HUT71469A - Pharmaceutical compositions for inhibiting dysfunctional uterine bleeding containing 2-phenyl-3-aroyl-benzothiophene derivatives and process for their preparation - Google Patents

Pharmaceutical compositions for inhibiting dysfunctional uterine bleeding containing 2-phenyl-3-aroyl-benzothiophene derivatives and process for their preparation Download PDF

Info

Publication number
HUT71469A
HUT71469A HU9403663A HU9403663A HUT71469A HU T71469 A HUT71469 A HU T71469A HU 9403663 A HU9403663 A HU 9403663A HU 9403663 A HU9403663 A HU 9403663A HU T71469 A HUT71469 A HU T71469A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
compound
formula
uterine bleeding
active ingredient
pharmaceutical composition
Prior art date
Application number
HU9403663A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9403663D0 (en
Inventor
Patrick Peter Keohane
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of HU9403663D0 publication Critical patent/HU9403663D0/hu
Publication of HUT71469A publication Critical patent/HUT71469A/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4535—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom, e.g. pizotifen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

fí«ÖZZÉTÉTEU PÉLDÁNY
Módszer-^ Rendellenes méhvérzés gátlására VTo/ArA
CkorGr) nkPj a.
ÉLI LILLY AND COMPANY, INDIANAPOLIS, Indiana,
AMERIKAI EGYESÜLT ÁLLAMOK
Feltaláló:
KEOHANE Patrick Peter, ALTON, Hampshire,
NAGY-BRITANNIA
A bejelentés napja: 1994. 12. 19.
Elsőbbsége: 1993. 12. 21. (08/171,391),
AMERIKAI EGYESÜLT ÁLLAMOK
A nőgyógyászat általános klinikai problémája a rendellenes menstruáció. Bármely nőt érintheti a reproduktív évek alatt és később.
A rendellenes vérzést menorrhagia [túlbő havi vérzés, ciklusonként 80 ml vagy annál több; Gleesen és munkatársai, Eur.
J. Obstet. Gynaecol. Repród. Bioi., 48(3): 207-214 (1993)], metorrhagia (abnormális frekvenciájú ciklus), a normális cikluson kívül jelentkező vérzés vagy a normális ciklus nélküli vérzés jellemzi.
A rendellenes vérzés lehetséges oka nagyszámú. Okozhatja fiziológiai átmenet (például menopausa), terhesség, méhnyálkahártya-rák vagy fibromyoma, ezért a rendellenes méhvérzés diagnózisát gondos vizsgálatok után kell felállítani, hogy más okokat kizárjunk [Gallé és munkatársai, Postgard. Med., 93(2) : 73-76 (1993)] .
A renedellenes méhvérzés a legtöbb esetben anovulációval kapcsolatos [Bayer és munkatársai, ΙΑΜΑ, 269(14) : 1823-1829 (1993)]. Az anovulációs vérzés a pubertáns és perimenopauzális állapotban gyakori és fiziológiás eredete van, valószínűleg az ösztrogénszint változásával kapcsolatos (1. ugyanott). Okozhatja azonban a vérzést a nem kiegyensúlyozott ösztrogénkiválasztáshoz másodlagosan kapcsolódó krónikus anovuláció, amikor az ösztrogén kiválasztás endometriális burjánzást okozhat és a méhnyálkahártya-rák kockázatát növeli (1. ugyanott). A nem megfelelő ösztrogénszint - vagy ösztrogénfelesleg vagy a megfelelő progesztagénnel (például progeszteronnal) való kiegyensúlyozás elmaradása - sok esetben valószínű oka a szabálytalan méhvérzésnek.
Az anovulációs vérzés kezelésének célja általában a vérzés csillapítása, közelebbről az akut vérzés megállítása, a vérzés kiújulásának és a hosszabbtávú komplikációknak a megakadályozása (1. ugyanott). Az első kezelési megközelítés belgyógyászati, a hatásterületet és a kezelés korlátozó tényezőit az alábbi táblázatban foglaltuk össze:
gyógykezelés hatásterület korlátozó tényezők
1) GnRH agonistákl ösztrogénkiválasztás - injekcióval
gátlása a hasnyálmirigy- - gyorsítja az
-axis szintjén osteoporozist
- preoperatív
alkalmazásra
korlátozódik
- mellékhatások
2) ciklikus orális helyes ösztrogén/pro- - korlátozott
progesztagének2'3 gesztagén arány hatékonyság
- mellékhatások
3) nem-szteroid helyi endometriális - korlátozott
gyulladásgátlók hatások hatékonyság
- nem specifikus szer
- mellékhatások
- Thomas és munkatársai [Br. J. Obstet. Gynaecol
- Fraser [Aust. NZ. J. Obstet. Gunaecol., 30(4): 353-356 (1990)]
- Bonduelle [Postgrad. Med. J., 67(791) : 833-836 (1991)] .
Ha ezek a kezelések hatástalanok, rendszerint sebészeti beavatkozás javallt. A beavatkozás vagy a méhnyálkahártya eltávolítását vagy méheltávolítást jelent, de ezek a beavatkozások lényeges károkat és mellékhatásokat okoznak [Thomas és munkatársai, lásd fent; Perino, Acta Eur. Ferti., 21(6): 313-317 (1190)], az eredmény elmaradása 20 %-os [Fraser, lásd fent;
Hellen, Histopatology, 22(4): 361-365 (1993)]. Az USA-ban végzett évi 500000 méheltávolítás jelentékeny részét a rendellenes méhvérzés megszüntetése céljából végzik (Perino, lásd fent). A méh rendellenes vérzésének kezelése abból áll, hogy az arra rászorulónak az (I) általános képletű - ahol
R1 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, metilcsoport, -C(=O)-alkil általános képletű csoport, ahol az alkilcsoport 1-6 szénatomos, -C(=0)-Ar általános képletű csoport, melyen belül Ar jelentése adott esetben helyettesített fenilcsoport;
R3 jelentése pirrolidin-, hexametilén-imino- vagy piperidinocsoport vegyülettel vagy gyógyászati szempontból alkalmazható sóját vagy szolvátját adjuk be.
A jelen találmány azon a felfedezésen alapszik, hogy az (I) általános képletű vegyületek alkalmasak a rendellenes méhvérzés meggátlására. A találmány szerinti kezelés azt jelenti, hogy a betegnek az (I) általános képletű vegyületnek, gyógyászati szempontból alkalmazható sójának vagy szolvátjának olyan mennyiségét adjuk be, ami hatásos a rendellenes méhvérzés meggátlásában.
• e
A rendellenes méhvérzés gátlása kifejezés azt jelenti, hogy csökkentjük a vérzés gyakoriságát és/vagy intenzitását (térfogat) - jelentkezzen az akár a normális cikluson belül vagy azon kívül vagy a ciklus hiányában vagy abnormális ciklusnál -, illetve, hogy gátoljuk a metrorrhagiát. A találmány szerinti eljárás lehet megelőző vagy terápiás célzatú.
A raloxifénről, mely az (I) általános képletú vegyület ahol R1 jelentése hidrogénatom, R2 jelentése 1-piperidinilcsoport és R3 jelentése hidrogénatom - hidroklorid sója, kimutatták, hogy ösztrogénreceptorhoz kötődik. Eredetileg azt gondolták, hogy a vegyületnek antiösztrogén hatása van, amennyiben gátolja az ösztrogént, hogy az aktiválja a méhszövetet és gátló hatással van az ösztrogén-függő mellrákokra. A raloxifén valóban blokkolja az ösztrogén hatását egyes sejtek esetében; más sejttípusoknál viszont a raloxifén ugyanazokat a géneket aktiválja, mint az ösztrogén és ugyanolyan farmakológiai profilt mutat, például: osteoporosist vagy hyperlipidemiát. Úgy véljük a raloxifén sajátságos profilja, mely megkülönbözteti az ösztrogénétől annak következménye, hogy a raloxifen-ösztrogénreceptor komplex egyedi génfunkciókat aktívái és/vagy nyom el, eltérően az ösztrogén-ösztrogénreceptor komplex kiváltotta génaktiválásoktól és/vagy szupresszióktól. Ezért, noha a raloxifén és az ösztrogén ugyanazt a receptort használja és ugyanazért a receptorért verseng, a kettő génregulációjából eredő eredményt nem könnyű megjósolni és mindegyikük egyedi.
A vegyületet általában készítményként használjuk általánosan használt közeggel, hígítóval vagy vívőanyaggal. A készítményt tablettává préseljük, elixírt vagy oldatot készítünk szájon át való vagy intramuszkuláris, intravénás bevitelhez. A vegyületek bejuttathatok bőrön át vagy hüvelyen keresztül is, és megformálható folyamatosan felszabaduló dózis alakjában.
A találmány szerinti eljárásoknál alkalmazott vegyületek ismert módon előállíthatok, az erre szolgáló eljárásokat a 4 133 814, a 4 418 068 és a 4 380 635 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmak részletesen leírják. Az eljárások általában benzo[b]tiofénből indulnak ki, mely a 6-os helyen hidroxilés a 2-es helyen (4-hidroxi-fenil)-csoporttal szubsztituált. A kiindulási vegyület hidroxilcsoportjai védettek, hármas helyen aciláltak. A termékről eltávolítva a védőcsoportokat az (I) általános képletű vegyületet nyerjük. A vegyületek előállítására példákat a fent említett amerikai egyesült államokbeli szabadalmakban találunk. Az adott esetben helyettesített fenilcsoport kifejezés magába foglalja a fenilcsoportot és az 1-2 szubsztituenssel helyettesített fenilcsoportot. A szubsztituens lehet 1-6 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, nitro-, triklór-metil-, trifluor-metil-csoport, klór- vagy fluoratom.
A találmányban alkalmazott vegyületek gyógyászati szempontból alkalmazható savaddiciós vagy bázisaddíciós sókat képezhetnek. Ehhez sokféle szerves vagy szervetlen savat vagy bázist felhasználhatunk, a gyógyszerkémiában gyakran használt sókat nyerve. Ezek a sók ugyancsak részét képezik a jelen találmánynak. A sóképzéshez tipikusan használt szervetlen savak: hidrogén
-klorid, hidrogén-bromid, hidrogén-jodid, salétromsav, kénsav, foszforsav, hipofoszforsav, stb.; szerves savak; alifás mono- és dikarbonsavak, fenilcsoporttal szubsztituált alkánsavak, hidroxi-alkánsavak, hidroxi-alkándisavak, aromás savak, alifás és aromás szulfonsavak. Az így kapott só lehet: acetát, fenil-acetát, trifluor-acetát, akrilát, aszkorbát, benzoát, klór-benzoát, dinitro-benzoát, hidroxi-benzoát, metoxi-benzoát, metil-benzoát, o-acetoxi-benzoát, naftalin-2-benzoát, bromid, izobutirát, fenil-butirát, β-hidroxi-butirát, butin-1,4-dioát, hexin-1,4-dioát, kaprát, kaprilát, klorid, cinnamát, citrát, formiát, fumarát, glikolát, heptanoát, hippurát, laktát, maleát, malát, hidroxi-maleát, malonát, mandelát, mezilát, nikotinét, izonikotinát, nitrát, oxalát, italát, tereftálát, foszfát, monohidrogén-foszfát, dihidrogén-foszfát, metafoszfát, pirofoszfát, propiolát, propionát, fenil-propionát, szalicilét, szebakát, szukcinét, szuberét, szulfát, hidrogén-szulfát, piroszulfát, szulfit, hidrogén-szulfit, szulfonát, benzolszulfonát, p-bróm-benzolszulfonát, klór-benzolszulfonát, metánszulfonát, naftalin-l-szulfonát, naftalin-2-szulfonát, p-toluolszulfonát, xilolszulfonát, tartarát, stb. Előnyös só a hidroklorid.
A gyógyászati szempontból alkalmazható savaddiciós sókat általában úgy állítjuk elő, hogy az (I) általános képletú vegyületet ekvimoláris mennyiségű vagy feleslegben lévő savval reagáltatjuk. A reaktánsokat általában közös oldószerükben reagálhatjuk egymással, ami lehet péládul dietil-éter vagy benzol. A sók rendszerint 1 óra és 10 nap közötti idő alatt kiválnak az
oldatból és kinyerhetők szűréssel vagy az oldószer szokásos módon való eltávolításával.
A sóképzéshez szokásosan használt bázisok: ammónium-hidroxid, alkálifém és alkáliföldfém hidroxidjai, karbonátjai, alifás primer, szekunder vagy tercier aminok, alifás diaminok. Különösen alkalmas bázisok: a nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, ammónium-hidroxid, kálium-karbonát, metil-amin, dietil-amin, etilén-diamin és a ciklohexil-amin.
A gyógyászati szempontból alkalmazható sók általában jobban oldódnak, mint a vegyület, melyből származnak, ezért alkalmasabbak oldatok vagy emulziók elkészítésére.
A gyógyszerkészítmények ismert módon előállíthatok. így például a vegyületek a szokásosan alkalmazott közeganyagokkal, hígítókkal vagy vívőanyagokkal feldolgozható tablettává, kapszulává, szuszpenzióvá, porrá, stb. Közeganyagként, hígítóként vívőanyagként felhasználható anyagok: töltelékanyagok, például keményítő, cukrok, mannitol, szilíciumsav-származékok; kötőanyagok, példul karboxi-metil-cellulóz és máss cellulózszármazékok, alginátok, zselatin és polivinil-pirrolidon; nedvesítőanyagok, például glicerin; lazítóanyagok, például kalcium-karbonát és nátrium-hidrogén-karbonát; felszívódást elősegítő anyagok, például kvaterner ammóniumvegyületek; felületaktív anyagok, például cetil-alkohol, glicerin-monosztearát; oldódást késleltető anyagok, például paraffin; adszorbtív vívőanyagok, például kaolin és bentonit; sikosítóanyagok, például talkum, kalcium-sztearát, magnézium-sztearát és szilárd polietil• · · • · · · • · ♦ · · • · · · • · · · ·
-glikolok.
A készítmény lehet a szokásos szájon át való bevitelre alkalmas elixír vagy oldat, a parenterális - például intramuszkuláris, szubkután vagy intravénás - bevitelre alkalmas oldat. A vegyületek jól felhasználhatók továbbá olyan készítményekhez, melyekből a hatóanyag késleltetetten szabadul fel. A készítmény úgy állítható össze, hogy a hatóanyag csak vagy előnyösen a bélrendszer meghatározott szakaszán szabaduljon fel, lehetőleg egy megfelelő időtartam alatt. A borító, védőréteg készülhet például polimerekből vagy viaszokból.
A rendellenes méhvérzést gátló (I) általános képletű anyag szükséges dózisa függ a beteg fizikai állapotától, a bevitel módjától és egyéb olyan tényezőktől, melyeket a kezelőorvosnak kell figyelembe venni. A napi dózis általában 0,1-1000 mg közé esik, tipikusan 30-600 mg között van. A napi dózis beadása történhet 1-3 adagban.
Előnyös a vegyület szájon keresztül történő bejuttatása.
Ilyen célra alkalmasak az alábbi készítmények. A készítményekben szereplő hatóanyag kifejezés az (I) általános képletű vegyületet jelenti.
1. készítmény
Zselatin kapszulák
A zselatin kapszulák tartalmának összetétele:
• · · · » · • · · · a · • · · · « * ·· ·« ···
alkotórész mg/kapszula
hatóanyag 0,1-1000
keményítő, NF 0-650
keményítő, oldható por 0-650
szilikonfolyadék 350 centistock 0-15 .
Az alkotórészeket összekeverjük, 45 mesh U.S. szitaszámú
szitán átengedjük és keményzselatin kapszulákba töltjük.
A raloxifén kapszulák töltetének összetételére az alábbi példákat adjuk:
2. készítmény: raloxifén kapszula
alkotórész mg/kapszula
raloxifén 1
keményítő, NF 112
keményítő, oldható por 225,3
szilikonfolyadék, 350 centistock 1,7.
3. készítmény: raloxifén kapszula
alkotórész mg/kapszula
raloxifén 5
keményítő, NF 108
keményítő, oldható por 225,3
szilikonfolyadék, 350 centistock
1,7.
• · ·
• ··· · · • · · · · • ·· · · <··
4. készítmény: raloxifén kapszula
alkotórész mg/kapszula
raloxifén 10
keményítő, NF 103
keményítő, oldható por 225,3
szilikonfolyadék, 350 centistock 1,7.
5. készítmény: raloxifén kapszula
alkotórész mg/kapszula
raloxifén 50
keményítő, NF 150
keményítő, oldható por 397
szilikonfolyadék, 350 centistock 3,0.
A fenti speciális készítmények összetétele az ésszerű változatoknak megfelelően változtathatók.
A raloxifent tartalmazó tabletták összetétele:
6. készítmény: tabletta
alkotórész mg/tabletta
raloxifén 0,01-1000
cellulóz, mikrokristályos 0-650
szilícium-dioxid, kolloidális 0-650
sztearinsav 0-15 .
Az alkotórészeket összekeverjük és tablettákká sajtoljuk.
• · ·
7. készítmény: tabletta alkotórész mg/tabletta hatóanyag 0,1-1000 keményítő45 cellulóz, mikrokristályos35 polivinil-pirrolidon (10 %-os vizes oldat)4 nátrium-karboxi-metil-cellulóz4,5 magnézium-sztearát0,5 talkum1.
A hatóanyagot, a keményítőt és a cellulózt 45 mesh U.S. szitaszámú szitán átengedjük és alaposan összekeverjük. Az így nyert port összekeverjük a polivinil-pirrolidon oldattal, és átengedjük egy 14 mesh U.S. szitaszámú szitán. A granulátumot 50-60°C hőmérsékleten szárítjuk és egy 18 mesh U.S. szitaszámú szitán engedjük át. A 60 mesh U.S. szitaszámú szitán előzőleg átengedett nátrium-karboxi-metil-keményítőt, magnézium-sztearátot és talkumot hozzáadjuk a granulátumhoz, összekeverjük és tablettákká sajtoljuk.
8. készítmény: szuszpenzió
Az 5 ml-ként 0,1-1000 mg hatóanyagot tartalmazó szuszpenzió összetétele:
alkotórész mg/5 ml hatóanyag
0,1-1000 mg • · · Λ 4 · • ··· « · • · · · · • *· ·· «··
nátrium-karboxi-metil-cellulóz 50 mg
szirup 1,25 mg
benzoesavoldat 0,10 ml
színanyag tetszés szerint ízanyag tetszés szerint tisztított vízzel feltöltve 5 ml-re.
A hatóanyagot 45 mesh U.S. szitaszámú szitán engedjük át és nátrium-karboxi-metil-cellulózzal és sziruppal összekeverve egy homogén pasztát készítünk. A benzoesavoldatot, a szín- és ízanyagot megfelelő mennyiségű vízzel hígítjuk és kevertetés mellett hozzáadjuk a pasztához. Vízzel kiegészítünk a kívánt térfogatra.
Vizsgálati eljárás:
Legalább öt nőt választunk ki éa klinikai vizsgálatokhoz, akik rendellenes méhvérzésben szenvednek. Az ilyen tünetek idiosyncráziás és szubjektív jellege miatt a vizsgálatokban placebő kontrollcsoportot is használunk, vagyis a betegeket két csoportra osztjuk, az egyikbe tartozók a találmány szerinti hatóanyagot, a másikba tartozók a placebót kapják. A vizsgálatok elején a betegeket a méhvérzési zavar szempontjából jellemezzük (vérvesztés, időszakosság, stb.). A jellemzést kiegészíthetjük a méhbiopsia szövettani kiértékelésével kapott ösztrogénhatás pontszámmal, a méhnyálkahártya vastagságának ultrahangos, radiológiai, NMR vagy CAT vizsgálatával. A vizsgálati csoportba tartozó nők napi 30-600 mg hatóanyagot vesznek be szájon át. A ·♦·* ·« kezelés hossza 3-12 hónap. Mindkét csoportban pontos feljegyzést készítünk a rendellenes méhvérzés állapotáról és a vizsgálat végén ezeket az eredményeket összehasonlítjuk. Az összehasonlításokat elvégezzük az egyes csoportok tagjai között és az egyes betegek kezelés megkezdése előtti és utáni állapota között.
A rendellenes méhvérzésben szenvedő betegekre gyakorolt pozitív hatás szemlélteti a találmány szerinti vegyületek használhatóságát.

Claims (7)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Gyógyszerkészítmény a rendellenes méhvérzés gátlására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként az (I) általános képletű - ahol
    R1 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, metilcsoport, -C(=0)-alkil általános képletű csoport, melyen belül az alkilcsoport 1-6 szénatomos vagy -C(=O)-Ar általános képletű csoport, melyen belül Ar jelentése adott esetben helyettesített fenilcsoport;
    R2 jelentése pirrolidino- vagy piperidinocsoport vegyületet vagy gyógyászati szempontból alkalmazható sóját vagy szolvátját tartalmazza alkalmas vívőanyag kíséretében.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy a hatóanyag az (I) általános képletű vegyüiet hidrokloridj a.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy megelőző céllal beadható.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyaga a (II) általános képletű vegyüiet vagy hidroklorid sója.
  5. 5. Eljárás az 1. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletű - ahol
    R1 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, metilcsoport, -C(=0)-alkil általános képletű csoport, melyen ? ···· ···;
    ··· · • · · ·· ·· ·· • · ··· belül az alkilcsoport 1-6 szénatomos vagy -C(=O)-Ar általános képletú csoport, melyen belül Ar jelentése adott esetben helyettesített fenilcsoport;
    R2 jelentése pirrolidino- vagy piperidinocsoport vegyületet vagy gyógyászati szempontból alkalmazható sóját vagy szolvátját alkalmas vívőanyaggal gyógyszerkészítménnyé az ismert módon feldolgozzuk.
  6. 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hatóanyag az (I) általános képletű vegyület hidroklorid sója.
  7. 7. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hatóanyag a (II) képletú vegyület vagy annak hidroklorid sója.
    A meghatalmazott ifj. Szentpéteri \ szabadalmi úgy vív az
HU9403663A 1993-12-21 1994-12-19 Pharmaceutical compositions for inhibiting dysfunctional uterine bleeding containing 2-phenyl-3-aroyl-benzothiophene derivatives and process for their preparation HUT71469A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/171,391 US5446053A (en) 1993-12-21 1993-12-21 Methods of inhibiting dysfunctional uterine bleeding

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9403663D0 HU9403663D0 (en) 1995-02-28
HUT71469A true HUT71469A (en) 1995-11-28

Family

ID=22623570

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9403663A HUT71469A (en) 1993-12-21 1994-12-19 Pharmaceutical compositions for inhibiting dysfunctional uterine bleeding containing 2-phenyl-3-aroyl-benzothiophene derivatives and process for their preparation

Country Status (20)

Country Link
US (2) US5446053A (hu)
EP (1) EP0659417B1 (hu)
JP (1) JPH07215858A (hu)
KR (1) KR950016726A (hu)
CN (1) CN1109752A (hu)
AT (1) ATE168887T1 (hu)
AU (1) AU692490B2 (hu)
CA (1) CA2138510A1 (hu)
CZ (1) CZ321094A3 (hu)
DE (1) DE69412049T2 (hu)
DK (1) DK0659417T3 (hu)
ES (1) ES2119094T3 (hu)
GR (1) GR3027706T3 (hu)
HU (1) HUT71469A (hu)
IL (1) IL112037A (hu)
NO (1) NO944930L (hu)
NZ (1) NZ270167A (hu)
PH (1) PH31099A (hu)
RU (1) RU94044456A (hu)
ZA (1) ZA9410080B (hu)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5811447A (en) 1993-01-28 1998-09-22 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US6515009B1 (en) 1991-09-27 2003-02-04 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US5770609A (en) 1993-01-28 1998-06-23 Neorx Corporation Prevention and treatment of cardiovascular pathologies
US6251920B1 (en) 1993-05-13 2001-06-26 Neorx Corporation Prevention and treatment of cardiovascular pathologies
US5847007A (en) 1993-05-13 1998-12-08 Neorx Corporation Prevention and treatment of pathologies associated with abnormally proliferative smooth muscle cells
US6491938B2 (en) 1993-05-13 2002-12-10 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US5595722A (en) 1993-01-28 1997-01-21 Neorx Corporation Method for identifying an agent which increases TGF-beta levels
US6197789B1 (en) 1995-06-07 2001-03-06 Neorx Corporation Prevention and treatment of cardiovascular pathologies with tamoxifen analogues
US5856340A (en) * 1995-02-28 1999-01-05 Eli Lilly And Company Method of treating estrogen dependent cancers
IL120266A (en) 1996-02-28 2005-05-17 Pfizer Use of estrogen antagonists and estrogen agonists in the preparation of medicaments for inhibiting pathological conditions
TW442286B (en) * 1996-02-28 2001-06-23 Pfizer New therapeutic uses of estrogen agonists
WO1998046588A2 (en) * 1997-04-11 1998-10-22 Neorx Corporation Compounds and therapies for the prevention of vascular and non-vascular pathologies
US6054446A (en) 1997-12-24 2000-04-25 Sri International Anti-estrogenic steroids, and associated pharmaceutical compositions and methods of use
WO2000030684A1 (fr) * 1998-11-26 2000-06-02 Teikoku Hormone Mfg. Co., Ltd. Compositions medicamenteuses a administration periodique
CN1250563C (zh) 1999-05-04 2006-04-12 斯特拉坎有限公司 雄激素糖苷及其产生雄性征的活性
IN191020B (hu) 2000-03-28 2003-09-13 Dabur Res Foundation
JP2004531559A (ja) * 2001-05-22 2004-10-14 イーライ・リリー・アンド・カンパニー エストロゲン欠乏または内因性エストロゲンに対する異常な生理反応に関連する疾患を抑制するためのテトラヒドロキノリン誘導体
US7056931B2 (en) * 2001-05-22 2006-06-06 Eli Lilly And Company 2-substituted 1,2,3,4-tetrahydroquinolines and derivatives thereof, compositions and methods
JP2005535623A (ja) * 2002-06-25 2005-11-24 ワイス ホルモン関連症状の治療における、チオ−オキシインドール誘導体の使用
KR102295878B1 (ko) 2021-06-16 2021-08-31 최경선 셀프용 등 지압기

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4133814A (en) * 1975-10-28 1979-01-09 Eli Lilly And Company 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophenes useful as antifertility agents
US4380635A (en) * 1981-04-03 1983-04-19 Eli Lilly And Company Synthesis of acylated benzothiophenes
US4418068A (en) * 1981-04-03 1983-11-29 Eli Lilly And Company Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes
US4859585A (en) * 1986-04-17 1989-08-22 Trustees Of Tufts College In-vitro methods for identifying compositions which are agonists and antagonists of estrogens
US5075321A (en) * 1987-03-24 1991-12-24 University Of Pennsylvania Methods of treating diseases characterized by interactions of IgG-containing immune complexes with macrophage Fc receptors using antiestrogenic benzothiophenes
US5395842A (en) * 1988-10-31 1995-03-07 Endorecherche Inc. Anti-estrogenic compounds and compositions
JP3157882B2 (ja) * 1991-11-15 2001-04-16 帝国臓器製薬株式会社 新規なベンゾチオフエン誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
PH31099A (en) 1998-02-05
DE69412049T2 (de) 1999-01-14
EP0659417B1 (en) 1998-07-29
GR3027706T3 (en) 1998-11-30
AU692490B2 (en) 1998-06-11
ATE168887T1 (de) 1998-08-15
KR950016726A (ko) 1995-07-20
NO944930D0 (no) 1994-12-19
US5446053A (en) 1995-08-29
CZ321094A3 (en) 1995-08-16
US5552416A (en) 1996-09-03
EP0659417A2 (en) 1995-06-28
DE69412049D1 (de) 1998-09-03
ZA9410080B (en) 1996-06-19
AU8156194A (en) 1995-06-29
NO944930L (no) 1995-06-22
NZ270167A (en) 1997-08-22
JPH07215858A (ja) 1995-08-15
CN1109752A (zh) 1995-10-11
HU9403663D0 (en) 1995-02-28
RU94044456A (ru) 1996-10-10
DK0659417T3 (da) 1998-12-07
ES2119094T3 (es) 1998-10-01
IL112037A0 (en) 1995-03-15
EP0659417A3 (en) 1995-09-06
CA2138510A1 (en) 1995-06-22
IL112037A (en) 1999-03-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT71469A (en) Pharmaceutical compositions for inhibiting dysfunctional uterine bleeding containing 2-phenyl-3-aroyl-benzothiophene derivatives and process for their preparation
US5550164A (en) Method for inhibiting uterine fibroid disease with 1,1,2-triphenylbut-1-ene derivatives
PT652005E (pt) Metodo para inibicao da endometriose
JPH07188015A (ja) 子宮線維症を抑制する方法
HUT71478A (en) Pharmaceutical compositions, for inhibiting vasomotor symptoms and attending psychological disturbances surrounding post-menopausal syndrome containing 2-phenyl-3-aroyl-benzothiophene derivatives and process for their preparation
HUT71477A (en) Pharmaceutical compositions for increasing libido in post-menopausal women containing 2-phenyl-3-aroil-benzothiophene derivatives and process for their preparation
AU701701B2 (en) Methods of inhibiting breast disorders
CA2219377A1 (en) Improvements in or relating to the prophylaxis of breast cancer
NZ270188A (en) Use of a benzothiophene derivative containing a piperidine moiety for inhibiting fertility in women
HUT71228A (en) Pharmaceutical compositions against, ovarian dysgenesis, delayed puberty or sexual infantilism containing 2-phenyl-3-aroyl-benzotiophene-derivatives and process for their preparation
HUT71337A (en) Pharmaceutical compositions for inhibiting turner&#39;s syndrome containing 2-phenyl-3-aroyl-benzothiophene derivatives and process for their preparation
HUT71340A (en) Pharmaceutical compositions for inhibiting sexual precocity containing 2-phenyl-3-aroyl-benzothiophene derivatives and process for their preparation
JPH10512886A (ja) 環境エストロゲンを阻害する方法
JPH11513665A (ja) プラスミノーゲンアクチベーターインヒビター１の阻害方法
EP0904783B1 (en) Benzo(b)thiophene derivatives for lowering platelet counts
JPH11501033A (ja) 子宮癌の阻止方法
HUT77381A (hu) Eljárás növekedési hormonok hatásainak inhibiálására alkalmas benzotiofén-származékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
KR19980033284A (ko) 개선된 유방암 예방법
MXPA97006520A (en) Methods to inhibit the ova cancer

Legal Events

Date Code Title Description
DFC4 Cancellation of temporary protection due to refusal