HUT71891A - 3-phenylpyrrolidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

3-phenylpyrrolidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HUT71891A
HUT71891A HU9500680A HU9500680A HUT71891A HU T71891 A HUT71891 A HU T71891A HU 9500680 A HU9500680 A HU 9500680A HU 9500680 A HU9500680 A HU 9500680A HU T71891 A HUT71891 A HU T71891A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
group
formula
compound
alkyl
cyclopentyl
Prior art date
Application number
HU9500680A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9500680D0 (en
Inventor
Toshihiko Tanaka
Akihiro Yamamoto
Akira Amenomori
Original Assignee
Mitsubishi Chem Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Mitsubishi Chem Corp filed Critical Mitsubishi Chem Corp
Publication of HU9500680D0 publication Critical patent/HU9500680D0/hu
Publication of HUT71891A publication Critical patent/HUT71891A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/572—Five-membered rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

3-FENIL-PIRROLIDIN-SZÁRMAZÉKOK ÉS EZEKET TARTALMAZÓ GYÓGYÁSZATI KÉSZÍTMÉNYEK
Mitsubishi Chemical Corporation, Tokió, JP
Feltalálók:
TANAKA, Toshihiko, Yokohama-shi, Kanagawa-ken,
YAMAMOTO, Akihiro, Yokohama-shi, Kanagawa-ken,
AMENOMORI, Akira, Yokohama-shi, Kanagawa-ken, JP
A bejelentés napja: 1995. 03. 07.
Elsőbbsége: 1994. 03. 08. (37187/94) JP
81094-8514 GÁ/kov
A találmány tárgyát új 3-fenil-pirrolidin-származékok képezik, közelebbről olyan 3-fenil-pirrolidin-származékok, amelyek foszfodiészteráz (PDE) IV aktivitás gátló hatásúak, ezek optikai izomerjei, sói, N-oxid-származékai, hidrátjai és szolvátjai.
A cAMP (gyűrűs adenozin-3',51-monofoszfát) egy fontos második messenger, amely részt vesz a hörgők simaizomzatának relaxációjában és szabályozó szerepet tölt be a gyulladásos sejtekben, a cAMP inaktív 5'-AMP-vé bomlik foszfodiészteráz (PDE) hatására. Ennek megfelelően ha a PDE által kiváltott bomlás visszaszorításával növeljük a cAMP sejten belüli koncentrációját, hörgőtágulás és gyulladásgátló hatás érhető el, így a (cAMP bomlást gátló) PDE inhibitorok mint asztma ellenes szerek iránti érdeklődés igen naggyá vált. Továbbá, a közelmúltban ötféle PDE izozimot (PDE I, II, III, IV, V) azonosítottak, és feltárták ezek szövet-megoszlását [Adv. Second Messenger Phosphoprotein Rés., 22. (1988); Trends Pharm. , Sci., 11, 150 (1990)].
Fény derült annak lehetőségére, hogy az ezen izozimok ellen hatásos inhibitorok közül a PDE IV ellen hatékony sajátos inhibitorok hatásosak az asztma kezelésében [Thorax, 46. 512 (1991)]. A PDE IV ellen hatásos fajlagos inhibitorok közül például egy az 50-157 360 számú vizsgálat nélkül közzétett japán szabadalmi közleményben ismertetett vegyület (a rolipram xxx) ismeretes, ez a vegyület az (A) általános képlettel jellemezhető.
Ismeretesek különböző, az előzőektől eltérő vegyületek is, például a 4-253 945 és 5-117 239 számú vizsgálat nélkül • · · ·
- 3 közzétett japán szabadalmi leírásokban és a WO 91 15451, WO 92 07567, EP-497 564 és WO 92 19594 számú szabadalmi leírásokban közölt vegyületek, ezeket azonban ezideig nem használták klinikailag, így további hasznos vegyületek kifejlesztése iránt fennállt az igény.
A J. Pharm. Sci., 73, 1585 (1984) szakirodalmi helyen a (B) képletű vegyületet ismertetik, amiről dopaminerg aktivitást írnak le.
Az Eur. J. Med., 27, 407 (1992) szakirodalmi helyen a (C) képletű vegyületet ismertetik, és ennek dopamin receptorhoz való kötődésre való hajlamosságát írják le.
A J. Org. Chem., 58, 36 (1993) szakirodalmi helyen a (D) képletű vegyületet ismertetik, fiziológiai aktivitásáról nem tesznek említést.
Az 526 535 számú svájci szabadalmi leírásban az (E) általános képletű vegyületet ismertetik mint szintézis köztiterméket .
A 49-16871 számú vizsgálat után közzétett japán szabadalmi leírásban az (F) képletű vegyületet ismertetik, ennek fekélyellenes hatását írják le.
Az 5o-157 360 számú vizsgálat nélkül közzétett japán szabadalmi leírásban a (G) általános képletű vegyületeket ismertetik - a képletben R3 és R2 jelentése egymástól függetlenül
1-5 szénatomos alkilcsoport; R3 jelentése hidrogénatom vagy metoxicsoport; R4 jelentése hidrogénatom, alkil-, aril- vagy acilcsoport; és X jelentése oxigén- vagy kénatom -, ezeket a vegyületeket mint neuropszichózis kezelésére alkalmas gyógyszereket írják le.
• · · ·
- 4 A 61-2660 számú vizsgálat után közzétett japán szabadalmi leírásban a (H) általános képletű vegyületeket ismertetik - a képletben R^ és R2 azonos vagy különböző, jelentésük egymástól függetlenül 1-5 szénatomos alkilcsoport és R^ jelentése
1-8 szénatomos O-aralkil-csoport, O-aril-csoport, NH-aril-csoport, NH-aralkil-csoport, N-(alkil)2-csoport, N-(aril)2~csoport vagy (1) általános képletű csoport ezeket a vegyületeket neuropszichózis kezelésére alkalmas gyógyszerekként írják le.
A 2-121 964 számú vizsgálat nélkül közzétett japán szabadalmi leírásban a (J) képletű vegyületet ismertetik, amelyet kalcium-antagonista hatásúnak tartanak.
A 344 577 számú európai szabadalmi leírásban a (K) képletű vegyületet írják le, ezt a vegyületet ischémiás szívmegbetegedések kezelésére alkalmas gyógyszernek tartják.
Arra a felismerésre jutottunk, hogy bizonyos új 3-fenil-pirrolidin-származékok a PDE IV gátlásában kiváló fiziológiás aktivitással bírnak, ez a felismerés képezi a találmány alapját.
Közelebbről a felismerés az új (I) általános képletű 3-fenil-pirrolidin-származékokra vonatkozik - a képletben
R1 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport;
R2 jelentése tetrahidrofuranilcsoport, 1-7 szénatomos alkilcsoport; halogénezett 1-7 szénatomos alkilcsoport, 2-7 szénatomos alkenilcsoport, biciklo[2,2,l]hept-2-il-csoport vagy 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport;
A jelentése (2), (3) vagy (4) képletű csoport vagy (5) általános képletű csoport, amelyben R4 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport;
• ·
Y jelentése -Ο-, -S-, -O-N=CH-, -NR5- általános képletű csoport, ahol r5 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 2-4 szénatomos alkil-karbonil-csoport vagy piridil-metil-csoport vagy vegyértékkötés; és
R3 jelentése adott esetben egy vagy több helyettesítőt hordozó 1-7 szénatomos alkilcsoport vagy -(CH2)n -B általános képletű csoport, ahol n 0 és 4 közötti egész szám, B jelentése adott esetben egy vagy több helyettesítőt hordozó fenilcsoport, adott esetben egy vagy több helyettesítőt hordozó naftilcsoport vagy adott esetben egy vagy több helyettesítőt hordozó heterogyűrűs csoport;
azzal a megkötéssel, hogy ha -A-Y-R3 jelentése (6) általános képletű csoport, akkor R1 és R2 nem lehet egyidejűleg metilcsöpört.
A találmány tárgyát képezik a fenti vegyületek optikai izomerjei, sói, N-oxid-származékai, hidrátjai és szolvátjai, továbbá az ezen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények.
A következőkben részleteiben ismertetjük a találmányt.
Az (I) általános képletben
R1 jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkilcsoport (például metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, n-butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-csoport vagy hasonló csoportok), előnyösen metil- vagy etilcsoport, még előnyösebben metilcsoport;
R2 jelentése tetrahidrofuranilcsoport, egyenes vagy elágazó láncú 1-7 szénatomos alkilcsoport (például metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, szek-butil-, tere
-butil-, η-butil-, η-pentil-, 1,2-dimetil-propil-, 1,1-dimetil-propil-, η-hexil-, 1-metil-pentil-, 2-metil-pentil-, 3-metil-pentil-, 4-metil-pentil-, 1,1-dimetil-butil-, 2,2-dimetil-butil-, 3,3-dimetil-butil-, 1,2-dimetil-butil-, 1,3-dimetil-butil-, 1,2,2-trimetil-propil-, heptil-, 5-metil-hexil-, 2,2-dimetil-pentil-, 3,3-dimetil-pentil-, 4,4-dimetil-pentil-, 1,2-dimetil-pentil-, 1,3-dimetil-pentil-, 1,4-dimetil-pentil-, 1,2,3-trimetil-butil-, 1,1,2-trimetil-butil-, 1,1,3-trimetil-butil-csoport és hasonló csoportok), halogénezett 1-7 szénatomos alkilcsoport (például klór-metil-, bróm-metil-, diklór-metil-, 1-klór-etil-, 2-klór-etil-, 3-klór-propil-, 4-klór-butil-, 5-klór-pentil-, 6-klór-hexil-, difluor-metil- vagy trifluor-metil-csoport vagy hasonló csoportok), 2-7 szénatomos alkenilcsoport (például vinil-, allil-, 2-propenil-, izoropenil-, 3-butenil-, 4-pentenil- vagy 5-hexenil-csoport vagy hasonló csoportok), biciklo[2,2,l]hept-2-il-csoport vagy 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport (például ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil- vagy cikloheptilcsoport vagy hasonló csoportok), előnyösen tetrahidrofuranilcsoport, 3-6 szénatomos alkilcsoport vagy 4-6 szénatomos cikloalkilcsoport, még előnyösebben ciklopentilcsoport;
A jelentése (2) , (3) vagy (4) képletű csoport vagy (5) általános képletű csoport, ahol R4 jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkilcsoport (például metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, szek-butil- vagy terc-butil-csoport vagy hasonló csoportok), előnyösen (2) vagy (3) képletű csoport, még előnyösebben (2) képletű csoport;
Y jelentése -O-, -S-, -O-N=CH-, -NR5- általános képletű
- 7 csoport, ahol R5 jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkilcsoport (metil- etil-, n-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, szek-butil- vagy terc-butil-csoport vagy hasonló csoportok) vagy piridil-metil-csoport vagy vegyértékkötés, előnyösen -0-, -S-, -NR5- általános képletű csoport, ahol R^ jelentése az előzőekben megadott) vagy vegyértékkötés, még előnyösebben -0- vagy -NR®- általános képletű csoport (ahol R5 jelentése az előzőekben megadott).
R3 jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1-7 szénatomos alkilcsoport (például metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, n-butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-csoport vagy hasonló csoportok), amely helyettesítő nélküli vagy adott esetben egy vagy több helyettesítőt hordoz, amely helyettesítők halogénatom (fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom vagy hasonlók), egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkoxicsoport (például metoxi-, izopropoxi- vagy butoxicsoport vagy hasonlók), egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkil-tio-csoport (például metil-tio-, izopropil-tio- vagy butil-tio-csoport vagy hasonlók), egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkil-szulfinil-csoport (például metil-szulfinil-, izopropil-szulfinil- vagy butil-szulfinil-csoport vagy hasonlók), egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-csoport (például metil-szulfonil-, izopropil-szulfonil- vagy butil-szulfonil-csoport vagy hasonlók), ciano-, nitro-, amino-, hidroxil-, karboxi-, benzil-oxi- vagy 1-4 szénatomos acilcsoport (például formil-, acetil- vagy propionilcsoport vagy hasonlók) , 2-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport (például metoxi-karbonil- vagy etoxi-karbonil-csoport vagy hasonlók), • ·
- 8 • · · • · ·· • · • · · · ·« • ·· · • · · ♦ · ·· egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkil-amino-csoport (például metil-amino-, izopropil-amino- vagy butil-amino-csoport vagy hasonlók), egyenes vagy elágazó láncú 2-6 szénatomos dialkil-amino-csoport (például dimetil-amino- vagy dietil-amino-csoport vagy hasonlók), (7), (8), (9), (10) és (11) általános képletű csoport, ahol R6, R8 és R9 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkilcsoport (például metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, szek-butil- vagy terc-butil-csoport vagy hasonlók) és R7 jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkilcsoport (például metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, szek-butil- vagy terc-butil-csoport vagy hasonlók), előnyösen halogénatom, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkil-amino-csoport és 2-6 szénatomos dialkil-amino-csoport; vagy
-(CH2)n -B általános képletű csoport, ahol n értéke 0 és 4 közötti egész szám, előnyösen 0-2, még előnyösebben 1 vagy 2, és B jelentése fenilcsoport, naftilcsoport vagy heterogyűrűs csoport (például tienil-, furil-, pirrolil-, imidazolil-, pirazolil-, triazolil-, tetrazolil-, piridil-, pirrolidinil-, piperidil-, piperidino-, oxazolil-, izoxazolil-, tiazolil-, izotiazolil-, morfolinil-, morfolino-, piperazinil-, piridazinil-, pirazinil-, pirimidinil-, triazinil-, 1,2,3,4-tetrahidrokinolin-2-il-, 5,6,7,8-tetrahidro-l,6-naftiridin-6-il- vagy indolilcsoport vagy hasonló csoportok, amelyek 1-4 heteroatomot tartalmaznak, a heteroatomok lehetnek oxigén-, kén- és nitrogénatom, és amelyek összesen 5-10 gyűrűképző atomot tartalmaznak, előnyösen tienil-, furil-, imidazolil-, pirazolil-, piri- 9 dil-, pirrolidinil-, piperidil-, piperidino-, oxazolil-, izoxazolil-, tiazolil-, izotiazolil-, piridazinil-, pirazinil-, pirimidinil-, 1,2,3,4-tetrahidrokinolin-2-il-, 5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-6-il- vagy indolilcsoport, még előnyösebben piridil-, piperidil-, piperidino-, piperazinil-, piridazinil-, pirazinil- vagy pirimidinilcsoport vagy hasonlók, amelyek 6 gyűrGatomot, ezen belül 1 vagy 2 nitrogén heteroatomot tartalmaznak) , és a fenil- és naftilcsoport vagy a heterogyúrús csoport helyettesítő nélküli vagy egy vagy több helyettesítőt hordoz, amelyek jelentése halogénatom (például fluor-, klór-, brómvagy jódatom vagy hasonlók), egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkilcsoport (például metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, szek-butil- vagy terc-butil-csoport vagy hasonlók), egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkoxicsoport (például metoxi-, izopropoxi-, vagy butoxicsoport vagy hasonlók), egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkil-tio-csoport (például metil-tio-, izopropil-tio- vagy butil-tio-csoport vagy hasonlók), egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkil-szulfinil-csoport (például metil-szulfinil-, izopropil-szulfinil- vagy butil-szulfinil-csoport vagy hasonlók) , egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-csoport (például metil-szulfonil-, izopropil-szulfonilvagy butil-szulfonil-csoport vagy hasonlók), ciano-, nitro-, amino-, hidroxil-, karboxil- vagy 1-4 szénatomos acilcsoport (például formil-, acetil- vagy propionilcsoport vagy hasonlók),
2-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport (például metoxi-karbonil- vagy etoxi-karbonil-csoport vagy hasonlók), egyenes vagy • · · · elágazó láncú 1-4 szénatomos alkil-amino-csoport (például metil-amino-, izopropil-amino- vagy butil-amino-csoport vagy hasonlók) , egyenes vagy elágazó láncú 2-6 szénatomos dialkil-amino-csoport (például dimetil-amino- vagy dietil-amino-csoport vagy hasonlók), (7), (8), (9), (10) vagy (11) általános képletű csoport, ahol R6, R7, R8 és R9 jelentése az előzőekben megadott, (12) általános képletű csoport, ahol R10 jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkilcsoport (például metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, szek-butil- vagy terc-butil-csoport vagy hasonlók) és R1^· jelentése 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport (például ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil- vagy cikloheptilcsoport vagy hasonlók) vagy egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkilcsoport (például metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, n-butil-, izobutil-, szek-butil- vagy terc-butil-csoport vagy hasonlók), és piridilcsoport, előnyösen halogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, cianocsoport, nitrocsoport, aminocsoport, hidroxilcsoport, fenilcsoport és piridilcsoport, és
B előnyös jelentése adott esetben egy vagy több helyettesítőt hordozó heterogyűrűs csoport (a helyettesítők jelentése az előzőekben megadott), még előnyösebben helyettesítő nélküli heterogyűrűs csoport.
Az (I) általános képletben a -A-Y-R3 csoport (6) általános képletű csoport jelentése esetén R·1 és R2 nem lehet egyidejűleg metilcsoport.
Ha R3 jelentése -(CH2)n“B (n értéke az előzőekben megadott) és B jelentése heteroatomként egy vagy több nitrogénato ····
- 11 mot tartalmazó heterogyűrűs csoport, az (I) általános képletű vegyület létezhet N-oxid-származékok formájában. Másrészt, előnyös, ha az (I) általános képletű vegyület sója egy fiziológiás szempontból elfogadható só, például egy szervetlen savval alkotott só, például hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, hidrogén-jodid, szulfát vagy foszfát, és szerves savval alkotott só, például oxalát, maleát, fumarát, laktát, malát, citrát, tartarát, benzoát, metánszulfonát, p-toluolszulfonát. Az (I) általános képletű vegyületek, N-oxid-származékaik és sóik lehetnek hidrát vagy szolvát formájúak. Ennek megfelelően a hidrátok és szolvátok a találmány oltalmi körébe tartoznak. A szolvátok példáiként említhetjük a metanol, etanol, izopropanol, aceton, etil-acetát, metilén-klorid és hasonló szolvátokat.
Továbbá, az (I) általános képletű vegyületek aszimmetriás szénatomokat tartalmaznak, így izomerjeik léteznek. Ezek az izomerek ugyancsak a találmány oltalmi körébe tartoznak.
A találmány szerinti vegyületek előállíthatok például az
1. reakcióvázlatban bemutatott eljárással.
1. előállítási eljárás
A reakcióvázlat képleteiben Rl, R2, R2, A és Y jelentése az előzőekben megadott, χΐ jelentése halogénatom.
A reagáltatást 0 °C és 150 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre szerves bázis, például trietil-amin, piridin vagy Ν,Ν-dietil-anilin vagy szervetlen bázis, például nátrium-karbonát vagy nátrium-hidrid jelenlétében oldószer nélkül vagy oldószerben, például ketonokban, így például acetonban vagy etil-metil-ketonban, aromás szénhidrogénekben, például benzolban vagy toluolban, éterekben, például dietil-éterben, tetrahidro-
furánban vagy dioxánban, ecetsavészterekben, például etil-acetátban vagy izobutil-acetátban vagy egy aprotikus poláris oldószerben, például acetonitrilben, Ν,Ν-dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban vagy N-metil-pirrolidonban.
Az előbbi reakció kiindulási anyagául szolgáló (II) általános képletű vegyület előállítható például a 2. reakcióvázlatban bemutatott módon egy (III) általános képletű vegyületből kiindulva, amelyet az 50-157 360 számú vizsgálat nélkül közzétett japán szabadalmi bejelentésben leírt eljárással vagy hasonló eljárásokkal állíthatunk elő. A 2. reakcióvázlat képleteiben R1 és R2 jelentése az előzőekben megadott.
2. előállítási eljárás
Ha A jelentése (2) vagy (3) képletű csoport, és Y jelentése -0-, -S-, -O-N=CH- vagy -NR5- általános képletű csoport (R5 jelentése az előzőekben megadott), egy (V) általános képletű vegyület előállítható a 3. reakcióvázlatban bemutatott módon is - a reakcióvázlat képleteiben Rl, R2, R3 és Y jelentése az előzőekben megadott, X2 jelentése oxigén- vagy kénatom.
A reagáltatást 0 °C és 150 °C közötti hőmérsékleten végezzük, előnyösen szerves bázis, például trietil-amin, piridin vagy Ν,Ν-dietil-anilin vagy szervetlen bázis, például nátrium-karbonát vagy nátrium-hidrid jelenlétében oldószer nélkül vagy oldószerben, például ketonokban, így például acetonban vagy metil-etil-ketonban, aromás szénhidrogénekben, például benzolban vagy toluolban, éterekben, például dietil-éterben, tetrahidrofuránban vagy dioxánban, ecetsavészterekben, például etil-acetátban vagy izobutil-acetátban vagy aprotikus poláris oldószerben, például acetonitrilben, Ν,Ν-dimetil-formamidban, dime-
til-szulfoxidban vagy N-metil-pirrolidonban.
A 3. reakcióvázlat kiindulási anyagául szolgáló (IV) általános képletű vegyületek előállíthatok a 4. reakcióvázlatban bemutatott eljárással a 2. reakcióvázlat termékeként nyert (II) általános képletű vegyület kiindulási anyagként való felhasználásával. A reakcióvázlat képleteiben Rl, R2 és X2 jelentése az előzőekben megadott.
Ha a találmány szerinti vegyületeket gyógyszerként alkalmazzuk, a vegyületet önmagában adagoljuk vagy gyógyászati célra alkalmas hordozóanyaggal kombinációban használjuk. A hordozóanyag összetételét a vegyület oldhatósága, kémiai természete, az adagolás útja és az adagolási rend és hasonló tényezők szabják meg.
Például a vegyület adagolható orálisan, granulált gyógyszer, por, tabletta, kemény kapszula, lágy kapszula, szirup, emulzió, szuszpenzió vagy folyadék formájában vagy beadható intravénás, intramuszkuláris vagy szubkután injekció formájában.
A vegyület por formájában is kiszerelhető injekciós célra és felhasználás előtt készíthető el. A találmány szerinti vegyület gyógyászati célra alkalmas szerves vagy szervetlen, szilárd vagy folyékony hordozóanyagokkal vagy hígítóanyagokkal alkalmazható orális, nem-orális, szisztémás vagy helyi alkalmazású készítményekként. Szilárd készítmények előállítása esetén formálószerként alkalmazhatunk például laktózt, szacharózt, keményítőt, talkumot, cellulózt vagy dextrint. Orális adagolásra szolgáló folyékony gyógyszerek előállítására, azaz emulziók, szirupok, szuszpenziók, folyadékok és hasonlók előállítására álbalában inért hígítóanyagot, például vizet vagy növényi olajat alkalmazunk. Ezek a gyógyszerek tartalmazhatnak az inért hígítóanyagon kívül más segédanyagokat, például nedvesítőszert, szuszpendálást elősegítő szert, édesítőszert, ízesítő anyagot, színezéket vagy tartósítószert. A folyékony készítmények formálhatók kapszulába is, amelynek anyaga például a szervezetben szétesésre képes zselatin. A nem-orális adagolásra szolgáló gyógyszerek oldószereként vagy szuszpendálószereként, például injekciók készítésére, használhatunk például vizet, propilénglikolt, polietilénglikolt, benzil-alkoholt, etil-oleátot vagy lecitint. A gyógyszerek formálására ismert eljárásokat alkalmazunk.
Ha a találmány szerinti vegyületet orálisan adagoljuk, a klinikai adagolási rend általában felnőttnél napi 0,01-1000 mg, előnyösen 0,01-100 mg. Természetesen előnyös a dózis további megfelelő növelése vagy csökkentése a beteg korától, állapotától, betegségének állapotától, egyidejűleg adagolt egyéb gyógyszerek jelenlététől vagy hiányától és hasonló tényezőktől függően. A találmány szerinti vegyületek előzőekben ismertetett dózisa napi 2 vagy 3 részre elosztva is adagolható megfelelő időszakokban vagy időszakos adagolás is lehetséges.
Másrészt, ha a találmány szerinti vegyületet injekció formájában adagoljuk, előnyös, ha felnőttnek 0,001-100 mg mennyiségű egyszeri dózist adagolunk folyamatosan vagy időszakosan.
A következőkben a találmányt példákban és vizsgálati példákban mutatjuk be a korlátozás szándéka nélkül.
* · · ·♦·· Μ
1. példa
3-(3-Ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-1-(3-piridil-metil-amino-karbonil)-pirrolidin előállítása (az 1, táblázat 22. vecrvülete)
216 mg 3-(amino-metil)-piridint és 202 mg trietil-amint 5 ml tetrahidrofuránban feloldunk. Az elegyhez hűtés és keverés mellett cseppenként hozzáadjuk 545 mg l-klór-formil-3-(3-ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-pirrolidin 3 ml tetrahidrofuránban készült oldatát. Az adagolás befejezése után a keverést szobahőmérsékleten 6 órán át folytatjuk. Ezután a kevert oldatot jeges vízbe öntjük, majd etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk. így 432 mg cím szerinti terméket nyerünk.
2. példa
3-(3-Ciklopentil-oxi-4-metoxí-fenil)-1-(etoxi-karbonil) -pirrolidin előállítása (az 1. táblázat 4. vecrvülete)
460 mg 3-(3-ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-pirrolidint és 214 mg trietil-amint 15 ml diklór-metánban oldunk, és jégfürdőben hűtjük. Keverés mellett cseppenként hozzáadunk 229 mg etil-klór-formiátot, majd az adagolás befejezése után az elegyet még 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a kevert oldatot jeges vízbe öntjük, és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatografálással tisztítjuk. így 92 mg cím szerinti vegyületet nyerünk.
··
3. példa
Az 1. táblázatban bemutatott vegyületeket az 1. és 2. példa szerinti eljárással állítjuk elő.
1. táblázat (I) általános képletű vegyületek
A vegyület száma R1 R2 -A-Y-R3 Fizikai jellemzők
1. Me ciklopentil- (13) képletü csoport olajos anyag
2. Me ciklopentil- (13) képletü csoport olajos anyag
3. Me ciklopentil- (14) képletű csoport olajos anyag
4. Me ciklopentil- (15) képletű csoport olajos anyag
5. Me ciklopentil- (16) képletű csoport olajos anyag
6. Me ciklopentil- (17) képletű csoport olajos anyag
7. Me ciklopentil- (18) képletű csoport olajos anyag
8. Me (19) képletü csoport (13) képletű csoport olajos anyag
9. Me ciklopentil- (20) képletű csoport olajos anyag
10. Me ciklopentil- (21) képletű csoport olajos anyag
11. Me ciklopentil- (22) képletű csoport op.: 125-126 °C
12. Me ciklopentil- (23) képletű csoport olajos anyag
13. Me ciklopentil- (21) képletű csoport olajos anyag
14. Me ciklopentil- (24) képletű csoport op.: 148-149 °C
15. Me ciklopentil- (25) képletű csoport op.: 108-114 °C
16. Me ciklopentil- (26) képletű csoport op.: 142-144 °C
17. Me ciklopentil- (27) képletű csoport olajos anyag
18. Me ciklopentil- (28) képletű csoport amorf szí tárd anyag
19. Me ciklopentil- (29) képletű csoport olajos anyag
20. Me ciklopentil- (30) képletű csoport olajos anyag
21. Me ciklopentil- (31) képletű csoport olajos anyag
22. Me ciklopentil- (32) képletű csoport op.: 129-130 °C
23. Me ciklopentil- (33) képletű csoport olajos anyag
• 9
- 17 1, táblázat (folytatás)
A vegyület száma R1 R2 -A-y-R3 Fizikai ; jellemzők
24. Me ciklopentil- (34) képletű csoport olajos anyag
25. Me ciklopentil- (35) képletű csoport olajos anyag
26. Me ciklopentil- (36) képletű csoport olajos anyag
27. Me ciklopentil- (37) képletű csoport olajos anyag
28. Me ciklopentil- (38) képletű csoport olajos anyag
29. Me ciklopentil- (39) képletű csoport olajos anyag
30. Me ciklopentil- (40) képletű csoport olajos anyag
31. Me ciklopentil- (41) képletű csoport olajos anyag
32. Me ciklopentil- (42) képletű csoport olajos anyag
33. Me ciklopentil- (43) képletű csoport olajos anyag
34. Me ciklopentil- (44) képletű csoport olajos anyag
35. Me Me (45) képletű csoport olajos anyag
36. Me ciklopentil- (46) képletű csoport olajos anyag
37. Me ciklopentil- (47) képletű csoport olajos anyag
38. Me ciklopentil- (48) képletű csöpört olajos anyag
39. Me ciklopentil- (49) képletű csoport olajos anyag
40. Me ciklopentil- (50) képletű csoport olajos anyag
41. Me ciklopentil- (51) képletű csoport olajos anyag
42. Me ciklopentil- (52) képletű csoport olajos anyag
43. Me ciklopentil- (53) képletű csoport olajos anyag
44. Me ciklopentil- (54) képletű csoport olajos anyag
45. Me ciklopentil- (55) képletű csoport olajos anyag
46. Me ciklopentil- (56) képletű csoport olajos anyag
Az alábbiakban a vegyületeknek az 1. táblázatban alkalmazott számozása szerint az amorf szilárd anyag és olajos anyag formájú vegyületek NMR spektrumait ismertetjük.
·· • · * • ·· • • ·*· ·· • ·· • ·*· ···: •
···< ··· • ··· • · »4 • · ··
1. vegyület XH-NMR (CDC13) S ppm: 1,48 (s, 9H) , 1,53-1,69 (m, 2H) , 1,73-2,00 (m, 7H), 2,14-2,28 (m, 1H), 3,16-3,86 (m, 5H), 3,83 (S, 3H),
4.70- 4,81 (m, 1H), 6,73-6,85 (m, 3H).
2. vegyület XH-NMR (CDCI3) S ppm: 1,28 (s, 9H), 1,50-1,68 (m, 2H), 1,73-2,04 (m, 7H), 2,13-2,33 (m, 1H), 3,16-4,10 (m, 5H), 3,83 (s, 3H),
4.71- 4,80 (m, 1H), 6,71-6,85 (m, 3H).
3. vegyület XH-NMR (CDCI3) δ ppm: 1,52-1,65 (m, 2H), 1,76-2,05 (m, 7H),
2.18- 2,36 (m, 1H), 3,24-3,92 (m, 5H), 3,82 (s, 3H), 4,72-4,79 (m, 1H), 5,16 (s, 2H), 6,74-6,88 (m, 3H), 7,24-7,38 (m, 5H) .
4. vegyület 1H-NMR (CDCI3) δ ppm: 1,24-1,31 (m, 3H), 1,54-1,70 (m, 2H), 1,74-2,04 (m, 7H) , 2,18-2,32 (m, 1H), 3,22-3,90 (m, 5H), 3,83 (s, 3H), 4,12-4,22 (m, 2H), 4,77 (m, 1H), 6,74-6,84 (m, 3H).
5. vegyület XH-NMR (CDCI3) δ ppm: 1,08 (széles s, 9H), 1,54-2,38 (m, 10H),
2,21 (széles s, 2H), 3,22-4,06 (m, 5H), 3,83 (s, 3H), 4,70-4,80 (m, 1H), 6,75-6,81 (m, 3H).
6. vegyület XH-NMR (CDCI3) δ ppm: 0,90-0,98 (m, 3H), 1,34-2,04 (m, 13H) ,
2.18- 2,32 (m, 1H) , 3,24-3,92 (m, 5H), 3,82 (s, 3H), 4,08-4,13 (m, 2H), 4,76(m, 1H), 6,74-6,83 (s, 3H).
7. vegyület 1H-NMR (CDCI3) δ ppm: 1,56-1,70 (m, 2H), 1,76-2,42 (m, 8H), 3,24-3,94 (m, 5H), 3,83 (széles s, 3H), 4,70-4,80 (m, 1H), 6,71-6,82 (m, 3H), 7,38-7,43 (m, 3H), 7,54-7,56 (m, 2H).
- 19 ·· ·»·· .*· ·»
8. vegyület iH-NMR (CDC13) í ppm: 1,48 (s, 9H), 1,80-2,28 (m, 4H), 3,15-4,09 (m, 9H), 3,84 (s, 3H), 4,89-5,00 (m, 1H), 6,73 (széles s, 1H), 6,84 (széles s, 2H).
9. vegyület ^H-NMR (CDC13) S ppm: 1,56-2,44 (m, 10H), 3,28-4,18 (m, 5H),
3.82 és 3,84 (egy S pár, 3H), 4,72-4,80 (rn, 1H), 6,70-6,83 (m, 3H), 7,32-7,40 (m, 1H), 7,86-7,92 (m, 1H), 8,64-8,69 (m, 1H), 8,81 (m, 1H) .
10. vegyület iH-NMR (CDC13) δ ppm: 1,56-2,42 (m, 10H), 3,26-4,08 (m, 5H), 3,66 (széles s, 2H), 3,88 (széles s, 3H), 4,75 (m, 1H), 6,72-6,84 (m, 3H), 7,24-7,30 (m, 1H), 7,68-7,74 (m, 1H), 8,50-8,52 (m, 2H).
12. vegyület
1-H-NMR (CDC13) δ ppm: 1,53-1,68 (m, 2H) , 1,75-2,00 (m, 7H) ,
2,15-2,28 (m, 1H), 2,85 (s, 6H), 3,18-3,31 (m, 1H), 3,39 (t, 1H, J = 9 Hz), 3,46-3,61 (m, 2H), 3,70 (d-d, 1H, J = 7 és 9 Hz),
3.83 (s, 3H), 4,71-4,80 (m, 1H), 6,74-6,84 (m, 3H).
13. vegyület 1H-NMR (CDC13) δ ppm: 1,51-1,70 (m, 2H), 1,75-2,04 (m, 7H),
2,18-2,34 (m, 1H) , 3,23-3,53 (m, 3H) , 3,58-3,96 (m, 2H) , 3,8
(s, 3H), 4,68 -4,80 (m, 1H), 5,18 (S, 2H), 6,70-6,84 (m, 3H) ,
7,26-7,35 (m, 1H) , 7,73 (m, 1H) , 8,57 (m, 1H), 8,65 (m, 1H).
17. vegyület
1-H-NMR (CDC13) δ ppm: 1,51-1,70 (m, 2H) , 1,75-2,09 (m, 7H) ,
2,20-2,35 (m, 1H), 3,25-3,53 (m, 3H), 3,63-3,75 (m, 1H), 3,80-3,93 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 4,71-4,71 (m, 1H), 5,13 (széles s, 2H), 6,70-6,86 (m, 3H), 7,27 (m, 2H), 8,16 (m, 1H), 8,28 (m, 1H).
18. vegyület
1-H-NMR (CDC13) 8 ppm: 1,54-2,08 (m, 9H) , 2,22-2,36 (m, 1H) , 3,28-3,92 (m, 5H), 3,83 (s, 3H), 4,76 (m, 1H), 5,12 (széles s, 2H), 6,75-6,84 (m, 3H), 7,27-7,32 (m, 2H), 8,17-8,21 (m, 2H).
19. vegyület l-H-NMR (CDCI3) 8 ppm: 1,56-2,12 (m, 9H) , 2,24-2,36 (m, 1H) ,
3.30- 3,90 (m, 5H), 3,83 (s, 3H), 4,77 (m, 1H), 5,19 (széles s, 2H) , 6,76-6,86 (m, 3H), 7,26-7,30 (m, 2H), 8,57-8,61 (m, 2H).
20. vegyület XH-NMR (CDCI3) 8 ppm: 1,56-2,06 (m, 9H), 2,14-2,28 (m, 1H),
3,16-3,90 (m, 5H), 3,81 (s, 3H), 4,68-4,76 (m, 1H), 6,61-6,78 (m, 3H), 7,48-7,56 (m, 1H), 8,13-8,16 (m, 1H), 8,94 (széles s, 1H), 9,10 (széles s, 1H).
21. vegyület
1H-NMR (CDCI3) 8 ppm: 1,56-2,16 (m, 9H), 2,30-2,40 (m, 1H),
3.30- 3,48 (m, 1H) , 3,64-4,26 (m, 4H), 3,83 (széles s, 3H), 4,74-4,80 (m, 1H) , 6,77-6,83 (m, 3H), 8,52-8,56 (m, 1H), 8,62-8,66 (m, 1H), 9,17 (s, 1H) .
23. vegyület 1H-NMR (CDCI3) 8 ppm: 1,56-2,18 (m, 9H), 2,26-2,42 (m, 1H), 3,34-4,16 (m, 5H), 3,83 (s, 3H), 4,72-4,80 (m, 1H), 6,78-6,88 (m, 3H) , 7,32 (m, 1H), 7,55-7,60 (m, 1H), 8,47 (m, 2H) .
24. vegyület
Í-H-NMR (CDCI3) 8 ppm: 1,50-1,70 (m, 2H) , 1,73-2,04 (m, 7H) , 2,20-2,35 (m, 1H) , 3,25-3,59 (m, 3H), 3,66-3,78 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,86-3,96 (m, 1H), 4,70-4,79 (m, 1H), 5,28 (széles S, 2H), 6,71-6,84 (m, 3H), 7,16-7,26 (m, 1H), 7,39 (t, 1H, J= 7 Hz), 7,65-7,74 (m, 1H), 8,58 (m, 1H), 8,65 (m, 1H).
25. veqyület 1H-NMR (CDC13) δ ppm: 1,56-2,16 (m, 9H), 2,28-2,44 (m, 1H), 3,34-4,06 (m, 5H), 3,84 (s, 3H), 4,74-4,80 (m, 1H), 6,77-6,83 (m, 3H), 7,23-7,27 (m, 2H), 8,06-8,09 (m, 1H), 8,19 (s, 1H).
26. veqyület l-H-NMR (CDCI3) 6 ppm: 1,50-1,70 (m, 2H) , 1,75-2,10 (m, 7H) ,
2.22- 2,40 (m, 1H) , 3,30-3,62 (m, 3H), 3,68-3,83 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,89-4,00 (m, 1H), 4,70-4,81 (m, 1H), 5,44 (széles s, 2H), 6,74-6,86 (m, 3H), 7,20-7,35 (m, 2H), 7,36-7,45 (m, 1H),
8,25 (m, 1H) .
27. veqyület (diasztereomer elegy)
ÍH-NMR (CDCI3) δ ppm: 1,52-2,40 (m, 17H), 2,27 és 2,29 (egy s pár, 3H), 2,78-2,94 (m, 2H), 3,24-4,08 (m, 7H), 3,83 (s, 3H) ,
4.72- 4,80 (m, 1H), 6,75-6,86 (m, 3H).
28. veqyület iH-NMR (CDCI3) δ ppm: 1,56-1,72 (m, 2H) , 1,76-1,94 (m, 6H) , 2,04-2,16 (m, 1H) , 2,33-2,42 (m, 1H), 3,34-3,93 (m, 5H), 3,83 (s, 3H), 4,73-4,80 (m, 1H), 6,32-6,38 (m, 2H), 6,75-6,86 (m, 3H),
7.72- 7,77 (m, 2H) .
29. veqyület 1H-NMR (CDCI3) δ ppm: 1,51-1,69 (m, 2H), 1,74-2,01 (m, 7H), 2,15-2,30 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,60 (m, 2H),
3.22- 3,50 (m, 3H) , 3,57-3,72 (m, 1H), 3,75-3,91 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 4,22 (t, 2H, J = 5 Hz), 4,70-4,80 (m, 1H) , 6,71-6,84 (m, 3H).
30. veqyület 1H-NMR (CDCI3) δ ppm: 1,51-1,69 (m, 2H), 1,74-2,05 (m, 7H),
2,19-2,34 (m, 1H), 2,80 (széles S, 1H), 3,28-3,74 (m, 7H), 3,83
(s, 3H), 4,23-4,31 (m, 2H), 4,70-4,81 (m, 1H), 6,72-6,85 (m, 3H).
31. vegyület 1H-NMR (CDC13) S ppm: 1,30-1,37 (m, 6H), 1,54-1,68 (m, 2H),
1,78-2,04 (m, 7H), 2,20-2,32 (m, 1H), 3,10-3,18 (m, 1H), 3,24-3,50 (m, 3H), 3,60-3,68 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 4,00-4,16 (m, 4H), 4,72-4,80 (m, 1H), 6,75-6,83 (m, 3H).
32. vegyület XH-NMR (CDCI3) S ppm: 1,56-2,06 (m, 9H), 2,18-2,30 (m, 1H),
2,72-2,96 (m, 2H) , 3,24-3,92 (m, 7H), 3,83 (s, 3H) , 3,85 (S,
3H), 3,86 (s, 3H), 4,40 (S, 2H), 4,72-4,80 (m, 1H), 6,59 (s,
1H), 6,62 (s, 1H) , 6,77-6,86 (S, 3H) .
33. vegyület XH-NMR (CDCI3) δ ppm: 1,56-2,06 (m, 9H), 2,16-2,32 (m, 1H),
2,81 (s, 3H), 3,22-3,36 (m, 1H), 3,43 (t, 1H, J = 9 Hz), 3,54-3,60 (m, 2H), 3,72-3,81 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 4,43 (d, 1H, J = 12 Hz), 4,50 (d, 1H, J = 12 Hz), 4,72-4,80 (m, 1H), 6,75-6,84 (m, 3H), 7,25-7,30 (m, 1H), 7,68-7,71 (m, 1H) , 8,52-8,56 (m, 2H).
34. vegyület (diasztereomer elegy) XH-NMR (CDCI3) δ ppm: 1,56-2,08 (m, 10H), 2,18-2,36 (m, 2H),
3,20-3,94 (m, 10H), 3,83 (s, 3H), 4,72-4,80 (m, 1H) , 6,76-6,84 (m, 3H), 7,16-7,19 (m, 2H), 8,53-8,55 (m, 2H).
35. vegyület XH-NMR (CDCI3) δ ppm: 1,90-2,10 (m, 1H), 2,19-2,33 (m, 1H), 3,24-3,51 (m, 3H), 3,60-3,95 (m, 2H), 3,87 (s, 6H), 5,18 (széles s, 2H), 6,70-6,86 (m, 3H), 7,27-7,34 (m, 1H), 7,68-7,76 (m, 1H),
8,57 (m, 1H), 8,65 (m, 1H).
36. vegyület 1H-NMR (CDC13) 6 ppm: 1,56-2,06 (m, 9H), 2,16-2,28 (m, 1H), 3,12-3,88 (m, 7H), 3,83 (S, 3H), 4,48 (t, 2H, J = 7 Hz), 4,75 (m, 1H), 6,72-6,83 (m, 3H), 7,10-7,24 (m, 2H), 7,54-7,64 (m, 1H),
8,54 (m, 1H).
37. vegyület XH-NMR (CDCI3) δ ppm: 1,56-2,12 (m, 9H), 2,22-2,38 (m, 1H) , 3,50-3,58 (m, 3H) , 3,68-3,94 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 4,77 (m, 1H) , 5,16 (széles S, 2H), 6,76-6,85 (m, 3H), 7,12-7,21 (m, 1H),
7.31- 7,33 (m, 1H) , 8,34-8,38 (m, 1H).
38. vegyület XH-NMR (CDCI3) δ ppm: 1,51-1,68 (m, 2H), 1,73-2,04 (m, 7H), 2,19-2,33 (m, 1H) , 3,23-3,52 (m, 3H), 3,57-3,92 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 4,70-4,80 (m, 1H), 5,15 (széles s, 2H), 6,70-6,84 (m, 3H) , 7,29-7,36 (m, 1H) , 7,67-7,74 (m, 1H), 8,42 (m, 1H).
39. vegyület XH-NMR (CDCI3) δ ppm: 1,50-1,71 (m, 2H), 1,73-2,11 (m, 7H),
2,23-2,40 (m, 1H) , 3,30-3,64 (m, 3H), 3,70-3,85 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,90-4,05 (m, 1H), 4,71-4,83 (m, 1H), 6,73-6,85 (m, 3H) , 7,33 (t, 1H, J = 9 Hz), 7,76 (t, 1H, J = 9 Hz), 8,14 (d, 1H, J = 9 Hz), 8,43 (d, 1H, J = 9 Hz), 8,64 (széles s, 1H).
40. vegyület 1H-NMR (CDC13) δ ppm: 1,56-2,16 (m, 9H) , 2,28-2,42 (m, 1H) ,
3.32- 4,28 (m, 5H), 3,83 (széles s, 3H), 4,72-4,78 (m, 1H), 5,56 és 5,57 (egy s pár, 2H), 6,71-6,84 (m, 3H), 7,26-7,34 (m, 1H),
7,72-7,76 (m, 1H), 8,54-8,62 (m, 1H), 8,65-8,69 (m, 1H).
41. vegyület 1H-NMR (CDCI3) δ ppm: 1,56-2,18 (m, 9H) , 2,32-2,42 (m, 1H) ,
3,32-3,46 (m, 1H) , 3,54-3,66 (m, 1H), 3,72-3,90 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,94-4,06 (m, 1H), 4,48 (széles s, 1H), 4,60 (s, 2H),
4,72-4,80 (m, 1H) , 6,75-6,85 (m, 3H), 7,28-7,30 (m, 1H), 8,02 (s, 1H).
42. vegyület 1H-NMR (CDC13) S ppm: 1,56-2,08 (m, 9H), 2,22-2,36 (m, 1H), 3,26-3,56 (m, 3H) , 3,66-3,96 (m, 2H), 3,83 (s, 2H) , 4,72-4,80 (m, 1H), 5,50 és 5,51 (egy s pár, 2H), 6,75-6,84 (m, 3H), 7,46-7,53 (m, 1H) , 7,58-7,66 (m, 1H), 9,14-9,16 (m, 1H).
43. vegyület l-H-NMR (CDCI3) S ppm: 1,56-2,10 (m, 9H) , 2,20-2,36 (m, 1H) , 3,28-3,56 (m, 3H) , 3,70-3,96 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 4,77 (m, 1H), 5,32 és 5,33 (egy s pár, 2H), 6,75-6,84 (m, 3H), 8,53-8,56 (m, 2H), 8,70-8,71 (m, 1H).
44. vegyület l-H-NMR (CDCI3) S ppm: 1,50-1,70 (m, 2H) , 1,74-2,04 (m, 7H) ,
2.18- 2,40 (m, 1H), 2,24 (széles s, 3H), 3,22-3,92 (m, 5H), 3,82 (széles s, 6H) , 4,70-4,80 (m, 1H), 5,10 (széles s, 2H), 6,08 (széles s) , 1H) , 6,69-6,84 (m, 3H) ·.
45. vegyület iH-NMR (CDCI3) S ppm: 1,50-1,69 (m, 2H), 1,75-2,03 (m, 7H),
2.18- 2,30 (m, 1H) , 3,23-3,93 (m, 5H), 3,82 (s, 3H), 4,70-4,80 (m, 1H), 5,02 (széles s, 2H), 6,46 (m, 1H), 6,70-6,84 (m, 3H), 7,39 (m, 1H), 7,48 (m, 1H) .
46. vegyület ^-H-NMR (CDCI3) S ppm: 1,56-2,12 (m, 9H) , 2,22-2,38 (m, 1H) , 3,30-3,58 (m, 3H) , 3,68-3,96 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 4,74-4,80 (m, 1H) , 5,27 (széles s, 2H), 6,76-6,85 (m, 3H), 8,02 (m, 1H),
8,17-8,19 (m, 1H), 8,41-8,43 (m, 1H).
4. példa (4·) -3-(3-Ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil) -1-(3-piridil-metoxi-karbonil)-pírrólidin és (-)-3-(3-ciklopentil-oxi-4-metoxí-fenil)-1-(3-piridil-metoxi-karbonil)-pirrolidin előállítása
145 mg (±)-3-(3-ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-1-(3-piridil-metoxi-karbonil)-pirrolidint (az 1. táblázat 13. vegyülete) nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással, CHIRALPAKAS (Daicel xxx) optikai izomer-elválasztó oszlop alkalmazásával, eluensként etanol és hexán 10 : 90 arányú elegyét használva elválasztunk, így 64 mg (+)-3-(3-ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-1-(3-piridil-metoxi-karbonil)-pirrolidint [47. vegyület, [α)θ25 = +22,3° (c = 0,91, metanol)] és 61 mg (-)-3-(3— ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-1-(3-piridil-metoxi-karbonil)— pirrolidint [48. vegyület, [a]D 25 = -23,7° (c = 1,02, metanol)] nyerünk.
5. példa
Az 1. táblázat további folytatásában szereplő vegyületeket az 1. és 2. példa szerint állítottuk elő.
1. táblázat (folytatás)
A vegyület száma R1 R2 -A-Y-R- ) Fizikai jellemzők
49. Me ciklopentil- (57) képletű csoport olajos anyag
50. Me ciklopentil- (58) képletű csoport olajos anyag
51. Me ciklopentil- (59) képletű csoport olajos anyag
52. Me ciklopentil- (60) képletű csoport olajos anyag
53. Me ciklopentil- (61) képletű csoport olajos anyag
54. Me ciklopentil- (62) képletű csoport olajos anyag
55. Me ciklopentil- (63) képletű csoport olajos anyag
56. Me ciklopentil- (64) képletű csoport olajos anyag
57. Me ciklopentil- (65) képletű csoport olajos anyag
58. Me ciklopentil- (66) képletű csoport op: 120-123 ’C
59. Me ciklopentil- (67) képletű csoport olajos anyag
60. Me ciklopentil- (68) képletű csoport olajos anyag
61. Me ciklopentil- (69) képletű csoport op.: 93-95 °C
62. Me ciklopentil- (70) képletű csoport olajos anyag
63. Me ciklopentil- (71) képletű csoport amorf szilárd anyag
64. Me ciklopentil- (72) képletű csoport amorf szilárd anyag
Az 1. táblázatban Me jelentése metilcsoport, Et jelentése etilcsoport, Bún n-butil-csoport és Bút jelentése terc-butil-csoport.
49. vegyület iH-NMR (CDC13) δ ppm: 1,50-2,10 (m, 9H), 2,20-2,38 (m, 1H),
3,2-3,7 (m, 4H), 3,8 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 4,23-4,57 (m, 4H) ,
4,60-4,83 (m, 1H) , 6,63-6,93 (m, 3H), 7,20-7,40 (m, 2H), 7,57-7,76 (m, 2H) , 8,40-8,68 (m, 4H).
50. vegyület XH-NMR (CDCI3) <5 ppm: 1,49-2,10 (m, 9H) , 2,20-2,36 (m, 1H) , • · ·
- 27 2,9-3,8 (m, 9H), 3,83 (s, 3H), 4,73 (s, 2H), 4,70-4,80 (m, 1H) , 6,70-6,85 (m, 3H), 6,80 (dd, 1H), 7,41 (d, 1H), 8,43 (d, 1H).
51. vegyület iH-NMR (CDC13) δ ppm: 1,49-1,71 (m, 2H), 1,74-2,09 (m, 7H),
2.20- 2,36 (m, 1H), 3,2-4,1 (m, 5H), 3,82 (s, 3H), 4,20 (s, 2H), 4,69-4,79 (m, 1H) , 6,69-6,84 (m, 3H) , 7,19-7,41 (m, 5H).
52. vegyület iH-NMR (CDC13) <5 ppm: 1,53-1,70 (m, 2H) , 1,75-2,08 (m, 7H) ,
2.20- 2,38 (m, 1H) , 3,2-4,1 (m, 5H), 3,82 (s, 3H), 4,13 (m, 2H),
4,65 (m, 2H), 4,70-4,80 (m, 1H), 6,70-6,85 (m, 3H), 7,25-7,43 (m, 5H).
53. vegyület
Kl-NMR (CDCI3) δ ppm: 0,94 (t, 3H), 1,39 (m, 2H), 1,51-2,09 (m, 11 H), 2,23-2,35 (m, 1H), 2,77 (t, 2H), 3,25-3,48 (m, 3H) , 3,55-3,66 (m, 1H), 3,8 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 4,44 (d, 2H), 4,53 (t, 1H), 4,69-4,79 (m, 1H), 6,73-6,85 (m, 3H), 7,11 (d, 1H), 7,60 (dd, 1H), 8,44 (d, 1H).
54. vegyület iH-NMR (CDCI3) δ ppm: 1,53-1,70 (m, 2H), 1,75-2,08 (m, 7H), 2,19-2,35 (m, 1H), 3,00 (m, 3H), 3,20-3,51 (m, 5H), 3,55-3,90 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 4,57 (m, 2H), 4,70-4,81 (m, 1H), 6,70-6,85 (m, 3H).
55. vegyület ^-H-NMR (CDCI3) δ ppm: 1,52-1,74 (m, 2H) , 1,75-2,07 (m, 7H) ,
2,17 (s, 3H), 2,20-2,38 (m, 1H), 3,1-3,9 (m, 5H), 3,83 (s, 3H), 4,63-4,93 (m, 3H) , 6,54-6,84 (m, 3H), 7,27 (m, 1H), 7,75 (m, 1H), 8,47-8,63 (m, 2H).
56. vegyület iH-NMR (CDC13) <5 ppm: 1,47-1,74 (m, 2H) , 1,74-2,10 (m, 7H) ,
2,18-2,37 (m, 1H), 3,18-3,53 (m, 3H), 3,58-3,94 (m, 2H) , 3,80
(S, 3H), 4,54 (d, 2H), 4,70-4,80 (m, 1H), 5,84 (t, 1H), 6,73-6,83
(m, 3H) , 7,15 (m, 1H) , 7,30 (m, 1H) , 7,62 (m, 1H) , 8,49 (m, 1H).
57. vegyület
^-H-NMR (CDCI3) 6 ppm: 1,50-1,70 (m, 2H) , 1,72-2,04 (m, 7H) ,
2,18-2,34 (m, 1H), 3,01 (t, 2H), 3,22-3,85 (m, 7H), 3,83 (s, 3H),
4,68-4,79 (m, 1H), 5,34 (t, 1H), 6,73-6,83 (m, 3H), 7,08-7,20
(m, 2H), 7,57-7,64 (m, 1H), 8,50 (m, 1H).
59. vegyület
I-H-NMR (CDC13) δ ppm: 1,47-2,15 (m, 9H) , 2,22-2,42 (m, 1H) ,
3,28-4,03 (m, 5H), 3,83 (s, 3H), 4,70-4,80 (m, 1H) , 6,61 (szé-
les S, 1H), 6,75-6,85 (m, 3H), 7,22 (m, 1H), 8,09 (m, 1H), 8,24 (ΙΠ, 1H) , 8,48 (m, 1H) .
60. vegyület 1H-NMR (CDCI3) δ ppm: 1,48-1,70 (m, 2H), 1,70-2,05 (m, 7H), 2,16-2,33 (m, 1H), 2,98 (t, 2H), 3,16-3,33 (m, 3H), 3,45-3,75 (m, 4H), 3,81 (s, 3H), 4,37 (t, 1H), 4,70-4,80 (m, 1H), 6,65-6,95 (m, 3H), 7,00 (m, 1H), 7,06-7,23 (m, 2H), 7,35 (m, 1H),
7,62 (m, 1H), 8,67 (széles s, 1H).
62. vegyület iH-NMR (CDCI3) 8 ppm: 1,50-1,70 (m, 2H), 1,75-2,05 (m, 7H),
2,18-2,35 (m, 1H), 2,81 (t, 2H), 3,23-3,55 (m, 6H), 3,59 (s, 3H), 3,70-3,87 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 4,45 (t, 1H), 4,70-4,80 (m, 1H) , 5,92 (m, 1H) , 6,05 (m, 1H) , 6,57 (m, 1H) , (m, 3H).
6,73-6,83
63. vegyület !h-NMR (CDC13) S ppm: 1,52-1,70 (m, 2H), 1,74-2,07 (m, 7H),
2,18-2,39 (m, 1H), 3,3-3,8 (m, 5H), 3,83 (s, 3H), 4,56 (m, 1H) ,
4,63 (d, 2H), 4,70-4,80 (m, 1H), 6,73-6,83 (m, 3H), 6,92-7,00 (m, 2H) , 7,22 (m, 1H) .
64. vegyület 1H-NMR (CDCI3) δ ppm: 1,53-1,72 (m, 2H), 1,75-2,23 (m, 7H),
2,30-2,47 (m, 1H) , 3,47-3,66 (m, 3H), 3,79 (m, 1H), 3,84 (s,
3H), 3,98 (m, 1H), 4,73-4,83 (m, 1H), 6,27 (széles s, 1H) , 6,78-6,86 (m, 3H) , 8,48 (s, 2H).
A 2. táblázatban az 1. és 2. példa szerint előállított vegyületeket mutatunk be.
2. táblázat (ΙΆ) általános képletű vegyületek
A vegyület száma Y n B
65. -0- 2 (73) képletű csoport
66. -0- 2 (74) képletű csoport
67. -0- 2 (75) képletű csoport
68. -0- 2 (76) képletű csoport
69. -0- 2 (77) képletű csoport
70. -NH- 1 (76) képletű csoport
71. -NH- 2 (74) képletű csoport
72. -NH- 2 (76) képletű csoport
73. -NMe- 1 (78) képletű csoport
74. -NMe- 1 (76) képletű csoport
75. -NMe- 2 (78) képletű csoport
76. -NMe- 2 (74) képletű csoport
2. táblázat (folytatás)
A vegyület száma Y n B
77. -NMe- 2 (76) képletű csoport
78. -0- 1 (79) képletű csoport
79. -0- 2 (79) képletű csoport
80. -0- 1 (80) képletű csoport
81. -0- 2 (80) képletű csoport
82. -0- 1 (81) képletű csoport
83. -0- 2 (81) képletű csoport
84. -0- 1 (82) képletű csoport
85. -0- 2 (82) képletű csoport
86. -NH- 1 (79) képletű csoport
87. -NH- 2 (79) képletű csoport
88. -NH- 1 (80) képletű csoport
89. -NH- 2 (80) képletű csoport
90. -NH- 1 (81) képletű csoport
91. -NH- 2 (81) képletű csoport
92. -NH- 1 (82) képletű csoport
93. -NH- 2 (82) képletű csoport
94 . -NMe- 1 (79) képletű csoport
95. -NMe- 2 (79) képletű csoport
96. -NMe- 1 (80) képletű csoport
97. -NMe- 2 (80) képletű csoport
98. -NMe- 1 (81) képletű csoport
99. -NMe- 2 (81) képletű csoport
100. -NMe- 1 (82) képletű csoport
101. -NMe- 2 (82) képletű csoport
102. -0- 2 (83) képletű csoport
103 . -0- 1 (84) képletű csoport
104. -0- 2 (84) képletű csoport
105. -0- 2 (85) képletű csoport
106. -0- 1 (86) képletű csoport
107. -0- 2 (86) képletű csoport
- 31 2. táblázat (folytatás)
A vegyület száma Y n B
108. -0- 2 (87) képletű csoport
109. -0- 1 (87) képletű csoport
110. -0- 2 (87) képletű csoport
111. -0- 1 (88) képletű csoport
112. -0- 2 (88) képletű csoport
113. -0- 1 (89) képletű csoport
114. -0- 2 (89) képletű csoport
115. -0- 1 (90) képletű csoport
116. -0- 2 (90) képletű csoport
117. -NH- 1 (83) képletű csoport
118. -NH- 2 (83) képletű csoport
119. -NH- 1 (84) képletű csoport
120. -NH- 2 (84) képletű csoport
121. -NH- 1 (85) képletű csoport
122. -NH- 2 (85) képletű csoport
123. -NH- 1 (88) képletű csoport
124. -NH- 2 (88) képletű csoport
125. -NH- 1 (89) képletű csoport
126. -NH- 2 (89) képletű csoport
127. -NH- 1 (90) képletű csoport
128. -NH- 2 (90) képletű csoport
129. -NMe- 1 (83) képletű csoport
130. -NMe- 2 (83) képletű csoport
131. -NMe- 1 (84) képletű csoport
132. -NMe- 2 (84) képletű csoport
133. -NMe- 1 (85) képletű csoport
134. -NMe- 2 (85) képletű csoport
135. -NMe- 1 (88) képletű csoport
136. -NMe- 2 (88) képletű csoport
137. -NMe- 1 (89) képletű csoport
138. -NMe- 2 (89) képletű csoport
2. táblázat (folytatás)
A vegyület száma Y n B
139. -NMe- 1 (90) kép1etű csoport
140. -NMe- 2 (90) képletű csoport
A 2. táblázatban Me jelentése metilcsoport, Et jelentése etilcsoport, Pr jelentése propilcsoport és Bu jelentése butilcsoport.
1. formálási példa
Tabletták készítése
1000 g jól aprított 3-(3-ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-1-(3-piridil-metoxi-karbonil)-pirrolidin-hidrogén-kloridot (az 1. táblázat 15. vegyülete) 5900 g laktózt, 2000 g kristályos cellulózt, 1000 g alacsony helyettesítettségi fokú hidroxi-propil-cellulózt és 100 g magnézium-sztearátot alaposan elegyítünk, és tablettákká formálunk, egy 100 mg-os tabletta 10 mg fenti vegyületet tartalmaz, a tabletták bevonat nélküliek. A bevonat nélküli tablettákra cukorbevonatot vagy filmbevonatot vihetünk cukorral bevont vagy filmbevonatos tabletták előállítására.
2. formálási példa
Kapszulák készítése
1000 g jól aprított 3-(3-ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-1-(3-piridil-metoxi-karbonil)-pirrolidin-p-toluolszulfonátot (az 1. táblázat 14. vegyülete), 3000 g kukoricakeményítőt, 6900 g laktózt, 1000 g kristályos cellulózt és 100 g magnézium-
- 33 -sztearátot alaposan elegyítünk, és kapszulákká formálunk. Egy 120 mg-os kapszula 10 mg fenti vegyületet tartalmaz.
3. formálási példa
Inhalálásra szolgáló készítmény előállítása g alaposan aprított 3-(3-ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-1-(3-piridil-metil-amino-karbonil)-pirrolidint (az 1. táblázat 22. vegyülete), 10 g közepes lánchosszú telített zsírsav-trigliceridet és 0,2 g szorbitán xxx-t alaposan elegyítünk. Ezt követően az elegyből 15,2 mg mennyiséget 5 ml-es aeroszolos alumíniumtartályba mérünk. Ezután minden tartályba alacsony hőmérsékleten freon 12 és 114 1 : 1 arányú elegyéből 84,8 mg mennyiséget töltünk. Ezután a tartályra adagolófeltétet helyezünk, így egy 5 ml térfogatú permetező típusú tartályban 5 mg fenti vegyületet tartalmazó készítményt nyerünk.
A találmány szerinti vegyületek biológiai hozzáférhetőségének kimutatására az ezekkel a vegyületekkel végzett farmakológiái vizsgálatok eredményeit közöljük az alábbiakban.
A 3. táblázatban szereplő roliplam XXX az előzőekben hivatkozott 50-157 360 számú vizsgálat nélkül közzétett japán szabadalmi bejelentés A jellel hivatkozott vegyülete. Erről a vegyületről például az Adv. Second Messenger Phosphoprotein Rés., 22., 1 (1988) szakirodalmi helyen azt írják le, hogy PDE IV fajlagos gátlására képes.
1. vizsgálati példa
Foszfodiészteráz (PDE) IV enzim aktivitásra gyakorolt hatás
Az enzimet humán hisztiocita limfóma (U937) citoplazma frakcióból részlegesen tisztítjuk Q-sepharose oszlop alkalmazásával Nicholson és munkatársai [Br. J. Pharmacol., 97, 889 ··♦ ·
- 34 (1989)] eljárásával, és 0,1 mg/ml marha szérumalbumint (BSA), 1 mmól/1 etilén-diamin-tetraecetsavat (EDTA) , 5 mmól/1 MgC12~t és 50 mmól/1 pH = 8,0-as Tris-puffert tartalmazó oldatban 0,4 μπιόΐ/ΐ 3H-cAMP szubsztráttal 30 °C hőmérsékleten 15 percig reagáltatjuk Hidaka és munkatársai [Biochem. Med., 10, 301 (1974)] eljárásával. A képződött 3H-5'-AMP-t kationcserélő oszlopon elválasztjuk, és az enzimaktivitást a radioaktivitás mérésével határozzuk meg.
Egy vizsgálandó vegyületet adagolunk, 15 percig 30 °C hőmérsékleten végzett inkubálás után szubsztrátot adunk hozzá, a gátlási arányokat a megfelelő koncentrációkból nyerjük, feltéve, hogy a vizsgálandó vegyület nélküli reakció 100 %-os. Probit analízis alkalmazásával számítjuk ki az 50 %-os gátlási arányt adó koncentrációt (IC5Q). Eredményeinket a 3. táblázatban ismertetjük.
•·· *
- 35 • 4 ♦ ·· ···♦ • ««
3« táblázat
A vegyület száma PDE IV inhibitor aktivitás IC5Q (mól/1)
1. 1,0 x 10~8
3. 6,0 x 10“9
4. 1,1 X 10~8
6. 6,0 x 10~9
7. 2,0 x 10~8
8. 1,9 x 10“8
13. 3,3 x 10~9
17. 2,3 x 10“8
19. 3,8 x 10~9
23. 1,4 x 10~8
24. 2,3 X 10~9
26. 8,8 x 10~9
32. 2,5 x 10~8
36. 1,1 x 10“8
37. 1,9 x 10-8
38. 2,3 x 10~8
40. 1,0 x 10~8
42. 8,0 x 10”9
48. 1,0 x 10~9
roliplam 3,0 x 10~7
* · ··· «

Claims (8)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Egy (I) általános képletű 3-fenil-pirrolidin-származék - a képletben
    RÍ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport;
    R2 jelentése tetrahidrofuranilcsoport, 1-7 szénatomos alkilcsoport; halogénezett 1-7 szénatomos alkilcsoport, 2-7 szénatomos alkenilcsoport, biciklo[2,2,l]hept-2-il-csoport vagy 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport;
    A jelentése (2), (3) vagy (4) képletű csoport vagy (5) általános képletű csoport, amelyben R4 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport;
    Y jelentése -0-, -S-, -O-N=CH-, -NR5- általános képletű csoport, ahol R5 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 2-4 szénatomos alkil-karbonil-csoport vagy piridil-metil-csoport vagy vegyértékkötés; és
    R3 jelentése adott esetben egy vagy több helyettesítőt hordozó 1-7 szénatomos alkilcsoport vagy -(CH2)n~B általános képletű csoport, ahol n 0 és 4 közötti egész szám, B jelentése adott esetben egy vagy több helyettesítőt hordozó fenilcsoport, adott esetben egy vagy több helyettesítőt hordozó naftilcsoport vagy adott esetben egy vagy több helyettesítőt hordozó heterogyűrűs csoport;
    azzal a megkötéssel, hogy ha -A-Y-R3 jelentése (6) általános képletű csoport, akkor r! és R2 nem lehet egyidejűleg metilcsoport;
    ezen vegyületek optikai izomerjei, sói, N-oxid-származékai, hidrátjai és szolvátjai.
    ♦♦ ·*·♦
  2. 2. Egy az 1. igénypont szerinti vegyület, amelyben Kijelentése metilcsoport, R2 jelentése ciklopentilcsoport.
  3. 3. Egy az 1. igénypont szerinti vegyület, amelyben R3 jelentése -(CH2)n -B általános képletű csoport, ahol n értéke 0-2 és B jelentése adott esetben egy vagy több helyettesítőt hordozó heterogyűrűs csoport.
  4. 4. Egy az 1. igénypont szerinti vegyület, amelyben R3 jelentése -(CH2)n -B/ ahol n értéke 1 vagy 2, B jelentése heterogyűrűs csoport, amely 6 gyűrűatomot, ezen belül egy vagy két nitrogénatomot tartalmaz.
  5. 5. Egy az 1. igénypont szerinti vegyület, ahol A jelentése (2) vagy (3) képletű csoport, Y jelentése -0-, -S- vagy -NR5- általános képletű csoport, ahol R5 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 2-4 szénatomos alkil-karbonil-csoport vagy piridil-metil-csoport vagy vegyértékkötés.
  6. 6. Egy az 1. igénypont szerinti vegyület, amelyben A jelentése (2) képletű csoport, Y jelentése -O- vagy -NR5- általános képletű csoport, ahol R5 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 2-4 szénatomos alkil-karbonil-csoport vagy piridil-metil-csoport.
  7. 7. Egy gyógyászati készítmény, amely egy az 1. igénypont szerinti vegyületet tartalmaz hatóanyagként gyógyászati célra alkalmas hordozóanyaggal együtt.
  8. 8. Egy asztma ellenes gyógyászati készítmény, amely egy gyógyászati célra alkalmas hordozóanyagot és hatóanyagként egy az 1. igénypont szerinti vegyületet tartalmaz.
HU9500680A 1994-03-08 1995-03-07 3-phenylpyrrolidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them HUT71891A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP3718794 1994-03-08

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9500680D0 HU9500680D0 (en) 1995-04-28
HUT71891A true HUT71891A (en) 1996-02-28

Family

ID=12490586

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9500680A HUT71891A (en) 1994-03-08 1995-03-07 3-phenylpyrrolidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (8)

Country Link
US (1) US5545647A (hu)
EP (1) EP0671389A1 (hu)
KR (1) KR950032180A (hu)
CN (1) CN1121917A (hu)
CA (1) CA2143143A1 (hu)
FI (1) FI951052L (hu)
HU (1) HUT71891A (hu)
NO (1) NO950879L (hu)

Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9312853D0 (en) 1993-06-22 1993-08-04 Euro Celtique Sa Chemical compounds
US5922751A (en) 1994-06-24 1999-07-13 Euro-Celtique, S.A. Aryl pyrazole compound for inhibiting phosphodiesterase IV and methods of using same
US5591776A (en) 1994-06-24 1997-01-07 Euro-Celtique, S.A. Pheynl or benzyl-substituted rolipram-based compounds for and method of inhibiting phosphodiesterase IV
DK0837860T3 (da) * 1995-06-06 2002-05-27 Pfizer Tricykliske 5,6-dihydro-9H-pyrazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo-[4,3-alfa]pyridiner
US6166041A (en) 1995-10-11 2000-12-26 Euro-Celtique, S.A. 2-heteroaryl and 2-heterocyclic benzoxazoles as PDE IV inhibitors for the treatment of asthma
US6075016A (en) 1996-04-10 2000-06-13 Euro-Celtique S.A. 6,5-fused aromatic ring systems having enhanced phosphodiesterase IV inhibitory activity
USRE37234E1 (en) * 1996-11-01 2001-06-19 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated phosphodiestrase inhibitor compounds, compositions and their uses
US5874437A (en) * 1996-11-01 1999-02-23 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitor compounds, compositions and their uses
US6331543B1 (en) * 1996-11-01 2001-12-18 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitors, compositions and methods of use
WO1998019672A1 (en) * 1996-11-01 1998-05-14 Nitromed Inc. Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitor compounds, compositions and their uses
US5958926A (en) * 1996-11-01 1999-09-28 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitor compounds, compositions and their uses
US6069151A (en) * 1996-11-06 2000-05-30 Darwin Discovery, Ltd. Quinolines and their therapeutic use
US5990129A (en) * 1997-09-23 1999-11-23 Eli Lilly And Company Methods for regulating trkA expression
US6472425B1 (en) 1997-10-31 2002-10-29 Nitromed, Inc. Methods for treating female sexual dysfunctions
CA2359404A1 (en) * 1999-01-15 2000-07-20 Beate Gutterer Phenanthridine-n-oxides with pde-iv inhibiting activity
DE60019894T2 (de) * 1999-01-15 2006-01-12 Altana Pharma Ag Phenantrhridin-n-oxides mit pde-iv hemmender wirkung
US6455554B1 (en) 1999-06-07 2002-09-24 Targacept, Inc. Oxopyridinyl pharmaceutical compositions and methods for use
SK287231B6 (sk) 1999-08-21 2010-04-07 Nycomed Gmbh Liečivo zahŕňajúce PDE inhibítor a agonistu beta2 adrenoreceptora
US6680336B2 (en) 1999-12-15 2004-01-20 Icos Corporation Cyclic AMP-specific phosphodiesterase inhibitors
US6376489B1 (en) * 1999-12-23 2002-04-23 Icos Corporation Cyclic AMP-specific phosphodiesterase inhibitors
US6313156B1 (en) 1999-12-23 2001-11-06 Icos Corporation Thiazole compounds as cyclic-AMP-specific phosphodiesterase inhibitors
US6348602B1 (en) * 1999-12-23 2002-02-19 Icos Corporation Cyclic AMP-specific phosphodiesterase inhibitors
US6258833B1 (en) * 1999-12-23 2001-07-10 Icos Corporation Cyclic AMP-specific phosphodiesterase inhibitors
ATE374198T1 (de) * 2000-12-19 2007-10-15 Hoffmann La Roche Substituierte pyrrolidine als ccr-3- rezeptorantagonisten
MY129850A (en) 2002-04-29 2007-05-31 Merck Sharp & Dohme Tetrahydropyranyl cyclopentyl tetrahydropyridopyridine modulators of chemokine receptor activity
DE60321333D1 (de) * 2002-04-29 2008-07-10 Merck Sharp & Dohme Tetrahydropyranyl-cyclopentyl-tetrahydropyridopyridin-modulatoren der chemokin-rezeptor-aktivität
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
AU2004226353A1 (en) 2003-04-01 2004-10-14 Laboratoires Serono Sa Inhibitors of phosphodiesterases in infertility
EP1778252A4 (en) 2004-08-11 2010-01-27 Williamsburg Holdings Llc NON-CARDIOTOXIC PHARMACEUTICAL COMPOUNDS
US20100120694A1 (en) 2008-06-04 2010-05-13 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of Guanylate Cyclase Useful for the Treatment of Gastrointestinal Disorders, Inflammation, Cancer and Other Disorders
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
AU2008261102B2 (en) 2007-06-04 2013-11-28 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
ES2624828T3 (es) 2008-07-16 2017-07-17 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonistas de la guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros
FR2955580A1 (fr) * 2010-01-28 2011-07-29 Sanofi Aventis Derives de carbamate d'alkyl-heterocycles, leur preparation et leur application en therapeutique
KR20120125302A (ko) * 2010-01-20 2012-11-14 사노피 알킬-헤테로사이클 카르바메이트 유도체, 그의 제조법 및 그의 치료 용도
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
KR102034748B1 (ko) 2011-03-01 2019-10-21 시너지 파마슈티컬즈 인코포레이티드 구아닐레이트 사이클라제 c 작용제의 제조 방법
US9545446B2 (en) 2013-02-25 2017-01-17 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
HK1220611A1 (zh) 2013-03-15 2017-05-12 Bausch Health Ireland Limited 用於治疗胃肠道病症的组成物
US9708367B2 (en) 2013-03-15 2017-07-18 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
EP3004138B1 (en) 2013-06-05 2024-03-13 Bausch Health Ireland Limited Ultra-pure agonists of guanylate cyclase c, method of making and using same
JP6694385B2 (ja) 2013-08-09 2020-05-13 アーデリクス，インコーポレーテッド リン酸塩輸送阻害のための化合物及び方法
US10457676B2 (en) 2014-08-29 2019-10-29 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Capsazepine analogs for the treatment of cancer and other proliferative diseases
CN105001240A (zh) * 2015-05-28 2015-10-28 浙江长典医药有限公司 一种小儿用头孢孟多酯钠化合物实体及其制剂
CN114340631A (zh) 2019-05-21 2022-04-12 阿德利克斯股份有限公司 用于降低患者的血清磷酸盐的组合

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3644398A (en) * 1969-04-11 1972-02-22 Robins Co Inc A H 1-carbamoyl-3-phenylpyrrolidines
DE2413935A1 (de) * 1974-03-20 1975-10-16 Schering Ag 4-(polyalkoxy-phenyl)-2-pyrrolidone
GB9007762D0 (en) * 1990-04-05 1990-06-06 Beecham Group Plc Novel compounds
GB9009395D0 (en) * 1990-04-26 1990-06-20 Orion Yhtymae Oy Cyclic hydroxamic acids and their use
US5191084A (en) * 1991-05-01 1993-03-02 American Home Products Corporation Phenyl pyrazolidinones as bronchodilators and anti-inflammatory agents
PT100441A (pt) * 1991-05-02 1993-09-30 Smithkline Beecham Corp Pirrolidinonas, seu processo de preparacao, composicoes farmaceuticas que as contem e uso

Also Published As

Publication number Publication date
EP0671389A1 (en) 1995-09-13
CA2143143A1 (en) 1995-09-09
FI951052A7 (fi) 1995-09-09
US5545647A (en) 1996-08-13
HU9500680D0 (en) 1995-04-28
NO950879D0 (no) 1995-03-07
NO950879L (no) 1995-09-11
FI951052A0 (fi) 1995-03-07
CN1121917A (zh) 1996-05-08
KR950032180A (ko) 1995-12-20
FI951052L (fi) 1995-09-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT71891A (en) 3-phenylpyrrolidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
CN113631557B (zh) Jak激酶抑制剂及其制备方法和在医药领域的应用
CN111153901B (zh) 一类含氮稠杂环类shp2抑制剂化合物、制备方法和用途
KR102399848B1 (ko) 신규한 jak1 선택적 억제제 및 그 용도
AU2008267048B2 (en) Azapeptide derivatives
JP2023508772A (ja) Ｊａｋ阻害剤化合物及びその使用
WO1999024432A1 (fr) Derives de purine et medicament les renfermant en tant qu&#39;ingredient actif
KR20180022818A (ko) 환화 술파모일아릴아미드 유도체 및 b형 간염 치료용 약제로서의 이의 용도
KR20180095833A (ko) Hiv 인테그라제 억제제로서의 융합된 트리시클릭 헤테로시클릭 화합물
CA3101373A1 (en) 2,3-dihydro-1h-pyrrolizine-7-formamide derivative and application thereof
WO1993022298A1 (fr) Derive d&#39;oxazolidine et son sel pharmaceutiquement acceptable
JP2023522863A (ja) Ｅｇｆｒ阻害剤としての三環式化合物
JP2024519543A (ja) Ｐａｒｐ７阻害剤としてのピリダジノン化合物
CN104059068A (zh) β-氨基羰基类化合物、其制备方法、药物组合物及其用途
JP2026501116A (ja) ナトリウムチャネルの置換テトラヒドロフラン調節因子の合成のための製造方法
EP4559917A1 (en) Compound for recovering p53 mutation function and use thereof
CN117362306B (zh) 具有抗病毒活性的酰胺衍生物
JP2024532822A (ja) ２－芳香族ヘテロ環置換含有ウレア化合物、その製造方法および使用
CN111801333A (zh) 作为正粘病毒复制抑制剂用于治疗流感的10-(二(苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1’,2’:4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮衍生物及相关化合物
JPH07300455A (ja) ３−フェニルピロリジン誘導体
JP2026502231A (ja) 補体因子ｂ阻害剤、その医薬組成物および使用
WO2019200267A1 (en) Tricyclic ask1 inhibitors
CA3228249A1 (en) Nitrogen-containing tricyclic compound and pharmaceutical use thereof
TW202547514A (zh) 人類免疫不全病毒複製之抑制劑
RU2836730C1 (ru) Амидное производное, имеющее противовирусную активность

Legal Events

Date Code Title Description
DFC4 Cancellation of temporary protection due to refusal