CZ52695A3 - Benzolactam derivatives process of their preparation and pharmaceutical composition containing thereof - Google Patents

Benzolactam derivatives process of their preparation and pharmaceutical composition containing thereof Download PDF

Info

Publication number
CZ52695A3
CZ52695A3 CZ95526A CZ52695A CZ52695A3 CZ 52695 A3 CZ52695 A3 CZ 52695A3 CZ 95526 A CZ95526 A CZ 95526A CZ 52695 A CZ52695 A CZ 52695A CZ 52695 A3 CZ52695 A3 CZ 52695A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
methyl
amino
biphenyl
tetrahydro
oxo
Prior art date
Application number
CZ95526A
Other languages
English (en)
Inventor
Richard J Bochis
Matthew J Wyvratt
William R Schoen
Robert J Devita
Original Assignee
Merck & Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck & Co Inc filed Critical Merck & Co Inc
Publication of CZ52695A3 publication Critical patent/CZ52695A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23K—FODDER
    • A23K20/00—Accessory food factors for animal feeding-stuffs
    • A23K20/10—Organic substances
    • A23K20/116—Heterocyclic compounds
    • A23K20/132—Heterocyclic compounds containing only one nitrogen as hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23K—FODDER
    • A23K20/00—Accessory food factors for animal feeding-stuffs
    • A23K20/10—Organic substances
    • A23K20/116—Heterocyclic compounds
    • A23K20/137—Heterocyclic compounds containing two hetero atoms, of which at least one is nitrogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/25—Growth hormone-releasing factor [GH-RF], i.e. somatoliberin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/28—Insulins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/29—Parathyroid hormone, i.e. parathormone; Parathyroid hormone-related peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/30—Insulin-like growth factors, i.e. somatomedins, e.g. IGF-1, IGF-2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D281/02—Seven-membered rings
    • C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D281/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D281/10—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/0606—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing heteroatoms not provided for by C07K5/06086 - C07K5/06139, e.g. Ser, Met, Cys, Thr
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/0606—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing heteroatoms not provided for by C07K5/06086 - C07K5/06139, e.g. Ser, Met, Cys, Thr
    • C07K5/06069—Ser-amino acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • C07K5/06147—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic and His-amino acid; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • C07K5/06156—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic and Trp-amino acid; Derivatives thereof

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Husbandry (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Fodder In General (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Benzolaktamové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem
Oblast techniky
Vynález se týká benzolaktamových derivátů, způsobu výroby těchto látek a farmaceutických prostředků, které tyto sloučeniny obsahují a jsou určeny k uvolňování růstového hormonu. ···v u
Dosavadní stav techniky
Růstový hormon, který je uvolňován z hypofýzy podporuje růst všech tkání v těle, které mohou růst. Mimoto má růstový hormon následující základní účinky na metabolické pochody v organismu:
1. zvyšuje rychlost syntézy bílkovin ve všech buňkách organismu,
2. snižuje rychlost využití uhlohydrátů v buňkách,
3. zvyšuje mobilizaci volných mastných kyselin a jejich využití k získání energie.
Nedostatek sekrece růstového hormonu může mít za následek různé zdravotní poruchy, například trpaslictví.
Pro uvolnění růstového hormonu je známa řada cest. Například chemické látky, jako arginin, L-3,4-dihydroxyfenylalanin (L-DOPA), glukagon, vasopresin a insulinem vyvolaná hypoglykemie a také různé fyziologické projevy, například spánek a tělesný pohyb nepřímo vyvolávají uvolnění růstového hormonu z hypofýzy tak, že určitým způsobem působí na hypothalamus, pravděpodobně snížením sekrece somatostatinu nebo zvýšením sekrece známého faktoru pro uvolnění růstového
I $
- 2 hormonu, GRF, nebo působením dosud neznámého endogenního hormonu pro uvolnění růstového hormonu, nebo mohou působit všech- ·, ny uvedené mechanismy.
V případě, že je žádoucí dosáhnout vyšší koncentrace růstového hormonu, byl až dosud tento problém obvykle řešen podáním exogenního růstového hormonu nebo podáním látky, podpórující produkci ,a/nebo uvolnění růstového hormonu. Ve všech ^|r těchto případech vyžaduje peptidová povaha těchto látek jejich injekční podání. Původním zdrojem růstového hormonu byly extrahované hypofýzy zemřelých lidí. Šlo tedy o velmi nákladný materiál a mimoto existovalo riziko, že choroby, spojené se zdrojem by mohly být přenášeny na osobu, léčenou růstovým hormonem. V poslední době je již k dispozici rekombinantní růstový hormon, při jehož použití již nedochází k riziku přenosu chorob, jde však stále ještě o velmi drahý produkt, který je mimoto nutno podávat ve formě injekcí nebo ve formě spreje pro vstřebávání nosní sliznicí.
3yly již vyvinuty další sloučeniny, stimulující uvolnění endogenního růstového hormonu, například analogické peptidylové sloučeniny, příbuzné GRF nebo peptidy, popsané v US patentovém spisu č. 4 411 890. Tyto peptidy jsou podstatně menší než růstové hormony, avšak stále ještě mohou být štěpeny různými proteázami. Tak jak tomu je u většiny peptidů, je jejich biologická dostupnost při perorálním podání nízká. Bylo by tedy zapotřebí navrhnout látky nepeptidové povahy, schopné způsobit uvolnění růstového hormonu tak, aby bylo možno je podávat parenterálně, nosní sliznicí nebo také perorálním způsobem.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří benzolaktamové deriváty, ivolaň·'! /nšnjpvu -/o u-w;; žsý oněarrsc s ? odon ktere mají schopnost podporovat uvolněni přírodního endogenního růstového hormonu. Z tohoto důvodu je možno tyto látky použít produkci nebo například u 1 nu v přírodní masa. kde stí k léčení stavů, u nichž je sekreci růstového hormonu idí s příliš malým množstv formě něco u živočichů, u mulace růstového hormonu v zaocuc slíí;
iroduktivne.lší] tax cenvcr.
ce x
;rc v
uvedené sloučeniny a také způsoby jejich výroby. V následujícím popisu bude také popsáno použití uvedených látek při zvyšování sekrece růstového hormonu u člověka i u jiných živočichů. Podstatu vynálezu tvoří také farmaceutické prostředky, které uvedené beta-laktamové deriváty obsahují a jsou určeny pro použití ke zvýšení koncentrace růstového hormonu u člověka i u jiných živočichů.
Podstatu vynálezu tedy tvoří benzolaktamcvé deriváty obecného vzorce I
kde L je
n = 0 nebo 1,
p = 0 až 3, ·
q = 0 až 4,
w = 0 nebo 1, OH í l -CH-, „ío
R
X znamená C = 0, 0, S(0)m> l -N-, -CH = CH-,
m = 0 až 2, .
„1 „2 _la „2a „lb „ „2b :, '' . ‘ ,,,
R , R , R , „R , R a R znamenají nezávisle atom vodíku, atom halogenu, alkyl o 1 až 7 atomech uhlíku, perfluoralkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, perfluoralkoxy7a skupinu o 1 až 3 atomech uhlíku, -S(0) R , kyanoskupinu, nitroskupinu, R7b0(CH2)v-, R7®C00(CH2)v-,
R7b0C0(CH2)v-, R4R5N(CH2)v-, R7bC0N(R4)(CH2)v-,
5
R R NCO(CH2)v~, fenyl nebo substituovaný fenyl s jedním až třemi substituenty ze skupiny atom halogenu, alkyl nebo alkoxyskupina vždy o 1 až 6 atomech uhlíku nebo hydroxyskupina,
7b
R a R nezávisle znamenají atom vodíku, perfluoralkyl o až 3 atoemch uhlíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný, se substituenty ze skupiny fenyl nebo substituovaný fenyl, dále fenyl, popřípadě substituovaný s jedním až třemi substituenty ze skupiny atom halogenu, alkyl nebo alkoxyskupina vždy o 1 až 6 atomech uhlíku nebo hydroxyskupina a v = 0 až 3,
3a 3b 9 ~
R a R nezávisle znamenají atom vodíku, R , alkyl o 1 až g atomech uhlíku, substituovaný skupinou R , fenyl, g substituovaný skupinou R nebo fenoxyskupinu, subg stituovanou skupinou R za předpokladu, že alespoň jedna skupina ve významu R° nebo R° je odlišná od atomu vodíku, · s , ř . Ϊ f-
R4bRl2b1\cON(Rl2a)(CH2)vR4bR12bNCSN(R12a)(CH2)v-,
R4bR12cNN(R12b)CSN(R12a)(CH2)vR4bR12cNN(R12b)CON(R12a)(CH2)v-,
R4bR12cNN(R12b)COO(CH2)v-, R4bR12bNCOO(CH2)v- ne bo R13OCON(R12a)(CH2)v-, kde v = 0 až 3.
l’a l?b 12c - . 5a t “ , R ~ a R nezávisle znamenají R ,
CR5a nebo COR5a.
R12a a Rl2° nebo R12d a R12c nebo R12a a R1' n12b neoo R a
R4^ nebo R^2c a R4^ nebo R^3 a R^2a mohou společně tvořit
0, S(0) nebo skupinu -(CH_) -B-(CH_) -, kde B znamená CHR' ei r ώ s
NR , m = 0, 1 nebo 2, r a s nezávisle znamenají 0 až 3 a R a R mají svrcnu uvedeny význam^ ^13 znamená perfluoralkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný, v němž se substituenty volí ze skupiny hydroxyskupina, NE^R11, karboxyskupina, fenyl nebo substituovaný fenyl, dále muže jít o fenyl, popřípadě substituovaný jedním až třemi substituenty ze skupiny atom halogenu, alkyl nebo alkoxyskupina vždy o 1 až 6 atomech uhlíku nebo hydroxyskupina, v má svrchu uvedený význam,
4b 55a
R , R , R a R nezávisle znamenají atom vodíku, fenyl, popřípadě substituovaný, alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný, alkenyl o 3 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný nebo alkinyl o 3 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný, i přičemž substituenty na fenylové, alkylové, alkenylové nebo alkinylové skupině může být 1 až 5 substituentů ze skupiny hydroxyskupina, alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku nebo atom fluoru, dále fenylalkoxyskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku nebo fenylalkanoyloxysknihu o 1 až atomech uhlíku, vždy'nezávisle disubstftuovanou 12 skupinami R , R , alkoxykarbonylovou skupinu o 1 az 5 atomech uhlíku v alkoxylové části, karboxyskupinu, formyl nebo skupinu -NR10R11, kde R10· a R11 nezávisle znamenají atom vodíku, alkyl o' 1 až 6 atomech uhlíku, fenyl, fenylalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonyl o 1 až 5 atomech uhlíku v alkoxyskupině nebo alkanoylalkyl o 1 až 5 atomech uhlíku v alkanoylové skupině a 1 až 6 atomech uhlíku 4 5 v alyklové části, nebo mohou R a R spolecne tvořit skupinu -(CH_) -B-(CH9) -, kde B znamená skupinu ~ ά Sq
CHR , 0, S(0) nebo N-R , r a s nezávisle znamenam i 2_q jí celé číslo 1 až 3 a R a R mají svrchu uvedený význam, znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, fenyl nebo fenylalkyl s alkylovou skupinou o 1 až 10 atomech uhlíku, znamená skupinu _(CH2)xC_(CH2)y
8a kde x a y nezávisle znamenají celé číslo 0 až 3,
8a **
R a R nezávisle znamenají atom vodíku, alkyl o 1 až 10 (-ruris séyoia,tpmech; uhlíku, .trifluormethyl, fenyl,i substituovaný ’ alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, substituovaný 1 až substituenty ze skupiny imidazolyl, indoly1, hydro7a xyskupina, S(O)mR , alkoxyskupina o 1 až 6 atomech, uhlíku, cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku, dále feny lalkoxyskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku, nebo fenylalkanoyloxyskupinu o 1 až 5 atomech uhlíku v alkanoyloxyskupině, vždy nezávisle disubstituovanou skupinami * 1 o -.....
R a R , alkanoyloxyskupinu o 1 az 5 atomech uhlíku, alkoxykarbonyl o 1 až 5 atomech uhlíku v alkoxyskupině karboxyskupinu, formyl nebo skupinu -NR^^R1^, kde
R^^ a rH mají svrchu uvedený význam, nebo mohou sym8 8 a boly R a R společně tvořit skupinu -(CH9).-, kde θ 8 a t je celé číslo 2 až 6 a mimoto mohou být R a R nezávisle spojeny s jednou nebo oběma skupinami R o a a R za vzniku alkylenových můstků mezi koncovým atomem dusíku a alkylovou částí skupiny A, přičemž tyto můstky mohou obsahovat 1 až 5 atomů uhlíku, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.
Ve svrchu uvedeném strukturním vzorci a v průběhu celé přihlášky mají následující pojmy dále uvedený význam;
Alkylové skupiny zahrnují skupinu s uvedenou délkou * v přímém nebo rozvětveném řetězci. Příkladem alkylových skupin mohou být methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sek.' butyl, terč.butyl, pentyl, isopentyl, hexyl, isohexyl a podobně .
Alkoxyskupiny zahrnují skupiny s uvedenou délkou v t přímém nebo rozvětveném řetězci. Příkladem alkoxyskupin mohou být methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina, isopropoxy skupina, butoxyskupina, isobutoxyskúpina, terč.butoxyskupina, pentoxyskupina, isopentoxyskupina, hexoxyskupina, isohexoxyskupina a podobně.
Atomy halogenu zahrnují atomy fluoru, chloru, bromu a jodu.
Některé ze svrchu uvedených skupin se mohou vyskytovat ve vzorci více než jednou, v tomto případě je význam těchto„skupin nezávislý na ostatních skupinách.
Výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou sloučeniny svrchu uvedeného strukturního vzorce I, v němž n = 0 nebo 1, p = 0 až 3, q = 0 až 2, w =0 nebo 1, ?10
X znamená 0, S(0) , -N-, -CH=CH-, m znamená 0 až 2,
R , R , R ,R ,R aR znamenají nezávisle atom vodíku, atom halogenu, alkyl o 1 až 7 atomech uhlíku, per7a fluoralkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -S(O)mR , R7bO(CH2)v-, R7bCOO(CH2)v-, R?bOCO(CH2), fenyl nebo substituovaný fenyl s 1 až 3 substituenty ze skupiny atom halogenu, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku nebo hydroxyskupina ,
R a R znamenají nezávisle atom vodíku, perfluoralkyl o až 3 atomech uhlíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, substituovaný alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, kde substituentem je fenyl, a také fenylový zbytek, a znamena 0 a z 2 , a Q 'ο Q
R a Rw nezávisle znamenají atom vodíku, skupinu R~ , alkyl
G o 1 až 3 atomech, uhlíku, substituovaný skupinou R, fenyl, substituovaný skupinou nebo fencxyskupinu . . . . . . _ 9 - . ... - „OH suostituovanou sxupinou R za preopo.<j.aou, ze λ 3 b nebo R musí mít význam, odlišný cd atomu vodíku, znamena
R4bRl2bNCON(R12a)(CH2)vR4bRl2bNcSN(R12a)(CH2)v-.
R4bR12cNN(Rl2b)CON(R12a)(CH2)v-, R4bRl2CNN(Rl2b)COO(CH2)v R4bRl2bNC00(CH2)v- f Rl3ocON(R12a)(CH2)v-, kde v znamená 0 až 3, „12a „12b „ „12c . . . .. „5a „„5a . „nn5a
R , R a R nezávisle znamenají R , CR neoo COR , mimoto mohou skupiny R12a a R12b nebo R12b a R12c nebo R12a a R12c nebo R12b a R4’0 nebo R12c a R4t> nebo
R3-3 a R^2a společně vytvořit skupinu -(CH-) -B-(CH„) 1 ίο ά r kde B znamená CHR , 0, S(0) nebo NR , m znamena m
0, 1 nebo 2, ras znamenají nezávisle 0 az 3, R má svrchu uvedený význam a R^ znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, fenylalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části nebo alkanoylalkyl o 1 až 5 atomech uhlíku v alkanoylové části a 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části,
R znamená perfluoralkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, substituovaný alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, kde substituentem je hydroxyskupina, NrIQr11, karboxyskupina, fenyl nebo substituovaný fenyl, dále znamená R fenyl, nebo substituovaný
- 10 fenyl s 1 až 3 substituenty ze skupiny atom halogenu, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupina o 1 až o atomech uhlíku nebo hydroxyskupina, má svrchu uvedený význam,
R5 a R^a se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, fenyl, substituovaný fenyl, alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, substituovaný alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, kde alkylová nebo fenylová skupina obsahuje 1 až 5 substituentů ze skupiny hydroxyskupina, alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku, atom fluoru, fenylalkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku v alkoxylové části, nezávisle substituovaná skupinami R a R , fenylalkanoyloxyskupina o 1 až 20 atomech uhlíku v alkanóyloxyskupině, nezávisle , 1 2 substituovaná skupinami R a R , alkoxykarbonyl o až 5 atomech uhlíku, karboxyskupina nebo formyl,
5 nebo mohou R a R spolecne tvořit skupinu ~(CH_) -B-(CH-) -, kde B znamená CHR1, 0, S(0) nebo r s 1 m 10 N-R , r a s znamenají nezávisle 1 až 3 a R a R mají svrchu uvedený význam, znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku nebo fenylalkyl o 1 až 10 atomech uhlíku v alkylové části, znamená skupinu
-(CH2)x - C - (CH2)y8a kde x a yř nezávisle znamenají 0 až 2>
- 11 8 8 a
R a ROcx se volí ze skupiny atom vodíku, alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, substituovaný alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, substituovaný 1 až 3 substituenty ze skupiny imidazolyl, indolyl, hydroxyskupina, atom fluoru,
7a
S(0) R , alkoxyskupina o 1 až δ atomech uhlíku, fenyl, m 12 nezávisle disubstitucvaný skupinami R a R , alkanoyloxyskupina o 1 až 5 atomech uhlíku, alkoxykarbonyl o 1 až 5 atomech uhlíku v alkoxylove části, karboxyskupina, formyl, -NR10R11, kde R10 a R11 nezávisle znamenají atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo alkanoylalkyl o 1 až 5 atomech uhlíku v alkanoylové části a 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, nebo mohou R a R společně tvořit skupinu kde t znamená celé číslo 2 až 4 nebo mohou být skupiny 8 8 a
R a R nezávisle spojeny s jednou nebo oběma skupi4 5 o o námi R a R za vzniku alkylenových můstků mezi koncovým atomem dusíku a alkylovou částí skupiny A, přičemž můstek obsahuje 1 až 5 atomů uhlíku, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.
Dalšími výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou sloučeniny svrchu uvedeného obecného vzorce I, v němž n = 2 nebo 1, p = 0 až 2, q = 0 až 2, w = 0 nebo 1,
X znamená S(0)m nebo -CH=VH-, m znamená 0 nebo 1,
R , R , R , R , Rx a R^ nezávisle znamenají atom vodíku, atom halogenu, alkyl o 1 až 7 atomech uhlíku, per12 fluoralkyl o 1 až 3 atomech uhl R7bO(CH2)y-, R7bCCO(CH2)v-, R7b nebo substituovaný fenyl s 1 až
R7a
3a
R9 skupiny atom halogenu, alkyl o 1 až alkoxyskupina c 1 až 6 atomech uhlík skupina,
7b R se nezávisle velí ze skupiny atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, nebo substituovaný alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, kde substituentem je fenyl a v znamená 0 až 2, o g v a R nezávisle znamenají atom vodíku, R’, alkyl o 1 až q
atomech uhlíku, substituovaný R , fenyl, substituc- 9 9 vany R nebo fenoxyskupinu, substituovanou R za předpokladu, že jedna ze skupin R° nebo R° musí být substituent, odlišný od atomu vodíku, znamená z* R4bR12bNCON(R12a)(CH2)v_
R4bR12bNCSN(R12a)(CH2)v-,
R4bRl2cNN(Rl2b)C0N(R12a)(CH2)vR4bR12cNN(R12b)COO(CH2)v R4bR12bNCOO(CH2)v-* R13OCON(R12a)(CH2)v-, kde v znamená O až 2, ,12a
12b ,12c ,5a
0R5a nebo COR5a, a R'“·'' nezávisle znamenají R' nebo mohou skupiny R^2a a R^2b nebo R^2b a R^2c nebo R12aa R12c nebo R12b a R4b nebo R12c a R4b nebo R13 a R12a společně tvořit -(CHO) -B-(CHO) kde B zna1 for 5 mená CHR , 0, S(0) nebo NR , m znamená 0, 1 nebo m i
2, r a s nezávisle znamenají 0 až 2, R má svrchu uvedený význam a R^ znamená atom vodíku, alkyl o až 6 atomech uhlíku nebo alkanoylaiky1 o 1 až 5 atomech uhlíku v alkanoylové části a 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části,
- „ R znamena alkyl o 1 az 6 atomech uhlíku, substituovaný alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, kde substituentem je fenyl nebo substituovaný fenyl, dále fenyl nebo substituovaný fenyl, kde substituenty na fenylovém zbytku jsou 1 až 3 atomy halogenu, alkylové zbytky o 1 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupiny ol až 6 atomech uhlíku nebo hydroxyskupiny,
R4, R4^, r5 a R^a nezávisle znamenají atom vodíku, alkyl o až 10 atomech uhlíku, substituovaný alkyl o 1 až atomech uhlíku s 1 až 5 substituenty ze skupiny hydroxyskupina, alkoxyskupina o 1 až δ atomech uhlíku, atom fluoru, fenyl, nezávisle substituovaný skupinami 1 2
R a R , alkanoyloxyskupina o 1 az 20 atomech uhlíku, alkoxykarbonyl o 1 až 5 atomech uhlíku v alkoxylové části nebo karboxyskupina, θ
R znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku,
A znamená skupinu ar (CH2)x - C - (CH2)y
8a kde x a y nezávisle znamenají 0 až 2,
- 14 θ 8 a
R a R nezávisle znamenají atom vodíku, alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, substituovaný alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku s 1 až 3 substituenty ze skupiny imidazolyl,
7a indolyl, hydroxyskupina, atom fluoru, S(0) R , m alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, fenyl, nezá1 ?
visle disubstituovaný skupinami R a R, alkanoyloxyskupina o 1 až 5 atomech uhlíku, alkoxykarbonyl ; o 1 až .5 atomech uhlíku v alkoxylové Části nebo kar• = boxyskupina nebo, mohou R°. a R společně tvořit skupinu -(CH-).-, kde t znamená 2 nebo mohou být skupiny θ 8 a
R a R nezávisle spojeny s jednou nebo oběma skupi4 5 s námi R a R za vzniku alkylenových můstků mezi koncovým atomem dusíku a alkylovou částí skupiny A, přičemž můstek, obsahuje 1 až 5 atomů uhlíku, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.
Ještě další výhodné sloučeniny podle vynálezu jsou ty sloučeniny, svrchu uvedeného obecného vzorce, v nichž n = 0 nebo 1, p = 0 až 2, q = 1, w = 1,
X znamená S(0) nebo -CH=VH-, m znamená 0 nebo 1,
R1, R2, Rla, R2a, Rlb a R2b se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, atom halogenu, alkyl o 1 až 7 atomech uhlíku, perfluoralkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -S(0)mR7a, R7b0(CH2)v-, R7bCOO(CH2)v-, fenyl nebo substituovaný fenyl s 1 až 3 substituenty ze skupiny atom halogenu, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku nebo hydroxyskupina,
- 15 R7a a R7b se nezávisle volí ze skupiny acom v o 1 až 6 atomech uhlíku, substituován; 6 atomech uhlíku, kde substituentem 3 znamená 0 nebo 1,
s.
O
R se nezávisle voli ze skupiny a alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, spředpokladu, že jeden ze symbolů znamenat substituent, odlišný 00
3a · 42 — í
R neoo R kus* atomu vodíku, znamená
R4bR12bNCON(Rl2a)(CH2)vR4bR12cNN(R12b)CON(RI2í>)(CH2)v-, R4bR12cNN(R12b)COO(CH2)v-, R4bRl2bNCOO(CH2)v- · R13OCON(Rl2a)(CH2)vkde v znamená 0 nebo 1,
Rl2a R^2ba r^c nez^v^s^e znamenají R^a, OR^® nebo COR^a, nebo mohou skupiny R12a a R12b nebo R12b a R12c nebo
R12a a r12c nebo R12b a R4b nebo R12c a R4b nebo a R^2a společně tvořit skupinu -(CH0) -B-(CH9) 1 1Ω 4 r 4 S kde B znamená CHR , 0, S(0) nebo NR , m znamená m .
0, 1 nebo 2, r a s nezávisle znamenají 0 až 2, R má svrchu uvedený význam a R10 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo alkanoylalkyl o 1 až 5 atomech uhlíku v alkanoylové části a 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, substituovaný alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, kde substituentem je fenyl nebo substituovaný fenyl a dále fenyl nebo substituovaný fenyl, kde substituentem na fenylovém zbyt ku jsou 1 až 3 substituenty ze skupiny atom halogenu, alkyl nebo alkoxyskupina vždy o 1 až ž atomech uhlíku nebo hydroxyskupina, •4b 5 5 a >
R , R a R nezávisle znamenají atom vodíku, alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, substituovaný alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, kde substituentem na alkylovém zbytku jsou 1 až 3 substituenty ze skupiny hydroxyskupina, alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku, atom fluoru, fenyl, nezávisle disubstituováný skupinami 1 2
R a R , alkanoyloxyskupina o 1 až 20 atomech uhlíku, alkoxykarbonyl o 1 až 5 atomech uhlíku v alkoxylové části nebo karboxyskupina, je atom vodíku, znamená skupinu (CH2)x - C - (CH2)y. „8a kde x a y nezávisle znamenají 0 nebo 1,
8a
R a R se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, alkyl o až 10 atomech uhlíku, substituovaný alkyl o 1 až atomech uhlíku s 1 až 3 substituenty ze skupiny imidazolyl, indolyl, hydroxyskupina, atom fluoru,
7a
S(0) R , alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, fem 12 nyl, nezávisle substituovaný skupinami R a R , alkanoyloxyskupina o 1 až 5 atomech uhlíku, alkoxykarbonyl o 1 až 5 atomech uhlíku v alkoxylové části,
8a karboxyskupina nebo mohou R a R tvořit -(CH_).-,
8a .
kde t = 2 nebo mohou být R a R nezávisle spojeny 4 5 s jednou nebo oběma skupinami R a R za vzniku alkylenových můstků mezi koncovým dusíkem a alkylovou částí skupiny A, můstek obsahuje 1 až 5; atomů uhlíku, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.
- 17 Representativními sloučeninami podle vynálezu pro uvolnění růstového hormonu mohou být například následující sloučeniny:
1. N-/1-//2'-/(methoxykarbonyl)amino//1,1'-bifenyl/-4-yl/methyl/-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-yl/-3-amino-3-methylbutanamid, . N-/1-//2'-/(methylaminokarbonyl)amino//1,1'-bifenyl/-4-yl/methyl/-2,3,4,5-tetrahýdro-2-cxo-lK-l-benzazepin-3(R)-yl/-3-amino-3-methylbutanamid,
3. N-/1-//2'-/(ethylaminokarbonyl)amino//1,1'-bifenyl/-4-yl/-methyl/-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lK-l-benzazepin-3(R)-yl/-3-amino-3-methylbutanamid,
4. N-/2-//2~-/(2-propylaminokarbonyl)amino//1,1'-bifenyl/-4-yl/-methyl/-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-yl/-3-amino-3-methylbutanamid,
5. N-/1-//2'-/(aminokarbonyl)amino//1,1'-bifenyl/-4-yl/-methyl/-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-yl/-3-amino-3-methylbutanamid, (
6. N-/1-//2'-/(morfolinokarbonyl)amino//1,1'-bifenyl/-4-yl/ -methyl/-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-yl/-3-amino-3-methylbutanamid,
7. N-/1-//2'-/(piperazinokarbonyl)amino//1,1'-bifenyl/-4-yl/methyl/-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-yl/-3-amino-3-methylbutanamid,
8. N-/1-//2'-//(2-hydroxyethylamino)karbonyl/amino//l,1 -bifenyl/-4-yl/-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-yl/-3-aminó-3-methylbutanamid,
- 18 9. N-/2-//2'-//(2-hydroxypropylamino)karbonyl/amino//l,l'-bifenyl/-4-yl/methyl/-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-yl/-3-amino-3-methylbutanamid,
10. N-/1-/2 -/(methylaminokarbonyl)oxy//l,l'-bifenyl/-4-yl/-methyl/-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-yl/-3-amino-3-methylbutanamid, **
11N-/1-//2'-/(dimethylaminokarbony1)amino//1,1 ' -bifenyl./-4-yl/-methyl/-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-yl/-3~amino-3-methylbutanamid,
12. N-/1-//2'-//(2(R)-hydroxypropylamino)karbony1/amino//1,l'-bifenyl/-4-yl/-methyl/-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-yl/-3-amino-3-methylbutanamid,
13. N-/1-//2'-lI(2(S)-hydroxypropylamino)karbony1/amino/-/1,1'-bifenyl/-4-yl/-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-yl/-3-amino-3-methylbutanamid,
14. N-/1-//2*-////l-hydroxyprop-2(R)-yl/amino/karbonyl/amino//1,l'-bifenyl/-4-yl/methyl/-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-yl/-3-amino-3-methylbutanamid,
15. N-/1-//2'-/4-/(methylaminokarbonyl)amino/fenoxy//1,1'-bifenyl/-4-yl/methyl/-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-l- r
-benzazepin-(R)-yl/-3-amino-3-methylbutanamid,
16. N-/1-//2'-/2-/(methylaminokarbonyl)amino/fenoxy//1,1'-bifenyl/-4-yl/methyl/-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-yl/-3-amino-3-methylbutanamid,
17. N-/1-//2'-/(aminokarhonyl)amino/1,l'-bifenyl/-4-yl/methyl/-2,3,4,5-tetrahydro-3-oxo-lH-l-ben?azepin-3(R)-yl/-3-/2(Rj-hydroxypropyl/amino-3 methylbutanamid,
18. N-/1-//2'-/(aminokarbonyl)amino//1,1'-bifenyl/-4-y1/methyl/-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lK-l-benzazepin-3(R) -y1/-3-/2(S)-3-dihydroxypropyl/aminc-3-methylbutanamid, . N-/1-//2'-/(methylaminokarbonyl)amino//1,1-bifenyl/-4-yl/-methyl/-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-yl/-3-/2(R)-hydroxypropyl/amino-3-methylbutanamid,
20. N-/1-//2'-/(methylaminokarbonyl)amino//1,1'-bifenyl/-4-yl/methyl/-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-yl/-3-/2(S)-hydroxypropyl/amino-3-methylbutanamid,
21. N-/1-//2'-/(methylaminokarbonyl)amino//1,1'-bifenyl/-4-yl/methyl/-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-yl/-3-/2(S)-3-dihydroxypropyl/amino-3-methylbutanamid,
22. N-/1-//2'-/(morfolinkarbonyl)amino//1,l'-bifenyl/-4-yl/methyl/-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R) -y1/-3-/2(R)-hydroxypropy1/amino-3-methylbutanamid,
23. N-/1-//2'-/(morfolinokarbonyl)amino//1,1'-bifenyl/-4-yl/ -methyl/-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-yl/-3-/2(S)-3-dihydroxypropyl/amino-3-methylbutanamid,
24. N-/1-//2 -//(2-hydroxyethylamino)karbonyl/amino//l,1x-bifeny1/-4-y1/-methyl/-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-yl/-3-/2(R)-hydroxypropyl/amino-3-methylbutanamid,
25. N-/1-//2-//(2-hydroxyethylamino/karbony1/amino//1, 1'-bifenyl/-4-yl/methyl/-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-yl/-3-/2(S)-hydroxypropyl/amino-3-methylbutanamid,
26. N-/1-//2’—//(2-hydroxyethylamino)karbonyl/amino//i,l'-bifenyl/-4-yl/methyl/-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-y1/-3-/2(S),3-dihydroxypropyl/amino-3-methylbutanamid,
27. N-/1-//2 -/(methylaminokarbonylúamino//1,1-bifeny1/-4-yl/-methyl/-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-yl/-2-amino-2-methylpropanamid,
28. N-/1-//2 -/(aminokarbonyl)amino//l,1-bifenyl/-4-yl/methyl/-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-yl/-2-amino-2-methylpopanamid,
29. N-/1-//2-/(morfolinokarbonyl)amino//1,l'-bifenyl/-4-yl/-methyl/-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-yl/-2-amino-2-methylpropanamid,
30. N-/1-/2'-[(piperazinokarbonyl)amino//1,1'-bifenyl/-4-yl/methyl/-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-yl/-2-amino-2-methylpropanamid,
31. N-/l-//2<-//(2-hydroxyethylamino)karbony1/amino//1,1 -bifenyl/-4-yl/methyl/-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-yl/-2-amino-2-methylpropanamid,
32. N-/1-//2'(methylaminokarbonyl)oxy//l,1'-bifenyl/-4- c
-yl/methyl/-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-yl/-2-amino-2-methylpropanamid, -
33. N-/1-//2'-//(methoxykarbonylmethylamino)karbonyl/amino/-1,1'-bifenyl/-4-yl/-methy1-2.3.4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-yl/-2-amino-2-methylpropanamid,
34. N-/1-//2 -I(hydroxyaminokarbonyl)amino//l,1 -bifenyl/-4-yl/-methyl/-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-yl/-2-amino-2-methylpropanamid,
--21 35. Μ-/1-//2'-/(methoxykarbony1)amino//l,1'-bifenyl/-4-yl/-methyl/-7-fluoro-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-yl/-3-amino-3-methylbutanamid,
36. N-/1-//2'-/(methylaminokarbonyl)amino//l,1'-bifenyl/-4-yl/-methyl/-7-fluoro-2,3,4,5,tetrahydro-2-oxo-lH-l** -benzazepin-3(R)-yl/-3-amino-3-methylbutanamid,
37. N-/1-//2'-/(methylaminokarbonyl)amino//l,1'-bifenyl/-4-yl/methyl/-7-trifluormethyl-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin-3(R)-yl/-3-amino-3-methylbutanamid,
38. N-/1-//2'-/(morfolinokarbonyl)amino//l,1'-bifenyl/-4-yl/-methyl/-7-trifluormethyl-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-yl/-3-amino-3-methylbutanamid,
39. N-/1-//2'-//(2-hydroxyethylamino)karbony1/amino//1,1'-bifenyl/-4-yl/methyl/-7-trifluormethyl-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-yl/-3-amino-3-methylbutanamid,
40. N-/1-//2'-//(2-hydroxyethylamino)karbonyl/amino//l,1'-bifenyl/-4-yl/methyl/-7-fluoro-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-yl/-3-amino-3-methylbutanamid,
41. N-/1-//2 -/(methylaminokarbonyl)oxy//l,1'-bifenyl/-4-yl/methyl/-7-fluoro-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-l-benz* azepin-3(R)-yl/-3-amino-3-methylbutanamid,
42. N-/1-//2'-/2-/(methylaminokarbonyl)amino/fenoxy//1,1'-bifenyl/-4-yl/methyl/-7-trifluoromethyl-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-yl/-3-amino-3-methylbutanamid,
43. N—/1-//2'-/(methylaminokarbonyl)amino//1,1'-bifenyl/-4-y1/methyl/-7-fluoro-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-3-/2(R)-hydroxypropyl/amino-3-methylbutanamid,
44. M-/1-//2'-/(methylaminokarbonyl)amino//l,l'-bifenyl/-4-yl/methyl/-7-fluoro-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-yl/-3-/2(S),3-dihydroxypropyl/amino-3-methylbutanamid, . .
45. N-/1-//2'(morfolinokarbonyl)amino//l,l'-bifenyl/-4-yl/methyl/-7-fluoro-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-yl/-3-/2(R)-hydroxypropyl/amino-3-methylbutanamid,
46. N-/1-//2'-I(morfolinokarbonyl)amino//1,1'-bifenyl/-4-yl/methyl/-7-fluořo-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-y1/-3-/2(S),3-dihydroxypropyl/amino-3-methylbutanamid,
47. N-/1-//2'-PP/2-hydroxyethylamino)karbonyl/amino//1,1 -bifenyl/-4-yl/methyl/-7-fluoro-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-yl/-3-/2(R)-hydroxypropyl/-amino-3-methylbutanamid,
48. N-/1-//2'-/(methylaminokarbonyl)amino/PÍ,1'-bifenyl/-4-yl/methyl/-7-fluoro-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-yl/-2-amino-2-methylpropanamid,
49. N-/1-//2'(morfolinokarbonyl)amino//1,l'-bifenyl/-4-yl/methyl/-7-fluoro-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-yl/-2-amino-2-methylpropanamid,
50. N-/1-//2'-/(piperazinokarbonyl)amino//l,l'-bifenyl/-4-yl/-methyl/-7-fluoro-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-yl/-2-amino-2-methylpropanamid,
51. N-/1-//2’-//(2-hydroxyethylamino)karbonyl/amino//l,1 -bifenyl/-4-yl/methyl/-7-fluoro-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-yl/-2-amino-2-methylpropanamid,
52. N-/1-//2’-/(methylaminokarbonyl)oxy//1,1’-bifenyl/-4-yl/methyl/-7-fluoro-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-yl/-2-amino-2-methylpropanamid,
53. 2-amino-2-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-l-//2 ’-///(methylamino)karbonyl/amino/methyl//l,1'-bifenyl/-4-yl/methyl/-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl/propanamid,
54. 2-amino-2-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-l-//2’-///(methylamino)karbonyl/amino/methyl//l, 1'-bifenyl/-4-yl/-methyl/-7-fluoro-2-oxo-ΙΗ-benzazepin-3(R)-yl/propanamid,
55. 2-amino-2-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-l-//2’-///(methylamino)karbony1/amino/methy1//1,l’-bifenyl/-4-yl/methyl/-7-methoxy-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl/propanamid,
56. 2-amino-2-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-l-//2’-///(methylamino)karbonyl/amino/methyl//l,1'-bifenyl/-4-yl/-methyl/-7-methylthio-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl/propanamid,
57. 2-amino-2-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-l-//2’-///(methylamino)karbonyl/amino/methyl//l,1’-bifenyl/-4-yl/methyl/-7-trifluoromethyl-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl/propanamid,
58. 3-amino-3-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-l-//2-///(methylamino)karbony1/amino/methyl//1,1-bifenyl/-4-yl/methyl/-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl/butanamid,
59. 3-amino-3-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-l-//2' -///(methylamino)karbonyl/aminó/methyl//l,1'-bifenyl/-4-yl/methyl/-7-f luoro-2-oxo-lH-be.nzazepin-3 (R) -yl/-butanamid,
60. 3-amino-3-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-l-//2—III(methylamino)karbonyl/amino/methyl//l,1' _-bifenyl/-4-yl/methyl/-7-methoxy-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl/-butanamid,
61. 3-amino-3-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-l-//2—III(methylamino)karbony1/amino/methy1//1,1'-bifenyl/-4-yl/methyl/-7-methylthio-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl/butanamid,
62. 3-amino-3-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-l-//2'—III(methylamino)karbony1/amino/methyl//l,1'-bifenyl/-4-yl/methyl/-7-trifluoromethyl-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl/butanamid,
63. 3-/2(R)-hydroxypropyl/amino-3-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-l-/ /2 -///(methylamino)karbony1/amino/methyl//1,1-bifenyl/-4-yl/methyl/-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl/butanamid,
64. 3-/2(R)-hydroxypropyl/amino-3-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-l-//2-///(methylamino)karbonyl/amino/methyl//l,1 -bifenyl/-4-al/methyl/-7-fluoro-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl/butanamid, . 3-/2 (R) -hydroxypropyl/amino-3-methyl-N-/2,3,4,5-tet rady dro-1-//2 -///(methylamino)karbonyl/amino/methyl/—/1,1* -bifenyl/-4-yl/methyl/-7-met’noxy-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl/butanamid,
66. 3-/2(R)-hydroxypropyl/amino-3-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-l-//2'-III(methylamino)karbony1/amino/methy1/—/1,1'-bifenyl/-4-yl/methyl/-7-methylthio-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl/butanamid,
67. 3-/2(R)-hydroxypropyl/amino-3-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-1-//2'-///(methylamino)karbony1/amino/methyl/1,1-bifenyl/-4-yl/methyl/-7-trifluormethyl-2-oxo-lH-’oenzazepin-3 (R) -yl/butanamid,
68. 3-/2(S),3-dihydroxypropyl/amino-3-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-1-//2'-lil(methylamino)karbony1/amino/methyl//!,1'-bifenyl/-4-yl/methyl/-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl/butanamid,
69. 3-/2(S),3-dihydroxypropyl/amino-3-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-1-//2'-///(methylamino)karbonyl/amino/methyl/ /1,1-bifenyl/-4-yl/methyl/-7-fluoro-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl/butanamid,
70. 3-/2(S),3-dihydroxypropyl/amino-3-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-1-//2-///(methy1amino)karbony1/amino/methyl/ -/1,lx-bifenyl/-4-yl/methyl/-7-methoxy-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl/butanamid,
71. 3-/2(S),3-dihydroxypropyl/amino-3-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-1-//2 *-///(methylamino)karbony1/amino/ methyl//l,1'-bifenyl/-4-yl/methyl/-7-methylthio-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl/butanamid,
- 26 72. 3-/2(S),3-dihydroxypropyl/amino-3-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-l-//2 —///(methylamino)karbonyl/amino/methyl//1,1 -bifenyl/-4-yl/methyl/-7-triřluormethyl-2-cxo-lH-benzazepin-3(R)-yl/butanamid,
73. 2-amino-2-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-l-//2'-//(aminokarbonyl)amino/methyl//l,1'-bifenyl/-4-yl/methyl/-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl/propanamid,
74. 2-amino-2-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-l-/2'-//(aminokarbonyl)amino/methyl//l,1'-bifenyl/-4-yl/-methyl/-7-fluoro-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl/propanamid,
75. 2-amino-2-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-l-//2'-//(aminokarbonyl)amino/methy1//1,1'-bifenyl/-4-yl/methyl/-7-methoxy-2-oxo-lH-benzazepin-3(R) -yl/propanamid.,
76. 2-amino-2-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-l-//2'-//(aminokarbonyl)amino/methyl//l,1'-bifenyl/-4-yl/methyl/-7-methylthio-2-oxo-lH-benzazepin-3 (R)-yl/propanamid,
77. 2-amino-2-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-l-//2'-//(aminokarbonyl)amino/methyl//l,1z-bifenyl/-4-yl/methyl/-7-trifluoromethyl-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl/propanamid,
78. 3-amino-3-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-l-//2^-//(aminokarbonyl)amino/methyl//l,l-bifenyl/-4-yl/methyl/-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl/butanamid,
79. 3-amino-3-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-l-//2-//(aminokarbonyl)amino/methy1//1,l-bifenyl/-4-yl/methyl-7-fluoro-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl/butanamid,
- 27 80. 3-amir.c-3-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-l-//2 -//(aminokarbcnyl)amino/methyl//l,1'-bifenyl/-4-yl/methyl/-7-methoxy-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl/butanamid,
81. 3-amino-3-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-l-//2'-//(aminokarbonyl) amino/methyl//l, 1'-bifenyl/-4-yl/methyl/-7-methylthio-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl/butanamid,
82. 3-amino-3-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-l-//2-//(aminokarbonyl)amino/methyl//l,ly-bifenyl/-4-yl/methyl/-7-trifluormethyl-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl/butanamid,
83. 3-/2(R)-hydroxypropyl/amino-3-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-l-/ /2'-//(aminokarbonyl)amino/methyl//1,1-bifenyl/-4-yl/methyl/-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl/butanamid,
84. 3-/2(R)-hydroxypropyl/amino-3-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-1-//2'-//(aminokarbonyl)amino/methyl//1,1'-bifenyl/ -4-yl/methyl/-7-fluoro-2-oxo-lH-benzazepin-3(R) -yl/butanamid,
85. 3-/2(R)-hydroxypropyl/amino-3-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-l-//2'-//(aminokarbonyl)amino/methyl//l,1'-bifenyl/-4-yl/methyl/-7-methoxy-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl/butanamid,
86. . 3-/2(R)-hydroxypropal/amino-3-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-1-//2^-//(aminokarbonyl)amino/methyl//l,l'-bifenyl/-4-yl/methyl/-7-methylthio-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl/butanamid,
87. 3-/2(R)-hydroxypropyl/amino-3-methyl-PI-/2,3,4,5-tetrahydro-l-//2 -//(aminokarbonyl)aminc/methyl//l,l-bifenyl/-4-yl/methyl/-7-trifluormeťnyl-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl/butanamid,
88. 3-/2(S),3-dihyóroxypropyl/amino-3-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-1-//2 -//(aminokarbonyl)amino/methyl//1,1'-bifenyl/-4-yl/methyl/-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl/butanamid, ' /m.:; · /
89. 3-/2(S),3-dihydroxypropyl/amino-3-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-1-//2^-//(aminokarbonyl)amino/methyl//1,l'~
-bifenyl/-4-yl/methyl/-7-fluoro-2-oxo-lK-benzazepin-3(R) -yl/butanamid,
90. 3-/2(S),3-dihydroxypropyl/amino-3-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-1-//2^-//(aminokarbonyl)amino/methyl//1,1'-bifenyl/-4-yl/methyl/-7-methoxy-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl/butanamid,
91. 3-/2(S),3-dihydroxypropyl/amino-3-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-l-//2' -//(aminokarbonyl)amino/methyl//1,l'-bifenyl/-4-yl/methyl/-7-methylthio-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl/butanamid,
92. 3-/2(S),3-dihydroxypropyl/amino-3-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-l-//2'-//(aminokarbonyl)amino/methyl/-/1,1>-bifenyl/-4-yl/methyl/-7-trifluormethyl-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl/butanamid,
93. 2-amino-2-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-l-//2
-// / (ethylamino)karbonyl/amino/methyl//1,1'-bifenyl/-4-yl/methyl/-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl/propanamid,
94. 2-amino-2-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-l-//2'-///(ethylamíno)karbony1/amino/methyl//1,l^bifenyl/-4-yl/methyl/'-7-f luoro-2-oxo-lH-benzazepin-3 (R) -yl/-propanamid,
95. 2-amino-2-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-l-//2’-/// (ethylaminc)karbony1/amino/methyl//1,1'-bifenyl) -4-yl/methyl/-7-methoxy-2-oxo-ΙΗ-benzazepin-3(R)-yl/-propanamid, . 2-amino-2-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-l-.//2 ' -III(ethylamino)karbonyl/amino/methyl//1,1' -bifenyl/-4-yl/methyl/-7-methylthio-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-y1/p rop anam i d, . 2-amino-2-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-l-//2' -/// (ethylamino)karbonyl/amino/methyl//1,1'-bifenyl/· -4-yl/methyl/-7-trifluormethyl-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl/propanamid,
98. 3-amino-3-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-l-//2'-///(ethylamino)karbonyl/amino/methyl//1,1'-bifenyl/ -4-yl/-methyl/-2-oxo-IH-benzazepin-3(R)-y1/butanamid
99. 3-amino-3-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-l-//2'-///(ethylamino)karbonyl/amino/methyl//1,l'-bifenyl/ -4-y1/-methyl/-7-fluoro-2-oxo-ΙΗ-benzazepin-3(R)-yl/ butanamid,
100. 3-amino-3-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-l-//2' -II/(ethylamin)karbonyl/amino/methyl//l,l'-bifenyl/-4-yl/methyl/-7-methoxy-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl/ butanamid,
- 30 101. 3-amino-3-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-l-//2 -// / (ethy lamino) karbony 1/amine/methyl/ /l,l'-biíenyl/-4-yl/methyl/-7-methylthio-2-oxo-lN-benzazepin-3(R) -yl/butanamid,
102 . 3-amine-3-methyl-?!-/2,3,4,5-tetrahydro-l-/ / 2 ' -///(echylamino)karbony1/amino/mechyl//1,1'-bifenyl/-4-yl/methyl/-7-trifluormethyl-2-cxo-lH-benzazepin-3(R)-yl/butanamid,
103. 3-/2(R;-hydroxypropyl/amino-3-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-l·-/ /2^-///(ethylamino)karbony1/amino/methyl//1,1 -bifenyl/-4-yl/methyl/-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl/-butanamid,
104. 3-/2(R)-hydroxypropyl/amino-3-methyl-N-/2,3,4,5-tetra-hydro-1-//2'-///(ethylamino)karbonyl/amino/methyl/-/1,1'-bifenyl/-4-yl/methyl/-7-fluoro-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl/buranamid,
105. 3-/2(R)-hydroxypropyl/amino-3-methy1-N-/2,3,4,5-tetrahydro-l·-/ /2 '-///(ethylamino)karbony1/amino/methy1/-/1,1'-bifenyl/-4-yl/-methyl/-7-methoxy-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl/butanamid,
106. 3-/2(R)-hydroxypropyl/amino-3-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-l-/ /2 '-III(ethylamino)karbonyl/amino/fenyl//1,1'-bifenyl/-4-yl/methyl/-7-methylthio-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl/butanamid,
107. 3-/2(R)-hydroxypropyl/amino-3-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro- 1-// 2 '-///(ethylamino)karbony1/amino/methyl//1,1z-bifenyl/-4-yl/methyl/-8-trifluormethy1-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl/-butanamid,
108 . 3-/2( S ? , 3-dihydroxypropyl/-amino-2-methyl-?I-./2,3,4,5
-reorahydro-l-//3'-/'// (ethylamino ' karbony1/amino/methyl//l,l -bifenyl/-4-yl/methyl,-2-cxo-lH-benzazep -3(R)-yl/butanamid,
109. 3- / 2 ( S ) , 3-dihydroxypropy 1. ami no - Ξ -methyl-?·;-.·' 2,3,4,5-tetrahydro-1-//2 ' -Pí í\ e~hylami.no ' karbenyl/ amino/methyl//l,l -bifenyl/-4-yl/methyl -7-fluoro-2-oxo-lK -benzazepin-3(R)-v1/butanamid,
110. 3-/2(S),3-dihydroxypropyl/anino-3-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-1-//2'-III(ethylamino í karbony1/amino/methyl//l, 1 -bifenyl/-4-yl/-methyl.'-7-methoxy-2-oxo-iH-benzazepin-3(R)-yl/butanamid,
111. 3-/2(S),3-dihydroxypropyl/amino-3-methyl-N-/2,3,4,5 -tetrahydro-1-//2-///(ethylamino)karbony1/amino/methyl//l,1z-bifenyl/-4-yl/methyl/-7-methylthio-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl/butanamid,
112. 3-/2(S),3-dihydroxypropyl/amino-3-meťnyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-1-//2'-///(ethylamino)karbony1/amino/methyl//1,1 -bifenyl/-4-yl/methyl/-7-trifluormethyl· -2-oxo-ΙΗ-benzazepin-3(R)-yl/butanamid,
113. 2-amino-2-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-1-//2' lili(hydroxyethyl)amino/karbonyl/amino/methyl//!,1'-bifenyl/-4-yl/methyl/-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl/ -propanamid,
114. 2-amino-2-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-l-//2'lili (hydroxy ethyl) ami no/karbony l/amino/me thyl/ /1 ,Γ-bifenyl/-4-yl/methyl/-7-fluoro-2-oxo-lH-benzazepin -3(R)-yl/propanamid,
115. 2-amino-2-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-l-/i 2'III!(hydroxyethyl)amino/karbony1/amine.'methyl/-/1,1 -bifenyl/-4-y1/methyl/-7-methcxy-2-oxo-lK-benzazepin-3(R)-yl/propanamid,
116. 2-amino-2-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-l-//2'-////(hydroxyethyl)amino/karbony1/amino/methyl/-/1,1 -bifenyl/-4-yl/methyl/-7-methylthio-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl/propanamid,
117. 2-amino-2-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-l-//2'-lili(hydroxyethyl)amino/karbonyl/amino/methyl/-/1,1 -bifenyl/-4-yl/methyl/-7-trofluoromethyl-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl/propanamid,
118 . 3-amino-3-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-l-/ /2'-..
-////(hydroxyethyl)amino/karbonyl/amino/methyl/-/1,1 -bifenyl/-4-y1/methyl/-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl/butanamid,
119. 3-amino-3-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-l-//2'-lili(hydroxyethyl)amino/karbonyl/amino/methyl/-/1,1'-bifenyl/-4-yl/-methyl/-7-fluoro-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl/butanamid,
120. 3-amino-3-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-l-//2'-lili(hydroxyethyl)amino/karbonyl/amino/methyl/-/1,1'-bifenyl/-4-yl/methyl/-7-methoxy-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl/butanamid,
121. 3-amino-3-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-l-//2'-lili(hydroxyethyl)amino/karbonyl/amino/methyl/-/1,1'-bifenyl/-4-yl/methyl/-7-raethylthio-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl/butanamid,
122. 3-amino-3-methyl-N-/2,3,4,5-tetranydrc-l-//2'-III/(hydroxyethyl)amino/karbony1/amino/methyl/-/1,1 '-bif enyl/-4-y 1/methyl ,/-7-t rif luorcmethyl-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl/butanamid,
123. 3-/2(R)-hydroxypropyl/amino-3-methyl-M-/2,3,4,5-tetrahydro-1-//2'-lili(hydroxyethyl)amino/karbony1/amino/methyl//l,1'-bifenyl/-4-yl/methyl/-2-oxo-lH-benzazepih-3(R)-yl/butanamid, ·
124. 3-/2(R)-hydroxypropyl/amino-3-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-1-//2'-////(hydroxyethyl)amino/karbony1/amino/methyl//1,1z-bifenyl/-4-yl/methyl/-7-fluoro-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl/butanamid,
125. 3-/2(R)-hydroxypropyl/amino-3-methy1-N-/2,3,4,5-tetrahydro-l-//2'-////(hydroxyethyl)amino/karbony1/amino/methyl//l,1z-bifenyl/-4-y1/methyl/-7-methoxy-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl/butanamid,
126. 3-/2(R)-hydroxypropyl/amino-3-methy1-N-/2,3,4,5-tetrahydro-l-//2'-////(hydroxyethyl)amino/karbony1/amino/methyl//l,1’-bifeny1/-4-y1/methyl/-7-methylthio -2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl/butanamid,
127. 3-/2(R)-hydroxypropyl/amino-3-methy1-N-/2,3,4,5-tetrahydro-l-//2-////(hydroxyethyl)amino/karbony1/amino/methyl//1,1'-bifenyl/-4-yl/methyl/-7-trifluormethy1-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl/butanamid,
128. 3-/2(S),3-dihydroxypropyl/amino-3-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-l-//2'-////(hydroxyethyl)amino/karbonyl/amino/methyl//l,1'-bifeny1/-4-y1/methy1/-2-oxo-1H-benzazepin-3(R)-yl/butanamid, . .129. 3-/2(S),3-dihydroxypropyl/amino-3-~ethyl-N-/2,3,4,5. -tetrahydro-1-//2'-////(hydroxyethyl)amino/karbony1/-amino/methyl//1,1 -bifenyl/-4-yl/methyl/-7-fluoro-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl/butanamid,
130. 3-/2(5},3-dihydroxypropyl/amino-3-methyl-M-/2,3,4,5-tetrahydro-1-//2-////(hydroxyethyl)amino/karbonyl/amino/methyl//!,1'-bifenyl/-4-yl/methyl/-7-methoxy-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl/butanamid,
131. 3-/2(S),3-dihydroxypropyl/amino-3-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-1-//2-////(hydroxyethyl)amino/karbonyl/amino/methyl//1,1 -bifenyl/-4-yl/methyl/-7-methylthio-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl/butanamid,
132. 3-/2(S),3-dihydroxypropyl/amino-3-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-l-//2”-////(hydroxyethyl)amino/karbonyl/amino/methyl//1,1'-bifeny1/-4-yl/methyl/-7-trifluoromethyl-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl/butanamid,
133. N-/5-//2'—/(methoxykarbonyl)amino//1,1'-bifenyl/-4-yl/methyl/-2,3,4,5-tetrahydro-4-oxo-l,5-benzothiazepin-3(S)-yl/-3-amino-3-methylbutanamid,
134. N-/5-//2^-/(methylaminokarbonyl)amino//1,1'-bifenyl/-4-yl/-methyl/-2,3,4,5-tetrahydro-4-oxo-l,5-benzothiazepin-3(S)-y1/-3-amino-3-methylbutanamid,
135. N-/5-//2'-/(morfolinokarbonyl)amino//1,1'-bifenyl/-4-yl/methyl/-2,3,4,5-tetrahydro-4-oxo-l,5-benzothiazepin-3(S)-yl/-3-amino-3-methylbutanamid,
13c. N-/ 5-/,'2'-// (2-hydroxye thy lamino) karbony 1/amine/ /1,1'-bifenyl/-4-yl/methyl/-2,3,4,5-tetrahydro-4-oxc-1,5-benzothiazepin-3(S/-yl/-3-amino-3-methylbutanamid,
137 . N-/5- //2'-/ (methylaminokarbonyl) amino // l,l'-’oifenyl/-4-yl/methyl/-2,3,4,5-tetrahydro-4-oxo-l,5-benzothiazepin-3(S)-y1/-3-(2(R)-hydroxypropyl/amino-3-methylbutanamid,
138. N-/5-//2'-/(morfolinokarbonyl)amino//1,l'-bifenyl/-4-yl/-methyl/-2,3,4,5-tetrahydro-4-oxo-l,5-benzothiazepin-3(S)-yl/-3-/2(R)-hydroxypropy1/amino-3-methy1 butanamid,
135. N-/5-//2 -//(2-hydroxyethy1amino)karbony1/amino//1,1'-bifenyl/-4-yl/methy1/-2,3,4,5-tetranydro-4-oxo-1,5-benzothiazepin-3(S)-yl/-3-/2(R)-hydroxypropy 1/ amino-3-methylbutanamid,
140. N-/5-//2'-/(methylaminokarbonyl)amino//l,l'-bifenyl/-4-yl/methyl/-2,3,4,5-tetrahydro-4-oxo-l,5-benzothiazepin-3(S)-y1/-3-/2(S),3-dihydroxypropyl/amino-3-methyl butanamid,
141. 2-amino-2-methyl-N-/2.3,4,5-tetrahydro-5-//2 ' -///(methylamino)karbony1/amino/methyl//1,1'-bifenyl/-4-yl/methyl/-4-oxo-l,5-benzothiazepin-3(S)-yl/propanamid,
142. 2-amino-2-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-5-//2'— III(methy1amino)karbony1/amino/methy1//1,1'-bifenyl/-4-yl/methyl/-8-fluoro-4-oxo-l,5-benzothiazepin-3(S)-yl/propanamid,
- 36 142 . 2-amino-2-metnyl-M-/2,3,4,5-tetrahydro-5-//2 ’/ ' /(methylamino)karbonyl/amino/methyl//1,1’-bifeny1/-x-yl/methyl/-8-methoxy-4-oxo-l, 5-benzothiazepin-3(3)-yl/propanamid,
144. 2-amino-2-methy1-N-/2,3,4,5-tetrahydro-5-//2'//.(methylamino)karbonyl/amino/methyl//1,1'-bifenyl/-4-y/methyl/-8-methylthio-4-oxo-l,5-benzothiazepin-3(S)-yl/propanamid,
145. 2-amino-2-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-5-//2'// /(methylamino)karbonyl/amino/methyl//1,1’-bifenyl/-x-yl/methyl/-8-trifluoromethy1-4-oxo-l,5-benzothiazepin-3(S)-yl/propanamid,
146. 3-amino-3-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-5-//2’-: ///(methylamino)karbonyl/amino/methyl//l,l’-bifenyl/-4-yi/methyl/-4-oxo-l,5-benzothiazepin-3(S)-yl/-butanamid,
147. 3-amino-3-methyl-N-/2,3,4-tetrahydro-5-//2 ’ ///(methylamino)karbony1/amino/methy1//1,1'-bifenyl/· -4-yl/methyl/-8-fluoro-4-oxo-l,5-benzothiazepin-3(S)-yl/butanamid,
148. 3-amino-3-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-5-//2’lil(methy1amino)karbony1/amino/methyl//l,1'-bifenyl/· -4-yl/methyl/-8-methoxy-4-oxo-l,5-benzothiazepin-3(S)-yl/butanamid,
149. 3-amino-3-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-5-//2’///(methylamino)karbony1/amino/methy1//1,1 -bifenyl/
-4-yl/methyl/-8-methylthio-4-oxo-l,5-benzothiazepin-3(S)-yl/butanamid,
- 37 -.
150,. 3-amino-3-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-5-//2///(methylamino)karbonyl/amino/methyl/;1,1 -bifenyl/,.-4-yl/methyl/-8-trif luoromethy1-4-cxo-l, 5-benzothiazepin-3(S)-yl/butanamid,
151. ,3-/2 (R) -hydroxyp ropy l/amino-3-me thy i-?I-/ 2,3 t<4,5-tetrahydro-5-//2 ' -/ / ί (methylamino)karbony1/amino/methy1//1,1-bifeny1/-4-yl/methyl/-4-oxo-1,5-benzothiazepin-3(S)-yl/butanamid,
152. 3-/2(R)-hydroxypropyl/amino-3-methy1-N-/2,3,4,5-tetrahydro-5-//2-///(methylamino)karbony1/amino/methy1//1,1 -bif enyl /-4-yl / methyl /-8-f luoro-4-oxo-l, 5-’oenzothiazepin-3(S)-yl/butanamid,
153. 3-/2(R)-hydroxypropyl/amino-3-methy1-N-/2,3,4,5-tetrahydro-5-//2'-///(methylamino)karbony1/amino/methy1//1,1-bifenyl/-4-yl/methyl/-8-methoxy-4-oxo-l, 5-benzothiazepin-2(S)-yl/-butanamid,
154. 3-/2(R)-hydroxypropy1/amino-3-methy1-N-/2,3,4,5-tetra hydro-5-//2-///(methy1amino)karbonyl/amino/methy1//1,1-bifenyl/-4-yl/methy1/-8-methylthio-4-oxo-1,5-benzothiazepin-3(S)-yl/-butanamid,
155. 3-/2(R)-hydroxypropyl/amino-3-methyl-N-/2,3,4,5-tetra hydro-5-//2-///(methylamino)karbony1/amino/methy1//1,1 -bifenyl/-4-yl/methyl/-8-trifluormethyl-4-oxo-1,5-benzothiazepin-3(S)-yl/butanamid,
156. 3-/2(S),3-dihydroxypropyl/amino-3-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-5-//2-///(methylamino)karbony1/amino/-methy1//1,1-bifeny1/-4-yl/methyl/-4-oxo-1,5-benzothiazepin-3(S)-yl/butanamid,
- 38 157. 3-/2(S),3-dihydroxypropyl/amino-3-methy1-N-,'2,3,4,5-tetrahydro-5-//2'-///(methylamino)karbony1/amino/methyl//1,1'-bifenyl/-4-yl/methyl/-8-fluoro-4-oxo-1,5-benzothiazepin-3(S)-yl/butanamid,
158. 3-/2(5),3-dihydroxypropyl/amino-3-meťnyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-4-//2'-///(methylamino)karbony1/amino/methyl//l,1'-bifenyl/-4-yl/methyl/-8-methoxy-4-oxo-1,5-benzothiazepin-3(S)-yl/butanamid,
159. 3-/2(5),3-dihydroxypropyl/amino-3-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-5-//2'-///(methylamino)karbony1/amino/methyl//l,1'-bifenyl/-4-yl/methyl/-8-methylthio-4-oxo-1,5-benzothiazepin-3(S)-yl/butanamid,
160. 3-/2(S),3-dihydroxypropyl/amino-3-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-5-//2'-///(methylamino)karbony1/amino/methyl//1,1'-bifenyl/-4-yl/methyl/-8-trifluormethyl-4-oxo-l,5-benzothiazepin-3(S)-yl/butanamid,
161. 2-amino-2-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-l-//2 //(aminokarbonyl)amino/methyl//l,1'-bifenyl/-4-yl/methyl/-4-oxo-1,5-benzothiazepin-3(S)-yl/propanamid,
162. 2-amino-2-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-5-//2'//(aminokarbonyl)amino/methyl//1,1'-bifenyl/-4-yl/methyl/-8-fluoro-4-oxo-l,5-benzothiazepin-3(S)-yl/propanamid,
163. 2-amino-2-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-5-//2 //(aminokarbonyl)amino/methyl//1,1'-bifenyl/-4-yl/methyl/-8-methoxy-4-oxo-l,5-benzothiazepin-3(S) -yl/propanamid,
164. 2-aminc-2-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-5-//2 / / ( amir.okarbonyl) amino/methyl //1,1’ -biíenyl/-4-yl/meťnyl. -3-methylthio-4-oxo-l,5-benzothiazepin-3(S)-yl/propanamid,
165. 2-a~in~-2-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-l-//2 //(aminokarhonyl)amino/methyl//l,1’-bifenyl/-4-yl/-methy1/-8-trifluoromethyl-4-oxo-l,5-benzothiazepin-3(S)-yl/propanamid,
166. 3-aminc-3-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-5-//2'// ( amir.okarbonyl) amino/methyl/ /1,1' -bifenyl/-4-yl/methyl -4-oxo-1,5-benzothiazepin-3(S)-yl/butanamid,
167. 3-aminc-3-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-5-//2 //(aminokarhonyl)amino/methyl//l,1’-bifenyl/-4-yl/methylZ-8-fluoro-4-oxo-l,5-benzothiazepin-3(S)-yl/butanamid,
168. 3-amino-3-methy1-N-/2,3,4,5-tetrahydro-5-//2’//(aminokarhonyl)amino/methyl//l,1 -bifenyl/-4-yl/methyl/-8-methoxy-4-oxo-l,5-benzothiazepin-3(S)-yl/butanamid,
169. 3-amino-3-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-5-//2 //(aminokarhonyl)amino/methyl//1,1’-bifenyl/-4-yl/methy]/-8-methylthio-4-oxo-l, 5-benz o thi azepin-3( S) -yl/ butanamid,
170. 3-amino-3-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-5-//2 ’//(aminokarhonyl)amino/methyl//l,1'-bifenyl/-4-yl/methyl/-8-trifluoromethyl-4-oxo-1,5-benzothiazepin-3(S)-yl/butanamid,
171. 3-/2( ?.) -hydroxypropyl/amino-3-methyl-Ii-/ 2,3,4,5-tetrahydro-5-//2'-// (aminokarbonyl) arr.ino/methyl//1,1 -bifenyl/-4-yl/-methyl/-4-oxc-l, 5-benzothiazepin-3(S)-yl/butanamid,
172. 3/2(E)-hydroxypropyl/amino-3-methyl-N-, 2,3,4,5-tetrahydro-5-//2'-//(aminokarbonyl)amino/methyl//1,1 -bifeny1/-4-y1/methyl/-8-fluoro-4-oxo-l,5-benzothiazepin-3(S)-yl/-butanamid,
173. 3-/2(R)-hydroxypropyl/amino-3-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-5-//2'-//(aminokarbonyl)amino/methyl//1,1 - bifenyl/-4-yl/methyl/-8-methoxy-4-oxo-l,5-benzothiazepin-3(S)-yl/butanamid,
158. 3-/2(S) ,3-dihydroxypropyl/amino-3-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-5-//2'-///(methylamino)karbony1/amino/methyl//1,1'-bifenyl/-4-y1/methyl/-8-methoxy-4-oxo-1,5-benzothiazepin-3(S)-yl/butanamid,
159. 3-(2(S),3-dihydroxypropyl/amino-3-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-5-//2'-///(methylamino)karbony1/amino/methyl//1,1'-bifenyl/-4-yl/methyl/-8-methylthio-4-oxo-1,5-benzothiazepin-3(S)-yl/butanamid,
150. 3-/2(S),3-dihydroxypropyl/amino-3-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-5-//2'-///(methylamino)karbonyl/amino/methyl//l,1'-bifenyl-4-yl/methyl/-8-trifluoromethyl-4-oxo-1,5-benzothiazepin-3(S)-yl/butanamid,
161. 2-amino-2-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-l-//2'//(aminokarbonyl)amino/methyl//l,1'-bifenyl/-4-yl·/methyl/-4-oxo-1,5-benzothiazepin-3(S)-yl/propanamid, '41
162. 2-amino-2-methyl-N-/2,3,'4,5-tetrahydro-5-//2//( aninckarbonyl) amine/methyl//1,1-bifenyl/-4-yl/'• methyl/-S-fluoro-4-oxo-l,5-benzothiazepin-3(S)-yl/propanamid,
163. 2-amino-2-methyl-?I-/2 ,'3,4,5-tecrahydro-5-//2 //(aminckarbonyl)amino/methyl7/1,1-bifenyl/-4-yl/• methyl/-8-methoxy-4-oxo-l,5-benzothiazepin-3(S)-yl/propanamid,
164. 2-amino-2-methyl-M-/2,3,4, 5-tetrahydrc-5-//2 //(aminckarbonyl)amino/methyl//1,1'-bifenyl/-4-yl/methyl/-3-methylthio-4-oxo-l,5-benzothiazepin-3(S) -yl/propanamid,
165. 2-amino-2-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-l-//2'//(aminokarbonyl)amino/methyl//!,1'-bifenyl/-4-yl/methyl/-8-trifluoromethyl-4-oxo-l,5-benzothiazepin-3(S)-yl/propanamid,
166. 3-amino-3-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-5-//2//(aminokarbonyl)amino/methyl//l,1'-bifenyl/-4-yl/methyl/-4-oxo-1,5-benzothiazepin-3(S)-yl/butanamid,
167. 3-amino-3-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-5-//2'//(aminokarbonyl)amino/methyl//l,1-bifenyl-4-yl/methyl/-8-fluoro-4-oxo-l,5-benzothiazepin-3(S)-yl/butanamid,
168. 3-amino-3-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-5-//2//)aminokarbonyl)amino/methyl//l,l‘’-bifenyl/-4-yl/methyl/-8-methoxy-4-oxo-l,5-benzothiazepin-3(S)-yl/ butanamid,
159. 3-aminc-3-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-5-//2'//(aminokarbonyl)amino/methyl//l,l'-’oifenyl/-4-yl/methyl/-8-met’nylthio-4-oxo-l,5-benzothiazepin-3(S)-yl/butanamid,
170. 3-amino-3-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-5-//2'-//(aminokarbonyl )amino/methyl//l,1'-bifenyl/-4-y1/methyl/-8-trifluoromethyl-4-oxo-l,5-benzothiazepin-3(S)-yl/butanamid,
171. 3-/2(R)-hydroxypropyl/amino-3-methy1-N-/2,3,4,5-tetrahydro-5-//2—//(aminokarbonyl)amino/methyl//l, l'-bifenyl/-4-y1/methyl/-4-oxo-l,5-benzothiazepin-3(S)-yl/butanamid,
172. 3-/2(R)-hydroxypropyl/amino-3-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-5-//2'-//(aminokarbonyl)amino/methyl//l,1' -bifenyl/-4-yl/methyl/-8-fluoro-4-oxo-l,5-benzothiazepin-3(S)-yl/butanamid,
173. 3-/2(R)-hydroxypropyl/amino-3-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-5-//2'-//(aminokarbonyl)amino/methyl//1,1 -bifenyl/-4-yl/methyl/-8-methoxy-4-oxo-l,5-benzothiazepin-3(S)-yl/butanamid,
174. 3-/2(R)-hydroxypropyl/amino-3-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-5-//2'-//(aminokarbonyl)amino/methyl//1,1'-bifenyl/-4-yl/methyl/-8-methylthio-4-oxo-l,5-benzothiazepin-3(S)-yl/butanamid,
175. 3-/2(R)-hydroxypropyl/amino-3-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-5-//2'-//(aminokarbonyl)amino/methyl//1,1'-bifenyl-4-yl/methyl/-8-trifluoromethyl-4-oxo-l,5-benzothiazepin-3(S)-y1/butanamid,
176. 3-/2(S,3-dihydroxypropyl/amino-3-methyl-TI-/2,3,4,5-tecrahydro-5-//2'-i/(aminokarbonyl)amino/methyl/ /1,1 -bifeny1/-4-yl/methyl/-4-oxo-l,5-benzothiazepin-3(S ) -yl/butanamid,
177 . 3-/2(3), 3-dihydroxypropy 1 / amino-3-methyl-*·:-/2,3,4,5-tetrahydro-5-//2'-//(aminokarbonyl)amino/methyl//1,1-bifeny1/-4-yl/methyl/-8-fluorc-4-oxo-l,5-benzothiazepin-3(S)-yl/butanamid,
178. 3/2(S),3-dihydroxypropyl/amino-3-methyl-N-/2,3,4,5tetrahydro-5-//2'-//(aminokarbonyl)amino/methyl//1,1-bifenyl/-4-yl/methyl/-8-methoxy-4-oxo-l,5-benzo thiazecin-3(S)-yl/butanamid,
179. 3-/2(S),3-dihydroxypropyl/amino-3-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-5-//2-//(aminokarbonyl)amino/methyl//1,1-bifenyl/-4-yl/methyl/-8-methylthio-4-oxo-l,5-benzothiazepin-3(S)-yl/butanamid,
180. 3-/2(S),3-dihydroxypropyl/amino-3-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-5-//2-//)aminokarbonyl)amino/methyl//1,1-bifenyl/-4-yl/methyl/-trifluormethyl-4-oxo-l ,5-benzothiazepin-3(S)-yl/butanamid,
181. 2-aminc-2-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-5-//2///(ethy1amino)karbony1/amino/methyl//1,1-bifenyl/-4-yl/methyl/-4-oxo-l,5-benzothiazepin-3(S)-yl/propanamid,
182. 2-amino-2-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-5-//2III (ethylamincjkarbonyl/amino/methyl//l, l-bifenyl/-4-yl/methyl/-8-fluoro-4-oxo-l,5-benzothiazepin-3(S) -yl/propanamid,
183. 2-aminc-2-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydrc-5-//2^-// / (ethylamino)karbonyl/amino/methyl,//l, 1' -bifer.yl/4-yl/-methyl -8-methoxy-4-oxo-l,5-benzc“hiazepin-3(S) -yl/propanamid,
184. 2-aminc-2-methyl-M-/2,3,4,5-tetrahydrc-5-//2'///(ethylamino)karbony1/amino/methyl//1,1'-bifenyl/-4-yl/methyl/-8-methylthio-4-oxo-l,5-benzothiazepin-3(S)-yl/propanamid,
185. 2-aminc-2-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydrc-5-//2'///( e thy 1 amino) karbony 1/ amino/methyl//' 1,1 -bifenyl/ -4-yl/methyl/-8-trifluoromethyl-4-oxo-l,5-benzothiazepin-3(S)-yl/propanamid,
186. 3-amino-3-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-5-//2”/// (ethylamino)karbonyl/amino/methyl//1,1 '-bifenyl/-4-yl/methyl/-4-oxo-l,5-benzothiazepin-3(S)-yl·/butanamid,
187. 3-amino-3-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-5-//2'///(ethylamino)karbonyl/amino/methyl//l,1-bifenyl/-4-yl/methyl/-8-fluoro-4-oxo-l,5-benzothiazepin-3(S)-yl/butanamid,
188. 3-amino-3-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-5-//2' ///(ethylamino)karbony1/amino/methy1//1,1'-bifenyl/-4-yl/methyl/-8-methoxy-4-oxo-l,5-benzothiazepin-3(S)-yl/butanamid,
189. 3-aminc-3-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-5-//2'/// (ethyl amino) karbony 1/amino/me thy 1//1,1' -bifenyl/-4-yl/methyl/-8-methylthio-4-oxo-l, 5-benzothiazepin-3(S)-yl/butanamid,
ISO. 3-amino-3-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-5-//2 ///(ethylamino)karbonyl/amino/methyl//l,1 -bifenyl/-4-yl/methyl/-8-trifluoromethyl-4-oxo-l, 5-benzothiazepin-3(S)-yl/butanamid,
191. 3-/2(R)-hydroxypropyl/amino-3-methy1-N- '2,3,^,5-tetrahydro-5-//2'-///(ethylamino)karbony1/amino/methyl//1,1'-bifenyl/-4-y1/-methyl/-4-oxo-l,5-brnzothiazepin-3(S)-yl/butanamid,
192. 3/2(R)-hydroxypropyl/amino-3-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-5-//2'-///(ethylamino)karbony1/amino/methyl/-/1,1'-bifenyl/-4-yl/-methyl/-8-fluoro-4-oxo-l,5-benzothiazepin-3(S)-yl/butanamid,
193. 3-/2(R)-hydroxypropyl/amino-3-methyl-M-/2,3,4,5-tetrahydro-5-//2'-///(ethylamino)karbony1/amino/methyl//1,1'-bifenyl/-4-y1/-methyl/-8-methoxy-4-oxo-l,5-benzothiazepin-3(S)-yl/butanamid,
194. 3/2(R)-hydroxypropyl/amino-3-methy1-N-/2,3,4,5-tetrahydro-5-//2'-///(ethylamino)karbony1/amino/methyl//1,1'-bifenyl/-4-yl/methyl/-8-methylthio-4-oxo-l,5-benzothiazepin-3(S)-yl/butanamid,
195. 3-/2(R)-hydroxypropyl/amino-3-methy1-N-/2,3,4,5-tetra hydro-5-//2'-///(ethylamino)karbony1/amino/methyl//1,1'-bifenyl/-4-y1/-methyl/-8-trifluoromethyl-4-οχο-1,5-benzothiazepin-3(S)-yl/butanamid,
196. 3-/2(S) ,3-dihydroxypropyl/amino-3-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-5-//2'-///(ethylamino)karbony1/amino/methyl//l,1'-bifenyl/-4-y1/methyl/-4-oxo-l,5-benzothiazepin-3(S)-yl/butanamid,
197. 3-/2 (S ) , 3-dihydroxypropyl/amino-3-methy 1-N-/2,3,-,5-tetrahyčro-5-//2'-///(ethylamino)karbcnyl/amino/methyl//1,lz-bifenyl/-4-yl/methyl/-8-fluoro-4-oxo-l, 5 -benzothiazepin-3(S)-yl/butanamid,
198. 3/2 (S ) , 3-dihy droxyp ropy l/amino-3-methyl-N-/’ 2,3,4,5-tetrahydro-5-//2'-///(ethylamino)karbony1/amino/methyl//l,1z-bifenyl/-4-yl/methyl/-8-methoxy-4-oxo—1,5-benzothiazepin-3(S)-yl/butanamid,
199. 3-/2(S),3-dihydroxypropyl/amino-3-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-5-//2'-///(ethylamino)karbonyl/amino/methyl / /1,1 ' -bifenyl/-4-yl/methyl/-8-methylthio-4-oxo -1,5-benzothiazepin-3(S)-yl/butanamid,
200. 3/2( S),3-dihydroxypropyl/amino-3-methyl-N-/2,3,4,5-tetra’nydro-5-//2 -/// (ethylamino)karbonyl/amino/methyl//1,1'-bifenyl/-4-yl/-methyl/-8-trifluoromethyl-4-oxo-1,5-benzothiazepin-3(S)-yl/butanamid,
201. 2-amino-2-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-5-,z /2' ////(hydroxyethyl)amino/karbony1/amino/methyl//1,1 -bifenyl/-4-yl/methyl/-4-oxo-l,5-benzothiazepin-3(S)-yl/propanamid,
202. 2-amino-2-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-5-//2 lili(hydroxyethyl)amino/karbonyl/amino/methyl//1,1 bifenyl/-4-yl/methyl/-8-fluoro-4-oxo-l,5-benzothiazepin-3(S)-yl/propanamid,
203. 2-amino-2-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-5-//2 ////(hydroxyethyl)amino/karbony1/amino/methyl//1,1 -bifenyl/-4-yl/methyl/-8-methoxy-4-oxo-l,5-benzothia zepin-3(S)-yl/propanamid,
204. 2-amino-3-methyl-N-/2,3,4, 5-te trahydro-5-,712'////(hydroxyethyl)amino/karbonyl/amino/methyl//1,1 -bifenyl/-4-yl/methy1/-8-methylthio-4-oxo-l,5-benzothiazepin-3(S)-yl/propanamid,
205. 2-amino-2-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-5-/i 2 //// (hydroxyethyl)amino/karbonyl/amino/methyl//l, 1 -bif enyl/-4-y1/methy1/-S-trifluormethy1-4-oxc-l,5-benzothiazpein-3(S)-yl/propanamid,
206. 3-amino-3-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-5-//2'lili(hydroxyethyl)amino/karbonyl/amino/methyl//l,l'~ -bifenyl-4-yl/methyl/-4-oxo-l,5-benzothiazepin-3(S)-yl/butanamid,
207. 3-amino-3-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-5-/12' //-// (hydroxyethyl)amino/karbony 1/amino/methyl//1,1 -bifenyl-4-yl/methyl/-8-fluoro-4-oxo-l,5-benzothiazepin-3(S)-yl/butanamid,
208. 3-amino-3-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-5-//2 lili(hydroxyethyl)amino/karbony1/amino/methyl//1,1'-bifenyl/-4-yl/-methyl/-8-methoxy-4-oxo-l,5-benzothia zepin-3(S)-yl/butanamid,
209. 3-amino-3-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-5-//2'lili(hydroxyethyl)amino/karbonyl/amino/methyl//l,Γ-bifenyl/-4-yl/methyl/-8-methylthio-4-oxo-l,5-benzothiazepin-3(S)-yl/butanamid,
210. 3-amino-3-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-5-//2'-lili(hydroxyethyl)amino/karbonyl/amino/methyl·//1, f-bifenyl/-4-y1/-methyl/-8-trifluoromethy1-4-oxo-l,5-benzothiazepin-3(S)-yl/butanamid,
211. 3-/2(R)-hydroxypropyl/amino-3-methy1-N-/2,3,4,5-tetrahydro-5-//2 -////(hydroxyethyl)amino/karbonyl/ami.no/methyl//l,l”-bifenyl/-4-yl/meťnyl/-4-oxo-l,5-cenzothiazepin-3(S)-yl/butanamid,
212. 3-/2(R)-hydroxypropyl/amino-3-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-5-//2 -////(hydroxyethyl)amino/karbony1/amino/methyl//1,1'-bifenyl/-4-yl/methyl/-8-fluoro-4-oxo-1,5-benzothiazepin-3(S)-yl/butanamid,
213. 3-/2 (R) -hydroxypropyl/amino-3-rnethyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-5-//2'-lili(hydroxyethyl)amino/karbonyl/amino/methyl·//1,1-bifenyl/-4-y1/methyl/-8-methoxy-4-oxo-1,5-benzothiazepin-3(S)-yl/butanamid,
214. 3-/2(R)-hydroxypropyl/amino-3-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-5-//2'-lili(hydroxyethyl)amino/karbony1/aminoΖώο thyl/ /1 ,1'-bifenyl/-4-yl/methyl/-8-methylthio-4-oxo-1,5-benzothiazepin-3(S)-yl/butanamid,
215. 3-/2(R)-hydroxypropyl/amino-3-methy1-N-/2,3,4,5-tetra hydro-5-//2-////(hydroxyethyl)amino/karbony1/amino/methyl//1,1'-bifenyl/-4-yl/methyl/-8-trifluoromethyl-4-oxo-1,5-benzothiazepin-3(S)-yl/butanamid,
216. 3-/2(S),3-dihydroxypropyl/amino-3-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-5-//2-////(hydroxyethyl)amino/karbony1/amino/methyl//l,l-bifenyl-4-yl/methyl/-4-oxo-l,5-benzothiazepin-3(S)-yl/butanamid,
217. 3-/2(S),3-dihydroxypropyl/amino-3-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-5-//2-////(hydroxyethyl)amino/karbonyl/amino/methyl//l,1'-bifenyl/-4-yl/methyl/-8-fluoro-4-oxo-1,5-benzothiazepin-3(S)-yl/butanamid,
- 49 218. 3-/2(S',3-dihydroxypropyl/amino-3-methyl-N-/2,3,4,5-terrahydro-5-//2'-////(hydroxyethyl)amino/karbony1/. amino.methyl//!,1z-bifenyl/-4-yl/methyl/-8-methoxy-4-cxc-l,5-benzothiazepin-3(3)-yl/butanamid,
219. 3-/2(S),3-dihydroxypropyl/amino-3-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-5-//2'-lil/(hydroxyethyl)amino/karbony1/amino/methyl//1,1'-bifenyl/-4-yl/methyl/-8-methylthio-4-oxo-l,5-benzothiazepin-3(S)-yl/butanamid,
220. 3-/2(S;,3-dihydroxyprópyl/amino-3-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-5-//2'-////(hydroxyethyl)amino/karbony1/amino/methyl//1,1'-bifenyl/-4-yl/methyl/-8-trifluoromethy1-4-oxo-1,5-benzothiazepin-3(S)-yl/butanamid,
221. ' 2-amino-2-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-l-//2'-/2-//(methylamino)karbonyl/amino/prop-2-yl//l,l'-bifeny1/-4-yl/methyl/-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl/propanamid,
222. 2-amino-2-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-1-//2'-/1//(methy1amino)karbony1/amino/ethy1//1,1'-bifenyl/-4-yl/methyl/-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl/propanamid,
223. 2-amino-2-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-l-//2'//(methoxykarbony1)amino/methyl//1,1'-bifenyl/-4-yl/methy1/-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl/propanamid,
224. 3-amino-3-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-1-//2'//(methoxykarbony1)amino/methyl//1,1'-bifenyl/-4-y1/methyl/-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl/butanamid,
225. 3-/2(R)-hydroxypropyl/amino-3-methyl-N-/2,3,4,5-tetra hydro-l-//2'-//(meťhoxykarbonyl)amino/methyl//1,1'-b i fenyl/-4-y 1/methyl/-2-óxo-ÍH-b'enzazepin-3(R)-yl/butanamid,
- 50 -225. 3-/2(S) ,3-dihydroxypropyl/amino-3-methyl-’í-/2,3,4,5-retrahydro-l-//2’-//(methoxykarbonyl)amine/methy1//1,1 -bifenyl/-4-yl/methyl/-2-cxo-lH-benzazepin-3(R)-yl/butanamid, .
227 . 2-amino-2-methy 1-N-/2,3,4,5-te trahydro-5-//' 2 ' / / (methoxykarbonyl)amino/methyl//1,1’-bifenyl/-4-yl/methy1/-4-oxo-l, 5-benzothiazepin-3(3)-yl/propanamid,
228 . 3-amino-3-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-5-//2‘//.(methoxykarbonyl)amino/methyl//1,1'-bifenyl/-4-y1/methyl/-4-oxo-l,5-benzothiazepin-3(S)-yl/butanamid,
229 . 3-/2(R)-hydroxypropyl/amino-3-methyl-M-/2,3,4,5-tetrahydro-5-//2’-//(methoxykarbonyl)amino/methyl//1,1'-bifenyl/-4-yl/methyl/-4-oxo-l,5-benzothiazepin-3(S)-yl/butanamid,
230. 3-/2(S),3-dihydroxypropyl/amino-3-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-5-//2’-//(methoxykarbonyl)amino/methyl//1,1’-bifenyl/-4-y1/methy1/-4-oxo-l,5-benzothiazepin-3(S)-yl/butanamid,
231. 2-amino-2-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-l-//2' ///(methylamino)karbonyl/oxy/methyl//l,l'-bifenyl/-4-yl/methyl/-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl/-propanamid,
232. 3-amino-3-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-l·-//2'///(methylamino)karbonyl/oxy/methyl//l,l’-bifenyl/-4-y1/methyl/-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl/butanamid,
233. 3-/2(R)-hydroxypropyl/amino-3-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-l-//2’-///(methylamino)karbonyl/oxy/.methy1//1,1'-bifenyl/-4-yl/methyl/-2-oxo-lH-benzazepin f ,t_ ,-3(R)-yl/butanamid, : --.--/
- 51 23-. .3-/2(S;,3-dihydroxypropyl/amino-3-methy1-N-/2,3,4,5-tetrahydro-1-//2-/// (methylamino>karbony1/oxy/mezhyl/. 1,1'-bifenyl/-4-yl/methyl. -2-oxo-lK-benzazepir.-3 ( Rž -yl/butanamid ,
235. 2-aminc-2-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydrc-5-//2 / / i (me thy1amino)karbony1/oxy/methyl//l,l'-bifenyl/-4-yl/methyl/-4-oxo-l,5-benzothiazepin-3(S)-yl/propanamid, . <
235. 3-amino-3-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-5-//2' ///(methylamino)karbonyl/oxy/methy1//1,1'-bifenyl/-4-yl/methyl·/-4-oxo-l,5-benzothiazepin-3(S)-yl/butanamid ,
237. 3-/2(R)-hydroxypropyl/amino-3-methy1-N-/2,3,4,5-tetrahydro-5-//2'—lil (methylamino)karbonyl/oxy/methyl·/ / 1,1' -bifeny 1/-4-yl/-methy 1 / -4-oxo-l, 5-benzothiazepin-3(S)-yl/butanamid,
238. 3-/2(S),3-dihydroxypropyl/amino-3-methy1-N-/2,3,4,5-tetrahydro-5-//2'-///(methylamino)karbony1/oxy/methyl/'/1,1' -bifenyl/-4-yl/methyl/-4-oxo-l, 5-benzothiazepin-3(S)-yl/butanamid.
Dále budou uvedeny jednotlivé příklady sloučenin podle vynálezu tak, aby bylo zřejmé odvezení názvu sloučeniny z její struktury.
'ethylamiinckarbonyl)amino//1 : , -» 5-tetrahydrc-2-cxo-l~-i eonyIbutanamid
N-/1-//2 -/ (methylaminokarbonyl )oxy//l, l' -b if enyl/-4-yl/-methyl/-7-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-l-benzazepin -3 (R) -yl/-2-amino-2-methylpropanamid
O ';-/1-//2 -/(methylam
-4-yi/methyl/-2,3,4, inckarbonyl)amine//1,1 5-tetrahydro-2-cxo-IK-l ;-hydrcxyproyl/amino-2-me'
3-/2 (S) , 3-dihydroxypropyl/ami'no-3-methyl-N-/2,3,4,5-tetra hydro-5-//2'-/2-//4-morfolinkar’oonyl/amino/ethyl//l,1 -b ifeny1/-4-y1/methyl/-7-methy1-4-oxo-l,5-benzothiazepin-3(S)-yl/butanamid
Sloučeniny podle vynálezu obsahují nejméně jezer szřed asymetrie, jak je znázorněno hvězdičkou ve svrchu uvedeném obecném vzorci I. Další střede asvmezrie se mohou v molekule nacházet v závislosti r.s ocvaze různých ;
stituentů v molekule. Každý střed asymeorie dává
ΖΠΗ GC^LCrÝyía ϊοΟΠ'ιΘΣ'’.
Všechny tyto optické isemery, oddělené v čisté nebo Čászečně čištěné formě a zaké racemické směsi těchto isomerú jsou zahrnuty do oboru vynálezu. V případě středu asymetrie, který je označen v obecném vzorci I.hvězdičkou, bylo zjištěno, že sloučenina, v níž se aminoskupina jako substituent v poloze 3 nachází nad rovinou této struktury, tak jak je to znázorněno v obecném vzorci la je mnohem účinnější a tedy daleko výhodnější než sloučenina, v níž se aminoskupina v poloze 3 nachází pod rovinou znázorněné struktury. V případě, že se v substituentu (X)n rovná nule, označuje se tato látka jako R-isomer. V případě, že η = 1, bude sloučenina označována podle pravidel R/S v závislosti na významu X.
Sloučeniny podle vynálezu se obvykle izolují ve formě svých farmaceuticky přijatelných adičních solí s kvs crj inami, ickvch které mchou být odvozeny o< kyselin. Jako příklady těc:
no uvést kyselinu chlorovodíkovou, dusí forsčnCu. mravenčí, octovou, tritluoroc maleinovou, jantarovou, malcnovou a pod no některé sloučeniny s kyselou funkcí, xylovou skupinou izolovat ve formě solí kari, iontem, který tvoří sůl, může být ku, lithia., vápníku, hořčíku a podobně, řena také s organickou baží.
s anorganickými lát ion sodíku, draslísůl může být vytvoSlcučeniny obecného vzorce I je možno připravit z aminolaktamových meziproduktů, například ze sloučenin obec ného vzorce II
NH2 kde jednotlivé symboly mají svrchu uvedený význam.
Příprava těchto meziproduktů bude popsána v následujících reakčních schématech.
Benzolaktamové deriváty vzorce 3, v nichž je lakta mem kruh se sedmi členy v kruhu je možno připravit ze substituovaných tetralonů vzorce 2 známými způsoby.. Substi- 5c zetraiony jsou dodávají nebo e Sloučeniny vz v některých pří je možno je při zů kvselir.v u-fs risiusne
zn i teplotě,
Ri í
hn3 chci3
a
Přeměna substituovaných teťralonú vzorce 2 na benzo* iaktamy vzorce 3 muže být uskutečněna celou radou známých postupu. Jedním z vhodných postupů je například Schmidtova :urtiusova reak;
A <5 vzniku substituovaného 'cenzolai . CLA. - CL.,'.
c*er.ny xrun, “c znar.ena s-cuceniny vz: viz podle publikace D. H. Jcnes a daiš 2175 - 2181, 1969 sérií analogických t se ze substituovaného derivátu 5-fenyl vzorce 4, jak je zřejmé ze schemazu 2:
Schéma
kyseliny
kyselina polyfosforečn 50-150°C
jak je zrejme ze schématu 5, je mažme použít gické reakce také pro konstrukcí benzolakzamovýoh de: s děvízičlennými kruhy. Příslušný benzccyklccktar.cr.cvý meziprodukt vzorce 3 se získá ze substituovaného zrekursoru 6-fenylh.exanové kyseliny vzorce 7 cyklizací. kazaíyzcvancu kyselinou při použití svrchu uvedených podmínek. Zpracování ..výsledného produktu vzorce 5 s devítičlnným lakzamovým kruhem je možno uskutečnit použitím hydrazor.cvé kyseliny' (schmidtova reakce) při použití podmínek, popsaných v publikaci R. Kuisgen a další, Ann., 585, 3C - 51, 1954 nebo pomocí Beokmannova přeskupení oximu jako meziproduktu podle pubi: kace W. Γ4. Schubert a další, J. Amer, Chem. Soc. , 75, 5452 až 5455, 1954.
Schéma
kyselina pólyfosforečná
50-150°C
HN3, chci3 nebo 1. NH2OH 2. H2SO4
Jak je znázorněno ve schémat
Schéma 4
NHCOCK,
C2H5O2C-CH-CO2C2H5 NaOC2K5, C2H5OH
HCI
- 60 3enzca~inolaktarr.ové analogy lakoamcvý kruh, je mc příslušně substiiuova -nioromandlové vzorce
'.v
screnac:
1. PBr3
1. HCI,CH3COOH
2. NaOH
ZI
- .61 na odpovídající řadou známých, t sub stí tuc váný; 3-amincderivá 5 t U O Li V C S Σ Π S
r. fce
HV 1
Při jednom z b například chlo duktu, načež s niny s obsahem žných postupů se vyoház ováného, brómovaného ne provede záměna působen dusíku, typickou látkou
-jcdbenzolaktamového ěmř se na benzolakta lanu a dvěma ekvivao analog vzoroe 3 se atu 5 :
azid. Použitelným postupem pro tvorbu meziproduktu vzorce 20 je postup, při působí dvěma ekvivalenty jodtrimethyls ler.ty jodu při nízké teplotě, jak je p sedmičlenným kruhem znázorněno ve sche
herna 6 (CH3)3Sil, i2 (C2H5)3N, -15°0
NaN3, DMF,
50-1 OQ°C_ nebo tetraměthylguanidiumazid. ch2ci2
Zpracování jodbenzolaktamových derivátů na požadované aminolaktamové meziprodukty obecného vzorce 2 je možno uskutečnit postupem, který se provádí ve dvou stupních, jak je znázorněno ve schématu 6. Typicky se postupuje tak, že se jodbenzolaktam vzorce 20 zpracovává působením azidu sodíku v N,N-dimethylformamidu při teplotě 50 až 100 °C, čímž se získá 3-azidoderávát vzorce 21. Je také možno postupovat tak, že se.tetramethylguanidiumazid použije například v methylenchloridu jako rozpouštědle, čímž je možno dosáhnout obdobného výsledku. Hydrogenací v přítomnosti katalyzátoru na bázi kovu, například platiny na aktivním uhlí nebo také působením trifenylfosfinu v toluenu s příměsí vody je možno získat aminoderivát vzorce 22. Analogické deriváty, které obsahují laktamové kruhy s obsahem osmi a devíti členný v kruhu je možno rovněž získat podle schématu 6.
Chirální aminobenzolaktamové deriváty lze získat dělením racemátů klasickými postupy, které jsou v oboru známy.
- OJ Dělení e mo no.uskuteč nich selí racemických aminů s opticky naoříklad s kyselinou D- a L-vi.-.ncu.
je
USXUt;
.cac
Vhodná příprava ohirálního me je znázorněna ve schématu 7:
Schéma 7
Přeměna 1-tetralonu na benzolakoamcvý derivát vzorce 24 se sedmičlenným kruhem se uskuteční Beckmannovým přeskupením oximu vzorce 23 jako meziproduktu. Na benzolaktamový derivát vzorce 24 se působí jodem a hexamethyldisilazanem, čímž se získá .3-jodovaný derivát vzorce 25, na který , se pak působí amoniakem a kyselinou D-vinr.ou, čímž vznikne diastereomerní sůl, D-tarzrát.vzorce 26, který se překrystalováním získá v čisté formě. Uvolnění volného aminu vzorce 27 je možno dosáhnout neutralizací D-tartrátu působením uhličitanu draselného s následnou izolací pomocí extrakce,
Meziprodukty obecného vzorce 2, v němž X znamená atom síry, je možno připravit způsoby, které byly popsány v literatuře a které jsou v oboru známy. Jak je zřejmé z následujícího schématu 8, je možno připravit analog vzorce 35 se sedmičlenným kruhem z chráněného derivátu cysteinu * vzorce 29 způsobem podle publikace Slade a další, J. Med.
Chem., 28, 1517 - 1521, 1985 a podle literárních údajů, >
které jsou v této publikaci uvedeny. Zkratka CBz ve schématu 8 znamená benzyloxykarbonyl.
Schéma S
NaHCO3
C2H5OH/H2O
Zn
NH4CI
r dicykiohexylkarbodiimid '
m = o, 22 m = l, 24 m = 2
Sulfoxidy vzorce 36 a sulfony vzorce 37.jako meziprodukty je možno připravit oxidací derivátu vzorce 32 působením různých oxidačních činidel, jako jsou například jodistan sodný nebo kyselina metachlorperbenzoová. Meziproduky obecného vzorce II s osmičlenným kruhem, v nichž X znamená atom síry je možno připravit analogickým způsobem, při němž se vychází z derivátů homocysteinu.
Meziprodukty obecného vzorce II, v němž X znamená atom kyslíku, je možno připravit postupy, které byly popsány v literatuře a které jsou v oboru známé. Například analog vzorce 39 se sedmičlenným kruhem je možno připravit ze substituovaného derivátu kyseliny 3-(2-nitrofenoxy)propanové vzorce 38 způsobem podle publikace J. Ott, Arch. Pharm., (Weinheim, Ger.), 323(9), 601 - 603, 1990.
Analogické deriváty se šestičlenným kruhem, v nichž X znamená atom kyslíku, vzorce 41 je možno připravit reakcí substituovaného derivátu 2-aminofenolu vzorce 40 s chloracetylchloridem způsobem podle publikace Huang a Chán, Syn thesis, 10, 851, 1984, a podle literárních údajů, v této publikaci uvedených. Následného zařazení aminoskupiny do polohy 3 ve sloučenině vzorce 39 nebo 41 je možno dosáhnout postupy, které byly popsány ve schématu 6.
- 63 Schéma 10
Analogy obecného vzorcell se sedmičlenným kruhem, v nichž X znamená skupinu C = 0, je možno připravit z derivátů tryptofanu způsobem podle Australian J. Chem. 33,
633 - 640, 1980. Analogy obecného vzorce II se sedmičlenným kruhem, v nichž X znamená skupinu CH = Cn je možno připravit ze svrchu uvedených analogů, v nichž X znamená C = 0. Na sloučeninu vzorce 42 se působí chemickým redukčním činidlem, například hydroborátem sodným v polárním rozpouštědle, například methanolu nebo ethanolu, čímž se sloučenina redukuje za vzniku sekundárního alkoholového derivátu vzorce 43, v němž X = CHOH.
Dehydratace sloučeniny vzorce £2 se crovádí postupy, které jsou známé a byly popsány v literátu nazříklad možno zoracovávat sloučeninu vzorce -2 'r rczpcušzědls, například v benzenu působením silné k například kyseliny p-tcluensulfonové, čímž se dosah táce za vzniku nenasyceného analogu vzorce —.
4£ 44
Meziprodukty obecného vzorce II je možno dále zpracovávat na nové meziprodukty obecného vzorce III, které jsou substituovány na aminoskupině, jak je znázorněno ve schématu
11. Reduktivní alkylace sloučeniny vzorce II působením aldehydu se provádí za známých podmínek, například katalytickou hydrogenací působením vodíku v přítomnosti platiny, paladia nebo niklu jako katalyzátoru nebo působením chemických redukčních činidel, například kyanohydroborátu sodného v inert ním rozpouštědle, například v methanolu nebo ethanolu.
m a 11 aldehyd ky anchy d r z bo r á z sodný.·
Navázání postranního řetězce aminokyseliny na meziprodukty obecného vzorce III je možno uskutečnit způsobem podle schématu 12. Vazba sě snadno provádí s použitím příslušně chráněného derivátu aminokyseliny, například derivátu obecného vzorce IV v přítomnosti vazného reakčniho činidla, » například benzotriazol-l-yloxytris( dimethylamino)fosfoniumhexafluorofosfátu (BOP) nebo benzotriazol-l-yloxytripyrrolidinfosfoniumhexafluorofosfátu (PyBOP) v inertním rozpouštědle, například methylenchloridu. Oddělení nežádoucích vedlejších produktů a čištění meziproduktů je možno provést chromatografií na silikagelu, zejména rychlou chromatografií podle publikace W. C. Still, M. Kahn a A. Mitra, J. Org. Chem.
43, 2923, 1978 nebo kapalinovou chromatografií pod středním tlakem.
Schéma 12
G = terč.buzoxvk nebo benzyloxyk
HO-C-A-N-G
IV bonyl bcnyl
Chráněné deriváty aminokyselin obecného vzorce IV obsahují v řadě případů běžně dodávanou terč.butylkarbonylovou skupinu (BCC) nebo benzyloxykarbonylovou skupinu (CBz).
Vhodné postupy pro tvorbu výhodných vedlejších řetězců vzorce 49 jsou znázorněny ve schématu 13.
Schéma 13
CK2=C, /CH3
O=C=NSO2C
C'ri3
boc2o ch3
ch3
EOC
LiOH
Ίξο q ch3 ch3
Λ \/ c-ch2-c-nhboc ho'
Reakcí isobutylenu s N-chlorsulfonylisokyanátem vzorce 45 v diethyletheru se získá azetidinonový derivát vzorce 45. Po odstranění chlorsulfonylové skupiny působením vodného roztoku siřičitanu sodného a následnou reakcí s di-terc.butyldikarbonátem se získá BOC-chráněný meziprodukt vzorce 48. Hydrolýzou za alkalických podmínek se v dobrém celkovém výtěžku získá chráněný derivát aminokyseliny obecného vzorce 49.
Meziprodukty obecného vzorce VII je možno připravit způsobem podle následujícího schématu 14 tak, že se na slušní' laktamový meziprodukt obecného vláční činidlem obecného vzorce VZ.
pri nit
Ν< Ό nic
19S fonylová nebo O-Cp-toluensulfonylcvá iproduktú obecného vzorce.V se snadni provádí v bezvožé ethylformamidu Dh~ v přítomnosti baze, natříklaž hydrid íku nebo terč.butoxidu draslíku po dobu Z,5 až 24 hodin teplotě v rozmezí 20 až 100 °C. Muže být zapotřebí ohr substituenty na alkylačním činidle obecného vzorce VZ rúcěhu alkylace. Popis příslušných ochranných skupin je no nalézt v souhrnné publikaci Proteotive Grcups in Org Synthesis, T. W. Greene, John Wiley and Scns, New York
Schéma 14
1. NaH/DMF
VI
- 74 Y je odštěpipelná skupina G je terč.butoxykarbonyl nebo ber.zy loxykarbor.yl
Alkylační činidla obecného vzorce VI se v některých případech běžně dodávají nebo je možno připravit tyto látky známými postupy, které byly popsány v literatuře. Sloučeniny obecného vzorce I, v němž RJ nebo RJ je zbytek karbámátu, semikarbazidu nebo derivátu močoviny je možno v případě, že je tato skupina vázána na fenylový kruh atomem dusíku, připravit z meziproduktu vzorce 50, který se získá alkylací derivátu obecného vzorce VI, v němž nebo κ znamená nitroskupinu, jak je znázorněno ve schématu 15.
- 75 Schéma 15
1. NaH/DMF
Vhodný postup pro přípravu výhodného alk’ činidla vzorce 54 je znázorněn ve schématu 15.
herna 15
B(OH)2
52
Pd(PPh3)4, NaOH, H2O
2-propanol, benzen·, zahřátí
ΊΊ
Reakcí kyseliny 4-tolylborité vzorce 51 s 2-bromnitrobenzsnem vzorce 52 v přítomnosti katalyzátoru na bázi přechodného kovu, například (tetrakis)trifenylfosfinpaladia (0) ve směsi rozpouštědel s obsahem vodného hydroxidu sodného, vody, 2-propanclu a benzenu se při vyšší teplotě po době několika hodin získá produkt vzorce 53 v dobrém celkovém výtěžku. Chromatografické čištění a dělení nežádoucích vedlejších produktů se snadno uskuteční, s použitím oxidu křemičitého při eluci běžnými organickými rozpouštědly, jako jsou hexan, ethylacetát a methylenchlorid. Přeměnu sloučeniny vzorce 53 na bromidový derivát vzorce 54 je možno uskutečnit tak, že se N-bromsukciimid zpracovává při teplotě varu pod zpětným chladičem v tetrachlormethanu v přítomnosti iniciátoru tvorby radikálů, například benzoylperoxidu nebo 2,2 -azobisisobutyronitrilu AIBN.
Jak je zřejmé ze schématu 17, je možno dosáhnout redukce nitroskupiny ve sloučenině vzorce 50 hydrogenací v přítomnosti katalyzátoru na bázi kovu, například paladia na aktivním uhlí v protickém rozpouštědle, například methanolu nebo ethanolu. Je zřejmé, že v případě některých sloučenin při nemožnosti katalytické hydrogenace vzhledem k inkompatibilitě tohoto postupu s přítomnými funkčními skupinami je nutno použít jiné redukční postupy, například chemickou redukci působením chloridu cínatého v kyselém prostředí, je také nutno uvést, že ochranná skupina G v meziproduktu vzorce 50 musí být kompatibilní s předpokládanými podmínkami, při nichž se redukce provádí. Například meziprodukt vzorce 50, v němž G znamená terč.butoxykarbonyl BOC je stálý za pod mínek katalytické redukce při přeměně meziproduktu 55. Meziprodukt vzorce 55 může také být dále zpracován na nový meziprodukt vzorce 55 reduktivní alkylací působením aldehydu při použití svrchu uvedených postupů.
Schéma 17
G je terč.butoxykarbonyl
- 79 Schéma 17 (pokračování)
Zpracování
sloučeniny vzorce í s příslušným chl riču trieóhvlamine z vzorce
S c h e na 18
5Z
Transformaci meziproduktu typu aminu vzorce 56 na deriváty močoviny je možno uskutečnit několika způsoby.
Ty sloučeniny, které jsou terminálně disubstituované je možno získat přímo tak, že se sloučenina vzorce 56 nechá reagovat s disubstituovaným karbamoylchloridem vzorce 58 v inertním rozpouštědle, například v methylenchloridu v přítomnosti triezhylaminu nebo 4-dimethylaminopyridinu.
Mimoto je možno monosubstituovanou sloučeninu vzorce 4b 12 b
61, v níž jeden ze symbolů κ nebo R znamená atom vodíku získat ze sloučeniny vzorce 56 tak, že se tato látka nechá reagovat s isckyanátem vzorce 60, tak jak je znázorněno v reakčním schématu 19.
Terminálně nesubstituované deriváty močoviny vzorce 12b
61, v němž Rx znamená atom vodíku, je možno připravit také z aminu vzorce 56 tak, že se tento amin nechá reagovat s tri12b methylsilylisokyanátem vzorce 60, v němž Rx znamená skupinu (CH_KSi.
o
Schéma 19
S c h e m a 19 (pokračování)
Amin 55 je také možno převést na isokyanát 62 působením fosgenu nebo podobného činidla, jako bis(trichlormethyl) karbonátu, trifosgenu, podle schématu 20. Následnou reakcí
- 84 sic i 'w' í-
o —...
neo eni
U 3 T
2 s :
r.y 62 s primární- něco ědle, jako metb.ylenchlc •z dobrém výtěžku. Isok; acid 62 nebo derivát m; vórcxy- nebo alkoxvamí:
S c h e m a ,/20
- 85 Schéma 20 (pokračování)
£2
nebo benzyloxycarbonyl
5S
Schéma 20 (pokračování)
- 87 Schéma 20 (pokračování)
Λ Λ1_
Sloučeniny vzorce I, kde nebo κ je karbazát nebo karbamát, vázaný na fenylový kruh kyslíkem, lze získat z acetofenonového meziproduktu 65 podle schématu 21.
Schéma 21
θ je terč.butoxykarbonyl nebo benzylox>karbonyl
R1a R2a
Schéma 21 (pokračování)
-A-N-G
. .... X J
Schéma 21 (pokračování)
F.' (X)n-(CK2)=
F=
II I
N-C-A-N-G
F.
N I (CH2)q
1. N,N'-karbony!diimidazoi
2. R4bR12cNN(R12-)H methylen· chlorid.
R1a R2a £2
Oxidativní přeskupení sloučeniny vzorce 65 při použití peroxykarboxylových kyselin (Baeyer-Villagerova reakce),
-91 Si..
například kyseliny m-chlcrperbenzocvé pesky: ce 55, které se hydrolyzují v přítomnosti si hydroxidu sodného nebo lithného za vzniku fe vzoré baze, jako lu vzorce 57.
Reakce této látky s isokyanátem vede p ce 53. Mimoto může zpracováním sloučen Γί,Ν -karbonyldiimidazolu v dimethylfor: vovaný meziprodukt, který reaguje se s ny za vzniku karbazátu vzorce 69.
karbamátu vzcrrce 57 působením vzniknout akti.ovanými hydrazi3 3 b
Sloučeniny obecného vzorce I, v němž RJcl nebo RJ jsou R4bR12bNCON(R12a)CH2-R4bR12bNCSNCR12a)CH2R4bR12CNN(Rl2b)cSN(R12a)CH2- R4bR12cNN(R12b)CONCR^CH^ or R13OCON(R12a)CH2je možno připravit z terč.butylesterového meziproduktu vzorce 70 podle schématu 22. Odstraněním terč.butylesterové skupiny působením kyseliny trifluoroctové se získá karboxylová kyselina vzorce 71. Je zřejmé, že ochranná skupina G ve sloučenině vzorce 70 musí tedy být kompatibilní s použitím silně kyselého prostředí při odštěpení esterové skupiny, výhodnou skupinou G je benzyloxykarbonyl. Přeměny karboxylové kyseliny na benzylaminový derivát vzorce 72 je možno dosáhnout pětistupňovou reakcí, která je tvořena v jednotlivých stupních:
1) tvorbou směsného anhydridu s isobutylchlormravenčanem,
2) redukcí hydroborátem sodným na benzylalkohol,
3) tvorbou mesylátu působením methansulfonylchloridu,
4) tvorbou azidu reakcí s azidem sodíku a konečně
5) reakcí tohoto azidu s chloridem cínatým.
Benzylaminový meziprodukt vzorce 72 je možno dále zpracovat na sloučeninu vzorce 73 uvedenou reduktivní aminací.
-92 Schéma 22
cf3cooh methylen* chlorid
je benzyloxykarbonyl
Schéma 22 (pokračování)
II
1. iBu-O-C-CI, N-methylmorpholin
2. hydroborát sodný
3. CH3SO2CI
4. azid sodíku
5. SnCI2, vodný dioxan
G.je benzyloxykarbonýl
Schéma 22 (pokračování)
O R5 II I
N-C-A.-N-G
R6
(CH2)q
G je benzyloxykarbonyl
Reakce aminu vzorce 73 s příslušnými reakčními činid ly za vzniku sloučenin vzorce 74 a 75 s navázanou močovinou a sloučeniny vzorce 76 s navázaným karbamátem jsou popsány
- 95 ve schématu 23. Terminálr.ě nesubstituovaná močovina Ί-f v
-12b . ...
je vocík, muže oýt připravena taxe z aminu Ί - re
7akcí s orimethylsilylisckyanáfem (<
Schéma 23 (XJn-Wp o R5
R12b-N=C=O methylen, chlorid /Et3N nebo
4-dimeíhyIarninopyridin' Rx (X)n-(CH2)p o R5 II
(CH^ o
C R12b (iL)w ch2n-c-n^
R1a R2a
R12a H
G je benzyloxykarbonyl
Schéma 23 (pokrač.)
fj*4b
I sa methylene chlorid: /Et3N nebo
4-dimethylaminopyridin
Z2
za
G je benzyloxykárbonyl
G je benzyloxykarbonyl
Jak je znázorněno ve schématu 24, je možno hydrazidový derivát vzorce 77 připravit z meziproduktu vzorce 73 pomocí dvoustupňového postupu, který spočívá v aktivaci aminu působením N,N -karbonyldiimidazolu s následným působením příslušně substituovaného hydrazinu R4bR12cMM(R12b)H.
Schéma 24
1. Ν,Ν'-karbonyldiimidazol
2. R4bR12cNN(R12b)H methylen, chlorid
G je benzyloxykarbonyl
Vhodný způsob výroby chráněného benzylaminového meziproduktu vzorce 82 je znázorněn v následujícím schématu 25. Nejprve se uskuteční reakce 4-brombenzyl-terc.buty1difenylsilyletheru vzorce 78 s n-butyllithiem, pak se působí triisopropylboritanem, čímž se získá kyselina arylboritá vzorce 79. Tato kyselina se pak uvede do reakce s 2-brom-N-(terč.butoxykarbonyl)benzylaminem vzorce 80 v přítomnosti tetrakis(trifenylfosfin)paladia (0) a hydroxidu sodného ve směsi rozpouštědel při zvýšené teplotě, čímž se v dobrém vý těžku získá produkt vzorce 81.
Desilylace a přeměny této látky na 0-methansulfonát vzorce 82 je pak možno dosáhnout působením tetrabutylamoniumfluoridu s následným působením methansulfonylchloridu. Reakce sloučenin vzorce 82 se sloučeninami obecného vzorce V se pak provádí při použití podmínek, které byly popsány u reakčního schématu 14.
100
Schéma 25
t-BuPh2SiCI EtgN, DMF
za
CH2OSi(Ph)2tBu
CH2OSi(Ph)2tBu ť
Br
1. n-C4H9Li, THF
2. B(0iPr)3
3. vodná HC1
B(OH)2 “r di-terc.butylctikarbonát || 2) methylen chlorid áCH2NHBOC
SQ
101
Schéma 25 (pokrač
CH2OSi(Ph)2tEu
Er oc +
B(OH)2
Pd(PPh3)4, 5JM NaOH isopropanol, voda benzen , reflux
CH2OSi(Ph)2tBu ch2nhboc
1. (n-C4H9)4NF
2. CH3SO2CI, Et3N, CH2CI2
S1
Přeměna na výsledné produkty vzorce I, v němž R4 je atom vodíku se provádí současným nebo postupným odstraně ním všech ochranných skupin z meziproduktu VII podle schéma tu 26. ~
102
Schéma 25
Odstranění benzyloxykarbonylové skupiny CBz je možno uskutečnit celou řadou známých postupů. Je například možno uskutečnit katalytickou hydrogenaci působením vodíku v přítomnosti katalyzátoru na bázi platiny nebo paladia v protickém
103 rozpouštědle, například v methanolu. V těch případech, v nichž je katalytická hydrogenace nepoužitelná na základě přítomnosti jiných potenciálně reaktivních funkčních skupin, je možno benzyloxykarbonylovou skupinu odstranit také tak, že se působí roztokem bromovodíku v kyselině octové.
Terč.butoxykarbonylovou ochrannou skupinu 30C je možno odstranit působením roztoku silné kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové nebo trifluoroctové v rozpouštědle,.....například V methylenchloridu nebo v methanolu. Podmínky pro odstranění jiných ochranných skupin, které mohou být přítomny je možno nalézt v souhrnné publikaci Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene, John Wiley and Sons, NY., 1981.
Jak je zřejmé z následujícího schématu 27, je možno sloučeniny obecného vzorce I, v němž R a R znamenají atom vodíku dále zpracovávat reduktivní alkylací působením aldehydru svrchu uvedeným způsobem nebo alkylací, například reakcí s různými epoxidy. Produkty, které se získají ve formě hydrochloridu nebo trifluoracetátu, je možno snadno dále čís tit vysokotlakou kapalinovou chromatografií HPLC v reverzní fázi nebo překrystalováním.
104
m a 27
-C-A-N-H
AldshyCi ,kyanohydroborát sodný nebo
3a ·... · epoxid^
Je nutno uvést, že pořadí, v němž se reakce podle svrchu uvedených reakčnich schémat provádějí, není významné a že každý odborný pracovník může měnit pořadí těchto reakcí za účelem jejich snadnějšího provedeno nebo tak, aby bylo možno se vyvarovat vzniku nežádoucích reakčnich produktů.
- .105
Sloučeniny obecného vzorce I, napomáhající uvolnění růstového hormonu je možno použít in vitro jako velmi dobré látky, při jejichž využití je možno lépe porozumět řízení -sekrece růstového hormonu na úrovni hypofýzy. K tomuto účelu je zapotřebí vyhodnotit celou řadu faktorů, o nichž se má za to, nebo o nichž je známo, že mohou ovlivnit sekreci růstového hormonu. Jde například o věk, pohlaví, výživu, koncentraci glukosy, aminokyselin, mastných kyselin a také o stav hladovění nebo nasycení. Mimoto je možno sloučeniny po. dle vynálezu použít při vyhodnocení vlivu jiných hormonů na změny v uvolněnírůstového hormonu. Bylo například zjištěno, že somatostatin působí inhibici uvolnění růstového hormonu. Další hormony, které jsou důležité a které je zapotřebí studovat, pokud jde o jejich vliv na uvolnění růstového hormonu jsou například pohlavní hormony, jako testosteron, estradiol a progesteron, dále hormony nadledvinek, jako kortisol a jiné kortikoidy, epinefrin a norepinefrin, hormony slinivky břišní a dalších částí zažívací soustavy, jako jsou insulin, glukagon, gastrin nebo sekretin, dále peptidy střevního původu, působící na cévy, jako bombesin a hormony štítné žlázy, jako thyroxin a triodthyronin. Sloučeniny obecného vzorce I je možno použít také ke sledování možných negativních nebo positivních zpětných vazeb některých hormonů hypofýzy, jako růstového hormonu a peptidů typu endorfinu na změny uvolnění růstového hormonu. Velký význam má také použití těchto látek k osvětlení subcellulárního mechanismu pro uvolnění růstového hormonu.
Sloučeniny obecného vzorce I je možno podávat živočichům včetně člověka k dosažení uvolnění růstového hormonu in vivo. Je například možno tyto látky podávat hospodářským živočichům, jako vepřům, skotu, ovcím a podobně k urychlení růstu a dosažení vyšší konečné velikosti a také ke zvýšení produkce mléka u těchto živočichů. Mimoto je možno tyto látky
-106 podávat in vivo lidem jako diagnostické látky k přímému stanovení, zda je hypofýza schopna uvolnit růstový hormon. Sloučeniny obecného vzorce I je například možno podávat in vivo dětem. Před a po podání se pak stanoví koncentrace růstového hormonu. Tímto způsobem je možno při srovnání těchto vzorků přímo stanovit, zda hypofýza nemocného je nebo není schopna uvolnit růstový hormon.
Podstatu vynálezu tvoří také farmaceutické prostředky, které jako svou účinnou složku obsahují alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I spolu s farmaceutickým nosičem nebo ředidlem. V případě potřeby může tento farmaceutický prostředek obsahovat kromě sloučenin obecného vzorce I ještě jinou látku, podporující růst nebo sloučeninu s jiným účinkem, například antibiotika nebo jiné farmaceuticky účinné látky.
Z látek, podporujících růst a vhodných pro toto použití je možno uvést například TRH, diethylstilbestrol, theofyllin, enkefaliny, prostaglandiny řady Ξ, sloučeniny podle US 3 239 345, například zeronol, sloučeniny podle US 4 036 979, například sulbenox nebo také peptidy, popsané v US 4 411 890.
Sloučeniny podle vynálezu je možno použít také společně s dalšími látkami, rovněž podporujícími uvolnění růstového hormonu, například sloučeniny GHRP-6, GHRP-1 nebo GHRP-2 podle US 4 411 890 a podle WO 89/07110 a WO 89/07111 a B-HT 920 nebo různé další faktory pro uvolnění růstového hormonu a jejich analogy nebo také růstové hormony a jejich analogy. Dále je možno sloučeniny podle vynálezu užít v kombinaci s alfa^-adrenergními nebo beta^-adrenergními ágonisty při léčení obezity nebo je možno použít kombinaci s hormonem příštítných tělísek nebo s bifosfonáty, jako je
107
MK-217 (alendronat), při léčení osteoporosy. Dalším možným použitím sloučenin podle vynálezu je kombinace s IGF-1 k úpravě katabolických účinků nedostatku dusíku, tak jak bylo popsáno v publikaci Kupfer a další, J. Clin. Invest., 91, 391, 1993.
Je známo, že možnosti použití růstového hormonu jsou mnohočetné a velmi různé. To znamená, že podávání sloučenin podle vynálezu za účelem uvolnění endogenního růstového hormonu může mít tytéž účinky a tedy i použití jako samotný růstový hormon. Možnosti použití růstového hormonu je možno shrnout následujícím způsobem: jde o stimulaci starších organismů, prevenci katabolických vedlejších účinků glukokortikoidů, léčení osteoporosy, stimulaci imunního systému, léčení jakéhokoliv opoždění, urychlení hojení ran, urychlení hojení zlomenin, léčení opožděného růstu, selhání ledvin nebo nedostatečnosti ledvin, zaviněné zpožděním růstu, léčení malého vzrůstu i u dětí s nedostatkem růstového hormonu nebo v případě chronických onemocnění, léčení obezity a opožděného růstu ve spojení s obezitou, léčeníopožděného růstu ve spojení Prader-Williho syndromem a Turnérovým syndromem, urychlení hojení a zkrácení doby hospitalizace u nemocných s popáleninami, náprava zpomaleného nitroděložního růstu, úprava kosterních poruch, hyperkortisolismu a Cushingova syndromu, vyvolání uvolnění růstového hormonu ve vlnách, náhrada růstového hormonu u nemocných ve stresu, léčení osteochondrodysplasie, Noonanova syndromu, schizofrenie, deprese, Alzheimerovy choroby, opožděného hojení ran a psychosociální deprivace, léčení disfunkce dýchacího ústrojí a závislosti na umělém dýchání, zmírnění katabolické odpovědi po velkých operacích, zmírnění kachexie a ztráty bílkovin v průběhu chronických onemocnění, jako jsou zhoubné nádory nebo AIDS. Dále může jít o léčení hyperinsulinemie včetně nesidioblastosy, o pomocnou léčbu při
108 indukci ovulace, ke stimulaci vývoje brzlíku a udržení jeho funkce, léčení nemocných s malou reaktivitou imunního systému, ke zlepšení svalové síly, pohyblivosti, dobrého stavu pokožky, homeostázy metabolických pochodů a činnosti ledvin u starších nemocných, ke stimulaci osteoblasťu, kostních buněk a k vyvolání růstu chrupavky, ke stimulaci imunního systému u živočichů a ke zpomalení jejich stárnutí, k podpoře růstu hospodářských zvířat a k urychlení růstu vlny u ovcí. ' ’ .........:
Sloučeniny podle vynálezu je možno podávat perorálně, parenterálně, například nitrosvalově, intraperitoneálně, nitrožilně nebo podkožně nebo ve formě implantátu, dále je tyto látky možno podávat nosní sliznicí, do pochvy, rektálně, pod jazyk nebo místně různým způsobem. Sloučeniny podle vynálezu mohou být zpracovány na lékové formy, vhodné pro každý z uvedených způsobů podání.
Z pevných lékových forem, určených pro perorální podání je možno uvést kapsle, tablety, pilulky, prášky a granuláty. V těchto pevných lékových formách je účinná látka smísena s alespoň jedním inertním farmaceuticky přijatelným nosičem, jako je sacharosa, laktosa nebo škrob. Tyto lékové formy mohou rovněž obsahovat, tak jak je to obvyklé, další látky, odlišné od inertních ředidel, například kluzné látky jako stearan hořečnatý. V případě kapslí, tablet a pilulek mohou tyto lékové formy obsahovat také pufry. Mimoto mohou být tablety a pilulky opatřeny enterosolventními povlaky.
Z kapalných lékových forem, určených pro perorální podání je možno uvést z farmaceutického hlediska přijatelné emulze, roztoky, suspenze, sirupy a elixíry, tyto formy obsahují běžně užívané inertní řadidla, například vodu.
- 109 Kromě těchto inertních ředidel mohou tyto prostředky obsahovat také další pomocné látky, jako smáčedla, emulgátory, suspenzní činidla, sladidla, látky pro úpravu chuti a vonné látky.
Prostředky podle vynálezu pro parenterální podání zahrnují sterilní vodné nebo nevodné roztoky, suspenze nebo emulze. Příkladem nevodných rozpouštědel nebo nosných prostředí mohou být propylenglykol, polyethylenglykol, rostlinné oleje, jako olivový a kukuřičný olej, želatina a organické estery pro injekční podání, jako ethyloleát. Tyto lékové formy mohou také obsahovat pomocné látky, jako konzervační činidla, smáčedla, emulgátory a dispergační činidla. Mohou' také být sterilizovány, například filtrací přes filtr, zadržující bakterie, přidáním sterilizačních látek, ozářením nebo zahřátím. Prostředky je také možno vyrobit jako sterilní pevné prostředky, určené pro rozpuštění ve sterilní vodě nebo jiném sterilním injekčním prostředí těsně před použitím.
Prostředky pro rektální nebo vaginální podání jsou s výhodou čípky, které kromě účinné látky mohou obsahovat například kakaové máslo nebo vosk.
Prostředky pro podání do nosu nebo pod jazyk se rovněž připravují při použití běžných známých pomocných látek.
Dávka účinné látky prostředku se může měnit, množství účinné látky má však být takové, aby bylo dosaženo vhodné dávky. Tato dávka závisí na požadovaném účinku, způsobu podání a trvání léčby. Obvykle se podává jako denní dávka u lidí i jiných živočichů 0,0001 až 100 mg/kg tělesné hmotnosti k dosažení účinného uvolnění růstového hormonu.
- 110 Následující příklady, uvedené na dalších stránkách, jsou publikovány jen pro větší názornost a nejsou zamýšleny tak, aby vynález jakýmkoliv způsobem limitovaly.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava N-/1-//2-/(methoxyksrbonyl)amino//1,1-bifeny 1/ -4-yl/me thy1/-2,3,4,5-te tranydro-2-oxo-1H-1benzazepin-3-(R)-yl/-3-amino-3-methylbuťanamidu, trifluoracetatu
Stupeň A
Příprava 1-tetrslon oximu
Ku 4,6 litrům vody předložené ve č.tyřhrdlé baňce o obsahu 50 litrů, umístěné v aparatuře vyhřívané parou a opatřené v horní části míchadlem,teploměrem a zpětným chladičem bylo přidáno za míchání při teplotě místnosti 3,72 kg (27,36 molu) octanu sodného a poté 1,9 kg hydroxýlaminu.hydrochloridu (27,36 molu). Ku vzniklé řídké suspenzi bylo poté přidáno 12,0 litrů ethanolu a následně 1,994 kg ( 13,68 molu) 1-tetralonu.Přo vymytí nálevky bylo použito dalších 1,7 litrů ethanolu, který byl k reakční směsi přidán. Výsledná, slabě oranžově zbarvená řídká suspenze byla zahř^ta během 40 minut na 75°C a poté byla při teplotě 75 - 85°C udržována po dalších 75 minut.
Poté byla reakční směs ochlazena ledem, kterým byla reakční baňka obložena a po snížení vnitřní teploty na 32°C byla reakční směs přečerpána během 15 minut do 60 litrů ledu umístěného v nádobě o obsahu
111
200 litrů. Reakční baňka byla promyta 2,0 litry vody, která byla přidána,k reakční směsi ve 200 litrové nádobě. Po roztáni ledu byla reakční směs zfiltrována přes filtrační vrstvu a vlhký filtrační koláč byl.promyt 4,0 litry vody a během 1,0 hodiny odsáván do sucha. Po přenesení na dvě lísky byl produkt během 2 dnů za vakua a při teplotě 40°C dosušen,
Bylo získáno 2,094 kg ( 13,01 molu/95%) žádaného, v nadpise uvedeného produktu.
'β-SMH ( 250 MHz, CDCl^):
1,90 ( m.,2H), 2,80 ( t.,6Hz, 2H), 2,SS (t.,6Hz, 2H)
7,15 - 7,35 ( m., 3H), 7,90 ( d.,SHz, 1H), 8,9 (š.s. 1H).
Stupeň B
Příprava 2,3,4,5 - tetrahydro-1H-1-benzazepin-2-onu
Ku 10,0 litrům kyseliny methansulfonové předložené ve tříhrdlé baňce o obsahu 22 litrů a opatřené v horní Části míchadlem, teploměrem, přívodem dusíku a zpětným chladičem bylo přidáno 2,6 kg (13,61 molu) oxidu fosforečného. Dalších 1,6 litru kyseliny methansulfonové bylo použito ku smytí veškerého oxidu fosforečného do reakční baňky. Poté byla vzniklá reakční směs zahřívána při 90°C po dobu 2,5 hodiny, po té za použití ledové lázně ochlazena na 50°C a během 15 minut bylo v několika dávkách přidáno 2,0 kg (12,41 molu) 1-tetralonoximu. Pb vyhřátí během 10 minut na 63°C byla reakční směs dále pomalu vyhřátá na 80°C a při této teplotě byla zahřívána po dobu 3,0 hodin, poté přečerpána do 70,0 litrů ledu a pomalu, během 90 minut, reagována a 11,25 litry vod112 íiého roztoku hydroxidu sodného (5O3ní) takovou rychlostí, aby teplota nepřestoupila 28°C.
Poté byla reakční směs zfiltrcvána á 4,0 litry 'filtrátů bylo použito k vypláchnutípoužívanénddo; by.-Růžově zbarvený filtrační koláč byl promyt S,0 litry vody a po 45 minut byl odsáván do'sucha.
?o přenesení - vakua při 40°C po žádané, v nadpise na dvě lísky a dslžím dosusení za dobu 2 dnů bylo získáno 1,9 kg uvedené sloučeniny (11,79 molu/ r ·Η-ΧίΚ ( 250 ό·Ηζ, CDC13):
2,24 (m.,2H), 2,38 ( t., ČHz, 2H), 2,S2 ( ť., 6Hz, 2H), 7,03 ( d., SHz, 1H), 7,13 ( m., 1H), 7,24 ( m., 2H), 8,63 ( š.s., 1H).
Příprava 3-jod-2,3,4,5 - tetrahydrc- 1H- 1 -benza zepin-2- onu.
Suspenze 1,8 kg (11,17 molu) 2,3,4,5-tetrshýdro- 1H- 1 - benzszepin-2-onu ve směsi 22,33 litrů methylenchloridu a 11,78 litrů ('55,83'molu) hexamethyldisilazanu byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 10 minut. Poté byla vzniklá reakční směs ochlazena na 30°C a reagována s 8,503 kg ( 33,5 molu) jodu přidaných v jedné dávce. Po zahřívání Ž8 refluxu pod zpětným chladičem po dobu 2,5 hodiny byla reakční směs ochlazena na teplotu místnosti. Mezitím byl připraven ze 4,926 kg siřičitanu sodného a 44,0 litrů vody vodný roztok, který byl po 'ochlazení na teplotu 0°C v několika dávkách za inten113 zivního míchání ε teploty nižší než 1O°C nalit do reakční směsi..Reakční nádoba byla poté vypláchnuta 22,33 litry methylenchloridu a tento promývacíroztok byl přečerpán k suspenzi reakční směsi, která byla intenzivně míchána a ponechána v klidu,aby 3e oddělila vodná s organická fáze. Vodná fáze byla oddělena a znovu vytrepána s 22,33 litry methyle nchloriáu.
Spojené organické fáze byly promyty.s 11 litry vody a zahuštěny za vakua na konečný objem 5,0 litrů.,Získaný, zbytek byl ;rozmíchán v 55,Ovlitřech toluenu a za vakua zahuštěn na konečný objem cca 5,0 litrů.
Výsledná řídká suspenze byla zfiltrována a filtrační koláč byl promyt dalšími 5,0 litry toluenu a během 24 hodin byl za vakua při teplotě místnosti vysušen.
Bylo získáno 1,842 kg ( 6,42 molu/57%) žádaného, v nadpise uvedeného produktu.
1H NMR ( 200 MHz, CDCl^):
2,6 - 2,8 ( m.,3H ), 2,93 ( m., 1H), 4,64 ( t., 8Hz, 1H), 6,97 ( d.,SHz, 1H), 7,10 - 7,35 ( m., 3H), 7,55 ( š.a., 1H ).
Stupen D
Příprava 3-(R)-amino-2,3,4,5 - tetrahydro- 1H- 1benzazepin- 2- onu ve formě sole s kyselinou D vinnou
V 6,2 littěch methanolu byla připravena suspenze 3-jod-2,3,4,5 - tetrahydro- 1H 1- benzazepin
114 -2-onu, která byla přemístěna do autoklávu a bylo přidáno 1,55 litru zkapalněného amoniaku. Poté byl autokláv uzavřen a obsah byl za míchání zahřát během 1,C hodiny ne teplotu 1OÓ°C. Zahřívání pokračovalo při teplotě 100°C další 2,0 hodiny á poté byl autokláv během 1,0 hodiny samovolně ochlazen na teplotu místnosti. Během této doby se vnitřní tlak v autoklávu pohyboval v rozmezí 150 - 155 psi. Poté byla reakční směs přemístěna do polyethylenové nádoby a autokláv byl vymýt 2 x 8,0 litry methanolu, které byly'při 30θ02zá0 vakua zahuštěný á potě spojeny s reákšní směsí, která byla dále zahuštěna*za vakua při 30°C téměř do sucha.
Získaný zbytek byl rozpuštěn ve 4,0 litrech ethylacetátu a poté za vakua zahuštěn při 30°C do sucha· · ’ ?
Ve 2,0 litrech vody bylo rozpuštěno 712 g chloridu sodného a v 6,0 littech vody 1,0 kg uhličitanu sodného. Dva litry roztoku uhličitanu sodného byly přidány k zahuštěnému zbytku a vzniklá suspenze byla přečerpána do extraktoru. Do nádoby, ve které byl umístěn původní zbytek, byly přidány další 2,0 litry roztoku uhličitanu sodného a vzniklý roztok byl přečerpán do ,extraktoru« Zbývající 2,0 litry roztoku uhličitanu sodného byly použity stejným, výše popsaným způsobem.
Roztok chloridu sodného byl poté přidán k emulzi uhličitan sodný/ aminolaktam a vzniklá směs byla po 10 minutovém míchání extrahována 4 x 6,0 litry methylenchloridu. Spojené methylenchloridové fáze byly poté zahuštěny do sucha a zbytek byl poté zpracován se 2,0 litry ethanolu a výsledná suspenze byla za vakua zahuštěna.
Bylo získáno 1,171 kg surového produktu,který byl rozmíchán v 8,0 littech ethanolu. K této
115
3měsi bylo poté přidáno najednou 900 g kyseliny Dvinné. Pg přidání 7,0 litrů vody byla uvedená směs zahřáta na 77°C a bylo přidáno dalších 45 litrů etha nolu a směs byla dále zahřívána. Po ochlazení na 43°0 byla směs naočkována zárodečnými krystaly,která byly připraveny postupem popsaným výše, zs použití 10,50 g surového produktu a 9,1 g kyseliny Dvinné.
Vzniklá kašovitá hmota byla zfiltrována a mokrý filtrsční koláč byl promyt s 1j8 litry ethanolu.Promytý-filtrační koláč byl pdsáván po dobu 20,0 hodin do sucha proudem dusíku a poté byl přenesem na sušící lísky a sušen za vakua po dobu 24,0 hodin.
Bylo získáno 354 g ( 1,085 molu/17,4^ ) žádaného, v nadpise uvedeného produktu.
1H-NMR ( 250 MHz, CDCl-j):
2,13 ( m., 1H), 2,51 ( m · * 2H), 2,73 ( m.,2H), 3,68
( T., , 6Hz, 1H), 3,98 ( 3· , 2H), 7,05 ( d., 8Hz, 1H),
7,16 ( t;, 8Hz, 1H), 7. >30 ( m., 2H), 7; ,60 ( š.s.,
5H ), 10,26 ( š.a., 1H),
Stupeň E
Příprava 3-(R)-amino- 2,3,4,5 - tetrahydro- 1H- 1benzazepin - 2 - onu
Roztok 229,23 g ( 0,700 molu) 3-(R)-emino2,3,4,5 - tetrahydro - 1H - 1 - benzazepin-2- onD-tartarátu ve 4,0 litrech vody byl smíchán se 194 g ( 1,4 molu) uhličitanu draselného. Další dávlqr 100 g a 135 g uhličitahu draselného byly přidávány tak, až bylo dosaženo pH roztoku 10,5. Poté
116 byla vzniklá reakční směs vytřepána se 4 x 4,0 litry methylenchloridu. Extrakty byly spojeny a vysušeny síranem hořečnstým.
Vodná fáze byle smíchána se 1,4 kg chloridu sodného a znovu vytřepána se 4 x 4,0 litr;/ methylenchloridu. Získané extrakty byly opět spojeny a vysušeny síranem horečnatým.
Poté byly dvě 16litrové várky extraktů spojeny, zfiltrovány a za.vakua zahuštěny do suchs.
Bylo získáno 115,5 g produktu,kterýáobsahoval - í,6% nečistot, identifikovaných jakó 7-jod-3-(B)amino-2,3,4,5 - tetrahydro- 1H -1-benzazepin- 2-on.
Roztok 107,02 g (0,607 molu) výše získaného meziproduktu v 1,712 litrech ethanolu byl hydrogenován při teplotě místnosti a tisku 40 psi pomocí 4,0 g lO%ního palladia na aktivním uhlí po době 4,0 hodin. Po odstranění katalyzátoru filtrací na solkafloku byl filtrát za vakua zahuštěn.
Bylo získáno 101,08 g ( 0,574 molu/94,4# ) žádaného, v nadpise uvedeného produktu.
Stupeň F
Příprava 4,4 - dimethylazetidin-2-onu.
i
Do tříhrdlé kulaté baňky o obsahu 3,0 litrů, opatřené magnetickým míchadlem, teploměrem, prstovým chladičem a promývačkou na dusík byl.odměřen 1,0 litr etheru. Po ochlazení na minus 65°C bylo do baňky přidáno 500 - 600 ml zkapalněného isobutylenu a prstový chladič byl nahražen kapací nálevkou, ze které bylo do baňky během 1,5 hodiny vpraveno po kapkách 200 ml ( 325 g/2,30 molu) chlorsulfonylisokyanatu. Poté byla reakční směs ochlazena po dobu
- 117 3±1 ·
1,5 hodiny na minus 65°6. .Po nahrazení chladící lázně sestávající ze směsi ledu a acetonu chladící směsí led/methsnol vystoupila vnitřní teplota reakční směsi pomalu na minus 5°C. Bghem této doby nastartovala reakce a vnitřní teplota vystoupila za vývoje plynu na 15°C, Vnitřní teplota reakční směsi se po několik minut udržovala na 15°C a poté poklesla zpět na minus 5°C. Při této teplotě byla reakční směs míchána po dobu 1,0 hodiny., , . ,
Po odstavení-chladící lázně se směsí led/methanol vystoupila teplota reakční směsi na teplotu místnosti, při které byla přes noc míchána.
Poté byla reakční směs přečerpána do tříhrdlé kulaté baňky o obsahu 12 litrů, opatřené magnetickým míchadlem a zředěna 2,0 litry etheru. Intenzivně míchaná směs byla smíchána se 2,0 litry nasyceného vodného roztoku siřičitanu sodného. Po 1,0 hodině byl přidán další 1,0 litr nasyceného vodného roztoku siřičitsnu sodného a poté bylo přidáno tolik hydrogenuhličitanu sodného, aby pH reakční směsi bylo upraveno na cca 7,0. Poté byla reakční směs míchána dalších 30 minut, během kterých se oddělily organická 8 vodná fáze.
Etherová vrstva byla oddělena 8 vodná fáze byla znovu vytřepána s 2 x 1,0 litry etheru. Spojené etherové výtřepky byly promyty jednou 500 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitahu sodného a jednou s 500 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného.
Etherová fáze byla oddělena, vysušena síranem hořečnatým, zfiltrována a'za vakua zahuštěna.
Bylo získáno 33 g slabě žlutě zbarvené olejovité kapaliny.
Vodná fáze byla zalkelizována pevným hydrogenuhličitanem sodným a vytřepána 3 x 1,0 litrem etheru
118 • Spojené etherová výtřepky byl.y promyty a vysušeny postupem popsaným výše, potá spojeny s původně zlakanými’33 g žlutě zbarvené olejovíté kapaliny a za vakua zahuštěny a bylo zÍ3káno 67 g produktu.
Další extrakcí vodné fáze 4 x 1,0 litrem methylenchlordu, s následným promytím a vysušením výše popsaným postupem bylo získáno dalších 74,1 g produktu. Další extrakce vodné fáze se 4 x 1,0 litrem methylenchloridu poskytla ještě 21,9 g’produktu.
« Spojené produkty, t: j. '163,7 g ( 1,65 molu/72^) : byly bez dalšího'· čištění^použity v dalším stupni G.
1H-NLS ( 200 MHz, CDCl-j):
1,45 ( s.,6H), 2,75 ( d.,3Hz, 2H), 5,9 (š.s., 1H).
.. .. S t U p.e ň .. G v
Příprava N-(t-butoxykarbonyl)-4,4-diraethylazetidin2-onu
Do tříhrdlé kulaté banky o obsahu 5,0 litrů, opatřené magnetickým míchadlem, teploměrem, promývačkou na dusík a zásobní nálevkou, bylo předloženo
S8,2 g (0,89 molu) 4,4-dimethylazetidin-2-onu (Stupeň F ), 800 ml methylenchloridu, 150 ml triethylaminu (1,08 molu) a 10,9 g ( 0,089 molu) 4-dimethylaminopyridinu. Ku vzniklému roztoku byl za míchání a teploty místnosti přidán během 15 minut po kapkách roztok 235 g (1,077 molu) di-t-butyl-dikarbonatu ve
.. 300 ml methylenchloridu. Po celonočním míchání při teplotě místnosti byla reakční směs zředěna 1,0 litrem methylenchloridu a promyta postupně s 500 ml nasyceného vodfaého rpztoku .chloridu amonného, 500 ml
119 vody a 500 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného.
Organická fáze byla poté oddělena, vysušena síranem hořečnatým, zfiltrována a za vakua zahuštěna.
Bylo získáno 180,3 g oranžově zbarveného pevného produktu, který byl přímo použit bez dalšího čištění v následujícím Stupni H.
1H-NMR (200 MHz,” CDCl-j): ,
1,50 ( s.,9H), 1,54 ( s.,6H), 2,77 ( s.,2H ).
Stupeň H
Příprava 3-t-butoxykarbonylamiňo-3-me thylbutanové kyseliny
Do tříhrdlé kulaté baňky o obsahu 3,0 litrů, opatřené magnetickým míchadlem, teploměrem, promývačkou na dusík a zásobní nálevkou bylo předloženo 130,3 g (0,89 molu) N-(f-butoxykarbonyl)-4,4-dimethylazetidin-2-onu rozpuštěného v 1,0 litru tetrahydrofuranu·
Vzniklý roztok byl ochlazen na 0°C až 5°C a reagován se 890 ml 1,0M vodným roztokem hydroxidu lithného přidávaného po kapkách během 30 minut. Poté byla reakční směs míchána při teplotě 0 - 5°C po dobu 2,0 hodin a poté zředěna s 1,0 litrem etheru a 1,0 litrem vody. Po oddělení obou vrstev byla vodná fáze znovu vytřepána s dalším 1,0 litrem etheru.
Vodná fáze byla okyselena s 1,0 litrem nasyceného vodného roztoku hydrogensírahu sodného a poté vytřepána s 1 x 1,0 litrem a poté s 2 x 500 ml etheru
-- 120 Spojené organické fáze a etherové extrakty byly promyty s 500 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysušeny síranem hořečnatým a za vakua zahuštěny.
Bylo získáno 173 g žlutě zbarvené olejovité kapaliny, která při stání v klidu tuhla. Zmíněný materiál byl rozmíchán s horkým hexanem, poté zfiltrován a zs vysokého vakua vysušen.
Bylo zÍ3káno 168,5 g ( 0,775 molu/87'&) žádaného, v nadpise uvedeného produktu ve formě bíle zbarvené, pevné látky.
1H-NMR ( 200 MHz, CDCl-j):
1,39 ( s.,6H), 1,44 ( s.,9H), 2,72 ( s.,2H ).
FA3-MS ( ionizace rychlými stomy-hmotnostní spektrum): Theorie pro vzorec je 217
Nalezeno: 218 (M+HJ 54$ ).
Stupeň I
Příprava 3-t-butoxykarbonylamino-3-me thyl-N-/2,3,
4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin-3-(R)-yl/butanamidu
Roztok 8,70 g (49,4 mmolu) 3-(R)-amino-2,3,4, 5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-2-onu (Stupeň E) ve 100 ml methylenchloridu byl reagován s 10,73 g (49,4 mmolu) 3-t-butoxykarbonyl-amino-3-methylbutanové kyseliny ( Stupeň H) a 13,8 ml triethylaminu ( 10,0 g/ 99 mmolu/2 ekvivalenty). Poté byla reakčni baňka ponořena do vodní lázně s teplotou odpovídající teplotě místnosti a poté bylo najednou přidáno 26 g
121 benzotriazol-1-yl-oxy-tris( dimethylamino)fosfoniun hexafluorfosfátu ( 59 mmolu/2 ekvivalenty ) a reakční směs byla míchána při teplotě mÍ3thosti po dobu 2,0 hodin. Potě bylo k reakční směsi přidáno 300 ml ethylacetátu a směs byla.promyta 3 x s 5Táním vodným roztokem kyseliny citrónově, 2x s nasyceným vodným roztokém hydrogenuhličitanu sodného a 1x s nasyceným vodným roztokem chloridu 3odného.
Poté byla organická fáze oddělena, vysušena síranem hořečnatým, zfiltrována a filtrát,byl za vakua zahuštěn. . ........ >·· 'Získaný zbytek byl přečištěn preparativní' vysoko účinnou kapalinovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití směsi ethylácetát/hexab (4:1) j3ko, elučaího činidla.
Bylo získáno 17,42 g ( 46,4 mmolu/94%) produktu ve formě bíle zbarvené, pevná látky, 1H-NTáR (200 MKz, CDC13):
1,37 (s.,6H), 1,44 (s.,9H), 1,95 (m.,lH), 2,46 (d., 15 Hz, 1H), 2,59 (d.,15 Hz, 1H ), 2,6 - 3,0 (m.,
3H), 4,53 ( m.,1H), 5,30 (š.s., 1H), 6,72 (d.,7Hz, 1H), 6,98 (d., SHz, 1H), 7,1 - 7,3 ( m.,3H), 7,82 (š.s., 1H).
FAB-MS:
Theorie pro vzorec ^2Ο^29Ν3θ4 375.
Nalezeno: 376 (M+H; 70% ).
122
Stu p e ň J * ·
Příprava 4-methyl-2'-,;nitro- 1,1'- bifenylu
- Intenzivně míchaná směs kyseliny 4-tolylboronové (34 g/0,25 molu) a 2-brom-1-nítrobenzenu (34 g/ 0,163 molu), isopropsnolu (215 mí ) s benzenu ( 1080 ml ) byla v atmosféře dusíku reagována s ( tetrakis)trifenylfo3finpalladiem(0)w (' 11,9g .). Mía chaná dvouvrstvá reakční směs byla” zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 3^0 hodin.Po ochlazení'byla reakční směs zfiítrována oře3 oxid křemičitý (Celite ) a filtrační koláč byl promyt čerstvě předestilovaným benzenem.
Poté byla organická fáze oddělena s 3x promyta vodou, vysušena síranem hořečnatým a zfiltřováne. Filtrát byl za vakua odpařen a získaný zbytek (46,1 g ) byl přečištěn preparativní vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií na silikagelu za použití směsi hex3n/ethylacetát ( 20 : 1 ) jako elučního činidla.
Bylo získáno 28,05 g žádaného, v nadpise uvedeného produktu.
EI-MS:
Theorie pro vzorec je 213.
Nalezeno: 213 (M+).
1H-NMJR (400 MHz, CDCl^:
2,38 (s.,3H), 7,20 ( m.,4H), 7,43 (m., 2H), 7,59 ( t.,1H), 7,8 ( d., 1H ).
123 t u p e ň K
Fříprava 4-brommethy1-2'- nitro - 1,1'-bifenylu
Roztok 4-methyl-2*r nitro -1,1'- bifenylu (Stupeň J) (6,0 g/28,2 mmolu), N-bromsukcinimidu ( 4,99 g/28,2 mmolu) a AIBN, t.j. 2,2-azobis-(2aethyIpropionitrii) (653 mg) v 75 al tetrschlormethanu byl zahříván za, refluxu pod zpětným chladičem tak dlouho, dokud nebyl potvrzen negativní test na jodiď draselný (1,5 hodiny). Poté byla reakční saěs ochlazena a zfiltrována. Filtrát byl za vakua odpařen a bylo získáno £,41 g surového produktu.
Pcaocí !H-NMR byl produkt identifikován jako saěs přibližně 75& monobrom- a 10% dibroa- sloučeniny, kromě 15& nezre3govaného výchozího aaterálu. 1H-NMR (200MHz, CLCl^):
4,53 ( s., 2H), 7,2 - 7,7 ( m.,7H), 7,S5 ( m.,1H).
EI-MS:
Theorie pro vzorec C^H^BrN je 272
Nalezeno: 272, 274 (W+).
Stupeň L
Příprava 4-hydroxymethyl-2*- nitro - 1,1'-bifenylu
K roztoku 4-brommethy1-2*- nitro- 1,1*- bifenylu ( 7,27 g/24,8 mmolu) v kyselině octové ( 50 ml) byl přidán octan draselný (4,88 g/49,1 mmolu) a vznik lá reakční směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 2,0 hodin. Po ochlazení byla
124 reakční směs|zfiltrována a sraženina byla 2x promyta s kyselinou octovou. Po odpaření filtrátu za vakua bvl zbytek mechanicky zpracován a vyjmut s ethyletherem. Etherová fáze byla postupně promyta s vodou, poté 3xs nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu eodného a vodou. Organická fáze byla vysušena síranem hořečnatým, zfiltrována a zsjyakua odpařena. ZÍ3kaný zbytek byl rozpuštěn v 50 ml methanolu 'a-reagován s6N methanolickým roztokem hydroxidu sodného (5,0 ml).'Po jednohodincvám míchání při teplotě místnosti byla pomocí chromatografie na tenké vrstvě zjištěna nepřítomnost výchozího materiálu. Poté byla reakční směs okyselena s kyselinou octovou a za vakua odpařena. Získaný zbytek byl promytím zbaven kyseliny octové a jeho etherový roztok byl po promytí s vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou vysušen síranem hořečnatým a za vakua odpařen.
Zbytek byl přečištěn přeparativní vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií na silikagelu za použití směsi hexan/ethylacetát (3 : 1) jako elučního činidla.
Bylo získáno 620 mg 2*- nitro-1,1*- bifenyl4-karboxsldehydUj následovaného 4-hydroxymethy1-2nitro- 1,1*- bifenylem (3,06 g/ 13,4 mmolu/54% ).
Stupen M
Příprava 4-(tetrahydropyranyloxy)methyl-2*- nitro1,1*- bifenylu
Roztok 4-hydroxymethy1-2*- nitro- 1,1'-bifenylu (3,06 g/13,4 mmolu) a 3,4-dihydso^pyranu (1,8 ml/20,1 mmolu) v 50 ml methylenchlqridu byl reagován
125 v atmosféře dusíku s pyridinium-p-toluensulfonatem ( 336 mg/1,34 mmolu). Po míchání po dobu 3,0 hodin při teplotě místnosti nebyl zjištěn pomocí chromatografie na tenké vrstvě žádný nezreagovaný výchozí materiál.
Poté byla reakční směs neředěna 300 mi ethyletheru a etherové výtřepky byly promyty nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušeny, síranem horečnatým a zfiltrovány.
Po odpaření filtrátu za vakua byl získaný, zbytek přečištěn preparstivní vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií na silikagelu za použití směsi hexan/ethylácetát ( 10 : 1 ) jako elučního činidla.
Bylo získáno 4,47 g žádaného, v nadpise uvede, ného produktu.
t u p e η N
Příprava 4-(te trahydropyranyloxy)methyl-2*-amino1,1*- bifenylu
Eoz tok 4-(tetrahydropyranyloxy)me thyl-2 *-nitro1,1*- bifenylu ( 4,12 g/13,2 mmolu) ve 100 ml methanolu tyl h.ydrogencván při tlaku 40 psi za přítomnosti 5%ního palladia na aktivním uhlí. Po 2,0 hodinách byla hydrogenace dokončena a reakční směs byla zfiltrována přes infuzoriovou hlinku a filtrační koláč byl promyt s methanolem.
Po odpaření diltrátu za vakua bylo získáno
3,57 g žádaného, v nadpise uvedeného produktu.
126
Stupeň O
Fříprava 4-hydroxymethyl-2-(methoxykarbonyl)amino1,1*— bifenylu
Boztok (tetrahydropyranyloxy)nethyl-2-amino1,1*- bifenylu (500 ml/1,76 mmolu) v 6 ml pyridinu byl smíchán s methylchlorformiátem (0,41 ml/5,3 mmolu). Vzniklá reakční směs byla poté míchána při teplotě místnosti po dobu 48 hodin a poté zá vakua odpařena’do sucha. Získaný zbytek’ byl vyjmut ěthyletherem a promyt 3x s vodou. Poté byla etherová fáze vysušena síranem hořečnatým, zfiltrována a za vakua vysušena.
Bylo získáno 547 mg surového 4-(tetrahydropyranyloxy )methyl-2- (me thoxykartonyl)amino-1,1 bifenylu.
Surový 4-(tetrahydropyranyloxy)methyl-2(methoxykarbonyl)-amino-!,1*- bifenyl (250 mg ) byl rozpuštěn ve 4,0 ml methanolu a vzniklý roztok byl reagován s 1,0 ml 10í6ní methanolické kyseliny pw toluensulfonové. Po jednohodinovém míchání při teplotě místnosti byla reakční směs zalkalizována nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a naředěna s ethylacetátem. Organická fáze byla promyta 2x vodou, vysušena síranem hořečnatým 8 za vakua odpařena.
Získaný zbytek byl přečištěn pomocí přepere-» tivní chromatografie na tenké vrtsvě se silikagelem, za použití směsi methylenchlorid/methanol ( 100 : 3) jako elučního činidla.
Bylo získáno 137 mg žádaného, v nadpise uvedeného produktu.
- 127
FAB-MS (Li+ hrot):
Theorie pro vzorec je 257
Nalezeno: 264 (M+Li).
1H-NMR (200 MHz, CDCl-j):
3,51 (s.,3H), 4,57 (s., 2H), 6,62 (š.s., 1H), 7,14 ( d.d., 2H), 7,34 ( d.d., 1H), 7,40 (d.d., 4H ).
S t u pe ň P —
Fříprava 4-bromaethyl-2*-( methoxykarbonyl)amino1,1*- bifenylu
Roztok 4-hydroxymethyl-2*- (methoxyksrbcnyl)amino- 1,1*-bifenylu (239 mg/0,93 mmolu) v methylenchloridu (4,0 ml) byl smíchán se 3,0 ml ( 22,7 mmolu) bromtrimethylsilanu. Vzniklá reakční směs tyla míchána při teplotě místnosti po dobu 1S,O hodin, poté byla naředěna dalším methylenchloridem a promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Po vysušení síranem hořečnatým byla zfiltrovaná,organická fázey za vakua odpařena.
Získaný zbytek byl přečištěn preparativní chromatografií na tenké vrstvě za použití silikagelu a směsi methylenchlorid/methanol (100 : 3) jako elučního činidla.
Bylo získáno 190 mg žádaného, v nadpise uvedeného produktu.
Stupeň Q .128
Příprava N-/1-//2-/(methoxykarbonyl)amino//-1,1 *bif e nyl/-4-yl/me thy1/-2,3,4,5-te trahydro-2-oxo-1H1 -benzazepin-3-(R)-yl/-3-t-butoxykarbonylamino- 3me thylbutanamidu
Roztok 222 mg (0,594 mmolu) 3-t-butoxykarbonylamino-3-methy1-N-/2,3,4,5-te trshydro-2-oxo-1 H-1 benzazepin-3-(R)-yl/-butanamidu ( Stupeň I) v 6,0 ml vysušeného dimethylformamidu byl smíchán s 30 mg olejové disperze 60%ního hydridu sodného (1S mg NsE/ 0,75 mmolu/ 1,3 ekvivalentu). Vzniklá reakční směs byla poté míchána při teplotě místnosti po dobu 30 minut a poté byl k ní přidán roztok 190 mg (0,594 mmolu) pevného 4-brommethyl-2-(methoxykarbonyl) amino- 1,1-bifenylu. Po jednohodinovém míchání při teplotě místnosti byla reakční směs naředěna s ethylacetátem a poté s 50 ml vody.
Organická fáze byla promyta 4x s vodou, vysušena síranem hořečnatým, zfiltrována a za vakua odpařena.
Získaný zbytek byl přečištěn pomocí preparativní chromátografie na tenké vrstvě opatřené silikagelem za použití směsi methylenchlorid/methanol ( 100 : 3 ) jako elučního činidla.
Bylo získáno 231 mg (0,376 mmolu/63% ) žádaného, v nadpise uvedeného produktu.
1H-NMR ( 400 MHz, CDClj):
1,23 (s.,3H), 1,33 (s.,3H), 1,39 ( s.,9H), 1,85 ( m., 1H), 2,40 ( d.d., 2H), 2,49 ( m.,1H), 2,54 ( m., 2H), 3,68 ( s.,3H), 4,53 (m.,1H), 4,94 (d.,
1H), 5,17 (d.,1H), 6,53 ( š.s., 1H), 6,66 (d.,1H),
7,20 ( m., 12H), 8,09 (d., 1H).
- 129
3t u p e ň R
Příprava N-/1-//2*-/(methoxykarbonyllamino// 1,1bifenyl/-4-y1/methyl/-2,3,4,5 -tetrahydro-2-oxo-1 ΚΙ -benzazepin-3-(R)-yl/-3-amino-3-me thylbutanamidu. trifluoracetatu
Roztok 86 mg (0,14 mmolu ) meziproduktu,získaného ve Stupni Q,;ve 2,0 ml methylenchloridu byl smíchán s 1,0. ml, ky seliny trifluoroctové. Vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 1,0 hodiny, poté byly všechny těkavé složky za vakua odstraněny a získán;/ zbytek byl přečištěn pomocí středněvýkonné kapalinové chromátografie na C8 za použití směsi methanol/Ο,ΙΓίηί vodná kyselina trifluoroctová ( 60 : 40 ). Frakce obsahující žádaný produkt byly spojeny a rpzpouštědlo bylo za va kua odstraněno. . .
Ze získaného zbytku bylo lyofilizací z vody získáno 69 mg (0,13 mmolu/96%) žádané, v nadpise uvedené sloučeniny ve formě bíle zbarvené pevné lát fcy.
FAB-MS:
Theorie pro vzorec C30H34N4°4 3e
Nalezeno: 515 ( M+H).
1H-NMR. (400 MHz, CDOD ):
1,34 (s.,3H), 1,39 (s., 3H), 2,12 ( m.,1H), 2,31 ( m.·, 1H), 2,52 i d.d., 2K), 2,60 ( m.,2H), 3,54 ( š.s., 3H), 4,40 ( d.d., 1H), 5,02 ( d.,1H), 4,28 ( d., 1H), 7,30 ( m.,12H ), 7,54 ( š.s., 1H ).
- 130
Příklad 2
Příprava N-/1-//2*- /(methylaminokarbonyl)amino// 1,1*- bifsnyl/-4-yl/methyl/-2,3,4,5 - tetrahydro2-oxo-1K-1-benzazepin-3-(H)-yl/-3-amino-3-methy 1butanamidu. trifluoracetátu t u p e ň A '
Příprava N-/1-//(2-nitro)-/1,1- bifenyl/-4-yl/methyl/-2,3,4,5-' tetrahydró- 2-oxo-1H-1-benzazepin -3-(R)-yl/smino-3-methyIbutanamidu
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla připravena ze 4-brommethyl-2*- nitro- 1,1*- bifenylu ( Příklad 1, Stupeň K ) a ze 3-t-butoxykarbonylanino - 3-methyl-N-/2,3,4,5- tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin-3- (R)-yl/-butanamidu ( Příklad 1, Stupeň I)7 za použití postupu popsaného v Příkladu 1, Stupeň Q.
1H-NMR (400 MHz, CDCl-j):
1,34 (s., 6H), 1,41 (s., 9H), 1,83 ( m.,1H), 2,35 - 2,70 ( m.,5H), 4,50 (m., 1H), 4,84 ( d.,15Hz, 1H),
5,23 ( d.,15Hz, 1H ), 5,27 (s.,1H), 6,64 ( d.,7Hz, 1H), 7,1 - 7,6 ( m.,11H), 7,80 (d.,8Hz, 1H ).
FAB-MS:
Theorie pro vzorec C
33H38N4°6 je 586.
Nalezeno: 587 (M+H).
Stupeň B
131
Příprava N-/1-//(2-amino)-/1,1 *-bifenyl/-4-yl/methyl/ -2,3,4,5-te trahydro-2-oxo-13-1-benzazepin-3-(R)-yl/3-t-butÓxykarbonylamino-3-methylbutanamidu '
Roztok 7,79 g (13,23 mnolu) meziproduktu, připraveného v, rámci Stupně A, ve 200 ml methanolu obsahujícího 0,9g 5-oního palladia no aktivním uhlí, byl hydrogenován při tlaku 40 psi. Když byle hydrogenace dokončena, byl katalyzátor na oxidu křemiči' í 3 íWv ..· .- » » ......
tém odfiltrován.
• '' vjv V í W · V- - ....... , . . .
/Získaný filtrát byl za vakua zahuštěn a bylo získáno 6 ,6 g ( 11,9 mmolu/90&) žádaného, v nadpi3e uvedeného produktu.
FAB-MS:
Theorie pro vzorec C33H4N4°4 556
Nalezeno: . 55.7 (M+H).
1H-NMR (400 MHz, CDCl-j):
1,32 ( s., 6H), 1,39 ( s.,9H), 1,87 ( m.,1H), 2,51 ( d.d., 1H), 2,59 ( m.,1H), 4,51 ( m.,1H), 4,89 (d., 1H), 5,15 ( d.,1H), 5,32 ( š.s., 1H), 6,71 ( d.,1H),
6,81 ( s.,1H), 7,21 ( m.,10H ).
S t u p e ň C
Příprava N-/1-//2 *-/(me thylaminokarbonyl)amino// 1,1*- bifenyl/- 4-yl/methyl/-2,3,4,5- tetrahydro2-ΟΧΟ-1Η-1-benzázepin-3-(R)-yl/-3-t-butoxykarbony1amino-3-methylbutanamidu icr-VC,,
132
Roztok.SS,4 mg (0,155 mmolu) meziproduktu, získaného ve Stupni B, ve 4,0 ml methylenchloridu byl při,teplotě místno3ti smíchán s 0,5 ml methylisokyanatu (8,5 mmolu). Vzniklá reakčni směs byla míchána při· teplotě místnosti po dobu 18,0 hodin, během které byl všechen výchozí materiál zreagován, jak bylo zjištěno pomocí chromátografie na tenké vrstvě.
Po odpaření reakčni směsi za vakua byl zbytek přečištěn nad silikagelem. Elucí seÍJ směsí ethy 1acetát/hexan ( 3 : 1) bylo“ získáno 66 mg (0,11 .. mmolu/68%) žádaného, V nadpise uvedeného produktu.
1H-NME ( 400 MHz, CPC13): ,<
1.21 ( s., 3H), 1,23 ( s.,3H), 1,35 ( s.,9H), 1,89 ( m., 1H), 2,49 ( d.d.,H), 2,60 ( m.,2H), 2,69, Cs., 3H), 4,50 ( m.,1H), 4,95 ( d.,1H), 5,06 (d.,1H),:
5,26 (š.s., 1Ή), 6,24 ( š.s., 1Ή), 6,70 ( d., 1H),
7.22 ( m.,11H), 7,71 ( d., 1H).
S t u p e π D
Příprava N-/1-//2-/(methylaminokarbonyl)amino//
1,1'-bifenyl/-4-y1/methyl/-2,3,4,5- te trahydro-2oxo-1H-1 -be nza ze pin-3- (R) -y 1/-3 -amino-3 -me thy 1fautanamidu. trifluoracetatu
Roztok 66 mg (0,11 mmolu) meziproduktu, připraveného ve Stupni C, ve 2,0 ml methylenchloridu , byl smíchán se 2,0 ml kyseliny trifluoroctové.Vzniklá reakčni směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 1,0 hodiny, během které byl všechen výchozí materiál zreagován, jak bylo zjištěno pomocí
133 chromátografie na tenké vrstvě. Reakční směs byla poté za vakua odpařena a získaný zbytek byl přečištěn 3tředněvýkonnou kapalinovou chromatografií na CS za použití směsi methenol/0,l%ní vodné kyselina trifluoroctová ( 60 : 40 ) jako elučního činidla.
Frakce obsahující žádaný produkt byly spojeny, za vakua odpařeny a vzniklý zbytek byl lyofilizován z vody.
Bylo získáno 26 mg (0,051 mmolu/46%) žádané, v nadpise uvedené sloučeniny,ys formě bíle zbarvené látky.
FAB-MS:
Theorie pro vzorec ^39^35^5^3 Óe 513.
Nalezeno: 536 (M+Na).
JH-NMR ( 400 MHz, CD^OD);
1.34 ( s., 3H ), 1,37 ( s., 3H), 2,13 ( m.,1H),
2.35 ( m., 1H), 2,54 ( d.d., 1H), 2,63 ( s.,3H),
3,29 ( d.d., 1H), 4,95 ( d.,1H), 5,11 (d.,1fí),
7,22 ( m., 10H), 7,60 ( d.,1H).
Příklad 3
Příprava N-/1-//2-/(ethylaminokarbonyl)amino//1,1bifenyl/-4-y1/me thyl/-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin-3-(R)-yl/-3-amino-3-methylbutanamidu. trifluoracetatu
Stupen A
134
Příprava N-/1-//2-/(ethylaminok3rbonyl)amino//1, 1bif enyV-4-yl/me thy1/-2,3,4,5-te trahydro-2-oxo-1 H1-benzazepin-3-(R)-yl/-3-t-butoxykarbonylamino-3methylbutanamidu
Postupem popsaným v Příkladu 2, Stupeň C,byla z N-/1-//(2-omino)/1,1'- bifenyl/-4-yl/-methyl/«- .
2,3,4,5- tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzaze pin-3-(R)yl/-3-t-butoxykarbonylamino-3-me thylbutanamidu· ( Příklad 2, Stupeň B) a ethyli3okyanatu připravena žádaná, v nadpise uvedená, sloučenina.
Stupeň B
Příprava N-/1-//2-/(e thylaminokarbony 1)amino//1,1bifenyl/-4-yl/methyl/-2,3,4,5-tstrahydro-2-οχο-ΙΉ1-benzazepin-3-(R)-yl/-3-amino-3-methylbutanamidu. trifluoracetatu.
V nadpise uvedená sloučenina byla připravena z meziproduktu ze Stupně k,získaného postupem popsaným v Příkladu 2, Stupeň D.
FAB-MS:
Theorie pro vzorec C31H37V5°3 áe 527
Nalezeno: 550 (M+Na).
1H-NMR ( 400 MKz, CD^OD):
1, ,04 ' í t., 3H), 1, ,34 (s.,3H), 1,38 ( s.,3H), 2,14
( TU· j 1H), 2,34 ( m., 1H), 2,52 ( d.d,, 2H), 2.62
( Π1· | 2H), 3,09 ( k.,2H), 4,41 ( d.d., 1H), 5,01
( a., 1H), 5,24 ( d.,1H), 7,24 ( m.,11H), 7,60
( d., 1H).
- 135
Příklad 4
Příprava N-/1-//2-/(2-propylaminokarbonyl)amino//1,1-bifenyl/-4-yl/methyl/-2,3,4,5- teťrahydro-2oxo-1H-1-benzazepin-3-(R)-yl/-3-amino-3-methylbuta amidu, trifluoracetatu
S t u p e ň A
Příprava N-/1-//2-/(2-oropylaminokarbonyl)amino//
1,1-bifenyl/-4-yl/methyl/-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo 1H-1-henzazepinX-3-(R)-yl/-3-t-butoxykarbonylamino
3-me thylbutansmidu
Postupem popsaným v Příkladu 2, Stupeň C byla v nadpise uvedená sloučenina připravena Z.N-/1-// (2-smino)/1,1-bifenyl/-4-yl/-methy1/-2,3;,4,5-tetrs hydro-2-oxo-1 Η-1-benzazepin-3-(R)-yl/-3-t-butoxykarbonylamino-3-methylbutansmidu ( Příklad 2, Stup B) a isopropylisokyanatu.
1H-NHR ( 400 MHz, CDCl-j):
1,06 ( d.,3H), 1,07 ( d.,3H), 1,32 ( s.,3H), 1,39 ( s.,9H), 1,88 ( m.,1H), 2,48 ( d.d., 1H), 2,50 ( m.,1H), 2,62 ( m.,2H ), 3,80 ( m.,1H), 4,52 ( m. 1H), 4,98 ( d.,1H), 5,10 ( d.,lH), 5,28 ( š.s., 1H), 6,08 ( š.s., 1H), 6,68 ( š.s., 1H), 7,22 (m., 11H), 7,70 ( d.,1H).
Stupen B
136
Příprava N-/1-//2 *-/(2-propylaminokarbonyl)amino//1,1*-bifenyl/-4-yl/methyl/-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo -1H-1 -benza ze pin-3-(R) -y 1/-3-amino-3-me thylbutanamidu. triflucracetatu ~
V nadpise uvedená sloučenina byla připravena z meziproduktu získaného ve Stupni A postupem popsaným v Příkladu 2, Stupeň D.
FAE-MS:
Theorie pro vzorec C^H^N^O^ je 541
Nalezeno: 541 (M+) 1H-NMR (400 MHz, CD-jOD):
i,05 (dd.,6H), 1,34 (s.,3H), 1,37 (s.,3H), 2,5 (m.,
1H), 2,34 ( m.,1H), 2,5 ( m.,1H), 2,64 (m.,2H), 3,73 ( m.,1H), 4,41 (ά.d., 1H), 5,02 (d.,1H), 5,24 ( a., 1H), 7,3 (m.,12H ), 7,63 Cd.,1H).
Příklad 5
Příprava N-/1-//2-/(aminokarbonyl)amino//1,1-bifenyl/ -4-y1/me thyl/-2,3,4,5-te trshydro-2-oxo-1H-1-benza zepin -3-(R)-yl/-3-amino-3-me thylbutanamidu. trifluoracetatu
S t u p e ň A
Fříprava N-/1-//2- /(aminokarbonyl)amino//1,1-bifenyl/ -4-y1/me thyl/-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin -3 (R)-yl/-3-t-butoxy karbony lamino-3-me thylbutanamidu
137
Roztok 445 mg (0,S0 mmolu) N-/1-//2-amino)/1,1'-bifenyl/-4-yl/methy1/-2,3,4,5 - tetrahydro2-oxo-1H-1-benzazepin-2-(R)-yl/-3-t-butoxykarbony1emino-3-metkylbutanamidu ( Příklad 2, Stupeň B) ve 3,0 ml methylenchloridu byl v atmosféře dusíku reagován se 4,0 ml ( 29,5 mmolu) trimethylsilylisokyanatu. Vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 18,0 hodin, poté za vakua odpařena a vzniklý zbytek byl přečištěn pomocí silikagelu.
Následnou elucí se 3měsí ethylacetát/hexsn (4 : l) bylo získáno 211 mg ( 0,35 mmolu/44% ) produktu.
PAB-MS:
Theorie pro vzorec ^34^41^5^5 Ós 599
Nalezeno: 622 (M+Na).
1H-NMR (400 MHz, CDC13):
1,31 (s.,3H), 1,33 ( s., 3H), 1,39 ( s., 9H), 1,90 ( m., 1H), 2,43 ( dd., 2H), 2,60 ( m.,2H), 4,43 ( m., 1H), 4,95 ( d.,1K), 5,08 ( d., 1H), 5,28 ( š.s., 1H),
6,66 (š.s., 1H), 6,73 ( d.,1H), 7,22 ( m., 11H), 7,72 ( d., 1H).
Stupeň B
Příprava N-/1-//2-/(aminokarbonyl)amino//1,1-bifenyl/ -4-yl/methy1/-2,3,4,5-te trahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin -3(R)-yl/-3-amino-3-methylbutanamidu. trifluoracetatu
V nadpise uvedená sloučenina byla připravena z meziproduktu získaného ve Stupni A postupem popsaným v Příkladu 2, Stupeň D.
138
FAB-MS:
Theorie pro vzorec C29H33N5°3 499
Nalezeno: 500 (M+H).
1K-NMR (400 MHz, C^OD):
1,34 (s.,'3H), 1,37 (s., 3H), 2,14 (a., 1H), 2,34 ( m., 1H), 2,50 ( dd., 1H),2,65 ( m.,2H), 4,42 ( dd., 1H), 5,02 ( d., 1H), 5,25 ( d.,!E), 7,27.( m.,1CH ), 7,60 ( d., 1H). ' ·' ~' °'Λ· : /
Příklad 6
Příprava N-/1-//2-/( morfolinksrbonyl)amino//1,1bifenyl/-4-yl/methyl/-2,3,4,5- tetrshydro- 2- oxo1H- 1- benzazepin - 3-(R)- yl/-3-amino-3- aethylbutanamidu. trifluoracetatu
S t u p e ň A
Fříprava N-/1-//(2-isokyanat)/l,1-bifenyl/-4-yl/ methyl/-2,3,4,5 - tetrahydro- 2-oxo- 1H- 1- benzazepin
- 3(R)- yl/-3-t-butoxykarbonylaminc-3-methylbutanamidu
Roztok 2,0 g (3,6 mmolu) N-/1-//C’2*-amino)/1,1 *
- bifenyl/-4-y1/methy1/-2,3,4,5 - tetrahydro- 2-oxo1H- 1— benzazepin- 3-(R)-yl/-3-t- butoxykarbony lamino
- 3- methylbutanamidu ( Příklad 2, Stupeň B) a 2,0 ml triethylaminu ( 14 mmolu) ve 40 ml methylenchloridu byl v tamosfeře dusíku ochlazen na minus 10°C a reagován se 2,12 g ( 7,15 mmolu) trifosgenu přidaného v jedná dávce, přičemž nastala exothermní reakce. Poté byla reakční směs míchána při teplotě místnosti po dobu
- 139 1,5 hodiny, kdy už nebyla chromatografií na tenké vrstvě za použití oxidu křemičitého a směsi hexan/ ethylacetát (1 : 1) jako elučního činidla zjištěna přítomnost výchozího aminu. Poté byla sakčmí smě3 zředěna 40,0 mi hexanu a zfiltrována, : Čištěn pomocí 150 g silikagelu a eluov n sme s byl přenexsnp ethylacetát ( 1 :
Eyio získáno v nadpise uvedeného produktu.
I 1 ·
1.65 5 ( 2.34 mmolu/793) zaaane.co, 1H-Mi.íR (400 MHz, CDCl^:
1,34 (s.,6H), 1,39 ( a.,9H) 1H), 2,49 ( dd., 1H), 2,52
4,SS ( d., 1H), 5,25 ( d., ( d., IE), 7,20 ( m., 12H ) , 1,34 (m., 1H) ( m. ,1H), 4,5' 1H), 5,34 ( š.s
Stupeň B .
Příprava N-/1-//2-/(morfolinkarbonyl)amino//1,1bifenyl/-4-yl/methyl/-2,3,4,5 - tetrahydro- 2-oxo 1H- 1 - benzazepin - 3-(R)- yl/- 3-amino-3-methyl butanamidu. trifluoracetatu
Roztok 100 mg (0,17 mmolu) meziproduktu, získaného ve Stupni A, ve 2,0 ml methylenchloridu byl smíchán a 0,017 ml morfolinu ( 0,19 mmolu). Vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 1,0 hodiny, kdy už pomocí chromátografie na tenké vrstvě nebyla zjištěna žádná přítomnost Í3okyanatu. Poté byl k reakční směsi přidán 1,0 ml kyseliny trifluoroctovéa směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 0,5 hodiny. Po odpaření reakční 3měsi za vakua byl vzniklý zbytek přečištěn pomocí
140 preparativní středněvýkonné reverzní kapalinové chromá tografie na C8. za použití směsi methsnol/0,l;éní vodná kyselina trifluoroctová ( 65 : 35) jako elučního činidla.
Frakce obsahující produkt.,byly spojeny a za vakua odpařeny. Vzniklý zbytek byl lyofilizován z vody.
Bylo získáno SS mg, (0,15 mmolu/SSí.) v nadpise uvedené, žádané sloučeniny, ve formě bíle zbarvené pevné látky, <
FAB-M3j
Theorie pro vzorec £33^39^5^ 3e 569
Nalezeno : 592 (M+Na).
’η-ΝΜΡ (400 MHz, CDyOD):
1.35 ( a., 3H), 1,39 ( s., 3H), 2,12 ( m., 1H),
2.35 ( m., 1H), 2,52 ( d.d., 2H), 2,60 ( m.,2H),
3,25 ( m.,4H), 3,54 ( m.,4H), 4,40 ( d.d.,1H), 4,95 ( d.,1H), 5,30 ( d.,1H), 7,3 ( m., 12H ).
Příklad 7
Příprava N-/1-//2-/(piperazinkarbonyl)amino//1, 1bifenyl/-4-yl/methyl/-2,3,4,5 - tetrahydro- 2-oxo1H- 1- benzazepin- 3-(R)- yl/-3-smino-3-methylbutanamidu. trifluoracetatu
V nadpise uvedená sloučenina byla připravena z N-/1-//(2-isokyanat)/1,1*- bifenyl/-4-yl/methyl/2,3,4,5 - tetr3hydro-2-oxo-1H-1-benzazepin-3-(R)yl/-3-t-butoxykarbonylamino-3-méthylbutanamidu a
141 piperazinu postupem popsaným v Příkladu β.
FA3-MS:
Theoris pro víorec je 5ÓS
Nalezeno: 593 (M+Na).
Ή-Ν1ΙΡ (400 MHz, CD^OD):
1,27 ( s.,3K), 1,30 ( s.,3H), 2,07 ( m.,1H),.2,30 ( m., 1H), 2,4 ( d.d., 2H), 2,59 ( m.,2H),.3,20 (d.d., 4H), 3,30 ( d.d., 4H), 4,40 ( d.d., 1H), 4,90 ( d., 1H), 5,33 ( α.,ΙΗ), 7,30 ( m.,12H ).
Příklad
Příprava N-/1 -//2- // (2-hydroxye thylamino )karbonyl/ amino//!,1-bifenyl/-4-yl/methyl/-2,3,4,5 - tetrahydro -2-oxo - 1H- 1- benzazepin- 3-(R)-yl/-3-amino-3me thylbutanamidu. trifluora ce ta tu
S t u p e n A
Příprava N-/1-//2-//(2-hydroxyethylamino)karbonyl/smino//!,1-bifenyl/-4-yl/msthy1/-2,3,4,5 - tetrahydro2-oxo-1H-1-benzazepin-3-(R)-yl/-3-t-butoxykarbony1amino-3-ms thy lbutanamidu
V nadpise uvedená sloučenina byla připravena z N-/1-//(2- isokynat)/1,1-bifenyl/-4-yl/methyl/2,3,4,5 - tetrahydro- 2-oxo- 1H- 1- benzazepin-3(R)-yl/-3-t-butoxykarbonylamino-3-me thylbutanamidu a ethanolaminu postupem popsaným v Příkladu 6, Stupeň A.
- 142
FAS-MS:
Theorie pro vzorec C36H45N5°ó 3'e 643 Nalezeno: 666 (M+Na).
H-JÍMS (4CO MHz,
CDC1-,):
1,29 ( a.,33), 1,314 3 ( m., 13), 2,5 ( d.d., 13), 3,21( t., 23), 3 4,88.( d., 13), 5,10 (
33), 1,38 (a.,93), 1,90
2.H), 2,58 ( m.,2H), 2,70 (m., ,54 ( m.,2H), 4,49 ( nU , 13), d.,1H), 6,31 ( d., 13), 7,21 ( m., 11H), 7,74 ( d., 13).
Stupeň E
Příprava N-/1-//2^ //(2-hydroxyethylamino)karbonyl/ amino//1,1-bifenyl/-4-y1/me thy1/-2,3,4,5- te trahydro -2-oxo-1H- 1-benzazepin-3-(3)-yl/-3-smino-3-methy1butanamidu. trifluoracetatu
V nadpise uvedená sloučenina byla připravena z meziproduktu získaného ve Stupni A postupem popsaným v Příkladu 6, Stupeň B.
FA3-MS:
Theorie pro vzorec ^31^37^5θ4 ^43
Nalezeno: 545 1H-NMH (400 MHz, CD-jOD):
1,34 ( a., 3H), 1,37 (a., 3H), 2,14 ( m.,1H), 2,34 ( m., 13), 2,52 ( d.d., 23), 2,64 ( m., 2H), 3,20 (t., 2H), 3,51 ( t., 2H), 4,41 ( d.d., 1H), 5,02 (d., 1H), 5,20 ( d., 1H), 7,24 (m., 11H), 7,62 ( d., 1H).
143
Přiklad
9.
Příprava N-/1-//2-//(2-hydroxypropylamino)karbonyl/ amino//1,1-bifenyl/-4-yl/raethyl/-2,3,4,5- tetrahydro2 - οχ o-1H- i -be nz a z e pi n-3 - (R) -y 1/-3-ami no-3 -me thy Ibut a n amidu, trifluoracetatu
V nadpise uvedená sloučenina byla připravena z N-/1-//(2-isokyanst)/i, 1'- bifenyl/-4-yl/methyl/
2,3,4,5- tstrshydro-2-oxo-1H-1-benzazspin-3-(R)-yl/ -3-t-butoxyksrbonylemino-3-methylbut3namidu a 1-amino
2-prcpanolu postupem popsaným v Příkladu 6, •-MS:
>rie pro vzorec Nalezeno: 5SG (M+Na), ^32^39^5^4 557 'H-N11R (400 MHs, CD^OD):
1 , ,00 (d., 3K), 1 ,34 ( s., 3H), 1,37 (s.,3H
( m♦| 1H) , 2,34 ( m.,' !H), 2,52 ( d.d., 2K)
( Π1« j. 2H) , 3,01 ( d.d, ., 1H), 4,41 ( d.d,,
( d., 1H) , 5,21 ( d., 1H), 7,25 ( nu, 11H)
( a., 1H) •
Příklad
Příprava N-/l-//2-//(3-hydroxypropylamino)karbonyl/ amino//1,1-bifenyl/-4-yl/methyl/-2,3,4,5 - tetrahydr
2-OXO-1H- 1- benzazepin-3-(R)-yl/-3-«mino-3-methylbutanamidu. trifluoracetatu
144 v nadpise uvedená sloučenina byla připravena 2 N-/1-//(2-isokyanat)/2,1- bifenyl/-4-y1/methyl/2,3,4,5 - tetrahydro- 2-oxo- 1H-1-benzazepin-3-(R)yl/-3-t-butoxykarbonylamino-3-methylbutanamidu a 3smino-i-propanolu postupém popsaným v Příkladu 6.
FA3-MS:
Theorie pro vzorec ^32^39^5^4 Úe
Nalezeno: 560 (M+Na).
1E-NMR( 400 MHz, CD3OD):
1 4 I-1 · ( s., 3H), 1,38 ( s., 3H), 1,60 ( m.,2H), 2,18
( m., 1H), 2,35 ( m., 1H), 2,52 ( d.d., 2H), 2,65 (m.,
3H), 3,39 1 ( m., 2H), 3,52 ( m., 2H), 4,42 ( d.d., 1H),
5,04 ( d., 5,21 ( a., 1H), 7,28 ( m.,11H), 7,59
( d., 1H),
Příklad 11
Příprava N-/1-//2-// (2,3-dihydroxypropylamino )karbonyl/amino//1,1-bifenyl/-4-yl/methy1/-2,3,4,5 -tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin-3-(R)-yl/-3-amino-3ψθthylbutanamidu. trifluoracetatu
V nadpise uvedená sloučenina byla připravena z N-/1-//(2-i3okyanat)/1,1-bifenyl/-4-y1/methy1/2,3,4,5- tetrahydro- 2-oxo-1H-1-benzazepin-3-(R) -yl/-3-t-butoxykarbonylamino-3-me thylbutanamidu a
3-amino-1,2-prop8ndiolu postupem popsaným v Příkladu
6.
FAB-MS:
145
Theorie pro vzorec C32K3QN5°4 3e 557
Nalezeno: 5S0 (M+Na), ]H4NMR( 400 MHz, CL-^OD):
1,34 (s., 3H), 1,37 ( s.,3H), 2,14 (m., 1H), 2,34 ( m., 1H), 2,51 ( d.d., 1H), 2,66 ( m., 23),.-3,09..
( m.,.1H), 3,2 ( m., 23), 3,42 ( m., 23), 3,59 ( m., 13), 4,41 ( d.d., 1H), 5,05 ( d.,13), 5,17 ( d.,1H),
7,25 ( m., 10H), 7,59 ( d., 1H). . /?
Příklad 12
Příprava N-/1-//2-/(methylaminokarbonyl)oxy//1 ,1 *bifenyl/-4-yl/me thyl/-2,3,4,5 -tetrahydro-2-oxo-1H-1 -benzazepin-3-(R)-yl/-3-amino-3-me thylbutanamidu. trifluoracetatu
Stupeň A
Příprava 4-methylfenyltrimethylatannanu
K roztoku 546 g (2,79 molu) trimethylstannanchloridu ve 4,0 litrech tetrahydrofuranu bylo přidáno v atmosféře dusíku při teplotě minus 10°C po kapkách 41,4 litru p-tolylmsgnesiumbromidu v diethyletheru (41,4 molu) tak, aby celá operace probíhala během 4,0 hodin a teplota reakční směsi nepřekročila minus 5°C. Poté byla směs ponechána v klidu tak, aby její vnitřní teplota vystoupila během 12,0 hodin na teplotu místnosti a poté byl přidán 1,0 litr nasyceného roztoku chloridu amonného a následně i dostateč né množství vody ( přibližně 1,0 litr) tak, aby se rozpustila sraženina.
146
Vzniklý roztok byl vytřepán 1 x 4,0 litry s poté 3 x 2,0 litry směsi ether/hexan (1:1 ).
Spojené organické fáze byly promyty solankou,vysušeny síranem hořečnatým a zs vskua byis odstraněna rozpouštědla.
Po přečištění urychlenou chromatografií na silikagelu za použití směsi hexan/ethy lácetát (95 : 5) byla získána slabě žlutě zbarvená olejovítá kapalina, obsahující bílé krystaly 4,4- dimethýlbifenylu, které byly odstraněny filtrací.
Byle získáno 711,3 g ( 100%) žádané, v nadpise uve d e né, s 1 ouč e ni r.y.
1H-NMS ( 300 MHz, CDCl^):
0,30 (s.,9H), 2,34 ( s.,3H), 7,19 < d.,77 Hz, 2H),
7,40 ( d., 7,7 Hz, 2H).
Stupeň B
Příprava 4-methy1-2'-acetyl- 1,1'-bifenylu
Intenzivně míchaný roztok 13,25 g ( 66 mmolu) .
2*- bromacetofenonu a 22,8 g ( 89 mmolu) 4-methylfenyltrimethylstsnnsnu ve 190,0 ml dimethylformamidu byl v atmosféře dusíku reagován s 8,64 g ( 12 mmolu) bis ( trifenylfosfin)pslladium(ll)chloridu s vzniklá směs byla poté zahřívána při ,150°C po dobu 6,0 hodin,· Po ochlazení byla směs nalita do vody ( 1000 ml) a vzniklá suspenze byla vytřepána s ethyletherem.
Spojené extrakty byly 4x promyty vodou, vysušny síranem hořečnatým a za vakua odpařeny.
Získaný zbytek byl přečištěn prepsrativní vysoko* . - , < . · ... ··<
účinnou kapalinovou chromatografií na silikagelu...qa
147 použití směsi hexan/ethylscetát ( 10 : 1) jako elučního činidla.
Bylo získáno 9,3 g ( 47 mmolu/71-) žádaného produktu ve formě olejovité kapaliny.
ΞΙ-MS:
Theorie pro vzorec C^cH^O je 210
Nalezeno: 210 (M+).
1H-NME ( 200 MHz, CDC13):
1,93 ( s«, 3H), 2,37 (s.,3H), 7,20 (s.,4H), 7,3-7,5 ( m.,4H),
S t u p e ň C
Příprava 4-methyl-2-hydroxy-1,1 '-bifenylu.
Roztok 4,2 g ( 20,0 mmolu) 4-methy1-2*-ačety11,1-bifenylu ( Stupeň E) v-methylenchloridu byl v atmosféře dusíku smíchán s 3,93 g 85%ní kyseliny mchlorperbenozoové. Ku vzniklé suspenzi, vychlazené na teplotu 0°C byl přidán po kapkách během 10 minut 1,54 ml kyselihy triflucroctové a reakční směs byla poté míchána při teplotě místnosti po dobu 16,0 hodin. Po naředění reakSní směsi 50,0 ml methylenchloridu byl vzniklý roztok důkladně promyt s 50,0 ml 10%ního siřičitanu sodného, 50,0 ml nasyceného vodného roztoku uhličitanu draselného a 3 x 50,0 ml vody.
Organická vrfefeva byla oddělena, vysušena síranem hořečnatým a za V8kua odpařena.
Bylo získáno 4,1 g olejovité kapaliny, která byla rozpuštěna ve 20,0 ml methanolu a smíchána se 2,0 ml 5N vodného roztoku hydroxidu sodného. Poté byla reakční
148 směs míchána při teplotě místnosti po dobu 1,0 hodiny a poté bylo pK roztoku upraveno kyselinou octofeou na hodnoty 5-6.
Po odstranění methanolu za vakua byl vzniklý zbytek vyjmut etherem, promyt vodou, vysušen síranem hořečnatým, zfiltrován a ze vakua odpařen.
Bylo získáno 3,0 g surového produktu, který byl přečištěn preparativní vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití směsi hexan/ ethylacetát ( 10 : 1 ) jako elučního činidla.
Popsaným postupem bylo získáno 1,85 g ( 10,0 mmolu/50%) žádaného* produktu ve formě olejovité kapaliny.
1H-NMR ( 200 MHZjCDCl-,):
2,40 ( s.,3H), 5,22 ( š.s.,1E), 6,96 ( m.,2H), 7,2 - 7,4 ( m.,6H).
EI-MS:
Theorie pro vzorec C^H^O je 184
Nalezeno: 184 (M+,100%).
S t u p e ň D
Příprava 4-methyl-2'- scetoxy-1,1-bifenylu
Roztok 1,0 g ( 5,4 mmolu) 4-methyl-2-hydroxy1,1'- bifenylu ve 2,0 ml pyridinu byl smíchán se 2,0 ml acetanhydridu a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 5,0 hodin.
Po odstranění rozpouštědla za vakua bylo získáno 1,11 g ( 4,9 mmolu/90% )žádaného produktu ve formě olejovitékapaliny. .? s / ;
149 1H-NMR ( '200 MHz, CDCl^V: .
2,07 ( s.,3H), 2,36 ( s.,3H), 7,07 ( dd.,3,SEz, 1H),
7,15 ( d.,8Hz, 2K), 7,2 - 7,4 ( m., 5H).
Stupeň E ;
Příprava 4*- brommethyl-2-acetoxy-1,1'-bifenylu
V nadpise uvedená sloučenina byla připravena z
4-methyl-2- acetoxy- 1,1'-bifenylu postupem popsaným v Příkladu 1, Stupeň K.
’η-ΝΜΗ ( 200 MHz, COC13):
2,05 ( s., 3H), 4,50 ( s.,2H), 7,OS ( m.,1H), 7,20 - 7,45 ( m., 7H). .
Stupen
Příprava N-/1-//(2- acetoxy) /1,1-bifeny l/-4-yl/ me thyl/-2,3,4,5 -tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin3- (R)-yl/-3-t-butoxykarbonylamino-3-methylbutanamidu
V nadpise uvedená sloučenina byla připravena z
4- brommethyl-2-acetoxy-1,1'-bifenylu a 3-t-butoxyksrbonylamino-3-methyl-M-/2,3,4,5 - tetrahydro-2-oxo 1H - 1- benzazepin-3-(R)-yl/-butanamidu ( Příklad 1, Stupeň I) postupem popsaným v Příkladu 1, Stupeň Q. 1H-NMR ( 200 MHz, CDCl-j):
1,38 ( s.,6H), 1,45 ( s.,9H), 1,35 t m.,1H), 2,02 ( s., 3H), 2,35 - 2,65 ( m.,5H), 4,52 ( m.,1H), 4,84
150 ( d., 15 Hz, 1H), 5,30 ( d., 15Hz, 1H), 6,71..(. d. ,7Hz, 1H), 7,1 - 7,4 ( m., 12H).
tupen
Příprava Μ-/1-//(2-^hydroxy)/1,1-bifenyl/-4-yl/methyl/ -2,3,4,5 - tetrshydro-2-oxo-1H-1-benzazepin-3-(R)-yl/ - 3- t- butoxykarbonylamino-3-methy lbutanamidu l·
?.. Roztok 469 mg ( O,S7 mmolu) meziproduktu získaného ve Stupni F ve 25,0 ml methanolu byl při teplotě místnosti reagován s 5,0 ml vodného roztoku 5H hydroxidu sodného, Po jednohodinovém míchání při teplotě místnosti byla reakční smš3 za vakua odpařena a získaný zbytek byl rozpučtěn v methylenchloridu, vysušen síranem hořečnatým a zfiltřován. h:
Po odpaření filtrátu za vakua bylo získáno 450 mg surového produktu, který byl bez dalšího čištění použit v následujícím stupni,
Stupeň'. H
Příprava N-/Í-//2- /(methylaminokarbonyl)oxy//1,1bifenyl/-4-yl/-me thyl/-2,3,4,5-te trahydro-2-oxo-1H1-benzazepin-3-(R)-yl/-3-t-butoxykarbonylamino-3methylbutanamidu.
Roztok 100 mg ( přibližně 0,2 mmolu) surového produktu,získaného v předcházejícím Stupni G, v 5,0 ml methylenchloridu byl. reagován v atmosféře dusíku a 1,0 ml methylisokyanatu ( 17 mmolu) a 0,1 ml 1,8diazabicyklo/5,4.0/ undec-7-enu,Vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 10 minut
151 s poté za vakua odpařena.
Bylo získáno 146 mg surového produktu.
1H-NMR ( 400 MHz, COCl-j):
1,32 (s«,3H), 1,33 (s.,3H), 1,39 ( s.,9H), 2,12 (o.,
1H), 2,33 ( m.,1H), 2,52 ( d.d., 1E), 2,57 ( m.,2H),
2,59 ( s., 3H), 4,38 ( d.d,, 1H), 4,8 ( d.,-1H), 5,26 ( d., 1H>, 7,10 ( d., 1H), 7,36 ( m., 11H).
Stupeň I
Příprava N-/1-//2-/(me thylaminoksrbony1)oxy//1,1tifenyl/-4-yl/-methyl/-2,3,4,5 - tetrahydro-2-oxo1H - 1 - benzazepin-3-(R)-yl/-3-araino-3-methylbutanamidu. trifluoracetatu
Roztok 72 mg surového meziproduktu, získaného v předcházejícím Stupni H, ve 3,5 ml methylenchloridu byl smíchán s 1,0 ml kyseliny trifluoroctová. Po míchání po dobu 15 minut při teplotě mí.stnosti byla reakční smés za vakua odpařena 9 získaný zbytek byl přečištěn reverzní středněvýkonnou kapalinovou chromatograf i i na C8 za použití směsi methanol/0,l‘&*ní vodná kyselina trifluoroctová ( 60 : 40 ),
Frakce, obsahující žádaný produkt byly spojeny, rozpouštědla byla za vakua odstraněna a zbytek byl lyofilizován z vody.
Bylo získáno 34 mg ( 0,066 mmolu) v nadpise uvedené, žádané sloučeniny, ve formě bíle zbarvené pevné látky.
FA3-MS:
Theorie pro vzorec C3oH34N4°4 3€ 514
152
Nalezeno: 537 (M+Na).
’κ-ΝΜΕ ( 430 MHz, CD-jOD):
1,34 ( s.,3H·'·), 1,38 ( s., 3H), 2,12 ( m.,1H), 2,33 ( a.,.1H), 2,52 ( d.d., 1H),.2,57 ·( m., 2H), 2,59 ( s., 3H), 4,35 ( d.d., 1H), 4,80 ( ά.,ΙΗ), 5,26 (d., 1H), 7,10 ( d., 1K), 7,36 ( m., 11H ).
Příklad 13
Příprava N-/1-//2 *-/(methylaminothiokarbonylíamino,7 /1,1*-bifenyl/-4-yl/-methy1/-2,3,4,5 - tetrahydro-2ox o-1 Η-1 -be nz a z e pi n-3 - (H) -y 1/-3 -aaino-3-me thy Ibut a namidu. trifluoracetátu
S t u p e ň A
Příprava N-/1-//(2-isothiokyanat)/1,1*- bifenyl/-4 -y1/me thyl/-2,3,4,5 -tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzasepin -3-(H)-yl/-3-t-butoxykarbonylamino-3-methylbutamidu a N-/1-//2-/(methylaminothiokarbonyl)amino//1,1bifenyl/-4-y1/methy1/-2,3,4,5 4' tetrahydro-2-oxo-1H - 1-benzasepin- 3-(R)-yl/-3-t-butoxykarbonylamino-3 -me thylbutanamidu.
Roztok 300 mg (0,60 mmolu) N-/1-//(2Íamino) /1,1*- bifenyl/-4-yl/methyl/-2,3,4,5 - tetrahydro2-0X0-1H- 1-benzazepin- 3-(R)-yl/-3-t-butoxykarbohylamino-3-methylbutanamidu ( Příklad 2, Stupeň B) a 1,8 g methyliaothiokyanatu ( 25 mmolu) v 15 ml benzenu byl zahříván v atmosféře dusíku za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 24 hodin. Poté byla reakční směs za vakua zahuštěna á zbytek byl přečištěn
153 preparativní chromatografií na tenké vrstvě na šilikagelu zs použití směsi ethylacetát/hexan (3:1) jako elučního činidla .
Bylo získáno 69 mg rychleji postupujícího produktu identifikovaného jako N-/1-//(2-isothiokynat) /1flbifenyl/-4-yl/methy1/-2,3,4,5-tetrshydro-2oxo- 1H-1 -benzazepin-3-(R)-yl/-3-t-cutoxy karbony lamino -3-methylbutanamid.
FAB-MS: '
Theorie pro vzorec C-^K^gN^O^S je 598.
Nalezeno: 621 ( M+Na).
hi-NMR ( 400 MHz, CBCl-j):
1,35 ( s.,;3H), 1,36 (s., 3H), 1,40 ( s.,9H), 1,84 ( m., 1H), 2,48 ( d.d., 2K), 2,52 ( m.,3H), 4,50 ( m., 1H), 4,86 ( d.,1H), 5,29 ( d.,1H), 6,68 d.,1H),
7,14 ( m., 1H), 7,30 ( Μ, 11H ).
Pomaleji postupující pás poskytl 122 mg materiálu identifikovaného jako N-/1-//2-/(methylaminčřtfciekarbonyl)amino//1,1-bifenyl/-4-yl/methyl/-2,3,4,5 te trahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin-3-(R)-yl/-3-t-butoxykarbonylamino-3-methylbutanamid.
FAB-MS:
Theorie pro vzorec C35H43N5°4S 3θ 625 ·
Nalezeno: 652 ( M+Na).
1H-NMR (400 MHz, CDC1,):
1,32 ( s.,3H), 1,33 ( s.,3H), 1,40 ( s.,9H), 1,85 ( m., 1H), 2,48 ( d.d.,2H), 2,55 ( m.,3H), 2,95 ( s., 3H), 4,50 ( m., 1H), 4,88 (s., 1H), 5,20 ( s., 1H),
6,68 ( d., 1H), 7,22 ( m., 12H ),
- 154 3 t u p e ň B
Příprava N-/1-//2- /(methylaminothiokarbonyl)amino/ /1,1-bifenyl/-4-yl/methy1/-2,3,4,5 - tetrahydro-2-oxo -1H - 1-benzazepin-3-(R)-yl/-3-amino-3-methylbutansmidu. trifluoracetatu
Roztok 122 mg (0,19 mmolu? N-/1-//2-/(methylaminothiokarbonyl)amino//1,1 '-bifenyl/-4-yl/methyl/2,3,4,5- t e trahydro-2-oxo-1H-1-benza z9pin-3-(R)-yl/3-t-butoxykarbonylaminó-3-methylbutanamidu ve 3,0 ml methylenchloridu byl reagován 3 1,0 ml kyseliny trifluoroctové. Po jedné hodině bylo chromatografií na tenké vrstvě zjištěno, že ve směsi není už přítomen žádný výchozí materiál. Po odstranění rozpouštědel za vakua byl získaný zbytek přečištěn reverzní středněvýkonhou kapalinovou chromatografií na CS za použití směsi methanol/ 0,l%ní vodná kyselina trifíuoroctová ( 60 : 40 ) jako elučního činidla.
Frakce obsahující žádaný produkt byly spojeny, rozpouštědla byla za vakua odpařena a zbytek byl lyofilizován z vody.
Bylo získáno 84 mg (O,16 mmolu/84%) žádané, v nadpise uvedené sloučeniny ve formě bíle zbarvené pevné látky.
FAB-MS:
Iheorie pro vzorec C3o^35N4°2 3e Nalezeno: 531 ’Η-ΝΜΗ (400 MHz, CD30D):
1,32 ( s.,3H), 1,38 ( s., 3H), 2,11 ( m.,1H), 2,30 ( m.,1H), 2,53 ( d.d., 2H), 2,70 ( m.,2H), 2,72 (s., . 3H), .4,4 ( d.d., 1H),-4,89.( d.,1H), 5,81 ( d.,1H), 7,3 ( m.,12H ). : .Γ ř ·' 155
Příklad 14
Příprava N-/1-//2- /(sminothiokarbonyl)amino//1,1bifenyl/-4-y1/methyl/-2,3,4,5 -te trahydro-2-oxo-1H1 -benzazepin-3-(S)-yl/-3-amino-3-me thylbutanamidu. trifluoracetatu
Roztok 10? mg (0,17 mmolu) N-/1-//(£-isothioky ana.t)/1,1-bifenyl/-4-y1/me thyl/-2,3,4,5-te trahydro2-oxo-1H-1-benzazepin-3-(R)-yl/-3-t-butoxykarbonylamino-3-me thylbutanamidu ( Příklad 13, Stupeň A) v 5,0 ml methanolu byl reagován 3 plynným bezvodým amoniakem po dobu 5,0 minut. Pomocí chromátografie na tenké vrstvě nebyl zjištěn žádný výchozí isothiokyanat. Reakčni směs byla za vakua odpařena a zbytek byl rozpuštěn ve 3,0 ml methylenchloridu a smíchán s 1,0 ml kyseliny trifluoroctové. Po 1,0 hodině stání při teplotě místnosti byla reakčni směs za vakua odpařena a získaný zbytek byl přečištěn reverzní středněvýkonnou kapalinovou chromatografií na CS za použití směsi methanol/Ο,Ι^ηί vodná kyselina trifluor octová ( 60 : 40 ) jako elučního činidla.
Frakce obsahující žádaný produkt byly spojeny, Bozpouštědla byla za vakua odstraněna e zbytek byl lyofilizován z vody.
Bylo získáno 53 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny ve formě bíle zbarvené pevné látky.
FAE-MS:
Theorie pro vzorec C^H^N^O^ je 515
Nalezeno: 516 ( M+H).
1H-NMR( 400 MHz, CD-jOD):
1,34 ( s., 3H), 1,38 ( s.,3H), 2,12 ( m., 1H), 2,30
- 156 ( m., ·Η), 2,54 ( d.d., 2H), 2,60 ( m.,2H), 4,42 ( d.d., 1E), 4,92 ( d.,1H), 5,26 (d.,1H), 7,20 ( m., 12H ).
Příklad 15
Příprava N-/1-//2-/(dimethylaminokarbonyl)emino/ /1,1*- bifenyl/-4-ýl/methyl/-2,3,4,5 - tetřahydro-í’2-oxo- benzazepin - 3-XR)-jyiŽ-3-8ain'o-3-'J v me thylbutanamidu. -trif luora če ta tú , . a
Stupen A
Fříprava 4-( tetrahydropyranyloxy'methy1-2*-isokyanat - 1,1 '-bifenylu ’ ’·** Roztok 200 mg (0,70 mmolu) 4-(tetrahydropyranyloxy )methyl-2*-amino- 1,1-bifenylu (Příklad 1,Stupeň M) a 0,40 ml triethylaminu v 10 ml methylenchloridu byl reagován v atmosféře dusíku s trifosgenem ( 420 mg/0,24 mmolu). Reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 30 minut, kdy už bylo pomocí chromatografie na tenké vrstvě na oxidu křemičitém a za použití směsi hexan/ethylscetát( 2 : 1) jako elučního činidla zjištěno, že nezbývá už žádný nezreagovaný amin. Poté byla reakční směs za vakua odpařena a byl získán surový produkt, který byl použit v následujícím stupni B bez dalšího čištění.
Stupeň
-: 157
Příprava 4-hydroxymethyl-2- (dimethylarainokarbonyl) -amino-1,1bifenylu
Roztok surového meziproduktu,získaného ve Stupni A, ve 4,0 ml methanolu,byl smíchán se 4,0 ml 4C7óního vodného dimethylamínu, Po míchaní po dobu 15 minut byla reakční směs za vakua odpařena a zbytek byl rozpuštěn ve 4,0 ml methanolu a reagován s 1,0 ml 10%ní methanolické kyseliny p-toluensulfonové. Po 15 minutách stání při teplotě místnosti byla reakční směs smí chána s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Po zředění vodou byla směs vytřepána.s methylenchloridem. Organická fáze byla vysušena ss vakua odpařena. Získaný zbytek byl přečištěn pomocí preparativní chromatografií na tenké vrstvě za použití šili ks gelu a směsi hexan/ethylácetát ( 2 : 1) jako elučního činidla.
Bylo získáno 133 mg produktu.
S t u p e n C
Příprava 4-brommethyl-2*- (dimethylaminoksrbonyl)amino-1,1'- bifenylu.
Roztok meziproduktu, získaného ve Stupni B, ve 4,0 ml methylenchloridu,byl smíchán s 0,16 ml (1,21 mmolu) trimethylsilylbromidu. Vzniklá reakční směs byla poté míchána při teplotě místnosti po dobu 1S,O hodin, poté byla zředěna methylenchloridem a 2x promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného.Organická fáze byla vysušena síranem hořečnatým,zfiltrována a za vakua zahuštěna.
Bylo získáno 133 mg surového produktu.
- 158 ’h-NL'R(4G0 Hz, CDCl-j):
2,78 ( s.,6H), 4,5 ( s.,2K), 6,4 ( š.s.,1H), 7,08 ( t., 1H), 7,16 ( d.d., 1H), 7,34 ( m.,4K), 7,49 ( d., IH), 8,10 ( d., 1H).
S t u p e ň D
Příprava N-/1-//2-/(dimethylaminokarbony1)amino/ /1,1*-bifenyl/-4-yl/methy1/-2,3,4,5 - tetrahydro- 2-ΟΧΟ-1Η- 1-bensazepin-3-( R)-yl/-3-smino-3-methylbutanamidu. trifluoracetatu
Roztok 147 mg (0,39 mmolu) 3-t-butoxykarbony1smino-3-me thy1-M-/2,3,4,5-te trahydro-2-oxo-1H—1 — benzazepin-3-(R)-yl/-butanamidu ( Příklad 1, Stupeň I) v 5,0 ml vysušeného dimethylformamidu byl reagován s 20 mg olejové disperze 60%ního hydridu sodného ( 12 mg HsH/0,5 mmolu,7 1,3 ekv.).Vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 30 minut a poté byl přidán 4-brommethyl-2#- (dimethylaminokarbonyl)amino-1,1*- bifenyl ( 133 mg ). Po míchání při teplotě místnosti po dobu 2,0 hodin byle reakční směs naředěna ethylácetátem a promyte 4x s vodou. Po oddělení byla organická vrstva vysušena síranem hořečnatým, zfiltrována a za vakua odpařena. Zbytek byl rozpuštěn ve 4,0 ml methylenchloridu a smíchán se •1,0 ml kyselin?/ trifluoroctové. Po míchání při teplotě místnosti po dobu 1,5 hodiny byla rozpouštědla za vakua odstraněna a získaný zbytek byl přečištěn reverzní středněvýkonnou kapalinovou chromatografií na C8 za použití směsi methanol/0,l%ní vodná kyselina trifluoroctové ( 65 : 35 ) jako elučního činidla.
Frakce obsahující žádaný produkt byly spojeny, rozpouštědla byle za vskua odstraněna a zbytek byl
159 lycfilizován z vody.
Byle získáno 116 mg ž ídané, v nadpise uvedené, sloučeniny ve formě bíle zbarvené, pevné látky. .
FAB-MS:
dheorie pro. vzorec je 527.
Nalezeno: 529.
1H-NM 1,34 R (400 MHz, CD^OD): ( m., 1H) 2 34
( s., 3H), 1,40 ( s., 3H), 2,15
( m., 1H), 2,54 ( d.d., 2H), 2,59 ( m. ,2H), 2, 73 ( s.,
6H), 4,44 ( d.d. ιπϊ > ' » 4,SS ( d.,1H), 5,3S ( d.,1H),
7,2S ( m.,11H ), 7,49 ( d.,1H).
Příklad 16
Příprava N-/1-//2-//(1,3 -dihydroxyprop-2-ylúaminoksrbonyl/amino//1,1-bifenyl/-4-yl/methyl/-2,3,4,5te trahydro-2-oxo-1H-1-benza zepin-3-(R)-yl/-3-amino3-methylbutanamidu. trifluoracetatu
Stupeň A
Příprava N-/1-//2-/(2-/(1,3-dihydroxyprop-2-yl)aminokarbonyl/-smino//1,1-bifenyl/-4-yl/methyl/-2,3,4,5tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin-3-(R)-yl/-3-t-butoxy karbonylamino-3-methylbutanamidu
Roztok 125 mg (0,23 mciolu) N-/1-/(2-amino)/1,1-bifenyl/-4-yl/methyl/-2,3,4,5- tetrahydro-2-oxo -1H-1-benza ze pin-3-(R)-yl/-3-t-butoxykarbonylamino3-methylbutanamidu ( Příklad 2, Stupeň B) a 0,10 ml ( 0,72 mmolu) triethylaminujv 5,0 ml methylenchloridu
- 160 byl v atmosféře dusíku ochlazen na minus 10°C a reagován se 133 mg (0,45 mmolu) trifosgenu. Poté byla teplota reakční směsi ponechána aby samovolně vystoupila na teplotu místnosti a směs byla míchána po dobu 1,0 hodiny . Po opětovném ochlazení reakční směsi na minus 10°C bylo přidáno dalších 0,30 ml' ( 0,23 mmolu) triethylaminu. Poté byla reakční směs reagována se serinol hydrochloridem ( 280 mg/2,20 mmolu), přidaném, v jedné dávce. Poté byla směs míchána při teplotě místnosti tak dlouho, dokud nebyl zjištěnpomočí chromatografie,ns tenké,vrstvě za použití směsi hexan/ ethylacetát (1 : l) jako'elučního činidla neprostý úbytek,resp. vymizení isokysňatu. Reakční směs byla poté sa vakua odpařena a byl získán surový produkt.
t u p e S B
Příprava N-/1-//2-//( 1,3-dihydroxypx’op-2-yl)aminokarbonyl/-amino//í,í-bifenyl/-4-yl/methyl/-2,3,4,5te trahydro-2-cxo-1H-1-benzazepin-3-(R)-yl/-3-smino3-methylbutanamidu. trifluoracetatu.
Roztok surového meziproduktu, získaného ve Stupni A, v 5,0 ml methylenchloridu byl smíchán se 2,0 ml k:/seliny trifloroctové. Po jednohodinovém míchání při teplotě místnosti byla reakční směs za vakua odpařena a zbytek byl přečištěn pomocí reverzní středněvýkonné kapalihové chrométogrsfie ns C8 za použití směsi methanol/ 0,l%ní vodná kyselina trifluoroctová (55 : 45) jako elučního činidla.
Frakce obsahující žádaný produkt byly spojeny, rozpouštědla byla za vakua odstraněna a zbytek byl lyofilizován z vody.
Bylo získáno 66 mg (0,096 mmolú/ 42% ve dvou
151 stupních) žádaného, v nadpise uvedeného produktu ve formě tile zbarvené pevné látky.
Theorie pro vzorec ^32^39^^^5 u® 573»
Nalezeno: 596 (M+Na) 1H-NMR (400 MHz, CDýJD):
1,34 ( s.,3H), 1,37 ( s.,3H), 2,14 ( m.,1H), 2,30 ( m.,iH), 2,48 (d.d., 2H), 2,69 ( m., 2IZ), 3,52 ( m., 4H), 3,70 ( m.,1H), 4,40 ( d.d., 1H), 5,05 ( d.,1H), 5,20 ( d.,1H), 7,25 ( m.,11H), 7,62 (d., 1H ).
Příklad 17
Příprava N-/1-//2-///2-(P)-hydroxypropylamino/ksrbonyl/amino//1,1-bifenyl/-4-yl/methy 1/-2,3,4,5 tetrahydro-2-oxo-1H-l-benzasepin-3- (Ρ)-γ1/-3-ΰ^ι?.ο3-methylbutanamidu, trifluoracetatu
V nadpise uvedená sloučenina byla připravena z N-/1-//(2-i3okyanat)/1,1-bifenyl/-4-yl/methyl/2,3,4,5-te trshydro-2-oxo-1H-1-bsnzazepin-2-(P)-yl/ -3-t-butoxykarbonylaraino-3-methylbutsnamidu a (R)(-)-1-amino-2-propsnol/^ostupem popsaným v Příkladu
6.
FAB-MS:
•Theorie pro vzorec ^32^39^5^4 3S 557.
Nalezeno: 580 (M+Na).
162
Příklad 13
Příprava N-/1-//2-///2- (S)-hydroxyprop.y lamino/kar
me thylbutanamidu. trifluorace ta tu
V nadpise uvedená sloučenina byla připravena
3,4,5 - te trahydro-2-oxo-1H-1-bensszepin. -3-(R)-yl/ -3-t-butoxykarbonylamino-3-methylbutanamidu a (S)(+)-l-amino-2-přopsnolu postupem popsaným v Fříkladu
6.
FAB-MS:
Theorie pro vzorec C32H39K5°4 =e 557
Nalezeno : 581(M+Na).
-H-NMR (400 MHz, CD3OD):
1,09 ( d.,3H), 1,34 ( a.,3H), 1,37 (s., 3H), 2,15 ( m., 1H), 2,45 ( m.,1H), 2,55 ( d.d.,2H), 2,68 (m., 2H), 3,02 (d.d., 1H). 3,16 (d.d.,1H), 3,75 ( m.,1H),
4,41 (d.d., 1H), 5,06 ( d.,1H), 5,22 (d.,1H), 7,27 ( m., 11H), 7,62 ( d.,1H ).
163
Příklad 19
Příprava N-/1 -//2 *-////-1 -hydroxyprop-2- (R)-yl/smino/karbonyl/amino//1, 1- bifenyl/-4-y1/methy1/2,3,4,5 - tetrahydro- 2-oxo- 1Η-Ϊ-benzazepin -3(R)-yl/-3-smino-3-methyroutanamidu. trifluoracetatu
V nadpise uvedené sloučenina byla připravena z N-/1-//(2*-isokyanat)/1,1 '-bifenyl/-4-yl/methyl/ -2,3,4,5 - tetrahydro-2-oxo-iH-1-tenzszepin-3-(R)yl/-3-t-butoxykarbonylamino-3-methylbutanamidu a (R)-2-amino-1-propanolu postupem popsaným v Příkladu o.
FAB-MS:
Theorie pro vzorec je 557
Nalezeno: 5SO (M+Na)
1H-NMR(400 MHz, CDyOD) • •
1,07 (d., ; 3H), 1 1,34 ( a.,3H), 1,37 ( s 2,15
( m., 1H), 2,35 ( m., 1H), 2,51 ( d.d. , 21», 3,41
( m., 2E), 3,75 ( m., 1H), 4,41 ( d.d. , Ή), 5,03
( d., 1H), 5,21 (d., 1 H), 7,25 ( m., 1 1K), 7. ,64 (d
1H).
Příklad 20
Příprava Ν-/Ί-//2-/(hydrazinkarbonyl)amino//1,1bif enyl/-4-yl/me thy 1/-2,3,4,5-te trahydro-2-oxo-1H1 -benzazepin-3-(R)-yl/-3-amino-3-methylbutanamidu. trifluoracetatu
- 164 V nadpise uvedená sloučenina byla připravena z N-/1-//(2-i3okyanat)/l,1- bifenyl/-4-yl/methyl/2,3,4,5 - tetrahydro -2-oxo- 1H- 1- benzazepin-3(R)- yl/- 3-t-butoxykarbonylamino-3-methylbut3namidu a bezvodého hydrazinu postupem popsaným v Příkladu 6.
FAS-MS:
Theorie pro vzorec je 514
Nalezeno: 537 (M+Na) 1H-NMR( 430 MHz, CD^QD):
1,35 (s.,3H), 1,3S ( s.,3H), 2,29 ( m.,1H), 2,35 ( m., 1H), 2,57 ( d.d., 1H), 2,62 ( m.,2H), 4,46 ( d.d., 1H>, 5,30 (d.,lH), 7,29 ( m., 10H), 7,73 ( d., 1H).
Příklad 21
Příprava N-/1-//2*-/(2,2- dimethylhydrazinkarbonyl) amino//1,1-bifenyl/-4-yl/-methy1/-2,3,4,5 -tetrahydro-2-oxo- 1K-1-benzazepin-3-(R)-yl/-3-amino-3methylbutanamidu. trifluoracetatu
V nadpise uvedená sloučenina byla připravena z N-/1-//(2- isokyanat)/1,1'-bifenyl/-4-yl/methyl/ -2,3,4,5 - tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin-3-(R)yl/-3-t-butoxykarbonylamino-3-methylbutanamidu a
1,1 -dimethylhydrazinu postupem popsaným v Příkladu 6.
FAB-MS:
165
Theorie pro vzorec C31H38^6°3 3e 542
Nalezeno: 565 (M+Na) 1H-NMR (430 MHz, 0^03):’
1,34 ( s.,3H), 1,38 <s.,3H), 2,14 ( m.,1H), 2,30 ( s., 6H), 2,36 ( m., 1H), 2,52 ( d.d., 1H), 2,64 ( m., 2H), 4,23 ( d.d., ÍH), 5,00 ( d.d., 1H), 5,3 ( d.d., 1H), 7,26 ( m., ÍOH), 7,90 ( d., 1H). . '
Příklad 22
Příprava N-/1 -//2 *-//(karboxyme thylamino)ksrbonyl/ amino//1,1*- bifenyl/-4-yl/-methy1/-2,3,4,5 -tetra· hydro-2-oxo-1H-1-benzasepin-3-(R)-yl/-3-amino-3methyIbutanamidu. trifluoracetatu
Stupeň A
Příprava N-/1-//2 *-//(t-butoxykarbonyImethylamino) karbonyl/-amino//1,1*-bifenyl/-4-yl/methy1/-2,3,4,
5- tetrahydro- 2-oxo-1H- 1- benzazepin-3-(R)-yl/3-t-butoxykarbonyl-amino-3-methyIbutanamidu
V nadpise uvedená sloučenina byla připravena z N-/1-//(2*-amino)/1,1*- bifenyl/-4-yl/methyl/2,3,4,5 - tetrahydro -2-oxo- 1H-1-benzazepin-3(R)-yl/-3-t-butoxykarbonylamino-3-methyIbutanamidu ( Příklad 2, Stupeň B) a glycinu t-butylesteru hydrochloridu postupem popsaným v Fříkladu 16, Stupeň A.
166
Stupeň B
Příprava N-/1 -//2 '-//(karboxymethylamino )kar'oonyl/ amino//1,1*-bifenyl/-4-yl/methyl/-2,3,4,5 -tetrahydro-2-oxo- 1H- 1 - benzazepin-3-(R)-yl/-3-amino-3· methylbutanamidu. trifluoracetatu a N-/;-//2*-//( m9thoxykarbonylmethylamino)karbonyl/amino//1, 1 bifenyl/-4-yl/me thyl/-2,3,4,5-tetrshydro-2-oxo-1H1-benzazepin-3-(R)-yl/-3-amino-3-me thylbutanamidu, trifluoracetatu
Roztok surového meziproduktu, získaného ve Stupni A, ve 4,0 ml methylenchloridu,byl smíchán se 2,0 ml kyseliny trifluoroctové,Vzniklá reakční směs byla při teplota místnosti míchána po dobu 1,0 hodiny, poté za vakua odpařena a zbytek byl přečištěn reverzní středněvýkonnou kapalinovou chromatografií na CS za použití směsi methanol/C,lť=ní vodná kyselina trifluoroctová ( 55 : 45 ).
Prvé frakce obsahující žádaný produkt byly spojeny, rozpouštědla byla za vakua odstraněna a zbytek byl lyofiliozován z vody.
Bylo získáno 60 mg v nadpise uvedené, žádané sloučeniny ve formě bíle zbarvená pevné látky.
FA3-MS: ...
Iheorie pro vzorec ¢31^35^^5 3e 557
Nalezeno: 558 ( M+H) 1H-NMR (400 MHz, GD^OD):
1,34 ( s.,3H), 1,38 ( s.,3H), 2,15 (m., 1H), 2,34 (m., 1H), 2,52 ( d.d.,2H), 2,68 ( m.,2H), 3,84 (a., 2H), 4,42 ( a.,1H), 5,05 ( ά.,ΙΗ), 5,20 ( d., 1H),
7,25 ( o., 11H), 7,64 ( ά.,ΙΗ).
167
Další, méně pohyblivé frakce byly spojeny,rozpouštědla byla za vakua odstraněna a zbytek byl lyofilizován z vody.
Bylo získáno 13 mg N-/1-//2- //(methoxykarbonylmethylamino)karbonyl/smino//1,1 '-bifenyl/-4-yl/methyV -2,3,4,5 - tetrahydro - 2-oxo -:H-1-benzszepin-3(R)-yl/-3-amino-3-methylbutanamidu.trifluoracetatu.
FAB-MS:
Theorie pro vzorec C32H37N^°5 3e 571 Nalezeno: 594 (M+Ns) ]Η-ΝΜΒ (430 MHz, CL^OD):
1,34 ( s.,3H), 1,39 ( a.,3H), 2,15 (m.,1H), 2,35 ( m., 1H), 2,52 ( d.d., 2H.), 2,66 ( m.,2H), 2,71 ( s., 3H), 2,87 ( s.,2H), 4,42 (d.d., 1K), 5,05 ( a., 1H), 5,22 ( d., 1H), 7,28 ( m., 11H), 7,61 ( d., 1H).
Příklad 23
Příprava N-/1-//2*- //(methoxy karbony Ime thy lamino) karbonyl/amino//1,1'-bifenyl/-4-yl/metkyl/-2,3,4,5tetrahydro-2-oxo-1H - 1- benzazepin-3-(R)-yl/-3amino-3-me thylbutanamidu.trifluorace ta tu
V nadpise uvedená sloučenina byla připravena z N-/1-//2- /(t-butoxyk8rbonylmethylamino)karbonyl/ amino//1,1-bifenyl/-4-yl/me thyl/-2,3,4,5-te trahydro2-oxo-1H-1-be nza ze pin-3-(R)-yl/-3-t-fcutoxykartony1cmino-3-methylbutanamidu postupem popsaným v Příkladu 22, Stupeň B.
168
FA5-MS:
Theorie pro vzorec C7je 571
J 4 O i 0 9
Nalezeno : 594 (M+Na).
1H-NMR(40C MHz, CiXOS·):
1,34 (s.,3H), 1,33 ( s., 3H), 2,15 ( m.,1H), 2,35 ( m., 1H), 2,52 ( d.d., 2H), 2,56 ( m.,2H), 1,39 ( s.,3H), 2,15 ( m., 1H), 2,35 ( m., 1H), 2,52 (d.d.,
2H), 2,66 ( m., 2H), 2,71 .( s.,3H), 2,37 ( s.,2H),
4,42 ( d.d.,1H), 5,05 ( d.,1H), 5,22 (·. d.,1H), 7,28 ( m., 11H), 7,61 ( d., 1H).
Příklad 24
Příprava N-/1-//2- /(benzylaminok8rbonyl)anino/ /1,1-bifenyl/-4-yl/methyl/-2,3,4,5-tetrahydro-2oxo-1 H-1-benza zepin-3-(R)-y l/-3-amino-3-methylbutsnamidu. trifluoracetatu
V nadpise uvedená sloučenina byla připravena z N-/1-//(2*- isokyanat)/1,1z-bifenyl/-4-yl/methyl/2,3,4,5 -tetra^ydro-2-oxo-1H-1-benzazepin-3-(R)-yl/ -3-t-butoxykarbonylamino-3-me thylbutamidu a benzylaminu postupem popsaným v Příkladu 6. « 1H-NME (400 MHz, CD^OD):
1,34 ( s.,3H), 1,37 ( s., 3H), 2,13 ( m., 1H), 2,33 ( m., 1H), 2,45 - 2,70 ( m., 4H), 4,2S ( a., 2H),
4,42 ( d.d., 1H), 5,00 ( d., 1H), 5,25 ( d., 1H),
7,1 - 7,4 ( m., 16H), 7,62 ( d., 1H).
169
FAE-MS:
Theorie pro vzorec ^34^39^5^3 3e 589 Nalezeno: - 590 ( M+K),
Příklad 25
Příprava N-/1-//2*- /(f bif enyl/-4-yl/-2,3,4,5pin-3-(R)-yl/-3-amino-3 enylaminokarbonyl) amino/-1, 1te trahydro-2-oxo-1H-1-bensase-methylbutanamidu.trifluoracetatu
V nadpise uvedená sloučenina byla připravena z N-/1 -// (2-i s oky a na t) /1,1 -bi f e ny l/-4-y 1/me thy 1/- 2,3,4, 5-te trahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin-3-(R)-yl/-3-t-tutoxykarbonylamino-3-methylbutanamidu a anilinu postupem popsaným v Příkladu 6.
FA3-MS:
Theorie pro vzorec Ο,-Η-,^ΝκΟ- j Nalezeno: 598 (M+Na).
1H-NMR (400 ΜΗζ,ΟΏβΟΏ): ;
1,32 (s., 3H), 1,35 (s., 3H), 2,11 (m., 1H), 2,30 ( m., 1H), 2,52 ( m. , 2H), 2,65 (m., 1H), 4,40 ( d.d., 1H), 5,03 ( d., 1H), 5,21 ( d., 1H), 6,99 (m., 2H),
7,15 - 7,45 ( m., 9H), 7,74 ( d., 1H).
Př í k 1 a d 26
Příprava N-/1-//2-/(hydroxyaminokarbony1)amino//1,1bifenyl/-4-y1/me thy1/-2,3,4,5-te trahydro-2-oxo-1H-1benzazepin-3-(R)-yl/-3-amino-3-me thylbutanamidu. trifluoracetatu
170
V nadpise uvedená sloučenina byla připravena z N-/1-//2- isokyanat5/1,1*-bifenyl/-4-yl/ methyl/-2,3,
4,5- tetrahydro-2-oxo-1E-1-benzazepin-3-(R)-yl/-3-tbutoxykarbonylamino-3—methylbutanamidu a O-(trimethylsilyl )hy droxy laminu postupem popsaným v Příkladu 6.
FAB-M3:
Theorie pro vzorec C29K33N5°4 515'
Nalezeno:' 538 (M+Na). ' ‘ 1K-NKR (400 MHz,CD-jOD): ,
1,26 (s.,1H), 1,28 ( s., 3H), 2,11 (m., 1H), 2,32 ( m., 1H), 2,52 ( d.d., 2E), 2,60 ( m.. 2ΗΪ, 4,40 ( d.d., 1H), 5,0 ( u., id),5,24 ( d., 1E), 7,25 (m.,
11H), 8,0 ( d., 1H ).
? ř í k 1 a d 27
Příprava N-/1-//2-/4-/(methylaminokarbonyl)smino/fenoxy//1,1- bifenyl/-4-yl/methyl/-2,3,4,5-tetrahydro2-oxo-1E-1-benzazepin-3-(R)-yl/-3-amino-3-me thylbutansmidu. trifluoracetatu
Stupeň A
Příprava 4-methyl-2*- (4-nitrofenoxy)-1,1-bifenylu
Roztok 184 mg ( 1,0 mmolu) 4-methyl-2- hydroxy1,1— bifenylu ( Příklad 12, Stupeň C) ve 3,0 ml dimethylformsmidu byl smíchán s 55 mg 60%ního hydridu sodného ( 33 mg NaE, 1,4 mmolu a vzniklá reakční směs byla mícháne při teplotě místnosti po dobu 30 minut ,· . ♦ :·, * . · *
Sí J », > — - · ..'mZ, A
- 171 a poté reagována se 169 mg (1,19 mmolu) 1-fluor-4nitrobenzenu. Poté byla reakční směs zahřívána při teplete 100°C po dobu 2,0 hodin. Po ochlazení tyla reakční směs nalita do 50,0 ml vody a vzniklá směs byla'vytřepána s ethyletherem. Spojené extrakt;/ byl?/ promyty s vodou, vysušeny síranem horečnatým, zfiltrovány a za vakua odpařeny.
Získaný zbytek tyl chromatografován na oxidu křemičitém za použití směsi hexan/ethylscetát (10 : l) jako elučního činidla. ...
Bylo získáno 271 mg ( 0,89 mmolu/88%) žádaného, v nadpise uvedeného produktu.
FAB-MS:
Theorie pro vzorec θ·[φ3ΐ5Ν02 3e 3^5 Nalezeno: 306 (M+H).
h-í-NMR (200 MHz, CBCl-j):
2,28 ( s., 3K), 6,82 (d,, 2H), 7,19 (d., - 7,5 ( m., 5H), 8,05 ( d., 2K).
3H), 7,2
Stupeň B
Příprava 4-brommethy 1--2-(4-nitrofenexy )-1,1-bifenylu
V nadpise uvedená sloučenina byla připravena z
4-methyl-2- (4-nitro-fenoxy)-1,1- bifenylu postupem popsaným v Příkladu 1, Stupeň K.
1H-NMR (200 MHz, CDCl-j):
4,43 ( s., 2H), 6,83 < d., 8Hz, 2H), 7,09 < d.,8Hz, 1H), 7,3 - 7,5 ( m., 7H), 8,04 ( d., 8Hz, 2K ).
- 172 Příprava N-/1-//2^(4-nitrofenoxy)/1,1íbifenyl/-4-yl/ me thyl/-2,3,4,5-te trahydro-2-oxo-1H-benzszepin-3-(R)yl/-aminó/-3-t-butoxy karbony lamino e thvlbutansmidu
V nadpise uvedená sloučenina tyla připravena z
4-bromme thy 1-2-(4-nitrofenoxy)-;, 1-^bifenylu a 3-tbutoxykarbonylamino-3-méthyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro2^oxo-iH-1-benzasepin-3-(R)-yÍ/-butans’nidu (Příklad 1, Stupeň I )'postupem popsaným v Příkladě 1, Stupeň
Q.
R (200 MHz, CDC1-,):
1,32 (s.,6H), 1,3S ( s.,SH), 1,73 ( m., Γ ) 2 * -
2,7 ( m., 5H), 4,47 ( m., 1H), 4,75 í'3 \ u · | 15Hz, 1H),
5,13 (d., 15Hz, 1H), 6,63 (d., 7Hz, 1Π), 5,75 ( d.,
SHz, 2H), 7,05 - 7,50 ( m., Ί1H), 7 cy ( s., 1H),
7,Se ( d., SHz, 2H ).
Stupeň D
Příprava N-/1-//2Í(4-sminofenoxy)/1,1- bifenyl/-4y1/me thyl/-2,3,4,5-te trahydrc-2-oxo-1H-benzazepin3-(R)-yl/-amino/-3-t-butoxykarbonylamino-3-methylbutsnamidu.
Roztok 2S2 mg ( 0,415 mmolu) meziproduktu získaného ve Stupni C ve 30 ml methanolu byl hydrogenován při 40 psi za přítomnosti 5;éního palladia na aktivním uhlí. Po dokončení sorpce vodíku byla směs zfiltrována přes oxid křemičitý (Celíte^) a filtrát byl za vakua odpařen.
Bylo získáno 264 mg produktu.
- 173 Stupen Ε
Příprava N-/1-//2*-/4-/( methylsminoksrbonyl)amino/ fe.ooxy/-/l, 1-bifenyl/-4-yl/methy 1/-2,3,4,5 - tetrahydro-2-oxo-1H-1 -benzezepin-3- (R' -y i/-3-t-butoxy karbony lamino-3-me thy lbutsnamidu
Roztok 264 mg (0,40 mmolu) meziproduktu získaného ve Stupni D v 5,0 ml methylenchloridu byl v .. .· atmosféře dusíku smíchán s 0,90 ml ( 15 mmolu) nsthylisokyanatu. Vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 18,0 hodin a poté byly všechny těkavá složky za vakua odstraněny a získaný zbytek byl přečištěn chromatografií na silikagelu zs použití směsi ethylscetát/hexsn (3:1) jako elučního činidla.
Byle získáno 2S7 mg ( 0,40 mmolu/100%) produktu.
‘H-NMR ( 400 MHz, C^OO):
1,24 ( s., 3H), 1,31 ( s., 6H), 1,39 ( s., ( m., 1H), 2,30 ( m., 1H), 2,42 ( cpi
2,50 (
a.d,,
IR), 2,73 ( s., 3K), 4,32 ( d.d., 1H), 4,82 ( d., 1H), 5,24 ( d., 1H), 6,70 ( m., 2H), 6,95 ( d., 1H), 7,2 ( m., 13K) .
Stupeň
Příprava H-/l-//2-/4-/(methylaminokarbonyl)amino/ fenoxy/-/1,1'-bifenyl/-4-yl/methyl-2,3,4,5 -tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin-3-(R)-yl/-3-amino-3me thylbutanamidu·trifluora ce ta tu
Roztok 287 mg ( 0,40 mmolu) meziproduktu získaného ve Stupni E ve 3,0 ml methylenchloridu byl
- 174 smíchán s 1,5 ml kyseliny trifluoroctové. Vzniklá reakční směs byla při teplotě místnosti 1,3 hodinu míchána, poté za vakua odpařena a zbytek byl přečištěn reverzní středněvýkonnou kapalinovou chromatografií na CS za použití směsi methanol/0,l',ční vodná kyselina trifluoroctové ( 53 : 50) jako elučního činidla.
Frakce obsahující produkt byly spojeny, rozpouštědla za vakua byla odstraněna a zbytek byl lyofilisován z vody.
- * Bylo získáno 165 mg ( 0,23' mmolu/57% ) v načpiseuvedené sloučeniny ve.....formě bílé zbarvené pevné látky.
xneorie pro vzorec
-> /'«A-» Ci»-v *
JO Jí1 7 4 je 635
Nalezeno: 628 (ií+Na).
1H-NMR (430 MHz,C?30D):
1,33 ( s.,3H), +,36 (s«, 3H), 2,06 ( m., 1H), 2,26 ( m., ÍH), 2,43 ( m., 4K), 2,74 (3., 3H), 4,36 ( d.d,, ÍH), 4,8 ( d., ÍH), 5,17 ( d., 1H).
Příklad 28
Fříprava N-/1-//2-/2-/(methylaminokarbonyl)amino/ fenoxy//1,1- bifenyl/-4-yl/methy1/-2,3,4,5 - tetrahydro-2-oxo- 1H- 1 - benzazepin-3-(R)-yl/-3-amino3-methylbutanamidu. trifluorscetátu.
Stupen A
Fříprava 4-methyl-2*-.(2-nitrofenoxy)-1,1- bifenylu
- 175 nadpise uvedená sloučenina byla připravena z
4-methy1-2*- hydroxy-1,1'v bifenylu (Příklad 12, Stupeň C) a l-fluor-2-nitrcbenzenu postupem popsaným v Příkladu 2”, Stupeň A.
Ir ' H-NMS: (200 MHz, CDCl-j):
2,30 (s«, 3E5, 6,47 ( d.d., 2,SHz, 1H·, 6,9 ( m., 10H), 7,S4 ( d.d., 2,SHz, 1H ).
Stupeň E
Příprava 4-brommethy1-2-(2-nitrofenoxy)-i,1-bifenylu nadpise uvedená sloučenina byla připravena z
4-nethyl-2- (2-nitrofenoxy)-1,1'-bifenylu postupem popsaným v Příkladu 1, Stupeň K.
1 H-NliS (420 MHz, 22β02):
4,52 ( s., 2H), 7,4 ( m., 11h), 7,S6 ( d., 1h ).
Stupen C
Příprava N-/1-//2-(2-nitrofenoxy)/1,1-bifenyl/-4y 1/me thyl/-2,3,4,5-te trahydro-2-oxo-1 H-ber.zszepin3-(R)-yl/amino/-3-t-butoxykarbonylamino-3-methylbu tanamidu nadpise uvedená sloučenina byla připravena z
4-brommethy1-2-(2-nitrofenoxy)-1,1-bifenylu a 3-tbutoxykarbonylamino-3-methyl-N-/2,3,4,5-tetrshydro2-oxo-lH-l-benzazepin-3-(R)-yl/-butanamiau (Příklad 1,
176
Stupen I) postupem popsaným v Příkladu 1, Stupeň 0.
'.H-NMR ( 200 MHz, CDCl-j):
1,32 ( s., 6H), 1,3S ( s«, -2,7 ( m., 5H), 4,47 ( m.
5,13 ( d., 15Hz, 1H), 6,63 SHz, 2H), 7,05.- 7,50 ( m. ( d., 8Kz; 2H ). ?,7' ,, !'
9H), 1,73 ( a., iEl, 2,3
1H), 4,75 ( d. , 15Hz, 1H),
( d., 7Hz, -1H), 6,75 ( d.,
11H), -7 qr- ( s. , 13),.7,93
Stup
Příprava N-/Í-//2-(2-sminofenoxy)/1,1-’oifenyl/-4yl/methyl/-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-benzazepin3-(R)-yl/amino/-3-t-butoxykarbonylamino-3-methyl tsnamidu buV nadpise uvedená sloučenina byla připravena z meziproduktu získaného ve Stupni C postupem popsaným v Příkladu 27, Stupeň O.
S t u p e η E
Fříprava N-/1-//2-/2-/(methylaminokarbonyi)amino/fenoxy//!,1-bifenyl/-4-yl/methy1/-2,3,4,5- tetrshydro-2-oxo-1H-1-benzazepin-3-(R)-yl/-3-t-butoxykarbonylamino-3-methylbutsnamidu.
V nadpise uvedená sloučenina byla připravena z meziproduktu získaného ve Stupni D postupem popsaným v Příkladu 27, Stupeň E.
X
177
S t u p e ň F
Příprava N-/1-//2-/2-/(me thylaminokarbony1)amino/fenoxy7/1,1- bifenyl/-4-yl/methyl/-2,3,4,5 - 2 oxo-IH- 1 - benzazepin-3-(R)-yl/-3-amino-methyIbutanamidu, trifluoracetatu
V nadpise uvedená sloučenina byla připravena z meziproduktu získaného ve Stupni E postupem popsaným v Příkladu 27, Stupeň F. w Γ J h
FAB-MS: o
Theorie pro vzorec ^35^39^04 je 605
Nalezeno: 628 (M+Na) ^H-NMR (400 ΜΗζ,ΟΏ^Οϋ):
1,38 (s·, 3H), 1,42 (s.,3H), 2,08 (m., 1H), 2,33 ( m., 3H), 2,54 (d.d., 2H), 2,80 ( s., 3H), 4,39 ( d.d., 1H)
4,85 ( d., 1H), 5,30 ( d., 1H), 6,51 ( d., 1H), 5,8 ( d.t., 1H), 6,84 ( d.t., 1H), 7,00 (d.d., 1H), 7,34 ( m., 12H ), 8,94 ( d.d., 1H).
Příklad 29
Příprava N-/1-//2- /(methylaminokarbonyl)amino//1,1bifenyl/-4-yl/methyl/-2,3,4,5 - tetrahydro - 2 -oxo1H-1 - benzazepin-3-(R)-y1/-3-/2-(R)-hydroxypropyl/amino-3-me thylbutanami du.trifluorace ta tu
Stupeň A
178
Příprava N-/1-//2*- /(methylaminokarbonyl)amino//1,1 * -bif eny l/-4-y 1/me thy 1/-2,3,4,5 - tetrahydro - 2 - oxo1 H-1 -benzazepin-3- (R)-yl/-3-/2- (R)-benzyloxypropy 1/amino - 3 - me thylbutanamidu. trifluoracetatu
K roztoku 250 mg (0,399 mmolu) N-/1-//2- / (me thylaminokarbonyl/amino//1,1'- bifenyl/-4-yl/me thyl/-2,3,4,5- te trehydro-2-oxo-1H-1-benzazepin3 - (R) -y l/-3-amino-3 -me thy 1-bu ta námi du . tri fluořa c ě t a t u ( Příklad 2) ve 12 ml methanolubylo přidáno Ϊ, 35 g
5 molekulárního síta v práškovité formě a poté 713 mg (4,34 mmolu) (R)-2-benzyloxypropanalu ( připraveného z ethyl-D-laktátu dle postupu Hanessiana a Klosse, popsaného v časopise Tetrshedron Lett.,26,1261-1264 (1985) ve 2,0 ml vysušeného methanolu.
Po úpravě pH suspenze ledovou kyselinou octovou na 5,5 byla reakční směs míchána při teplotě mí stálosti po dobu 3,0 hodin.
Poté bylo k reakční směsi přidáno 2,5 ml 1,OM kyantetrahydroboritanu sodného v tetrahydrofuranu a směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 18,0 hodin. Poté byla reakční směs zfiltrována a filtrát byl smíchán se 2,0 ml trifluoroctové kyseliny (POZORI vývoj kyanovodíku).
Po míchání směsi po dobu 10,0 minut byly všechny těkavé složky za vakua odstraněny a zbytek byl chromatograf ován na silikagelu za použití směsi methylenchlorid/methanol/koncentrovaný hydroxid amonný( 90 : 5 í 1 ) jako elučního činidla.
Bylo získáno 225 mg (0,339 mmolu/.85%) produktu.
FAB-MS s Li:
Theorie pro vzorec Ο^θΗ^γΝ^Ο^ je 661
Nalezeno: 668 (M+Li), 662 (M+1).
179 1H-NMR (400 MHz, CD-jOD):
1,19 ( d., 3H), 1,19 ( s., 3H), 1,21 (a., 3H), 2,05 ( m., 1H), 2,30 ( m., 1H), 2,40 ( m., 2H), 2,20 ( s., 3H), 2,30 ( m., 2H), 3,64 ( m., 1H), 4,40 ( d.d., 1H),
4,58 ( s., 1H), 4,62 ( d., 1H), 5,05 (d., 1H), 5,14 ( d., 1H), 7,23 ( nu, 16H), 7,66 ( d., 1H).
Stupeň B
Příprava N-/1-//2- /(methylaminokarbonyl)amino//1,1bifenyl/- 4 - yl/methyl/- 2,3,4,5 - tetrahydro - 2- oxo - 1H -1 - benzazepin-3~(R)-yl/-3-/2-(R)-hydroxypropyl/ amino - 3 - methylbutanamidu.trifluoracetatu
Roztok 225 mg (0,339 mmolu) meziproduktu získaného ve Stupni A v 5,0 ml methanolu obsahujícího 0,2 ml trifíóroctové kyseliny byl hydrogenován při teplotě místnosti a 40 psi po dobu 24,0 hodin nad 500 mg
30%ního palladia na aktivním uhlí. Poté byla reakční (R) směs zfiítrována přes oxid křemičitý ( Celite ) , filtrát byl za vakua odpařen a zbytek byl přečištěn reverzní středněvýkonnou kapalinovou chromatografií na C8 za použití směsi methanol/0,l%ní vodná kyselina trifluoroctová ( 65 : 35).
Frakce obsahující žádaný produkt byly spojeny, rozpouštědla byla za vakua odstraněna a zbytek byl lyofilizován z vody.
Bylo získáno 160 mg ( 0,23 mmolu/693? ) žádané, v nadpise uvedené sloučeniny ve formě bíle zbarvené, pevné látky.
FAB-MS
180
Theorie pro vzorec C33H4iN5°4 Úe 571
Nalezeno: 572 (M+H).
1H-NME(400 MHz, CDCI}):
1,20 ( ά., 1H), 1,36 ( s., 3H), 1,37 (s., 3H), 2,15 ( m., 1H), 2,34 ( m., 1H), 2,34 ( m., 1H), 2,62 ( d.d., 2H), 2,63 ( s«, 3H), 2,68 ( m., 2H), 2,80 ( d.d., 1H), 3,09 ( d.d., 1H), 3,90 ( m., 1H), 4,40 ( d.d., 1H),
5,08 ( d., 1H), 5,16 ( d., 1H), 7,22 ( m., 11H), 7,62 ( d., 1H ).
Příklad 30
Příprava N-/1-//2-/(morfolinkarbonyl)amino//1,1*bifenyl/-4-yl/methyl/-2,3,4,5 - tetrahydro -2- oxo1H - 1 - benzazepin - 3-(R)-y1/-3-/2-(R)-hydroxypropyl/ amino - 3 - methylbutanamidu.trifluoracetatu
V nadpise uvedená sloučenina byla připravena z N-/1-//2-/(morfolinkarbonyl)-amino//1,1 *- bifenyl/-4 -yl/methyl/-2,3,4,5 -tetrahydro- 2 - oxo -1H -1 benzazepin- 3-(R)-yl/-3-amino - 3 -methylbutanamidu. trifluoracetatu ( Příklad 6) 8 z (R)-2-benzyloxypropanalu postupem popsaným v Příkladu 29.
FAB-MS:
Theorie pro vzorec C36H45N5°5 ’e 627 Nalezeno: 650 (M+Na).
’η-ΝΜΒ (400 MHz,CDC13):
- 181
1,20 (d., 3K), 1,36 ( s., 3H), 1,39 ( a., 3H), 2,14( m., 1H), 2,34 ( m., 1H), 2,62 ( d.d., 2H), 2,66 ( m., 2H.,), 2,70 ( d.d., IH), 3,09 (d.d., IH), 3,25 ( m., 4H), 3,63 ( m., 4H), 3,83 ( m., 1H), 4,39 ( m., IH), 5,05 ( d., IH), 5,20 ( d.,.1H), 7,29 ( m.,12H).
Příklad 3d)
Příprava N-/1 -//2 *- //(2-hydroxyethylamino)karbonyl/ amino//1,1- bifenyÍ/-4-yl/methyl/-2,3,4,5 - tetrahydro - 2 - oxo - 1H - 1 -benzazepin- 3-(R) -y1/-3-/2-(Říhy droxypropyl/amino - 3 - methylbutanamidu.trifluorsce tátu
V nadpise uvedená sloučenina byla připravena z N-/1-//2-//(2-hydroxye thylamino )-karbonyl/amino//1,1' -bifenyl/-4-yl/methyl/-2,3,4,5 - tetrahydro- 2 - oxo ''···· · -' ' . ~ · J .
—IH—1 - benzazepin-3-(R)-yl/-3-amino-3-methybutanamidu.trifluoracetatu ( Příklad 8) a z (R)-2-benzyloxypropanalu postupem popsaným v Příkladu 29.
FAB-MS:
Theorie pro vzorec C34H43N5°5 Óe 601
Nalezeno: 602 (M+H) 1H-NMR (400MHz, CD^OD):
1,20 (d., 3H), 1,36 ( a., 3H), 1,38 (a., 3H), 2,18 ( m., 1H), 2,35 ( m., IH), 2,62 (d.d., 2H), 2,68 ( m., 2H), 2,78 (d.d., IH), 3,09 ( d.d., 1H), 3,20 (t., 2H), 3,52 ( t., 2H), 3,93 ( m., IH), 4,40 ( d.a., .H), 5,12 ( d., IH), 5,18 ( d., IH), 7,28 ( m., 11H), 7,65 ( d., 1H ).
- 182 P ř íkl a d 32 'Λ
Příprava N-/1-//2*- /(methylaminokarbonyl)amino//l,lz - bifenyl/-4-yl/methyl/- 2,3,4,5 - tetrahydro .- 2 - oxo
- 1H - Ί - benzazepin - 3-(R)- yl/- 3- /2-(S), 3dih.ydroxypropyl/amino-3-me thy lbutanamidu. trifluoracetatu
K míchanému roztoku 368 mg (0,716 mmolu) N-/1//2- /( methylaminokarbonyl)amino//1,1*- bifenyl/-4yl/methy1/-2,3,4,5 - tetrahydro - 2 - oxo -1H-1 ‘ benza ž e pin-3- (Ř) -ýl/-3 -amiho-3 -me tbýl-but a ríamidu, tri fluoracetatu ( Příklad 2) ve 12,0 ml vysušeného methanolu bylo v atmosféře dusíku přidáno 1,35 g 4 S molekulárního 3Íta v práškovité formě a poté roztok 0,4 g B-glycex-aldehydacetonidu ( použit v surové formě tak? jak byl připraven postupem dle L.W.Hertela, C.S.Grossmana a J.S.Kroina, popsaného v časopise Synth.Comm.
21. 151-154(1991) v 1,0 ml vysuš&ého methanolu.
Poté bylo pH reakční směsi opatrně upraveno s ledovou kyselinou octovou a triethylaminem na 5,5 a reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 2,0 hodin, během kterých byl pomocí injekční stříkačky přidán po kapkách 1,0 M roztok kyantetrehydroboritanu sodného ( 3,0 ml) v tetrahydrofuranu.
Poté byla reakční směs míchána při teplotě místnosti po dobu 18,0 hodin, poté zfiítrována a k filtrátu bylo přidáno 9,0 ml trifluoroctové kyseliny a 9,0 ml vody. Po 1,0 hodině byla reakční směs za vakua zahuštěna a zbytek byl přečištěn reverzní středněvýkonnou kapalinovou chromatografií na C8 za použití směsi methanol/0,l%ní vodné kyselina trifluoroctoví ( 60 : 40 ) jako elučního činidla.
Frakce obsahující žádaný produkt byly spojeny, rozpouštědla byla za vakua odpařena a zbytek byl lyofilizován z vody.
- 183 Bylo získáno 167 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny ve formě bíle zbarvené, pevné látky.
FAB-MS:
Theorie pro vzorec C33®4iN5°5 3e 587
Nalezeno: 589 1H-NMR ( 400 MHz, CD^OD):
1,37 ( s., 3H), 1,39 ( s., 3H), 2,15 ( m., 1H), 2,35 ( m., 1H), 2,55 - 2,75..( m., 4H), 2,64 ( s., 3H),
2,95 (d.d., 1H), 3,18 ( d.d., 1H), 3,54 ( m., 2B),
3,83 ( m., 1H), 4,42 ( d.d., 1H), 5,03 ( d., 1H), 5,16 ( d., 1H), 7,1 - 7,40 ( m.,11H), 7,61 ( 'd. ' Iff ).
P ř í k 1 a d 33
Příprava N-/1-//2*- /(aminokarbonyl)amino)/1,1-bifeny l/-4-y 1/me thy 1/-2,3, 4, 5 - tetrahydro- 2- oxo-1H- 1 - benzazpein - 3-(R)- yl/- 3-/2-ÍS), 3-dihydroxypropyl/amino- 3- methylbutanaraidu.trifluoracetatu
V nadpise uvedená sloučenina byla připravena z N-/1-//2- /(aminokarbonyl)amino//1,1*- bifeny1/-4 yl/methy 1/-2,3,4,5 - tetrahydro- 2- oxo - 1H-1-benzaze pin^»3- (R) -yl/-3-amino-3 -me thybutanamidu · trif luor a c e tátu ( Příklad 5) a z D-glyceraldehydacetonidu postupem popsaným v Příkladě 32.
FAB-MS:
Theorie pro vzorec C3oH4iN5^4 3e 559 Nalezeno: 561
184 -
1H-NMR (400 MHz, CD30D):
1,36 ( s.,1H), 1 ,38 ( s.,3H), 2,15 * ( m., 1H), 2,34
( m., 1H), 2,62 ( d.d., 2H), 2,68 ( ΠΙ· f 2H), 2,95
( d.d. , 1H), 3,1 8 ( d.d., 1H), 3,52 ( m. , 2H) »3,82
( m., 1H), 4,40 ( d.d., 1H), 5,05 ( d., 1H), 5,06
( d., 1H), 7,25 ( m., 11H ), 7,60 ( a., 1H).
Pří klad 34
Příprava N-/1-//2- //(2-hydroxyethylamino)karbony1/ amino//1,1'- bifenyl/-4-yl/methy1/-2,3,4,5 - tetra hydro - 2 - oxo - 1H - 1 -benzazepin- 3-(R)-yl/-3/2-(S), 3-dihydroxypropyl/amino-3-me thybutanamidu. trifluoracetatu
V nadpise uvedená sloučenina byla připravena z N-/1 -//2'-//(2-hydroxyethylamino )karbonyl/ amino//1,1'-bifenyl/-4-yl/methyl/- 2,3,4,5-.tetrahydro2 - oxo -1H-1-benzazepin-3-(R)-yl/-3-araino-3-methylbutanamidu,trifluoracetatu ( Příklad 8) a D-glýceraldehydacetonidu postupem popsaným v Příkladu 32.
Příklad 35
Příprava 2-amino-2-methyl-N-/2,3,4,5 - tetrehydro1- //2- ///( methylamino)-karbony1/amino/ methyl/ /1,1'-bifenyl/-4- yl/methyl/ - 2 - oxo - 1H-benzazepin-3-(R)-yl/ propanamidu. hydrochloridu
Stupeň A
- 185 Příprava 2- benzyloxykarbonylamino - 2 - methyl-N>' - ' * -A / ..V·/;-? V ..· /2,3,4,5 - tetrahydro-2-oxo- 1H - benzazepm- 3-(R)yl/ propanamidu
V nadpise uvedená sloučenina byla připravena z N- karbobenzyloxy - 2 - methylalaninu a . 3-(H)-amino2,3,4,5- tetrahydro- 1H - benzazepin-2-onu ( Příklad 1, Stupeň É) při nahražení benzotriazol-1-yl-oxy-tris ( dimethylamino)fosfonium hexafluorfosfátu ,za benzotriazol-1-yl-oxy-tripyrrolidinfosfoni um hexafluorfosfat, postupem popsaným’v Příkladu 1, Stupeň I· 1H-NMH (200 MHz, CDCl^):·
1,47 (a., 3H), 1,52 ( s., 3H), 1,82 ( m., 1H), 2,50 - 3,00 ( m., 3H), 4,45 ( ta., 1H), 5,05 ( a., 2K), 5,37 ( a., 1H), 6,80 - 7,40 ( m., 10H), 8,65 ( a., 1H),
FAB-MS:
Theorie pro vzorec C22H25N3°4 3*e
Nalezeno: 396( M+H, 100%).
S t u p e η B
Příprava 4-brombenzyl-t-butyldifenylailyletheru
K roztoku 28,2 g (0,150 molu) 4-brombenzylalkoholu ve 470 ml vysušeného dimethylformamidu bylo v atmosféře dusíku přidáno 31,4 ml ( 0,225 molu) triethylaminu. Po ochlazení vzniklé reakčni směsi na 0°C bylo přidáno ze zásobní nálevky po kapkách 43 ml ( 0,17 molu) t- butylchlordifenylsilanu. Pqté byla reakčni směs za teploty místnosti přes noc míchána a poté nalita do dělící nálevky obsahující 1,0 litr
186 · .,. v.r^. .... · .. v ' · / /’ r’' '<// .7T. 3 diethyletheru a 500 ml vody. Ktéto směsi bylo přidáno 125 ml 2N vodné... -kyseliny chlorovodíkové. Vzniklé vrtsvy byly odděleny a vodná fáze byla vytřepána s 2 x 350 ml etheru.
Organické extrakty byly spojeny, promyty ,vodou (2 x 250 ml) a vysušeny síranem hořečnatým.Pevné složky byly odděleny filtrací a po odstranění rozpouštědla za vakua' byla získána olejovítá kapalina, která v klidu při stáni krystalizovala· ,
-„jga ábsahú j:Ccí surový produkty byla umístěna,, přes noc ve zmra z ovači a poté mechanicky zpracována s minimálním množstvím methanolu a zfiltrována.
Pevná složka byla nejprve sušena několik hodin na vzduchu a poté za vakua přes noc.
Bylo získáno 59,5 g (93%) žádaného, v nadpise uvedeného produktu ve formě bělavě zbarvené pevné látky.
Teplota tání: 44 - 47°C 1 H-NMR(200 MHz, CDCl-j):
1,15 ( s«, 9H), 4,76 ( s., 2H), 7,25 ( d., 8Hz, 2H),
7,45 ( o., 8H), 7,75 < m., 4H).
FAB-MS:
Theorie pro vzorec 3« 424
Nalezeno: 425 (M+H, 7% )·
Stupen C
Příprava 4-(t- butyldifenylsiloxymethyl)fenylboronové kyseliny
187
K roztoku 20 g (47 mmolu) 4-brombenzyl-t-butyldifenylsilyletheru ( Stupeň B) ve 200 ml vysušeného tetrahydrofuranu bylo při teplotě minus 78°C přidáno po kapkách z injekční stříkačky během 20 minut v a tmo sfeře dusíku 19,74 ml ( 49,35 mmolu) 2,5M roztoku n butyllithia v hexanu.Výsledná reakční směs byla míchá na po dobu 30 minut a poté byl pomocí injekční stříkačky přidán triisopropylborat (11,6 ml/50,3 mmolu).
Poté byla reakční směs při teplotě minus 78°C míchána po dobu 30 minut a poté pomalu ohřátá na teplotu místnosti a míchána další 2,0 hodiny. Po smíchání reakční směsi se 750 ml vody obsahující 100 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové bylo přidáno 500 ml diethyletheru.
Poté byla směs jednu hodinu míchána a organická vrstva byla oddělena. Vodná fáze byla vytřepána s diethyletherem ( 2 x 400 ml) a spojené etherové extrakty byly promyty s nasyceným vodným roztokem chloridu sodného ( 4 x 100 ml·), vysušeny síranem hořečnatým a zfiltrovány. Po odstranění rozpouštědla za vakua byla získána olejovitá kapalina, která byla po rozpuštění v hexanu zkrystálizována.
Po odpaření rozpouštědla za vakua bylo získáno
15,6 g (85%) žádaného, v nadpise uvedeného produktu ve formě bíle zbarvené, pevné látky.
1‘eplota tání: 171 - 174°C ’η-ΝΜΕ (200 MHz, CDCl-j):
1,11 ( s«, 9H), 4,86 ( a., 2H), 7,40 ( m., 6H),7,58 ( d., 8Hz, 2H), 7,70 ( m., 4H), 8,22 ( d., 8Hz, 2H).
FAB-MS:
Theorie pro vzorec C^H^BrO^Si je 390
188 Nalezeno: 372 (M-H2O).
S t u p e n D
Příprava N-(t - butoxykarbonyl) - 2 - brombenzylaminu
Ku kašovité směsi 8,88 g (39,9 mmolu) 2-brombenzy laminu, hydrochloridu ve 100 ml vysušeného methylenchloridu byl v atmosféře dusíku přidán pomocí injekční stříkačky triethylamin (12,24 ml/87,80 mmolu). Vzniklý roztok byl míchán při teplotě 0°C po dobu 5,0 minut a poté byl smíchán s 9,6 g ( 44 mmolu) di-tbutyldikarbonatu. Po dvouhodinovém míchání při teplotě místnosti byla reakřní směs neředěna se 350 ml methylenchloridu 8 roztok byl promyt 2 x 150 ml vody, se 150 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného, 4 x 150 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 150 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného a poté vysušen síranem sodným a zfiltrován.
Po odstranění rozpouštědle za vakua byla olejovitá kapalina po rozpuštění v horkém hexanu zkrystalizována, zfiltrována a roztok byl ochlazen. Získaný produkt byl odfiltrován a za vakua vysušen.
Bylo získáno 8,66 g (90%) žádaného, v nadpise uvedeného produktujve formě bíle zbarvené, pevné látky. Teplota tání: 51 - 53°C 1H-NMR (200 MHz, CDC13):
1,41 ( s«, 9H), 4,37 ( d., 5Hz, 2H), 5,00 ( s., 1H), 7,10 ( m., 1H), 7,25 ( m., 1H), 7,35 ( m., 1H), 7,40 ( d., 6Hz, 1H),
- 189 FAB-MS:
Theorie pro vzorec ci2Hi6BrN®2 je 285
Nalezeno: 286 (M+H).
S t u p e ň E
Příprava 2*- /(t-butoxykarbonylamino)methyl/-4/(t-butyldifenylsiloxy)methyl/- 1,1*- bifenylu
K roztoku 3,2 g ( 8,2 mmolu) 4-(t-butyldifenylsilyoxymethyl)fenylboronové kyseliny ( Stupeň C) ve 64 ml benzenu byly přidány 2,2 ml vody, 6,4 ml 5N vodného roztoku hydroxidu sodného a 8,3 ml isopropanolu. K této směsi bylo přidáno 180 mg (0,16 mmolu) tetrakis(trifenylfosfin)palladia a 2,20 g (7,81 mmolu) N-(t-butoxykarbonyl)-2-brombenzylaminu(3tupeň D). - ’ '
Vzniklá reakční směs byla v atmosféře dusíku^ zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 2,0 hodin a poté byla ochlazena na teplotu místnosti. Po zředění se 100 ml vody byla reakční směs přemístěna do dělící nálevky a vytřepána s etherem (3 x 150 ml ). Spojené etherové výtřepky byly promyty s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (100 ml) a nasyceným vodným roztoke/^chloridu sodného (100 ml) a poté vysušeny síranem hořečnatým a zfiltrováfty.
Po odstranění rozpouštědla za vakua byl získaný surový produkt přečištěn sloupcovou chromátografií na silikagelu za použití směsi hexan/ethylacetát (9:1) jako elučního činidla.
Bylo získáno 4,31 g ( 100% ) žádaného, v nadpise uvedeného, produktu ve formě čiré olejovitá kapaliny.
- 190 -
1H-NMR (20C i MHz, CDC13):
1,11 ( s., 9H), 1,41 ( s., 9H ), 4,27 1 ( d., 6Hz, 2H),
4,45 ( IU· y 1H), 4,81 ( s., 2H), 7,20 - 7,49 ( m., 14H),
8,72 ( TU# | 4H)t
FAB-MS: • •
Theorie pro vzorec C^H^NO^Si je 551
Nalezeno: 552( M+H). / . λ; £:
,t S 5/' '/ £ , L '..'ί'ΖΓ·^ ,.
Stupeň / F , ;
Příprava 2*-/(t-butoxykarbonylamino)methy1/- 1,1*bifenyl - 4 - methanolu
K roztoku 3,85 g.( 7,00 mmolu) 2*- /(t-butoxykarbonylamino)me thy 1/-4-/ (t-bu ty ldifenylsiloxy)me thy 1/ -1,1*- bifenylu ( Stupeň E) ve 25 ml vysušeného tetrahydrofursnu byl v atmosféře dusíku přidán pomocí injekční stříkačky 1,0M roztok tetra-n-butylamonium fluoridu v tetrahydrofuranu ( 10,5 ml/0,530 mmolu ).
Vzniklá reakční směs byla poté 2,0 hodiny míchána a pote neředěna se 700,0 ml diethyletheru. Poté by18 směs promyta vodou ( 3 x 150 ml), nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného ( 50 ml ), nasyceným vodným roztokem chloridu sodného ( 50 ml) a po vysušení síranem hořečnatým byla zfiltrována.
Po odstranění rozpouštědla za vakua byla získána olejovitá kapalina, která byla přečištěna sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi hexan/ethylácetát (55 : 45 ) jako elučního činidla.
Bylo získáno 2,02 g (92%) žádaného, v nadpise uvedeného produktu ve formě bíle zbarvené, pevné látky.
X.
- 191 Teplota tání: 89 - 93°C.
]H-NMR (200 MHz, CDClj}:
1,40 ( 3., 9H), 2,50 ( 3., 2H), 4,20 ( s., 2H), 4,70 ( s., 2H), 7,18 - 7,45 ( m., 8H).
FAB-MS:
Theorie pro vzorec C19H23NO3 áe 313’
Nalezeno: 314 (M+H).
S t u p e n G
Příprava 2'- /(t-butoxykarbonylamino)methy1/- 1,1bifenyl-4- methanolu, methansulfonátového esteru
K roztoku 53 mg (0,17 mmolu) 2*- /(t-butoxyksrbonylamino)methyl/- 1,1*- bifenyl- 4-methanolu ( Stupeň E) v 1,0 ml vysušeného methylenchloridu bylo v atmosféře dusíku při teplotě 0°C přidáno pomocí injekční stříkačky 0,035 ml ( 0,25 mmolu) triethylaminu a poté 0,016 ml ( 0,20 mmolu) methansulfonylchloridu. Vzniklá reakční směs byla poté po aobu 2,0 hodin míchána při teplotě 0°C a poté naředěna se 75,0 ml methylenchloridu, promyta vodou, nasyceným vodným roztokem hydrogenunličitanu sodného, nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena síranem sodným a zfiltrována.
Po odstranění rozpouštědla za vakua bylo získáno 61 mg ( 97%) žádaného, v nadpise uvedeného produktu{ ve formě bíle zbarvené pevné látky)z který byl použit v dalším stupni bez dalšího čištění.
1H-NMR ( 200 MHz, CDCl^:
- 192 1,38 ( s., 9H), 2,95 ( s., 3H), 4,20 ( d., 5Hz, 2H), 4,65 ( s., 1H), 5,25 ( s., 2H), 7,18 - 7,50 ( m.,8H ).
FAB-MS:
Theorie pro vzorec C^qH^^NO^S je 391.
Nalezeno: 392 (M+H).
Stupeň H 3'
Příprava 2-benzyloxykarbony lamino- 2 -methyl-N/2,3,4,5 - tetrahydro-2-oxo-1-//2*- /(t -butoxykarbonyl3mino)methyl/-/1,1-bifenyl/- 4- yl/methyl/-1Hbenzazepin- 3-(R)-yl/-propanamidu
K roztoku 819 mg ( 2,07 mmolu) 2-benzyloxykarbonylamino-2-methyl- N -/2,3,4,5 - tetrahydro2 - oxo - 1H-benzazepin-3-(R)-yl/propanamidu ( Stupeň A) v 7,0 ml vysušeného dimethylformamidu bylo v atmosféře dusíku přidáno při teplotě 0°C··.. 83 mg ( 2,1 mmolu) 6O%ního hydridu sodného v olejové disperzi. Po 15 minutovém míchání byl k reakční směsi přidán roztok 810 mg ( 2,1 mmolu) 2*- /(t-butoxykarbonylamino)methyl/ - 1,1*- bifenyl-4-methanolu, methansulfonátového esteru ( Stupeň F) ve 2,0 ml dimethylformamidu pomocí přívodní trubičky.
Baňka, která původně obsahovala methansulfonátový ester byla vypláchnuta s 1,0 ml dimet$ylformamidu, který byl přidán k reakční směsi.
Po 15 minutách míchání při teplotě 0°C byla reakční směs naředěna se 400,0 ml ethylácetátu a 50%ním nasyceným roztokem chloridu smonného. Poté byla směs přenesena do dělící nálevky a vodná fáze byla oddělena.
- 193 Organická fáze byla promyta se 100,0 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným .roztokem chloridu sodného. Foté byla organická fáze vysušena síranem hořečnatým, zfiltrována a rozpouštědlo bylo za vakua odpařeno.
Zbytek byl přečištěn urychlenou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylscetát/hexan ( 55 : 45) jako elučního činidla.
bylo získáno 1,2 g (84%) žádaného, v nadpise uvedeného produktu, ve formě bále zbarvené pěny.
1H-NMR (200 MHz, CDC13):
1,38 ( s., 9H), 1,43 ( a., 3E), 1 ,52 ( s., 3H), 1
( 3 · ] , 1H), 2,35 - 2,7 0 ( m., 3H), 4,18 ( d., 6Ez,
2E), 4,38 - 4,62 ! ( m. t 2E), 4,82 ( d., l6Ez, 1H),
5,05 ( s., 2E), 5,25 ( d·, 16Hz, IR), 5,32 ( a.,
IB), 7,08 ( d., 6Hz, 1E), 7,12 - 7,43 ( m., 18E )
FAB-MS:
Theorie pro vzorec C^^E^gN^Og je 690 Ralezeno: 691 (M+B).
S t u p e ň I
Příprava 2-benzyloxykarbonylamino-2-me thyl-N/2,3,4,5 - tetrahydro- 2-oxo - 1-//2-(aminomethyl) /1, 1 — bifenyl/-4-yl/-methyl/-1E-benzazepin-3-(R)yl/ propanamidu. hydrochloridu
K roztoku 9,83 g (0,55 mmolu) 2-benzyloxykarbonylamino-2-methyl-N-/2,3,4,5- tetrahydro- 2 - oxo 1-//2- /(t-butoxykarbonylamino)methyl//1,1'-bifenyl/ -4-yl/methyl/-1H-benzazepin-3-(R)-yl/propanamidu.
- 194 (Stupeň H) ve 170 ml methanolu bylo přidáno 120 ml 9N vodné kyseliny chlorovodíkové. Poté byly k reakční směsi přidávány dávky 10,0 ml methanolu za účelem rozpuštění sraženiny, která se během reakce vytvořila ( celkem přidáno 50 ml methanolu). Po celonočriím míchání reakční směsi při teplotě místnosti bylo rozpouštědlo za vakua odpařeno.
Získaná olejovitá kapalina byla rozpuštěna v methanolu a rozpouštědlo bylo za vakua odstraněno.
Bylo získáno 8,57 g (96%) 'žádarié‘/'V’'n8ápišr'uve-. děné sloučeniny, ve formě bělavě zbarvené pěny.
1H-NMR (200 MHz, CD30D):
1,40 ( s.,6H), 1,90 ( m., 1H), 2,20 -2,65 ( m.,3H), 4,02 (s., 2H), 4,32 < m., 1H), 4,96 ( d., 16Hz, 1H), 5,00 ( s., 2H), 5,25 ( d., 16Hz, 1H), 7,08 - 7,65 ( m., 17H). L
FAB-MS:
Theorie pro vzorec C36H38N4°4 áe 590
Nalezeno: 591 (M+H, 100%).
S t u p e ň J
Příprava 2-benzyloxykarbonylamino-2-me thy1-N-/2,3,
4,5- tetrahydro-1-//2- ///(methylamino)karbonyl/ amino/methyl//1, 1*- bifenyl/-4-yl/methyl/- 2-oxo1H- benzazepin- 3-(R)- yl/-propanamidu
K roztoku 8,57 g ( 13,7 mmolu) 2-benzyloxykarbonylamino-2-methyl-N- /2,3,4,5 - tetrahydro2- oxo - 1 -//2- (aminomethyl)/1,1*- bifenyl/-4-yl/ methyl/-1H-benzazepin-3-(R)-yl/-iJr6panamidu, hydro- 195 chloridu ( Stupeň I) ve 75 ml vysušeného methylenchloridu byly v atmosféře dusíku přidány 2,28 ml ( 16,4 ramolu); triethylsminu a poté ještě 0,89 ml ( 15 mmolu) methylisokyanatu. Po míchání při teplotě místnosti po dobu 45 minut bylo z reakční směsi odstraněno za vakua rozpouštědlo a výsledný materiál byl rozpuštěn v methylenchloridu a přečištěn urychlenou chromatografií na silikagelu za použití směsi· ethylacetát/methanol ( 96 : 4) jako elučního činidla.· . IyC..
Bylo získáno 7,73 g (87%) žádaného, v nadpise uvedeného produktu, ve formě bíle zbarvené pěny.
’η-ΝΜΚ (200 MHz, CD-jOD):
1,39 ( s., 6H), 1,82 ( m., 1H), 2,15 - 2,60 ( m., 3H), 2,63 ( si, 3H), 4,13 (s., 2H), 4,36 ( m., 1H), 4,86 ( d., 15Hz, 1H), 4,85 ( s., 2H), 5,32 ( d., 15Hz, 1H), 7,08 - 7,43 ( m., 17H).
FAB-MS:
Theorie pro vzorec C38H41N5°5 3*e 647 ^slezeno: 648 (M+H, 80%).
S t u p e ň K
Příprava 2-amino -2-methyl-N-/2,3,4,5- tetrahydro1- //2*- ///(methylamino)karbony 1/ amino/methyl//1, *— bifenyl/-4-yl/methyl/- 2- oxo- 1H-benzazepin3-(R)- yl/proEcanamidu. hydrochloridu
K roztoku 5,00 g ( 7,72 mmolu) 2-benzyloxykar bonylamino-2-methy 1- N-/2,3,4,5 - tetrah.ydro-1-//
2- ///(methylamino)karbonyl/amino/methy 1//1,1 *- 196 bifenyl/-4-y1/methyl/- 2 -oxo - 1H-benzazepiri-3(R)- yl/ propanamidu ( Stupeň J) ve 100,0 ml vysušeného methanolu bylo přidáno 0,5 g (0,1 ekviv.dle hmotnosti ) hydroxidu palladnatého. Poté byla reakční směs míchána v etmosfeře vodíku bó dobu 2,0 ho(H) din a poté zfiltrována přes oxid křemičitý (Celíte ). Filtrační koláč byl promyt s 50~0 ml methanolu, filtráty byly spojeny a rozpouštědlo bylo za vakua odstraněno.- Získaná olejovitá kapalina- byla rozpuštěna v 50,0 ml methanolu a smíchána se 17,0 ml (8,5 mmolu) 0,499N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové. Po odstranění rozpouštědla za^vakua byla získaná pevná látka krystalizována za refluxu pod zpětným chladičem ve 480,0 ml smě3i scetonitril/ ethanol (7:1). Poté byla směs za mírného míchání ochlazena na teplotu místnosti a po 3,0 hodinách.byl pevný zbytek odfiltrován a promyt s 80,0 ml ledem vychlazené směsi acetonitril/ethanol (7 : 1 ) a poté sušen na vzduchu po dobu 3,0 hodin.
Získaná pevná látka byla rozpuštěna ve 40,0 ml vody, zfiltrována a přes noc lyofilizována.
Bylo získáno 3,78 g (89%) žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené pevné látky.
1H-NMR (400 MHz, CD^OD):
1,55 ( s., 3H), 1,64 ( s., 3H), 2,28 ( m., 2H), 2,62 ( m., 2H), 2,67 (s.,3H), 4,16 d.d., 16, 14Hz, 2H),
4,39 (d.d., 12, 8Hz, 1H), 5,00 ( d., 15Hz, 1H), 5,22 ( d., 15Hz, 1H), 7,14 ( d., 7Hz, 1H), 7,20 - 7,41 ( m., 11H).
FAB-MS:
Theorie pro vzorec C^qH^^N^OJ je‘ 513
197
Nalezeno: 514 (M+H, 100%).
Příklad 36
Příprava 2-amino- 2-methy1-N-/2,3,4,5 - tetrahydro1-//(2- ///((2-hydroxyethyl)-amino)karbonyl/amino/ methyl//1,1bifen.yl/-4-yl/methyl/- 2 - oxo -1Hbenzazepin- 3-(R)- yl/ jSropanamidu. trifluoracetatu
Stupeň A
Příprava 2-benzyloxykarbonylamino-2-me thyl-N-/2,3,
4,5 - tetrahydro- 2-oxo- 1-//2- (aminomethyl)/1,1*bifenyl/-4-yl/-methyl/-1H- benzazepin- 3-(R)- yl/ propanamidu. trifluoracetatu
K roztoku 380 mg (0,55 mmolu) 2-benzyloxykarbonylamino-2-methyl-N-/2,3,4,5 - tetrahydro-2-oxo1-//2- /(t-butoxykarbonylamino)methyl//1,1'-bifenyl/ -4-yl/ipethyl/-1H-benzazepin-3-(R)-yl/propanamidu ( Příklad 35, Stupeň H) ve 2,0 ml vysušeného methylenchloridu bylo přidáno 5 kapek aniaolu a poté ještě 2,0 ml kyseliny trifluoroctové.Vzniklá reakční smě byla poté při teplotě místnosti míchána po dobu 1,5 hodiny a b£hem této doby bylo za vakua odstraněno rozpouštědlo. Výsledná olejovitá kapalina byla rozpuštěna v 5,0 ml tetrachlormethanu a rozpouštědlo bylo za vakua odstraněno. Zmíněná operace byla znovu opakována s 5,0 ml chloroformu a poté 5,0 ml methylenchloridu.
Bylo získáno 427 mg ( 100%) produkty obsahujícího menší množství anisolu, ve formě bělavě zbar vené pěny.
198 7H-NMR (200 MHz, CDCl-j):
1,45 ( a., 6H), 1,90 ( m., 1H), 2,25 - 2,65 ( m.,3H),
4,12 ( s., 2H), 4,38 ( ta., 1H), 4,85 ( d.,16Hz, 1H),
4,96 ( s., 2H), 5,05 ( d., 16Hz, 1H), 5,55 ( 3., 1H),
6,91 ( m., 1H), 7,05 - 7,60 ( m., 19H).
FAB-MS:
Theorie pro vzorec ; ®36^8®4θ4590
Halezeno: 591 (M+H, 100% ).
Stupeň B
Příprava 2-benzyloxykarbor^lamino-2-methy 1-N-/2,34,5 - tetrahydro- 1 - //2- ///((2-hydroxyethyl)amino) karbony 1/amino/-me thy 1//1,1 '-bifenyl/-4-yl/methyl/2- oxo - 1H- benzazepin-3-(S)- yl/ propanamidu
K roztoku 160 mg (0,23 mmolu) 2-benzyloxyksrbonylamino-2-methyl-N- /2,3,4,5- tetrahydro-2- oxo- 1//2- (aminomethyl) /1,1*-bifenyl/-4-yl/methyl/-1Hbenzazepin-3-(R)-yl/-propanamidu.trifluoracetatu( Stupeň A) v 1,0 ml vysušeného methylenchloridu bylo v atmosféře dusíku přidáno 0,063 ml ( 0,45 mmolu) triethylaminu a poté ještě 0,039 ml ( 0,25 mmolu) 2isokanatethylmethakrylátu. Vzniklá reekční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 30 minut a poté í bylo za vakua odstraněno rozpouštědlo.
Zbytek byl rozpuštěn ve 2,0 ml směsi tetrahydrofuran/voda ( 3 : 1) a ku vzniklému roztoku bylo přidáno 42 mg (1,0 mmolu) hydroxidu lithného monohydrátu. Po tříhodinovém míchání při teplotě místnosti byla reakční směs zředěna se 100,0 ml ethylácetátu a promy- ta s 50,0 ml solanky. Organická fáze byla vysušena
- 199 síranem hořečnatým, zfiltrována a rozpouštědlo bylo za vakua odstraněno.
Bylo získáno 149 mg (97%) žádaného, v nadpise uvedeného produktu, ve formě bíle zbarvené pěny.
!k-NMR (200 MHz, CDC13):
1,48 (m.,9H), 1,82 ( m., 1H), 2,10 - 2,70 ( m., 3H), 3,05 (m., 2H), 3,15 ( t., 4Hz, 2H), 2,55 ( t., 4Hz, 2H), 4,20 ( s., 2H), 4,45 ( m., 1E), 4,68 ( a., 1H), 5,03 ( a., 2H), 5,38 ( a., 1H), 7,05-7,43 ( m., Ϊ9Η).
FAB-MS:
Theorie pro vzorec C39H43N5°6 Nalezeno: 678 (M+H, 60%).
Stupen C
Příprava 2-smino-2-methyl-N-/2,3,4,5- tetrahydro1- //2'-///((2-hydroxyethy1) amino)karbony1/amino/ methyl//1,1- bifenyl/-4-yl/methyl/- 2 -oxo- 1H-benzazepin-3-(R)-yl/-propanamidu. trifluoracetatu
K roztoku 149 mg (0,22 mmolu) 2-benzyloxy-karbony lamino- 2-me thyl-N-/2,3,4,5 -te trahydro-1-//2///((2-hydroxyethyl)amino)karbonyl/amino/methyl//1, *- bifenyl/-4-yl/methyl/-2-oxo- IH-benzazepin- 3(R)- yl/propanamidu ( Stupeň B) ve 3,0 ml vysušeného methanlu bylo přidáno 30 mg ( 0,2 ekviv.dle hmotnosti) hydroxidu palladnatého. Reakční směs byla poté míchána v atmosféře vodíku po dobu 2,0 hodin.a poté zfiltrována přes oxid křemičitý (Celíte O.
K filtrátu byly přidány 3 kapky trifluoroctové
- 200 kyseliny a rozpouštědlo bylo za vakua odstraněno. Získený zbytek byl přečištěn reverzní středněvýkonnou kapalinovou chromatografií na C8 za použití směsi methanol/0,l%ní vodná kyselina trifluoroctová ( 60 : 40) jako elučního činidla.
Bylo získáno 87 mg (60%) žádané, v nadpise uvedené sloučeniny ve formě bíle zbarvené, pevné látky.
?H-NMR (200 MHz,CD30D):; ř ..
1,53 ( s., 3H)/ 1^62 ( s^/3H), 2,28 (m. ,\ 2H) /2,60 ( m., 2H), 3,19 ( t., 6Hz, 2H), 3,53 ( t., 6Hz, 2H),
4,15 ( s., 2H), 4,39 ( d.d., 12, 8Hz, 1H), 4,99 ( d., 15Hz, 1H), 5,20 ( d., 15Hz, 1H), 7,10 - 7,41 (m., 12H).
FAB-MS:
Theorie pro vzorec Ο-,^Η^γΝ^Ο^ je 543.
Nalezeno: 544 (M+K,80%).
P ř í k 1 a d 37
Příprava 2-amino-2-methyl-N-/2,3,4,5- tetrahydro1 -//2- ///((2-me thoxyf enyl )-amino)karbonyl/amino/ methyl//1,1*- bifenyl/-4-yl/methyl/-2 - oxo - 1Hbenzazepin-3-(R)- yl/propanamidu.trifluoracetatu
Stupen A
Příprava 2-benzyloxykarbonylamino-2-methyl-N-/2,3,
4,5 - tetrahydro-1-//2*- ///((2-methoxyfenyl)amino) karbonyl/-amino/methyl//1,1*-bifenyl/-4-yl/methyl/2-oxo-IH- benzazepin- 3-(R)-yl/ propanamidu
- 201 K roztoku 100 mg (0,142 mmolu) 2-benzyloxykarbonyl8mino-2-methyl-M- /2,3,4,5 -tetrahydro- 2-oxo- 1Z/2*-(aminomethyl). /1,1-bifenyl/-4-yl/methy1/-1H benzazepin-3-(R)- yl/-propsn8midu.trifluoracetatu ( Příklad 36, Stupeň A) ve 2,0 ml vysušeného methylenchloridu, bylo v atmosféře dusíku přidáno 0,040 ml (0,2S mmolu) triethylaminu a poté ještě 0,021 ml ( 0,16 mmolu) 2-methoxyfenylisokyanatu. Poté byla reakční směs při teplotě místnosti po dobu 30minut.míchána, naředěna se 100 ml ethylacetátu, promyta s 25 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného, 25 ml ηβsyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a s 25 ml solanky.
Organická vrstva byla vysušena síranem hořečnatým, zfiltrována a rozpouštědlo bylo za vakua odstraněno.
Bylo získáno 102 mg (97%) žádaného, v nadpise uvedeného produktu, ve formě bíle zbarvené pěny.
1E-NMR ( 200 MEz, CD3OD):
1,38 ( s., 6E), 1,80 (m., 1fi), 2,15 - 2,50 ( m.,
3E), 3,80 ( s., 3H), 4,19 < e., 2E), 4,27 ( m., 1E),
4,68 ( d., 16Ez, IB), 5,00 ( s., 2H), 5,30 ( d., l6Ez, 1H), 6,90 ( m., 3H), 7,10 - 7,45 ( m., 17H), 7,92 ( m., 1H).
FAB-MS:
Theorie pro vzorec C44H45N5°6 2e 739
Nalezeno: 740 (M+B, 60%).
Stupen B ·- 202 Příprava 2-amino-2-me thy ί-Ν- /2,3,4,5 - tetrahydro1- //2*- ///((2- methoxyfenyl)amino)karbonyl/amino/ methyl//1,1*- bifenyl/-4-yl/methyl/- 2- oxo - 1H benzazepin-3-(R)- yl/- propanamidu.trifluoracetatu
V nadpise uvedená sloučenina byla připravena z
2- benzyloxy-karbonylamino-2-methyl-N- /2,3,4,5 - tetrahydro- 1- '//2*-///(( 2-methoxyfenyl)amino)karbony 1/amino/me thy 1//1 ,1bifenyl/-4-ýl/methyl/-2- oxo x 1H - benzazepin-3-(R)-yl/ propanamidu ( Stupeň A)
-ípoátupem. popsaným v Příkladu:í36, Stupeň C. ’ ' 1H-NMR (200 MHz,CD3OD):
1,52 ( a., 3H), 1,61 ( s., 3H), 2,22 ( m., 2H ),.2,65 ( m., 2H), 3,82 ( s., 3H), 4,21 ( s., 2H), 4,36 ( d.d., 12, 8Hz, 1H ), 4,93 ( d., 15Hz, 1H), 5,20 ( d., 15Kz, 1H), 6,78 - 6,95 ( m., 3H), 7,12 - 7,45 ( m., 12H>,
7,91 ( d.d., 4, 1Hz, 1H).
FAB-MS:
Theorie pro vzorec ^36^39^5^4 3e 605 Nalezeno: 606( M+H, 100% ).
Příklad 38
Příprava 2-amino- 2-methyl-N-/ 2,3,4,5 - tetrahydro1- //2-///( (2-hydroxyfenyl)-amino)karbonyl/amino/ methy 1//1, 1 *- bifenyl/-4-yl/ methyl/-2 - oxo -1H benzazepin-3-(R)- yl/-propanamidu. trifluoracetatu
Stupeň A
203
Příprava 2-amino-2-methyl- N-/ 2,3,4,5 - tetrahydro1- //2*- ///((2 -hydroxyfenyl)amino)karbonyl/amino/ methyl//1,1bifenyl/-4-yl/methyl/-2- oxo -1H-benzazepin- 3-(R)- yl/-propan8midu. trifluoracetatu
K roztoku 48 mg (0,067 mmolu) 2-amino-2-methylN- /2,3,4,5 - tetrahydro- 1 - //2- ///((2-methoxyfenyl) amino)karbonyl/-emino/methyl//1,1'-bifenyl/-4-yl/ methyl/-2 - oxo -1H-benzazepin-3-(R)-yl/propanamidu. trifluoracetatu ( Příklad 37, Stupeň B) ve 2,0 ml .vysušeného' methylenchloridubylo v atmosféře dusíku přidáno 0,33 ml ( 0,33 mmolu) 1$ roztoku bromidu boritého v methylenchloridu. Vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 1,0 hodiny a pot?^B£S$tt3ena přidáním 1,0 ml vody. Roztok byl za vakua odpařen a zbytek byl rozpuštěn ve 2,0 ml methanolu ajbyly přidány 2 kapky kyseliny trif luoroctové. Poté bylo rozpouštědlo za vakua odstraněno a zbytek byl přečištěn pomocí reverzní středněvýkonné kapalinové chromatografie na G8 za použití směsi methanol/ 0,1%ní vodná kyselina trifluoroctová (60 : 40 ).
Bylo získáno 37 mg (60%) žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, pevné látky, 1H-NMR (200 MHz,CD3OD):
1,52 ( s«, 3H), 1,61 ( s., 3H), 2,22 ( m., 2H), 2,58 ( m., 2ff), 4,22 ( s., 2H), 4,36 ( d.d.,12, 8Hz, 1H),
4,93 ( d., 15Hz, 1H), 5,20 ( d., 15Hz, 1H), 6,67 6,85 ( m., 3H), 7,12 - 7,48 m., 12H), 7,62 ( m.,
1ΪΓ),
FAB-MS:
Theorie pro vzorec C35H37N5°4 591
Nalezeno: 592 (M+H, 60% ).
204
Příklad 39
Příprava 2-amino-2-methyl-N- /2,3,4,5 - tetrahydro1- //2*- //(aminokarbonyl)-8mino/methyl//1,1- bifenyl/
-4-yl/-methyl/- 2 -oxo - 1H- benzazepin- 3-(R)- yl/ propanamidu.trifluoracetatu
Stupeň A
Pří prava 2-benzy íoxykarbonylaminoy^-me thyl-N-/.. 2,3,
4,5 - tetrahydro - 1-//2-//( aminokarbonyl) amino/ methyl//1,1 *- oifenyl/ - 4- yl/methyl/- 2- oxo - 1H benzazepin- 3-(R)- yl/-propanamidu
V nadpise uvedená sloučenina byla připravena z
2-benzyloxykarbonylamino-2-methyl-N- /2,3,4,5 - tetrahydro- 2 - oxo - 1-//2*- (aminomethyl) /1,1 *- bifenyl/-4-yl/-metnyl/- 1H - benzazepin- 3-(R)- yl/ propanamidu.trifluoracetatu ( Příklad 36, Stupeň A) a trimethylsilylisokyanatu postupem popsaným v Příkladu 37, Stupeň A, ’η-ΝΜΗ ( 200MHz, CD3OD):
1,40 ( s., 6H), 1,82 ( m., 1H), 2,15 - 2,60 ( m.,3H),
4,12 ( s., 2H), 4,32 ( m., 1H), 4,85 ( d., 15Hz, 1H),
5,00 ( s., 2H), 5,32 ( d., 15Hz, 1H), 7,05 - 7,43 (m.,
17H).
FAB-MS:
Theorie pro vzorec ^γΗ^Ν^Ο^ je 633
Nalezeno: 644 (M+H, 100%).
205
S t u p e ň B
Příprava 2-amino- 2-methyl- N-/2,3,4,5 - tetrahydro1-//2- //(aminokarbonyl)amino/methyl//1,1*- bifenyl/
-4-yl/methyl/ - 2 - oxo - 1H-benzazepin-3-(R)- yl/ propanamidu. trifluoracetatu
V nadpise uvedená sloučenina byla připravena z
2-henzyloxykarbonylamino-2-methyl-Nr· /2,3,4,5 - tetrahydro- 1 - 7/2*- //(aminokarbonylíamino/methyl//1,1- bifenyl/ - 4 -yl/methyi/-2 - oxo - 1H -benzazepin-3-(R) - yl/propanamidu ( Stupeň A ) postupem popsaným v-· Příkladu 36, Stupeň C.
1H-NMR (200 MHz, CD-jOD):
1,53 (s., 3H), 1,62 ( s., 3H), 2,25 ( m., 2H), 2,53 ( m., 2H), 4,13 ( s., 2H), 4,37 ( d.d., 12, 8Hz, 1H)
4,97 ( d., 15Hz, 1H), 5,20 ( d., 15Hz, 1H), 7,10 7,41 ( m., 12H),
EAB-MS:
Theorie pro vzorec C29H33N5°3 ^9
Nalezeno: 500 (M+H, 100% ).
Příklad 40
Příprava 2-amino-2-methyl-N- / 2,3,4,5 - tetrahydro- 1- //2*- ///( benzylamino)-k3rbony 1/amino/methyl//1,1*- bifenyl/- 4 - yl/methyl7- 2 - oxo - 1H -benza zepin- 3-(R)- yl/propanamidu. trifluoracetatu
Stupen A
206
Příprava 2- benzyloxykarbonylamino-2-methyl- N- /2,3,
4,5 - tetrahydro- 1 - //2*- ///(benz?/lamino)karbonyl/ amino/methyl//1,1*- bifenyl/-4-yl/methyl/- 2 -oxo -1H - benzazepin- 3-(R)- yl/propanamidu
V nadpise uvedená sloučenina byla připravena z'
2-benzyloxykarbonylamino-2-methyl-N- /2,3,4,5 - tetrahydro- 2 - bxo-1-//2-(aminomethyl)/1,1*-bifenyl/-4yl/-methyl/-1H- benzazepin- 3—(R)— yl/propanamidu.trifluoracetatu ( Příklad 37/ Stupeň A) a benzylisókyanaťu postupem popsaným V*Příkladu 37, Stupeň A.
^-NMR ( 200 MHz, CD-jOD):
1,38 ( s., 6H), 1,82 ( m., 1H)r 2,15 - 2,55 ( m., 3H),
4,14 ( a., 2H), 4,24 ( a., 2H), 4,32 ( m., 1H), 4,85 ( d., 15Hz, 1H), 5,00 ( s., 2H), 5,32 ( d., 15Hz, 1H), 7,05 - 7,42 ( m., 22H).
PAB-MS:
Theorie pro vzorec je 723
Nalezeno: 724 (M+H, 100%).
Stupeň B
Příprava 2-amino-2-methyl- N- /2,3,4,5 - tetrahydro1- //2- ///(benzylamino)karbonyl/amino/methyl//1,1*bifenyl/-4-y1/methy1/-2- oxo - 1H - benzazepin- 3-(R)yl / propanamidu. trifluoracetatu
V nadpise uvedená sloučenina byla připravena z
2- benzyloxykarbonylamino-2-methyl-N- /2,3,4,5 - tetrahydro- 1- //2- ///(benzylamino)-karbonyl/amino?methy1/ /1,1*- bifenyl/-4-y1/methy1/- 2 - oxo - 1H - benzazepin207
-3-(R)-yl/propanamidu ( Stupeň A) postupem popsaným v Příkladu 36, Stupeň C.
1H-NMR (200 MHz, CD^OD):
I, 53 ( s., 3H), 1,62 ( s., 3H), 2,25 ( m., 2H), 2,58 ( m., 2H), 4,17 ( s., 2H), 4,26 ( s., 2H), 4,37 ( d.d,
II, 8Hz, 1H), 4,96 ( d., 15Hz, 1H), 5,20 ( d., 15Hz, 1H)r 7,10 - 7,41 ( m., 17H).
FAB-MS:
Theorie pro vzorec ^36^39^^0^ je 589
Nalezeno: 590 (M+H, 80% ).
Příklad 41
Příprava 2-amino-2-methyl-N- /2,3,4,5 - tetrahydro1- //2*- ///(1-prop.ylamino)-karbonyl/amino/methyl//1,1 *-bifenyl/-4-yl/methyl/- 2 - oxo - 1H - benzazepin - 3-(R)- yl/propanamidu. trifluoracetatu
Stupeň A
Příprava 2-benzyloxykarbonylamino-2-methy1-N- /2,3,
4,5 -tetrahydro-1- //2- ///(l-propylamino)karbonyl/amino/methyl/-/1,1- bifenyl/-4-yl/methyl/- 2- oxo 1H- benzazepin- 3-(R)- yl/propanamidu
V nadpise uvedená sloučenina byla připravena z
2- benzyloxykarbonylamino-2-methyl-N- /2,3,4,5 - tetrahyaro-2 - oxo - 1-//2- ( eminomethyl)/1,1- bifenyl/4-yl/-methyl/- 1H- benzazepin- 3-(R)- yl/propanamidu. trifluoracetátu ( Příklad 36, Stupeň A) a 1-propyl208 iaokyanatu postupem popsaným v Příkladu 37, Stupeň -A.
1H-NMR (200 MHz, CD-jOD):
0,86 ( t., 7,5Hz, 3H), 1,39 ( s., 6H), 1,42 ( m., 2H),
1,82 ( m., 1H), 2,19 - 2,55 ( m., 3H), 3,01 ( t., 7Hz,
2H), 4,12 ( s«, 2H), 4,32 ( m., 1H), 4,85 ( d., 15Hz,
1H), 5,00 ( 3·, 2H), 5,31 ( d., 15Hz, 1H), 7,08 - 7,40 ( m., 17H), 7,63 ( d., 8Hz, 1H).
«
FAB-MS:
Theorie pro vzorec θ4ο^45Ν5θ5 3e
Nalezeno: 676 (M+H, 85%).
Stupeň B
Příprava 2-amino-2-methyl- N- /2,3,4,5 -te trahydr.o1- //2- ///(1-propylamino)karhonyl/amino/methyl//1,1 *
-bifenyl/-4-yl/-methyl/- 2 - oxo - 1H- bezazepin3-(R)- yl/propanamidu. trifluoracetatu
V nadpise uvedená sloučenina byla připravena z
2- benzyloxykarbonylamino-2-methy1-N- /2,3,4,5 - tetrahydro- 1- //2- ///(1-propylamino)karbonyl/amino/methyl/ /1,1 — bifenyl/- 4- yl/methyl/- 2 -oxo - 1H- benzazepin -3-(R)- yl/propanamidu ( Stupeň A) postupem popsaným » v Příkladu 36, Stupeň C.
1H-NMR (200 MHz, CD-jOD):
0,87 ( t.y 7Hz, 3H), 1,44 ( d.d., 16, 8Hz, 2H), 1,53 ( s., 3H), 1,62 ( s., 3H), 2,25 ( m., 2H), 2,58 ( m.,
2H), 3,08 ( t., 7Hz, 2H), 4,14 ( s., 2H), 4,37 ( d.d,,
12, 9Hz, 1H), 4,97 ( d., 15Hz, 1H), 5,20 < d., 15Hz,
T- 209 ίΗ), 7,10 - 7,41 ( m., 12Η).
FAB-MS:
Theorie pro vzorec ^32^39^5^3 Óe 541 Nalezeno: 542 (M+H, 100% ).
P ř í k 1 a d 42
Příprava 2-amino-2-me thyl-N- /2,3,4,5- tetrahydro1 - //2-. ////(1 -me thyle thy 1 )-3mino/karbonyl/-amino/methyl//1,í- bifenyl/-4- yl/methyl/- 2 - oxo - 1H benzazepin- 3-(R)- yl/propanamidu.trifluoracetatu
Stupeň A
Příprava 2-benzy loxykarbonylamino-2-me thyl-N- /2,3,
4,5 - tetrahydro - 1- //2*- ////(l-methylethyl)amino/ karbonyl/amino/-methyl//1,1'- bifenyl/-4-y 1/methyl/2 · oxo - 1H -benzasepin-3-(R)- yl/propanamidu
V nadpise uvedená sloučenina byla připravena z 2-benzyloxykarbonylamino-2-methyl-N- /2,3,4,5 -tetrahydro-2 - oxo - 1- //2- (aminomethyl)/1,1- bifenyl/4-yl/-methyl-1H- benzazepin- 3-(R)- yl/propanamidu. trifluoracetatu ( Příklad 36, Stupeň A) a isopropylisokyanatu po3tupém popsaným v Příkladu 37, Stupeň A. 1H-NMR ( 200 MHz, CD-jOD):
1,06 ( d.,6,5Hz, 6H), 1,39 ( s., 6H), 2,82 (m., 1H), 2,19 - 2,58 ( m., 3H), 3,47 ( m., 1H), 4,12 ( s., 2H),
4,32 ( m., 1H), 4,87 ( d., 15Hz, 1H), 5,01 ( s., 2H),
5,31 ( d., 15Hz, 1H), 7,08 - 7,40 ( m., 17H).
- 210 FAB-MS: ·’*-·> Theorie pro vzorec C4qH45N5O5 3e Nalezeno: 676 (M+H, 80% ). .
Stupeň B
Příprava 2-amino-2-methyl-N- /2,3,4,5 -tetrahydro1-//2- ////(1-methylethyl)aminoAarbonyl/amino/ mě thyí//1 j 1- bifenyl/-yl7mě'ttórí7-J 2' - f ' oxo” - 1H-Cil be nza zě pin- 3-T (R)’-5 yl/propanámidu.trifluora cé ta tú
V nadpise uvedená sloučenina byla připravena z
2-benzyloxykarbonylamino-2-methyl- N- / 2,3,4,5 tetrahydro- t- //2'- ////(1-methylethyl)amino/karbo· nyl/amino/methyl//1,1 *- bif eny l/-4-y 1/me thy 1/-2 ? oxo- 1H -benzazepin- 3-(R)·yl/propanamidu (Stupeň A) postupem popsaným v Příkladu 36, Stupeň C.
1H-NMR ( 200 MHz, CD-jOD):
1,06 ( d., 6,5H~, 6H), 1,53 ( s., 3H), 1,62 ( s., 3H), 2,25 ( m., 2H), 2,58 ( m., 2H>, 3,74 ( m., 1H), 4,14 ( s., 2H), 4,37 ( d.d., 12, 8Hz, 1H), 4,97 ( d., 15Hzm 1H), 5,20 ( d., 15Hz, 1H), 7,10 - 7,41 ( m., 12Hz).
FAB-MS:
Theorie pro vzorec C32E39N5°3 3e 541 Nalezeno: 542 (M+H, 100% ).
Příklad 43
211
Příprava 2-amino-2-me thy1-N- /2,3,4,5 - te trahydro1- //2*- ///(ethylamino)-karbonyl/amino/methyl//1,1bifenyl/- 4-yl/methyl/- 2- oxo - 1H - benzazepin-3(R)-yi/prop8namidu. trifluoracetatu
S t u p e ň A
Příprava 2-benzyloxykarbonylamino-2-methy1-N- /2,3,
4,5 - tetrahydro- t- //2- ///(ethylamino)karbonyl/amino/ me thy 1/-/1,1 bifenyl/- 4-yl/me thyl/- 2- oxo - 1H benzazepin- 3-(R)- yl/- propanamidu
V nadpise uvedená sloučenina byla připravena z
2- benzyloxyksrbonylaraino-2-methyl-N-/ 2,3,4,5 -tetrahydro- 2- oxo - 1— //2*-( aminomethyl)/1,1 - bifenyl/ -4-yl/-methyl/-1H-benzazepin- 3-(R)-yl/propanamidu. trifluoracetatu ( Příklad 36,Stupeň A) a ethylisokyanatu postupem popsaným v Příkladu 37, Stupeň A.
1E-NMB ( 200 MHz, CD3OD):
1,03 ( t., 7Hz, 3H), 1,39 ( s.,6H), 1,82 ( m., 1H),
2,18 - 2,58 ( m., 3H), 3,07 ( k., 2H), 4,12 ( s.,2H),
4,32 ( m., 1H), 4,87 ( d., 15Hz, 1H), 5,00 ( a., 2H), 5,31 ( d., 15Hz, 1H), 7,08 - 7,40 ( m., 17H).
FAB-MS:
Theorie pro vzorec C39H43N5°5 3e 661
Nalezeno: 662 (M+H, 100% ).
Stupeň B
- 212 Příprava 2-amino-2-methy1-N- /2,3,4,5- tetrahydro1- //2- ///(1-ethylamino)karbonyl/amino/methyl//1,1bifenyl/-4-yl/methyl/- 2 -oxo - 1H- benzazepin-3-(R)
- yl/propanamidu.trifluoracetatu
V nadpise uvedená sloučenina byla připravena z
2- benzyloxykarbonylamino-2-methyl-N-/ 2,3,4,5 - tetrahydro- 1- //2*- ///(1-ethylamino)-karbonyl/amino/methyl//1,1'-bifenyl/-4-yl/methyl/- 2- oxo- 1H- bezazep£n-3-(R)-yl/propanamidu (Stupeň A) postupem popsaným v Příkladu 36 f Stupeň C. -; ^H-NMR (200 MHz, CD-jOD):
1,05 (t., 7Hz, 3H), 1,53 ( s., 3H), 1,62 ( s.,3H),
2>25 ( m., 2H), 2,58 ( m., 2H), 3,09 ( k.,2H), 4,14 ( s., 2H), 4,37 ( d.d., 11,8Hz, 1H), 4,97 ( d.,15Hz, ΊΗ), 5,20 ( d., 15Hz, 1H), 7,10 - 7,41 < m., 12H)Í
FAB-MS:
Theorie pro vzorec ^β^ΗβγΝ^Οβ je 527
Nalezeno: 528(M+H, 100% ).
Příklad 44
Příprava 2-emino-2-methyl-N- /2,3,4,5 -tetrahydro1-//2'- ///(N,N- dime thylamino )karbony 1/amino/me thyl/ /1,1- bifenyl/-4- yl/methyl/- 2 - oxo -1H -benzazepin -3-(R)- yl/propanamidu.trifluoracetatu
Stupeň A
- 213 Fříprava 2-benzyloxykarbonylamino-2-methyl-N- /2,3,
4,5 -tetrahydro- 1 - //2- ///(N,N-dimethylamino)karbony1/smino/—methy1//1,1*— bifenyl/-4-y1/methy1/-2 -oxo - 1H- benzazepin-3-(R)-yl/propanamidu
V nadpise uvedená sloučenina byla připravena z
2-benzyloxykarbonylamino-2-methyl-N-/ 2,3,4,5 -tetrahydro- 2-oxo- 1- //2- (aminomethyl)/1,1*- bifenyl/-4yl/-methyl/-1H-benzazepin-3-(R)- yl/propanamidu hydrochloridu ( Příklad 35, Stupeň I) a dimethylkarbamylchloridu postupem popsaným v Příkladu 37, Stupeň A.
^-NMR (200 MHz, CD3OD):
1,39 (s., 6H), 1,82 (m., 1H), 2,18 - 2,5S ( m.,3H),
2,81 (s.,6H), 4,20 ( d., 5Hz, 2H), 4,32 ( m., 1H),
4,86 ( d., 15Hz, 1H), 5,01 ( s., 2H), 5,31 (d., 15Hz,
1H), 6,40 ( t., 5Hz, 1H), 7,06 - 7,40 ( m., 17H ).
FAB-MS:
Theorie pro vzorec ¢39^43^505
Nalezeno: 662 (M+H, 80%).
Stupeň B
Příprava 2-amino-2-methyl-N-/ 2,3,4,5 - tetrahydro1- //2- ///(N,N-dimethylamino)karbonyl/amino/methyl/ /1,1*- bifenyl/-4-yl/methyl/- 2- oxo -IH-benzazepin -3-(R)-yl/prop8namidu.trifluoracetatu
V nadpise uvedená sloučenina byla připravena z
2- benzyloxykarbonylamino-2-methyl-N-/ 2,3,4,5 -tetrahydro- 1-//2- ///(Ν,N-dimethylamino)karbony1/amino/ methyl//1,14 bifenyl/-4-yl/methyl/-2- oxo -IH-benzazepin
- 214 -3-(R)-yl/propanamidu (Stupeň A) postupem popsaným v Příkladu 36, Stupeň C.
’h-NMR (200 MHz, CP30D):
I, 53 (s., 3H), 1,62 (s., 3H), 2,25 (nu, 2H), 2,58 ( nu, 2H), 2,83 ( a., 6H), 4,22 ( s., 2H), 4,38 ( d.d.,
II, 9Kz, 1H), 4,98 ( d., 15Ez, 1H), 5,20 ( d., 15Ez, 1H). 7,10 (nu, 1H), 7,17 -7,37 ( nu, 11H).
FAB-MS: , ; ; i ·. ·'·
Theorie pro vzorec ^β^Η3γΝ^Ο3 je 527 Nalezeno: 528(M+H, 100%).
P ř í k 1 a d 45
Příprava 2-amino-2-methyl-N-/ 2,3,4,5 -tetrshydro1- //2- ///(4-morfolin)-karbonyl/amino/methyl//1,1*bifenyl/-4-yl?methyl/-2- oxo - 1H-bezazepin -3-(P)yl/propanamidu.trifluoracetatu
S t u p e ň A
Příprava 2-henzyloxykarbonylamino-2-methyl-N-/2,3,
4,5 - tetrshydro-1-//2- ///(4-morfolin)karbonyl/ amino/methyl/-/1,1- bifenyl/-4-yl/methyl/- 2- oxo1H- benzazepin-3-(R)-yl/-propanamidu
V nadpise uvedená sloučenina byla připravena z
2- benzyloxyk8rbonylamino-2-methyl-N-/ 2,3,4,5 -tetrehydro-2-oyo-1-//2- (aminomethyl)/1,1'- bifenyl/-4yl/-methyl/-1H- benzazepin-3-(R)-yl/propanamidu. hydrochloridu ( Příklad 35, Stupeň I) a 4-morfolinkarbo- 215 nylchloridu postupem popsaným v Příkladu 37,Stupeň A. 1H-NMR (200 MHz, CDCl-j):
1,45 (s.,3H), 1,47 ( a.,3H), 1,60 ( m.,1E), 2,35 2,68 ( ra., 3H), 3,14 ( t.,5Hz, 2H), 3,58 ( t.,5Kz,
2H), 4,32 ( d., 5Hz, 2H), 4,45 ( d.d. , 12,7 Hz, IH),
4,86 ( d., 15Hz, 1H), 5,03 ( s., 2H), 5,20 ( d.,
15Hz, 1H), 5,43 ( s., IH), 6,40 ( t., 5Ez, 1H), 7,05 - 7,42 ( ra., 19H).
FAB-MS: ·
Theorie pro vzorec C41H45N5°6 ™
Nalezeno: 704 (M+H, 80%).
Stupeň B
Příprava 2-amino-2-methyl-N- / 2,3,4,5 - tetrshydro1- //2*- ///(4-morfolin)ksrbonyl/amino/methyl//1,1'bifenyl/-4-yl/-methyl/- 2- oxo - 1H- benžazepin-3(R)- yl/propanamidu. trifluoracetatu
V nadpise uvedená sloučenine byla připravena z
2- benzyloxykarbonylamino-2-methyl-N- /2,3,4,5 - tetra hydro- 1 -//2- ///(4-morfolin)karbonyl/amino/methyl/ /1,1*-bifenyl/-4-yl/methyl/- 2- oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl/propanamidu (Stupeň A) postupem popsaným v Příkladu 36, Stupeň C, 1H-NMR (200MHz, CD^OD):
1,53 ( 3., 3H), 1,62 (s., 3H), 2,25 ( m., 2H), 2,58 ( m., 2H), 3,27 ( t., 5Hz, 2H), 3,58 ( t.,5Hz, 2H),
4,24 (a., 2H), 4,37 ( d.d., 11, 8Hz, IH, 4,99 ( d.,
- 216 15Hz, 1H), 5,19 ( d., 15Hz, 1H), 7,10 (m., 1H), 7,17 - 7,40 ( m., 11H).
FAB-MS:
Theorie pro vzorec C33^39N5°4 3θ 569 Nalezeno: 570 (M+H, 100%).
Příklad 46 / , > ·;
Příprava 2-amino-2-methyl-N- / 2,3,4,5 - tetřáhydró1 -//2*- ////(ethoxykarbonyl)-methylaminoAarbonyl/amino/methyl//1,1- bifenyl/-4-yl/methyl/-2-oxo -1Hbenzazepin- 3-(R) - yl/propanamidu. trifluoracetatu
S t u p e ň A
Příprava 2-benzyloxykarbonylamino-2-methyl-N-/ 2,3,
4,5 - tetrahydro- 1- //2*- ////(ethoxykarbonyl)metnylamino/karbonyl/-amino/methyl//1,1*- bifenyl/-4- yl/methyl/- 2 - oxo - 1H -benzazepin-3-(R) - yl/propanamidu
Ku kašovité směsi 200 mg (0,284 mmolu) 2-benzyloxykarbonylamino-2-methy1-N-/ 2,3,4,5- tetrahydro- 2oxo- 1-//2- ( aminomethyl)/ 1,1'-bifenyl/- 4- yl/methyl/-lH-benzazepin-3-(R)- yl/-propanamidu. trifluoracetatu ( Příklad 36, Stupeň A) v 1,0 ml vysušeného methylenchloridu bylo v atmosféře dusíku přidáno 0,080> ml (0,57 mmolu) triethylaminu. Výsledná směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 30 minut (směs A).
Do další zvláštní baňky bylo předloženo 59,4 mg ( 0,426 mmolu) glycinethylesteru hydrochloridu ve 2,0 >ml vysušeného methylenchloridu v atmosféře dusíku.
- 217 K této kašovité směsi bylo přidáno 0,080 ml ( 0,57 mmolu) triethylaminu a po 5,0 minutách 69 mg (0,43 mmolu) 1,1- karbonyldiimidazolu. Výsledná reakční aměs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 15 minut a poté byl přídavnou trubičkou přidán předem připravený roztok ( směa A) aminu.
Po míchání po dobu 24,0 hodin při teplotě místnosti byla reakční směs zředěna 100 ml ethylacetátu, promyta 25 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného, 25 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a s 25 ml solanky.
Organická vrstva byla oddělena, vysušena síranem hořečnatým, zfiltrována a rozpouštědlo bylo za vakua odstraněno. Získaný výsledný materiál byl přečištěn urychlenou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetát^hexan ( 90 : 10) jako elučního činidla.
Bylo získáno 149 mg ( 73%) žádaného, v nadpise uvedeného produktu, ve formě bíle zbarvené pěny.
1H-NMR (200 MHz, CD^OD):
1,22 (t., 7Hz, 3H), 1,39 ( a., 6H), 1,82 ( m., 1H),
2,15 - 2,55 ( m., 3H), 3,81 ( s., 2H), 4,13 < m., 4H),
4.32 ( m., 1H), 4,86 ( d., 15Hz, IH), 5,01 ( s., 2H),
5.32 ( d., 15Hz, IH), 7,08 - 7,43 (m., 17H).
FAB-MS:
Theorie pro vzorec θ4ΐΗ45Ν5Ογ je 719
Nalezeno: 720 (M+H, 50%).
Stupen B
- 218 Příprava 2-amino-2-methy1-N- /2,3,4,5 -tetřahydro1- //2- ////(ethoxykarbonyl)methylamino/karbonyl/amino/methyl//1,1- bifenyl/-4-yl/methyl/- 2 - oxo1H - benzazepin- 3-(R)- yl/-propanamidu.trifluoracetatu
V nadpise uvedená sloučenina byla připravena z
2- benzyloxykarbonylamino-2-methy1-N- /2,3,4,5 - tetrahydro-1 -//2- //// (e thoxykarbony 1 )me thylamino/karbonyl/ amino/me thy 1//1,1 - bifenyl/-4-yl/me thyl- 2-oxo-1Hbenzazepin-3-(R)-yl/propanamidu ( Stupeň A) postupem popsaným v Příkladu 36, Stupeň C.
1H-NMR ( 200 MHz, CD^D):
1,22 ( t.,7Hz, 3H), 1,53 (a., 3H), 1,62 ( a., 3H),
2,25 ( m., 2H), 2,58 ( m., 2H), 3,82 ( a., 2H), 4,24 ( m., 4H), 4,38 ( d.d.,·12,9Ηζ, 1H), 4,97 ( d., 15Hz, 1H), 5,20 ( d., 15Hz, 1H), 7,10 - 7,40 ( m., 12H).
FAB-MS:
Theorie pro vzorec θ33^39Ν5θ5 3e 535
Nalezeno: 586 (M+H, 100%).
Příklad 47
Příprava 2-amino-2-methyl-N- / 2,3,4,5 -tetrahydro1-//2- ////(karboxymethyl)-amino/karbonyl/amino/methyl/ /1,1 — bifenyl/-4-y1/methyl/- 2 - oxo - 1H- benzazepin -3-(R)- yl/propanamidu.trifluoracetatu
Stupeň A
-.. 219 Příprava 2-benzyloxykarbonylamino-2-methyl-N-/ 2,3,
4,5 - tetrahydro - 1 -//2- ////(benzyloxykarbonyl)methylamino/-karbonyl/amino/methyl//1,1 *-bifenyl/-4yl/methyl/-2-oxo- 1H- benzazepin- 3-(R)-yl/propanamidu
V ^nadpise uvedená sloučenina byla připravena z 2+benzýloxykarbonylamino-2-methyl-N-/ 2,3,4,5 - tetra* hydro-2«? oxo-1- //2- (aminomethyl)/ 1,1- bifenyl/- 4yl/-me thyl/ -1 H-benza zepin-3- (R) -y1/propanamidu. tri» fluoracetatu ( Příklad 36, Stupeň A) a gly.cinbenzylesteru hydrochloridu postupem popsaným v Přikladu 46, Stupeň A.
1H-NMR (200 MHz, CD-jOD):
1,38 ( s., 6H), 1,82 (m., 1H), 2,18 - 2,60 ( m., 3H),
3,86 ( s«, 2H), 4,13 ( s., 2H), 4,32 ( m., 1H), 4,84 ( d., 15Hz, 1H), 4,99 ( s., 2H), 5,11 ( s., 2H), 5,30 ( d., 15Hz, 1H), 7,05 - 7,41 ( m., 22H).
FAB-MS:
Theorie pro vzorec C^gH^N^O? je 781 Nalezeno: 782 (M+H,90%).
S t u p. e ň B <
Příprava 2-amino-2-methyl-N-/2y3,4,5 - tetrahydro1- //2*- ////(kářboxymethyl)amino/karbonyl/amino/methyl/-/1,1- bifenyl/- 4- yl/methyl/- 2 -oxo -1Hbeázazepin-3-(R)výl/propanamidu.trifluoracetatu
V nadpise uvedená sloučenina byla připravena z
2- benzyloxykarbonylamino-2-methyl-N-/ 2,3,4,5 - tetrahydro-1- //2- ////(benzyloxykárbonyl )methy lamino/- 220 karbony 1/amino/me thy1//1,1 '-bif eny l/-4-yl/-me thyl/2-oxo-1H-benzazepin-3-(Ř)- yl/propanamidu (Stupeň A) postupempopsaným v Příkladu 36, Stupeň C.
^H-NMR ( 200 MHz, CD^OD):
1,53 ( s., 3H), 1,62 ( s., 3H), .2,25 ( m., 2H), 2,59 ( m., 2H), 3,82 ( s., 2H), 4,15 ( s., 2H), 4,38 ( d.d,, 12,9Hz, 1H), 4,97 ( <*., 15Hz, 1H), 5,19 ( d., 15Hz, lff), 7,10 - 7,43. ( m.;,-;12H).··’’,, .jbs ίΐί/ΐ V £9 O σ «?9QaJJ£33 vlSÍŠS
FAB-MS: ’
Theorie pro vzorec C31H35N5°5 557
Nalezeno: 558 (M+H, 25% ).
P ř í k 1 8. d 48 , , ; ;
Příprava 3-amino-3-methyl-N- /2,3,4,5 - tetrahydro1-//2*- ///(methylamino)-karbonyl/amino/methyl//1,1bifenyl/-4-yl/ methyl/-2- oxo - 1H- benzazepin-3-(R)yl/butanamidu, trifluoracetatu
Stupeň A
Příprava 2,2-dimethylbutadiové kyseliny 4-methylesteru
Do roztoku 200,0 ml absolutního methanolu, ve kterém bylo rozpuštěno 20,0 g (140 mmolu) kyseliny
2,2-dimethylbutandiové,bylojpři teplotě 0°C. přidáno po kapkách 2,0 ml koncentrované kyseliny sírové. Po dokončeném přidávání kyseliny sírové byla teplota směsi ponechána samovolně vystoupit na teplotu místnosti a potéjbyla-po dobu 16,OJiQdin míchána.
221
Po zahuštění za vakua na 50,0 ml byl k reakční směsi pomalu přidán nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (200 ml) a směs byla 3x promyta s hexanem, vodná fáze byla oddělena a v ledové lázni ochla zena. Poté byla reakční směs okyselena na pH 2,0 pomalu přidávanou 6N kyselinou chlorovodíkovou a poté byla 8x vytřepána s etherem.
Spojené etherové extrakty byly promyty solankou, vysušeny síranem hořečnatým ,zfiltrovány a rozpouštědla byla za vakua odstraněna.
Zbytek byl za vakua při teplotě místnosti vysušen.
Bylo získáno 14,7 g (91,8 mmolu/67%) viskózní olejovíté kapaliny, která v klidu při stání pomalu tuhla.
^NMR analysami bylo zjištěno, že směs obsahuje žádaný, v nadpise uvedený produkt a 15% isomerního
1-methylesteru kyseliny 2,2-dimethylbutandiové.
NMR (200 MHz, CBCl^) žádaného produktu:
1,29 ( s., 6H), 2,60 ( s., 2H), 3,66 ( s., 3H)«
NMR (200 MHz, CDCl^) isomeru:
1r28 ( s., 6H), 2,63 ( s., 2H), 3,68 (s.,3H ).
S t u p e ň B
Příprava methylesteru kyseliny 3-/benzyloxyk8rbohylamino/-3-me thylbutanové
Ku 14,7 g ( 91,8 mmolu4/methy lesteru kyseliny
2,2-dimethylbutandiové ( Stupeň A), obsahujícího 15%
- 222 isomerního 1 -methyleateru ve 150 ml benzenu, bylo přidáno 13,0 ml triethylaminu (9,4 g,/93 mmolu/1,01 ekv.) a poté ještě 21,8 ml difenylfo3forylazidu ( 27,8 g/
101 mmolu/1,1 ekv. ) .Tato reakční směs byla zahřívána v atmosféře dusíku za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 45 minut, poté bylo přidáno 19,0 ml ( 19,9 g/
184 mmolu/ 2 ekv.) benzylalkoholu a zahřívání za refluxu pod zpětným chladičem pokračovalo dalších 16,0 hodin.
; Poté byIs směs ochlazena, zfiltrována a filtrát byl za vakua zahuštěn naeminimální objem.Zbytek.býl znovu rozpuštěn ve 250,0-ml ethylacetátu, promyt vodou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2x) a poté solankou. Organická fáze byla oddělena, vysušena síranem hořečnatým, zfiltrována a filtrát byl za vakua zahuštěn na minimální objem.
Surový produkt byl přečištěn středněvýkonnou kapalinovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití směsi hexan/ethylacetát (4 : l) jeko elučního činidla.
Bylo získáno 18,3 g ( 68,9 mmolu/ 75%) produktu ve formě slabě žlutě zbarvené kapaliny a ještě malé množství čistého methylesteru kyseliny 3-/benzyloxykerbonylamino/-2,2-dime thylpropanové.
^H-NMR (200 ΜΗζ,ΟΏΟΙβ) hlavního produktu:
1,40 ( s., 6H), 2,69 ( s., 2H), 3,63 ( s., 3H), 5,05 ( s., 2H), 5,22 ( Š.s., 1H), 7,32 ( s.,5H), (200 MHz ,0001^) methylesteru kyseliny 3/benzyloxykarbonylamino/-2,2-dime thylpropanové:
1,19 ( s., 6H), 3,30 ( d.,7Hz, 2Hj v CD-jOD resonance přecházela v singlet ( 3,67 ( a., 3H), 5,09 ( s.,2H)
5,22 ( š.s.,1H), a v CD^OD vymizela (7,3 š.s.,5H ).
223
S t u p e ň ~C
Příprava 3-benzyloxykarbonylamino-3-me thylbutanové kyseliny
K roztoku 18,3 g (68,9 mmolu) methyl-3-benzyloxy· karbonylamino-3-methylbutanoátu ( Stupeň B) ve 20,0 ml methanolu bylo při teplotě místnosti přidáno po kapkách 51 mi 2N NaOH ( 102 mmolu/lj5 ekv.). Vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 16,0 hodin a poté byla přemístěna do dělící nálevky a promyta 3x s hexanem.
Vodná vrstva byla oddělena, ochlazena na teplotu 0°C a pomalu okyselena na pH 2,0 ( pH papírky) po kapkách přidávanou 6N HC1. Tato směa byla poté vytřepána 6x s etherem a spojené extrakty byly promyty s 1N HC1 a solankou, vysušeny síranem hořečnatým a zfil trovány. Z filtrátu byla poté za vakua odstraněna roz pouštědla.
Bylo získáno 17,3 g ( 68,7 mmolu/99%) žádaného, v nadpise uvedeného produktu.
(200MHz, CDC135:
1,42 ( s., 6H), 2,77 ( s., 2H), 5,06 ( s., 2H), 5,20 ( š.s., IH), 7,3 ( s., 5H).
Stupeň D
Příprava 3-benzyloxykarbonylamino-3-methy1-M-/2,3,
4,5 -tetrahydro- 2-oxo-1H-benzazepin-3-(R)-yl/ butanamidu
224
V nadpise uvedená sloučenina byla připravena z
3-benzy loyykarb ony lamino-3-me thy Ibut anové kyseliny ( Stupeň C) a 3-(R)-amino- 2,3,4,5 - tetrahydro1H- benzazepin- 2 - onu ( Fříklad 1, Stupeň E) tak, že benzotriazol-1-yl-oxy- tris(dimethylamino) fosfonium hexaflorfosfat byl nahražen benzotriazol-1-yloxy-tripyrrolidinfosfonium hexafluorfosfátem/při použití postupu popsaného v Příkladu 1, Stupeň I.
Jh-NMR (200 MHz, CDC13): 7 7 ; .7
1,37 ( 3«, 6H), 1,82 (m., 1H), 2,45 - 2,75 < m., •4H), 2,86 m., 1H), 4,49 ( m., 1H), 5,05 (d.d.,
10,6 Hz, 2H), 5,55 ( s.,lE), 6,73 ( s., 1H), 6,96 d., 4Hz, 1H), 7,10 - 7,40 ( m., 8H) a 8,68 ( s., 1H).
.FAB-MS: b
Theorie pro vzorec ^23Η27Ν3θ4
Nalezeno: 410 (M+E, 100% ).
Stupeň E
Příprava 2*- /(t- butoxykarbonylamino)methyl/1,1*-bifenyl-4-methanolu acetátového esteru
K roztoku 500 mg (1,60 mmolu) 2- /(t-butoxykarbonylamino)methyl/- 1,1*- bifeny1-4- methanolu ( Příklad 35, Stupeň E) v 1,0 ml vysušeného methylenchloridu byl v atmosféře dusíku přidán při teplotě místnosti pomocí injekční stříkačky triethylamin ( 0,267 ml/1,91 molu) a poté ještě 0,165 ml ( 1,76 mmolu) anhydridu kyseliny octové. Po jednohodinovém míchání byla reakční směs naředěna 150,0 ml ethylacetétu, promyta nasyceným vodným roztokem chloridu
225 amonného, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena síranem hořečnatým a zfiltrována. Poté bylo rozpouštědlo za vakua odpařeno.
Bylo získáno 583 mg ( 100%, obsahující menší množství ethylácetátu) žádaného, v nadpise uvedeného produktu, ve formě bíle zbarvené, pevné látky,který byl použit v dalším stupni bez dalšího čištění.
1H-NMR ( 200 MHz, CDCl-j):
1,39 ( s., 9H), 2,10 ( s., 3H), 4,22 ( d., 6Hz, 2H), 4,65 ( s., 1H), 5,12 ( s., 2H), 7,18 - 7,48 ( m.,8H).
FAB-MS:
Theorie pro vzorec θ21^25Νθ4 ^55
Nalezeno: 356 (M+H ),
Stupeň F
Příprava 2*- aminomethyl- 1,1*— bifenyl- 4- methanalu^ acetátového esteru, trifluoracetatu
V nadpise uvedená sloučenina byla připravena z 2*- /(t-butoxykarbonylamino)methyl/- 1,1*- bifenyl4-methanol acetátového esteru ( Stupeň E) dle postus pu popsaného v Příkladu 36, Stupeň A.
1H-NMR ( 200 MHz, CDCl^):
2,03 ( s., 3H), 3,98 ( s., 2H), 5,07 ( s.,2H), 7,18 - 7,48 ( m., 8H), 7,75 ( s., 3H),
FAB-MS:
- 226 Theorie pro vzorec je 255
Nalezeno: 25o( M+H, 80%).
Stu p e n G
Příprava 2*- //(methylamino)karbonyl/emino/methy11,1*- bifenyl- 4 - methanolu.^cetátového esteru
J í - i, ·> J ΛΓ;.;ίί V‘,‘S ‘ Afí.ti“·,! · .
V nadpise uvedená sloučenina byla připravena z í r 2'-aminomethyl- 1 , 1 '-bifenyl- 4- methanolu,acetátového esteru, trifluoracetatu ( Stupen F) postupem popsaným v Příkladu 37, Stupeň A.
]H-NMR (200 MHz, CDCl-j):
2,10 ( s., 3H), 2,65 ( d., 4,8Hz, 3H), 4,27 ( d;',’ 4,8Hz, 2H), 4,52 ( m., 1H), 5,12 ( s., 2H), 7,13 - 7,48 ( m., 8H).
FA3-MS:
Theorie pro vzorec θΐ8Η20Ν2θ3 312 .
Nalezeno: 313(M+H, 100%)
Stupeň H
Příprava 2*- //(methylamino) karbony 1/amino/me thy 11,1*- bifenyl- 4- methanolu
K roztoku 498 mg ( 1,60 mmolu) acetátóvého esteru 2- //(methylamino)karbonyl/amino/methyl- 1,1bifenyl-4-methanolu ( Stupeň G) v 10,0 ml tetrahydro_furanu/ voda ( směs 3:1) bylo přidáno 335 mg
- 227 (7,98 mmolu) hydroxidu lithného mohohydratu. Po míchání po dobu 16,0 hodin při teplotě místnosti byla reakční směs zředěna 150 ml ethylacetátu a promyta s 3 x 50 ml solanky. Organická vrstva byla vysušena síranem hořečnatým, zfiltrována a rozpouštědlo bylo za vakua odstraněno.
Bylo získáno 411 mg (95%) žádaného, v nadpise ♦ uvedeného produktu, ve formě bíle zbarvené , pevné látky.
’η-ΝΜΒ ( 200MHz, CD3OD):
2,64 ( a·, 3H), 4,20 ( s., 2H), 4,62 ( s., 2H), 7,12 - 7,45 ( m., 8H).
FAB-MS:
Theorie pro vzorec 01^Η1θΝ202 je 270 Nalezeno: 271 ( M+H, 100% ).
Stupen I
- 228 Příprava 2- //(methylamino)ksrbonyl/amino/methyl/1,1'-bifenyl -4- methanolu, methanaulfonátového esteru
K roztoku 100 mg (0,17 mmolu) 2- //(methylamino) -karbony1/amino/methy1- 1,1'- bifenyl- 4-methanolu ( Stupeň H) v 5,0 ml vysušeného methylenchloridu a 1,0 ml vysušeného dimethylformamidu bylo v atmosféře dusíku při teplotě 0°C přidáno injekční stříkačkou 0,077 ml (0,56 mmolu) triethylaminu a poté ještě 0,034 ml (0,44 molu) methansulfonylchloridu. Vzniklá reakční směs byla při teplotě 0°C míchána po dobu 30,0 minut a poté naředěna 75 ml methylenchloridu. Po promytí vodou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného byla směs vysušena síranem sodným a zfiltrována. Poté bylo rozpouštědlo za vakua odstraněno.
Bylo získáno 128 mg (100% ) žádaného, v nadpise uvedeného produktu ve formě bíle zbarvené pevné látky. 1H-NMR (200 MHz, CDCl}):
2,66 ( d., 4Hz, 3H) , 2,97 ( s., 3H), 4,26 ( d.,5Hz, 2H), 4,42 ( m., 1H), 5,26 ( s., 2H), 7,18 - 7,48 (m., 8H) ,
FAB-MS:
Theorie pro vzorec C17H20N2°4S 3e 348
Nalezeno: 349 (M+H,100% ).
Stupeň J
Příprava 3-benzyloxykarbonylamino-3-methy1-N- /2,3, 4,5 -tetrahydro -1-//2- //Mmethylamiňo)ksrbonyl/smino/methyl/-1,1 *- bifenyl/-4-yl/methyl- 2- oxo - 1 líbe nza zepin-3-(H)- yl/-butanamidu
229
V nadpise uvedená sloučenina byla připravena z
3-benzyloxykarbonylamino-3-methyl-N-/2,3,4,5 - tetrahydro- 2-oxo-1H-benzazepin-3-(R)-yl/butansmidu( Stupeň D) a 2-//(methylamino)karbonyl/amino/methyl-1,1bifenyl- 4- methanolu, methansulfonátového esteru ( Stupeň I) postupem popsaným v Příkladu 35, Stupeň li. 1H-NMR (200 MHz, CDCl^:
1,33 (s., 6H), 1,78 (m., 1H), 2,37 - 2,63 (m., 3H), 2,60 (d., 5Hz, 3H), 4,20 Cd., 6Hz, 2H), 4,52 ( m., 2H), 4,72 ( t., 6Hz, 1H), 4,86 ( d., 16Hz, 1H), 4,89 ( s., 2H), 5,10 (d., 15Hz, 1H), 5,69 ( s., 1H), 6,73 ( d., 7,5Hz, 1H), 7,08 - 7,35 ( m., 16H), 7,40 ( m., 1H).
FAE-MS:.
Theorie pro vzorec C^gH^N^O^ je 661
Nalezeno: 662 (M+H, 40%).
Stupeň K
Příprava 3-amino-3-metnyl-N- /2,3,4,5 - tetrahydro1- //2- ///(methylamino)karDonyl/emino/metnyl//1,1'
- bifenyl/-4-yl/ methyl/- 2 - oxo - 1H -benzazspin3- (R) - yl/butanamidu. trifluoracetatu
V nadpise uvedená sloučenina byla připravena z
3-benzyloxykarbonylamino-3-methyl-N- /2,3,4,5 - tetrahydro-1- //2- ///(methylamino)-karbony1/amino/methyl/1,1- bifenyl/- 4-yl/methyl/- 2-oxo-ÍH-benzazepin-3-(R)-yl/butanamidu ( Stupeň J) postupem popsaným v Příkladu 36, Stupeň C.
- 230 ^H-NMR (200 MHz, CD^OD): .
1,32.(.8., 3H), 1,35 (s., 3H), 2,0-2,35 ( m.,,2H),
2,40 - 2,62 ( m.., 4H), 2,65 ( s., 3H), 4,14 ( d.d., 17,15Hz, 2H ), 4,40 ( d.d., 12,8Hz, IH), 4,97 ( d., 15Hz, IH), 5,21 ( d., 15Hz, · 1H)p:7,10 - 7,41 (m., 12H ).
FAB-MS:
Theorie pro vzorec C31?37W5°3 3<52?
Nalezeno: v 528 ( M+H, 100% ) . t s
Příklad 49
Příprava 3-/2-(R)-hydroxypropyl/arnino-3-methy 1-N/2,3,4,5 - tetrahydro -1- //2-. ///(me thy lamí no) karbony l/amino/methyl//1 ,1 *— bifenyl/-4-yl/methyl/-2- oxo - 1H- benzazepin- 3-(R) — yl/butanamidu.trifluorscetátu
Stupen A
Příprava 3-amino-3-methyl-N- /2,3,4,5 -tetrahydro2- oxo- 1H- benzazepin- 3- (R)-r yl/-but8namidu. trifluoracetatu
K roztoku 150 mg (0,40 mmolu) 3-t-butoxykarbony lamino-3-me thy 1-N-/ 2,3,4,5 -tetrahydro- 2-oxo- 1H - benzazepin-3-(R)-ylZbutanamidu (Příklad 1, Studeň I) ve .2,0 ml methylenchloridu byly při teplotě 0°C přidány 2,0 ml kyseliny trifluoroctové a vzniklá reakční aměs byla poté při teplotě místnosti po dobu 1,0 hodiny míchána. Fotě byly všechny těkavé složky za vakua odstraněny.
231
Bylo získáno 130 mg žádaného, v nadpise uvedeného produktu ( 0,33 mmolu/84% ).
^-NMR (200 MHz, CD-jOD):
1,33 ( 3·, 3H), 1,37 ( s., 3H), 2,12 ( m., 1H), 2,30 - 2,60 ( m., 3H), 2,60 - 3,00 ( m., 2H), 4,37 ( d.d., S,12Hz, 1H), 7,02 ( d., 8Hz, 1H), 7,10 - 7,30 ( m.,3H),
FAB-MS:
Theorie pro vzorec G15H21N3°2 3e 275
Nalezeno: 276 (M+H, 100% ).
Stupeň B
Příprava 3-/2-(R)-benzyloxypropyl/amino-3-me thy 1N-/ 2,3,4,5 -tetrahydro- 2 - oxo - 1H- benzazepin3- (R) - yl/butanamidu. trifluoracetatu
K roztoku 1,0 g (2,6 mmolu) 3-amino-3-methylN-/ 2,3,4,5 - tetrahydro- 2-oxo-1H- benzazepin-3-(R) -yl/butanamidu. trifluoracetatu ( Stupeň A) ve 25,0 ml vysušeného methanolu byly přidány 3,0 g 3S molekulárního síta rozetřeného na prášek a poté roztok
2,5 g ( 17 mmolu) (R)-2-benzyloxypropanolu ( připraveného z methyl D-lsktátu dle postupu popsaného v časopise Tetrahedron Lett.,26, 1261 - 1264(1985) Hanessianem a Klossem ) v 5,0 ml vysušeného methanolu. Poté bylo pH reakční směsi pečlivě upraveno kyselinou trifluoroctovou na 6,0 a reakční směs byla poté míchána při teplotě místnosti po dobu 2,0 hodin a během této doby byl přidán pomocí injekční stříkačky 1,OM roztok tetrahydroboritanu sodného ( 15,4 ml/ 15,4 mmolu ) v tetrahydrofuranu. Poté byla reakční
232 po dobu 72,0 hodin míchána a poté byla zfiltrována pres vr3tvu oxidu křemičitého ( Celíte .Poté byla k filtrátu přidáno 5,0 ml kyseliny trifluoroctové ( POZOR 3 vývoj kyanovodíku ) a výsledná směs byla po dobu 3,0 hodin míchána.
Po odstranění rozpouštědla za vakua byla získaná čirá olejovitá kapalika přečištěna reverzní středněvýkonnou kapalinovou chromatografií na C8 za použití směsi methanol/0,l%ní kyselina ( vodná) trifluoroctová (60 : 40 ) jako elučního činidla.
Bylo získáno 1,27 g ( 2,36 mmolu/ 92%) žádaného, v nadpise uvedeného produktu,ve formě bíle zbarvené, pevné látky.
1H-NMR (200MHz, CD^OD):
1,31 ( d., 6Hz, 3H), 1,40 ( s., 3Hl, 1,43 ( s., 3H),
2,17 ( m., 1H), 2,30 ( m., 1H), 2,60 - 3,10 ( m.,
5H), 3,22 ( d.d., 3,12Hz, 1H), 3,86 ( m., 1H), 4,48 ( d.d., J, 12Hz, 1H), 4,50 (d., 12Hz, 1H), 4,70 ( d.,
12Hz, 1H), 7,11 ( d., 8Hz, 1H), 7,15 - 7,45 (m., 8H),
FAB-MS:
Theorie pro vzorec θ25^33^3θ3
Nalezeno: 424 (M+H, 100% ).
Stupeň C
Příprava 3-/2-(R)- benzyloxypropyl/amino-3-methylN- /2,3,4,5 - tetrahydro- 2-oxo- 1H- benzazepin- 3 (R)- yl/ butanamidu
K roztoku 2,034 g ( 3,788 mmolu) meziproduktu získaného ve Stupni B ve 40,0 ml methylenchloridu
233 bylo přidáno 40,0 ml vody a vzniklá reakční směs byla intensivně míchána a během této operace bylo přidáno takové dostatečné množství pevného uhličitanu draselného, aby pH vodné vrstvy 3e pohybovalo mezi 10-11 Poté bylo míchání přerušeno a obě fáze byly ponechány v klidu, aby se oddělily. Poté byla organická fáze oddělena a vodná fáze byla vytřepána více jak 2x s methylenchloridem. Spojené extrakty byly vysušeny uhličitanem draselným, zfiltrovány a rozpouštědla byla za vakua odstraněna.
Bylo získáno 1,53 g ( 3,62 mmolu/95%) žádaného, v nadpise uvedeného produktu, ve formě bíle zbarvené pevné látky.
S t u p e ň D
Příprava 3-/2-(R)- benzyloxypropy1/amino - 3 - methyl -N-/2,3,4,5 -tetrahydro- 1-//2- ///(methylamino)karbonyl/amino-methyl//1,1'- bifenyl/-4-yl/methyl- 2- oxo - ÍH - benzazepin- 3-(R)- yl/butanamidu
V nadpise uvedená sloučenina byla připravena z
3-/ 2-(R)- benzyloxypropyl/8mino/-3-methyl- N- /2,3,
4,5 - tetrahydro- 2 - oxo - 1H- benzazepin- 3-(R) yl/butanamidu ( Stupeň C) a 2*- //(methylamino)karbo nyl/amino/methyl-1,1*- bifenyl-4-methanolu. methensulfonatu ( Příklad 48, Stupeň I) postupem popsaným v Příkladu 35, Stupeň H.
1B-NMR (200 MHz, CD^OD):
1,10( s., 3H), 1,12 ( s., 3H), 1,18 ( d., 6Hz, 3H), 1,95( m., 1H), 2,12 - 2,39 ( m.,3H), 2,40 - 2,63(m., 3H), 3,70( m., 1H), 4,13 (s.,2H), 4,42 ( d.d., 12,8Hz,
- 234 1H), 4,46 ( d., 12Hz, 1H), 4,59 ( d., 12Hz,'1H), 4,93 ( d., 15Hz, 1H), 5,23 ( d., 15Hz, 1H), 7,o2 - 7,4O(m., 17H).
FA5-MS:
Theorie pro vzorec C4iH49N5°4 3e 675
Nalezeno: 676 (M+H, 100% ).
S t u p e η Ε
Příprava 3- /2-(R)-hydroxypropyl/amino- 3-methylN- /2,3,4,5 - tetrahydro - 1-//2'-///(methylamino) karbonyl/amino/methyl//1,1*- bifenyl/- 4- yl/methyl/ -2- oxo - 1H- benzazepin-3-(R)- yl/-butanamidu.trifluoracetatu
K roztoku 233 mg (0,345 mmolu) 3-/2-(R)-benzyloxypropyl/ amino - 3 - methyl-N-/2,3,4,5- tetrahydro1 - //2*- ///(methylamino)karbonyl/amino/methyl//1,
1*- bifenyl/- 4 - yl/methyl/ - 2 - oxo - 1H- benzazepin - 3-(R) -yl/butanamidu ( Stupeň D) v 5,0 ml methanolu bylo přidáno 5 kapek koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Vzniklá reakční směs byla hydrogenována při teplotě místnosti nad 50mg katalyzátoru 30%ního palladia na aktivním uhlí při 50 psi a po dobu 24,0 hodin. Poté byla směs zfiltrována přes oxid křemičitý (Celite^), k filtrátu byly přidány 3 kapky kyseliny trifluoroctové a rozpouštědlo byla za vakua odstraněno.
Pevný zbytek byl přečištěn reverzní středněvýkonnou kapalinovou chromatografií na C8 za použití směsi methanol/O,1%ní vodná kyselina trifluoroctová (55 í 45 ) jako elučního činidla.
235
Bylo získáno 157 mg (65% ) žádané děné sloučeniny ve formě bíle zbarvené ^H-NMRÍ 200 MHz, CD^OD):
1,18 ( d., 6Hz, 2H), 1,34 ( s., 3H), 1 2,02 - 2,22 ( m., 1H), 2,22 - 2,43 ( m - 2,65 ( m., 5H), 2,65 (s., 3H), 2,78 ( m.ř 1H), 4,16 (s,, 2H), 4,38 (d.d., 5,03 ( d., 15Hz, 1H), 5,17 ( d., 15Hz,
7,40 ( m., 12H ).
FAB-MS:
Theorie pro vzorec c 3 4^4 3^5^4 3e 585 Nalezeno: 586 (M'+H, 40% ).
v nadpise uve pevné látky.
( 3., 3H), , 1H), 2,48 m., 1H), 3,90 12,8Hz, 1H), 1H), 7,10 236
Příklad 50
3-/2(S ) ,3-Dihydroxypropyl/amino-3-methyl-N-/2,3,4,5tetrahydro-1-//2'-///(methylamino)karbonyl/amino/methy1/ /1,1'-bifenyl/-4-yl/methyl/-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl/ butanamid,trifluoracetát
Stupeň A: ‘ 3-Amino-3-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-2-oxolH-benzazepin-3(R)-yl/butanamid :i ř
K 502 mg roztoku (1.34 mmolu) 3-t-butoxykarbonylamino-3-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lHbenzazepin-3(R)-yl/butanamidu (Příklad 1, Stupeň I) ve 3 ml methylénchloridu při teplotě 0 °C bylo přidáno 0.160 ml (1.47 mmolu) anisolu následovaného 3 ml kyseliny trifluoroctové. Směs byla promíchávána při teplotě místnosti 3 hodiny. Všechny prchavé látky byly odstraněny pod vakuem za vzniku oleje, který byl rozpuštěný v 10 ml vody. K tomuto roztoku bylo přidáno 268 mg (6.7 mmlou) hydroxidu sodného a výsledná směs byla promíchávána až se tuhé částice rozpustily. Sloučenina byla přemístěna do oddělené nálevky a vodní vrstva byla extrahována chloroformem (3x50 ml). Smíšené organické extrakty byly promyty solným roztokem, vysušeny přes síran sodný a byly filtrovány. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu za vzniku 368 mg (100%) výrobku jako tuhá látka.
1H NMR (200 MHz, CDCl-j) : řl.27 (s,6H), 1.95-2.30(m,2H), 2.37-2.75(m,3H), 2.80-3.02(m,1H), 3.48(s,2H), 4.52(m,lH) 6.97(m,lH), 7.1-7.27(m,3H),7.98(s,lH),8.29(d,7Hz,lH) . FAB-MS : vypočteno pro C^5H21ÍÍ3°2 ^75, nalezeno 276 (M+H, 100%).
237
Stupeň B : 3-//2,2-Dimethyl-l,3-dioxolan-4(S)-yl/ methyl/amino-3-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl/butanamid
K roztoku 368 mg (1.34 mmolu) 3-amino-3methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl/ butanamidu (Stupeň A) v 10 ml bezvodého methanolu bylo přidáno 1.5 g práškového molekulárního sítka 4 A, následoval roztok 520 mg (4.0 mmolu) D glyceraldehydacetonidu (byl použitý surový výrobek připravený podle postupu L.W.Hertela,C.S.Grossmana a J.S.Kroina, Syn.
Comm. 1991, 21, 151-154.) v 5 ml bezvodého methanolu. pH směsi bylo opatrně upraveno na 6 přidáním 3 kapek kyseliny octové. Reakčnísměs byla promíchávána 5 hodin při teplotě místnosti, potom bylo stříkačkou přidáno 4.0 ml (4.0 mmolu) 1.0M roztoku kyanborhydridu sodného v tetrahydrofuranu. Reakční směs byla promíchávána 16 hodin, potom byla filtrována přes Celíte. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu za vzniku čirého oleje, který byl purifikován rychlou chromatografií na koloně přes silikagel, eluce se prováděla směsí chloroform/10% vodný hydroxid amonný (33%) v methanolu (92:8), bylo získáno 387 mg (78%) výrobku jako pevná tuhá látka.
1H NMR (200 MHz,CD3OD): f 1.10 (s,6H), 1.28 (s,3H),
1.34 (s,3H), 2.08 (m,lH), 2.26 (dd,16,15 Hz,2H), 2.44 (m,lH), 2.58-2.75 (m,3H), 2.87 (m,lH), 3.63 (dd,8,7 Hz, 1H), 4.05 (dd,8,7 Ηζ,ΙΗ), 4.20 (m,lH), 4.38 (dd,12,8 Hz, 1H), 4.84 (s,lH), 7.00-7.40 (m,4H).
FAB-MS:vypočteno pro C2iH3iN3°4 389, nalezeno 390 (M+H, 100%).
Stupen~C: 3-//2,2-Dimethyl-l,3-dioxolan-4(S)-yl/methyl/ amino-3-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-l-//2///(methylamino)-karbonyl/amino/methyl/ /1,1 bifenyl/-4yl/methyl/-2-oxo-lH-benzazepin3(R)-yl/butanamid
238
Připraveno z 3-//2, 2-dimethyl-l,3-dioxolan4(S)-yl/-methyl/amino-3-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-2oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl/butanamidu (Stupeň B) a 2//(methylamino)karbonyl/amino/-methyl-l,1-bifenyl-4methanolu, methanesírového esteru (Příklad 48, Stupeň I) postupem stejným, jaký byl popsaný v Příkladu 35, Stupeň H. 1H NMR (200 MHz,CD3OD): í1.14 (s,6H), 1.28 (s,3H),
1.34 (s,3H), 2.07 (m,lH), 2.20-2.42 (m,3H), 2.48-2.76 (m,4H), 2.64 (s, 3H), 3.64 (dd,8,6Hz,1H), 4.05 (dd,8,6Hz 1H) , 4.14 (s,2H), 4.20 (m,lH), 4.40 (dd,12,8Hz,lH) ,
4.94 (d,15Hz, 1H), 5.27 (d,15Hz,lH), 7.10-7.40(m,12H). FAB-MS: vypočteno pro C37H4gN5°5 641, nalezeno 642 (M+H, 80%).
Stupeň D: 3-/2(S),3-Dihydroxypropyl/amino-3-methylN-/2,3,4,5-tetrahydro-l-//2-///(methyl-amino) karbonyl/amino/-methyl/ /1,1-bifenyl/-4-yl/ methyl/-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl/butanamid, trifluoracetát
K roztoku 137 mg (0.213 mmolu) 3-//2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4(S)-yl/methyl/amino-3-methyl-N/2,3,4,5-tetrahydro-l-//2'-///(methylamino)karbony1/ amino/methyl/ /1,1 '-bifenyl/-4-yl/-methyl/-2-oxo-lHbenzazepin-3(R)-yl/butanamid (Stupeň C) ve 2 ml methanolu bylo přidáno 2.0 ml 50% vodné kyseliny trifluoroctové. Výsledný roztok byl promícháván při teplotě místnosti po dobu 3 hodin, potom bylo rozpouštědlo odstraněno in vacuo za vzniku pevné látky, která byl purifikována reverzní fází při středním tlaku tekutou chromatografií na C-8, eluce se prováděla směsí methanol/0.1% vodná kyselina trifluoroctová (55:45), za vzniku 108 mg (70%) výsledné sloučeniny jako tuhá látka.
H NMR (200 MHz, CD3OD) (s,3H), 1.37 (s,3H)
2.02-2.22 (m,lH), 2.22-2.43 (m,lH), 2.50-2.70 (m,4H),
- 239 2.64 (s,3H), 2.94 (dd,12,9Hz,1H), 3.17 (dd,12,3Hz,1H), 3.51 (m,2H), 3.82 (m,lH), 4.16 (s,2H),4.38 (dd,12,8Hz, 1H), 5.03 (d,15Hz,lH), 5.14 (d,15Hz,lH), 7.10-7.40 (m, 12H).
FAB-MS: vypočteno pro C34H43N5°5 601, nalezeno 602 (M+H,40%).
Příklad 51
2-Amino-2-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahýdro-l-//2'-///(cyklopropylamino)-karbonyl/amino/methyl/ /l,T'-bifenyl/4-yl/methyl/-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl/propanamid, trifluoracetát
Stupeň A: 2-Benzyloxykarbonylamino-2-methyl-N-/2,3,4,5tetrahydro-l-//2'-///(cyklopropylamino) karbonyl/amino/methyl/-/l,l'-bifenyl/-4-yl/ methyl/-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl/-propanamid
Připraveno z 2-benzyloxykarbonylamino-2methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-l-//2'-(aminomethyl) /1,1'-bifenyl/-4-yl/-methyl/-lH-benzazepin-3(R)-yl/ propanamidu, hydrochloridu (Příklad 35, Stupeň I) a cyklopropylaminu postupem podobným tomu, který byl popsaný v Příkladu 46, Stupeň A.
1H NMR (200 MHz, CD3OD): <$*0.39 (m,2H), 0.61 (m,2H), 1.38 (s,6H), 1.82 (m,lH), 2.18-2.58 (m,4H), 4.18 (s,2H), 4.32 (m,lH), 4.86 (d,15Hz,lH), 5.00 (s,2H), 5.21 (d, 15Hz,lH), 7.10 (m,lH), 7.14-7.40 (m,16H).
FAB-MS: vypočteno proC^gH^gN^Og 673, nalezeno 674 (M+H,70%)
240
Stupeň B: 2-Amino-2-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-l//2'-///(cyklopropylamino)karbonyl/amino/ methyl/ /1,1'-bifenyl/-4-yl/-methyl/-2-oxolH-benzazepin-3(R)-yl/propanamid, trifluor acetát
Výsledná sloučenina byla připravena z 2benzyloxykarbonylamino-2-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-l//2'-///(cyklopropylamino)karbonyl/amino/methyl/ /1,1 bifenyl/-4-yl/methyl/-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl/propanamidu (Stupeň A) postupem podobným tomu, který byl popsaný v Příkladu 36, Stupeň C.
1H NMR (200 Mhz, CD3OD):Í* 0.39 (m,2H), 0.62 (m,2H),
1.53 (s,3H), 1.62 (s,3H), 2.10-2.45 (m,3H),2.58 (m,2H), 4.19 (s,2H), 4.37 (m,lH), 4.98 (d,15Hz,lH), 5.20 (d, 15Hz,lH), 7.08-7.40 (m,12H).
FAB-MS: vypočteno pro C32H37N5O3 539, nalezeno 540 (M+H,80%).
Příklad 52
2-Amino-2-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-l-//2'-///(methylamino)-karbonyl/amino/methyl/-3-brom-/l,1'-bifenyl/-4yl/ methyl/-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl/propanamid
Stupeň A: 4-Methylfenyltrimethylcínan
K roztoku 546 g (2.74 molu) trimethylcínchloridu v tetrahydrofuranu (4L) v prostředí dusíku při teplotě -10 °C bylo po kapkách přidáno, při udržování teploty pod -5 °C během 4 hodin, 4.14L 1.0 M p-tolylmagneziumbromidu v diethyletheru (4.14 molu, 1.5 ekv.). Suspenze byla ponechána pomalu se ohřát na teplotu místnosti během 12 hodin, potom byl přidaný nasycený
241 roztok chloridu amonného (IL), následovalo dostatečné množství vody (přibližně IL) pro rozpuštění precipitátu. Roztok byl extrahován směsí ether-hexan (1:1) (lx4L),
3x2L). Smíšené organickéfáze byly promyty nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušeny přes síran sodný a rozpouštědlo bylo odstraněno in vacuo. Purifikace rychlou chromatografií na silikagelu a eluce směsí hexan/ ethylacetát (95:5) poskytla světle žlutý olej s obsahem bílých krystalků 4,4'-dimethylbifenylu, které byly odfiltrovány a zůstalo 698 g (100%) výrobku.
1H NMR (200 MHz, CDCl3):<f0.30 (s,9H), 2.34 (s,3H), 7.19 (d,7.7Hz,2H), 7.40 (d,7.7Hz,2H).
Stupeň B: 4'-Methyl-1,1'-bifenyl-2-nitril
Roztok 2.00 g (11.0 mmolu) 2-brombenznitrilu, 2.93 g (11.5 mmolu) 4-methylfenyltrimethylcínanu (Stupeň A) a 0.385 g (0.550 mmolu) bis-trifenylfosfin paladium(II) chloridu v 50 ml bezvodého dimethylformamidu v prostředí dusíku bylo zahříváno při teplotě 100 °C po dobu 5.5 hodiny. Reakční směs byla zchlazena na teplotu místnosti, nalita do 150 ml vody a extrahována etherem (3x150 ml). Smíšené etherové extrakty byly promyty vodou (4x100 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (100 ml), vysušeny přes síran hořečnatý, filtrovány a rozpouštědla byla odstraněna in vacuo. Purifikací rychlou chromatografií na silikagelu, eluce se prováděla směsí hexan/ether (85:15), poskytla 1.69 g (80%) výrobku s obsahem kolem 10% 2-methylbenznitrilu.
1H NMR (200 MHz,CDC13):^2.40 (s,3H),7.27 (d,7Hz,2H), 7.30-7.65 (m,5H), 7.72 (d,6Hz,lH).
Ei-MS: vypočteno pro ci4HnN 193,nalezeno 193 (M+,100%).
- 242 Stupeň C:
3'-Brom-4'-methyl-1,1 '-bifenyl-2-nitril
Roztok 5.2 g (27 mmolu) 4'-methyl-1,1'-bifenyl-2-nitrilu (Stupeň B) v 60 ml methylenchloridu při teplotě 0 °C byl zpracován se 6.7 g trifluoracetatu stříbra (30 mmolu). Když byl rozpuštěný veškerý trifluoracetát stříbra, bylo při opatrném promíchávání po kapkách přidáno 1.6 ml brominu (4.95 g, 31 mmolu). Po dvou hodinách byla reakčni směs filtrována a tuhá látka byla promyta methylénchloridemv- Smíchané organické vrstvy byly promyty jedenkrát ředěným ( 41N) vodným hydroxidem sodným a jedenkrát nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva byla odstraněna, vysušena přes síran hořečnatý, filtrována a zkoncentrována ve vakuu. Odparek byl purifikován preparativní tekutou chromatografií při vysokém tlaku na silikagelu, eluce se prováděla směsí 10% ether/hexan za vzniku 3 g (41%)'výrobku.
1H NMR (200 MHz, CDC13): ^2.46 (s,3H), 7.2-7.8 (m,7H). Stupeň D: 3'-Brom-4-brommethyl-l,1'-bifenyl-2-nitril
Roztok 1.0 g (3.7 mmolu) 3'-brom-4'-methyll,l'-bifenyl-2-nitrilu (Stupeň C) v 15 ml uhličitanu tetrachloridu v prostředí dusíku byl zpracován s 0.720 g (4.04 mmolu) N-bromsukcinimidu následovaného 60 mg (0.37 mmolu azobisisobutyronitrilu (AIBN). Reakčni směs byla zahřívána pod zpětným chladičem 4 hodiny, zchlazena na teplotu místnosti a filtrována přes Celit. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek byl rozpuštěn v methylenchloridu a zpracován s odbarvujícím uhlíkem.
Pevné částice byly odfiltrovány přes Celit a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu. Výsledná pevná látka byla rozmělněna s chladným etherem, filtrována a vysušena na vzduchu za vzniku 920 mg (71%) výrobku jako vybledlá
243 pevná látka.
1H NMR (200 MHz, CDCl^: ^4.64 (s,2H), 7.4-7.8 (m,7H), EI-MS: vypočteno pro C^HgBr^N 351, nalezeno 351 (M+,20%) 271 (M-Br,100%).
Stupeň E: 3'-Brom-4'-acetoxymethyl-1,1'-bifenyl-2-nitril
K roztoku 662 mg (1.89 mmolu) 3'-brom-4'brommethyl-l,l'-bifenyl-2-nitrilu (Stupeň D) v 10 ml bezvodého dimethylformamidu bylo přidáno 925 mg (9.43 mmolu) acetátu draselného. Reakční směs byla zahřáta na 50 °C po dobu 2 hodin, potom byla rozředěna 100 ml vody. Směs byla extrahována ethylacetátem (3x100 ml). Organické extrakty byly smíchány, promyty vodou (100 ml), nasyceným vodným roztokem bikarbonátu sodného (100 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (100 ml). Roztok byl vysušen přes síran hořečnatý, filtrován a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu za vzniku oleje, který byl purifikován rychlo chromatografií na koloně přes silikagel, eluce se prováděla směsí hexan/ethylacetát (75:25), za vzniku 400 mg (64%) výrobku jako tuhá bílá látka.
1H NMR (200 MHz, CDC13): <5*2.14 (s,3H), 5.22 (s,2H),
7.4-7.8 (m,7H).
EI-MS: vypočteno pro cigHi2BrNO2 ^29, nalezeno 329, 331 (M+,7%), 270,272 (M-Br,100%).
Stupeň F: 3'-Brom-4'-hydroxymethyl-1,1'-bifenyl-2-nitril
Připraveno z 3'-brom-4'-acetoxymethyl-1,1'bifenyl-2-nitrilu (Stupeň E) stejně, jako to bylo popsáno v Příkladu 48, Stupeň H.
1H NMR (200 MHz, CDC13): í2.04 (s,lH), 4.79 (s,2H),
7.35-7.8 (m,7H)
- '244 EI-MS: vypočteno pro ci4HioBrNO 287, 289, nalezeno :
287, 289 (M+, 5%), 269, 271 (M-H2O, 100%).
Stupeň G: 3'-Brom-4'-t-butyldifenylsilyloxymethyl-1,1bifenyl-2-nitril
K roztoku 670 mg (2.35 mmolu) 3'-brom-4'hydroxymethyl-1,1'-bifenyl-2-nitrilu (Stupeň F) v 5 ml bezvodého dimethylformamidu v prostředí dusíku, bylo přidáno 237 mg (3.49 mmolu) imidazolu. Reakční směs byla zchlazena na 0oC a střikačkou bylo po kapkách přidáno 0.73 ml (2.8 mmolu) t-butylchlordifenylsilanu během 5 minut. Výsledný roztok byl promícháván při teplotě 0°C 15 minut, potom při teplotě místnosti 2 hodiny. Reakční směs byla nalita do 100 ml vody a extrahována etherem (3x 75 ml). Smíšené etherové extrakty byly promyty vodou (75 ml), nasyceným vodným roztokem bikarbonátu sodného (75 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (75~ml). Organická vrstva byla vysušena přes síran hořečnatý, filtrována a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu za vzniku oleje, který byl purifikován rychlou chromatograf ií na koloně přes silikagel, eluce se prováděla směsí hexan/ethylacetát (9:1), bylo získáno 1.24 g (100%) výrobku jako čirý olej.
ΧΗ NMR (200 MHz,CDC13): í\.13 (s,3H), 4.80 (s,2H), 7.307.50 (m,9H), 7.55-7.80 (m,7H), 7.86 (d,8Hz,lH).
FAB-MS: vypočetno pro C^gH^BrNOSi 526, nalezeno 527, 528,271 (60%).
Stupeň H: 2'-Aminomethyl-3-brom-l,1'-bifenyl-4-methanol
K roztoku 136 mg (0.258 mmolu) 3'-brom-4'-tbutyldifenylsilyloxymethyl-1,1'-bifenyl-2-nitrilu (Stupeň G) ve 3 ml bezvodého methylénchloridu v prostředí dusíku bylo přidáno 199 mg (0.775 mmolu) tetra-n-butylamonium borhydridu. Reakční směs byla zahřívána pod
- 245 zpětným chladičem 8 hodin, zchlazena na teplotu místnosti, nalita do 25 ml vody a extrahována ethylacetátem (3x35 ml). Smíšené ogranické extrakty byly promyty vodou (25 ml), nasyceným vodným roztokem bikarbonátu sodného (25 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (25 ml). Organická vrstva byla vysušena přes síran hořečnatý, filtrována a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu za vzniku oleje, který byl rozpuštěný ve 3 ml tetrahydrofuranu a zpracován s 1 ml 6N vodné kyseliny chlorovodíkové. Výsledný roztok byl zahříván pod zpětným chladičem 4 hodiny, zchlazen v ledové lázni a 10 ml IN vodného hydroxidu sodného. Směs byla extrahována ethylacetátem (3x35 ml). Organické extrakty byly promyty vodou (25 ml), nasyceným vodným roztokem bikarbonátu sodného (25 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (25 ml). Organická vrstva byla vysušena přes síran sodný, filtrována a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu za vzniku oleje, který byl dále purifikován rychlo chromatografií na silikagelu, eluce se prováděla chloroformem/
10% hydroxidem amonným (33%) v methanolu (9:1), bylo) získáno 43 mg (57%) výrobku jako vybledlá tuhá látka.
ΤΗ NMR (200MHz, CD3OD): ^3.69 (S,2H), 4.68 (s,2H),7.16 (dd,7,6 Ηζ,ΐΗ), 7.21-7.41 (m,4H), 7.47 (dd,9,8 Ηζ,ΐΗ),
7.58 (d,8Hz,lH),
FAB-MS: vypočteno pro C^^H^^BrNO 292, nalezeno 292,293 (50%)
Stupeň I: 2'-//(Methylamino)karbonyl/amino/methyl-3brom-1,1'-bifenyl-4-methanol
K roztoku 68 mg (0.23 mmolu) 2'-aminomethyl3-brom-l,1'-bifenyl-4-methanolu (Stupeň H) ve 3 ml bezvodého methylénchloridu a 1 ml bezvodého dimethylformamidu v prostředí dusíku a při teplotě 0°C bylo přidáno 0.015 ml (0.25 mmolu) methylisokyanátu. Reakční
- 246 směs byla promíchávána 30 minut při teplotě 0°C potom rozředěna 100 ml ethylacetátu, promyta vodou, nasyceným vodným roztokem bikarbonátu sodného, nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena přes síran hořečnatý a filtrována. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu za vzniku 71 mg (88%) výrobku jako bílá pevná látka, která byla použita v dalším stupni bezjakékoliv další purifikace.
’ή NMR (200 MHz,CD3OD) : ^2.64 (s,3H), 4.20 (s,2H), 4.69 (s,2H). 7.16 (m,lH), 7.22-7.43 (m,4H), 7.50 (d,2Hz,lH), 7.58 (d,8 Ηζ,ΐΗ).
FAB-MS: vypočteno pro ci6Hi7BrN2°2 349, nalezeno 349,
351 (80%).
Stupeň J: 2'-//(Methylamino)karbonyl/amino/methyl-3brom-1,1'-bifenyl-4-methanol, methansírový ester
Připraveno z 2'-//(methylamino)karbonyl/ amino/methyl-3-brom-1,1'-bifenyl-4-methanolu (Stupeň I) postupem podobným tomu, který byl popsaný v Příkladu 48, Stupeň I i
FAB-MS: vypočteno pro ci7Hi9BrN2°4S 427, nalezeno 427, 429 (40%).
Stupeň K: 2-t-Butoxykarbonylamino-2-methyl-N-/2,3,4,5tetrahydro-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl/ propanamid
Připraveno z N-t-butoxykarbonyl-2-methylalaninu a 3(R)-amino-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin2-onu (Příklad 1, Stupeň E) při substituci benzotriazol1-yloxytripyrolidinfosfoniumhexafluorfosfátu za benzotriazol-l-yloxytris(dimethylamino)fosfoniumhexafluor' fosfátem postupem podobným tomu', ktérý byl popsaný
247 v Příkladu 1, Stupeň I.
1H NMR (200 MHz,CDC13): Γΐ.47 (s,3H), 1.52 (s,3H), 1.82 (m,lH), 2.50-3.00 (m,3H), 4.45 (m,lH), 5.05 (s,2H), 5.37 (s,lH), 6.80-7.40 (m,10H) a 8.65 (s,lH).
FAB-MS: vypočteno pro C22H25N3°4 ^95, nalezeno 396 (M+H, 100%).
Stupeň L: 2-t-Butoxykarbonylamino-2-methyl-N-/2,3,4,5tetrahydro-l-//2'-///(methylamino)karbonyl/ amino/methyl/-3-brom-/l,1'-bifenyl/-4-yl/ methyl/-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl/-propanamid
Připraveno z 2-t-butoxykarbonylamino-2-methylN-/2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl/propanamidu (Stupeň K) a 2'-//(methylamino)karbonyl/amino/ methyl-3-brom-l,l'-bifenyl-4-methanol, methansírového esteru (Stupeň J) postpem podobným tomu, který byl popsaný v Příkladu 35,Stupeň H.
1H NMR (200 MHz,CDC13): ^1.39 (s,12H), 1.41 (s,3H), 1.92 (m,lH), 2.48-2.75 (m,6H), 4.20 (d,6Hz,2H), 4.52 (m,2H), 4.70 (m,lH), 4.92 (m,2H), 7.08-7.35 (m,10H), 7.42 (m,lH).
Stuepň M: 2-amino-2-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-l-//2 ///(methylamino)karbony1/amino/methy1/-3brom-/l,1'-bifenyl/-4-yl/methyl/-2-oxo-lHbenzazepin-3(R)-yl/propanamid,trifluoracetát
K roztoku 146 mg (0.211 mmolu) 2-t-butoxykarbonylamino-2-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-l-//2'///(methylamino)karbony1/amino/methyl/-3-brom-/l,1'-bifeny l/-4-yl/methyl/-2-oxo-lH-benzazepin-3 (R)-yl/butanamidu (Stupeň L) v 5 ml methylénchloridu bylo přidáno 5 kapek anisolu, následovalo 5 ml trifluoroctové kyseliny Reakční směs byla promíchávána při teplotě místnosti
248 hodinu, potom bylo rozpouštědlo odstraněno in vacuo. Zbytek byl purifikován reverzní fázovou kapalinovou chromatografií při středním tlaku na C-8, eluce se prováděla methanolem/O.1% vodnou kyselinou trifluoroctovou (60:40), bylo získáno 87 mg (58%) výsledné sloučeniny jako tuhá bílá látka.
1H NMR (200 MHz,CD3OD): fl.52 (s,3H), 1.59 (s,3H), 2.32 (m,2H), 2.60-3.02 (m,2H), 2.65 (s,3H), 4.17 (dd,18, 14Hz, 2H), 4.43 (dd,12, 9Hz, 1H),4.9O (d,16Hz,lH), 5.34 (d,16Hz, 1H), 7.10-7.42 (m,8H), 7.50 (m,3H),
FAB-MS: vypočteno pro c3oH34BrN5°3 592, nalezeno 593,
595 (100%).
Příklad 53
2-Amino-2-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-l-//2'-/2-//methylaminokarbonyl/amino/ethyl/ /1,1'-bifenyl/-4-yl/methyl/-2oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl/propanamid, trifluoracetát
Stupeň A: 2'-(2-cyanoethyl)-1,1'-bifenyl-4-methanol, t-butyldifenylsilyl ether
K roztoku 1.50 g (3.84 mmolu) 4-(t-butyldifenylsilyloxymethyl)fenylborové kyseliny (Příklad 35,
Stupeň C) v 8 ml bezvodého dimethylformamidu bylo přidáno 220 mg (0.19 mmolu) tetrakis-(TrifenylfosfinJpaladia,
1.2 g (5.8 mmolu) fosfátu draselného a 0.791 g (4.03 mmolu) 2-bromfenylacetnitrilu. Výsledná směs byla zahřívána v prostředí dusíku při teplotě 100°C 3 hodiny, potom byla zchlazena na teplotu místnosti. Reakční směs byla rozředěna 100 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného, byla přemístěna do oddělené nádoby a exrahována etherem (3x150 ml). Smíšené etherové extrakty byly promyty nasyceným vodným roztokem bikarbonátu sodného (100 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (100 ml),
249 vysušeny přes síran horečnatý a filtrovány. Rozpouštědlo bylo odstraněno in vacuo za vzniku surového výrobku, který byl purifikován rychlou chromatografií na koloně na silikagelu, eluce se prováděla hexany/ethylacetátem (9:1) za vzniku 1.3 g (73%) výrobku jako čirýolej.
1H NMR (200 MHz,CDC13): 5~1.10 (s,9H), 3.82 (s,2H), 4.82 (s,2H), 7.18-7.47 (m,llH), 7.50-7.62 (m,3H), 7.73 (m,4H). FAB-MS: vypočteno pro C^H^NOSi 461, nalezeno 462 (M+H, 20%) .
Stupeň B: 2'-(2-Cyanethyl)-1,1'-bifenyl-4-methanol
Připraveno z 2'-(2-cyanethyl)-l,l'-bifenyl-4methanol, t-butyldifenylsilyl etheru (Stupeň A) postupem podobným tomu, který byl popsaný v Příkladu 35,Stupeň F. 1H NMR (200 MHz, CDCl-j): ζ 1.93 (s,lH), 3.60 (s,2H),4.73 (d,4Hz,2H), 7.27 (m,3H), 7.33-7.63 (m,5H).
FAB-MS: vypočteno pro C]_5Hi3NO 223, nalezeno 222 (M-H), 205 (M-H2O, 100%).
Stupeň C: 2'-(2-Cyanethyl)-1,1'-bifenyl-4-methanol, t-butyldimethylsilyl ether
Připraveno z 2'-(2-cyanethyl)-l,l'-bifenyl-4 methanolu (Stupeň B) substitucí t-butyldimethylsilyl chloridu za t-butylchlordifenylsilan postupem podobným tomu, který byl popsaný v Příkladu 52, Stupeň G.
1H NMR (200 MHz, CDCl-j): £ 0.94 (s,9H), 3.60 (s,2H),
4.77 (s,2H), 7.24 (m,3H), 7.40 (m,4H), 7.52 (m,lH). FAB-MS: vypočteno pro C2iH27NOS^ 337, nalezeno 336 (M-H, 10%), 206 (100%).
Stupeň D: 2'-(2-Aminethyl)-l,l'-bifenyl-4-methanol
Připraveno z 2'-(2-cyanethyl)-l,l'-bifenyl-4
- 250 methanolu, t-butyldimethylsilyl etheru (Stupeň C) postupem podobným tomu, který byl popsaný v Příkladu 52,
Stupeň H.
‘•H NMR (200 MHz, CD3OD): í*2.63 (m,2H), 2.75 (m,2H), 4.63 (s,2H), 7.10-7.32 (m,6H), 7.39 (d,8Hz,2H).
FAB-MS: vypočteno pro cj5Hx7NO 227, nalezeno 242 (M+2LÍ,
100%) .
Stupeň E: 2'-/2-/Methylaminokarbonyl/amino/ethyl-l,lbifeny1-4-methanol
Připraveno z 2'-(2-aminoethyl)-1,1'-bifenyl4-methanolu (Stupeň D) postupem podobným tomu, který . byl popsaný v Příkladu 52, Stupeň I.
1H NMR (200 MHz, CDCl3 ): £* 2.56 (d,5Hz,3H), 2.70 (t,8Hz,
-2H),2.89 (t,5Hz,lH), 3.10 (m,2H), 4.37 (m,lH), 4.52 (t,
6Hz,lH), 4.67 (d,5Hz,2H), 7.12-7.30 (m,6H), 7.35 (ď,8Hz,
1H) . · , ~
FAB-MS: vypočteno pro εχγΗ20Ν2°2 ^θ4, nalezeno 285 (M+H,
100%) .
Stupeň F: 2'-/2-/Methylaminokarbonyl/amino/ethyl-l,l'bifenyl-4-methanol, methansirový ester
Připraveno z 2'-/2-/methylaminokarbonyl/ amino/ethyl-l,l'-bifenyl-4-methanolu (Stupeň E) postupem * podobným tomu, který byl popsaný v Příkladu 48, Stupeň I.
Stupeň G: 2-t-Butoxykarbonylamino-2-methyl-N-/2,3,4,5tetrahydro-l-//2'-/2-//methylaminokarbonyl/ amino/ethyl/ /l,l'-bifenyl/-4-yl/methyl/-2oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl/propanamid
Připraveno z 2-t-butoxykarbonylamino-2-methyl; N-/2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-y1/propan- 251 amidu (Příklad 52, Stupeň K) a 2'-/2-/methylaminokarbonyl/ amino/ethyl-l,l'-bifenyl-4-methanol, methansírového esteru (Stupeň F) postupem podobným tomu, který byl popsaný v Příkladu 35, Stupeň H.
1H NMR (200 MHz, CDCl3):řl.39 (s,12H), 1.41 (s,3H), 1.85 (m,lH), 2.40-2.80 (m,8H), 3.13 (m,2H), 4.25 (m,2H), 4.47 (m,lH), 4.94 (d,16Hz,lH), 4.96 (s,lH), 5.11 (d,16Hz,lH), 7.08-7.20 (m,12H).
FAB-MS: vypočteno pro C^H^N^O^ 627,nalezeno 628 (M+H,
20%), 528(100%).
Stupeň H: 2-Amino-2-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-l-//2/2-//methylaminokarbonyl/amino/ethyl/ /1,1'bifenyl/-4-yl/methyl/-2-oxo-lH-benzazepin3(R)-yl/propanamid, trifluoracetát
Výsledná sloučenina byla připravena z 2-tbutoxykarbonylamino-2-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-l//2'-/2-//methylaminokarbonyl/amino/ethyl/ /1,1'-bifenyl/ 4-yl/methyl/-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl/propanamidu (Stupeň G) postupem podobným tomu, který byl popsaný v Příkladu 52,Stupeň M.
1H NMR (200 MHz, CD-^OD) : . 53 (s,3H), 1.62 (s,3H), 2.25 (m,2H), 2.59 (m,5H), 2.67 (t,7Hz,2H), 4.37 (dd,12,9 Hz,1H),
4.96 (d,15Hz,lH), 5.21 (d,15Hz,lH),7.08-7.38 (m,12H). FAB-MS: vypočteno pro C3]_H37N5°3 527, nalezeno 528 (M+H, 100%).
Příklad 54
2-Amino-2-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-5-//2'-///(methylamino)karbonyl/amino/methyl/ /1,1'-bifenyl/-4-yl/methyl/4-oxo-l,5-benzothiazepin-3(S)-yl/propanamid, trifluoracetát
252
Stupeň A: 2-t-Butoxykarbonylamino-2-methyl-N-/2,3,4,5tetrahydro-4-oxo-5H-l,5-benzothiazepin-3(S)yl/propanamid
Připraveno z 3(S)-amino-2,3,4,5-tetrahydrol,5-benzothiazepin-4(5H)-onu (připravený z D-cysteinu (S-cysteinu) a 2-fluor-l-nitrobenzenu metodou podle Sladea, et.al,J.Med.Chem.,28,1517-1521 (1985)) a N-tbutoxykarbonyl-2-methylalaninu postupem podobným tomu, který byl popsaný v Příkladu 1,Stupeň I.
'•H NMR (200MHz,CDC13): ^1.22 (s,15H), 2.86 (t,12Hz,lH), 3.85 (dd,11,7Hz,ÍH), 4.65 (m,lH), 4.93 (s,lH), 7.07 (dd, 8,6Hz,lH),7.10-7.40 (m,3H), 7.60 (dd,8,6Hz,ÍH), 8.0 (br s,lH).
FAB-MS:vypočteno pro ci3H25N3°4S 379,nalezeno 380 (M+H, 45%) .
Stupeň B: 2-t-Butoxykarbonylamino-2-methyl-N-/2,3,4,5tetrahydro-5-//2'-///(methylamino)karbony1/ amino/methyl/ /1,1'-bifenyl/-4-yl/methyl/-4oxo-1,5-benzothiazepin-3(S)-yl/-propanamid
Připravený z 2-t-butoxykarbonylamino-2-methylN-/2,3,4,5-tetrahydro-4-oxo-5H-l,5-benzothiazepin-3(S) yl/propanamidu (Stupeň A) a 2'-//(methylamino)karbony1/ amino/methyl-1, 1-bifenyl-4-methanol,methansírového esteru (Příklad 48,Stupeň X) postupem podobným tomu, který byl popsaný v Příkladu 35,Stupeň H.
1H NMR (200 MHz, ΟϋΟ13):Γΐ.34 (s,15H), 2.60 (d,5Hz,3H), 2.78 (t,12Hz,lH), 3.77 (dd,11,7Hz,ÍH), 4.20 (d,4Hz,2H), 4.62 (m,lH), 4.93 (s,lH), 4.98 (d,16Hz,1H),5.15 (d,16Hz, ÍH), 7.10-7.47 (m,llH), 7.58 (dd,8,6Hz ,1H) .
FAB-MS: vypočteno pro C34H4^N5°5S 631,nalezeno 632 (M+H, 20%) .
- 253 Stupeň C: 2-Amino-2-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-5//2'-///(methylamino)karbonyl/amino/methyl/ /1,1'-bifenyl/-4-yl/methyl/-4-oxo-l,5-benzothiazepin-3(S)-yl/propanamid
Výsledná sloučenina byla připravena z 2-tbutoxykarbonylamino-2-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-5//2'-///(methylamino)karbonyl/amino/methyl/ /1,1'-bifenyl/ 4-yl/methyl/-4-oxo-l,5-benzothiazepin-3(S)-yl/propanamidu (Stupeň B) postupem podobným tomu, který byl popsaný v Příkladu 52, Stupeň M.
1H NMR (200MHz, CD3OD):řl.52 (s,3H), 1.59 (s,3H), 2.64 (s,3H), 3.17 (t,12Hz,lH),3.56 (dd,12,8Hz,1H), 4.14 (s,2H) 4.57 (dd,12,8Hz,lH),5.05 (d,16Hz,lH), 5.20 (d,16Hz,lH), 7.08-7.50 (m,HH), 7.62 (d,7Hz,lH).
FAB-MS: vypočteno pro C29H33N5°3S 531, nalezeno 532 (M+H, 100%).
Příklad 55
2-Amino-2-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-5-//2'-///(methylamino)karbonyl/amino/methyl/ /1,1'-bifenyl/-4-yl/methy1/ 8-fluor-4-oxo-l,5-benzothiazepin-3(S)-yl/propanamid, trifluoracetát
Stupeň A: 2-t-Butoxykarbonylamino-2-methyl-N-/2,3,4,5tetrahydro-8-fluor-4-oxo-5H-l,5-benzothiazepin 3(S)-yl/propanamid
Připraveno z 3(S)-amino-8-fluor-2,3,4,5tetrahydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-onu (Připravený z D-cysteinu (S-cysteinu) a 2,4-difluor-l-nitrobenzenu metodou podle Sladea,et al,J.Med.Chem.,28,1517-1521 (1985) použitým pro přípravu 3(S)-amino-2,3,4,5-tetrahydro-l,5benzothiazepin-4(5H)-onu) a N-t-butoxykarbonyl-2-methyl254 alaninu postupem popsaným v Příkladu 1, Stupeň I.
1H NMR (200MHz, CDCl3):í1.42 (s,15H), 2.90 (t,12Hz,lH), 3.83 (dd,11,7Hz,1H), 4.63 (m,lH), 4.97 (s,lH), 7.04 (m, 2H), 7.31 (m,2H), 8.33 (s,lH).
FAB-MS: vypočteno pro ci3H25FN3°4S 397, nalezeno 398 (M+H,45%).
Stupeň B: 2-t-Butoxykarbonylamino-2-methyl-N-/2,3,4,5tetrahydro-5-//2'-///(methylamino)karbonyl/ amino/methyl/ /1,1 '-bifenyl/-4-yl/methyl/-8fluor-4-oxo-l,5-benzothiazepin-3(S)-yl/ propanamid
Připravený z 2-t-butoxykarbonylamino-2-methyl
N-/2,3,4,5-tetrahydro-8-fluor-4-oxo-5H-l,5-benzothiazepin 3(S)-yl/propanamidu (Stupeň A) a 2'-//(methylamino) karbony1/amino/methy1-1,1'-bifenyl-4-methanol,methansírového esteru (Příklad 48,Stupeň I) podle postupu, který byl popsaný v Příkldau 35,Stupeň H.
1H NMR (200MHz, CDClg): £ 1.39 (s,15H), 2.62 (d,5Hz,3H), 2.80 (t,12Hz,lH), 3.75 (dd,11,7Hz,1H), 4.22 (d,4Hz,2H), 4.48 (m,lH), 4.68 (m,lH), 4.92 (s,lH), 4.96 (d,16Hz,lH), 5.08 (d,16Hz,lH), 7.10-7.47 (m,HH) .
FAB-MS: vypočteno pro C-^H^FN^OjS 649,nalezeno 650 (M+H,15%).
Stupeň C: 2-Amino-2-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-5//2'-///(methylamino)karbonyl/amino/methyl/ /l,l'-bifenyl/-4-yl/methyl/-8-fluor-4-oxo1,5-benzothiazepin-3(S)-y1/propanamid, trifluoracetát
Výsledná sloučenina byla připravena z 2-tbutoxykarbonylamino-2-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-5-//2 ///(methylamino)karbonyl/amino/methyl/ /1,1'-bifenyl/- 255 4-yl/methyl/-8-fluor-4-oxo-l,5-benzothiazepin-3(S)-yl/ propanamid (Stupeň B) postupem podobným tomu, který byl popsaný v Příkladu 52, Stupeň M.
1H NMR (200 MHz,CD3OD):Γΐ.53 (s,3H), 1.60 (s,3H), 2.64 (s,3H), 3.19 (t,12Hz,lH), 3.59 (dd,12,8Hz,1H), 4.14 (s, 2H), 4.57 (dd,12,8Hz,1H), 5.00 (d,16Hz,lH), 5.22 (d,16Hz, 1H), 7.08-7.43 (m,10H), 7.59 (dd,9,5Hz,1H).
FAB-MS: vypočteno pro C29H32FN5°3S 549,nalezeno 550 (M+H, 60%).
Příklad 56
2-Amino-2-methyl-N-/7-fluor-2,3,4,5-tetrahydro-l-//2 ///(methylamino)karbonyl/amino/methyl/ /1,1'-bifenyl/4-yl/methyl/-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl/propanamid, hydrochlorid
Stupeň A: 3(R)-amino-7-nitro-2,3,4,5-tetrahydro-lH-lbenzazepin-2-on
K roztoku 440 mg (2.50 mmolu) 3(R)-amino2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-2-onu (Příklad 1,
Stupeň E) v 5 ml koncentrované kyseliny sírové při teplotě 0oC bylo přidáno 265 mg (2.63 mmolu)nitrátu draselného. Výsledný žlutý roztok byl promícháván 30 minut a potom při teplotě místnosti 24 hodin. Reakční směs byla nalita opatrně do 100 g ledu a pH směsi bylo upraveno na 11 přidáváním uhličitanu sodného po částech. Směs byla přenesena dooddělené nádoby a byla důkladně extrahována ethylacetátem (4x100 ml). Organické extrakty byly smíchány, promyty nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (100 ml), vysušeny přes síran sodný a filtrovány. Rozpouštědlo bylo odstraněno in vacuo za vzniku 385 mg (70%) výrobku jako žlutá tuhá látka.
1H NMR (200 MHz,CDC13).:^1.58 (s,2H), 1.98 (m,lH),
- 256 2.47-2.70 (m,lH), 2.72-3.05 (m,2H), 3.40 (dd,11,8Hz,1H), 7.07 (d,8Hz,lH), 7.92 (s,lH) a 8.10 (m,lH).
FAB-MS:vypočteno pro ciqhhN3°3 221,nalezeno 222 (M+H, 100%).
Stupeň B: 2-Benzyloxykarbonylamino-2-methyl-N-/7-nitro2.3.4.5- tetrahydro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R) yl/propanamid
Připravený z N-karbobenzyloxy-2-methylalaninu a 3(R)-amino-7-nitro-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-2-onu (Stupeň A) substitucí benzotriazol-l-yloxytripyrolidinfosfoniumhexafluorofosfátu za benzotriazol1- yloxytris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorofosfát podle postupu,který byl popsaný v Příkladu 1, Stupeň I.
1H NMR (400 MHz,CDC13): 1.48 (s,3H), 1.49 (s,3H), 2.00 (m,lH), 2.73 (m,2H), 2.92 (m,lH), 4.45 (m,lH), 5.07 (s, 2H), 5.30 (s,lH), 7.05 (d,8 Ηζ,ΐΗ), 7.30 (m,6H), 8.06 (dd,8,6Hz,lH), 8.13 (d,2.5Hz,1H), 8.35 (s,lH).
FAB-MS: vypočteno pro C22H24N4°6 424,nalezeno 425 (M+H, 100%) .
Stupeň C. 2-Benzyloxykarbonylamino-2-methyl-N-/7-amino2.3.4.5- tetrahydro-2-oxo-lH-l-benzazepin3(R)-yl/propanamid
K roztoku 310 mg (0.73 mmolu) 2-benzyloxykarbonylamino-2-methyl-N-/7-nitro-2,3,4,5-tetrahydro2- oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-yl/propanamidu (Stupeň B) ve 20 ml methanolu bylo přidáno 78 mg (1.5 mmolu) chloridu amonného, následovalo 669 mg (10.2 mmolu) práškového zinku. Výsledná směs byla zahřívána pod zpětným chladičem 4 hodiny. Pevné částice byly odfiltrovány přes Celit. Filtrační poduška byla promyta 30 ml horkého methanolu. Filtrát byl smíchán a rozpouštědlo bylo odstraněno in
257 vakuo. Zbytek byl rozpuštěn v 10 ml IN vodné kyseliny chlorovodíkové a pevné částice byly odfiltrovány.
K výslednému roztoku bylo přidáno dostatečné množství 5N vodného roztoku hydroxidu sodného, až bylo pH přibližně 12. Roztok byl extrahován ethylacetátem (3x50 ml). Smíchané organické extrakty byly promyty vodou, potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušeny přes síran hořečnatý a filtrovány. Rozpouštědlo bylo odstraněno in vacuo za vzniku 256 mg (85%) výrobku jako tuhá bílá látka. '
NMR (400 MHz,CDC13)í í 1.48(s,3fí), 1.50 (s,3H), 1.78 (m,lH), 2.47 (m,lH), 2.71 (m,lH), 2.82 (m,lH), 3.67 (s, 2H), 4.44 (m,lH), 5.05 (s,2H), 5.39 (s,lH), 6,50 (m,2H), 6.74 (d,8Hz,lH), 7.04 (d,7Hz,lH), 7.32 (m,6H).
FAB-MS: vypočteno pro C22H26N4°4 nalezeno 411 (M+H,
100%) .
Stupeň D: 2-Amino-2-methyl-N-/7-fluor-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-yl/propanamid
K roztoku 256 mg (0.624 mmolu) 2-benzyloxykarbonylamino-2-methyl-N-/7-amino-2,3,4,5-tetrahydro-2oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-yl/propanamidu (Stupeň C) v 1.2 ml vody bylo přidáno 0.171 ml koncentrované kyselí ny chlorovodíkové. Výsledná směs byla promíchávána až se tuhé částice rozpustily a potom byla sloučenina zchlazena na 0 °C.K tomuto roztoku byl přidán roztok 52 mg (0.75 mmolu) nitritu sodného v malém množství vody Po 30 minutách při teplotě 0 °C bylo po kapkách přidáno 0.156 ml (1.06'mmolu) 60% vodné kyseliny hexafluorfosforečné. Vzápětíse vytvořil bílý precipitát. Tuhé částice byly filtrovány a byly promyy ledovou vodou, potom byly na vzduchu vysušeny. Výsledná tuhá látka byla přes noc vysoušena ve vakuu.
258
Tuhá láká byla rozředěna v 5 ml mesitylénu a láhev vybavená dusíkatým čištěním byla umístěna v olejové lázni teplé 165 °C po dobu 5 minut. Bylo pozorováno rychlé unikání plynu.Směs byla zchlazena na teplotu místnosti a rorředěna 100 ml ethylacetátu. Výsledný roztok byl promyt bikarbonátem sodným a potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušen přes síran hořečnatý a rozpouštědlo bylo odstraněno in vakuo. Zbytek byl purifikován rychlou chromatografií na koloně přes silikagel, eluce se prováděla chloroform/10%hydroxidem amonným (33%) v methanolu za vzniku 33 mg (23%) výrobku jako vybledlá tuhá látka.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) ·. ί 1.30 (s,6H), 2.10 (m,lH), 2.50 (m,lH), 2.73 (m,lH), 2.89 (m,lH), 4.32 (dd,12,8Hz,1H) ,
5.05 (s,3H), 7.05 (m,3H).
FAB-MS: vypočteno pro ci4HjgFN3°2 279» nalezeno 280 (M+H, 100%).
Stupeň E: 2-Benzyloxykarbonylamino-2-methyl-N-/7-fluor2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R) yl/propanamid
K roztoku 33 mg (0.12 mmolu) 2-amino-2-methylN-/7-fluor-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)yl/propanamidu (Stupeň D) v 1 ml methylénchloridu bylo přidáno 32 mg (0.13 mmolu) N-(benzyloxykarbonyloxy)sukcinimidu. Roztok byl promícháván při teplotě místnosti 24 hodin, pak byla reakce zpomalena 5 kapkami 33% vodného hydroxidu amonného. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek byl purifikován rychlou chromatografií na koloně na silikagelu, eluce se prováděla ethylacetáttem/hexany (75:25) za vzniku 25 mg (46%) výrobku jako vybledlá tuhá látka.
XH NMR (400 MHz,CDC13):^1.48 (s,3H), 1.50 (s,3H), 1.82 (m,lH), 2.56 (m,lH), 2.71 (m,lH), 2.86 (m,lH), 4.42 (m,
259
1H), 5.05 (s,2H), 5.43 (s,lH), 6.90 (m,2H), 7.09 (d,8Hz, 1H), 7.30 (m,5H), 8.09 (s,lH).
FAB-MS : vypočteno pro C^H^FN^ 413, nalezeno 414 (M+H,100%). ·
Stupeň F: 2-Benzyloxykarbonylamino-2-methyl-N-/7-fluor2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-l-//2'-/(t-butoxykarbonylamino)methyl/-/l,1'-bifenyl/-4-yl/ • methyl/-lH-benzazepin-3(R)-yl/propanamid
Připraveno z 2-benzyloxykarbonylamino-2methyl-N-/7-fluor-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-yl/propanamidu (Stupeň E) a 2'-/(t-butoxykarbonylamino)methyl/-l,1'-bifenyl-4-methanolu, methansírového esteru (Příklad 35, Stupeň G) postupem podobným tomu, který byl popsaný v Příkladu 35, Stupeň H.
^H NMR (200 MHz, CDClp: / 1.39 (s,9H), 1.48 (s,3H), 1.51 (s,3H), 1.78 (m,lH), 2.35-2.70 (m,3H), 4.18 (d,7Hz,2H), 4.42 (m,lH), 4.58 (m,lH), 4.75 (d,16Hz,lH), 5.05 (s,2H), 5.27 (d,16Hz,lH), 5.35 (s,lH), 6.88 (dd,8,6Hz, 1H), 6.98 (m,lH), 7.09 (d,6Hz,lH), 7.14-7.35 (m,13H), 7.40 (d,8Hz, 1H).
FAB-MS: vypočteno pro c4xH45FN4°5 708,nalezeno 709 (M+H).
Stupeň G: 2-Benzyloxykarbonylamino-2-methyl-N-/7-fluor, 2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-l-//2'-(aminomethyl) /1,1'-bifenyl/-4-yl/methyl/-lH-benzazepin* 3(R)-yl/propanamid, trifluoracetát
Připraveno z 2-benzyloxykarbonylamino-2methyl-N-/7-fluor-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-l-//2'-/(tbutoxykarbonylamino)methyl/ /1,1'-bifenyl/-4-yl/methyl/lH-benzazepin-3(R)-yl/propanamidu (Stupeň F) postupem podobným tomu, který byl popsaný v Příkladu 36, Stupeň A.
, 1HNMR (200 MHz,CDCl3):£l.4O (s,6H), 1.90 (m,lH), 2.25- 260 2.65 (m,3H), 4.05 (s,2H), 4.35 (m,lH), 4.78 (d,16Hz,lH),
4.96 (s,2H), 5.05 (d,16Hz,lH), 5.55 (s,lH), 6.90 (m,3H), 7.00-7.50 (m,17H), 7.80 (s,lH).
FAB-MS: vypočteno pro C3gH37FN4O4 608,nalezeno 609 (M+H, 100%) .
Stuepň H: . 2-Benzyloxykarbonylamino-2-methyl-N-/7-fluor. 2,3,4,5—tetrahydro—1—//2'—///(methylamino) karbonyl/amino/methyl/-/l,1'-bifenyl/-4-yl/ methyl/-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl/propan. .,. amid .. . ·
Připraveno z 2-benzyloxykarbonylamino-2methyl-N-/7-fluor-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-l-//2-(aminomethyl) /1,1'-bifenyl/-4-yl/methyl/-lH-benzazepin-3(R)-yl/ propanamidu, trifluoracetatu (Stupeň G) a methylisócyanátu postupem podobným tomu, který byl popsaný v Příkladu 35, Stupeň I.
XH NMR (400 MHz,CDC13): 1.44 (s,3H), 1.45 (s,3H), 1.78 (m,lH), 1.85 (s,lH), 2.30-2.60 (m,3H), 2.57 (d,4Hz,3H), 4.18 (d,5Hz,2H), 4.40 (m,lH), 4.62 (m,lH), 4.80 (m,2H), 5.00 (s,2H), 5.17 (d,15Hz,lH), 5.40 (s,lH),6.85 (m,lH),
6.96 (m,lH),7.08-7.35 (m,13H), 7.39 (m,lH).
FAB-MS: vypočteno pro C3qH4oFN5°5 665,nalezeno 666 (M+H, 100%).
Stuepň I: 2-amino-2-methyl-N-/7-fluor-2,3,4,5-tetrahydro-l-//2'-///(methylamino)karbonyl/amino/ methyl/ /1,l'-bifenyl/-4-yl/methyl/-2-oxo-lHbenzazepin-3(R)-yl/propanamid,trifluoracetát
2-Benzyloxykarbonylamino-2-methyl-N-/7-fluor2,3,4,5-tetrahydro-l-//2'-///(methylamino)karbonyl/amino/ methyl/ /l,l'-bifenyl/-4-yl/methyl/-2-oxo-lH-benzazepin3(R)-y1/propanamid (3 0 mg, 0.045 mmolu) (Stupeň H) byl rozpuštěn v 1 ml 30% hydrobromové kyseliny v kyselině octové. Směs byla promíchávána při teplotě místnosti
-261 1 hodinu. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu za vzniku tuhé látky, která byla purifikována reverzní fázovou tekutou chromatogrfaií při středním tlaku na C-8, eluce se prováděla methanolem/O.1% vodnou kyselinou trifluoroctovou (60:40), bylo získáno 27 mg (93%) výsledné sloučeniny jako vybledlá tuhá látka.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): $ 1.55 (s,3H), 1.64 (s,3H),2.28 (m,2H), 2.62 (m,2H), 2.67 (s,3H), 4.16 (s,2H), 4.39 (dd, 12,8 Ηζ,ΐΗ), 4.96 (d,15Hz,lH), 5.25 (d,15 Ηζ,ΐΗ), 7.017.19 (m,3H), 7.20-7.39 (m,6H), 7.40 (m,2H).
FAB-MS: vypočteno pro C3qH34FN5O3 531,nalezeno 532 (M+H, 100%) .
Příklad 57
3-/2(R)-Hydroxypropyl/amino-3-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-5-//2'-///(methylamino)karbony1/amino/methyl/ /1,1bifenyl/-4-yl/methyl/-4-oxo-l,5-benzothiazepin-3(S)-yl/ butanamid
Stupeň A: 3-/2(R)-Benzyloxypropyl/amino-3-methyl-N/2,3,4,5- tetrahydro-5-//2'-///(methylamino) karbonyl/amino/methyl/ /1,1'-bifenyl/-4-yl/ methyl/-4-oxo-l,5-benzothiazepin-3(S)-yl/ butanamid
Připraveno z 2-amino-2-methyl-N-/2,3,4,5tetrahydro-5-//2'-///(methylamino)karbonyl/amino/methyl/ /1,1'-bifenyl/-4-yl/methyl/-4-oxo-l,5-benzothiazepin-3(S)yl/propanamidu, trifluoracetátu (Příklad 54) a (R)-2benzyloxypropanalu (připravený z methyl D-laktátu postupem podobným tomu, který byl popsán v: Hanessian a Kloss, Tetrahedron Lett., 26, 1261-1264 (1985) postupem podobným tomu, kterýbyl popsaný v Příkladu 49, Stupeň B.
- 262 Stupeň B: 3-/2(R)-Hydroxypropyl/amino-3-methy1-N/2,3,4,5-tetrahydro-5-//2'-///(methylamino) karbonyl/amino/methyl/ /1,1'-bifenyl/-4-yl/ methyl/-4-oxo-l,5-benzothiazepin-3(S)-yl/ butanamid Výsledná sloučenina je připravena z 3-/2(R)— benzyloxypropyl/amino-3-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-5//2'-///(methylamino)karbonyl/amino/methyl/ /1,1'-bifenyl/
4-yl/methyl/-4-oxo-í,5-benzothiazěpin-3(S)-yl/butánamidu (Stupeň A) postupem podobným tomu, který byl popsaný v Příkladu 49,Stupeň E.
Příklad 58
3-/2(S),3-Dihydroxypropyl/amino-3-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-5-//2 '-///(methylamino)karbonyl/amino/methyl/ /1,1'bifenyl/-4-yl/-methyl/-4-oxo-l,5-benzothiazepin-3(Š)-yl/ butanamid
Stupeň A: 3-//2,2-Dimethyl-l,3-dioxolan-4(S)-yl/methyl/ amino-3-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-5-//2 '///(methylamino)karbonyl/amino/methyl/ /1,1' bifenyl/-4-yl/methyl/-4-oxo-l,5-benzothiazepin-3(S)-yl/butanamid
Připraveno z 2-amino-2-methyl-N-/2,3,4,5tetrahydro-5-//2'-///(methylamino)karbonyl/amino/methyl/ /1,1'-bifenyl/-4-yl/methyl/-4-oxo-l,5-benzothiazepin-3(S)yl/propanamidu, trifluoracetátu (Příklad 54) a D-glyceraldehydu acetonidu (použitý v surovém stavu tak, jak byl připraven podle Hertel,1.W.,Grossman,C.S, Kroin,J.S.
Syn.Comm., 1991, 21, 151-154) postupem podobným tomu, který byl popsaný v Příkladu 50, Stupeň B.
263
Stupeň B: 3-/2(S),3-Dihydroxypropyl/amino-3-methyl-N/2,3,4,5-tetrahydro-5-//2'-///(methylamino) karbonyl/amino/methyl/ /1,1'-bifenyl/-4-yl/ methyl/-4-oxo-l,5-benzothiazepin-3(S)-yl/ butanamid
Výsledná sloučenina je připravena z 3-//2,2dimethyl-1,3-dioxolan-4(S)-yl/methyl/amino-3-methyl-N/2,3,4,5-tetrahydro-5-//2'-///(methylamino)karbonyl/ amino/methyl/ /1,1'-bifenyl/-4-yl/methyl/-4-oxo-l,5benzothiazepin-3(S)-yl/butanamidu (Stupeň A) postupem podobným tomu, kterýbyl popsaný v Příkladu 50, Stupeň D.
Příklad 59
2-Amino-2-methyl-N-/2,3,4, 5-tetrahydro-l-//2'-//(methyloxykarbonyl)-amino/methyl/ /1,1'-bifenyl/-4-yl/methyl/2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl/propanamid, trifluoroacetát
Stupeň A: 3(R)-t-Butoxykarbonylamino-2,3,4,5-tetryhdro lH-l-benzazepin-2-on
K suspenzi 576 mg (3.27 mmolu) 3(R)-amino2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-2-onu (Příklad 1, Stupeň B) v 5 ml methylénchloridu při teplotě místnosti bylo přidáno 0.46 ml (334 mg, 3.3 mmolu, 1.0 ekv.) triethylaminu, následovalo 0.75 ml (712 mg, 3.27 mmolu, 1.1 ekv.) di-t-butyldikarbonátu. Směs byla promíchávána 4 hodiny při teplotě místnosti a potom byla přidána k 50 ml ethylacetátu a promyta 5% vodnou kyselinou citrónovou (3x), nasyceným vodným roztokem bikarbonátu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva byla odstraněna, vysušena přes síran . .hořečnatý, filtrována a rozpouštědla byla odstraněna ve vakuu za vzniku 884 mg (3.20 mmolu,98%) výrobku jako
264 tuhá bílá látka.
XH NMR (200 MHz, CDCl3):řl.40 (s,9H), 2.00 (m,lH), 2.65 (m,2H), 2.95 (m,lH), 4.29 (m,lH), 5.42 (br d,8 Ηζ,ΙΗ),
6.97 (d,7Hz,lH), 7.2 (m,3H), 7.50 (br S,1H).
Stupeň B: 3(R)-t-Butoxykarbonylamino-2,3,4,5-tetrahydro-l-//2'-cyano/1,1'-bifenyl/-4-yl/methyl/ lH-benzazepin-2-on
Připraveno z 4-brommethyl-l,l'-bifenyl-2nitrilu /připravený metodou podle M.Fishera, et.al,U.S. 5,206,235) a 3(R)-t-butoxykarbonylamino-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-2-onu (Stupeň A) postupem popsaným v Příkladu 1, Stupeň Q.
1H NMR (400 MHz, CDCl3):íl.39 (s,9H), 1.90 (m,lH), 2.40-2.60 (m,3H), 4.28 (m,lH), 4.94 (d,15 Ηζ,ΙΗ), 5.20 (d,15 Ηζ,ΙΗ), 5.43 (d,7Hz,lH), 7.1-7.3 (m,4H), 7.33 (d, 8Hz, 2H), 7.35-7.50 (m,4H), 7.60 (t,8Hz,lH), 7.72 (d,8Hz, IH) .
FAB-MS: vypočteno pro C2gH29N3°3 467,nalezeno 468 (M+H, 15%), 368 (M-BOC,100%).
Stupeň C: 3(R)-t-Butoxykarbonylamino-2,3,4,5-tetrahydro-l -//2'-aminomethyl /1,l'-bifenyl/-4-yl/ methyl/-lH-benzazepin-2-on
K roztoku 200 mg (0.43 mmolu) meziproduktu získaného ve Stupni B v 5 ml ethanolu bylo přidáno 5 ml tekutého amonia a výsledná směs byla obohacována vodíkem při 200-400 psi a 80 °C po dobu 6 hodin přes 60 mg Raneyova niklu. Reakční směs byla opatrně vypouštěna a prchavé látky byly odstraněny proudem dusíku. Zbytek byl znovu rozpuštěn v chloroformu, filtrován přes Celit a filtrát byl zkoncentrován ve vakuu za vzniku 149 mg (0.32 mmolu, 74%) výrobku jako bílá pěna, která byla
- 265 použita bez dalšípurifikace.
Stupeň D: 3(R)-t-Butoxykarbonylamino-2,3,4,5-tetrahydro1-//2'-//(methoxykarbonyl)amino/methyl/ /1,1'-bifenyl/-4-yl/methyl/-lH-benzazepin-2-on
Roztok 31 mg (0.066 mmolu) meziproduktu získaného ve Stupni C v 1 ml methylenchloridu byl při teplotě místnosti zpracován s 1 kapkou /triethylaminu, následovalo 5 ul (6 mg, 0.067 mmolu, 1 ek.) methylénchlormravenčanu. Směs byla promíchávána při teplotě místnosti 1 hodinu, pak byla rozředěna 10 ml ethylacetátu a promyta 5% vodou kyselinou citrónovou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva byla odstraněna, vysušena přes síran hořečnatý, filtrována a rozpouštědla byla odstraněna ve vakuu. Zbytek byl purifikován tekutou chromatografií na silikagelu při středním tlaku, eluce se prováděla 5% methanolem v ethylacetátu, bylo získáno 33 mg (0.062 mmolu, 95%) výrobku jako bezbarvé sklo.
1H NMR (400 MHz, CDCl-^): 1.38 (s,9H), 1.91 (m,lH) , 2.432.60 (m,3H), 3.62 (s,3H), 4.26 (m,3H), 4.68 (br t,lH),
4.93 (d, 15Hz, 1H), 5.18 (d,15Hz,lH), 5.45 (br d,7Hz,lH), 7.13-7.35 (m,llH), 7.41 (d,8 Ηζ,ΐΗ).
FAB-MS: vypočteno pro C3iH35N3°5 529,nalezeno 530 (M+H, 25%), 430 (M-BOC,100%).
Stupeň E: 2-t-Butoxykarbonylamino-2-methyl-N-/2,3,4,5tetrahydro-l-//2'-//(methoxykarbonyl)amino/ methyl/ /1,1'-bifenyl/-4-yl/methyl/-2-oxolH-benzazepin-3(R)-yl/propanamid
Roztok 3 mg (0.062 mmolu) meziproduktu získaného ve Stupni D ve 2 ml methanolu při teplotě místnosti bylo zpracováno s 0.5 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Po dvou hodinách bylo rozpouštědlo
.....c
- 256 i odstraněno ve vakuu a zbytek byl dále vysoušen ve vysokém vakuu po dobu 1 hodiny.
Hydrochlorid aminu získaný výše byl vzat do 1 ml methylénchloridu a zpracován s 13 mg(0.064 mmolu, 1.03 ekv.) N-t-butoxykarbonyl-alfa-methylalaninu, 26 ul triethylaminu (19 mg, 0.19 mmolu, 3 ekv.) a konečně, 49 mg (0.094 mmolu, 1.5 ekv.) benzotriazól-l-yloxytripyrolidinfosfoniumhexafluorfosfátu. Po hodinovém promíchávání při teplotě místnosti byla reakční msěs rozředěná 10 ml ethylacetátu a promyta 5% vodnou kyselinou citrónovou, nasyceným vodným roztokem bikarbonátu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva byla odstraněna, vysušena přes síran hořečnatý, filtrována a rozpouštědla byla odstraněna ve vakuu. Zbytek byl purifikován tekutou chromatografií na silkagelu při středním tlaku, eluce se prováděla ethylacetátem, bylo získáno 37 mg (0,060 mmolu, 96%) výrobku jako čiré· sklo.
NMR (400 MHz, CDCip :0 1.41 (s,9H), 1.42 (s,3H) , 1.44 (s,3H), 1.84 (m,lH), 2.40-2.65 (m,3H), 3.61 (s,3H), 4.24 (d,6Hz,2H), 4.48 (m,lH), 4.68 (br t,lH), 4.89 (d, 15 Hz, 1H), 4.91 (br s,lH), 5.20 (d,15Hz,lH), 7.15-7.35 (m,
11H), 7.40 (d,8Hz,lH).
FAB-MS: vypočteno pro C^H^^Og 614,nalezeno 615 (M+H,
5%), 515 (M-BOC,100%).
Stupeň F: 2-Amino-2-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-l//2'-//(methoxykarbonyl)amino/methyl/ /1,1'bifenyl/-4-yl/methyl/-2-oxo-lH-benzazepin3(R)-yl/propanamid,trifluoracetát
Roztok 35 mg (0.057 mmolu) meziproduktu získaného ve Stupni E v 1 ml methanolu byl při teplotě místnosti zpracován s 0.5 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Po 3 hodinách byla rozpouštědla odstraněna » ; . ve vakuu a zbytek byl purifikován tekutou chromatografií
při středním tlaku na C8, eluce se prováděla methanolem/ 0.1% vodnou kyselinou trifluoroctovou (65:35) za vzniku 35 mg (0.055 mmolu,98%) výsledné sloučeninyjako bezbarvé sklo.
1H NMR (400 MHz,CD3OD): 1.55(s,3H), 1.64 (s,3H), 2.27 (m,2H), 2.61 (m,2H), 3.60 (s,3H), 4.14 (s,2H), 4.40 (m, 1H), 5.02 (d,15Hz,lH), 5.22 (d,15Hz,lH), 7.14 (d,8Hz,lH) 7.20-7.40 (m,HH), 8.22 (br d,8Hz,lH).
FAB-MS: vypočteno pro C3qH34N4°4 514,nalezeno 515 (M+H, 55%).
Příklad 60
2-Amino-2-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-l-//2'-//benzyloxykarbonyl)amino/methyl/ /1,1 '-bifenyl/-4-yl/methyl/2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl/propanamid,trifluoracetát
Stupeň A: 3(R)-t-Butoxykarbonylamino-2,3,4,5-tetrahydro1-//2'-//(benzyloxykárbonyl)amino/methyl/ /1,1'-bifenyl-4-yl/methyl/-lH-bezazepin-2-on
Roztok 64 mg (0.14 mmolu) 3(R)-t-butoxykarbonylamino-2,3,4,5-tetrahydro-l-//2'-aminomethyl /1,1bifenyl/-4-yl/methyl/-lH-benzazepin-2-onu (příklad 59, Stupeň C) v 1 ml methylenchloridu byl při teplotě místnosti zpracován s 1 kapkou triethylaminu následovaného 36 mg (0.14 mmolu, 1 ekv.) N-(benzyloxykarbonyloxy)sukcinimidu a 5 mg N-hydroxybenzotriazolu. Směs byla promíchávána při teplotě místnosti 1 hodinu pak byla přidána k 10 ml ethylacetátu a byla promyta 5% vodnoukyselinou citrónovou, nasyceným vodným roztokem bikarbonátu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva byla odstraněna, vysušena přes síran hořečnatý, filtrována a rozpouštědla byla odstraněna in vakuo. Zbytek byl purifikován tekutou chromatografií na silikagelu při
2p8 středním tlaku, eluce se prováděla ethylacetátem/hexany (2:1) za vzniku 68 mg (0.11 mmolu, 83%) výrobku jako bílá chřupavá pěna.
1H NMR (400 MHz, CDC1.J) : íl. 38 (s,9H), 1.89 (m,lH) , 2.402.60 (m,3H),4.27 (m,3H), 4.75 (brt,lH), 4.92 (d,15Hz,lH), 5.05 (s,2H), 5.18 (d,15Hz,lH), 5.44 (br d,7Hz,1H), 7.107.35 (m,llH), 7.40 (d,8Hz,lH).
FAB-MS: vypočteno pro C^^H^gN^O^ 605,nalezeno 606 (M+H, 2%), 506 (M-BOC,100%).
Stupeň B: 2-T-Butoxykarbonylamino-2-methyl-N-/2,3,4,5tetrahydro-l-//2'-//(benzyloxykarbonyl)amino/ methyl/ /1,1'-bifenyl/-4-yl/methyl/-2-oxolH-benzazepin-3(R)-yl/propanamid
Připraveno z meziproduktu získaného ve Stupni A a N-t-butoxykarbonyl-alfa-methylalaninu postupem popsaným v Příkladu 59,Stupeň E.
ΧΗ NMR (400 MHzž, CDCl-j): dl.41 (s,9H), 1.42 (s,3H), 1.44 (s,3H), 1.82 (m,lH), 2.38-2.65 (m,3H), 4.27 (d,6 Hz,2H), 4.47 (br t,lH), 4.87 (d,15 Ηζ,ΐΗ), 4.92 (br s 1H),5.O5 (S,2H), 5.21 (d,15Hz,lH), 7.10-7.35 (m,llH), 7.40 (d,8Hz, 1H).FAB-MS: vypočteno pro C^^H^gN^Og 690,nalezeno 691 (M+H,3%), 591 (M-BOC, 100%).
Stupeň C: 2-Amino-2-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-l-//2 //(benzyloxykarbonyl)amino/methyl/ /1,1-bifenyl/-4-yl/methyl/-2-oxo-lH-benzazepin-3(R) yl/propanamid,trifluoracetát
Výsledná sloučenina byla připravena z meziproduktu získaného ve Stupni B postupem popsaným v Příkladu 59,Stupeň F. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 1.54 (s,3H),1.64 (s,3H),2.27 (m,2H),2.60 (m,2H), 4.16 (s,2H),4.39(dd,7,11Hz , 1H), 5.00 (d,15Hz,lH),5.05(s,2H),5.22(d,15Hz,1H),7.14(d, 8Hz,lH),7.20-7.40(m,llH).FAB-MS:vypočteno pro C3gH33N4°4 590,nalezeno 591(M+H,100%).
c
- 2Č9 Příklad 61
Při použití postupů, které byly popsány svrchu v příkladech 1 až 60 a při použití obecných postupů organické syntézy, tak jak jsou popsány v chemické literatuře a jak jsou v oboru známy, je možno z příslušně substituovaných výchozích látek při použití příslušných reakčních činidel připravit také následující benzolaktamové deriváty obecného vzorce 1 · ' ’
O
Příklad 61 (pokračování)
R1 R3 A R- R5
H 0 II -NH-C-NKCH3 CH3 CHg -CHj-C- OH OH I I -CK2-CK-CH-CK2OH . H
H 0 II -nh-c-nhch3 CH3 CH3 -CHj-C- -ch2ch2oh Η
H 0 II -NH-C-NHCH3 CHg CH3 -ch2-c- OH I -CH2C(CH3)2 Η
0 II ch3 ch3 -ch2-c- OH |
H -NH-C-NHCH3 -CH2CH2CHCH3 Η
H 0 II -NH-C-NHCH3 ch3 ch3 \ / 3 -ch2-c- -o Η
H 0 II -nh-c-nhch3 ch3 ch3 v/ 3 -ch2-c- -ch2ch2ch3 Η
H 0 II -nh-c-nhch3 ch3 ch3 \/ 3 -ch2-c- OH —ch2-čh-ch3 Η
Příklad 61 (pokračování)
R^
6- F
7- F
7-CF3
7-OCH3
7-OH
R3
O
II
-NH-C-NHCH3 o
II
-nh-c-nhch3 o
II
-NH-C-NHCH3 o
II
-NH-C-NHCH3 o
II
-NH-C-NHCH3
Ch3 CH3
-ck2-cch3 ch3 \/
-ch2-c~
CH3CH3
-ch2-cch3 ch \/
-ch2-cch3 ch3 -ch2-c-
Příklad 61 (pokračování)
R1 R3 A i n“ r* 3 Π
7-SCH3 0 II -NH-C-NHCH3 Ch3 CH3 \ / -ch2-c- H H
7-S(O)CH3 0..... ~ l( -nh-c-nhch3 ch3ch3 v/ -ch2-c-~ H H
8-OCH3 0 II -nh-c-nhch3 ch3 ch3 \/ 3 -ch2-c- H H
8-F 0 II -nh-c-nhch3 ch3 ck3 \/ 3 -ch2-c- H H
8-CI 0 II -nh-c-nhch3 ch3/ch3 -ch2-c— H H
8-1 0 II -nh-c-nhch3 ch3 ch3 -ch2-c— H H
- 2Č3
Příklad 61 (pokračování)
R1 R3 A
H 0 II -nh-c-nhch3 CH3 CH3 \ / 3 -c-
H 0 II -NH-C-NHCH3 h, ZCH2 —c—
H 0 II -NH-C-NHCH3 ch3 h < z -c-
H 0 II -NH-C-NHCH3 H CHoOH —c—
H 0 II -NH-C-NHCH3 CH, CHjOH —c—
- 2^4 Příklad 61 (pokračování)
R1 - R3 A Γ“. R=
H 0 II -nh-c-nhch3 H CH3 —c- ch3 H
H 0 II -nh-c-nhch3 ch3 ch2oh < z -ch2-c- H H
H 0 II -NH-C-NHCH3 hoch2 ch3 \ z -ch2-c- H H
H 0 II -nh-c-nhch3 hoch2 ch3 \ r -ch2-c- OH -CH2ČHCK3 H
H 0 II -nh-c-nhch3 hoch2 ch3 \ r -ch2-c- OH -OH2éHCH2OH H
- 2^5 Příklad žl (pokračování)
R1
R9
O
II
-nh-c-nhch3 o
II
H -NH-C-NHCHg o
II
H -NH-C-NHCHg
O ll
H -NH-C-NHCHg
O
II
H -NH-C-NHCHg
O ll
H -NH-C-NHCHg
H CH
Z —c2Λ //
- 2^6 Příklad 62
Při použití postupů, které již byly svrchu popsány v příkladech 1 až 60 a při použití obecných postupů organické syntézy, taK jak jsou popsány v chemické literatuře a jak jsou v oboru známy, je možno z příslušně substituovaných výchozích látek při použití příslušných reakčních činidel připravit také následující benzolaktamové deriváty, spadající do obecného vzorce I
Příklad 62 (pokrač.)
- 2Í67 R1 R3 A
0 II -nh-c-nh2 r ' CH, CH, \/ ' _ -ch2-c- H
0 II -nh-c-nh2 ch3 ch3 \ / —c— H
0 II -nh-c-nh2 ch3 ch3 \ / -ch2-c- OH -ch2čhch3
0 II -NH-C-NHCH3 ch3 ch3 \ / -ch2-c- OH 1 -ch2chch3
0 II -NH-C-NHCH2CH2OH ch3 ch3 \ / -ch2-c- OH 1 -CH2CH2CHCH
0 II -NH-C-NHCH3 ch3 ch3 \ / -ch2-c~ OH -CH2ČHCH3
Příklad 62 (pokrač.)
R1 R3 A Rx
H 0 II -nh-c-nhch3 ch3 ck3 \ / -ch2-c- F 1 -ch2chch3
7-F 0 II -nh-c-nhch3 ch3 ch3 \ / -ch2-c- OH -ch2čhoh3
7-CF3 0 II -nh-c-nhch3 ch3 ch3 \ / -ch2-c— OH -ch2čhch3
7-OCH3 0 II -nh-c-nhch3 ch3 ch3 \ / -ch2-c- OH -ch2čhch3
7-SCH3 0 II -nh-c-nhch3 ch3 ch3 \ / —ch2-c— OH -ch2čhch3
Příklad 62 (pokrač.)
F.‘ R9 A t
7-F 0 II -NH-C-NHCHg . H CH, Z “ —c- H
7-F 0 II -NH-C-NHCH3 H CH2OH \z * -ch2-c— H
7-F 0 II -NH-C-NHCHg CHg CH2OH i Z -ch2-c~ H
7-F 0 II -nh-c-nhch3 HOCH, CH, I z -ch2-c— H
7-F 0 II -NH-C-NHCH3 HOCH2 ^CHg -ch2-c— OH 1 -CH2CHCH3
7-CF3 0 II -NH-C-NHCH3 HOCH, CH, <Z —ch2-c— OH 1 -CH2CHCH2OH
6-F 0 II -NH-C-NHCHg HOCH2 CHg < z 3 -CH2-C- . r -CH2CH2CHCH3
Příklad 63
Při použití postupů, které již byly svrchu popsány v příkladech 1 až 60 a při použití obecných postupů organické syntézy, tak jak jsou popsány v chemické literatuře a jak jsou v oboru známy, je možno z příslušně substituovaných výchozích látek při použití příslušných reakčních činidel připravit také následující benzolaktamové deriváty, spadající do obecného vzorce I
Příklad 63 (pokrač.)
- 2γι -
X η P R3 A F.4
- 0 3 0 II •nh-c-nhch3 CK, ch3 \ i —ch2-c— H
- 0 3 0 II -NH-C-NHCH3 ch3 ch3 < z -ch2-c— OH -CH2ÓKCH3
- 0 1 0 II -nh-c-nhch3 ch3 ch3 r -ch2-c~ H
- 0 1 0 II -nh-c-nhch3 ch3 ch3 r -ch2-c- OH -CH2ČHCH3
- P 0 0 II -nh-c-nhch3 ch3 ch3 A Z -ch2-c- H
0 0 0 II -nh-c-nhch3 CH3 OH3 < z -ch2-c- OH -CH2CHCH;
272
Příklad 63 (Pokrač.)
X n P R3 A R4
c=o 1 1 0 II -nh-c-nhck3 CK3 ch3 <. z _rx lj _ r*_ CH -ch2čhck3
CHOH 1 1 0 II -nh-c-nhch3 ch3 ch3 f -ch2-c- OH -ch2čhch3
S 1 0 0 II -NH-C-NHCH3 CH3 CH, -ch2-c- H
S 1 0 ° CH3 zCH3 -nh-c-nhch2ch2oh —c- H
S 1 0 0 II -nh-c-nhch3 ch3 ch3 f -ch2-c— OH -CH2ČHCH
SO 1 0 0 II -NH-C-NHCH3 ch3 ch3 a z -ch2-c— H
Příklad 36 (pokrač.)
X n P R3 A i 1 ·
so 1 0 0 II -Nh’-C-NHCH3 CH, CH, \ f H
so 1 0 0 II -NK-C-NHCH3 CK3 CH, -ck2-c- OH -CH2ČHCK3
so 1 0 0 II -nh-c-nhch3 CK3 ch3 z -ch2-c- OH -CH2CKCH2O
s 1 2 0 II -nh-c-nhch3 ch3 ch3 < z -ch2-c- H
s 1 2 0 II -nh-c-nhch3 ch3 ch3 <·. z —c- H
s 1 2 0 II -nh-c-nhch3 ch3 ch3 z -ch2-c- OH -ch2chch3
s 1 2 0 II -NH-C-NHCH3 CH3 r -ch2-c- OH -ch2čhch2
Příklad 63 (pokrač.)
X n P R3 A R-
s 1 2 0 II -nh-c-nhch3 CHi CH·; < f -ch2-c- H
s 1 2 0 II -NH-C-NHCH3 CH3 CHc <. Z “ —c- H
s 1 2 0 II -nh-c-nhch3 ch3 ch3 r -ch2-c- OH -CH2óHCH3
s 1 2 0 II -nh-c-nhch3 ch3 ch3 < z -ch2-c- OH -CH2ČHCH2OH
0 1 1 0 II -nh-c-nhch3 ch3 ch3 <. z -ch2-c- H
0 1 1 0 II -nh-c-nhch3 ch3 ch3 r —c- H
0 1 1 0 II -nh-c-nhch3 ch3 ch3 < z -ch2-c- OH -ch2chch3
0 1 1 0 II -nh-c-nhch3 ch3 ch3 í -ch2-c- OH -CH2CHCH2OH
- 2^5 Příklad 64
Při použití postupů, které již byly svrchu popsány v příkladech 1 až 60 a při použití obecných postupů organické syntézy, tak jak jsou popsány v chemické literatuře a jak jsou v oboru známy, je možno z příslušně substituova ných výchozích látek při použití příslušných reakčních činidel připravit také následující benzolaktamové deriváty, spadající do obecného vzorce I
Příklad 64 (pokrač.)
R1 X m R3 4
H 1 0 0 II -nh-c-nhch3 OH -ch2ókck3
H 1 0 0 II -nh-c-nh:ch3 OH T -ch;2chch3
H 1 0 0 II -NH-C-NHCH3 OH -CH2ČHCH2OH
H 0 0 0 II -nh-c-nhch3 H
H 0 0 0 II -nh-c-nhch3 OH I -CH2CH2CHCH
Příklad 64 (pokrač.)
R‘ X m R3 4 Γ.
H 1 1 0 II -NH-C-NHCH3 OH -ch26hch3
H 1 1 0 II -nh-c-nhch3 • OH -CH2ÓHCH2OH
H 1 1 0 II -NH-C-NHCH3 OH 1 -CH2CHCH3
H 1 1 0 II -nh-c-nhch3 OH 1 -CH,2CH2CHCH:
H 1 0 0 II -nh-c-nhgh3 och3 1 -ch2chch3
Příklad 64 (pokrac.)
R1 X m R3 __t r.’
0 OH
8-F 1 0 II : -nh-c-nhch3 -ck2čhck3 Λ
8-CF3 1 0 0 II -nh-c-nhch3 OH -ch2óhch3
8-OCH3 1 0 0 II -nh-c-nhch3 OH -ch2čhch3
8-SCH3 1 0 0 II -NH-C-NHCH3 OH -ch2chch3
9-F 1 0 0 II -nh-c-nhch3 OH -ch2óhch3
- 2ý9 Příklad 64 (pokrač.)
P.‘ X m R3 R
8-F 1 0 0 ll -NH-C-NHCH3 OH I -CH2C(CH3)2
8-F 1 0 0 ll -nh-c-nhch3 OH OH i I -CH2CH-CH-CH:
H 1 0 0 II -NH-C-NHCH2CH2OH H
H 1 0 . 0 ll -NH-C-NHCH2CH2OH OH -CH2ČHCH3
H 1 1 0 II -NH-C-NHCH2CH2OH OH -CH2ČHCH3
- 280 Příklad 64 (pokrač.)
R1 x m
O CH
II Ť
-nh-c-nhch2ch2oh -ch:2chch2oh
O OH.
II I
H 1 o -nh-c-nhch2ch2oh -ch2ch2ch-ch3
O OH
II I
H o o -nh-c-nhch2ch2oh -ch2ch2ch-ch3 o
II
OH OH
Η 10 -nh-g-nhch2ch2oh -ch2ch-ch-ch3 o
ll
8-F 1 o -NH-C-NHCH2CH2OH
OH
-CH2ČHCH3 λ
- 2fel Příklad 64 (pokrač.)
R‘ x m R3
8-CF3 1
8-OCH3 1
8-F 1
O
II
-N'H-C-NHCK2CH2OH o
II o -NH-C-NHCH2CH2OK o
II o -NH-C-NHCH2CH2OH
OH
-CH2ČHCH;
OH
-ch:2čhch
OH
-ch2ghch
2Ú2
Příklad 65
Při použití postupů, které již byly svrchu popsány v příkladech 1 až 60 a při použití obecných postupů organické syntézy, tak jak jsou popsány v chemické literatuře a jak jsou v oboru známy, je možno z příslušně substituovaných výchozích látek při použití příslušných reakčních činidel připravit také následující benzolaktamové deriváty, spadající do obecného vzorce I
282
Příklad 65
Při použití postupů, které již byly svrchu popsány v příkladech 1 až 60 a při použití obecných postupů organické syntézy, tak jak jsou popsány v chemické literatuře a jak jsou v oboru známy, je možno z příslušně substituovaných výchozích látek při použití příslušných reakčních činidel připravit také následující benzolaktamové deriváty, spadající do obecného vzorce I
- 283 Příklad 65 (pokraČ.)
R’
F.'
H C\3/CH3 h -ch2nh-c-nh2 -ch2-cOH OH l I ch2-ch-ch-ch2oh
II C^3/CH3 h -ch2nh-c-nh2 -ch2-c-ch2ch2oh
II CH\3/CH3 h -ch2nh-c-nh2 -ch2-cOH
I
-CH2C(CH3)2
II CVH3 h -ch2nh-c-nh2 -ch2-c—
OH
I
-CH2CH2CHCH3 θ CH\3/CH3 h -ch2nh-c-nh2 -ch2-c-CH
II CH\3/CH3 h -ch2nh-c-nh2 -ch2-c-ch2ch2ch3
II CVH3 h -ch2nh-c-nh2 -ch2-c-CH,
Příklad 65 (pokrač.) c\
284
H
H 0 II -ch2nh:-c-nhch3 H CH-: \ z —c—
H 0 II -ch2nk-c-nhch3 ch3 h '</ —c—
H 0 II -ch2nh-c-nhch3 H, CH2OH -C—
H 0 II -ch2nh-c-nhch3 HOCH, H —c-
H 0 II -ch2nh-c-nhch3 • ch3 ch2oh -C-
H 0 II -ch2nh-c-nhch3 ch3 ch2oh < z -ch2-c-
H 0 II -ch2nh-c-nhch3 hoch2 ch3 \ f -ch2-c—
Příklad 65 (pokrač.
R'
Rs
- 2^5 H CK3 \ Z J
OH
H ’CH2NH-C-NHCH2CH3 -c- -ch2-ch-ch3 o ch3 h
II i z
H -CH2NH-C-NHCH2CH3 -CCH
-ch2-čh-ch3 h -ch2nh-c-nhch2ch3
H CH2OH
-cOH ch2-čh-ch3 h -ch2nh-c-nhch2ch3 hoch2 h \ r —c—
QH
-ch2-čh-ch3 h -ch2nh-c-nhch2ch3
CH3 CH2OH OH —c— —CH2-CH-CH3 θ CHg ^ch2oh 9h h -ch2nh-c-nhch2ch3 —ch2-c—- —ch2-čh-ch3 o HOCH2 €H3 OH
II Iz ;
H -ch2nh-c-nhch2ch3 -ch2-c— -ch2-ch-ch3
Příklad 65 (pokrač.)
F.1 . R3 A F.
0 H CHS OH
II \z J •
H -CH2NH-C-NHCH2Ph —c— - ch2-čh-ch2oh
0 ch3 h OH
II •
H -CH2NH-C-NHCH2Ph -c- —ch2-čh-ch2oh
0 H CH2OH OH
11 v 2 •
H -CH2NH-C-NHCH2Ph —c— -ch2-čh-ch2oh
0 hoch2 h OH
II
H -CH2NH-C-NHCH2Ph —c— - CH2-ČH-CH2OH
0 ch3 ch2oh OH
II 5
H -CH2NH-C-NHCH2Ph -c- -ch2-čh-ch2oh
0 II ch3 ch2oh < z oh
H -CH2NH-C-NHCH2Ph -ch2-c- —ch2-óh-ch2oh
0 hoch2 ch3 OH
II \ r Ξ
H -CH2NH-C-NHCH2Ph -ch2-c- -CH2-CH-CH2OH
Příklad 65 (pokrač.)
R1
R9 ri
6-F
II
-ch2nh-c-nh2 -ch2-c6-OCH3 ° ch3/ch3
-ch2nh-c-nh2 -ch2-c7-Br θ CH3/CH3
-ch2nh-c-nh2 -ch2-c7-CI ° CH3CH3
-ch2nh-c-nh2 -ch2-c—
7-CH3 ° CH\3/CH3 -ch2nh-c-nh2 -ch2-c8-CI ° ch3 ch3
-ch2nh-c-nh2 -ch2-c—
8-1
H V3
-ch2nh-c-nh2 -ch2-c—
Příklad 65 (pokrač.)
R!
H -CH2NH-C-N(CH3)2 ch, CH, \ / ~ — CH2 —c — o CVH’
H -CH2NH-C-NHCH(CH3)2 -ch2-c—
-CH2N-C-NHCH3 ch3 o
η -CH2NH-C-NHCH2Ph -CH2-CCH3/CH3
-ch2-cch3/ch3 11 ^1 -ch2nh-c-n J ch3 ch3 \ / 3
-ch;2-c·
II i—\
-ch2nh-c-n o ch3 ch3 -ch2-c— ui 11
H -CH2NH-C-N NH ch3 ch3 v/ 3
-ch2-c—
- 28x9 Příklad 66
Při použití postupů, které již byly svrchu popsány v příkladech 1 až 60 a při použití obecných postupů organické syntézy, tak jak jsou popsány v chemické literatuře a jak jsou v oboru známy, je možno z příslušně substituovaných výchozích látek při použití příslušných reakčních činidel připravit také následující benzolaktamové deriváty, spadající do obecného vzorce I
o
II
-CH2NH-C-NHCH3 ch3 ch3 z
—c— h CHt ZCH‘3
-ch2nh-c-nhch3 -ch2-c— θ CK3 ch3
II 3 Z J
-ch2nh-c-nhch3 -ch2-cOH
-CH2ÓHOH3
OH
-ch2čhch2oh
Příklad 66 (pokrač.)
X n P R3 A i-* Λ i ·
- 0 1 0 II -ch2nh-c-nhch3 CH, CH, < z _ Z“* __ ' </ 1—! t t
- ,0 1 0 II -ch2nh-c-nhch3 CH3 CH, A Z ~ -ch2-c— OH -CH2CHCHs
- 0 1 0 II -CH2NH-C-NHOH3 CH, CH, A Z ’ -ch2-c — OH -CH2ČHCH2O
- 0 0 0 II -ch2nh-c-nhch3 CH3 CH3 ''z H
- 0 0 0 II -ch2nh-c-nhch3 CH, CH- r -ch2-c- OH -ch2chch3
• 0 0 0 II -ch2nh-c-nhch3 ch3 ch3 < z -ch2-c— OH -ch2čhch2c
c=o 1 1 0 II -ch2nh-c-nhch3 ch3 ch3 < z -ch2-c- OH -ch2chch3
CHOH 1 1 0 II -ch2nh-c-nhch3 ch3 ch3 < z -ch2-c- QH -ch2chch3
Příklad 66 (pokrač.)
- 2&ΐ -
X n p Fv A J
s 1 0 II 0 -ch2nh-c-nhc2h5 CH, CH, -ch2-c- H
s 1 0 re. ii \ r - 0 -ch2nh-c-nhch2ch2oh — c— H
s 1 0 II 0 -ch2nh-c-nhch3 ch3 ch3 <. z -ch2-c— OH -ch2čhch3
so 1 0 ll 0 -ch2nh-c-nhch3 ch3 ch3 < z -ch2-c— H
so 1 0 II 0 -ch2nh-c-nh2 ch3 ch3 r —c- H
so 1 0 II 0 -ch2nh-c-nh2 ch3 ch3 r -ch2-c- OH -CH2ÓHCH3
SO 1 0 II 0 -ch2nh-c-nh2 ch3 ch3 r -ch2-c- OH -CH2CHCH2OH
Příklad 66 (pokrač.)
X n P R3 A r*. =
s 1 2 0 II -ch2nk-c-nh2 z-' i * r·»' ’ \ / _ p u — n_ v-/» ·£ u 1 i
s 1 2 0 II -ch2nh:-c-nh2 CH3 CHq c z - ___ — 7 H
s 1 2 0 II -ch2nh-c-nh2 CH, CH, < Z -ch2-c— CH -ch2čkch3
s 1 2 0 II -ch2nh-c-nh2 ch3 ch3 r -ch2-c— OH -CK2CHCH2I
s 1 2 0 II -ch2nh-c-nh2 ch3 ch3 Γ -ch2-c- H
s 1 2 -CH2NH-C-NHCH2Ph H
->Í3 Příklad 66 (pokrač.)
X Π P r? A r?
s 1 2 0 II -ch2nh-c-nhc2h5 CH, CH, \ f ** C Π 2 CH -ch2čhch3
s 1 2 0 II -CH2NH-C-NKPh CH, CH, -ck2-c- OH -CH2ČHCH2OH
0 1 1 0 II -ch2nh-c-nhch3 CH, CH3 <·. z -ch2-c— H
0 1 1 0 II -ch2nh-c-nhch3 CK, CH, i. f J _ __ 'vy H
0 1 1 0 II -ch2nh-c-nh2 ch3 ch3 r -ch2-c— OH -ch2čhch3
0 1 1 0 ll -ch2nh-c-nhch3 ch3 ch3 < z -ch2-c— OH -CH2CHCH2OH
Zastupuje:

Claims (3)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1.
    Benzolaktamové deriváty obecného vzorce I kde L je
    295
    n = 0 nebo 1, P = 0 až 3, q = 0 až 4, w = 0 nebo 1, 0H 1 l X znamená C = 0, 0, S(0) , -CH-, m 0 až 2,
    i R*'l
    -N-, -CH = CHla _za _íd O2D . n
    R , R , R , r , R a R znamenají nezávisle atom vogiku, atom halogenu, alkyl o 1 až 7 atomech uhlíku, perfluoralkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, perfluoralkoxyskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku, -S(0) R a, kyanoskupinu, nitroskupinu, R7bO(CH2)v~, R7bCOO(CH2)v-,
    R7b0C0(CH2)v-, R4R5N(CH2)v-, R?bC0N(R4)(CH2)v-,
    4 5
    R R NCO(CH2)v~, fenyl nebo substituovaný fenyl s jedním až třemi substituenty ze skupiny atom halogenu, alkyl nebo alkoxyskupina vždy o 1 až 6 atomech uhlíku nebo hydroxyskupina,
    7 θ. 7b
    R a R nezávisle znamenají atom vodíku, perfluoralkyl o
    1 až 3 atoemch uhlíku, alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný, se substituenty ze skupiny fenyl nebo substituovaný fenyl, dále fenyl, popřípadě substituovaný s jedním až třemi substituenty ze skupiny atom halogenu, alkyl nebo alkoxyskupina vždy o 1 až 6 atomech uhlíku nebo hydroxyskupina a v = 0 až 3,
    3a 3b > 9 R a R nezávisle znamenají atom vodíku, R , alkyl o 1 až
    Q
    6 atomech uhlíku, substituovaný skupinou R , fenyl, g substituovaný skupinou R nebo fenoxyskupinu, sub9 stituovanou skupinou R za předpokladu, že alespoň jedna skupina ve významu nebo R° je odlišná od atomu vodíku,
    - 296 c
    R je
    R4bRl2bNCON(Rl2a)(CH2)vR4bRl2bNCSN(R12a)(CH2)v-,
    R4bR12cNN(R12b)CSN(R12a)(CH2)vR4bR12cNN(R12b)CON(R12a)(CH2)v-,
    R4bR12cNN(Rl2b)COO(CH2)v- R4bR12bNCOO(CH2)v- ne ba R13OCON(R12a)(CH2)v-, kde v = O až 3.
    CR5a nebo COR5a.
    „12a „12b _12c ... .. „5a
    R , R a R nezávisle znamenají R „12a „12b . „12b „12c . „12a „12c . „12b „
    R a R nebo R a R nebo R a R neoo R a
    4b 4b 17
    R nebo R a R nebo R a R mohou společně tvořit skupinu -(CH-) -B-(CH-) -, kde B znamená CKR1, 0, S(0) nebo
    10 ® “*
    NR , m = 0, 1 nebo 2, r a s nezávisle znamenají 0 až 3 a R1 a R13 mají svrchu uvedený význam, r13 znamená perf luoralkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný, v němž se substituenty volí ze skupiny hydroxyskupina, NrIQrH, karboxyskupina, fenyl nebo substituovaný fenyl, dále může jít o fenyl, popřípadě substituovaný jedním až třemi substituenty ze skupiny atom halogenu, alkyl nebo alkoxyskupina vždy o 1 až 6 atomech uhlíku nebo hydroxyskupina, v má svrchu uvedený význam,
    4 4^ 5 5a
    R , R , R a R nezávisle znamenají atom vodíku, fenyl, popřípadě substituovaný, alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný, alkenyl o 3 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný nebo alkinyl o 3 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný, přičemž substituenty na fenylové, alkylové, alkenylové nebo alkinylové skupině může být 1 až 5 substituentů
    - 297 ze skupiny hydroxyskupina, alkcxyskupir.a o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 7 acomech uhlíku nebo atom fluoru, dále fenylalkoxyskup ir.u c 1 až 2 atomech uhlíku nebo fenylalkancyloxyskuinu o i až
    20 atomech uhlíku, vždy nezávisle disubstizuovancu 1 2 skupinami R , R , alkoxykarbcnylevou skupinu o I až 5 atomech uhlíku v alkoxylové části, karboxyskupinu, formyl nebo skupinu -ΝΕ10^11, kde R1· a R11 nezávisle znamenají atom vodíku,' alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, fenyl, fenylalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonyl o 1 až 5 atomech uhlíku v alkoxyskupině nebo alkanoylalkyl o 1 až 5 atomech uhlíku v alkanoylové skupině a 1 až 6 atomech uhlíku v alyklové části, nebo mohou R a R společně tvořit skupinu -(CH_) -B-(CHO) kde B znamená skupinu 1 r ŤQ
    CHR , 0, S(0) nebo N-R , r a s nezávisle znamena1 10 jí celé číslo 1 až 3 a R a R mají svrchu uvedený význam,
    R znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, fenyl nebo fenylalkyl s alkylovou skupinou o 1 až 10 atomech uhlíku,
    A znamená skupinu (CH2)x-C-(CH2)y R8a kde x a y nezávisle znamenají celé číslo 0 až 3,
    8 8a **
    R a R nezávisle znamenají atom vodíku, alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, trifluormethyl, fenyl, substituovaný
    298 alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, substituovaný 1 až
    3 substituenty ze skupiny imidazolyl, indolyl, hydro7a xyskupina, S(O)mR , alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku, dále feny 1 alkoxy skup inu o 1 až 3 atomech uhlíku, nebo íenylalkanoyloxyskupinu o 1 až 5 atomech uhlíku v alkanoy oxyskupine, vždy nezávisle disubstituovanou skupinám: 1 2
    R a R , alkanoyloxyskupinu o 1 až 5 atomech uhlíku, alkoxykarbonyl o 1 až 5 atomech uhlíku v alkoxyskupi;
    kde nebo mohou sym· in ti karboxyskupinu, formyl nebo skupinu -MR Ή — 10 —11 . * . . z z
    R a R mají svrcnu uvedený význam,
    8 8a boly R a R společně tvořit skupinu -(C?' kde w 8 8 a t je celé číslo 2 až 6 a mimoto mohou být R a R , 4 nezávisle spojeny s jednou nebo oběma skupinami R ’ a R za vzniku alkylenových můstků mezi koncovým atomem dusíku a alkylovou částí skupiny A, přičemž tytc můstky mohou obsahovat 1 až 5 atomů uhlíku, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.
  2. 2. Benzolaktamové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž n = 0 nebe 1, ρ = C az c, c = 0 až 2, znamená 0 až 2,
    299
    R1,
    2 12L 2 ct 2b
    R . R > R , R a R znamenají nezávisle atom vodíku, atom halogenu, alkyl o 1 až 7 atomech uhlíku, perfluoralkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -S(0)mR7a, R7bO(CH2)v-, R7bCOO(CH2)v-, R7bOCO(CH2)y-, fenyl nebo substituovaný fenyl s 1 až 3 substituenty ze skupiny atom halogenu, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku nebo hydroxy.- skupina ,
    7a 7b
    R a R znamenají nezávisle atom vodíku, perfluoralkyl o
    1 až 3 atomech uhlíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, substituovaný alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, kde substituentem je fenyl, a také fenylový zbytek, a znamená 0 až 2, ,ja a R““' nezávisle znamenají atom vodíku, sk· o 1 až 6 atomech uhlíku, substituován tenyl, suostitucvany skupinou r.eot c substituovanou skupinou R’ za předtok nebo RjD mosí rr.ít význan, odlišný cd znanena
    R4bRl2bNCON(R12a)(CH2)v-,
    R4bRl2bNcSN(Rl2a)(CH2)v-,
    R4bRl2cNN(Rl2b)cON(R12a)(CK2)vR4bRl2cNN(R12b)C00(CH2)vR4bR12bNC00(CH2)v-, R13OCON(R12a)(CH2)vkde v znamená 0 až 3,
    300 1 5b 12^ . * = - = a R nezávisle znamenají R', “R'* nebo 01 . . . . „12a _l~b . -12b mimoto mcnou sxupiny R a R ~ nsc; a nebo R a R nebe R~~ a R nebo R~ a R R^3 a R^2a společně vytvořit skupinu -;3Η-'„-Ξkde B. znamená CHR^, 0, S(0)_ nebo UR-', m znám;
    Ui
    0, 1 nebo 2, r a s znamenají nezávisle 2 ač 3, má svrchu uvedený význam a Rlv znamená azem v alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, fenylalkyl o 1 atomech uhlíku v alkylové části nebo alkancyl o 1 až 5 atomech uhlíku v alkanoylové části a 6 atomech uhlíku v alkylové části, m vocixu, az c
    1 až
    R13 znamená perf luoralkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, substituovaný alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, kde substituentem je hydroxyskupina, NR^OrU, karboxyskupina, fenyl nebo substituovaný
    13* fenyl, dále znamená R fenyl, nebo substituovaný fenyl s 1 až 3 substituenty ze skupiny atom halogenu, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupina c 1 až 6 atomech uhlíku nebo hydroxyskupina, v má svrchu uvedený význam,
    R , R , R a R se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, fenyl, substituovaný fenyl, alkyl c 1 až 10 atomech uhlíku, substituovaný alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, kde alkylová nebo fenylová skupina obsahuje 1 až 5 substituentů ze skupiny hydroxyskupina, alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku, atom fluoru, fenylalkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku v alkoxylové části, nezávisle substituova ná skupinami R a R , fenylalkanoyloxyskupina o 1 až 20 atomech uhlíku v alkanoyloxyskupině, nezávisle substituovaná skupinami R a R , alkoxykarbonyl o 1 až 5 atomech uhlíku, karboxyskupina nebo formyl,
    301 nebe ajchcu R~ a R° srdečně tvoři·;
    -(Cn5) -2-(Cr’ ) -, kře 3 znamená C L 0 **
    N-R- , r a s znamenají nezávisle 1 svřenu uve<
    ;y vy zn am.
    znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 1 nebo'fenylalkyl o 1 až 10 atomech u části, »
    znamená skupinu (C2}y'
    8a kde x a y nezávisle znamenají 0 až 2,
    8a a R se voli ze skupiny atom vodíku, alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, substituovaný alkyl c 1 až 10 atomech uhlíku, substituovaný 1 až 3 substituenty ze skupiny imidazolyl, indolyl, hydroxyskupina, atom fluoru,
    7a
    S(O) R , alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, fenyl, m 12 nezávisle disubstituovaný skupinami R a R , alkancyloxyskupina o 1 až 5 atomech uhlíku, alkoxykarbonyl o 1 až 5 atomech uhlíku v alkoxylové části, karboxyskupina, formyl, , kde R10 a R11 nezávisle znamenají atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo alkanoylalkyl o 1 až 5 atomech uhlíku v alkanoylové části a 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části,
    Q O λ nebo mohou R a R společně tvořit skupinu —(CH^)» kde t znamená celé číslo 2 až 4 nebo mohou být skupiny R a R nezávisle spojeny s jednou nebo oběma skupinami a r5 za vzniku alkylenových můstků mezi koncovým atomem dusíku á alkylovou částí skupiny A, přičemž můstek obsahuje 1 až 5 atomů uhlíku, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.
    - 302 3. Benzolaktamové deriváty obecného vzorce I podle nároku 2, v nichž n =
    P =
    Q = w =
    X m
    R1,
    2 nebo 1,
    0 až 2,
    0 až 2,
    0 nebo 1, znamená S(0)m nebo -CH=VH-, znamená 0 nebo 1,
    R2, Rla, R2a, Rlb a R atom halogenu, alkyl o 1 až 7 atomech uhlíku, perR^b a R2b nezávisle znamenají atom vodíku, fiuoralkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -Ξ
    R7°O(CH_) -, R7bC00(CH„) -, R
    2'v
    7’^ uuJk, ier.y_, nebo substituovaný fenyl s 1 až Ξ subszizus skucirr itom halogenu, alkyl· o i az alkexyskupir.a c 1 až 6 skupina, atomech ,7a
    F?
    se nezávisle volí ze skupiny azom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, nebo substizucvaný alkyl o 1. až 6 atomech uhlíku, kde substituentem je fen; a v znamená 0 až 2, a λ“ nezavzsle znamenají atom vodíku, R”, alkyl o 1 až * 9
    6 atomech uhlíku, substituovaný E , fenyl, substituc váný R' nebo fencxyskupinu, substituovanou R“ za předpokladu, že jedna ze skupin R a nebo R“ musí být substituent, odlišný od atomu vodíku,
    R’
    - 303 R4bR12bNCON(R12a)(CH2)vR4bR12bNCSN(R12a)(CH2)v-.
    R4bR12cNN(R12b)CON(R12a)(CH2)v-, R^UcřWíRl^COCKCH^-, R4bRl2bNCOO(CH2)v-, R13OCON(R12a)(CH2)v-, kde v znamená 0 až 2, ,12a
    0R5a nebo C0R5a,
    R12b a R12c nezávisle znamenají R5a,
    Λ3 nebo mohou skupiny R12a a R12b nebo R12b a R12c nebo _12a „12c -12b „4b „12c „4b . „13
    R a R nebo R a R nebo R a R nebo R
    X 2a a R společně tvořit -(CHO) -, kde B zna1 T(j s mená CHR , 0, S(0) nebo NR , m znamená 0, 1 nebo m .
    2, ras nezávisle znamenají 0 až 2, R má svrchu uvedený význam a R^ znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo alkancylalkyl o 1 až 5 atomech uhlíku v alkanoylcvé části a 1 až δ atomech uhlíku v alkylové části, znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, substituovaný alkyl c 1 až 5 atomech uhlíku, kde substitusntem je. fenyl nebo substituovaný fenyl, dále fenyl nebo substituovaný fenyl, kde substituenty na fenylovém zbytku jsou 1 až 3 atomy halogenu, alkylová zbytky o 1 až 5 atomech uhlíku, alkcxyskuciny c i až 5 atomech uhlíku nebo hydroxyskupiny,
    Rw a R“a nezávisle znamenají atom vodíku, alkyl c 1 až 10 atomech uhlíku, substituovaný alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku s 1 až 5 substituenty ze skupiny hydroxyskupina, alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, atom fluoru, fenyl, nezávisle substituovaný skupinami R a R~, alkanoyloxyskupina o 1 až 20 atomech uhlíku, alkoxykarbonyl o 1 až 5 atomech uhlíku v alkoxylové části nebo karboxyskupina,
    - 304 znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, znamená skupinu (CH2)x - C - (CK2)y ,8a kde x a y nezávisle znamenají 0 až 2,
    Rw a R nezávisle znamenají atom vodíku, alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, substituovaný alkyl c 1 až 10 atome· uhlíku s 1 až 3 substituenty ze skupiny imicazolyl, indolyl, hydroxyskupina, atom fluoru, S(C·) R a, alkoxyskupina o 1 až 5 atomech uhlíku, fenyl, nezá1 ?
    visle disubstituovaný skupinami R a R , alkanoylcxyskupina o 1 až 5 atomech uhlíku, alkoxykarbonyl o 1 až 5 atomech uhlíku v alkoxylové části nebo kar 8 8 a bcxyskupina nebo mohou R° a R společně tvořit sku pinu -(CK-k-, kde t znamená 2 nebo mohc 8 Sa
    R a R nezávisle spojeny s jednou nebo oběma skup 4 5 námi R a R za vzniku alkylenových můstků mezi kon covým atomem dusíku a alkylovou částí skupiny A, př čemž můstek obsahuje 1 až 5 atomů uhlíku, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.
    305
    4. Benzolaktamové deriváty obecného vzorce I podle nároku 3, v nichž n = 0 nebo 1, p = 0 až 2, q = 1, w = 1,
    X znamená S(0)m nebo -CH=VH-, m znamená 0 nebo 1,
    R1, R2, Rla, R2a, Rlb a R2b se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, atom halogenu, alkyl o 1 až 7 atomech uhlíku, perfluoralkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -S(0)mR7a, R7b0(CH2)v-, R7bC00(CH2)v-, fenyl nebo substituovaný fenyl s 1 až 3 substituenty ze skupiny atom halogenu, alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku, alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku nebo hydroxyskupina, *7
    R a R se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, alkyl c 1 až 6 atomech uhlíku, substituovaný alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, kde substituentem je fenyl a v znamená 0 nebe 1, se nezávisle volí ze skupiny atom vo Lkyl c 1 až 6 atomech uhlíku, substit 'stptkladu, že jeden ze symbelů R-~ substituent, odlišný
    R4DRl2bNC0N(Rl2a)(CH2)v_
    R;bR12CNN(Rl2b)CoN(Rl2a)(CH2)v^
    R^bR12cNN(Rl2b)COO(CH2^
    R-*bRl2bNCOO(CH2)v-, R13OCON(R12a)(CH2)v-, kde v znamená 0 nebo 1,
    - 306 R12ba R12c
    Rl2a >13 nezávisle znamenají R , 0Rba nebo C0R5a nebo mohou skupiny R12a a R12b nebo R12b a R12c nebo R12a a R12c nebo R12b a R4b nebo Rl2c a R4b nebo R13 a R12a společně tvořit skupinu -(CH2)r-B-(CK2) kde B znamená CHR1/ 0, S(0) nebo NR10, m znamená η
    0, 1 nebo 2, r a s nezávisle znamenají 0 sž 2, R má svrchu uvedený význam a R^ znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo alkanoylalkyl o 1 až 5 atomech uhlíku v alkanoylové části a 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, substituovaný alkyl o 1 až 6 atomech, uhlíku, kde substituentem je fenyl nebo substituovaný fenyl a dále fenyl nebo substituovaný fenyl, kde substituentem na fenylovém zbyt ku jsou 1 až 3 substituenty ze skupiny atom halogenu, alkyl nebo alkoxyskupina vždy o 1 až ž atomech uhlíku nebo hydroxyskupina,
    R4, R4b, R3 a R3a nezávisle znamenají atom vcčíku, alkyl c 1 až 10 atomech uhlíku, substituovaný alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, kde substituentem na alkylcvém zbytku jsou 1 až 3 substituenty ze skupiny hycrcxyskupina, alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku, aocm fluoru, fenyl, nezávisle disubstitucvar.ý skupinami a R~, alkancyloxyskupina o 1 az 20 a-cnecn un.ixu, alkoxykarbonyl o 1 až 5 atomech uhlíku v aixcxylove části nebe karbcxyskupina, je aocm vodíku, znamena sxupmu
    -.8 n
    -(CH2)x - C - (CHj)y.
    8a
    - 307 kde x a y nezávisle znamenají 0 nebo 1, g g a *
    R a R se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, alkyl o
    1 až 10 atomech uhlíku, substituovaný alkyl o 1 až
    10 atomech uhlíku s 1 až 3 substituenty ze skupiny imidazolyl, indolyl, hydroxyskupina, atom fluoru,
    7 a
    S(0) R , alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, fera , 12 nyl, nezávisle substituovaný skupinami R a R , alkanoyloxyskupina o 1 až 5 atomech uhlíku, alkoxykarbonyl o 1 až 5 atomech uhlíku v alkoxylové části,
    8 8 a karboxyskupina nebo mohou R a R tvořit -(CH0).-, kde t = 2 nebo mohou být R a R nezávisle spojeny „ 4 5 s jednou nebo oběma skupinami R a R za vzniku alkylenových můstků mezi koncovým dusíkem a alkylovou částí skupiny A, můstek obsahuje 1 až 5 atomů uhlíku, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto. sloučenin.
    5. Stereospecifické benzolaktamové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce
    308
    -Λ— o **· r· * λ
    1 ''V ---7 zYcjYl-2,3,4,5-tetrahydro-2-cxo-lH-l : -3-amino-3-methylbutanamid,
    N-/1-//2'-/(ethylaminokarbonyl)amino//1,1'-bifenyl/-4-yl·/-methyl/-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-yl/-3-aminc-3-methyIbutanamid,
    N-/2-//2 -/(2-propylaminokarbonyl)amino//!,1'-bifenyl/-4-yl/-methyl/-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-yl/-3-amino-3-methyIbutanamid,
    N-/1-//2 -/(aminokarbonyl)amino//1 ,l'-bifenyl/-4-yl/-methyl/-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3 (R) -yl/-3-amino-3-methyIbutanamid,
    N-/1-//2 -/ (morfolinokarbonyl) amino//1,1 '-bifenyl/-4-yl/ -methyl/-2,3,4,5-tetrahydro-2~oxo-lH-l-benzazepin-3 (R) -yl/-3-amino-3-methyIbutanamid,
    N-/1-//2 -/(piperazinokarbonyl)amino//1, 1'-bifenyl/-4-yl/methyl/-2,3, 4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-yl/-3-amino-3-methyIbutanamid,
    N-/1-//2 -//(2-hydroxyethylamino)karbonyl/amino//l, 1 -bif enyl/-4-yl/-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R) -yl/-3-amino-3-me thy Ibutanamid,
    309
    N-/2-//2'-//(2-hydroxypropylamino)karbony1/amino//1, 1' -bifenyl/-4-yl/methyl/-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-l-be.nzazepin-3 (R) -yl/-3-amino-3-methylbutanamid,
    N- /1-/2 -/ (methylaminokarbonyl) oxy //1,1' -bifenyl,/-4-yl/-methyl/-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-yl/-3-amino-3-methylbutanamid,
    N-/1-//2'-/(dimethylaminokarbonyl)amino//1,1'-bifenyl/-4-yl/-methyl/-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-y1/-3-amino-3-methylbutanamid,
    N-/1-/12.' -// ( 2 (R) -hydroxyp ropy lamino) karbonyl/amino/ /1,1 -bifenyl/-4-yl/-methyl/-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-yl/-3-amino-3-methylbutanamid,
    N-/1-//2 -/ / (2(S)-’nydroxypropylamino)karbony 1/amino/-/1,1'-bifenyl/-4-yl/-methy1-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-yl/-3-amino-3-methylbutanamid, . N-/1-//2'-////l-hydroxyprop-2(R)-yl/amino/karbonyl/amino//l,1'-bifenyl/-4-yl/methyl/-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-yl/-3-amino-3-methylbutanamid,
    N-/1-//2'-/4-/(methylaminokarbonyl)amino/fenoxy//1,1'-bifenyl/-4-yl/methyl/-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-l-benzazepin-(R)-yl/-3-amino-3-methylbutanamid,
    N-/1-//2'-/2-/(methylaminokarbonyl)amino/fenoxy//l,1'-bifenyl/-4-yl/methyl/-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-yl/-3-amino-3-methylbutanamid, • N-/1-//2'-/(aminokarhonyl)amino/1,1'-bifenyl/-4-yl/ methy1/-2,3,4,5-tetrahydro-3-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-yl/-3-/2(R)-hydroxypropyl/amino-3 methylbutanamid,
    310
    N-/1-//2^-/( aminokarbonyl) amino//1,1' -bifenyl/-4-yl,/methyl/-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3 (R) -yl/-3-/ 2 (S) -3-dihydroxypropyl/amino-3-methylbutanamid,
    N-/1-//2'-/(methylaminokarbonyl)amino//1,1'-bifenyl/-4-yl/-methyl/-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-l-benzazepin, -3 (R)-y1/-3-/2 (R) -hydroxypropyl/amino-3-methylbutanamid, * N-/1-//2'-/(methylaminokarbony1)amino//1,1'-bifenyl/-4-y1/methyl/-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R) -yl/-3-/2(S) -hydroxypropyl/amino-3-methylbutanamid, . N-/1-//2'-/(methylaminokarbonyl)amino//1,1'-bifenyl/-4-yl/methyl/-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lK-l-benzazepin-3 (R) -y 1/-3-/2 (S)-3-dihy droxyp ropy l/amino-3-me thy lbutanamid,
    N-/1-//2'-/(morfolinkarbonyl)amino//1,1'-bifenyl/-4-yl/methyl/-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lK-l-benzazepin-3(R)-yl/-3-/2(R)-hydroxypropyl/amino-3-methylbutanamid, . N-/1-//2'-/(morfolinokarbonyl)amino//1,1'-bifenyl/-4-yl/ -methyl/-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-y 1/-3-/2 (S) -3-dihy droxyp ropy l/amino-3-methylbutanamid, > N-/1-//2'-// (2-hydroxy ethy lamino) karbonyl /amino/ /1,1 '-bifenyl/-4-yl/-methyl/-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-l» -benzazepin-3 (R) -yl/-3-/2(R)-hydroxypropyl/amino-3-methylbutanamid,
    N-/1-//2 -//(2-hydroxyethylamino/karbonyl/amino//1,1'-bifenyl/-4-yl/methyl/-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-yl/-3-/2 (S)-hydroxypropyl/amino-3-methylbutanamid,
    311
    Ν-/1-//2-//(2-hydroxyethylamino)karbony1/amino//1,1-bifenyl/-4-y1/methyl/-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lK-l-benzazepin-3(R)-yl/-3-/2(3),3-dihydroxypropyl/amino-3-methylbutanamid,
    N-/1-//2 -/ (methylaminokanbonylúamino//i , 1 -bifeny 1/-4-yl/-methyl/-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-yl/-2-aminc-2-methylpropanamid,
    N-/1-//2~-/(aminokarbonyl)amino//l,l-bifenyl/-4-y1/methyl/-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R) -yl/-2-amino-2-methylpopanamid,
    N-/1-//2-/(morfolinokarbonyl)amino//l,1-bifenyl/-4-yl/-methyl/-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-yl/-2-amino-2-methylpropanamid,
    N-/1-/2-/(piperazinokarbonyl)amino//1, l-bifenyl/-4-y 1/me thyl/-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-ΙΗ-1-benzazepin-3(R)-yl/-2-amino-2-methylpropanamid,
    N-/l-//2-//(2-hydroxyethylamino)karbonyl/amino//1,1 -bifenyl/-4-y1/methyl/-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-yl/-2-amino-2-methylpropanamid,
    N-/l-//2-/(methylaminokarbonyl)oxy//1,l-bifenyl/-4-y1/methyl/-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-yl/-2-amino-2-methylpropanamid,
    N-/1-// 2' -/ /(methoxykarbonylmethylamino) karbonyl / amino/-1,1-bifenyl/-4-yl/-methy1-2.3.4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R) -yl/-2-amino-2-me thy lpropan amid,
    Ν-/1-//2-/(hydroxy aminokarbonyl) amino//1, l-bif enyl /-4-yl/-methyl/-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-yl/-2-amino-2-methylpropanamid,
    312
    N-/1-//2 -/(methoxykarbonyl)amino//1,1'-bifenyl/-4-yl/-methyl/-7-fluoro-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-yl/-3-amino-3-methylbutanamid,
    N-/1-//2'-i(methylaminokarbonyl)amino//1,1'-bifenyl/-4-yl/-meťnyl/-7-fluoro-2,3,4,5,tetrahydro-2-oxo-lH-l-benzazepin-S(R)-yl/-3-amino-3-methylbutanamid,
    N-/1-//2'-/(methylaminokarbonyl)amino//1,1'-bifenyl/-4-yl/methyl/-7-trifluormethyl-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin-3(R)-yl/-3-amino-3-methylbutanamid,
    N-/1-//2 -/(morfolinokarbonyl)amino//1,1'-bifenyl/-4-yl/-methyl/-7-trifluormethyl-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-yl/-3-amino-3-methylbutanamid,
    N-/1-//2'-//(2-hydroxyethylamino)karbony1/amino//1 , 1'-bifenyl/-4-yl/methyl/-7-trifluormethyl-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-yl/-3-amino-3-methylbutanamid, , N-/l-//2'-//(2-hydroxyethylamino)karbonyl/amino//l, l'-b i fenyl/-4-yl/me thyl/-7-f luoro-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-yl/-3-amino-3-methylbutanamid,
    N-/1-//2'-/(methylaminokarbonyl)oxy//l, 1'-bifenyl/-4-yl/methyl/-7-f luoro-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-yl/-3-amino-3-methylbutanamid,
    N-/1-//2 -/2-/(methylaminokarbonyl)amino/fenoxy//l,1'-bifenyl/-4-yl/methyl/-7-trif luoromethyl-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R) -yl/-3-amino-3-methylbutanamid,
    313
    N-/1-//2 ' -/ (methylaminokarbonyl) amino//1,1' -bifenyl/-4-yl/methyl/-7-fluoro-2,3,4,5-tetrahydrc-2-oxo-lK-l-benzazep in-3(R)-3-/2(R)-hydroxyp ropy l/amino-3-methylbutanamid,
    N-/1-//2 z-/(methylaminokarbonyl) amino/ /1,1z -bifenyl/-4-yl/methyl/-7-fluoro-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-yl/-3-/2(S),3-dihydroxypropy1/amino-3-met'nyl’outanamid,
    N-/1-//2 -/(morfolinokarbonyl) amino//1,1 z-bifenyl/-4-yl/methyl/-7-f luoro-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lK-l-benzazepin-3(R)-yl/-3-/2(R)-hydroxypropyl/amino-3-methylbutanamid,
    N-/1—//2z-/ (morfolinokarbonyl)amino//1, 1-bifenyl/-4-yl/methyl/-7-fluoro-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-y 1/-3-/2(S) ,3-dihydroxypropyl/amino-3-methylbutanamid,
    N-/l-//2z-PP/2-hydroxyethylamino)karbonyl/amino//1,1 -bifenyl/-4-yl/methyl/-7-fluoro-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-yl/-3-/2(R)-hydroxypropyl/-amino-3-methylbutanamid,
    N-/1-//2z-/ (methylaminokarbonyl) amino/Pl, 1'-bifeny1/-4-yl/methyl/-7-f luoro-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-yl/-2-amino-2-methylpropanamid,
    N-/l-//2z-/(morfolinokarbonyl)amino//1, lz-bifenyl/-4-yl/methyl/-7-f luoro-2,3,4,5-te trahydro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-yl/-2-amino-2-methylpropanamid,
    314 . N-/1-//2'-!(piperazinokarbonyl)amino//1,1'-bifenyl/-4-yl/-meťnyl/-7-fluoro-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3( R) -yl/-2-amino-2-methylprcpanamid,
    N-/1-//2'-//(2-hydroxyethylamino)karbonyl/amine//!, 1 -bif enyl/-4-yl/methyl/-7-fluoro-2,3,4,5-tetrab.yc.ro-2< -oxo-lH-l-benzazepin-3 (R) -yl/-2-amino-2-methylpropanamid, a
    N-/1-//2'-/(methylaminokarbonyl)oxy//1,1' -bifenyl/-4-y 1/me thyl/-7-f luoro-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-yl/-2-amino-2-methylpropanamid, . 2-amino-2-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-l-//2'-///(methylamino)karbony1/amino/methyl//l, l'-bifenyl/-4-yl/methyl/-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl/propanamid,
    2-amino-2-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-l-//2'-///(methy1amino) karbony 1 /amino/methyl//1,1' -bifeny 1 /-4-y 1/-methyl/-7-f luoro-2-oxo-ΙΗ-benzazep in-3 (R) -yl/propanamid,
    2-amino-2-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-l-//2'-/// (methy 1amino) karbony 1/amino/methyl//l, 1 '-bifenyl/-4-yl/methyl/-7-me thoxy-2-oxo-lH-benzazep in-3 (R) -yl/propanamid, a 2-amino-2-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-l-//2 '-II/(methy1amino) karbony l/amino/methyl//l, 1' -bif eny 1/-4-y 1/ -methy 1/r -7-methylthio-2-oxo-lH-benzazepin-3 (R) -yl/propanamid,
    2-amino-2-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-l-//2'-/// (methy 1amino)karbonyl/amino/methyl//l, l'-bifenyl/-4-yl/methyl/-7-1 rif luoromethyl-2-oxo-lH-benzazepin-3 (R) -yl/propanamid,
    315
  3. 3-amino-3-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-l-//2 '-!I/ (methylamino)karbcnyl/amino/methyl//1,1 '-bifenyl/-4-yl/methyl/-2-oxo-lK-benzazepin-3 (R) -yl/butanamid,
    3-amino-3-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-l-//2 ' — f l/ (methylamino)karbonyl/aminó/ir.ethyl//l, l'-bifenyl/- >
    -4—y1/methyl/-7-flucro-2—oxo-ΙΗ-benzazepin-3 (R)-yl/-butanamid, *
    3-amino-3-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-l-/ / 2 ' -/// (methylamino)karbonyl/amino/methyl//l, 1 '-bifenyl/-4-y 1/me thy l/-7-methoxy-2-oxo-lH-benzazep in-3 (R) -yl/-butanamid,
    3-amino-3-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-l-//2' -/// (methylamino)karbonyl/amino/methyl//l, l'-bifenyl/-4-yl/methyl/-7-methylthio-2-oxo-lK-benzazepin-3(R)-yl/butanamid,
    3-amino-3-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-l-// 2' -/// (methy lamino )karbonyl/amino/me thy 1//1, l'-bifenyl/-4-yl/methyl/-7-trifluoromethyl-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl/butanamid,
    3-/2 (R) -hydroxyp ropy l/amino-3-me thy 1-N-/2,3,4,5-tetra- , hydro -1 - / / 2' - / / / (me thy lamino) karbo ny 1 / am ino / me t hy 1 / /1,1 '-bifenyl/-4-yl/methyl/-2-oxo-lH-benzazepin-3(R) - ,
    -yl/butanamid,
    3-/2 (R)-hydroxypropyl/amino-3-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-l-//2'-// / (methylamino)karbonyl/amino/methyl//l, 1 -bifenyl/-4-al/methyl/-7-f luoro-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl/butanamid,
    - 316
    3-/2(R)-hydroxypropyl/amino-3-methy1-N-/2,3,4,5-tetrahydro-l-//2'-///(methylamino)karbony1/amino/methyl/—/1,1'-bifenyl/-4-y1/methyl/-7-methoxy-2-oxo-lK-benzazep in-3(R)-yl/butanamid,
    3-/2 (R; -hydroxypropyl,/amino-3-methy 1-N-/2,3,4,5-teorahydro-1-//2'-///(methylamino)karbonyl/amino/methyl/-/1,1'-bifenyl/-4-y1/methyl/-7-methylthio-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl/butanamid,
    3-/2(R)-hydroxypropyl/amino-3-methy1-N-/2,3,4,5-tetrahydro-1-//2'-///(methylamino)karbonyl/amino/methyl/1,1'-bifenyl/-4-yl/methyl/-7-trifluormethy1-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl/butanamid,
    3-/2(S),3-dihydroxypropyl/amino-3-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-l-//2'-///(methylamino)karbonyl/amino/methyl//1,l'-bifenyl/-4-yl/methyl/-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl/butanamid,
    3-/2(S),3-dihydroxypropyl/amino-3-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-1-//2'-///(methylamino)karbonyl/amino/methyl/ /1,1'-bifenyl/-4-yl/methyl/-7-fluoro-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl/butanamid,
    3-/2(S),3-dihydroxypropyl/amino-3-methy1-N-/2,3,4,5-tetrahydro-1-//2'-///(methylamino)karbonyl/amino/methyl/ -/1,1'-bifenyl/-4-y1/methyl/-7-methoxy-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl/butanamid,
    3-/2(S),3-dihydroxypropyl/amino-3-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-1-//2'-///(methylamino)karbonyl/amino/ methyl//l,l'-bifenyl/-4-yl/methyl/-7-methylthio-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl/butanamid,
    317
    3-/2(S) , 3-dihydroxypropyl/amino-3-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-1-//2-///(methylamino)karbcnyl/aninc/methyl//1,1-bifenyl/-4-yl/methyl/-7-triflucrmethyl-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl/butanamid,
    2-amino-2-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-l-//2-//(aminokarbonyl ) amino/methyl//l,l'-bifenyl/-4-yl/methyl/-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl/propanamid,
    2-amino-2-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-l-/2'-//(aminokarbonyl) amino/methyl/ /1,1'-bifenyl/-4-yl/-methyl/-7-fluoro-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl/propanamid,
    2-amino-2-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-l-//2'-//(aminokarbonyl)amino/methyl//l,l-bifenyl/-4-yl/methyl/-7-methoxy-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl/propanamid,
    2-amino-2-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-l-//2'-//(aminokarbonyl ) amino/methyl//1,1-bifenyl/-4-yl/methyl/-7-methylthio-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl/propanamid,
    2- amino-2-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-l-//2' -1/( aminokarbonyl) amino/methy 1//1 ,1'-bifenyl/-4-yl/methyl/-7-trifluoromethyl-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl/propanamid,
    3- amino-3-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-1-//2-//(aminokarbonyl) amino/methyl//1,1'-bifenyl/-4-yl/methy1/-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl/butanamid,
    3-amino-3-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-l-//2'-//(aminokarbonyl ) amino/methyl//l,l'-bifenyl/-4-yl/methyl-7-fluoro-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl/butanamid,
    318
    3-aminc-3-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-l-//2 nckarbonyl)amino/methyl//1,1 -bifenyl/-4-yl/:
    - 7 - m e t h o x v - 2 - o x c— 1K - b e n z a z í
    3-amínc-3-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-l·-//2 (aminokarbcnyl)amino/methyl//1,1'-bifenyl/-4-yi/methyl/-7-methylthio-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl/butanamid,
    3-aminc-3-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-l-//2'-//(aminokarbonyl)amino/methyl//l,l'-bifenyl/-4-yi/meťnyl/-7-trifluormethyl-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl/butanamid
    3-/2(R)-hydroxypropyl/amino-3-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-1-//2'-//(aminokarbonyl)amino/methyl//1,1'-bifenyl/-4-yl/methyl/-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl/butanamid ,
    3-/2(R)-hydroxypropyl/amino-3-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-1-//2'-//(aminokarbonyl)amino/methyl//l,l'-bifenyl/-4-yl/methy1/-7-fluoro-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl/butanamid,
    3-/2(R)-hydroxypropy1/amino-3-methy1-N-/2,3,4,5-tetrahydro-l-//2'-//(aminokarbonyl)amino/methyl//1,1'-bifenyl /-4-y l/methyl/-7-methoxy-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl/butanamid,
    3-/2(R)-hydroxypropal/amino-3-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-l-/ /2'-//(aminokarbonyl)amino/methyl//1,l'-bifenyl/-4-yl/methyl/-7-methylthio-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl/butanamid,
    319
    3-/2(R) -hydroxypropy l/amino-3-methy l-?i hydro-1-//2'-//(aminokarbonyl)aminc/me fenyl/-4-yl/methyl/-7-trifluormethyl·-? -3(R)-yl/butanamid,
    3-/2(S),3-dihydroxypropyl/amino-3-meth -tetrahydro-l-//2’-//(aminokarbonyl)am -bifenyl/-4-y1/methy1/-2-oxo-IH-benzaz butanamid,
    -/2,3,4,5-tetra thyl//l,1'-bi- c x o -1H - b e n z a z e yl-?i-/2,3,4,5;ir.o/methyl/ /1,1 ;epin-3(R)-yl/3-/2(S) ,3-dihydroxypropyl/amino-3-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-l-//2’-//(aminokarbonyl)amino/methyl//1,1 -bifenyl/-4-y1/methy1/-7-fluoro-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl/butanamid,
    3-/2(S),3-dihydroxypropyl/amino-3-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-l-//2'-//(aminokarbonyl)amino/methyl//1,1 -bifenyl/-4-y1/methyl/-7-methoxy-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl/butanamid,
    3-/2(S),3-dihydroxypropyl/amino-3-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-l-/l?.' -I t (aminokarbonyl) amino/methy 1//1,1'-bifenyl/-4-yl/methyl/-7-methylthio-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl/butanamid,
    3-/2(S),3-dihydroxypropyl/amino-3-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-l-//2'-//(aminokarbonyl)amino/methyl/- a
    -/1,l'-bifenyl/-4-yl/methyl/-7-trifluormethyl-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl/butanamid,
    2-amino-2-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-l-//2'-///(ethylamino)karbonyl/amino/methyl//l,l'-bifenyl/-4-yl/methyl/-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl/propanamid,
    - 320 2-amino-2-methy1-N-/2,3,4,5-tetrahydro-l-//2 -///(ethylamino)karbonyl/aminc/methyl//1,1-bifenyl/-4-yl/methyl/-7-f luoro-2-oxo-lH-benzazepin-3 E) -yl.'-propar.amid,
    2-aminc-2-methy1-N-/2,3,4,5-tetrahydro-l-,'/2'-///(ethylamino)karbony1/amino/methyl//1,1'-bifenyl)-4-yl/methyl/-7-methoxy-2-oxo-ln-benzazepin-3(R)-yl/-propanamid,
    2-aminc-2-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-l-//2 -///(ethylamino)karbony1/amino/methyl//l.l^-bifenyl·/-4-y1/methyl/-7-methylthio-2-oxo-lH-benzazepin-3(R) -yl/propanamid,
    2- amino-2-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-l-//2' -///(ethylamino)karbony1/amino/methyl//1,1'-bifenyl/-4-y1/methy1/-7-trifluormethyl-2-cxo-lH-benzazepin-3(R)-yl/propanamid,
    3- amino-3-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-1-//2'-///(ethylamino)karbony1/amino/methy1//1,1'-bifenyl/-4-yl/-methyl/-2-oxo-lH-benzazepin-3(R) -yl/butanamid,
    3-amino-3-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-l-//2 -// / (ethylamino)karbony1/amino/methy1//1,1'-bifenyl/-4-yl/-methyl/-7-fluoro-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl/butanamid,
    3-amino-3-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-l-//2'-III(ethylamin)karbony1/amino/methy1//1,l'-bifenyl/-4-yl/methyl/-7-methoxy-2-oxo-lH-benzazepin-3(R) -yl/ butanamid,
    321
    3-amino-3-methy1-N-/2,3,4,5-te trahy dne -1- / 2 ' -lil (ethyl amino) karbonyl/amino/methyl / /1,1' -bifenyl/-4-yl/methyl/-7-methylthio-2-oxo-lH-benzazepin-3 (R) -yl/butanamid,
    3-amino-3-methyl-M-/2,3,4,5-tetrahydro-1-/72' -/ / / (ethyl amino) karbonyl/amino/methyl '/1,1'-bifenyl/-4-y 1/me thyl /-7-trif lucrme thy 1-2 -oxo- IH-ber.zazepin-3(R)-yl/butanamid,
    3-/2(R)-hydroxypropyl/amino-3-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-1-//2'-/// (ethylamino) karbonyl/amino/methyl//1,1 -bifenyl/-4-yl/methyl/-2-oxo-lH-benzazepin-3 (R) -yl/-butanamid,
    3-/2(R)-hydroxypropyl/amino-3-methyl-N-/2,3,4,5-tetra-hydro-l-//2'-/// (ethylamino) karbony 1 /amino /methyl/-/1,1' -b if eny 1 /-4-yl/me thy l/-7-fluoro-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl/buranamid,
    3-/2(R)-hydroxypropyl/amino-3-methy1-N-/2,3,4,5-tetrahydro-l-//2'-/ //(ethylamino)karbony1/amino/methyl/—/1,1 '-bifenyl/-4-yI/-methyl/-7-methoxy-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl/butanamid,
    3-/2 (R) -hydroxypropyl /amino-3-methyl -N-/2,3,4,5-te trahy dro-1-/ /2'-///(ethylamino)karbony1/amino/fenyl//1 ,l'-bifenyl/-4-yl/methyl/-7-methylthio-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl/butanamid,
    3-/2 (R) -hydroxypropyl/amino-3-methy 1-N-/2 ,3,4,5-tetrahydro-1-//2'-// / (ethyl amino) karbony 1/ amino/methyl //1, l'-bifenyl/-4-yl/methyl/-8-trifluormethyl-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-y1/-butanamid,
    322
    3-/2(3) , 3-dihydrcxypropyl/-amino-3-mechy1-N-/2,3,4,5-tetrahydro-1-//3' -/ / / (ethyl amino) karbcnyl/amino/ir.ethyl//l, 1 -bifenyl/-4-yl/methyl/-2-oxo-lH-benzazep: -3í R)-yl/butanamid,
    3-/2(S), 3-dihydroxypropyl/amino-3-methyl-H-/2,3,4,5-tetrahydro-1-// 2 -///(ethylamino)karbony1/amino/methyl//1,1 z-bifenyl/-4-yl/methyl/-7-fiucrc-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl/butanamid,
    3-/2(S),3-dihyčroxypropyl/amino-3-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-l-//2' -III (ethyl amino) karbony 1/ amino/ methyl·//1, lz-bifenyl/-4-yl/-methyl/-7-methoxy-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl/butanamid,
    3-/2(S),3-dihydroxypropyl/amino-3-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-l-//2-/// (e thy lamino) karbony 1/amino/methyl//1,1 -bifenyl/-4-y1/methyl/-7-methylthio-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl/butanamid,
    3-/2(S),3-dihydroxypropyl/amino-3-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-l-//2z-/// ( ethylamino)karbonyl/amino/methyl//1,1 -bifenyl/-4-yl/methyl/-7-trifluormethyl-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl/butanamid,
    2-amino-2-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-1-//2' lili (hydroxyethyl) amino/karbony 1/amino/methyl//1,1'-bifenyl/-4-yl/methyl/-2-oxo-lH-benzazepin-3 (R) -yl/-propanamid,
    2-amino-2-methy1-N-/2,3,4,5-tetrahydro-1-//2' lili (hydroxyethyl) amino/karbonyl/amino/methyl//1 ,lz-b i f eny 1/-4-y 1/me thy l/-7-fluoro-2-oxo-ΙΗ-benz azep in-3(R)-yl/propanamid,
    323
    2-amino-2-methyl-M-/2,3,4,5-tetrahydrc-l-//2'/ / / / (hy d r ο xy e t hy 1) am i no / k a rb ο ny 1 / am i η c / m e t hy 1 / -/1,1' -bifenyl/-4-yl/methyl/-7-methoxy-2-cxo-lH-benzazepin-3(R)-yl/propanamid,
    2-amino-2-methyl-M-/2,3,4,5-tetrahydro-l-/ ·' 2' -////(hydroxyethyl) amine/karbony 1/amine -'methyl·/ -/1,1 -bifenyl/-4-yl/methyl/-7-methylthio-2-oxo-ΙΗ-benzazepin-3(R)-yl/propanamid,
    2- amino-2-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-l-//2'-lili (hydroxyethyl) amino/karbony1/amino/methy1/-/1,lz-bifenyl/-4-yl/methyl/-7-troflucromethyl-2-οχο-ΙΗ-benzazepin-3(R)-yl/propanamid,
    3- amino-3-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-l-//2 '-////(hydroxyethyl) amino/karbonyl/amino/me thyl/-/1,1' -bif enyl/-4-yl/methyl/-2-oxo-lK-benzazepin-3(R)-yl/butanamid,
    3-amino-3-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-l-//2 '-lili (hydroxyethyl) amino/karbonyl/amino/methyl/—/1,1 '-bifenyl/-4-yl/-methyl/-7-fluoro-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl/butanamid,
    3-amino-3-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-l-//2 ' -lili (hydroxyethyl) amino/karbonyl/amino/me thyl/-/1, l'-bifenyl/-4-yl/methyl/-7-methoxy-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl/butanamid,
    3-amino-3-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-l-//2' -/// / (hydroxyethyl) amino/karbonyl/amino/methyl/-/1, 1 '-bifenyl/-4-yl/methyl/-7-methylthio-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl/butanamid,
    324
    3-amino-3-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-l-//2 ’ -////(hydroxyethyl)amino/karbcnyl/aminc/methyl/-! 1,1' -bifenyl/-4-yl/methyl/-7-trifluoromethyl-2-cxc-lH-benzazepin-3(R)-yl/butanamid,
    3-/2 (R) -hydroxypropyl/amino-3-methy 1-M-/2,3,4,5-tetrahydro-l-//2' -/// / (hydroxye thyl) amino/karbony1/amino/methyl//1,1’-bifenyl/-4-y1/methyl/-2-oxo-1K-benzazepin-3(R)-yl/butanamid,
    3-/2(R)-hydroxypropyl/amino-3-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-l-//2-//// (hydroxyethyl) amino/karbonyl/amino/methyl//l, l-bifenyl/-4-yl/methyl/-7-fluoro-2-oxo-ΙΗ-benzazepin-3(R)-yl/butanamid,
    3-/2(R)-hydroxypropyl/amino-3-meťnyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-l-//2-//// (hydroxyethyl) amino/karbonyl/amino/methyl//1, l-bifenyl/-4-yl/methyl/-7-methoxy-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl/butanamid,
    3-/2(R)-hydroxypropyl/amino-3-methyl-N-/2,3,4,5- tetrahydro-1-// 2-//// (hydroxyethyl) amino/karbonyl/amino/methyl//l, 1' -bifenyl/-4-y 1/me thyl/-7-methylthio -2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl/butanamid,
    3-/2(R)-hydroxypropyl/amino-3-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-l-//2 ' -//// (hydroxyethyl) amino/karbonyl/amino/methyl//l,l'-bifenyl/-4-yl/methyl/-7-trifluormethyl-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl/butanamid,
    3-/2(S), 3-dihydroxypropyl/amino-3-methyl-N-/2,3,4,5- tetrahydro-1-//2-/// / (hydroxyethyl) amino/karbonyl/amino/methyl//l, 1-bifenyl/-4-y1/methyl/-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl/butanamid,
    325
    3-/2(3),3-dihydroxypropyl/amino-3-metr -tetrahydro-l-//2'-////(hydroxyethyl)= -amino/methyl//1,1-bifenyl/-4-yi/metř -oxc-lH-benzazepin-3(R)-yl/butanamid,
    3-/2( S), 3-dihydroxypropyl/amino-3-met /2,3,4,5-te trahydro-1-//2 —////(hydroxyethyl) amino /karbony 1/ amino/methyl//l, 1 -bifenyl/-4-yl/methyl,/-7-methcxy-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl/butanamid,
    3-/2(S), 3-dihydroxyp ropy l/amino-3-me thy 1-N-/2,3,4,5-tetrahydro-l-//2-////(hydroxyethyl)amino/karbonyl/amino/methyl//l,-lv-bifenyl/-4-yl/methyl/-7-methylthio-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl/butanamid,
    3-/2 (S), 3-dihydroxyp ropy 1/amino-3-methy 1-N-/2., 3,4,5-te trahydro-1-//2-//// (hydroxyethyl) amino/karbony1/amino/methyl/ /1,1-bif enyl/-4-yl/methy 1/-7-trif luoromethy 1-2-οχο-ΙΗ-benzazep in-3(R) -yl/butanamid,
    N-/5-//2-/ (methoxykarbonyl) amino/ /1,1' -bif enyl/-4-yl/methyl/-2,3,4,5-tetrahydro-4-oxo-l, 5-benzothiazepin-3(S)-yl/-3-amino-3-methylbutanamid,
    N-/5-//2-/ (methyl aminokarbonyl) amino//1,1' -bifenyl/-4-yl/-methyl/-2,3,4,5-tetrahydro-4-oxo-l, 5-benzothiazepin-3(S) -yl/-3-amino-3-me thy lbutanamid,
    N-/5-//2'-/ (morfolinokarbonyl) amino//1,1-bifenyl/-4-yl/methyl/-2,3,4,5-tetrahydro-4-oxo-l, 5-benzothiazepin-3(S) -yl/-3-amino-3-me thy lbutanamid,
    326
    Μ-/5-//2‘—//(2-hydroxyethylamino)karbony1/amino//1,1'-bifenyl/-4-yl/methyl/-2,3,-,5-tetrahydro-4-oxo-1,5-benzo thi azep in-3 (S ) -yl/-3-amino-3-methy1butanamid, • N-/5-//2'-/(methylaminokarbonyl)amino//1,1'-bifenyl/-4-yl/methyl/-2,3,4,5-tetrahydro-4-oxo-l,5-benzothia4 zepin-3(S)-y1/-3-(2 (R) -hy droxyp rcpyl/a.minc-3-me thyl butanamid,
    N-/5-//2'- / (morfolinokarbonyl) amino/./1,1'-bifenyl/-4-yl/-methyl/-2,3,4,5-tetrahydro-4-cxo-l,5-benzoth i azep in-3 (S) -yl/-3-/2 (R)-hydroxypropy l/amino-3-me thy 1· butanamid,
    N-/5-//2'-//(2-hydroxyethylamino)karbony1/amino//1,1 '-bifenyl/-4-yl/methyl/-2,3,4,5-tetrahydro-4-oxo-1,5-benzothiazepin-3(S)-yl/-3-/2(R)-hydroxypropyl/ amino-3-methylbutanamid,
    N-/5-//2'-/(methylaminokarbonyl)amino//1,l'-bifenyl/-4-yl/methyl/-2,3,4,5-tetrahydro-4-oxo-l, 5-benzothiazep in-3 (S) -y 1/-3-/2(S),3-dihydroxypropyl/amino-3-methyl butanamid,
    2-amino-2-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-5-//2'• -/// (methylamino) karbonyl/ amino/methyl//1,1' -bifenyl/-4-yl/methyl/-4-oxo-l,5-benzothiazepin-3(S)-yl/propanamid,
    2-amino-2-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-5-//2 '-III (methylamino)karbonyl/amino/methyl//l, 1 '-bifenyl/-4-yl/methyl/-8-fluoro-4-oxo-l,5-benzothiazepin-3(S)-yl/propanamid,
    327
    2-amino-2-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-5-/i 2' / / / (me thy lamino) karbony 1 / amino/me thy 1 / Ί , 1' -b i feny 1! -4-yl/methyl/-8-methoxy-4-cxo-l, 5-benzothiazspin-3 (3 ) -yl/propanamid,
    2-amino-2-methyl-M-/2,3,4,5-tetrahydrc-3-//2' / / / (methy lamino) karbonyl/amino/methyl,·' /1,1' -bifenyl/---y/methyl/-8-methylthio-4-oxo-l,5-benzothiazepin-3(S)-yl/propanamid,
    2- amino-2-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-5-//2' III (methylamino)karbonyl/amino/methyl/ /1,1' -bifenyl/-4-y1/methy1/-8-trifluoromethyl-4-oxo-l,5-benzothiazepin-3 (S)-yl/propanamid,
    3- amino-3-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-5-//2 lil (methylamino)karbonyl/amino/methyl//l, l'-bifenyl/-4-y1/methyl/-4-oxo-l,5-benzothiazepin-3(S)-yl/-butanamid,
    3-amino-3-methyl-N-/2,3,4-tetrahydro-5-//2'III (me thyl amino) karbony 1/amino/me thy 1//1, l'-bif eny 1/-4-yl/methyl/-8-fluoro-4-oxo-l,5-benzothiazepin-3(S)-yl/butanamid,
    3-amino-3-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-5-//2' /// (methylamino)karbonyl/amino/methyl//1, l'-bifenyl/-4-yl/methyl/-8-methoxy-4-oxo-l,5-benzothiazepin-3(S)-yl/butanamid,
    3-amino-3-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-5-//2'/// (methylamino)karbonyl/amino/methyl//l, l'-bifenyl/-4-yl/methyl/-8-methylthio-4-oxo-l, 5-benzothiazepin-3(S)-yl/butanamid,
    - 328 3-amino-3-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-o-/z 2 / / / (methylamino)karbonyl/amino/mechy1//1,1 -bifenyl/-4-yl/methyl/-8-trifluoromethy1-4-oxo-l, 5-ber.zothiazsp in-3(3)-yl/butanamid,
    3-/2(R;-hydroxypropyl/amino-3-methyl-N-, '2,3,4,5-tetra hydro-5-//2-///(me thylamino)karbony1/amino/me thy1/1,1 ’ -bifeny1/-4-y1/methyl/-4-oxo-1,5-benzothiazepin-3(3)-yl/butanamid,
    3-/2(R)-hydroxypropyl/amino-3-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-5-//2 '—li! (methylamino) karbony 1/amino/me thyl//1,1 -bifenyl/-4-yl/methyl/-8-fluoro-4-oxo-l,5-benzothiazepin-3(S)-yl/butanamid,
    3-/2(R)-hydroxypropyl/amino-3-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-5-//2' -/// (me thy lamino) karbony 1/amino/methyl //1,1 -bifenyl/-4-yl/methyl/-8-methoxy-4-oxo-l,5-benzothi azepin-2(S)-yl/-butanamid,
    3-/2(R)-hydroxypropyl/amino-3-methyl-N-/2,3,4,5-tetra· hydro-5-//2-///(methylamino)karbonyl/amino/methyl//1,1-bifenyl/-4-yl/methyl/-8-methylthio-4-oxo-l,5-benzothiazepin-3(S)-yl/-butanamid,
    3-/2(R)-hydroxypropyl/amino-3-methyl-N-/2,3,4,5-tetra hydro-5-//2-/// (methylamino) karbony 1/ amino/methy1//1,1 -bifenyl/-4-yl/methyl/-8-trifluormethy1-4-oxo-1,5-benzothiazepin-3(S)-yl/butanamid,
    3-/2(S),3-dihydroxypropyl/amino-3-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-5-//2-/// (methylamino)karbonyl/amino/-methyl//l, 1 -b i f eny 1/-4-y 1/methyl/-4-oxo-1,5-benzothiazepin-3(S)-yl/butanamid,
    329 3-/2 (S) , 3-dihydroxypropyl/amino-3-methyl-N-/2,3,4,5-terrahydro-5-//2' -/// (methylaminc) karbonyl/amino,/methyl//1,1'-bifeny1/-4-y1/methyl·/-8-fiuoro-4-oxo-1,5-benzothiazepin-3(S)-yl/butar.amid,
    3-/2(S;,3-dihydroxypropyl/amino-3-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-4-//2'-/// (methyl amino) karbonyl /amino /methyl/ /1,1 '-bif enyl /-4-y 1/me thyl/-8-methcxy-4-oxo-1,5-benzothiazepin-3(S)-yl/butanamid,
    3-/2(S),3-dihydroxypropyl/amino-3-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-5-//2'-///(methylamino)karbonyl/amino/methyl//1,1'-bifenyl/-4-y1/methyl/-8-methylthio-4-oxo-1,5-benzothiazepin-3(S)-yl/butanamid,
    3-/2(S) ,3-dihydroxypropyl/amino-3-methyl-N-/2.,3,4,5-tetrahydro-5-//2'-/// (methylamino)karbonyl/amino/methyl//1,1 '-bifenyl/-4-y1/methy1/-8-trifluormethy1-4-oxo-l,5-benzothiazepin-3(S)-yl/butanamid,
    2-amino-2-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-l-//2' //(aminokarbonyl)amino/methy1//1, l'-bifenyl/-4-yl/me thyl /-4-oxo-l, 5-benzothiazepin-3 (S) -yl/propanamid,
    2-amino-2-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-5-//2'//(aminokarbonyl)amino/methyl//l,1'-bifenyl/-4-y1/methyl/-8-fluoro-4-oxo-l,5-benzothiazepin-3(S)-yl/propanamid,
    2-amino-2-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-5-//2'/ / (aminokarbonyl) amino/methyl//1, 1'-bifenyl/-4-y1/methyl/-8-methoxy-4-oxo-l,5-benzothiazepin-3(S) -yl/propanamid,
    330
    2-amino-2-methyl-Μ-/2,3,4,5-tetrahydrc-5-//2 / / (aminokarbonyl) amino/methyl/./l, 1' -bifenyl/-4-yl/methyl/-8-methyltnio-4-oxo-l, 5-benzcthiazepin-3 (3 i -yl/propanamid,
    2- amino-2-methyl-?í-/2,3,4,5-tetrahydro-l-/; 2' /ί (aminokarbonyl) amino/methyl//1,1 -bifenyl/'-4-yl·/-methyl/-8-trifluoromethyl-4-oxo-l,5-benzcthiaze?in-3(S)-yl/propanamid,
    3- amino-3-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-5-//2 //(aminokarbonyl)amino/methyl//1,1'-bifenyl./-4-yl/methy1/-4-oxo-1,5-benzothiazepin-3(S)-yl/butanamid,
    3-amino-3-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-5-//2 //(aminokarbonyl)amino/methyl//1, 1'-bifenyl/-4-y1/methyl/-8-fluoro-4-oxo-l,5-benzcthiazepin-3(S)-yl/butanamid,
    3-amino-3-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-5-//2 //(aminokarbonyl)amino/methyl//1,1'-bifenyl/-4-yl/methyl/-8-methoxy-4~oxo-l,5-benzothiazepin-3(S)-yl/ - butanamid,
    3-amino-3-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-5-//2' //(aminokarbonyl)amino/methyl//l, 1'-bifenyl/-4-yl/methy]/-8-methylthio-4-oxo-l, 5-benzothiazepin-3 (S) -yl/ butanamid,
    3-amino-3-methy1-N-/2,3,4,5-tetrahydro-5-//2' //(aminokarbonyl)amino/methyl//1,1'-bifenyl/-4-yl/methyl/-8-trifluoromethyl-4-oxo-l,5-benzothiazepin-3(S)-yl/butanamid,
    - 331 3-/2(R)-hyd roxypropy1/amino-3-me thy1-Π-/2,3,4,5-tetrahydro-5-//2'-//(aminokarbonyl'amine/methy1//1,1 -bifeny 1/-4-yl/-methyl/'-4-oxo-l, 5-ber.zothiazepin-3(S)-yl/butanamid,
    3/2(R)-hydroxypropyl/amino-3-methyl-N-/2,3,4,5- >
    -tetrahydro-5-//2’-//(aminokarbonyl)amino/methyl//1,1'-bifenyl/-4-yl/methyl/-8-flucro-4-cxo-l,5-benzo- b thiazepin-3(S)-yl/-butanamid,
    3-/2(R)-hydroxypropyl/amino-3-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-5-//2'-//(aminokarbonyl)amino/methyl//1,1'- bifenyl/-4-yl/methyl/-8-methoxy-4-oxo-l,5-benzothiazepin-3(S)-yl/butanamid,
    3-/2(S),3-dihydroxypropyl/amino-3-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-5-//2'-///(methylamino)karbonyl/amino/methyl//1,1'-bifenyl/-4-yl/methyl/-8-methoxy-4-oxo-1,5-benzothiazepin-3(S)-yl/butanamid,
    3-(2(S),3-dihydroxypropyl/amino-3-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-5-//2'-///(methylamino)karbonyl/amino/ methyl//1,1'-bifenyl/-4-y1/methyl/-8-methylthio-4-oxo-1,5-benzothiazepin-3(S)-yl/butanamid,
    3-/2(S),3-dihydroxypropyl/amino-3-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-5-//2'-///(methylamino)karbonyl/amino/- · methyl//1,1'-bifenyl-4-yl/methyl/-8-trifluoromethyl-4-oxo-1,5-benzothiazepin-3(S)-yl/butanamid,
    2-amino-2-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-l-//2'//(aminokarbonyl)amino/methyl//1,l'-bifenyl/-4-yl/ methyl/-4-oxo-l,5-benzothiazepin-3(S)-yl/propanamid,
    332
    2-amino-2-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-5-/ί2 //(aminokarbonyl)amino/methyl//1,1'-bifenyI/-4-yl/me thyl/'-8-f luoro-4-oxo-l, 5-benzothiazep in-3 ( 5) -y 1 propanamid,
    2-amino-2-methyl-M-/2,3,4,5-tetrahydro-5-//2' //( aminokarbonyl)amino/methyl//l,1'-bifenyl/-4-yl/methyl/-8-methoxy-4-oxo-l, 5-benzothiazepin-2 (S)-yl/propar.amid,
    2-amino-2-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-5-//2 // (aminokarbonyl) amino/methyl//1,1' -bifenyl/-4-yl/methyl/-8-methylthio-4-oxo-l, 5-benzothiazepin-3 (S) -yl/propanamid,
    2- amino-2-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-l-//2' // (aminokarbonyl) amino/methyl//1,1'-bifenyl/-4-yl/methyl/-8-trifluoromethyl-4-oxo-l, 5-benzothiazepin-3(S)-yl/propanamid,
    3- amino-3-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-5-//2' // (aminokarbonyl) amino/methyl//l, 1'-bifenyl/-4-yl/me thyl/-4-oxo-1,5-benzothiazepin-3 (S) -yl/butanamid,
    3-amino-3-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-5-//2 // (aminokarbonyl) amino/methyl//1, l'-bifenyl-4-yl/methyl/-8-f luoro-4-oxo-l, 5-benzothiazepin-3 (S)-yl/butanamid,
    3-amino-3-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-5-//2'//) aminokarbonyl) amino/methyl//1,1 '-bifenyl/-4-yl/methyl/-8-methoxy-4-oxo-l, 5-benzothiazepin-3( S) -yl/ butanamid,
    333
    3-amino-3-methyl-N-/2,3,4,5-te trahydro-5-/ / 2' // ( aminokarbonyl)amino/methyl//l, l'-bifenyl/-4-yl/methyl/-8-methylthio-4-oxo-l,5-benzothiazepin-3(S) -yl/butanamid,
    3-amino-3-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahvdro-5-//2'-! / (aminokarbonyl)amino/methyl//1,1 -bifenyl/-4-y1/methy1/ -8-trifluoromethyl-4-oxo-l,5-benzothiazepin-3(S) -yl/butanamid,
    3-/ 2 (R) -hydroxypropyl/ amino-3-methyl-N-/2,3,4,5-te trahydro-5-/ /2'-//(aminokarbonyl) amino/methyl/ /1 ,Γ-b i fenyl/-4-y 1/me thyl/-4-oxo-l, 5-benzothiazepin-3 (S) -yl/butanamid,
    3-/2 (R) -hydroxypropyl/ amino-3-methyl-N-/2,3,4,5- te trahydro-5-// 2' -//(aminokarbonyl)amino/methyl//1,1' -bifenyl/-4-yl/methyl/-8-fluoro-4-oxo-l,5-benzothiazepin-3(S)-yl/butanamid,
    3-/2(R)-hydroxypropyl/amino-3-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-5-//2'-//(aminokarbonyl)amino/methyl//1,1 -bifenyl/-4-yl/methyl/-8-methoxy-4-oxo-l, 5-benzothiazepin-3(S)-yl/butanamid,
    Tj
    3-/2(R)-hydroxypropyl/amino-3-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-5-//2'-// (aminokarbonyl)amino/methyl//1,1' «
    -bifenyl/-4-yl/methyl/-8-methylthio-4-oxo-l, 5-benzothiazepin-3(S)-yl/butanamid,
    3-/2(R)-hydroxypropyl/amino-3-methy1-N-/2 ,3,4,5-tetrahydro-5-//2'-//(aminokarbonyl)amino/methyl//l, 1 -bifenyl-4-yl/methyl/-8-trifluoromethyl-4-oxo-l, 5-benzothiazepin-3(S)-yl/butanamid,
    - 334 3 -/ 2 (S '· , 3 -dihydroxy? ropy 1 / am ino -tetrahydro-5-//2'-//(aminokarbo: /1,1'-bifenyl/-4-yl/methyl/-4-ox -3(3)-yl/butanamid,
    3-/2(S),2-dihydroxyprcpyl/aminc-3-metry1-N -tetrahydrc-5-//2'-//(aminokarbonyl)amine/ /1,1 -bifeny1/-4-yl/methyl/-8-fluoro-4-oxo-l,5-benzothiazepin-3(S)-yl/butanamid,
    3/2(S),3-dihydroxypropyl/amino-3-methyl-M-/2,3,4,5tetrahydro-5-//2'-//(aminokarbonyl)amino/methy1//1,1'-bifenyl/-4-yl/methyl/-8-methoxy-4-oxo-l,5-benzo thiazepin-3(S)-yl/butanamid,
    3-/2(S),3-dihydroxypropyl/amino-3-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-5-//2'-//(aminokarbonyl)amino/methyl//1,1'-bifenyl/-4-yl/methyl/-8-methylthio-4-oxo-l,5-benzothiazepin-3(S)-yl/butanamid,
    3 — /2(S),3-dihydroxypropyl/amino-3-methy1-N-/2,3,4,5-tetrahydro-5-//2'-//)aminokarbonyl)amino/methy1//1,1 '-bifenyl/-4-yl/methyl/-trifluormethyl-4-oxo-l,5-benzothiazepin-3(S)-yl/butanamid,
    2-amino-2-methy1-N-/2,3,4,5-tetrahydro-5-//2 ///(ethylamino)karbony1/amino/methyl//1,l'-bifenyl/-4-yl/methy1/-4-oxo-l,5-benzothiazepin-3(S)-yl/propanamid,
    2-amino-2-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-5-//2 '///(ethylamin<)karbonyl/amino/methyl//l, l'-bifenyl/-4-yl/methyl/-8-f luoro-4-oxo-l, 5-benzo thiazepin-3 (S)
    -yl/propanamid,
    335
    2-amino-2-methy1-N-/2,3,^,5-tetrahydrc-5-//2' - '. !(echy1a~i.no)karbonyl/amino/methyl//1,1'-bífeny 1 ’4-yi.· -methyl/-8-methoxy-4-oxo-l, 5-benzo zni azez in-3 . 5 ' -y 1 przpar.amid,
    2-amine-2-methy1-N-/2,3,4,5-tetrahydro-5-// 2' lil (ethylamino)karbony 1 /amino/methyl //1,1 '-bifenyl/*»
    -4-y1/methy1/-8-methylthio-4-oxo-l, 5-benzothiazepin-3(S)-yl/propanamid,
    2- amino-2-methy1-N-/2,3,4,5-tetrahydrc-5-//2'// / (ethylamino)karbonyl/amino/methyl//1,1'-bifenyl/-4-yl/methyl/-8-trif luoromethyl-4-cxo-l, 5-benzotniazepin-3(S)-yl/propanamid,
    3- amino-3-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-5-//2' // / (ethy lamino) karbony 1/amino/me thy 1//1, 1'-bifenyl/- 4-y 1/me thyl/-4-oxo-l, 5-benzo thiazepin-3 (S) -yl/'butanamid,
    3-amino-3-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-5-//2'/// (ethylamino)karbonyl/amino/methyl//l, líbifenyl/-4-yl/methyl/-8-f luoro-4-oxo-l, 5-benzothiazepin-3(S)-yl/butanamid,
    Tt
    3-amino-3-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-5-//2'/// (ethy lamino) karbony 1/amino/me thy 1//1, l' -bifenyl/ -4-yl/methyl/-8-methoxy-4-oxo-l, 5-benzothiazepin-3(S)-yl/butanamid,
    3-amino-3-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-5-//2' /// (ethylamino)karbonyl/amino/methyl//l, l'-bifenyl/-4-yl/methyl/-8-methylthio-4-oxo-l, 5-benzothiazepin-3 (S)-yl/butanamid,
    336
    3-am i no-3-me t hy1-N-/2,3,4,5-1e t r ahy d r ο-5-/ //( ethylamino)karbony1/amino/me - 4 - y 1 ' m e t h y 1 / - S -1 r i f 1 u o r o m e t h y 1 zepin-3(S *-yl/butanamid, /1/71,1 -bifenyl.'3-/2 (R)-hydroxypropvl/aminc-3-methyl-Z‘-/2,3,4,5-tetrahydro-5-,7 2'-/// (ethylamino)karbony! ,'amino/methyl//l,l'-bifenyl/-4-yl/-methyl/-4-cxo-l,5-brnzcthiazepin-3(S)-yl/butanamid,
    3/2(R)-hydroxypropyl/amino-3-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-5-//2'-///(ethylamino)karbony1/amino/methyl/- /1,1'-bifenyl/-4-yl/-methyl/-8-fluorc-4-oxo-l,5-benzothiazepin-3(S)-yl/butanamid,
    3-/2(R)-hydroxypropyl/amino-3-metný1-N-/2,3,4,5-tetra hydro-5-//2'-///(ethylamino)karbonyl/amino/methyl//1,1'-bifenyl/-4-yl/-methyl/-8-methoxy-4-oxo-l,5-benzothiazepin-3(S)-yl/butanamid,
    3/2(R)-hydroxypropyl/amino-3-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahy dro-5-/ /2'-///(ethylamino)karbony1/amino/methyl//1,1 '-bifenyl/-4-yl/methyl/-8-methylthio-4-oxo-l,5-benzothlazepin-3(S)-yl/butanamid,
    3-/2(R)-hydroxypropyl/amino-3-methyl-N-/2,3,4,5-tetra hydro-5-//2 '-///(ethylamino)karbony 1 /'amino/methyl//1,1 '-bifenyl/-4-yl/-methy1/-8-trifluoromethyl-4-oxo-1,5-benzothiazepin-3(S)-yl/butanamid,
    3-/2(S) ,3-dihydroxypropyl/amino-3-methy 1-N-/2,3,4,5-tetrahydro-5-//2'-/// (ethylamino)karbonyl/amino/methyl//l, 1'-bifenyl/-4-yl/methyl/-4-oxo-1,5-benzothiazepin-3(S)-yl/butanamid,
    - 337 3-/2 (S;. 3-dihydroxypropyl/amino-3-me -tetrahydro-5-//2’-///(ethyl amine'ka mečoví /-Ί ,1'-bifenyl/-4-y1/methy1 -Ξ -benzoe hiazepin-3(3;-yl/butar.amid,
    3/ 2 ' S) , 3-dihydroxypropyl iamino-3-mechy 1-N- / 2,3,-,5-1 e t r ahy d r o - 5 - / / 2' - / / / (e t hy 1 am i nc } k arbc r y 1 / am i no / methy 1 / /1,1 ’ -bifenyl/-4-y 1/me thyl '-S-me thoxy-4-oxc-1,5-benzothiazepin-3(S)-yl/butanamid,'
    3-/2 (S), 3-dihydroxypropyl/amino-3-methy 1-N-/2,3,4,5-tetrahydro-5-//2' -// / (ethylamino) karbonyl/amino/me thyl/ /1,1 ' -bif enyl /-4-y 1/me thyl /-8-methy 1 thi o-4-oxo-1,5-benzothiazepin-3(S)~yl/butanamid,
    3/2 (S) , 3-dihydroxypropyl/amino-3-methyl-N-/2,3 ,'4,5-te trahydro-5-//2*-/// (ethylamino)karbony1/amino/methyl//1,1' -b i f eny1/-4-y1/-methyl/-8-trifluoromethyl-4-oxo-l, 5-ber.zothiazepin-3 (S) -yl/butanamid,
    2-amino-2-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-5-//2 lili (hydroxyethyl) amino/karbonyl/amino/methyl//1 ,./-bifenyl/-4-yl/methyl/-4-oxo-l, 5-benzothiazepin-3(S)-yl/propanamid,
    2-aminc-2-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-5-//2' ////(hydroxyethyl)amino/karbonyl/amino/methyl//l, 1 bi f enyl /-4-y 1 /methyl/-8-f luoro-4-oxo-l, 5-benzothiazepin-3(S)-yl/propanamid,
    2-amino-2-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-5-//2 lili (hydroxyethyl)amino/karbonyl/amino/methyl//1,1 -b i fenyl/-4-y 1/me thy l/-8-methoxy-4-oxo-l ,5-benzothiazepin-3(S)-yl/propanamid,
    338
    2-amino-3-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydrc/ / / / (hydroxyethyl) amino /karbony 1 / amino -bifenyl/-4-yl/methy1/-8-methylthio-4-o thiazepin-3(S)-yl/propanamid,
    2- amino-2-methy1-N-/2,3,4,5-tetrahydro-5-/·2 ////(hydroxyethyl)amino/karbonyl/amino/methyl//l, 1 -bifenyl/-4-yl/methyl/-8-triflucrmethyi-4-oxo-l, 5-benzcthiazpein-3(S)-yl/propanamid,
    3- amino-3-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydrc-5-//2'////(hydroxyethyl)amino/karbony1/amino/methyl·/ /1,1 -bifenyl-4-yl/methyl/-4-oxo-l, 5-benzothiazepin-3(S)-yl/butanamid,
    3-amino-3-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-5-//2 ////(hydroxyethyl)amino/karbonyl/amino/methyl//l, 1 -bifenyl-4-yl/methyl/-8-fluoro-4-oxo-l, 5-benzothiazepin-3(S)-yl/butanamid,
    3-amino-3-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-5-//2 ' /// / (hydroxyethyl) amino/karbonyl/amino/methyl/ /1,1'-bifenyl/-4-yl/-methyl/-8-methoxy-4-oxo-l, 5-benzothia zepin-3(S)-yl/butanamid,
    3-amino-3-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-5-//2 ' /// / (hydroxyethyl) amino/karbony 1/amino/methy 1//1,1 -bifenyl/-4-yl/methyl/-8-methylthío-4-oxo-l, 5-benzothiazepin-3(S)-yl/butanamid,
    3-amino-3-methy1-N-/2,3,4,5-tetrahydro-5-//2' -////(hydroxyethyl)amino/karbonyl/amino/methyl//1,1 -bifenyl/-4-yl/-methyl/-8-trif luoromethyl-4-oxo-l, 5-benzothiazepin-3(S)-yl/butanamid,
    - .339 3-/2(R)-hydroxypropyl/amino-3-methy1-tetrahydro-5-//2'-////(hydroxyethyl) aminc/methyl//l, 1' -bifenyl/-4-yl /meth -benzothiazepin-3(3)-yl/butanamid,
    9 ' í c;__ no /'karbony 1/-4-oxo-l,33-,'2(R)-hydroxypropyl/amino-3-methyl-X-/2,3,-,5-te trahydro-5-/ /2'-////(hydroxyethyl) amino/karbony 1 /amino/methyl//1,1 '-bifenyl/-4-yl/methyi/-8-fluoro-4-oxo-l,5-benzothiazepin-3(S)-yl/butanamid,
    3-/2(R)-hydroxypropyl/amino-3-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-5-//2'-//// (hydroxy ethyl) amino / karbonyl/amino/methyl//l,1 -bifenyl/-4-yl/methyl/-8-methoxy-4-oxo-1,5-benzothiazepin-3(S)-yl/butanamid,
    3-/2(R)-hydroxypropyl/amino-3-methyl-N-/2,3,4,5-te trahydro-5-/ /2'-////(hydroxyethyl)amino/karbonyl/amino/methyl//l, 1'-bifenyl/-4-yl/methyl/-8-methylthio-4-oxo-1,5-benzothiazepin-3(S)-yl/butanamid,
    3-/2(R)-hy droxyp ropy l/amino-3-methyl-N-/2,3,4,5-te trahydro-5-/ /2'-III/(hydroxyethyl)amino/karbony1/amino/methyl//l, 1' -bif enyl /-4-yl/methyl /-8-trif luorome thyl -4-oxo-l, 5-benzo thi azep in-3 (S) -yl/butanamid,
    3-/2 (S), 3-dihy droxyp ropy l/amino-3-me thy 1-N-/2,3,4,5- ·
    -tetrahydro-5-//2 '-III/ (hydroxyethyl) amino/karbonyl/amino/methyl//l, l'-bifenyl-4-yl/methyl/-4-oxo-l, 5- 5
    -benzothiazepin-3(S)-yl/butanamid,
    3-/2(S) ,3-dihydroxypropyl/amino-3-methyl-N-/2,3,4,5- tet rahydro-5-//2'-/// / (hydroxyethyl) amino/karbonyl/amino/methyl//l,l'-bifenyl/-4-yl/methyl/-8-fluoro-4-oxo-1,5-benzo thi azep in-3 (S )-yl/butanamid,
    - 340 3-/2 ( S , 3-dihydroxypropyl/amino-3-met -te~rahydro-5-//2'-//// (hydro xye thy 1) amino/methyl,··' /1,1' -bífenyl/-4-yl/meth -4-oxc-l, 5-ber.zctniazepir.-3 (S)-yl but
    -11-/2,3,4.5no/karbor.vl/3-/2(S),3-dihydroxypropyl/amino-2-methyl-N-/2,3,4,5-1 e t rahydro-5-//2'-////(hyd roxye thy1)am i no ί k a rb o ny 1 / amino/methyl//1,1'-bifenyl/-4-yl/methyl/-8-methylthio-4-oxo-l,5-benzothiazepin-3(S)-yl/butanamid,
    3-/2(S),3-dihydroxypropyl/amino-3-methy1-N-/2,3,4,5-tetrahydro-5-//2'-////(hydroxyethyl)amíno/karbonyl/amino/methyl//1,1'-bifenyl/-4-y1/methy1/-8-trifluoromethy1-4-oxo-l,5-benzothiazepin-3 (S)-yl/butanamid,
    2-amino-2-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-l-//2'-/2-//(methylamino)karbonyl/amino/prop-2-yl//l, 1 -bifenyl/-4-y 1/me thy 1/-2-oxo-ΙΗ-benzazep in-3 (R)-yl/propanamid,
    2-amino-2-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-l-//2'-/1//(methylamino)karbony1/amino/ethyl//1,l'-bifenyl/-4-y1/methy1/-2-oxo-ΙΗ-benzazep in-3(R)-yl/propanamid,
    2- amino-2-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-l-//2'//(methoxykarbonyl)amino/methy1//1,1'-bifenyl/-4-yl·/methyl/-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl/propanamid,
    3- amino-3-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-1-//2 '//(methoxykarbonyl)amino/methyl//1,1'-bifenyl/-4-yl/methyl/-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl/butanamid,
    3-/2(R)-hydroxypropyl/amino-3-methyl-N-/2,3,4,5-tetra hydro-l-//2 -//(methoxykarbonyl)amino/methyl//l,1 -bif enyl/-4-y1/methyl/-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl/butanamid,
    341
    3-/2(3),3-dihydroxypropyl/aminc-3-mezh -t e t r ahy d ro -1 - / / 2' - / / (me t hc xy ka rb c ny 1) /1,1'-bifenyl/-4-yl/methyl/-2-oxo-lH-b -yl/butanamid, ;_/? τ 4 5'o/methyl/=ženin—3(R;—
    2- amino-2-methy1-N-/2,3,4,5-tetrahydrc-5-/'2 //(methoxykarbonyl)amino/methyl//1,1'-bifenyl/-4-y1/methyl/-4-oxo-l,5-benzothiazepin-3'S)-yl/propanamid,
    3- amino-3-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydrc-5-//2'//(methoxykarbonyl)amino/methyl//1,1'-bifenyl/-4-y1/methyl/-4-oxo-l,5-benzothiazepin-3( S)-yl/butanamid,
    3-/2(R)-hydroxypropy1/amino-3-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-5-//2'-//(methoxykarbonyl)amino/methyl//1,l'-bifenyl/-4-yl/methyl/-4-oxo-l, 5-benzothiazep±n-3 (S) -yl/butanamid,
    3-/2(S),3-dihydroxypropyl/amino-3-methyl-N-/2,3,4,5-te t rahydro-5-//2'-// (methoxykarbonyl) amino/methyl//1,l'-bifenyl/-4-y1/methyl/-4-oxo-l,5-benzothiazepin-3(S)-yl/butanamid,
    2- amino-2-methy1-N-/2,3,4,5-tetrahydro-1-//2'///(methylamino)karbonyl/oxy/methyl//l,l'-bifenyl/-4-yl/methy1/-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl/-propanamid,
    3- amino-3-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-1-//2'///(methylamino)karbonyl/oxy/methyl//l,1'-bifenyl/-4-y1/methyl/-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl/butanamid,
    3-/2(R)-hydroxypropyl/amino-3-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-l-//2'-///(methylamino)karbonyl/oxy/methyl//l,l'-bifenyl/-4-yl/methyl/-2-oxo-lH-benzazepin-3(R)-yl/butanamid,
    3-/2 ptn///
    - 342 ,3-dihydroxypropyl/amino-3-methyl-N-/2,3,-,5y drc -1 -/ / 2' -/ / / (me thy 1 ami no) karbcny i/oxy / /1,1' -b i í er.y 1 / -4-y 1 /me thy 1 / - 2 -c x o - 1H-b enz az e . )-yl,zbutaramid, ιο-2-methyl-N-/2,3, 4,5-tetrahydrc-5-Z/2 řthyiamino )karbcnyl/cxy/methyl//l, 1' -bidenyl/nethyl/-4-oxo-l,5-benzothiazepin-2(3)-yl/d,
    3-amine-3-rethyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-5-//2 /// (methylamino)karbcnyl/oxy/methyl//1,1 '-bifenyl/-4-yl/methyl/-4-oxo-l, 5-benzothiazepin-3(S) -yl/butan am z o,
    3-/2 (R)-hydroxypropyl/amino-3-methyl-N-/2,3,4,5-1 e t rahydro-5-//2'-///(methylamino)karbonyl/oxy/methyl//1,1’-bifenyl/-4-yl/-methyl/-4-oxo-l,5-benzothiazep in-3(S)-yl/butanamid,
    3-/2(3),3-dihydroxyprcpyl/amino-3-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-5-//2'-///(methylamino)karbony1/oxy/methyl//l,l'-bifenyl/-4-yl/methyl/-4-cxo-l,5-benzothiazep in-3(S)-yl /butanamid.
    . _cúscc výroby ber.zolaktamcvých derivátů obecného Σ podle nároku 1, vyznačující se tím, •'eis íz reakce sloučenina obecného vzorce III
    J 2 kde Η*, , R°, λ, nap mají význam, uvedený se sloučeninou obecného vzorce IV
    II r<
    kde
    R a A mají význam, uvedený v nároku 1 a
    G znamená ochrannou skupinu, přičemž tento stupeň je předcházen nebe následován působením sloučeniny obecného vzorce VI
    VI ve významu R .
    8. Způsob podle nár oku 7, v y znač u ' 1 C - 5 5 tím, že se sloučenina obecného vzorce III nejprve uvede do reakc e se sloučeninou obecného vzorce IV a oax nas-.eou.je
    reakce se sloučeninou obecného vzorce V_.
    9. Způsob výroby benzolaktamových derivázů obecného vzorce I podle nároku 1,vyznačující se tím, že se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce V kde
    1 2 5 6
    R,R,R,R,X,A,nap mají význam, uvedený v nároku 1 a
    G znamená ochrannou skupinu, se sloučeninou obecného vzorce VI
    - 3·45 R2i (l)w-Cch2^-y >» kde η q Λ q
    Η~Λ, R~~, R''®1, L, w a q mají význam/· uvedený v nároku 1 a
    Y znamená odštěpitelnou skupinu, načež se ochranná skupina G nahradí skupinou ve významu R
    10. Způsob podle nároku 9, vyznačuj í ;q í se t í m , že se jako ochranná skupina ve významu-G užije terč.buzoxykarbonyl nebo benzyloxykarbonyl a Y znamená atom. chloru, bromu nebo jodu, O-methansulfonyl nebo C-(p-toluensulfonyl).
    1-í . Farmaceutický prostředek pro zvýšení produkce nebo pro uvolnění endogenního růstového hormonu u lidí nebo jiných živočichů, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje benzolaktamový derivát obecného vzorce I podle nároku 1 a farmaceutický nosič.
    l£. Farmaceutický prostředek pro zvýšení produkce nebo pro zvýšené uvolnění endogenního růstového hormonu u lidí
    346 nebo u jiných živočichů, vyznačují cíše tím, že obsahuje inertní nosič a účinné množství benzolaktamového derivátu obecného vzorce I podle nároku 1 v kombinaci s další látkou, zvyšující sekreci růstového hormonu, jako GHRP-6, GHRP-1, GHRP-2, 3-HT 920 nebo v kombinaci s látkou, uvolňující růstový hormon, jako je faktor GRF nebo některý z jeho analogů nebo IGF-1 nebo IGF-2.
    _Zpusob se t í m , že vzorce I podle nároku agonistou ení obezity, v y ivá benzilž komb:
    i c i ový derivát obecného alfa2~adrenergním adrenergním agonistou.
    i3. Farmaceutický prostředek pro léčení obezity, vyznačující se tím, že obsahuje inertní nosič a jako účinnou složku benzolaktamový derivát obecného vzorce I podle nároku 1 v kombinaci s alfa2~adrenergním agonistou nebo beta^-adrenergním agonistou.
    f*
    1¼. Farmaceutický prostředek pro léčení osteoporosy vyznačující se tím, že obsahuje inertní nosič a jako svou účinnou složku obsahuje benzolaktamový derivát obecného vzorce I podle nároku 1 v kombinaci s hormonem príštítných tělísek nebo s bifosfonátem.
    - 347 nemocný no o dává—laktamový derivát obecného vzorce I podle nároku 1 v kombinaci s růBTovyrn_ftak-sojoem 1, podobným inzulínu, IGF-I. _ ' -—.
    15* Farmaceutický prostředek pro léčení katabolických účinků, vyvolaných ztrátou dusíku, vyznačující se t í m , že obsahuje inertní nosič a jako svou účinnou * složku obsahuje benzolaktamový derivát obecného vzorce I podle nároku 1-v kombinaci s růstovým faktorem I, podobným f . ........ . ......... ( inzulínu, IGF-I.
CZ95526A 1992-08-28 1993-08-18 Benzolactam derivatives process of their preparation and pharmaceutical composition containing thereof CZ52695A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/936,975 US5283241A (en) 1992-08-28 1992-08-28 Benzo-fused lactams promote release of growth hormone

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ52695A3 true CZ52695A3 (en) 1996-02-14

Family

ID=25469291

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ95526A CZ52695A3 (en) 1992-08-28 1993-08-18 Benzolactam derivatives process of their preparation and pharmaceutical composition containing thereof

Country Status (19)

Country Link
US (3) US5283241A (cs)
EP (1) EP0659179B1 (cs)
JP (1) JPH08504178A (cs)
KR (1) KR950702966A (cs)
AT (1) ATE209185T1 (cs)
AU (1) AU674348B2 (cs)
CA (1) CA2142707C (cs)
CZ (1) CZ52695A3 (cs)
DE (1) DE69331197T2 (cs)
ES (1) ES2166363T3 (cs)
FI (1) FI950894A0 (cs)
HU (1) HUT72053A (cs)
NO (1) NO950730L (cs)
NZ (1) NZ255818A (cs)
PL (1) PL310601A1 (cs)
RU (1) RU95107663A (cs)
SK (1) SK26095A3 (cs)
WO (1) WO1994005634A1 (cs)
ZA (1) ZA936310B (cs)

Families Citing this family (88)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4208304A1 (de) * 1992-03-16 1993-09-23 Merck Patent Gmbh 2-oxochinolinderivate
WO1994004525A1 (en) * 1992-08-20 1994-03-03 Otsuka Pharmaceutical Company, Limited Benzoheterocyclic compounds as oxytocin and vasopressin antagonists
US5283241A (en) * 1992-08-28 1994-02-01 Merck & Co., Inc. Benzo-fused lactams promote release of growth hormone
US5430144A (en) * 1993-07-26 1995-07-04 Merck & Co., Inc. Benzo-fused lactams promote release of growth hormone
US5434261A (en) * 1993-07-26 1995-07-18 Merck & Co., Inc. Benzo-fused lactams promote release of growth hormone
US5545735A (en) * 1993-10-04 1996-08-13 Merck & Co., Inc. Benzo-Fused Lactams promote release of growth hormone
US5492916A (en) * 1993-12-23 1996-02-20 Merck & Co., Inc. Di- and tri-substituted piperidines, pyrrolidines and hexahydro-1H-azepines promote release of growth hormone
US5492920A (en) * 1993-12-10 1996-02-20 Merck & Co., Inc. Piperidine, pyrrolidine and hexahydro-1H-azepines promote release of growth hormone
US5494919A (en) * 1993-11-09 1996-02-27 Merck & Co., Inc. 2-substituted piperidines, pyrrolidines and hexahydro-1H-azepines promote release of growth hormone
US5721251A (en) * 1993-12-10 1998-02-24 Merck & Co., Inc. Piperidine, pyrrolidine and hexahydro-1H-azepines promote release of growth hormone
US5721250A (en) * 1993-12-23 1998-02-24 Merck & Co. Inc. Di-and tri-substituted piperidines, pyrrolidines and hexahydro-1H-azepines promote release of growth hormone
US5798337A (en) * 1994-11-16 1998-08-25 Genentech, Inc. Low molecular weight peptidomimetic growth hormone secretagogues
US20020111461A1 (en) * 1999-05-21 2002-08-15 Todd C. Somers Low molecular weight peptidomimetic growth hormone secretagogues
US5731317A (en) * 1995-03-10 1998-03-24 Merck & Co., Inc. Bridged piperidines promote release of growth hormone
US5559128A (en) * 1995-04-18 1996-09-24 Merck & Co., Inc. 3-substituted piperidines promote release of growth hormone
ATE334394T1 (de) 1995-12-13 2006-08-15 Merck & Co Inc Testverfahren für die sekretionsrezeptoren von wachstumshormonen
US6531314B1 (en) 1996-12-10 2003-03-11 Merck & Co., Inc. Growth hormone secretagogue receptor family
WO1997036873A1 (en) * 1996-04-03 1997-10-09 Merck & Co., Inc. Piperidines, pyrrolidines and hexahydro-1h-azepines promote release of growth hormone
US6635632B1 (en) 1996-12-23 2003-10-21 Athena Neurosciences, Inc. Cycloalkyl, lactam, lactone and related compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
US6683075B1 (en) 1996-12-23 2004-01-27 Athena Neurosciences, Inc. Cycloalkyl, lactam, lactone and related compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use
AU7105498A (en) * 1997-04-14 1998-11-11 Merck & Co., Inc. Combination therapy for the prevention and treatment of osteoporosis
US6211174B1 (en) 1997-10-31 2001-04-03 Merck & Co., Inc. Naphtho-fused lactams promote release of growth hormone
US6657063B1 (en) * 1998-04-30 2003-12-02 Pfizer Inc. Combinations of β3 agonists and growth hormone secretagogues
US6509331B1 (en) 1998-06-22 2003-01-21 Elan Pharmaceuticals, Inc. Deoxyamino acid compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
US6569851B1 (en) * 1998-06-22 2003-05-27 Elan Pharmaceutials, Inc. Cycloalkyl, lactam, lactone and related compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
US6958330B1 (en) 1998-06-22 2005-10-25 Elan Pharmaceuticals, Inc. Polycyclic α-amino-ε-caprolactams and related compounds
US6528505B1 (en) 1998-06-22 2003-03-04 Elan Pharmaceuticals, Inc. Cyclic amino acid compounds pharmaceutical compositions comprising same and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
US6774125B2 (en) * 1998-06-22 2004-08-10 Elan Pharmaceuticals, Inc. Deoxyamino acid compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
US6552013B1 (en) 1998-06-22 2003-04-22 Elan Pharmaceuticals, Inc. Deoxyamino acid compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
US6682908B1 (en) 1998-07-10 2004-01-27 Merck & Co., Inc. Mouse growth hormone secretagogue receptor
CA2333857A1 (en) 1998-07-13 2000-01-20 Merck & Co., Inc. Growth hormone secretagogue related receptors and nucleic acids
HRP990246A2 (en) * 1998-08-07 2000-06-30 Du Pont Pharm Co Succinoylamino benzodiazepines as inhibitors of a beta protein production
NZ525513A (en) 1998-08-07 2004-09-24 Pont Pharmaceuticals Du Succinoylamino lactams as inhibitors of Abeta protein production
US6645726B1 (en) 1998-08-10 2003-11-11 Merck & Co., Inc. Canine growth hormone secretagogue receptor
ES2237135T3 (es) * 1998-08-20 2005-07-16 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Derivados de oxindol como liberadores de la hormona del crecimiento.
US6194402B1 (en) * 1998-09-02 2001-02-27 Merck & Co., Inc. Enhancement of return to independent living status with a growth hormone secretagogue
US6380184B1 (en) 1998-10-28 2002-04-30 Bristol-Myers Squibb Co. Benzoazepines and analogs thereof useful as growth hormone secretagogues
EP1313426A4 (en) * 1998-12-24 2003-05-28 Bristol Myers Squibb Pharma Co SUCCINOYLAMINOBENZODIAZEPINE AS INHIBITORS OF A-BETA PROTEIN PRODUCTION
AU759022B2 (en) 1999-02-18 2003-04-03 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. Novel amide derivatives as growth hormone secretagogues
US6518292B1 (en) 1999-03-12 2003-02-11 Bristol-Myers Squibb Co. Heterocyclic aromatic compounds usefuls as growth hormone secretagogues
US6525203B1 (en) 1999-03-12 2003-02-25 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic aromatic compounds useful as growth hormone secretagogues
DE19937537A1 (de) * 1999-08-09 2001-03-08 Gruenenthal Gmbh Substituierte 2-Dialkylaminoalkylbiphenyl-Derivate
US6960576B2 (en) 1999-09-13 2005-11-01 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Hydroxyalkanoylaminolactams and related structures as inhibitors of Aβ protein production
US6503902B2 (en) 1999-09-13 2003-01-07 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Hydroxyalkanoylaminolactams and related structures as inhibitors of a β protein production
AU7997600A (en) 1999-10-08 2001-04-23 Du Pont Pharmaceuticals Company Amino lactam sulfonamides as inhibitors of abeta protein production
MXPA02005070A (es) * 1999-11-18 2003-09-25 Antexpharma Inc 1-benzazepinas sustituidas y derivados de las mismas.
EP1261610A2 (en) 2000-02-17 2002-12-04 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Succinoylamino carbocycles and heterocycles as inhibitors of a-beta protein production
US6495540B2 (en) 2000-03-28 2002-12-17 Bristol - Myers Squibb Pharma Company Lactams as inhibitors of A-β protein production
US6759404B2 (en) * 2000-04-03 2004-07-06 Richard E. Olson Cyclic malonamides as inhibitors of aβ protein production
BR0110051A (pt) 2000-04-03 2004-12-07 Bristol Myers Squibb Pharma Co Composto, uso do composto, composição farmacêutica e método de tratamento do mal de alzheimer
CA2404273A1 (en) * 2000-04-11 2001-10-18 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Substituted lactams as inhibitors of a.beta. protein production
US20100009966A1 (en) * 2001-04-11 2010-01-14 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Substituted lactams as inhibitors of abeta protein production
AU5959201A (en) 2000-05-11 2001-11-20 Bristol Myers Squibb Co Tetrahydroisoquinoline analogs useful as growth hormone secretagogues
US6878363B2 (en) * 2000-05-17 2005-04-12 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Use of small molecule radioligands to discover inhibitors of amyloid-beta peptide production and for diagnostic imaging
WO2001092235A1 (en) 2000-06-01 2001-12-06 Bristol-Myers Squibb Pharma Company LACTAMS SUBSTITUTED BY CYCLIC SUCCINATES AS INHIBITORS OF Aβ PROTEIN PRODUCTION
IL143690A0 (en) * 2000-06-19 2002-04-21 Pfizer Prod Inc The use of growth hormone secretagogues to treat systemic lupus erythematosus and inflammatory bowel disease
IL143942A0 (en) * 2000-06-29 2002-04-21 Pfizer Prod Inc Use of growth hormone secretagogues for treatment of physical performance decline
US7468365B2 (en) * 2000-11-17 2008-12-23 Eli Lilly And Company Lactam compound
US7186745B2 (en) 2001-03-06 2007-03-06 Astrazeneca Ab Indolone derivatives having vascular damaging activity
US20090062256A1 (en) * 2001-06-01 2009-03-05 Bristol-Myers Squibb Pharma Company LACTAMS SUBSTITUTED BY CYCLIC SUCCINATES AS INHIBITORS OF Abeta PROTEIN PRODUCTION
EP1312363A1 (en) * 2001-09-28 2003-05-21 Pfizer Products Inc. Methods of treatment and kits comprising a growth hormone secretagogue
US6649606B1 (en) 2001-11-09 2003-11-18 Bristol-Myers Squibb Co. Tetrahydroisoquinoline analogs as modulators of chemokine receptor activity
US7342884B2 (en) * 2002-03-13 2008-03-11 Harmonic, Inc. Method and apparatus for one directional communications in bidirectional communications channel
US20030199514A1 (en) * 2002-03-27 2003-10-23 Fryburg David A. Methods for improving efficacy of treatment with growth hormone secretagogues
US20050192265A1 (en) * 2003-03-20 2005-09-01 Thompson Richard C. Cycloalkyl, lactam, lactone and related compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting beta-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
WO2005027913A1 (en) * 2003-09-19 2005-03-31 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions and methods comprising combinations of 2-alkylidene-19-nor-vitamin d derivatives and a growth hormone secretagogue
UA87854C2 (en) 2004-06-07 2009-08-25 Мерк Энд Ко., Инк. N-(2-benzyl)-2-phenylbutanamides as androgen receptor modulators
FR2878525B1 (fr) * 2004-11-29 2007-02-23 Aventis Pharma Sa Bengamides possedant un cycle caprolactame substitue, procede de preparation, compositions les contenant et utilisation
FR2878528B1 (fr) * 2004-11-29 2008-05-16 Aventis Pharma Sa 2-alcoxy-3,4,5-trihydroxy-alkylamides, leur preparation, compositions les contenant et utilisation
KR101155335B1 (ko) * 2005-01-07 2012-06-11 엘지전자 주식회사 이동통신 단말기의 멀티미디어 메시지 동작방법
BRPI0611922A2 (pt) * 2005-06-08 2010-10-05 Novartis Ag compostos orgánicos
FR2901556A1 (fr) * 2006-05-24 2007-11-30 Sanofi Aventis Sa Derives de 2-alcoxy-3,4,5-trihydroxy-alkylamide, leur preparation, compositions les contenant et utilisation
FR2901554B1 (fr) * 2006-05-24 2011-04-01 Sanofi Aventis 2-alcoxy-3,4,5-trihydroxy-alkylamide-benzazepine, leur preparation, compositions les contenant et utilisation
FR2901555A1 (fr) * 2006-05-24 2007-11-30 Sanofi Aventis Sa 2-alcoxy-3,4,5-trihydroxy-alkylamide-benzothiazepine, leur preparation, compositions les contenant et utilisation
US20100099640A1 (en) * 2007-05-04 2010-04-22 Joannes Geuns Tissue degeneration protection
US20120015938A1 (en) * 2009-02-17 2012-01-19 Msd K.K. 1,4-benzodiazepin-2-on derivatives
AU2010275010B2 (en) * 2009-07-22 2013-10-24 Ipsen Pharma S.A.S. Analogues of insulin-like growth factor-1 (IGF-1) having amino acid substitution at position 59
WO2013190520A2 (en) 2012-06-22 2013-12-27 The General Hospital Corporation Gh-releasing agents in the treatment of vascular stenosis and associated conditions
CN104507913B (zh) * 2012-07-13 2017-07-28 霍夫曼-拉罗奇有限公司 抗增殖的苯并[b]氮杂*‑2‑酮
US9119832B2 (en) 2014-02-05 2015-09-01 The Regents Of The University Of California Methods of treating mild brain injury
BR112016027778A2 (pt) 2014-05-30 2017-08-15 Pfizer Usos de derivados de carbonitrila, sua combinação e sua composição farmacêutica
WO2017075535A1 (en) 2015-10-28 2017-05-04 Oxeia Biopharmaceuticals, Inc. Methods of treating neurodegenerative conditions
CR20180413A (es) 2016-02-05 2018-12-04 Denali Therapeutics Inc Inhibidores de la proteína quinasa 1 que interactua con el receptor
EP3552017B1 (en) 2016-12-09 2022-02-23 Denali Therapeutics Inc. Compounds useful as ripk1 inhibitors
KR20210018323A (ko) 2018-06-06 2021-02-17 매사추세츠 인스티튜트 오브 테크놀로지 진핵 세포에서의 번역을 위한 원형 rna
AU2020280105A1 (en) 2019-05-22 2022-01-20 Massachusetts Institute Of Technology Circular RNA compositions and methods
EP4289951A3 (en) 2019-12-04 2024-03-13 Orna Therapeutics, Inc. Circular rna compositions and methods
WO2023275715A1 (en) 2021-06-30 2023-01-05 Pfizer Inc. Metabolites of selective androgen receptor modulators

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3239345A (en) * 1965-02-15 1966-03-08 Estrogenic compounds and animal growth promoters
US4411890A (en) * 1981-04-14 1983-10-25 Beckman Instruments, Inc. Synthetic peptides having pituitary growth hormone releasing activity
US4036979A (en) * 1974-01-25 1977-07-19 American Cyanamid Company Compositions containing 4,5,6,7-tetrahydrobenz[b]thien-4-yl-ureas or derivatives and methods of enhancing growth rate
EP0166357A3 (en) * 1984-06-26 1988-10-26 Merck & Co. Inc. Benzofused lactams and pharmaceutical compositions containing them
US4692522A (en) * 1985-04-01 1987-09-08 Merck & Co., Inc. Benzofused lactams useful as cholecystokinin antagonists
CA1334092C (en) * 1986-07-11 1995-01-24 David John Carini Angiotensin ii receptor blocking imidazoles
US4820843A (en) * 1987-05-22 1989-04-11 E. I. Du Pont De Nemours And Company Tetrazole intermediates to antihypertensive compounds
CA1338238C (en) * 1988-01-07 1996-04-09 David John Carini Angiotensin ii receptor blocking imidazoles and combinations thereof with diuretics and nsaids
US4970207A (en) * 1988-07-07 1990-11-13 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. Benzodiazepine derivatives
US5206235A (en) * 1991-03-20 1993-04-27 Merck & Co., Inc. Benzo-fused lactams that promote the release of growth hormone
US5283241A (en) * 1992-08-28 1994-02-01 Merck & Co., Inc. Benzo-fused lactams promote release of growth hormone
US5583130A (en) * 1992-09-25 1996-12-10 Merck & Co., Inc. Benzo-fused lactams promote release of growth hormone
US5317017A (en) * 1992-09-30 1994-05-31 Merck & Co., Inc. N-biphenyl-3-amido substituted benzolactams stimulate growth hormone release
US5374721A (en) * 1992-10-14 1994-12-20 Merck & Co., Inc. Benzo-fused lactams promote release of growth hormone
US5284841A (en) * 1993-02-04 1994-02-08 Merck & Co., Inc. Benzo-fused lactams promote release of growth hormone
US5434261A (en) * 1993-07-26 1995-07-18 Merck & Co., Inc. Benzo-fused lactams promote release of growth hormone
US5430144A (en) * 1993-07-26 1995-07-04 Merck & Co., Inc. Benzo-fused lactams promote release of growth hormone
US5438136A (en) * 1993-11-02 1995-08-01 Merck & Co., Inc. Benzo-fused macrocycles promote release of growth hormone

Also Published As

Publication number Publication date
DE69331197T2 (de) 2002-06-27
DE69331197D1 (de) 2002-01-03
NO950730L (no) 1995-04-24
AU674348B2 (en) 1996-12-19
RU95107663A (ru) 1996-11-20
ATE209185T1 (de) 2001-12-15
US5672596A (en) 1997-09-30
EP0659179A1 (en) 1995-06-28
CA2142707C (en) 1997-12-30
ES2166363T3 (es) 2002-04-16
FI950894A (fi) 1995-02-27
SK26095A3 (en) 1995-08-09
NO950730D0 (no) 1995-02-27
WO1994005634A1 (en) 1994-03-17
US5968924A (en) 1999-10-19
PL310601A1 (en) 1995-12-27
KR950702966A (ko) 1995-08-23
AU5080593A (en) 1994-03-29
FI950894A0 (fi) 1995-02-27
EP0659179B1 (en) 2001-11-21
US5283241A (en) 1994-02-01
HUT72053A (en) 1996-03-28
CA2142707A1 (en) 1994-03-17
ZA936310B (en) 1994-10-19
JPH08504178A (ja) 1996-05-07
EP0659179A4 (en) 1995-08-09
HU9500599D0 (en) 1995-05-29
NZ255818A (en) 1997-05-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ52695A3 (en) Benzolactam derivatives process of their preparation and pharmaceutical composition containing thereof
AU676525B2 (en) Substituted dipeptide analogs promote release of growth hormone
AU676501B2 (en) Benzo-fused lactams promote release of growth hormone
BG61448B1 (en) Benzocondensated lactams increasing the release of the growth hormone
US5374721A (en) Benzo-fused lactams promote release of growth hormone
WO1995009633A1 (en) Benzo-fused lactams promote release of growth hormone
WO1995003290A1 (en) Benzo-fused lactams promote release of growth hormone
WO1995016692A1 (en) Heterocyclic-fused lactams promote release of growth hormone
WO1995016675A1 (en) Benzo-fused lactams promote release of growth hormone
US5726319A (en) Biphenyl substituted dipeptide analogs promote release of growth hormone
GB2272439A (en) Benzo-fused lactams that inhibit the release of growth hormone
HUT76645A (en) N-substituted naphthofused lactams, pharmaceutical compositions containing them and their use
US6211174B1 (en) Naphtho-fused lactams promote release of growth hormone
JPH0624990A (ja) ベンゾジアゼピン類似体
HU211894A9 (hu) Növekedési hormonok felszabadulását elősegítő benzo-fuzionált laktámszármazékok Az átmeneti oltalom az 1-6. és 8. igénypontokra vonatkozik.