,47 (m, 1H), 4,75 (d, 15 Hz, 1H), 5,13 (d, 15 Hz, 1H), 6,63 (d, 7 Hz, 1H), 6,75 (d, 8 Hz, 2H), 7,05 - 7,50 (m, 11H), 7,97 (s, 1H), 7,98 (d, 8 Hz, 2H).
Stupeň D
Príprava N-[1-[[2’-(2-aminofenoxy)-[1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin-3-(R)-yl]3-t-butoxykarbonylamino-3-metylbutánamidu
V nadpise uvedená zlúčenina bola pripravená z medziproduktu získaného v stupni C postupom opísaným v príklade 27, stupeň D.
Stupeň E
Príprava N-[l-[[2’-[2-[(metylaminokarbonyl)amino]fenoxy][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]- 2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1benzazepin-3-(R)-yl]-3-t-butoxykarbonylamino-3-metylbutánamidu
V nadpise uvedená zlúčenina bola pripravená z medziproduktu získaného v stupni D postupom opísaným v príklade 27, stupeň E.
148
Stupeň F
Príprava N-[l-[[2’-[2-[(metylaminokarbonyl)amino]fenoxy][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1benzazepin-3-(R)-yl]-3-amino-3-metylbutánamidu trifluóracetátu
V nadpise uvedená zlúčenina bola pripravená z medziproduktu získaného v stupni E postupom opísaným v príklade 27, stupeň F.
FAB-MS:
Teória pre vzorec C36H39N5°4 J e 605 ·
Nájdené: 628 (M+Na).
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): <T
1,38 (s, 3H), 1,42 (s, 3H), 2,08 (m, 1H), 2,38 (m, 3H), 2,54 (d.d., 2H), 2,80 (s, 3H), 4,39 (d.d., 1H), 4,85 (d, 1H), 5,30 (d, 1H), 6,51 (d, 1H), 5,8 (d.t., 1H), 6,84 (d.t., 1H), 7,00 (d.d., 1H), 7,34 (m, 12H), 8,94 (d.d., 1H).
Príklad 29
Príprava N-[1-[[2’-[(metylaminokarbonyl)amino][1,1’-bifenyl] -4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-l-benzazepin3-(R)-yl]-3-[2-(R)-hydroxypropyl]amino-3-metylbutánamidu trifluóracetátu
Stupeň A
Príprava N-[1-[[2’-[(metylaminokarbonyl)amino][1,1’-bifenyl] -4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-l-benzazepin3-(R)-yl]-3-[2-(R)-benzyloxypropyl]amino-3-metylbutánamidu trifluóracetátu
K roztoku 250 mg (0,399 mmólov) N-[1-[[2’-[(metylaminokarbonyl)-amino][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3-(R)-yl]-3-amino-3-metyl-butánamidu trifluóracetátu (príklad 2) v 12 ml metanolu bolo pridá149 ných 1,35 g 4 molekulárneho sita v práškovej forme a potom 713 mg (4,34 mmólov) (R)-2-benzyloxypropanolu (pripraveného z etyl-D-laktátu podľa postupu Hanessiana a Klosse opísaného v časopise Tetrahedron Lett., 26, 1261 až 1264 (1985) v 2,0 ml vysušeného metanolu.
Po úprave pH suspenzie ľadovou kyselinou octovou na 5,5 bola reakčná zmes miešaná pri teplote miestnosti po dobu 3,0 hodín.
Potom boli k reakčnej zmesi pridané 2,5 ml 1,0 M kyántetrahydroboritanu sodného v terahydrofuráne a zmes bola miešaná pri teplote miestnosti po dobu 18,0 hodín. Potom bola reakčná zmes prefiltrovaná a filtrát bol zmiešaný s 2,0 ml trifluóroctovej kyseliny (POZOR! vývoj kyanovodíka).
Po miešaní zmesi po dobu 10,0 minút boli všetky prchavé zložky za vákua odstránené a zvyšok bol chromatografovaný na silikagéli za použitia zmesi metylénchlorid/metanol/koncentrovaný hydroxid amónny (90:5: 1) ako elučného činidla.
Bolo získaných 225 mg (0,339 mmólov/85 %) produktu. FAB-MS s Li:
Teória pre vzorec C40H47N5°4 Je 661·
Nájdené: 668 (M+Li), 662 (M+l).
1H-NMR (400 MHz, CD3OD):
1,19 (d, 3H), 1,19 (s, 3H), 1,21 (s, 3H), 2,05 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,40 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,30 (m, 2H), 3,64 (m, 1H), 4,40 (d.d., 1H), 4,58 (s, 1H), 4,62 (d, 1H), 5,05 (d, 1H), 5,14 (d, 1H), 7,23 (m, 16H), 7,66 (d, 1H).
Stupeň B
Príprava N-[1-[[2’-[(metylaminokarbonyl)amino][1,1’-bifenyl] -4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-ΙΗ-1-benzazepin3-(R)-yl]-3-[2-(R)-hydroxypropyl]amino-3-metylbutánamidu trifluóracetátu
Roztok 225 mg (0,339 mmólov) medziproduktu získaného v stupni A v 5,0 ml metanolu obsahujúceho 0,2 ml trifluóroctovej kyseliny bol hydrogenovaný pri teplote miestnosti
- 150 a 275 kPa po dobu 24,0 hodín nad 500 mg 30%-ného paládia na aktívnom uhlí. Potom bola reakčná zmes prefíltrovaná cez oxid kremičitý (Celíte^)), filtrát bol za vákua odparený a zvyšok bol prečistený reverznou strednovýkonnou kvapalinovou chromatografiou na C8 za použitia zmesi metanol/0,1%-ná vodná kyselina trifluóroctová (65:35).
Frakcie obsahujúce žiadaný produkt boli spojené, rozpúšťadlá boli za vákua odstránené a zvyšok bol lyofilizovaný z vody.
Bolo získaných 160 mg (0,23 mmólov/69 %) žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme bielej tuhej látky. FAB-MS:
Teória pre vzorec C33H41N5O4 je 571.
Nájdené: 572 (M+H).
1H-NMR (400 MHz, CDC13):ď
1,20 (d, 1H), 1,36 (s, 3H), 1,37 (s, 3H), 2,15 (m, 1H), 2,34 (m, 1H), 2,34 (m, 1H), 2,62 (d.d., 2H), 2,63 (s, 3H) , 2,68 (m, 2H), 2,80 (d.d, 1H), 3,09 (d.d., 1H), 3,90 (m, 1H), 4,40 (d.d., 1H), 5,08 (d, 1H), 5,16 (d, 1H), 7,22 (m, 11H), 7,62 (d, 1H).
Príklad 30
Príprava N-[1-[[2’-[(morfolínkarbony1)amino][1,1’-bifenyl]4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin-3-(R) yl]-3-[2-(R)-hydroxypropyl]amino-3-metylbutánamidu trifluóracetátu
V nadpise uvedená zlúčenina bola pripravená z N-[l[[2’-[(morfolínkarbony1)amino][1,1’-bifenyl]-4-yl]-metyl]2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin-3-(R)-yl]-3-amino3-metylbutánamidu trifluóracetátu (príklad 6) a z (R)-2benzyloxypropanalu postupom opísaným v príklade 29.
FAB-MS:
Teória pre vzorec C36H45N5°5 3e 627·
Nájdené: 650 (M+Na).
1H-NMR (400 MHz, CDC13) :
- 151 -
1,20 (d, 3H) , 1,36 (s, 3H), 1,39 (s, 3H), 2,14 (m, 1H), 2,34 (m, 1H) , 2,62 (d.d., 2H), 2,66 (m, 2H), 2,70 (d.d., 1H) , 3,09 (d.d., 1H), 3,25 (m, 4H), 3,63 (m, 4H), 3,83 (m, 1H), 4,39 (m, 1H), 5,05 (d, 1H), 5,20 (d, 1H), 7,29 (m, 12H).
Príklad 31
Príprava N-[l-[[2’-[[(2-hydroxyetylamino)karbonyl]amino][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]- 2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H -1benzazepin-3-(R)-yl]-3-[2-(R)-hýdroxypropyl]amino-3-metylbutánamidu trifluóracetátu
V nadpise uvedená zlúčenina bola pripravená z N-[l[[2’-[[(2-hydroxyetylamino)karbonyl]amino][1,1’-bifenyl]-4yl]metyl]- 2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin-3-(R)yl]-3-amino-3-metylbutánamidu trifluóracetátu (príklad 8) a z (R)-2-benzyloxypropanalu postupom opísaným v príklade 29.
FAB-MS:
Teória pre vzorec C34H43N5°5 Je 601· Nájdené: 602 (M+H).
1H-NMR (400 MHz, CD3OD):
1,20 | (d, 3H), 1,36 (s | , 3H) | , 1,38 | (s | , 3H) | , 2, | 18 (m, 1H), 2,35 | ||
(m, | 1H), 2,62 (d | .d. , | 2H) , | 2,68 | (m | 2H) , | 2,78 | (d.d., 1H), | |
3,09 | (d.d., 1H), | 3,20 | (t. | 2H) , | 3, | 52 | (t, | 2H) , | 3,93 (m, 1H), |
4,40 | (d.d. , 1H) , | 5,12 | (d, | 1H) , | 5, | 18 | (d, | 1H) , | 7,28 (m, 11H), |
7,65 | (d, 1H). |
Príklad 32
Príprava N-[l-[[2’-[(metylaminokarbony1)amino][1,1’-bifenyl ]-4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin3-(R)-yl]-3-[2-(S),3-dihydroxypropyl]amino-3-metylbutánamidu trifluóracetátu
K miešanému roztoku 368 mg (0,716 mmólov) N-[l-[[2’[(metylaminokarbony1)-amino]-[1,1’-bifenyl]-4-yl]-metyl]- 152 2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin-3-(R)-yl]-3-amino3-metylbutánamidu trifluóracetátu (príklad 2) v 12,0 ml vysušeného metanolu bolo v atmosfére dusíka pridaných 1,35 g 4 molekulárneho sita v práškovej forme a potom roztok 0,4 g D-glyceraldehydu (použitý v surovej forme tak, ako bol pripravený postupom podľa L. V. Hertela, C. S. Grossmana a J. S, Kroina, opísaného v časopise Synth. Comm. 21, 151 až 154 (1991) v 1,0 ml vysušeného metanolu.
Potom bolo pH reakčnej zmesi opatrne upravené ľadovou kyselinou octovou a trietylamínom na 5,5 a reakčná zmes bola miešaná pri teplote miestnosti po dobu 2,0 hodín, počas ktorých bol pomocou injekčnej striekačky pridaný po kvapkách 1,0 M roztok kyántetrahydroboritanu sodného (3,0 ml) v tetrahydrofuráne.
Potom bola reakčná zmes miešaná pri teplote miestnosti po dobu 18,0 hodín, potom prefiltrovaná a k filtrátu bolo pridaných 9,0 ml kyseliny trifluóroctovej a 9,0 ml vody. Po 1,0 hodine bola reakčná zmes za vákua zahustená a zvyšok bol prečistený reverznou strednovýkonnou kvapalinovou chromatograf iou na C8 za použitia zmesi metanol/0,1%-ná vodná kyselina trifluóroctová (60:40) ako elučného činidla.
Frakcie obsahujúce žiadaný produkt boli spojené, rozpúšťadlá boli za vákua odparené a zvyšok bol lyofilizovaný z vody.
Bolo získaných 167 mg žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme bielej tuhej látky.
FAB-MS:
nájdené: 589
Teória pre vzorec C33H41N5°5 Je 587’ ^-NMR (400 MHz, CD3OD) : <T
1,37 | (s, | 3H) , | 1,39 | (s | , 3H) , | 2,15 | (m, 1H), 2,3 | 5 (m, 1H), 2,55 |
- 2, | 75 (m | , 4H) | , 2, | 64 | (s, 3H) | , 2, | 95 (d.d., 1H) | , 3,18 (d.d., |
1H) , | 3,54 | (m, | 2H) , | 3, | 83 (m, | 1H), | 4,42 (d.d., | 1H), 5,08 (d, |
1H) , | 5,16 | (d, | 1H) , | 7, | 1 - 7,4 | 0 (m | , 11H), 7,61 | (d, 1H). |
P r | í k 1 | a d | 33 |
Príprava N-[1-[[2’-[(aminokarbonyl)amino][1,1’-bifenyl]-4- 153 yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-1-benzazepin-3-(R) yl]-3-[2-(S),3-dihydroxypropyl]amino-3-metylbutánamidu trifluóracetátu
V nadpise uvedená zlúčenina bola pripravená z N-[l-[[2’[(aminokarbonyl)amino][1,1’-bifenyl]-4-yl]-metyl]- 2,3,4,5tetrahydro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3-(R)-yl]-3-amino-3-metylbutánamidu trifluóracetátu (príklad 5) a z D-glyceraldehydacetonidu postupom opísaným v príklade 32.
FAB-MS:
Teória pre vzorec ^32^41^5θ4 Je 559.
Nájdené: 561 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) : <T
1,36 (s, 1H), 1,38 (s, 3H), 2,15 (m, 1H), 2,34 (m, 1H), 2,62 (d.d., 2H) , 2,68 (m, 2H) , 2,95 (d.d., 1H) , 3,18 (d.d., 1H) , 3,52 (m, 2H), 3,82 (m, 1H), 4,40 (d.d., 1H), 5,05 (d, 1H), 5,06 (d, 1H), 7,25 (m, 11H), 7,60 (d, 1H).
Príklad 34
Príprava N-[l-[[2’-[[(2-hydroxyetylamino)karbonyl]amino][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-1benzazepin-3-(R)-yl]-3-[2-(S),3-dihydroxypropyl]amino-3metylbutánamidu trifluóracetátu
V nadpise uvedená zlúčenina bola pripravená z N-[l[[2’-[[(2-hydroxyetylamino)karbonyl]amino][1,1’-bifenyl]-4yl ] - metyl ] - 2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo - 1H -1 -benzazep.in-3- (R) yl]-3-amino-3-metylbutánamidu trifluóracetátu (príklad 8) a z D-glyceraldehydacetonidu postupom opísaným v príklade 32.
Príklad 35
Príprava 2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l- [ [ 2 ’ [[[(metylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2-oxo-lH-benzazepin-3-(R)-yl]propánamidu hydro- 154 chloridu
Stupeň A
Príprava 2-benzyloxykarbonylamino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-benzazepin-3-(R)-yl]propánamidu
V nadpise uvedená zlúčenina bola pripravená z N-karbobenzyloxy-2-metylalanínu a 3-(R)-amino-2,3,4,5-tetrahydroΙΗ-benzazepin-onu (príklad 1, stupeň E) pri nahradení benzotriazol-l-yl-oxy-tris-(dimetylamíno)-fosfónium-hexafluórfosfátu za benzotriazol-1-yl-oxy-tripyrolidinfosfónium hexafluórfosfát, postupom opísaným v príklade 1, stupeň I. 1H-NMR (200 MHz, CDC13): <T
1,47 (s, 3H), 1,52 (s, 3H), 1,82 (m, 1H), 2,50 - 3,00 (m, 3H), 4,45 (m, 1H), 5,05 (s, 2H), 5,37 (s, 1H), 6,80 - 7,40 (m, 10H), 8,65 (s, 1H).
FAB-MS:
Teória pre vzorec C22H25N3°4 Je 395· Nájdené: 396 (M+H, 100 %).
Stupeň B
Príprava 4-brómbenzyl-t-butyldifenylsilyléteru
K roztoku 28,2 g (0,150 molov) 4-brómbenzylalkoholu v 470 ml vysušeného dimetylformamidu bolo v atmosfére dusíka pridaných 31,4 ml (0,225 molov) trietylamínu. Po ochladení vzniknutej reakčnej zmesi na 0 °C bolo pridaných zo zásobného lievika po kvapkách 43 ml (0,17 molov) t-butylchlórdifenylsilánu. Potom bola reakčná zmes za teploty miestnosti cez noc miešaná a potom naliata do deliaceho lievika obsahujúceho 1,0 1 dietyléteru a 500 ml vody. K tejto zmesi bolo pridaných 125 ml 2 M kyseliny chlorovodíkovej, Vzniknuté vrstvy boli oddelené a vodná fáza bola vytrepaná 2 x 350 ml éteru.
Organické extrakty boli spojené, premyté vodou (2 x 250 ml) a vysušené síranom horečnatým. Tuhé zložky boli
- 155 oddelené filtráciou a po odstránení rozpúšťadla za vákua bola získaná olej ovitá kvapalina, ktorá v kľude pri státí kryštalizovala.
Banka obsahujúca surový produkt bola umiestnená cez noc v zmrazovači a potom mechanicky spracovaná s minimálnym množstvom metanolu a prefiltrovaná.
Tuhá zložka bola najskôr sušená niekoľko hodín na vzduchu a potom za vákua cez noc.
Bolo získaných 59,5 g (93 %) žiadaného, v nadpise uvedeného produktu vo forme belavej tuhej látky.
Teplota topenia: 44 až 47 °C 1H-NMR (200 MHz, CDCI3):
1,15 (s, 9H), 4,76 (s, 2H), 7,25 (d, 8 Hz, 2H), 7,45 (m, 8H), 7,75 (m, 4H).
FAB-MS:
Teória pre vzorec ^23^25^051 je 424.
Nájdené: 427 (M+H, 7 %).
Stupeň C
Príprava 4-(t-butyldifenylsiloxymetyl)fenylboronovej kyseliny
K roztoku 20 g (47 mmólov) 4-brómbenzyl-t-butyldifenylsilyléteru (stupeň B) v 200 ml vysušeného tetrahydrofuránu bolo pri teplote -78 °C pridaných po kvapkách z injekčnej striekačky počas 20 minút v atmosfére dusíka 19,74 ml (49,35 mmólov) 2,5 M roztoku n-butyllítia v hexáne. Výsledná reakčná zmes bola miešaná po dobu 30 minút a potom bol pomocou injekčnej striekačky pridaný triizopropylborát (11,6 ml/15,3 mmólov).
Potom bola reakčná zmes pri teplote -78 °C miešaná po dobu 30 minút a potom pomaly zohriata na teplotu miestnosti a miešaná ďalšie 2,0 hodiny. Po zmiešaní reakčnej zmesi so 750 ml vody obsahujúcej 100 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej bolo pridaných 500 ml dietyléteru.
Potom bola zmes jednu hodinu miešaná a organická vrstva
Ϊ56 bola oddelená. Vodná fáza bola vytrepaná s dietyléterom (2 x 400 ml) a spojené éterové extrakty boli premyté s nasýteným vodným roztokom chloridu sodného (4 x 100 ml), vysušené síranom horečnatým a prefiltrované. Po odstránení rozpúšťadla za vákua bola získaná olej ovitá kvapalina, ktorá bola po rozpustení v hexáne prekryštalizovaná.
Po odparení rozpúšťadla za vákua bolo získaných 15,6 g (85 %) žiadaného, v nadpise uvedeného produktu vo forme bielej tuhej látky.
Teplota topenia: 171 až 174 °C 1H-NMR (200 MHz, CDC13) : cT 1,11 (s, 9H), 4,86 (s, 2H), 7,40 (m, 6H), 7,58 (d, 8 Hz, 2H), 7,70 (m, 4H), 8,22 (d, 8 Hz, 2H).
FAB-MS:
Teória pre vzorec C23H27BrO3Si je 390.
Nájdené: 372 (M-H2O)·
Stupeň D
Príprava N-(t-butoxykarbonyl)-2-brómbenzylamínu
Ku kašovitej zmesi 8,88 g (39,9 mmólov) 2-brómbenzylamínu hydrochloridu v 100 ml vysušeného metylénchloridu bol v atmosfére dusíka pridaný pomocou injekčnej striekačky trietylamín (12,24 ml/87,80 mmólov). Vzniknutý roztok bol miešaný pri teplote 0 °C po dobu 5,0 minút a potom bol zmiešaný s 9,6 g (44 mmólmi) di-t-butyldikarbonátu. Po dvojhodinovom miešaní pri teplote miestnosti bola reakčná zmes zriedená s 350 ml metylénchloridu a roztok bol premytý 2 x 150 ml vody, 150 ml nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho, 4 x 150 ml nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a 150 ml nasýteného vodného roztoku chloridu sodného a 150 ml nasýteného vodného roztoku chloridu sodného a potom vysušený síranom sodným a prefiltrovaný.
Po odstránení rozpúšťadla za vákua bola olej ovitá kvapalina po rozpustení v horúcom hexáne skryštalizovaná, prefiltrovaná a roztok bol ochladený. Získaný produkt bol od157 filtrovaný a za vákua vysušený.
Bolo získaných 8,66 g (90 %) žiadaného, v nadpise uvedeného produktu, vo forme bielej tuhej látky.
Teplota topenia: 51 až 53 °C 1H-NMR (200 MHz, CDC13): <T 1,41 (s, 9H), 4,37 (d, 5 Hz, 2H), 5,00 (s, 1H), 7,10 (m, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,40 (d, 6 Hz, 1H).
FAB-MS:
Teória pre vzorec C^HigBrNC^ je 285.
Nájdené: 286 (M+H).
Stupeň E
Príprava 2’-[(t-butoxykarbonylamino)metyl]-4-[(t-butyldifenylsiloxy)metyl]-1,1’-bifenylu
K roztoku 3,2 g (8,2 mmólov) 4-(t-butyldifenylsiloxymetyl)fenylboronovej kyseliny (stupeň C) v 64 ml benzénu boli pridané 2,2 ml vody, 6,4 ml 5 M vodného roztoku hydroxidu sodného a 8,3 ml izopropanolu. K tejto zmesi bolo pridaných 180 mg (0,16 mmólov) tetrakis(trifenylfosfin)paládia a 2,20 g (7,81 mmólov) N-(t-butoxykarbonyl)-2-brómbenzylamínu (stupeň D) .
Vzniknutá reakčná zmes bola v atmosfére dusíka zohrievaná za refluxu pod spätným chladičom po dobu 2,0 hodín a potom bola ochladená na teplotu miestnosti. Po zriedení so 100 ml vody bola reakčná zmes premiestnená do deliaceho lievika a vytrepaná s éterom (3 x 150 ml). Spojené éterové výtrepky boli premyté nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (100 ml) a nasýteným vodným roztokom chloridu sodného (100 ml) a potom vysušené síranom horečnatým a prefiltrované.
Po odstránení rozpúšťadla za vákua bol získaný surový produkt prečistený stĺpcovou chromatografiou na silikagéli za použitia zmesi hexán/etylacetát (9:1) ako elučného činidla.
Bolo získaných 4,31 g (100 %) žiadaného, v nadpise uve158 deného produktu vo forme čírej olej ovitej kvapaliny.
1H-NMR (200 MHz, CDC13): <T
1,11 (s, 9H), 1,41 (s, 9H), 4,27 (d, 6 Hz, 2H), 4,45 (m, 1H), 4,81 (s, 2H), 7,20 - 7,49 (m, 14H), 8,72 (m, 4H).
FAB-MS:
Teória pre vzorec C^H^NC^Sj je 551. Nájdené: 552 (M+H).
Stupeň F
Príprava 2’-[(t-butoxykarbonylamino)metyl]-1,1’-bifenyl-4metanolu
K roztoku 3,85 g (7,00 mmólov) 2’-[(t-butoxykarbonylamino)metyl]-4-[(t-butyldifenylsiloxy)-metyl]-1,1’-bifenylu (stupeň E) v 25 ml vysušeného tetrahydrofuránu bol v atmosfére dusíka pridaný pomocou injekčnej striekačky 1,0 M roztok tetra-n-butylamóniumfluoridu v tetrahydrofuráne (10,5 ml/0,530 mmólov).
Vzniknutá reakčná zmes bola potom 2,0 hodiny miešaná a potom zriedená so 700,0 ml dietyléteru. Potom bola zmes premytá vodou (3 x 150 ml), nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (50 ml), nasýteným vodným roztokom chloridu sodného (50 ml) a po vysušení síranom horečnatým bola prefiltrovaná.
Po odstránení rozpúšťadla za vákua bola získaná olejovitá kvapalina, ktorá bola prečistená stĺpcovou chromatografiou na silikagéli za použitia zmesi hexán/etylacetát (55: 45) ako elučného činidla.
Bolo získaných 2,02 g (92 %) žiadaného, v nadpise uvedeného produktu vo forme bielej tuhej látky,
Teplota topenia: 89 až 93 °C 1H-NMR (200 MHz, CDC13): F
1,40 (s, 9H), 2,50 (s, 2H), 4,20 (s, 2H), 4,70 (s, 2H), 7,18
- 7,45 (m, 8H).
FAB-MS:
Teória pre vzorec C-^pH23NO3 je 313, nájdené: 314 (M+H).
159
Stupeň G
Príprava 2’-[(t-butoxykarbonylamino)metyl]-1,1’-bifenyl-4metanolu, metánsulfonátového esteru
K roztoku 53 mg (0,17 mmólov) 2’-[(t-butoxykarbonylamino)metyl]-1,1’-bifenyl-4-metanolu (stupeň E) v 1,0 ml vysušeného metylénchloridu bolo v atmosfére dusíka pri teplote 0 °C pridaných pomocou injekčnej striekačky 0,035 ml (0,25 mmólov) trietylamínu a potom 0,016 ml (0,20 mmólov) metánsulfonylchloridu. Vzniknutá reakčná zmes bola potom po dobu 2,0 hodín miešaná pri teplote 0 °C a potom zriedená so 75,0 ml metylénchloridu, premytá vodou, nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušená síranom sodným a prefiltrovaná.
Po odstránení rozpúšťadla za vákua bolo získaných 61 mg (97 %) žiadaného, v nadpise uvedeného produktu (vo forme bielej tuhej látky), ktorý bol použitý v ďalšom stupni bez ďalšieho čistenia.
^-NMR (200 MHz, CDC13):J
1,38 (s, 9H), 2,95 (s, 3H), 4,20 (d, 5 Hz, 2H), 4,65 (s, 1H), 5,25 (s, 2H) , 7,18 - 7,50 (m, 8H) .
FAB-MS:
Teória pre vzorec C2oH25N05S 391 · Nájdené: 392 (M+H).
Stupeň H
Príprava 2-benzyloxykarbonylamino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-l-[[2’-[(t-butoxykarbonylamino)metyl][1,1’-bifenyl ]-4-yl]metyl]-IH-benzazepin-3-(R)-yl]propánamidu
K roztoku 819 mg (2,07 mmólov) 2-benzyloxykarbonylamino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-IH-benzazepin-3-(R)yl]propánamidu (stupeň A) v 7,0 ml vysušeného dimetylformamidu bolo v atmosfére dusíka pridaných pri teplote 0 °C 83 mg (2,1 mmólov) 60%-ného hydridu sodného v olejovej disper160 zii. Po 15 minútovom miešaní bol k reakčnej zmesi pridaný roztok 810 mg (2,1 mmólov) 2’-[(t-butoxykarbonylamino)metyl]-1,1’-bifenyl-4-metanolu, metánsulfonátového esteru (stupeň F) v 2,0 ml dimetylformamidu pomocou prívodnej trubičky .
Banka, ktorá pôvodne obsahovala metánsulfonátový ester bola vypláchnutá s 1,0 ml dimetylformamidu, ktorý bol pridaný k reakčnej zmesi.
Po 15 minútach pri teplote 0 C bola reakčná zmes zriedená so 400,0 ml etylacetátu a 50%-ným nasýteným roztokom chloridu amónneho. Potom bola zmes prenesená do deliaceho lievika a vodná fáza bola oddelená.
Organická fáza bola premytá so 100,0 ml nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a nasýteným vodným roztokom chloridu sodného. Potom bola organická fáza vysušená síranom horečnatým, prefiltrovaná a rozpúšťadlo bolo za vákua odparené.
Zvyšok bol prečistený rýchlou chromatografiou na silikagéli za použitia zmesi etylacetát/hexán (55:45) ako elučného činidla.
Bolo získaných 1,2 g (84 %) žiadaného, v nadpise uvedeného produktu, vo forme bielej peny.
1H-NMR (200 MHz, CDC13): <T
1,38 (s, 9H), 1,48 (s, 3H), 1,52 (s, 3H), 1,78 (s, 1H), 2,35 - 2,70 (m, 3H), 4,18 (d, 6 Hz, 2H), 4,38 - 4,62 (m, 2H),
4,82 (d, 16 Hz, 1H), 5,05 (s, 2H), 5,25 (d, 16 Hz, 1H), 5,32 (s, 1H), 7,08 (d, 6 Hz, 1H), 7,12 - 7,43 (m, 18 H).
FAB-MS:
Teória pre vzorec C^H^N^Og je 690.
Nájdené: 691 (M+H).
Stupeň I
Príprava 2-benzyloxykarbonylamino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1-[[2’-(aminometyl)[1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]lH-benzazepin-3-(R)-yl]propánamidu hydrochloridu
161
K roztoku 9,83 g (0,55 mmólov) 2-benzyloxykarbonylamiηο-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1-[[2’-[(t-butoxykarbonylamino)metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-lH-benzazepin-3(R)-yl]propánamidu (stupeň H) v 170 ml metanolu bolo pridaných 120 ml 9 M kyseliny chlorovodíkovej. Potom bolo k reakčnej zmesi pridané dávky 10,0 ml metanolu za účelom rozpustenia zrazeniny, ktorá sa počas reakcie vytvorila (celkom pridaných 50 ml metanolu). Po celonočnom miešaní reakčnej zmesi pri teplote miestnosti bolo rozpúšťadlo za vákua odparené .
Získaná olej ovitá kvapalina bola rozpustená v metanole a rozpúšťadlo bolo za vákua odstránené.
Bolo získaných 8,57 g (96 %) žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny, vo forme belavej peny. 1H-NMR (200 MHz, CD3OD): eT
1,40 (s, 6H), 1,90 (m, 1H), 2,20 - 2,65 (m, 3H), 4,02 (s, 2H), 4,32 (m, 1H), 4,96 (d, 16 Hz, 1H), 5,00 (s, 2H), 5,25 (d, 16 Hz, 1H), 7,08 - 7,65 (m, 17H).
FAB-MS:
Teória pre vzorec C3gH3gN404 je 590.
Nájdené: 591 (M+H, 100%).
Stupeň J
Príprava 2-benzyloxykarbonylamino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’-[[[(metylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl ]-4-yl]metyl]- 2-oxo-1H-benzazepin-3-(R)-yl]propánamidu
K roztoku 8,57 g (13,7 mmólov) 2-benzyloxykarbonylamino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1-[[2’-(aminometyl)[1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-1H-benzazepin-3-(R)-yl]propánamidu.hydrochloridu (stupeň I) v 75 ml vysušeného metylénchloridu boli v atmosfére dusíka pridané 2,28 ml (16,4 mmólov) trietylamínu a potom ešte 0,89 ml (15 mmólov) metylizokyanátu. Po miešaní pri teplote miestnosti po dobu 45 minút bolo z reakčnej zmesi odstránené za vákua rozpúšťadlo a výsledný materiál bol rozpustený v metylénchloride a prečistený rých
162 lou chromatografiou na silikagéli za použitia zmesi etylacetát/metanol (96:4) ako elučného činidla.
Bolo získaných 7,73 g (87 %) žiadaného, v nadpise uvedeného produktu, vo forme bielej peny.
1H-NMR (200 MHz, CD3OD):
1,39 (s, 6H), 1,82 (m, 1H), 2,15 - 2,60 (m, 3H), 2,63 (s, 3H), 4,13 (s, 2H), 4,36 (m, 1H), 4,86 (d, 15 Hz, 1H), 4,85 (s, 2H), 5,32 (d, 15 Hz, 1H), 7,08 - 7,43 (m, 17H).
FAB-MS:
Teória pre vzorec C38H41N5°5 Je 647·
Nájdené: 648 (M+H, 80%).
Stupeň K
Príprava 2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’[[[(metylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2-oxo-1H-benzazepin-3-(R)-yl]propánamidu hydrochloridu
K roztoku 5,00 g (7,72 mmólov) 2-benzyloxykarbonylamiηο-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-[[2’-[[[(metylamino)-karbonyl ]-amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2-oxo-1H-benzazepin-3- (R) -yl] propánamidu (stupeň J) v 100,0 ml vysušeného metanolu bolo pridaných 0,5 g (0,1 ekvivalentu podľa hmotnosti) hydroxidu paladnatého. Potom bola reakčná zmes miešaná v atmosfére vodíka po dobu 2,0 hodín a potom prefiltrovaná cez oxid kremičitý (Celíte^^).
Filtračný koláč bol premytý s 50,0 ml metanolu, filtráty boli spojené a rozpúšťadlo bolo za vákua odstránené. Získaná olejovitá kvapalina bola rozpustená v 50,0 ml metanolu a zmiešaná so 17,0 ml (8,5 mmólov) 0,49 M roztokom kyseliny chlorovodíkovej. Po odstránení rozpúšťadla za vákua bola získaná tuhá látka kryštalizovaná za refluxu po spätným chladičom v 480,0 ml zmesi acetonitril/etanol (7:1). Potom bola zmes za mierneho miešania ochladená na teplotu miestnosti a po 3,0 hodinách bol tuhý zvyšok odfiltrovaný a premytý s 80,0 ml ľadom vychladenej zmesi acetonitril/etanol
163 (7:1) a potom sušený na vzduchu po dobu 3,0 hodín.
Získaná tuhá látka bola rozpustená v 40,0 ml vody, prefiltrovaná a cez noc lyofilizovaná.
Bolo získaných 3,78 g (89 %) žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny, vo forme bielej tuhej látky.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD):
1,55 (s, 3H), 1,64 (s, 3H), 2,28 (m, 2H), 2,62 (m, 2H), 2,67 (s, 3H), 4,16 (d.d., 16,14 Hz, 2H), 4,39 (d.d., 12,8 Hz, 1H), 5,00 (d, 15 Hz, 1H), 5,22 (d, 15 Hz, 1H), 7,14 (d, 7Hz, 1H), 7,20 - 7,41 (m, 11H).
FAB-MS:
Teória pre vzorec je 513.
Nájdené: 514 (M+H, 100%).
Príklad 36
Príprava 2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[ [ 2 ’ [í[((2-hydroxyetyl)amino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl ]-4-yl]metyl]-2-oxo-lH-benzazepin-3-(R)-yl]propánamidu trifluóracetátu
Stupeň A
Príprava 2-benzyloxykarbonylamino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1-[[2’-(aminometyl)[1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]lH-benzazepin-3-(R)-yl]propánamidu trifluóracetátu
K roztoku 380 mg (0,55 mmólov) 2-benzyloxykarbonylamiηο-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1-[[2’-[(t-butoxykarbonylamino)metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-lH-benzazepin-3(R)-yl]propánamidu (príklad 35, stupeň H) v 2,0 ml vysušeného metylénchloridu bolo pridaných 5 kvapiek anizolu a potom ešte 2,0 ml kyseliny trifluóroctovej. Vzniknutá reakčná zmes bola potom pri teplote miestnosti miešaná po dobu 1,5 hodiny a počas tejto doby bolo za vákua odstránené rozpúšťadlo. Výsledná olej ovitá kvapalina bola rozpustená v 5,0 ml tetrachlórmetánu a rozpúšťadlo bolo za vákua odstránené. Uvede
164 ná operácia bola znova opakovaná s 5,0 ml chloroformu a potom 5,0 ml metylénchloridu.
Bolo získaných 427 mg (> 100 %) produktu, obsahujúceho menšie množstvo anizolu, vo forme belavej peny. 1H-NMR (200 MHz, CDC13): <T
1,45 (s, 6H), 1,90 (m, 1H), 2,25 - 2,65 (m, 3H), 4,12 (s, 2H), 4,38 (m, 1H), 4,85 (d, 16 Hz, 1H), 4,96 (s, 2H), 5,05 (d, 16 Hz, 1H), 5,55 (s, 1H), 6,91 (m, 1H), 7,05 - 7,60 (m, 19H) .
FAB-MS:
Teória pre vzorec C36H38N4°4 Je 590· Nájdené: 591 (M+H, 100%).
Stupeň B
Príprava 2-benzyloxykarbonylamino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro- 1- [[2’-[[[((2-hydroxyetyl)amino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]- 2-oxo-1H-benzazepin-3-(R)-yl]propánamidu
K roztoku 160 mg (0,23 mmólov) 2-benzyloxykarbonylamino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1-[[2’-(aminometyl)[1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-lH-benzazepin-3-(R)-yl]propánamidu.trifluóracetátu (stupeň A) v 1,0 ml vysušeného metylénchloridu bolo v atmosfére dusíka pridaných 0,063 ml (0,45 mmólov) trietylamínu a potom ešte 0,039 ml (0,25 mmólov) 2-izokyanátetylmetakrylátu. Vzniknutá reakčná zmes bola miešaná pri teplote miestnosti po dobu 30 minút a potom bolo za vákua odstránené rozpúšťadlo.
Zvyšok bol rozpustený v 2,0 ml zmesi tetrahydrofurán/voda (3:1) a k vzniknutému roztoku bolo pridaných 42 mg (1,0 mmólov) hydroxidu lítneho monohydrátu. Po trojhodinovom miešaní pri teplote miestnosti bola reakčná zmes zriedená so 100,0 ml etylacetátu a premytá s 50,0 ml soľanky. Organická fáza bola vysušená síranom horečnatým, prefiltrovaná a rozpúšťadlo bolo za vákua odstránené.
Bolo získaných 149 mg (97 %) žiadaného, v nadpise uve
165 deného produktu, vo forme bielej peny.
1H-NMR (200 MHz, CDC13): <T
1,48 (m, 9H), 1,82 (m, 1H), 2,10 - 2,70 (m, 3H), 3,05 (m, 2H), 3,15 (t, 4 Hz, 2H), 2,55 (t, 4 Hz, 2H), 4,20 (s, 2H),
4,45 (m, 1H), 4,68 (s, 1H), 5,03 (s, 2H), 5,38 (s, 1H), 7,05 - 7,43 (m, 19H).
FAB-MS:
Teória pre vzorec C39H43N5O6 je 677.
Nájdené: 678 (M+H, 60%).
Stupeň C
Príprava 2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-[[2’[[[((2-hydroxyetyl)amino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl ]-4-yl]metyl]- 2-oxo-1H-benzazepin-3-(R)-yl]propánamidu trifluóracetátu
K roztoku 149 mg (0,22 mmólov) 2-benzyloxykarbonylamino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-[[2’-[[[((2-hydroxyetyl)amino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2-oxolH-benzazepin-3-(R)-yl]propánamidu (stupeň B) v 3,0 ml vysušeného metanolu bolo pridaných 30 mg (0,2 ekvivalentov podľa hmotnosti) hydroxidu paladnatého. Reakčná zmes bola potom miešaná v atmosfére vodíka po dobu 2,0 hodín a potom prefiltrovaná cez oxid kremičitý (Celíte^^).
K filtrátu boli pridané 3 kvapky trifluóroctovej kyseliny a rozpúšťadlo bolo za vákua odstránené.
Získaný zvyšok bol prečistený reverznou strednovýkonnou kvapalinovou chromatografiou na C8 za použitia zmesi metanol/0,1%-ná vodná kyselina trifluóroctová (60:40) ako elučného činidla.
Bolo získaných 87 mg (60 %) žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme bielej tuhej látky.
1H-NMR (200 MHz, CD3OD): <T
1,53 (s, 3H), 1,62 (s, 3H), 2,28 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 3,19 (t, 6 Hz, 2H), 3,53 (t, 6 Hz, 2H), 4,15 (s, 2H), 4,39 (d.d., 12,8 Hz, 1H), 4,99 (d, 15 Hz, 1H), 5,20 (d, 15 Hz, 1H),
166
7,10 - 7,41 (m, 12H).
FAB-MS:
Teória pre vzorec C31H37N5O4 je 543, nájdené: 544 (M+H,80%).
Príklad 37
Príprava 2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[ [2’ [[[((2-metoxyfenyl)amino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl] -4-yl]metyl]-2-oxo-lH-benzazepin-3-(R)-yl]propánamidu trifluóracetátu
Stupeň A
Príprava 2-benzyloxykarbonylamino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro- 1- [[2’-[[[((2-metoxyfenyl)amino)karbonyl]amino]metyl][1,ľ-bifenyl]-4-yl]metyl]-2-oxo-1H-benzazepin-3-(R)-yl]propánamidu
K roztoku 100 mg (0,142 mmólov) 2-benzyloxykarbonylamino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1-[[2’-(aminometyl)[1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-1H-benzazepin-3-(R)-yl]propánamidu trifluóracetátu (príklad 36, stupeň A) v 2,0 ml vysušeného metylénchloridu bolo v atmosfére dusíka pridaných 0,040 ml (0,28 mmólov) trietylamínu a potom ešte 0,021 ml (0,16 mmólov) 2-metoxyfenylizokyanátu. Potom bola reakčná zmes pri teplote miestnosti po dobu 30 minút miešaná, zriedená so 100 ml etylacetátu, premytá s 25 ml nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho, 25 ml nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a s 25 ml soľanky.
Organická vrstva bola vysušená síranom horečnatým, prefiltrovaná a rozpúšťadlo bolo za vákua odstránené.
Bolo získaných 102 mg (97 %) žiadaného, v nadpise uvedeného produktu, vo forme bielej peny.
1H-NMR (200 MHz, CD3OD) :<T
1,38 (s, 6H), 1,80 (m, 1H), 2,15 - 2,50 (m, 3H), 3,80 (s, 3H), 4,19 (s, 2H), 4,27 (m, 1H), 4,68 (d, 16 Hz, 1H), 5,00 (s, 2H), 5,30 (d, 16 Hz, 1H), 6,90 (m, 3H), 7,10 - 7,45 (m,
167
17Η) , 7,92 (m, 1H) .
FAB-MS:
Teória pre vzorec C44H45N5O6 je 739.
Nájdené: 740 (M+H, 60%).
Stupeň B
Príprava 2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-[[2’[[[((2-metoxyfenyl)amino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl ]-4-yl]metyl]-2-oxo-lH-benzazepin-3-(R)-yl]propánamidu trifluóracetátu
V nadpise uvedená zlúčenina bola pripravená z 2-benzyloxykarbonylamino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-[[2’-[[[((2metoxyfenyl)amino)-karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2-oxo-lH-benzazepin-3-(R)-yl]propánamidu (stupeň A) postupom opísaným v príklade 36, stupeň C.
1H-NMR (200 MHz, CD3OD): cT
1,52 (s, 3H), 1,61 (s, 3H), 2,22 (m, 2H), 2,65 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,21 (s, 2H), 4,36 (d.d., 12,8 Hz, 1H), 4,93 (d, 15 Hz, 1H), 5,20 (d, 15 Hz, 1H), 6,78 - 6,95 (m, 3H), 7,12 -
7,45 (m, 12H).
FAB-MS:
Teória pre vzorec C^H^NgC^ je 605, nájdené: 606 (M+H, 100%).
Príklad 38
Príprava 2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-[[2’[[[((2-hydroxyfenyl)amino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl] -4-yl]metyl]-2-oxo-lH-benzazepin-3-(R)-yl]propánamidu trifluóracetátu
Stupeň A
Príprava 2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-[[2’[[[((2-hydroxyfenyl)amino)karbonyl]amino]metyl][1,1’- bi 168 fenyl]-4-yl]metyl]-2-oxo-lH-benzazepin-3-(R)-yl]propánamidu trifluóracetátu
K roztoku 48 mg (0,067 mmólov) 2-amino-2-metyl-N[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’-[[[((2-metoxyfenyl)-amino)-karbonyl ] amino] metyl ] [1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2-oxo-1H-benzazepin-3- (R)-yl]propánamidu trifluóracetátu (príklad 37, stupeň B) v 2,0 ml vysušeného metylénchloridu bolo v atmosfére dusíka pridaných 0,33 ml (0,33 mmólov) 1 M roztoku bromidu boritého v metylénchloride. Vzniknutá reakčná zmes bola miešaná pri teplote miestnosti po dobu 1,0 hodiny a potom bola reakcia prerušená pridaním 1,0 ml vody. Roztok bol za vákua odparený a zvyšok bol rozpustený v 2,0 ml metanolu a boli pridané 2 kvapky kyseliny trifluóroctovej. Potom bolo rozpúšťadlo za vákua odstránené a zvyšok bol prečistený pomocou reverznej strednovýkonnej kvapalinovej chromatografie na C8 za použitia zmesi metanol/0,1%-ná vodná kyselina trifluóroctová (60:40).
Bolo získaných 37 mg (60 %) žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny, vo forme bielej tuhej látky.
XH-NMR (200 MHz, CD3OD): cT
1,52 (s, 3H), 1,61 (s, 3H), 2,22 (m, 2H), 2,58 (m, 2H), 4,22 (s, 2H), 4,36 (d.d., 12,8 Hz, 1H), 4,93 (d, 15 Hz, 1H), 5,20 (d, 15 Hz, 1H), 6,67 - 6,85 (m, 3H), 7,12 - 7,48 (m, 12H), 7,62 (m, 1H).
FAB-MS:
Teória pre vzorec ^33Η3γΝ3Ο4 je 591, nájdené 592 (M+H, 60%).
Príklad 39
Príprava 2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1- [ [ 2 ’ [[(aminokarbonyl)amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]2-oxo-1H-benzazepin-3-(R)-yl]propánamidu trifluóracetátu
Stupeň A
Príprava 2-benzyloxykarbonylamino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetra169 hydro-1-[[2’-[[(aminokarbony1)amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4yl]metyl]-2-oxo-lH-benzazepin-3-(R)-yl]propánamidu
V nadpise uvedená zlúčenina bola pripravená z 2-benzyloxykarbonylamíno-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1-[ [ 2 ’ (aminometyl)-[1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-lH-benzazepin-3-(R)yl]propánamidu.trifluóracetátu (príklad 36, stupeň A) a trimetylsilylizokyanátu postupom opísaným v príklade 37, stupeň A.
^H-NMR (200 MHz, CD3OD):
1,40 (s, 6H), 1,82 (m, 1H), 2,15 - 2,60 (m, 3H), 4,12 (s, 2H), 4,32 (m, 1H), 4,85 (d, 15 Hz, 1H), 5,00 (s, 2H), 5,32 (d, 15 Hz, 1H), 7,05 - 7,43 (m, 17H).
FAB-MS:
Teória pre vzorec C37H3gN3O3 je 633, nájdené 644 (M+H,100%).
Stupeň B
Príprava 2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’[[(aminokarbony1)amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]2-oxo-lH-benzazepin-3-(R)-yl]propánamidu trifluóracetátu
V nadpise uvedená zlúčenina bola pripravená z 2-benzy1oxykarbony1-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’[[(aminokarbony1)amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2oxo-1H-benzazepin-3-(R)-yl]propánamidu (stupeň A) postupom opísaným v príklade 36, stupeň C.
TH-NMR (200 MHz, CD3OD) : <T
1,53 (s, 3H), 1,62 (s, 3H), 2,25 (m, 2H), 2,58 (m, 2H), 4,13 (s, 2H), 4,37 (d.d, 12,8 Hz, 1H), 4,97 (d, 15 Hz, 1H), 5,20 (d, 15 Hz, 1H), 7,10 - 7,41 (m, 12H).
FAB-MS:
Teória pre vzorec C29H33N303 je 499, nájdené 500 (M+H,100%).
Príklad 40
Príprava 2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’170 [[[(benzylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2-oxo-lH-benzazepin-3-(R)-yl]propánamidu trifluóracetátu
Stupeň A
Príprava 2-benzyloxykarbonylamino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro- 1-[[2’-[[[(benzylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl ]-4-yl]-metyl]-2-oxo-lH-benzazepin-3-(R)-yl]propánamidu
V nadpise uvedená zlúčenina bola pripravená z 2-benzyloxykarbonylamino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1- [ [ 2 ’ (aminometyl)-[1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-lH-benzazepin-3-(R)yl]propánamidu trifluóracetátu (príklad 36, stupeň A) a benzylizokyanátu postupom opísaným v príklade 37, stupeň A. 1H-NMR (200 MHz, CD^OD):d~
1,38 (s, 6H), 1,82 (m, 1H), 2,15 - 2,55 (m, 3H), 4,14 (s, 2H), 4,24 (s, 2H), 4,32 (m, 1H), 4,85 (d, 15 Hz, 1H), 5,00 (s, 2H), 5,32 (d, 15 Hz, 1H), 7,05 - 7,42 (m, 22H).
FAB-MS:
Teória pre vzorec je 723.
Nájdené: 724 (M+H, 100%).
Stupeň B
Príprava 2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1- [ [ 2 ’ [[[(benzylamino)karbonyl]amino]mety1][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2-oxo-lH-benzazepin-3-(R)-yl]propánamidu trifluóracetátu
V nadpise uvedená zlúčenina bola pripravená z 2-benzyloxykarbonyl-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’[[[(benzylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2-oxo-1H-benzazepin-3-(R)-yl]propánamidu (stupeň A) postupom opísaným v príklade 36, stupeň C.
1H-NMR (200 MHz, CD3OD): <£
171
1,53 (s, 3H), | 1,62 (s, 3H), | 2,25 | (m, 2H) | , 2, | 58 | (m, 2H), 4,17 | |
(s, 2H), 4,26 | (s, 2H), 4,37 | (d. d | ., 12,8 | Hz, | 1H) | , 4,96 | (d, |
15 Hz, 1H), 5 | ,20 (d, 15 Hz, | 1H) , | 7,10 - | 7,41 | (m | , 17H). | |
FAB-MS: | |||||||
Teória pre vzorec C^H-j^N^O-j | je | 589. |
Nájdené: 590 (M+H, 80%).
Príklad 41
Príprava 2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’[[[(l-propylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2-oxo-lH-benzazepin-3-(R)-yl]propánamidu trifluóracetátu
S t u p e ň A
Príprava 2-benzyloxykarbonylamino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’-[[[(1-propylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’bifenyl]-4-yl]metyl]- 2-oxo-1H-benzazepin-3-(R)-yl]propánamidu
V nadpise uvedená zlúčenina bola pripravená z 2-benzyloxykarbonylamino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-l-[[2’(aminometyl)-[1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-lH-benzazepin-3-(R)yl]propánamidu trifluóracetátu (príklad 36, stupeň A) a 1propylizokyanátu postupom opísaným v príklade 37, stupeň A. 1H-NMR (200 MHz, CD3OD) : d
0,86 (t, 7,5 Hz, 3H), 1,39 (s, 6H), 1,42 (m, 2H), 1,82 (m, 1H), 2,19 - 2,55 (m, 3H), 3,01 (t, 7 Hz, 2H), 4,12 (s, 2H), 4,32 (m, 1H), 4,85 (d, 15 Hz, 1H), 5,00 (s, 2H), 5,31 (d, 15 Hz, 1H), 7,08 - 7,40 (m, 17Η), 7,63 (d, 8 Hz, 1H).
FAB-MS:
Teória pre vzorec C4QH45N5O5 je 675, nájdené 676 (M+H, 85%).
Stupeň B
Príprava 2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-[[2’- 172 [[[(1-propylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2-oxo-lH-benzazepin-3-(R)-yl]propánamidu trifluóracetátu
V nadpise uvedená zlúčenina bola pripravená z 2-benzyloxykarbonylamino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’—[[[(lpropylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]2-oxo-lH-benzazepin-3-(R)-yl]propánamidu (stupeň A) postupom opísaným v príklade 36, stupeň C.
1H-NMR (200 MHz, CD3OD):
0,87 (t,7 Hz, 3H), 1,44 (d.d., 16,8 Hz, 2H), 1,53 (s, 3H), 1,62 (s, 3H), 2,25 (m, 2H), 2,58 (m, 2H), 3,08 (t, 7 Hz, 2H), 4,14 (s, 2H), 4,37 (d.d., 12,9 Hz, 1H), 4,97 (d, 15 Hz, 1H), 5,20 (d, 15 Hz, 1H), 7,10 - 7,41 (m, 12H).
FAB-MS:
Teória pre vzorec C32H39N5°3 Je 541 · Nájdené: 542 (M+H, 100%).
Príklad 42
Príprava 2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’[[[[(1-metylety1)amino]karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]4-yl]metyl]-2-oxo-lH-benzazepin-3-(R)-yl]propánamidu trifluóracetátu
Stupeň A
Príprava 2-benzyloxyka.rbonylamino-2-metyl-N- [2,3,4,5-tetrahydro-1- [[2’-[[[[(1-metylety1)amino]karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2-oxo-lH-benzazepin-3-(R)-yl]propánamidu
V nadpise uvedená zlúčenina bola pripravená z 2-benzyloxykarbonylamino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1-[[2’(aminometyl)-[1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-1H-benzazepin-3-(R)yl]propánamidu rrifluóracetátu (príklad 36, stupeň A) a izopropylizokyanátu postupom opísaným v príklade 37, stupeň A.
- 173 - |
1H-NMR (200 MHz, CD3OD):
δ 1,06 (d, 6,5 Hz, 6H), 1,39 (s, 6H), 2,82 (m, 1H), 2,19 2,58 (m, 3H), 3,47 (m, 1H), 4,12 (s, 2H), 4,32 (m, 1H), 4,87 (d, 15 Hz, 1H), 5,01 (s, 2H), 5,31 (d, 15 Hz, 1H), 7,08 7,40 (m, 17H).
FAB-MS:
Teória pre vzorec C40H45N5O5 je 675.
Nájdené: 676 (M+H, 80%).
Stupeň B
Príprava 2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-[[2’[[[[(1-metylety1)amino]karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]4-yl]metyl]-2-oxo-lH-benzazepin-3-(R)-yl]propánamidu trifluóracetátu
V nadpise uvedená zlúčenina bola pripravená z 2-benzyloxykarbonylamino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-[[2’-[[[[(lmetyletyl)amino]karbonyl]-amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl ] -2-oxo- lH-benzazepin- 3- (R) -yl ] propánamidu (stupeň A) postupom opísaným v príklade 36, stupeň C.
1H-NMR (200 MHz, CD3OD):
δ 1,06 (d, 6,5 Hz, 2H), 2,58 (m, 2H), 12,8 Hz, 1H), 4,97 7,10 - 7,41 (m, 12 FAB-MS: | 6H), 1,53 (s, 3H), 1,62 (s, 3H), 2,25 (m, 3,74 (m, 1H), 4,14 (s, 2H), 4,37 (d.d., (d, 15 Hz, 1H), 5,20 (d, 15 Hz, 1H), Hz) . |
Teória pre vzorec C32H39N5°3 Je 541 ·
Nájdené: 542 (M+H, 100%).
Príklad 43
Príprava 2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-[[2’[[[(etylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2-oxo-lH-benzazepin-3-(R)-yl]propánamidu trifluóracetátu
- 174 Stupeň A
Príprava 2-benzyloxykarbonylamino-2-metyl-N-[2,3,4, 5-tetrahydro-1-[[2’-[[[(etylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl] -4-yl]metyl]-2-oxo-lH-benzazepin-3-(R)-yl]propánamidu
V nadpise uvedená zlúčenina bola pripravená z 2-benzyloxykarbonylamino-2-mety1-N-[2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1-[[2’(aminometyl)-[1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-lH-benzazepin-3-(R)yl]-propánamidu trifluóracetátu (príklad 36, stupeň A) a etylizokyanátu postupom opísaným v príklade 37, stupeň A. 1H-NMR (200 MHz, CD3OD):
δ 1,03 (t, 7 Hz, 3H), 1,39 (s, 6H), 1,82 (m, 1H), 2,18 - 2,58 (m, 3H), 3,07 (k, 2H), 4,12 (s, 2H), 4,32 (m, 1H), 4,87 (d, 15 Hz, 1H), 5,00 (s, 2H), 5,31 (d, 15 Hz, 1H), 7,08 - 7,40 (m, 17H).
FAB-MS:
Teória pre vzorec je 661.
Nájdené: 662 (M+H, 100%).
S t u p e ň B
Príprava 2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-[[2’[[[(l-etylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4yl]metyl]-2-oxo-lH-benzazepin-3-(R)-yl]propánamidu trifluóracetátu
V nadpise uvedená zlúčenina bola pripravená z 2-benzyloxykarbonyl-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’[[[(etylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2-oxo-lH-benzazepin-3-(R)-yl]propánamidu (stupeň A) postupom opísaným v príklade 36, stupeň C.
1H-NMR (200 MHz, CD3OD):
δ 1,05 (t, 7 Hz, 3H), 1,53 (s, 3H), 1,62 (s, 3H), 2,25 (m,
2H), 2,58 (m, 2H), 3,09 (k, 2H), 4,14 (s, 2H), 4,37 (d.d.,
11,8 Hz, 1H), 4,97 (d, 15 Hz, 1H), 5,20 (d, 15 Hz, 1H),
7,10 - 7,41 (m, 12H).
- 175 -
FAB-MS:
Teória pre vzorec je 527.
Nájdené: 528 (M+H, 100%).
Príklad 44
Príprava 2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-[ [ 2 ’ [[[(N,N-dimetylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]4-yl]metyl]-2-oxo-1H-benzazepin-3-(R)-yl]propánamidu trifluóracetátu
Stupeň A
Príprava 2-benzyloxykarbonylamino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’-[[[(N,N-dimetylamíno)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2-oxo-1H-benzazepin-3-(R)-yl]propánamidu
V nadpise uvedená zlúčenina bola pripravená z 2-benzyloxykarbonylamino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1- [ [ 2 ’ (aminometyl) [1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-lH-benzazepin-3-(R)yl]propánamidu hydrochloridu (príklad 35, stupeň I) a dimetylkarbamylchloridu postupom opísaným v príklade 37, stupeň A.
1H-NMR (200 MHz, CD3OD):
δ 1, | 39 (s | , 6H) | 4 | 1,82 (m | , 1H), | 2,18 | - 2,58 (m | , 3H), | 2,81 | (s, |
6H) , | 4,20 | (d, | 5 | Hz, 2H) | , 4,32 | (m, | 1H), 4,86 | (d, 15 | Hz, | 1H) , |
5,01 | (s, | 2H) , | 5, | 31 (d, | 15 Hz, | 1H) , | 6,40 (t, | 5 Hz, | 1H) , | 7,06 |
-7,40 (m, 17H).
FAB-MS:
Teória pre vzorec C^H^N^O^ je 661.
Nájdené: 662 (M+H, 80%).
Stupeň B
Príprava 2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1 - [ [ 2 ’ [[[(N,N-dimetylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]
- 4-yl]metyl]-2-oxo-1H-benzazepin-3-(R)-yl]propánamidu trifluóracetátu
V nadpise uvedená zlúčenina bola pripravená z 2-benzyloxykarbonyl-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’- [[[(N,N-dimetylamino)karbonyl]-amino]-metyl][1,1’-bifenyl]4-yl]metyl]-2-oxo-lH-benzazepin-3-(R)-yl]propánamidu (stupeň A) postupom opísaným v príklade 36, stupeň C. 1H-NMR (200 MHz, CD3OD):
δ 1,53 (s, 3H), 1,62 (s, 3H), 2,25 (m, 2H), 2,58 (m, 2H), 2,83 (s, 6H), 4,22 (s, 2H), 4,38 (d.d., 11,9 Hz, 1H), 4,98 (d, 15 Hz, 1H), 5,20 (d, 15 Hz, 1H), 7,10 (m, 1H), 7,17 - 7,37 (m, 11H).
FAB-MS:
Teória pre vzorec C31H37N5O3 je 527.
Nájdené: 528 (M+H, 100%).
Príklad 45
Príprava 2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1 - [ [ 2 ’ [[[(4-morfolín)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2-oxo-lH-benzazepin-3-(R)-yl]propánamidu trifluóracetátu
Stupeň A
Príprava 2-benzyloxykarbonylamino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro- 1 - [[ 2 ’-[[[(4-morfolín)karbonyl]amino]metyl][1,ľ-bifenyl] -4-yl]metyl]-2-oxo-lH-benzazepin-3-(R)-yl]propánamidu
V nadpise uvedená zlúčenina bola pripravená z 2-benzyloxykarbonylamino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1-[ [ 2 ’ (aminometyl) [1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-1H-benzazepin-3-(R) yl]propánamidu hydrochloridu (príklad 35, stupeň I) a 4-morfolínkarbonylchloridu postupom opísaným v príklade 37, stupeň A.
1H-NMR (200 MHz, CD3OD):
O
- Ϊ Ί 'Ί δ 1,45 (s, 3Η), 1,47 (s, 3Η), 1,80 (m, 1Η), 2,35 - 2,68 (m, 3Η), 3,14 (ΐ, 5 Hz, 2Η), 3,58 (ΐ, 5 Ηζ, 2Η), 4,32 (d, 5 Hz, 2Η), 4,45 (d.d., 12,7 Hz, 1Η), 4,86 (d, 15 Hz, 1H), 5,03 (s, 2H), 5,20 (d, 15 Hz, 1H), 5,43 (s, 1H), 6,40 (t, 5 Hz, 1H), 7,05 - 7,42 (m, 19H).
FAB-MS:
Teória pre vzorec C^H^N^Og je 703.
Nájdené: 704 (M+H, 80%).
Stupeň B
Príprava 2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-[[2’[[[(4-morfolín)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2-oxo-1H-benzazepin-3-(R)-yl]propánamidu trifluóracetátu
V nadpise uvedená zlúčenina bola pripravená z 2-benzyloxykarbonylamino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-[[2’-[[[(4morfolín)-karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2oxo-lH-benzazepin-3-(R)-yl]propánamidu (stupeň A) postupom opísaným v príklade 36, stupeň C.
XH-NMR (200 MHz, CD3OD):
Ô 1,53 (s, 3H), 1,62 (s, 3H), 2,25 (m, 2H), 2,58 (m, 2H),
3,27 (t, 5 Hz, 2H), 3,58 (t, 5 Hz, 2H), 4,24 (s, 2H), 4,37 (d.d., 11,8 Hz, 1H), 4,99 (d, 15 Hz, 1H), 5,19 (d, 15 Hz, 1H), 7,10 (m, 1H), 7,17 - 7,40 (m, 11H).
FAB-MS:
Teória pre vzorec C33H39N5°4 Je 569·
Nájdené: 570 (M+H, 100%).
Príklad 46
Príprava 2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-[[2’[[[[(etoxykarbonyl)metylamino]karbonyl]amino]metyl][1,1’bifenyl]-4-yl]metyl]-2-oxo-1H-benzazepin-3-(R)-yl]propánamidu trifluóracetátu
- 178 Stupeň A
Príprava 2-benzyloxykarbonylamino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’-[[[[(etoxykarbony1)metylamino]karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2-oxo-lH-benzazepin-3-(R)yl]propánamidu
Ku kašovitej zmesi 200 mg (0,284 mmólov) 2-benzyloxykarbony1-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1-[[2’(aminometyl) [1,ľ-bifenyl]-4-yl]metyl]-lH-benzazepin-3-(R)yl]propánamidu trifluóracetátu (príklad 36, stupeň A) v 1,0 ml vysušeného metylénchloridu bolo v atmosfére dusíka pridaných 0,080 ml (0,57 mmólov) tríetylamínu. Výsledná zmes bola miešaná pri teplote miestnosti po dobu 30 minút (zmes A).
Do ďalšej zvláštnej banky bolo predložených 59,4 mg (0, 426 mmólov) glycínetylesteru hydrochloridu v 2,0 ml vysušeného metylénchloridu v atmosfére dusíka. K tejto kašovitej zmesi bolo pridaných 0,080 ml (0,57 mmólov) tríetylamínu a po 5,0 minútach 69 mg (0,43 mmólov) 1,1’-karbonyldiimidazolu. Výsledná reakčná zmes bola potom miešaná pri teplote miestnosti po dobu 15 minút a potom bol prídavnou trubičkou pridaný vopred pripravený roztok (zmes A) amínu.
Po miešaní po dobu 24,0 hodín pri teplote miestnosti bola reakčná zmes zriedená 100 ml etylacetátu, premytá 25 ml nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho, 25 ml nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a s 25 ml solanky.
Organická vrstva bola oddelená, vysušená síranom horečnatým, prefiltrovaná a rozpúšťadlo bolo za vákua odstránené. Získaný výsledný materiál bol prečistený rýchlou chromatografiou na silikagéli za použitia zmesi etylacetát/hexán (90:10) ako elučného činidla.
Bolo získaných 149 mg (73 %) žiadaného, v nadpise uvedeného produktu, vo forme bielej peny.
1H-NMR (200 MHz, CD3OD): δ 1,22 (t, 7Hz, 3H), 1,39 (s, 6H), 1,82 (m, 1H), 2,15 - 2,55 (m, 3H), 3,81 (s, 2H), 4,13 (m, 4H), 4,32 (m, 1H), 4,86 (d, 15 Hz, 1H), 5,01 (s, 2H), 5,32 (d, 15 Hz, 1H), 7,08 - 7,43
- 179 (m, 17H).
FAB-MS:
Teória pre vzorec je 719.
Nájdené: 720 (M+H, 50%).
Stupeň B
Príprava 2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[ [ 2 ’ [[[[(etoxykarbonyl)metylamino]karbonyl]amino]metyl][1,1’bifenyl]-4-yl]metyl]-2-oxo-1H-benzazepin-3-(R)-yl]propánamidu trifluóracetátu
V nadpise uvedená zlúčenina bola pripravená z 2-benzyloxykarbonyl-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-[[2’[[[[(etoxykarbonyl)metylamíno]karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl] -4-yl]metyl]-2-oxo-lH-benzazepin-3-(R)-yl]-propánamidu (stupeň A) postupom opísaným v príklade 36, stupeň C. 1H-NMR (200 MHz, CD3OD):
δ 1,22 (t, 7 Hz, 3H), 1,53 (s, 3H), 1,62 (s, 3H), 2,25 (m, 2H), 2,58 (m, 2H), 3,82 (s, 2H), 4,24 (m, 4H), 4,38 (d.d., 12,9 Hz, 1H), 4,97 (d, 15 Hz, 1H), 5,20 (d, 15 Hz, 1H), 7,10
- 7,40 (m, 12H).
FAB-MS:
Teória pre vzorec C33H39N5°5 Je 585· Nájdené: 586 (M+H, 100%).
Príklad 47
Príprava 2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1- [ [ 2 ’ [[[[(karboxymetyl)amino]karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl] -4-yl]metyl]-2-oxo-1H-benzazepin-3-(R)-yl]propánamidu trifluóracetátu
Stupeň A
Príprava 2-benzyloxykarbonylamino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro- 1 -[[2’-[[[[(benzyloxykarbony1)metylamino]karbonyl]ami . */
- 180 no]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl]propánamidu
V nadpise uvedená zlúčenina bola pripravená z 2-benzyloxykarbonylamino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1- [ [ 2 ’ (aminometyl) [1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-lH-benzazepin-3-(R)yl]propánamidu trifluóracetátu (príklad 36, stupeň A) a glycínbenzylesteru-hydrochloridu postupom opísaným v príklade 46, stupeň A.
1H-NMR (200 MHz, CD3OD):
δ 1,38 (s, 6H), 1,82 (m, 1H), 2,18 - 2,60 (m, 3H), 3,86 (s, 2H), 4,13 (s, 2H), 4,32 (m, 1H), 4,84 (d, 15 Hz, 1H), 4,99 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 5,30 (d, 15 Hz, 1H), 7,50 - 7,41 (m, 22H) .
FAB-MS:
Teória pre vzorec C46H47N5°7 Je 781·
Nájdené: 782 (M+H, 90%).
Stupeň B
Príprava 2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’[[[[(karboxymetyl)amino]karbony1]amino]metyl][1,1’-bifenyl ]-4-yl]metyl]-2-oxo-lH-benzazepin-3-(R)-yl]propánamidu trifluóracetátu
V nadpise uvedená zlúčenina bola pripravená z 2-benzyloxykarbonyl-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-[[2’- [[[[(benzyloxykarbonyl)-metylamino]-karbonyl]-amino]-metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2-oxo-lH-benzazepin-3-(R)-yl]propánamidu (stupeň A) postupom opísaným v príklade 36, stupeň C.
1H-NMR (200 MHz, CD3OD):
δ 1,53 (s, 3H), 1,62 (s, 3H), 2,25 (m, 2H), 2,59 (m, 2H), 3,82 (s, 2H), 4,15 (s, 2H), 4,38 (d.d., 12,9 Hz, 1H), 4,97 (d, 15 Hz, 1H), 5,19 (d, 15 Hz, 1H), 7,10 - 7,43 (m, 12H). FAB-MS:
Teória pre vzorec je 557.
181 Nájdené: 558 (M+H, 25%).
Príklad 48
Príprava 3-amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-[[2’[[[(metylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2-oxo-lH-benzazepin-3-(R)-yl]butánamidu trifluóracetátu
Stupeň A
Príprava 4-metylesteru 2,2-dimetylbutándiovej kyseliny
Do roztoku 200,0 ml absolútneho metanolu, v ktorom bolo rozpustených 20,0 g (140 mmólov) kyseliny 2,2-dimetylbutándiovej, bolo pri teplote 0 °C pridaných po kvapkách 2,0 ml koncentrovanej kyseliny sírovej. Po dokončenom pridávaní kyseliny sírovej bola teplota zmesi ponechaná samovoľne vystúpiť na teplotu miestnosti a potom bola po dobu 16,0 hodín miešaná.
Po zahustení za vákua na 50,0 ml bol k reakčnej zmesi pomaly pridaný nasýtený vodný roztok hydrogénuhličitanu sodného (200 ml) a zmes bola 3 x premytá hexánom, vodná fáza bola oddelená a v ľadovom kúpeli ochladená. Potom bola reakčná zmes okyslená na pH 2,0 pomaly pridávanou 6 M kyselinou chlorovodíkovou a potom bola 8 x vytrepaná éterom.
Spojené éterové extrakty boli premyté soľankou, vysušené síranom horečnatým, prefiltrované a rozpúšťadla boli za vákua odstránené.
Zvyšok bol za vákua pri teplote miestnosti vysušený.
Bolo získaných 14,7 g (91,8 mmólov/67 %) viskóznej olejoví tej kvapaliny, ktorá v kľude pri státí pomaly tuhla.
^NMR analýzami boli zistené, že zmes obsahuje žiadaný, v nadpise uvedený produkt a 15 % izomérneho 1-metylesteru kyseliny 2,2-dimetylbutándiovej.
NMR (200 MHz, CDCl^) žiadaného produktu: δ 1,29 (s, 6H), 2,60 (s, 2H), 3,66 (s, 3H).
- 182 NMR (200 MHz, CDC13) izoméru: δ 1,28 (s, 6H), 2,63 (s, 2H), 3,68 (s, 3H).
Stupeň B
Príprava metylesteru kyseliny 3-[benzyloxykarbonylamino]-3metylbutánovej
14,7 g (91,8 mmólov) 4-metylesteru kyseliny 2,2-dimetylbutándiovej (stupeň A), obsahujúceho 15 % izomérneho 1-metylesteru v 150 ml benzénu, bolo pridaných 13,0 ml trietylamínu (9,4 g /93 mmólov/1,01 ekvivalentu) a potom ešte 21,8 ml difenylfosforylazidu (27,8 g/101 mmólov/1,1 ekvivalentov) . Táto reakčná zmes bola zohrievaná v atmosfére dusíka za refluxu pod spätným chladičom po dobu 45 minút, potom bolo pridaných 19,0 ml (19,9 g/184 mmólov/2 ekvivalenty) benzylalkoholu a zohrievanie za refluxu pod spätným chladičom pokračovalo ďalších 16,0 hodín.
Potom bola zmes ochladená, prefiltrovaná a filtrát bol za vákua zahustený na minimálny objem. Zvyšok bol znovu rozpustený v 250,0 ml etylacetátu, premytý vodou, nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (2x) a potom solankou. Organická fáza bola oddelená, vysušená síranom horečnatým, prefiltrovaná a filtrát bol za vákua zahustený na minimálny objem.
Surový produkt bol prečistený strednovýkonnou kvapalinovou chromatografiou na oxide kremičitom za použitia zmesi hexán/etylacetát (4:1) ako elučného činidla.
Bolo získaných 18,3 g (69,9 mmólov/75 %) produktu vo forme svetložltej kvapaliny a ešte malé množstvo čistého metylesteru kyseliny 3-[benzyloxykarbonylamino]-2,2-dimetylpropánovej.
1H-NMR (200 MHz, CDC13) hlavného produktu:
δ 1,40 (s, 6H), 2,69 (s, 2H), 3,63 (s, 3H), 5,05 (s, 2H),
5,22 (š.s., 1H), 7,32 (s, 5H).
^H-NMR (200 MHz, CDC13) metylesteru kyseliny 3-[benzyloxykarbonylamino ] -2,2-dimetylpropánovej:
183 δ 1,19 (s, 6Η), 3,30 (d, 7 Hz, 2H) v CD3OD rezonancia prechádzala v singlet (3,67 (s, 3H), 5,09 (s, 2H), 5,22 (š.s., 1H) a v CD3OD zmizla (7,3 š.s., 5H).
Stupeň C
Príprava kyseliny 3-benzyloxykarbonylamino-3-metylbutánovej
K roztoku 18,3 g (68,9 mmólov) metyl-3-benzyloxykarbonylamino-3-metylbutanoátu (stupeň B) v 20,0 ml metanolu bolo pri teplote miestnosti pridaných po kvapkách 51 ml 1 M NaOH (102 mmólov/1,5 ekvivalentov). Vzniknutá reakčná zmes bola miešaná pri teplote miestnosti po dobu 16,0 hodín a potom bola premiestnená do deliaceho lievika a premytá 3x hexánom.
Vodná vrstva bola oddelená, ochladená na teplotu 0 °C a pomaly okyslená na pH 2,0 (pH papierikmi) po kvapkách pridávanou 6 M HC1. Táto zmes bola potom vytrepaná 6 x éterom a spojené extrakty boli premyté 1 M HC1 a soľankou, vysušené síranom horečnatým a prefiltrované. Z filtrátu boli potom odstránené rozpúšťadlá.
Bolo získaných 17,3 g (68,7 mmólov/99 %) žiadaného, v nadpise uvedeného produktu.
1H-NMR (200 MHz, CDC13): δ 1,42 (s, 6H), 2,77 (s, 2H), 5,06 (s, 2H), 5,20 (š.s., 1H), 7,3 (s, 5H).
Stupeň D
Príprava 3-benzyloxykarbonylamino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-benzazepin-3-(R)-yl]butánamidu
V nadpise uvedená zlúčenina bola pripravená z kyseliny 3-benzyloxykarbonylamino-3-metylbutánovej (stupeň C) a 3(R)-amino-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzazepin-2-onu (príklad 1, stupeň E) tak, že benzotriazol-l-yl-oxy-tris-(dimetylamino) f osf óniumhexaf luórf osf át bol nahradený benzotriazol-l-yloxy-tripyrolidínfosfóniumhexafluórfosfátom, za použitia pos- 184 tupu opísaného v príklade 1, stupeň I.
1H-NMR (200 MHz, CDC13):
δ 1,37 (s, 6H), 1,82 (m, 1H), 2,45 - 2,75 (m, 4H), 2,86 (m, 1H), 4,49 (m, 1H), 5,05 (d.d., 10,6 Hz, 2H), 5,55 (s, 1H), 6,73 (s, 1H), 6,96 (d, 4Hz, 1H), 7,10 - 7,40 (m, 8H) a 8,68 (s, 1H).
FAB-MS:
Teória pre vzorec C23H27N3O4 je 409, nájdené 410 (M+H,100%).
Stupeň E
Príprava 2’-[(t-butoxykarbonylamino)metyl]-1,1’-bifenyl-4metanolu acetátového esteru
K roztoku 500 mg (1,60 mmólov) 2’-[(t-butoxykarbonylamíno)metyl]-1,1’-bifenyl-4-metanolu (príklad 35, stupeň E) v 1,0 ml vysušeného metylénchloridu bol v atmosfére dusíka pridaný pri teplote miestnosti pomocou injekčnej striekačky trietylamín (0,267 ml/1,91 molov) a potom ešte 0,165 ml (1,76 mmólov) anhydridu kyseliny octovej. Po jednohodinovom miešaní bola reakčná zmes zriedená 150,0 ml etylacetátu, premytá nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušená síranom horečnatým a prefiltrovaná. Potom bolo rozpúšťadlo za vákua odparené.
Bolo získaných 583 mg (> 100 %, obsahujúci menšie množstvo etylacetátu) žiadaného, v nadpise uvedeného produktu, vo forme bielej sfarbenej, tuhej látky, ktorý bol použitý v ďalšom stupni bez ďalšieho čistenia. 1H-NMR (200 MHz, CDC13): δ 1,39 (s, 9H), 2,10 (s, 3H), 4,22 (d, 6 Hz, 2H), 4,65 (s, 1H), 5,12 (s, 2H), 7,18 - 7,48 (m, 8H), FAB-MS:
Teória pre vzorec C2-^H23NO4 je 355, nájdené: 356 (M+H).
Stupeň F
Príprava 2’-aminometyl-1,1’-bifenyl-4-metanolu, acetátového
- 185 esteru, trifluóracetátu
V nadpise uvedená zlúčenina bola pripravená z 2’-[(tbutoxykarbonylamino)metyl]-1,1’-bifenyl-4-metanolu acetátového esteru (stupeň E) podľa postupu opísaného v príklade 36, stupeň A.
XH-NMR (200 MHz, CDC13):
δ 2,03 (s, 3H), 3,98 (s, 2H), 5,07 (s, 2H), 7,18 - 7,48 (m, 8H), 7,75 (s, 3H).
FAB-MS:
Teória pre vzorec je 255.
Nájdené: 256 (M+H, 80%).
Stupeň G
Príprava acetátového esteru 2’-[[(metylamino)karbonyl]amino]metyl-l,1’-bifenyl-4-metanolu
V nadpise uvedená zlúčenina bola pripravená z 2’-aminometyl-1,1’-bifenyl-4-metanolu, acetátového esteru, trifluóracetátu (stupeň F) postupom opísaným v príklade 37, stupeň A.
XH-NMR (200 MHz, CDC13):
δ 2,10 (s, 3H), 2,65 (d, 4,8 Hz, 3H), 4,27 (d, 4,8 Hz, 2H), 4,52 (m, 1H), 5,12 (s, 2H), 7,18 - 7,48 (m, 8H).
FAB-MS:
Teória pre vzorec C18H20N2°3 J e 312 · Nájdené: 313 (M+H, 100%).
Stupeň H
Príprava 2’-[[(metylamino)karbonyl]amino]metyl-1,1’-bifenyl4-metanolu
K roztoku 498 mg (1,60 mmólov) acetátového esteru 2’[[(metylamino)karbonyl]-amino]-metyl-1,1’-bifenyl-4-metanolu (stupeň G) v 10,0 ml tetrahydrofurán/voda (zmes 3:1) bolo
186 pridaných 335 mg (7,98 mmólov) hydroxidu litneho monohydrátu. Po miešaní po dobu 16,0 hodín pri teplote miestnosti bola reakčná zmes zriedená 150 ml etylacetátu a premytá 3 x 50 ml solanky. Organická vrstva bola vysušená síranom horečnatým, prefiltrovaná a rozpúšťadlo bolo za vákua odstránené .
Bolo získaných 411 mg (95 %) žiadaného, v nadpise uvedeného produktu, vo forme bielej tuhej látky.
1H-NMR (200 MHz, CD3OD):
δ 2,64 (s, 3H), 4,20 (s, 2H), 4,62 (s, 2H), 7,12 - 7,45 (m, 8H) .
FAB-MS:
Teória pre vzorec C^gH^gN202 je 270.
Nájdené: 271 (M+H, 100%).
Stupeň I
Príprava metánsulfonátového esteru 2’-[[(metylamino)karbonyl] amino] metyl- 1 ,1’-bifenyl-4-metanolu
K roztoku 100 mg (0,17 mmólov) 2’-[[(metylamino)karbonyl ]amino] -metyl- 1 , 1 ’ -bifenyl-4-metanolu (stupeň H) v 5,0 ml vysušeného metylénchloridu a 1,0 ml vysušeného dimetylformamidu bolo v atmosfére dusíka pri teplote 0 °C pridaných injekčnou striekačkou 0,077 ml (0,56 mmólov) trietylamínu a potom ešte 0,034 ml (0,44 molov) metánsulfonylchloridu. Vzniknutá reakčná zmes bola pri teplote 0 °C miešaná po dobu 30,0 minút a potom zriedená 75 ml metylénchloridu. Po premytí vodou, nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného bola zmes vysušená síranom sodným a prefiltrovaná. Potom bolo rozpúšťadlo za vákua odstránené.
Bolo získaných 128 mg (100 %) žiadaného, v nadpise uvedeného produktu vo forme bielej tuhej látky.
XH-NMR (200 MHz, CDC13):
δ 2,66 (d, 4 Hz, 3H), 2,97 (s, 3H), 4,26 (d, 5 Hz, 2H), 4,42 (m, 1H), 5,26 (s, 2H), 7,18 - 7,48 (m, 8H).
FAB-MS:
187
Teória pre vzorec C17H20N2O4S je 348.
Nájdené: 349 (M+H, 100%).
Stupeň J
Príprava 3-benzyloxykarbonylamino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro- 1- [[2’-[[[(metylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl] -4-yl]metyl]-2-oxo-lH-benzazepin-3-(R)-yl]butánamidu
Uvedená zlúčenina bola pripravená z 3-benzyloxykarbonylamino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-benzazepin3-(R)-yl]butánamidu (stupeň D) a z metánsulfonátového esteru 2’-[[(metylamino)karbonyl]amino]metyl-1,1’-bifenyl-4-metanolu (stupeň I) postupom opísaným v príklade 35, stupeň H. 1H-NMR (200 MHz, CDCI3):
δ 1,33 (s, 6H), 1,78 (m, 1H), 2,37-2,63 (m, 3H), 2,60 (d, 5 Hz, 3H), 4,20 (d, 6 Hz, 2Η), 4,52 (m, 2H), 4,72 (t, 6 Hz, 1H), 4,86 (d, 16 Hz, 1H), 4,89 (s, 2H), 5,10 (d, 15 Hz, 1H), 5,69 (s, 1H), 6,73 (d, 7,5 Hz, 1Η), 7,08 - 7,35 (m, 16H), 7,40 (m, 1H).
FAB-MS:
Teória pre vzorec C39H43N5O5 je 661. Nájdené: 662 (M+H, 40%).
Stupeň K
Príprava 3-amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-[[2’[[[(metylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2-oxo-1H-benzazepin-3-(R)-yl]butánamidu trifluóracetátu
V nadpise uvedená zlúčenina bola pripravená z 3-benzyloxykarbonyl-amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’[[[(metylamino)karbonyl]amino]metyl]-[1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl] -2-oxo-lH-benzazepin-3-(R)-yl]butánamidu (stupeň J) postupom opísaným v príklade 36, stupeň C. 1H-NMR (200 MHz, CD3OD):
Ϊ88 δ 1,32 (s, 3Η), 1,35 (s, 3Η), 2,0-2,35 (m, 2Η), 2,40 - 2,62 (m, 4Η), 2,65 (s, 3Η), 4,14 (d.d., 17,15 Hz, 2H), 4,40 (d.d., 12,8 Hz, 1H), 4,97 (d, 15 Hz, 1H), 5,21 (d, 15 Hz,
1H), 7,10 - 7,41 (m, 12H).
FAB-MS:
Teória pre vzorec C31H37N5°3 Je 527· Nájdené: 528 (M+H, 100%).
Príklad 49
Príprava 3-[2-(R)-hydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5tetrahydro-1-[[2’-[[[(metylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’bifenyl]-4-yl]metyl]- 2-oxo-IH-benzazepin-3-(R)-yl]butánamidu trifluóracetátu
Stupeň A
Príprava 3-amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1Hbenzazepin-3-(R)-yl]butánamidu trifluóracetátu
K roztoku 150 mg (0,40 mmólov) 3-t-butoxykarbonylamino3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-benzazepin-3-(R)-yl]butánamidu (príklad 1, stupeň I) v 2,0 ml metylénchloridu boli pri teplote 0 °C pridané 2,0 ml kyseliny trifluóroctovej a vzniknutá reakčná zmes bola potom pri teplote miestnosti po dobu 1,0 hodiny miešaná. Potom boli všetky prchavé zložky za vákua odstránené.
Bolo získaných 130 mg žiadaného, v nadpise uvedeného produktu (0,33 mmólov/84 %).
TH-NMR (200 MHz, CD3OD):
δ 1,33 (s, 3H), 1,37 (s, 3H), 2,12 (m, 1H), 2,30 - 2,60 (m, 3H), 2,60 - 3,00 (m, 2H), 4,37 (d.d., 8,12 Hz, 1H), 7,02 (d, 8 Hz, 1H), 7,10 - 7,30 (m, 3H).
FAB-MS:
Teória pre vzorec C15H21N3°2 Je 275·
Nájdené: 276 (M+H, 100%).
- 189 Stupeň B
Príprava 3-[2-(R)-hydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5tetrahydro-2-oxo-lH-benzazepin-3-(R)-yl]butánamidu trifluóracetátu
K roztoku 1,0 g (2,6 mmólov) 3-amino-3-metyl-N-[2,3,4,5tetrahydro-2-oxo-lH-benzazepin-3-(R)-yl]butánamidu trifluóracetátu (stupeň A) v 25,0 ml vysušeného metanolu boli pridané 3,0 f 3 molekulárneho sita rozotretého na prášok a potom roztok 2,5 g (17 mmólov) (R)-2-benzyloxypropanolu (pripraveného z metyl-D-laktátu podľa postupu opísaného v časopise Tetrahedron Lett., 26, 1261 až 1264 (1985) Hanessianom a Klossom) v 5,0 ml vysušeného metanolu. Potom bolo pH reakčnej zmesi starostlivo upravené kyselinou trifluóroctovou na 6,0 a reakčná zmes bola potom miešaná pri teplote miestnosti po dobu 2,0 hodín a počas tejto doby bol pridaný pomocou injekčnej striekačky 1,0 M roztok tetrahydroboritánu sodného (15,4 ml/15,4 mmólov) v tetrahydrofuráne. Potom bola reakčná zmes po dobu 72,0 hodín miešaná a potom bola prefiltrovaná cez vrstvu oxidu kremičitého (Celíte^^). Potom boli k filtrátu pridané 5,0 ml kyseliny trifluóroctovej (POZOR! vývoj kyanovodíka) a výsledná zmes bola po dobu 3,0 hodín miešaná.
Po odstránení rozpúšťadla za vákua bola získaná číra olej ovitá kvapalina prečistená reverznou strednovýkonnou kvapalinovou chromatografiou na C8 za použitia zmesi metanol/0,1%-ná vodná kyselina trifluóroctová (60:40) ako elučného činidla.
Bolo získaných 1,27 g (2,36 mmólov/92 %) žiadaného, v nadpise uvedeného produktu, vo forme bielej tuhej látky.
1H-NMR (200 MHz, | CD3OD): | ||||
δ 1,31 (d, 6 Hz, | 3H), 1,40 (s, 3H) | , 1,43 | (s, | 3H), 2,17 | (m, |
1H), 2,30 (m, 1H) | , 2,60 - 3,10 (m, | 5H) , | 3,22 | (d.d., 3, | 12 Hz, |
1H), 3,86 (m, 1H) | , 4,48 (d.d., J, | 12 Hz, | 1H) , | 4,50 (d, | 12 |
Hz, 1H), 4,70 (d, | 12 Hz, 1H), 7,11 | (d, 8 | Hz, | 1H), 7,15 | - |
7,45 (m, 8H).
FAB-MS:
- Í9Ô Teória pre vzorec C25H33N3°3 J e 423’ Nájdené: 424 (M+H, 100%).
Stupeň C
Príprava 3-[2-(R)-hydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5tetrahydro-2-oxo-lH-benzazepin-3-(R)-yl]butánamidu
K roztoku 2,034 g (3,788 mmólov) medziproduktu získaného v stupni B v 40,0 ml metylénchloridu bolo pridaných 40,0 ml vody a vzniknutá reakčná zmes bola intenzívne miešaná a počas tejto operácie bolo pridané také množstvo tuhého uhličitanu draselného, aby pH vodnej vrstvy sa pohybovalo medzi 10 až 11. Potom bolo miešanie prerušené a obe fázy boli ponechané v kľude, aby sa oddelili. Potom bola organická fáza oddelená a vodná fáza bola vytrepaná viac než 2 x s metylénchloridom. Spojené extrakty boli vysušené uhličitanom draselným, prefiltrované a rozpúšťadlá boli za vákua odstránené .
Bolo získaných 1,53 g (3,62 mmólov/95 %) žiadaného, v nadpise uvedeného produktu, vo forme bielej tuhej látky.
Stupeň D
Príprava 3-[2-(R)-benzyloxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5tetrahydro-1-[[2’-[[[(metylamino)karbonyl]amino]metyl] [ 1,1 ’ bifenyl]-4-yl]metyl]- 2-oxo-lH-benzazepin-3-(R)-yl]butánamidu
V nadpise uvedená zlúčenina bola pripravená z 3-[2-(R)hydroxypropyl]-amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1Hbenzazepin-3-(R)-yl]-butánamidu (stupeň C) a metánsulfonátového esteru 2’-[[(metylamino)karbonyl]amino]metyl-1,1’-bifenyl-4-metanolu (príklad 48, stupeň I) postupom opísaným v príklade 35, stupeň H. XH-NMR (200 MHz, CD3OD): δ 1,10 (s, 3H), 1,12 (s, 3H), 1,18 (d, 6 Hz, 3H), 1,95 (m,
191
1H), 2,12 - 2,39 (m, 3H), 2,40 - 2,63 (m, 3H), 3,70 (m, 1H),
4,13 (s, 2H), 4,42 (d.d., 12,8 Hz, 1H), 4,46 (d, 12 Hz, 1H),
4,59 (d, 12 Hz, 1H), 4,93 (d, 15 Hz, 1H), 5,23 (d, 15 Hz,
1H), 7,02 - 7,40 (m, 17H).
FAB-MS:
Teória pre vzorec C41H49N5O4 je 675.
Nájdené: 676 (M+H, 100%).
Stupeň E
Príprava 3-[2-(R)-hydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5tetrahydro-1-[[2’-[[[(metylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’bifenyl]-4-yl]metyl]-2-oxo-lH-benzazepin-3-(R)-yl]butánamidu trifluóracetátu
K roztoku 233 mg (0,345 mmólov) 3-[2-(R)-benzyloxypropyl]amino-3-mety1-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’-[[[(metylamino)karbonyl]amino]metyl][1,ľ-bifenyl]-4-yl]metyl]-2-oxo-1Hbenzazepin-3-(R)-yl]butánamidu (stupeň D) v 5,0 ml metanolu bolo pridaných 5 kvapiek koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej . Vzniknutá reakčná zmes bola hydrogenovaná pri teplote miestnosti nad 50 mg katalyzátora 30%-ného paládia na aktívnom uhlí pri 345 kPa a po dobu 24,0 hodín. Potom bola zmes prefiltrovaná cez oxid kremičitý (Celite^)), k filtrátu boli pridané 3 kvapky kyseliny trifluóroctovej a rozpúšťadlo bolo za vákua odstránené.
Tuhý zvyšok bol prečistený reverznou strednovýkonnou kvapalinovou chromatografiou na C8 za použitia zmesi metanol/0,l%-ná vodná kyselina trifluóroctová (55:45) ako elučného činidla.
Bolo získaných 157 mg (65 %) žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme bielej tuhej látky. 1H-NMR (200 MHz, CD3OD): δ 1,18 (d, 6 Hz, 2H), 1,34 (s, 3H), 1,36 (s, 3H), 2,02-2,22 (m, 1H), 2,22 - 2,43 (m, 1H), 2,48 - 2,65 (m, 5H), 2,65 (s, 3H), 2,78 (m, 1H), 3,90 (m, 1H), 4,16 (s, 2H), 4,38 (d.d., 1278 Hz, 1H), 5,03 (d, 15 Hz, 1H), 5,17 (d, 15 Hz, 1H), 7,10
192
- 7,40 (m, 12H).
FAB-MS:
Teória pre vzorec C34H43N5°4 Je 585 · Nájdené: 586 (M+H, 40%).
Príklad 50
Príprava 3-[2(S),3-dihydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5tetrahydro-l-[[2’-[[[(metylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’bifenyl]-4-yl]metyl]-2-oxo-1H-benzazepin-3(R)-yl]butánamidu trifluóracetátu
Stupeň A
Príprava 3-amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1Hbenzazepin-3(R)-yl]butánamid
K 502 mg roztoku (1,34 mmólov) 3-t-butoxykarbonylamino3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-benzazepin-3-(R)-yl]butánamidu (príklad 1, stupeň I) v 3 ml metylénchloridu pri teplote 0 °C bolo pridaných 0,160 ml (1,47 mmólov) anizolu nasledovaného 3 ml kyseliny trifluóroctovej. Zmes bola miešaná pri teplote miestnosti 3 hodiny. Všetky prchavé látky boli odstránené pod vákuom za vzniku oleja, ktorý bol rozpustený v 10 ml vody. K tomuto roztoku bolo pridaných 268 mg (6,7 mmólov) hydroxidu sodného a výsledná zmes bola premiešavaná až sa tuhé častice rozpustili. Zlúčenina bola premiestnená do deliaceho lievika a vodná vrstva bola extrahovaná chloroformom (3 x 50 ml). Zmiešané organické extrakty boli premyté soľným roztokom, vysušené cez síran sodný a boli prefiltrované. Rozpúšťadlo bolo odstránené vo vákuu za vzniku 368 mg (100 %) výrobku ako tuhá látka.
TH-NMR (200 MHz, CDC13):
δ 1,27 (s | , 6H) , | 1,95 | - | 2,30 (m, 2H), 2,37 - | 2,75 | (m, | 3H) , |
2,80 - 3, | 02 (m, | 1H) , | 3, | 48 (s, 2H), 4,52 (m, | 1H) , | 6,97 | (m, |
1H), 7,1 | - 7,27 | (m, | 3H) | , 7,98 (s, 1H), 8,29 | (d, 7 | Hz, | 1H) |
FAB-MS: |
- ϊ$3
Teória pre vzorec C33H2-^N3O2 je 275.
Nájdené: 276 (M+H, 100%).
S r u p e ň B
Príprava 3-[[2,2-dimetyl-1,3-dioxolan-4(S)-yl]metyl]amino-3metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl]butánamidu
K roztoku 368 mg (1,34 mmólov) 3-amino-3-metyl-N[2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-benzazepin-3(R)-yl]-butánamidu (stupeň A) v 10 ml bezvodého metanolu bolo pridaných 1,5 g práškového molekulárneho sita 4, nasledoval roztok 520 mg (4,0 mmólov) D-glyceraldehydacetonitrilu (bol použitý surový výrobok pripravený podľa postupu L. V. Hertela, C. S. Grossmana a J. S. Kroina, Syn. Comm. 1991, 21 151 až 154) v 5 ml bezvodého metanolu. pH zmesi bolo opatrne upravené na 6 pridaním 3 kvapiek kyseliny octovej. Reakčná zmes bola premiešavaná 5 hodín pri teplote miestnosti, potom bolo striekačkou pridaných 4,0 ml (4,0 mmólov) 1,0 M roztoku kyánborhydridu sodného v tetrahydrofuráne. Reakčná zmes bola premiešavaná 16 hodín, potom bola prefiltrovaná cez Celíte. Rozpúšťadlo bolo odstránené vo vákuu za vzniku číreho oleja, ktorý bol purifikovaný rýchlou chromatografiou na kolóne cez silikagél, elúcia sa vykonávala zmesou chloroform/10%-ný vodný hydroxid amónny (33%) v metanole (92:8), bolo získaných 387 mg (78 %) výrobku ako tuhá látka.
1H-NMR (200 MHz, CD30D): δ 1,10 (s, 6H), 1,28 (s, 3H), 1,34 (s, 3H) , 2,08 (m, 1H), 2,26 (d.d., 16,15 Hz, 2H), 2,44 (m, 1H), 2,58 - 2,75 (m, 3H), 2,87 (m, 1H), 3,63 (d.d., 8,7 Hz, 1H), 4,05 (d.d., 8,7, Hz, 1H), 4,20 (m, 1H), 4,38 (d.d., 12,8 Hz, 1H), 4,84 (s, 1H), 7,00 - 7,40 (m, 4H).
FAB-MS:
Teória pre vzorec ^21^31^3θ4 Je 389.
Nájdené: 390 (M+H, 100%).
194 Stupeň C
Príprava 3-[[2,2-dimety1-1,3-dioxolan-4(S)-y1]metyl]amino-3metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-[[2’-[[[(metylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]- 2-oxo-1H-benzazepin3(R)-yl]butánamidu
Pripravený z 3-[[2,2-dimetyl-1,3-dioxolan-4(S)-yl]metyl ]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-benzazepin3(R)-yl]-butánamidu (stupeň B) a metánsulfonátového esteru 2’-[[(metylamino)karbonyl]amino]metyl-1,1’-bifenyl-4-metanolu (príklad 48, stupeň I) postupom rovnakým, aký bol opísaný v príklade 35, stupeň H. 1H-NMR (200 MHz, CDjOD):
δ 1,14 (s, 6H), 1,28 (s, 3H), 1,34 (s, 3H), 2,07 (m, 1H),
2.20 - 2,42 (m, 3H), 2,48 - 2,76 (m, 4H), 2,64 (s, 3H), 3,64 (d.d., 8,6 Hz, 1H), 4,05 (d.d., 8,6 Hz, 1H), 4,14 (s, 2H),
4.20 (m, 1H), 4,40 (d.d., 12,8 Hz, 1H), 4,94 (d, 15 Hz, 1H), 5,27 (d, 15 Hz, 1H), 7,10 - 7,40 (m, 12H).
FAB-MS:
Teória pre vzorec je 641.
Nájdené: 642 (M+H, 80%).
Stupeň D
Príprava 3-[2(S),3-dihydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5tetrahydro-1-[[2’-[[[(metylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1 ’ bifenyl]-4-yl]metyl]-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl]butánamidu. trifluóracetátu
K roztoku 137 mg (0,213 mmólov) 3-[[2,2-dimetyl-1,3-dioxolan-4(S)-yl]metyl]-amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l[[2’-[[[(metylamino)-karbonyl]-amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4yl]metyl]-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl]butánamidu (stupeň C) v 2 ml metanolu bolo pridaných 2,0 ml 50%-nej vodnej kyseliny trifluóroctovej. Výsledný roztok bol premiešavaný pri teplote miestnosti po dobu 3 hodín, potom bolo rozpúšťadlo odstránené vákuovo za vzniku tuhej látky, ktorá bola purifikovaná reverznou fázou pri strednom tlaku kvapalinovou chromatograf iou na C8, elúcia sa vykonávala zmesou metanol (0,l%ná vodná kyselina trifluóroctová (55:45), za vzniku 108 mg (70 %) výslednej zlúčeniny ako tuhej látky.
1H-NMR (200 MHz, CD3OD):
δ 1,35 | (s, 3H) | , 1,37 (s, 3H) | , 2,02 | - 2,22 (m | , 1H), 2, | 22 - |
2,43 (m | , 1H), | 2,50 - 2,70 (m | , 4H), | 2,64 (s, | 3H), 2,94 | (d.d. , |
12,9 Hz | , 1H) , | 3,17 (d.d., 12 | ,3 Hz, | 1H), 3,51 | (m, 2H), | 3,82 |
(m, 1H) | , 4,16 | (s, 2H), 4,38 | (d.d. , | 12,8 Hz, | 1H), 5,03 | (d, 15 |
Hz, 1H) | , 5,14 | (d, 15 Hz, 1H) | , 7,10 | - 7,40 (m | , 12H). | |
FAB-MS: | ||||||
Teória | pre vzo | rec C34H43N5O5 | je 601 | • |
Nájdené: 602 (M+H, 40%).
Príklad 51
Príprava 2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-[[2’[[[(cyklopropylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenylJ 4-yl]metyl]-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl]propánamidu trifluóracetátu
Stupeň A
Príprava 2-benzyloxykarbonylamino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’-[[[(cyklopropylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2-oxo-1H-benzazepin-3(R)-yl]propánamidu
Pripravený z 2-benzyloxykarbonylamino-2-metyl-N[2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1-[[2’-(aminomety1)[1,1’-bifenyl]4-yl]metyl]-1H-benzazepin-3-(R)-yl]propánamidu hydrochloridu (príklad 35, stupeň I) a cyklopropylamínu postupom podobným tomu, ktorý bol opísaný v príklade 46, stupeň A. 1H-NMR (200 MHz, CD30D):
0,39 (m, 2H), 0,61 (m, 2H), 1,38 (s, 6H), 1,82 (m, 1H),
2,18 - 2,58 (m, 4H), 4,18 (s, 2H), 4,32 (m, 1H), 4,86 (d, 15
Hz, 1H), 5,00 (s, 2H), 5,21 (d, 15 Hz, 1H), 7,10 (m, 1H), 7,14 - 7,40 (m, 16H).
FAB-MS:
Teória pre vzorec £^40^43^505 Je 673.
Nájdené: 674 (M+H, 70%).
Stupeň B
Príprava 2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1- [ [ 2 ’ [[[(cyklopropylamino)karbonyl]amino]metyl][1,ľ-bifenyl]4-yl]metyl]-2-oxo-1H-benzazepin-3(R)-yl]propánamidu tri fluóracetátu
Výsledná zlúčenina bola pripravená z 2-benzyloxykarbonylamino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’-[[[(cyklopropylamino) karbonyl ] amino] metyl ] -[1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl]propánamidu (stupeň A) postupom podobným tomu, ktorý bol opísaný v príklade 36, stupeň C. 1H-NMR (200 MHz, CD3OD): δ 0,39 (m, 2H), 0,62 (m, 2H), 1,53 (s, 3H), 1,62 (s, 3H), 2,10 - 2,45 (m, 3H), 2,58 (m, 2H), 4,19 (s, 2H), 4,37 (m, 1H), 4,98 (d, 15 Hz, 1H), 5,20 (d, 15 Hz, 1H), 7,08 - 7,40 (m, 12H).
FAB-MS:
Teória pre vzorec C32H37N5°3 3e 539’ Nájdené: 540 (M+H, 80%).
Príklad 52
Príprava 2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’[[[(metylamino)karbonyl]amino]metyl]-3-bróm-[1,1’-bifenyl]4-yl]metyl]-2-oxo-1H-benzazepin-3(R)-yl]propánamidu
Stupeň A
Príprava 4-metylfenyltrimetylcínan
K roztoku 546 g (2,74 mólov) trimetylcínchloridu v tetrahydrof uráne (4 1) v prostredí dusíka pri teplote -10 °C bolo po kvapkách pridaných, pri udržovaní teploty pod -5 °C počas 4 hodín, 4,14 1 1!, 0 M p-tolylmagnéziumbromidu v dietyléteri (4,14 mólov, 1,5 ekvivalentov). Suspenzia bola ponechaná pomaly sa zohriať! na teplotu miestnosti počas 12 hodín, potom bol pridaný nasýtený roztok chloridu amónneho (1
I
1), nasledovalo dostatočné množstvo vody (približne 1 1) na rozpustenie precipitátu. Roztok bol extrahovaný zmesou éter-hexán (1:1) (1 x 4 lj, 3x21). Zmiešané organické fázy boli premyté nasýteným roztokom chloridu sodného , vysušené cez síran sodný a rozpúšťadlo bolo odstránené vákuovo. Purifikácia rýchlou chromatografiou na silikagéli a elúcia zmesou hexán/etylacetát (95:5) poskytla svetložltý olej s obsahom bielych kryštálikov 4,4’-dimetylbifenylu, ktoré boli odfiltrované a zostalo 698 g (100 %) výrobku.
1H-NMR (200 MHz, CDC13):
δ 0,30 (s, 9H), 2,34 (s, 3H), 7,19 (d, 7,7 Hz, 2H), 7,40 (d, 7,7 Hz, 2H).
Stupeň B
Príprava 4’-metyl-1,1’-bifeny4-2-nitrilu
Roztok 2,00 g (11,0 mmólov) 2-brómbenznitrilu, 2,93 g (11,5 mmólov) 4-metylfenyltrimetylcínanu (stupeň A) a 0,385g (0,550 mmólov) bis-trifenylfosfin paládium(II) chloridu v 50 ml bezvodého dimetylformamidu v prostredí dusíka bol zohrievaný pri teplote 100 °C po dobu 5,5 hodín. Reakčná zmes bola ochladená na teplotu miestnosti, naliata do 150 ml vody a extrahovaná éterom (3 x 150 ml). Zmiešané éterové extrakty boli premyté vodou (4 x 100 ml) a nasýteným roztokom chloridu sodného (100 ml), vysušené cez síran horečnatý, prefiltrované a rozpúšťadlá boli odstránené vákuovo. Purifikácia rýchlou chromatografiou na silikagéli, elúcia sa vykonávala zmesou hexán/éter (85:15) poskytla 1,69 g (80 %) výrobku s obsahom približne 10 % 2-metylbenznitrilu.
i U»;
- 198 1H-NMR (200 MHz, CDC13):
δ 2,40 (s, 3H), 7,27 (d, 7 Hz, 2H), 7,30 - 7,65 (m, 5H), 7,72 (d, 6 Hz, 1H).
FAB-MS:
Teória pre vzorec C^H^N je 193.
Nájdené: 193 (M+, 100%).
Stupeň C
Príprava 3’-bróm-4’-metyl-l,1’-bifenyl-2-nitrilu
Roztok 5,2 g (27 mmólov) 4’-metyl-l,1’-bifenyl-2-nitrilu (stupeň B) v 60 ml metylénchloridu pri teplote 0 °C bol spracovaný so 6,7 g trifluóracetátu striebra (30 mmólov). Keď bol rozpustený všetok trifluóracetát striebra, bolo pri opatrnom premiešavaní prefiltrovaná a tuhá po kvapkách pridaných 1,6 ml bromínu (4,95 g, 31 mmólov). Po dvoch hodinách bola reakčná zmes látka bola premytá metylénchloridom.
Zmiešané organické vrstvy boli premyté raz riedeným (< IM) vodným hydroxidom sodným a raz nasýteným roztokom chloridu sodného. Organická vrstva bola odstránená, vysušená cez síran horečnatý, prefiltrovaná a skoncentrovaná vo vákuu. Odparok bol purifikovaný preparativnou kvapalinovou chromatograf iou pri vysokom tlaku na silikagéli, elúcia sa vykonávala zmesou 10% éter/hexán za vzniku 3 g (41 %) výrobku. XH-NMR (200 MHz, CDC13):
δ 2,46 (s, 3H), 7,2 - 7,8 (m, 7H).
Stupeň D
Príprava 3’-bróm-4’-brómmetyl-1,1’-bifenyl-2-nitrilu
Roztok 1,0 g (3,7 mmólov) 3’-bróm-4’-metyl-l,1’-bifenyl- 2-nitrilu (stupeň C) v 15 ml uhličitanu tetrachloridu v prostredí dusíka bol spracovaný s 0,720 g (4,04 mmólov) Nbrómsukcínimidu nasledovaného 60 mg (0,37 mmólov) azobisizobutyronitrilu (AIBN). Reakčná zmes bola zohrievaná pod ‘ M .1
I '
- 199 spätným chladičom 4 hodiny, ochladená na teplotu miestnosti a prefiltrovaná cez Celit. Rozpúšťadlo bolo odstránené vo vákuu a zvyšok bol rozpustený v metylénchloride a spracovaný s odfarbujúcim uhlíkom. Tuhé častice boli odfiltrované cez Celit a rozpúšťadlo bolo odstránené vo vákuu. Výsledná tuhá látka bola rozdrvená s chladným éterom, filtrovaná a vysušená na vzduchu za vzniku 920 mg (71 %) produktu ako vyblednutá tuhá látka.
1H-NMR (200 MHz, CDC13): δ 4,64 (s, 2H), 7,4 - 7,8 (m, 7H).
EI-MS:
Teória pre vzorec C^H^BrN je 351.
Nájdené: 351 (M+, 20%), 271 (M-Br, 100%).
Stupeň E
Príprava 3’-bróm-4’-acetoxymetyl-1,1’-bifenyl-2-nitrilu
K roztoku 662 mg (1,89 mmólov) 3’-bróm-4’-brómmetyl1,1’-bifenyl-2-nitrilu (stupeň D) v 10 ml bezvodého dimetylformamidu bolo pridaných 925 mg (9,43 mmólov) acetátu draselného. Reakčná zmes bola zohrievaná na 50 °C po dobu 2 hodín, potom bola zriedená 100 ml vody. Zmes bola extrahovaná etylacetátom (3 x 100 ml). Organické extrakty boli zmiešané, premyté vodou (100 ml), nasýteným vodným roztokom bikarbonátu sodného (100 ml) a nasýteným vodným roztokom chloridu sodného (100 ml). Roztok bol vysušený cez síran horečnatý, prefiltrovaný a rozpúšťadlo bolo odstránené vo vákuu za vzniku oleja, ktorý bol purifikovaný rýchlou chromatografiou na kolóne cez silikagél, elúcia sa vykonávala zmesou hexán/etylacetát (75:25), za vzniku 400 mg (64 %) produktu ako tuhej bielej látky. 1H-NMR (200 MHz, CDC13):
δ 2,14 (s, 3H), 5,22 (s, 2H), 7,4 - 7,8 (m, 7H). EI-MS:
Teória pre vzorec C^gH^^NC^ je 329.
Nájdené: 329, 331 (M+, 7%), 270, 272 (M-Br, 100%).
i. >
Stupeň F
Príprava 3’-bróm-4’-hydroxymetyl-1,1’-bifenyl-2-nitrilu
Pripravené z 3’-bróm-4’-acetoxymetyl-1,1’-bifenyl-2nitrilu (stupeň E) rovnako, ako to bolo opísané v príklade 48, stupeň H.
1H-NMR (200 MHz, CDC13): δ 2,04 (s, 1H), 4,79 (s, 2H), 7,35 - 7,8 (m, 7H). EI-MS:
Teória pre vzorec C-^^H^gBrNO je 287, 289. Nájdené: 287, 289 (M+, 5%), 269, 271 (M-H2O, 100%).
Stupeň G
Príprava 3’-bróm-4’-t-butyldifenylsilyloxymetyl-l, 1 ’ bifenyl-2-nitrílu
K roztoku 670 mg (2,35 mmólov) 3’-bróm-4’-hydroxymetyl1,1’-bifenyl-2-nitrilu (stupeň F) v 5 ml bezvodého dimetylformamidu v prostredí dusíka, bolo pridaných 237 mg (3,49 mmólov) imidazolu. Reakčná zmes bola ochladená na 0 °C a striekačkou bolo po kvapkách pridaných 0,73 ml (2,8 mmólov) t-butylchlórdifenylsilánu počas 5 minút, potom pri teplote miestnosti 2 hodiny. Reakčná zmes bola naliata do 100 ml vody a extrahovaná éterom (3 x 75 ml). Zmiešané éterové extrakty boli premyté vodou (75 ml), nasýteným vodným roztokom bikarbonátu sodného (75 ml) a nasýteným roztokom chloridu sodného (75 ml). Organická vrstva bola vysušená síranom horečnatým, prefiltrovaná a rozpúšťadlo bolo odstránené vo vákuu za vzniku oleja, ktorý bol purifikovaný rýchlou chromatograf iou na kolóne cez silikagél, elúcia sa vykonávala zmesou hexán/etylacetát (9:1), bolo získaných 1,24 g (100 %) produktu ako číry olej. 1H-NMR (200 MHz, CDC13):
δ 1,13 (s, 3H), 4,80 (s, 2H), 7,30 - 7,50 (m, 9H), 7,55 7,80 (m, 7H), 7,86 (d, 8 Hz, 1H).
FAB-MS:
Teória pre vzorec C-jo^gBrNOSi je 526.
Nájdené: 527, 528, 271 (60%).
Stupeň H
Príprava 2’-aminometyl-3-bróm-l,1’-bifenyl-4-metanolu
K roztoku 136 mg (0,258 mmólov) 3’-bróm-4’-t-butyldifenylsilyloxymetyl-1,1bifenyl-2-nitrilu (stupeň G) v 3 ml bezvodého metylénchloridu v prostredí dusíka bolo pridaných 199 mg (0,775 mmólov) tetra-n-butylamónium bórhydridu. Reakčná zmes bola zohrievaná pod spätným chladičom 8 hodín, ochladená na teplotu miestnosti, naliata do 25 ml vody a extrahovaná etylacetátom (3 x 35 ml). Zmiešané extrakty boli premyté vodou (25 ml), nasýteným vodným roztokom bikarbonátu sodného (25 ml) a nasýteným roztokom chloridu sodného (25 ml). Organická vrstva bola vysušená cez síran horečnatý, prefiltrovaná a rozpúšťadlo bolo odstránené vo vákuu za vzniku oleja, ktorý bol rozpustený v 3 ml tetrahydrofuránu a spracovaný s 1 ml 6 M vodnej kyseliny chlorovodíkovej. Výsledný roztok bol zohrievaný pod spätným chladičom 4 hodiny, ochladený v ľadovom kúpeli a 10 ml 1 M vodného hydroxidu sodného. Zmes bola extrahovaná etylacetátom (3 x 35 ml). Organické extrakty boli premyté vodou (25 ml), nasýteným vodným roztokom bikarbonátu sodného (25 ml) a nasýteným roztokom chloridu sodného (25 ml). Organická vrstva bola vysušená síranom sodným, prefiltrovaná a rozpúšťadlo bolo odstránené vo vákuu za vzniku oleja, ktorý bol ďalej purifikovaný rýchlou chromatografiou na silikagéli, elúcia sa vykonávala chloroformom/10% hydroxidom amónnym (33%) v metanole (9:1), bolo získaných 43 mg (57 %) produktu ako vyblednutá tuhá látka.
XH-NMR (200 MHz, CD3OD):
3,69 (s, 2H), 4,68 (s, 2H), 7,16 (d.d., 7,6 Hz, 1H), 7,21
- 7,41 (m, 4H), 7,47 (d.d., 9,8 Hz, 1H), 7,58 (d, 8 Hz, 1H).
FAB-MS:
:+ u
Teória pre vzorec C^H^BrNO je 292. Nájdené: 292, 293 (50%).
Stupeň I
Príprava 2’-[[(metylamino)karbonyl]amino]metyl-3-bróm-1,1’bifenyl-4-metanolu
K roztoku 68 mg (0,23 mmólov) 2’-aminometyl-3-bróm1,ľ-bifenyl-4-metanolu (stupeň H) v 3 ml bezvodého metylénchloridu a v 1 ml bezvodého dimetylformamidu v prostredí dusíka a pri teplote 0 °C bolo pridaných 0,015 ml (0,25 mmólov) metylizokyanátu. Reakčná zmes bola premiešavaná 30 minút pri teplote 0 °C, potom zriedená 100 ml etylacetátu, premytá vodou, nasýteným vodným roztokom bikarbonátu sodného, nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušená síranom horečnatým a prefiltrovaná. Rozpúšťadlo bolo odstránené vo vákuu za vzniku 71 mg (88 %) produktu ako biela tuhá látka, ktorá bola použitá v ďalšom stupni bez akejkoľvek ďalšej purifikácie.
1H-NMR (200 MHz, CD3OD): δ 2,64 (s, 3H), 4,20 (s, 2H), 4,69 (s, 2H), 7,16 (m, 1H), 7,22 - 7,43 (m, 4H) , 7,50 (d, 2 Hz, 1H) , 7,58 (d, 8 Hz, 1H) . FAB-MS:
Teória pre vzorec C16H17BrN2°2 3e 349· Nájdené: 349, 351 (80%).
Stupeň J
Príprava 2’-[[(metylamino)karbonyl]amino]metyl-3-bróm-1, ľ bifenyl-4-metanolu, metánsírový ester
Pripravené z 2’-[[(metylamino)karbonyl]amino]metyl-3bróm-1,1’-bifenyl-4-metanolu (stupeň I) postupom podobným tomu, ktorý bol opísaný v príklade 48, stupeň I.
FAB-MS:
Teória pre vzorec 017^198^2048 je 427.
Nájdené: 427, 429 (40%).
Stupeň K
Príprava 2-t-butoxykarbonylamino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-benzazepin-3(R)-yl]propánamidu
Pripravené z N-t-butoxykarbonyl-alanínu a 3(R)-amino2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzazepin-2-onu (príklad 1, stupeň E) pri substitúcii benzotriazol-1-yloxytripyrolidínfosfóniumhexafluórfosfátu za benzotriazol-l-yloxytris(dimetylamino)fosfóniumhexafluórfosfát postupom podobným tomu, ktorý bol opísaný v príklade 1, stupeň I. 1H-NMR (200 MHz, CDC13):
δ 1,47 (s, 3H), 1,52 (s, 3H), 1,82 (m, 1H), 2,50 - 3,00 (m, 3H), 4,45 (m, 1H), 5,05 (s, 2H), 5,37 (s, 1H), 6,80 - 7,40 (m, 10H) a 8,65 (s, 1H).
FAB-MS:
Teória pre vzorec C22H25N3°4 Je 395 · Nájdené: 396 (M+H, 100%).
Stupeň L
Príprava 2-t-butoxykarbonylamino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’-[[[(metylamino)karbonyl]amino]metyl]- 3-bróm[1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl]propánamidu
Pripravený z 2-t-butoxykarbonylamino-2-metyl-N[2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-benzazepin-3(R)-yl]propánamidu (stupeň K) a 2’-[[(metylamino)karbonyl]amino]metyl-3-bróm1,1’-bifenyl-4-metanolu, postupom podobným tomu, stupeň H.
1H-NMR (200 MHz, CDC13): δ 1,39 (s, 12H), 1,41 (s, 6H), 4,20 (d, 6 Hz, 2H), metánsírového esteru (stupeň J) ktorý bol opísaný v príklade 35,
3H), 1,92 (m, 1H), 2,48 - 2,75 (m, ,52 (m, 2H), 4,70 (m, 1H), 4,92
(m, 2H), 7,08 - 7,35 (m, 10H), 7,42 (m, 1H).
Stupeň L
Príprava 2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-[[2’[[[(metylamino)karbonyl]amino]metyl]-3-bróm-[1,ľ-bifenyl]4-yl]metyl]- 2-oxo-1H-benzazepin-3(R)-yl]propánamidu trifluóracetátu
K roztoku 146 mg (0,211 mmólov) 2-t-butoxykarbonylamiηο-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-[[2’-[[[(metylamino)-karbonyl ]amino]metyl]-3-bróm-[1,1’-bifenyl]-4-yl]-metyl]-2-oxolH-benzazepin-3(R)-yl]propánamidu (stupeň L) v 5 ml metylénchloridu bolo pridaných 5 kvapiek anizolu, nasledovalo 5 ml trifluóroctovej kyseliny. Reakčná zmes bola premiešavaná pri teplote miestnosti 1 hodinu, potom bolo rozpúšťadlo odstránené vo vákuu. Zvyšok bol purifikovaný reverznou fázovou kvapalinovou chromatografiou pri strednom tlaku na C8, elúcia sa vykonávala metanolom/0,1%-nou vodnou kyselinou trifluóroctovou (60:40), bolo získaných 87 mg (58 %) výslednej zlúčeniny ako tuhej bielej látky.
XH-NMR (200 MHz, CD3OD): δ 1,52 (s, 3H), 1,59 (s, 3H), 2,32 (m, 2H), 2,60 - 3,02 (m, 2H), 2,65 (s, 3H), 4,17 (d.d., 14 Hz, 2H), 4,43 (d.d., 9 Hz, 1H), 4,90 (d, 16 Hz, 1H), 5,34 (d, 16 Hz, 1H), 7,10 - 7,42 (m, 8H), 7,50 (m, 3H).
FAB-MS:
Teória pre vzorec C30H34BrN5°3 Je 592· Nájdené: 593, 595 (100%).
Príklad 53
Príprava 2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-[[2’-[2[[metylaminokarbonyl]amino]metyl]-3-bróm-[1,1’-bifenyl]4-yl]metyl]-2-oxo-1H-benzazepin-3(R)-yl]propánamidu trifluóracetátu
Stupeň A
Príprava 2’-(2-kyanoetyl)-1,1’-bifenyl-4-metanol, t-butyldífenylsilyl éteru
K roztoku 1,50 g (3,84 mmólov) kyseliny 4-(t-butyldifenylsilyloxymetyl)fenylborovej (príklad 35, stupeň C) v 8 ml bezvodého dimetylformamidu bolo pridaných 220 mg (0,19 mmólov) tetrakis-(trifenylfosfin)paládia, 1,2 g (5,8 mmólov) fosfátu draselného a 0,791 g (4,03 mmólov) 2-brómfenylacetnitrilu. Výsledná zmes bola zohrievaná v prostredí dusíka pri teplote 100 °C 3 hodiny, potom bola ochladená na teplotu miestnosti. Reakčná zmes bola zriedená 100 ml nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho, bola premiestnená do deliacej nádoby a extrahovaná éterom (3 x 150 ml). Zmiešané éterové extrakty boli premyté nasýteným vodným roztokom bikarbonátu sodného (100 ml) a nasýteným vodným roztokom chloridu sodného (100 ml), vysušené cez síran horečnatý a prefiltrované. Rozpúšťadlo bolo odstránené vákuovo za vzniku surového produktu, ktorý bol purifikovaný rýchlou chromatografiou na kolóne na silikagéli, elúcia sa vykonávala hexánmi/etylacetátom (9:1) za vzniku 1,3 g (73 %) produktu ako číreho oleja.
ΧΗ NMR (200 MHz, CDClj): δ 1,10 (s, 9H), 3,82 (s, 2H), 4,82 (s, 2H), 7,18 - 7,47 (m, 11H), 7,50 - 7,62 (m, 3H), 7,73 (m, 4H).
FAB-MS:
Teória pre C-j^H^^NOSi 461, nájdené 462 (M+H, 20%).
Stupeň B
Príprava 2’-(2-kyanoetyl)-1,1’-bifenyl-4-metanolu
Pripravené z 2(2-kyanoetyl)-1,1’-bifenyl-4-metanol, t-butyldifenylsilyl éteru (stupeň A) postupom podobným tomu, ktorý bol opísaný v príklade 35, stupeň F.
- 20Š NMR (200 MHz, CDC13):
δ 1,93 (s, 1H), 3,60 (s, 2H), 4,73 (d, 4 Hz, 2H), 7,27 (m, 3H), 7,33 - 7,63 (m, 5H).
FAB-MS:
Teória pre C^H-j^NO 223, nájdené 222 (M-H) , 205 (M-H20,
100%).
Stupeň C
Príprava 2’-(2-kyanoetyl)-1,1’-bifenyl-4-metanol, t-butyldimetylsilyl éteru
Pripravené z 2’-(2-kyanoetyl)-1,1’-bifenyl-4-metanolu (stupeň B) substitúciou t-butyldimetylsilyl chloridu za tbutylchlórdifenylsilán postupom podobným tomu, ktorý bol opísaný v príklade 52, stupeň G.
1H NMR (200 MHz, CDC13):
δ 0,94 (s, 9H), 3,69 (s, 2H), 4,77 (s, 2H), 7,24 (m, 3H), 7,40 (m, 4H), 7,52 (m, 1H).
FAB-MS: |
Teória pre C^H^NOSi 337, |
nájdené 336 (M-H, 10%), 206 (100%) |
Stupeň D |
Príprava 2’-(2-aminoetyl)-1,1’-bifenyl-4-metanolu
Pripravené z 2’-(2-kyanoetyl)-1,1’-bifenyl-4-metanol, t-butyldimetylsilyl éteru (stupeň C) postupom podobným tomu, ktorý bol opísaný v príklade 52, stupeň H.
1H NMR (200 MHz, CD3OD):
δ 2,63 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 4,63 (s, 2H), 7,10 - 7,32 (m,
6H), 7,39 (d, 8 Hz, 2H).
FAB-MS:
Teória pre C15H1?N0 227, nájdené 242 (M+2LÍ, 100%).
- 207 Stupeň E
Príprava 2’-[2-[metylaminokarbonyl]amino]etyl-1,1’-bifenyl4-metanolu
Pripravené z 2’-(2-aminoetyl)-1,1’-bifenyl-4-metanolu (stupeň D) postupom podobným tomu, ktorý bol opísaný v príklade 52, stupeň I.
XH NMR (200 MHz, CDC13):
δ 2,56 (d, 5 Hz, 3H), 2,70 (t, 8 Hz, 2H), 2,89 (t, 5 Hz, 1H), 3,10 (m, 2H), 4,37 (m, 1H), 4,52 (t, 6 Hz, 1H), 4,67 (d, 5Hz, 2H), 7,12 - 7,30 (m, 6H), 7,35 (d, 8 Hz, 1H). FAB-MS:
Teória pre C37H2QN2O2 284, nájdené 285 (M+H, 100%).
Stupeň F
Príprava 2’-[2-[metylaminokarbonyl]amino]etyl-1,1’-bifenyl4-metanolu, metansírového esteru
Pripravené z 2’-[2-[metylaminokarbonyl]amino]etyl-1,1’bifenyl-4-metanolu (stupeň E) postupom podobným tomu, ktorý bol opísaný v príklade 48, stupeň I.
Stupeň G
Príprava 2-t-butoxykarbonylamino-2-metyl-N- [2,3,4,5-tet.rahydro-1-[[2’-[2-[[metylaminokarbonyl]amino]metyl]-3-bróm[1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2-oxo-1H-benzazepin-3(R)-yl]propánamidu
Pripravený z 2-t-butoxykarbonylamino-2-metyl-N-[2,3,4,5tetrahydro-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl]propánamidu (príklad 52, stupeň K) a 2’-[2-[metylaminokarbony1]amino]-etyl]-1,1’bifenyl-4-metanolu, metansírového esteru (stupeň F) postupom podobným tomu, ktorý bol opísaný v príklade 35, stupeň H. 1H NMR (200 MHz, CDC13):
- 208 δ 1,39 (s, 12Η), 1,41 (s, 3Η), 1,85 (m, 1Η), 2,40 - 2,80 (m, 8H), 3,13 (m, 2H), 4,25 (m, 2H), 4,47 (m, 1H), 4,94 (d, 16 Hz, 1H), 4,96 (s, 1H), 5,11 (d, 16 Hz, 1H), 7,08 - 7,20 (m, 12H) .
FAB-MS: Teória pre C36H45N5O5 627, nájdené 628 (M+H, 20%), 528 (100%).
Stupeň H
Príprava 2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’-[2[[metylaminokarbonyl]amino]metyl]- 3-bróm-[1,1’-bifenyl]4-yl]metyl]-2-oxo-1H-benzazepin-3(R)-yl]propánamidu trifluóracetátu
Výsledná zlúčenina bola pripravená z 2-t-butoxykarbonylamino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-[[2’-[2-[[metylaminokarbonyl ]amino]metyl]- 3-bróm-[1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2oxo-1H-benzazepin-3(R)-yl]propánamidu (stupeň G) postupom podobným tomu, ktorý bol opísaný v príklade 52, stupeň M. XH NMR (200 MHz, CD3OD): δ 1,53 (s, 3H), 1,62 (s, 3H), 2,25 (m, 2H), 2,59 (m, 5H), 2,67 (t, 7 Hz, 2H), 4,37 (d.d., 12,9 Hz, 1H), 4,96 (d, 15 Hz, 1H), 5,21 (d, 15 Hz, 1H), 7,08 - 7,38 (m, 12H).
FAB-MS:
Teória pre 527, nájdené 528 (M+H, 100%).
Príklad 54
Príprava 2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-5-[[2’[[[(metylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-yl]propánamidu trifluóracetátu
Stupeň A
Príprava 2-t-butoxykarbonylamino-2-mety1-N-[2,3,4,5-tetra, jl 'í
- 209 hydro-4-oxo-5H-l,5-benzotiazepin-3(S)-yl]propánamidu
3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiD-cysteínu (S-cysteínu) a 2podľa Sladea a ďalší, J. Med.
N-t-butoxykarbonyl-2-metylktorý bol opísaný v príklade
1H) , 3,85 (d.d. , 11,7 Hz, 7,07 (d.d., 8,6 Hz, 1H), 8,6 Hz, 1H), 8,0 (br s, né 380 (M+H, 45%).
Pripravené z 3(S)-amino-2 azepin-4(5H)-onu (pripravený fluór-1-nitrobenzénu metódou Chem. 28, 1517 až 1521 (1985)) alanínu postupom podobným tomu, 1, stupeň I.
XH NMR (200 MHz, CDC13): δ 1,22 (s, 15H), 2,86 (t, 12 Hz, 1H), 4,65 (m, 1H), 4,93 (s, 1H), 7,10 - 7,40 (m, 3H), 7,60 (d.d., 1H).
FAB-MS:
Teória pre C^gH25N3O4S 379, nájd
Stupeň B
Príprava 2-t-butoxykarbonylamino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro- 5- [[2’-[[[(metylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl ]-4-yl]metyl]-4-oxo-1,5-benzotiazepin-3(S)-yl]propánamidu
Pripravený z 2-t-butoxykarbonylamino-2-metyl-N-[2,3,4,5tetrahydro-4-oxo-5H-l,5-benzotiazepin-3(S)-yl]-propánamidu (stupeň A) a z 2’-[[(metylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’bifenyl]-4-metanolu, metánsírového esteru (príklad 48, stupeň I) postupom podobným tomu, ktorý bol opísaný v príklade 35, stupeň H.
ΧΗ NMR (200 MHz, CDC13):
1,34 (s, 15H), 2,60 (d, 5 Hz, 3H), 2,78 (t, 12 Hz, 1H), 3,77 (d.d., 11,7 Hz, 1H), 4,20 (d, 4 Hz, 2H), 4,62 (m, 1H), 4,93 (s, 1H), 4,98 (d, 16 Hz, 1H), 5,15 (d, 16 Hz, 1H), 7,10 - 7,47 (m, 11H), 7,58 (d.d., 8,6 Hz, 1H).
FAB-MS:
Teória pre C34H42N^O2S 631, nájdené 632 (M+H, 20%).
- í M
- 210
Stupeň C
Príprava 2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-5-[[2’[[[(metylamíno)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-yl]propánamidu
Výsledná zlúčenina bola pripravená z 2-t-butoxykarbonylamino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-5-[[2’-[[[(metylamino)karbonyl]amino]metyl]-[1,1’-bifenyl]-4-yl]-metyl]-4-oxo-
1,5-benzotiazepin-3(S)-yl]propánamidu (stupeň B) postupom podobným tomu, ktorý bol opísaný v príklade 52, stupeň M. 1H NMR (200 MHz, CD-^OD) : δ 1,52 (s, 3H), 1,59 (s, 3H), 2,64 (s, 3H), 3,17 (t, 12 Hz, 1H), 3,56 (d.d., 12,8 Hz, 1H), 4,14 (s, 2H), 4,57 (d.d., 12,8 Hz, 1H), 5,05 (d, 16 Hz, 1H), 5,20 (d, 16 Hz, 1H), 7,08 - 7,50 (m, 11H), 7,62 (d, 7 Hz, 1H).
FAB-MS:
Teória pre ^29^33^5038 531, nájdené 532 (M+H, 100%).
Príklad 55
Príprava 2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-5-[[2’[[[(metylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-8-fluór-4-οχο-1,5-benzotiazepin-3(S)-yl]propánamidu trifluóracetátu
Stupeň A
Príprava 2-t-butoxykarbonylamino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-8-fluór-4-oxo-5H-1,5-benzotiazepin-3(S)-yl]propánamidu
Pripravené z 3(S)-amino-8-fluór-2,3,4,5-tetrahydro-l,5benzotiazepin-4(5H)-onu (pripravený z D-cysteínu (S-cysteínu) a 2,4-difluór-1-nitrobenzénu metódou podľa Sladea a ďalší, J. Med. Chem., 28, 1517 až 1521 (1985) použitým na prípravu 3(S)-amino 2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzotiazepin4(5H)-onu) a N-t-butoxykarbonyl-2-metylalanínu postupom opi- ížil saným v príklade 1, stupeň I.
1H NMR (200 MHz, CDCI3): δ 1,42 (s, 15H), 2,90 (t, 12 Hz, 1H), 3,83 (d.d., 11,7 Hz, 1H), 4,63 (m, 1H), 4,97 (s, 1H), 7,04 (m, 2H), 7,31 (m, 2H), 8,33 (s, 1H).
FAB-MS:
Teória pre C18H25FN3O4S 397, nájdené 398 (M+H, 45%).
Stupeň B
Príprava 2-t-butoxykarbonylamino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-5-[[2’-[[[(metylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl] -4-yl]metyl]-8-fluór-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-yl]propánamidu
Pripravený z 2-t-butoxykarbonylamino-2-metyl-N-[2,3,4,5tetrahydro-8-fluór-4-oxo-5H-l,5-benzotiazepin-3(S)-yl]-propánamidu (stupeň A) a z 2’-[[(metylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-metanolu, metánsírového esteru (príklad 48, stupeň I) postupom podobným tomu, ktorý bol opísaný v príklade 35, stupeň H. 1H NMR (200 MHz, CDC13): δ 1,39 (s, 15H), 2,62 (d, 5 Hz, 3H), 2,80 (t, 12 Hz, 1H), 3,75 (d.d., 11,7 Hz, 1H), 4,22 (d, 4 Hz, 2H), 4,48 (m, 1H), 4,68 (m, 1H), 4,92 (s, 1H), 4,96 (d, 16 Hz, 1H), 5,08 (d, 16 Hz, 1H), 7,10 - 7,47 (m, 11H).
FAB-MS:
Teória pre C34H4qFN^O^S 649, nájdené 650 (M+H, 15%).
Stupeň C
Príprava 2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-5-[[2’[[[(metylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-8-fluór-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-yl]propánamidu trifluóracetátu
Výsledná zlúčenina bola pripravená z 2-t-butoxykarbo
- 212 nylamino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-5-[[2’-[[[(metylamino)karbonyl]amino]metyl]-[1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-8-fluór4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-yl]propánamidu (stupeň B) postupom podobným tomu, ktorý bol opísaný v príklade 52, stupeň M.
XH NMR (200 MHz, CD3OD):
δ 1,53 (s, 3H), 1,60 (s, 3H), 2,64 (s, 3H), 3,19 (t, 12 Hz, 1H), 3,59 (d.d., 12,8 Hz, 1H), 4,14 (s, 2H), 4,57 (d.d, 12,8 Hz, 1H), 5,00 (d, 16 Hz, 1H), 5,22 (d, 16 Hz, 1H), 7,08 7,43 (m, 10H), 7,59 (d.d., 9,5 Hz, 1H).
FAB-MS:
Teória pre ^29^32^503$ 549, nájdené 550 (M+H, 60%).
Príklad 56
Príprava 2-amino-2-metyl-N-[7-fluór-2,3,4,5-tetrahydro-1[[2’-[[[(metylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4yl]metyl]-2-oxo-1H-benzazepin-3(R)-yl]propánamidu hydrochloridu
Stupeň A
Príprava 3(R)-amino-7-nitro-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin- 2- onu
K roztoku 440 mg (2,50 mmólov) 3(R)-amino-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-2-onu (príklad 1, stupeň E) v 5 ml koncentrovanej kyseliny sírovej pri teplote 0 °C bolo pridaných 265 mg (2,63 mmólov) nitrátu draselného. Výsledný žltý roztok bol miešaný 30 minút a potom pri teplote miestnosti 24 hodín. Reakčná zmes bola naliata opatrne do 100 g ľadu a pH zmesi bolo upravené na 11 pridávaním uhličitanu sodného po častiach. Zmes bola prenesená do deliacej nádoby a bola dôkladne extrahovaná etylacetátom (4 x 100 ml). Organické extrakty boli zmiešané, premyté nasýteným vodným roztokom chloridu sodného (100 ml), vysušené síranom sodným a filtrované. Rozpúšťadlo bolo odstránené vákuovo za vzniku 385 mg
- Ž13 (70 %) produktu ako žltá tuhá látka.
1H NMR (200 MHz, CDCI3): δ 1,58 (s, 2H), 1,98 (m, 1H), 2,47 - 2,70 (m, 1H), 2,72 3,05 (m, 2H), 3,40 (d.d., 11,8 Hz, 1H), 7,07 (d, 8 Hz, 1H),
7.92 (s, 1H) a 8,10 (m, 1H).
FAB-MS:
Teória pre CiqH^^N3O3 221, nájdené 222 (M+H, 100%).
Stupeň B
Príprava 2-benzyloxykarbonylamino-2-metyl-N-[7-nitro-
2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin-3(R)-yl]propánamidu
Pripravený z N-karbobenzyloxy-2-metylalanínu a 3(R)amino-7-nitro-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-2-onu (stupeň A) substitúciou benzotriazol-1-yloxytripyrolidínfosfóniumhexafluórfosfátu za benzotriazol-l-yloxytris(dimetylamino)fosfóniumhexafluórfosfát podľa postupu, ktorý bol opísaný v príklade 1, stupeň I.
1H NMR (200 MHz, CDC13): δ 1,48 (s, 3H), 1,49 (s, 3H), 2,00 (m, 1H), 2,73 (m, 2H),
2.92 (m, 1H), 4,45 (m, 1H), 5,07 (s, 2H), 5,30 (s, 1H), 7,05 (d, 8 Hz, 1H), 7,30 (m, 6H), 8,06 (d.d., 8,6 Hz, 1H), 8,13 (d, 2,5 Hz, 1H), 8,35 (s, 1H)
FAB-MS:
Teória pre ^22^24^4θ6 421’ nájdené 425 (M+H, 100%).
Stupeň C
Príprava 2-benzyloxykarbonylamino-2-metyl-N-[7-amino-
2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin-3(R)-yl]propánamidu
K roztoku 310 mg (0,73 mmólov) 2-benzyloxykarbonylamino-2-metyl-N-[7-nitro-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin-3 (R) -yl] propánamidu (stupeň B) v 20 ml metanolu bolo pridaných 78 mg (1,5 mmólov) chloridu amónneho, nasledovalo 669 mg (10,2 mmólov) práškového zinku. Výsledná zmes bola
- 2Í4 zohrievaná pod spätným chladičom 4 hodiny. Tuhé častice boli odfiltrované cez Celit. Filtračná vrstva bola premytý 30 ml horúceho metanolu. Filtrát bol zmiešaný a rozpúšťadlo bolo odstránené vákuovo. Zvyšok bol rozpustený z 10 ml IM vodnej kyseliny chlorovodíkovej a tuhé častice boli odfiltrované. K výslednému roztoku bolo pridané dostatočné množstvo 5 M vodného roztoku hydroxidu sodného, až bolo pH približne 12. Roztok bol extrahovaný etylacetátom (3 x 50 ml). Zmiešané organické extrakty boli premyté vodou, potom nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušené síranom horečnatým a prefiltrované. Rozpúšťadlo bolo vákuovo odstránené za vzniku 256 mg (85 %) produktu ako tuhá biela látka.
1H NMR (200 MHz, CDC13):
δ 1,48 (s, 3H), 1,50 (s, 3H), 1,78 (m, 1H), 2,47 (m, 1H), 2,71 (m, 1H), 2,82 (m, 1H), 3,67 (s, 2H), 4,44 (m, 1H), 5,05 (s, 2H), 5,39 (s, 1H), 6,50 (m, 2H), 6,74 (d, 8 Hz, 1H), 7,04 (d, 7 Hz, 1H), 7,32 (m, 6H).
FAB-MS:
Teória pre ^22^26^404 410, nájdené 411 (M+H, 100%).
Stupeň D
Príprava 2-amino-2-metyl-N-[7-fluór-2,3,4,5-tetrahydro-2oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-yl]propánamidu
K roztoku 256 mg (0,624 mmólov) 2-benzyloxykarbonylamiηο-2-metyl-N-[7-amino-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin-3 (R) -yl ] propánamidu (stupeň C) v 1,2 ml vody bolo pridaných 0,171 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Výsledná zmes bola premiešavaná až sa tuhé častice rozpustili a potom bola zlúčenina ochladená na 0 ’C. K tomuto roztoku bol pridaný roztok 52 mg (0,75 mmólov) nitritu sodného v malom množstve vody. Po 30 minútach pri teplote 0 °C bolo po kvapkách pridaných 0,156 ml (1,06 mmólov) 60%-nej vodnej kyseliny hexafluórfosforečnej. V zápätí sa vytvoril biely precipitát. Tuhé častice boli prefiltrované a boli premyté ľadovou vodou, potom boli na vzduchu vysušené. Výsledná tuhá
- 215 látka bola cez noc vysušená vo vákuu.
Tuhá látka bolo zriedená 5 ml mesitylénu a flaša vybavená dusíkatým čistením bola umiestnená v olejovom kúpeli teplom 165 °C po dobu 5 minút. Bolo pozorované rýchle unikanie plynu. Zmes bola ochladená na teplotu miestnosti a zriedená 100 ml etylacetátu. Výsledný roztok bol premytý bikarbonátom sodným a potom nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušený cez síran horečnatý a rozpúšťadlo bolo odstránené vákuovo. Zvyšok bol purifikovaný rýchlou chromatograf iou na kolóne cez silikagél, elúcia sa vykonávala chloroformom/10%-ným hydroxidom amónnym (33 %) v metanole za vzniku 33 mg (23 %) produktu ako bezfarebná tuhá látka. 2Η NMR (200 MHz, CDC13):
δ 1,30 (s, 6H), 2,10 (m, 1H), 2,50 (m, 1H), 2,73 (m, 1H), 2,89 (m, 1H), 4,32 (d.d., 12,8 Hz, 1H), 5,05 (s, 3H), 7,05 (m, 3H).
FAB-MS: Teória pre C^H-^gF^C^ 279, nájdené 280 (M+H, 100%).
Stupeň E
Príprava 2-benzyloxykarbonylamino-2-metyl-N-[7-fluór-
2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin-3(R)-yl]propánamidu
K roztoku 33 mg (0,12 mmólov) 2-amino-2-metyl-N-[7fluór-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin-3(R)-yl]-propánamidu (stupeň D) v 1 ml metylénchloridu bolo pridaných 32 mg (0,13 mmólov) N-(benzyloxykarbonyloxy)sukcínimidu. Roztok bol premiešavaný pri teplote miestnosti 24 hodín, potom bola reakcia spomalená 5 kvapkami 33%-ného vodného hydroxidu amónneho. Rozpúšťadlo bolo odstránené vo vákuu a zvyšok bol purifikovaný rýchlou chromatografiou na kolóne na silikagéli, elúcia sa vykonávala etylacetátom/hexánmi (75: 25) za vzniku 25 mg (46 %) produktu ako bezfarebná tuhá látka .
2Η NMR (200 MHz, CDC13): δ 1,48 (s, 3H), 1,50 (s, 3H), 1,82 (m, 1H), 2,56 (m, 1H),
- 216 2,71 (m, 1H), 2,86 (m, 1H), 4,42 (m, 1H), 5,05 (s, 2H), 5,43 (s, 1H), 6,90 (m, 2H), 7,09 (d. 8 Hz, 1H), 7,30 (m, 5H), 8,09 (s, 1H).
FAB-MS:
Teória pre ¢22^24^^3^4 413, nájdené 414 (M+H, 100%).
S t u p e ň F
Príprava 2-benzyloxykarbonylamino-2-metyl-N-[7-fluór-
2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1-[ [ 2 ’ - [(t-butoxykarbonylamino)metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-1H-benzazepin-3(R)-yl]propánamidu
Pripravené z 2-benzyloxykarbonylamino-2-metyl-N-[7fluór-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin-3(R)-yl]-propánamidu (stupeň E) a z 2’-[(t-butoxykarbonylamino)-metyl][1,ľ-bifenyl]-4-metanolu, metánsírového esteru (príklad 35, stupeň G) postupom podobným tomu, ktorý bol opísaný v príklade 35, stupeň H.
1H NMR (200 MHz, CDC13):
δ 1,39 (s, 9H), 1,48 (s, 3H), 1,51 (s, 3H), 1,78 (m, 1H), 2,35 - 2,70 (m, 3H), 4,18 (d, 7 Hz, 2H), 4,42 (m, 1H), 4,58 (m, 1H), 4,75 (d, 16 Hz, 1H), 5,05 (s, 2H), 5,27 (d, 16 Hz, 1H), 5,35 (s, 1H), 6,88 (d.d., 8,6 Hz, 1H), 6,98 (m, 1H), 7,09 (d, 6 Hz, 1H), 7,14 - 7,35 (m, 13H), 7,40 (d, 8 Hz, 1H).
FAB-MS:
Teória pre C^iH^FN^Og 708, nájdené 709 (M+H).
Stupeň G
Príprava 2-benzyloxykarbonylamino-2-metyl-N-[7-fluór-
2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1-[[2’-(aminometyl)[1,1’-bifenyl]-
4-yl]metyl]-1H-benzazepin-3(R)-y1]propánamidu trifluóracetátu
Pripravené z 2-benzyloxykarbonylamino-2-metyl-N-[7
- 217 fluór-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1-[[2’-[(t-butoxykarbonylamino)metyl]-[1,ľ-bifenyl]-4-yl]metyl]-lH-benzazepin-3(R)-yl]propánamidu (stupeň F) postupom podobným tomu, ktorý bol opísaný v príklade 36, stupeň A.
1H NMR (200 MHz, CDC13): δ 1,40 (s, 6H), 1,90 (m, 1H), 2,25 - 2,65 (m, 3H), 4,05 (s, 2H), 4,35 (m, 1H), 4,78 (d, 16 Hz, 1H), 4,96 (s, 2H), 5,05 (d, 16 Hz, 1H), 6,90 (m, 3H), 7,00 - 7,50 (m, 17H), 7,80 (s, 1H).
FAB-MS:
Teória pre C-j^H-jyFN^C^ 608, nájdené 609 (M+H, 100%).
Stupeň H
Príprava 2-benzyloxykarbonylamino-2-metyl-N-[7-fluór-
2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’-[[[(metylamino)karbonyl]amino]metyl][1,ľ-bifenyl]-4-yl]metyl]-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)yl]propánamidu
Pripravené z 2-benzyloxykarbonylamino-2-metyl-N-[7fluór-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1-[[2’-(aminometyl)-[l,l’-bifenyl]-4-yl]metyl]-lH-benzazepin-3(R)-yl]-propánamidu trifluóracetátu (stupeň G) a metylizokyanátu postupom podobným tomu, ktorý bol opísaný v príklade 35, stupeň I. 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 1,44 (s, 3H), 1,45 (s, 3H), 1,78 (m, 1H), 1,85 (s, 1H), 2,30 - 2,60 (m, 3H), 2,57 (d, 4 Hz, 3H), 4,18 (d, 5 Hz, 2H), 4,40 (m, 1H), 4,62 (m, 1H), 4,80 (m, 2H), 5,00 (s, 2H), 5,17 (d, 15 Hz, 1H), 5,40 (s, 1H), 6,85 (m, 1H), 6,96 (m, 1H), 7,08 - 7,35 (m, 13H), 7,39 (m, 1H).
FAB-MS:
Teória pre C^gH^gFN^Os 665, nájdené 666 (M+H, 100%).
Stupeň I
Príprava 2-amino-2-metyl-N-[7-fluór-2,3,4,5-tetrahydro-1[[2’-[[[(metylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4- 2Ϊ8 yljmetyl]-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl]propánamidu trifluóracetátu
2-benzyloxykarbonylamino-2-metyl-N-[7-fluór-2,3,4,5tetrahydro-l-[[2’-[[[(metylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’bifenyl]-4-yl]-metyl]-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl]propánamid (30 mg, 0,045 mmólov) (stupeň H) bol rozpustený v 1 ml 30% kyseliny hydrobromovodíkovej v kyseline octovej. Zmes bola premiešaná pri teplote miestnosti 1 hodinu. Rozpúšťadlo bolo odstránené vo vákuu za vzniku tuhej látky, ktorá bola purifikovaná reverznou fázovou kvapalinovou chromatografiou pri strednom tlaku na C8, elúcia sa vykonávala metanolorn/0,1%-nou vodnou kyselinou trif luóroctovou (60:40), bolo získaných 27 mg (93 %) výslednej zlúčeniny ako bezfarebná tuhá látka.
XH NMR (400 MHz, CD3OD):
δ 1,55 (s, 3H), 1,64 (s, 3H), 2,28 (m, 2H), 2,62 (m, 2H), 2,67 (s, 3H), 4,16 (s, 2H), 4,39 (d.d., 12,8 Hz, 1H), 4,96 (d, 15 Hz, 1H), 5,25 (d, 15 Hz, 1H), 7,01 - 7,19 (m, 3H), 7,20 - 7,39 (m, 6H), 7,40 (m, 2H).
FAB-MS:
Teória pre C3qH34FN3O3 531, nájdené 532 (M+H, 100%).
Príklad 57
Príprava 3-[2(R)-hydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5tetrahydro-5-[[2’-[[[(metylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’bifenyl]-4-yl]metyl]-4-oxo-1,5-benzotiazepin-3(S)-yl]butánamidu
Stupeň A
Príprava 3-[2(R)-benzyloxypropy1]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5tetrahydro-5-[[2’-[[[(metylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’bifenyl]-4-yljmetyl]-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-yl]butánamidu
- 219
Pripravené z 2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-5[ [ 2 ’ - [ [ [(metylamino)karbonyl]amino]-metyl]-[1,1’-bifenyl]-4yl]-metyl]-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-yl]propánamidu trifluóracetátu (príklad 54) a (R)-2-benzyloxypropanalu (pripravený z metyl D-laktátu postupom podobným tomu, ktorý bol opísaný v Hanessian a Kloss, Tetrahedron Lett., 26, 1261 až 1264 (1985) postupom podobným tomu, ktorý bol opísaný v príklade 49, stupeň B.
Stupeň B
Príprava 3-[2(R)-hydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5tetrahydro-5-[[2’-[[[(metylamino)karbonyl]aminojmetyl][1,1’bifenyl]-4-yl]metyl]-4-oxo-1,5-benzotiazepin-3(S)-yl]butánamidu
Výsledná zlúčenina je pripravená z 3-[2(R)-benzyloxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-5-[[2’-[[[(metylamino) karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-4-oxo-
1,5-benzotiazepin-3(S)-yl]butánamidu (stupeň A) postupom podobným tomu, ktorý bol opísaný v príklade 49, stupeň E.
Príklad 58
Príprava 3-[2(S)-dihydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5tetrahydro-5-[[2’-[[[(metylamino)karbonyl]aminojmetyl][1,1’bifenyl]-4-yl]metyl]-4-oxo-1,5-benzotiazepin-3(S)-yl]butánamidu
Stupeň A
Príprava 3-[[2,2-dimetyl-1,3-dioxolan-4(S)-y1]metyl]amino-3metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-5-[[2’-[[[(metylamino)karbonyl]aminojmetyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-4-oxo-1,5-benzotiazepin-3(S)-yl]butánamidu
Pripravený z 2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-5- 220 [[2’-[[[(metylamino)karbonyl]amino]-metyl]-[1,1’-bifenyl]-4yl]-metyl]-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-yl]propánamidu trifluóracetátu (príklad 54) a D-glyceraldehydu acetonidu (použitý v surovom stave tak, ako bol pripravený podľa Hertel, L. V., Grossman, C. S., Kroin, J. S. Syn. Comm., 1991, 21, 151 až 154) postupom podobným tomu, ktorý bol opísaný v príklade 50, stupeň B.
S τ u p e ň B
Príprava 3-[2(S)-dihydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5tetrahydro-5-[[2’-[[[(metylamino)karbonyl]amino]metyl] [ 1,1 ’ bifenyl]-4-yl]metyl]-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-yl]butánamidu
Výsledná zlúčenina je pripravená z 3-[[2,2-dimetyl-l,3dioxolan-4(S)-yl]metyl]-amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro5-[[2’-[[[(metylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl] -4yl]metyl]-4-oxo-1,5-benzotiazepin-3(S)-yl]butánamidu (stupeň A) postupom podobným tomu, ktorý bol opísaný v príklade 50, stupeň D.
Príklad 59
Príprava 2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-[[2’-[[(metyloxykarbonyl)amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2-oxolH-benzazepin-3(R)-yl]propánamidu trifluóracetátu
Stupeň A
Príprava 3(R)-t-butoxykarbonylamino-2,3,4,5-tetrahydro-1H1-benzazepin-2-onu
K suspenzii 576 mg (3,27 mmólov) 3(R)-amino-2,3,4,5tetrahydro-lH-l-benzazepin-2-onu (príklad 1, stupeň B) v 5 ml metylénchloridu pri teplote miestnosti bolo pridaných 0,46 ml (334 mg, 3,3 mmólov, 1,0 ekvivalentu) trietylamínu,
- 221 nasledovalo 0,75 ml (712 mg, 3,27 mmólov, 1,1 ekvivalentov) di-t-butyldikarbonátu. Zmes bola miešaná 4 hodiny pri teplote miestnosti a potom bola pridaná k 50 ml etylacetátu a premytá 5%-nou vodnou kyselinou citrónovou (3x), nasýteným vodným roztokom bikarbonátu sodného a nasýteným vodným roztokom chloridu sodného. Organická vrstva bola odstránená, vysušená cez síran horečnatý, prefiltrovaná a rozpúšťadlá boli odstránené vo vákuu za vzniku 884 mg (3,20 mmólov, 98 %) produktu ako tuhá biela látka.
1H NMR (200 MHz, CDC13):
1,40 (s, 9H), 2,00 (m, 1H), 2,65 (m, 2H), 2,95 (m, 1H), 4,29 (m, 1H), 5,42 (br d, 8 Hz, 1H), 6,97 (d, 7 Hz, 1H), 7,2 (m, 3H), 7,50 (br s, 1H).
Stupeň B
Príprava 3(R)-t-butoxykarbonylamino-2,3,4,5-tetrahydro-1[[2’-kyano-[1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-IH-benzazepin-2-onu
Pripravený zo 4-brómmetyl-l,1’-bifenyl-2-nitrilu (pripravený metódou podľa M. Fischera a ďalší, US 5,206,235) a 3(R)-t-butoxykarbonylamino-2,3,4,5-tetrahydro-ΙΗ-1-benz-
azepin- | 2-onu (stupeň A) | postupom opísaným | v príklade 1, | stu- | |
peň Q. 1H NMR | (400 MHz, CDC13): | ||||
δ 1,39 | (s, 9H), 1,90 (m, | 1H), 2,40 | - 2,60 | (m, 3H), 4,28 | (m, |
1H), 4, | 94 (d, 15 Hz, 1H) | , 5,20 (d, | 15 Hz, | 1H), 5,43 (d, | 7 |
Hz, 1H), 7,1 - 7,3 (m, 4H), 7,33 (d, 8 Hz, 2H), 7,35 - 7,50 (m, 4H), 7,60 (t, 8 Hz, 1H), 7,72 (d, 8 Hz, 1H).
FAB-MS:
Teória pre C29H29N3°3 467’ nájdené 468 (M+H, 15%), 368 (M-BOC, 100%).
Stupeň C
Príprava 3(R)-t-butoxykarbonylamino-2,3,4,5-tetrahydro-l[[2’-aminometyl-[1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-IH-benzazepin- 222 2-onu
K roztoku 200 mg (0,43 mmólov) medziproduktu získaného v stupni B v 5 ml etanolu bolo pridaných 5 ml tekutého amónia a výsledná zmes bola obohatená vodíkom pri 1380 až 2760 kPa a 80 °C po dobu 6 hodín cez 60 mg Raneyovho niklu. Reakčná zmes bola opatrne vypúšťaná a prchavé látky boli odstránené prúdom dusíka. Zvyšok bol znova rozpustený v chloroforme, prefiltrovaný cez Celit a filtrát bol skoncentrovaný vo vákuu za vzniku 149 mg (0,32 mmólov, 74 %) produktu ako bielej peny, ktorá bola použitá bez ďalšej purifikácie.
Stupeň D
Príprava 3(R)-t-butoxykarbonylamino-2,3,4,5-tetrahydro-l[[2’-[[(metyloxykarbonyl)amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-lH-benzazepin-2-onu
Roztok 31 mg (0,066 mmólov) medziproduktu získaného v stupni C v 1 ml metylénchloridu bol pri teplote miestnosti spracovaný s 1 kvapkou trietylamínu, nasledovalo 5 μΐ (6 mg, 0,067 mmólov, 1 ekvivalent) metylénchlórmravčanu. Zmes bola miešaná pri teplote miestnosti 1 hodinu, potom bola zriedená 10 ml etylacetátu a premytá 5%-nou vodnou kyselinou citrónovou a nasýteným vodným roztokom chloridu sodného. Organická vrstva bola odst*ránená, vysušená cez síran horečnatý, prefiltrovaná a rozpúšťadlá boli odstránené vo vákuu. Zvyšok bol purifikovaný kvapalinovou chromatografiou na silikagéli pri strednom tlaku, elúcia sa vykonávala 5%-ným metanolom v etylacetáte, bolo získaných 33 mg (0,062 mmólov, 95 %) produktu ako bezfarebné sklo.
XH NMR (400 MHz, CDC13): δ 1,38 (s, 9H), 1,91 (m, 1H), 2,43 - 2,60 (m, 3H), 3,62 (s, 3H, 4,26 (m, 3H), 4,68 (br ΐ, 1H), 4,93 (d, 15 Hz, 1H), 5,18 (d, 15 Hz, 1H), 5,45 (br d, 7 Hz, 1H), 7,13 - 7,35 (m, 11H), 7,41 (d, 8 Hz, 1H).
FAB-MS:
- 2Ϊ3 Teória pre 529, nájdené 530 (M+H, 25%), 430 (M-BOC, 100%).
Stupeň E
Príprava 2-t-butoxykarbonylamíno-2-mety1-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’-[[(metyloxykarbonyl)amino]metyl][1,1’-bifenyl]4-yl]metyl]-2-oxo-1H-benzazepin-3(R)-yl]propánamidu
Roztok 3 mg (0,062 mmólov) medziproduktu získaného v stupni D v 2 ml metanolu pri teplote miestnosti bol spracovaný s 0,5 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Po dvoch hodinách bolo rozpúšťadlo odstránené vo vákuu a zvyšok bol ďalej sušený vo vysokom vákuu po dobu 1 hodiny.
Hydrochlorid amínu získaný vyššie bol daný do 1 ml mety lénchloridu a spracovaný s 13 mg (0,064 mmólmi, 1,03 ekvivalentami) N-t-butoxykarbonyl-alfa-metylalanínu, 26 μΐ trietylamínu (19 mg, 0,19 mmólov, 3 ekvivalenty) a konečne, 49 mg (0,094 mmólov, 1,5 ekvivalentu) benzotriazol-l-yloxytripyrolidínfosfóniumhexafluórfosfátu. Po hodinovom miešaní pri teplote miestnosti bola reakčná zmes zriedená 10 ml etylacetátu a premytá 5%-nou kyselinou citrónovou, nasýteným vodným roztokom bikarbonátu sodného a nasýteným vodným roztokom chloridu sodného. Organická vrstva bola odstránená, vysušená síranom horečnatým, prefiltrovaná a rozpúšťadlá boli odstránené vo vákuu. Zvyšok bol purifikovaný kvapalinovou chromatografiou na silikagéli pri strednom tlaku, elúcia sa vykonávala etylacetátom, bolo získaných 37 mg (0,060 mmólov, 96 %) produktu ako číre sklo. 1H NMR (400 MHz, CDC13):
δ 1,41 | (s, 9H) | , 1,42 | (s, | 3H), 1,44 | ( s, | 3H), 1,84 | (m, 1H), |
2,40 - | 2,65 (m | , 3H) , | 3,61 | (s, 3H), | 4,24 | (d, 6 Hz, | 2H), 4,48 |
(m, 1H) | , 4,68 | (br t, | 1H) , | 4,89 (d, | 15 Hz | , 1H), 4, | 91 (br s, |
1H), 5, | 20 (d, | 15 Hz, | 1H), | 7,15 - 7, | ,35 (m | , 11H), 7 | ,40 (d, 8 |
Hz, 1H).
FAB-MS:
Teória pre C35H42N4O6 614,
- 224 nájdené 615 (M+H, 5%), 515 (M-BOC, 100%).
Stupeň F
Príprava 2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-[[2’-[[(mety loxy karbonyl) amino] metyl ] [1,1 ’ - bifenyl]-4-yl]metyl]-2-oxo1H-benzazepin-3(R)-y1]propánamidu trifluóracetátu
Roztok 35 mg (0,057 mmólov) medziproduktu získaného v stupni E v 1 ml metanolu bol pri teplote miestnosti spracovaný s 0,5 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Po 3 hodinách boli rozpúšťadlá odstránené vo vákuu a zvyšok bol purifikovaný kvapalinovou chromatografiou pri strednom tlaku na C8, elúcia sa vykonávala metanolom/0,1 %-nou vodnou kyselinou trifluóroctovou (65:35) za vzniku 35 mg (0,055 mmólov, 98 %) výslednej zlúčeniny ako bezfarebného skla.
XH NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1,55 (s, 3H), 1,64 (s, 3H), 2,27 (m, 2H), 2,61 (m, 2H), 3,60 (s, 3H), 4,14 (s, 2H), 4,40 (m, 1H), 5,02 (d, 15 Hz, 1H), 5,22 (d, 15 Hz, 1H), 7,14 (d, 8 Hz, 1H), 7,20 - 7,40 (m, 11H), 8,22 (br d, 8 Hz, 1H).
FAB-MS:
Teória pre ^3θΗ34Ν4Ο4 514, nájdené 515 (M+H, 55%).
Príklad 60
Príprava 2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-[[2’[[(benzyloxykarbonyl)amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2-oxo-1H-benzazepin-3(R)-yl]propánamidu trifluóracetátu
Stupeň A
Príprava 3(R)-t-butoxykarbonylamino-2,3,4,5-tetrahydro-l[[2’-[[(benzyloxykarbonyl)amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]- 2-oxo-1H-benzazepin-2-onu
- 225 Roztok 64 mg (0,14 mmólov) 3(R)-t-butoxykarbonylamino2,3,4,5-tetrahydro-l-[[2’-aminometyl-[1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl ]-lH-benzazepin-2-onu (príklad 59, stupeň C) v 1 ml metylénchloridu bol pri teplote miestnosti spracovaný s 1 kvapkou trietylamínu nasledovaného 36 mg (0,14 mmólov, 1 ekvivalent) N-(benzyloxykarbonyloxy)sukcínimidu a 5 mg N-hydroxybenzotriazolu. Zmes bola miešaná pri teplote miestnosti 1 hodinu, potom bola pridaná k 10 ml etylacetátu a bola premytá 5%-nou vodnou kyselinou citrónovou, nasýteným vodným roztokom bikarbonátu sodného a nasýteným vodným roztokom chloridu sodného. Organická vrstva bola odstránená, vysušená síranom horečnatým, prefiltrovaná a rozpúšťadlá boli odstránené vákuovo. Zvyšok bol purifikovaný kvapalinovou chromatografiou na silikagéli pri strednom tlaku, elúcia sa vykonávala etylacetátom/hexánmi (2:1) za vzniku 68 mg (0,11 mmólov, 83 %) produktu ako biela krehká pena.
XH NMR (400 MHz, CDC13):
δ 1,38 (s, 9H), 1,89 (m, 1H), 2,40 - 2,60 (m, 3H), 4,27 (m, 3H), 4,75 (br t, 1H), 4,92 (d, 15 Hz, 1H), 5,05 (s, 2H), 5,18 (d, 15 Hz, 1H), 5,44 (br d, 7 Hz, 1H), 7,10 - 7,35 (m, 11H), 7,40 (d, 8 Hz, 1H).
FAB-MS:
Teória pre C37H39N3°5 605’ nájdené 606 (M+H, 2%), 506 (M-BOC, 100%).
Stupeň B
Príprava 2-t-butoxykarbonylamino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’-[[(benzyloxykarbony1)amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl]propánamidu
Pripravený z medziproduktu získaného v stupni A a N-tbutoxykarbonyl-alfa-metylalanínu postupom opísaným v príklade 59, stupeň E.
ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13): δ 1,41 (s, 9H), 1,42 (s, 3H), 1,44 (s, 3H), 1,82 (m, 1H), 2,38 - 2,65 (m, 3H), 4,27 (d, 6 Hz, 2H), 4,47 (br t, 1H),
226
4,87 (d, 15 Hz, 1H), 4,92 (br s, 1H), 5,05 (s, 2H), 5,21 (d, 15 Hz, 1H), 7,10 - 7,35 (m, 11H), 7,40 (d, 8 Hz, 1H). FAB-MS: Teória pre C^H^N^Og 690, nájdené 691 (M+H, 3%), 591 (M-BOC, 100%).
Stupeň C
Príprava 2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-[[2’[[(benzyloxykarbonyl)amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-y1]propánamidu trifluóracetátu
Výsledná zlúčenina bola pripravená z medziproduktu získaného v stupni B postupom opísaným v príklade 59, stupeň F. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1,54 (s, 3H), 1,64 (s, 3H), 2,27 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 4,16 (s, 2H), 4,39 (d.d., 7,11 Hz, 1H), 5,00 (d, 15 Hz, 1H), 5,05 (s, 2H), 5,22 (d, 15 Hz, 1H), 7,14 (d, 8 Hz, 1H), 7,20 - 7,40 (m, 11H).
FAB-MS: Teória pre C-^gH^N^^ 590, nájdené 591 (M+H, 100%).
Príklad 61
Použitím postupov, ktoré boli opísané vyššie v príkladoch 1 až 60 za použitia všeobecných postupov organickej syntézy, tak ako sú opísané v chemickej literatúre a ako sú v danej oblasti techniky známe, je možné z príslušne substituovaných východiskových látok za použitia príslušných reakčných činidiel pripraviť tiež nasledujúce benzolaktámové deriváty všeobecného vzorca 1
- 227 Príklad 61- pokračovanie
R1 | R9 | A | R4 | R5 |
0 II | ch3 ch3 | OH OH I I | H | |
H | -nh-c-nhch3 | -ch2-c- - | CH2-CH-CH-CH2OH | |
0 II | ch3 ch3 | -ch2ch2oh | ||
H | -nh-c-nhch3 | -ch2-c- | H | |
H | 0 II -NH-C-NHCH3 | ch3 ch3 -ch2-c— | OH I -CH2C(CH3)2 | H |
0 II | ch3 ch3 \/ | oh I | ||
H | -NH-C-NHCH3 | -ch2-c- | -ch2ch2chch3 | H |
H | 0 II | ch3 ch3 | H | |
-NH-C-NHCH3 | -ch2-c— | -CH^V7 | ||
0 II | ch3 ch3 | |||
H | \/ | H | ||
-NH-C-NHCH3 | -ch2-c~ | -ch2ch2ch3 | ||
0 II | ch3 ch, \/ 3 | OH | H | |
H | -NH-C-NHCH3 | -ch2-c- | - ch2-čh-ch3 | |
0 | ch3 ch3 | |||
II | \ / 3 | |||
6-F | -NH-C-NHCH3 | -ch2-c- | H | H |
0 | ch3 ch3 | |||
(I | \/ | |||
7-F | -NH-C-NHCH3 | -ch2-c- | H | H |
228
Príklad 61- pokračovanie
R1 | R9 | A | R4 | R5 |
0 | ch3 ch3 | |||
II | \/ 3 | LJ | ||
7-CF3 | -NH-C-NHCH3 | -ch2-c- | n | H |
0 II | c^3 ch3 | |||
7-OCH3 | -nh-c-nhch3 | -ch2-c— | H | H |
0 | ch3 ch3 | |||
II | \/ 3 | LJ | ||
7-OH | -NH-C-NHCH3 | -ch2-c— | n | H |
0 | ch3 ch3 | |||
II | \ / | |||
7-SCH3 | -NH-C-NHCH3 | -ch2-c- | H | H |
0 | ch3 ch3 | |||
II | \/ 3 | |||
7-S(O)CH3 | -NH-C-NHCH3 | -ch2-c— | H | H |
0 | ch3 ch3 | |||
8-OCH3 | II -NH-C-NHCH3 | \/ -ch2-c~ | H | H |
0 | ch3 ch3 | |||
II | \/ 3 | |||
8-F | -NH’C-NHCH3 | -ch2-c- | H | H |
0 | ch3 ch3 | |||
8-CI | II -NH-C-NHCH3 | \3/ 3 -ch2-c~ | H | H |
0 | ch3 ch3 | |||
II | \/ 3 | |||
8-I | -NH-C-NHCH3 | -ch2-c- | H | H |
- 229 Príklad 61- pokračovanie
R1 | R9 | A | R4 | R5 |
H | 0 II -NH-C-NHCH3 | ch3 ch3 \/ 3 -c- | H | H |
H | 0 II -nh-c-nhch3 | H CH3 \Z -C- | H | H |
H | 0 II -NH-C-NHCH3 | CH, h -c- | H | H |
H | 0 II -NH-C-NHCH3 | H, ^CH2OH —c- | H | H |
H | 0 II -NH-C-NHCH3 | CH, CHjOH -? Z —c— | H | H |
H | 0 II -NH-C-NHCH3 | H CH3 Z 3 —c- | ch3 | H |
H | 0 II -NH-C-NHCH3 | ch3 ch2oh 3 z 2 -ch2-c— | H | H |
H | 0 II -nh-c-nhch3 | hoch2 ch3 z -ch2-c— | H | H |
H | 0 II -NH-C-NHCH3 | HOCH, CH, l.z -ch2-c— | OH -CH2ČHCH3 | H |
H | 0 II -nh-c-nhch3 | hoch2 ch3 z -ch2-c— | OH CH2CHCH2OH | H |
230
Príklad 61 - pokračovanie
R1 R9
R4 R5
O
II
H -NH-C-NHCH3 \ ,ch4J —C o
II
H -NH-C-NHCH3
o
II
H -NH-C-NHCH3
H
O
II
H -NH-C-NHCH3
O
II
H -NH-C-NHCHg
O
II
H -NH-C-NHCH3
231
Príklad 62
Použitím postupov, ktoré boli opísané vyššie v príkladoch 1 až 60 za použitia všeobecných postupov organickej syntézy, tak ako sú opísané v chemickej literatúre a ako sú v danej oblasti techniky známe, je možné z príslušne substituovaných východiskových látok za použitia príslušných reakčných činidiel pripraviť tiež nasledujúce benzolaktámové deriváty patriace do všeobecného vzorca I
R1 | R9 | A | R4 |
0 | CH3 CH3 | ||
II | \ / | LJ | |
H | -nh-c-nh2 | -ch2-c- | ΓΊ |
0 | ch3 ch3 | ||
II | \ / | ||
H | -nh-c-nh2 | —c- | H |
0 | ch3 ch3 | OH | |
II | \ / | ? | |
H | -nh-c-nh2 | -ch2-c~ | -ch2čhch3 |
Príklad 62- pokračovanie
2Ô2 R1 R9
R4
0 | ch3 ch3 \ / -ch2-c- | |
H | II -nh-c-nhch3 | |
0 | ch3 ch3 | |
H | II | \ / |
-nh-c-nhch2ch2oh | -ch2-c- |
o
H 11 n -nh-c-nhch3 o
II
H -NH-C-NHCH3 o
II
7-F -NH-C-NHCH3 o II
7-CF3 -NH-C-NHCH3 o II
7-OCH3 -nh-c-nhch3 o
II
7-SCH3 -NH-C-NHCH3 ch3 ch3 \ / -ch2-cch3 ch3 \ / -ch2-cch3 ch3 \ / -ch2-cch3 ch3 \ / -OHMOCH, ch3 \ / -ch2-cch3 ch3 \ / -ch2-c~
OH r -gh2chch3
OH I -ch2ch2chch3
OH
-ch2čhch3
F
I -ch2chch3
OH
-ch2čhch3
OH
-ch2čhch3
OH
-ch2čhch3
OH
-ch2čhch3
- 233 Príklad 62- pokračovanie
R1 | R9 | A | R4 |
7-F | 0 II -NH-C-NHCH3 | H CH3 Z —C— | H |
7-F | 0 II -NH-C-NHCH3 | H CH2OH \ t 2 -ch2-c- | h |
7-F | 0 II -NH-C-NHCH3 | ch3 ch2oh \ r -ch2-c— | h |
7-F | 0 II -NH-C-NHCH3 | HOCH2 CHo 3 -ch2-c- | h |
0 II | hoch2 CH3 r | OH I | |
7-F | -NH-C-NHCH3 | -ch2-c~ | -ch2chch3 |
0 | HOCH2 CHo | oh | |
II | i Z | I | |
7-CF3 | -NH-C-NHCH3 | -ch2-c— | -ch2chch2oh |
0 II -NH-C-NHCHg | hoch2 ch3 | OH | |
6-F | < z -ch2-c- | I -ch2ch2chch3 |
234
Príklad 63
Použitím postupov, ktoré boli opísané vyššie v príkladoch 1 až 60 za použitia všeobecných postupov organickej syntézy, tak ako sú opísané v chemickej literatúre a ako sú v danej oblasti techniky známe, je možné z príslušne substituovaných východiskových látok za použitia príslušných reakčných činidiel pripraviť tiež nasledujúce benzolaktámové deriváty patriace do všeobecného vzorca I
X | n | P | R9 | A | R4 |
- | 0 | 3 | O II -NH-C-NHCH3 | ch3 ch3 r -ch2-c— | H |
- | 0 | 3 | 0 -nh-c-nhch3 | ch3 ch3 ú / -ch2-c- | OH -CH2ÓHCH3 |
0 | 1 | 0 II -NH-C-NHCH3 | ch3 ch3 r -ch2-c- | H |
235
Príklad 63- pokračovanie
X | n | P | R9 | A |
0 | 1 | 0 II -nh-c-nhch3 | ch3 ch3 < z -ch2-c— | |
- | 0 | 0 | 0 II -NH-C-NHCH3 | ch3 ch3 < z -ch2-c- |
0 | 0 | 0 II -nh-c-nhch3 | ch3 ch3 < r —ch2-c— | |
c=o | 1 | 1 | 0 II -nh-c-nhch3 | ch3 ch3 < z -ch2-c- |
CHOH | 1 | 1 | 0 II -nh-c-nhch3 | ch3 ch3 r -ch2-c- |
S | 1 | 0 | 0 II -nh-c-nhch3 | ch3 ch3 z -ch2-c— |
S | 1 | 0 | ° CH3 zch3 -nh-c-nhch2ch2oh —c— | |
S | 1 | 0 | 0 II -nh-c-nhch3 | ch3 ch3 < z -ch2-c— |
so | 1 | 0 | 0 II -NH-C-NHCH3 | ch3 ch3 r - ch2-c— |
R4
OH -CH2ÔHCH3
H
OH -CH2ČHCH3
OH -CH2ČHCH3
OH
-CH2ČHCH3
H
H
OH -CH2ČHCH3
H
236
Príklad 63 - pokračovanie
X | n | P | R9 | A | R4 |
so | 1 | 0 | 0 II -nh-c-nhch3 | ch3 ch3 \ r —c- | H |
so | 1 | 0 | 0 II -nh-c-nhch3 | ch3 ch3 r -ch2-c- | OH -ch2chch3 |
so | 1 | 0 | 0 II -nh-c-nhch3 | ch3 ch3 A / -ch2-c- | OH -ch2chch2oh |
s | 1 | 2 | 0 II -nh-c-nhch3 | ch3 ch3 r -ch2-c- | h |
s | 1 | 2 | 0 II -NH-C-NHCH3 | ch3 ch3 r -c- | h |
s | 1 | 2 | 0 II -nh-c-nhch3 | ch3 ch3 a r -ch2-c — | oh -ch2čhch3 |
s | 1 | 2 | 0 II -nh-c-nhch3 | ch3 ch3 A / -ch2-c- | OH -ch2chch2oh |
237
Príklad 63- pokračovanie
X n p R9 A R4
S | 1 | 2 | 0 II -NH-C-NHCH3 |
s | 1 | 2 | 0 II -nh-c-nhch3 |
s | 1 | 2 | 0 II -nh-c-nhch3 |
s | 1 | 2 | 0 II -nh-c-nhch3 |
0 | 1 | 1 | o II -nh-c-nhch3 |
0 | 1 | 1 | 0 II -nh-c-nhch3 |
0 | 1 | 1 | 0 II -NH-C-NHCH3 |
0 | 1 | 1 | 0 II -nh-c-nhch3 |
ch3 ch3 < z | |
-ch2-c- | H |
ch3 ch3 <·. z —c- | H |
ch3 ch3 r | OH |
-ch2-c- | -ch2ôhch3 |
ch3 ch3 z | OH |
-ch2-c- | -CH2ČHCH2OH |
0H3 Jp^3 | |
< z | |
-ch2-c — | H |
ch3 ch3 | |
f —c- | H |
ch3 ch3 < z | OH |
-ch2-c — | -ch2(5hch3 |
ch3 ch3 <·. z | OH |
-ch2-c — | -CH2ČHCH2OH |
- 238 Príklad 64
Použitím postupov, ktoré boli opísané vyššie v príkladoch 1 až 60 za použitia všeobecných postupov organickej syntézy, tak ako sú opísané v chemickej literatúre a ako sú v danej oblasti techniky známe, je možné z príslušne substituovaných východiskových látok za použitia príslušných reakčných činidiel pripraviť tiež nasledujúce benzolaktámové deriváty patriace do všeobecného vzorca I
R1 | X | m | R9 | R4 |
H | 1 | 0 | 0 II -NH-C-NHCH3 | OH -CH2ČHCH3 |
H | 1 | 0 | 0 II -nh-c-nhch3 | OH -ch2Jhch3 |
H | 1 | 0 | 0 II -nh-c-nhch3 | OH -ch2čhch2oh |
H | 0 | 0 | 0 II -nh-c-nhch3 | H |
H | 0 | 0 | 0 II -nh-c-nhch3 | OH I -CH2CH2CHCH3 |
- 239 Príklad 64- pokračovanie
R1 | x | m | R9 | R4 |
H | 1 | 1 | O II -NH-C-NHCH3 | OH -ch2čhch3 |
H | 1 | 1 | 0 II -NH-C-NHCH3 | OH -ch2óhch2oh |
H | 1 | 1 | 0 II -NH-C-NHCH3 | oh -ch2Ihch3 |
H | 1 | 1 | 0 II -nh-c-nhch3 | oh I -CH2CH2CHCH3 |
H | 1 | 0 | 0 II -NH-C-NHCH3 | OCH, I T -ch2chch3 |
8-F | 1 | 0 | 0 H -NH-C-NHCH3 | OH -ch2ôhch3 |
8-CF 3 | 1 | 0 | 0 II -NH-C-NHCH3 | oh -ch2ôhch3 |
8-OCH3 | 1 | 0 | 0 II -NH-C-NHCH3 | OH -ch2čhch3 |
8-SCH3 | 1 | 0 | 0 II -NH-C-NHCH3 | oh -gh2čhch3 |
9-F | 1 | 0 | 0 II -NH-C-NHCH3 | oh -ch2čhch3 |
- 240 Príklad 64 - pokračovanie
R1 | x | m | R9 | R4 |
O II | OH | |||
8-F | 1 | 0 | -NH-C-NHCH3 | | -CH2C(CH3)2 |
0 | OH OH | |||
II | I I | |||
8-F | 1 | 0 | -NH-C-NHCH3 | -ch2ch-ch-ch3 |
0 | ||||
II | ||||
H | 1 | 0 | -nh-c-nhch2ch2oh | H |
0 | OH | |||
II | z | |||
H | 1 | 0 . | -nh-c-nhch2ch2oh | -ch2čhch3 |
0 | OH | |||
II | Ξ | |||
H | 1 | 1 | -NH-C-NHCH2CH2OH | -ch2chch3 |
0 | OH | |||
II | z | |||
H | 1 | 0 | -NH-C-NHCH2CH2OH | -CH2ČHCH2OH |
0 | OH | |||
II | I | |||
H | 1 | 0 | -NH-C-NHCH2CH2OH - | ch2ch2ch-ch3 |
0 | OH | |||
II | I | |||
H | 0 | 0 | -NH-C-NHCH2CH2OH - | ch2ch2ch-ch3 |
0 | OH OH | |||
II | I I | |||
H | 1 | 0 | -NH-C-NHCH2CH2OH - | CH2CH-CH-CH3 |
0 | OH | |||
II | ΐ | |||
8-F | 1 | 0 | -NH-C-NHCH2CH2OH | -ch2óhch3 |
241 Príklad 64- pokračovanie
R1 | x | m | R9 | R4 |
8-CF 3 | 1 | 0 | 0 II -NH-C-NHCH2CH2OH | OH -CH2CHCH3 |
8-OCH3 | 1 | 0 | 0 .II -nh-c-nhch2ch2oh | OH -CH2ČHCH3 |
8-F | 1 | 0 | 0 II -NH-C-NHCH2CH2OH | OH -CH2CHCH3 |
Príklad 65
Použitím postupov, ktoré boli opísané vyššie v príkladoch 1 až 60 za použitia všeobecných postupov organickej syntézy, tak ako sú opísané v chemickej literatúre a ako sú v danej oblasti techniky známe, je možné z príslušne substituovaných východiskových látok za použitia príslušných reakčných činidiel pripraviť tiež nasledujúce benzolaktámové deriváty patriace do všeobecného vzorca I
O
Pri
- 242 klad 65 - pokračovanie
R1
H
H
H
H
H
H
H
R9 | A | R4 |
0 II -ch2nh-c-nh2 | c^3 ch3 -CHj-C- | OH OH I I -ch2-ch-ch-ch2oh |
0 II -ch2nh-c-nh2 | ch3 ch3 -ch2-c— | -ch2ch2oh |
0 II -ch2nh-c-nh2 | CH3/CH3 -ch2-c— | oh I -CH2C(CH3)2 |
o II -ch2nh-c-nh2 | ch3 ch3 -ch2-c— | OH I -ch2ch2chch3 |
o II -ch2nh-c-nh2 | ch3/ch3 -ch2-c- | -0Η2-θ |
0 H -ch2nh-c-nh2 | ch3 -ch2-c— | -ch2ch2ch3 |
0 II -ch2nh-c-nh2 | ch3 ch3 -ch2-c— | -ch3 |
243
Príklad 65 - pokračovanie
R1 | R9 | A | R4 |
H | 0 II -ch2nh-c-nhch3 | H CH3 \ Z -c- | H |
H | 0 II -ch2nh-c-nhch3 | CH, H -c- | H |
H | 0 II -ch2nh-c-nhch3 | H ^CH2OH —C — | H |
H | 0 II -ch2nh-c-nhch3 | hoch2 h < z -c- | H |
H | 0 II -ch2nh-c-nhch3 | CH, CH,OH < Z —c- | H |
H | 0 II -ch2nh-c-nhch3 | ch3 ^ch2oh -ch2-c— | H |
H | o II -ch2nh-c-nhch3 | hoch2 ch3 á z -ch2-c- | H |
244
Príklad 65- pokračovanie
R1 | R9 | A | R4 |
0 | H CH3 | OH | |
II | Λ | ||
H | -ch2nh-c-nhch2ch3 | -c- | -CH2-ÓH'CH3 |
0 | CHo H | OH | |
II | < z | ||
H | -ch2nh-c-nhch2ch3 | -c- | - ch2-óh-ch3 |
0 | H CH2OH | OH | |
II | \ r 2 | * | |
H | -ch2nh-c-nhch2ch3 | -c- | -ch2-óh-ch3 |
o | hoch2 h | OH | |
II | \ f | - | |
H | -ch2nh-c-nhch2ch3 | -c- | - CH2-ÓH'CH3 |
0 | ch3 ,ch2oh | OH | |
II | |||
H | -ch2nh-c-nhch2ch3 | -c- | -ch2-ch-ch3 |
0 | ch3 ch2oh | OH | |
II | |||
H | -ch2nh-c-nhch2ch3 | -ch2-c- | — CH2-ÔH'CH3 |
0 II | HOCH, CH, | OH | |
H | -ch2nh-c-nhch2ch3 | -ch2-c- | -ch2-ôh-ch3 |
- 245 Príklad 65- pokračovanie
R1 | R9 | A | R4 |
0 | H CH3 | OH | |
II | t 3 | • | |
H | -CH2NH-C-NHCH2Ph | —c — | -ch2-óh-ch2oh |
0 | ch3 h | OH | |
II | < r | Ť | |
H | -CH2NH-C-NHCH2Ph | -c- | - ch2-óh-ch2oh |
0 | H CH2OH | OH | |
II | Z | ||
H | -CH2NH-C-NHCH2Ph | —c- | - ch2-čh-ch2oh |
0 | HOCH2 H | oh | |
II . | \ r | r | |
H | -CH2NH-C-NHCH2Ph | —c— | — CH2-ÓH-CH2OH |
0 | CH3 ch2oh | OH | |
II | -// | Ť | |
H | -CH2NH'C-NHCH2Ph | -c- | -ch2-ch-ch2oh |
0 | ch3 ch2oh | OH | |
II | < z | ||
H | -CH2NH-C-NHCH2Ph | -ch2-c- | -CH2-CH-CH2OH |
0 II | hoch2 ch3 á z | OH | |
H | -CH2NH-C-NHCH2Ph | -ch2-c- | -CH2-ÓH-CH2OH |
246
Príklad 65- pokračovanie
R1 | R9 | A | R4 |
6-F | 0 II -ch2nh-c-nh2 | CH3 ch3 \ / 3 -ch2-c- | H |
6-OCH3 | 0 II -ch2nh-c-nh2 | CH3 ch3 \ / 3 -ch2-c- | H |
7-Br | 0 II -ch2nh-c-nh2 | CH3 ch3 \ / 3 -ch2-c- | H |
7-CI | 0 II -ch2nh-c-nh2 | ch3 ch3 \ / 3 -ch2-c- | H |
7-CH3 | 0 II -ch2nh-c-nh2 | ch3/ch3 -ch2-c- | H |
8-CI | 0 II -ch2nh-c-nh2 | CH3 ch3 -ch2-c— | H |
8-1 | 0 II -ch2nh-c-nh2 | ch3 ch3 -ch2-c— | H |
247 Príklad 65- pokračovanie
R1 R9
A R4
O
II
H -CH2NH-C-N(CH3)2 ch3/ch3
-ch2-c— h o
II
-CH2NH-C-NHCH(CH3)2 ch3 ch3
-ch2-cO
II
-ch2n-c-nhch3 ch3 o II
-CH2NH-C-NHCH2Ph
O
II Ζ-η -ch2nh-c-n J ch3/ch3
-ch2-c- h ch3/ch3
-ch2-cch3 ch3 \ / -ch2-c-ch2 o
NH-C-N O
O
-ch2nh-c-n nh
CH3 ch3 \ /
-ch2-c~ h
248
Príklad 66
Použitím postupov, ktoré boli opísané vyššie v príkladoch 1 až 60 za použitia všeobecných postupov organickej syntézy, tak ako sú opísané v chemickej literatúre a ako sú v danej oblasti techniky známe, je možné z príslušne substituovaných východiskových látok za použitia príslušných reakčných činidiel pripraviť tiež nasledujúce benzolaktámové deriváty patriace do všeobecného vzorca I
n | P | R9 | A | R4 |
0 | 3 | 0 II -ch2nh-c-nhch3 | ch3 ch3 —c~ | H |
0 | 3 | 0 II -ch2nh-c-nhch3 | ch3 ch3 7 / -ch2-c— | OH -CH2ČHCH3 |
0 | 3 | 0 II -CH2NH-C-NHCH3 | ch3 ch3 < / -ch2-c- | OH -CH2ÓHCH2OH |
- 249 Príklad 66- pokračovanie
X | n | P | R9 | A | R4 |
O | ch3 ch3 | ||||
II | < z | H | |||
- | 0 | 1 | -ch2nh-c-nhch3 | —c— | |
0 II | ch3 ch3 f | OH | |||
0 | 1 | -CH2NH-C-NHCH3 | -ch2-c— | -ch2čhch3 | |
0 II | ch3 ch3 r | OH | |||
• | 0 | 1 | -CH2NH-C-NHCH3 | -ch2-c — | -CH2ÓHCH2OH |
0 | ch3 ch3 | ||||
II | r | H | |||
- | 0 | 0 | -ch2nh-c-nhch3 | —c— | |
0 II | ch3 ch3 < z | OH | |||
0 | 0 | -ch2nh-c-nhch3 | -ch2-c- | -CH2ČHCH3 | |
0 II | ch3 ch3 r | OH | |||
- | 0 | 0 | -ch2nh-c-nhch3 | -ch2-c — | -CH2ČHCH2OH |
0 II | ch3 ch3 < z | OH | |||
c=o | 1 | 1 | -ch2nh-c-nhch3 | -ch2-c~ | -CH2ČHCH3 |
0 | ch3 ch3 | OH | |||
II | r | T | |||
CHOH | 1 | 1 | -ch2nh-c-nhch3 | -ch2-c- | -ch2čhch3 |
- 25Ô Príklad 66 - pokračovanie
X | n | P | R9 | A | R4 |
s | 1 | 0 | 0 II -ch2nh-c-nhc2h5 | ch3 ch3 r -ch2-c- | H |
s | 1 | 0 | 0 ch3 zch3 -ch2nh-c-nhch2ch2oh —c— | H | |
s | 1 | 0 | 0 II -ch2nh-c-nhch3 | ch3 zch3 -ch2-c— | OH -CH2ÔHCH3 |
so | 1 | 0 | 0 II -ch2nh-c-nhch3 | ch3 ch3 r -ch2-c— | H |
so | 1 | 0 | 0 II -ch2nh-c-nh2 | ch3 ch3 t —c- | H |
so | 1 | 0 | 0 II -ch2nh-c-nh2 | ch3 ch3 t -ch2-c- | OH -CH2ČHCH3 |
so | 1 | 0 | 0 II -ch2nh-c-nh2 | ch3 ch3 3 z 3 -ch2-c- | OH -CH2ÓHCH2OH |
- 251 Príklad 66- pokračovanie
X | n | P | R9 | A | R4 |
s | 1 | 2 | 0 II -ch2nh-c-nh2 | ch3 ch3 < r -ch2-c- | H |
s | 1 | 2 | 0 II -ch2nh-c-nh2 | ch3 ch3 <·. z —c- | H |
s | 1 | 2 | 0 II -ch2nh-c-nh2 | ch3 ch3 < z -ch2-c- | OH -CH2ČHCH3 |
s | 1 | 2 | 0 II -ch2nh-c-nh2 | ch3 ch3 <·. z -ch2-c— | OH -CH2CHCH2OH |
s | 1 | 2 | 0 II -ch2nh-c-nh2 | ch3 ch3 <·. z -ch2-c- | H |
s | 1 | 2 | 0 II -ch2nh-c-nhch | ch3 ch3 2Ph -Cč | H |
- 252 Príklad 66- pokračovanie
X | n | P | R9 | A | R4 |
s | 1 | 2 | 0 II -ch2nh-c-nhc2h5 | ch3 ch3 < z -ch2-c- | OH -ch2čhch3 |
s | 1 | 2 | 0 II -CH2NH-C-NHPh | ch3 ch3 < z -ch2-c- | OH -CH2ČHCH2OH |
o | 1 | 1 | 0 II -ch2nh-c-nhch3 | ch3 ch3 z -ch2-c— | H |
0 | 1 | 1 | 0 II -ch2nh-c-nhch3 | ch3 ch3 <·. z -c- | H |
0 | 1 | 1 | 0 II -ch2nh-c-nh2 | ch3 ch3 < z -ch2-c— | OH -ch2čhch3 |
0 | 1 | 1 | 0 II ch2nh-c-nhch3 | ch3 ch3 ú z -ch2-c~ | OH -CH2ÔHCH2OH |
253
Claims (19)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Benzolaktámové deriváty všeobecného vzorca I (CH2)q kde L j e3b n = 0 alebo 1, p = 0 až 3, q = 0 až 4, w = 0 alebo 1,OH R10X znamená C = 0, 0, S(0)m> -CH-, -N-, -CH = CH-, m = 0 až 2,R1, R2, Rla, R2a, R1'3 a R2'3 znamenajú nezávisle atóm vodíka, atóm halogénu, alkyl s 1 až 7 atómami uhlíka, perfluóralkyl s 1 až 3 atómami uhlíka, perfluóralkoxy skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, -S(O)mR7a, kyanoskupinu, nitroskupinu, R7b0(CH2) v-, R7bC00(CH2)v-,R7b0C0(CH2)v-, R4R5N(CH2)V-, R7bCON(R4)(CH2)V-,R4R^NCO(CH2)y-, fenyl alebo substituovaný fenyl s jed254 ným až troma substituentmi zo skupiny atóm halogénu, alkyl alebo alkoxyskupina vždy s 1 až 6 atómami uhlíka alebo hydroxyskupina,R7a a R7b nezávisle znamenajú atóm vodíka, perfluóralkyl s 1 až 3 atómami uhlíka, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaný, so substituentmi zo skupiny fenyl alebo substituovaný fenyl, ďalej fenyl, prípadne substituovaný s jedným až troma substituentmi zo skupiny atóm halogénu, alkyl alebo alkoxyskupina vždy s 1 až 6 atómami uhlíka alebo hydroxyskupina a v = 0 až 3,R3a a R3b nezávisle znamenajú atóm vodíka, R9, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, substituovaný skupinou R9, fenyl, substituovaný skupinou R9 alebo fenoxyskupinu, substituovanú skupinou R9 za predpokladu, že aspoň jedna skupina vo význame R3a alebo R3b je odlišná od atómu vodíka,R9 je R4bR12bNC0N(R12a) (Ch2)v- , R4bR12bNCSN(-R12a^ (Ch2)v_ , R4bR12cNN(R12b)CSN(R12a) (CH2)v- , R4bR12cNN(R12b)CON(R12a)(CH2)v-, R4bR12cNN(-R12b)C00(CH2) v_ >R4bR12bNC00(CH2)v- aleboR13OCON(R12a)(CH2)v-, kde v = 0 až 3,
12a, R12b a R12c nezávi sle znamenajú R^a, 0R^a alebo C0R5a. R12a a R12b alebo R12b a R12c alebo R12a a R12c alebo R12b a R4b alebo R12c a R4b alebo R13 a R12a môžu spoločne tvoriť skupinu -(CH2)r-B-(CH2)s-, kde B znamená CHR1, 0, S(0)m alebo NR^, m = 0, 1 alebo 2 , r a s nezávisle znamenajú 0 až 3 a R1 a R1® majú vyššie uvedený význam,R znamená perfluóralkyl s 1 až 3 atómami uhlíka, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaný, v ktorom sa substituenty volia zo skupiny hydroxyskupina, NR^R11, karboxyskupina, fenyl alebo substituovaný fenyl, ďalej môže ísť o fenyl, prípadne sub255 stituovaný jedným až troma substituentmi zo skupiny atóm halogénu, alkyl alebo alkoxyskupina vždy s 1 až 6 atómami uhlika alebo hydroxyskupina, v má vyššie uvedený význam,R4, R4b, R6 a R6a nezávisle znamenajú atóm vodíka, fenyl, prípadne substituovaný, alkyl s 1 až 10 atómami uhlíka, prípadne substituovaný, alkenyl s 3 až 10 atómami uhlíka, prípadne substituovaný alebo alkinyl s 3 až 10 atómami uhlíka, prípadne substituovaný, pričom substituentmi na fenylovej, alkylovej, alkenylovej alebo alkinylovej skupine môže byť 1 až 5 substituentov zo skupiny hydroxyskupina, alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka alebo atóm fluóru, ďalej fenylalkoxyskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka alebo fenylalkanoyloxyskupinu s 1 až 20 atómami uhlíka, vždy nezávisle disubstituovanú skupinami R1,OR , alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, karboxyskupinu, formyl alebo skupinu -NR^R11, kde R1® a R11 nezávisle znamenajú atóm vodíka, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, fenyl, fenylalkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkoxykarbonyl s 1 až 5 atómami uhlíka v alkoxyskupine alebo alkanoylalkyl s 1 až 5 atómami uhlíka v alkanoylovej skupine a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo môžu R4 a R6 spoločne tvoriť skupinu -(CH2)r-B-(CH2)s-, kde B znamená skupinu CHR1, 0, S(0)m alebo N-R1®, r a s nezávisle znamenajú celé číslo 1 až 3 a R1 a R1® majú vyššie uvedený význam,R6 znamená atóm vodíka, alkyl s 1 až 10 atómami uhlíka, fenyl alebo fenylalkyl s alkylovou skupinou s 1 až 10 atómami uhlíka, znamená skupinuR8 I -(CH2)x-C-(CH2)yŔ8a256 kde x a y nezávisle znamenajú celé číslo 0 až 3R® a R®a nezávisle znamenajú atóm vodíka, alkyl s 1 až 10 atómami uhlíka, trifluórmetyl, fenyl, substituovaný alkyl sl až 10 atómami uhlíka, substituovaný 1 až 3 substituentmi zo skupiny imidazolyl, indolyl, hydroxyskupina, atóm fluóru, S(O)mR7a, alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka, ďalej fenylalkoxyskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka alebo fenylalkanoyloxyskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka v alkanoyloxyskupine, vždy nezávisle disubstituovanú sku1 9 pinami R a R , alkanoyloxyskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, alkoxykarbonyl s 1 až 5 atómami uhlíka v alkoxyskupine, karboxyskupinu, formyl alebo skupinu -NR^R11, kde a majú vyššie uvedený významO Oalebo môžu symboly R a R spoločne tvoriť skupinu -(CH2)t-, kde t je celé číslo 2 až 6 a okrem toho môžu byť R a R nezávisle spojene s jednou alebo oboma skupinami R4 a R3 za vzniku alkylénových mostíkov medzi koncovým atómom dusíka a alkylovou časťou skupiny A, pričom tieto mostíky môžu obsahovať 1 až 5 atómov uhlíka, ako aj farmaceutický prijateľné soli týchto zlúčenín. - 2. Benzolaktámové deriváty všeobecného vzorca I podľa v ktorých
n = 0 alebo 1, P - 0 až 3 , q = 0 až 2, w = 0 alebo 1, R10 x znamená 0, S(0)m, -N-, -CH=CH-, m = 0 až 2, R1, R2, Rla, R2a, Rlb a R2b znamenajú nezávisle atóm vodíka, atóm halogénu, alkyl s 1 až 7 atómami uhlíka, per257 R7a a v = OR3a aR12aR13 fluóralkyl s 1 až 3 atómami uhlíka, -S(O)mR7a, R7bO(CH2)v-, R7bCOO(CH2)y-, R7bOCO(CH2)y-, fenyl alebo substituovaný fenyl sl až 3 substituentmi zo skupiny atóm halogénu, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka alebo hydroxyskupina, R7b nezávisle znamenajú atóm vodíka, perfluóralkyl s 1 až 3 atómami uhlíka, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, substituovaný alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, kde substituentom je fenyl a tiež fenylový zvyšok a až 2,R00 nezávisle znamenajú atóm vodíka, R7, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, substituovaný skupinou R9, fenyl, substituovaný skupinou R9 alebo fenoxyskupinu, substituovanú skupinou R9 za predpokladu, že R3a alebo R3b musí mať význam, odlišný od atómu vodíka, znamená R4bR12bNCQN(-R12a) (Cn2) v_ , R4bR12bNCSN(R12a)(Ch2)v_, R4bR12cNN(R12b)CON(R12a) (ch2) v- , R4bR12cNN(R12b)C00(CH2)v- > R4bR12bNC00(CH2)v_ aleboR13OCON(R12a) (CH2)v-, kde v znamená 0 až 3,R12b a R12c nezávisle znamenajú R5a, 0R5a alebo COR5a, okrem toho môžu skupiny R12a a R12b alebo R12b a R12c alebo R12a a R12c alebo R12b a R4b alebo R12c a R4b alebo R13 a R12a spoločne vytvoriť skupinu -(CH2)r-B-(CH2)s-, kde B znamená CHR1, 0, S(0)m alebo10 .ZVNR , m = 0, 1 alebo 2, r a s nezávisle znamenajú 0 až 3 a R1 má vyššie uvedený význam a R1® znamená atóm vodíka, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, fenylalkyl s 1 a6 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo alkanoylalkyl s 1 až 5 atómami uhlíka v alkanoylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, znamená perfluóralkyl s 1 až 3 atómami uhlíka, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, substituovaný alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, kde substituentom je hydroxyskupina, NR1®R11, karboxyskupina, fenyl alebo substituovaný fe258 nyl, ďalej znamená fenyl alebo substituovaný fenyl s 1 až 3 substituentmi zo skupiny atóm halogénu, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka alebo hydroxyskupina, vR6A má vyššie uvedený význam,R4b, R5 a R5a nezávisle znamenajú atóm vodíka, fenyl, substituovaný fenyl, alkyl s 1 až 10 atómami uhlíka, substituovaný alkyl s 1 až 10 atómami uhlíka, kde alkylová alebo fenylová skupina obsahuje 1 až 5 substituentov zo skupiny hydroxyskupina, alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka alebo atóm fluóru, fenylalkoxyskupina s 1 až 3 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, nezávisle substituovaná skupinami R , R , fenylalkanoyoxylskupina s 1 až 20 atómami uhlíka v alkanoyloxyskupine, nezá.17 visle substituovaná skupinami R a R , alkoxykarbonyl s 1 až 5 atómami uhlíka, karboxyskupina alebo formyl alebo môžu R4 a spoločne tvoriť skupinu-(CH2)r-B-(CH2)s-, kde B znamená skupinu CHR^, 0, S(0)m alebo N-R^-θ, r a s nezávisle znamenajú celé číslo 1 až 3 a r! a R-^θ majú vyššie uvedený význam, znamená atóm vodíka, alkyl s 1 až 10 atómami uhlíka, fenylalkyl s 1 až 10 atómami uhlíka v alkylovej časti, znamená skupinuR8I-(CH2)x-C-(CH2)yŔ8a kde x a y nezávisle znamenajú celé číslo 0 až 2, Q OoR a R nezávisle znamenajú atóm vodíka, alkyl s 1 až 10 atómami uhlíka, substituovaný alkyl s 1 až 10 atómami uhlíka, substituovaný 1 až 3 substituentmi zo skupiny imidazolyl, indolyl, hydroxyskupina, atóm fluóru, S(O)mR/a, alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, fe259 / 1 9.nyl, nezávisle disubstituovaný skupinami R a R , alkanoyloxyskupina s 1 až 5 atómami uhlíka, alkoxykarbonyl s 1 až 5 atómami uhlíka v alkoxyskupine, karboxyskupina, formyl, -NR1®R11, kde R10 a R11 nezávisle znamenajú atóm vodíka, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkanoylalkyl s 1 až 5 atómami uhlíka v alkanoylovej časti s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alebo môžu symboly R° a R° spoločne tvoriť skupinu -(CH2)t-, kde t je celé číslo 2 až 4 alebo o ο~ môžu byť skupiny R° a Ro<x nezávisle spojené s jednou alebo oboma skupinami R4 a za vzniku alkylénových mostíkov medzi koncovým atómom dusíka a alkylovou časťou skupiny A, pričom tento mostík môže obsahovať 1 až 5 atómov uhlíka, ako aj farmaceutický prijateľné soli týchto látok. - 3. Benzolaktámové deriváty všeobecného vzorca I podľa
nároku 2, v ktorých n = 0 alebo 1, P = 0 až 2, q = 0 až 2, w = 0 alebo 1, X znamená S(0)m alebo -CH=CH-, m = 0 až 1, R1, R 2, Rla, R2a, Rlb a R2b znamenajú nezávisle atóm vodíka, atóm halogénu, alkyl s 1 až 7 atómami uhlíka, per- fluóralkyl s 1 až 3 atómami uhlíka, -S(O)mR7a, R7bO(CH2)v-, R7bCOO(CH2)v-, R7bOCO(CH2)y-, fenyl alebo substituovaný fenyl s 1 až 3 substituentmi zo skupiny atóm halogénu, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka alebo hydroxyskupina, R7a a R7b nezávisle znamenajú atóm vodíka, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, substituovaný alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, kde substituentom je fenyl a v znamená 0 až 2, R3a a R3b nezávisle znamenajú atóm vodíka, R9, alkyl s 1 až6 atómami uhlíka, substituovaný skupinou R9, fenyl,260 substituovaný skupinou R9 alebo fenoxyskupinu, substituovanú skupinou R9 za predpokladu, že jedna zo skupín R3a alebo R3b musí byť substituent, odlišný od atómu vodíka, gR znamena R4bR12bNCQN(R12a)(CH2)v-, R4bR12bNCSN(R12a)(CH2)v-, R4bR12cNN(R12b)CON(R12a) (ch2) v- , R4bR12cNN(R12b)C00(CH2)v-, R4bR12bNC00(CH2)v- alebo R13OCON(R12a)(CH2)v-, kde v znamená 0 až 2,R12a, R12b a R12c nezávisle znamenajú R6a, 0R6a alebo COR6a, okrem toho môžu skupiny R12a a R12b alebo R12b a R12c alebo R12a a R12c alebo R12b a R4b alebo R12c a R4b alebo R13 a R12a spoločne vytvoriť skupinu -(CH2)r-B-(CH2)s-, kde B znamená CHR1, 0, S(0)m alebo NR10, m = 0, 1 alebo 2, r a s nezávisle znamenajú 0 až 2 a R1 má vyššie uvedený význam a R1® znamená atóm vodíka, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, alkanoylalkyl s 1 až 5 atómami uhlíka v alkanoylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti,R13 znamená alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, substituovaný alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, kde substituentom je fenyl alebo substituovaný fenyl, ďalej fenyl alebo substituovaný fenyl, kde substituenty na fenylovom zvyšku sú 1 až 3 atómy halogénu, alkylové zvyšky s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka alebo hydroxyskupiny,R4, R4b, R3 a R3a nezávisle znamenajú atóm vodíka, alkyl s 1 až 10 atómami uhlíka, substituovaný alkyl s 1 až 10 atómami uhlíka a 1 až 5 substituentmi zo skupiny hydroxyskupina, alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, atóm fluóru, fenyl, nezávisle substituovaný skupinami R1 a R2, alkanoyloxyskupina s 1 až 20 atómami uhlíka, alkoxykarbonyl s 1 až 5 atómami uhlíka v alkoxylovej časti alebo karboxyskupina,R6 znamená atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 10 atómami uh- 261 líka,A znamená skupinuR8I -(CH2)x-C-(CH2)yŔ8a kde x a y nezávisle znamenajú celé číslo 0 až 2,R8 a R8a nezávisle znamenajú atóm vodíka, alkyl s 1 až 10 atómami uhlíka, substituovaný alkyl s 1 až 10 atómami uhlíka, substituovaný 1 až 3 substituentmi zo skupiny imidazolyl, indolyl, hydroxyskupina, atóm fluóru, S(O)mR7a, alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, fenyl, nezávisle disubstituovaný skupinami R a R , alkanoyloxyskupina s 1 až 5 atómami uhlíka, alkoxykarbonyl s 1 až 5 atómami uhlíka v alkoxylovej časti alebo karboxyskupina alebo môžu symboly R a R spoločne tvoriť skupinu -(CH2)t-, kde t znamená 2 alebo môžu byť skupiny R8 a R8a nezávisle spojené s jednou alebo oboma skupinami R4 a za vzniku alkylénových mostíkov medzi koncovým atómom dusíka a alkylovou časťou skupiny A, pričom tento mostík môže obsahovať 1 až 5 atómov uhlíka, ako aj farmaceutický prijateľné soli týchto látok. - 4. Benzolaktámové deriváty všeobecného vzorca I podľa nároku 3, v ktorých n = 0 alebo 1, p = 0 až 2, q = 1, w = 1,X znamená S(0)m alebo -CH=CH-, m = 0 až 1,R1, R2, Rla, R2a, Rlb a R2b znamenajú nezávisle atóm vodíka,R7a aR3a aR9R12aR13-262 atóm halogénu, alkyl s 1 až 7 atómami uhlíka, perfluóralkyl s 1 až 3 atómami uhlíka, -S(O)mR7a, R7bO(CH2)v- , R7bCOO(CH2)y-, fenyl alebo substituovaný fenyl s 1 až 3 substituentmi zo skupiny atóm halogénu, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka alebo hydroxyskupina,R/D nezávisle znamenajú atóm vodíka, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, substituovaný alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, kde substituentom je fenyl a v znamená 0 alebo 1,R3b nezávisle znamenajú atóm vodíka, R9 alebo alkyl g s 1 až 6 atómami uhlíka, substituovaný skupinou R , zaΛ A 1 predpokladu, že jeden zo symbolov R~*a alebo RJ musí znamenať substituent, odlišný od atómu vodíka, znamená R4bR12bNCON(-R12a) (CH2) v- , R4bR12cNN(-R12b)C0N(-R12a) (Ch2) v- , R4bR12cNN(R12b)COO(CH2)v-, R4bR12bNC00(CH2)v_ aleboR^30C0N(R^2a)(CH2)v-, kde v znamená 0 až 1,R12b a R12c nezávisle znamenajú R5a, 0R5a alebo COR5a, okrem toho môžu skupiny R^2a a R'*’2'3 alebo R^2b a R^2c alebo R12a a R12c alebo R12b a R4b alebo R12c a R4b alebo R^3 a R^2a spoločne vytvoriť skupinu -(CH2)r-B-(CH2)s~, kde B znamená CHR^, 0, S(0)m alebo NrIO, m = 0, 1 alebo 2, ras nezávisle znamenajú 0 až 2 a R·*- má vyššie uvedený význam a R^ znamená atóm vodíka, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, alkanoylalkyl s 1 až 5 atómami uhlíka v alkanoylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, znamená alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, substituovaný alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, kde substituentom je fenyl alebo substituovaný fenyl, ďalej fenyl alebo substituovaný fenyl, kde substituenty na fenylovom zvyšku sú 1 až 3 substituenty zo skupiny atóm halogénu, alkyl alebo alkoxyskupina vždy s 1 až 6 atómami uhlíka alebo hydroxyskupina,263R4, R4b, R5 6 a R6a nezávisle znamenajú atóm vodíka, alkyl s 1 až 10 atómami uhlíka, substituovaný alkyl s 1 až 10 atómami uhlíka, kde substituentom na alkylovom zvyšku sú 1 až 3 substituenty zo skupiny hydroxyskupina, alkoxyskupina s 1 až 3 atómami uhlíka, atóm fluóru, fenyl, nezávisle substituovaný skupinami RXO a R , alkanoyloxyskupina s 1 až 20 atómami uhlíka, alkoxykarbonyl s 1 až 5 atómami uhlíka v alkoxylovej časti alebo karboxyskupina,R6 znamená atóm vodíka,A znamená skupinuR8I -(CH2)x-C-(CH2)yR8a kde x a y nezávisle znamenajú celé číslo 0 až 1,R a R nezávisle znamenajú atóm vodíka, alkyl s 1 až 10 atómami uhlíka, substituovaný alkyl s 1 až 10 atómami uhlíka s 1 až 3 substituentmi zo skupiny imidazolyl, indolyl, hydroxyskupina, atóm fluóru, S(O)mR7a, alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, fenyl, nezávisle substituovaný skupinami R a R , alkanoyloxyskupina s 1 až 5 atómami uhlíka, alkoxykarbonyl s 1 až 5 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, karboxyskupina aleboO Ort môžu symboly R° a R° spoločne tvoriť skupinuO-(CH2)t-, kde t znamená 2 alebo môžu byť skupiny R Sa a R nezávisle spojené s jednou alebo oboma skupinami R4 a R6 za vzniku alkylénových mostíkov medzi koncovým atómom dusíka a alkylovou časťou skupiny A, pričom tento mostík môže obsahovať 1 až 5 atómov uhlíka, ako aj farmaceutický prijateľné soli týchto zlúčenín.
- 5. Stereošpecifické benzolaktámové deriváty podľa nároku 1, všeobecného vzorca- 264 - kde R1, R2, X, n, p, q, L, w, Rla, R2a, R3a, R4, R5, R6 a A majú význam, uvedený v nároku 1.
- 6. Benzolaktámové deriváty všeobecného vzorca I podľa nároku 1, zo skupinyN-[1-[[2’-[(metoxykarbonyl)amino][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-yl]- 3-amino-3metylbutánamid,N-[1-[[2’-[(metylaminokarbonyl)amino][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin-3(R)-yl]-3amino-3-metylbutánamid,N-[1-[[2’-[(etylaminokarbony1)amino][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin-3(R)-yl]-3amino-3-metylbutánamid,N-[2-[[2’-[(2-propylaminokarbonyl)amino][1,1’-bifenyl]-4yl]metyl]- 2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin-3(R) yl]-3-amino-3-metylbutánamid,- 265 N-[1-[[2’-[(aminokarbonyl)amino][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin-3(R)-yl]- 3-amino-3metylbutánamid,N-[1-[[2’-[(morfolinokarbony1)amino][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]- 2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin-3(R)-yl]-3amino-3-metylbutánamid,N-[1-[[2’-[(piperazinokarbony1)amino][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin-3(R)-yl]-3amino-3-metylbutánamid,N-[l-[[2’-[[(2-hydroxyetylamino)karbonyl]amino][1,1’-bifenyl ] - 4-yl]metyl ] - 2,3,4., 5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin-3 (R) -yl] -3-amino-3-metylbutánamid,N-[2-[[2’-[[(2-hydroxypropylamino)karbonyl]amino][1,1’-bifenyl] -4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin3(R)-yl]- 3-amino-3-metylbutánamid,N-[1-[[2’-[(metylaminokarbonyl)oxy][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin-3(R)-yl]-3amino-3-metylbutánamid,N-[1-[[2’-[(dimetylaminokarbonyl)amino][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]- 2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin-3(R)-yl]-3amino-3-metylbutánamid,N-[l-.[ [ 2 ’ - [ [ (2(R) -hydroxypropylamino) karbonyl] amino] [ 1, ľ bifenyl]-4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin-3 (R)-yl]-3-amino-3-metylbutánamid,N-[l-[[2’-[[(2(S)-hydroxypropylamino)karbonyl]amino][1,1’bifenyl]-4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin-3 (R)-yl]-3-amino-3-metylbutánamid,N-[l-[[2’-[[[[l-hydroxyprop-2(R)-yl]amino]karbonyl]amino]-266 [1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1benzazepin-3(R)-yl]-3-amino-3-metylbutánamid,N-[1-[[2’-[4-[(metylaminokarbonyl)amino]fenoxy][1,1’-bifenyl ]-4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-ΙΗ-1-benzazepin-3(R)-yl]-3-amino-3-metylbutánamid,N-[l-[[2’-[2-[(metylaminokarbonyl)amino]fenoxy][1,1’- bi fenyl]-4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin- 3 (R)-yl]- 3-amino-3-metylbutánamid,N-[1-[[2’-[(aminokarbony1)amino][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2.3.4.5- tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin-3(R)-yl]-3-[2(R)hydroxypropyl]amino-3-metylbutánamid,N-[1-[[2’-[(aminokarbony1)amino][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2.3.4.5- tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin-3(R)-yl]-3-[2(S)hydroxypropy1]amino-3-metylbutánamid,N-[1-[[2’-[(metylaminokarbonyl)amino][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin-3(R)-yl]-3[2(R)-hydroxypropyl]amino-3-metylbutánamid,N-[1-[[2’-[(metylaminokarbonyl)amino][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin-3(R)-yl]3-[2(S)-hydroxypropyl]amino-3-metylbutánamid,N-[1-[[2’-[(metylaminokarbonyl)amino][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin-3(R)-yl]3 -[2(S),3-dihydroxypropyl]amino-3-metylbutánamid,N-[1-[[2’-[(morfolinokarbony1)amino][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]- 2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin-3(R)-yl]3-[2(R)-hydroxypropyl]amino-3-metylbutánamid,N-[1-[[2’-[(morfolinokarbony1)amino][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin-3(R)-yl]- 267 3-[2(S)-hydroxypropyl]amino-3-metylbutánamid,N-[l-[[2’-[[(2-hydroxyetylamino)karbonyl]amino][1,1’-bifenyl ]-4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-1-benzazepin-3 (R)-yl]-3-[2(R)-hydroxypropyl]amino-3-metylbutánamid,N-[1-[[2’-[[(2-hydroxyetylamino)karbonyl]amino][1,1’bifenyl]-4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1benzazepin-3(R)-yl]-3-[2(S)-hydroxypropyl]amino-3-metylbutánamid,N-[1-[[2’-[[(2-hydroxyetylamino)karbonyl]amino][1,1’bifenyl]-4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1benzazepin-3(R)-yl]-3-[2(S),3-dihydroxypropyl]amino-3metylbutánamid,N-[1-[[2’-[(metylaminokarbonyl)amino][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-1-benzazepin-3(R)-yl]-2-amino-2-metylpropánamid,N-[1-[[2’-[(aminokarbony1)amino][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin-3(R)-yl]-2-amino-2-metylpropánamid,N-[1-[[2’-[(morfolinokarbony1)amino][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-1-benzazepin-3(R)-yl]-2-amino-2-metylpropánamid,N-[1-[[2’-[(piperazinokarbony1)amino][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-1-benzazepin-3(R)-yl]-2amino-2-metylpropánamid,N-[1-[[2’-[[(2-hydroxyetylamino)karbonyl]amino][1,1’-bifenyl ]-4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin-3(R)-yl]- 2-amino-2-metylpropánamid,- 268 N-[1-[[2’-[(metylaminokarbonyl)oxy][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin-3(R)yl]-2-amino-2-metylpropánamid,N-[1-[[2’-[[(metoxykarbonylmetylamino)karbonyl]amino][1,1’bifenyl]-4-yl]metyl]- 2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin-3 (R) -yl]-2-amino-2-metylpropánamid,N-[1-[[2’-[(hydroxyaminokarbony1)amino][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]- 2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin-3(R)-yl]-2amino-2-metylpropánamid,N-[1-[[2’-[(metoxykarbonyl)amino][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]7-fluoro-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-yl]-3-amino-3-metylbutánamid,N-[1-[[2’-[(metylaminokarbonyl)amino][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-7-fluoro-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-ΙΗ-1-benzazepin3(R)-yl]- 3-amino-3-metylbutánamid,N-[1-[[2’-[(metylaminokarbonyl)amino][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-7-trifluórmetyl-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin- 3(R)-yl]-3-amino-3-metylbutánamid,N-[1-[[2’-[(morfolinokarbony1)amino][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-7-trifluórmetyl-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin-3 (R)-yl]-3-amino-3-metylbutánamid,N-[l-[[2’-[[(2-hydroxyetylamino)karbonyl]amino][1,1’-bifenyl ]-4-yl]metyl]-7-trifluórmetyl-2,3,4,5-tetrahydro-2oxo-1H-1-benzazepin-3(R)-yl]-3-amino-3-metylbutánamid,N-[1-[[2’-[[(2-hydroxyetylamino)karbonyl]amino][1,1’bifenyl]-4-yl]metyl]-7-fluoro-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo1H-1-benzazepin-3(R)-yl]-3-amino-3-metylbutánamid,N-[1-[[2’-[(metylaminokarbonyl)oxy][1,1’-bifenyl]-4-yl]269 metyl]-7-fluoro-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-l-benzazepin3(R)-yl]-3-amino-3-metylbutánamid,N-[1-[[2’-[2-[(metylaminokarbonyl)amino]fenoxy][1,1’bifenylJ-4-yl]metyl]-7-trifluórmetyl-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin-3(R)-yl]-3-amino-3-metylbutánamid,N-[1-[[2’-[(metylaminokarbonyl)amino][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-7-fluoro-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-l-benzazepin3(R)-yl]-3-[2(R)-hydroxypropyl]amino-3-metylbutánamid,N-[1-[[2’-[(metylaminokarbonyl)amino][1,1’-bifenyl]-4yl]metyl]-7-fluoro-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin- 3(R)-yl]-3-[2(S),3-dihydroxypropy1]amino-3-metylbutánamid,N-[1-[[2’-[(morfolinokarbonyl)amino][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-7-fluoro-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin3(R)-yl]-3-[2(R)-hydroxypropyl]amino-3-metylbutánamid,N-[l-[[2’-[(morfolinokarbonyl)amino][1,1’-bifenyl]-4-yl]~ metyl]-7-fluoro-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-l-benzazepin3(R)-yl]-3-[2(S),3-dihydroxypropyl]amino-3-metylbutánamid,N-[1-[[2’-[[(2-hydroxyetylamino)karbonyl]amino][1,1’bifenyl]-4-yl]metyl]-7-fluoro-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo1H-1-benzazepin-3(R)-yl]-3-[2(R)-hydroxypropyl]amino-3metylbutánamid,N-[1-[(2’-[(metylaminokarbonyl)amino][1,1’-bifenyl]-4yl]metyl]-7-fluoro-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin -3(R)-yl]- 2-amino-2-metylpropánamid,N-[1-[[2’-[(morfolinokarbonyl)amino][1,1’-bifenyl]-4y1]metyl]-7- fluoro-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin-3 (R)-yl]-2-amino-2-metylpropánamid,- 270 Ν-[1-[[2’-[(piperazinokarbony1)amino][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-7-fluoro-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin3(R)-yl]- 2-amino-2-metylpropánamid,N-[l-[[2’-[[(2-hydroxyetylamino)karbonyl]amino][1,1’bifenyl]-4-yl]metyl]-7-fluoro-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxolH-l-benzazepin-3(R)-yl]-2-amino-2-metylpropánamid,N-[1-[[2’-[(metylaminokarbonyl)oxy][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-7-fluoro-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-l-benzazepin3(R)-yl]-2-amino-2-metylpropánamid,2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’-[[[(metylamino) karbonyl]amino]metyl][1,ľ-bifenyl]-4-yl]metyl]-2oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl]propánamid,2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’-[[[(metylamino) karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl] -7fluoro-2-oxo-1H-benzazepin-3(R)-yl]propánamid,2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’-[[[(metylamino) karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl] -7metoxy-2-oxo-1H-benzazepin-3(R)-yl]propánamid,2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-[[2’-[[[(metylamino) karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-7metyltio-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl]propánamid,2- amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-[[2’-[[[(metylamino) karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl] -7trifluórmetyl-2-oxo-1H-benzazepin-3(R)-yl]propánamid,3- amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-[[2’-[[[(metylamino) karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]2-oxo-1H-benzazepin-3(R)-yl]butánamid,3-amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-[[2’-[[[(metyl271 amino)karbony1]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]7-fluoro-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl]butánamid,3-amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-([2’-[[[(metylamino)karbony1]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-
- 7-metoxy-2-oxo-1H-benzazepin-3(R)-yl]butánamid,3-amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’-[[[(metylamino)karbony1]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-7-metyltio-2-oxo-1H-benzazepin-3(R)-yl]butánamid,3-amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-[[2’-[[[(metylamino)karbony1]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-7-trifluórmetyl-2-oxo-1H-benzazepin-3(R)-y1]butánamid,3- [2(R)-hydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’-[[[(metylamino)karbony1]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4- yl]metyl]- 2-oxo-1H-benzazepin-3(R)-y1]butánamid,3- [2(R)-hydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro- l-[[2’-[[[(metylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4- yl]metyl]-7-fluoro-2-oxo-1H-benzazepin-3(R)-yl]butánamid,3- [2(R)-hydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’-[[[(metylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4- yl]metyl]-7-metoxy-2-oxo-1H-benzazepin-3(R)-yl]butánamid,3- [2(R)-hydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’-[[[(metylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4- yl]metyl]-7-metyltio-2-oxo-1H-benzazepin-3(R)-yl]butánamid ,3- [2(R)-hydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’-[[[(metylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4- yl]metyl]-7-trifluórmetyl-2-oxo-1H-benzazepin-3(R)-yl]butánamid,272 -3-[2(S),3-dihydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’-[[[(metylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’bifenyl]-4-yl]metyl]-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl]butánamid ,3-[2(S),3-dihydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’-[[[(metylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’bifenyl]-4-yl]metyl]-7-fluoro-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl]butánamid,3-[2(S),3-dihydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’-[[[(metylamino)karbonyl]amino]metyl]-[1,ľ bifenyl]-4-yl]metyl]-7-metoxy-2-oxo-1H-benzazepin-3(R)-yl]butánamid,3 -[2(S) ,3-dihydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’-[[[(metylamino)karbonyl]amino]metyl]-[1,1 ’ bifenyl]-4-yl]metyl]-7-metyltio-2-oxo-1H-benzazepin-3(R)yl]butánamid,3 -[2(S),3-dihydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’-[[[(metylamino)karbonyl]amino]metyl]-[1,1’bifenyl]-4-yl]metyl]-7-trifluórmetyl-2-oxo-lH-benzazepin3(R)-yl]butánamid,2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-[[2’-[[(aminokarbonyl)amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2-oxo1H-benzazepin-3(R)-yl]propánamid,2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-[[2’-[[(aminokarbony1)amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-7-fluoro-2-oxo-1H-benzazepin-3(R)-yl]propánamid,2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-[[2’-[[(aminokarbony1)amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-7-metoxy2-oxo-1H-benzazepin-3(R)-yl]propánamid,- 273 2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’-[[(aminokarbonyl) amino] metyl] [1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-7metyltio-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl]propánamid,2- amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’-[[(aminokarbonyl) amino ] metyl ] [1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-7-trifluórmety1-2-oxo-1H-benzazepin-3(R)-yl]propánamid,3- amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-[[2’-[[(aminokarbonyl) amino] metyl ][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2-oxolH-benzazepin-3(R)-yl]butánamid,3-amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-[[2’-[[(aminokarbonyl) amino] metyl ] [1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-7fluo.ro -2-oxo - 1H- benzazepin-3 (R) - yl] butánamid ,3-amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-[[2’-[[(aminokarbonyl) amino] metyl ][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-7metoxy-2-oxo-1H-benzazepin-3(R)-yl]butánamid,3-amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-[[2’-[[(aminokarbonyl) amino ] metyl ] [1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-7metyltio-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl]butánamid,3-amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-[[2’-[[(aminokarbonyl) amino] metyl ] [1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl] -7trifluórmety1-2-oxo-1H-benzazepin-3(R)-yl]butánamid,3-[2(R)-hydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’-[[(aminokarbonyl)amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl]butánamid,3-[2(R)-hydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[í 2’-[[(aminokarbonyl)amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-7-fluoro-2-oxo-1H-benzazepin-3(R)-yl]butánamid,3-[2(R)-hydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro274 1-[[2’-[[(aminokarbony1)amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-7-metoxy-2-oxo-1H-benzazepin-3(R)-yl]butánamid,3-[2(R)-hydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’-[[(aminokarbony1)amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-7-metyltio-2-oxo-1H-benzazepin-3(R)-yl]butánamid,3- [2(R)-hydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5 -tetrahydro-1- [[2’-[[(aminokarbonyl)amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-7-trifluórmetyl-2-oxo-1H-benzazepin-3(R)-yl]butánamid ,3 -[2(S),3-dihydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’-[[(aminokarbonyl)amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4- yl]metyl]-2-oxo-1H-benzazepin-3(R)-yl]butánamid,3- [2(S),3-dihydroxypropyl]amino-3-mety1-N-[2,3,4,5-tetrahydro- 1- [[2’-[[(aminokarbonyl)amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4- yl]metyl]-7-fluoro-2-oxo-1H-benzazepin-3(R)-y1]butánamid,3- [2(S),3-dihydroxypropyl]amino-3-mety1-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’-[[(aminokarbonyl)amino]metyl]-[1,1’-bifenyl]-4- yl]metyl]-7-metoxy-2-oxo-1H-benzazepin-3(R)-yl]butánamid,3- [2(S),3-dihydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro- 1-[[2’-[[(aminokarbonyl)amino]metyl]-[1,1’-bifenyl]-4- yl ]metyl ] -7-metylt.io -2-oxo- 1H-benzazepin -3 (R) - yl ] butánamid,3- [2(S),3-dihydroxypropyl]amino-3-mety1-N-[2,3,4,5-tetrahydro- 1- [[2’-[[(aminokarbonyl)amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4- yl]metyl]-7-trifluórmetyl-2-oxo-1H-benzazepin-3(R)-yl]butánamid,2- amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’-[[[(etylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2oxo-1H-benzazepin-3(R)-yl]propánamid,- 275 2-am.ino-2-metyl-N- [2,3,4,5-tetrahydro-1 - [ [ 2 ’ - [ [ [ (etylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-7fluoro-2-oxo-1H-benzazepin-3(R)-yl]propánamid,2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’-[[[(etylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-7metoxy-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl]propánamid,2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’-[[[(etylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl] -7metyltio-2-oxo-1H-benzazepin-3(R)-yl]propánamid,2- amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-[[2’-[[[(etylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-7trifluórmetyl-2-oxo-1H-benzazepin-3(R)-yl]propánamid,3- amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-[[2’-[[[(etylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl]butánamid,3-amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-[[2’-[[[(etylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl] - 7fluoro-2-oxo-1H-benzazepin-3(R)-yl]butánamid,3-amino-3-mety1-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-[[2’-[[[(etylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]7-metoxy-2-oxo-1H-benzazepin-3(R)-yl]butánamid,3-amino-3-mety1-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-[[2’-[[[(etylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]7-metyltio-2-oxo-1H-benzazepin-3(R)-yl]butánamid,3-amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-[[2’-[[[(etylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]7-trifluórmetyl-2-oxo-1H-benzazepin-3(R)-yl]butánamid,3-[2(R)-hydroxypropyl]amino-3-mety1-N-[2,3,4,5-tetrahydro- 276 -1-[[2’-[[[(etylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2-oxo-1H-benzazepin-3(R)-yl]butánamid,3- [2(R)-hydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’-[[[(etylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4- yl]metyl]- 7- fluoro-2-oxo-1H-benzazepin-3(R)-yl]butánamid,3- [2(R)-hydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’-[[[(etylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4- yl]metyl]-7-metoxy-2-óxo-1H-benzazepin-3(R)-yl]butánamid,3- [2(R)-hydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’-[[[(etylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4- yl]metyl]-7-metyltio-2-oxo-1H-benzazepin-3(R)-yl]butánamid ,3- [2(R)-hydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’-[[[(etylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4- yl]metyl]-7-trifluórmetyl-2-οχο-1H-benzazepin-3(R)-yl]butánamid,3-[2(S),3-dihydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro- 1-[[2’-[[[(etylamino)karbonyl]amino]metyl]-[1,1’-bifenyl ]-4-yl]metyl]-2-oxo-1H-benzazepin-3(R)-yl]butánamid,3 -[2(S),3-dihydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1 - [ [ 2 ’ - [ [ [ (etylamino)karbonyl]amino]metyl]-[1,1’-bifenyl ]-4-yl]metyl]-7-fluoro-2-oxo-1H-benzazepin-3(R)-yl]butánamid,3-[2(S),3-dihydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’-[[[(etylamino)karbonyl]amino]metyl]-[1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-7-metoxy-2-oxo-1H-benzazepin-3(R)-yl]butánamid,3-[2(S),3-dihydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’-[[[(etylamino)karbonyl]amino]metyl]-[1,1’-bi- 277 fenyl]-4-yl]metyl]-7-metyltio-2-oxo-1H-benzazepin-3(R)-yl]butánamid,3-[2(S),3-dihydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’-[[[(etylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl] -4-yl]metyl]-7-trifluórmetyl-2-οχο-lH-benzazepin-3(R)yl]butánamid,2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-[[2’-[[[[(hydroxyetyl) amino]karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2-oxo-1H-benzazepin-3(R)-yl]propánamid,2-amino-2-mety1-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-[[2’-[[[[(hydroxyetyl) amino] karbonyl ]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-7-fluoro-2-oxo-1H-benzazepin-3(R)-yl]propánamid,2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-[[2’-[[[[(hydroxyetyl)amino]karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-7-metoxy-2-oxo-1H-benzazepin-3(R)-yl]propánamid,2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-[[2’-[[[[(hydroxyetyl) amino]karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-7-metyltio-2-oxo-1H-benzazepin-3(R)-y1]propánamid,2- amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-[[2’-[[[[(hydroxyetyl) amino ]karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-7-trifluórmetyl-2-oxo-1H-benzazepin-3(R)-yl]propánamid,3- amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-[[2’-[[[[(hydroxyetyl) amino]karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2- oxo-1H-benzazepin-3(R)-yl]butánamid,3- amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-[[2’-[[[[(hydroxyetyl) amino ] karbonyl ] amino ] metyl ] [1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-7-fluoro-2-oxo-1H-benzazepin-3(R)-yl]butánamid,3-amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-[[2’-[[[[(hydroxy278 etyl)amino]karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]7-metoxy-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl]butánamid,3-amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’-[[[[(hydroxyetyl) amino ]karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]7-metyltio-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl]butánamid,3-amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’-[[[[(hydroxyetyl) amino] karbonyl ]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-7-trifluórmetyl-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl]butánamid,3-[2(R)-hydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’-[[[[(hydroxyetyl)amino]karbonyl]amino]metyl][1,1’bifenyl]-4-yl]metyl]- 2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl]butánamid,3 -[2(R)-hydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’-[[[[(hydroxyetyl)amino]karbonyl]amino]metyl][1,1’bifenyl]-4-yl]metyl]-7-fluoro-2-oxo-1H-benzazepin-3(R)-yl]butánamid,3-[2(R)-hydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’-[[[[(hydroxyetyl)amino]karbonyl]amino]metyl] [ 1,1 ’ bifenyl]-4-yl]metyl]-7-metoxy-2-oxo-1H-benzazepin-3(R)-yl]butánamid,3 -[2(R)-hydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’-[[[[(hydroxyetyl)amino]karbonyl]amino]metyl] [ 1,1 ’ bifenyl]-4-yl]metyl]-7-metyltio-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)yl]butánamid,3-[2(R)-hydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’-[[[[(hydroxyetyl)amino]karbonyl]amino]metyl] [ 1,1 ’ bifenyl]-4-yl]metyl]-7-trifluórmetyl-2-oxo-1H-benzazepin3(R)-yl]butánamid,3-[2(S),3-dihydroxypropyl]amino-3-mety1-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’-[[[[(hydroxyetyl)amino]karbonyl]amino]metyl]279 [1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl]butánamid,3-[2(S),3-dihydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’-[[ [ [(hydroxyetyl)amino]karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-7-fluoro-2-oxo-lH-benzazepin3(R)-ylJ butánamid,3 -[2(S),3-dihydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’-[[[[(hydroxyetyl)amino]karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-7-metoxy-2-oxo-lH-benzazepin3(R)-yl]butánamid,3-[2(S),3-dihydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro- 1 -[[2’ -[[[[(hydroxyetyl)amino]karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-7-metyltio-2-oxo-lH-benzazepin3(R)-yl]butánamid,3-[2(S),3-dihydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro- 1 -[[2’-[[[[(hydroxyetyl)amino]karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-7-trifluórmetyl-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl]butánamid,N-[5-[[2’-[(metoxykarbonyl)amino][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]- 2,3,4,5-tetrahydro-4-oxo-1,5-benzotiazepin-3(S)yl]-3-amino-3-metylbutánamid,N-[5-[[2’-[(metylaminokarbony1)amino][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-4-oxo-1,5-benzotiazepin-3(S)-yl]3-amino-3-metylbutánamid,N-[5-[[2’-[(morfolinokarbony1)amino][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-4-oxo-1,5-benzotiazepin-3(S)-yl]3-amino-3-metylbutánamid,N-[5-[[2’-[[(2-hydroxyetylamino)karbonyl]amino][1,1’- bi fenyl]-4-yl]metyl]- 2,3,4,5-tetrahydro-4-oxo-1,5-benzoti280 azepin-3 (S) -yl] -3-amino-3-metylbutánamid ,N-[5-[[2’-[(metylamínokarbony1)amino][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-4-oxo-1,5-benzotiazepin-3(S)-yl]3-[2(R)-hydroxypropyl]amino-3-metylbutánamid,N-[5-[[2’-[(morfolinokarbony1)amino][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-yl]3-[2(R)-hydroxypropyl]amino-3-metylbutánamid,N-[5-[[2’-[[(2-hydroxyetylamino)karbonyl]amino][1,1’-bifenyl ]-4-yl]metyl]- 2,3,4,5-tetrahydro-4-oxo-1,5-benzotiazepin-3(S)-yl]-3-[2(R)-hydroxypropyl]amino-3-metylbutánamid ,N-[5-[[2’-[(metylaminokarbonyl)amino][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-4-oxo-1,5-benzotiazepin-3(S)-yl]-3- [2(S),3-dihydroxypropyl]amino-3-metylbutánamid,2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-5-[[2’-[[[(metylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-4- oxo-1,5-benzotiazepin-3(S)-yl]propánamid,2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-5-[[2’-[[[(metylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]8-fluoro-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-yl]propánamid,2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-5-[[2’-[[[(metylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]8-metoxy-4-oxo-1,5-benzotiazepin-3(S)-yl]propánamid,2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-5-[[2’-[[[(metylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]8-metyltio-4-oxo-1,5-benzotiazepin-3(S)-yl]propánamid,2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-5-[[2’-[[[(metylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]281
- 8-t.rif luórmetyl-4-oxo-l, 5-benzotiazepin-3 (S) -yljpropánamid,3- amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-5-[[2’-[[[(metylamino) karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-4- oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-yl]butánamid,3-amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-5-[[2’-[[[(metylamino) karbonyl]aminojmetyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-8-fluoro-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-yl]butánamid,3-amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-5-[[2’-[[[(metylamino) karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]8-metoxy-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-y1]butánamid,3-amino-3-mety1-N-[2,3,4,5-tetrahydro-5-[[2’-[[[(metylamino) karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]8-metyltio-4-oxo-1,5-benzotiazepin-3(S)-yl]butánamid,3-amino-3-mety1-N-[2,3,4,5-tetrahydro-5-[[2’-[[[(metylamino) karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-8-trifluórmetyl-4-oxo-1,5-benzotiazepin-3(S)-yl]butánamid ,3- [2(R)-hydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’-[[[(metylamino)karbonyl]aminojmetyl][1,1’-bifenyl]-4- yl]metyl]-4-oxo-1,5-benzotiazepin-3(S)-yl]butánamid,3 -[2(R)-hydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’-[[[(metylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-8-fluoro-4-oxo-1,5-benzotiazepin-3(S)-yl]butánamid ,3- [2(R)-hydroxypropyl]amino-3-mety1-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’-[[[(metylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4- yl]metyl]- 8-metoxy-4-oxo-1,5-benzotiazepin-3(S)-yl]butánamid ,282 -3- [2(R)-hydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’-[[[(metylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4- yl]metyl]- 8-metyltio-4-oxo-1,5-benzotiazepin-3(S)-yl]butánamid,3- [2(R)-hydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1- [[2’-[[[(metylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4- yl]metyl]-8-trifluórmetyl-4-oxo-1,5-benzotiazepin-3(S) yl]butánamid,3-[2(S),3-dihydroxypropyl]amino-3-metyl~N-[2,3,4,5-tetrahydro- 1- [[2’-[[[(metylamino)karbonyl]amino]metyl] - [ 1,1 ’ bifenyl]-4-yl]metyl]-4-oxo-1,5-benzotiazepin-3(S)-yl]butánamid ,3-[2(S),3-dihydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’-[[[(metylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl ]-4-yl]metyl]- 8-fluóro-4-oxo-1,5-benzotiazepin-3(S) yl]butánamid,3-[2(S),3-dihydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro- 1-[[2’-[[[(metylamino)karbonyl]amino]metyl]-[1,1’bifenyl]-4-yl]metyl]- 8-metoxy-4-oxo-1,5-benzotiazepin-3(S)yl]butánamid,3-[2(S),3-dihydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’-[[[(metylamino)karbonyl]amino]metyl]-[1,1’bifenyl]-4-yl]metyl]- 8-metyltio-4-oxo-1,5-benzotiazepin3 (S)-yl]butánamid,3 - [ 2 (S) , 3-dihydroxyp.ropyl ]amino-3-metyl-N- [2,3,4,5tetrahydro-1-[[2’-[[[(metylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-8-trifluórmetyl-4-oxo-1,5benzotiazepin-3(S)-yl]butánamid,2- amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-5-[[2’-[[(aminokarbony1)amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-4-oxo- 283 -1.5- benzotiazepin-3(S)-yl]propánamid,2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-5-[[2’-[[(aminokarbony1)amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-8fluoro-4-oxo-1,5-benzotiazepin-3(S)-yl]propánamid,2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-5-[[2’-[[(aminokarbony1)aminojmetyl][1,1’-bifenyl]-4-ylJmetylJ-8metoxy-4-oxo-1,5-benzotiazepin-3(S)-ylJ propánamid,2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-5-[[2’-[[(aminokarbonyl)aminojmetylJ[1,1’-bifenylJ-4-ylJ metylJ -8metyltio-4-oxo-1,5-benzotiazepin-3(S)-ylJ propánamid,2- amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-5-[[2’-[[(aminokarbony1)aminojmetylJ[1,1’-bifenylJ-4-ylJmetylJ -8-trifluórmetyl-4-oxo-1,5-benzotiazepin-3(S)-yl]propánamid,3- amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-5-[[2’-[[(aminokarbonyl)aminojmetylJ[1,1’-bifenylJ-4-ylJmetylJ-4-oxo-1.5- benzotiazepin-3(S)-yl]butánamid,3- amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-5-[[2’-[[(aminokarbonyl)amino]metylJ[1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-8-fluoro-4- oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-ylJ butánamid,3-amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-5-[[2’-[[(aminokarbonyl)aminojmetylJ[1,1’-bifenylJ-4-ylJ metylJ-8metoxy-4-oxo-1,5-benzotiazepin-3(S)-ylJ butánamid,3-amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-5-[[2’-[[(aminokarbonyl)aminojmetylJ[1,1’-bifenylJ-4-ylJ metylJ-8metyltio-4-oxo-1,5-benzotiazepin-3(S)-ylJ butánamid,3-amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-5-[[2’-[[(aminokarbony1)aminojmetylJ[1,1’-bifenylJ-4-ylJ metylJ-8-trifluórmetyl-4-oxo-1,5-benzotiazepin-3(S)-ylJ butánamid,- 284 -3-[2(R)-hydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’-[[(aminokarbony1)amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-4-oxo-1,5-benzotiazepin-3(S)-yl]butánamid,3-[2(R)-hydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’-[[(aminokarbony1)amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-8-fluoro-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-yl]butánamid,3-[2(R)-hydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’-[[(aminokarbony1)amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]- 8-metoxy-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-yl]butánamid,3-[2(R)-hydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’-[[(aminokarbonyl)amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]- 8-metyltio-4-oxo-1,5-benzotiazepin-3(S)-yl]butánamid,3-[2(R)-hydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’-[[(aminokarbonyl)amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-8-trifluórmetyl-4-οχο-1,5-benzotiazepin-3(S)-yl]butánamid,3- [2(S),3-dihydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’-[[(aminokarbonyl)amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4- yl]metyl]-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-yl]butánamid,3- [2(S),3-dihydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l- [[2’-[[(aminokarbonyl)amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4- yl]metyl]-8-fluoro-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-yl]butánamid,3- [2(S),3-dihydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l- [[2’-[[(aminokarbonyl)amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4- yl]metyl]- 8-metoxy-4-oxo-1,5-benzotiazepin-3(S)-yl]butánamid,3-[2(S),3-dihydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahyd.ro-l - [[ 2 ’ - [ [ (aminokarbonyl)amino]metyl][1,1’-bifenyl]- 285 -4-yl]metyl]- 8-metyltio-4-oxo-1,5-benzotiazepin-3(S)-yl]butánamid,3- [2(S),3-dihydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro- 1- [[2’-[[(aminokarbony1)amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4- yl]metyl]-8-trifluórmetyl-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)yl]butánamid,2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-5-[[2’-[[[(etylamino) karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-4-oxo-1,5-benzotiazepin-3(S)-yl]propánamid,2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-5-[[2’-[[[(etylamino) karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-8-fluóro-4-oxo-1,5-benzotiazepin-3(S)-yl]propánamid,2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-5-[[2’-[[[(etylamino) karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]8-metoxy-4-oxo-1,5-benzotiazepin-3(S)-yl]propánamid,2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-5-[[2’-[[[(etylamino) karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]8-metyltio-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-yl]propánamid,2- amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-5-[[2’-[[[(etylamino) karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]8-trifluórmetyl-4-oxo-1,5-benzotiazepin-3(S)-yl]propánamid ,3- amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-5-[[2’-[[[(etylamino) karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-4- oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-yl]butánamid,3-amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-5-[[2’-[[[(etylamino) karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]8-fluoro-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-yl]butánamid,2863-amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-5-[[2’-[[[(etylamino)karbonyl]aminolmetyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-8-metoxy-4oxo-1,5-benzotiazepin-3(S)-yl]butánamid,3- amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-5-[[2’-[[[(etylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]- 8-metyltio-4- oxo-1,5-benzotiazepin-3(S)-yl]butánamid,3-amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-5-[[2’-[[[(etylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-8-trifluórmetyl“ 4-oxo-1,5-benzotiazepin-3(S)-yl]butánamid,3-[2(R)-hydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’-[[[(etylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4yl]metyl]-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-yl]butánamid,3 -[2(R)-hydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-ΙΕ [2’-[[[(etylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4yl]metyl]-8-fluoro-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-yl]butánamid ,3-[2(R)-hydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro- l-[[2’-[[[(etylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4yl]metyl]- 8-metoxy-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-yl]butánamid ,3-[2(R)-hydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’-[[[(etylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4yl]metyl]-8-metyltio-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-yl]butánamid ,3-[2(R)-hydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’-[[[(etylamino)karbonyl]amino]metyl][1,T-bifenyl]-4yl]metyl]- 8-trifluórmetyl-4-oxo-1,5-benzotiazepin-3(S)-yl]butánamid,3-[2(S),3-dihydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetra287 hydro-1-[[2’-[[[(etylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl ]-4-yl]metyl]-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-yl]butánamid ,3-[2(S),3-dihydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’-[[[(etylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl] -4-yl]metyl]-8-fluoro-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S) y1]butánamid,3-[2(S),3-dihydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro- 1- [[2’-[[[(etylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl ]-4-yl]metyl]-8-metoxy-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)y1]butánamid,3-[2(S),3-dihydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro- 1- [[2’-[[[(etylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl] -4-yl]metyl]-8-metyltio-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)yl]butánamid,3- [2(S),3-dihydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro- 1-[[2’-[[[(etylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl ]-4-yl]metyl]- 8-trifluórmetyl-4-oxo-1,5-benzotiazepin3 (S)-yl]butánamid,2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-[[2’-[[[[(hydroxyety 1) amino] karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-4- oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-yl]propánamid,2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-[[2’-[[[[(hydroxyety 1) amino] karbonyl ]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]8-fluoro-4-oxo-1,5-benzotiazepin-3(S)-yl]propánamid,2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-[[2’-[[[[(hydroxyetyl)amino]karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]8-metoxy-4-oxo-1,5-benzotiazepin-3(S)-yl]propánamid,2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-[[2’-[[[[(hydroxy- 288 - etyl)amino]karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]8-metyltio-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-yl]propánamid,2- amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-[[2’-[[[[(hydroxyety 1)amino]karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]8-trifluórmetyl-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-yl]propánamid,3- amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-[[2’-[[[[(hydroxyety 1) amino]karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-4- oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-yl]butánamid,3-amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’-[[[[(hydroxyety 1) amino] karbonyl] amino] metyl] [1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-8-fluoro-4-oxo-1,5-benzotiazepin-3(S)-yl]butánamid,3-amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-[[2’-[[[[(hydroxyetyl)amino]karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]8-metoxy-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-yl]butánamid,3-amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’-[[[[(hydroxyety 1) amino] karbonyl ]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]8-metyltio-4-oxo-1,5-benzotiazepin-3(S)-yl]butánamid,3-amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-[[2’-[[[[(hydroxyety 1) amino ] karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]8-tr.if luórmetyl - 4-oxo-1,5 - benzotiazepin - 3 (S) - yl ] butánamid ,3-[2(R)-hydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’-[[[[(hydroxyetyl)amino]karbonyl]amino]metyl][1,1’bifenyl]-4-yl]metyl]-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-yl]butánamid ,3-[2(R)-hydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro- l-[[2’-[[[[(hydroxyetyl)amino]karbonyl]amino]metyl] [ 1,1 ’ bifenyl]-4-yl]metyl]-8-fluóro-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)yl]butánamid,2893 -[2(R)-hydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro- l-[[2’-[[[[(hydroxyetyl)amino]karbonyl]amino]metyl][1,1’bifenyl]-4-yl]metyl]-8-metoxy-4-oxo-1,5-benzotiazepin-3(S)yl]butánamid,3-[2(R)-hydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’-[[[[(hydroxyetyl)amino]karbonyl]amino]metyl][1,1’bifenyl]-4-yl]metyl]-8-metyltio-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3 (S)-yl]butánamid,3-[2(R)-hydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’-[[[[(hydroxyetyl)amino]karbonylJ amino]metyl][1,1’bifenyl]-4-yl]metyl]-8-trifluórmetyl-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-yl]butánamid,3-[2(R),3-dihydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’-[[[[(hydroxyetyl)amino]karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)yl]butánamid,3-[2(R),3-dihydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro- 1- [[2’-[[[[(hydroxyetyl)amino]karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-8-fluoro-4-oxo-l,5-benzotiazepin3(S)-yl]butánamid,3-[2(R),3-dihydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’-[[[[(hydroxyetyl)amino]karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]- 8-metoxy-4-oxo-1,5-benzotiazepin3 (S)-yl]butánamid,3-[2(R),3-dihydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro- 1- [[2’-[[[[(hydroxyetyl)amino]karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-8-metyltio-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-yl]butánamid,3-[2(R),3-dihydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro- 1-[[2’-[[[[(hydroxyetyl)amino]karbonyl]amino]metyl]290 [1,ľ-bifenyl]-4-yl]metyl]-8-trifluórmetyl-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-yl]butánamid,2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-5-[[2’-[2-[[(metylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl]propánamid,2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-5-[[2’-[2-[[(metylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2oxo-1H-benzazepin-3(R)-yl]propánamid,2- amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-5-[[2’-[[(metoxykarbonyl)amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2-oxo-lHbenzazepin-3(R)-yl]propánamid,3- amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-5-[[2’-[[(metoxykarbony1)amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2-oxo-lHbenzazepin-3(R)-yl]butánamid,3-[2(R)-hydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1- [[2’-[[(metoxykarbonyl)amino]metyl][1,1’- bi-fenyl]-4-yl]metyl]-2-oxo-lH-benzazepin-3(S)-yl]butánamid,3- [2(S),3-dihydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro- 1- [[2’-[[(metoxykarbonyl)amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4- yl]metyl]-2-oxo-1H-benzazepin-3(R)-yl]butánamid,2- amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-5-[[2’-[[(metoxykarbonyl) amino] metyl ] [1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-4-oxo-l,5benzotiazepin-3(S)-yl]propánamid,3- amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-5-[[2’-[[(metoxykarbonyl) amino] metyl ][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-4-oxo-l,5benzotiazepin-3(S)-yl]butánamid,3-[2(R)-hydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro1-[[2’-[[(metoxykarbonyl)amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]291 metyl]-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-yl]butánamid,3- [2(S),3-dihydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’-[[(metoxykarbonyl)amino]metyl][1,ľ-bifenyl]-4- yl]metyl]-4-oxo-1,5-benzotiazepin-3(S)-yl]butánamid,2- amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-[[2’-[[[(metylamino) karbonyl]oxy]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2-oxo1H-benzazepin-3(R)-yl]propánamid,3- amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’-[[[(metylamino) karbonyl]oxy]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2-oxo1H-benzazepin-3(R)-yl]butánamid,3-[2(R)-hydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1- [[2’-[[[(metylamino)karbonyl]oxy]metyl][1,1’-bifenyl]-4yl]metyl]-2-oxo-1H-benzazepin-3(R)-yl]butánamid,3-[2(S),3-dihydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’-[[[(metylamino)karbonyl]oxy]metyl][1,1’-bifenyl ]-4-yl]metyl]- 2-oxo-1H-benzazepin-3(R)-yl]butánamid,2- amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-5-[[2’-[[[(metylamino) karbonyl]oxy]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-4-oxo-1.5- benzotiazepin-3(S)-yl]propánamid,3- amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-5-[[2’-[[[(metylamino) karbonyl]oxy]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-4-oxo-1.5- benzotiazepin-3(S)-yl]butánamid,3-[2(R)-hydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro1-[[2’-[[[(metylamino)karbonyl]oxy]metyl][1,1’-bifenyl]-4yl]metyl]-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-yl]butánamid,3-[2(S),3-dihydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro- 1- [[2’-[[[(metylamino)karbonyl]oxy]metyl][1,1’-bifenyl ] -4-yl ] metyl]-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-yl]butánamid.2927. Spôsob výroby benzolaktámových derivátov všeobecného vzorca I podlá nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa uvedie do reakcie zlúčenina všeobecného vzorca III kde R1,R2, R6, (III)X, n a p majú význam, uvedený v nároku 1, so zlúčeninou všeobecného vzorca IVO R5 n I HO-C-A-N-G (IV) kde r5 a A majú význam, uvedený v nároku 1 aG znamená ochrannú skupinu, pričom tento stupeň je predchádzaný alebo nasledovaný pôsobením zlúčeniny všeobecného vzorca VI (L)w(CH2)q-Y (vi) kde1 a 7a 3 aR , R , R , L, w a q majú význam, uvedený v narku 1 aY znamená odštiepiteľnú skupinu, v poslednom stupni sa ochranná skupina G nahradí skupinou vo význame R4.8. Spôsob podľa nároku 7, vyznačujúci sa tým, že sa zlúčenina všeobecného vzorca III najskôr uvedie293 do reakcie so zlúčeninou všeobecného vzorca IV a potom nasleduje reakcia so zlúčeninou všeobecného vzorca VI.
- 9. Spôsob výroby benzolaktámových derivátov všeobecného vzorca I podlá nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa uvedie do reakcie zlúčenina všeobecného vzorca VO R5 ii I N-C-A-N-G I R6 (V) kde i O CR1, R , R3, R° X, A, n a p majú význam, uvedený v nároku 1 aG znamená ochrannú skupinu, so zlúčeninou všeobecného vzorca VI (L)w-(CH2),-Y (VI) kdeΊ pi *7 piR , R , R , L, w a q majú význam, uvedený v nárku 1 a Y znamená odštiepiteľnú skupinu, potom sa ochranná skupina G nahradí skupinou vo význame R4.
- 10. Spôsob podľa nároku 9, vyznačujúci sa tým, že sa ako ochranná skupina vo význame G použije terc.butoxykarbonyl alebo benzyloxykarbonyl a Y znamená atóm chlóru, brómu alebo jódu, O-metánsulfonyl alebo 0-(p-toluénsulfonyl).
- 11. Spôsob zvýšenia koncentrácie endogénneho rastového hormónu u ľudí alebo u iných živočíchov, vyznačuj ú294 c i sa tým, že sa podáva účinné množstvo benzolaktámových derivátov podľa nároku 1.
- 12. Farmaceutický prostriedok na zvýšenie produkcie alebo na uvoľnenie endogénneho rastového hormónu u ľudí alebo u iných živočíchov, vyznačujúci sa tým, že ako účinnú zložku obsahuje benzolaktámový derivát všeobecného vzorca I podľa nároku 1 a farmaceutický nosič.
- 13. Farmaceutický prostriedok na zvýšenie produkcie alebo na zvýšené uvoľnenie endogénneho rastového hormónu u ľudí alebo u iných živočíchov, vyznačujúci sa tým, že obsahuje inertný nosič a účinné množstvo benzolaktámového derivátu všeobecného vzorca I podľa nároku 1 v kombinácii s ďalšou látkou, zvyšujúcou sekréciu rastového hormónu, ako GHRP-6, GHRP-1, GHRP-2, B-HT 920 alebo v kombinácii s látkou, uvoľňujúcou rastový hormón, ako je faktor GRF alebo niektorý z jeho analógov alebo IGF-1 alebo IGF-2.
- 14. Spôsob liečenia obezity, vyznačujúci sa tým, že sa podáva benzolaktámový derivát všeobecného vzorca I podľa nároku 1, v kombinácii s alfa2-adrenergným agonistom alebo beta^-adrenergným agonistom.
- 15. Farmaceutický prostriedok na liečenie obezity, vyznačujúci sa tým, že obsahuje inertný nosič a ako účinnú zložku benzolaktámový derivát všeobecného vzorca I podľa nároku 1 v kombinácii s alfa2-adrenergným agonistom alebo beta^-adrenergným agonistom.
- 16. Spôsob liečenia osteoporózy, vyznačuj úci sa t ý m, že sa chorým s osteoporózou podáva benzolaktámový derivát všeobecného vzorca I podľa nároku 1 v kombinácii s hormónom prištítnych teliesok alebo bifosfonátom.
- 17. Farmaceutický prostriedok na liečenie osteoporózy, vyznačujúci sa tým, že obsahuje inertný nosič295 a ako účinnú zložku benzolaktámový derivát všeobecného vzorca I podľa nároku 1 v kombinácii s hormónom prištítnych teliesok alebo s bifosfonátom.
- 18. Spôsob liečenia katabolických účinkov, vyvolaných stratou dusíka, vyznačujúci sa tým, že sa chorým podáva benzolaktámový derivát všeobecného vzorca I podľa nároku 1 v kombinácii s rastovým faktorom I, podobným inzulínu, IGF-I.
- 19. Farmaceutický prostriedok na liečenie katabolických účinkov, vyvolaných stratou dusíka, vyznačuj úci sa tým, že obsahuje inertný nosič a ako svoju účinnú zložku obsahuje benzolaktámový derivát všeobecného vzorca I podľa nároku 1 v kombinácii s rastovým faktorom I, podobným inzulínu, IGF-I.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US07/936,975 US5283241A (en) | 1992-08-28 | 1992-08-28 | Benzo-fused lactams promote release of growth hormone |
PCT/US1993/007791 WO1994005634A1 (en) | 1992-08-28 | 1993-08-18 | Benzo-fused lactams promote release of growth hormone |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SK26095A3 true SK26095A3 (en) | 1995-08-09 |
Family
ID=25469291
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK260-95A SK26095A3 (en) | 1992-08-28 | 1993-08-18 | Benzolactame derivatives, method of their production and pharmaceutical agents containing them |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US5283241A (sk) |
EP (1) | EP0659179B1 (sk) |
JP (1) | JPH08504178A (sk) |
KR (1) | KR950702966A (sk) |
AT (1) | ATE209185T1 (sk) |
AU (1) | AU674348B2 (sk) |
CA (1) | CA2142707C (sk) |
CZ (1) | CZ52695A3 (sk) |
DE (1) | DE69331197T2 (sk) |
ES (1) | ES2166363T3 (sk) |
FI (1) | FI950894A (sk) |
HU (1) | HUT72053A (sk) |
NO (1) | NO950730L (sk) |
NZ (1) | NZ255818A (sk) |
PL (1) | PL310601A1 (sk) |
RU (1) | RU95107663A (sk) |
SK (1) | SK26095A3 (sk) |
WO (1) | WO1994005634A1 (sk) |
ZA (1) | ZA936310B (sk) |
Families Citing this family (89)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE4208304A1 (de) * | 1992-03-16 | 1993-09-23 | Merck Patent Gmbh | 2-oxochinolinderivate |
AU657431B2 (en) * | 1992-08-20 | 1995-03-09 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Benzoheterocyclic compounds as oxytocin and vasopressin antagonists |
US5283241A (en) * | 1992-08-28 | 1994-02-01 | Merck & Co., Inc. | Benzo-fused lactams promote release of growth hormone |
US5434261A (en) * | 1993-07-26 | 1995-07-18 | Merck & Co., Inc. | Benzo-fused lactams promote release of growth hormone |
US5430144A (en) * | 1993-07-26 | 1995-07-04 | Merck & Co., Inc. | Benzo-fused lactams promote release of growth hormone |
US5545735A (en) * | 1993-10-04 | 1996-08-13 | Merck & Co., Inc. | Benzo-Fused Lactams promote release of growth hormone |
US5492920A (en) * | 1993-12-10 | 1996-02-20 | Merck & Co., Inc. | Piperidine, pyrrolidine and hexahydro-1H-azepines promote release of growth hormone |
US5494919A (en) * | 1993-11-09 | 1996-02-27 | Merck & Co., Inc. | 2-substituted piperidines, pyrrolidines and hexahydro-1H-azepines promote release of growth hormone |
US5492916A (en) * | 1993-12-23 | 1996-02-20 | Merck & Co., Inc. | Di- and tri-substituted piperidines, pyrrolidines and hexahydro-1H-azepines promote release of growth hormone |
US5721251A (en) * | 1993-12-10 | 1998-02-24 | Merck & Co., Inc. | Piperidine, pyrrolidine and hexahydro-1H-azepines promote release of growth hormone |
US5721250A (en) * | 1993-12-23 | 1998-02-24 | Merck & Co. Inc. | Di-and tri-substituted piperidines, pyrrolidines and hexahydro-1H-azepines promote release of growth hormone |
US20020111461A1 (en) * | 1999-05-21 | 2002-08-15 | Todd C. Somers | Low molecular weight peptidomimetic growth hormone secretagogues |
US5798337A (en) * | 1994-11-16 | 1998-08-25 | Genentech, Inc. | Low molecular weight peptidomimetic growth hormone secretagogues |
US5731317A (en) * | 1995-03-10 | 1998-03-24 | Merck & Co., Inc. | Bridged piperidines promote release of growth hormone |
US5559128A (en) * | 1995-04-18 | 1996-09-24 | Merck & Co., Inc. | 3-substituted piperidines promote release of growth hormone |
US6531314B1 (en) | 1996-12-10 | 2003-03-11 | Merck & Co., Inc. | Growth hormone secretagogue receptor family |
EP0870199B1 (en) | 1995-12-13 | 2006-07-26 | Merck & Co., Inc. | Assays for growth hormone secretagogue receptors |
AU2722297A (en) * | 1996-04-03 | 1997-10-22 | Merck & Co., Inc. | Piperidines, pyrrolidines and hexahydro-1h-azepines promote release of growth hormone |
US6635632B1 (en) * | 1996-12-23 | 2003-10-21 | Athena Neurosciences, Inc. | Cycloalkyl, lactam, lactone and related compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds |
US6683075B1 (en) | 1996-12-23 | 2004-01-27 | Athena Neurosciences, Inc. | Cycloalkyl, lactam, lactone and related compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use |
AU7105498A (en) * | 1997-04-14 | 1998-11-11 | Merck & Co., Inc. | Combination therapy for the prevention and treatment of osteoporosis |
US6211174B1 (en) | 1997-10-31 | 2001-04-03 | Merck & Co., Inc. | Naphtho-fused lactams promote release of growth hormone |
US6657063B1 (en) * | 1998-04-30 | 2003-12-02 | Pfizer Inc. | Combinations of β3 agonists and growth hormone secretagogues |
US6569851B1 (en) | 1998-06-22 | 2003-05-27 | Elan Pharmaceutials, Inc. | Cycloalkyl, lactam, lactone and related compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds |
US6774125B2 (en) * | 1998-06-22 | 2004-08-10 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Deoxyamino acid compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds |
US6528505B1 (en) | 1998-06-22 | 2003-03-04 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Cyclic amino acid compounds pharmaceutical compositions comprising same and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds |
US6958330B1 (en) | 1998-06-22 | 2005-10-25 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Polycyclic α-amino-ε-caprolactams and related compounds |
US6552013B1 (en) | 1998-06-22 | 2003-04-22 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Deoxyamino acid compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds |
US6509331B1 (en) | 1998-06-22 | 2003-01-21 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Deoxyamino acid compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds |
US6682908B1 (en) | 1998-07-10 | 2004-01-27 | Merck & Co., Inc. | Mouse growth hormone secretagogue receptor |
EP1097170A1 (en) | 1998-07-13 | 2001-05-09 | Merck & Co., Inc. | Growth hormone secretagogue related receptors and nucleic acids |
NZ509241A (en) | 1998-08-07 | 2003-08-29 | Du Pont Pharm Co | Succinoylamino lactams as inhibitors of alpha-beta protein production |
HRP990246A2 (en) * | 1998-08-07 | 2000-06-30 | Du Pont Pharm Co | Succinoylamino benzodiazepines as inhibitors of a beta protein production |
CA2340095A1 (en) | 1998-08-10 | 2000-02-24 | Merck & Co., Inc. | Canine growth hormone secretagogue receptor |
JP4445133B2 (ja) | 1998-08-20 | 2010-04-07 | 大日本住友製薬株式会社 | オキシインドール誘導体 |
US6194402B1 (en) * | 1998-09-02 | 2001-02-27 | Merck & Co., Inc. | Enhancement of return to independent living status with a growth hormone secretagogue |
US6380184B1 (en) | 1998-10-28 | 2002-04-30 | Bristol-Myers Squibb Co. | Benzoazepines and analogs thereof useful as growth hormone secretagogues |
JP4615727B2 (ja) * | 1998-12-24 | 2011-01-19 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ ファーマ カンパニー | Aβタンパク質生成の阻害剤としてのスクシノイルアミノベンゾジアゼピン |
EP1930021A3 (en) | 1999-02-18 | 2008-06-18 | Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel amide derivatives as growth hormone secretagogues |
US6518292B1 (en) * | 1999-03-12 | 2003-02-11 | Bristol-Myers Squibb Co. | Heterocyclic aromatic compounds usefuls as growth hormone secretagogues |
US6525203B1 (en) | 1999-03-12 | 2003-02-25 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic aromatic compounds useful as growth hormone secretagogues |
DE19937537A1 (de) * | 1999-08-09 | 2001-03-08 | Gruenenthal Gmbh | Substituierte 2-Dialkylaminoalkylbiphenyl-Derivate |
US6960576B2 (en) * | 1999-09-13 | 2005-11-01 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Hydroxyalkanoylaminolactams and related structures as inhibitors of Aβ protein production |
US6503902B2 (en) | 1999-09-13 | 2003-01-07 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Hydroxyalkanoylaminolactams and related structures as inhibitors of a β protein production |
AU7997600A (en) | 1999-10-08 | 2001-04-23 | Du Pont Pharmaceuticals Company | Amino lactam sulfonamides as inhibitors of abeta protein production |
MXPA02005070A (es) * | 1999-11-18 | 2003-09-25 | Antexpharma Inc | 1-benzazepinas sustituidas y derivados de las mismas. |
AU2001239791A1 (en) | 2000-02-17 | 2001-08-27 | Du Pont Pharmaceuticals Company | Succinoylamino carbocycles and heterocycles as inhibitors of abeta protein production |
US6495540B2 (en) | 2000-03-28 | 2002-12-17 | Bristol - Myers Squibb Pharma Company | Lactams as inhibitors of A-β protein production |
WO2001074784A1 (en) | 2000-04-03 | 2001-10-11 | Dupont Pharmaceuticals Company | CYCLIC LACTAMS AS INHIBITORS OF A-β PROTEIN PRODUCTION |
JP2003535046A (ja) * | 2000-04-03 | 2003-11-25 | デュポン ファーマシューティカルズ カンパニー | Aβタンパク質産生の阻害剤としての環状ラクタム |
EP1289966A1 (en) * | 2000-04-11 | 2003-03-12 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | SUBSTITUTED LACTAMS AS INHIBITORS OF A$g(b) PROTEIN PRODUCTION |
US20100009966A1 (en) * | 2001-04-11 | 2010-01-14 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Substituted lactams as inhibitors of abeta protein production |
ATE310728T1 (de) | 2000-05-11 | 2005-12-15 | Bristol Myers Squibb Co | Tetrahydroisochinolin-analoga als wachstumshormon-sekretagoga |
WO2001087354A2 (en) * | 2000-05-17 | 2001-11-22 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Use of small molecule radioligands for diagnostic imaging |
MXPA02000862A (es) | 2000-06-01 | 2003-07-14 | Bristol Myers Squibb Pharma Co | Lactamas substituidas por succinatos ciclicos como inhibidores de la produccion de proteina abeta. |
IL143690A0 (en) * | 2000-06-19 | 2002-04-21 | Pfizer Prod Inc | The use of growth hormone secretagogues to treat systemic lupus erythematosus and inflammatory bowel disease |
IL143942A0 (en) * | 2000-06-29 | 2002-04-21 | Pfizer Prod Inc | Use of growth hormone secretagogues for treatment of physical performance decline |
US7468365B2 (en) * | 2000-11-17 | 2008-12-23 | Eli Lilly And Company | Lactam compound |
WO2002070478A1 (en) | 2001-03-06 | 2002-09-12 | Astrazeneca Ab | Indolone derivatives having vascular-damaging activity |
US20090062256A1 (en) * | 2001-06-01 | 2009-03-05 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | LACTAMS SUBSTITUTED BY CYCLIC SUCCINATES AS INHIBITORS OF Abeta PROTEIN PRODUCTION |
EP1312363A1 (en) * | 2001-09-28 | 2003-05-21 | Pfizer Products Inc. | Methods of treatment and kits comprising a growth hormone secretagogue |
US6649606B1 (en) | 2001-11-09 | 2003-11-18 | Bristol-Myers Squibb Co. | Tetrahydroisoquinoline analogs as modulators of chemokine receptor activity |
US7342884B2 (en) * | 2002-03-13 | 2008-03-11 | Harmonic, Inc. | Method and apparatus for one directional communications in bidirectional communications channel |
US20030199514A1 (en) * | 2002-03-27 | 2003-10-23 | Fryburg David A. | Methods for improving efficacy of treatment with growth hormone secretagogues |
US20050192265A1 (en) * | 2003-03-20 | 2005-09-01 | Thompson Richard C. | Cycloalkyl, lactam, lactone and related compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting beta-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds |
WO2005027913A1 (en) * | 2003-09-19 | 2005-03-31 | Pfizer Products Inc. | Pharmaceutical compositions and methods comprising combinations of 2-alkylidene-19-nor-vitamin d derivatives and a growth hormone secretagogue |
UA87854C2 (en) | 2004-06-07 | 2009-08-25 | Мерк Энд Ко., Инк. | N-(2-benzyl)-2-phenylbutanamides as androgen receptor modulators |
FR2878525B1 (fr) * | 2004-11-29 | 2007-02-23 | Aventis Pharma Sa | Bengamides possedant un cycle caprolactame substitue, procede de preparation, compositions les contenant et utilisation |
FR2878528B1 (fr) * | 2004-11-29 | 2008-05-16 | Aventis Pharma Sa | 2-alcoxy-3,4,5-trihydroxy-alkylamides, leur preparation, compositions les contenant et utilisation |
KR101155335B1 (ko) * | 2005-01-07 | 2012-06-11 | 엘지전자 주식회사 | 이동통신 단말기의 멀티미디어 메시지 동작방법 |
KR20080022092A (ko) * | 2005-06-08 | 2008-03-10 | 노파르티스 아게 | 유기 화합물 |
FR2901554B1 (fr) * | 2006-05-24 | 2011-04-01 | Sanofi Aventis | 2-alcoxy-3,4,5-trihydroxy-alkylamide-benzazepine, leur preparation, compositions les contenant et utilisation |
FR2901556A1 (fr) * | 2006-05-24 | 2007-11-30 | Sanofi Aventis Sa | Derives de 2-alcoxy-3,4,5-trihydroxy-alkylamide, leur preparation, compositions les contenant et utilisation |
FR2901555A1 (fr) * | 2006-05-24 | 2007-11-30 | Sanofi Aventis Sa | 2-alcoxy-3,4,5-trihydroxy-alkylamide-benzothiazepine, leur preparation, compositions les contenant et utilisation |
EP2155769B1 (en) * | 2007-05-04 | 2012-06-27 | Katholieke Universiteit Leuven KU Leuven Research & Development | Tissue degeneration protection |
CA2752739A1 (en) * | 2009-02-17 | 2010-08-26 | Msd K.K. | 1,4-benzodiazepin-2-on derivatives |
RU2511577C2 (ru) * | 2009-07-22 | 2014-04-10 | Ипсен Фарма С.А.С. | Аналоги инсулиноподобного фактора роста-1 (igf-1), содержащие аминокислотную замену в положении 59 |
WO2013190520A2 (en) | 2012-06-22 | 2013-12-27 | The General Hospital Corporation | Gh-releasing agents in the treatment of vascular stenosis and associated conditions |
RU2015103119A (ru) | 2012-07-13 | 2016-08-27 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Антипролиферативные бензо[в]азепин-2-оны |
US9119832B2 (en) | 2014-02-05 | 2015-09-01 | The Regents Of The University Of California | Methods of treating mild brain injury |
MX2016015467A (es) | 2014-05-30 | 2017-03-23 | Pfizer | Derivados de carbonitrilo como moduladores selectivos del receptor de androgenos. |
WO2017075535A1 (en) | 2015-10-28 | 2017-05-04 | Oxeia Biopharmaceuticals, Inc. | Methods of treating neurodegenerative conditions |
TN2018000276A1 (en) | 2016-02-05 | 2020-01-16 | Denali Therapeutics Inc | Inhibitors of receptor-interacting protein kinase 1. |
HUE058802T2 (hu) | 2016-12-09 | 2022-09-28 | Denali Therapeutics Inc | RIPK1 inhibitorokként alkalmas vegyületek |
CN118256490A (zh) | 2018-06-06 | 2024-06-28 | 麻省理工学院 | 一种环状rna、组合物和治疗疾病的方法 |
AU2020280105A1 (en) | 2019-05-22 | 2022-01-20 | Massachusetts Institute Of Technology | Circular RNA compositions and methods |
EP3920976B1 (en) | 2019-12-04 | 2023-07-19 | Orna Therapeutics, Inc. | Circular rna compositions and methods |
WO2023275715A1 (en) | 2021-06-30 | 2023-01-05 | Pfizer Inc. | Metabolites of selective androgen receptor modulators |
IL314082A (en) | 2022-01-12 | 2024-09-01 | Denali Therapeutics Inc | Crystal forms of (S)-5-benzyl-N-(5-methyl-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-b][1,4]oxazapin-3-yl)- H4- 1,2,4-triazole-3-carboxamide |
Family Cites Families (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3239345A (en) * | 1965-02-15 | 1966-03-08 | Estrogenic compounds and animal growth promoters | |
US4411890A (en) * | 1981-04-14 | 1983-10-25 | Beckman Instruments, Inc. | Synthetic peptides having pituitary growth hormone releasing activity |
US4036979A (en) * | 1974-01-25 | 1977-07-19 | American Cyanamid Company | Compositions containing 4,5,6,7-tetrahydrobenz[b]thien-4-yl-ureas or derivatives and methods of enhancing growth rate |
EP0166357A3 (en) * | 1984-06-26 | 1988-10-26 | Merck & Co. Inc. | Benzofused lactams and pharmaceutical compositions containing them |
US4692522A (en) * | 1985-04-01 | 1987-09-08 | Merck & Co., Inc. | Benzofused lactams useful as cholecystokinin antagonists |
CA1334092C (en) * | 1986-07-11 | 1995-01-24 | David John Carini | Angiotensin ii receptor blocking imidazoles |
US4820843A (en) * | 1987-05-22 | 1989-04-11 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Tetrazole intermediates to antihypertensive compounds |
CA1338238C (en) * | 1988-01-07 | 1996-04-09 | David John Carini | Angiotensin ii receptor blocking imidazoles and combinations thereof with diuretics and nsaids |
US4970207A (en) * | 1988-07-07 | 1990-11-13 | Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. | Benzodiazepine derivatives |
US5206235A (en) * | 1991-03-20 | 1993-04-27 | Merck & Co., Inc. | Benzo-fused lactams that promote the release of growth hormone |
US5283241A (en) * | 1992-08-28 | 1994-02-01 | Merck & Co., Inc. | Benzo-fused lactams promote release of growth hormone |
US5583130A (en) * | 1992-09-25 | 1996-12-10 | Merck & Co., Inc. | Benzo-fused lactams promote release of growth hormone |
US5317017A (en) * | 1992-09-30 | 1994-05-31 | Merck & Co., Inc. | N-biphenyl-3-amido substituted benzolactams stimulate growth hormone release |
US5374721A (en) * | 1992-10-14 | 1994-12-20 | Merck & Co., Inc. | Benzo-fused lactams promote release of growth hormone |
US5284841A (en) * | 1993-02-04 | 1994-02-08 | Merck & Co., Inc. | Benzo-fused lactams promote release of growth hormone |
US5434261A (en) * | 1993-07-26 | 1995-07-18 | Merck & Co., Inc. | Benzo-fused lactams promote release of growth hormone |
US5430144A (en) * | 1993-07-26 | 1995-07-04 | Merck & Co., Inc. | Benzo-fused lactams promote release of growth hormone |
US5438136A (en) * | 1993-11-02 | 1995-08-01 | Merck & Co., Inc. | Benzo-fused macrocycles promote release of growth hormone |
-
1992
- 1992-08-28 US US07/936,975 patent/US5283241A/en not_active Expired - Fee Related
-
1993
- 1993-08-18 HU HU9500599A patent/HUT72053A/hu unknown
- 1993-08-18 ES ES93920190T patent/ES2166363T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-08-18 RU RU95107663/04A patent/RU95107663A/ru unknown
- 1993-08-18 CA CA002142707A patent/CA2142707C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-08-18 DE DE69331197T patent/DE69331197T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-08-18 JP JP6507232A patent/JPH08504178A/ja active Pending
- 1993-08-18 NZ NZ255818A patent/NZ255818A/en unknown
- 1993-08-18 US US08/392,961 patent/US5672596A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-08-18 EP EP93920190A patent/EP0659179B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-08-18 PL PL93310601A patent/PL310601A1/xx unknown
- 1993-08-18 AU AU50805/93A patent/AU674348B2/en not_active Ceased
- 1993-08-18 CZ CZ95526A patent/CZ52695A3/cs unknown
- 1993-08-18 SK SK260-95A patent/SK26095A3/sk unknown
- 1993-08-18 AT AT93920190T patent/ATE209185T1/de active
- 1993-08-18 WO PCT/US1993/007791 patent/WO1994005634A1/en active IP Right Grant
- 1993-08-27 ZA ZA936310A patent/ZA936310B/xx unknown
-
1995
- 1995-02-27 FI FI950894A patent/FI950894A/fi not_active Application Discontinuation
- 1995-02-27 NO NO950730A patent/NO950730L/no unknown
- 1995-02-28 KR KR1019950700795A patent/KR950702966A/ko not_active Application Discontinuation
-
1997
- 1997-03-18 US US08/820,302 patent/US5968924A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE69331197T2 (de) | 2002-06-27 |
WO1994005634A1 (en) | 1994-03-17 |
FI950894A0 (fi) | 1995-02-27 |
HU9500599D0 (en) | 1995-05-29 |
EP0659179A4 (en) | 1995-08-09 |
PL310601A1 (en) | 1995-12-27 |
CZ52695A3 (en) | 1996-02-14 |
EP0659179A1 (en) | 1995-06-28 |
AU5080593A (en) | 1994-03-29 |
ZA936310B (en) | 1994-10-19 |
US5672596A (en) | 1997-09-30 |
ATE209185T1 (de) | 2001-12-15 |
CA2142707C (en) | 1997-12-30 |
NZ255818A (en) | 1997-05-26 |
FI950894A (fi) | 1995-02-27 |
KR950702966A (ko) | 1995-08-23 |
CA2142707A1 (en) | 1994-03-17 |
DE69331197D1 (de) | 2002-01-03 |
US5968924A (en) | 1999-10-19 |
ES2166363T3 (es) | 2002-04-16 |
NO950730D0 (no) | 1995-02-27 |
EP0659179B1 (en) | 2001-11-21 |
JPH08504178A (ja) | 1996-05-07 |
HUT72053A (en) | 1996-03-28 |
RU95107663A (ru) | 1996-11-20 |
NO950730L (no) | 1995-04-24 |
US5283241A (en) | 1994-02-01 |
AU674348B2 (en) | 1996-12-19 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SK26095A3 (en) | Benzolactame derivatives, method of their production and pharmaceutical agents containing them | |
AU676501B2 (en) | Benzo-fused lactams promote release of growth hormone | |
AU676525B2 (en) | Substituted dipeptide analogs promote release of growth hormone | |
US5206235A (en) | Benzo-fused lactams that promote the release of growth hormone | |
WO1995009633A1 (en) | Benzo-fused lactams promote release of growth hormone | |
US5726307A (en) | Benzo-fused lactams promote release of growth hormone | |
WO1995003290A1 (en) | Benzo-fused lactams promote release of growth hormone | |
WO1995016692A1 (en) | Heterocyclic-fused lactams promote release of growth hormone | |
WO1995003289A1 (en) | Benzo-fused lactams promote release of growth hormone | |
WO1995016675A1 (en) | Benzo-fused lactams promote release of growth hormone | |
GB2272439A (en) | Benzo-fused lactams that inhibit the release of growth hormone | |
KR100753005B1 (ko) | 1,5-벤조디아제핀 유도체 칼슘염 및 그의 제조법 및 이화합물을 유효 성분으로 하는 의약 | |
US6211174B1 (en) | Naphtho-fused lactams promote release of growth hormone | |
HU211894A9 (hu) | Növekedési hormonok felszabadulását elősegítő benzo-fuzionált laktámszármazékok Az átmeneti oltalom az 1-6. és 8. igénypontokra vonatkozik. |