SK26095A3 - Benzolactame derivatives, method of their production and pharmaceutical agents containing them - Google Patents

Benzolactame derivatives, method of their production and pharmaceutical agents containing them Download PDF

Info

Publication number
SK26095A3
SK26095A3 SK260-95A SK26095A SK26095A3 SK 26095 A3 SK26095 A3 SK 26095A3 SK 26095 A SK26095 A SK 26095A SK 26095 A3 SK26095 A3 SK 26095A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
methyl
amino
biphenyl
tetrahydro
oxo
Prior art date
Application number
SK260-95A
Other languages
English (en)
Inventor
Richard J Bochis
Matthew J Wyvratt
William R Schoen
Robert J Devita
Original Assignee
Merck & Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck & Co Inc filed Critical Merck & Co Inc
Publication of SK26095A3 publication Critical patent/SK26095A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23K—FODDER
    • A23K20/00—Accessory food factors for animal feeding-stuffs
    • A23K20/10—Organic substances
    • A23K20/116—Heterocyclic compounds
    • A23K20/132—Heterocyclic compounds containing only one nitrogen as hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23K—FODDER
    • A23K20/00—Accessory food factors for animal feeding-stuffs
    • A23K20/10—Organic substances
    • A23K20/116—Heterocyclic compounds
    • A23K20/137—Heterocyclic compounds containing two hetero atoms, of which at least one is nitrogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/25—Growth hormone-releasing factor [GH-RF], i.e. somatoliberin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/28—Insulins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/29—Parathyroid hormone, i.e. parathormone; Parathyroid hormone-related peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/30—Insulin-like growth factors, i.e. somatomedins, e.g. IGF-1, IGF-2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D281/02—Seven-membered rings
    • C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D281/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D281/10—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/0606—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing heteroatoms not provided for by C07K5/06086 - C07K5/06139, e.g. Ser, Met, Cys, Thr
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/0606—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing heteroatoms not provided for by C07K5/06086 - C07K5/06139, e.g. Ser, Met, Cys, Thr
    • C07K5/06069—Ser-amino acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • C07K5/06147—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic and His-amino acid; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • C07K5/06156—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic and Trp-amino acid; Derivatives thereof

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Husbandry (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Fodder In General (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka benzolaktámových derivátov, spôsobu výroby týchto látok a farmaceutických prostriedkov, ktoré tieto zlúčeniny obsahujú a sú určené na uvoľňovanie rastového hormónu.
Doterajší stav techniky
Rastový hormón, ktorý je uvoľňovaný z hypofýzy podporuje rast všetkých tkanív v tele, ktoré môžu rásť. Okrem toho má rastový hormón nasledujúce základné účinky na metabolické pochody v organizme:
1. zvyšuje rýchlosť syntézy bielkovín vo všetkých bunkách organizmu,
2. znižuje rýchlosť využitia uhľohydrátov v bunkách,
3. zvyšuje mobilizáciu voľných mastných kyselín a ich využitie na získanie energie.
Nedostatok sekrécie rastového hormónu môže mať za následok rôzne zdravotné poruchy, napríklad trpaslíctvo.
Na uvoľnenie rastového hormónu je známy celý rad ciest. Napríklad chemické látky, ako arginín, L-3,4-dihydroxyfenylalanín (L-DOPA), glukagón, vazopresín a inzulínom vyvolaná hypoglykémia a tiež rôzne fyziologické prejavy, napríklad spánok a telesný pohyb nepriamo vyvolávajú uvoľnenie rastového hormónu z hypofýzy tak, že určitým spôsobom pôsobia na hypotalamus, pravdepodobne znížením sekrécie somatostatinu alebo zvýšením sekrécie známeho faktora na uvoľnenie rastového hormónu, GRF alebo pôsobením dosial neznámeho endogénneho hormónu na uvolnenie rastového hormónu alebo môžu pôsobiť všetky uvedené mechanizmy.
V prípade, že je žiaduce dosiahnuť vyššiu koncentráciu rastového hormónu, bol až dosiaľ tento problém zvyčajne riešený podaním exogénneho rastového hormónu alebo podaním lát- 2 ky, podporujúcej produkciu a/alebo uvoľnenie rastového hormónu. Vo všetkých týchto prípadoch vyžaduje peptidová povaha týchto látok ich injekčné podanie. Pôvodným zdrojom rastového hormónu boli extrahované hypofýzy zomretých ľudí. Išlo teda o veľmi nákladný materiál a okrem toho existovalo riziko, že choroby, spojené so zdrojom by mohli byť prenášané na osobu, liečenú rastovým hormónom. V poslednej dobe je už k dispozícii rekombinantný rastový hormón, pri použití ktorého už nedochádza k riziku prenosu chorôb, ide však stále ešte o veľmi drahý produkt, ktorý je okrem toho nutné podávať vo forme injekcií alebo vo forme spreja vstrebávaním nosnou sliznicou.
Už boli vyvinuté ďalšie zlúčeniny, stimulujúce uvoľnenie endogénneho rastového hormónu, napríklad analogické peptidylové zlúčeniny, príbuzné GRF alebo peptidy, opísané v US patentovom spise č. 4 411 890. Tieto peptidy sú podstatne menšie než rastové hormóny, avšak stále ešte môžu byť štiepené rôznymi proteázami. Tak ako tomu je u väčšiny peptidov, je ich biologická dostupnosť pri perorálnom podaní nízka. Bolo by teda potrebné navrhnúť látky nepeptidovej povahy, schopné spôsobiť uvoľnenie rastového hormónu tak, aby bolo možné ich podávať parenterálne, nosnou sliznicou alebo aj perorálnym spôsobom.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoria benzolaktámové deriváty, ktoré majú schopnosť podporovať uvoľnenie prírodného endogénneho rastového hormónu. Z tohto dôvodu je možné tieto látky použiť na liečenie stavov, u ktorých je žiaduce podporovať produkciu alebo sekréciu rastového hormónu tak, ako je tomu napríklad u ľudí s príliš malým množstvom rastového hormónu v prírodnej forme alebo u živočíchov, určených na výrobu mäsa, kde stimulácia rastového hormónu vedie k získaniu väčšieho a produktívnejšieho jedinca. Podstatu vynálezu tvoria uvedené zlúčeniny a tiež spôsoby ich výroby. V nasledujúcom opise bude tiež opísané použitie uvedených látok pri zvyšovaní sekrécie rastového hormónu u človeka a u iných živočíchov. Podstatu vynálezu tvoria aj farmaceutické prostriedky, ktoré uvedené beta-laktámové deriváty obsahujú a sú určené na použitie na zvýšenie koncentrácie rastového hormónu u človeka a u iných živočíchov.
Podstatu vynálezu teda tvoria benzolaktámové deriváty všeobecného vzorca I kde L je
(I)
n = = 0 alebo 1,
P = = 0 až 3,
q = = 0 až 4,
w = -- 0 alebo 1,
OH I R10 I
x znamená C = 0, 0, S(0) 1 m’ -CH-, - 1 N-, -CH = CH-,
m = -- 0 až 2,
R1, R2, Rla, R2a, Rlb a R2b znamenaj ú nezávisle atóm
vodíka, atóm halogénu, alkyl s 1 až 7 atómami uhlíka, perR7a a v = O
R3a a
R9
R12a
- 4 fluóralkyl s 1 až 3 atómami uhlíka, perfluóralkoxy skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, -S(O)mR7a, kyanoskupinu, nitroskupinu, R7bO(CH2)v-, R 7bCOO(CH2)y-, R7bOCO(CH2)v-, R4R5N(CH2)v-, R7bCON(R4)(CH2)v-,
R4R6NCO(CH2)v-, fenyl alebo substituovaný fenyl s jedným až troma substituentmi zo skupiny atóm halogénu, alkyl alebo alkoxyskupina vždy s 1 až 6 atómami uhlíka alebo hydroxyskupina,
R7b nezávisle znamenajú atóm vodíka, perfluóralkyl s 1 až 3 atómami uhlíka, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaný, so substituentmi zo skupiny fenyl alebo substituovaný fenyl, ďalej fenyl, prípadne substituovaný s jedným až troma substituentmi zo skupiny atóm halogénu, alkyl alebo alkoxyskupina vždy s 1 až 6 atómami uhlíka alebo hydroxyskupina a až 3 ,
R nezávisle znamenajú atóm vodíka, R , alkyl s 1 az 6 atómami uhlíka, substituovaný skupinou R9, fenyl, substituovaný skupinou R9 alebo fenoxyskupinu, substituovanú skupinou R9 za predpokladu, že aspoň jedna skupina vo význame R3a alebo R3b je odlišná od atómu vodíka,
Je R 4bR12bNC0N(R12a)(CH2)v-, R4bR12bNCSN(-R12a) (Ch2) v_ , R4bR12cNN(R12b)CSN(R12a)(Ch2)v_, R4bR12cNN(R12b)CON(R12a)(Ch2)v_, R4bR12cNN(-R12b)C00(-CH2) v_ , R4bR12bNCOO(CH2)v- aiebo R 13OCON(R12a)(CH2)v-, kde v = 0 až 3, R 12b a R12c nezávisle znamenajú R3a, 0R3a alebo C0R5a. R12a a R12b alebo R12b a R12c alebo R12a a R12c alebo R12b a R4b alebo R12c a R4b alebo R13 a R12a môžu spoločne tvoriť skupinu -(CH2)r-B-(CH2)g-, kde B znamená CHIl1, 0, S(0)m alebo NR lb, m = 0, 1 alebo 2, r a s nezávisle znamenajú 0 až 3 a R^ a íl1® majú vyššie uvedený význam,
R1^ znamená perfluóralkyl s 1 až 3 atómami uhlíka, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaný, v ktorom sa substituenty volia zo skupiny hydroxyskupina, NR^R11, karboxyskupina, fenyl alebo substituovaný fenyl, ďalej môže ísť o fenyl, prípadne substituovaný jedným až troma substituentmi zo skupiny atóm halogénu, alkyl alebo alkoxyskupina vždy s 1 až 6 atómami uhlíka alebo hydroxyskupina, v má vyššie uvedený význam,
R4, R4^, r5 a R$a nezávisle znamenajú atóm vodíka, fenyl, prípadne substituovaný, alkyl s 1 až 10 atómami uhlíka, prípadne substituovaný, alkenyl s 3 až 10 atómami uhlíka, prípadne substituovaný alebo alkinyl s 3 až 10 atómami uhlíka, prípadne substituovaný, pričom substituentmi na fenylovej, alkylovej, alkenylovej alebo alkinylovej skupine môže byť 1 až 5 substituentov zo skupiny hydroxyskupina, alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka alebo atóm fluóru, ďalej fénylalkoxyskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka alebo fenylalkanoyloxyskupinu s 1 až 20 atómami uhlíka, vždy nezávisle disubstituovanú skupinami R1, R , alkoxykarbonylovu skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, karboxyskupinu, formyl alebo skupinu -NR^Or11, kde a R11 nezávisle znamenajú atóm vodíka, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, fenyl, fenylalkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkoxykarbonyl sl až 5 atómami uhlíka v alkoxyskupine alebo alkanoylalkyl s 1 až 5 atómami uhlíka v alkanoylovej skupine a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo môžu R4 a R$ spoločne tvoriť skupinu -(CH2)r-B-(CH2)s-, kde B znamená skupinu CHR1, 0, S(0)m alebo N-R1^, r a s nezávisle znamenajú celé číslo 1 až 3 a R1 a R^ majú vyššie uvedený význam,
R6 znamená atóm vodíka, alkyl s 1 až 10 atómami uhlíka, fenyl alebo fenylalkyl s alkylovou skupinou s 1 až 10 atómami uhlíka,
A znamená skupinu
R8
I
-(CH2)x-C-(CH2)yŔ8a kde x a y nezávisle znamenajú celé číslo 0 až 3,
R8 a R8a nezávisle znamenajú atóm vodíka, alkyl s 1 až 10 atómami uhlíka, trifluórmetyl, fenyl, substituovaný alkyl s 1 až 10 atómami uhlíka, substituovaný 1 až 3 substituentmi zo skupiny imidazolyl, indolyl, hydroxyskupina, atóm fluóru, S(O)mR^a, alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka, ďalej fenylalkoxyskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka alebo fenylalkanoyloxyskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka v alkanoyloxyskupine, vždy nezávisle disubstituovanú skupinami R a R , alkanoyloxyskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, alkoxykarbonyl s 1 až 5 atómami uhlíka v alkoxyskupine, karboxyskupinu, formyl alebo skupinu
-NrIOrU, kde a majú vyššie uvedený význam
O Oalebo môžu symboly R a R° spoločne tvoriť skupinu -(CH2)t-, kde t je celé číslo 2 až 6 a okrem toho môžu
O O a byť R a R nezávisle spojené s jednou alebo oboma skupinami R4 a R$ za vzniku alkylénových mostíkov medzi koncovým atómom dusíka a alkylovou časťou skupiny A, pričom tieto mostíky môžu obsahovať 1 až 5 atómov uhlíka, ako aj farmaceutický prijateľné soli týchto zlúčenín.
Vo vyššie uvedenom štruktúrnom vzorci a v priebehu celej prihlášky majú nasledujúce pojmy ďalej uvedený význam:
Alkylové skupiny zahrňujú skupinu s uvedenou dĺžkou v priamom alebo v rozvetvenom reťazci. Príkladom alkylových skupín môžu byť metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, sek.butyl, terc.butyl, pentyl, izopentyl, hexyl, izohexyl a podobne.
Alkoxyskupiny zahrňujú skupiny s uvedenou dĺžkou v priamom alebo rozvetvenom reťazci. Príkladom alkoxyskupín môžu byť metoxyskupina, etoxyskupina, propoxyskupina, izopropoxyskupina, butoxyskupina, izobutoxyskupina, terc.butoxyskupina, pentoxyskupina, izopentoxyskupina, hexoxyskupina, izohexoxyskupina a podobne.
Atómy halogénu zahrňujú atómy fluóru, chlóru, brómu a jódu.
Niektoré z vyššie uvedených skupín sa môžu vyskytovať vo vzorci viac než raz, v tomto prípade je význam týchto skupín nezávislý na ostatných skupinách.
Výhodnými zlúčeninami podlá vynálezu sú zlúčeniny vyššie uvedeného štruktúrneho vzorca I, v ktorom n = 0 alebo 1, p = 0 až 3, q = 0 až 2, w = 0 alebo 1,
R10
I
X znamená 0, S(0)m, -N-, -CH=CH-, m = 0 až 2,
R1, R2, Rla, R2a, R16 a R26 znamenajú nezávisle atóm vodíka, atóm halogénu, alkyl s 1 až 7 atómami uhlíka, perfluóralkyl s 1 až 3 atómami uhlíka, -S(O)mR7a, R7bO(CH2)v-, R7bCOO(CH2)v-, R7bOCO(CH2)y-, fenyl alebo substituovaný fenyl s 1 až 3 substituentmi zo skupiny atóm halogénu, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka alebo hydroxyskupina,
R7a a R7b nezávisle znamenajú atóm vodíka, perfluóralkyl s 1 až 3 atómami uhlíka, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, substituovaný alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, kde substituentom je fenyl a tiež fenylový zvyšok a v = 0 až 2,
R3a a R3b nezávisle znamenajú atóm vodíka, R9, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, substituovaný skupinou R9, fenyl, substituovaný skupinou R9 alebo fenoxyskupinu, substituovanú skupinou R9 za predpokladu, že R3a alebo R3^ musí mať význam, odlišný od atómu vodíka, „g
R znamena
R4bR12bNCON(R12a)(ch2)v-,
R4bR12bNCSN(R12a)(CH2)v-, R4bR12cNN(R12b)CON(R12a)(Ch2)v_, R4bR12cNN(R12b)COO(CH2)v-, R4bR12bNCOO(CH2)v- alebo R^3OCON(R^2a)(CH2)v-, kde v znamená 0 až 3,
R12a, R126 a R12c nezávisle znamenajú R5a, 0R5a alebo COR5a, okrem toho môžu skupiny R^2a a R^2b alebo R^2b a R^2c alebo R^23· a R^2c alebo R^2b a R4b alebo R^20 a R4’3 alebo R13 a R12a spoločne vytvoriť skupinu -(CH2)r-B-(CH2)s-, kde B znamená CHR^, 0, S(0)m alebo NrIO, m = 0, 1 alebo 2, r a s nezávisle znamenajú 0 až 3 a R1 má vyššie uvedený význam a R^® znamená atóm vodíka, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, fenylalkyl s 1 a6 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo alkanoylalkyl s 1 až 5 atómami uhlíka v alkanoylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti,
R znamená perfluóralkyl s 1 až 3 atómami uhlíka, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, substituovaný alkyl s 1 až atómami uhlíka, kde substituentom je hydroxyskupina, NR-LQrH, karboxyskupina, fenyl alebo substituovaný fenyl, ďalej znamená R J fenyl alebo substituovaný fenyl s 1 až 3 substituentmi zo skupiny atóm halogénu, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka alebo hydroxyskupina, v má vyššie uvedený význam,
R4, R4b, R3 a R3a nezávisle znamenajú atóm vodíka, fenyl, substituovaný fenyl, alkyl s 1 až 10 atómami uhlíka, substituovaný alkyl s 1 až 10 atómami uhlíka, kde alkylová alebo fenylová skupina obsahuje 1 až 5 substituentov zo skupiny hydroxyskupina, alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka alebo atóm fluóru, fenylalkoxyskupina s 1 až 3 ató- 9 mami uhlíka v alkoxylovej časti, nezávisle substituovaná skupinami R , R , f enylalkanoyloxyskupma s 1 až 20 atómami uhlíka v alkanoyloxyskupine, nezávisle substituovaná skupinami R a R , alkoxykarbonyl s 1 až 5 atómami uhlíka, karboxyskupina alebo formyl alebo môžu R4 a spoločne tvoriť skupinu
-(CH2)r-B-(CH2)s-, kde B znamená skupinu CHR^, 0, S(0)m alebo N-R1®, r a s nezávisle znamenajú celé číslo 1 až 3 a R1 a r!0 majú vyššie uvedený význam, r6 znamená atóm vodíka, alkyl s 1 až 10 atómami uhlíka, fenylalkyl s 1 až 10 atómami uhlíka v alkylovej časti, A znamená skupinu
R8
I
-<CH2)x-C-(CH2)yŔ8a kde x a y nezávisle znamenajú celé číslo 0 až 2,
O O o
R a R nezávisle znamenajú atóm vodíka, alkyl s 1 až 10 atómami uhlíka, substituovaný alkyl s 1 až 10 atómami uhlíka, substituovaný 1 až 3 substituentmi zo skupiny imidazolyl, indolyl, hydroxyskupina, atóm fluóru, S(O)mR7a, alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, fenyl, nezávisle disubstituovaný skupinami R a R , alkanoyloxyskupina s 1 až 5 atómami uhlíka, alkoxykarbonyl s 1 až 5 atómami uhlíka v alkoxyskupine, karboxyskupina, formyl, -NR^®R^^, kde a rH nezávisle znamenajú atóm vodíka, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkanoylalkyl s 1 až 5 atómami uhlíka v alkanoylovej časti s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alebo môžu symboly R a R° spoločne tvoriť skupinu -(CH2)t-, kde t je celé číslo 2 až 4 alebo môžu byt skupiny R° a R nezávisle spojené s jednou alebo oboma skupinami R4 a za vzniku alkylénových mostíkov medzi koncovým atómom dusíka a alkylovou časťou skupiny A, pričom tento mostík môže obsahovať 1 až atómov uhlíka, ako aj farmaceutický prijateľné soli týchto látok.
Ďalšími výhodnými zlúčeninami podľa vynálezu sú zlúčeniny vyššie uvedeného všeobecného vzorca I, v ktorom n = 0 alebo 1, p = 0 až 2, q = 0 až 2, w = 0 alebo 1,
X znamená S(0)m alebo -CH=CH-, m = 0 až 1,
R1, R^, Rla, R^a, R^b a R^b znamenajú nezávisle atóm vodíka, atóm halogénu, alkyl s 1 až 7 atómami uhlíka, perfluóralkyl s 1 až 3 atómami uhlíka, -S(O)mR7a, R7bO(CH2)v-, R7bCOO(CH2)v-, R7bOCO(CH2)v-, fenyl alebo substituovaný fenyl s 1 až 3 substituentmi zo skupiny atóm halogénu, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka alebo hydroxyskupina,
R/a a R'° nezávisle znamenajú atóm vodíka, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, substituovaný alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, kde substituentom je fenyl a v znamená 0 až 2,
R^a a R^b nezávisle znamenajú atóm vodíka, R^, alkyl s 1 až atómami uhlíka, substituovaný skupinou R^, fenyl, substituovaný skupinou R^ alebo fenoxyskupinu, substituovanú skupinou R^ za predpokladu, že jedna zo skupín R^a alebo R^b musí byť substituent, odlišný od atómu vodíka, „g
R znamena R4bR12bNCQN(-R12a) (Ch2)v_ ,
R4bR12bNCSN(R12a)(Ch2)v-, R4bR12cNN(-R12b)C0N(R12a) (CH2)v- , R4bR12cNN(R12b)C00(CH2)y_, R4bR12bNC0Q(-CH2)v_ alebo
R12OCON(R12a) (CH2)v- , kde v znamená 0 až 2,
- íl R12a, R12b a r12c nezávisle znamenajú R6a, 0R6a alebo COR6a, okrem toho môžu skupiny R^2a a R^2b alebo R^2b a R^2c alebo R12a a R12c alebo R12b a R4b alebo R12c a R4b alebo R1^ a R12a spoločne vytvoriť skupinu -(CH2)r-B-(CH2)s-, kde B znamená CHR^, 0, S(0)m alebo NrI®, m = 0, 1 alebo 2, r a s nezávisle znamenajú 0 až 2 a R·1 má vyššie uvedený význam a znamená atóm vodíka, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, alkanoylalkyl s 1 až 5 atómami uhlíka v alkanoylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti,
RiJ znamená alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, substituovaný alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, kde substituentom je fenyl alebo substituovaný fenyl, ďalej fenyl alebo substituovaný fenyl, kde substituenty na fenylovom zvyšku sú 1 až 3 atómy halogénu, alkylové zvyšky s 1 až 6 .atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka alebo hydroxyskupiny,
R4, R4b, R6 a R6a nezávisle znamenajú atóm vodíka, alkyl s 1 až 10 atómami uhlíka, substituovaný alkyl s 1 až 10 atómami uhlíka a 1 až 5 substituentmi zo skupiny hydroxyskupina, alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, atóm fluóru, fenyl, nezávisle substituovaný skupinami 12
R a R , alkanoyloxyskupina s 1 až 20 atómami uhlíka, alkoxykarbonyl s 1 až 5 atómami uhlíka v alkoxylovej časti alebo karboxyskupina,
R6 znamená atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 10 atómami uhlíka,
A znamená skupinu
R8
I -(CH2)x-C-(CH2)yŔ8a kde x a y nezávisle znamenajú celé číslo 0 až 2,
- 12 R8 a R8a nezávisle znamenajú atóm vodíka, alkyl s 1 až 10 atómami uhlíka, substituovaný alkyl s 1 až 10 atómami uhlíka, substituovaný 1 až 3 substituentmi zo skupiny imidazolyl, indolyl, hydroxyskupina, atóm fluóru, S(O)mR7a, alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, fenyl, nezávisle disubstituovaný skupinami R a R , alkanoyloxyskupina s 1 až 5 atómami uhlíka, alkoxykarbonyl s 1 až 5 atómami uhlíka v alkoxylovej časti alebo
O Q o karboxyskupina alebo môžu symboly R a R spoločne tvoriť skupinu -(Cl^)^--, kde t znamená 2 alebo môžu byť skupiny R a R nezávisle spojené s jednou alebo oboma skupinami R4 a R3 za vzniku alkylénových mostíkov medzi koncovým atómom dusíka a alkylovou časťou skupiny A, pričom tento mostík môže obsahovať 1 až 5 atómov uhlíka, ako aj farmaceutický prijateľné soli týchto látok.
Ešte ďalšie výhodné zlúčeniny podľa vynálezu sú zlúčeniny vyššie uvedeného všeobecného vzorca I, v ktorých
n = 0 alebo 1,
P = 0 až 2,
q = 1,
w = 1,
X znamená S(O)m alebo -CH=CH-,
m = 0 až 1,
R1, R2, Rla, R2a, Rlb a R2b znamenajú nezávisle atóm vodíka,
atóm halogénu, alkyl s 1 až 7 atómami uhlíka, per-
fluóralkyl s 1 až 3 atómami uhlíka, -S(O)mR7a,
R7^O(CH2)v-, R7bC00(CH2)v-, fenyl alebo substituovaný fenyl s 1 až 3 substituentmi zo skupiny atóm halogénu, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka alebo hydroxyskupina,
R7a a R7b nezávisle znamenajú atóm vodíka, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, substituovaný alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, kde substituentom je fenyl a v znamená 0 alebo 1,
- iä R3a a R3b nezávisle znamenajú atóm vodíka, alebo alkyl g
s 1 až 6 atómami uhlíka, substituovaný skupinou R , za predpokladu, že jeden zo symbolov R3a alebo R3b musí znamenať substituent, odlišný od atómu vodíka, „g
R znamena R4bR12bNC0N(-R12a) (ch2) v- ,
R4bR12cNN(R12b)CON(R12a)(CH2)v-, R4bR12cNN(R12b)C00(CH2)v_, R4bR12bNC00(CH2)v- aiebo
R^3OCON(R^2a)(CH2)v-, kde v znamená 0 až 1,
R12a, R12b a R12c nezávisle znamenajú R3a, 0R6a alebo COR6a, okrem toho môžu skupiny R^2a a R^2b alebo R^2b a R^2c alebo R12a a R12c alebo R12b a R4b alebo R12c a R4b alebo R13 a R12a spoločne vytvoriť skupinu -(CH2)r-B-(CH2)s-, kde B znamená CHR^, O, S(0)m alebo NrIO, m = 0, 1 alebo 2, r a s nezávisle znamenajú 0 až 2 a má vyššie uvedený význam a znamená atóm vodíka, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, alkanoylalkyl s 1 až 5 atómami uhlíka v alkanoylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti,
R znamená alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, substituovaný alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, kde substituentom je fenyl alebo substituovaný fenyl, ďalej fenyl alebo substituovaný fenyl, kde substituenty na fenylovom zvyšku sú 1 až 3 substituenty zo skupiny atóm halogénu, alkyl alebo alkoxyskupina vždy s 1 až 6 atómami uhlíka alebo hydroxyskupina,
R4, R4b, R6 a R6a nezávisle znamenajú atóm vodíka, alkyl s 1 až 10 atómami uhlíka, substituovaný alkyl s 1 až 10 atómami uhlíka, kde substituentom na alkylovom zvyšku sú 1 až 3 substituenty zo skupiny hydroxyskupina, alkoxyskupina s 1 až 3 atómami uhlíka, atóm fluóru, fenyl, nezávisle substituovaný skupinami R”*· o a R , alkanoyloxyskupina s 1 až 20 atómami uhlíka, alkoxykarbonyl s 1 až 5 atómami uhlíka v alkoxylovej časti alebo karboxyskupina,
Z
R° znamená atóm vodíka, znamená skupinu
-(CH2)x-C-(CH2)y
kde x a y nezávisle znamenajú celé číslo 0 až 1,
R® a R®a nezávisle znamenajú atóm vodíka, alkyl s 1 až 10 atómami uhlíka, substituovaný alkyl s 1 až 10 atómami uhlíka s 1 až 3 substituentmi zo skupiny imidazolyl, indolyl, hydroxyskupina, atóm fluóru, S(O)mR7a, alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, fenyl, nezávisle substituovaný skupinami R a R , alkanoyloxyskupina s 1 až 5 atómami uhlíka, alkoxykarbonyl s 1 až 5 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, karboxyskupina alebo môžu symboly
R& a R^a spoločne tvoriť skupinu t znamená 2 alebo môžu byť skupiny R a R^a nezávisle spojené s jednou alebo oboma skupinami
R2 * 4 a R5 za vzniku alkylénových mostíkov medzi koncovým atómom dusíka a alkylovou časťou skupiny A, pričom tento mostík môže obsahovať 1 až 5 atómov uhlíka, ako aj farmaceutický prijateľné soli týchto zlúčenín.
Reprezentačnými zlúčeninami podľa vynálezu na uvoľnenie rastového hormónu môžu byť napríklad nasledujúce zlúčeniny:
1. N-[l-[[2’-[(metoxykarbonyl)amino][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]- 2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin-3(R) yl]- 3-amino-3-metylbutánamid,
2. N-[l-[[2’-[(metylaminokarbonyl)amino][1,1’-bifenyl] -4yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin-3(R) yl]-3-amino-3-metylbutánamid,
3. N-[1-[[2’-[(etylaminokarbony1)amino][1,1’-bifenyl]-4- yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin-3(R)yl]-3-amino-3-metylbutánamid,
4. N-[2-[[2’-[(2-propylaminokarbonyl)amino][1,1’-bifenyl]4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-ΙΗ-1-benzazepin-
3(R)-yl]-3-amino-3-metylbutánamid,
5. N-[1-[[2’-[(aminokarbonyl)amino][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin-3(R) yl]-3-amino-3-metylbutánamid, . N-[l-[[2’-[(morfolinokarbony1)amino][1,1’-bifenyl]-4yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)yl]-3-amino-3-metylbutánamid,
7. N-[l-[[2’-[(piperazinokarbonyl)amino][1,1’-bifenyl]-4yl]metyl]- 2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin-3(R) yl]-3-amino-3-metylbutánamid,
8. N- [ 1 - [ [ 2 ’ - [ [(2-hydroxyetylamino)karbonyl]amino][1,1’bifenyl]-4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1benzazepin-3(R)-yl]-3-amino-3-metylbutánamid,
9. N-[2-[[2’-[[(2-hydroxypropylamino)karbonyl]amino][1,1’bifenyl]-4-yl]metyl]- 2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1benzazepin-3(R)-yl]- 3-amino-3-metylbutánamid,
10. N-[1-[[2’-[(metylaminokarbony1)oxy][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin-3(R) yl]-3-amino-3-metylbutánamid,
11. N-[1-[[2’-[(dimetylaminokarbony1)amino][1,1’-bifenyl]-4yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin-3(R) yl]- 3-amino-3-metylbutánamid,
12. N-[1-[[2’-[[(2(R)-hydroxypropylamino)karbonyl]amino] [1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1Hl-benzazepin-3(R)-yl]-3-amino-3-metylbutánamid,
13. N-[l-[[2’-[[(2(S)-hydroxypropylamino)karbony1]amino][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1Hl-benzazepin-3(R)-yl]-3-amino-3-metylbutánamid,
14. N-[1-[[2’-[[[[l-hydroxyprop-2(R)-yl]amino]karbonyl]amino][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-yl]-3-amino-3-metylbutánamid,
15. N-[l-[[2’-[4-[(metylaminokarbonyl)amino]fenoxy] [ 1,1 ’ bifenyl]-4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1benzazepin-3(R)-yl]-3-amino-3-metylbutánamid,
16. N-[l-[[2’-[2-[(metylaminokarbonyl)amino]fenoxy][1,1’bifenyl]-4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1benzazepin-3(R)-yl]-3-amino-3-metylbutánamid,
17. N- [ 1- [ [ 2 ’ - [(aminokarbonyl)amino][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin-3(R)yl]-3-[2(R)-hydroxypropyl]amino-3-metylbutánamid,
18. N-[1-[[2’-[(aminokarbonyl)amino][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin-3(R)yl]-3-[2(S)-hydroxypropyl]amino-3-metylbutánamid,
19. N-[1-[[2’-[(metylaminokarbonyl)amino][1,1’-bifenyl]-4yl]metyl]- 2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin-3(R)yl]-3-[2(R)-hydroxypropyl]amino-3-metylbutánamid,
20. N-[l-[[2’-[(metylaminokarbonyl)amino][1,1’-bifenyl]-4yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin-3(R) yl]-3-[2(S)-hydroxypropyl]amino-3-metylbutánamid,
21. N-[l-[[2’-[(metylaminokarbonyl)amino][1,1’-bifenyl]-4yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin-3(R)- . -4
- 17 yl]-3-[2(S) , 3-dihydroxypropyl ] amino-3-mety lbut áriami d ,
22. N-[l-[[2’-[(morfolinokarbony1)amino][1,1’-bifenyl]-4- yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)yl]-3-[2(R)-hydroxypropyl]amino-3-metylbutánamid,
23. N-[l-[[2’-[(morfolinokarbony1)amino][1,1’-bifenyl]-4- yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)yl]-3-[2(S)-hydroxypropyl]amino-3-metylbutánamid,
24. N-[l-[[2’-[[(2-hydroxyetylamino)karbony1]amino][1,1’bifenyl]-4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1benzazepin-3(R)-yl]-3-[2(R)-hydroxypropyl]amino-3-metylbutánamid,
25. N-[l-[[2’-[[(2-hydroxyetylamino)karbony1]amino][1,1’bifenyl]-4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1benzazepin-3(R)-yl]-3-[2(S)-hydroxypropyl]amino-3-metylbutánamid,
26. N-[l-[[2’-[[(2-hydroxyetylamino)karbony1]amino][1,1’bifenyl]-4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1benzazepin-3(R)-yl]-3-[2(S),3-dihydroxypropyl]amino-3metylbutánamid,
27. N-[1-[[2’-[(metylaminokarbony1)amino][1,1’-bifenyl]-4yl]metyl]- 2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin-3(R) yl]-2-amino-2-metylpropánamid,
28. N-[l-[[2’-[(aminokarbonyl)amino][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin-3(R) yl]-2-amino-2-metylpropánamid,
29. N-[1-[[2’-[(morfolinokarbony1)amino][1,1’-bifenyl] -4yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin-3(R) yl]-2-amino-2-metylpropánamid,
30. N-[1-[[2’-[(piperazinokarbonyl)amino][1,1’-bifenyl]-4yl]metyl]- 2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin-3 (R) yl]-2-amino-2-metylpropánamid,
31. N-[1-[[2’-[[(2-hydroxyetylamino)karbonyl]amino][1,1’bifenyl]-4-y1]metyl]- 2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-1benzazepin-3(R)-yl]-2-amino-2-metylpropánamid,
32. N-[l-[[2’-[(metylaminokarbonyl)oxy][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin-3(R)- yl]-2-amino-2-metylpropánamid,
33. N-[l-[[2’-[[(metoxykarbonylmetylamino)karbony1]amino][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H1-benzazepin-3(R)-yl]- 2-amino-2-metylpropánamid,
34. N-[l-[[2’-[(hydroxyaminokarbony1)amino][1,1’-bifenyl]-4yl]-metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-l-benzazepin-
3(R)-yl]-2-amino-2-metylpropánamid,
35. N-[1-[[2’-[(metoxykarbonyl)amino][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-7-fluoro-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin-3 (R)-yl]-3-amino-3-metylbutánamid,
36. N-[l-[[2’-[(metylaminokarbonyl)amino][1,1’-bifenyl]-4yl]metyl]-7-fluoro-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin-3 (R)-y1]-3-amino-3-metylbutánamid,
37. N-[1-[[2’-[(metylaminokarbonyl)amino][1,1’-bifenyl]-4yl]metyl]-7-trifluórmetyl-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1benzazepin-3(R)-yl]-3-amino-3-metylbutánamid,
38. N-[l-[[2’-[(morfolinokarbony1)amino][1,1’-bifenyl]-4- yl]metyl]-7-trifluórmetyl-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1benzazepin-3(R)-yl]-3-amino-3-metylbutánamid,
39. N-[l-[[2’-[[(2-hydroxyetylamino)karbony1]amino][1,1’ bifenyl]-4-yl]metyl]-7-trifluórmetyl-2,3,4,5-tetrahydro2-oxo-lH-l-benzazepín-3 (R) - yl] -3-amino-3-metylbutánamid ,
40. N-[1-[[2’-[[(2-hydroxyetylamino)karbonyl]amino][1,1’bifenyl]-4-yl]metyl]-7-fluoro-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxoΙΗ-1-benzazepin-3(R)-yl]-3-amino-3-metylbutánamid,
41. N-[1-[[2’-[(metylaminokarbonyl)oxy][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]- 7-fluoro-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin-3(R)-yl]-3-amino-3-metylbutánamid,
42. N-[l-[[2’-[2-[(metylaminokarbonyl)amino]fenoxy][1,1’bifenyl]-4-yl]metyl]- 7-trifluórmetyl-2,3,4,5-tetrahydro2-oxo~lH-l-benzazepin-3(R)-yl]-3-amino-3-metylbutánamid,
43. N-[1-[[2’-[(metylaminokarbonyl)amino][1,1’-bifenyl]-4yl]metyl]-7-fluoro-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin-3(R)-yl]-3-[2(R)-hydroxypropyl]amino-3-metylbutánamid,
44. N-[l-[[2’-[(metylaminokarbonyl)amino][1,1’-bifenyl]-4yl]metyl]-7-fluóro-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin-3(R)-yl]-3-[2(S),3-dihydroxypropyl]amino-3-metyl- • butánamid,
45. N-[1-[[2’-[(morfolinokarbonyl)amino][1,1’-bifenyl]-4yl]metyl]-7-fluóro-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-1-benzazepin-3(R)-yl]-3-[2(R)-hydroxypropyl]amino-3-metylbutánamid,
46. N-[1-[[2’-[(morfolinokarbonyl)amino][1,1’-bifenyl]-4yl]metyl]-7-fluoro-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin-3 (R) -yl] -3- [2(S) , 3-dihydroxyp.ropyl]amino-3-metylbutánamid,
47. N-[l-[[2’-[[(2-hydroxyetylamino)karbony1Jamino][1,1’bifenyl]-4-yl]metyl]-7-fluoro-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-
- 2'0 lH-l-benzazepin-3(R)-yl]-3-[2(R)-hydroxypropyl]amino-3metylbutánamid,
48. N-[1-[[2’-[(metylaminokarbonyl)amino][1,ľ-bifenyl]-4yl]metyl]-7-fluoro-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-yl]-2-amino-2-metylpropánamid,
49. N-[1-[[2*-[(morfolinokarbonyl)amino][1,1’-bifenyl]-4- yl]metyl]-7-fluoro-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-ΙΗ-1-benzazepin-3(R)-yl]- 2-amino-2-metylpropánamid,
50. N-[1-[[2’-[(piperazinokarbony1)amino][1,1’-bifenyl]-4yl]metyl]-7-fluoro-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-1-benzazepin-3(R)-yl]-2-amino-2-metylpropánamid,
51. N-[l-[[2’-[[(2-hydroxyetylamino)karbonyl]amino][1,1’bifenyl]-4-yl]metyl]-7-fluoro-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxolH-l-benzazepin-3(R)-yl]-2-amino-2-metylpropánamid,
52. N-[l-[[2’-[(metylaminokarbonyl)oxy][1,1’-bifenyl] -4yl]metyl]-7-fluoro-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazep.in-3 (R) -yl] -2-amino-2-metylpropánamid ,
53. 2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-[[2’-[[[(metylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl]propánamid,
54. 2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-[[2’-[[[(metylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-7fluoro-2-oxo-1H-benzazepin-3(R)-yl]propánamid,
55. 2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-[[2’-[[[(metylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-7metoxy-2-oxo-1H-benzazepin-3(R)-yl]propánamid, . 2-am.ino-2-metyl-N- [2,3,4,5-tetrahydro-l - [ [ 2 ’ - [ [ [ (metylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]- 721 - metyltio-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl]propánamid,
57. 2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-[[2’-[[[(metylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-7trifluórmetyl-2-oxo-lH-benžazepin-3(R)-y1]propánamid,
58. 3-amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’-[[[(metylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl]butánamid,
59. 3-amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-[[2’-[[[(metylamino)karbonyl]amino]metyl][1,ľ-bifenyl]-4-yl]metyl]7- fluoro-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl]butánamid,
60. 3-amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-[[2’-[[[(metylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]7-metoxy-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl]butánamid,
61. 3-amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-[[2’-[[[(metylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]7-metyltio-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl]butánamid,
62. 3-amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-[[2’-[[[(metylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]7-trifluórmetyl-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl]butánamid,
63. 3-[2(R)-hydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l- [[2’-[[[(metylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’bifenyl]-4-yl]metyl]-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl]butánamid ,
64. 3-[2(R)-hydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’-[[[(metylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’bifenyl]-4-yl]metyl]-7-fluoro-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)yl]butánamid,
65. 3-[2(R)-hydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetra hydro-1-[[2’-[[[(metylamino)karbony1]amino]metyl][1,ľ bifenyl]-4-yl]metyl]-7-metoxy-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)yl]butánamid,
66. 3-[2(R)-hydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’-[[[(metylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1 ’ bifenyl]-4-yl]metyl]-7-metyltio-2-oxo-lH-benzazepin-
3(R)-yl]butánamid,
67. 3-[2(R)-hydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’-[[[(metylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’bifenyl]-4-y1]metyl]- 7-trifluórmetyl-2-oxo-1H-benzazepin-3(R)-yl]butánamid,
68. 3- [ 2 (S) , 3-dihydroxyp.ropyl ] amino-3-metyl-N- [2,3,4,5tetrahydro-1-[[2’-[[[(metylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl]butánamid,
69. 3-[2(S),3-dihydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5tetrahydro-l-[[2’-[[[(metylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-7-fluoro-2-oxo-lH-benzazepin3(R)-yl]butánamid,
70. 3-[2(S),3-dihydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5tetrahydro-1-[[2’-[[[(metylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-7-metoxy-2-oxo-lH-benzazepin3(R)-yl]butánamid,
71. 3-[2(S),3-dihydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5tetrahydro-1-[[2’-[[[(metylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’ -bifenyl] - 4-yl]metyl] -7-metylt.io-2-oxo-lH-benzazep.in-3 (R) -yl] butánamid ,
72. 3-[2(S),3-dihydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5tetrahydro-1-[[2’-[[[(metylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]- 7-trifluórmetyl-2-oxo-1H- 23 - benzazepin-3(R)-yl]butánamid,
73. 2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-[[2’-[[(aminokarbonyl)amino]metyl][1,ľ-bifenyl]-4-yl]metyl]-2-oxolH-benzazepin-3(R)-yl]propánamid,
74. 2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-[[2’-[[(aminokarbonyl)amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl] -7- fluoro-2-oxo-1H-benzazepin-3(R)-y1]propánamid,
75. 2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-[[2’-[[(aminokarbonyl)amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-7metoxy-2-oxo-1H-benzazepin-3(R)-yl]propánamid,
76. 2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-[[2’-[[(aminokarbony1)amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-7metyltio-2-oxo-1H-benzazepin-3(R)-yl]propánamid,
77. 2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-[[2’-[[(aminokarbonyl)amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-7trifluórmetyl-2-oxo-1H-benzazepin-3(R)-yl]propánamid,
78. 3-amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-[[2’-[[(aminokarbonyl)amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2-oxo1H-benzazepin-3(R)-yl]butánamid,
79. 3-amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-[[2’-[[(aminokarbony1)amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-7- fluoro-2-oxo-1H-benzazepin-3(R)-yl]butánamid,
80. 3-amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-[[2’-[[(aminokarbonyl)amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-7metoxy-2-oxo-1H-benzazepin-3(R)-yl]butánamid,
81. 3 -amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-[[2’-[[(aminokarbony1)amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl] -7metyltio-2-oxo-1H-benzazepin-3(R)-yl]butánamid,
82. 3-amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’-[[(aminokarbonyl)amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-7trifluórmetyl-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl]butánamid,
83. 3-[2(R)-hydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-[[2’-[[(aminokarbony1)amino]metyl][1,1’-bifenyl ]-4-yl]metyl]-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl]butánamid ,
84. 3-[2(R)-hydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’-[[(aminokarbonyl)amino]metyl][1,1’-bifenyl] -4-yl]metyl]-7-fluoro-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)yl]butánamid,
85. 3-[2(R)-hydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’-[[(aminokarbonyl)amino]metyl][1,1’-bifenyl] -4-yl]metyl]-7-metoxy-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)yl]butánamid,
86. 3-[2(R)-hydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro- 1- [[2’-[[(aminokarbonyl)amino]metyl][1,1’-bifenyl ]-4-yl]metyl]-7-metyItio-2-oxo-lH-benzazepin-
3(R)-yl]butánamid,
87. 3-[2(R)-hydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’-[[(aminokarbonyl)amino]metyl][1,1’-bifenyl] -4-yl]metyl]-7-trifluórmetyl-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl]butánamid,
88. 3-[2(S) ,3-dihydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5 tetrahydro-1-[[2’-[[(aminokarbonyl)amino]metyl]- [1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2-oxo-1H-benzazepin-3(R)-yl] butánamid,
89. 3-[2(S),3-dihydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5tetrahydro-l-[[2’-[[(aminokarbonyl)amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-7-fluoro-2-oxo-lH-benzazepin- 25 -
3(R)-yl]butánamid,
90. 3-[2(S),3-dihydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5tetrahydro-1-[[2’-[[(aminokarbonyl)amino]metyl]- [1,ľ-bifenyl]-4-yl]metyl]-7-metoxy-2-oxo-lH-benzazepin3(R)-yl]butánamid,
91. 3-[2(S),3-dihydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5tetrahydro-l-[[2’-[[(aminokarbonyl)aminojmetyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-7-metyltio-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl]butánamid,
92. 3-[2(S),3-dihydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5tetrahydro-l-[[2’-[[(aminokarbonyl)amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-7-trifluórmetyl-2-oxo-1Hbenzazepin-3(R)-yl]butánamid,
93. 2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’-[[[(etylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl]propánamid,
94. 2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-[[2’-[[[(etylamino)karbonyl]aminojmetyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-7fluoro-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl]propánamid,
95. 2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-[[2’-[[[(etylamino)karbonyl]aminojmetyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl] -7metoxy-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl]propánamid,
96. 2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-[[2’-[[[(etylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-7metyltio-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl]propánamid,
97. 2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-[[2’-[[[(etylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-7trifluórmetyl-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl]propánamid,
98. 3-amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-[[2’-[[[(etylamino)karbony1]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl]butánamid,
99. 3-amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-[[2’-[[[(etylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-7fluoro-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl]butánamid,
100. 3-amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-[[2’-[[[(etylamino)karbony1]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]7-metoxy-2-oxo-1H-benzazepin-3(R)-yl]butánamid,
101. 3-amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’-[[[(etylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]7-metyltio-2-oxo-1H-benzazepin-3(R)-yl]butánamid,
102. 3-amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-[[2’-[[[(etylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]7-trifluórmetyl-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl]butánamid,
103. 3-[2(R)-hydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l -[[2’-[[[(etylamino)karbony1]amino]metyl][1,1’bifenyl]-4-yl]metyl]-2-oxo-1H-benzazepin-3(R)-yl]butánamid ,
104. 3-[2(R)-hydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro- 1 -[[2’-[[[(etylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’bifenyl]-4-yl]metyl]-7-fluoro-2-oxo-1H-benzazepin-3(R)yl]butánamid,
105. 3-[2(R)-hydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l -[[2’-[[[(etylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’bifenyl]-4-yl]metyl]-7-metoxy-2-oxo-1H-benzazepin-3(R)yl]butánamid,
106. 3-[2(R)-hydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’-[[[(etylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’- 27 - bifenyl]-4-y1]metyl]-7-metyltio-2-oxo-lH-benzazepin3(R)-yl]butánamid,
107. 3-[2(R)-hydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’-[[[(etylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’bifenyl]-4-yl]metyl]-7-trifluórmetyl-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl]butánamid,
108. 3-[2(S),3-dihydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5tetrahydro-1-[[2’-[[[(etylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2-oxo-lH-benzazepin-3(R) yl]butánamid,
109. 3-[2(S),3-dihydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5tetrahydro-l-[[2’-[[[(etylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-7-fluoro-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl]butánamid,
110. 3 - [ 2 (S) , 3-dihyd.roxypropyl ] amino - 3-metyl-N- [2,3,4,5tetrahydro-1-[[2’-[[[(etylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-7-metoxy-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl]butánamid,
111. 3-[2(S),3-dihydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5tetrahydro-l-[[2’-[[[(etylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-7-metyltio-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl]butánamid,
112. 3-[2(S) ,3-dihydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5tetrahydro-1-[[2’-[[[(etylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]- 7-trifluórmetyl-2-oxo-1Hbenzazepin-3(R)-yl]butánamid,
113. 2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’-[[[[(hydroxy etyl) amino ]karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4yl]metyl]-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl]propánamid,
114. 2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’-[[[[(hydroxyetyl)amino]karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4y1]metyl]-7-fluoro-2-oxo-1H-benzazepin-3(R)-yl]propánamid,
115. 2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’-[[[[(hydroxyetyl)amino]karbonyl]aminojmetyl][1,1’-bifenyl]-4yl]metyl]-7-metoxy-2-oxo-1H-benzazepin-3(R)-yl]propánamid,
116. 2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’-[[[[(hydroxy etyl)amino]karbonyl]aminojmetyl][1,1’-bifenyl]-4yl]metyl]- 7-metyltio-2-oxo-1H-benzazepin-3(R)-yl]propánamid,
117 . 2-ainino-2-metyl-N- [2,3,4,5-tetrahydro -1- [[2’-[[[[(hydroxyetyl)amino]karbonyl]aminojmetyl][1,1’-bifenyl] -4yl]metyl]-7-trifluórmety1-2-oxo-1H-benzazepin-3(R)-yl]propánamid,
118. 3-amino-3-mety1-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-[[2’-[[[[(hydroxyetyl)amino]karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4yl]metyl]- 2-oxo-1H-benzazepin-3(R)-yl]butánamid,
119. 3-amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’-[[[[(hydroxyetyl)amino]karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl] -4yl]metyl]-7-fluoro-2-oxo-1H-benzazepin-3(R)-yl]butánamid ,
120. 3-amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’-[[[[(hydroxyetyl)amino]karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4yl]metyl]- 7-metoxy-2-oxo-1H-benzazepin-3(R)-yl]butánamid ,
121. 3-amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’-[[[[(hydroxy etyl) amino] karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl] -4yl]metyl]-7-metyltio-2-oxo-1H-benzazepin-3(R)-yl]bután29 amid ,
122. 3-amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-([2’-[[[[(hydroxyetyl)amino]karbony1]amino]metyl] [ 1,1 ’-bifenyl]-4yl]metyl]-7-trifluórmetyl-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl]butánamid,
123. 3-[2(R)-hydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5 -tetrahydro-1-[[2’-[[[[(hydroxyetyl)amino]karbony1]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2-oxo-lH-benzazepin3(R)-yl]butánamid,
124. 3 -[2(R)-hydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’-[[[[(hydroxyetyl)amino]karbony1]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-7-fluoro-2-oxo-1Hbenzazepin-3(R)-yl]butánamid,
125. 3-[2(R)-hydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’-[[[[(hydroxyetyl)amino]karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-7-metoxy-2-oxo-lHbenzazepin-3(R)-yl]butánamid,
126. 3-[2(R)-hydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’-[[[[(hydroxyetyl)amino]karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-7-metyltio-2-oxo-1Hbenzazepin-3(R)-yl]butánamid,
127. 3-[2(R)-hydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’-[[[[(hydroxyetyl)amino]karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-7-trifluórmetyl-2-oxo1H-benzazepin-3(R)-yl]butánamid,
128. 3-[2(S),3-dihydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5tetrahydro-1-[[2’-[[[[(hydroxyetyl)amino]karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2-oxo-1H-benzazepin- 3 (R)-yl]butánamid,
129. 3-[2(S),3-dihydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5tetrahydro-l-[[2’-[[[[(hydroxyetyl)amino]karbonyl]amino]metyl][1,ľ-bifenyl]-4-y1]metyl]-7-fluoro-2-oxolH-benzazepin-3(R)-yl]butánamid,
130. 3 -[2(S),3-dihydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5tetrahydro-l-[[2’-[[[[(hydroxyetyl)amino]karbonyl]amino]metyl][1,ľ-bifenyl]-4-y1]metyl]-7-metoxy-2-oxolH-benzazepin-3(R)-yl]butánamid,
131. 3-[2(S),3-dihydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5tetrahydro-l-[[2’-[[[[(hydroxyetyl)amino]karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-7-metyltio-2oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl]butánamid,
132. 3-[2(S),3-dihydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5tetrahydro-l-[[2’-[[[[(hydroxyetyl)amino]karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-7-trifluórmetyl2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl]butánamid,
133. N-[5-[[2’-[(metoxykarbonyl)amino][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-4-oxo-1,5-benzotiazepin-3 (S) yl]-3-amino-3-metylbutánamid,
134. N-[5-[[2’-[(metylaminokarbony1)amino][1,1’-bifenyl]-4yl]metyl]- 2,3,4,5-tetrahydro-4-oxo-1,5-benzotiazepin3(S)-yl]-3-amino-3-metylbutánamid ,
135. N-[5-[[2’-[(morfolinokarbony1)amino][1,1’-bifenyl]-4yl]metyl]- 2,3,4,5-tetrahydro-4-oxo-1,5-benzotiazepin3(S)-yl]-3-amino-3-metylbutánamid,
136. N-[5-[[2’-[[(2-hydroxyetylamino)karbonyl]amino][1,1’bifenyl]-4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-4-oxo-1,5benzotiazepin-3(S)-yl]-3-amino-3-metylbutánamid,
137. N-[5-[[2’-[(metylaminokarbony1)amino][1,1’-bifenyl]-4 yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-4-oxo-1, 5-benzoΐiazepin3(S)-yl]-3-[2 (R)-hydroxypropyl]amino-3-metylbutánamid,
138. N- [5-[[2’-[(morfolinokarbony1)amino][1,1’-bifenyl]-4yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-4-oxo-1,5-benzotiazepin3(S)-yl]-3-[2(R)-hydroxypropyl]amino-3-metylbutánamid,
139. N-[5-[[2’-[[(2-hydroxyetylamino)karbony1]amino][1,1’bifenyl]-4-y1]metyl]-2,3,4,5 -tetrahydro-4-oxo-1,5benzotiazepin-3(S)-yl]-3-[2(R)-hydroxypropyl]amino-3metylbutánamid,
140. N-[5-[[2’-[(metylaminokarbony1)amino][1,1’-bifenyl]-4yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-4-oxo-1,5-benzotiazepin3(S)-yl]-3-[2(S),3-dihydroxypropyl]amino-3-metylbutánamid ,
141. 2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-5-[[2’-[[[(merylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-yl]propánamid,
142. 2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-5-[[2’-[[[(metylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]8-fluoro-4-oxo-1,5-benzotiazepin-3(S)-yl]propánamid,
143. 2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-5-[[2’-[[[(metylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]8-metoxy-4-oxo-1,5-benzotiazepin-3(S)-yl]propánamid,
144. 2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-5-[[2’-[[[(metylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]8-metyltio-4-oxo-1,5-benzotiazepin-3(S)-yl]propánamid,
145. 2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-5-[[2’-[[[(metylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]8-trifluórmetyl-4-οχο-1,5-benzotiazepin-3(S)-yl]propánamid ,
- 3Í -
146. 3-amino-3-mety1-N-[2,3,4,5-tetrahydro-5-[[2’-[[[(metylamino)karbony1]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]4-oxo-1,5-benzotiazepin-3(S)-yl]butánamid,
147. 3-amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-5-[[2’-[[[(metylamino)karbony1]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]8-fluoro-4-oxo-1,5-benzotiazepin-3(S)-yl]butánamid,
148. 3-amino-3-mety1-N-[2,3,4,5-tetrahydro-5-[[2’-[[[(metylamino) karbonyl ] amino]metyl ] [1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]8-metoxy-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-y1]butánamid,
149. 3-amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-5-[[2’-[[[(metylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]8-metyltio-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-yl]butánamid,
150. 3-amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-5-[[2’-[[[(metylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]8-trifluórmetyl-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-yl]butánamid,
151. 3-[2(R)-hydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’-[[[(metylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’bifenyl]-4-yl]metyl]-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-yl]butánamid,
152. 3 -[2(R)-hydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’-[[[(metylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’bifenyl]-4-yl]metyl]-8-fluoro-4-oxo-l,5-benzotiazepin3(S)-yl]butánamid,
153. 3-[2(R)-hydroxypropyl]amino-3-mety1-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’-[[[(metylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’bifenyl]-4-yl]metyl]- 8-metoxy-4-oxo-l,5-benzotiazepin3(S)-yl]butánamid,
154. 3-[2(R)-hydroxypropyl]amino-3-mety1-N-[2,3,4,5-tetra- 33 - hydro-1-[[2’-[[[(metylamino)karbonyl]amino]metyl][1,ľ bifenyl]-4-yl]metyl]- 8-metyltio-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-yl]butánamid,
155. 3-[2(R)-hydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro- 1- [[2’-[[[(metylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’bifenyl]-4-yl]metyl]-8-trifluórmetyl-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-yl]butánamid,
156. 3-[2(S),3-dihydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5tetrahydro-l-[[2’-[[[(metylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-4-oxo-l,5-benzotiazepin-
3(S)-yl]butánamid,
157. 3-[2(S),3-dihydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5tetrahydro-1-[[2’-[[[(metylamino)karbonyl]amino]metyl][1,ľ-bifenyl]-4-yl]metyl]-8-fluoro-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-yl]butánamid,
158. 3 -[2(S),3-dihydroxypropy1]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5tetrahydro-1-[[2’-[[[(metylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]- 8-metoxy-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-yl]butánamid,
159. 3-[2(S),3-dihydroxypropy1]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5tetrahydro-1-[[2’-[[[(metylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]- 8-metyltio-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-yl]butánamid,
160. 3-[2(S),3-dihydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5tetrahydro-1-[[2’-[[[(metylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-8-trifluórmetyl-4-οχο-1,5benzotiazepin-3(S)-yl]butánamid,
161. 2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-5-[[2’-[[(aminokarbonyl) amino ]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-4-oxo1,5-benzotiazepin-3(S)-yl]propánamid,
162. 2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-5-[[2’-[[(aminokarbonyl)amino]metyl][1,ľ-bifenyl]-4-yl]metyl]-8- fluoro-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-yl]propánamid,
163. 2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-5-[[2’-[[(aminokarbonyl)amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-8metoxy-4-oxo-1,5-benzotiazepin-3(S)-yl]propánamid,
164. 2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-5-[[2’-[[(aminokarbonyl)amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl] -8metyltio-4-oxo-1,5-benzotiazepin-3(S)-yl]propánamid,
165. 2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-5-[[2’-[[(aminokarbonyl)amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-8trifluórmetyl-4-oxo-1,5-benzotiazepin-3(S)-yl]propánamid ,
166. 3-amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-5-[[2’-[[(aminokarbonyl)amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-4-oxo1,5-benzotiazepin-3(S)-yl]butánamid,
167. 3-amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-5-[[2’-[[(aminokarbony1)amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-8- fluoro-4-oxo-1,5-benzotiazepin-3(S)-yl]butánamid,
168. 3-amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-5-[[2’-[[(aminokarbony1)amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl] -8metoxy-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-yl]butánamid,
169. 3-amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-5-[[2’-[[(aminokarbonyl)amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-8metyltio-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-yl]butánamid,
170. 3-amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-5-[[2’-[[(aminokarbonyl)amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-8trifluórmetyl-4-oxo-1,5-benzotiazepin-3(S)-yl]butánamid ,
171. 3-[2(R)-hydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro- 1- [[2’-[[(aminokarbonyl)amino]metyl][1,ľ bifenyl]-4-yl]metyl]-4-oxo-1,5-benzotiazepin-3(S)-yl]butánamid,
172. 3-[2(R)-hydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’-[[(aminokarbonyl)amino]metyl][1,1’bifenyl]-4-yl]metyl]-8-fluoro-4-oxo-l,5-benzotiazepin3(S)-yl]butánamid,
173. 3-[2(R)-hydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’-[[(aminokarbonyl)amino]metyl][1,1’bifenyl]-4-yl]metyl]-8-metoxy-4-oxo-l,5-benzotiazepin3(S)-yl]butánamid,
174. 3-[2(R)-hydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro- 1- [[2’-[[(aminokarbonyl)amino]metyl][1,1’bifenyl]-4-yl]metyl]-8-metyltio-4-oxo-1,5-benzotiazepin-3(S)-yl]butánamid,
175. 3-[2(R)-hydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’-[[(aminokarbonyl)amino]metyl][1,1’bifenyl]-4-yl]metyl]-8-trifluórmety1-4-oxo-1,5-benzotiazepin-3(S)-yl]butánamid,
176. 3-[2(S),3-dihydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5tetrahydro-1-[[2’-[[(aminokarbonyl)amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-4-oxo-l,5-benzotiazepin3(S)-yl]butánamid,
177. 3-[2(S),3-dihydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5tetrahydro-l-[[2’-[[(aminokarbonyl)amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-8-fluoro-4-oxo-1,5-benzotiazepin-3(S)-yl]butánamid,
178. 3-[2(S),3-dihydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5tetrahydro-1-[[2’-[[(aminokarbonyl)amino]metyl]- 36 - [1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-8-metoxy-4-oxo-1,5-benzotiazepin-3(S)-yl]butánamid,
179. 3-[2(S),3-dihydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5tetrahydro-l-[[2’-[[(aminokarbonyl)amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-8-metyltio-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-yl]butánamid,
180. 3-[2(S),3-dihydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5tetrahydro-l-[[2’-[[(aminokarbonyl)amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-8-trifluórmetyl-4-oxo-1,5benzotiazepin-3(S)-yl]butánamid,
181. 2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-5-[[2’-[[[(etylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]4-oxo-1,5-benzotiazepin-3(S)-yl]propánamid,
182. 2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-5-[[2’-[[[(etylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]8-fluoro-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-yl]propánamid,
183. 2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-5-[[2’-[[[(etylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-
8-metoxy-4-oxo-1,5-benzotiazepin-3(S)-yl]propánamid,
184. 2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-5-[[2’-[[[(etylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]8-metyltio-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-y1]propánamid,
185. 2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-5-[[2’- [ [[(etylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]8-trifluórmetyl-4-oxo-1,5-benzotiazepin-3(S)-yl]propánamid ,
186. 3-amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-5-[[2’-[[[(etylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]4-oxo-1,5-benzotiazepin-3(S)-yl]butánamid,
187. 3-amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-5-[[2’-[[[(etylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]8-fluóro-4-oxo-1,5-benzotiazepin-3(S)-yl]butánamid,
188. 3-amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-5-[[2’-[[[(etylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]8-metoxy-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-y1]butánamid,
189. 3-amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-5-[[2’-[[[(etylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]8 -metyltio-4-oxo-1,5-benzotiazepin-3(S)-yl]butánamid,
190. 3-amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-5-[[2’-[[[(etylamino) karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]8-trifluórmetyl-4-οχο-1,5-benzotiazepin-3(S)-yl]butánamid ,
191. 3-[2(R)-hydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’-[[[(etylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’bifenyl]-4-yl]metyl]-4-oxo-1,5-benzotiazepin-3(S)-yl]butánamid,
192. 3-[2(R)-hydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’-[[[(etylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’bifenyl]-4-yl]metyl]-8-fluoro-4-oxo-1,5-benzotiazepin3(S)-yl]butánamid,
193. 3-[2(R)-hydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’-[[[(etylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’bifenyl]-4-yl]metyl]-8-metoxy-4-oxo-1,5-benzotiazepin3 (S)-yl]butánamid,
194. 3-[2(R)-hydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’-[[[(etylamino)karbonyl]amino]metyl] [ 1,1 ’ bifenyl]-4-yl]metyl]- 8-metyltio-4-oxo-1,5-benzotiazepin-3 (S)-yl] butánamid,
195. 3 -[2(R)-hydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1- [ [2 ’ - [ [ [ (etylamino)karbonyl]amino]metyl ] [1, ľ bifenyl]-4-yl]metyl]-8-trifluórmetyl-4-oxo-1,5-benzotiazepin-3(S)-yl]butánamid,
196. 3-[2(S) ,3-dihydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5tetrahydro-1-[[2’-[[[(etylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-4-oxo-l,5-benzotiazepin-
3(S)-yl]butánamid,
197. 3-[2(S),3-dihydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5tetrahydro-1-[[2’-[[[(etylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-8-fluoro-4-oxo-l,5-benzo- tiazepin-3(S)-yl]butánamid,
198. 3-[2(S),3-dihydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5tetrahydro-1-[[2’-[[[(etylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-8-metoxy-4-oxo-l,5-benzo- tiazepin-3(S)-yl]butánamid,
199. 3-[2(S),3-dihydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5tetrahydro-1-[[2’-[[[(etylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-8-metyltio-4-oxo-1,5-benzotiazepin-3(S)-yl]butánamid,
200. 3-[2(S),3-dihydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5tetrahydro-1-[[2’-[[[(etylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1*-bifenyl]-4-yl]metyl]-8-trifluórmetyl-4-oxo-l,5benzotiazepin-3(S)-yl]butánamid,
201. 2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’-[[[[(hyd.roxyetyl) amino] karbonyl ] amino]metyl ] [ 1,1 ’ - bifenyl ] -4yl]metyl]-4-oxo-1,5-benzotiazepin-3(S)-yl]propánamid,
202. 2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’-[[[[(hydroxyetyl)amino]karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4yl]metyl]-8-fluoro-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-yl]39 propánamid,
203. 2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-[[2’-[[[[(hydroxy etyl) amino] karbonyl ]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4yl]metyl]-8-metoxy-4-oxo-1,5-benzotiazepin-3(S)-yl]propánamid,
204. 2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-[[2’-[[[[(hydroxyetyl)amino]karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4yl]metyl]-8-metyltio-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-yl]propánamid,
205. 2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-[[2’-[[[[(hydroxy etyl) amino]karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4yl]metyl]- 8-trifluórmetyl-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)yl]propánamid,
206. 3-amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-[[2’-[[[[(hydroxyetyl)amino]karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4yl]metyl]-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-yl]butánamid,
207. 3-amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-[[2’-[[[[(hydroxyetyl)amino]karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4yl]metyl]-8-fluóro-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-yl]butánamid,
208. 3-amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-[[2’-[[[[(hydroxy etyl) amino] karbonyl ]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4yl]metyl]- 8-metoxy-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-yl]butánamid,
209. 3-amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’-[[[[(hydroxyetyl)amino]karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl] - 4yl]metyl]- 8-metyltio-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-yl]butánamid,
210. 3-amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-[[2’-[[[[(hyd- 40 - roxyetyl)amino]karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4yl]metyl]-8-trifluórmetyl-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)yl]butánamid,
211. 3-[2(R)-hydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l- [[2’-[[[[(hydroxyetyl)amino]karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-yl]butánamid,
212. 3-[2(R)-hydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’-[[[[(hydroxyetyl)amino]karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]- 8-fluoro-4-oxo-l,5benzotiazepin-3(S)-yl]butánamid,
213. 3-[2(R)-hydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l- [[2’-[[[[(hydroxyetyl)amino]karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]- 8-metoxy-4-oxo-l,5benzotiazepin-3(S)-yl]butánamid,
214. 3-[2(R)-hydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’-[[[[(hydroxyetyl)amino]karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]- 8-metyltio-4-oxo-1,5benzotiazepin-3(S)-yl]butánamid,
215. 3-[2(R)-hydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l -[[2’-[[[[(hydroxyetyl)amino]karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]- 8-trifluórmetyl-4-oxo-
1,5-benzotiazepin-3(S)-yl]butánamid,
216. 3 -[2(R),3-dihydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5tetrahydro-1-[[2’-[[[[(hydroxyetyl)amino]karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-yl]butánamid,
217. 3-[2(R),3-dihydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5 tetrahydro-1-[[2’-[[[[(hydroxyetyl)amino]karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-8-fluoro-4-oxo- 41 -
1,5-benzotiazepin-3(S)-yl]butánamid,
218. 3-[2(R),3-dihydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5tetrahydro-l-[[2’-[[[[(hydroxyetyl)aminojkarbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-8-metoxy-4-oxo-
1,5-benzotiazepin-3(S)-yl]butánamid,
219. 3-[2(R),3-dihydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5tetrahydro-l-[[2’-[[[[(hydroxyetyl)amino]karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-8-metyltio-4oxo-1,5-benzotiazepin-3(S)-yl]butánamid,
220. 3 -[2(R),3-dihydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5tetrahydro-1-[[2’-[[[[(hydroxyetyl)amino]karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-8-trifluórmetyl4-oxo-1,5-benzotiazepin-3(S)-yl]butánamid,
221. 2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-5-[[2’-[2-[[(mety lamino) karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl]propánamid,
222. 2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-5-[[2’-[2-[[(mety lamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2-oxo-1H-benzazepin-3(R)-yl]propánamid,
223. 2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-5-[[2’-[[(metoxykarbonyl)amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]2-oxo-1H-benzazepin-3(R)-yl]propánamid,
224. 3-amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-5-[[2’-[[(metoxykarbonyl)amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]2-oxo-1H-benzazepin-3(R)-yl]butánamid,
225. 3-[2(R)-hydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’-[[(metoxykarbony1)amino]metyl][1,1’-bifenyl ]-4-yl]metyl]-2-oxo-1H-benzazepin-3(S)-yl]butánamid ,
226. 3-[2(S),3-díhydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5tetrahydro-1-[[2’-[[(metoxykarbonyl)aminojmetyl] [ 1,1 ’ bifenyl]-4-yl]metyl]-2-oxo-1H-benzazepin-3(R)-yl]butánamid,
227. 2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-5-[[2’-[[(metoxykarbonyl) aminojmetyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-yl]propánamid,
228. 3-amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-5-[[2’-[[(metoxykarbonyl) aminojmetyl ][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-yl]butánamid,
229. 3-[2(R)-hydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’-[[(metoxykarbonyl)amino]metyl][1,1’-bifenyl] -4-yl]metyl]-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-yl]butánamid,
230. 3-[2(S),3-dihydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5tetrahydro-l-[[2’-[[(metoxykarbonyl)aminojmetyl][1,ľ bifenyl]-4-yl]metyl]-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-yl]butánamid,
231. 2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-[[2’-[[[(metylamino)karbonyl]oxy]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2-oxo-1H-benzazepin-3(R)-yl]propánamid,
232. 3-amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-[[2’-[[[(mety lamino) karbonyl]oxy]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl]butánamid,
233. 3-[2(R)-hydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’-[[[(metylamino)karbonyl]oxy]metyl][1,1’bifenyl]-4-yl]metyl]-2-oxo-1H-benzazepin-3(R)-yl]butánamid ,
234. 3-[2(S),3-dihydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5 tetrahydro-1-[[2’-[[[(metylamino)karbonyljoxy]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]- 2-oxo-1H-benzazepin-3(R)yl]butánamid,
235. 2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-5-[[2’-[[[(mety lamino) karbony1]oxy]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-yl]propánamid,
236. 3-amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-5-[[2’-[[[(metylamino)karbonyl]oxy]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-yl]butánamid,
237. 3-[2(R)-hydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro- 1- [[2’-[[[(metylamino)karbonyl]oxy]metyl][1,1’bifenyl]-4-yl]metyl]-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-yl]butánamid,
238. 3-[2(S),3-dihydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5tetrahydro-l-[[2’-[[[(metylamíno)karbonyl]oxy]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-4-oxo-l,5-benzotiazepin-
3(S)-yl]butánamid.
Ďalej budú uvedené jednotlivé príklady zlúčenín podlá vynálezu tak, aby bolo zrejmé odvodenie názvu zlúčeniny z jej štruktúry.
N-[l-[[2’-[(metylaminokarbonyl)amino][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]- 2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin-3(R)-yl]-3amino-3-metylbutánamid
- 44 N-[1-[[2’-[(metylaminokarbonyl)oxy][1,ľ-bifenyl]-4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-yl]-2amino-2-metylpropánamid
N-[1-[[2’-[(metylaminokarbonyl)amino][1,ľ-bifenyl]-4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-yl]-3[2(R)-hydroxypropyl]amino-3-metylbutánamid
3-[2(S),3-dihydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-5-[[2’-[2-[(morfolinokarbonyl)amino]etyl][1,1’-bifenyl] -4-yl]metyl]-7-metyl-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-yl]butánamid,
Zlúčeniny podľa vynálezu obsahujú najmenej jeden stred asymetrie, ako je znázornené hviezdičkou vo vyššie uvedenom všeobecnom vzorci I. Ďalšie stredy asymetrie sa môžu v molekule nachádzať v závislosti na povahe rôznych substituentov v molekule. Každý stred asymetrie dáva vznik dvom optickým izomérom. Všetky tieto optické izoméry, oddelené v čistej alebo čiastočne čistej forme a tiež racemické zmesi týchto izomérov sú zahrnuté do vynálezu. V prípade stredu asymetrie, ktorý je označený vo všeobecnom vzorci I hviezdičkou, bolo zistené, že zlúčenina, v ktorej sa aminokyselina ako substituent v polohe 3 nachádza nad rovinou tejto štruktúry, tak ako je znázornené vo všeobecnom vzorci la je oveľa účinnejšia a teda oveľa výhodnejšia než zlúčenina, v ktorej sa aminokyselina v polohe 3 nachádza pod rovinou znázornenej štruktúry. V prípade, že sa v substituente (X)n n rovná nule, označuje sa táto látka ako R-izomér. V prípade, že n = 1, bude zlúčenina označovaná podľa pravidiel R/S v závislosti na význame X.
- 46 r··
(la)
Zlúčeniny podľa vynálezu sa zvyčajne izolujú vo forme svojich farmaceutický prijateľných adičných solí s kyselinami , ktoré môžu byť odvodené od anorganických aj organických kyselín. Ako príklady týchto kyselín je možné uviesť kyselinu chlorovodíkovú, dusičnú, sírovú, fosforečnú, mravčiu, octovú, trifluóroctovú, propiónovú, maleínovú, jantárovú, malónovú a podobne. Okrem toho je možné niektoré zlúčeniny s kyslou funkciou, napríklad s karboxylovou skupinou izolovať vo forme solí s anorganickými látkami, s iónom, ktorý tvorí soľ, môže to byť ión sodíka, draslíka, lítia, vápnika, horčíka a podobne, soľ môže byť vytvorená tiež a organickou bázou.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I je možné pripraviť z aminolaktámových medziproduktov, napríklad zo zlúčenín všeobecného vzorca II
N
H
O (II)
- 47 kde jednotlivé symboly majú vyššie uvedený význam.
Príprava týchto medziproduktov bude opísaná v nasledujúcich reakčných schémach.
Benzolaktámové deriváty vzorca 3, v ktorých je laktámový kruh so siedmymi členmi v kruhu, je možné pripraviť zo substituovaných tetralónov vzorca 2 známymi spôsobmi. Substituované tetralóny sú v niektorých prípadoch látky, ktoré sa bežne dodávajú alebo je možné ich pripraviť z príslušne substituovaných derivátov kyseliny 4-fenylmaslovej vzorca 1. Cyklizáciu zlúčeniny vzorca 1 je možné dosiahnuť celým radom známych postupov vrátane pôsobenia kyseliny polyfosforečnej pri vyššej teplote, ako je znázornené v schéme 1:
Schéma 1
kyselina polyfosforečná
----------------->
až 150 C
(D
hn3 chci3 (2)
Premena substituovaných tetralónov vzorca 2 na benzolaktámy vzorca 3 môže byť uskutočnená celým radom známych postupov. Jedným z vhodných postupov je napríklad Schmidtova alebo Curtiusova reakcia za použitia hydrazónovej kyseliny za vzniku substituovaného benzolaktámu vzorca 3.
- 48 Benzolaktámové deriváty, v ktorých je laktámom osemčlenný kruh, to znamená zlúčeniny vzorca 6 je možné pripraviť podľa publikácie D. H. Jones a ďalší, J. Chem. Soc. C, 2176 až 2181, 1969 sériou transformácií, vychádza sa zo substituovaného derivátu 5-fenylpentánovej kyseliny vzorca 4, ako je zrejmé zo schémy 2:
Schéma 2
R!
kyselina polyfosforečná až 150 °C hn3 chci3 (5)
Ako je zrejmé zo schémy 3, je možné použiť analogické reakcie aj na konštrukciu benzolaktámových derivátov s deväťčlennými kruhmi. Príslušný benzocyklooktánový medzipro dukt vzorca 8 sa získa zo substituovaného prekurzora 6-fenylhexánovej kyseliny vzorca 7 cyklizáciou, katalyzovanou kyselinou za použitia vyššie uvedených podmienok. Spracovanie výsledného produktu vzorca 9 s deväťčlenným laktámovým kruhom je možné uskutočniť použitím hydrazónovej kyseli-
ny (Schmidtova reakcia) za použitia podmienok, opísaných v publikácii R. Huisgen a ďalší, Ann., 586, 30 až 51, 1954 alebo pomocou Beckmannového preskupenia oxímu ako medziproduktu podľa publikácie E. M. Schubert a ďalší, J. Amer. Chem. Soc., 76, 5462 až 5465, 1954.
S c h é m a 3
kyselina polyfosforečná
-------------------->
až 150 °C
hn3, chci3 or; 1. NH2OH
2. H2SO4
Ako je znázornené v schéme 4, je možné pripraviť 3-aminobenzolaktámové analógy so šesťčlenným laktámovým kruhom vzorca 14 zo substituovaného derivátu 2-nitrobenzylchloridu alebo -bromidu vzorca 10 spôsobom podľa publikácie A. L. Davis a ďalší, Árch. Biochem. Biophys., 102. 48 až 51, 1963 a podľa uvedených literárnych údajov.
* 50 c h é m a 4
NHCOCH3 I
C2H5O2C-CH-CO2C2H5
NaOC2H5, C2H5OH (10)
(11)
HCI
h2
Pd/C
(12)
HCI (13)
Benzoaminolaktámové analógy, obsahujúce päťčlenný laktámový kruh, je možné pripraviť analogickými reakciami z príslušne substituovaných derivátov etylesteru kyseliny
- 51 o-nitromandľovej vzorca 15 podľa publikácie A. L. Davis a ďalší, J. Med. Chem., 16, 1043 až 1045, 1973, ako je znázornené v schéme 5:
é m a 5
(15)
(16) (17)
H2, Pd/C
HCI
Premena substituovaných benzolaktámových derivátov na zodpovedajúce 3-am.inoderiváty môže byť uskutočnená celým radom známych postupov vrátane tých, ktoré boli opísané v publikácii Vatthey a ďalší, J. Med. Chem., 28, 1511 až 1516,
1985 a v literárnych údajoch, v tejto publikácii uvedených. Pri jednom z bežných postupov sa vychádza z 3-halogenovaného, napríklad chlórovaného, bromovaného alebo jodovaného medziproduktu, potom sa prevedie zámena pôsobením nukleofilnej zlúčeniny s obsahom dusíka, typickou látkou na toto použitie je azid. Použiteľným postupom na tvorbu 3-jódbenzolaktámového medziproduktu vzorca 20 je postup, pri ktorom sa na benzolaktám pôsobí oboma ekvivalentami jódtrimetylsilánu s dvoma ekvivalentami jódu pri nízkej teplote, ako je pre analóg vzorca 3 so sedemčlenným kruhom znázornené v schéme 6:
Schéma 6
(CH3)3Sil,J2 (C2H5)3N,-15oC (3)
NaN3, DMF až 100 ’C
alebo tetrametylguanídiumazid ch2ci2 (20)
H2i PVC or PPh3, H2O (21) ŕ
Schéma 6- pokračovanie
nh2
Spracovanie jódbenzolaktámových derivátov na požadované aminolaktámové medziprodukty všeobecného vzorca 2 je možné uskutočniť postupom, ktorý sa vykonáva v dvoch stupňoch, ako je znázornené v schéme 6. Typicky sa postupuje tak, že sa jódbenzolaktám vzorca 20 spracováva pôsobením azidu sodíka v N,N-dimetylformamide pri teplote 50 až 100 °C, čím sa získa 3-azidoderivát vzorca 21. Je tiež možné postupovať tak, že sa tetrametylguanídiumazid použije napríklad v metylénchloride ako rozpúšťadle, čím je možné dosiahnuť obdobné výsledok. Hydrogenáciou v prítomnosti katalyzátora na báze kovu, napríklad platiny na aktívnom uhlí alebo tiež pôsobením trifenylfosfínu v toluéne s prímesou vody je možné získať aminoderivát vzorca 22. Analogické deriváty, ktoré obsahujú laktámové kruhy s obsahom osem až deväť členov v kruhu je možné získať podlá schémy 6.
Chirálne aminobenzolaktámové deriváty je možné získať delením racemátov klasickými postupmi, ktoré sú v danej oblasti technike známe. Delenie je možné uskutočniť napríklad tvorbou diastereomérnych solí racemických amínov s opticky aktívnymi kyselinami, napríklad s kyselinou D- a L-vinnou. Stanovenie absolútnej stereochémie je možné uskutočniť v prípade kryštalického derivátu napríklad pomocou rtg-žiarenia.
Vhodná príprava chirálneho medziproduktu vzorca 27 je znázornená v schéme 7:
Schéma 7
(23)
CH3SO3H
(24)
HN(SiMe3)2
(25)
1. nh3
-------------------->
2. kyselina D-vinná
(26)
K2CO3 (26)
Premena l-tetralónu na benzolaktámový derivát vzorca 24 so sedemčlenným kruhom sa uskutoční Beckmannovým preskupením oxímu vzorca 23 ako medziproduktu. Na benzolaktámový derivát vzorca 24 sa pôsobí jódom a hexametyldisilazanom, čím sa získa 3-jodovaný derivát vzorca 25, na ktorý sa potom pôsobí amoniakom a kyselinou D-vinnou, čím vznikne diastereomérna soľ, D-tartrát vzorca 26, ktorý sa prekryštalizovaním získa v čistej forme. Uvoľnenie voľného amínu vzorca 27 je možné dosiahnuť neutralizáciou D-tartrátu pôsobením uhličitanu draselného s následnou izoláciou pomocou extrakcie.
Medziprodukty všeobecného vzorca 2, v ktorom X znamená atóm síry, je možné pripraviť spôsobmi, ktoré boli opísané v literatúre a ktoré sú v danej oblasti techniky známe. Ako je zrejmé z nasledujúcej schémy 8, je možné pripraviť analóg vzorca 35 so sedemčlenným kruhom z chráneného derivátu cysteínu vzorca 29 spôsobom podľa publikácie Slade a ďalší, J. Med. Chem., 28, 1517 až 1521, 1985 a podľa literárnych údajov, ktoré sú v tejto publikácii uvedené. Skratka CBz v schéme 8 znamená benzyloxykarbonyl.
Schéma 8
R1
R2
HOC NHCBz II (28) (29)
NaHCO3
C2H5OH/H2O
Zn
NH4CI
(31)
- 56 (31)
Schéma 8- pokračovanie dicyklohexylkarbodiimid
------------------------------>
(32) m = 0, (33) m = 1, (34) m = 2
HBr
CH3COOH
(35) m = 0, (36) m = 1, (37) m = 2
Sulfoxidy vzorca 36 a sulfóny vzorca 37 ako medziprodukty je možné pripraviť oxidáciou derivátu vzorca 32 pôsobením rôznych oxidačných činidiel, ako sú napríklad jodistan sodný alebo kyselina metachlórperbenzoová. Medziprodukty všeobecného vzorca II s osemčlenným kruhom, v ktorých X znamená atóm síry je možné pripraviť analogickým spôsobom, pri ktorom sa vychádza z derivátov homocysteínu.
Medziprodukty všeobecného vzorca II, v ktorom X znamená atóm kyslíka, je možné pripraviť postupmi, ktoré boli opísané v literatúre a ktoré sú v danej oblasti techniky známe. Napríklad analóg vzorca 39 so sedemčlenným kruhom je možné pripraviť zo substituovaného derivátu kyseliny 3-(2-nitrofenoxy)propánovej vzorca 38 spôsobom podľa publikácie J. Ott, Árch. Pharm., (Veinheim, Ger.), 323(9), 601 až 603, 1990.
(38)
Zn nh4ci dicyklohexyl----------------->
karbodiimid
(39)
Analogické deriváty so šesťčlenným kruhom, v ktorých X znamená atóm kyslíka, vzorca 41 je možné pripraviť reakciou substituovaného derivátu 2-aminofenolu vzorca 40 s chlóracetylchloridom spôsobom podľa publikácie Huang a Chán, Synthesis, 10, 851, 1984, a podľa literárnych údajov, v tejto publikácii uvedených. Následné zaradenie aminokyseliny do polohy 3 v zlúčenine vzorca 39 alebo 41 je možné dosiahnuť postupmi, ktoré boli opísané v schéme 6.
S c h é m a 10
O
II
CI-CH2-C-CI
(40) (41)
Analógy všeobecného vzorca II so sedemčlenným kruhom, v ktorých X znamená skupinu C = 0, je možné pripraviť z derivátov tryptofánu spôsobom podľa Australian J. Chem. 33, 633 až 640, 1980. Analógy všeobecného vzorca II so sedemčlenným kruhom, v ktorých X znamená skupinu CH = CH je možné pripraviť z vyššie uvedených analógov, v ktorých X znamená C = 0. Na zlúčeninu vzorca 42 sa pôsobí chemickým redukčným činidlom, napríklad hydroborátom sodným v polárnom rozpúšťadle, napríklad metanole alebo etanole, čím sa zlúčenina redukuje za vzniku sekundárneho alkoholového derivátu vzorca 43, v ktorom X = CHOH.
NaBH4
CH3OH (42)
nh2
Dehydratácia zlúčeniny vzorca 43 sa vykonáva niekoľkými postupmi, ktoré sú známe z boli opísané v literatúre. Je napríklad možné spracovať zlúčeninu vzorca 43 v inertnom rozpúšťadle, napríklad v benzéne pôsobením silnej kyseliny, napríklad kyseliny p-toluénsulfónovej, čím sa dosiahne dehydratácia za vzniku nenasýteného analógu vzorca 44.
nh2 p-TsOH c6h6
nh2 (43) (44)
Medziprodukty všeobecného vzorca II je možné ďalej spracovávať na nové medziprodukty všeobecného vzorca III, ktoré sú substituované na aminokyseline, ako je znázornené v schéme 11. Redukčná alkylácia zlúčeniny vzorca II pôsobením aldehydu sa vykonáva za známych podmienok, napríklad katalytickou hydrogenáciou pôsobením vodíka v prítomnosti platiny, paládia alebo niklu ako katalyzátora alebo pôsobením chemických redukčných činidiel, napríklad kyanohydroborátu sodného v inertnom rozpúšťadle, napríklad v metanole alebo etanole.
é m a 11
aldehyd
--------------------------->
kyanohydroborát sodný (II)
Naviazanie bočného reťazca aminokyseliny na medziprodukty všeobecného vzorca III je možné uskutočniť spôsobom podľa schémy 12. Väzba sa ľahko vykonáva za použitia príslušne chráneného derivátu aminokyseliny, napríklad derivátu všeobecného vzorca IV v prítomnosti väzbového reakčného činidla, napríklad benzotriazol-l-yloxytris(dimetylamino)fosfóniumhexafluorofosfátu (BOP) alebo benzotriazol-l-yloxytri60 pyrolidínfosfóniumhexafluorofosfátu (PyBOP) v inertnom rozpúšťadle, napríklad vedľajších produktov metylénchloride. Oddelenie nežiaducich a čistenie medziproduktov je možné vykonať chromatografiou na silikagéli, najmä rýchlou chromatografiou podľa publikácie V. C. Still, M. Kahn a A. Mitra, J. Org. Chem. 43, 2923, 1978 alebo kvapalinovou chromatografiou pod stredným tlakom.
Schéma 12
NHR6
ΙΟ R5 ii i ho-c-a-n-g (III) (IV)
terc.butoxykarbonyl alebo benzyloxykarbonyl
Chránené deriváty aminokyselín všeobecného vzorca IV obsahujú v rade prípadov bežne dodávanú terc.butylkarbonylovú skupinu (BOC) alebo benzyloxykarbonylovú skupinu (CBz). Vhodné postupy na tvorbu výhodných vedľajších reťazcov vzorca 49 sú znázornené v schéme 13.
Schéma 13 (46) (48) ch3 + o=c=nso2ci (45)
Na2SO3
H20
(47) éter boc2o (46)
(48)
LiOH n ch3 ch3 c-ch2-c-nhboc
H20 . H0Z
(49)
Reakciou izobutylénu s N-chlórsulfonylizokyanátom vzorca 45 v dietyléteri sa získa azetidinový derivát vzorca 46. Po odstránení chlórsulfónovej skupiny pôsobením vodného roztoku siričitanu sodného a následnou reakciou s diterc.butyldikarbonátom sa získa BOC-chránený medziprodukt vzorca 48. Hydrolýzou sa alkalických podmienok sa v dobrom celkovom výťažku získa chránený derivát aminokyseliny všeobecného vzorca 49 .
Medziprodukty všeobecného vzorca VII je možné pripraviť spôsobom podľa nasledujúcej schémy 14 tak, že sa na príslušný laktámový medziprodukt všeobecného vzorca V pôsobí alkylačným činidlom všeobecného vzorca VI, v ktorom Y je vhodná odštiepiteľná skupina, napríklad chlór, bróm, jód,
O-metánsulfonylová alebo 0-(p-toluénsulfonylová) skupina.
Alkylácia medziproduktov všeobecného vzorca V sa ľahko vyko- 62 náva v bezvodom dimetylformamide DMF v prítomnosti bázy, napríklad hydridu sodíka alebo terc.butoxidu draslíka po dobu 0,5 až 24 hodín pri teplote v rozmedzí 20 až 100 °C. Môže byť potrebné chrániť substituenty na alkylačnom činidle všeobecného vzorca VI v priebehu alkylácie. Opis príslušných ochranných skupín je možné nájsť v súhrnej publikácii Protective Groups in Organic Synthesis, T. V. Greene, John Viley and Sons, New York, 1981.
Schéma 14
O R5 ii I N-C-A-N-G I R5
1. NaH/DMF
2.
(L)w-(CH2)q-Y
Y je odštiepiteľná skupina
G je terc.butoxykarbonyl alebo benzyloxykarbonyl (VII)
- 63 Alkylačné činidlá všeobecného vzorca VI sa v niektorých prípadoch bežne dodávajú alebo je možné pripraviť tieto látky známymi postupmi, ktoré boli opísané v literatúre. Zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom RJa alebo R-3 je zvyšok karbamátu, semikarbazidu alebo derivátu močoviny je možné v prípade, že je táto skupina viazaná na fenylový kruh atómom dusíka, pripraviť z medziproduktu vzorca 50, ktorý sa získa alkyláciou derivátu všeobecného vzorca VI, v ktorom R3a alebo R3'3 znamená nitroskupinu, ako je znázornené v schéme 15.
Schéma 15
1. NaH/DMF
2. R1a
NO2
Y je odštiepiteľná skupina
G je terc.butoxykarbonyl alebo benzyloxykarbonyl (50)
Vhodný postup na prípravu výhodného alkylačného činidla vzorca 54 je znázornený v schéme 16.
Schéma 16
no2
B(OH)2 (51) (52)
Pd(PPh3)4, NaOH, H20
--------------------------->
2-propanol, benzén, zohriatie
(53)
N-brómsukcínimid
------------------------>
CC14, AIBN, zohriatie
(53) (54)
- 65 Reakciou kyseliny 4-tolylboritej vzorca 51 s 2-brómnitrobenzénom vzorca 52 v prítomnosti katalyzátora na báze prechodného kovu, napríklad (tetrakis)trifenylfosfínpaládia (0) v zmesi rozpúšťadiel s obsahom vodného hydroxidu sodného, vody, 2-propanolu a benzénu sa pri vyššej teplote po niekoľkých hodinách získa produkt vzorca 53 v dobrom celkovom výťažku. Chromatografické čistenie a delenie nežiaducich vedľajších produktov sa ľahko uskutoční za použitia oxidu kremičitého pri elúcii bežnými organickými rozpúšťadlami, ako sú hexán, etylacetát a metylénchlorid. Premenu zlúčeniny vzorca 53 na bromidový derivát vzorca 54 je možné uskutočniť tak, že sa N-brómsukcínimid spracováva pri teplote varu pod spätným chladičom v tetrachlórmetáne v prítomnosti iniciátora tvorby radikákov, napríklad benzoylperoxidu alebo 2,2’azobisizobutyronitrilu AIBN.
Ako je zrejmé zo schémy 17, je možné dosiahnuť redukciu nitroskupiny v zlúčenine vzorca 50 hydrogenáciou v prítomnosti katalyzátora na báze kovu, napríklad paládia na aktívnom uhlí v protickom rozpúšťadle, napríklad metanole alebo etanole. Je zrejmé, že v prípade niektorých zlúčenín pri nemožnosti katalytickej hydrogenácie vzhľadom na inkompatibilitu tohto postupu s prítomnými funkčnými skupinami je nutné použiť iné redukčné postupy, napríklad chemickú redukciu pôsobením chloridu cínatého v kyslom prostredí. Je tiež nutné uviesť, že ochranná skupina G v medziprodukte vzorca 50 musí byť kompatibilná s predpokladanými podmienkami, pri ktorých sa redukcia vykonáva. Napríklad medziprodukt vzorca 50, v ktorom G znamená terc.butoxykarbonyl BOC je stály za podmienok katalytickej redukcie pri premene medziproduktu 55. Medziprodukt vzorca 55 môže tiež byť ďalej spracovaný na nový medziprodukt vzorca 56 redukčnou alkyláciou pôsobením aldehydu za použitia vyššie uvedených postupov.
é m a 17
(50)
G je terc.butoxykarbony1
R5
I (55)
Schéma 17- pokračovanie
(55)
(56)
- έδ Spracovanie zlúčeniny vzorca 56 na karbamát vzorca 57 sa vykonáva reakciou s príslušným chlórmravčanom v pyridíne alebo v metylénchloride trietylamínom podl’a schémy 18.
Schéma 18
pyridín alebo metylénchlorid/Et^N
(56)
(57)
Transformáciou medziproduktu typu aminu vzorca 56 na deriváty močoviny je možné uskutočniť niekoľkými spôsobmi. Tie zlúčeniny, ktoré sú terminálne disubstituované je možné získať priamo tak, že sa zlúčenina vzorca 56 nechá reagovať s disubstituovaným karbamoylcHloridom vzorca 58 v inertnom rozpúšťadle, napríklad v metylénchloride v prítomnosti trietylamínu alebo 4-dimetylaminopyridínu.
Okrem toho je možné monosubstituovanú zlúčeninu vzorca 61, v ktorej jeden zo symbolov R4^5 alebo R^t* znamená atóm vodíka získať zo zlúčeniny vzorca 56 tak, že sa táto látka nechá reagovať s izokyanátom vzorca 60 tak, ako je znázornené v reakčnej schéme 19.
Terminálne nesubstituované deriváty močoviny vzorca 61, v ktorom znamená atóm vodíka, je možné pripraviť aj z aminu vzorca 56 tak, že sa tento amín nechá reagovať s trimetylsilylizokyanátom vzorca 60, v ktorom R±z,° znamená skupinu (CH3)3Si.
Λ L·<
Schéma 19
metylénchlorid/Et^N alebo
4-dímetylaminopyridín (56)
(59) „ \
- 71 Schéma 19- pokračovanie
R12b-N=C=O (60) -------------------------> metylénchlorid/Et^N alebo
4-dimetylaminopyridin (56)
(61)
Amín 55 je tiež možné previesť na izokyanát 62 pôsobením fosgénu alebo podobného činidla, ako bis(trichlórmetyl)karbonátu, trifosgénu, podľa schémy 20. Následnou reakciou zlúčeniny 62 s primárnym alebo sekundárnym amínom v inertnom rozpúšťadle, ako metylénchloride, sa získa derivát močoviny 59 v dobrom výťažku. Izokyanát 62 je možné previesť na semikarbazid 63 alebo derivát močoviny 64 reakciou s hydrazínom alebo s hydroxy- alebo alkoxyamínom.
Schéma 20
(C13CO)2CO
------------------------> metylénchlorid trietylamín
G je terc.butoxykarbony1 alebo benzyloxykarbonyl (62)
Schéma 20- pokračovanie
R4bR12bNH
------------------>
metylénchlorid (62)
terc.butoxykarbonyl alebo (59) benzyloxykarbonyl
Schéma 20- pokračovanie
R4bR12cNN(R12b)H
---------------—-->
metylénchlorid (62)
G je terc.butoxykarbony1 alebo benzyloxykarbony1 (63)
- 75 Schéma 20- pokračovanie
(62)
R4b(R5aO)NH metylénchlorid
G je terc.butoxykarbonyl alebo (64) benzyloxykarbonyl
Zlúčeniny vzorca I, kde R3a alebo R3b je karbazát alebo karbamát, viazaný na fenylový kruh kyslíkom, je možné získať z acetofenonového medziproduktu 65 podľa schémy 21.
Schéma 21
kyselina m-chlórperbenzoová —--------------->
metylénchlorid (65)
G je terc.butoxykarbonyl alebo benzyloxykarbonyl
(66)
- ΊΊ Schéma 21- pokračovanie (66)
(60) R12b-N=C=O
CH2Cl2/Et3N alebo
DMAP
G je terc.butoxykarbonyl alebo benzyloxykarbonyl (68)
- 78 Schéma 21- pokračovanie
N,N-karbonyldiimidazol ------------------------> R4bR12cNN(R12b)H metylénchlorid
G je terc.butoxykarbonyl alebo benzyloxykarbonyl (69)
- 79 Oxidačné preskúpenie zlúčeniny vzorca 65 za použitia peroxykarboxylových kyselín (Baeyer-Villagerova reakcia), napríklad kyseliny m-chlórperbenzoovej poskytuje estery vzorca 66, ktoré sa hydrolyzujú v prítomnosti silnej bázy, ako hydroxidu sodného alebo lítneho za vzniku fenolu vzorca 67. Reakcia tejto látky s izokyanátom vedie priamo ku karbamátu vzorca 68. Okrem toho môže spracovaním zlúčeniny vzorca 67 pôsobením N,N’-karbonyldiimidazolu v dimetylformamide vzniknúť aktivovaný medziprodukt, ktorý reaguje so substituovanými hydrazínmi za vzniku karbazátu vzorca 69.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R3a alebo R3b sú:
R4bR12bNC0N(R12a)CH2-,
R4bR12bNCSN(R12a)CH2-, R4bR12cNN(R12b)CSN(R12a)CH2-, R4bR12cNN(R12b)C0N(R12a^alebo R13OCON(R12a)CH2je možné pripraviť z terc.butylesterového medziproduktu vzorca 70 podlá schémy 22. Odstránením terc.butylesterovej skupiny pôsobením kyseliny trifluóroctovej sa získa karboxylová kyselina vzorca 71. Je zrejmé, že ochranná skupina G v zlúčenine vzorca 70 musí teda byť kompatibilná za použitia silne kyslého prostredia pri odštiepení esterovej skupiny. Výhodnou skupinou G je benzyloxykarbonyl. Premeny karboxylovej kyseliny na benzylamínový derivát vzorca 72 je možné dosiahnuť päťstupňovou reakciou, ktorá je tvorená v jednotlivých stupňoch:
1) tvorbou zmesného anhydridu s izobutylchlórmravčanom,
2) redukciou hydroborátom sodným na benzylalkohol,
3) tvorbou mesylátu pôsobením metánsulfonylchloridu,
4) tvorbou azidu reakciou s azidom sodíka a konečne
5) reakciou tohto azidu s chloridom cínatým.
Benzylamínový medziprodukt vzorca 72 je možné ďalej spravovať na zlúčeninu vzorca 73 uvedenou redukčnou amináciou.
- 80 I ľ
I. 1'
Schéma 22
cf3cooh
------------------->
metylénchlorid (70)
G je benzyloxykarbonyl (71)
Schéma 22- pokračovanie
1. iBu-O-C-Cl, N-metylmorfolin
2. hydroborát sodný (71) ------------------------------------->
3. CH3SO2C1
4. azid sodíka
5. SnC12> vodný dioxán
G je benzyloxykarbonyl (72)
- 82 Schéma 22- pokračovanie
aldehyd
----------------------->
kyanohydroborát sodný (72)
benzyloxykarbonyl (73)
Reakcie amínu vzorca 73 s príslušnými reakčnými činidlami za vzniku zlúčenín vzorca 74 a 75 s naviazanou močovinou a zlúčeniny vzorca 76 s naviazaným karbamátom sú opísané v schéme 23. Terminálne nesubstituovaná močovina 74, v kto- 83 rej R12b je vodík, môže byť pripravená aj z amínu 73 reaki 9 K ciou s trimetylsilylizokyanátom (60, R1 je (CH3)3Sí).
Schéma 23
R12b_N=c=O (60)
-----------------------> metylénchlorid/Et^N alebo dimetylaminopyridín (73)
G je benzyloxykarbonyl (74)
- 84 Schéma 23- pokračovanie
C1 (58)
--->
merylénchlorid/Er^N alebo
4-dimetylaminopyridín
12b
G je benzyloxykarbonyl (75)
Schéma 23- pokračovanie
II
O
--------------------->
pyridín alebo metylénchlorid/Et^N
G je benzyloxykarbonyl i
(76)
Ako je znázornené v schéme 24, je možné hydrazidový derivát vzorca 77 pripraviť z medziproduktu vzorca 73 pomocou dvojstupňového postupu, ktorý spočíva v aktivácii amínu pôsobením N,N’-karbonyldíimidazolu s následným pôsobením príslušne substituovaného hydrazínu R4bR^2cNN(R^2b)H.
Schéma 24
1. N,N’-karbonyldiimidazol
2. R4bR12cNN(R12b)H metylénchlorid (73)
G je benzyloxykarbonyl (77)
-87 Vhodný spôsob výroby chráneného benzylamínového medziproduktu vzorca 82 je znázornený v nasledujúcej schéme 25. Najskôr sa uskutoční reakcia 4-brómbenzyl-terc.butyldifenylsilyléteru vzorca 78 s n-butyllítiom, potom sa pôsobí triizopropylboritanom, čím sa získa arylboritá vzorca 79. Táto kyselina sa potom uvedie do reakcie s 2-bróm-N-(terc.butoxykarbonyl) benzylamínom vzorca 80 v prítomnosti tetrakis(trifenylfosfin)paládia (0) a hydroxidu sodného v zmesi rozpúšťadiel pri zvýšenej teplote, čím sa v dobrom výťažku získa produkt vzorca 81.
Desilylácia a premeny tejto látky na O-metánsulfonát vzorca 82 je potom možné dosiahnuť pôsobením tetrabutylamóniumfluoridu s následným pôsobením metánsulfonylchloridu. Reakcia zlúčenín vzorca 82 so zlúčeninami všeobecného vzorca V sa potom vykonáva za podmienok, ktoré boli opísané v reakčnej schéme 14.
Schéma 25
t-BuPh2SiCI
Et3N, DMF
(78)
CH?OSi(Ph)2tBu
B(OH)2 (78) (79)
di-terc.butyldikarbonát metylénchlorid
(80)
Schéma 25- pokračovanie
CH2OSi(Ph)2tBu o
B(OH)2 (79)
Pd(PPh3)4, 5 M NaOH izopropanol, voda benzén, reflux
ch2nhboc (80)
CH2OSi(Ph)2tBu ch2oso2ch3
1. (n-C4H9)4NF
2. CH3SO2CI,
Á/CH2NHBOC Et3N, CH2CI2 /LXCH2NHBOC
(81) (82)
Premena na výsledné produkty vzorca I, v ktorom R4 je atóm vodíka sa vykonáva súčasným alebo postupným odstránením všetkých ochranných skupín z medziproduktu VII podľa schémy
26.
Schéma 26
odstránenie ochranných skupín ---------------->
Odstránenie benzyloxykarbonylovej skupiny CBz je možné uskutočniť celým radom známych postupov. Je napríklad možné uskutočniť katalytickú hydrogenáciu pôsobením vodíka v prítomnosti katalyzátora na báze platiny alebo paládia v pro liekom rozpúšťadle, napríklad v metanole. V týchto prípadoch, v ktorých je katalytická hydrogenácia nepoužitelná na základe prítomnosti iných potenciálne reaktívnych funkčných skupín, je možné benzyloxykarbonylovú skupinu odstrániť aj tak, že sa pôsobí roztokom bromovodíka v kyseline octovej.
Terc.butoxykarbonylovú ochrannú skupinu BOC je možné odstrániť pôsobením roztoku silnej kyseliny, napríklad kyseliny chlorovodíkovej alebo trifluóroctovej alebo trifluóroctovej v rozpúšťadle, napríklad v metylénchloride alebo v metanole. Podmienky na odstránenie iných ochranných skupín, ktoré môžu byť prítomné je možné nájsť v súhrnej publikácii Protective Groups in Organic Synthesis, T. V. Greene, John Viley and Sons, NY., 1981.
Ako je zrejmé z nasledujúcej schémy 27, je možné zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R4 a R^ znamenajú atóm vodíka ďalej spracovávať redukčnou alkyláciou pôsobením aldehydu vyššie uvedeným spôsobom alebo alkyláciou, napríklad reakciou s rôznymi epoxidmi. Produkty, ktoré sa získajú vo forme hydrochloridu alebo trifluóracetátu, je možné ľahko ďalej čistiť kvapalinovou chromatografiou HPLC v reverznej fáze alebo prekryštalízovaním.
- 92 Schéma 27
(I) aldehyd kyanohydroborát sodný —-->
alebo epoxid
(I)
Je nutné uviesť, že poradie, v ktorom sa reakcie podľa vyššie uvedených reakčných schém vykonávajú, nie je významné a že každý odborník môže meniť poradie týchto reakcií za účelom ich ľahšieho vykonania alebo preto, aby bolo možné sa vyvarovať vzniku nežiaducich reakčných produktov.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, napomáhajúce uvoľneniu rastového hormónu je možné použiť in vitro ako veľmi dobré látky, pri využití ktorých je možné lepšie porozumieť riadeniu sekrécie rastového hormónu na úrovni hypofýzy. Na tento účel je potrebné vyhodnotiť celý rad faktorov, o ktorých sa predpokladá, alebo o ktorých je známe, že môžu ovplyvniť sekréciu rastového hormónu. Ide napríklad o vek, pohlavie, výživu, koncentráciu glukózy, aminokyselín, mastných kyselín a tiež o stav hladu alebo nasýtenia. Okrem toho je možné zlúčeniny podľa vynálezu použiť pri vyhodnotení vplyvu iných hormónov na zmeny v uvoľnení rastového hormónu. Bolo napríklad zistené, že somastostatín spôsobuje inhibíciu uvoľnenia rastového hormónu. Ďalšie hormóny, ktoré sú dôležité a ktoré je potrebné študovať, pokiaľ ide o ich vplyv na uvoľnenie rastového hormónu sú napríklad pohlavné hormóny, ako testosterón, estradiol a progesterón, Ďalej hormóny nadobličiek, ako kortisol a iné kortikoidy, epinefrín a norepinefrín, hormóny slinivky brušnej a ďalšie časti tráviacej sústavy, ako sú inzulín, glukagón, gastrín alebo sekretín, ďalej peptidy črevného pôvodu, pôsobiace na cievy, ako bombezín a hormóny štítnej žľazy, ako tyroxín a triodtyronín. Zlúčeniny všeobecného vzorca I je možné použiť aj na sledovanie možných negatívnych alebo pozitívnych spätných väzieb niektorých hormónov hypofýzy, ako rastového hormónu a peptidov typu endorfínu na zmeny uvoľnenia rastového hormónu. Veľký význam má aj použitie týchto látok na vysvetlenie subcellulárneho mechanizmu na uvoľnenie rastového hormónu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I je možné podávať živočíchom vrátane človeka na dosiahnutie uvoľnenia rastového hormónu in vivo. Je napríklad možné tieto látky podávať hospodárskym živočíchom, ako prasatám, hovädziemu dobytku, ovciam a podobne na urýchlenie rastu a dosiahnutie vyššej konečnej veľkosti a tiež na zvýšenie produkcie mlieka u týchto živočíchov. Okrem toho je možné tieto látky podávať in vivo ľuďom ako diagnostické látky na priame stanovenie, či je hypofýza schopná uvoľniť rastový hormón. Zlúčeniny všeobecného vzorca I je napríklad možné podávať in vivo
- 94 deťom. Pred a po podaní sa potom stanoví koncentrácia rastového hormónu. Týmto spôsobom je možné pri porovnaní týchto vzoriek priamo stanoviť, či hypofýza chorého je alebo nie je schopná uvoľniť rastový hormón.
Podstatu vynálezu tvoria aj farmaceutické prostriedky, ktoré ako svoju účinnú zložku obsahujú aspoň jednú zlúčeninu všeobecného vzorca I spolu s farmaceutickým nosičom alebo riedidlom. V prípade potreby môže tento farmaceutický prostriedok obsahovať okrem zlúčenín všeobecného vzorca I ešte inú látku, podporujúcu rast alebo zlúčeninu s iným účinkom, napríklad antibiotiká alebo iné farmaceutický účinné látky.
Z látok, podporujúcich rast a vhodných pre toto použitie je možné uviesť napríklad TRH, dietylstilbestrol, teofilín, enkefalíny, prostaglandíny radu E, zlúčeniny podľa US 3 239 345, napríklad zeranol, zlúčeniny podľa US 4 036 979, napríklad sulbenox alebo aj peptidy, opísané v US 4 411 890.
Zlúčeniny podľa vynálezu je možné tiež spoločne s ďalšími látkami, taktiež podporujúcimi uvoľnenie rastového hormónu, napríklad zlúčeniny GHRP-6, GHRP-1 alebo GHRP-2 podľa US 4 411 890 a podľa VO 89/07110 a VO 89/07111 a B-HT 920 alebo rôzne ďalšie faktory na uvoľnenie rastového hormónu a ich analógy alebo tiež rastové hormóny a ich analógy. Ďalej je možné zlúčeniny podľa vynálezu použiť v kombinácii s alfa2-adrenergnými alebo beta^-adrenergnými agonistami pri liečbe obezity alebo je možné použiť kombináciu s hormónom prištítnych teliesok alebo s bifosfonátmi, ako je MK-217 (alendronát), pri liečbe osteoporózy. Ďalším možným použitím zlúčenín podľa vynálezu je kombinácia s IGF-1 na úpravu katabolických účinkov nedostatku dusíka tak, ako bolo opísané v publikácii Kupfer a ďalší, J. Clin. Invest., 91, 391, 1993 .
Je známe, že možnosti použitia rastového hormónu sú mnohé a veľmi rôzne. To znamená, že podávanie zlúčenín podľa vynálezu za účelom uvoľnenia endogénneho rastového hormónu môže mať tie isté účinky a teda aj použitie ako samotný rastový hormón. Možnosti použitia rastového hormónu je možné zhrnúť nasledujúcim spôsobom: ide o stimuláciu starších or ganizmov, prevenciu katabolických vedľajších účinkov glukokortikoidov, liečenie osteoporózy, stimuláciu imunitného systému, liečenie akéhokoľvek oneskorenia, urýchlenie hojenia rán, urýchlenie hojenia zlomenín, liečenie oneskoreného rastu, zlyhanie obličiek alebo nedostatočnosti obličiek, zavinené oneskorením rastu, liečenie malého vzrastu aj u detí s nedostatkom rastového hormónu alebo v prípade chronických ochorení, liečenie obezity a oneskoreného rastu v spojení s obezitou, liečenie oneskoreného rastu v spojení Prader-Villiho syndrómom a Turnerovým syndrónom, urýchlenie hojenia a skrátenie doby hospitalizácie u chorých s popáleninami, náprava spomaleného vnútromaternicového rastu, úprava kostrových porúch, hyperkortisolizmu a Cushingovho syndrómu, vyvolanie uvoľnenia rastového hormónu vo vlnách, náhrada rastového u chorých v strese, liečenie osteochondrodysplazie, Noonanovho syndrómu, schizofrénie, depresie, Alzheimerovej choroby, oneskoreného hojenia rán a psychosociálnej deprivácie, liečenie disfunkcie dýchacieho ústrojenstva a závislosti na umelom dýchaní, zmiernenie katabolickej odpovede po veľkých operáciách, zmiernenie kachexie a straty bielkovín v priebehu chronických ochorení, ako sú zhubné nádory alebo AIDS. Ďalej môže ísť o liečenie hyperinzulinémie vrátane nesidioblastózy, o pomocnú liečbu pri indukcii ovulácie, na stimuláciu vývoja brzlíka a udržanie jeho funkcie, liečenie chorých s malou reaktivitou imunitného systému, na zlepšenie svalovej sily, pohyblivosti, dobrého stavu pokožky, homeostázy metabolických pochodov a činnosti obličiek u starších chorých, na stimuláciu osteoblastov, kostných buniek a na vyvolanie rastu chrupavky, na stimuláciu imunitného systému u živočíchov a na spomalenie ich starnutia, na podporu rastu hospodárskych zvierat a na urýchlenie rastu vlny u oviec.
Zlúčeniny podľa vynálezu je možné podávať perorálne, parenterálne, napríklad vnútrosvalovo, intraperitoneálne, vnútrožilovo alebo podkožné alebo vo forme implantátu, ďalej je možné tieto látky podávať nosnou sliznicou, do pošvy, rektálne, pod jazyk alebo miestne rôznym spôsobom. Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť spracovávané na liekové formy, vhodné pre každý z uvedených spôsobov podania.
Z tuhých liekových foriem, určených pre perorálne podanie je možné uviesť kapsle, tablety, pilulky, prášky a granuláty. V týchto tuhých liekových formách je účinná látka zmiešaná s aspoň jedným inertným farmaceutický prijateľným nosičom, ako je sacharóza, laktóza alebo škrob. Tieto liekové formy môžu taktiež obsahovať, tak ako je to zvyčajné, ďalšie látky, odlišné od inertných riedidiel, napríklad klzné látky ako stearan horečnatý. V prípade kapslí, tabliet a piluliek môžu tieto liekové formy obsahovať aj pufre. Okrem toho môžu byť tablety a pilulky opatrené enterosolventnými povlakmi.
Z kvapalných liekových foriem, určených pre perorálne podanie je možné uviesť z farmaceutického hľadiska prijateľné emulzie, roztoky, suspenzie, sirupy a elixíry, tieto formy obsahujú bežne používané inertné riedidlá, napríklad vodu. Okrem týchto inertných riedidiel môžu tieto prostriedky obsahovať aj ďalšie pomocné látky, ako zmáčadlá, emulgátory, suspenzné činidlá, sladidlá, látky na úpravu chuti a vonné látky.
Prostriedky podľa vynálezu na parenterálne podanie zahrňujú sterilné vodné alebo nevodné roztoky, suspenzie alebo emulzie. Príkladom nevodných rozpúšťadiel alebo nosných prostredí môžu byť propylénglykol, polyetylénglykol, rastlinné oleje, ako olivový a kukuričný olej, želatína a organické estery na injekčné podanie, ako etyloleát. Tieto liekové formy môžu tiež obsahovať pomocné látky, ako konzervačné činidlá, zmáčadlá, emulgátory a dispergačné činidlá. Môžu tiež byť sterilizované, napríklad filtráciou cez filter, zadržujúci baktérie, pridaním sterilizačných látok, ožiarením alebo zohriatím. Prostriedky je tiež možné vyrobiť ako ste rilné tuhé prostriedky, určené na rozpustenie v sterilnej vode alebo v inom sterilnom injekčnom použitím.
Prostriedky pre rektálne alebo s výhodou čipky, ktoré okrem účinnej prostredí tesne pred vaginálne podanie sú látky môžu obsahovať j napríklad kakaové maslo alebo vosk.
Prostriedky na podanie do nosa alebo pod jazyk sa taktiež pripravujú za použitia bežných známych pomocných látok.
Dávka účinnej látky prostriedku sa môže meniť, množstvo účinnej látky má však byť také, aby bola dosiahnutá vhodná dávka. Táto dávka závisí na požadovanom účinku, spôsobu podania a trvaní liečby. Zvyčajne sa podáva ako denná dávka u ľudí a iných živočíchov 0,0001 až 100 mg/kg telesnej hmotnosti na dosiahnutie účinného uvoľnenia rastového hormónu.
Nasledujúce príklady, uvedené na ďalších stránkach sú publikované len na väčšiu názornosť a nie sú myslené tak, aby vynález akýmkoľvek spôsobom limitovali.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Príprava N-[1-[[2’-[(metoxykarbonyl)amino][1,1’-bifenyl]-4yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin-3-(R) yl]-3-amino-3-metylbutánamidu trifluóracetátu
Stupeň A
Príprava 1-tetralón oxímu
K 4,6 1 vody predloženej vo štvorhrdlovej banke s obsahom 50 1, umiestnenej v aparatúre vyhrievanej parou a opatrenej v hornej časti miešadlom, teplomerom a spätným chladičom, bolo pridaných za miešania pri teplote miestnosti 3,72 kg (27,36 mólov) octanu sodného a potom 1,9 kg hydroxylamínu hydrochloridu (27,36 mólov). K vzniknutej riedkej suspenzii bolo potom pridaných 12,0 1 etanolu a následne 1,994 kg (13,68 mólov) 1-tetralónu. Na vymytie lievika bolo použitých ďalších 1,7 1 etanolu, ktorý bol k reakčnej zmesi pridaný. Výsledná, svetlooranžová riedka suspenzia bola zohriata počas 40 minút na 75 °C a potom bola na
- 98 teplote 75 až 85 °C udržovaná ďalších 75 minút.
Potom bola reakčná zmes ochladená ľadom, ktorým bola reakčná banka obložená a po znížení vnútornej teploty na 32 °C bola reakčná zmes prečerpaná počas 15 minút do 60 1 ľadu umiestneného v nádobe s obsahom 200 litrov. Reakčná banka bola premytá 2,0 1 vody, ktorá bola pridaná k reakčnej zmesi v 200 1 nádobe. Po roztopení ľadu bola reakčná zmes prefiltrovaná cez filtračnú vrstvu a vlhký filtračný koláč bol premytý 4,0 1 vody a 1,0 hodinu bol odsávaný do sucha.
Po prenesení na dve misky bol produkt počas 2 dní za vákua a pri teplote 40 °C dosušený.
Bolo získaných 2,094 kg (13,01 mólu/95 %) žiadaného, v nadpise uvedeného produktu.
1H-NMR (250 MHz, CDClj)
1,90 (m, 2H), 2,80 (t, 6 Hz, 2H), 2,88 (t, 6 Hz, 2H), 7,15 až 7,35 (m, 3H), 7,90 (d, 8 Hz, 1H), 8,9 (š.s., 1H).
Stupeň B
Príprava 2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-2-onu
K 10,0 1 kyseliny metánsulfónovej predloženej v trojhrdlovej banke s obsahom 22 la opatrenej v hornej časti miešadlom, teplomerom, prívodom dusíka a spätným chladičom bolo pridaných 2,6 kg (18,61 molov) oxidu fosforečného. Ďalších 1,6 1 kyseliny metánsulfónovej bolo použitých na zmytie všetkého oxidu fosforečného do reakčnej banky. Potom bola vzniknutá reakčná zmes zohrievaná pri 90 °C po dobu 2,5 hodiny, potom za použitia ľadového kúpeľa ochladená na 50 °C a počas 15 minút bolo v niekoľkých dávkach pridaných 2,0 kg (12,41 molov) 1-tetralónoxímu. Po vyhriatí počas 10 minút na 63 °C bola reakčná zmes ďalej pomaly vyhriata na 80 °C a pri tejto teplote bola zohrievaná po dobu 3,0 hodín, potom prečerpaná do 70,0 1 ľadu a pomaly, počas 90 minút, uvedená do reakcie s 11,25 1 vodného roztoku hydroxidu sodného (50%) takou rýchlosťou, aby teplota neprestúpila 28 °C.
Potom bola reakčná zmes prefiltrovaná a 4,0 1 filtrátu bolo použitých na vypláchnutie používanej nádoby. Ružovo sfarbený koláč bol premytý 8,0 1 vody a počas 45 minút bol odsávaný do sucha.
Po prenesení na dve misky a ďalšom dosušení za vákua pri 40 ’C po dobu 2 dní bolo získaných 1,9 kg žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny (11,79 mólov/95 %).
1H-NMR (250 MHz, CDCI3) :
2,24 (m, 2H), 2,38 (t, 6 Hz, 2H), 2,82 (t, 6 Hz, 2H), 7,03 (d, 8 Hz, 1H), 7,13 (m, 1H), 7,24 (m, 2H), 8,63 (š.s., 1H).
Stupeň C
Príprava 3-j ód-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-2-onu
Suspenzia 1,8 kg (11,17 mólov) 2,3,4,5-tetrahydro-ΙΗ-1benzazepin-2-onu v zmesi 22,33 1 metylénchloridu a 11,78 1 (55,83 mólov) hexametyldisilazánu bola zohrievaná za refluxu pod spätným chladičom po dobu 10 minút. Potom bola vzniknutá reakčná zmes ochladená na 30 ’C a uvedená do reakcie s 8,503 kg (33,5 mólov) jódu pridaných v jednej dávke. Po zohrievaní za refluxu pod spätným chladičom po dobu 2,5 hodiny bola reakčná zmes ochladená na teplotu miestnosti. Medzitým bol pripravený zo 4,926 kg siričitanu sodného a 44,0 1 vody vodný roztok, ktorý bol po ochladení na teplotu 0 °C v niekoľkých dávkach intenzívneho miešania a teploty nižšej než 10 ’C naliaty do reakčnej zmesi. Reakčná nádoba bola potom vypláchnutá 22,33 1 metylénchloridu a tento premývací roztok bol prečerpaný k suspenzii reakčnej zmesi, ktorá bola intenzívne miešaná a ponechaná v kľude, aby sa oddelila vodná a organická fáza. Vodná fáza bola oddelená a znova vytrepaná s 22,33 1 metylénchloridu.
Spojené organické fázy boli premyté s 11 litrami vody a zahustené za vákua na konečný objem 5,0 1. Získaný zvyšok bol rozmiešaný v 55,0 1 toluénu a za vákua zahustený na konečný objem približne 5,0 1.
Výsledná riedka suspenzia bola prefiltrovaná a filtračný koláč bol premytý ďalšími 5,0 litrami toluénu a počas 24
100 hodín bol za vákua pri teplote miestnosti vysušený.
Bolo získaných 1,842 kg (6,42 mólov/57 %) žiadaného, v nadpise uvedeného produktu. 1H-NMR (200 MHz, CDC13) : J
2,6 - 2,8 (m, 3H), 2,93 (m, 1H), 4,64 (t, 8 Hz, 1H), 6,97 (d, 8 Hz, 1H), 7,10 - 7,35 (m, 3H), 7,55 (š.s., 1H).
S t u p e ň D
Príprava 3-(R)-amino-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-2onu vo forme soli s kyselinou D-vinnou
V 6,2 1 metanolu bola pripravená suspenzia 3-jód2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-2-onu, ktorá bola premiestnená do autoklávu a bolo pridaných 1,55 1 skvapalneného amoniaku. Potom bol autokláv uzavretý a obsah bol za miešania zohriaty počas 1,0 hodiny na teplotu 100 °C. Zahrievanie pokračovalo pri teplote 100 °C ďalšie 2,0 hodiny a potom bol autokláv počas 1,0 hodiny samovoľne ochladený na teplotu miestnosti. Počas tejto doby sa vnútorný tlak v autokláve pohyboval v rozmedzí 1035 až 1070 kPa. Potom bola reakčná zmes premiestnená do polyetylénovej nádoby a autokláv bol vymytý 2 x 8,0 1 metanolu, ktoré boli pri 30 °C za vákua zahustené a potom spojené s reakčnou zmesou, ktorá bola ďalej zahustená za vákua pri 30 °C takmer do sucha.
Získaný zvyšok bol rozpustený v 4,0 1 etylacetátu a potom za vákua zahustený pri 30 °C do sucha.
V 2,0 1 vody bolo rozpustených 712 g chloridu sodného a v 6,0 1 vody 1,0 kg uhličitanu sodného. Dva litre roztoku uhličitanu sodného boli pridané k zahustenému zvyšku a vzniknutá suspenzia bola prečerpaná do extraktora. Do nádoby, v ktorej bol umiestnený pôvodný zvyšok, boli pridané ďalšie 2,0 litre roztoku uhličitanu sodného a vzniknutý roztok bol prečerpaný do extraktora. Zvyšné 2 1 roztoku uhličitanu sodného boli použité rovnakým, vyššie opísaným spôsobom .
Roztok chloridu sodného bol potom pridaný k emulzii
101 uhličitan sodný/aminolaktám a vzniknutá zmes bola po 10 minútovom miešaní extrahovaná 4 x 6,0 1 metylénchloridu. Spojené metylénchloridové fázy boli potom zahustené do sucha a zvyšok bol potom spracovaný s 2,0 1 etanolu a výsledná suspenzia bola za vákua zahustená.
Bolo získaných 1,171 kg surového produktu, ktorý bol rozmiešaný v 8,0 1 etanolu. K tejto zmesi bolo potom pridaných naraz 900 g kyseliny D-vinnej. Po pridaní 7,0 1 vody bola uvedená zmes zohriata na 77 °C a bolo pridaných ďalších 45 1 etanolu a zmes bola ďalej zohrievaná. Po ochladení na 43 °C bola zmes naočkovaná zárodkovými kryštálmi, ktoré boli pripravené postupom opísaným vyššie, za použitia 10,50 g surového produktu a 9,1 g kyseliny D-vinnej.
Vzniknutá kašovitá hmota bola prefiltrovaná a mokrý filtračný koláč bol premytý s 1,8 1 etanolu. Premytý filtračný koláč bol odsávaný po dobu 20,0 hodín do sucha prúdom dusíka a potom bol prenesený na sušiace misky a sušený za vákua po dobu 24,0 hodín.
Bolo získaných 354 g (1,085 mólov/17,4 %) žiadaného, v nadpise uvedeného produktu.
XH-NMR (250 MHz, CDClj) : cF
2,13 (m, 1H), 2,51 (m, 2H), 2,73 (m, 2H), 3,68 (T, 6 Hz, 1H), 3,98 (s, 2H), 7,05 (d, 8 Hz, 1H), 7,16 (t, 8 Hz, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,60 (š.s., 5H), 10,26 (š.s., 1H).
Stupeň E
Príprava 3-(R)-amino-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-2onu
Roztok 229,23 g (0,700 mólov) 3-(R)-amino-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-2-on-D-tartarátu v 4,0 1 vody bol zmiešaný so 194 g (1,4 mólov) uhličitanu draselného. Ďalšie dávky 100 g a 135 g uhličitanu draselného boli pridávané tak, až bolo dosiahnuté pH roztoku 10,5. Potom bola vzniknutá reakčná zmes vytrepaná so 4 x 4,0 1 metylénchloridu. Extrakty boli spojené a vysušené síranom horečnatým.
102 Vodná fáza bola zmiešaná s 1,4 kg chloridu sodného a znova vytrepaná so 4 x 4,0 1 metylénchloridu. Získané extrakty boli opäť spojené a vysušené síranom horečnatým.
Potom boli dve 16 litrové várky extraktov spojené, prefiltrované a za vákua zahustené do sucha.
Bolo získaných 115,5 g produktu, ktorý obsahoval 1,6 % nečistôt, identifikovaných ako 3-jód-2,3,4,5-tetrahydro-lH1-benzazepin-2-on.
Roztok 107,02 g (0,607 molov) vyššie získaného medziproduktu v 1,712 1 etanolu bol hydrogenovaný pri teplote miestnosti a tlaku 275 kPa pomocou 4,0 g 10% paládia na aktívnom uhlí po dobu 4,0 hodín. Po odstránení katalyzátora filtráciou na solkafloku bol filtrát za vákua zahustený.
Bolo získaných 101,08 g (0,574 mólov/94,4 %) žiadaného, v nadpise uvedeného produktu.
Stupeň F
Príprava 4,4-dimetylazetidin-2-onu
Do trojhrdlovej banky s obsahom 3,0 1, opatrenej magnetickým miešadlom, teplomerom, prstovým chladičom a premývačkou na dusík bol odmeraný 1,0 1 éteru. Po ochladení na -65 ’C bolo do banky pridaných 500 až 600 ml skvapalneného izobutylénu a prstový chladič bol nahradený prikvapkávacím lievikom, z ktorého bolo do banky počas 1,5 hodiny pridaných po kvapkách 200 ml (325 g/2,30 molov) chlórsulfonylizokyanátu. Potom bola reakčná zmes chladená po dobu 1,5 hodiny na -65 °C. Po nahradení chladiaceho kúpeľa pozostávajúceho zo zmesi ľadu a acetónu chladiacou zmesou ľadu a metanolu vystúpila vnútorná teplota reakčnej zmesi pomaly na -5 °C. Počas tejto doby naštartovala reakcia a vnútorná teplota vystúpila za vývoja plynu na 15 °C. Vnútorná teplota reakčnej zmesi sa niekoľko minút udržovala na 15 °C a potom poklesla opäť na -5 °C. Pri tejto teplote bola reakčná zmes miešaná po dobu 1,0 hodiny.
Po odstavení chladiaceho kúpeľa zo zmesou ľadu a metá
103 nolu, vystúpila teplota reakčnej zmesi na teplotu miestnosti, pri ktorej bola cez noc miešaná.
Potom bola reakčná zmes prečerpaná do trojhrdlovej guľatej banky s obsahom 12 litrov, opatrenej magnetickým miešadlom a zriedená 2,0 1 éteru. Intenzívne miešaná zmes bola zmiešaná s 2,0 1 nasýteného vodného roztoku siričitanu sodného. Po 1,0 hodine bol pridaný ďalší 1,0 1 nasýteného vodného roztoku siričitanu sodného, aby pH reakčnej zmesi bolo upravené na približne 7,0. Potom bola reakčná zmes miešaná ďalších 30 minút, počas ktorých sa oddelili organická a vodná fáza.
Éterová vrstva bola oddelená a vodná fáza bola znovu vytrepaná s 2 x 1,0 1 éteru. Spojené éterové výtrepky boli premyté raz 500 ml nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a raz s 500 ml nasýteného vodného roztoku chloridu sodného.
Éterová fáza bola oddelená, vysušená síranom horečnatým, prefiltrovaná a za vákua zahustená.
Bolo získaných 33 g svetložltej olej ovitej kvapaliny.
Vodná fáza bola zalkalizovaná tuhým hydrogénuhličitanom sodným a vytrepaná 3 x 1,0 1 éteru. Spojené éterové výtrepky boli premyté a vysušené postupom opísaným vyššie, potom spojené s pôvodne získanými 33 g žltej olej ovitej kvapaliny a za vákua zahustené a bolo získaných 67 g produktu.
Ďalšou extrakciou vodnej fázy 4 x 1,0 1 metylénchloridu, s následným premytím a vysušením vyššie opísaným postupom, bolo získaných ďalších 74,1 g produktu. Ďalšia extrakcia vodnej fázy so 4 x 1,0 1 metylénchloridu poskytla ešte 21,9 g produktu.
Spojené produkty t.j. 163,7 g (1,65 mólov/72 %) boli bez ďalšieho čistenia použité v ďalšom stupni G.
XH-NMR (200 MHz, CDC13) : ύ
1,45 (s, 6H), 2,75 (d, 3 Hz, 2H), 5,9 (š.s., 1H).
Stupeň G
Príprava N-(t-butoxykarbonyl)-4,4-dimetylazetidin-2-onu
- 104 Do trojhrdlovej banky s obsahom 5,0 1, opatrenej magnetickým miešadlom, teplomerom, premývačkou na dusík a zásobným lievikom, bolo predložených 88,2 g (0,89 molov) 4,4-dimetylazetidin-2-onu (stupeň F), 800 ml metylénchloridu, 150 ml trietylamínu (1,08 molov) a 10,9 g (0,089 molov) 4-dimetylaminopyridínu. K vzniknutému roztoku bol za miešania a teploty miestnosti pridaný počas 15 minút po kvapkách roztok 235 g (1,077 molov) di-t-butyl-dikarbonátu v 300 ml metylénchloridu. Po celonočnom miešaní pri teplote miestnosti bola reakčná zmes zriedená 1,0 1 metylénchloridu a premytá postupne s 500 ml nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho, 500 ml vody a 500 ml nasýteného vodného roztoku chloridu sodného.
Organická fáza bola potom oddelená, vysušená síranom horečnatým, prefiltrovaná a za vákua zahustená.
Bolo získaných 180,3 g oranžového tuhého produktu, ktorý bol priamo použitý bez ďalšieho čistenia v nasledujúcom Stupni H.
1H-NMR (200 MHz, CDC13) : <T 1,50 (s, 9H), 1,54 (s, 6H), 2,77 (s, 2H).
Stupeň H
Príprava 3-t-butoxykarbonylamino-3-metylbutánovej kyseliny
Do trojhrdlovej guľatej banky s obsahom 3,0 1, opatrenej magnetickým miešadlom, teplomerom, premývačkou na dusík a zásobným lievikom bolo predložených 180,3 g (0,89 molov) N-(t-butoxykarbonyl)-4,4-dimetylazetidin-2-onu rozpusteného v 1,0 1 tetrahydrofuránu.
Vzniknutý roztok bol ochladený naO °C až 5 °Ca uvedený do reakcie s 890 ml 1,0 M vodného roztoku hydroxidu lítneho pridávaného po kvapkách počas 30 minút. Potom bola reakčná zmes miešaná pri teplote 0 až 5 °C po dobu 2,0 hodín a potom zriedená s 1,0 1 éteru a 1,0 1 vody. Po oddelení oboch vrstiev bola vodná fáza znovu vytrepaná s ďalším 1,0 1 éteru.
105
Vodná fáza bola okyslená s 1,0 1 nasýteného vodného roztoku hydrogénsíranu sodného a potom vytrepaná s 1 x 1,0 1 a potom s 2 x 500 ml éteru.
Spojené organické fázy a éterové extrakty boli premyté s 500 ml nasýteného vodného roztoku chloridu sodného, vysušené síranom horečnatým a za vákua zahustené.
Bolo získaných 173 g žltej olej ovitej kvapaliny, ktorá pri státí v kľude tuhla. Uvedený materiál bol rozmiešaný s horúcim hexánom, potom prefiltrovaný a za vysokého vákua vysušený.
Bolo získaných 168,5 g (0,775 mólov, 87 %) žiadaného, v nadpise uvedeného produktu vo forme bielej, tuhej látky. 1H-NMR (200 MHz, CDCl3):<í 1,39 (s, 6H), 1,44 (s, 9H), 2,72 (s, 2H).
FAB-MS (ionizácia rýchlymi atómami-hmotnostné spektrum): Teória pre vzorec C^qH-^qNO^ je 217
Nájdené: 218 (M+H; 54 %) .
Stupeň I
Príprava 3-t-butoxykarbonylamino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin-3(R)-yl]butánamidu
Roztok 8,70 g (49,4 mmólov) 3-(R)-amino-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-2-onu (stupeň E) v 100 ml metylénchloridu bol uvedený do reakcie s 10,73 g (49,4 mmólov) 3-t-butoxykarbonyl-amino-3-metylbutánovej kyseliny (stupeň H) a 13,8 ml trietylamínu (10,0 g/99 mmólov/2 ekvivalenty). Potom bola reakčná banka ponorená do vodného kúpeľa s teplotou zodpovedajúcou teplote miestnosti a potom bolo naraz pridaných 26 g benzotriazol-l-yl-oxy-tris(dimetylamino)fosfóniumhexafluórfosfátu (59 mmólov/2 ekvivalenty) a reakčná zmes bola miešaná pri teplote miestnosti po dobu 2,0 hodín. Potom bolo k reakčnej zmesi pridaných 300 ml etylacetátu a zmes bola premytá 3x5% vodným roztokom kyseliny citrónovej , 2 x s nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a 1 x a nasýteným vodným roztokom chloridu sodného.
106
Potom bola organická fáza oddelená, vysušená síranom horečnatým, prefiltrovaná a filtrát bol za vákua zahustený.
Získaný zvyšok bol prečistený preparatívnou vysokoúčinnou kvapalinovou chromatografiou na oxide kremičitom za použitia zmesi etylacetát/hexán (4:1) ako elučného činidla.
Bolo získaných 17,42 g (46,4 mmólov/94 %) produktu vo forme bielej tuhej látky.
1H-NMR (200 MHz, CDC13) : <§”
1,37 (s, 6H), 1,44 (s, 9H), 1,95 (m, 1H), 2,46 (d, 15 Hz, 1H), 2,59 (d, 15 Hz, 1H), 2,6 - 3,0 (m, 3H), 4,53 (m, 1H), 5,30 (š.s., 1H), 6,72 (d, 7 Hz, 1H), 6,98 (d, 8 Hz, 1H), 7,1 - 7,3 (m, 3H), 7,82 (š.s., 1H).
FAB-MS:
Teória pre vzorec C20H29N3°4 Je 375
Nájdené: 376 (M+H; 70 %).
Stupeň J
Príprava 4-metyl-2’-nitro-1,1’-bifenylu
Intenzívne miešaná zmes kyseliny 4-tolylboronovej (34g/ 0,25 mólov) a 2-bróm-l-nitrobenzénu (34 g/0,168 mólov), izopropanolu (215 ml) a benzénu (1080 ml) bola v atmosfére dusíka uvedená do reakcie s (tetrakis)trifenylfosfínpaládiom(O) (11,9 g). Miešaná dvojvrstvová reakčná zmes bola zohrievaná za refluxu pod spätným chladičom po dobu 3,0 hodín. Po ochladení bola reakčná zmes prefiltrovaná cez oxid kremičitý (Celite^)) a filtračný koláč bol premytý čerstvo predestilovaným benzénom.
Potom bola organická fáza oddelená a 3 x premytá vodou, vysušená síranom horečnatým a prefiltrovaná. Filtrát bol za vákua odparený a získaný zvyšok (46,1 g) bol prečistený preparatívnou vysokoúčinnou kvapalinovou chromatografiou na silikagéli za použitia zmesi hexán/etylacetát (20:1) ako elučného činidla. Bolo získaných 28,05 g žiadaného, v nadpise uvedeného produktu.
EI-MS:
- 107 Teória pre vzorec C^H^NC^ je 213.
Nájdené: 213 (M+).
1H-NMR (400 MHz, CDC13) : <$
2,38 (s, 3H), 7,20 (m, 4H), 7,43 (m, 2H), 7,59 (t, 1H), 7,8 (d, 1H).
S ΐ u p e ň K
Príprava 4-brómmetyl-2’-nitro-1,1’-bifenylu
Roztok 4-metyl-2’-nitro-1,ľ-bifenylu (stupeň J) (6,0g/ 28,2 mmólov), N-brómsukcínimidu (4,99 g/28,2 mmólov) a AIBN, t.j. 2,2’-azobis-(2-metylpropionitril) (653 mg) v 75 ml tetrachlórmetánu bol zohrievaný za refluxu pod spätným chladičom tak dlho, dokiaľ nebol potvrdený negatívny test na jodid draselný (1,5 hodiny). Potom bola reakčná zmes ochladená a prefiltrovaná. Filtrát bol za vákua odparený a bolo získaných 8,41 g surového produktu.
Pomocou ·*·Η-ΝΜΡ bol produkt identifikovaný ako zmes približne 75 % monobróm- a 10 % dibróm- zlúčeniny, okrem 15 % nezreagovaného východiskového materiálu.
1H-NMR (200 MHz, CDC13):4
4,53 (s, 2H), 7,2 - 7,7 (m, 7H), 7,85 (m, 1H). EI-MS:
Teória pre vzorec C^^H^gBrN je 272.
Nájdené: 272, 274 (M+).
Stupeň L
Príprava 4-hydroxymetyl-2’-nitro-1,1’-bifenylu
K roztoku 4-brómmetyl-2’-nitro-1,1’-bifenylu (7,27g/ 24,8 mmólov) v kyseline octovej (50 ml) bol pridaný octan draselný (4,88 g/49,1 mmólov) a vzniknutá reakčná zmes bola zohrievaná za refluxu pod spätným chladičom po dobu 2,0 hodín. Po ochladení bola reakčná zmes prefiltrovaná a zrazenina bola 2 x premytá s kyselinou octovou. Po odparení filtrá- 108 tu za vákua bol zvyšok mechanicky spracovaný a vybratý s etyléterom. Éterová fáza bola postupne premytá s vodou, potom 3 x s nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a vodou. Organická fáza bola vysušená síranom horečnatým, prefiltrovaná a za vákua odparená. Získaný zvyšok bol rozpustený v 50 ml metanolu a uvedený do reakcie s 6 M metanolickým hydroxidom sodným (5,0 ml). Po jednohodinovom miešaní pri teplote miestnosti bola pomocou chromatografie na tenkej vrstve zistená neprítomnosť východiskového materiálu. Potom bola reakčná zmes okyslená s kyselinou octovou a za vákua odparená. Získaný zvyšok bol premytím zbavený kyseliny octovej a jeho éterový roztok bol po premytí s vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného s vodou vysušený síranom horečnatým a za vákua odparený.
Zvyšok bol prečistený preparatívnou vysokoúčinnou kvapalinovou chromatografiou na silikagéli za použitia zmesi hexán/etylacetát (3:1) ako elučného činidla.
Bolo získaných 620 mg 2’-nitro-l,1’-bifenyl-4-karboxaldehydu, nasledovaného 4-hydroxymetyl-2’-nitro-l,1’-bifenylom (3,06 g/13,4 mmólov/54 %).
Stupeň M
Príprava 4-(tetrahydropyranyloxy)metyl-2’-nitro-l,1’-bifenylu
Roztok 4-hydroxymetyl-2’-nitro-l,1’-bifenylu (3,06 g/13,4 mmólov) a 3,4-dihydropyránu (1,8 ml/20,1 mmólov) v 50 ml metylénchloridu bol uvedený do reakcie v atmosfére dusíka s pyridínium-p-toluénsulfátom (336 mg/1,34 mmólov). Po miešaní po dobu 3,0 hodín pri teplote miestnosti nebol zistený pomocou chromatografie na tenkej vrstve žiadny nezreagovaný východiskový materiál.
Potom bola reakčná zmes zriedená 300 ml etyléteru a éterové výtrepky boli premyté nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušené síranom horečnatým a prefiltrované.
109
Po odparení filtrátu za vákua bol získaný zvyšok prečistený preparatívnou vysokoúčinnou kvapalinovou chromatografiou na silikagéli za použitia zmesi hexán/etylacetát (10:1) ako elučného činidla.
Bolo získaných 4,47 g žiadaného, v nadpise uvedeného produktu.
Stupeň N
Príprava 4-(tetrahydropyranyloxy)metyl-2’-amino-1,1’-bifenylu
Roztok 4-(tetrahydropyranyloxy)metyl-2’-nitro-1,1’-bifenylu (4,12 g/13,2 mmólov) v 100 ml metanolu bol hydrogenovaný pri tlaku 275 kPa za prítomnosti 5% paládia na aktívnom uhlí. Po 2,0 hodinách bola hydrogenácia dokončená a reakčná zmes bola prefiltrovaná cez infuzoriovú hlinku a filtračný koláč bol premytý s metanolom.
Po odparení filtrátu za vákua bolo získaných 3,57 g žiadaného, v nadpise uvedeného produktu.
Stupeň 0
Príprava 4-hydroxymetyl-2’-(metoxykarbonyl)amino-1,1’-bifenyl u
Roztok 4-(tetrahydropyranyloxy)metyl-2’-amino-1,1’-bifenylu (500 ml/1,76 mmólov) v 6 ml pyridínu bol zmiešaný s metylchlórformiátom (0,41 ml/5,3 mmólov). Vzniknutá reakčná zmes bola potom miešaná pri teplote miestnosti po dobu 48 hodín a potom za vákua odparená do sucha. Získaný zvyšok bol vybratý etyléterom a premytý 3 x vodou. Potom bola éterová fáza vysušená síranom horečnatým, prefiltrovaná a za vákua vysušená.
Bolo získaných 547 mg surového 4-(terahydropyranyloxy)metyl-2’-(metoxykarbonyl)amino-1,1’-bifenylu.
Surový 4-(terahydropyranyloxy)metyl-2’-(metoxykarbo110 nyl)amino-l,ľ-bifenyl (250 mg) bol rozpustený v 4,0 ml metanolu a vzniknutý roztok bol uvedený do reakcie s 1,0 ml metanolickej kyseliny p-toluénsulfónovej. Po jednohodinovom miešaní pri teplote miestnosti bola reakčná zmes zalkalizovaná nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a zriedená s etylacetátom. Organická fáza bola premytá 2 x vodou, vysušená síranom horečnatým a za vákua odparená.
Získaný zvyšok bol prečistený pomocou preparatívnej chromatografie na tenkej vrstve so silikagélom za použitia zmesi metylénchlorid/metanol (100:3) ako elučného činidla.
Bolo získaných 137 mg žiadaného, v nadpise uvedeného produktu.
FAB-MS (Li+ hrot):
Teória pre vzorec je 257.
Nájdené: 264 (M+Li).
1H-NMR (200 MHz, CDC13):<J·
3,51 (s, 3H), 4,57 (s, 2H), 6,62 (š.s., 1H), 7,14 (d.d., 2H), 7,34 (d.d., 1H), 7,40 (d.d., 4H).
Stupeň P
Príprava 4-brómmetyl-2’-(metoxykarbonyl)amino-1,1’-bifenyl u
Roztok 4-hydroxymetyl-2’-(metoxykarbonyl)amino-1,1’-bifenylu (239 mg/0,93 mmólov) v metylénchloride (4,0 ml) bol miešaný s 3,0 ml (22,7 mmólov) brómtrimetylsilánu. Vzniknutá reakčná zmes bola miešaná pri teplote miestnosti po dobu 18,0 hodín, potom bola zriedená ďalším metylénchloridom a premytá nasýteným vodným roztokom chloridu sodného. Po vysušení síranom horečnatým bola prefiltrovaná, organická fáza za vákua odparená.
Získaný zvyšok bol prečistený preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve za použitia silikagélu a zmesi metylénchlorid/metanol (100:3) ako elučného činidla.
Bolo získaných 190 mg žiadaného, v nadpise uvedeného produktu.
111
Stupeň Q
Príprava N-[1-[[2’[(metoxykarbonyl)amino][1,1’-bifenylu]-4yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin-3-(R) yl]-3-t-butoxykarbonylamino-3-metylbutánamidu
Roztok 222 mg (0,594 mmólov) 3-t-butoxykarbonylamino-3metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H -1 -benzazepin-3-(R)-yl]butánamidu (stupeň I) v 6,0 ml vysušeného dimetylformamidu bol zmiešaný s 30 mg olejovej disperzie 60%-ného hydridu sodného (18 mg NaH/0,75 mmólov/1,3 ekvivalentu). Vzniknutá reakčná zmes bola potom miešaná pri teplote miestnosti po dobu 30 minút a potom bol k nej pridaný roztok 190 mg (0,594 mmólov) tuhého 4-brómmetyl-2’-(metoxykarbonyl)amino-1,ľ-bifenylu. Po jednohodinovom miešaní pri teplote miestnosti bola reakčná zmes zriedená s etylacetátom a potom s 50 ml vody.
Organická fáza bola premytá 4 x vodou, vysušená síranom horečnatým, prefiltrovaná a za vákua odparená.
Získaný zvyšok bol prečistený pomocou preparatívnej chromatografie na tenkej vrstve opatrenej silikagélom za použitia zmesi metylénchlorid/metanol (100:3) ako elučného činidla.
Bolo získaných 231 mg (0,376 mmólov/63 %) žiadaného, v nadpise uvedeného produktu.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) : 5
1,23 (s, 3H) , 1,33 (s, 3H), 1,39 (s, 9H), 1,85 (m, 1H), 2,40 (d.d., 2H), 2,49 (m, 1H), 2,52 (m, 2H), 3,68 (s, 3H), 4,53 (m, 1H), 4,94 (d, 1H), 5,17 (d, 1H), 6,53 (š.s., 1H) , 6,66 (d, 1H), 7,20 (m, 12H), 8,09 (d, 1H).
Stupeň R
Príprava N-[1-[[2’-[(metoxykarbonyl)amino][1,1’-bifenyl]-4yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin-3-(R) yl]-3-amino-3-metylbutánamidu trifluóracetátu
- Í12 Roztok 86 mg (0,14 mmólov) medziproduktu, získaného v stupni Q, v 2,0 ml metylénchloridu bol zmiešaný s 1,0 ml kyseliny trifluóroctovej. Vzniknutá reakčná zmes bola miešaná pri teplote miestnosti po dobu 1,0 hodiny, potom boli všetky prchavé zložky za vákua odstránené a získaný zvyšok bol prečistený pomocou strednovýkonnej kvapalinovej chromatografie na C8 za použitia zmesi metanol/0,1%-ná vodná kyselina trifluóroctová (60:40). Frakcie, obsahujúce žiadaný produkt boli spojené a rozpúšťadlo bolo za vákua odstránené.
Zo získaného zvyšku bolo lyofilizáciou z vody získaných 69 mg (0,13 mmólov/96 %) žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme bielej tuhej látky.
FAB-MS:
Teória pre vzorec C3qH34N404 je 514.
Nájdené: 515 (M+H).
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) : Ž
1,34 (s, 3H), 1,39 (s, 3H), 2,12 (m, 1H), 2,31 (m, 1H), 2,52 (d.d, 2H) , 2,60 (m, 2H) , 3,54 (š.s., 3H) , 4,40 (d.d., 1H) , 5,02 (d, 1H), 4,28 (d, 1H), 7,30 (m, 12H), 7,54 (š.s., 1H).
Príklad 2
Príprava N-[1-[[2’-[(metylaminokarbonyl)amino][1,1’-bifenyl ]-4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin3-(R)-yl]-3-amino-3-metylbutánamidu trifluóracetátu
Stupeň A
Príprava N-[l-[[(2’-nitro)-[1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin-3-(R)-yl]amino-3metylbutánamidu
V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina, bola pripravená zo 4-brómmetyl-2’-nitro-1,1’-bifenylu (príklad 1, stupeň K) a z 3-t-butoxykarbonylamino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-2oxo-1H-1-benzazepin-3-(R)-yl]butánamidu (príklad 1, stupeň I), za použitia postupu opísaného v príklade 1, stupeň Q.
113 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : <T
1,34 (s, 6H), 1,41 (s, 9H), 1,83 (m, 1H), 2,35 - 2,70 (m, 5H), 4,50 (m, 1H), 4,84 (d, 15 Hz, 1H), 5,23 (d, 15 Hz, 1H), 5,27 (s, 1H), 6,64 (d, 7 Hz, 1H), 7,1 - 7,6 (m, 11H), 7,80 (d, 8 Hz, 1H).
FAB-MS:
Teória pre vzorec C33H38N4°6 Je 586’ Nájdené: 587 (M+H).
Stupeň B
Príprava N-[1-[[(2’-amino)-[1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin-3-(R)-yl]-3-tbutoxykarbonylamino-3-metylbutánamidu
Roztok 7,79 g (13,23 mmólov) medziproduktu, pripraveného v rámci stupňa A, v 200 ml metanolu obsahujúceho 0,9 g 5%-ného paládia na aktívnom uhlí, bol hydrogenovaný pri tlaku 275 kPa. Keď bola hydrogenácia dokončená, bol katalyzátor na oxide kremičitom odfiltrovaný.
Získaný filtrát bol za vákua zahustený a bolo získaných 6,6 g (11,9 mmólov/90 %) žiadaného, v nadpise uvedeného produktu.
FAB-MS:
Teória pre vzorec ¢5-^4^()4 je 556.
Nájdené: 557 (M+H).
1H-NMR (400 MHz, CDC13):5
1,32 (s, 6H), 1,39 (s, 9H), 1,87 (m, 1H) , 2,51 (d.d, 1H) , 2,59 (m, 1H), 4,51 (m, 1H), 4,89 (d, 1H), 5,15 (d, 1H), 5,32 (š.s., 1H), 6,71 (d, 1H), 6,81 (s, 1H), 7,21 (m, 10H).
Stupeň C
Príprava N-[1-[[(2’-[(metylaminokarbonyl)amino][1,1’-bifenyl ]-4-yl]metyl]- 2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin3-(R)-yl]-3-t-butoxykarbonylamino-3-metylbutánamidu
- 114 Roztok 88,4 mg (0,156 mmólov) medziproduktu získaného v stupni B, v 4,0 ml metylénchloridu bol pri teplote miestnosti zmiešaný s 0,5 ml metylizokyanátu (8,5 mmólov). Vzniknutá reakčná zmes bola miešaná pri teplote miestnosti po dobu 18,0 hodín, počas ktorých všetok východiskový materiál zreagoval, ako bolo zistené pomocou chromatografie na tenkej vrstve.
Po odparení reakčnej zmesi za vákua bol zvyšok prečistený nad silikagélom. Elúciou zo zmesi etylacetát/hexán (3: 1) bolo získaných 66 mg (0,11 mmólov/68 %) žiadaného, v nadpise uvedeného produktu.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) : <T
1,21 (s, 3H), 1,23 (s, 3H), 1,39 (s, 9H), 1,89 (m, 1H), 2,49 (d.d, 1H), 2,60 (m, 2H), 2,69 (s, 3H), 4,50 (m, 1H), 4,95 (d, 1H) , 5,06 (d, 1H), 5,26 (š.s., 1H), 6,24 (š.s., 1H) , 6,70 (d, 1H), 7,22 (m, 11H), 7,71 (d, 1H).
Stupeň D
Príprava N-[l-[[(2’-[(metylaminokarbonyl)amino][1,1’-bifenyl ]-4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin3-(R)-yl]-3-amino-3-metylbutánamidu trifluóracetátu
Roztok 66 mg (0,11 mmólov) medziproduktu, pripraveného v stupni C, v 2,0 ml metylénchloridu, bol zmiešaný s 2,0 ml kyseliny trifluóroctovej. Vzniknutá zmes bola miešaná pri teplote miestnosti po dobu 1,0 hodiny, počas ktorej všetok východiskový materiál zreagoval, ako bolo zistené pomocou chromatografie na tenkej vrstve. Reakčná zmes bola potom za vákua odparená a získaný zvyšok bol prečistený strednovýkonnou kvapalinovou chromatografiou na C8 za použitia zmesi metanol/0,1%-ná vodná kyselina trifluóroctová (60:40) ako elučného činidla.
Frakcie obsahujúce žiadaný produkt boli spojené, za vákua odparené a vzniknutý zvyšok bol lyofilizovaný z vody.
Bolo získaných 26 mg (0,051 mmólov/46 %) žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny, vo forme bielej látky.
115
FAB-MS:
Teória pre vzorec je 513.
Nájdené: 536 (M+H).
1H-NMR (400 MHz, CD3C1): <T
1,34 (s, 3H), 1,37 (s, 3H), 2,13 (m, 1H), 2,39 (m, 1H), 2,54 (d.d., 1H), 2,63 (s, 2H), 3,29 (d.d, 1H), 4,95 (d, 1H), 5,11 (d, 1H), 7,22 (m, 10H), 7,60 (d, 1H).
Príklad 3
Príprava N-[1-[[2’-[(etylaminokarbonyl)amino][1,1’-bifenyl ] -4-yl ] metyl]- 2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin3-(R)-yl]-3-amino-3-metylbutánamidu trifluóracetátu
Stupeň A
Príprava N-[1-[[2’-[(etylaminokarbonyl)amino][1,1’-bifenyl ]-4-yl]metyl]- 2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin3-(R)-yl]-3-t-butoxykarbonylamino-3-metylbutánamidu
Postupom opísaným v príklade 2, stupeň C, bola z N-[l[[(2’-amino)-[1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]- 2,3,4,5-tetrahydro-
2- oxo-lH-l-benzazepin-3-(R)-yl]-3-t-butoxykarbonylamino-3metylbutánamidu (príklad 2, stupeň B) a etylizokyanátu pripravená žiadaná, v nadpise uvedená, zlúčenina.
Stupeň B
Príprava N-[1-[[2’-[(etylaminokarbonyl)amino][1,1’-bifenyl ]-4-yl]metyl]- 2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin-
3- (R)-yl]-3-amino-3-metylbutánamidu trifluóracetátu
V nadpise uvedená zlúčenina bola pripravená z medziproduktu zo stupňa A, získaného postupom podľa príkladu 2, stupeň D.
FAB-MS:
Teória pre vzorec C^H^N^C)·} je 527.
116
Nájdené: 550 (M+H).
1H-NMR (400 MHz, CD3OD):
1,04 (t, 3H) , 1,34 (s, 3H), 1,38 (s, 3H), 2,14 (m, 1H), 2,34 (m, 1H), 2,52 (d.d, 2H), 2,62 (m, 2H), 3,09 (k, 2H), 4,41 (d.d, 1H), 5,01 (d, 1H), 5,24 (d, 1H), 7,24 (m, 11H), 7,60 (d, 1H).
Príklad 4
Príprava N-[1-[[2’-[(2-propylamínokarbonyl)amino][1,1’-bifenyl ]-4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin3-(R)-yl]-3-amino-3-metylbutánamidu trifluóracetátu
Stupeň A
Príprava N-[l-[[2’-[(2-propylamínokarbonyl)amino][1,1’-bifenyl] -4-ylJmetyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-ΙΗ-1-benzazepin3-(R)-yl]-3-t-butoxykarbonylamino-3-metylbutánamidu
Postupom opísaným v príklade 2, stupeň C bola v nadpise uvedená zlúčenina pripravená z z N-[1-[[(2’-amino)-[1,ľ-bifenyl ] -4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin3-(R)-yl]-3-t-butoxykarbonylamino-3-metylbutánamidu (príklad 2, stupeň B) a izopropylizokyanátu.
1H-NMR (400 MHz, CDC13): <T
1,06 (d, 3H), 1,07 (d, 3H), 1,32 (s, 3H), 1,39 (s, 9H), 1,88 (m, 1H), 2,48 (d.d., 1H), 2,50 (m, 1H), 2,62 (m, 2H), 3,80 (m, 1H), 4,52 (m, 1H), 4,98 (d, 1H), 5,10 (d, 1H), 5,28 (š.s., 1H), 6,08 (š.s., 1H) , 6,68 (š.s., 1H), 7,22 (m, 11H), 7,70 (d, 1H).
Stupeň B
Príprava N-[l-[[2’-[(2-propylaminokarbonyl)amino][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin3-(R)-yl]-3-amino-3-metylbutánamidu trifluóracetátu
- in V nadpise uvedená zlúčenina bola pripravená z medziproduktu, získaného v stupni A postupom opísaným v príklade 2, stupeň D.
FAB-MS:
Teória pre vzorec C^H^N^C^ je 541. Nájdené: 541 (M+).
^H-NMR (400 MHz, CD3OD) : cT
1,05 (dd, 6H), 1,34 (s, 3H), 1,37 (s, 3H), 2,5 (m, 1H), 2,34 (m, 1H), 2,5 (m, 1H), 1,64 (m, 2H), 3,73 (m, 1H), 4,41 (d.d., 1H), 5,02 (d, 1H), 5,24 (d, 1H), 7,3 (m, 12H), 7,63 (d, 1H).
Príklad 5
Príprava N-[1-[[2’-[(aminokarbonyl)amino][1,1’-bifenyl]-4yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-ΙΗ-1-benzazepin-3-(R)yl]-3-amino-3-metylbutánamidu trifluóracetátu
Stupeň A
Príprava N-[1-[[2’-[(aminokarbonyl)amino][1,1’-bifenyl]-4yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-ΙΗ-1-benzazepin-3 -(R) y1]-3-t-butoxykarbonylamino-3-metylbutánamidu
Roztok 445 mg (0,80 mmólov) N-[1-[[(2’-amino)-[1,1’bifenyl]-4-yl]-metyl]- 2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin-3-(R)-yl]-3-t-butoxy-karbonyl-amino-3-metyl-butánamidu (príklad 2, stupeň B) v 3,0 ml metylénchloridu bol v atmosfére dusíka uvedený do reakcie s 4,0 ml (29,5 mmólov) trimetylsilylizokyanátu. Vzniknutá reakčná zmes bola miešaná pri teplote miestnosti po dobu 18,0 hodín, potom za vákua odparená a vzniknutý zvyšok bol prečistený pomocou silikagélu.
Následnou elúciou zo zmesi etylacetát/hexán (4:1) bolo získaných 211 mg (0,35 mmólov/44 %) produktu.
FAB-MS:
Teória pre vzorec C34H41N5°5 Je 599·
Nájdené: 622 (M+Na).
- iiä 1H-NMR (400 MHz, CDC13): <7
1,31 (s, 3H), 1,38 (s, 3H), 1,39 (s, 9H), 1,90 (m, 1H), 2,48 (dd, 2H), 1,60 (m, 2H), 4,48 (m, 1H), 4,95 (d, 1H), 5,08 (d,
1H), 5,28 (š.s., 1H), 6,66 (š.s., 1H), 6,78 (d, 1H), 7,22 (m, 11H), 7,72 (d, 1H).
Stupeň B
Príprava N-[1-[[2’-[(aminokarbony1)amino][1,1’-bifenyl] -4yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin-3-(R)yl]-3-amino-3-metylbutánamidu trifluóracetátu
V nadpise uvedená zlúčenina bola pripravená z medziproduktu získaného v stupni A postupom opísaným v príklade 2, stupeň D.
FAB-MS:
Teória pre vzorec C29H33N5°3 Je 499 ·
Nájdené: 500 (M+H).
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): <T
1,34 (s, 3H), 1,37 (s, 3H), 2,14 (m, 1H), 2,34 (m, 1H), 2,50 (dd, 1H) , 2,65 (m, 2H), 4,42 (dd, 1H), 5,02 (d, 1H) , 5,25 (d, 1H), 7,27 (m, 10H), 7,60 (d, 1H).
Príklad 6
Príprava N-[1-[[2’-[(morfolinokarbony1)amino][1,1’-bifenyl]4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin-3-(R) yl]-3-amino-3-metylbutánamidu trifluóracetátu
Stupeň A
Príprava N-[1-[[(2’-izokyanát)-[1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3-(R)-yl]-3-tbutoxykarbonylamino-3-metylbutánamidu
Roztok 2,0 g (3,6 mmólov) N-[1-[[(2’-amino)-[1,1’bifenyl]-4-yl]metyl]- 2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzaze119 pin-3-(R)-yl]-3-t-butoxy-karbonyl-amino-3-metylbutánamidu (príklad 2, stupeň B) a 2,0 ml trietylamínu (14 mmólov) v 40 ml metylénchloridu bol v atmosfére dusíka ochladený na -10 °C a bol uvedený do reakcie s 2,12 g (7,15 mmólov) trifosgénu pridaného v jednej dávke, pričom nastala exotermická reakcia. Potom bola reakčná zmes miešaná pri teplote miestnosti po dobu 1,5 hodiny, keď už nebola chromatografiou na tenkej vrstve za použitia oxidu kremičitého a zmesi hexán/etylacetát (1:1) ako elučného zistená prítomnosť východiskového amínu. Potom bola reakčná zmes zriedená 40,0 ml hexánu a prefiltrovaná. Filtrát bol prečistený pomocou 150 g silikagélu a eluovaný zmesou hexán/etylacetát (1:1).
Bolo získaných 1,65 g (2,84 mmólov/79 %) žiadaného, v nadpise uvedeného produktu.
1H-NMR (400 MHz, CDC13):
1,34 (s, 6H), 1,39 (s, 9H), 1,84 (m, 1H), 2,40 (m, 1H), 2,49 (dd, 1H), 2,52 (m, 1H), 4,51 (m, 1H), 4,88 (d, 1H), 5,25 (d, 1H), 5,34 (š.s., 1H), 6,71 (d, 1H), 7,20 (m, 12H).
Stupeň B
Príprava N-[1-[[2’-[(morfolinokarbony1)amino][1,1’-bifenyl]4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin-3-(R) yl]-3-amino-3-metylbutánamidu trifluóracetátu
Roztok 100 mg (0,17 mmólov) medziproduktu, získaného v stupni A, v 2,0 ml metylénchloridu bol zmiešaný s 0,017 ml morfolínu (0,19 mmólov). Vzniknutá reakčná zmes bola miešaná pri teplote miestnosti po dobu 1,0 hodín, kedy už pomocou chromatografie na tenkej vrstve nebola zistená žiadna prítomnosť izokyanátu. Potom bol k reakčnej zmesi pridaný 1,0 ml kyseliny trifluóroctovej a zmes bola miešaná pri teplote miestnosti po dobu 0,5 hodín. Po odparení reakčnej zmesi za vákua bol vzniknutý zvyšok prečistený pomocou preparatívnej strednovýkonnej reverznej kvapalinovej chromatografie na C8 za použitia zmesi metanol/0,1%-ná vodná kyselina trifluóroctová (65:35) ako elučného činidla.
120
Frakcie obsahujúce produkt boli spojené a za vákua odparené. Vzniknutý zvyšok bol lyofilizovaný z vody.
Bolo získaných 88 mg (0,15 mmólov/88 %) v nadpise uvedenej, žiadanej zlúčeniny, vo forme bielej tuhej látky. FAB-MS:
Teória pre vzorec je 569, nájdené: 592 (M+Na) .
^-H-NMR (400 MHz, CD3OD) :
1,35 (s, 3H), 1,39 (s, 3H), 2,12 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 2,52 (d.d, 2H), 2,60 (m, 2H), 3,25 (m, 4H), 3,54 (m, 4H), 4,40 (d.d., 1H), 4,95 (d, 1H), 5,30 (d, 1H), 7,3 (m, 12H) .
Príklad 7
Príprava N-[1-[[2’-[(piperazínkarbony1)amino][1,1’-bifenyl]4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3-(R) yl]-3-amino-3-metylbutánamidu trifluóracetátu
V nadpise uvedená zlúčenina bola pripravená z N-[l[[(2’-izokyanát)-[1,1’-bifenyl]-4-yl]-metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3-(R)-yl]-3-t-butoxykarbonylamino-3-metylbutánamidu a piperazínu postupom opísaným v príklade 6 .
FAB-MS:
Teória pre vzorec C-^H^qN^Oj je 568.
Nájdené: 593 (M+Na).
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) :<T
1,27 (s, 3H), 1,30 (s, 3H), 2,07 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,4 (d.d., 2H), 2,59 (m, 2H), 3,20 (d.d., 4H), 3,30 (d.d., 4H) , 4,40 (d.d., 1H), 4,90 (d, 1H), 5,33 (d, 1H), 7,30 (m, 12H).
Príklad 8
Príprava N-[l-[[2’-[[(2-hydroxyetylamino)karbonyl]amino][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1benzazepin-3-(R)-yl]-3-amino-3-metylbutánamidu trifluóracetátu
- Ϊ21 Stupeň A
Príprava N-[1-[[2’-[[(2-hydroxyetylamino)karbonyl]amino][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1benzazepin-3-(R)-yl]-3-t-butoxykarbonylamino-3-metylbutánamidu
V nadpise uvedená zlúčenina bola pripravená z N-[l[[(2’-izokyanát)-[1,1’-bifenyl]-4-yl]-metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3-(R)-yl]-3-t-butoxykarbonylamino-3-metylbutánamidu a etanolamínu postupom opísaným v príklade 6, stupeň A.
FAB-MS:
Teória pre vzorec C36H45N5°6 J'e 643’ Nájdené: 666 (M+Na).
XH-NMR (400 MHz, CDC13): cT
1,29 (s, 3H), 1,31 (s, 3H), 1,38 (s, 9H), 1,90 (m, 1H), 2,5 (d.d., 2H), 2,58 (m, 2H), 2,70 (m, 1H), 3,21 (t, 2H) , 3,54 (m, 2H), 4,49 (m, 1H), 4,88 (d, 1H), 5,10 (d, 1H), 6,81 (d, 1H), 7,21 (m, 11H), 7,74 (d, 1H).
Stupeň B
Príprava N-[l-[[2’-[[(2-hydroxyetylamino)karbonyl]amino][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1benzazepin-3-(R)-yl]-3-amino-3-metylbutánamidu trifluóracetátu
V nadpise uvedená zlúčenina bola pripravená z medziproduktu získaného v stupni A postupom opísaným v príklade 6, stupeň B.
FAB-MS:
Teória pre vzorec C31H37N5°4 Je 543·
Nájdené: 545 (M+Na).
XH-NMR (400 MHz, CD3OD):cT
1,34 (s, 3H), 1,37 (s, 3H), 2,14 (m, 1H), 2,34 (m, 1H), 2,52 (d.d., 2H), 2,64 (m, 2H), 3,20 (t, 2H), 3,51 (t, 2H), 4,41
- 122 - (d.d., 1H), 5,02 (d, 1H) , 5,20 (d, 1H), 7,24 (m, 11H) , 7,62 (d, 1H).
Príklad 9
Príprava N-[1-[[2’-[[(2-hydroxypropylamino)karbonyl]amino][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1benzazepin-3-(R)-yl]-3-amino-3-metylbutánamidu trifluóracetátu
V nadpise uvedená zlúčenina bola pripravená z N-[l[[(2’-izokyanát)-[1,1’-bifenyl]-4-yl]-metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3-(R)-yl]-3-t-butoxykarbonylamino-3-metylbutánamidu a 1-amino-2-propanolu postupom opísaným v príklade 6.
FAB-MS:
Teória pre vzorec C32H39N5O4 je 557.
Nájdené: 580 (M+Na).
1H-NMR (400 MHz, CDjOD):
1,00 (d, 3H), 1,34 (s, 3H), 1,37 (s, 3H), 2,14 (m, 1H), 2,34 (m, 1H), 2,52 (d.d., 2H), 2,68 (m, 2H), 3,01 (d.d., 1H), 4,41 (d.d., 1H), 5,02 (d, 1H), 5,21 (d, 1H), 7,25 (m, 11H), 7,62 (d, 1H).
Príklad 10
Príprava N-[l-[[2’-[[(3-hydroxypropylamino)karbonyl]amino][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxolH-l-benzazepin-3-(R)-yl]-3-amino-3-metylbutánamidu trifluóracetátu
V nadpise uvedená zlúčenina bola pripravená z N-[l[[(2’-izokyanát)-[1,1’-bifenyl]-4-yl]-metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin-3-(R)-yl]-3-t-butoxykarbonylamino-3-metylbutánamidu a 3-amino-l-propanolu postupom opísaným v príklade 6.
FAB-MS:
123
Teória pre vzorec C32^39^5®4 Je ^57, nájdené: 580 (M+Na).
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) : <5~
1,34 (s, 3H), 1,38 (s, 3H), 1,60 (m, 2H), 2,18 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 2,52 (d.d., 2H), 2,65 (m, 3H), 3,39 (m, 2H), 3,52 (m, 2H), 4,42 (d.d., 1H), 5,04 (d, 1H), 5,21 (d, 1H), 7,28 (m, 11H), 7,59 (d, 1H).
Príklad 11
Príprava N-[1-[[2’-[[(2,3-dihydroxypropylamino)karbonyl]amino]-[1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxolH-l-benzazepin-3-(R)-yl]-3-amino-3-metylbutánamidu trifluóracetátu
V nadpise uvedená zlúčenina bola pripravená z N-[l[[(2’-izokyanát)-[1,1’-bifenyl]-4-yl]-metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3-(R)-yl]-3-t-butoxykarbonylamino-3-metylbutánamidu a 3-amino-l,2-propándiolu postupom opísaným v príklade 6.
FAB-MS:
Teória pre vzorec C32H39N5°4 Je 557 ·
Nájdené: 580 (M+Na).
1H-NMR (400 MHz, CD3OD):
1,34 (s, 3H), 1,37 (s, 3H), 2,14 (m, 1H), 2,34 (m, 1H), 2,51 (d.d., 1H), 2,66 (m, 2H), 3,09 (m, 1H), 3,2 (m, 2H), 3,42
(m, 2H) , 3,59 (m, 1H), 4,41 (d.d., 1H), 5,05 (d., , 1H), 5,17
(d, 1H) , 7,25 (m, 10H), 7,59 (d, 1H).
P r í k ; 1 a d 12
Príprava 4-metylfenyltrimetylstanánu
Príprava N-[1-[[2’-[(metylaminokarbonyl)oxy]-[1,1’-bifenyl]4-yl]metyl]- 2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin-3-(R)yl]-3-amino-3-metylbutánamidu trifluóracetátu
Stupeň A
- '124 K roztoku 546 g (2,79 mólov) trimetylstanánchloridu v 4,0 1 tetrahydrofuránu bolo pridaných v atmosfére dusíka pri teplote -10 °C po kvapkách 41,4 1 p-tolylmagnéziumbromidu v dietyléteri (41,4 mólov) tak, aby celá operácia prebiehala počas 4,0 hodín a teplota reakčnej zmesi neprekročila -5 °C. Potom bola zmes ponechaná v kľude tak, aby jej vnútorná teplota vystúpila počas 12,0 hodín na teplotu miestnosti a potom bol pridaný 1,0 1 nasýteného roztoku chloridu amónneho a následne aj dostatočné množstvo vody (približne 1,0 1) tak, aby sa rozpustila zrazenina.
Vzniknutý roztok bol vytrepaný 1 x 4,0 1 a potom 3 x 2,0 1 zmesi éter/hexán (1:1).
Spojené organické fázy boli premyté soľankou, vysušené síranom horečnatým a za vákua boli odstránené rozpúšťadlá.
Po prečistení urýchlenou chromatografiou na silikagéli za použitia zmesi hexán/etylacetát (95:5) bola získaná svetložltá olejovitá kvapalina, obsahujúca biele kryštály 4,4’dimetylbifenylu, ktoré boli odstránené filtráciou.
Bolo získaných 711,3 g (100 %) žiadanej, v nadpise uvedenej, zlúčeniny.
1H-NMR (300 MHz, CDC13) : <T
0,30 (s, 9H), 2,34 (s, 3H), 7,19 (d, 77 Hz, 2H), 7,40 (d, 7,7 Hz, 2H).
Stupeň B
Príprava 4-metyl-2’-acetyl-1,1’-bifenylu
Intenzívne miešaný roztok 13,25 g (66 mmólov) 2’-brómacetofenónu a 22,8 g (89 mmólov) 4-metylfenyltrimetylstanánu v 190,0 ml dimetylformamidu bol v atmosfére dusíka uvedený do reakcie s 8,64 g (12 mmólov) bis(trifenylfosfin)paládium(II)chloridu a vzniknutá zmes bola potom zohrievaná pri 150 °C po dobu 6,0 hodín. Po ochladení bola zmes naliata do vody (1000 ml) a vzniknutá suspenzia bola vytrepaná s etyléterom.
Spojené extrakty boli 4 x premyté vodou, vysušené síra125 nom horečnatým a za vákua odparené.
Získaný zvyšok bol prečistený preparatívnou vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou na silikagéli za použitia zmesi hexán/etylacetát (10:1) ako elučného činidla.
Bolo získaných 9,8 g (47 mmólov/71 %) žiadaného produktu vo forme olej ovitej kvapaliny.
EI-MS:
Teória pre vzorec C^H^O je 210.
Nájdené: 210 (M+).
1H-NMR (200 MHz, CDC13) : <T
1,98 (s, 3H) , 2,37 (s, 3H), 7,20 (s, 4H), 7,3 - 7,5 (m, 4H).
Stupeň C
Príprava 4-metyl-2’-hydroxy-1,1’-bifenylu
Roztok 4,2 g (20,0 mmólov) 4-metyl-2’-acetyl-l,1’-bifenylu (stupeň B) v metylénchloride bol v atmosfére dusíka zmiešaný s 8,98 g 85%-nej kyseliny m-chlórbenzoovej. K vzniknutej suspenzii, vychladenej na teplotu 0 °C bol pridaný po kvapkách počas 10 minút 1,54 ml kyseliny trifluóroctovej a reakčná zmes bola potom miešaná pri teplote miestnosti po dobu 16,0 hodín. Po zriedení reakčnej zmesi 50,0 ml metylénchloridu bol vzniknutý roztok dôkladne premytý s 50,0 ml 10%-ného siričitanu sodného, 50,0 ml nasýteného vodného roztoku uhličitanu draselného a 3 x 50,0 ml vody.
Organická vrstva bola oddelená, vysušená síranom horečnatým a za vákua odparená.
Bolo získaných 4,1 g olej ovitej kvapaliny, ktorá bola rozpustená v 20,0 ml metanolu a zmiešaná s 2,0 ml 5 M roztoku hydroxidu sodného. Potom bola reakčná zmes miešaná pri teplote miestnosti po dobu 1,0 hodiny a potom bolo pH roztoku upravené kyselinou octovou na hodnotu 5 až 6.
Po odstránení metanolu za vákua bol vzniknutý zvyšok vybratý éterom, premytý vodou, vysušený síranom horečnatým, prefiltrovaný a za vákua odparený.
Bolo získaných 3,0 g surového produktu, ktorý bol pre
126 čistený preparatívnou vysokoúčinnou kvapalinovou chromatograf iou na oxide kremičitom za použitia zmesi hexán/etylacetát (10:1) ako elučného činidla.
Opísaným postupom bolo získaných 1,85 g (10,0 mmólov/50 %) žiadaného produktu vo forme olej ovitej kvapaliny.
EI-MS:
Teória pre vzorec íe 184.
Nájdené: 184 (M+, 100%).
1H-NMR (200 MHz, CDC13): δ~
2,40 (s, 3H) , 5,22 (š.s., 1H), 6,96 (m, 2H), 7,2 - 7,4 (m, 6H) .
Stupeň D
Príprava 4-metyl-2’-acetoxy-1,1’-bifenylu
Roztok 1,0 g (5,4 mmólov) 4-metyl-2’-hydroxy-1,1’-bifenylu v 2,0 ml pyridínu bol zmiešaný s 2,0 ml acetanhydridu a vzniknutá reakčná zmes bola miešaná pri teplote miestnosti po dobu 5,0 hodín.
Po odstránení rozpúšťadla za vákua bolo získaných 1,11 g (4,9 mmólov/90 %) žiadaného produktu vo forme olej ovitej kvapaliny.
1H-NMR (200 MHz, CDC13):<T 2,07 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 7,07 (dd, 3,8 Hz, 1H), 7,15 (d, 8 Hz, 2H), 7,2 - 7,4 (m, 5H).
Stupeň E
Príprava 4-brómmetyl-2-acetoxy-l,1’-bifenylu
V nadpise uvedená zlúčenina bola pripravená zo 4-metyl2’-acetoxy-1,1’-bifenylu postupom opísaným v príklade 1, stupeň K.
1H-NMR (200 MHz, CDC13):J~ 2,05 (s, 3H), 4,50 (s, 2H), 7,08 (m, 1H), 7,20 - 7,45 (m, 7H) .
- 127 Stupeň F
Príprava N- [1-[[(2’-acetoxy)-[1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin-3-(R)-yl]-3-tbutoxykarbonylamino-3-metylbutánamidu
V nadpise uvedená zlúčenina bola pripravená zo 4-brómmetyl-2’-acetoxy-l,1’-bifenylu a 3-t-butoxykarbonylamino-3metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3-(R)-yl]butánamidu (príklad 1, stupeň I) postupom opísaným v príklade 1, stupeň Q.
1H-NMR (200 MHz, CDC13) :
1,38 (s, 6H), 1,45 (s, 9H), 1,85 (m, 1H), 2,02 (s, 3H), 2,35 - 2,65 (m, 5H), 4,52 (m, 1H), 4,84 (d, 15 Hz, 1H), 5,30 (d, 15 Hz, 1H), 6,71 (d, 7 Hz, 1H), 7,1 - 7,4 (m, 12 H).
Stupeň G
Príprava N-[1-[[(2’-hydroxy)-[1,ľ-bifenyl]-4-yl]metyl]2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin-3-(R)-yl]-3-tbutoxykarbonylamino-3-metylbutánamidu
Roztok 469 mg (0,87 mmólov) medziproduktu získaného v stupni F v 25,0 ml metanolu bol pri teplote miestnosti uvedený do reakcie s 5,0 ml vodného roztoku 5 M hydroxidu sodného. Po jednohodinovom miešaní pri teplote miestnosti bola reakčná zmes za vákua odparená a získaný zvyšok bol rozpustený v metylénchloride, vysušený síranom horečnatým a prefiltrovaný.
Po odparení filtrátu za vákua bol získaných 450 mg surového produktu, ktorý bol bez ďalšieho Čistenia použitý v nasledujúcom stupni.
Stupeň H
Príprava N-[1-[[2’-[(metylaminokarbonyl)oxy]-[1,1’-bifenyl]4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin-3-(R)128 yl]-3-t-butoxykarbonylamino-3-metylbutánamidu
Roztok 100 mg (približne 0,2 mmólov) surového produktu, získaného v predchádzajúcom stupni G, v 5,0 ml metylénchloridu bol uvedený do reakcie v atmosfére dusíka s 1,0 ml metylénizokyanátu (17 mmólov) a 0,1 ml 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-enu. Vzniknutá reakčná zmes bola miešaná pri teplote miestnosti po dobu 10 minút a potom za vákua odparená .
Bolo získaných 146 mg surového produktu.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) : «Τ'
1,32 (s, 3H), 1,33 (s, 3H), 1,39 (s, 9H), 2,12 (m, 1H), 2,33 (m, 1H), 2,52 (d.d., 1H), 2,57 (m, 2H), 2,59 (s, 3H) , 4,38 (d.d., 1H), 4,8 (d, 1H), 5,26 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,36 (m, 11H).
Stupeň I
Príprava N-[1-[[2’-[(metylaminokarbonyl)oxy]-[1,1’-bifenyl]4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3-(R)yl]-3-amino-3-metylbutánamidu trifluóracetátu
Roztok 72 mg surového medziproduktu, získaného v predchádzajúcom stupni H, v 3,5 ml metylénchloridu bol zmiešaný s 1,0 ml kyseliny trifluóroctovej. Po miešaní po 15 minútach pri teplote miestnosti bola reakčná zmes za vákua odparená a získaný zvyšok bol prečistený reverznou strednovýkonnou kvapalinovou chromatografiou na C8 za použitia zmesi metanol/0,1%-ná vodná kyselina trifluóroctová (60:40).
Frakcie, obsahujúce žiadaný produkt boli spojené, rozpúšťadlá boli za vákua odstránené a zvyšok bol lyofilizovaný z vody.
Bolo získaných 34 mg (0,066 mmólov) v nadpise uvedenej, žiadanej zlúčeniny, vo forme bielej tuhej látky.
FAB-MS:
Teória pre vzorec C30H34N4°4 Je 514·
Nájdené: 537 (M+Na).
129 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) : <T
1,34 (s, 3H), 1,38 (s, 3H), 2,12 (m, 1H), 2,33 (m, 1H), 2,52 (d.d., 1H), 2,57 (m, 2H), 2,59 (s, 3H), 4,38 (d.d., 1H),
4,80 (d, 1H), 5,26 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,36 (m, 11H).
Príklad 13
Príprava N-[1-[[2’-[(metylamínoriokarbony1)amino]-[1,1’-bifenyl] -4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-l-benzazepin3-(R)-yl]-3-amino-3-metylbutánamidu trifluóracetátu
Stupeň A
Príprava N-[1-[[(2’-izotiokyanát)-[1,ľ-bifenyl]-4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin-3-(R)-yl]-3t-butoxykarbonylamino-3-metylbutánamidu a
N-[1-[[2’-[(metylaminotiokarbony1)amino]-[1,ľ-bifenyl]-4yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin3-(R)-yl]3-t-butoxykarbonylamino-3-metylbutánamidu
Roztok 300 mg (0,60 mmólov) N-[1-[[(2’-amino)-[1,1’-bifenyl ]-4-yl]metyl]- 2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin3-(R)-yl]-3-t-butoxykarbonylamino-3-metylbutánamidu (príklad 2, stupeň B) a 1,8 g metylizotiokyanátu (25 mmólov) v 15 ml benzénu bol zohrievaný v atmosfére dusíka za refluxu pod spätným chladičom po dobu 24 hodín. Potom bola reakčná zmes za vákua zahustená a zvyšok bol prečistený preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve na silikagéli za použitia zmesi etylacetát/hexán (3:1) ako elučného činidla.
Bolo získaných 69 mg rýchlejšie postupujúceho produktu identifikovaného ako N-[1-[[(2’-izotiokyanát)-[1,1’-bifenyl ] -4-yl ] metyl]- 2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-1-benzazepin-3(R)-yl]-3-t-butoxykarbonylamino-3-metylbutánamid.
FAB-MS:
Teória pre vzorec C^H^^C^S je 598.
Nájdené: 621 (M+Na).
1H-NMR (400 MHz, CDC13): cT
- 13Ô 1,35 (s, 3H), 1,36 (s, 3H), 1,40 (s, 9H), 1,84 (m, 1H), 2,48 (d.d., 2H), 2,52 (m, 3H), 4,50 (m, 1H), 4,86 (d, 1H), 5,29 (d, 1H) , 6,68 (d, 1H), 7,14 (m, 1H), 7,30 (m, 11H).
Pomalšie postupujúci pás poskytol 122 mg materiálu identifikovaného ako N-[1-[[(2’-izotiokyanát)-[1,1’-bifenyl] -4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-ΙΗ-1-benzazepin-3(R)-yl]-3-t-butoxykarbonylamino-3-metylbutánámid.
FAB-MS;
Teória pre vzorec C^^H^^N^O^S je 629.
Nájdené: 652 (M+Na).
1H-NMR (400 MHz, CDC13) : <T
1,32 (s, 3H), 1,33 (s, 3H), 1,40 (s, 9H), 1,85 (m, 1H), 2,48 (d.d., 2H), 2,55 (m, 3H), 2,95 (s, 3H), 4,50 (m, 1H), 4,88 (s, 1H), 5,20 (s, 1H), 6,68 (d, 1H), 7,22 (m, 12H).
Stupeň B
Príprava N-[1-[[2’-[(metylaminotiokarbonyl)amino]-[1,1’-bifenyl] -4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-1-benzazepin3-(R)-yl]-3-amino-3-metylbutánamidu trifluóracetátu
Roztok 122 mg (0,19 mmólov) N-[1-[[2(metylaminotiokarbonyl) amino ] -[1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-l-benzazepin3-(R)-yl]-3-t-butoxykarbonylamino-3metylbutánamidu v 3,0 ml metylénchloridu bol uvedený do reakcie s 1,0 ml kyseliny trifluóroctovej. Po jednej hodine bolo chromatografiou na tenkej vrstve zistené, že v zmesi nie je už prítomný žiadny východiskový materiál. Po odstránení rozpúšťadiel za vákua bol získaný zvyšok prečistený reverznou strednovýkonnou kvapalinovou chromatografiou na C8 za použitia zmesi metanol/0,1%-ná vodná kyselina trifluóroctová (60:40) ako elučného činidla.
Frakcie obsahujúce žiadaný produkt boli spojené, rozpúšťadlá boli za vákua odparené a zvyšok bol lyofilizovaný z vody.
Bolo získaných 84 mg (0,16 mmólov/84 %) žiadanej,
131 v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme bielej tuhej látky. FAB-MS:
Teória pre vzorec C3QH35N4O2 je 529.
Nájdené: 531 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) :
1,32 (s, 3H), 1,38 (s, 3H), 2,11 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,53 (d.d., 2H), 2,70 (m, 2H), 2,72 (s, 3H), 4,4 (d.d., 1H) , 4,89 (d, 1H), 5,81 (d, 1H), 7,3 (m, 12H).
Príklad 14
Príprava N- [1-[[2’-[(aminotiokarbonyl)amino]-[1,1’-bifenyl]4-yl]metyl]- 2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin-3-(R) yl]-3-amino-3-metylbutánamidu trifluóracetátu
Roztok 100 mg (0,17 mmólov) N-[1-[[(2’-izotiokyanát)[1,1’-bifenyl]-4-yl]-metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1benzazepin-3-(R)-yl]-3-t-butoxy-karbonyl-amino-3-metylbutánamidu (príklad 13, stupeň A) v 5,0 ml metanolu bo uvedený do reakcie s plynným bezvodým amoniakom po dobu 5,0 minút. Pomocou chromatografie na tenkej vrstve nebol zistený žiadny východiskový izotiokyanát. Reakčná zmes bola za vákua odparená a zvyšok bol rozpustený v 3,0 ml metylénchloridu a zmiešaný s 1,0 ml kyseliny trifluóroctovej. Po 1,0 hodine státia, pri teplote miestnosti bola reakčná zmes za vákua odparená a získaný zvyšok bol prečistený reverznou strednovýkonnou kvapalinovou chromatografiou na C8 za použitia zmesi metanol/0,1%-ná vodná kyselina trifluóroctová (60:40) ako elučného činidla.
Frakcie, obsahujúce žiadaný produkt boli spojené, rozpúšťadlá boli za vákua odstránené a zvyšok bol lyofilizovaný z vody.
Bolo získaných 53 mg žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme bielej tuhej látky.
FAB-MS:
Teória pre vzorec ε29^33^5θ2^ je 515.
Nájdené: 516 (M+H).
- Í32 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): <F
1,34 (s, 3H), 1,38 (s, 3H), 2,12 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,54 (d.d., 2H), 2,60 (m, 2H), 4,42 (d.d., 1H), 4,92 (d, 1H) , 5,26 (d, 1H), 7,30 (m, 12H).
Príklad 15
Príprava N-[1-[[2’-[(dimetylaminokarbonyl)amino]-[1,1’-bifenyl ]-4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-1-benzazepin3-(R)-yl]-3-amino-3-metylbutánamidu trifluóracetátu
Stupeň A
Príprava 4-(tetrahydropyranyloxy)metyl-2’-izokyanát-1, 1 ’ bifenylu
Roztok 200 mg (0,70 mmólov) 4-(tetrahydropyranyloxy)metyl-2’-amino-1,1’-bifenylu (príklad 1, stupeň N) a 0,40 ml trietylamínu v 10 ml metylénchloridu bol uvedený do reakcie v atmosfére dusíka s trifosgénom (420 mg/0,24 mmólov). Reakčná zmes bola miešaná pri teplote miestnosti po dobu 30 minút, keď už bolo pomocou chromatografie na tenkej vrstve na oxide kremičitom a za použitia zmesi hexán/etylacetát (2:1) ako elučného činidla zistené, že nezostal už žiadny nezreagovaný amín. Potom bola reakčná zmes za vákua odparená a bol získaný surový produkt, ktorý bol použitý v nasledujúcom stupni B bez ďalšieho čistenia.
Stupeň B
Príprava 4-hydroxymetyl-2’-(dimetylaminokarbonyl)amino-1, 1 ’ bifenylu
Roztok surového medziproduktu, získaného v stupni A, v 4,0 ml metanolu, bol zmiešaný so 4,0 ml 40%-ného vodného dimetylamínu. Po miešaní po dobu 15 minút bola reakčná zmes za vákua odparená a zvyšok bol rozpustený v 4,0 ml metanolu
- Í33 a uvedený do reakcie s 1,0 ml 10%-nej metanolickej kyseliny p-toluénsulfónovej. Po 15 minútach státia pri teplote miestnosti bola reakčná zmes zmiešaná s nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Po zriedení vodou bola zmes vytrepaná s metylénchloridom. Organická fáza bola odparená a za vákua vysušená. Získaný zvyšok bol prečistený pomocou preparatívnej chromatografie na tenkej vrstve za použitia silikagélu a zmesi hexán/etylacetát (2:1) ako elučného činidla .
Bolo získaných 133 mg produktu.
Stupeň C
Príprava 4-brómmetyl-2’-(dimetylaminokarbonyl)amino-1,1’bifenylu
Roztok medziproduktu, získaného v stupni B, v 4,0 ml metylénchloridu, bol zmiešaný s 0,16 ml (1,21 mmólov) trimetylsilylbromidu. Vzniknutá reakčná zmes bola potom miešaná pri teplote miestnosti po dobu 18,0 hodín, potom bola zriedená metylénchloridom a 2 x premytá nasýteným vodným roztokom chloridu sodného. Organická fáza bola vysušená síranom horečnatým, prefiltrovaná a za vákua zahustená.
Bolo získaných 133 mg surového produktu.
1H-NMR (400 MHz, CDC13): <F
2,78 (s, 6H) , 4,5 (s, 2H), 6,4 (š.s., 1H), 7,08 (t, 1H) , 7,16 (d.d., 1H), 7,34 (m, 4H), 7,49 (d, 1H), 8,10 (d, 1H).
Stupeň D
Príprava N-[1-[[2’-[(dimetylaminokarbonyl)amino]-[1,1’-bifenyl ]-4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin3-(R)-yl]-3-amino-3-metylbutánamidu trifluóracetátu
Roztok 147 mg (0,39 mmólov) 3-t-butoxykarbonylamino-3metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin-3-(R)-yl]butánamidu (príklad 1, stupeň I) v 5,0 ml vysušeného dime- 134 tylformamidu bol uvedený do reakcie s 20 ml olejovej disperzie 60%-ného hydridu sodného (12 mg NaH/0,5 mmólov/1,3 ekvivalentu) . Vzniknutá reakčná zmes bola miešaná pri teplote miestnosti po dobu 30 minút a potom bol pridaný 4-brómmetyl2(dimetylaminokarbonyl)amino-1,1’-bifenyl (133 mg). Po miešaní pri teplote miestnosti po dobu 2,0 hodín bola reakčná zmes zriedená etylacetátom a premytá 4 x vodou. Po oddelení bola organická vrstva vysušená síranom horečnatým, prefiltrovaná a za vákua odparená. Zvyšok bol rozpustený v 4,0 ml metylénchloridu a zmiešaný s 1,0 ml kyseliny trifluóroctovej . Po miešaní pri teplote miestnosti po dobu 1,5 hodiny boli rozpúšťadlá za vákua odstránené a získaný zvyšok bol prečistený reverznou strednovýkonnou kvapalinovou chromatograf iou na C8 za použitia zmesi metanol/0,1%-ná vodná kyselina trifluóroctová (65:35) ako elučného činidla.
Frakcie obsahujúce žiadaný produkt boli spojené, rozpúšťadlá boli za vákua odstránené a zvyšok bol lyofilizovaný z vody.
Bolo získaných 116 mg žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme bielej, tuhej látky.
FAB-MS:
Teória pre vzorec je 527, nájdené: 529.
1H-NMR (400 MHz, CDjOD):
1,34 (s, 3H), 1,40 (s, 3H), 2,15 (m, 1H), 2,34 (m, 1H), 2,54 (d.d., 2H), 2,59 (m, 2H) , 2,78 (s, 6H), 4,44 (d.d., 1H) , 4,88 (d, 1H), 5,38 (d, 1H), 7,28 (m, 11H), 7,49 (d, 1H).
Príklad 16
Príprava N-[l-[[2’-[[(l,3-dihydroxyprop-2-y1)aminokarbonyl]amino]-[1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxolH-l-benzazepin-3-(R)-yl]-3-amino-3-metylbutánamidu trifluóracetátu
Stupeň A
Príprava N-[l-[[2’-[2’-[(l,3-dihydroxyprop-2-y1)aminokar
- 135 bonyl]amino]-[1,1’-bifenyl]-4-y1]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-
2- oxo-lH-l-benzazepin-3-(R)-yl]-3-t-butoxykarbonylamino-3metylbutánamidu
Roztok 125 mg (0,23 mmólov) N-[1-[[(2’-amino)-[1,1’-bifenyl ] -4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin-
3- (R)-yl]-3-t-butoxykarbonylamino-3-metylbutánamidu (príklad
2, stupeň B) a 0,10 ml (0,72 mmólov) trietylamínu v 5,0 ml metylénchloridu bol v atmosfére dusíka ochladený na -10 °C a uvedený do reakcie s 133 mg (0,45 mmólmi) trifosgénu. Potom bola teplota reakčnej zmesi ponechaná aby samovoľne vystúpila na teplotu miestnosti a zmes bola miešaná po dobu 1,0 hodiny. Po opätovnom ochladení reakčnej zmesi na -10 °C bolo pridaných ďalších 0,30 ml (0,23 mmólov) trietylamínu. Potom bola reakčná zmes uvedená do reakcie so serinol hydrochloridom (280 mg/2,20 mmólov), pridanom v jednej dávke.
Potom bola zmes miešaná pri teplote miestnosti tak dlho, dokiaľ nebol zistený pomocou chromatografie na tenkej vrstve za použitia zmesi hexán/etylacetát (1:1) ako elučného činidla úplný úbytok, respektíve vymiznutie izokyanátu. Reakčná zmes bola potom za vákua odparená a bol získaný surový produkt .
Stupeň B
Príprava N-[l-[[2’-[[(l,3-dihydroxyprop-2-y1)aminokarbonyl]amino]-[1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxolH-l-benzazepin-3-(R)-yl]-3-amino-3-metylbutánamidu.trifluóracetátu
Roztok surového medziproduktu, získaného v stupni A, v 5,0 ml metylénchloridu bol zmiešaný s 2,0 ml kyseliny trifluóroctovej. Po jednohodinovom miešaní pri teplote miestnosti bola reakčná zmes za vákua odparená a zvyšok bol prečistený pomocou reverznej strednovýkonnej kvapalinovej chromatograf ie na C8 za použitia zmesi metanol/0,1%-ná vodná kyselina trifluóroctová (55:45) ako elučného činidla.
136
Frakcie obsahujúce žiadaný produkt boli spojené, rozpúšťadlá boli za vákua odstránené a zvyšok bol lyofilizovaný z vody.
Bolo získaných 66 mg (0,096 mmólov/42 % v dvoch stupňoch) žiadaného, v nadpise uvedeného produktu vo forme bielej ruhej látky.
FAB-MS:
Teória pre vzorec C^H^N^O^ je 573, nájdené: 596 (M+Na) 1H-NMR (400 MHz, CDjOD):Γ
1,34 (s, 3H), 1,37 (s, 3H), 2,14 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,48 (d.d., 2H), 2,69 (m, 2H), 3,52 (m, 4H), 3,70 (m, 1H), 4,40 (d.d., 1H), 5,05 (d, 1H), 5,20 (d, 1H), 7,25 (m, 11H), 7,62 (d, 1H).
Príklad 17
Príprava N-[1-[[2’-[[[2- (R)-hydroxypropylamino]karbonyl]amino][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxolH-l-benzazepin-3-(R)-yl]-3-amino-3-metylbutánamidu trifluóracetátu
V nadpise uvedená zlúčenina bola pripravená z N-[l[[(2’-izokyanát)-[1,1’-bifenyl]-4-yl]-metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3-(R)-yl]-3-t-butoxykarbonylamino-3-metylbutánamidu a (R)-(-)-l-amino-2-propanolu postupom opísaným v príklade 6.
FAB-MS:
Teória pre vzorec C32H39N5O4 je 557, nájdené: 580 (M+Na) 1H-NMR (400 MHz, CD3OD):
1,09 (d, 3H), 1,34 (s, 3H), 1,37 (s, 3H), 2,15 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 2,52 (d.d., 2H), 2,65 (m, 2H), 1,95 (d.d., 1H),
3,16 (d.d., 1H), 3,75 (m, 1H), 4,82 (d.d., 1H), 5,02 (d, 1H), 5,20 (d, 1H), 7,27 (m, 11H), 7,61 (d., 1H).
Príklad 18
Príprava N-[l-[[2’-[[[2-(S)-hydroxypropylamino]karbonyl]
- 137 amino]-[1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxolH-l-benzazepin-3-(R)-yl]-3-amino-3-metylbutánamidu trifluóracetátu
V nadpise uvedená zlúčenina bola pripravená z N-[l[[(2’-izokyanát)-[1.1’-bifenyl]-4-yl]-metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3-(R)-yl]-3-t-butoxykarbonylamino-3-metylbutánamidu a (S)-(+)-l-amino-2-propanolu postupom opísaným v príklade 6.
FAB-MS:
Teória pre vzorec C32H39N5°4 Je 557·
Nájdené: 581 (M+Na) 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): <T
1,09 (d, 3H), 1,34 (s, 3H), 1,37 (s, 3H), 2,15 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 2,55 (d.d., 2H), 2,68 (m, 2H), 3,02 (d.d., 1H), 5,06 (d., 1H), 5,22 (d, 1H), 7,27 (m, 11H), 7,62 (d, 1H).
Príklad 19
Príprava N-[l-[[2’-[[[[1-hydroxyprop-2-(R)-yl]amino]karbonyl ]amino]-[1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2oxo-lH-l-benzazepin-3-(R)-yl]-3-amino-3-metylbutánamidu trifluóracetátu
V nadpise uvedená zlúčenina bola pripravená z N-[l[[(2’-izokyanát)-[1,1’-bifenyl]-4-yl]-metyl]-2,3,4,5-tetrahydro- 2-oxo- 1H- 1 - benzazepin- 3 - (R)-yl]-3-t-butoxykarbonylamino-3-metylbutánamidu a (R)-2-amino-l-propanolu postupom opísaným v príklade 6.
FAB-MS:
Teória pre vzorec C32H39N5O4 je 557.
Nájdené: 580 (M+Na) 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): cT
1,07 (d, 3H), 1,34 (s, 3H), 1,37 (s, 3H), 2,15 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 2,51 (d.d., 2H), 3,41 (m, 2H), 3,75 (m, 1H), 4,41 (d.d., 1H), 5,03 (d, 1H), 5,21 (d, 1H), 7,25 (m, 11H), 7,64 (d, 1H).
138
Príklad 20
Príprava N-[l-[[2’-[(hydrazínkarbony1)amino]-[1,1’-bifenyl]-
4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3-(R) yl]-3-amino-3-metylbutánamidu trifluóracetátu
V nadpise uvedená zlúčenina bola pripravená z N-[l[[(2’-izokyanát)-[1,1’-bifenyl]-4-yl]-metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3-(R)-yl]-3-t-butoxykarbonylamino-3-metylbutánamidu a bezvodého hydrazínu postupom opísaným v príklade 6.
FAB-MS:
Teória pre vzorec C29H35N6°3 Je 514·
Nájdené: 537 (M+Na) 1H-NMR (400 MHz, CD3OD):δ
1,35 (s, 3H), 1,38 (s, 3H), 2,29 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 2,57 (d.d., 1H), 2,62 (m, 2H), 4,46 (d.d., 1H), 5,30 (d, 1H), 7,29 (m, 10H), 7,73 (d, 1H).
Príklad 21
Príprava N-[1-[[2’-[(2,2-dimetylhydrazinka.rbonyl)amino][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-lbenzazepin-3-(R)-yl]-3-amino-3-metylbutánamidu trifluóracetátu
V nadpise uvedená zlúčenina bola pripravená z N-[l[[(2’-izokyanát)-[1,1’-bifenyl]-4-yl]-metyl]-2,3,4,5-tetrahydro- 2- oxo- 1H- 1-benzazepin-3-(R)-yl]- 3-t-butoxykarbonylamiηο-3-metylbutánamidu a 1,1-dimetylhydrazínu postupom opísaným v príklade 6.
FAB-MS:
Teória pre vzorec C31H38N6°3 Je 542·
Nájdené: 565 (M+Na) 1H-NMR (400 MHz, CD3OD):
1,34 (s, 3H), 1,38 (s, 3H), 2,14 (m, 1H), 2,30 (s, 6H), 2,36 (m, 1H), 2,52 (d.d., 1H), 2,64 (m, 2H), 4,28 (d.d, 1H) , 5,00
- 130 - (d.d., 1H), 5,30 (d.d., 1H), 7,26 (m, 10H), 7,90 (d, 1H).
Príklad 22
Príprava N-[l-[[2’-[[(karboxymetylamino)karbonyl]amino][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1benzazepin-3-(R)-yl]-3-amino-3-metylbutánamidu trifluóracetátu
Stupeň A
Príprava N-[l-[[2’-[[(t-butoxykarbonylmetylamino)karbonyl]amino][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxolH-l-benzazepin-3-(R)-yl]-3-t-butoxykarbonylamino-3-metylbutánamidu
V nadpise uvedená zlúčenina bola pripravená z N-[l[[(2’-amino)-[1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro2-oxo-1H-1-benzazepin-3-(R)-yl]-3-t-butoxykarbonyl-amino-3metylbutánamidu (príklad 2, stupeň B) a glycínu t-butylester.u hydrochloridu postupom opísaným v príklade 16, stupeň A.
Stupeň B
Príprava N-[1-[[2’-[[(karboxymetylamino)karbonyl]amino][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1benzazepin-3-(R)-yl]-3-amino-3-metylbutánamidu trifluóracetátu a
Príprava N-[1-[[2’-[[(metoxykarbonylmetylamino)karbonyl]amino][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo1H-1-benzazepin-3-(R)-yl]-3-amino-3-metylbutánamidu trifluóracetátu
Roztok surového medziproduktu, získaného v stupni A, v 4,0 ml metylénchloridu, bol zmiešaný s 2,0 ml kyseliny trifluóroctovej. Vzniknutá reakčná zmes bola pri teplote miestnosti miešaná po dobu 1,0 hodiny, potom za vákua odpa- 140 rená a zvyšok bol prečistený reverznou strednovýkonnou kvapalinovou chromatografiou na C8 za použitia zmesi metanol/ 0,1%-ná vodná kyselina trifluóroctová (55:45).
Prvé frakcie obsahujúce žiadaný produkt boli spojené, rozpúšťadlá boli za vákua odstránené a zvyšok bol lyofilizovaný z vody.
Bolo získaných 60 mg v nadpise uvedenej, žiadanej zlúčeniny vo forme bielej tuhej látky.
FAB-MS:
Teória pre vzorec C31H35N5O5 je 557.
Nájdené: 558 (M+H) 1H-NMR (400 MHz, CD30D): <T
1,34 (s, 3H), 1,38 (s, 3H), 2,15 (m, 1H), 2,34 (m, 1H), 2,52 (d.d., 2H), 2,68 (m, 2H), 3,84 (s, 2H), 4,42 (s, 1H), 5,05 (d, 1H), 5,20 (d, 1H), 7,25 (m, 11H), 7,64 (d, 1H).
Ďalšie menej pohyblivé frakcie boli spojené, rozpúšťadlá boli za vákua odstránené a zvyšok bol lyofilizovaný z vody.
Bolo získaných 18 mg N-[1-[[2’-[[(metoxykarbonylmetylamino)karbonyl]amino][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3-(R)-yl]-3-amino-3-metylbutánamidu trifluóracetátu.
FAB-MS:
Teória pre vzorec C32H37N5°5 Je 571·
Nájdené: 594 (M+Na) XH-NMR (400 MHz, CD3OD): <T
1,34 (s, 3H), 1,39 (s, 3H), 2,15 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 2,52 (d.d., 2H), 2,66 (m, 2H), 2,71 (s, 3H), 2,87 (s, 2H), 4,42 (d.d., 1H), 5,05 (d, 1H), 5,22 (d, 1H), 7,28 (m, 11H), 7,61 (d, 1H).
Príklad 23
Príprava N-[1-[[2’-[[(metoxykarbonylmetylamino)karbonyl]amino][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxolH-l-benzazepin-3-(R)-yl]-3-amino-3-metylbutánamidu trifluóracetátu
- Í41 -
V nadpise uvedená zlúčenina bola pripravená z N-[l[[2’-[[(t-butoxykarbonylmetylamino)-karbonyl]-amino][1,1’bifenyl]-4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-ΙΗ-1-benzazepin-3-(R)-yl]-3-t-butoxykarbonylamino-3-metylbutánamidu postupom opísaným v príklade 22, stupeň B.
FAB-MS:
Teória pre vzorec C32H37N5°5 Je 571·
Nájdené: 594 (M+Na) 1H-NMR (400 MHz, CDjOD) : S'
1,34 (s, 3H), 1,39 (s, 3H), 2,15 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 2,52 (d.d., 2H), 2,66 (m, 2H), 2,71 (s, 3H), 2,87 (s, 2H), 4,42 (d.d., 1H), 5,05 (d, 1H), 5,22 (d, 1H), 7,28 (m, 11H), 7,61 (d, 1H).
Príklad 24
Príprava N-[1-[[2’-[(benzylaminokarbonyl)amino][1,1’-bifenyl ]-4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin3-(R)-yl]-3-amino-3-metylbutánamidu trifluóracetátu
V nadpise uvedená zlúčenina bola pripravená z N-[l[[(2’-izokyanát)-[1,1’-bifenyl]-4-yl]-metyl]-2,3,4,5-tetrahydro- 2- oxo- 1H-1- benzazepin- 3- (R)-yl]-3-t-butoxykarbonylamíno-3-metylbutánamidu a benzylamínu postupom opísaným v príklade 6.
^-H-NMR (400 MHz, CD3OD) : <T
1,34 (s, 3H), 1,37 (s, 3H), 2,13 (m, 1H), 2,33 (m, 1H), 2,45 - 2,70 (m, 4H), 4,28 (s, 2H), 4,42 (d.d., 1H), 5,00 (d, 1H), 5,25 (d, 1H), 7,1 - 7,4 (m, 16H) , 7,62 (d, 1H).
FAB-MS:
Teória pre vzorec C36H39N5°3 Je 589·
Nájdené: 590 (M+H).
Príklad 25
Príprava N-[1-[[2’-[(fenylaminokarbonyl)amino][1,1’- bi fenyl]-4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin- 142 3-(R)-yl]-3-amino-3-metylbutánamidu trifluóracetátu
V nadpise uvedená zlúčenina bola pripravená z N-[l[[(2’-izokyanát)-[1,ľ-bifenyl]-4-yl]-metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3-(R)-yl]-3-t-butoxykarbonylamino-3-metylbutánamidu a anilínu postupom opísaným v príklade 6.
FAB-MS:
Teória pre vzorec je 578.
Nájdené: 598 (M+Na).
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) :<T
1,32 (s , 3H) , 1,35 (s, 3H) , 2,11 (m, 1H) , 2,30 (m , 1H), 2,52
(m, 2H) , 2,65 (m, 1H), 4,40 (d.d., 1H), 5, 03 (d, 1H), 5,21
(d, 1H) , 6,99 (m, 2H), 7,15 - 7,45 (m, 9H) , 7,74 (d, 1H).
P r í k 1 a d 26
Príprava N-[1-[[2’-[(hydroxyaminokarbony1)amino][1,1’-bifenyl] -4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-l-benzazepin3-(R)_yl]-3-amino-3-metylbutánamidu trifluóracetátu
V nadpise uvedená zlúčenina bola pripravená z N-[l[[(2’-izokyanát)-[1,1’-bifenyl]-4-yl]-metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3-(R)-yl]-3-t-butoxykarbonylamino-3-metylbutánamidu a 0-(trimetylsilyl)hydroxylamínu postupom opísaným v príklade 6.
FAB-MS:
Teória pre vzorec C29^33^5^4 Je 515, nájdené: 538 (M+Na).
1H-NMR (400 MHz, CDjOD): 5^
1,26 (s, 1H), 1,28 (s, 3H), 2,11 (m, 1H), 2,32 (m, 1H), 2,52 (d.d., 2H), 2,60 (m, 2H), 4,40 (d.d., 1H), 5,0 (d, 1H), 5,24 (d, 1H), 7,25 (m, 11H), 8,0 (d, 1H).
o
Príklad 27
Príprava N-[l-[[2’-[4-[(metylaminokarbonyl)amino]fenoxy]- 143 [1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1benzazepin-3-(R)-yl]-3-amino-3-metylbutánamidu trifluóracetátu
Stupeň A
Príprava 4-metyl-2’-(4-nitrofenoxy)-1,1’-bifenylu
Roztok 184 mg (1,0 mmólov) 4-metyl-2’-hydroxy-1,1’-bifenylu (príklad 12, stupeň C) v 3,0 ml dimetylformamidu bol zmiešaný s 55 mg 60%-ného hydridu sodného (33 mg NaH, 1,4 mmólov) a vzniknutá reakčná zmes bola miešaná pri teplote miestnosti po dobu 30 minút a potom uvedená do reakcie so 169 mg (1,19 mmólov) 1-fluór-4-nitrobenzénu. Potom bola reakčná zmes zohrievaná pri teplote 100 °C po dobu 2,0 hodín. Po ochladení bola reakčná zmes naliata do 50,0 ml vody a vzniknutá zmes bola vytrepaná s etyléterom. Spojené extrakty boli premyté vodou, vysušené síranom horečnatým, prefiltrované a za vákua odparené.
Získaný zvyšok bol chromatografovaný na oxide kremičitom za použitia zmesi hexán/etylacetát (10:1) ako elučného činidla.
Bolo získaných 271 mg (0,89 mmólov/88 %) žiadaného v nadpise uvedeného produktu.
FAB-MS:
Teória pre vzorec C^H^^NC^ je 305, nájdené: 306 (M+H) . 1H-NMR (200 MHz, CDCI3) :<T
2,28 (s, 3H), 6,82 (d, 2H), 7,19 (d, 3H), 7,2 - 7,5 (m, 5H), 8,05 (d, 2H).
Stupeň B
Príprava 4-brómmetyl-2’-(4-nitrofenoxy)-1,1’-bifenylu
V nadpise uvedená zlúčenina bola pripravená zo 4-metyl2’-(4-nitrofenoxy)-1,1’-bifenylu postupom opísaným v príklade 1, stupeň K.
144 XH-NMR (200 MHz, CDC13): cT
4,43 (s, 2H), 6,83 (d, 8 Hz, 2H), 7,09 (d, 8 Hz, 1H), 7,3 7,5 (m, 7H), 8,04 (d, 8 Hz, 2H).
Stupeň C
Príprava N-[1-[[2’-(4-nitrofenoxy)-[1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin-3-(R)-yl]3-t-butoxykarbonylamino-3-metylbutánamidu
V nadpise uvedená zlúčenina bola pripravená zo 4-brómmetyl-2’-(4-nitrofenoxy)-1,1’-bifenylu a 3-t-butoxykarbonylamino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin-3(R)-yl]butánamidu (príklad 1, stupeň I) postupom opísaným v príklade 1, stupeň Q.
XH-NMR (200 MHz, CDC13): <T
1,32 (s, 6H), 1,38 (s, 9H) , 1,78 (m, 1H) , 2,3 - 2,7 (m, 5H) ,
4,47 (m, 1H), 4,75 (d, 15 Hz, 1H) , 5,13 (d, 15 Hz, 1H), 6,63
(d, 7 Hz, 1H) , 6,75 (d, 8 Hz, 2H) , 7,05 - 7, 50 (m, 11H)
7,97 (s, 1H), 7,98 (d, 8 Hz, 2H).
Stupeň D
Príprava N-[1-[[2’-(4-aminofenoxy)-[1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin-3-(R)-ylJ3-t-butoxykarbonylamino-3-metylbutánamidu
Roztok 282 mg (0,415 mmólov) medziproduktu získaného v stupni C v 30 ml metanolu bol hydrogenovaný pri 275 kPa za prítomnosti 5%-ného paládia na aktívnom uhlí. Po skončení absorpcie vodíka bola zmes prefiltrovaná cez oxid kremičitý (Celíte(^)) a filtrát bol za vákua odparený.
Bolo získaných 264 mg produktu.
Stupeň E
Príprava N-[l-[[2’-[4-[(metylaminokarbonyl)amino]fenoxy]- 145 [1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1benzazepin-3-(R)-yl]-3-t-butoxykarbonylamino-3-metylbutánamidu
Roztok 264 mg (0,40 mmólov) medziproduktu získaného v stupni D v 5,0 ml metylénchloridu bol v atmosfére dusíka zmiešaný s 0,90 ml (15 mmólov) metylizokyanátu. Vzniknutá reakčná zmes bola miešaná pri teplote miestnosti po dobu 18,0 hodín a potom boli všetky prchavé zložky za vákua odstránené a získaný zvyšok bol prečistený chromatografiou na silikagéli za použitia zmesi etylacetát/hexán (3:1) ako elučného činidla.
Bolo získaných 287 mg (0,40 mmólov/100 %) produktu. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) :
1,24 (s, 3H), 1,31 (s, 6H), 1,39 (s, 9H), 2,00 (m, 1H), 2,3% (m, 1H), 2,42 (m, 3H), 2,50 (d.d., 1H), 2,73 (s, 3H), 4,32 (d.d., 1H), 4,82 (d, 1H), 5,24 (d, 1H), 6,70 (m, 2H), 6,95 (d, 1H), 7,2 (m, 13H).
Stupeň F
Príprava N-[l-[[2’-[4-[(metylaminokarbonyl)amino]fenoxy][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]- 2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-1benzazepin-3-(R)-yl]-3-amino-3-metylbutánamidu trifluóracetátu
Roztok 287 mg (0,40 mmólov) medziproduktu získaného v stupni E v 3,0 ml metylénchloridu bol zmiešaný s 1,5 ml kyseliny trifluóroctovej. Vzniknutá reakčná zmes bola pri teplote miestnosti 1,0 hodinu miešaná, potom za vákua odparená a zvyšok bol prečistený reverznou strednovýkonnou kvapalinovou chromatografiou na C8 za použitia zmesi metanol/ 0,1%-ná vodná kyselina trifluóroctová (50:50) ako elučného činidla.
Frakcie obsahujúce produkt boli spojené, rozpúšťadlá za vákua boli odstránené a zvyšok bol lyofilizovaný z vody.
Bolo získaných 165 mg (0,23 mmólov/57 %) v nadpise uve- Í46 denej zlúčeniny vo forme bielej tuhej látky. FAB-MS:
Teória pre vzorec C36H39N5O4 je 605.
Nájdené: 628 (M+Na).
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): <T
1,33 (s, 3H), 1,36 (s, 3H) , 2,06 (m, 1H), 2,26 (m, 1H), 2,48
(m, 4H), 2,74 (s , 3H) , 4,36 (d.d. , 1H), 4,8 (d, 1H), 5,17
(d, 1H) .
P r í k 1 a d 27
Príprava N-[l-[[2’-[2-[(metylaminokarbonyl)amino]fenoxy][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]- 2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1benzazepin-3-(R)-yl]-3-amino-3-metylbutánamidu trifluóracetátu
S t u p e ň A
Príprava 4-metyl-2’-(2-nitrofenoxy)-1,1’-bifenylu
V nadpise uvedená zlúčenina bola pripravená zo 4-metyl2’-hydroxy-1,1’-bifenylu (príklad 12, stupeň C) a l-fluór-2nitrobenzénu postupom opísaným v príklade 27, stupeň A. 1H-NMR (200 MHz, CDC13):<T
2,30 (s, 3H), 6,47 (d.d., 2,8 Hz, 1H), 6,9 - 7,5 (m, 10H), 7,84 (d.d., 2,8 Hz, 1H).
Stupeň B
Príprava 4-brómmetyl-2’-(2-nitrofenoxy)-1,1’-bifenylu
V nadpise uvedená zlúčenina bola pripravená zo 4-metyl2’-(2-nitrofenoxy)-1,1’-bifenylu postupom opísaným v príklade 1, stupeň K.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) :
4,52 (s, 2H), 7,4 (m, 11H), 7,86 (d, 1H).
- 147 Stupeň C
Príprava N-[1-[[2’-(2-nitrofenoxy)-[1,1’-bifenyl] - 4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin-3-(R)-yl]3-t-butoxykarbonylamino-3-metylbutánamidu
V nadpise uvedená zlúčenina bola pripravená zo 4-brómmetyl-2’-(2-nitrofenoxy)-1,1’-bifenylu a 3-t-butoxykarbonylamino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin-3(R)-yl]butánamidu (príklad 1, stupeň I) postupom opísaným v príklade 1, stupeň Q.
1H-NMR (200 MHz, CDC13): J
1,32 (s, 6H), 1,38 (s, 9H), 1,78 (m, 1H), 2,3 - 2,7 (m, 5H), 4,47 (m, 1H), 4,75 (d, 15 Hz, 1H), 5,13 (d, 15 Hz, 1H), 6,63 (d, 7 Hz, 1H), 6,75 (d, 8 Hz, 2H), 7,05 - 7,50 (m, 11H), 7,97 (s, 1H), 7,98 (d, 8 Hz, 2H).
Stupeň D
Príprava N-[1-[[2’-(2-aminofenoxy)-[1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin-3-(R)-yl]3-t-butoxykarbonylamino-3-metylbutánamidu
V nadpise uvedená zlúčenina bola pripravená z medziproduktu získaného v stupni C postupom opísaným v príklade 27, stupeň D.
Stupeň E
Príprava N-[l-[[2’-[2-[(metylaminokarbonyl)amino]fenoxy][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]- 2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1benzazepin-3-(R)-yl]-3-t-butoxykarbonylamino-3-metylbutánamidu
V nadpise uvedená zlúčenina bola pripravená z medziproduktu získaného v stupni D postupom opísaným v príklade 27, stupeň E.
148
Stupeň F
Príprava N-[l-[[2’-[2-[(metylaminokarbonyl)amino]fenoxy][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1benzazepin-3-(R)-yl]-3-amino-3-metylbutánamidu trifluóracetátu
V nadpise uvedená zlúčenina bola pripravená z medziproduktu získaného v stupni E postupom opísaným v príklade 27, stupeň F.
FAB-MS:
Teória pre vzorec C36H39N5°4 J e 605 ·
Nájdené: 628 (M+Na).
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): <T
1,38 (s, 3H), 1,42 (s, 3H), 2,08 (m, 1H), 2,38 (m, 3H), 2,54 (d.d., 2H), 2,80 (s, 3H), 4,39 (d.d., 1H), 4,85 (d, 1H), 5,30 (d, 1H), 6,51 (d, 1H), 5,8 (d.t., 1H), 6,84 (d.t., 1H), 7,00 (d.d., 1H), 7,34 (m, 12H), 8,94 (d.d., 1H).
Príklad 29
Príprava N-[1-[[2’-[(metylaminokarbonyl)amino][1,1’-bifenyl] -4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-l-benzazepin3-(R)-yl]-3-[2-(R)-hydroxypropyl]amino-3-metylbutánamidu trifluóracetátu
Stupeň A
Príprava N-[1-[[2’-[(metylaminokarbonyl)amino][1,1’-bifenyl] -4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-l-benzazepin3-(R)-yl]-3-[2-(R)-benzyloxypropyl]amino-3-metylbutánamidu trifluóracetátu
K roztoku 250 mg (0,399 mmólov) N-[1-[[2’-[(metylaminokarbonyl)-amino][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3-(R)-yl]-3-amino-3-metyl-butánamidu trifluóracetátu (príklad 2) v 12 ml metanolu bolo pridá149 ných 1,35 g 4 molekulárneho sita v práškovej forme a potom 713 mg (4,34 mmólov) (R)-2-benzyloxypropanolu (pripraveného z etyl-D-laktátu podľa postupu Hanessiana a Klosse opísaného v časopise Tetrahedron Lett., 26, 1261 až 1264 (1985) v 2,0 ml vysušeného metanolu.
Po úprave pH suspenzie ľadovou kyselinou octovou na 5,5 bola reakčná zmes miešaná pri teplote miestnosti po dobu 3,0 hodín.
Potom boli k reakčnej zmesi pridané 2,5 ml 1,0 M kyántetrahydroboritanu sodného v terahydrofuráne a zmes bola miešaná pri teplote miestnosti po dobu 18,0 hodín. Potom bola reakčná zmes prefiltrovaná a filtrát bol zmiešaný s 2,0 ml trifluóroctovej kyseliny (POZOR! vývoj kyanovodíka).
Po miešaní zmesi po dobu 10,0 minút boli všetky prchavé zložky za vákua odstránené a zvyšok bol chromatografovaný na silikagéli za použitia zmesi metylénchlorid/metanol/koncentrovaný hydroxid amónny (90:5: 1) ako elučného činidla.
Bolo získaných 225 mg (0,339 mmólov/85 %) produktu. FAB-MS s Li:
Teória pre vzorec C40H47N5°4 Je 661·
Nájdené: 668 (M+Li), 662 (M+l).
1H-NMR (400 MHz, CD3OD):
1,19 (d, 3H), 1,19 (s, 3H), 1,21 (s, 3H), 2,05 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,40 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,30 (m, 2H), 3,64 (m, 1H), 4,40 (d.d., 1H), 4,58 (s, 1H), 4,62 (d, 1H), 5,05 (d, 1H), 5,14 (d, 1H), 7,23 (m, 16H), 7,66 (d, 1H).
Stupeň B
Príprava N-[1-[[2’-[(metylaminokarbonyl)amino][1,1’-bifenyl] -4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-ΙΗ-1-benzazepin3-(R)-yl]-3-[2-(R)-hydroxypropyl]amino-3-metylbutánamidu trifluóracetátu
Roztok 225 mg (0,339 mmólov) medziproduktu získaného v stupni A v 5,0 ml metanolu obsahujúceho 0,2 ml trifluóroctovej kyseliny bol hydrogenovaný pri teplote miestnosti
- 150 a 275 kPa po dobu 24,0 hodín nad 500 mg 30%-ného paládia na aktívnom uhlí. Potom bola reakčná zmes prefíltrovaná cez oxid kremičitý (Celíte^)), filtrát bol za vákua odparený a zvyšok bol prečistený reverznou strednovýkonnou kvapalinovou chromatografiou na C8 za použitia zmesi metanol/0,1%-ná vodná kyselina trifluóroctová (65:35).
Frakcie obsahujúce žiadaný produkt boli spojené, rozpúšťadlá boli za vákua odstránené a zvyšok bol lyofilizovaný z vody.
Bolo získaných 160 mg (0,23 mmólov/69 %) žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme bielej tuhej látky. FAB-MS:
Teória pre vzorec C33H41N5O4 je 571.
Nájdené: 572 (M+H).
1H-NMR (400 MHz, CDC13):ď
1,20 (d, 1H), 1,36 (s, 3H), 1,37 (s, 3H), 2,15 (m, 1H), 2,34 (m, 1H), 2,34 (m, 1H), 2,62 (d.d., 2H), 2,63 (s, 3H) , 2,68 (m, 2H), 2,80 (d.d, 1H), 3,09 (d.d., 1H), 3,90 (m, 1H), 4,40 (d.d., 1H), 5,08 (d, 1H), 5,16 (d, 1H), 7,22 (m, 11H), 7,62 (d, 1H).
Príklad 30
Príprava N-[1-[[2’-[(morfolínkarbony1)amino][1,1’-bifenyl]4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin-3-(R) yl]-3-[2-(R)-hydroxypropyl]amino-3-metylbutánamidu trifluóracetátu
V nadpise uvedená zlúčenina bola pripravená z N-[l[[2’-[(morfolínkarbony1)amino][1,1’-bifenyl]-4-yl]-metyl]2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin-3-(R)-yl]-3-amino3-metylbutánamidu trifluóracetátu (príklad 6) a z (R)-2benzyloxypropanalu postupom opísaným v príklade 29.
FAB-MS:
Teória pre vzorec C36H45N5°5 3e 627·
Nájdené: 650 (M+Na).
1H-NMR (400 MHz, CDC13) :
- 151 -
1,20 (d, 3H) , 1,36 (s, 3H), 1,39 (s, 3H), 2,14 (m, 1H), 2,34 (m, 1H) , 2,62 (d.d., 2H), 2,66 (m, 2H), 2,70 (d.d., 1H) , 3,09 (d.d., 1H), 3,25 (m, 4H), 3,63 (m, 4H), 3,83 (m, 1H), 4,39 (m, 1H), 5,05 (d, 1H), 5,20 (d, 1H), 7,29 (m, 12H).
Príklad 31
Príprava N-[l-[[2’-[[(2-hydroxyetylamino)karbonyl]amino][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]- 2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H -1benzazepin-3-(R)-yl]-3-[2-(R)-hýdroxypropyl]amino-3-metylbutánamidu trifluóracetátu
V nadpise uvedená zlúčenina bola pripravená z N-[l[[2’-[[(2-hydroxyetylamino)karbonyl]amino][1,1’-bifenyl]-4yl]metyl]- 2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin-3-(R)yl]-3-amino-3-metylbutánamidu trifluóracetátu (príklad 8) a z (R)-2-benzyloxypropanalu postupom opísaným v príklade 29.
FAB-MS:
Teória pre vzorec C34H43N5°5 Je 601· Nájdené: 602 (M+H).
1H-NMR (400 MHz, CD3OD):
1,20 (d, 3H), 1,36 (s , 3H) , 1,38 (s , 3H) , 2, 18 (m, 1H), 2,35
(m, 1H), 2,62 (d .d. , 2H) , 2,68 (m 2H) , 2,78 (d.d., 1H),
3,09 (d.d., 1H), 3,20 (t. 2H) , 3, 52 (t, 2H) , 3,93 (m, 1H),
4,40 (d.d. , 1H) , 5,12 (d, 1H) , 5, 18 (d, 1H) , 7,28 (m, 11H),
7,65 (d, 1H).
Príklad 32
Príprava N-[l-[[2’-[(metylaminokarbony1)amino][1,1’-bifenyl ]-4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin3-(R)-yl]-3-[2-(S),3-dihydroxypropyl]amino-3-metylbutánamidu trifluóracetátu
K miešanému roztoku 368 mg (0,716 mmólov) N-[l-[[2’[(metylaminokarbony1)-amino]-[1,1’-bifenyl]-4-yl]-metyl]- 152 2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin-3-(R)-yl]-3-amino3-metylbutánamidu trifluóracetátu (príklad 2) v 12,0 ml vysušeného metanolu bolo v atmosfére dusíka pridaných 1,35 g 4 molekulárneho sita v práškovej forme a potom roztok 0,4 g D-glyceraldehydu (použitý v surovej forme tak, ako bol pripravený postupom podľa L. V. Hertela, C. S. Grossmana a J. S, Kroina, opísaného v časopise Synth. Comm. 21, 151 až 154 (1991) v 1,0 ml vysušeného metanolu.
Potom bolo pH reakčnej zmesi opatrne upravené ľadovou kyselinou octovou a trietylamínom na 5,5 a reakčná zmes bola miešaná pri teplote miestnosti po dobu 2,0 hodín, počas ktorých bol pomocou injekčnej striekačky pridaný po kvapkách 1,0 M roztok kyántetrahydroboritanu sodného (3,0 ml) v tetrahydrofuráne.
Potom bola reakčná zmes miešaná pri teplote miestnosti po dobu 18,0 hodín, potom prefiltrovaná a k filtrátu bolo pridaných 9,0 ml kyseliny trifluóroctovej a 9,0 ml vody. Po 1,0 hodine bola reakčná zmes za vákua zahustená a zvyšok bol prečistený reverznou strednovýkonnou kvapalinovou chromatograf iou na C8 za použitia zmesi metanol/0,1%-ná vodná kyselina trifluóroctová (60:40) ako elučného činidla.
Frakcie obsahujúce žiadaný produkt boli spojené, rozpúšťadlá boli za vákua odparené a zvyšok bol lyofilizovaný z vody.
Bolo získaných 167 mg žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme bielej tuhej látky.
FAB-MS:
nájdené: 589
Teória pre vzorec C33H41N5°5 Je 587’ ^-NMR (400 MHz, CD3OD) : <T
1,37 (s, 3H) , 1,39 (s , 3H) , 2,15 (m, 1H), 2,3 5 (m, 1H), 2,55
- 2, 75 (m , 4H) , 2, 64 (s, 3H) , 2, 95 (d.d., 1H) , 3,18 (d.d.,
1H) , 3,54 (m, 2H) , 3, 83 (m, 1H), 4,42 (d.d., 1H), 5,08 (d,
1H) , 5,16 (d, 1H) , 7, 1 - 7,4 0 (m , 11H), 7,61 (d, 1H).
P r í k 1 a d 33
Príprava N-[1-[[2’-[(aminokarbonyl)amino][1,1’-bifenyl]-4- 153 yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-1-benzazepin-3-(R) yl]-3-[2-(S),3-dihydroxypropyl]amino-3-metylbutánamidu trifluóracetátu
V nadpise uvedená zlúčenina bola pripravená z N-[l-[[2’[(aminokarbonyl)amino][1,1’-bifenyl]-4-yl]-metyl]- 2,3,4,5tetrahydro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3-(R)-yl]-3-amino-3-metylbutánamidu trifluóracetátu (príklad 5) a z D-glyceraldehydacetonidu postupom opísaným v príklade 32.
FAB-MS:
Teória pre vzorec ^32^41^5θ4 Je 559.
Nájdené: 561 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) : <T
1,36 (s, 1H), 1,38 (s, 3H), 2,15 (m, 1H), 2,34 (m, 1H), 2,62 (d.d., 2H) , 2,68 (m, 2H) , 2,95 (d.d., 1H) , 3,18 (d.d., 1H) , 3,52 (m, 2H), 3,82 (m, 1H), 4,40 (d.d., 1H), 5,05 (d, 1H), 5,06 (d, 1H), 7,25 (m, 11H), 7,60 (d, 1H).
Príklad 34
Príprava N-[l-[[2’-[[(2-hydroxyetylamino)karbonyl]amino][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-1benzazepin-3-(R)-yl]-3-[2-(S),3-dihydroxypropyl]amino-3metylbutánamidu trifluóracetátu
V nadpise uvedená zlúčenina bola pripravená z N-[l[[2’-[[(2-hydroxyetylamino)karbonyl]amino][1,1’-bifenyl]-4yl ] - metyl ] - 2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo - 1H -1 -benzazep.in-3- (R) yl]-3-amino-3-metylbutánamidu trifluóracetátu (príklad 8) a z D-glyceraldehydacetonidu postupom opísaným v príklade 32.
Príklad 35
Príprava 2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l- [ [ 2 ’ [[[(metylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2-oxo-lH-benzazepin-3-(R)-yl]propánamidu hydro- 154 chloridu
Stupeň A
Príprava 2-benzyloxykarbonylamino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-benzazepin-3-(R)-yl]propánamidu
V nadpise uvedená zlúčenina bola pripravená z N-karbobenzyloxy-2-metylalanínu a 3-(R)-amino-2,3,4,5-tetrahydroΙΗ-benzazepin-onu (príklad 1, stupeň E) pri nahradení benzotriazol-l-yl-oxy-tris-(dimetylamíno)-fosfónium-hexafluórfosfátu za benzotriazol-1-yl-oxy-tripyrolidinfosfónium hexafluórfosfát, postupom opísaným v príklade 1, stupeň I. 1H-NMR (200 MHz, CDC13): <T
1,47 (s, 3H), 1,52 (s, 3H), 1,82 (m, 1H), 2,50 - 3,00 (m, 3H), 4,45 (m, 1H), 5,05 (s, 2H), 5,37 (s, 1H), 6,80 - 7,40 (m, 10H), 8,65 (s, 1H).
FAB-MS:
Teória pre vzorec C22H25N3°4 Je 395· Nájdené: 396 (M+H, 100 %).
Stupeň B
Príprava 4-brómbenzyl-t-butyldifenylsilyléteru
K roztoku 28,2 g (0,150 molov) 4-brómbenzylalkoholu v 470 ml vysušeného dimetylformamidu bolo v atmosfére dusíka pridaných 31,4 ml (0,225 molov) trietylamínu. Po ochladení vzniknutej reakčnej zmesi na 0 °C bolo pridaných zo zásobného lievika po kvapkách 43 ml (0,17 molov) t-butylchlórdifenylsilánu. Potom bola reakčná zmes za teploty miestnosti cez noc miešaná a potom naliata do deliaceho lievika obsahujúceho 1,0 1 dietyléteru a 500 ml vody. K tejto zmesi bolo pridaných 125 ml 2 M kyseliny chlorovodíkovej, Vzniknuté vrstvy boli oddelené a vodná fáza bola vytrepaná 2 x 350 ml éteru.
Organické extrakty boli spojené, premyté vodou (2 x 250 ml) a vysušené síranom horečnatým. Tuhé zložky boli
- 155 oddelené filtráciou a po odstránení rozpúšťadla za vákua bola získaná olej ovitá kvapalina, ktorá v kľude pri státí kryštalizovala.
Banka obsahujúca surový produkt bola umiestnená cez noc v zmrazovači a potom mechanicky spracovaná s minimálnym množstvom metanolu a prefiltrovaná.
Tuhá zložka bola najskôr sušená niekoľko hodín na vzduchu a potom za vákua cez noc.
Bolo získaných 59,5 g (93 %) žiadaného, v nadpise uvedeného produktu vo forme belavej tuhej látky.
Teplota topenia: 44 až 47 °C 1H-NMR (200 MHz, CDCI3):
1,15 (s, 9H), 4,76 (s, 2H), 7,25 (d, 8 Hz, 2H), 7,45 (m, 8H), 7,75 (m, 4H).
FAB-MS:
Teória pre vzorec ^23^25^051 je 424.
Nájdené: 427 (M+H, 7 %).
Stupeň C
Príprava 4-(t-butyldifenylsiloxymetyl)fenylboronovej kyseliny
K roztoku 20 g (47 mmólov) 4-brómbenzyl-t-butyldifenylsilyléteru (stupeň B) v 200 ml vysušeného tetrahydrofuránu bolo pri teplote -78 °C pridaných po kvapkách z injekčnej striekačky počas 20 minút v atmosfére dusíka 19,74 ml (49,35 mmólov) 2,5 M roztoku n-butyllítia v hexáne. Výsledná reakčná zmes bola miešaná po dobu 30 minút a potom bol pomocou injekčnej striekačky pridaný triizopropylborát (11,6 ml/15,3 mmólov).
Potom bola reakčná zmes pri teplote -78 °C miešaná po dobu 30 minút a potom pomaly zohriata na teplotu miestnosti a miešaná ďalšie 2,0 hodiny. Po zmiešaní reakčnej zmesi so 750 ml vody obsahujúcej 100 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej bolo pridaných 500 ml dietyléteru.
Potom bola zmes jednu hodinu miešaná a organická vrstva
Ϊ56 bola oddelená. Vodná fáza bola vytrepaná s dietyléterom (2 x 400 ml) a spojené éterové extrakty boli premyté s nasýteným vodným roztokom chloridu sodného (4 x 100 ml), vysušené síranom horečnatým a prefiltrované. Po odstránení rozpúšťadla za vákua bola získaná olej ovitá kvapalina, ktorá bola po rozpustení v hexáne prekryštalizovaná.
Po odparení rozpúšťadla za vákua bolo získaných 15,6 g (85 %) žiadaného, v nadpise uvedeného produktu vo forme bielej tuhej látky.
Teplota topenia: 171 až 174 °C 1H-NMR (200 MHz, CDC13) : cT 1,11 (s, 9H), 4,86 (s, 2H), 7,40 (m, 6H), 7,58 (d, 8 Hz, 2H), 7,70 (m, 4H), 8,22 (d, 8 Hz, 2H).
FAB-MS:
Teória pre vzorec C23H27BrO3Si je 390.
Nájdené: 372 (M-H2O)·
Stupeň D
Príprava N-(t-butoxykarbonyl)-2-brómbenzylamínu
Ku kašovitej zmesi 8,88 g (39,9 mmólov) 2-brómbenzylamínu hydrochloridu v 100 ml vysušeného metylénchloridu bol v atmosfére dusíka pridaný pomocou injekčnej striekačky trietylamín (12,24 ml/87,80 mmólov). Vzniknutý roztok bol miešaný pri teplote 0 °C po dobu 5,0 minút a potom bol zmiešaný s 9,6 g (44 mmólmi) di-t-butyldikarbonátu. Po dvojhodinovom miešaní pri teplote miestnosti bola reakčná zmes zriedená s 350 ml metylénchloridu a roztok bol premytý 2 x 150 ml vody, 150 ml nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho, 4 x 150 ml nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a 150 ml nasýteného vodného roztoku chloridu sodného a 150 ml nasýteného vodného roztoku chloridu sodného a potom vysušený síranom sodným a prefiltrovaný.
Po odstránení rozpúšťadla za vákua bola olej ovitá kvapalina po rozpustení v horúcom hexáne skryštalizovaná, prefiltrovaná a roztok bol ochladený. Získaný produkt bol od157 filtrovaný a za vákua vysušený.
Bolo získaných 8,66 g (90 %) žiadaného, v nadpise uvedeného produktu, vo forme bielej tuhej látky.
Teplota topenia: 51 až 53 °C 1H-NMR (200 MHz, CDC13): <T 1,41 (s, 9H), 4,37 (d, 5 Hz, 2H), 5,00 (s, 1H), 7,10 (m, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,40 (d, 6 Hz, 1H).
FAB-MS:
Teória pre vzorec C^HigBrNC^ je 285.
Nájdené: 286 (M+H).
Stupeň E
Príprava 2’-[(t-butoxykarbonylamino)metyl]-4-[(t-butyldifenylsiloxy)metyl]-1,1’-bifenylu
K roztoku 3,2 g (8,2 mmólov) 4-(t-butyldifenylsiloxymetyl)fenylboronovej kyseliny (stupeň C) v 64 ml benzénu boli pridané 2,2 ml vody, 6,4 ml 5 M vodného roztoku hydroxidu sodného a 8,3 ml izopropanolu. K tejto zmesi bolo pridaných 180 mg (0,16 mmólov) tetrakis(trifenylfosfin)paládia a 2,20 g (7,81 mmólov) N-(t-butoxykarbonyl)-2-brómbenzylamínu (stupeň D) .
Vzniknutá reakčná zmes bola v atmosfére dusíka zohrievaná za refluxu pod spätným chladičom po dobu 2,0 hodín a potom bola ochladená na teplotu miestnosti. Po zriedení so 100 ml vody bola reakčná zmes premiestnená do deliaceho lievika a vytrepaná s éterom (3 x 150 ml). Spojené éterové výtrepky boli premyté nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (100 ml) a nasýteným vodným roztokom chloridu sodného (100 ml) a potom vysušené síranom horečnatým a prefiltrované.
Po odstránení rozpúšťadla za vákua bol získaný surový produkt prečistený stĺpcovou chromatografiou na silikagéli za použitia zmesi hexán/etylacetát (9:1) ako elučného činidla.
Bolo získaných 4,31 g (100 %) žiadaného, v nadpise uve158 deného produktu vo forme čírej olej ovitej kvapaliny.
1H-NMR (200 MHz, CDC13): <T
1,11 (s, 9H), 1,41 (s, 9H), 4,27 (d, 6 Hz, 2H), 4,45 (m, 1H), 4,81 (s, 2H), 7,20 - 7,49 (m, 14H), 8,72 (m, 4H).
FAB-MS:
Teória pre vzorec C^H^NC^Sj je 551. Nájdené: 552 (M+H).
Stupeň F
Príprava 2’-[(t-butoxykarbonylamino)metyl]-1,1’-bifenyl-4metanolu
K roztoku 3,85 g (7,00 mmólov) 2’-[(t-butoxykarbonylamino)metyl]-4-[(t-butyldifenylsiloxy)-metyl]-1,1’-bifenylu (stupeň E) v 25 ml vysušeného tetrahydrofuránu bol v atmosfére dusíka pridaný pomocou injekčnej striekačky 1,0 M roztok tetra-n-butylamóniumfluoridu v tetrahydrofuráne (10,5 ml/0,530 mmólov).
Vzniknutá reakčná zmes bola potom 2,0 hodiny miešaná a potom zriedená so 700,0 ml dietyléteru. Potom bola zmes premytá vodou (3 x 150 ml), nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (50 ml), nasýteným vodným roztokom chloridu sodného (50 ml) a po vysušení síranom horečnatým bola prefiltrovaná.
Po odstránení rozpúšťadla za vákua bola získaná olejovitá kvapalina, ktorá bola prečistená stĺpcovou chromatografiou na silikagéli za použitia zmesi hexán/etylacetát (55: 45) ako elučného činidla.
Bolo získaných 2,02 g (92 %) žiadaného, v nadpise uvedeného produktu vo forme bielej tuhej látky,
Teplota topenia: 89 až 93 °C 1H-NMR (200 MHz, CDC13): F
1,40 (s, 9H), 2,50 (s, 2H), 4,20 (s, 2H), 4,70 (s, 2H), 7,18
- 7,45 (m, 8H).
FAB-MS:
Teória pre vzorec C-^pH23NO3 je 313, nájdené: 314 (M+H).
159
Stupeň G
Príprava 2’-[(t-butoxykarbonylamino)metyl]-1,1’-bifenyl-4metanolu, metánsulfonátového esteru
K roztoku 53 mg (0,17 mmólov) 2’-[(t-butoxykarbonylamino)metyl]-1,1’-bifenyl-4-metanolu (stupeň E) v 1,0 ml vysušeného metylénchloridu bolo v atmosfére dusíka pri teplote 0 °C pridaných pomocou injekčnej striekačky 0,035 ml (0,25 mmólov) trietylamínu a potom 0,016 ml (0,20 mmólov) metánsulfonylchloridu. Vzniknutá reakčná zmes bola potom po dobu 2,0 hodín miešaná pri teplote 0 °C a potom zriedená so 75,0 ml metylénchloridu, premytá vodou, nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušená síranom sodným a prefiltrovaná.
Po odstránení rozpúšťadla za vákua bolo získaných 61 mg (97 %) žiadaného, v nadpise uvedeného produktu (vo forme bielej tuhej látky), ktorý bol použitý v ďalšom stupni bez ďalšieho čistenia.
^-NMR (200 MHz, CDC13):J
1,38 (s, 9H), 2,95 (s, 3H), 4,20 (d, 5 Hz, 2H), 4,65 (s, 1H), 5,25 (s, 2H) , 7,18 - 7,50 (m, 8H) .
FAB-MS:
Teória pre vzorec C2oH25N05S 391 · Nájdené: 392 (M+H).
Stupeň H
Príprava 2-benzyloxykarbonylamino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-l-[[2’-[(t-butoxykarbonylamino)metyl][1,1’-bifenyl ]-4-yl]metyl]-IH-benzazepin-3-(R)-yl]propánamidu
K roztoku 819 mg (2,07 mmólov) 2-benzyloxykarbonylamino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-IH-benzazepin-3-(R)yl]propánamidu (stupeň A) v 7,0 ml vysušeného dimetylformamidu bolo v atmosfére dusíka pridaných pri teplote 0 °C 83 mg (2,1 mmólov) 60%-ného hydridu sodného v olejovej disper160 zii. Po 15 minútovom miešaní bol k reakčnej zmesi pridaný roztok 810 mg (2,1 mmólov) 2’-[(t-butoxykarbonylamino)metyl]-1,1’-bifenyl-4-metanolu, metánsulfonátového esteru (stupeň F) v 2,0 ml dimetylformamidu pomocou prívodnej trubičky .
Banka, ktorá pôvodne obsahovala metánsulfonátový ester bola vypláchnutá s 1,0 ml dimetylformamidu, ktorý bol pridaný k reakčnej zmesi.
Po 15 minútach pri teplote 0 C bola reakčná zmes zriedená so 400,0 ml etylacetátu a 50%-ným nasýteným roztokom chloridu amónneho. Potom bola zmes prenesená do deliaceho lievika a vodná fáza bola oddelená.
Organická fáza bola premytá so 100,0 ml nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a nasýteným vodným roztokom chloridu sodného. Potom bola organická fáza vysušená síranom horečnatým, prefiltrovaná a rozpúšťadlo bolo za vákua odparené.
Zvyšok bol prečistený rýchlou chromatografiou na silikagéli za použitia zmesi etylacetát/hexán (55:45) ako elučného činidla.
Bolo získaných 1,2 g (84 %) žiadaného, v nadpise uvedeného produktu, vo forme bielej peny.
1H-NMR (200 MHz, CDC13): <T
1,38 (s, 9H), 1,48 (s, 3H), 1,52 (s, 3H), 1,78 (s, 1H), 2,35 - 2,70 (m, 3H), 4,18 (d, 6 Hz, 2H), 4,38 - 4,62 (m, 2H),
4,82 (d, 16 Hz, 1H), 5,05 (s, 2H), 5,25 (d, 16 Hz, 1H), 5,32 (s, 1H), 7,08 (d, 6 Hz, 1H), 7,12 - 7,43 (m, 18 H).
FAB-MS:
Teória pre vzorec C^H^N^Og je 690.
Nájdené: 691 (M+H).
Stupeň I
Príprava 2-benzyloxykarbonylamino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1-[[2’-(aminometyl)[1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]lH-benzazepin-3-(R)-yl]propánamidu hydrochloridu
161
K roztoku 9,83 g (0,55 mmólov) 2-benzyloxykarbonylamiηο-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1-[[2’-[(t-butoxykarbonylamino)metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-lH-benzazepin-3(R)-yl]propánamidu (stupeň H) v 170 ml metanolu bolo pridaných 120 ml 9 M kyseliny chlorovodíkovej. Potom bolo k reakčnej zmesi pridané dávky 10,0 ml metanolu za účelom rozpustenia zrazeniny, ktorá sa počas reakcie vytvorila (celkom pridaných 50 ml metanolu). Po celonočnom miešaní reakčnej zmesi pri teplote miestnosti bolo rozpúšťadlo za vákua odparené .
Získaná olej ovitá kvapalina bola rozpustená v metanole a rozpúšťadlo bolo za vákua odstránené.
Bolo získaných 8,57 g (96 %) žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny, vo forme belavej peny. 1H-NMR (200 MHz, CD3OD): eT
1,40 (s, 6H), 1,90 (m, 1H), 2,20 - 2,65 (m, 3H), 4,02 (s, 2H), 4,32 (m, 1H), 4,96 (d, 16 Hz, 1H), 5,00 (s, 2H), 5,25 (d, 16 Hz, 1H), 7,08 - 7,65 (m, 17H).
FAB-MS:
Teória pre vzorec C3gH3gN404 je 590.
Nájdené: 591 (M+H, 100%).
Stupeň J
Príprava 2-benzyloxykarbonylamino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’-[[[(metylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl ]-4-yl]metyl]- 2-oxo-1H-benzazepin-3-(R)-yl]propánamidu
K roztoku 8,57 g (13,7 mmólov) 2-benzyloxykarbonylamino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1-[[2’-(aminometyl)[1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-1H-benzazepin-3-(R)-yl]propánamidu.hydrochloridu (stupeň I) v 75 ml vysušeného metylénchloridu boli v atmosfére dusíka pridané 2,28 ml (16,4 mmólov) trietylamínu a potom ešte 0,89 ml (15 mmólov) metylizokyanátu. Po miešaní pri teplote miestnosti po dobu 45 minút bolo z reakčnej zmesi odstránené za vákua rozpúšťadlo a výsledný materiál bol rozpustený v metylénchloride a prečistený rých
162 lou chromatografiou na silikagéli za použitia zmesi etylacetát/metanol (96:4) ako elučného činidla.
Bolo získaných 7,73 g (87 %) žiadaného, v nadpise uvedeného produktu, vo forme bielej peny.
1H-NMR (200 MHz, CD3OD):
1,39 (s, 6H), 1,82 (m, 1H), 2,15 - 2,60 (m, 3H), 2,63 (s, 3H), 4,13 (s, 2H), 4,36 (m, 1H), 4,86 (d, 15 Hz, 1H), 4,85 (s, 2H), 5,32 (d, 15 Hz, 1H), 7,08 - 7,43 (m, 17H).
FAB-MS:
Teória pre vzorec C38H41N5°5 Je 647·
Nájdené: 648 (M+H, 80%).
Stupeň K
Príprava 2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’[[[(metylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2-oxo-1H-benzazepin-3-(R)-yl]propánamidu hydrochloridu
K roztoku 5,00 g (7,72 mmólov) 2-benzyloxykarbonylamiηο-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-[[2’-[[[(metylamino)-karbonyl ]-amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2-oxo-1H-benzazepin-3- (R) -yl] propánamidu (stupeň J) v 100,0 ml vysušeného metanolu bolo pridaných 0,5 g (0,1 ekvivalentu podľa hmotnosti) hydroxidu paladnatého. Potom bola reakčná zmes miešaná v atmosfére vodíka po dobu 2,0 hodín a potom prefiltrovaná cez oxid kremičitý (Celíte^^).
Filtračný koláč bol premytý s 50,0 ml metanolu, filtráty boli spojené a rozpúšťadlo bolo za vákua odstránené. Získaná olejovitá kvapalina bola rozpustená v 50,0 ml metanolu a zmiešaná so 17,0 ml (8,5 mmólov) 0,49 M roztokom kyseliny chlorovodíkovej. Po odstránení rozpúšťadla za vákua bola získaná tuhá látka kryštalizovaná za refluxu po spätným chladičom v 480,0 ml zmesi acetonitril/etanol (7:1). Potom bola zmes za mierneho miešania ochladená na teplotu miestnosti a po 3,0 hodinách bol tuhý zvyšok odfiltrovaný a premytý s 80,0 ml ľadom vychladenej zmesi acetonitril/etanol
163 (7:1) a potom sušený na vzduchu po dobu 3,0 hodín.
Získaná tuhá látka bola rozpustená v 40,0 ml vody, prefiltrovaná a cez noc lyofilizovaná.
Bolo získaných 3,78 g (89 %) žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny, vo forme bielej tuhej látky.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD):
1,55 (s, 3H), 1,64 (s, 3H), 2,28 (m, 2H), 2,62 (m, 2H), 2,67 (s, 3H), 4,16 (d.d., 16,14 Hz, 2H), 4,39 (d.d., 12,8 Hz, 1H), 5,00 (d, 15 Hz, 1H), 5,22 (d, 15 Hz, 1H), 7,14 (d, 7Hz, 1H), 7,20 - 7,41 (m, 11H).
FAB-MS:
Teória pre vzorec je 513.
Nájdené: 514 (M+H, 100%).
Príklad 36
Príprava 2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[ [ 2 ’ [í[((2-hydroxyetyl)amino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl ]-4-yl]metyl]-2-oxo-lH-benzazepin-3-(R)-yl]propánamidu trifluóracetátu
Stupeň A
Príprava 2-benzyloxykarbonylamino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1-[[2’-(aminometyl)[1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]lH-benzazepin-3-(R)-yl]propánamidu trifluóracetátu
K roztoku 380 mg (0,55 mmólov) 2-benzyloxykarbonylamiηο-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1-[[2’-[(t-butoxykarbonylamino)metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-lH-benzazepin-3(R)-yl]propánamidu (príklad 35, stupeň H) v 2,0 ml vysušeného metylénchloridu bolo pridaných 5 kvapiek anizolu a potom ešte 2,0 ml kyseliny trifluóroctovej. Vzniknutá reakčná zmes bola potom pri teplote miestnosti miešaná po dobu 1,5 hodiny a počas tejto doby bolo za vákua odstránené rozpúšťadlo. Výsledná olej ovitá kvapalina bola rozpustená v 5,0 ml tetrachlórmetánu a rozpúšťadlo bolo za vákua odstránené. Uvede
164 ná operácia bola znova opakovaná s 5,0 ml chloroformu a potom 5,0 ml metylénchloridu.
Bolo získaných 427 mg (> 100 %) produktu, obsahujúceho menšie množstvo anizolu, vo forme belavej peny. 1H-NMR (200 MHz, CDC13): <T
1,45 (s, 6H), 1,90 (m, 1H), 2,25 - 2,65 (m, 3H), 4,12 (s, 2H), 4,38 (m, 1H), 4,85 (d, 16 Hz, 1H), 4,96 (s, 2H), 5,05 (d, 16 Hz, 1H), 5,55 (s, 1H), 6,91 (m, 1H), 7,05 - 7,60 (m, 19H) .
FAB-MS:
Teória pre vzorec C36H38N4°4 Je 590· Nájdené: 591 (M+H, 100%).
Stupeň B
Príprava 2-benzyloxykarbonylamino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro- 1- [[2’-[[[((2-hydroxyetyl)amino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]- 2-oxo-1H-benzazepin-3-(R)-yl]propánamidu
K roztoku 160 mg (0,23 mmólov) 2-benzyloxykarbonylamino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1-[[2’-(aminometyl)[1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-lH-benzazepin-3-(R)-yl]propánamidu.trifluóracetátu (stupeň A) v 1,0 ml vysušeného metylénchloridu bolo v atmosfére dusíka pridaných 0,063 ml (0,45 mmólov) trietylamínu a potom ešte 0,039 ml (0,25 mmólov) 2-izokyanátetylmetakrylátu. Vzniknutá reakčná zmes bola miešaná pri teplote miestnosti po dobu 30 minút a potom bolo za vákua odstránené rozpúšťadlo.
Zvyšok bol rozpustený v 2,0 ml zmesi tetrahydrofurán/voda (3:1) a k vzniknutému roztoku bolo pridaných 42 mg (1,0 mmólov) hydroxidu lítneho monohydrátu. Po trojhodinovom miešaní pri teplote miestnosti bola reakčná zmes zriedená so 100,0 ml etylacetátu a premytá s 50,0 ml soľanky. Organická fáza bola vysušená síranom horečnatým, prefiltrovaná a rozpúšťadlo bolo za vákua odstránené.
Bolo získaných 149 mg (97 %) žiadaného, v nadpise uve
165 deného produktu, vo forme bielej peny.
1H-NMR (200 MHz, CDC13): <T
1,48 (m, 9H), 1,82 (m, 1H), 2,10 - 2,70 (m, 3H), 3,05 (m, 2H), 3,15 (t, 4 Hz, 2H), 2,55 (t, 4 Hz, 2H), 4,20 (s, 2H),
4,45 (m, 1H), 4,68 (s, 1H), 5,03 (s, 2H), 5,38 (s, 1H), 7,05 - 7,43 (m, 19H).
FAB-MS:
Teória pre vzorec C39H43N5O6 je 677.
Nájdené: 678 (M+H, 60%).
Stupeň C
Príprava 2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-[[2’[[[((2-hydroxyetyl)amino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl ]-4-yl]metyl]- 2-oxo-1H-benzazepin-3-(R)-yl]propánamidu trifluóracetátu
K roztoku 149 mg (0,22 mmólov) 2-benzyloxykarbonylamino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-[[2’-[[[((2-hydroxyetyl)amino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2-oxolH-benzazepin-3-(R)-yl]propánamidu (stupeň B) v 3,0 ml vysušeného metanolu bolo pridaných 30 mg (0,2 ekvivalentov podľa hmotnosti) hydroxidu paladnatého. Reakčná zmes bola potom miešaná v atmosfére vodíka po dobu 2,0 hodín a potom prefiltrovaná cez oxid kremičitý (Celíte^^).
K filtrátu boli pridané 3 kvapky trifluóroctovej kyseliny a rozpúšťadlo bolo za vákua odstránené.
Získaný zvyšok bol prečistený reverznou strednovýkonnou kvapalinovou chromatografiou na C8 za použitia zmesi metanol/0,1%-ná vodná kyselina trifluóroctová (60:40) ako elučného činidla.
Bolo získaných 87 mg (60 %) žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme bielej tuhej látky.
1H-NMR (200 MHz, CD3OD): <T
1,53 (s, 3H), 1,62 (s, 3H), 2,28 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 3,19 (t, 6 Hz, 2H), 3,53 (t, 6 Hz, 2H), 4,15 (s, 2H), 4,39 (d.d., 12,8 Hz, 1H), 4,99 (d, 15 Hz, 1H), 5,20 (d, 15 Hz, 1H),
166
7,10 - 7,41 (m, 12H).
FAB-MS:
Teória pre vzorec C31H37N5O4 je 543, nájdené: 544 (M+H,80%).
Príklad 37
Príprava 2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[ [2’ [[[((2-metoxyfenyl)amino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl] -4-yl]metyl]-2-oxo-lH-benzazepin-3-(R)-yl]propánamidu trifluóracetátu
Stupeň A
Príprava 2-benzyloxykarbonylamino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro- 1- [[2’-[[[((2-metoxyfenyl)amino)karbonyl]amino]metyl][1,ľ-bifenyl]-4-yl]metyl]-2-oxo-1H-benzazepin-3-(R)-yl]propánamidu
K roztoku 100 mg (0,142 mmólov) 2-benzyloxykarbonylamino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1-[[2’-(aminometyl)[1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-1H-benzazepin-3-(R)-yl]propánamidu trifluóracetátu (príklad 36, stupeň A) v 2,0 ml vysušeného metylénchloridu bolo v atmosfére dusíka pridaných 0,040 ml (0,28 mmólov) trietylamínu a potom ešte 0,021 ml (0,16 mmólov) 2-metoxyfenylizokyanátu. Potom bola reakčná zmes pri teplote miestnosti po dobu 30 minút miešaná, zriedená so 100 ml etylacetátu, premytá s 25 ml nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho, 25 ml nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a s 25 ml soľanky.
Organická vrstva bola vysušená síranom horečnatým, prefiltrovaná a rozpúšťadlo bolo za vákua odstránené.
Bolo získaných 102 mg (97 %) žiadaného, v nadpise uvedeného produktu, vo forme bielej peny.
1H-NMR (200 MHz, CD3OD) :<T
1,38 (s, 6H), 1,80 (m, 1H), 2,15 - 2,50 (m, 3H), 3,80 (s, 3H), 4,19 (s, 2H), 4,27 (m, 1H), 4,68 (d, 16 Hz, 1H), 5,00 (s, 2H), 5,30 (d, 16 Hz, 1H), 6,90 (m, 3H), 7,10 - 7,45 (m,
167
17Η) , 7,92 (m, 1H) .
FAB-MS:
Teória pre vzorec C44H45N5O6 je 739.
Nájdené: 740 (M+H, 60%).
Stupeň B
Príprava 2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-[[2’[[[((2-metoxyfenyl)amino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl ]-4-yl]metyl]-2-oxo-lH-benzazepin-3-(R)-yl]propánamidu trifluóracetátu
V nadpise uvedená zlúčenina bola pripravená z 2-benzyloxykarbonylamino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-[[2’-[[[((2metoxyfenyl)amino)-karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2-oxo-lH-benzazepin-3-(R)-yl]propánamidu (stupeň A) postupom opísaným v príklade 36, stupeň C.
1H-NMR (200 MHz, CD3OD): cT
1,52 (s, 3H), 1,61 (s, 3H), 2,22 (m, 2H), 2,65 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,21 (s, 2H), 4,36 (d.d., 12,8 Hz, 1H), 4,93 (d, 15 Hz, 1H), 5,20 (d, 15 Hz, 1H), 6,78 - 6,95 (m, 3H), 7,12 -
7,45 (m, 12H).
FAB-MS:
Teória pre vzorec C^H^NgC^ je 605, nájdené: 606 (M+H, 100%).
Príklad 38
Príprava 2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-[[2’[[[((2-hydroxyfenyl)amino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl] -4-yl]metyl]-2-oxo-lH-benzazepin-3-(R)-yl]propánamidu trifluóracetátu
Stupeň A
Príprava 2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-[[2’[[[((2-hydroxyfenyl)amino)karbonyl]amino]metyl][1,1’- bi 168 fenyl]-4-yl]metyl]-2-oxo-lH-benzazepin-3-(R)-yl]propánamidu trifluóracetátu
K roztoku 48 mg (0,067 mmólov) 2-amino-2-metyl-N[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’-[[[((2-metoxyfenyl)-amino)-karbonyl ] amino] metyl ] [1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2-oxo-1H-benzazepin-3- (R)-yl]propánamidu trifluóracetátu (príklad 37, stupeň B) v 2,0 ml vysušeného metylénchloridu bolo v atmosfére dusíka pridaných 0,33 ml (0,33 mmólov) 1 M roztoku bromidu boritého v metylénchloride. Vzniknutá reakčná zmes bola miešaná pri teplote miestnosti po dobu 1,0 hodiny a potom bola reakcia prerušená pridaním 1,0 ml vody. Roztok bol za vákua odparený a zvyšok bol rozpustený v 2,0 ml metanolu a boli pridané 2 kvapky kyseliny trifluóroctovej. Potom bolo rozpúšťadlo za vákua odstránené a zvyšok bol prečistený pomocou reverznej strednovýkonnej kvapalinovej chromatografie na C8 za použitia zmesi metanol/0,1%-ná vodná kyselina trifluóroctová (60:40).
Bolo získaných 37 mg (60 %) žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny, vo forme bielej tuhej látky.
XH-NMR (200 MHz, CD3OD): cT
1,52 (s, 3H), 1,61 (s, 3H), 2,22 (m, 2H), 2,58 (m, 2H), 4,22 (s, 2H), 4,36 (d.d., 12,8 Hz, 1H), 4,93 (d, 15 Hz, 1H), 5,20 (d, 15 Hz, 1H), 6,67 - 6,85 (m, 3H), 7,12 - 7,48 (m, 12H), 7,62 (m, 1H).
FAB-MS:
Teória pre vzorec ^33Η3γΝ3Ο4 je 591, nájdené 592 (M+H, 60%).
Príklad 39
Príprava 2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1- [ [ 2 ’ [[(aminokarbonyl)amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]2-oxo-1H-benzazepin-3-(R)-yl]propánamidu trifluóracetátu
Stupeň A
Príprava 2-benzyloxykarbonylamino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetra169 hydro-1-[[2’-[[(aminokarbony1)amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4yl]metyl]-2-oxo-lH-benzazepin-3-(R)-yl]propánamidu
V nadpise uvedená zlúčenina bola pripravená z 2-benzyloxykarbonylamíno-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1-[ [ 2 ’ (aminometyl)-[1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-lH-benzazepin-3-(R)yl]propánamidu.trifluóracetátu (príklad 36, stupeň A) a trimetylsilylizokyanátu postupom opísaným v príklade 37, stupeň A.
^H-NMR (200 MHz, CD3OD):
1,40 (s, 6H), 1,82 (m, 1H), 2,15 - 2,60 (m, 3H), 4,12 (s, 2H), 4,32 (m, 1H), 4,85 (d, 15 Hz, 1H), 5,00 (s, 2H), 5,32 (d, 15 Hz, 1H), 7,05 - 7,43 (m, 17H).
FAB-MS:
Teória pre vzorec C37H3gN3O3 je 633, nájdené 644 (M+H,100%).
Stupeň B
Príprava 2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’[[(aminokarbony1)amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]2-oxo-lH-benzazepin-3-(R)-yl]propánamidu trifluóracetátu
V nadpise uvedená zlúčenina bola pripravená z 2-benzy1oxykarbony1-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’[[(aminokarbony1)amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2oxo-1H-benzazepin-3-(R)-yl]propánamidu (stupeň A) postupom opísaným v príklade 36, stupeň C.
TH-NMR (200 MHz, CD3OD) : <T
1,53 (s, 3H), 1,62 (s, 3H), 2,25 (m, 2H), 2,58 (m, 2H), 4,13 (s, 2H), 4,37 (d.d, 12,8 Hz, 1H), 4,97 (d, 15 Hz, 1H), 5,20 (d, 15 Hz, 1H), 7,10 - 7,41 (m, 12H).
FAB-MS:
Teória pre vzorec C29H33N303 je 499, nájdené 500 (M+H,100%).
Príklad 40
Príprava 2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’170 [[[(benzylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2-oxo-lH-benzazepin-3-(R)-yl]propánamidu trifluóracetátu
Stupeň A
Príprava 2-benzyloxykarbonylamino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro- 1-[[2’-[[[(benzylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl ]-4-yl]-metyl]-2-oxo-lH-benzazepin-3-(R)-yl]propánamidu
V nadpise uvedená zlúčenina bola pripravená z 2-benzyloxykarbonylamino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1- [ [ 2 ’ (aminometyl)-[1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-lH-benzazepin-3-(R)yl]propánamidu trifluóracetátu (príklad 36, stupeň A) a benzylizokyanátu postupom opísaným v príklade 37, stupeň A. 1H-NMR (200 MHz, CD^OD):d~
1,38 (s, 6H), 1,82 (m, 1H), 2,15 - 2,55 (m, 3H), 4,14 (s, 2H), 4,24 (s, 2H), 4,32 (m, 1H), 4,85 (d, 15 Hz, 1H), 5,00 (s, 2H), 5,32 (d, 15 Hz, 1H), 7,05 - 7,42 (m, 22H).
FAB-MS:
Teória pre vzorec je 723.
Nájdené: 724 (M+H, 100%).
Stupeň B
Príprava 2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1- [ [ 2 ’ [[[(benzylamino)karbonyl]amino]mety1][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2-oxo-lH-benzazepin-3-(R)-yl]propánamidu trifluóracetátu
V nadpise uvedená zlúčenina bola pripravená z 2-benzyloxykarbonyl-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’[[[(benzylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2-oxo-1H-benzazepin-3-(R)-yl]propánamidu (stupeň A) postupom opísaným v príklade 36, stupeň C.
1H-NMR (200 MHz, CD3OD): <£
171
1,53 (s, 3H), 1,62 (s, 3H), 2,25 (m, 2H) , 2, 58 (m, 2H), 4,17
(s, 2H), 4,26 (s, 2H), 4,37 (d. d ., 12,8 Hz, 1H) , 4,96 (d,
15 Hz, 1H), 5 ,20 (d, 15 Hz, 1H) , 7,10 - 7,41 (m , 17H).
FAB-MS:
Teória pre vzorec C^H-j^N^O-j je 589.
Nájdené: 590 (M+H, 80%).
Príklad 41
Príprava 2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’[[[(l-propylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2-oxo-lH-benzazepin-3-(R)-yl]propánamidu trifluóracetátu
S t u p e ň A
Príprava 2-benzyloxykarbonylamino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’-[[[(1-propylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’bifenyl]-4-yl]metyl]- 2-oxo-1H-benzazepin-3-(R)-yl]propánamidu
V nadpise uvedená zlúčenina bola pripravená z 2-benzyloxykarbonylamino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-l-[[2’(aminometyl)-[1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-lH-benzazepin-3-(R)yl]propánamidu trifluóracetátu (príklad 36, stupeň A) a 1propylizokyanátu postupom opísaným v príklade 37, stupeň A. 1H-NMR (200 MHz, CD3OD) : d
0,86 (t, 7,5 Hz, 3H), 1,39 (s, 6H), 1,42 (m, 2H), 1,82 (m, 1H), 2,19 - 2,55 (m, 3H), 3,01 (t, 7 Hz, 2H), 4,12 (s, 2H), 4,32 (m, 1H), 4,85 (d, 15 Hz, 1H), 5,00 (s, 2H), 5,31 (d, 15 Hz, 1H), 7,08 - 7,40 (m, 17Η), 7,63 (d, 8 Hz, 1H).
FAB-MS:
Teória pre vzorec C4QH45N5O5 je 675, nájdené 676 (M+H, 85%).
Stupeň B
Príprava 2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-[[2’- 172 [[[(1-propylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2-oxo-lH-benzazepin-3-(R)-yl]propánamidu trifluóracetátu
V nadpise uvedená zlúčenina bola pripravená z 2-benzyloxykarbonylamino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’—[[[(lpropylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]2-oxo-lH-benzazepin-3-(R)-yl]propánamidu (stupeň A) postupom opísaným v príklade 36, stupeň C.
1H-NMR (200 MHz, CD3OD):
0,87 (t,7 Hz, 3H), 1,44 (d.d., 16,8 Hz, 2H), 1,53 (s, 3H), 1,62 (s, 3H), 2,25 (m, 2H), 2,58 (m, 2H), 3,08 (t, 7 Hz, 2H), 4,14 (s, 2H), 4,37 (d.d., 12,9 Hz, 1H), 4,97 (d, 15 Hz, 1H), 5,20 (d, 15 Hz, 1H), 7,10 - 7,41 (m, 12H).
FAB-MS:
Teória pre vzorec C32H39N5°3 Je 541 · Nájdené: 542 (M+H, 100%).
Príklad 42
Príprava 2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’[[[[(1-metylety1)amino]karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]4-yl]metyl]-2-oxo-lH-benzazepin-3-(R)-yl]propánamidu trifluóracetátu
Stupeň A
Príprava 2-benzyloxyka.rbonylamino-2-metyl-N- [2,3,4,5-tetrahydro-1- [[2’-[[[[(1-metylety1)amino]karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2-oxo-lH-benzazepin-3-(R)-yl]propánamidu
V nadpise uvedená zlúčenina bola pripravená z 2-benzyloxykarbonylamino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1-[[2’(aminometyl)-[1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-1H-benzazepin-3-(R)yl]propánamidu rrifluóracetátu (príklad 36, stupeň A) a izopropylizokyanátu postupom opísaným v príklade 37, stupeň A.
- 173 -
1H-NMR (200 MHz, CD3OD):
δ 1,06 (d, 6,5 Hz, 6H), 1,39 (s, 6H), 2,82 (m, 1H), 2,19 2,58 (m, 3H), 3,47 (m, 1H), 4,12 (s, 2H), 4,32 (m, 1H), 4,87 (d, 15 Hz, 1H), 5,01 (s, 2H), 5,31 (d, 15 Hz, 1H), 7,08 7,40 (m, 17H).
FAB-MS:
Teória pre vzorec C40H45N5O5 je 675.
Nájdené: 676 (M+H, 80%).
Stupeň B
Príprava 2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-[[2’[[[[(1-metylety1)amino]karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]4-yl]metyl]-2-oxo-lH-benzazepin-3-(R)-yl]propánamidu trifluóracetátu
V nadpise uvedená zlúčenina bola pripravená z 2-benzyloxykarbonylamino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-[[2’-[[[[(lmetyletyl)amino]karbonyl]-amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl ] -2-oxo- lH-benzazepin- 3- (R) -yl ] propánamidu (stupeň A) postupom opísaným v príklade 36, stupeň C.
1H-NMR (200 MHz, CD3OD):
δ 1,06 (d, 6,5 Hz, 2H), 2,58 (m, 2H), 12,8 Hz, 1H), 4,97 7,10 - 7,41 (m, 12 FAB-MS: 6H), 1,53 (s, 3H), 1,62 (s, 3H), 2,25 (m, 3,74 (m, 1H), 4,14 (s, 2H), 4,37 (d.d., (d, 15 Hz, 1H), 5,20 (d, 15 Hz, 1H), Hz) .
Teória pre vzorec C32H39N5°3 Je 541 ·
Nájdené: 542 (M+H, 100%).
Príklad 43
Príprava 2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-[[2’[[[(etylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2-oxo-lH-benzazepin-3-(R)-yl]propánamidu trifluóracetátu
- 174 Stupeň A
Príprava 2-benzyloxykarbonylamino-2-metyl-N-[2,3,4, 5-tetrahydro-1-[[2’-[[[(etylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl] -4-yl]metyl]-2-oxo-lH-benzazepin-3-(R)-yl]propánamidu
V nadpise uvedená zlúčenina bola pripravená z 2-benzyloxykarbonylamino-2-mety1-N-[2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1-[[2’(aminometyl)-[1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-lH-benzazepin-3-(R)yl]-propánamidu trifluóracetátu (príklad 36, stupeň A) a etylizokyanátu postupom opísaným v príklade 37, stupeň A. 1H-NMR (200 MHz, CD3OD):
δ 1,03 (t, 7 Hz, 3H), 1,39 (s, 6H), 1,82 (m, 1H), 2,18 - 2,58 (m, 3H), 3,07 (k, 2H), 4,12 (s, 2H), 4,32 (m, 1H), 4,87 (d, 15 Hz, 1H), 5,00 (s, 2H), 5,31 (d, 15 Hz, 1H), 7,08 - 7,40 (m, 17H).
FAB-MS:
Teória pre vzorec je 661.
Nájdené: 662 (M+H, 100%).
S t u p e ň B
Príprava 2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-[[2’[[[(l-etylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4yl]metyl]-2-oxo-lH-benzazepin-3-(R)-yl]propánamidu trifluóracetátu
V nadpise uvedená zlúčenina bola pripravená z 2-benzyloxykarbonyl-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’[[[(etylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2-oxo-lH-benzazepin-3-(R)-yl]propánamidu (stupeň A) postupom opísaným v príklade 36, stupeň C.
1H-NMR (200 MHz, CD3OD):
δ 1,05 (t, 7 Hz, 3H), 1,53 (s, 3H), 1,62 (s, 3H), 2,25 (m,
2H), 2,58 (m, 2H), 3,09 (k, 2H), 4,14 (s, 2H), 4,37 (d.d.,
11,8 Hz, 1H), 4,97 (d, 15 Hz, 1H), 5,20 (d, 15 Hz, 1H),
7,10 - 7,41 (m, 12H).
- 175 -
FAB-MS:
Teória pre vzorec je 527.
Nájdené: 528 (M+H, 100%).
Príklad 44
Príprava 2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-[ [ 2 ’ [[[(N,N-dimetylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]4-yl]metyl]-2-oxo-1H-benzazepin-3-(R)-yl]propánamidu trifluóracetátu
Stupeň A
Príprava 2-benzyloxykarbonylamino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’-[[[(N,N-dimetylamíno)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2-oxo-1H-benzazepin-3-(R)-yl]propánamidu
V nadpise uvedená zlúčenina bola pripravená z 2-benzyloxykarbonylamino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1- [ [ 2 ’ (aminometyl) [1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-lH-benzazepin-3-(R)yl]propánamidu hydrochloridu (príklad 35, stupeň I) a dimetylkarbamylchloridu postupom opísaným v príklade 37, stupeň A.
1H-NMR (200 MHz, CD3OD):
δ 1, 39 (s , 6H) 4 1,82 (m , 1H), 2,18 - 2,58 (m , 3H), 2,81 (s,
6H) , 4,20 (d, 5 Hz, 2H) , 4,32 (m, 1H), 4,86 (d, 15 Hz, 1H) ,
5,01 (s, 2H) , 5, 31 (d, 15 Hz, 1H) , 6,40 (t, 5 Hz, 1H) , 7,06
-7,40 (m, 17H).
FAB-MS:
Teória pre vzorec C^H^N^O^ je 661.
Nájdené: 662 (M+H, 80%).
Stupeň B
Príprava 2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1 - [ [ 2 ’ [[[(N,N-dimetylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]
- 4-yl]metyl]-2-oxo-1H-benzazepin-3-(R)-yl]propánamidu trifluóracetátu
V nadpise uvedená zlúčenina bola pripravená z 2-benzyloxykarbonyl-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’- [[[(N,N-dimetylamino)karbonyl]-amino]-metyl][1,1’-bifenyl]4-yl]metyl]-2-oxo-lH-benzazepin-3-(R)-yl]propánamidu (stupeň A) postupom opísaným v príklade 36, stupeň C. 1H-NMR (200 MHz, CD3OD):
δ 1,53 (s, 3H), 1,62 (s, 3H), 2,25 (m, 2H), 2,58 (m, 2H), 2,83 (s, 6H), 4,22 (s, 2H), 4,38 (d.d., 11,9 Hz, 1H), 4,98 (d, 15 Hz, 1H), 5,20 (d, 15 Hz, 1H), 7,10 (m, 1H), 7,17 - 7,37 (m, 11H).
FAB-MS:
Teória pre vzorec C31H37N5O3 je 527.
Nájdené: 528 (M+H, 100%).
Príklad 45
Príprava 2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1 - [ [ 2 ’ [[[(4-morfolín)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2-oxo-lH-benzazepin-3-(R)-yl]propánamidu trifluóracetátu
Stupeň A
Príprava 2-benzyloxykarbonylamino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro- 1 - [[ 2 ’-[[[(4-morfolín)karbonyl]amino]metyl][1,ľ-bifenyl] -4-yl]metyl]-2-oxo-lH-benzazepin-3-(R)-yl]propánamidu
V nadpise uvedená zlúčenina bola pripravená z 2-benzyloxykarbonylamino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1-[ [ 2 ’ (aminometyl) [1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-1H-benzazepin-3-(R) yl]propánamidu hydrochloridu (príklad 35, stupeň I) a 4-morfolínkarbonylchloridu postupom opísaným v príklade 37, stupeň A.
1H-NMR (200 MHz, CD3OD):
O
- Ϊ Ί 'Ί δ 1,45 (s, 3Η), 1,47 (s, 3Η), 1,80 (m, 1Η), 2,35 - 2,68 (m, 3Η), 3,14 (ΐ, 5 Hz, 2Η), 3,58 (ΐ, 5 Ηζ, 2Η), 4,32 (d, 5 Hz, 2Η), 4,45 (d.d., 12,7 Hz, 1Η), 4,86 (d, 15 Hz, 1H), 5,03 (s, 2H), 5,20 (d, 15 Hz, 1H), 5,43 (s, 1H), 6,40 (t, 5 Hz, 1H), 7,05 - 7,42 (m, 19H).
FAB-MS:
Teória pre vzorec C^H^N^Og je 703.
Nájdené: 704 (M+H, 80%).
Stupeň B
Príprava 2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-[[2’[[[(4-morfolín)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2-oxo-1H-benzazepin-3-(R)-yl]propánamidu trifluóracetátu
V nadpise uvedená zlúčenina bola pripravená z 2-benzyloxykarbonylamino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-[[2’-[[[(4morfolín)-karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2oxo-lH-benzazepin-3-(R)-yl]propánamidu (stupeň A) postupom opísaným v príklade 36, stupeň C.
XH-NMR (200 MHz, CD3OD):
Ô 1,53 (s, 3H), 1,62 (s, 3H), 2,25 (m, 2H), 2,58 (m, 2H),
3,27 (t, 5 Hz, 2H), 3,58 (t, 5 Hz, 2H), 4,24 (s, 2H), 4,37 (d.d., 11,8 Hz, 1H), 4,99 (d, 15 Hz, 1H), 5,19 (d, 15 Hz, 1H), 7,10 (m, 1H), 7,17 - 7,40 (m, 11H).
FAB-MS:
Teória pre vzorec C33H39N5°4 Je 569·
Nájdené: 570 (M+H, 100%).
Príklad 46
Príprava 2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-[[2’[[[[(etoxykarbonyl)metylamino]karbonyl]amino]metyl][1,1’bifenyl]-4-yl]metyl]-2-oxo-1H-benzazepin-3-(R)-yl]propánamidu trifluóracetátu
- 178 Stupeň A
Príprava 2-benzyloxykarbonylamino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’-[[[[(etoxykarbony1)metylamino]karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2-oxo-lH-benzazepin-3-(R)yl]propánamidu
Ku kašovitej zmesi 200 mg (0,284 mmólov) 2-benzyloxykarbony1-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1-[[2’(aminometyl) [1,ľ-bifenyl]-4-yl]metyl]-lH-benzazepin-3-(R)yl]propánamidu trifluóracetátu (príklad 36, stupeň A) v 1,0 ml vysušeného metylénchloridu bolo v atmosfére dusíka pridaných 0,080 ml (0,57 mmólov) tríetylamínu. Výsledná zmes bola miešaná pri teplote miestnosti po dobu 30 minút (zmes A).
Do ďalšej zvláštnej banky bolo predložených 59,4 mg (0, 426 mmólov) glycínetylesteru hydrochloridu v 2,0 ml vysušeného metylénchloridu v atmosfére dusíka. K tejto kašovitej zmesi bolo pridaných 0,080 ml (0,57 mmólov) tríetylamínu a po 5,0 minútach 69 mg (0,43 mmólov) 1,1’-karbonyldiimidazolu. Výsledná reakčná zmes bola potom miešaná pri teplote miestnosti po dobu 15 minút a potom bol prídavnou trubičkou pridaný vopred pripravený roztok (zmes A) amínu.
Po miešaní po dobu 24,0 hodín pri teplote miestnosti bola reakčná zmes zriedená 100 ml etylacetátu, premytá 25 ml nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho, 25 ml nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a s 25 ml solanky.
Organická vrstva bola oddelená, vysušená síranom horečnatým, prefiltrovaná a rozpúšťadlo bolo za vákua odstránené. Získaný výsledný materiál bol prečistený rýchlou chromatografiou na silikagéli za použitia zmesi etylacetát/hexán (90:10) ako elučného činidla.
Bolo získaných 149 mg (73 %) žiadaného, v nadpise uvedeného produktu, vo forme bielej peny.
1H-NMR (200 MHz, CD3OD): δ 1,22 (t, 7Hz, 3H), 1,39 (s, 6H), 1,82 (m, 1H), 2,15 - 2,55 (m, 3H), 3,81 (s, 2H), 4,13 (m, 4H), 4,32 (m, 1H), 4,86 (d, 15 Hz, 1H), 5,01 (s, 2H), 5,32 (d, 15 Hz, 1H), 7,08 - 7,43
- 179 (m, 17H).
FAB-MS:
Teória pre vzorec je 719.
Nájdené: 720 (M+H, 50%).
Stupeň B
Príprava 2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[ [ 2 ’ [[[[(etoxykarbonyl)metylamino]karbonyl]amino]metyl][1,1’bifenyl]-4-yl]metyl]-2-oxo-1H-benzazepin-3-(R)-yl]propánamidu trifluóracetátu
V nadpise uvedená zlúčenina bola pripravená z 2-benzyloxykarbonyl-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-[[2’[[[[(etoxykarbonyl)metylamíno]karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl] -4-yl]metyl]-2-oxo-lH-benzazepin-3-(R)-yl]-propánamidu (stupeň A) postupom opísaným v príklade 36, stupeň C. 1H-NMR (200 MHz, CD3OD):
δ 1,22 (t, 7 Hz, 3H), 1,53 (s, 3H), 1,62 (s, 3H), 2,25 (m, 2H), 2,58 (m, 2H), 3,82 (s, 2H), 4,24 (m, 4H), 4,38 (d.d., 12,9 Hz, 1H), 4,97 (d, 15 Hz, 1H), 5,20 (d, 15 Hz, 1H), 7,10
- 7,40 (m, 12H).
FAB-MS:
Teória pre vzorec C33H39N5°5 Je 585· Nájdené: 586 (M+H, 100%).
Príklad 47
Príprava 2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1- [ [ 2 ’ [[[[(karboxymetyl)amino]karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl] -4-yl]metyl]-2-oxo-1H-benzazepin-3-(R)-yl]propánamidu trifluóracetátu
Stupeň A
Príprava 2-benzyloxykarbonylamino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro- 1 -[[2’-[[[[(benzyloxykarbony1)metylamino]karbonyl]ami . */
- 180 no]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl]propánamidu
V nadpise uvedená zlúčenina bola pripravená z 2-benzyloxykarbonylamino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1- [ [ 2 ’ (aminometyl) [1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-lH-benzazepin-3-(R)yl]propánamidu trifluóracetátu (príklad 36, stupeň A) a glycínbenzylesteru-hydrochloridu postupom opísaným v príklade 46, stupeň A.
1H-NMR (200 MHz, CD3OD):
δ 1,38 (s, 6H), 1,82 (m, 1H), 2,18 - 2,60 (m, 3H), 3,86 (s, 2H), 4,13 (s, 2H), 4,32 (m, 1H), 4,84 (d, 15 Hz, 1H), 4,99 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 5,30 (d, 15 Hz, 1H), 7,50 - 7,41 (m, 22H) .
FAB-MS:
Teória pre vzorec C46H47N5°7 Je 781·
Nájdené: 782 (M+H, 90%).
Stupeň B
Príprava 2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’[[[[(karboxymetyl)amino]karbony1]amino]metyl][1,1’-bifenyl ]-4-yl]metyl]-2-oxo-lH-benzazepin-3-(R)-yl]propánamidu trifluóracetátu
V nadpise uvedená zlúčenina bola pripravená z 2-benzyloxykarbonyl-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-[[2’- [[[[(benzyloxykarbonyl)-metylamino]-karbonyl]-amino]-metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2-oxo-lH-benzazepin-3-(R)-yl]propánamidu (stupeň A) postupom opísaným v príklade 36, stupeň C.
1H-NMR (200 MHz, CD3OD):
δ 1,53 (s, 3H), 1,62 (s, 3H), 2,25 (m, 2H), 2,59 (m, 2H), 3,82 (s, 2H), 4,15 (s, 2H), 4,38 (d.d., 12,9 Hz, 1H), 4,97 (d, 15 Hz, 1H), 5,19 (d, 15 Hz, 1H), 7,10 - 7,43 (m, 12H). FAB-MS:
Teória pre vzorec je 557.
181 Nájdené: 558 (M+H, 25%).
Príklad 48
Príprava 3-amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-[[2’[[[(metylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2-oxo-lH-benzazepin-3-(R)-yl]butánamidu trifluóracetátu
Stupeň A
Príprava 4-metylesteru 2,2-dimetylbutándiovej kyseliny
Do roztoku 200,0 ml absolútneho metanolu, v ktorom bolo rozpustených 20,0 g (140 mmólov) kyseliny 2,2-dimetylbutándiovej, bolo pri teplote 0 °C pridaných po kvapkách 2,0 ml koncentrovanej kyseliny sírovej. Po dokončenom pridávaní kyseliny sírovej bola teplota zmesi ponechaná samovoľne vystúpiť na teplotu miestnosti a potom bola po dobu 16,0 hodín miešaná.
Po zahustení za vákua na 50,0 ml bol k reakčnej zmesi pomaly pridaný nasýtený vodný roztok hydrogénuhličitanu sodného (200 ml) a zmes bola 3 x premytá hexánom, vodná fáza bola oddelená a v ľadovom kúpeli ochladená. Potom bola reakčná zmes okyslená na pH 2,0 pomaly pridávanou 6 M kyselinou chlorovodíkovou a potom bola 8 x vytrepaná éterom.
Spojené éterové extrakty boli premyté soľankou, vysušené síranom horečnatým, prefiltrované a rozpúšťadla boli za vákua odstránené.
Zvyšok bol za vákua pri teplote miestnosti vysušený.
Bolo získaných 14,7 g (91,8 mmólov/67 %) viskóznej olejoví tej kvapaliny, ktorá v kľude pri státí pomaly tuhla.
^NMR analýzami boli zistené, že zmes obsahuje žiadaný, v nadpise uvedený produkt a 15 % izomérneho 1-metylesteru kyseliny 2,2-dimetylbutándiovej.
NMR (200 MHz, CDCl^) žiadaného produktu: δ 1,29 (s, 6H), 2,60 (s, 2H), 3,66 (s, 3H).
- 182 NMR (200 MHz, CDC13) izoméru: δ 1,28 (s, 6H), 2,63 (s, 2H), 3,68 (s, 3H).
Stupeň B
Príprava metylesteru kyseliny 3-[benzyloxykarbonylamino]-3metylbutánovej
14,7 g (91,8 mmólov) 4-metylesteru kyseliny 2,2-dimetylbutándiovej (stupeň A), obsahujúceho 15 % izomérneho 1-metylesteru v 150 ml benzénu, bolo pridaných 13,0 ml trietylamínu (9,4 g /93 mmólov/1,01 ekvivalentu) a potom ešte 21,8 ml difenylfosforylazidu (27,8 g/101 mmólov/1,1 ekvivalentov) . Táto reakčná zmes bola zohrievaná v atmosfére dusíka za refluxu pod spätným chladičom po dobu 45 minút, potom bolo pridaných 19,0 ml (19,9 g/184 mmólov/2 ekvivalenty) benzylalkoholu a zohrievanie za refluxu pod spätným chladičom pokračovalo ďalších 16,0 hodín.
Potom bola zmes ochladená, prefiltrovaná a filtrát bol za vákua zahustený na minimálny objem. Zvyšok bol znovu rozpustený v 250,0 ml etylacetátu, premytý vodou, nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (2x) a potom solankou. Organická fáza bola oddelená, vysušená síranom horečnatým, prefiltrovaná a filtrát bol za vákua zahustený na minimálny objem.
Surový produkt bol prečistený strednovýkonnou kvapalinovou chromatografiou na oxide kremičitom za použitia zmesi hexán/etylacetát (4:1) ako elučného činidla.
Bolo získaných 18,3 g (69,9 mmólov/75 %) produktu vo forme svetložltej kvapaliny a ešte malé množstvo čistého metylesteru kyseliny 3-[benzyloxykarbonylamino]-2,2-dimetylpropánovej.
1H-NMR (200 MHz, CDC13) hlavného produktu:
δ 1,40 (s, 6H), 2,69 (s, 2H), 3,63 (s, 3H), 5,05 (s, 2H),
5,22 (š.s., 1H), 7,32 (s, 5H).
^H-NMR (200 MHz, CDC13) metylesteru kyseliny 3-[benzyloxykarbonylamino ] -2,2-dimetylpropánovej:
183 δ 1,19 (s, 6Η), 3,30 (d, 7 Hz, 2H) v CD3OD rezonancia prechádzala v singlet (3,67 (s, 3H), 5,09 (s, 2H), 5,22 (š.s., 1H) a v CD3OD zmizla (7,3 š.s., 5H).
Stupeň C
Príprava kyseliny 3-benzyloxykarbonylamino-3-metylbutánovej
K roztoku 18,3 g (68,9 mmólov) metyl-3-benzyloxykarbonylamino-3-metylbutanoátu (stupeň B) v 20,0 ml metanolu bolo pri teplote miestnosti pridaných po kvapkách 51 ml 1 M NaOH (102 mmólov/1,5 ekvivalentov). Vzniknutá reakčná zmes bola miešaná pri teplote miestnosti po dobu 16,0 hodín a potom bola premiestnená do deliaceho lievika a premytá 3x hexánom.
Vodná vrstva bola oddelená, ochladená na teplotu 0 °C a pomaly okyslená na pH 2,0 (pH papierikmi) po kvapkách pridávanou 6 M HC1. Táto zmes bola potom vytrepaná 6 x éterom a spojené extrakty boli premyté 1 M HC1 a soľankou, vysušené síranom horečnatým a prefiltrované. Z filtrátu boli potom odstránené rozpúšťadlá.
Bolo získaných 17,3 g (68,7 mmólov/99 %) žiadaného, v nadpise uvedeného produktu.
1H-NMR (200 MHz, CDC13): δ 1,42 (s, 6H), 2,77 (s, 2H), 5,06 (s, 2H), 5,20 (š.s., 1H), 7,3 (s, 5H).
Stupeň D
Príprava 3-benzyloxykarbonylamino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-benzazepin-3-(R)-yl]butánamidu
V nadpise uvedená zlúčenina bola pripravená z kyseliny 3-benzyloxykarbonylamino-3-metylbutánovej (stupeň C) a 3(R)-amino-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzazepin-2-onu (príklad 1, stupeň E) tak, že benzotriazol-l-yl-oxy-tris-(dimetylamino) f osf óniumhexaf luórf osf át bol nahradený benzotriazol-l-yloxy-tripyrolidínfosfóniumhexafluórfosfátom, za použitia pos- 184 tupu opísaného v príklade 1, stupeň I.
1H-NMR (200 MHz, CDC13):
δ 1,37 (s, 6H), 1,82 (m, 1H), 2,45 - 2,75 (m, 4H), 2,86 (m, 1H), 4,49 (m, 1H), 5,05 (d.d., 10,6 Hz, 2H), 5,55 (s, 1H), 6,73 (s, 1H), 6,96 (d, 4Hz, 1H), 7,10 - 7,40 (m, 8H) a 8,68 (s, 1H).
FAB-MS:
Teória pre vzorec C23H27N3O4 je 409, nájdené 410 (M+H,100%).
Stupeň E
Príprava 2’-[(t-butoxykarbonylamino)metyl]-1,1’-bifenyl-4metanolu acetátového esteru
K roztoku 500 mg (1,60 mmólov) 2’-[(t-butoxykarbonylamíno)metyl]-1,1’-bifenyl-4-metanolu (príklad 35, stupeň E) v 1,0 ml vysušeného metylénchloridu bol v atmosfére dusíka pridaný pri teplote miestnosti pomocou injekčnej striekačky trietylamín (0,267 ml/1,91 molov) a potom ešte 0,165 ml (1,76 mmólov) anhydridu kyseliny octovej. Po jednohodinovom miešaní bola reakčná zmes zriedená 150,0 ml etylacetátu, premytá nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušená síranom horečnatým a prefiltrovaná. Potom bolo rozpúšťadlo za vákua odparené.
Bolo získaných 583 mg (> 100 %, obsahujúci menšie množstvo etylacetátu) žiadaného, v nadpise uvedeného produktu, vo forme bielej sfarbenej, tuhej látky, ktorý bol použitý v ďalšom stupni bez ďalšieho čistenia. 1H-NMR (200 MHz, CDC13): δ 1,39 (s, 9H), 2,10 (s, 3H), 4,22 (d, 6 Hz, 2H), 4,65 (s, 1H), 5,12 (s, 2H), 7,18 - 7,48 (m, 8H), FAB-MS:
Teória pre vzorec C2-^H23NO4 je 355, nájdené: 356 (M+H).
Stupeň F
Príprava 2’-aminometyl-1,1’-bifenyl-4-metanolu, acetátového
- 185 esteru, trifluóracetátu
V nadpise uvedená zlúčenina bola pripravená z 2’-[(tbutoxykarbonylamino)metyl]-1,1’-bifenyl-4-metanolu acetátového esteru (stupeň E) podľa postupu opísaného v príklade 36, stupeň A.
XH-NMR (200 MHz, CDC13):
δ 2,03 (s, 3H), 3,98 (s, 2H), 5,07 (s, 2H), 7,18 - 7,48 (m, 8H), 7,75 (s, 3H).
FAB-MS:
Teória pre vzorec je 255.
Nájdené: 256 (M+H, 80%).
Stupeň G
Príprava acetátového esteru 2’-[[(metylamino)karbonyl]amino]metyl-l,1’-bifenyl-4-metanolu
V nadpise uvedená zlúčenina bola pripravená z 2’-aminometyl-1,1’-bifenyl-4-metanolu, acetátového esteru, trifluóracetátu (stupeň F) postupom opísaným v príklade 37, stupeň A.
XH-NMR (200 MHz, CDC13):
δ 2,10 (s, 3H), 2,65 (d, 4,8 Hz, 3H), 4,27 (d, 4,8 Hz, 2H), 4,52 (m, 1H), 5,12 (s, 2H), 7,18 - 7,48 (m, 8H).
FAB-MS:
Teória pre vzorec C18H20N2°3 J e 312 · Nájdené: 313 (M+H, 100%).
Stupeň H
Príprava 2’-[[(metylamino)karbonyl]amino]metyl-1,1’-bifenyl4-metanolu
K roztoku 498 mg (1,60 mmólov) acetátového esteru 2’[[(metylamino)karbonyl]-amino]-metyl-1,1’-bifenyl-4-metanolu (stupeň G) v 10,0 ml tetrahydrofurán/voda (zmes 3:1) bolo
186 pridaných 335 mg (7,98 mmólov) hydroxidu litneho monohydrátu. Po miešaní po dobu 16,0 hodín pri teplote miestnosti bola reakčná zmes zriedená 150 ml etylacetátu a premytá 3 x 50 ml solanky. Organická vrstva bola vysušená síranom horečnatým, prefiltrovaná a rozpúšťadlo bolo za vákua odstránené .
Bolo získaných 411 mg (95 %) žiadaného, v nadpise uvedeného produktu, vo forme bielej tuhej látky.
1H-NMR (200 MHz, CD3OD):
δ 2,64 (s, 3H), 4,20 (s, 2H), 4,62 (s, 2H), 7,12 - 7,45 (m, 8H) .
FAB-MS:
Teória pre vzorec C^gH^gN202 je 270.
Nájdené: 271 (M+H, 100%).
Stupeň I
Príprava metánsulfonátového esteru 2’-[[(metylamino)karbonyl] amino] metyl- 1 ,1’-bifenyl-4-metanolu
K roztoku 100 mg (0,17 mmólov) 2’-[[(metylamino)karbonyl ]amino] -metyl- 1 , 1 ’ -bifenyl-4-metanolu (stupeň H) v 5,0 ml vysušeného metylénchloridu a 1,0 ml vysušeného dimetylformamidu bolo v atmosfére dusíka pri teplote 0 °C pridaných injekčnou striekačkou 0,077 ml (0,56 mmólov) trietylamínu a potom ešte 0,034 ml (0,44 molov) metánsulfonylchloridu. Vzniknutá reakčná zmes bola pri teplote 0 °C miešaná po dobu 30,0 minút a potom zriedená 75 ml metylénchloridu. Po premytí vodou, nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného bola zmes vysušená síranom sodným a prefiltrovaná. Potom bolo rozpúšťadlo za vákua odstránené.
Bolo získaných 128 mg (100 %) žiadaného, v nadpise uvedeného produktu vo forme bielej tuhej látky.
XH-NMR (200 MHz, CDC13):
δ 2,66 (d, 4 Hz, 3H), 2,97 (s, 3H), 4,26 (d, 5 Hz, 2H), 4,42 (m, 1H), 5,26 (s, 2H), 7,18 - 7,48 (m, 8H).
FAB-MS:
187
Teória pre vzorec C17H20N2O4S je 348.
Nájdené: 349 (M+H, 100%).
Stupeň J
Príprava 3-benzyloxykarbonylamino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro- 1- [[2’-[[[(metylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl] -4-yl]metyl]-2-oxo-lH-benzazepin-3-(R)-yl]butánamidu
Uvedená zlúčenina bola pripravená z 3-benzyloxykarbonylamino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-benzazepin3-(R)-yl]butánamidu (stupeň D) a z metánsulfonátového esteru 2’-[[(metylamino)karbonyl]amino]metyl-1,1’-bifenyl-4-metanolu (stupeň I) postupom opísaným v príklade 35, stupeň H. 1H-NMR (200 MHz, CDCI3):
δ 1,33 (s, 6H), 1,78 (m, 1H), 2,37-2,63 (m, 3H), 2,60 (d, 5 Hz, 3H), 4,20 (d, 6 Hz, 2Η), 4,52 (m, 2H), 4,72 (t, 6 Hz, 1H), 4,86 (d, 16 Hz, 1H), 4,89 (s, 2H), 5,10 (d, 15 Hz, 1H), 5,69 (s, 1H), 6,73 (d, 7,5 Hz, 1Η), 7,08 - 7,35 (m, 16H), 7,40 (m, 1H).
FAB-MS:
Teória pre vzorec C39H43N5O5 je 661. Nájdené: 662 (M+H, 40%).
Stupeň K
Príprava 3-amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-[[2’[[[(metylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2-oxo-1H-benzazepin-3-(R)-yl]butánamidu trifluóracetátu
V nadpise uvedená zlúčenina bola pripravená z 3-benzyloxykarbonyl-amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’[[[(metylamino)karbonyl]amino]metyl]-[1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl] -2-oxo-lH-benzazepin-3-(R)-yl]butánamidu (stupeň J) postupom opísaným v príklade 36, stupeň C. 1H-NMR (200 MHz, CD3OD):
Ϊ88 δ 1,32 (s, 3Η), 1,35 (s, 3Η), 2,0-2,35 (m, 2Η), 2,40 - 2,62 (m, 4Η), 2,65 (s, 3Η), 4,14 (d.d., 17,15 Hz, 2H), 4,40 (d.d., 12,8 Hz, 1H), 4,97 (d, 15 Hz, 1H), 5,21 (d, 15 Hz,
1H), 7,10 - 7,41 (m, 12H).
FAB-MS:
Teória pre vzorec C31H37N5°3 Je 527· Nájdené: 528 (M+H, 100%).
Príklad 49
Príprava 3-[2-(R)-hydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5tetrahydro-1-[[2’-[[[(metylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’bifenyl]-4-yl]metyl]- 2-oxo-IH-benzazepin-3-(R)-yl]butánamidu trifluóracetátu
Stupeň A
Príprava 3-amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1Hbenzazepin-3-(R)-yl]butánamidu trifluóracetátu
K roztoku 150 mg (0,40 mmólov) 3-t-butoxykarbonylamino3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-benzazepin-3-(R)-yl]butánamidu (príklad 1, stupeň I) v 2,0 ml metylénchloridu boli pri teplote 0 °C pridané 2,0 ml kyseliny trifluóroctovej a vzniknutá reakčná zmes bola potom pri teplote miestnosti po dobu 1,0 hodiny miešaná. Potom boli všetky prchavé zložky za vákua odstránené.
Bolo získaných 130 mg žiadaného, v nadpise uvedeného produktu (0,33 mmólov/84 %).
TH-NMR (200 MHz, CD3OD):
δ 1,33 (s, 3H), 1,37 (s, 3H), 2,12 (m, 1H), 2,30 - 2,60 (m, 3H), 2,60 - 3,00 (m, 2H), 4,37 (d.d., 8,12 Hz, 1H), 7,02 (d, 8 Hz, 1H), 7,10 - 7,30 (m, 3H).
FAB-MS:
Teória pre vzorec C15H21N3°2 Je 275·
Nájdené: 276 (M+H, 100%).
- 189 Stupeň B
Príprava 3-[2-(R)-hydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5tetrahydro-2-oxo-lH-benzazepin-3-(R)-yl]butánamidu trifluóracetátu
K roztoku 1,0 g (2,6 mmólov) 3-amino-3-metyl-N-[2,3,4,5tetrahydro-2-oxo-lH-benzazepin-3-(R)-yl]butánamidu trifluóracetátu (stupeň A) v 25,0 ml vysušeného metanolu boli pridané 3,0 f 3 molekulárneho sita rozotretého na prášok a potom roztok 2,5 g (17 mmólov) (R)-2-benzyloxypropanolu (pripraveného z metyl-D-laktátu podľa postupu opísaného v časopise Tetrahedron Lett., 26, 1261 až 1264 (1985) Hanessianom a Klossom) v 5,0 ml vysušeného metanolu. Potom bolo pH reakčnej zmesi starostlivo upravené kyselinou trifluóroctovou na 6,0 a reakčná zmes bola potom miešaná pri teplote miestnosti po dobu 2,0 hodín a počas tejto doby bol pridaný pomocou injekčnej striekačky 1,0 M roztok tetrahydroboritánu sodného (15,4 ml/15,4 mmólov) v tetrahydrofuráne. Potom bola reakčná zmes po dobu 72,0 hodín miešaná a potom bola prefiltrovaná cez vrstvu oxidu kremičitého (Celíte^^). Potom boli k filtrátu pridané 5,0 ml kyseliny trifluóroctovej (POZOR! vývoj kyanovodíka) a výsledná zmes bola po dobu 3,0 hodín miešaná.
Po odstránení rozpúšťadla za vákua bola získaná číra olej ovitá kvapalina prečistená reverznou strednovýkonnou kvapalinovou chromatografiou na C8 za použitia zmesi metanol/0,1%-ná vodná kyselina trifluóroctová (60:40) ako elučného činidla.
Bolo získaných 1,27 g (2,36 mmólov/92 %) žiadaného, v nadpise uvedeného produktu, vo forme bielej tuhej látky.
1H-NMR (200 MHz, CD3OD):
δ 1,31 (d, 6 Hz, 3H), 1,40 (s, 3H) , 1,43 (s, 3H), 2,17 (m,
1H), 2,30 (m, 1H) , 2,60 - 3,10 (m, 5H) , 3,22 (d.d., 3, 12 Hz,
1H), 3,86 (m, 1H) , 4,48 (d.d., J, 12 Hz, 1H) , 4,50 (d, 12
Hz, 1H), 4,70 (d, 12 Hz, 1H), 7,11 (d, 8 Hz, 1H), 7,15 -
7,45 (m, 8H).
FAB-MS:
- Í9Ô Teória pre vzorec C25H33N3°3 J e 423’ Nájdené: 424 (M+H, 100%).
Stupeň C
Príprava 3-[2-(R)-hydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5tetrahydro-2-oxo-lH-benzazepin-3-(R)-yl]butánamidu
K roztoku 2,034 g (3,788 mmólov) medziproduktu získaného v stupni B v 40,0 ml metylénchloridu bolo pridaných 40,0 ml vody a vzniknutá reakčná zmes bola intenzívne miešaná a počas tejto operácie bolo pridané také množstvo tuhého uhličitanu draselného, aby pH vodnej vrstvy sa pohybovalo medzi 10 až 11. Potom bolo miešanie prerušené a obe fázy boli ponechané v kľude, aby sa oddelili. Potom bola organická fáza oddelená a vodná fáza bola vytrepaná viac než 2 x s metylénchloridom. Spojené extrakty boli vysušené uhličitanom draselným, prefiltrované a rozpúšťadlá boli za vákua odstránené .
Bolo získaných 1,53 g (3,62 mmólov/95 %) žiadaného, v nadpise uvedeného produktu, vo forme bielej tuhej látky.
Stupeň D
Príprava 3-[2-(R)-benzyloxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5tetrahydro-1-[[2’-[[[(metylamino)karbonyl]amino]metyl] [ 1,1 ’ bifenyl]-4-yl]metyl]- 2-oxo-lH-benzazepin-3-(R)-yl]butánamidu
V nadpise uvedená zlúčenina bola pripravená z 3-[2-(R)hydroxypropyl]-amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1Hbenzazepin-3-(R)-yl]-butánamidu (stupeň C) a metánsulfonátového esteru 2’-[[(metylamino)karbonyl]amino]metyl-1,1’-bifenyl-4-metanolu (príklad 48, stupeň I) postupom opísaným v príklade 35, stupeň H. XH-NMR (200 MHz, CD3OD): δ 1,10 (s, 3H), 1,12 (s, 3H), 1,18 (d, 6 Hz, 3H), 1,95 (m,
191
1H), 2,12 - 2,39 (m, 3H), 2,40 - 2,63 (m, 3H), 3,70 (m, 1H),
4,13 (s, 2H), 4,42 (d.d., 12,8 Hz, 1H), 4,46 (d, 12 Hz, 1H),
4,59 (d, 12 Hz, 1H), 4,93 (d, 15 Hz, 1H), 5,23 (d, 15 Hz,
1H), 7,02 - 7,40 (m, 17H).
FAB-MS:
Teória pre vzorec C41H49N5O4 je 675.
Nájdené: 676 (M+H, 100%).
Stupeň E
Príprava 3-[2-(R)-hydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5tetrahydro-1-[[2’-[[[(metylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’bifenyl]-4-yl]metyl]-2-oxo-lH-benzazepin-3-(R)-yl]butánamidu trifluóracetátu
K roztoku 233 mg (0,345 mmólov) 3-[2-(R)-benzyloxypropyl]amino-3-mety1-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’-[[[(metylamino)karbonyl]amino]metyl][1,ľ-bifenyl]-4-yl]metyl]-2-oxo-1Hbenzazepin-3-(R)-yl]butánamidu (stupeň D) v 5,0 ml metanolu bolo pridaných 5 kvapiek koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej . Vzniknutá reakčná zmes bola hydrogenovaná pri teplote miestnosti nad 50 mg katalyzátora 30%-ného paládia na aktívnom uhlí pri 345 kPa a po dobu 24,0 hodín. Potom bola zmes prefiltrovaná cez oxid kremičitý (Celite^)), k filtrátu boli pridané 3 kvapky kyseliny trifluóroctovej a rozpúšťadlo bolo za vákua odstránené.
Tuhý zvyšok bol prečistený reverznou strednovýkonnou kvapalinovou chromatografiou na C8 za použitia zmesi metanol/0,l%-ná vodná kyselina trifluóroctová (55:45) ako elučného činidla.
Bolo získaných 157 mg (65 %) žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme bielej tuhej látky. 1H-NMR (200 MHz, CD3OD): δ 1,18 (d, 6 Hz, 2H), 1,34 (s, 3H), 1,36 (s, 3H), 2,02-2,22 (m, 1H), 2,22 - 2,43 (m, 1H), 2,48 - 2,65 (m, 5H), 2,65 (s, 3H), 2,78 (m, 1H), 3,90 (m, 1H), 4,16 (s, 2H), 4,38 (d.d., 1278 Hz, 1H), 5,03 (d, 15 Hz, 1H), 5,17 (d, 15 Hz, 1H), 7,10
192
- 7,40 (m, 12H).
FAB-MS:
Teória pre vzorec C34H43N5°4 Je 585 · Nájdené: 586 (M+H, 40%).
Príklad 50
Príprava 3-[2(S),3-dihydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5tetrahydro-l-[[2’-[[[(metylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’bifenyl]-4-yl]metyl]-2-oxo-1H-benzazepin-3(R)-yl]butánamidu trifluóracetátu
Stupeň A
Príprava 3-amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1Hbenzazepin-3(R)-yl]butánamid
K 502 mg roztoku (1,34 mmólov) 3-t-butoxykarbonylamino3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-benzazepin-3-(R)-yl]butánamidu (príklad 1, stupeň I) v 3 ml metylénchloridu pri teplote 0 °C bolo pridaných 0,160 ml (1,47 mmólov) anizolu nasledovaného 3 ml kyseliny trifluóroctovej. Zmes bola miešaná pri teplote miestnosti 3 hodiny. Všetky prchavé látky boli odstránené pod vákuom za vzniku oleja, ktorý bol rozpustený v 10 ml vody. K tomuto roztoku bolo pridaných 268 mg (6,7 mmólov) hydroxidu sodného a výsledná zmes bola premiešavaná až sa tuhé častice rozpustili. Zlúčenina bola premiestnená do deliaceho lievika a vodná vrstva bola extrahovaná chloroformom (3 x 50 ml). Zmiešané organické extrakty boli premyté soľným roztokom, vysušené cez síran sodný a boli prefiltrované. Rozpúšťadlo bolo odstránené vo vákuu za vzniku 368 mg (100 %) výrobku ako tuhá látka.
TH-NMR (200 MHz, CDC13):
δ 1,27 (s , 6H) , 1,95 - 2,30 (m, 2H), 2,37 - 2,75 (m, 3H) ,
2,80 - 3, 02 (m, 1H) , 3, 48 (s, 2H), 4,52 (m, 1H) , 6,97 (m,
1H), 7,1 - 7,27 (m, 3H) , 7,98 (s, 1H), 8,29 (d, 7 Hz, 1H)
FAB-MS:
- ϊ$3
Teória pre vzorec C33H2-^N3O2 je 275.
Nájdené: 276 (M+H, 100%).
S r u p e ň B
Príprava 3-[[2,2-dimetyl-1,3-dioxolan-4(S)-yl]metyl]amino-3metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl]butánamidu
K roztoku 368 mg (1,34 mmólov) 3-amino-3-metyl-N[2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-benzazepin-3(R)-yl]-butánamidu (stupeň A) v 10 ml bezvodého metanolu bolo pridaných 1,5 g práškového molekulárneho sita 4, nasledoval roztok 520 mg (4,0 mmólov) D-glyceraldehydacetonitrilu (bol použitý surový výrobok pripravený podľa postupu L. V. Hertela, C. S. Grossmana a J. S. Kroina, Syn. Comm. 1991, 21 151 až 154) v 5 ml bezvodého metanolu. pH zmesi bolo opatrne upravené na 6 pridaním 3 kvapiek kyseliny octovej. Reakčná zmes bola premiešavaná 5 hodín pri teplote miestnosti, potom bolo striekačkou pridaných 4,0 ml (4,0 mmólov) 1,0 M roztoku kyánborhydridu sodného v tetrahydrofuráne. Reakčná zmes bola premiešavaná 16 hodín, potom bola prefiltrovaná cez Celíte. Rozpúšťadlo bolo odstránené vo vákuu za vzniku číreho oleja, ktorý bol purifikovaný rýchlou chromatografiou na kolóne cez silikagél, elúcia sa vykonávala zmesou chloroform/10%-ný vodný hydroxid amónny (33%) v metanole (92:8), bolo získaných 387 mg (78 %) výrobku ako tuhá látka.
1H-NMR (200 MHz, CD30D): δ 1,10 (s, 6H), 1,28 (s, 3H), 1,34 (s, 3H) , 2,08 (m, 1H), 2,26 (d.d., 16,15 Hz, 2H), 2,44 (m, 1H), 2,58 - 2,75 (m, 3H), 2,87 (m, 1H), 3,63 (d.d., 8,7 Hz, 1H), 4,05 (d.d., 8,7, Hz, 1H), 4,20 (m, 1H), 4,38 (d.d., 12,8 Hz, 1H), 4,84 (s, 1H), 7,00 - 7,40 (m, 4H).
FAB-MS:
Teória pre vzorec ^21^31^3θ4 Je 389.
Nájdené: 390 (M+H, 100%).
194 Stupeň C
Príprava 3-[[2,2-dimety1-1,3-dioxolan-4(S)-y1]metyl]amino-3metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-[[2’-[[[(metylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]- 2-oxo-1H-benzazepin3(R)-yl]butánamidu
Pripravený z 3-[[2,2-dimetyl-1,3-dioxolan-4(S)-yl]metyl ]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-benzazepin3(R)-yl]-butánamidu (stupeň B) a metánsulfonátového esteru 2’-[[(metylamino)karbonyl]amino]metyl-1,1’-bifenyl-4-metanolu (príklad 48, stupeň I) postupom rovnakým, aký bol opísaný v príklade 35, stupeň H. 1H-NMR (200 MHz, CDjOD):
δ 1,14 (s, 6H), 1,28 (s, 3H), 1,34 (s, 3H), 2,07 (m, 1H),
2.20 - 2,42 (m, 3H), 2,48 - 2,76 (m, 4H), 2,64 (s, 3H), 3,64 (d.d., 8,6 Hz, 1H), 4,05 (d.d., 8,6 Hz, 1H), 4,14 (s, 2H),
4.20 (m, 1H), 4,40 (d.d., 12,8 Hz, 1H), 4,94 (d, 15 Hz, 1H), 5,27 (d, 15 Hz, 1H), 7,10 - 7,40 (m, 12H).
FAB-MS:
Teória pre vzorec je 641.
Nájdené: 642 (M+H, 80%).
Stupeň D
Príprava 3-[2(S),3-dihydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5tetrahydro-1-[[2’-[[[(metylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1 ’ bifenyl]-4-yl]metyl]-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl]butánamidu. trifluóracetátu
K roztoku 137 mg (0,213 mmólov) 3-[[2,2-dimetyl-1,3-dioxolan-4(S)-yl]metyl]-amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l[[2’-[[[(metylamino)-karbonyl]-amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4yl]metyl]-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl]butánamidu (stupeň C) v 2 ml metanolu bolo pridaných 2,0 ml 50%-nej vodnej kyseliny trifluóroctovej. Výsledný roztok bol premiešavaný pri teplote miestnosti po dobu 3 hodín, potom bolo rozpúšťadlo odstránené vákuovo za vzniku tuhej látky, ktorá bola purifikovaná reverznou fázou pri strednom tlaku kvapalinovou chromatograf iou na C8, elúcia sa vykonávala zmesou metanol (0,l%ná vodná kyselina trifluóroctová (55:45), za vzniku 108 mg (70 %) výslednej zlúčeniny ako tuhej látky.
1H-NMR (200 MHz, CD3OD):
δ 1,35 (s, 3H) , 1,37 (s, 3H) , 2,02 - 2,22 (m , 1H), 2, 22 -
2,43 (m , 1H), 2,50 - 2,70 (m , 4H), 2,64 (s, 3H), 2,94 (d.d. ,
12,9 Hz , 1H) , 3,17 (d.d., 12 ,3 Hz, 1H), 3,51 (m, 2H), 3,82
(m, 1H) , 4,16 (s, 2H), 4,38 (d.d. , 12,8 Hz, 1H), 5,03 (d, 15
Hz, 1H) , 5,14 (d, 15 Hz, 1H) , 7,10 - 7,40 (m , 12H).
FAB-MS:
Teória pre vzo rec C34H43N5O5 je 601 •
Nájdené: 602 (M+H, 40%).
Príklad 51
Príprava 2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-[[2’[[[(cyklopropylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenylJ 4-yl]metyl]-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl]propánamidu trifluóracetátu
Stupeň A
Príprava 2-benzyloxykarbonylamino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’-[[[(cyklopropylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2-oxo-1H-benzazepin-3(R)-yl]propánamidu
Pripravený z 2-benzyloxykarbonylamino-2-metyl-N[2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1-[[2’-(aminomety1)[1,1’-bifenyl]4-yl]metyl]-1H-benzazepin-3-(R)-yl]propánamidu hydrochloridu (príklad 35, stupeň I) a cyklopropylamínu postupom podobným tomu, ktorý bol opísaný v príklade 46, stupeň A. 1H-NMR (200 MHz, CD30D):
0,39 (m, 2H), 0,61 (m, 2H), 1,38 (s, 6H), 1,82 (m, 1H),
2,18 - 2,58 (m, 4H), 4,18 (s, 2H), 4,32 (m, 1H), 4,86 (d, 15
Hz, 1H), 5,00 (s, 2H), 5,21 (d, 15 Hz, 1H), 7,10 (m, 1H), 7,14 - 7,40 (m, 16H).
FAB-MS:
Teória pre vzorec £^40^43^505 Je 673.
Nájdené: 674 (M+H, 70%).
Stupeň B
Príprava 2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1- [ [ 2 ’ [[[(cyklopropylamino)karbonyl]amino]metyl][1,ľ-bifenyl]4-yl]metyl]-2-oxo-1H-benzazepin-3(R)-yl]propánamidu tri fluóracetátu
Výsledná zlúčenina bola pripravená z 2-benzyloxykarbonylamino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’-[[[(cyklopropylamino) karbonyl ] amino] metyl ] -[1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl]propánamidu (stupeň A) postupom podobným tomu, ktorý bol opísaný v príklade 36, stupeň C. 1H-NMR (200 MHz, CD3OD): δ 0,39 (m, 2H), 0,62 (m, 2H), 1,53 (s, 3H), 1,62 (s, 3H), 2,10 - 2,45 (m, 3H), 2,58 (m, 2H), 4,19 (s, 2H), 4,37 (m, 1H), 4,98 (d, 15 Hz, 1H), 5,20 (d, 15 Hz, 1H), 7,08 - 7,40 (m, 12H).
FAB-MS:
Teória pre vzorec C32H37N5°3 3e 539’ Nájdené: 540 (M+H, 80%).
Príklad 52
Príprava 2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’[[[(metylamino)karbonyl]amino]metyl]-3-bróm-[1,1’-bifenyl]4-yl]metyl]-2-oxo-1H-benzazepin-3(R)-yl]propánamidu
Stupeň A
Príprava 4-metylfenyltrimetylcínan
K roztoku 546 g (2,74 mólov) trimetylcínchloridu v tetrahydrof uráne (4 1) v prostredí dusíka pri teplote -10 °C bolo po kvapkách pridaných, pri udržovaní teploty pod -5 °C počas 4 hodín, 4,14 1 1!, 0 M p-tolylmagnéziumbromidu v dietyléteri (4,14 mólov, 1,5 ekvivalentov). Suspenzia bola ponechaná pomaly sa zohriať! na teplotu miestnosti počas 12 hodín, potom bol pridaný nasýtený roztok chloridu amónneho (1
I
1), nasledovalo dostatočné množstvo vody (približne 1 1) na rozpustenie precipitátu. Roztok bol extrahovaný zmesou éter-hexán (1:1) (1 x 4 lj, 3x21). Zmiešané organické fázy boli premyté nasýteným roztokom chloridu sodného , vysušené cez síran sodný a rozpúšťadlo bolo odstránené vákuovo. Purifikácia rýchlou chromatografiou na silikagéli a elúcia zmesou hexán/etylacetát (95:5) poskytla svetložltý olej s obsahom bielych kryštálikov 4,4’-dimetylbifenylu, ktoré boli odfiltrované a zostalo 698 g (100 %) výrobku.
1H-NMR (200 MHz, CDC13):
δ 0,30 (s, 9H), 2,34 (s, 3H), 7,19 (d, 7,7 Hz, 2H), 7,40 (d, 7,7 Hz, 2H).
Stupeň B
Príprava 4’-metyl-1,1’-bifeny4-2-nitrilu
Roztok 2,00 g (11,0 mmólov) 2-brómbenznitrilu, 2,93 g (11,5 mmólov) 4-metylfenyltrimetylcínanu (stupeň A) a 0,385g (0,550 mmólov) bis-trifenylfosfin paládium(II) chloridu v 50 ml bezvodého dimetylformamidu v prostredí dusíka bol zohrievaný pri teplote 100 °C po dobu 5,5 hodín. Reakčná zmes bola ochladená na teplotu miestnosti, naliata do 150 ml vody a extrahovaná éterom (3 x 150 ml). Zmiešané éterové extrakty boli premyté vodou (4 x 100 ml) a nasýteným roztokom chloridu sodného (100 ml), vysušené cez síran horečnatý, prefiltrované a rozpúšťadlá boli odstránené vákuovo. Purifikácia rýchlou chromatografiou na silikagéli, elúcia sa vykonávala zmesou hexán/éter (85:15) poskytla 1,69 g (80 %) výrobku s obsahom približne 10 % 2-metylbenznitrilu.
i U»;
- 198 1H-NMR (200 MHz, CDC13):
δ 2,40 (s, 3H), 7,27 (d, 7 Hz, 2H), 7,30 - 7,65 (m, 5H), 7,72 (d, 6 Hz, 1H).
FAB-MS:
Teória pre vzorec C^H^N je 193.
Nájdené: 193 (M+, 100%).
Stupeň C
Príprava 3’-bróm-4’-metyl-l,1’-bifenyl-2-nitrilu
Roztok 5,2 g (27 mmólov) 4’-metyl-l,1’-bifenyl-2-nitrilu (stupeň B) v 60 ml metylénchloridu pri teplote 0 °C bol spracovaný so 6,7 g trifluóracetátu striebra (30 mmólov). Keď bol rozpustený všetok trifluóracetát striebra, bolo pri opatrnom premiešavaní prefiltrovaná a tuhá po kvapkách pridaných 1,6 ml bromínu (4,95 g, 31 mmólov). Po dvoch hodinách bola reakčná zmes látka bola premytá metylénchloridom.
Zmiešané organické vrstvy boli premyté raz riedeným (< IM) vodným hydroxidom sodným a raz nasýteným roztokom chloridu sodného. Organická vrstva bola odstránená, vysušená cez síran horečnatý, prefiltrovaná a skoncentrovaná vo vákuu. Odparok bol purifikovaný preparativnou kvapalinovou chromatograf iou pri vysokom tlaku na silikagéli, elúcia sa vykonávala zmesou 10% éter/hexán za vzniku 3 g (41 %) výrobku. XH-NMR (200 MHz, CDC13):
δ 2,46 (s, 3H), 7,2 - 7,8 (m, 7H).
Stupeň D
Príprava 3’-bróm-4’-brómmetyl-1,1’-bifenyl-2-nitrilu
Roztok 1,0 g (3,7 mmólov) 3’-bróm-4’-metyl-l,1’-bifenyl- 2-nitrilu (stupeň C) v 15 ml uhličitanu tetrachloridu v prostredí dusíka bol spracovaný s 0,720 g (4,04 mmólov) Nbrómsukcínimidu nasledovaného 60 mg (0,37 mmólov) azobisizobutyronitrilu (AIBN). Reakčná zmes bola zohrievaná pod ‘ M .1
I '
- 199 spätným chladičom 4 hodiny, ochladená na teplotu miestnosti a prefiltrovaná cez Celit. Rozpúšťadlo bolo odstránené vo vákuu a zvyšok bol rozpustený v metylénchloride a spracovaný s odfarbujúcim uhlíkom. Tuhé častice boli odfiltrované cez Celit a rozpúšťadlo bolo odstránené vo vákuu. Výsledná tuhá látka bola rozdrvená s chladným éterom, filtrovaná a vysušená na vzduchu za vzniku 920 mg (71 %) produktu ako vyblednutá tuhá látka.
1H-NMR (200 MHz, CDC13): δ 4,64 (s, 2H), 7,4 - 7,8 (m, 7H).
EI-MS:
Teória pre vzorec C^H^BrN je 351.
Nájdené: 351 (M+, 20%), 271 (M-Br, 100%).
Stupeň E
Príprava 3’-bróm-4’-acetoxymetyl-1,1’-bifenyl-2-nitrilu
K roztoku 662 mg (1,89 mmólov) 3’-bróm-4’-brómmetyl1,1’-bifenyl-2-nitrilu (stupeň D) v 10 ml bezvodého dimetylformamidu bolo pridaných 925 mg (9,43 mmólov) acetátu draselného. Reakčná zmes bola zohrievaná na 50 °C po dobu 2 hodín, potom bola zriedená 100 ml vody. Zmes bola extrahovaná etylacetátom (3 x 100 ml). Organické extrakty boli zmiešané, premyté vodou (100 ml), nasýteným vodným roztokom bikarbonátu sodného (100 ml) a nasýteným vodným roztokom chloridu sodného (100 ml). Roztok bol vysušený cez síran horečnatý, prefiltrovaný a rozpúšťadlo bolo odstránené vo vákuu za vzniku oleja, ktorý bol purifikovaný rýchlou chromatografiou na kolóne cez silikagél, elúcia sa vykonávala zmesou hexán/etylacetát (75:25), za vzniku 400 mg (64 %) produktu ako tuhej bielej látky. 1H-NMR (200 MHz, CDC13):
δ 2,14 (s, 3H), 5,22 (s, 2H), 7,4 - 7,8 (m, 7H). EI-MS:
Teória pre vzorec C^gH^^NC^ je 329.
Nájdené: 329, 331 (M+, 7%), 270, 272 (M-Br, 100%).
i. >
Stupeň F
Príprava 3’-bróm-4’-hydroxymetyl-1,1’-bifenyl-2-nitrilu
Pripravené z 3’-bróm-4’-acetoxymetyl-1,1’-bifenyl-2nitrilu (stupeň E) rovnako, ako to bolo opísané v príklade 48, stupeň H.
1H-NMR (200 MHz, CDC13): δ 2,04 (s, 1H), 4,79 (s, 2H), 7,35 - 7,8 (m, 7H). EI-MS:
Teória pre vzorec C-^^H^gBrNO je 287, 289. Nájdené: 287, 289 (M+, 5%), 269, 271 (M-H2O, 100%).
Stupeň G
Príprava 3’-bróm-4’-t-butyldifenylsilyloxymetyl-l, 1 ’ bifenyl-2-nitrílu
K roztoku 670 mg (2,35 mmólov) 3’-bróm-4’-hydroxymetyl1,1’-bifenyl-2-nitrilu (stupeň F) v 5 ml bezvodého dimetylformamidu v prostredí dusíka, bolo pridaných 237 mg (3,49 mmólov) imidazolu. Reakčná zmes bola ochladená na 0 °C a striekačkou bolo po kvapkách pridaných 0,73 ml (2,8 mmólov) t-butylchlórdifenylsilánu počas 5 minút, potom pri teplote miestnosti 2 hodiny. Reakčná zmes bola naliata do 100 ml vody a extrahovaná éterom (3 x 75 ml). Zmiešané éterové extrakty boli premyté vodou (75 ml), nasýteným vodným roztokom bikarbonátu sodného (75 ml) a nasýteným roztokom chloridu sodného (75 ml). Organická vrstva bola vysušená síranom horečnatým, prefiltrovaná a rozpúšťadlo bolo odstránené vo vákuu za vzniku oleja, ktorý bol purifikovaný rýchlou chromatograf iou na kolóne cez silikagél, elúcia sa vykonávala zmesou hexán/etylacetát (9:1), bolo získaných 1,24 g (100 %) produktu ako číry olej. 1H-NMR (200 MHz, CDC13):
δ 1,13 (s, 3H), 4,80 (s, 2H), 7,30 - 7,50 (m, 9H), 7,55 7,80 (m, 7H), 7,86 (d, 8 Hz, 1H).
FAB-MS:
Teória pre vzorec C-jo^gBrNOSi je 526.
Nájdené: 527, 528, 271 (60%).
Stupeň H
Príprava 2’-aminometyl-3-bróm-l,1’-bifenyl-4-metanolu
K roztoku 136 mg (0,258 mmólov) 3’-bróm-4’-t-butyldifenylsilyloxymetyl-1,1bifenyl-2-nitrilu (stupeň G) v 3 ml bezvodého metylénchloridu v prostredí dusíka bolo pridaných 199 mg (0,775 mmólov) tetra-n-butylamónium bórhydridu. Reakčná zmes bola zohrievaná pod spätným chladičom 8 hodín, ochladená na teplotu miestnosti, naliata do 25 ml vody a extrahovaná etylacetátom (3 x 35 ml). Zmiešané extrakty boli premyté vodou (25 ml), nasýteným vodným roztokom bikarbonátu sodného (25 ml) a nasýteným roztokom chloridu sodného (25 ml). Organická vrstva bola vysušená cez síran horečnatý, prefiltrovaná a rozpúšťadlo bolo odstránené vo vákuu za vzniku oleja, ktorý bol rozpustený v 3 ml tetrahydrofuránu a spracovaný s 1 ml 6 M vodnej kyseliny chlorovodíkovej. Výsledný roztok bol zohrievaný pod spätným chladičom 4 hodiny, ochladený v ľadovom kúpeli a 10 ml 1 M vodného hydroxidu sodného. Zmes bola extrahovaná etylacetátom (3 x 35 ml). Organické extrakty boli premyté vodou (25 ml), nasýteným vodným roztokom bikarbonátu sodného (25 ml) a nasýteným roztokom chloridu sodného (25 ml). Organická vrstva bola vysušená síranom sodným, prefiltrovaná a rozpúšťadlo bolo odstránené vo vákuu za vzniku oleja, ktorý bol ďalej purifikovaný rýchlou chromatografiou na silikagéli, elúcia sa vykonávala chloroformom/10% hydroxidom amónnym (33%) v metanole (9:1), bolo získaných 43 mg (57 %) produktu ako vyblednutá tuhá látka.
XH-NMR (200 MHz, CD3OD):
3,69 (s, 2H), 4,68 (s, 2H), 7,16 (d.d., 7,6 Hz, 1H), 7,21
- 7,41 (m, 4H), 7,47 (d.d., 9,8 Hz, 1H), 7,58 (d, 8 Hz, 1H).
FAB-MS:
:+ u
Teória pre vzorec C^H^BrNO je 292. Nájdené: 292, 293 (50%).
Stupeň I
Príprava 2’-[[(metylamino)karbonyl]amino]metyl-3-bróm-1,1’bifenyl-4-metanolu
K roztoku 68 mg (0,23 mmólov) 2’-aminometyl-3-bróm1,ľ-bifenyl-4-metanolu (stupeň H) v 3 ml bezvodého metylénchloridu a v 1 ml bezvodého dimetylformamidu v prostredí dusíka a pri teplote 0 °C bolo pridaných 0,015 ml (0,25 mmólov) metylizokyanátu. Reakčná zmes bola premiešavaná 30 minút pri teplote 0 °C, potom zriedená 100 ml etylacetátu, premytá vodou, nasýteným vodným roztokom bikarbonátu sodného, nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušená síranom horečnatým a prefiltrovaná. Rozpúšťadlo bolo odstránené vo vákuu za vzniku 71 mg (88 %) produktu ako biela tuhá látka, ktorá bola použitá v ďalšom stupni bez akejkoľvek ďalšej purifikácie.
1H-NMR (200 MHz, CD3OD): δ 2,64 (s, 3H), 4,20 (s, 2H), 4,69 (s, 2H), 7,16 (m, 1H), 7,22 - 7,43 (m, 4H) , 7,50 (d, 2 Hz, 1H) , 7,58 (d, 8 Hz, 1H) . FAB-MS:
Teória pre vzorec C16H17BrN2°2 3e 349· Nájdené: 349, 351 (80%).
Stupeň J
Príprava 2’-[[(metylamino)karbonyl]amino]metyl-3-bróm-1, ľ bifenyl-4-metanolu, metánsírový ester
Pripravené z 2’-[[(metylamino)karbonyl]amino]metyl-3bróm-1,1’-bifenyl-4-metanolu (stupeň I) postupom podobným tomu, ktorý bol opísaný v príklade 48, stupeň I.
FAB-MS:
Teória pre vzorec 017^198^2048 je 427.
Nájdené: 427, 429 (40%).
Stupeň K
Príprava 2-t-butoxykarbonylamino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-benzazepin-3(R)-yl]propánamidu
Pripravené z N-t-butoxykarbonyl-alanínu a 3(R)-amino2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzazepin-2-onu (príklad 1, stupeň E) pri substitúcii benzotriazol-1-yloxytripyrolidínfosfóniumhexafluórfosfátu za benzotriazol-l-yloxytris(dimetylamino)fosfóniumhexafluórfosfát postupom podobným tomu, ktorý bol opísaný v príklade 1, stupeň I. 1H-NMR (200 MHz, CDC13):
δ 1,47 (s, 3H), 1,52 (s, 3H), 1,82 (m, 1H), 2,50 - 3,00 (m, 3H), 4,45 (m, 1H), 5,05 (s, 2H), 5,37 (s, 1H), 6,80 - 7,40 (m, 10H) a 8,65 (s, 1H).
FAB-MS:
Teória pre vzorec C22H25N3°4 Je 395 · Nájdené: 396 (M+H, 100%).
Stupeň L
Príprava 2-t-butoxykarbonylamino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’-[[[(metylamino)karbonyl]amino]metyl]- 3-bróm[1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl]propánamidu
Pripravený z 2-t-butoxykarbonylamino-2-metyl-N[2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-benzazepin-3(R)-yl]propánamidu (stupeň K) a 2’-[[(metylamino)karbonyl]amino]metyl-3-bróm1,1’-bifenyl-4-metanolu, postupom podobným tomu, stupeň H.
1H-NMR (200 MHz, CDC13): δ 1,39 (s, 12H), 1,41 (s, 6H), 4,20 (d, 6 Hz, 2H), metánsírového esteru (stupeň J) ktorý bol opísaný v príklade 35,
3H), 1,92 (m, 1H), 2,48 - 2,75 (m, ,52 (m, 2H), 4,70 (m, 1H), 4,92
(m, 2H), 7,08 - 7,35 (m, 10H), 7,42 (m, 1H).
Stupeň L
Príprava 2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-[[2’[[[(metylamino)karbonyl]amino]metyl]-3-bróm-[1,ľ-bifenyl]4-yl]metyl]- 2-oxo-1H-benzazepin-3(R)-yl]propánamidu trifluóracetátu
K roztoku 146 mg (0,211 mmólov) 2-t-butoxykarbonylamiηο-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-[[2’-[[[(metylamino)-karbonyl ]amino]metyl]-3-bróm-[1,1’-bifenyl]-4-yl]-metyl]-2-oxolH-benzazepin-3(R)-yl]propánamidu (stupeň L) v 5 ml metylénchloridu bolo pridaných 5 kvapiek anizolu, nasledovalo 5 ml trifluóroctovej kyseliny. Reakčná zmes bola premiešavaná pri teplote miestnosti 1 hodinu, potom bolo rozpúšťadlo odstránené vo vákuu. Zvyšok bol purifikovaný reverznou fázovou kvapalinovou chromatografiou pri strednom tlaku na C8, elúcia sa vykonávala metanolom/0,1%-nou vodnou kyselinou trifluóroctovou (60:40), bolo získaných 87 mg (58 %) výslednej zlúčeniny ako tuhej bielej látky.
XH-NMR (200 MHz, CD3OD): δ 1,52 (s, 3H), 1,59 (s, 3H), 2,32 (m, 2H), 2,60 - 3,02 (m, 2H), 2,65 (s, 3H), 4,17 (d.d., 14 Hz, 2H), 4,43 (d.d., 9 Hz, 1H), 4,90 (d, 16 Hz, 1H), 5,34 (d, 16 Hz, 1H), 7,10 - 7,42 (m, 8H), 7,50 (m, 3H).
FAB-MS:
Teória pre vzorec C30H34BrN5°3 Je 592· Nájdené: 593, 595 (100%).
Príklad 53
Príprava 2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-[[2’-[2[[metylaminokarbonyl]amino]metyl]-3-bróm-[1,1’-bifenyl]4-yl]metyl]-2-oxo-1H-benzazepin-3(R)-yl]propánamidu trifluóracetátu
Stupeň A
Príprava 2’-(2-kyanoetyl)-1,1’-bifenyl-4-metanol, t-butyldífenylsilyl éteru
K roztoku 1,50 g (3,84 mmólov) kyseliny 4-(t-butyldifenylsilyloxymetyl)fenylborovej (príklad 35, stupeň C) v 8 ml bezvodého dimetylformamidu bolo pridaných 220 mg (0,19 mmólov) tetrakis-(trifenylfosfin)paládia, 1,2 g (5,8 mmólov) fosfátu draselného a 0,791 g (4,03 mmólov) 2-brómfenylacetnitrilu. Výsledná zmes bola zohrievaná v prostredí dusíka pri teplote 100 °C 3 hodiny, potom bola ochladená na teplotu miestnosti. Reakčná zmes bola zriedená 100 ml nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho, bola premiestnená do deliacej nádoby a extrahovaná éterom (3 x 150 ml). Zmiešané éterové extrakty boli premyté nasýteným vodným roztokom bikarbonátu sodného (100 ml) a nasýteným vodným roztokom chloridu sodného (100 ml), vysušené cez síran horečnatý a prefiltrované. Rozpúšťadlo bolo odstránené vákuovo za vzniku surového produktu, ktorý bol purifikovaný rýchlou chromatografiou na kolóne na silikagéli, elúcia sa vykonávala hexánmi/etylacetátom (9:1) za vzniku 1,3 g (73 %) produktu ako číreho oleja.
ΧΗ NMR (200 MHz, CDClj): δ 1,10 (s, 9H), 3,82 (s, 2H), 4,82 (s, 2H), 7,18 - 7,47 (m, 11H), 7,50 - 7,62 (m, 3H), 7,73 (m, 4H).
FAB-MS:
Teória pre C-j^H^^NOSi 461, nájdené 462 (M+H, 20%).
Stupeň B
Príprava 2’-(2-kyanoetyl)-1,1’-bifenyl-4-metanolu
Pripravené z 2(2-kyanoetyl)-1,1’-bifenyl-4-metanol, t-butyldifenylsilyl éteru (stupeň A) postupom podobným tomu, ktorý bol opísaný v príklade 35, stupeň F.
- 20Š NMR (200 MHz, CDC13):
δ 1,93 (s, 1H), 3,60 (s, 2H), 4,73 (d, 4 Hz, 2H), 7,27 (m, 3H), 7,33 - 7,63 (m, 5H).
FAB-MS:
Teória pre C^H-j^NO 223, nájdené 222 (M-H) , 205 (M-H20,
100%).
Stupeň C
Príprava 2’-(2-kyanoetyl)-1,1’-bifenyl-4-metanol, t-butyldimetylsilyl éteru
Pripravené z 2’-(2-kyanoetyl)-1,1’-bifenyl-4-metanolu (stupeň B) substitúciou t-butyldimetylsilyl chloridu za tbutylchlórdifenylsilán postupom podobným tomu, ktorý bol opísaný v príklade 52, stupeň G.
1H NMR (200 MHz, CDC13):
δ 0,94 (s, 9H), 3,69 (s, 2H), 4,77 (s, 2H), 7,24 (m, 3H), 7,40 (m, 4H), 7,52 (m, 1H).
FAB-MS:
Teória pre C^H^NOSi 337,
nájdené 336 (M-H, 10%), 206 (100%)
Stupeň D
Príprava 2’-(2-aminoetyl)-1,1’-bifenyl-4-metanolu
Pripravené z 2’-(2-kyanoetyl)-1,1’-bifenyl-4-metanol, t-butyldimetylsilyl éteru (stupeň C) postupom podobným tomu, ktorý bol opísaný v príklade 52, stupeň H.
1H NMR (200 MHz, CD3OD):
δ 2,63 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 4,63 (s, 2H), 7,10 - 7,32 (m,
6H), 7,39 (d, 8 Hz, 2H).
FAB-MS:
Teória pre C15H1?N0 227, nájdené 242 (M+2LÍ, 100%).
- 207 Stupeň E
Príprava 2’-[2-[metylaminokarbonyl]amino]etyl-1,1’-bifenyl4-metanolu
Pripravené z 2’-(2-aminoetyl)-1,1’-bifenyl-4-metanolu (stupeň D) postupom podobným tomu, ktorý bol opísaný v príklade 52, stupeň I.
XH NMR (200 MHz, CDC13):
δ 2,56 (d, 5 Hz, 3H), 2,70 (t, 8 Hz, 2H), 2,89 (t, 5 Hz, 1H), 3,10 (m, 2H), 4,37 (m, 1H), 4,52 (t, 6 Hz, 1H), 4,67 (d, 5Hz, 2H), 7,12 - 7,30 (m, 6H), 7,35 (d, 8 Hz, 1H). FAB-MS:
Teória pre C37H2QN2O2 284, nájdené 285 (M+H, 100%).
Stupeň F
Príprava 2’-[2-[metylaminokarbonyl]amino]etyl-1,1’-bifenyl4-metanolu, metansírového esteru
Pripravené z 2’-[2-[metylaminokarbonyl]amino]etyl-1,1’bifenyl-4-metanolu (stupeň E) postupom podobným tomu, ktorý bol opísaný v príklade 48, stupeň I.
Stupeň G
Príprava 2-t-butoxykarbonylamino-2-metyl-N- [2,3,4,5-tet.rahydro-1-[[2’-[2-[[metylaminokarbonyl]amino]metyl]-3-bróm[1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2-oxo-1H-benzazepin-3(R)-yl]propánamidu
Pripravený z 2-t-butoxykarbonylamino-2-metyl-N-[2,3,4,5tetrahydro-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl]propánamidu (príklad 52, stupeň K) a 2’-[2-[metylaminokarbony1]amino]-etyl]-1,1’bifenyl-4-metanolu, metansírového esteru (stupeň F) postupom podobným tomu, ktorý bol opísaný v príklade 35, stupeň H. 1H NMR (200 MHz, CDC13):
- 208 δ 1,39 (s, 12Η), 1,41 (s, 3Η), 1,85 (m, 1Η), 2,40 - 2,80 (m, 8H), 3,13 (m, 2H), 4,25 (m, 2H), 4,47 (m, 1H), 4,94 (d, 16 Hz, 1H), 4,96 (s, 1H), 5,11 (d, 16 Hz, 1H), 7,08 - 7,20 (m, 12H) .
FAB-MS: Teória pre C36H45N5O5 627, nájdené 628 (M+H, 20%), 528 (100%).
Stupeň H
Príprava 2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’-[2[[metylaminokarbonyl]amino]metyl]- 3-bróm-[1,1’-bifenyl]4-yl]metyl]-2-oxo-1H-benzazepin-3(R)-yl]propánamidu trifluóracetátu
Výsledná zlúčenina bola pripravená z 2-t-butoxykarbonylamino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-[[2’-[2-[[metylaminokarbonyl ]amino]metyl]- 3-bróm-[1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2oxo-1H-benzazepin-3(R)-yl]propánamidu (stupeň G) postupom podobným tomu, ktorý bol opísaný v príklade 52, stupeň M. XH NMR (200 MHz, CD3OD): δ 1,53 (s, 3H), 1,62 (s, 3H), 2,25 (m, 2H), 2,59 (m, 5H), 2,67 (t, 7 Hz, 2H), 4,37 (d.d., 12,9 Hz, 1H), 4,96 (d, 15 Hz, 1H), 5,21 (d, 15 Hz, 1H), 7,08 - 7,38 (m, 12H).
FAB-MS:
Teória pre 527, nájdené 528 (M+H, 100%).
Príklad 54
Príprava 2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-5-[[2’[[[(metylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-yl]propánamidu trifluóracetátu
Stupeň A
Príprava 2-t-butoxykarbonylamino-2-mety1-N-[2,3,4,5-tetra, jl 'í
- 209 hydro-4-oxo-5H-l,5-benzotiazepin-3(S)-yl]propánamidu
3,4,5-tetrahydro-1,5-benzotiD-cysteínu (S-cysteínu) a 2podľa Sladea a ďalší, J. Med.
N-t-butoxykarbonyl-2-metylktorý bol opísaný v príklade
1H) , 3,85 (d.d. , 11,7 Hz, 7,07 (d.d., 8,6 Hz, 1H), 8,6 Hz, 1H), 8,0 (br s, né 380 (M+H, 45%).
Pripravené z 3(S)-amino-2 azepin-4(5H)-onu (pripravený fluór-1-nitrobenzénu metódou Chem. 28, 1517 až 1521 (1985)) alanínu postupom podobným tomu, 1, stupeň I.
XH NMR (200 MHz, CDC13): δ 1,22 (s, 15H), 2,86 (t, 12 Hz, 1H), 4,65 (m, 1H), 4,93 (s, 1H), 7,10 - 7,40 (m, 3H), 7,60 (d.d., 1H).
FAB-MS:
Teória pre C^gH25N3O4S 379, nájd
Stupeň B
Príprava 2-t-butoxykarbonylamino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro- 5- [[2’-[[[(metylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl ]-4-yl]metyl]-4-oxo-1,5-benzotiazepin-3(S)-yl]propánamidu
Pripravený z 2-t-butoxykarbonylamino-2-metyl-N-[2,3,4,5tetrahydro-4-oxo-5H-l,5-benzotiazepin-3(S)-yl]-propánamidu (stupeň A) a z 2’-[[(metylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’bifenyl]-4-metanolu, metánsírového esteru (príklad 48, stupeň I) postupom podobným tomu, ktorý bol opísaný v príklade 35, stupeň H.
ΧΗ NMR (200 MHz, CDC13):
1,34 (s, 15H), 2,60 (d, 5 Hz, 3H), 2,78 (t, 12 Hz, 1H), 3,77 (d.d., 11,7 Hz, 1H), 4,20 (d, 4 Hz, 2H), 4,62 (m, 1H), 4,93 (s, 1H), 4,98 (d, 16 Hz, 1H), 5,15 (d, 16 Hz, 1H), 7,10 - 7,47 (m, 11H), 7,58 (d.d., 8,6 Hz, 1H).
FAB-MS:
Teória pre C34H42N^O2S 631, nájdené 632 (M+H, 20%).
- í M
- 210
Stupeň C
Príprava 2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-5-[[2’[[[(metylamíno)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-yl]propánamidu
Výsledná zlúčenina bola pripravená z 2-t-butoxykarbonylamino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-5-[[2’-[[[(metylamino)karbonyl]amino]metyl]-[1,1’-bifenyl]-4-yl]-metyl]-4-oxo-
1,5-benzotiazepin-3(S)-yl]propánamidu (stupeň B) postupom podobným tomu, ktorý bol opísaný v príklade 52, stupeň M. 1H NMR (200 MHz, CD-^OD) : δ 1,52 (s, 3H), 1,59 (s, 3H), 2,64 (s, 3H), 3,17 (t, 12 Hz, 1H), 3,56 (d.d., 12,8 Hz, 1H), 4,14 (s, 2H), 4,57 (d.d., 12,8 Hz, 1H), 5,05 (d, 16 Hz, 1H), 5,20 (d, 16 Hz, 1H), 7,08 - 7,50 (m, 11H), 7,62 (d, 7 Hz, 1H).
FAB-MS:
Teória pre ^29^33^5038 531, nájdené 532 (M+H, 100%).
Príklad 55
Príprava 2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-5-[[2’[[[(metylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-8-fluór-4-οχο-1,5-benzotiazepin-3(S)-yl]propánamidu trifluóracetátu
Stupeň A
Príprava 2-t-butoxykarbonylamino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-8-fluór-4-oxo-5H-1,5-benzotiazepin-3(S)-yl]propánamidu
Pripravené z 3(S)-amino-8-fluór-2,3,4,5-tetrahydro-l,5benzotiazepin-4(5H)-onu (pripravený z D-cysteínu (S-cysteínu) a 2,4-difluór-1-nitrobenzénu metódou podľa Sladea a ďalší, J. Med. Chem., 28, 1517 až 1521 (1985) použitým na prípravu 3(S)-amino 2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzotiazepin4(5H)-onu) a N-t-butoxykarbonyl-2-metylalanínu postupom opi- ížil saným v príklade 1, stupeň I.
1H NMR (200 MHz, CDCI3): δ 1,42 (s, 15H), 2,90 (t, 12 Hz, 1H), 3,83 (d.d., 11,7 Hz, 1H), 4,63 (m, 1H), 4,97 (s, 1H), 7,04 (m, 2H), 7,31 (m, 2H), 8,33 (s, 1H).
FAB-MS:
Teória pre C18H25FN3O4S 397, nájdené 398 (M+H, 45%).
Stupeň B
Príprava 2-t-butoxykarbonylamino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-5-[[2’-[[[(metylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl] -4-yl]metyl]-8-fluór-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-yl]propánamidu
Pripravený z 2-t-butoxykarbonylamino-2-metyl-N-[2,3,4,5tetrahydro-8-fluór-4-oxo-5H-l,5-benzotiazepin-3(S)-yl]-propánamidu (stupeň A) a z 2’-[[(metylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-metanolu, metánsírového esteru (príklad 48, stupeň I) postupom podobným tomu, ktorý bol opísaný v príklade 35, stupeň H. 1H NMR (200 MHz, CDC13): δ 1,39 (s, 15H), 2,62 (d, 5 Hz, 3H), 2,80 (t, 12 Hz, 1H), 3,75 (d.d., 11,7 Hz, 1H), 4,22 (d, 4 Hz, 2H), 4,48 (m, 1H), 4,68 (m, 1H), 4,92 (s, 1H), 4,96 (d, 16 Hz, 1H), 5,08 (d, 16 Hz, 1H), 7,10 - 7,47 (m, 11H).
FAB-MS:
Teória pre C34H4qFN^O^S 649, nájdené 650 (M+H, 15%).
Stupeň C
Príprava 2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-5-[[2’[[[(metylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-8-fluór-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-yl]propánamidu trifluóracetátu
Výsledná zlúčenina bola pripravená z 2-t-butoxykarbo
- 212 nylamino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-5-[[2’-[[[(metylamino)karbonyl]amino]metyl]-[1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-8-fluór4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-yl]propánamidu (stupeň B) postupom podobným tomu, ktorý bol opísaný v príklade 52, stupeň M.
XH NMR (200 MHz, CD3OD):
δ 1,53 (s, 3H), 1,60 (s, 3H), 2,64 (s, 3H), 3,19 (t, 12 Hz, 1H), 3,59 (d.d., 12,8 Hz, 1H), 4,14 (s, 2H), 4,57 (d.d, 12,8 Hz, 1H), 5,00 (d, 16 Hz, 1H), 5,22 (d, 16 Hz, 1H), 7,08 7,43 (m, 10H), 7,59 (d.d., 9,5 Hz, 1H).
FAB-MS:
Teória pre ^29^32^503$ 549, nájdené 550 (M+H, 60%).
Príklad 56
Príprava 2-amino-2-metyl-N-[7-fluór-2,3,4,5-tetrahydro-1[[2’-[[[(metylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4yl]metyl]-2-oxo-1H-benzazepin-3(R)-yl]propánamidu hydrochloridu
Stupeň A
Príprava 3(R)-amino-7-nitro-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin- 2- onu
K roztoku 440 mg (2,50 mmólov) 3(R)-amino-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-2-onu (príklad 1, stupeň E) v 5 ml koncentrovanej kyseliny sírovej pri teplote 0 °C bolo pridaných 265 mg (2,63 mmólov) nitrátu draselného. Výsledný žltý roztok bol miešaný 30 minút a potom pri teplote miestnosti 24 hodín. Reakčná zmes bola naliata opatrne do 100 g ľadu a pH zmesi bolo upravené na 11 pridávaním uhličitanu sodného po častiach. Zmes bola prenesená do deliacej nádoby a bola dôkladne extrahovaná etylacetátom (4 x 100 ml). Organické extrakty boli zmiešané, premyté nasýteným vodným roztokom chloridu sodného (100 ml), vysušené síranom sodným a filtrované. Rozpúšťadlo bolo odstránené vákuovo za vzniku 385 mg
- Ž13 (70 %) produktu ako žltá tuhá látka.
1H NMR (200 MHz, CDCI3): δ 1,58 (s, 2H), 1,98 (m, 1H), 2,47 - 2,70 (m, 1H), 2,72 3,05 (m, 2H), 3,40 (d.d., 11,8 Hz, 1H), 7,07 (d, 8 Hz, 1H),
7.92 (s, 1H) a 8,10 (m, 1H).
FAB-MS:
Teória pre CiqH^^N3O3 221, nájdené 222 (M+H, 100%).
Stupeň B
Príprava 2-benzyloxykarbonylamino-2-metyl-N-[7-nitro-
2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin-3(R)-yl]propánamidu
Pripravený z N-karbobenzyloxy-2-metylalanínu a 3(R)amino-7-nitro-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-2-onu (stupeň A) substitúciou benzotriazol-1-yloxytripyrolidínfosfóniumhexafluórfosfátu za benzotriazol-l-yloxytris(dimetylamino)fosfóniumhexafluórfosfát podľa postupu, ktorý bol opísaný v príklade 1, stupeň I.
1H NMR (200 MHz, CDC13): δ 1,48 (s, 3H), 1,49 (s, 3H), 2,00 (m, 1H), 2,73 (m, 2H),
2.92 (m, 1H), 4,45 (m, 1H), 5,07 (s, 2H), 5,30 (s, 1H), 7,05 (d, 8 Hz, 1H), 7,30 (m, 6H), 8,06 (d.d., 8,6 Hz, 1H), 8,13 (d, 2,5 Hz, 1H), 8,35 (s, 1H)
FAB-MS:
Teória pre ^22^24^4θ6 421’ nájdené 425 (M+H, 100%).
Stupeň C
Príprava 2-benzyloxykarbonylamino-2-metyl-N-[7-amino-
2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin-3(R)-yl]propánamidu
K roztoku 310 mg (0,73 mmólov) 2-benzyloxykarbonylamino-2-metyl-N-[7-nitro-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin-3 (R) -yl] propánamidu (stupeň B) v 20 ml metanolu bolo pridaných 78 mg (1,5 mmólov) chloridu amónneho, nasledovalo 669 mg (10,2 mmólov) práškového zinku. Výsledná zmes bola
- 2Í4 zohrievaná pod spätným chladičom 4 hodiny. Tuhé častice boli odfiltrované cez Celit. Filtračná vrstva bola premytý 30 ml horúceho metanolu. Filtrát bol zmiešaný a rozpúšťadlo bolo odstránené vákuovo. Zvyšok bol rozpustený z 10 ml IM vodnej kyseliny chlorovodíkovej a tuhé častice boli odfiltrované. K výslednému roztoku bolo pridané dostatočné množstvo 5 M vodného roztoku hydroxidu sodného, až bolo pH približne 12. Roztok bol extrahovaný etylacetátom (3 x 50 ml). Zmiešané organické extrakty boli premyté vodou, potom nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušené síranom horečnatým a prefiltrované. Rozpúšťadlo bolo vákuovo odstránené za vzniku 256 mg (85 %) produktu ako tuhá biela látka.
1H NMR (200 MHz, CDC13):
δ 1,48 (s, 3H), 1,50 (s, 3H), 1,78 (m, 1H), 2,47 (m, 1H), 2,71 (m, 1H), 2,82 (m, 1H), 3,67 (s, 2H), 4,44 (m, 1H), 5,05 (s, 2H), 5,39 (s, 1H), 6,50 (m, 2H), 6,74 (d, 8 Hz, 1H), 7,04 (d, 7 Hz, 1H), 7,32 (m, 6H).
FAB-MS:
Teória pre ^22^26^404 410, nájdené 411 (M+H, 100%).
Stupeň D
Príprava 2-amino-2-metyl-N-[7-fluór-2,3,4,5-tetrahydro-2oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-yl]propánamidu
K roztoku 256 mg (0,624 mmólov) 2-benzyloxykarbonylamiηο-2-metyl-N-[7-amino-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin-3 (R) -yl ] propánamidu (stupeň C) v 1,2 ml vody bolo pridaných 0,171 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Výsledná zmes bola premiešavaná až sa tuhé častice rozpustili a potom bola zlúčenina ochladená na 0 ’C. K tomuto roztoku bol pridaný roztok 52 mg (0,75 mmólov) nitritu sodného v malom množstve vody. Po 30 minútach pri teplote 0 °C bolo po kvapkách pridaných 0,156 ml (1,06 mmólov) 60%-nej vodnej kyseliny hexafluórfosforečnej. V zápätí sa vytvoril biely precipitát. Tuhé častice boli prefiltrované a boli premyté ľadovou vodou, potom boli na vzduchu vysušené. Výsledná tuhá
- 215 látka bola cez noc vysušená vo vákuu.
Tuhá látka bolo zriedená 5 ml mesitylénu a flaša vybavená dusíkatým čistením bola umiestnená v olejovom kúpeli teplom 165 °C po dobu 5 minút. Bolo pozorované rýchle unikanie plynu. Zmes bola ochladená na teplotu miestnosti a zriedená 100 ml etylacetátu. Výsledný roztok bol premytý bikarbonátom sodným a potom nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušený cez síran horečnatý a rozpúšťadlo bolo odstránené vákuovo. Zvyšok bol purifikovaný rýchlou chromatograf iou na kolóne cez silikagél, elúcia sa vykonávala chloroformom/10%-ným hydroxidom amónnym (33 %) v metanole za vzniku 33 mg (23 %) produktu ako bezfarebná tuhá látka. 2Η NMR (200 MHz, CDC13):
δ 1,30 (s, 6H), 2,10 (m, 1H), 2,50 (m, 1H), 2,73 (m, 1H), 2,89 (m, 1H), 4,32 (d.d., 12,8 Hz, 1H), 5,05 (s, 3H), 7,05 (m, 3H).
FAB-MS: Teória pre C^H-^gF^C^ 279, nájdené 280 (M+H, 100%).
Stupeň E
Príprava 2-benzyloxykarbonylamino-2-metyl-N-[7-fluór-
2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin-3(R)-yl]propánamidu
K roztoku 33 mg (0,12 mmólov) 2-amino-2-metyl-N-[7fluór-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin-3(R)-yl]-propánamidu (stupeň D) v 1 ml metylénchloridu bolo pridaných 32 mg (0,13 mmólov) N-(benzyloxykarbonyloxy)sukcínimidu. Roztok bol premiešavaný pri teplote miestnosti 24 hodín, potom bola reakcia spomalená 5 kvapkami 33%-ného vodného hydroxidu amónneho. Rozpúšťadlo bolo odstránené vo vákuu a zvyšok bol purifikovaný rýchlou chromatografiou na kolóne na silikagéli, elúcia sa vykonávala etylacetátom/hexánmi (75: 25) za vzniku 25 mg (46 %) produktu ako bezfarebná tuhá látka .
2Η NMR (200 MHz, CDC13): δ 1,48 (s, 3H), 1,50 (s, 3H), 1,82 (m, 1H), 2,56 (m, 1H),
- 216 2,71 (m, 1H), 2,86 (m, 1H), 4,42 (m, 1H), 5,05 (s, 2H), 5,43 (s, 1H), 6,90 (m, 2H), 7,09 (d. 8 Hz, 1H), 7,30 (m, 5H), 8,09 (s, 1H).
FAB-MS:
Teória pre ¢22^24^^3^4 413, nájdené 414 (M+H, 100%).
S t u p e ň F
Príprava 2-benzyloxykarbonylamino-2-metyl-N-[7-fluór-
2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1-[ [ 2 ’ - [(t-butoxykarbonylamino)metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-1H-benzazepin-3(R)-yl]propánamidu
Pripravené z 2-benzyloxykarbonylamino-2-metyl-N-[7fluór-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin-3(R)-yl]-propánamidu (stupeň E) a z 2’-[(t-butoxykarbonylamino)-metyl][1,ľ-bifenyl]-4-metanolu, metánsírového esteru (príklad 35, stupeň G) postupom podobným tomu, ktorý bol opísaný v príklade 35, stupeň H.
1H NMR (200 MHz, CDC13):
δ 1,39 (s, 9H), 1,48 (s, 3H), 1,51 (s, 3H), 1,78 (m, 1H), 2,35 - 2,70 (m, 3H), 4,18 (d, 7 Hz, 2H), 4,42 (m, 1H), 4,58 (m, 1H), 4,75 (d, 16 Hz, 1H), 5,05 (s, 2H), 5,27 (d, 16 Hz, 1H), 5,35 (s, 1H), 6,88 (d.d., 8,6 Hz, 1H), 6,98 (m, 1H), 7,09 (d, 6 Hz, 1H), 7,14 - 7,35 (m, 13H), 7,40 (d, 8 Hz, 1H).
FAB-MS:
Teória pre C^iH^FN^Og 708, nájdené 709 (M+H).
Stupeň G
Príprava 2-benzyloxykarbonylamino-2-metyl-N-[7-fluór-
2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1-[[2’-(aminometyl)[1,1’-bifenyl]-
4-yl]metyl]-1H-benzazepin-3(R)-y1]propánamidu trifluóracetátu
Pripravené z 2-benzyloxykarbonylamino-2-metyl-N-[7
- 217 fluór-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1-[[2’-[(t-butoxykarbonylamino)metyl]-[1,ľ-bifenyl]-4-yl]metyl]-lH-benzazepin-3(R)-yl]propánamidu (stupeň F) postupom podobným tomu, ktorý bol opísaný v príklade 36, stupeň A.
1H NMR (200 MHz, CDC13): δ 1,40 (s, 6H), 1,90 (m, 1H), 2,25 - 2,65 (m, 3H), 4,05 (s, 2H), 4,35 (m, 1H), 4,78 (d, 16 Hz, 1H), 4,96 (s, 2H), 5,05 (d, 16 Hz, 1H), 6,90 (m, 3H), 7,00 - 7,50 (m, 17H), 7,80 (s, 1H).
FAB-MS:
Teória pre C-j^H-jyFN^C^ 608, nájdené 609 (M+H, 100%).
Stupeň H
Príprava 2-benzyloxykarbonylamino-2-metyl-N-[7-fluór-
2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’-[[[(metylamino)karbonyl]amino]metyl][1,ľ-bifenyl]-4-yl]metyl]-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)yl]propánamidu
Pripravené z 2-benzyloxykarbonylamino-2-metyl-N-[7fluór-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1-[[2’-(aminometyl)-[l,l’-bifenyl]-4-yl]metyl]-lH-benzazepin-3(R)-yl]-propánamidu trifluóracetátu (stupeň G) a metylizokyanátu postupom podobným tomu, ktorý bol opísaný v príklade 35, stupeň I. 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 1,44 (s, 3H), 1,45 (s, 3H), 1,78 (m, 1H), 1,85 (s, 1H), 2,30 - 2,60 (m, 3H), 2,57 (d, 4 Hz, 3H), 4,18 (d, 5 Hz, 2H), 4,40 (m, 1H), 4,62 (m, 1H), 4,80 (m, 2H), 5,00 (s, 2H), 5,17 (d, 15 Hz, 1H), 5,40 (s, 1H), 6,85 (m, 1H), 6,96 (m, 1H), 7,08 - 7,35 (m, 13H), 7,39 (m, 1H).
FAB-MS:
Teória pre C^gH^gFN^Os 665, nájdené 666 (M+H, 100%).
Stupeň I
Príprava 2-amino-2-metyl-N-[7-fluór-2,3,4,5-tetrahydro-1[[2’-[[[(metylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4- 2Ϊ8 yljmetyl]-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl]propánamidu trifluóracetátu
2-benzyloxykarbonylamino-2-metyl-N-[7-fluór-2,3,4,5tetrahydro-l-[[2’-[[[(metylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’bifenyl]-4-yl]-metyl]-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl]propánamid (30 mg, 0,045 mmólov) (stupeň H) bol rozpustený v 1 ml 30% kyseliny hydrobromovodíkovej v kyseline octovej. Zmes bola premiešaná pri teplote miestnosti 1 hodinu. Rozpúšťadlo bolo odstránené vo vákuu za vzniku tuhej látky, ktorá bola purifikovaná reverznou fázovou kvapalinovou chromatografiou pri strednom tlaku na C8, elúcia sa vykonávala metanolorn/0,1%-nou vodnou kyselinou trif luóroctovou (60:40), bolo získaných 27 mg (93 %) výslednej zlúčeniny ako bezfarebná tuhá látka.
XH NMR (400 MHz, CD3OD):
δ 1,55 (s, 3H), 1,64 (s, 3H), 2,28 (m, 2H), 2,62 (m, 2H), 2,67 (s, 3H), 4,16 (s, 2H), 4,39 (d.d., 12,8 Hz, 1H), 4,96 (d, 15 Hz, 1H), 5,25 (d, 15 Hz, 1H), 7,01 - 7,19 (m, 3H), 7,20 - 7,39 (m, 6H), 7,40 (m, 2H).
FAB-MS:
Teória pre C3qH34FN3O3 531, nájdené 532 (M+H, 100%).
Príklad 57
Príprava 3-[2(R)-hydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5tetrahydro-5-[[2’-[[[(metylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’bifenyl]-4-yl]metyl]-4-oxo-1,5-benzotiazepin-3(S)-yl]butánamidu
Stupeň A
Príprava 3-[2(R)-benzyloxypropy1]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5tetrahydro-5-[[2’-[[[(metylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’bifenyl]-4-yljmetyl]-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-yl]butánamidu
- 219
Pripravené z 2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-5[ [ 2 ’ - [ [ [(metylamino)karbonyl]amino]-metyl]-[1,1’-bifenyl]-4yl]-metyl]-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-yl]propánamidu trifluóracetátu (príklad 54) a (R)-2-benzyloxypropanalu (pripravený z metyl D-laktátu postupom podobným tomu, ktorý bol opísaný v Hanessian a Kloss, Tetrahedron Lett., 26, 1261 až 1264 (1985) postupom podobným tomu, ktorý bol opísaný v príklade 49, stupeň B.
Stupeň B
Príprava 3-[2(R)-hydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5tetrahydro-5-[[2’-[[[(metylamino)karbonyl]aminojmetyl][1,1’bifenyl]-4-yl]metyl]-4-oxo-1,5-benzotiazepin-3(S)-yl]butánamidu
Výsledná zlúčenina je pripravená z 3-[2(R)-benzyloxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-5-[[2’-[[[(metylamino) karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-4-oxo-
1,5-benzotiazepin-3(S)-yl]butánamidu (stupeň A) postupom podobným tomu, ktorý bol opísaný v príklade 49, stupeň E.
Príklad 58
Príprava 3-[2(S)-dihydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5tetrahydro-5-[[2’-[[[(metylamino)karbonyl]aminojmetyl][1,1’bifenyl]-4-yl]metyl]-4-oxo-1,5-benzotiazepin-3(S)-yl]butánamidu
Stupeň A
Príprava 3-[[2,2-dimetyl-1,3-dioxolan-4(S)-y1]metyl]amino-3metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-5-[[2’-[[[(metylamino)karbonyl]aminojmetyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-4-oxo-1,5-benzotiazepin-3(S)-yl]butánamidu
Pripravený z 2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-5- 220 [[2’-[[[(metylamino)karbonyl]amino]-metyl]-[1,1’-bifenyl]-4yl]-metyl]-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-yl]propánamidu trifluóracetátu (príklad 54) a D-glyceraldehydu acetonidu (použitý v surovom stave tak, ako bol pripravený podľa Hertel, L. V., Grossman, C. S., Kroin, J. S. Syn. Comm., 1991, 21, 151 až 154) postupom podobným tomu, ktorý bol opísaný v príklade 50, stupeň B.
S τ u p e ň B
Príprava 3-[2(S)-dihydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5tetrahydro-5-[[2’-[[[(metylamino)karbonyl]amino]metyl] [ 1,1 ’ bifenyl]-4-yl]metyl]-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-yl]butánamidu
Výsledná zlúčenina je pripravená z 3-[[2,2-dimetyl-l,3dioxolan-4(S)-yl]metyl]-amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro5-[[2’-[[[(metylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl] -4yl]metyl]-4-oxo-1,5-benzotiazepin-3(S)-yl]butánamidu (stupeň A) postupom podobným tomu, ktorý bol opísaný v príklade 50, stupeň D.
Príklad 59
Príprava 2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-[[2’-[[(metyloxykarbonyl)amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2-oxolH-benzazepin-3(R)-yl]propánamidu trifluóracetátu
Stupeň A
Príprava 3(R)-t-butoxykarbonylamino-2,3,4,5-tetrahydro-1H1-benzazepin-2-onu
K suspenzii 576 mg (3,27 mmólov) 3(R)-amino-2,3,4,5tetrahydro-lH-l-benzazepin-2-onu (príklad 1, stupeň B) v 5 ml metylénchloridu pri teplote miestnosti bolo pridaných 0,46 ml (334 mg, 3,3 mmólov, 1,0 ekvivalentu) trietylamínu,
- 221 nasledovalo 0,75 ml (712 mg, 3,27 mmólov, 1,1 ekvivalentov) di-t-butyldikarbonátu. Zmes bola miešaná 4 hodiny pri teplote miestnosti a potom bola pridaná k 50 ml etylacetátu a premytá 5%-nou vodnou kyselinou citrónovou (3x), nasýteným vodným roztokom bikarbonátu sodného a nasýteným vodným roztokom chloridu sodného. Organická vrstva bola odstránená, vysušená cez síran horečnatý, prefiltrovaná a rozpúšťadlá boli odstránené vo vákuu za vzniku 884 mg (3,20 mmólov, 98 %) produktu ako tuhá biela látka.
1H NMR (200 MHz, CDC13):
1,40 (s, 9H), 2,00 (m, 1H), 2,65 (m, 2H), 2,95 (m, 1H), 4,29 (m, 1H), 5,42 (br d, 8 Hz, 1H), 6,97 (d, 7 Hz, 1H), 7,2 (m, 3H), 7,50 (br s, 1H).
Stupeň B
Príprava 3(R)-t-butoxykarbonylamino-2,3,4,5-tetrahydro-1[[2’-kyano-[1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-IH-benzazepin-2-onu
Pripravený zo 4-brómmetyl-l,1’-bifenyl-2-nitrilu (pripravený metódou podľa M. Fischera a ďalší, US 5,206,235) a 3(R)-t-butoxykarbonylamino-2,3,4,5-tetrahydro-ΙΗ-1-benz-
azepin- 2-onu (stupeň A) postupom opísaným v príklade 1, stu-
peň Q. 1H NMR (400 MHz, CDC13):
δ 1,39 (s, 9H), 1,90 (m, 1H), 2,40 - 2,60 (m, 3H), 4,28 (m,
1H), 4, 94 (d, 15 Hz, 1H) , 5,20 (d, 15 Hz, 1H), 5,43 (d, 7
Hz, 1H), 7,1 - 7,3 (m, 4H), 7,33 (d, 8 Hz, 2H), 7,35 - 7,50 (m, 4H), 7,60 (t, 8 Hz, 1H), 7,72 (d, 8 Hz, 1H).
FAB-MS:
Teória pre C29H29N3°3 467’ nájdené 468 (M+H, 15%), 368 (M-BOC, 100%).
Stupeň C
Príprava 3(R)-t-butoxykarbonylamino-2,3,4,5-tetrahydro-l[[2’-aminometyl-[1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-IH-benzazepin- 222 2-onu
K roztoku 200 mg (0,43 mmólov) medziproduktu získaného v stupni B v 5 ml etanolu bolo pridaných 5 ml tekutého amónia a výsledná zmes bola obohatená vodíkom pri 1380 až 2760 kPa a 80 °C po dobu 6 hodín cez 60 mg Raneyovho niklu. Reakčná zmes bola opatrne vypúšťaná a prchavé látky boli odstránené prúdom dusíka. Zvyšok bol znova rozpustený v chloroforme, prefiltrovaný cez Celit a filtrát bol skoncentrovaný vo vákuu za vzniku 149 mg (0,32 mmólov, 74 %) produktu ako bielej peny, ktorá bola použitá bez ďalšej purifikácie.
Stupeň D
Príprava 3(R)-t-butoxykarbonylamino-2,3,4,5-tetrahydro-l[[2’-[[(metyloxykarbonyl)amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-lH-benzazepin-2-onu
Roztok 31 mg (0,066 mmólov) medziproduktu získaného v stupni C v 1 ml metylénchloridu bol pri teplote miestnosti spracovaný s 1 kvapkou trietylamínu, nasledovalo 5 μΐ (6 mg, 0,067 mmólov, 1 ekvivalent) metylénchlórmravčanu. Zmes bola miešaná pri teplote miestnosti 1 hodinu, potom bola zriedená 10 ml etylacetátu a premytá 5%-nou vodnou kyselinou citrónovou a nasýteným vodným roztokom chloridu sodného. Organická vrstva bola odst*ránená, vysušená cez síran horečnatý, prefiltrovaná a rozpúšťadlá boli odstránené vo vákuu. Zvyšok bol purifikovaný kvapalinovou chromatografiou na silikagéli pri strednom tlaku, elúcia sa vykonávala 5%-ným metanolom v etylacetáte, bolo získaných 33 mg (0,062 mmólov, 95 %) produktu ako bezfarebné sklo.
XH NMR (400 MHz, CDC13): δ 1,38 (s, 9H), 1,91 (m, 1H), 2,43 - 2,60 (m, 3H), 3,62 (s, 3H, 4,26 (m, 3H), 4,68 (br ΐ, 1H), 4,93 (d, 15 Hz, 1H), 5,18 (d, 15 Hz, 1H), 5,45 (br d, 7 Hz, 1H), 7,13 - 7,35 (m, 11H), 7,41 (d, 8 Hz, 1H).
FAB-MS:
- 2Ϊ3 Teória pre 529, nájdené 530 (M+H, 25%), 430 (M-BOC, 100%).
Stupeň E
Príprava 2-t-butoxykarbonylamíno-2-mety1-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’-[[(metyloxykarbonyl)amino]metyl][1,1’-bifenyl]4-yl]metyl]-2-oxo-1H-benzazepin-3(R)-yl]propánamidu
Roztok 3 mg (0,062 mmólov) medziproduktu získaného v stupni D v 2 ml metanolu pri teplote miestnosti bol spracovaný s 0,5 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Po dvoch hodinách bolo rozpúšťadlo odstránené vo vákuu a zvyšok bol ďalej sušený vo vysokom vákuu po dobu 1 hodiny.
Hydrochlorid amínu získaný vyššie bol daný do 1 ml mety lénchloridu a spracovaný s 13 mg (0,064 mmólmi, 1,03 ekvivalentami) N-t-butoxykarbonyl-alfa-metylalanínu, 26 μΐ trietylamínu (19 mg, 0,19 mmólov, 3 ekvivalenty) a konečne, 49 mg (0,094 mmólov, 1,5 ekvivalentu) benzotriazol-l-yloxytripyrolidínfosfóniumhexafluórfosfátu. Po hodinovom miešaní pri teplote miestnosti bola reakčná zmes zriedená 10 ml etylacetátu a premytá 5%-nou kyselinou citrónovou, nasýteným vodným roztokom bikarbonátu sodného a nasýteným vodným roztokom chloridu sodného. Organická vrstva bola odstránená, vysušená síranom horečnatým, prefiltrovaná a rozpúšťadlá boli odstránené vo vákuu. Zvyšok bol purifikovaný kvapalinovou chromatografiou na silikagéli pri strednom tlaku, elúcia sa vykonávala etylacetátom, bolo získaných 37 mg (0,060 mmólov, 96 %) produktu ako číre sklo. 1H NMR (400 MHz, CDC13):
δ 1,41 (s, 9H) , 1,42 (s, 3H), 1,44 ( s, 3H), 1,84 (m, 1H),
2,40 - 2,65 (m , 3H) , 3,61 (s, 3H), 4,24 (d, 6 Hz, 2H), 4,48
(m, 1H) , 4,68 (br t, 1H) , 4,89 (d, 15 Hz , 1H), 4, 91 (br s,
1H), 5, 20 (d, 15 Hz, 1H), 7,15 - 7, ,35 (m , 11H), 7 ,40 (d, 8
Hz, 1H).
FAB-MS:
Teória pre C35H42N4O6 614,
- 224 nájdené 615 (M+H, 5%), 515 (M-BOC, 100%).
Stupeň F
Príprava 2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-[[2’-[[(mety loxy karbonyl) amino] metyl ] [1,1 ’ - bifenyl]-4-yl]metyl]-2-oxo1H-benzazepin-3(R)-y1]propánamidu trifluóracetátu
Roztok 35 mg (0,057 mmólov) medziproduktu získaného v stupni E v 1 ml metanolu bol pri teplote miestnosti spracovaný s 0,5 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Po 3 hodinách boli rozpúšťadlá odstránené vo vákuu a zvyšok bol purifikovaný kvapalinovou chromatografiou pri strednom tlaku na C8, elúcia sa vykonávala metanolom/0,1 %-nou vodnou kyselinou trifluóroctovou (65:35) za vzniku 35 mg (0,055 mmólov, 98 %) výslednej zlúčeniny ako bezfarebného skla.
XH NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1,55 (s, 3H), 1,64 (s, 3H), 2,27 (m, 2H), 2,61 (m, 2H), 3,60 (s, 3H), 4,14 (s, 2H), 4,40 (m, 1H), 5,02 (d, 15 Hz, 1H), 5,22 (d, 15 Hz, 1H), 7,14 (d, 8 Hz, 1H), 7,20 - 7,40 (m, 11H), 8,22 (br d, 8 Hz, 1H).
FAB-MS:
Teória pre ^3θΗ34Ν4Ο4 514, nájdené 515 (M+H, 55%).
Príklad 60
Príprava 2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-[[2’[[(benzyloxykarbonyl)amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2-oxo-1H-benzazepin-3(R)-yl]propánamidu trifluóracetátu
Stupeň A
Príprava 3(R)-t-butoxykarbonylamino-2,3,4,5-tetrahydro-l[[2’-[[(benzyloxykarbonyl)amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]- 2-oxo-1H-benzazepin-2-onu
- 225 Roztok 64 mg (0,14 mmólov) 3(R)-t-butoxykarbonylamino2,3,4,5-tetrahydro-l-[[2’-aminometyl-[1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl ]-lH-benzazepin-2-onu (príklad 59, stupeň C) v 1 ml metylénchloridu bol pri teplote miestnosti spracovaný s 1 kvapkou trietylamínu nasledovaného 36 mg (0,14 mmólov, 1 ekvivalent) N-(benzyloxykarbonyloxy)sukcínimidu a 5 mg N-hydroxybenzotriazolu. Zmes bola miešaná pri teplote miestnosti 1 hodinu, potom bola pridaná k 10 ml etylacetátu a bola premytá 5%-nou vodnou kyselinou citrónovou, nasýteným vodným roztokom bikarbonátu sodného a nasýteným vodným roztokom chloridu sodného. Organická vrstva bola odstránená, vysušená síranom horečnatým, prefiltrovaná a rozpúšťadlá boli odstránené vákuovo. Zvyšok bol purifikovaný kvapalinovou chromatografiou na silikagéli pri strednom tlaku, elúcia sa vykonávala etylacetátom/hexánmi (2:1) za vzniku 68 mg (0,11 mmólov, 83 %) produktu ako biela krehká pena.
XH NMR (400 MHz, CDC13):
δ 1,38 (s, 9H), 1,89 (m, 1H), 2,40 - 2,60 (m, 3H), 4,27 (m, 3H), 4,75 (br t, 1H), 4,92 (d, 15 Hz, 1H), 5,05 (s, 2H), 5,18 (d, 15 Hz, 1H), 5,44 (br d, 7 Hz, 1H), 7,10 - 7,35 (m, 11H), 7,40 (d, 8 Hz, 1H).
FAB-MS:
Teória pre C37H39N3°5 605’ nájdené 606 (M+H, 2%), 506 (M-BOC, 100%).
Stupeň B
Príprava 2-t-butoxykarbonylamino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’-[[(benzyloxykarbony1)amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl]propánamidu
Pripravený z medziproduktu získaného v stupni A a N-tbutoxykarbonyl-alfa-metylalanínu postupom opísaným v príklade 59, stupeň E.
ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13): δ 1,41 (s, 9H), 1,42 (s, 3H), 1,44 (s, 3H), 1,82 (m, 1H), 2,38 - 2,65 (m, 3H), 4,27 (d, 6 Hz, 2H), 4,47 (br t, 1H),
226
4,87 (d, 15 Hz, 1H), 4,92 (br s, 1H), 5,05 (s, 2H), 5,21 (d, 15 Hz, 1H), 7,10 - 7,35 (m, 11H), 7,40 (d, 8 Hz, 1H). FAB-MS: Teória pre C^H^N^Og 690, nájdené 691 (M+H, 3%), 591 (M-BOC, 100%).
Stupeň C
Príprava 2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-[[2’[[(benzyloxykarbonyl)amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-y1]propánamidu trifluóracetátu
Výsledná zlúčenina bola pripravená z medziproduktu získaného v stupni B postupom opísaným v príklade 59, stupeň F. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1,54 (s, 3H), 1,64 (s, 3H), 2,27 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 4,16 (s, 2H), 4,39 (d.d., 7,11 Hz, 1H), 5,00 (d, 15 Hz, 1H), 5,05 (s, 2H), 5,22 (d, 15 Hz, 1H), 7,14 (d, 8 Hz, 1H), 7,20 - 7,40 (m, 11H).
FAB-MS: Teória pre C-^gH^N^^ 590, nájdené 591 (M+H, 100%).
Príklad 61
Použitím postupov, ktoré boli opísané vyššie v príkladoch 1 až 60 za použitia všeobecných postupov organickej syntézy, tak ako sú opísané v chemickej literatúre a ako sú v danej oblasti techniky známe, je možné z príslušne substituovaných východiskových látok za použitia príslušných reakčných činidiel pripraviť tiež nasledujúce benzolaktámové deriváty všeobecného vzorca 1
- 227 Príklad 61- pokračovanie
R1 R9 A R4 R5
0 II ch3 ch3 OH OH I I H
H -nh-c-nhch3 -ch2-c- - CH2-CH-CH-CH2OH
0 II ch3 ch3 -ch2ch2oh
H -nh-c-nhch3 -ch2-c- H
H 0 II -NH-C-NHCH3 ch3 ch3 -ch2-c— OH I -CH2C(CH3)2 H
0 II ch3 ch3 \/ oh I
H -NH-C-NHCH3 -ch2-c- -ch2ch2chch3 H
H 0 II ch3 ch3 H
-NH-C-NHCH3 -ch2-c— -CH^V7
0 II ch3 ch3
H \/ H
-NH-C-NHCH3 -ch2-c~ -ch2ch2ch3
0 II ch3 ch, \/ 3 OH H
H -NH-C-NHCH3 -ch2-c- - ch2-čh-ch3
0 ch3 ch3
II \ / 3
6-F -NH-C-NHCH3 -ch2-c- H H
0 ch3 ch3
(I \/
7-F -NH-C-NHCH3 -ch2-c- H H
228
Príklad 61- pokračovanie
R1 R9 A R4 R5
0 ch3 ch3
II \/ 3 LJ
7-CF3 -NH-C-NHCH3 -ch2-c- n H
0 II c^3 ch3
7-OCH3 -nh-c-nhch3 -ch2-c— H H
0 ch3 ch3
II \/ 3 LJ
7-OH -NH-C-NHCH3 -ch2-c— n H
0 ch3 ch3
II \ /
7-SCH3 -NH-C-NHCH3 -ch2-c- H H
0 ch3 ch3
II \/ 3
7-S(O)CH3 -NH-C-NHCH3 -ch2-c— H H
0 ch3 ch3
8-OCH3 II -NH-C-NHCH3 \/ -ch2-c~ H H
0 ch3 ch3
II \/ 3
8-F -NH’C-NHCH3 -ch2-c- H H
0 ch3 ch3
8-CI II -NH-C-NHCH3 \3/ 3 -ch2-c~ H H
0 ch3 ch3
II \/ 3
8-I -NH-C-NHCH3 -ch2-c- H H
- 229 Príklad 61- pokračovanie
R1 R9 A R4 R5
H 0 II -NH-C-NHCH3 ch3 ch3 \/ 3 -c- H H
H 0 II -nh-c-nhch3 H CH3 \Z -C- H H
H 0 II -NH-C-NHCH3 CH, h -c- H H
H 0 II -NH-C-NHCH3 H, ^CH2OH —c- H H
H 0 II -NH-C-NHCH3 CH, CHjOH -? Z —c— H H
H 0 II -NH-C-NHCH3 H CH3 Z 3 —c- ch3 H
H 0 II -NH-C-NHCH3 ch3 ch2oh 3 z 2 -ch2-c— H H
H 0 II -nh-c-nhch3 hoch2 ch3 z -ch2-c— H H
H 0 II -NH-C-NHCH3 HOCH, CH, l.z -ch2-c— OH -CH2ČHCH3 H
H 0 II -nh-c-nhch3 hoch2 ch3 z -ch2-c— OH CH2CHCH2OH H
230
Príklad 61 - pokračovanie
R1 R9
R4 R5
O
II
H -NH-C-NHCH3 \ ,ch4J —C o
II
H -NH-C-NHCH3
o
II
H -NH-C-NHCH3
H
O
II
H -NH-C-NHCH3
O
II
H -NH-C-NHCHg
O
II
H -NH-C-NHCH3
231
Príklad 62
Použitím postupov, ktoré boli opísané vyššie v príkladoch 1 až 60 za použitia všeobecných postupov organickej syntézy, tak ako sú opísané v chemickej literatúre a ako sú v danej oblasti techniky známe, je možné z príslušne substituovaných východiskových látok za použitia príslušných reakčných činidiel pripraviť tiež nasledujúce benzolaktámové deriváty patriace do všeobecného vzorca I
R1 R9 A R4
0 CH3 CH3
II \ / LJ
H -nh-c-nh2 -ch2-c- ΓΊ
0 ch3 ch3
II \ /
H -nh-c-nh2 —c- H
0 ch3 ch3 OH
II \ / ?
H -nh-c-nh2 -ch2-c~ -ch2čhch3
Príklad 62- pokračovanie
2Ô2 R1 R9
R4
0 ch3 ch3 \ / -ch2-c-
H II -nh-c-nhch3
0 ch3 ch3
H II \ /
-nh-c-nhch2ch2oh -ch2-c-
o
H 11 n -nh-c-nhch3 o
II
H -NH-C-NHCH3 o
II
7-F -NH-C-NHCH3 o II
7-CF3 -NH-C-NHCH3 o II
7-OCH3 -nh-c-nhch3 o
II
7-SCH3 -NH-C-NHCH3 ch3 ch3 \ / -ch2-cch3 ch3 \ / -ch2-cch3 ch3 \ / -ch2-cch3 ch3 \ / -OHMOCH, ch3 \ / -ch2-cch3 ch3 \ / -ch2-c~
OH r -gh2chch3
OH I -ch2ch2chch3
OH
-ch2čhch3
F
I -ch2chch3
OH
-ch2čhch3
OH
-ch2čhch3
OH
-ch2čhch3
OH
-ch2čhch3
- 233 Príklad 62- pokračovanie
R1 R9 A R4
7-F 0 II -NH-C-NHCH3 H CH3 Z —C— H
7-F 0 II -NH-C-NHCH3 H CH2OH \ t 2 -ch2-c- h
7-F 0 II -NH-C-NHCH3 ch3 ch2oh \ r -ch2-c— h
7-F 0 II -NH-C-NHCH3 HOCH2 CHo 3 -ch2-c- h
0 II hoch2 CH3 r OH I
7-F -NH-C-NHCH3 -ch2-c~ -ch2chch3
0 HOCH2 CHo oh
II i Z I
7-CF3 -NH-C-NHCH3 -ch2-c— -ch2chch2oh
0 II -NH-C-NHCHg hoch2 ch3 OH
6-F < z -ch2-c- I -ch2ch2chch3
234
Príklad 63
Použitím postupov, ktoré boli opísané vyššie v príkladoch 1 až 60 za použitia všeobecných postupov organickej syntézy, tak ako sú opísané v chemickej literatúre a ako sú v danej oblasti techniky známe, je možné z príslušne substituovaných východiskových látok za použitia príslušných reakčných činidiel pripraviť tiež nasledujúce benzolaktámové deriváty patriace do všeobecného vzorca I
X n P R9 A R4
- 0 3 O II -NH-C-NHCH3 ch3 ch3 r -ch2-c— H
- 0 3 0 -nh-c-nhch3 ch3 ch3 ú / -ch2-c- OH -CH2ÓHCH3
0 1 0 II -NH-C-NHCH3 ch3 ch3 r -ch2-c- H
235
Príklad 63- pokračovanie
X n P R9 A
0 1 0 II -nh-c-nhch3 ch3 ch3 < z -ch2-c—
- 0 0 0 II -NH-C-NHCH3 ch3 ch3 < z -ch2-c-
0 0 0 II -nh-c-nhch3 ch3 ch3 < r —ch2-c—
c=o 1 1 0 II -nh-c-nhch3 ch3 ch3 < z -ch2-c-
CHOH 1 1 0 II -nh-c-nhch3 ch3 ch3 r -ch2-c-
S 1 0 0 II -nh-c-nhch3 ch3 ch3 z -ch2-c—
S 1 0 ° CH3 zch3 -nh-c-nhch2ch2oh —c—
S 1 0 0 II -nh-c-nhch3 ch3 ch3 < z -ch2-c—
so 1 0 0 II -NH-C-NHCH3 ch3 ch3 r - ch2-c—
R4
OH -CH2ÔHCH3
H
OH -CH2ČHCH3
OH -CH2ČHCH3
OH
-CH2ČHCH3
H
H
OH -CH2ČHCH3
H
236
Príklad 63 - pokračovanie
X n P R9 A R4
so 1 0 0 II -nh-c-nhch3 ch3 ch3 \ r —c- H
so 1 0 0 II -nh-c-nhch3 ch3 ch3 r -ch2-c- OH -ch2chch3
so 1 0 0 II -nh-c-nhch3 ch3 ch3 A / -ch2-c- OH -ch2chch2oh
s 1 2 0 II -nh-c-nhch3 ch3 ch3 r -ch2-c- h
s 1 2 0 II -NH-C-NHCH3 ch3 ch3 r -c- h
s 1 2 0 II -nh-c-nhch3 ch3 ch3 a r -ch2-c — oh -ch2čhch3
s 1 2 0 II -nh-c-nhch3 ch3 ch3 A / -ch2-c- OH -ch2chch2oh
237
Príklad 63- pokračovanie
X n p R9 A R4
S 1 2 0 II -NH-C-NHCH3
s 1 2 0 II -nh-c-nhch3
s 1 2 0 II -nh-c-nhch3
s 1 2 0 II -nh-c-nhch3
0 1 1 o II -nh-c-nhch3
0 1 1 0 II -nh-c-nhch3
0 1 1 0 II -NH-C-NHCH3
0 1 1 0 II -nh-c-nhch3
ch3 ch3 < z
-ch2-c- H
ch3 ch3 <·. z —c- H
ch3 ch3 r OH
-ch2-c- -ch2ôhch3
ch3 ch3 z OH
-ch2-c- -CH2ČHCH2OH
0H3 Jp^3
< z
-ch2-c — H
ch3 ch3
f —c- H
ch3 ch3 < z OH
-ch2-c — -ch2(5hch3
ch3 ch3 <·. z OH
-ch2-c — -CH2ČHCH2OH
- 238 Príklad 64
Použitím postupov, ktoré boli opísané vyššie v príkladoch 1 až 60 za použitia všeobecných postupov organickej syntézy, tak ako sú opísané v chemickej literatúre a ako sú v danej oblasti techniky známe, je možné z príslušne substituovaných východiskových látok za použitia príslušných reakčných činidiel pripraviť tiež nasledujúce benzolaktámové deriváty patriace do všeobecného vzorca I
R1 X m R9 R4
H 1 0 0 II -NH-C-NHCH3 OH -CH2ČHCH3
H 1 0 0 II -nh-c-nhch3 OH -ch2Jhch3
H 1 0 0 II -nh-c-nhch3 OH -ch2čhch2oh
H 0 0 0 II -nh-c-nhch3 H
H 0 0 0 II -nh-c-nhch3 OH I -CH2CH2CHCH3
- 239 Príklad 64- pokračovanie
R1 x m R9 R4
H 1 1 O II -NH-C-NHCH3 OH -ch2čhch3
H 1 1 0 II -NH-C-NHCH3 OH -ch2óhch2oh
H 1 1 0 II -NH-C-NHCH3 oh -ch2Ihch3
H 1 1 0 II -nh-c-nhch3 oh I -CH2CH2CHCH3
H 1 0 0 II -NH-C-NHCH3 OCH, I T -ch2chch3
8-F 1 0 0 H -NH-C-NHCH3 OH -ch2ôhch3
8-CF 3 1 0 0 II -NH-C-NHCH3 oh -ch2ôhch3
8-OCH3 1 0 0 II -NH-C-NHCH3 OH -ch2čhch3
8-SCH3 1 0 0 II -NH-C-NHCH3 oh -gh2čhch3
9-F 1 0 0 II -NH-C-NHCH3 oh -ch2čhch3
- 240 Príklad 64 - pokračovanie
R1 x m R9 R4
O II OH
8-F 1 0 -NH-C-NHCH3 | -CH2C(CH3)2
0 OH OH
II I I
8-F 1 0 -NH-C-NHCH3 -ch2ch-ch-ch3
0
II
H 1 0 -nh-c-nhch2ch2oh H
0 OH
II z
H 1 0 . -nh-c-nhch2ch2oh -ch2čhch3
0 OH
II Ξ
H 1 1 -NH-C-NHCH2CH2OH -ch2chch3
0 OH
II z
H 1 0 -NH-C-NHCH2CH2OH -CH2ČHCH2OH
0 OH
II I
H 1 0 -NH-C-NHCH2CH2OH - ch2ch2ch-ch3
0 OH
II I
H 0 0 -NH-C-NHCH2CH2OH - ch2ch2ch-ch3
0 OH OH
II I I
H 1 0 -NH-C-NHCH2CH2OH - CH2CH-CH-CH3
0 OH
II ΐ
8-F 1 0 -NH-C-NHCH2CH2OH -ch2óhch3
241 Príklad 64- pokračovanie
R1 x m R9 R4
8-CF 3 1 0 0 II -NH-C-NHCH2CH2OH OH -CH2CHCH3
8-OCH3 1 0 0 .II -nh-c-nhch2ch2oh OH -CH2ČHCH3
8-F 1 0 0 II -NH-C-NHCH2CH2OH OH -CH2CHCH3
Príklad 65
Použitím postupov, ktoré boli opísané vyššie v príkladoch 1 až 60 za použitia všeobecných postupov organickej syntézy, tak ako sú opísané v chemickej literatúre a ako sú v danej oblasti techniky známe, je možné z príslušne substituovaných východiskových látok za použitia príslušných reakčných činidiel pripraviť tiež nasledujúce benzolaktámové deriváty patriace do všeobecného vzorca I
O
Pri
- 242 klad 65 - pokračovanie
R1
H
H
H
H
H
H
H
R9 A R4
0 II -ch2nh-c-nh2 c^3 ch3 -CHj-C- OH OH I I -ch2-ch-ch-ch2oh
0 II -ch2nh-c-nh2 ch3 ch3 -ch2-c— -ch2ch2oh
0 II -ch2nh-c-nh2 CH3/CH3 -ch2-c— oh I -CH2C(CH3)2
o II -ch2nh-c-nh2 ch3 ch3 -ch2-c— OH I -ch2ch2chch3
o II -ch2nh-c-nh2 ch3/ch3 -ch2-c- -0Η2-θ
0 H -ch2nh-c-nh2 ch3 -ch2-c— -ch2ch2ch3
0 II -ch2nh-c-nh2 ch3 ch3 -ch2-c— -ch3
243
Príklad 65 - pokračovanie
R1 R9 A R4
H 0 II -ch2nh-c-nhch3 H CH3 \ Z -c- H
H 0 II -ch2nh-c-nhch3 CH, H -c- H
H 0 II -ch2nh-c-nhch3 H ^CH2OH —C — H
H 0 II -ch2nh-c-nhch3 hoch2 h < z -c- H
H 0 II -ch2nh-c-nhch3 CH, CH,OH < Z —c- H
H 0 II -ch2nh-c-nhch3 ch3 ^ch2oh -ch2-c— H
H o II -ch2nh-c-nhch3 hoch2 ch3 á z -ch2-c- H
244
Príklad 65- pokračovanie
R1 R9 A R4
0 H CH3 OH
II Λ
H -ch2nh-c-nhch2ch3 -c- -CH2-ÓH'CH3
0 CHo H OH
II < z
H -ch2nh-c-nhch2ch3 -c- - ch2-óh-ch3
0 H CH2OH OH
II \ r 2 *
H -ch2nh-c-nhch2ch3 -c- -ch2-óh-ch3
o hoch2 h OH
II \ f -
H -ch2nh-c-nhch2ch3 -c- - CH2-ÓH'CH3
0 ch3 ,ch2oh OH
II
H -ch2nh-c-nhch2ch3 -c- -ch2-ch-ch3
0 ch3 ch2oh OH
II
H -ch2nh-c-nhch2ch3 -ch2-c- — CH2-ÔH'CH3
0 II HOCH, CH, OH
H -ch2nh-c-nhch2ch3 -ch2-c- -ch2-ôh-ch3
- 245 Príklad 65- pokračovanie
R1 R9 A R4
0 H CH3 OH
II t 3 •
H -CH2NH-C-NHCH2Ph —c — -ch2-óh-ch2oh
0 ch3 h OH
II < r Ť
H -CH2NH-C-NHCH2Ph -c- - ch2-óh-ch2oh
0 H CH2OH OH
II Z
H -CH2NH-C-NHCH2Ph —c- - ch2-čh-ch2oh
0 HOCH2 H oh
II . \ r r
H -CH2NH-C-NHCH2Ph —c— — CH2-ÓH-CH2OH
0 CH3 ch2oh OH
II -// Ť
H -CH2NH'C-NHCH2Ph -c- -ch2-ch-ch2oh
0 ch3 ch2oh OH
II < z
H -CH2NH-C-NHCH2Ph -ch2-c- -CH2-CH-CH2OH
0 II hoch2 ch3 á z OH
H -CH2NH-C-NHCH2Ph -ch2-c- -CH2-ÓH-CH2OH
246
Príklad 65- pokračovanie
R1 R9 A R4
6-F 0 II -ch2nh-c-nh2 CH3 ch3 \ / 3 -ch2-c- H
6-OCH3 0 II -ch2nh-c-nh2 CH3 ch3 \ / 3 -ch2-c- H
7-Br 0 II -ch2nh-c-nh2 CH3 ch3 \ / 3 -ch2-c- H
7-CI 0 II -ch2nh-c-nh2 ch3 ch3 \ / 3 -ch2-c- H
7-CH3 0 II -ch2nh-c-nh2 ch3/ch3 -ch2-c- H
8-CI 0 II -ch2nh-c-nh2 CH3 ch3 -ch2-c— H
8-1 0 II -ch2nh-c-nh2 ch3 ch3 -ch2-c— H
247 Príklad 65- pokračovanie
R1 R9
A R4
O
II
H -CH2NH-C-N(CH3)2 ch3/ch3
-ch2-c— h o
II
-CH2NH-C-NHCH(CH3)2 ch3 ch3
-ch2-cO
II
-ch2n-c-nhch3 ch3 o II
-CH2NH-C-NHCH2Ph
O
II Ζ-η -ch2nh-c-n J ch3/ch3
-ch2-c- h ch3/ch3
-ch2-cch3 ch3 \ / -ch2-c-ch2 o
NH-C-N O
O
-ch2nh-c-n nh
CH3 ch3 \ /
-ch2-c~ h
248
Príklad 66
Použitím postupov, ktoré boli opísané vyššie v príkladoch 1 až 60 za použitia všeobecných postupov organickej syntézy, tak ako sú opísané v chemickej literatúre a ako sú v danej oblasti techniky známe, je možné z príslušne substituovaných východiskových látok za použitia príslušných reakčných činidiel pripraviť tiež nasledujúce benzolaktámové deriváty patriace do všeobecného vzorca I
n P R9 A R4
0 3 0 II -ch2nh-c-nhch3 ch3 ch3 —c~ H
0 3 0 II -ch2nh-c-nhch3 ch3 ch3 7 / -ch2-c— OH -CH2ČHCH3
0 3 0 II -CH2NH-C-NHCH3 ch3 ch3 < / -ch2-c- OH -CH2ÓHCH2OH
- 249 Príklad 66- pokračovanie
X n P R9 A R4
O ch3 ch3
II < z H
- 0 1 -ch2nh-c-nhch3 —c—
0 II ch3 ch3 f OH
0 1 -CH2NH-C-NHCH3 -ch2-c— -ch2čhch3
0 II ch3 ch3 r OH
• 0 1 -CH2NH-C-NHCH3 -ch2-c — -CH2ÓHCH2OH
0 ch3 ch3
II r H
- 0 0 -ch2nh-c-nhch3 —c—
0 II ch3 ch3 < z OH
0 0 -ch2nh-c-nhch3 -ch2-c- -CH2ČHCH3
0 II ch3 ch3 r OH
- 0 0 -ch2nh-c-nhch3 -ch2-c — -CH2ČHCH2OH
0 II ch3 ch3 < z OH
c=o 1 1 -ch2nh-c-nhch3 -ch2-c~ -CH2ČHCH3
0 ch3 ch3 OH
II r T
CHOH 1 1 -ch2nh-c-nhch3 -ch2-c- -ch2čhch3
- 25Ô Príklad 66 - pokračovanie
X n P R9 A R4
s 1 0 0 II -ch2nh-c-nhc2h5 ch3 ch3 r -ch2-c- H
s 1 0 0 ch3 zch3 -ch2nh-c-nhch2ch2oh —c— H
s 1 0 0 II -ch2nh-c-nhch3 ch3 zch3 -ch2-c— OH -CH2ÔHCH3
so 1 0 0 II -ch2nh-c-nhch3 ch3 ch3 r -ch2-c— H
so 1 0 0 II -ch2nh-c-nh2 ch3 ch3 t —c- H
so 1 0 0 II -ch2nh-c-nh2 ch3 ch3 t -ch2-c- OH -CH2ČHCH3
so 1 0 0 II -ch2nh-c-nh2 ch3 ch3 3 z 3 -ch2-c- OH -CH2ÓHCH2OH
- 251 Príklad 66- pokračovanie
X n P R9 A R4
s 1 2 0 II -ch2nh-c-nh2 ch3 ch3 < r -ch2-c- H
s 1 2 0 II -ch2nh-c-nh2 ch3 ch3 <·. z —c- H
s 1 2 0 II -ch2nh-c-nh2 ch3 ch3 < z -ch2-c- OH -CH2ČHCH3
s 1 2 0 II -ch2nh-c-nh2 ch3 ch3 <·. z -ch2-c— OH -CH2CHCH2OH
s 1 2 0 II -ch2nh-c-nh2 ch3 ch3 <·. z -ch2-c- H
s 1 2 0 II -ch2nh-c-nhch ch3 ch3 2Ph -Cč H
- 252 Príklad 66- pokračovanie
X n P R9 A R4
s 1 2 0 II -ch2nh-c-nhc2h5 ch3 ch3 < z -ch2-c- OH -ch2čhch3
s 1 2 0 II -CH2NH-C-NHPh ch3 ch3 < z -ch2-c- OH -CH2ČHCH2OH
o 1 1 0 II -ch2nh-c-nhch3 ch3 ch3 z -ch2-c— H
0 1 1 0 II -ch2nh-c-nhch3 ch3 ch3 <·. z -c- H
0 1 1 0 II -ch2nh-c-nh2 ch3 ch3 < z -ch2-c— OH -ch2čhch3
0 1 1 0 II ch2nh-c-nhch3 ch3 ch3 ú z -ch2-c~ OH -CH2ÔHCH2OH
253

Claims (19)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Benzolaktámové deriváty všeobecného vzorca I (CH2)q kde L j e
    3b n = 0 alebo 1, p = 0 až 3, q = 0 až 4, w = 0 alebo 1,
    OH R10
    X znamená C = 0, 0, S(0)m> -CH-, -N-, -CH = CH-, m = 0 až 2,
    R1, R2, Rla, R2a, R1'3 a R2'3 znamenajú nezávisle atóm vodíka, atóm halogénu, alkyl s 1 až 7 atómami uhlíka, perfluóralkyl s 1 až 3 atómami uhlíka, perfluóralkoxy skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, -S(O)mR7a, kyanoskupinu, nitroskupinu, R7b0(CH2) v-, R7bC00(CH2)v-,
    R7b0C0(CH2)v-, R4R5N(CH2)V-, R7bCON(R4)(CH2)V-,
    R4R^NCO(CH2)y-, fenyl alebo substituovaný fenyl s jed
    254 ným až troma substituentmi zo skupiny atóm halogénu, alkyl alebo alkoxyskupina vždy s 1 až 6 atómami uhlíka alebo hydroxyskupina,
    R7a a R7b nezávisle znamenajú atóm vodíka, perfluóralkyl s 1 až 3 atómami uhlíka, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaný, so substituentmi zo skupiny fenyl alebo substituovaný fenyl, ďalej fenyl, prípadne substituovaný s jedným až troma substituentmi zo skupiny atóm halogénu, alkyl alebo alkoxyskupina vždy s 1 až 6 atómami uhlíka alebo hydroxyskupina a v = 0 až 3,
    R3a a R3b nezávisle znamenajú atóm vodíka, R9, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, substituovaný skupinou R9, fenyl, substituovaný skupinou R9 alebo fenoxyskupinu, substituovanú skupinou R9 za predpokladu, že aspoň jedna skupina vo význame R3a alebo R3b je odlišná od atómu vodíka,
    R9 je R4bR12bNC0N(R12a) (Ch2)v- , R4bR12bNCSN(-R12a^ (Ch2)v_ , R4bR12cNN(R12b)CSN(R12a) (CH2)v- , R4bR12cNN(R12b)CON(R12a)(CH2)v-, R4bR12cNN(-R12b)C00(CH2) v_ >
    R4bR12bNC00(CH2)v- alebo
    R13OCON(R12a)(CH2)v-, kde v = 0 až 3,
    12a, R12b a R12c nezávi sle znamenajú R^a, 0R^a alebo C0R5a. R12a a R12b alebo R12b a R12c alebo R12a a R12c alebo R12b a R4b alebo R12c a R4b alebo R13 a R12a môžu spoločne tvoriť skupinu -(CH2)r-B-(CH2)s-,
    kde B znamená CHR1, 0, S(0)m alebo NR^, m = 0, 1 alebo 2 , r a s nezávisle znamenajú 0 až 3 a R1 a R1® majú vyššie uvedený význam,
    R znamená perfluóralkyl s 1 až 3 atómami uhlíka, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaný, v ktorom sa substituenty volia zo skupiny hydroxyskupina, NR^R11, karboxyskupina, fenyl alebo substituovaný fenyl, ďalej môže ísť o fenyl, prípadne sub
    255 stituovaný jedným až troma substituentmi zo skupiny atóm halogénu, alkyl alebo alkoxyskupina vždy s 1 až 6 atómami uhlika alebo hydroxyskupina, v má vyššie uvedený význam,
    R4, R4b, R6 a R6a nezávisle znamenajú atóm vodíka, fenyl, prípadne substituovaný, alkyl s 1 až 10 atómami uhlíka, prípadne substituovaný, alkenyl s 3 až 10 atómami uhlíka, prípadne substituovaný alebo alkinyl s 3 až 10 atómami uhlíka, prípadne substituovaný, pričom substituentmi na fenylovej, alkylovej, alkenylovej alebo alkinylovej skupine môže byť 1 až 5 substituentov zo skupiny hydroxyskupina, alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka alebo atóm fluóru, ďalej fenylalkoxyskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka alebo fenylalkanoyloxyskupinu s 1 až 20 atómami uhlíka, vždy nezávisle disubstituovanú skupinami R1,
    O
    R , alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, karboxyskupinu, formyl alebo skupinu -NR^R11, kde R1® a R11 nezávisle znamenajú atóm vodíka, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, fenyl, fenylalkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkoxykarbonyl s 1 až 5 atómami uhlíka v alkoxyskupine alebo alkanoylalkyl s 1 až 5 atómami uhlíka v alkanoylovej skupine a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo môžu R4 a R6 spoločne tvoriť skupinu -(CH2)r-B-(CH2)s-, kde B znamená skupinu CHR1, 0, S(0)m alebo N-R1®, r a s nezávisle znamenajú celé číslo 1 až 3 a R1 a R1® majú vyššie uvedený význam,
    R6 znamená atóm vodíka, alkyl s 1 až 10 atómami uhlíka, fenyl alebo fenylalkyl s alkylovou skupinou s 1 až 10 atómami uhlíka, znamená skupinu
    R8 I -(CH2)x-C-(CH2)yŔ8a
    256 kde x a y nezávisle znamenajú celé číslo 0 až 3
    R® a R®a nezávisle znamenajú atóm vodíka, alkyl s 1 až 10 atómami uhlíka, trifluórmetyl, fenyl, substituovaný alkyl sl až 10 atómami uhlíka, substituovaný 1 až 3 substituentmi zo skupiny imidazolyl, indolyl, hydroxyskupina, atóm fluóru, S(O)mR7a, alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka, ďalej fenylalkoxyskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka alebo fenylalkanoyloxyskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka v alkanoyloxyskupine, vždy nezávisle disubstituovanú sku1 9 pinami R a R , alkanoyloxyskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, alkoxykarbonyl s 1 až 5 atómami uhlíka v alkoxyskupine, karboxyskupinu, formyl alebo skupinu -NR^R11, kde a majú vyššie uvedený význam
    O Oalebo môžu symboly R a R spoločne tvoriť skupinu -(CH2)t-, kde t je celé číslo 2 až 6 a okrem toho môžu byť R a R nezávisle spojene s jednou alebo oboma skupinami R4 a R3 za vzniku alkylénových mostíkov medzi koncovým atómom dusíka a alkylovou časťou skupiny A, pričom tieto mostíky môžu obsahovať 1 až 5 atómov uhlíka, ako aj farmaceutický prijateľné soli týchto zlúčenín.
  2. 2. Benzolaktámové deriváty všeobecného vzorca I podľa v ktorých
    n = 0 alebo 1, P - 0 až 3 , q = 0 až 2, w = 0 alebo 1, R10 x znamená 0, S(0)m, -N-, -CH=CH-, m = 0 až 2,
    R1, R2, Rla, R2a, Rlb a R2b znamenajú nezávisle atóm vodíka, atóm halogénu, alkyl s 1 až 7 atómami uhlíka, per257 R7a a v = O
    R3a a
    R12a
    R13 fluóralkyl s 1 až 3 atómami uhlíka, -S(O)mR7a, R7bO(CH2)v-, R7bCOO(CH2)y-, R7bOCO(CH2)y-, fenyl alebo substituovaný fenyl sl až 3 substituentmi zo skupiny atóm halogénu, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka alebo hydroxyskupina, R7b nezávisle znamenajú atóm vodíka, perfluóralkyl s 1 až 3 atómami uhlíka, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, substituovaný alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, kde substituentom je fenyl a tiež fenylový zvyšok a až 2,
    R00 nezávisle znamenajú atóm vodíka, R7, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, substituovaný skupinou R9, fenyl, substituovaný skupinou R9 alebo fenoxyskupinu, substituovanú skupinou R9 za predpokladu, že R3a alebo R3b musí mať význam, odlišný od atómu vodíka, znamená R4bR12bNCQN(-R12a) (Cn2) v_ , R4bR12bNCSN(R12a)(Ch2)v_, R4bR12cNN(R12b)CON(R12a) (ch2) v- , R4bR12cNN(R12b)C00(CH2)v- > R4bR12bNC00(CH2)v_ alebo
    R13OCON(R12a) (CH2)v-, kde v znamená 0 až 3,
    R12b a R12c nezávisle znamenajú R5a, 0R5a alebo COR5a, okrem toho môžu skupiny R12a a R12b alebo R12b a R12c alebo R12a a R12c alebo R12b a R4b alebo R12c a R4b alebo R13 a R12a spoločne vytvoriť skupinu -(CH2)r-B-(CH2)s-, kde B znamená CHR1, 0, S(0)m alebo
    10 .ZV
    NR , m = 0, 1 alebo 2, r a s nezávisle znamenajú 0 až 3 a R1 má vyššie uvedený význam a R1® znamená atóm vodíka, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, fenylalkyl s 1 a6 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo alkanoylalkyl s 1 až 5 atómami uhlíka v alkanoylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, znamená perfluóralkyl s 1 až 3 atómami uhlíka, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, substituovaný alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, kde substituentom je hydroxyskupina, NR1®R11, karboxyskupina, fenyl alebo substituovaný fe258 nyl, ďalej znamená fenyl alebo substituovaný fenyl s 1 až 3 substituentmi zo skupiny atóm halogénu, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka alebo hydroxyskupina, v
    R6
    A má vyššie uvedený význam,
    R4b, R5 a R5a nezávisle znamenajú atóm vodíka, fenyl, substituovaný fenyl, alkyl s 1 až 10 atómami uhlíka, substituovaný alkyl s 1 až 10 atómami uhlíka, kde alkylová alebo fenylová skupina obsahuje 1 až 5 substituentov zo skupiny hydroxyskupina, alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka alebo atóm fluóru, fenylalkoxyskupina s 1 až 3 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, nezávisle substituovaná skupinami R , R , fenylalkanoyoxylskupina s 1 až 20 atómami uhlíka v alkanoyloxyskupine, nezá.17 visle substituovaná skupinami R a R , alkoxykarbonyl s 1 až 5 atómami uhlíka, karboxyskupina alebo formyl alebo môžu R4 a spoločne tvoriť skupinu
    -(CH2)r-B-(CH2)s-, kde B znamená skupinu CHR^, 0, S(0)m alebo N-R^-θ, r a s nezávisle znamenajú celé číslo 1 až 3 a r! a R-^θ majú vyššie uvedený význam, znamená atóm vodíka, alkyl s 1 až 10 atómami uhlíka, fenylalkyl s 1 až 10 atómami uhlíka v alkylovej časti, znamená skupinu
    R8
    I
    -(CH2)x-C-(CH2)yŔ8a kde x a y nezávisle znamenajú celé číslo 0 až 2, Q Oo
    R a R nezávisle znamenajú atóm vodíka, alkyl s 1 až 10 atómami uhlíka, substituovaný alkyl s 1 až 10 atómami uhlíka, substituovaný 1 až 3 substituentmi zo skupiny imidazolyl, indolyl, hydroxyskupina, atóm fluóru, S(O)mR/a, alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, fe259 / 1 9.
    nyl, nezávisle disubstituovaný skupinami R a R , alkanoyloxyskupina s 1 až 5 atómami uhlíka, alkoxykarbonyl s 1 až 5 atómami uhlíka v alkoxyskupine, karboxyskupina, formyl, -NR1®R11, kde R10 a R11 nezávisle znamenajú atóm vodíka, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkanoylalkyl s 1 až 5 atómami uhlíka v alkanoylovej časti s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alebo môžu symboly R° a R° spoločne tvoriť skupinu -(CH2)t-, kde t je celé číslo 2 až 4 alebo o ο~ môžu byť skupiny R° a Ro<x nezávisle spojené s jednou alebo oboma skupinami R4 a za vzniku alkylénových mostíkov medzi koncovým atómom dusíka a alkylovou časťou skupiny A, pričom tento mostík môže obsahovať 1 až 5 atómov uhlíka, ako aj farmaceutický prijateľné soli týchto látok.
  3. 3. Benzolaktámové deriváty všeobecného vzorca I podľa
    nároku 2, v ktorých n = 0 alebo 1, P = 0 až 2, q = 0 až 2, w = 0 alebo 1, X znamená S(0)m alebo -CH=CH-, m = 0 až 1, R1, R 2, Rla, R2a, Rlb a R2b znamenajú nezávisle atóm vodíka, atóm halogénu, alkyl s 1 až 7 atómami uhlíka, per- fluóralkyl s 1 až 3 atómami uhlíka, -S(O)mR7a,
    R7bO(CH2)v-, R7bCOO(CH2)v-, R7bOCO(CH2)y-, fenyl alebo substituovaný fenyl s 1 až 3 substituentmi zo skupiny atóm halogénu, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka alebo hydroxyskupina, R7a a R7b nezávisle znamenajú atóm vodíka, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, substituovaný alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, kde substituentom je fenyl a v znamená 0 až 2, R3a a R3b nezávisle znamenajú atóm vodíka, R9, alkyl s 1 až
    6 atómami uhlíka, substituovaný skupinou R9, fenyl,
    260 substituovaný skupinou R9 alebo fenoxyskupinu, substituovanú skupinou R9 za predpokladu, že jedna zo skupín R3a alebo R3b musí byť substituent, odlišný od atómu vodíka, g
    R znamena R4bR12bNCQN(R12a)(CH2)v-, R4bR12bNCSN(R12a)(CH2)v-, R4bR12cNN(R12b)CON(R12a) (ch2) v- , R4bR12cNN(R12b)C00(CH2)v-, R4bR12bNC00(CH2)v- alebo R13OCON(R12a)(CH2)v-, kde v znamená 0 až 2,
    R12a, R12b a R12c nezávisle znamenajú R6a, 0R6a alebo COR6a, okrem toho môžu skupiny R12a a R12b alebo R12b a R12c alebo R12a a R12c alebo R12b a R4b alebo R12c a R4b alebo R13 a R12a spoločne vytvoriť skupinu -(CH2)r-B-(CH2)s-, kde B znamená CHR1, 0, S(0)m alebo NR10, m = 0, 1 alebo 2, r a s nezávisle znamenajú 0 až 2 a R1 má vyššie uvedený význam a R1® znamená atóm vodíka, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, alkanoylalkyl s 1 až 5 atómami uhlíka v alkanoylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti,
    R13 znamená alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, substituovaný alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, kde substituentom je fenyl alebo substituovaný fenyl, ďalej fenyl alebo substituovaný fenyl, kde substituenty na fenylovom zvyšku sú 1 až 3 atómy halogénu, alkylové zvyšky s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka alebo hydroxyskupiny,
    R4, R4b, R3 a R3a nezávisle znamenajú atóm vodíka, alkyl s 1 až 10 atómami uhlíka, substituovaný alkyl s 1 až 10 atómami uhlíka a 1 až 5 substituentmi zo skupiny hydroxyskupina, alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, atóm fluóru, fenyl, nezávisle substituovaný skupinami R1 a R2, alkanoyloxyskupina s 1 až 20 atómami uhlíka, alkoxykarbonyl s 1 až 5 atómami uhlíka v alkoxylovej časti alebo karboxyskupina,
    R6 znamená atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 10 atómami uh- 261 líka,
    A znamená skupinu
    R8
    I -(CH2)x-C-(CH2)yŔ8a kde x a y nezávisle znamenajú celé číslo 0 až 2,
    R8 a R8a nezávisle znamenajú atóm vodíka, alkyl s 1 až 10 atómami uhlíka, substituovaný alkyl s 1 až 10 atómami uhlíka, substituovaný 1 až 3 substituentmi zo skupiny imidazolyl, indolyl, hydroxyskupina, atóm fluóru, S(O)mR7a, alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, fenyl, nezávisle disubstituovaný skupinami R a R , alkanoyloxyskupina s 1 až 5 atómami uhlíka, alkoxykarbonyl s 1 až 5 atómami uhlíka v alkoxylovej časti alebo karboxyskupina alebo môžu symboly R a R spoločne tvoriť skupinu -(CH2)t-, kde t znamená 2 alebo môžu byť skupiny R8 a R8a nezávisle spojené s jednou alebo oboma skupinami R4 a za vzniku alkylénových mostíkov medzi koncovým atómom dusíka a alkylovou časťou skupiny A, pričom tento mostík môže obsahovať 1 až 5 atómov uhlíka, ako aj farmaceutický prijateľné soli týchto látok.
  4. 4. Benzolaktámové deriváty všeobecného vzorca I podľa nároku 3, v ktorých n = 0 alebo 1, p = 0 až 2, q = 1, w = 1,
    X znamená S(0)m alebo -CH=CH-, m = 0 až 1,
    R1, R2, Rla, R2a, Rlb a R2b znamenajú nezávisle atóm vodíka,
    R7a a
    R3a a
    R9
    R12a
    R13
    -262 atóm halogénu, alkyl s 1 až 7 atómami uhlíka, perfluóralkyl s 1 až 3 atómami uhlíka, -S(O)mR7a, R7bO(CH2)v- , R7bCOO(CH2)y-, fenyl alebo substituovaný fenyl s 1 až 3 substituentmi zo skupiny atóm halogénu, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka alebo hydroxyskupina,
    R/D nezávisle znamenajú atóm vodíka, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, substituovaný alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, kde substituentom je fenyl a v znamená 0 alebo 1,
    R3b nezávisle znamenajú atóm vodíka, R9 alebo alkyl g s 1 až 6 atómami uhlíka, substituovaný skupinou R , za
    Λ A 1 predpokladu, že jeden zo symbolov R~*a alebo RJ musí znamenať substituent, odlišný od atómu vodíka, znamená R4bR12bNCON(-R12a) (CH2) v- , R4bR12cNN(-R12b)C0N(-R12a) (Ch2) v- , R4bR12cNN(R12b)COO(CH2)v-, R4bR12bNC00(CH2)v_ alebo
    R^30C0N(R^2a)(CH2)v-, kde v znamená 0 až 1,
    R12b a R12c nezávisle znamenajú R5a, 0R5a alebo COR5a, okrem toho môžu skupiny R^2a a R'*’2'3 alebo R^2b a R^2c alebo R12a a R12c alebo R12b a R4b alebo R12c a R4b alebo R^3 a R^2a spoločne vytvoriť skupinu -(CH2)r-B-(CH2)s~, kde B znamená CHR^, 0, S(0)m alebo NrIO, m = 0, 1 alebo 2, ras nezávisle znamenajú 0 až 2 a R·*- má vyššie uvedený význam a R^ znamená atóm vodíka, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, alkanoylalkyl s 1 až 5 atómami uhlíka v alkanoylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, znamená alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, substituovaný alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, kde substituentom je fenyl alebo substituovaný fenyl, ďalej fenyl alebo substituovaný fenyl, kde substituenty na fenylovom zvyšku sú 1 až 3 substituenty zo skupiny atóm halogénu, alkyl alebo alkoxyskupina vždy s 1 až 6 atómami uhlíka alebo hydroxyskupina,
    263
    R4, R4b, R5 6 a R6a nezávisle znamenajú atóm vodíka, alkyl s 1 až 10 atómami uhlíka, substituovaný alkyl s 1 až 10 atómami uhlíka, kde substituentom na alkylovom zvyšku sú 1 až 3 substituenty zo skupiny hydroxyskupina, alkoxyskupina s 1 až 3 atómami uhlíka, atóm fluóru, fenyl, nezávisle substituovaný skupinami RX
    O a R , alkanoyloxyskupina s 1 až 20 atómami uhlíka, alkoxykarbonyl s 1 až 5 atómami uhlíka v alkoxylovej časti alebo karboxyskupina,
    R6 znamená atóm vodíka,
    A znamená skupinu
    R8
    I -(CH2)x-C-(CH2)yR8a kde x a y nezávisle znamenajú celé číslo 0 až 1,
    R a R nezávisle znamenajú atóm vodíka, alkyl s 1 až 10 atómami uhlíka, substituovaný alkyl s 1 až 10 atómami uhlíka s 1 až 3 substituentmi zo skupiny imidazolyl, indolyl, hydroxyskupina, atóm fluóru, S(O)mR7a, alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, fenyl, nezávisle substituovaný skupinami R a R , alkanoyloxyskupina s 1 až 5 atómami uhlíka, alkoxykarbonyl s 1 až 5 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, karboxyskupina alebo
    O Ort môžu symboly R° a R° spoločne tvoriť skupinu
    O
    -(CH2)t-, kde t znamená 2 alebo môžu byť skupiny R Sa a R nezávisle spojené s jednou alebo oboma skupinami R4 a R6 za vzniku alkylénových mostíkov medzi koncovým atómom dusíka a alkylovou časťou skupiny A, pričom tento mostík môže obsahovať 1 až 5 atómov uhlíka, ako aj farmaceutický prijateľné soli týchto zlúčenín.
  5. 5. Stereošpecifické benzolaktámové deriváty podľa nároku 1, všeobecného vzorca
    - 264 - kde R1, R2, X, n, p, q, L, w, Rla, R2a, R3a, R4, R5, R6 a A majú význam, uvedený v nároku 1.
  6. 6. Benzolaktámové deriváty všeobecného vzorca I podľa nároku 1, zo skupiny
    N-[1-[[2’-[(metoxykarbonyl)amino][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-
    2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-yl]- 3-amino-3metylbutánamid,
    N-[1-[[2’-[(metylaminokarbonyl)amino][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin-3(R)-yl]-3amino-3-metylbutánamid,
    N-[1-[[2’-[(etylaminokarbony1)amino][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin-3(R)-yl]-3amino-3-metylbutánamid,
    N-[2-[[2’-[(2-propylaminokarbonyl)amino][1,1’-bifenyl]-4yl]metyl]- 2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin-3(R) yl]-3-amino-3-metylbutánamid,
    - 265 N-[1-[[2’-[(aminokarbonyl)amino][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-
    2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin-3(R)-yl]- 3-amino-3metylbutánamid,
    N-[1-[[2’-[(morfolinokarbony1)amino][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]- 2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin-3(R)-yl]-3amino-3-metylbutánamid,
    N-[1-[[2’-[(piperazinokarbony1)amino][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin-3(R)-yl]-3amino-3-metylbutánamid,
    N-[l-[[2’-[[(2-hydroxyetylamino)karbonyl]amino][1,1’-bifenyl ] - 4-yl]metyl ] - 2,3,4., 5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin-3 (R) -yl] -3-amino-3-metylbutánamid,
    N-[2-[[2’-[[(2-hydroxypropylamino)karbonyl]amino][1,1’-bifenyl] -4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin3(R)-yl]- 3-amino-3-metylbutánamid,
    N-[1-[[2’-[(metylaminokarbonyl)oxy][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin-3(R)-yl]-3amino-3-metylbutánamid,
    N-[1-[[2’-[(dimetylaminokarbonyl)amino][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]- 2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin-3(R)-yl]-3amino-3-metylbutánamid,
    N-[l-.[ [ 2 ’ - [ [ (2(R) -hydroxypropylamino) karbonyl] amino] [ 1, ľ bifenyl]-4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin-3 (R)-yl]-3-amino-3-metylbutánamid,
    N-[l-[[2’-[[(2(S)-hydroxypropylamino)karbonyl]amino][1,1’bifenyl]-4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin-3 (R)-yl]-3-amino-3-metylbutánamid,
    N-[l-[[2’-[[[[l-hydroxyprop-2(R)-yl]amino]karbonyl]amino]-266 [1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1benzazepin-3(R)-yl]-3-amino-3-metylbutánamid,
    N-[1-[[2’-[4-[(metylaminokarbonyl)amino]fenoxy][1,1’-bifenyl ]-4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-ΙΗ-1-benzazepin-3(R)-yl]-3-amino-3-metylbutánamid,
    N-[l-[[2’-[2-[(metylaminokarbonyl)amino]fenoxy][1,1’- bi fenyl]-4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin- 3 (R)-yl]- 3-amino-3-metylbutánamid,
    N-[1-[[2’-[(aminokarbony1)amino][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-
    2.3.4.5- tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin-3(R)-yl]-3-[2(R)hydroxypropyl]amino-3-metylbutánamid,
    N-[1-[[2’-[(aminokarbony1)amino][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-
    2.3.4.5- tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin-3(R)-yl]-3-[2(S)hydroxypropy1]amino-3-metylbutánamid,
    N-[1-[[2’-[(metylaminokarbonyl)amino][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin-3(R)-yl]-3[2(R)-hydroxypropyl]amino-3-metylbutánamid,
    N-[1-[[2’-[(metylaminokarbonyl)amino][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin-3(R)-yl]3-[2(S)-hydroxypropyl]amino-3-metylbutánamid,
    N-[1-[[2’-[(metylaminokarbonyl)amino][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin-3(R)-yl]3 -[2(S),3-dihydroxypropyl]amino-3-metylbutánamid,
    N-[1-[[2’-[(morfolinokarbony1)amino][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]- 2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin-3(R)-yl]3-[2(R)-hydroxypropyl]amino-3-metylbutánamid,
    N-[1-[[2’-[(morfolinokarbony1)amino][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin-3(R)-yl]- 267 3-[2(S)-hydroxypropyl]amino-3-metylbutánamid,
    N-[l-[[2’-[[(2-hydroxyetylamino)karbonyl]amino][1,1’-bifenyl ]-4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-1-benzazepin-3 (R)-yl]-3-[2(R)-hydroxypropyl]amino-3-metylbutánamid,
    N-[1-[[2’-[[(2-hydroxyetylamino)karbonyl]amino][1,1’bifenyl]-4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1benzazepin-3(R)-yl]-3-[2(S)-hydroxypropyl]amino-3-metylbutánamid,
    N-[1-[[2’-[[(2-hydroxyetylamino)karbonyl]amino][1,1’bifenyl]-4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1benzazepin-3(R)-yl]-3-[2(S),3-dihydroxypropyl]amino-3metylbutánamid,
    N-[1-[[2’-[(metylaminokarbonyl)amino][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-1-benzazepin-3(R)-yl]-
    2-amino-2-metylpropánamid,
    N-[1-[[2’-[(aminokarbony1)amino][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-
    2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin-3(R)-yl]-2-amino-
    2-metylpropánamid,
    N-[1-[[2’-[(morfolinokarbony1)amino][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-1-benzazepin-3(R)-yl]-
    2-amino-2-metylpropánamid,
    N-[1-[[2’-[(piperazinokarbony1)amino][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-1-benzazepin-3(R)-yl]-2amino-2-metylpropánamid,
    N-[1-[[2’-[[(2-hydroxyetylamino)karbonyl]amino][1,1’-bifenyl ]-4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin-3(R)-yl]- 2-amino-2-metylpropánamid,
    - 268 N-[1-[[2’-[(metylaminokarbonyl)oxy][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin-3(R)yl]-2-amino-2-metylpropánamid,
    N-[1-[[2’-[[(metoxykarbonylmetylamino)karbonyl]amino][1,1’bifenyl]-4-yl]metyl]- 2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin-3 (R) -yl]-2-amino-2-metylpropánamid,
    N-[1-[[2’-[(hydroxyaminokarbony1)amino][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]- 2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin-3(R)-yl]-2amino-2-metylpropánamid,
    N-[1-[[2’-[(metoxykarbonyl)amino][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]7-fluoro-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-yl]-
    3-amino-3-metylbutánamid,
    N-[1-[[2’-[(metylaminokarbonyl)amino][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-7-fluoro-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-ΙΗ-1-benzazepin3(R)-yl]- 3-amino-3-metylbutánamid,
    N-[1-[[2’-[(metylaminokarbonyl)amino][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-7-trifluórmetyl-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin- 3(R)-yl]-3-amino-3-metylbutánamid,
    N-[1-[[2’-[(morfolinokarbony1)amino][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-7-trifluórmetyl-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin-3 (R)-yl]-3-amino-3-metylbutánamid,
    N-[l-[[2’-[[(2-hydroxyetylamino)karbonyl]amino][1,1’-bifenyl ]-4-yl]metyl]-7-trifluórmetyl-2,3,4,5-tetrahydro-2oxo-1H-1-benzazepin-3(R)-yl]-3-amino-3-metylbutánamid,
    N-[1-[[2’-[[(2-hydroxyetylamino)karbonyl]amino][1,1’bifenyl]-4-yl]metyl]-7-fluoro-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo1H-1-benzazepin-3(R)-yl]-3-amino-3-metylbutánamid,
    N-[1-[[2’-[(metylaminokarbonyl)oxy][1,1’-bifenyl]-4-yl]269 metyl]-7-fluoro-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-l-benzazepin3(R)-yl]-3-amino-3-metylbutánamid,
    N-[1-[[2’-[2-[(metylaminokarbonyl)amino]fenoxy][1,1’bifenylJ-4-yl]metyl]-7-trifluórmetyl-2,3,4,5-tetrahydro-
    2-oxo-1H-1-benzazepin-3(R)-yl]-3-amino-3-metylbutánamid,
    N-[1-[[2’-[(metylaminokarbonyl)amino][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-7-fluoro-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-l-benzazepin3(R)-yl]-3-[2(R)-hydroxypropyl]amino-3-metylbutánamid,
    N-[1-[[2’-[(metylaminokarbonyl)amino][1,1’-bifenyl]-4yl]metyl]-7-fluoro-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin- 3(R)-yl]-3-[2(S),3-dihydroxypropy1]amino-3-metylbutánamid,
    N-[1-[[2’-[(morfolinokarbonyl)amino][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-7-fluoro-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin3(R)-yl]-3-[2(R)-hydroxypropyl]amino-3-metylbutánamid,
    N-[l-[[2’-[(morfolinokarbonyl)amino][1,1’-bifenyl]-4-yl]~ metyl]-7-fluoro-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-l-benzazepin3(R)-yl]-3-[2(S),3-dihydroxypropyl]amino-3-metylbutánamid,
    N-[1-[[2’-[[(2-hydroxyetylamino)karbonyl]amino][1,1’bifenyl]-4-yl]metyl]-7-fluoro-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo1H-1-benzazepin-3(R)-yl]-3-[2(R)-hydroxypropyl]amino-3metylbutánamid,
    N-[1-[(2’-[(metylaminokarbonyl)amino][1,1’-bifenyl]-4yl]metyl]-7-fluoro-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin -3(R)-yl]- 2-amino-2-metylpropánamid,
    N-[1-[[2’-[(morfolinokarbonyl)amino][1,1’-bifenyl]-4y1]metyl]-7- fluoro-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin-3 (R)-yl]-2-amino-2-metylpropánamid,
    - 270 Ν-[1-[[2’-[(piperazinokarbony1)amino][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-7-fluoro-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin3(R)-yl]- 2-amino-2-metylpropánamid,
    N-[l-[[2’-[[(2-hydroxyetylamino)karbonyl]amino][1,1’bifenyl]-4-yl]metyl]-7-fluoro-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxolH-l-benzazepin-3(R)-yl]-2-amino-2-metylpropánamid,
    N-[1-[[2’-[(metylaminokarbonyl)oxy][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-7-fluoro-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-l-benzazepin3(R)-yl]-2-amino-2-metylpropánamid,
    2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’-[[[(metylamino) karbonyl]amino]metyl][1,ľ-bifenyl]-4-yl]metyl]-2oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl]propánamid,
    2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’-[[[(metylamino) karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl] -7fluoro-2-oxo-1H-benzazepin-3(R)-yl]propánamid,
    2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’-[[[(metylamino) karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl] -7metoxy-2-oxo-1H-benzazepin-3(R)-yl]propánamid,
    2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-[[2’-[[[(metylamino) karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-7metyltio-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl]propánamid,
    2- amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-[[2’-[[[(metylamino) karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl] -7trifluórmetyl-2-oxo-1H-benzazepin-3(R)-yl]propánamid,
    3- amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-[[2’-[[[(metylamino) karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]2-oxo-1H-benzazepin-3(R)-yl]butánamid,
    3-amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-[[2’-[[[(metyl271 amino)karbony1]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]7-fluoro-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl]butánamid,
    3-amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-([2’-[[[(metylamino)karbony1]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-
  7. 7-metoxy-2-oxo-1H-benzazepin-3(R)-yl]butánamid,
    3-amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’-[[[(metylamino)karbony1]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-
    7-metyltio-2-oxo-1H-benzazepin-3(R)-yl]butánamid,
    3-amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-[[2’-[[[(metylamino)karbony1]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-
    7-trifluórmetyl-2-oxo-1H-benzazepin-3(R)-y1]butánamid,
    3- [2(R)-hydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-
    1-[[2’-[[[(metylamino)karbony1]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-
    4- yl]metyl]- 2-oxo-1H-benzazepin-3(R)-y1]butánamid,
    3- [2(R)-hydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro- l-[[2’-[[[(metylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-
    4- yl]metyl]-7-fluoro-2-oxo-1H-benzazepin-3(R)-yl]butánamid,
    3- [2(R)-hydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-
    1-[[2’-[[[(metylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-
    4- yl]metyl]-7-metoxy-2-oxo-1H-benzazepin-3(R)-yl]butánamid,
    3- [2(R)-hydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-
    1-[[2’-[[[(metylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-
    4- yl]metyl]-7-metyltio-2-oxo-1H-benzazepin-3(R)-yl]butánamid ,
    3- [2(R)-hydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-
    1-[[2’-[[[(metylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-
    4- yl]metyl]-7-trifluórmetyl-2-oxo-1H-benzazepin-3(R)-yl]butánamid,
    272 -
    3-[2(S),3-dihydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’-[[[(metylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’bifenyl]-4-yl]metyl]-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl]butánamid ,
    3-[2(S),3-dihydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’-[[[(metylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’bifenyl]-4-yl]metyl]-7-fluoro-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl]butánamid,
    3-[2(S),3-dihydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’-[[[(metylamino)karbonyl]amino]metyl]-[1,ľ bifenyl]-4-yl]metyl]-7-metoxy-2-oxo-1H-benzazepin-3(R)-yl]butánamid,
    3 -[2(S) ,3-dihydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’-[[[(metylamino)karbonyl]amino]metyl]-[1,1 ’ bifenyl]-4-yl]metyl]-7-metyltio-2-oxo-1H-benzazepin-3(R)yl]butánamid,
    3 -[2(S),3-dihydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’-[[[(metylamino)karbonyl]amino]metyl]-[1,1’bifenyl]-4-yl]metyl]-7-trifluórmetyl-2-oxo-lH-benzazepin3(R)-yl]butánamid,
    2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-[[2’-[[(aminokarbonyl)amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2-oxo1H-benzazepin-3(R)-yl]propánamid,
    2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-[[2’-[[(aminokarbony1)amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-7-fluoro-
    2-oxo-1H-benzazepin-3(R)-yl]propánamid,
    2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-[[2’-[[(aminokarbony1)amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-7-metoxy2-oxo-1H-benzazepin-3(R)-yl]propánamid,
    - 273 2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’-[[(aminokarbonyl) amino] metyl] [1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-7metyltio-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl]propánamid,
    2- amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’-[[(aminokarbonyl) amino ] metyl ] [1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-7-trifluórmety1-2-oxo-1H-benzazepin-3(R)-yl]propánamid,
    3- amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-[[2’-[[(aminokarbonyl) amino] metyl ][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2-oxolH-benzazepin-3(R)-yl]butánamid,
    3-amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-[[2’-[[(aminokarbonyl) amino] metyl ] [1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-7fluo.ro -2-oxo - 1H- benzazepin-3 (R) - yl] butánamid ,
    3-amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-[[2’-[[(aminokarbonyl) amino] metyl ][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-7metoxy-2-oxo-1H-benzazepin-3(R)-yl]butánamid,
    3-amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-[[2’-[[(aminokarbonyl) amino ] metyl ] [1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-7metyltio-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl]butánamid,
    3-amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-[[2’-[[(aminokarbonyl) amino] metyl ] [1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl] -7trifluórmety1-2-oxo-1H-benzazepin-3(R)-yl]butánamid,
    3-[2(R)-hydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-
    1-[[2’-[[(aminokarbonyl)amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl]butánamid,
    3-[2(R)-hydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-
    1-[í 2’-[[(aminokarbonyl)amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-7-fluoro-2-oxo-1H-benzazepin-3(R)-yl]butánamid,
    3-[2(R)-hydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro274 1-[[2’-[[(aminokarbony1)amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-7-metoxy-2-oxo-1H-benzazepin-3(R)-yl]butánamid,
    3-[2(R)-hydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-
    1-[[2’-[[(aminokarbony1)amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-7-metyltio-2-oxo-1H-benzazepin-3(R)-yl]butánamid,
    3- [2(R)-hydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5 -tetrahydro-
    1- [[2’-[[(aminokarbonyl)amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-7-trifluórmetyl-2-oxo-1H-benzazepin-3(R)-yl]butánamid ,
    3 -[2(S),3-dihydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’-[[(aminokarbonyl)amino]metyl][1,1’-bifenyl]-
    4- yl]metyl]-2-oxo-1H-benzazepin-3(R)-yl]butánamid,
    3- [2(S),3-dihydroxypropyl]amino-3-mety1-N-[2,3,4,5-tetrahydro- 1- [[2’-[[(aminokarbonyl)amino]metyl][1,1’-bifenyl]-
    4- yl]metyl]-7-fluoro-2-oxo-1H-benzazepin-3(R)-y1]butánamid,
    3- [2(S),3-dihydroxypropyl]amino-3-mety1-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’-[[(aminokarbonyl)amino]metyl]-[1,1’-bifenyl]-
    4- yl]metyl]-7-metoxy-2-oxo-1H-benzazepin-3(R)-yl]butánamid,
    3- [2(S),3-dihydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro- 1-[[2’-[[(aminokarbonyl)amino]metyl]-[1,1’-bifenyl]-
    4- yl ]metyl ] -7-metylt.io -2-oxo- 1H-benzazepin -3 (R) - yl ] butánamid,
    3- [2(S),3-dihydroxypropyl]amino-3-mety1-N-[2,3,4,5-tetrahydro- 1- [[2’-[[(aminokarbonyl)amino]metyl][1,1’-bifenyl]-
    4- yl]metyl]-7-trifluórmetyl-2-oxo-1H-benzazepin-3(R)-yl]butánamid,
    2- amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’-[[[(etylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2oxo-1H-benzazepin-3(R)-yl]propánamid,
    - 275 2-am.ino-2-metyl-N- [2,3,4,5-tetrahydro-1 - [ [ 2 ’ - [ [ [ (etylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-7fluoro-2-oxo-1H-benzazepin-3(R)-yl]propánamid,
    2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’-[[[(etylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-7metoxy-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl]propánamid,
    2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’-[[[(etylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl] -7metyltio-2-oxo-1H-benzazepin-3(R)-yl]propánamid,
    2- amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-[[2’-[[[(etylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-7trifluórmetyl-2-oxo-1H-benzazepin-3(R)-yl]propánamid,
    3- amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-[[2’-[[[(etylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl]butánamid,
    3-amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-[[2’-[[[(etylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl] - 7fluoro-2-oxo-1H-benzazepin-3(R)-yl]butánamid,
    3-amino-3-mety1-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-[[2’-[[[(etylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]7-metoxy-2-oxo-1H-benzazepin-3(R)-yl]butánamid,
    3-amino-3-mety1-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-[[2’-[[[(etylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]7-metyltio-2-oxo-1H-benzazepin-3(R)-yl]butánamid,
    3-amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-[[2’-[[[(etylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]7-trifluórmetyl-2-oxo-1H-benzazepin-3(R)-yl]butánamid,
    3-[2(R)-hydroxypropyl]amino-3-mety1-N-[2,3,4,5-tetrahydro- 276 -
    1-[[2’-[[[(etylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-
    4-yl]metyl]-2-oxo-1H-benzazepin-3(R)-yl]butánamid,
    3- [2(R)-hydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-
    1-[[2’-[[[(etylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-
    4- yl]metyl]- 7- fluoro-2-oxo-1H-benzazepin-3(R)-yl]butánamid,
    3- [2(R)-hydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-
    1-[[2’-[[[(etylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-
    4- yl]metyl]-7-metoxy-2-óxo-1H-benzazepin-3(R)-yl]butánamid,
    3- [2(R)-hydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-
    1-[[2’-[[[(etylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-
    4- yl]metyl]-7-metyltio-2-oxo-1H-benzazepin-3(R)-yl]butánamid ,
    3- [2(R)-hydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-
    1-[[2’-[[[(etylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-
    4- yl]metyl]-7-trifluórmetyl-2-οχο-1H-benzazepin-3(R)-yl]butánamid,
    3-[2(S),3-dihydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro- 1-[[2’-[[[(etylamino)karbonyl]amino]metyl]-[1,1’-bifenyl ]-4-yl]metyl]-2-oxo-1H-benzazepin-3(R)-yl]butánamid,
    3 -[2(S),3-dihydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1 - [ [ 2 ’ - [ [ [ (etylamino)karbonyl]amino]metyl]-[1,1’-bifenyl ]-4-yl]metyl]-7-fluoro-2-oxo-1H-benzazepin-3(R)-yl]butánamid,
    3-[2(S),3-dihydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’-[[[(etylamino)karbonyl]amino]metyl]-[1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-7-metoxy-2-oxo-1H-benzazepin-3(R)-yl]butánamid,
    3-[2(S),3-dihydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’-[[[(etylamino)karbonyl]amino]metyl]-[1,1’-bi- 277 fenyl]-4-yl]metyl]-7-metyltio-2-oxo-1H-benzazepin-3(R)-yl]butánamid,
    3-[2(S),3-dihydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’-[[[(etylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl] -4-yl]metyl]-7-trifluórmetyl-2-οχο-lH-benzazepin-3(R)yl]butánamid,
    2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-[[2’-[[[[(hydroxyetyl) amino]karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-
    2-oxo-1H-benzazepin-3(R)-yl]propánamid,
    2-amino-2-mety1-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-[[2’-[[[[(hydroxyetyl) amino] karbonyl ]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-
    7-fluoro-2-oxo-1H-benzazepin-3(R)-yl]propánamid,
    2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-[[2’-[[[[(hydroxyetyl)amino]karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-
    7-metoxy-2-oxo-1H-benzazepin-3(R)-yl]propánamid,
    2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-[[2’-[[[[(hydroxyetyl) amino]karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-
    7-metyltio-2-oxo-1H-benzazepin-3(R)-y1]propánamid,
    2- amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-[[2’-[[[[(hydroxyetyl) amino ]karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-
    7-trifluórmetyl-2-oxo-1H-benzazepin-3(R)-yl]propánamid,
    3- amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-[[2’-[[[[(hydroxyetyl) amino]karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-
    2- oxo-1H-benzazepin-3(R)-yl]butánamid,
    3- amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-[[2’-[[[[(hydroxyetyl) amino ] karbonyl ] amino ] metyl ] [1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-
    7-fluoro-2-oxo-1H-benzazepin-3(R)-yl]butánamid,
    3-amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-[[2’-[[[[(hydroxy278 etyl)amino]karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]7-metoxy-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl]butánamid,
    3-amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’-[[[[(hydroxyetyl) amino ]karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]7-metyltio-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl]butánamid,
    3-amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’-[[[[(hydroxyetyl) amino] karbonyl ]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-
    7-trifluórmetyl-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl]butánamid,
    3-[2(R)-hydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-
    1-[[2’-[[[[(hydroxyetyl)amino]karbonyl]amino]metyl][1,1’bifenyl]-4-yl]metyl]- 2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl]butánamid,
    3 -[2(R)-hydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-
    1-[[2’-[[[[(hydroxyetyl)amino]karbonyl]amino]metyl][1,1’bifenyl]-4-yl]metyl]-7-fluoro-2-oxo-1H-benzazepin-3(R)-yl]butánamid,
    3-[2(R)-hydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-
    1-[[2’-[[[[(hydroxyetyl)amino]karbonyl]amino]metyl] [ 1,1 ’ bifenyl]-4-yl]metyl]-7-metoxy-2-oxo-1H-benzazepin-3(R)-yl]butánamid,
    3 -[2(R)-hydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-
    1-[[2’-[[[[(hydroxyetyl)amino]karbonyl]amino]metyl] [ 1,1 ’ bifenyl]-4-yl]metyl]-7-metyltio-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)yl]butánamid,
    3-[2(R)-hydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-
    1-[[2’-[[[[(hydroxyetyl)amino]karbonyl]amino]metyl] [ 1,1 ’ bifenyl]-4-yl]metyl]-7-trifluórmetyl-2-oxo-1H-benzazepin3(R)-yl]butánamid,
    3-[2(S),3-dihydroxypropyl]amino-3-mety1-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’-[[[[(hydroxyetyl)amino]karbonyl]amino]metyl]
    279 [1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl]butánamid,
    3-[2(S),3-dihydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’-[[ [ [(hydroxyetyl)amino]karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-7-fluoro-2-oxo-lH-benzazepin3(R)-ylJ butánamid,
    3 -[2(S),3-dihydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’-[[[[(hydroxyetyl)amino]karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-7-metoxy-2-oxo-lH-benzazepin3(R)-yl]butánamid,
    3-[2(S),3-dihydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro- 1 -[[2’ -[[[[(hydroxyetyl)amino]karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-7-metyltio-2-oxo-lH-benzazepin3(R)-yl]butánamid,
    3-[2(S),3-dihydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro- 1 -[[2’-[[[[(hydroxyetyl)amino]karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-7-trifluórmetyl-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl]butánamid,
    N-[5-[[2’-[(metoxykarbonyl)amino][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]- 2,3,4,5-tetrahydro-4-oxo-1,5-benzotiazepin-3(S)yl]-3-amino-3-metylbutánamid,
    N-[5-[[2’-[(metylaminokarbony1)amino][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-4-oxo-1,5-benzotiazepin-3(S)-yl]3-amino-3-metylbutánamid,
    N-[5-[[2’-[(morfolinokarbony1)amino][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-4-oxo-1,5-benzotiazepin-3(S)-yl]3-amino-3-metylbutánamid,
    N-[5-[[2’-[[(2-hydroxyetylamino)karbonyl]amino][1,1’- bi fenyl]-4-yl]metyl]- 2,3,4,5-tetrahydro-4-oxo-1,5-benzoti280 azepin-3 (S) -yl] -3-amino-3-metylbutánamid ,
    N-[5-[[2’-[(metylamínokarbony1)amino][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-4-oxo-1,5-benzotiazepin-3(S)-yl]3-[2(R)-hydroxypropyl]amino-3-metylbutánamid,
    N-[5-[[2’-[(morfolinokarbony1)amino][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-yl]3-[2(R)-hydroxypropyl]amino-3-metylbutánamid,
    N-[5-[[2’-[[(2-hydroxyetylamino)karbonyl]amino][1,1’-bifenyl ]-4-yl]metyl]- 2,3,4,5-tetrahydro-4-oxo-1,5-benzotiazepin-3(S)-yl]-3-[2(R)-hydroxypropyl]amino-3-metylbutánamid ,
    N-[5-[[2’-[(metylaminokarbonyl)amino][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-4-oxo-1,5-benzotiazepin-3(S)-yl]-
    3- [2(S),3-dihydroxypropyl]amino-3-metylbutánamid,
    2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-5-[[2’-[[[(metylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-
    4- oxo-1,5-benzotiazepin-3(S)-yl]propánamid,
    2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-5-[[2’-[[[(metylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]8-fluoro-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-yl]propánamid,
    2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-5-[[2’-[[[(metylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]8-metoxy-4-oxo-1,5-benzotiazepin-3(S)-yl]propánamid,
    2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-5-[[2’-[[[(metylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]8-metyltio-4-oxo-1,5-benzotiazepin-3(S)-yl]propánamid,
    2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-5-[[2’-[[[(metylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]281
  8. 8-t.rif luórmetyl-4-oxo-l, 5-benzotiazepin-3 (S) -yljpropánamid,
    3- amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-5-[[2’-[[[(metylamino) karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-
    4- oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-yl]butánamid,
    3-amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-5-[[2’-[[[(metylamino) karbonyl]aminojmetyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-
    8-fluoro-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-yl]butánamid,
    3-amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-5-[[2’-[[[(metylamino) karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]8-metoxy-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-y1]butánamid,
    3-amino-3-mety1-N-[2,3,4,5-tetrahydro-5-[[2’-[[[(metylamino) karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]8-metyltio-4-oxo-1,5-benzotiazepin-3(S)-yl]butánamid,
    3-amino-3-mety1-N-[2,3,4,5-tetrahydro-5-[[2’-[[[(metylamino) karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-
    8-trifluórmetyl-4-oxo-1,5-benzotiazepin-3(S)-yl]butánamid ,
    3- [2(R)-hydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-
    1-[[2’-[[[(metylamino)karbonyl]aminojmetyl][1,1’-bifenyl]-
    4- yl]metyl]-4-oxo-1,5-benzotiazepin-3(S)-yl]butánamid,
    3 -[2(R)-hydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-
    1-[[2’-[[[(metylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-
    4-yl]metyl]-8-fluoro-4-oxo-1,5-benzotiazepin-3(S)-yl]butánamid ,
    3- [2(R)-hydroxypropyl]amino-3-mety1-N-[2,3,4,5-tetrahydro-
    1-[[2’-[[[(metylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-
    4- yl]metyl]- 8-metoxy-4-oxo-1,5-benzotiazepin-3(S)-yl]butánamid ,
    282 -
    3- [2(R)-hydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-
    1-[[2’-[[[(metylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-
    4- yl]metyl]- 8-metyltio-4-oxo-1,5-benzotiazepin-3(S)-yl]butánamid,
    3- [2(R)-hydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-
    1- [[2’-[[[(metylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-
    4- yl]metyl]-8-trifluórmetyl-4-oxo-1,5-benzotiazepin-3(S) yl]butánamid,
    3-[2(S),3-dihydroxypropyl]amino-3-metyl~N-[2,3,4,5-tetrahydro- 1- [[2’-[[[(metylamino)karbonyl]amino]metyl] - [ 1,1 ’ bifenyl]-4-yl]metyl]-4-oxo-1,5-benzotiazepin-3(S)-yl]butánamid ,
    3-[2(S),3-dihydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’-[[[(metylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl ]-4-yl]metyl]- 8-fluóro-4-oxo-1,5-benzotiazepin-3(S) yl]butánamid,
    3-[2(S),3-dihydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro- 1-[[2’-[[[(metylamino)karbonyl]amino]metyl]-[1,1’bifenyl]-4-yl]metyl]- 8-metoxy-4-oxo-1,5-benzotiazepin-3(S)yl]butánamid,
    3-[2(S),3-dihydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’-[[[(metylamino)karbonyl]amino]metyl]-[1,1’bifenyl]-4-yl]metyl]- 8-metyltio-4-oxo-1,5-benzotiazepin3 (S)-yl]butánamid,
    3 - [ 2 (S) , 3-dihydroxyp.ropyl ]amino-3-metyl-N- [2,3,4,5tetrahydro-1-[[2’-[[[(metylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-8-trifluórmetyl-4-oxo-1,5benzotiazepin-3(S)-yl]butánamid,
    2- amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-5-[[2’-[[(aminokarbony1)amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-4-oxo- 283 -
    1.5- benzotiazepin-3(S)-yl]propánamid,
    2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-5-[[2’-[[(aminokarbony1)amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-8fluoro-4-oxo-1,5-benzotiazepin-3(S)-yl]propánamid,
    2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-5-[[2’-[[(aminokarbony1)aminojmetyl][1,1’-bifenyl]-4-ylJmetylJ-8metoxy-4-oxo-1,5-benzotiazepin-3(S)-ylJ propánamid,
    2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-5-[[2’-[[(aminokarbonyl)aminojmetylJ[1,1’-bifenylJ-4-ylJ metylJ -8metyltio-4-oxo-1,5-benzotiazepin-3(S)-ylJ propánamid,
    2- amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-5-[[2’-[[(aminokarbony1)aminojmetylJ[1,1’-bifenylJ-4-ylJmetylJ -8-trifluórmetyl-4-oxo-1,5-benzotiazepin-3(S)-yl]propánamid,
    3- amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-5-[[2’-[[(aminokarbonyl)aminojmetylJ[1,1’-bifenylJ-4-ylJmetylJ-4-oxo-
    1.5- benzotiazepin-3(S)-yl]butánamid,
    3- amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-5-[[2’-[[(aminokarbonyl)amino]metylJ[1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-8-fluoro-
    4- oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-ylJ butánamid,
    3-amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-5-[[2’-[[(aminokarbonyl)aminojmetylJ[1,1’-bifenylJ-4-ylJ metylJ-8metoxy-4-oxo-1,5-benzotiazepin-3(S)-ylJ butánamid,
    3-amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-5-[[2’-[[(aminokarbonyl)aminojmetylJ[1,1’-bifenylJ-4-ylJ metylJ-8metyltio-4-oxo-1,5-benzotiazepin-3(S)-ylJ butánamid,
    3-amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-5-[[2’-[[(aminokarbony1)aminojmetylJ[1,1’-bifenylJ-4-ylJ metylJ-8-trifluórmetyl-4-oxo-1,5-benzotiazepin-3(S)-ylJ butánamid,
    - 284 -
    3-[2(R)-hydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-
    1-[[2’-[[(aminokarbony1)amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-4-oxo-1,5-benzotiazepin-3(S)-yl]butánamid,
    3-[2(R)-hydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-
    1-[[2’-[[(aminokarbony1)amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-8-fluoro-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-yl]butánamid,
    3-[2(R)-hydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-
    1-[[2’-[[(aminokarbony1)amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]- 8-metoxy-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-yl]butánamid,
    3-[2(R)-hydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-
    1-[[2’-[[(aminokarbonyl)amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]- 8-metyltio-4-oxo-1,5-benzotiazepin-3(S)-yl]butánamid,
    3-[2(R)-hydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-
    1-[[2’-[[(aminokarbonyl)amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-8-trifluórmetyl-4-οχο-1,5-benzotiazepin-3(S)-yl]butánamid,
    3- [2(S),3-dihydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’-[[(aminokarbonyl)amino]metyl][1,1’-bifenyl]-
    4- yl]metyl]-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-yl]butánamid,
    3- [2(S),3-dihydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l- [[2’-[[(aminokarbonyl)amino]metyl][1,1’-bifenyl]-
    4- yl]metyl]-8-fluoro-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-yl]butánamid,
    3- [2(S),3-dihydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l- [[2’-[[(aminokarbonyl)amino]metyl][1,1’-bifenyl]-
    4- yl]metyl]- 8-metoxy-4-oxo-1,5-benzotiazepin-3(S)-yl]butánamid,
    3-[2(S),3-dihydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahyd.ro-l - [[ 2 ’ - [ [ (aminokarbonyl)amino]metyl][1,1’-bifenyl]- 285 -
    4-yl]metyl]- 8-metyltio-4-oxo-1,5-benzotiazepin-3(S)-yl]butánamid,
    3- [2(S),3-dihydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro- 1- [[2’-[[(aminokarbony1)amino]metyl][1,1’-bifenyl]-
    4- yl]metyl]-8-trifluórmetyl-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)yl]butánamid,
    2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-5-[[2’-[[[(etylamino) karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-
    4-oxo-1,5-benzotiazepin-3(S)-yl]propánamid,
    2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-5-[[2’-[[[(etylamino) karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-
    8-fluóro-4-oxo-1,5-benzotiazepin-3(S)-yl]propánamid,
    2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-5-[[2’-[[[(etylamino) karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]8-metoxy-4-oxo-1,5-benzotiazepin-3(S)-yl]propánamid,
    2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-5-[[2’-[[[(etylamino) karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]8-metyltio-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-yl]propánamid,
    2- amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-5-[[2’-[[[(etylamino) karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]8-trifluórmetyl-4-oxo-1,5-benzotiazepin-3(S)-yl]propánamid ,
    3- amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-5-[[2’-[[[(etylamino) karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-
    4- oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-yl]butánamid,
    3-amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-5-[[2’-[[[(etylamino) karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]8-fluoro-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-yl]butánamid,
    286
    3-amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-5-[[2’-[[[(etylamino)karbonyl]aminolmetyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-8-metoxy-4oxo-1,5-benzotiazepin-3(S)-yl]butánamid,
    3- amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-5-[[2’-[[[(etylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]- 8-metyltio-
    4- oxo-1,5-benzotiazepin-3(S)-yl]butánamid,
    3-amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-5-[[2’-[[[(etylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-8-trifluórmetyl“ 4-oxo-1,5-benzotiazepin-3(S)-yl]butánamid,
    3-[2(R)-hydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-
    1-[[2’-[[[(etylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4yl]metyl]-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-yl]butánamid,
    3 -[2(R)-hydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-ΙΕ [2’-[[[(etylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4yl]metyl]-8-fluoro-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-yl]butánamid ,
    3-[2(R)-hydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro- l-[[2’-[[[(etylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4yl]metyl]- 8-metoxy-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-yl]butánamid ,
    3-[2(R)-hydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-
    1-[[2’-[[[(etylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4yl]metyl]-8-metyltio-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-yl]butánamid ,
    3-[2(R)-hydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-
    1-[[2’-[[[(etylamino)karbonyl]amino]metyl][1,T-bifenyl]-4yl]metyl]- 8-trifluórmetyl-4-oxo-1,5-benzotiazepin-3(S)-yl]butánamid,
    3-[2(S),3-dihydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetra
    287 hydro-1-[[2’-[[[(etylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl ]-4-yl]metyl]-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-yl]butánamid ,
    3-[2(S),3-dihydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’-[[[(etylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl] -4-yl]metyl]-8-fluoro-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S) y1]butánamid,
    3-[2(S),3-dihydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro- 1- [[2’-[[[(etylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl ]-4-yl]metyl]-8-metoxy-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)y1]butánamid,
    3-[2(S),3-dihydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro- 1- [[2’-[[[(etylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl] -4-yl]metyl]-8-metyltio-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)yl]butánamid,
    3- [2(S),3-dihydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro- 1-[[2’-[[[(etylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl ]-4-yl]metyl]- 8-trifluórmetyl-4-oxo-1,5-benzotiazepin3 (S)-yl]butánamid,
    2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-[[2’-[[[[(hydroxyety 1) amino] karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-
    4- oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-yl]propánamid,
    2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-[[2’-[[[[(hydroxyety 1) amino] karbonyl ]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]8-fluoro-4-oxo-1,5-benzotiazepin-3(S)-yl]propánamid,
    2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-[[2’-[[[[(hydroxyetyl)amino]karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]8-metoxy-4-oxo-1,5-benzotiazepin-3(S)-yl]propánamid,
    2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-[[2’-[[[[(hydroxy
    - 288 - etyl)amino]karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]8-metyltio-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-yl]propánamid,
    2- amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-[[2’-[[[[(hydroxyety 1)amino]karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]8-trifluórmetyl-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-yl]propánamid,
    3- amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-[[2’-[[[[(hydroxyety 1) amino]karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-
    4- oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-yl]butánamid,
    3-amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’-[[[[(hydroxyety 1) amino] karbonyl] amino] metyl] [1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-
    8-fluoro-4-oxo-1,5-benzotiazepin-3(S)-yl]butánamid,
    3-amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-[[2’-[[[[(hydroxyetyl)amino]karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]8-metoxy-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-yl]butánamid,
    3-amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’-[[[[(hydroxyety 1) amino] karbonyl ]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]8-metyltio-4-oxo-1,5-benzotiazepin-3(S)-yl]butánamid,
    3-amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-[[2’-[[[[(hydroxyety 1) amino ] karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]8-tr.if luórmetyl - 4-oxo-1,5 - benzotiazepin - 3 (S) - yl ] butánamid ,
    3-[2(R)-hydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-
    1-[[2’-[[[[(hydroxyetyl)amino]karbonyl]amino]metyl][1,1’bifenyl]-4-yl]metyl]-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-yl]butánamid ,
    3-[2(R)-hydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro- l-[[2’-[[[[(hydroxyetyl)amino]karbonyl]amino]metyl] [ 1,1 ’ bifenyl]-4-yl]metyl]-8-fluóro-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)yl]butánamid,
    289
    3 -[2(R)-hydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro- l-[[2’-[[[[(hydroxyetyl)amino]karbonyl]amino]metyl][1,1’bifenyl]-4-yl]metyl]-8-metoxy-4-oxo-1,5-benzotiazepin-3(S)yl]butánamid,
    3-[2(R)-hydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-
    1-[[2’-[[[[(hydroxyetyl)amino]karbonyl]amino]metyl][1,1’bifenyl]-4-yl]metyl]-8-metyltio-4-oxo-l,5-benzotiazepin-
    3 (S)-yl]butánamid,
    3-[2(R)-hydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-
    1-[[2’-[[[[(hydroxyetyl)amino]karbonylJ amino]metyl][1,1’bifenyl]-4-yl]metyl]-8-trifluórmetyl-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-yl]butánamid,
    3-[2(R),3-dihydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’-[[[[(hydroxyetyl)amino]karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)yl]butánamid,
    3-[2(R),3-dihydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro- 1- [[2’-[[[[(hydroxyetyl)amino]karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-8-fluoro-4-oxo-l,5-benzotiazepin3(S)-yl]butánamid,
    3-[2(R),3-dihydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’-[[[[(hydroxyetyl)amino]karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]- 8-metoxy-4-oxo-1,5-benzotiazepin3 (S)-yl]butánamid,
    3-[2(R),3-dihydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro- 1- [[2’-[[[[(hydroxyetyl)amino]karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-8-metyltio-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-yl]butánamid,
    3-[2(R),3-dihydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro- 1-[[2’-[[[[(hydroxyetyl)amino]karbonyl]amino]metyl]
    290 [1,ľ-bifenyl]-4-yl]metyl]-8-trifluórmetyl-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-yl]butánamid,
    2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-5-[[2’-[2-[[(metylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl]propánamid,
    2-amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-5-[[2’-[2-[[(metylamino)karbonyl]amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2oxo-1H-benzazepin-3(R)-yl]propánamid,
    2- amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-5-[[2’-[[(metoxykarbonyl)amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2-oxo-lHbenzazepin-3(R)-yl]propánamid,
    3- amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-5-[[2’-[[(metoxykarbony1)amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2-oxo-lHbenzazepin-3(R)-yl]butánamid,
    3-[2(R)-hydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-
    1- [[2’-[[(metoxykarbonyl)amino]metyl][1,1’- bi-fenyl]-4-yl]metyl]-2-oxo-lH-benzazepin-3(S)-yl]butánamid,
    3- [2(S),3-dihydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro- 1- [[2’-[[(metoxykarbonyl)amino]metyl][1,1’-bifenyl]-
    4- yl]metyl]-2-oxo-1H-benzazepin-3(R)-yl]butánamid,
    2- amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-5-[[2’-[[(metoxykarbonyl) amino] metyl ] [1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-4-oxo-l,5benzotiazepin-3(S)-yl]propánamid,
    3- amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-5-[[2’-[[(metoxykarbonyl) amino] metyl ][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-4-oxo-l,5benzotiazepin-3(S)-yl]butánamid,
    3-[2(R)-hydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro1-[[2’-[[(metoxykarbonyl)amino]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]291 metyl]-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-yl]butánamid,
    3- [2(S),3-dihydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’-[[(metoxykarbonyl)amino]metyl][1,ľ-bifenyl]-
    4- yl]metyl]-4-oxo-1,5-benzotiazepin-3(S)-yl]butánamid,
    2- amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-[[2’-[[[(metylamino) karbonyl]oxy]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2-oxo1H-benzazepin-3(R)-yl]propánamid,
    3- amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’-[[[(metylamino) karbonyl]oxy]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2-oxo1H-benzazepin-3(R)-yl]butánamid,
    3-[2(R)-hydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-
    1- [[2’-[[[(metylamino)karbonyl]oxy]metyl][1,1’-bifenyl]-4yl]metyl]-2-oxo-1H-benzazepin-3(R)-yl]butánamid,
    3-[2(S),3-dihydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2’-[[[(metylamino)karbonyl]oxy]metyl][1,1’-bifenyl ]-4-yl]metyl]- 2-oxo-1H-benzazepin-3(R)-yl]butánamid,
    2- amino-2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-5-[[2’-[[[(metylamino) karbonyl]oxy]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-4-oxo-
    1.5- benzotiazepin-3(S)-yl]propánamid,
    3- amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-5-[[2’-[[[(metylamino) karbonyl]oxy]metyl][1,1’-bifenyl]-4-yl]metyl]-4-oxo-
    1.5- benzotiazepin-3(S)-yl]butánamid,
    3-[2(R)-hydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro1-[[2’-[[[(metylamino)karbonyl]oxy]metyl][1,1’-bifenyl]-4yl]metyl]-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-yl]butánamid,
    3-[2(S),3-dihydroxypropyl]amino-3-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro- 1- [[2’-[[[(metylamino)karbonyl]oxy]metyl][1,1’-bifenyl ] -4-yl ] metyl]-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3(S)-yl]butánamid.
    292
    7. Spôsob výroby benzolaktámových derivátov všeobecného vzorca I podlá nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa uvedie do reakcie zlúčenina všeobecného vzorca III kde R1,
    R2, R6, (III)
    X, n a p majú význam, uvedený v nároku 1, so zlúčeninou všeobecného vzorca IV
    O R5 n I HO-C-A-N-G (IV) kde r5 a A majú význam, uvedený v nároku 1 a
    G znamená ochrannú skupinu, pričom tento stupeň je predchádzaný alebo nasledovaný pôsobením zlúčeniny všeobecného vzorca VI (L)w(CH2)q-Y (vi) kde
    1 a 7a 3 a
    R , R , R , L, w a q majú význam, uvedený v narku 1 a
    Y znamená odštiepiteľnú skupinu, v poslednom stupni sa ochranná skupina G nahradí skupinou vo význame R4.
    8. Spôsob podľa nároku 7, vyznačujúci sa tým, že sa zlúčenina všeobecného vzorca III najskôr uvedie
    293 do reakcie so zlúčeninou všeobecného vzorca IV a potom nasleduje reakcia so zlúčeninou všeobecného vzorca VI.
  9. 9. Spôsob výroby benzolaktámových derivátov všeobecného vzorca I podlá nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa uvedie do reakcie zlúčenina všeobecného vzorca V
    O R5 ii I N-C-A-N-G I R6 (V) kde i O C
    R1, R , R3, R° X, A, n a p majú význam, uvedený v nároku 1 a
    G znamená ochrannú skupinu, so zlúčeninou všeobecného vzorca VI (L)w-(CH2),-Y (VI) kde
    Ί pi *7 pi
    R , R , R , L, w a q majú význam, uvedený v nárku 1 a Y znamená odštiepiteľnú skupinu, potom sa ochranná skupina G nahradí skupinou vo význame R4.
  10. 10. Spôsob podľa nároku 9, vyznačujúci sa tým, že sa ako ochranná skupina vo význame G použije terc.butoxykarbonyl alebo benzyloxykarbonyl a Y znamená atóm chlóru, brómu alebo jódu, O-metánsulfonyl alebo 0-(p-toluénsulfonyl).
  11. 11. Spôsob zvýšenia koncentrácie endogénneho rastového hormónu u ľudí alebo u iných živočíchov, vyznačuj ú
    294 c i sa tým, že sa podáva účinné množstvo benzolaktámových derivátov podľa nároku 1.
  12. 12. Farmaceutický prostriedok na zvýšenie produkcie alebo na uvoľnenie endogénneho rastového hormónu u ľudí alebo u iných živočíchov, vyznačujúci sa tým, že ako účinnú zložku obsahuje benzolaktámový derivát všeobecného vzorca I podľa nároku 1 a farmaceutický nosič.
  13. 13. Farmaceutický prostriedok na zvýšenie produkcie alebo na zvýšené uvoľnenie endogénneho rastového hormónu u ľudí alebo u iných živočíchov, vyznačujúci sa tým, že obsahuje inertný nosič a účinné množstvo benzolaktámového derivátu všeobecného vzorca I podľa nároku 1 v kombinácii s ďalšou látkou, zvyšujúcou sekréciu rastového hormónu, ako GHRP-6, GHRP-1, GHRP-2, B-HT 920 alebo v kombinácii s látkou, uvoľňujúcou rastový hormón, ako je faktor GRF alebo niektorý z jeho analógov alebo IGF-1 alebo IGF-2.
  14. 14. Spôsob liečenia obezity, vyznačujúci sa tým, že sa podáva benzolaktámový derivát všeobecného vzorca I podľa nároku 1, v kombinácii s alfa2-adrenergným agonistom alebo beta^-adrenergným agonistom.
  15. 15. Farmaceutický prostriedok na liečenie obezity, vyznačujúci sa tým, že obsahuje inertný nosič a ako účinnú zložku benzolaktámový derivát všeobecného vzorca I podľa nároku 1 v kombinácii s alfa2-adrenergným agonistom alebo beta^-adrenergným agonistom.
  16. 16. Spôsob liečenia osteoporózy, vyznačuj úci sa t ý m, že sa chorým s osteoporózou podáva benzolaktámový derivát všeobecného vzorca I podľa nároku 1 v kombinácii s hormónom prištítnych teliesok alebo bifosfonátom.
  17. 17. Farmaceutický prostriedok na liečenie osteoporózy, vyznačujúci sa tým, že obsahuje inertný nosič
    295 a ako účinnú zložku benzolaktámový derivát všeobecného vzorca I podľa nároku 1 v kombinácii s hormónom prištítnych teliesok alebo s bifosfonátom.
  18. 18. Spôsob liečenia katabolických účinkov, vyvolaných stratou dusíka, vyznačujúci sa tým, že sa chorým podáva benzolaktámový derivát všeobecného vzorca I podľa nároku 1 v kombinácii s rastovým faktorom I, podobným inzulínu, IGF-I.
  19. 19. Farmaceutický prostriedok na liečenie katabolických účinkov, vyvolaných stratou dusíka, vyznačuj úci sa tým, že obsahuje inertný nosič a ako svoju účinnú zložku obsahuje benzolaktámový derivát všeobecného vzorca I podľa nároku 1 v kombinácii s rastovým faktorom I, podobným inzulínu, IGF-I.
SK260-95A 1992-08-28 1993-08-18 Benzolactame derivatives, method of their production and pharmaceutical agents containing them SK26095A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/936,975 US5283241A (en) 1992-08-28 1992-08-28 Benzo-fused lactams promote release of growth hormone
PCT/US1993/007791 WO1994005634A1 (en) 1992-08-28 1993-08-18 Benzo-fused lactams promote release of growth hormone

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK26095A3 true SK26095A3 (en) 1995-08-09

Family

ID=25469291

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK260-95A SK26095A3 (en) 1992-08-28 1993-08-18 Benzolactame derivatives, method of their production and pharmaceutical agents containing them

Country Status (19)

Country Link
US (3) US5283241A (sk)
EP (1) EP0659179B1 (sk)
JP (1) JPH08504178A (sk)
KR (1) KR950702966A (sk)
AT (1) ATE209185T1 (sk)
AU (1) AU674348B2 (sk)
CA (1) CA2142707C (sk)
CZ (1) CZ52695A3 (sk)
DE (1) DE69331197T2 (sk)
ES (1) ES2166363T3 (sk)
FI (1) FI950894A0 (sk)
HU (1) HUT72053A (sk)
NO (1) NO950730L (sk)
NZ (1) NZ255818A (sk)
PL (1) PL310601A1 (sk)
RU (1) RU95107663A (sk)
SK (1) SK26095A3 (sk)
WO (1) WO1994005634A1 (sk)
ZA (1) ZA936310B (sk)

Families Citing this family (88)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4208304A1 (de) * 1992-03-16 1993-09-23 Merck Patent Gmbh 2-oxochinolinderivate
WO1994004525A1 (en) * 1992-08-20 1994-03-03 Otsuka Pharmaceutical Company, Limited Benzoheterocyclic compounds as oxytocin and vasopressin antagonists
US5283241A (en) * 1992-08-28 1994-02-01 Merck & Co., Inc. Benzo-fused lactams promote release of growth hormone
US5430144A (en) * 1993-07-26 1995-07-04 Merck & Co., Inc. Benzo-fused lactams promote release of growth hormone
US5434261A (en) * 1993-07-26 1995-07-18 Merck & Co., Inc. Benzo-fused lactams promote release of growth hormone
US5545735A (en) * 1993-10-04 1996-08-13 Merck & Co., Inc. Benzo-Fused Lactams promote release of growth hormone
US5492916A (en) * 1993-12-23 1996-02-20 Merck & Co., Inc. Di- and tri-substituted piperidines, pyrrolidines and hexahydro-1H-azepines promote release of growth hormone
US5492920A (en) * 1993-12-10 1996-02-20 Merck & Co., Inc. Piperidine, pyrrolidine and hexahydro-1H-azepines promote release of growth hormone
US5494919A (en) * 1993-11-09 1996-02-27 Merck & Co., Inc. 2-substituted piperidines, pyrrolidines and hexahydro-1H-azepines promote release of growth hormone
US5721251A (en) * 1993-12-10 1998-02-24 Merck & Co., Inc. Piperidine, pyrrolidine and hexahydro-1H-azepines promote release of growth hormone
US5721250A (en) * 1993-12-23 1998-02-24 Merck & Co. Inc. Di-and tri-substituted piperidines, pyrrolidines and hexahydro-1H-azepines promote release of growth hormone
US5798337A (en) * 1994-11-16 1998-08-25 Genentech, Inc. Low molecular weight peptidomimetic growth hormone secretagogues
US20020111461A1 (en) * 1999-05-21 2002-08-15 Todd C. Somers Low molecular weight peptidomimetic growth hormone secretagogues
US5731317A (en) * 1995-03-10 1998-03-24 Merck & Co., Inc. Bridged piperidines promote release of growth hormone
US5559128A (en) * 1995-04-18 1996-09-24 Merck & Co., Inc. 3-substituted piperidines promote release of growth hormone
ATE334394T1 (de) 1995-12-13 2006-08-15 Merck & Co Inc Testverfahren für die sekretionsrezeptoren von wachstumshormonen
US6531314B1 (en) 1996-12-10 2003-03-11 Merck & Co., Inc. Growth hormone secretagogue receptor family
WO1997036873A1 (en) * 1996-04-03 1997-10-09 Merck & Co., Inc. Piperidines, pyrrolidines and hexahydro-1h-azepines promote release of growth hormone
US6635632B1 (en) 1996-12-23 2003-10-21 Athena Neurosciences, Inc. Cycloalkyl, lactam, lactone and related compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
US6683075B1 (en) 1996-12-23 2004-01-27 Athena Neurosciences, Inc. Cycloalkyl, lactam, lactone and related compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use
AU7105498A (en) * 1997-04-14 1998-11-11 Merck & Co., Inc. Combination therapy for the prevention and treatment of osteoporosis
US6211174B1 (en) 1997-10-31 2001-04-03 Merck & Co., Inc. Naphtho-fused lactams promote release of growth hormone
US6657063B1 (en) * 1998-04-30 2003-12-02 Pfizer Inc. Combinations of β3 agonists and growth hormone secretagogues
US6509331B1 (en) 1998-06-22 2003-01-21 Elan Pharmaceuticals, Inc. Deoxyamino acid compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
US6569851B1 (en) * 1998-06-22 2003-05-27 Elan Pharmaceutials, Inc. Cycloalkyl, lactam, lactone and related compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
US6958330B1 (en) 1998-06-22 2005-10-25 Elan Pharmaceuticals, Inc. Polycyclic α-amino-ε-caprolactams and related compounds
US6528505B1 (en) 1998-06-22 2003-03-04 Elan Pharmaceuticals, Inc. Cyclic amino acid compounds pharmaceutical compositions comprising same and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
US6774125B2 (en) * 1998-06-22 2004-08-10 Elan Pharmaceuticals, Inc. Deoxyamino acid compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
US6552013B1 (en) 1998-06-22 2003-04-22 Elan Pharmaceuticals, Inc. Deoxyamino acid compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
US6682908B1 (en) 1998-07-10 2004-01-27 Merck & Co., Inc. Mouse growth hormone secretagogue receptor
CA2333857A1 (en) 1998-07-13 2000-01-20 Merck & Co., Inc. Growth hormone secretagogue related receptors and nucleic acids
HRP990246A2 (en) * 1998-08-07 2000-06-30 Du Pont Pharm Co Succinoylamino benzodiazepines as inhibitors of a beta protein production
NZ525513A (en) 1998-08-07 2004-09-24 Pont Pharmaceuticals Du Succinoylamino lactams as inhibitors of Abeta protein production
US6645726B1 (en) 1998-08-10 2003-11-11 Merck & Co., Inc. Canine growth hormone secretagogue receptor
ES2237135T3 (es) * 1998-08-20 2005-07-16 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Derivados de oxindol como liberadores de la hormona del crecimiento.
US6194402B1 (en) * 1998-09-02 2001-02-27 Merck & Co., Inc. Enhancement of return to independent living status with a growth hormone secretagogue
US6380184B1 (en) 1998-10-28 2002-04-30 Bristol-Myers Squibb Co. Benzoazepines and analogs thereof useful as growth hormone secretagogues
EP1313426A4 (en) * 1998-12-24 2003-05-28 Bristol Myers Squibb Pharma Co SUCCINOYLAMINOBENZODIAZEPINE AS INHIBITORS OF A-BETA PROTEIN PRODUCTION
AU759022B2 (en) 1999-02-18 2003-04-03 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. Novel amide derivatives as growth hormone secretagogues
US6518292B1 (en) 1999-03-12 2003-02-11 Bristol-Myers Squibb Co. Heterocyclic aromatic compounds usefuls as growth hormone secretagogues
US6525203B1 (en) 1999-03-12 2003-02-25 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic aromatic compounds useful as growth hormone secretagogues
DE19937537A1 (de) * 1999-08-09 2001-03-08 Gruenenthal Gmbh Substituierte 2-Dialkylaminoalkylbiphenyl-Derivate
US6960576B2 (en) 1999-09-13 2005-11-01 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Hydroxyalkanoylaminolactams and related structures as inhibitors of Aβ protein production
US6503902B2 (en) 1999-09-13 2003-01-07 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Hydroxyalkanoylaminolactams and related structures as inhibitors of a β protein production
AU7997600A (en) 1999-10-08 2001-04-23 Du Pont Pharmaceuticals Company Amino lactam sulfonamides as inhibitors of abeta protein production
MXPA02005070A (es) * 1999-11-18 2003-09-25 Antexpharma Inc 1-benzazepinas sustituidas y derivados de las mismas.
EP1261610A2 (en) 2000-02-17 2002-12-04 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Succinoylamino carbocycles and heterocycles as inhibitors of a-beta protein production
US6495540B2 (en) 2000-03-28 2002-12-17 Bristol - Myers Squibb Pharma Company Lactams as inhibitors of A-β protein production
US6759404B2 (en) * 2000-04-03 2004-07-06 Richard E. Olson Cyclic malonamides as inhibitors of aβ protein production
BR0110051A (pt) 2000-04-03 2004-12-07 Bristol Myers Squibb Pharma Co Composto, uso do composto, composição farmacêutica e método de tratamento do mal de alzheimer
CA2404273A1 (en) * 2000-04-11 2001-10-18 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Substituted lactams as inhibitors of a.beta. protein production
US20100009966A1 (en) * 2001-04-11 2010-01-14 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Substituted lactams as inhibitors of abeta protein production
AU5959201A (en) 2000-05-11 2001-11-20 Bristol Myers Squibb Co Tetrahydroisoquinoline analogs useful as growth hormone secretagogues
US6878363B2 (en) * 2000-05-17 2005-04-12 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Use of small molecule radioligands to discover inhibitors of amyloid-beta peptide production and for diagnostic imaging
WO2001092235A1 (en) 2000-06-01 2001-12-06 Bristol-Myers Squibb Pharma Company LACTAMS SUBSTITUTED BY CYCLIC SUCCINATES AS INHIBITORS OF Aβ PROTEIN PRODUCTION
IL143690A0 (en) * 2000-06-19 2002-04-21 Pfizer Prod Inc The use of growth hormone secretagogues to treat systemic lupus erythematosus and inflammatory bowel disease
IL143942A0 (en) * 2000-06-29 2002-04-21 Pfizer Prod Inc Use of growth hormone secretagogues for treatment of physical performance decline
US7468365B2 (en) * 2000-11-17 2008-12-23 Eli Lilly And Company Lactam compound
US7186745B2 (en) 2001-03-06 2007-03-06 Astrazeneca Ab Indolone derivatives having vascular damaging activity
US20090062256A1 (en) * 2001-06-01 2009-03-05 Bristol-Myers Squibb Pharma Company LACTAMS SUBSTITUTED BY CYCLIC SUCCINATES AS INHIBITORS OF Abeta PROTEIN PRODUCTION
EP1312363A1 (en) * 2001-09-28 2003-05-21 Pfizer Products Inc. Methods of treatment and kits comprising a growth hormone secretagogue
US6649606B1 (en) 2001-11-09 2003-11-18 Bristol-Myers Squibb Co. Tetrahydroisoquinoline analogs as modulators of chemokine receptor activity
US7342884B2 (en) * 2002-03-13 2008-03-11 Harmonic, Inc. Method and apparatus for one directional communications in bidirectional communications channel
US20030199514A1 (en) * 2002-03-27 2003-10-23 Fryburg David A. Methods for improving efficacy of treatment with growth hormone secretagogues
US20050192265A1 (en) * 2003-03-20 2005-09-01 Thompson Richard C. Cycloalkyl, lactam, lactone and related compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting beta-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
WO2005027913A1 (en) * 2003-09-19 2005-03-31 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions and methods comprising combinations of 2-alkylidene-19-nor-vitamin d derivatives and a growth hormone secretagogue
UA87854C2 (en) 2004-06-07 2009-08-25 Мерк Энд Ко., Инк. N-(2-benzyl)-2-phenylbutanamides as androgen receptor modulators
FR2878525B1 (fr) * 2004-11-29 2007-02-23 Aventis Pharma Sa Bengamides possedant un cycle caprolactame substitue, procede de preparation, compositions les contenant et utilisation
FR2878528B1 (fr) * 2004-11-29 2008-05-16 Aventis Pharma Sa 2-alcoxy-3,4,5-trihydroxy-alkylamides, leur preparation, compositions les contenant et utilisation
KR101155335B1 (ko) * 2005-01-07 2012-06-11 엘지전자 주식회사 이동통신 단말기의 멀티미디어 메시지 동작방법
BRPI0611922A2 (pt) * 2005-06-08 2010-10-05 Novartis Ag compostos orgánicos
FR2901556A1 (fr) * 2006-05-24 2007-11-30 Sanofi Aventis Sa Derives de 2-alcoxy-3,4,5-trihydroxy-alkylamide, leur preparation, compositions les contenant et utilisation
FR2901554B1 (fr) * 2006-05-24 2011-04-01 Sanofi Aventis 2-alcoxy-3,4,5-trihydroxy-alkylamide-benzazepine, leur preparation, compositions les contenant et utilisation
FR2901555A1 (fr) * 2006-05-24 2007-11-30 Sanofi Aventis Sa 2-alcoxy-3,4,5-trihydroxy-alkylamide-benzothiazepine, leur preparation, compositions les contenant et utilisation
US20100099640A1 (en) * 2007-05-04 2010-04-22 Joannes Geuns Tissue degeneration protection
US20120015938A1 (en) * 2009-02-17 2012-01-19 Msd K.K. 1,4-benzodiazepin-2-on derivatives
AU2010275010B2 (en) * 2009-07-22 2013-10-24 Ipsen Pharma S.A.S. Analogues of insulin-like growth factor-1 (IGF-1) having amino acid substitution at position 59
WO2013190520A2 (en) 2012-06-22 2013-12-27 The General Hospital Corporation Gh-releasing agents in the treatment of vascular stenosis and associated conditions
CN104507913B (zh) * 2012-07-13 2017-07-28 霍夫曼-拉罗奇有限公司 抗增殖的苯并[b]氮杂*‑2‑酮
US9119832B2 (en) 2014-02-05 2015-09-01 The Regents Of The University Of California Methods of treating mild brain injury
BR112016027778A2 (pt) 2014-05-30 2017-08-15 Pfizer Usos de derivados de carbonitrila, sua combinação e sua composição farmacêutica
WO2017075535A1 (en) 2015-10-28 2017-05-04 Oxeia Biopharmaceuticals, Inc. Methods of treating neurodegenerative conditions
CR20180413A (es) 2016-02-05 2018-12-04 Denali Therapeutics Inc Inhibidores de la proteína quinasa 1 que interactua con el receptor
EP3552017B1 (en) 2016-12-09 2022-02-23 Denali Therapeutics Inc. Compounds useful as ripk1 inhibitors
KR20210018323A (ko) 2018-06-06 2021-02-17 매사추세츠 인스티튜트 오브 테크놀로지 진핵 세포에서의 번역을 위한 원형 rna
AU2020280105A1 (en) 2019-05-22 2022-01-20 Massachusetts Institute Of Technology Circular RNA compositions and methods
EP4289951A3 (en) 2019-12-04 2024-03-13 Orna Therapeutics, Inc. Circular rna compositions and methods
WO2023275715A1 (en) 2021-06-30 2023-01-05 Pfizer Inc. Metabolites of selective androgen receptor modulators

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3239345A (en) * 1965-02-15 1966-03-08 Estrogenic compounds and animal growth promoters
US4411890A (en) * 1981-04-14 1983-10-25 Beckman Instruments, Inc. Synthetic peptides having pituitary growth hormone releasing activity
US4036979A (en) * 1974-01-25 1977-07-19 American Cyanamid Company Compositions containing 4,5,6,7-tetrahydrobenz[b]thien-4-yl-ureas or derivatives and methods of enhancing growth rate
EP0166357A3 (en) * 1984-06-26 1988-10-26 Merck & Co. Inc. Benzofused lactams and pharmaceutical compositions containing them
US4692522A (en) * 1985-04-01 1987-09-08 Merck & Co., Inc. Benzofused lactams useful as cholecystokinin antagonists
CA1334092C (en) * 1986-07-11 1995-01-24 David John Carini Angiotensin ii receptor blocking imidazoles
US4820843A (en) * 1987-05-22 1989-04-11 E. I. Du Pont De Nemours And Company Tetrazole intermediates to antihypertensive compounds
CA1338238C (en) * 1988-01-07 1996-04-09 David John Carini Angiotensin ii receptor blocking imidazoles and combinations thereof with diuretics and nsaids
US4970207A (en) * 1988-07-07 1990-11-13 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. Benzodiazepine derivatives
US5206235A (en) * 1991-03-20 1993-04-27 Merck & Co., Inc. Benzo-fused lactams that promote the release of growth hormone
US5283241A (en) * 1992-08-28 1994-02-01 Merck & Co., Inc. Benzo-fused lactams promote release of growth hormone
US5583130A (en) * 1992-09-25 1996-12-10 Merck & Co., Inc. Benzo-fused lactams promote release of growth hormone
US5317017A (en) * 1992-09-30 1994-05-31 Merck & Co., Inc. N-biphenyl-3-amido substituted benzolactams stimulate growth hormone release
US5374721A (en) * 1992-10-14 1994-12-20 Merck & Co., Inc. Benzo-fused lactams promote release of growth hormone
US5284841A (en) * 1993-02-04 1994-02-08 Merck & Co., Inc. Benzo-fused lactams promote release of growth hormone
US5434261A (en) * 1993-07-26 1995-07-18 Merck & Co., Inc. Benzo-fused lactams promote release of growth hormone
US5430144A (en) * 1993-07-26 1995-07-04 Merck & Co., Inc. Benzo-fused lactams promote release of growth hormone
US5438136A (en) * 1993-11-02 1995-08-01 Merck & Co., Inc. Benzo-fused macrocycles promote release of growth hormone

Also Published As

Publication number Publication date
DE69331197T2 (de) 2002-06-27
DE69331197D1 (de) 2002-01-03
NO950730L (no) 1995-04-24
AU674348B2 (en) 1996-12-19
RU95107663A (ru) 1996-11-20
ATE209185T1 (de) 2001-12-15
US5672596A (en) 1997-09-30
EP0659179A1 (en) 1995-06-28
CA2142707C (en) 1997-12-30
ES2166363T3 (es) 2002-04-16
FI950894A (fi) 1995-02-27
NO950730D0 (no) 1995-02-27
WO1994005634A1 (en) 1994-03-17
US5968924A (en) 1999-10-19
PL310601A1 (en) 1995-12-27
KR950702966A (ko) 1995-08-23
AU5080593A (en) 1994-03-29
FI950894A0 (fi) 1995-02-27
EP0659179B1 (en) 2001-11-21
CZ52695A3 (en) 1996-02-14
US5283241A (en) 1994-02-01
HUT72053A (en) 1996-03-28
CA2142707A1 (en) 1994-03-17
ZA936310B (en) 1994-10-19
JPH08504178A (ja) 1996-05-07
EP0659179A4 (en) 1995-08-09
HU9500599D0 (en) 1995-05-29
NZ255818A (en) 1997-05-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK26095A3 (en) Benzolactame derivatives, method of their production and pharmaceutical agents containing them
AU676501B2 (en) Benzo-fused lactams promote release of growth hormone
AU676525B2 (en) Substituted dipeptide analogs promote release of growth hormone
US5206235A (en) Benzo-fused lactams that promote the release of growth hormone
WO1995009633A1 (en) Benzo-fused lactams promote release of growth hormone
US5726307A (en) Benzo-fused lactams promote release of growth hormone
WO1995003290A1 (en) Benzo-fused lactams promote release of growth hormone
WO1995016692A1 (en) Heterocyclic-fused lactams promote release of growth hormone
WO1995003289A1 (en) Benzo-fused lactams promote release of growth hormone
WO1995016675A1 (en) Benzo-fused lactams promote release of growth hormone
GB2272439A (en) Benzo-fused lactams that inhibit the release of growth hormone
KR100753005B1 (ko) 1,5-벤조디아제핀 유도체 칼슘염 및 그의 제조법 및 이화합물을 유효 성분으로 하는 의약
US6211174B1 (en) Naphtho-fused lactams promote release of growth hormone
HU211894A9 (hu) Növekedési hormonok felszabadulását elősegítő benzo-fuzionált laktámszármazékok Az átmeneti oltalom az 1-6. és 8. igénypontokra vonatkozik.