HUT71234A - Pharmaceutical compositions inhibiting smooth muscle cell proliferation and restinosis containing 2-phenyl-3-aroyl-benzotiophene- and 2-phenyl-3-aroyl-naphtalene derivatives and process for their preparation - Google Patents
Pharmaceutical compositions inhibiting smooth muscle cell proliferation and restinosis containing 2-phenyl-3-aroyl-benzotiophene- and 2-phenyl-3-aroyl-naphtalene derivatives and process for their preparation Download PDFInfo
- Publication number
- HUT71234A HUT71234A HU9402958A HU9402958A HUT71234A HU T71234 A HUT71234 A HU T71234A HU 9402958 A HU9402958 A HU 9402958A HU 9402958 A HU9402958 A HU 9402958A HU T71234 A HUT71234 A HU T71234A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- salts
- compound
- formula
- smooth muscle
- phenyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4453—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine only substituted in position 1, e.g. propipocaine, diperodon
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4535—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom, e.g. pizotifen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
A simaizom sejtek proliferációja fontos szerepet játszik az olyan betegségekben, mint például az ateroszklerózis és a resztenózis. A perkután transzlumináris szívkoronaér-plasztika (PTCA, percutaneous transluminal coronary angioplasty) utáni vaszkuláris resztenózisról kiderült, hogy az egy korai és egy késői fázissal jellemezhető szövet válasz. A néhány órával vagy néhány nappal a PTCA után jelentkező korai fázis néhány, érgörccsel együttjáró trombózisnak tulajdonítható, míg a késői fázisra inkább a simaizom sejtek nagyarányú proliferációja és migrációja jellemző. Ebben a betegségben a sejtek megnövekedett mozgásképessége és a simaizom sejtek és makrofágok kolonizációja szignifikánsan járul hozzá a betegség patogeneziséhez. A vaszkuláris simaizom sejtek nagyarányú proliferációja és migrációja lehet az elsődleges mechanizmus a PTCA, az aterektómia, a lézeres érplasztika és az arteriális érátültetések utáni szívkoszorúérúj raelzáródásban . Lásd Intimal Proliieration of Smooth Muscle Cells as an Explanation fór Recurrant Coronary Artery Stenosis after Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty, Austin és munkatársai, Journal of the American College of Cardiology 8: 369 - 375 (1985, aug.).
A vaszkuláris resztenózis továbbra is az egyik fő hosszú távú komplikáció a perkután transzlumináris szívkoronaér-plasztika (PTCA), az aterektómia, a lézeres érplasztika és az arteriális érátültetések útján történő sebészi beavatkozások után az elzáródott artériák kezelésének esetében. A PTCA-n átesett betegek körülbelül 35 %-ánál bekövetkezik az újraelzáródás a beavatkozás után 3-6 hónappal. A vaszkuláris resztenózis kezelésére a jelenlegi stratégia a mechanikai beavatkozás például értágítás útján, vagy olyan gyógyszeres terápiák, mint amilyen például a herapinnal, a kis molekulasúlyú herapinnal, a coumarinnal, az • · · · « · • · · ··««·· ··· ····· ·· ·· · • · ·· ·· ·· aszpirinnel, a hal olajjal, a kalcium antagonistákkal, a szteroidokkal és a prosytaciklinnel való kezelés. Ezek a stratégiák nem tudják megfékezni az újraelzáródásokat, és nem bizonyulnak hatékonynak a vaszkuláris resztenózis kezelésében és megelőzésében. Lásd Prevention of Restenosis after Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty: The Search fór a 'Magic Buliét', Hermans és munkatársai, American Heart Journal 122: 171 - 187 (1991 július).
A resztinózis patogenezisében a nagyarányú sejt proliferáció és migráció a vérben lévő sejtalkotók által megtermelt növekedési faktorok és a vaszkuláris resztenózisban a simaizom sejtek proliferációját közvetítő megrongálódott arteriális érfal hatására következik be.
Azok a szerek, melyek gátolják a simaizom sejtek proliferációját és/vagy migrációját, hasznosak a resztenózis kezelésében és megelőzésében. A találmány olyan vegyületeket ad meg, melyeknek a simaizom sejtek proliierációját gátló hatásuk van.
A találmány megad egy módszert a simaizom sejtek proliferációjának gátlására az ember vagy más emlős esetében mely módszer abból áll, hogy a kezelésre szorult embernek vagy más emlősnek az (I) vagy a (II) általános képlettel rendelkező vegyületnek vagy anna) egy gyógyszerészetileg elfogadható sójának vagy szolvátjának egy hatékony mennyiségét adjuk be, ahol az (I) és a (II) általános képletben
R-1 es RJ egymástól függetlenül hidrogénatom, metil-csoport, -(C=0)-(l-6 szénatomos)alkil-csoport vagy
-(C=0)-Ar-csoport, ahol Ar egy adott esetben szubsztituált fenil-csoportot jelöl;
R2 a 3/1, a 3/2 és a 3/3 ábrán látható csoportok egyike, és
R^ hidrogénatom vagy -0R1 csoport.
• « • · 4 • · · 4 4 4 • · · •4 •444 ·· •4
Ezenkívül a találmány a resztinózis gátlására is megad egy módszert.
A találmány arra a felfedezésre vonatkozik, miszerint egy kiválasztott vegyületcsoport, vagyis azok a vegyületek, melyeket az (I) és a (II) általános képletek írnak le, hasznosak a simaizom sejtek proliierációjának és resztinózisának gátlásában. A találmányban megadott kezelési eljárások abban állnak, hogy a kezelésre szoruló embernek vagy más emlősnek az (I) vagy a (II) általános képletű vegyületnek, vagy annak egy gyógyszerészetileg elfogadható sójának vagy szolvátjának egy olyan mennyiségét adjuk be, mely hatékonyan gátolja a simaizom sejtek proliierációját és resztinózisát. A gátlás kiíejezést olyan értelemben használjuk, hogy beleértjük az általánosan eliogadott jelentését, mely alatt a simaizom sejtek proíilációjának és resztinózisának kitett ember proíilaktikus kezelése, valamint a meglévő simaizom sejtek proliíerációjának és resztinózisának kézbentartását és/vagy kezelését. így a módszer magában foglalja mind a terápikus, mind a proíilaktikus kezelést, igény szerint.
A vegyületeket általában szokásos kötőanyagokkal, oldószerekkel vagy hordozókkal keverjük, tablettaformába nyomjuk, elixíreket vagy oldatokat készítünk belőlük kényelmes orális beadásra, vagy intramuszkulárisan vagy intravénásán adjuk be azokat. A vegyületek beadhatók transzdermálisan is, és előállíthatok fokozatosan felszabaduló adagok formájában vagy más hasonló alakban.
A találmány módszereiben felhasznált, (I) általános képletű vegyületek ismert eljárások szerint állíthatók elő, mint amilyeneket például a 4133814, a 4418068 és a 4380635 számú U.S. szabadalom ír le részletesen, amely szabadalmak a hivatkozás révén részei a találmánynak. Általában a folyamat kiindulási • · · · « · • t 4 ·«··« ·«« • ····« ·« « · · • · 4 W« ·« ·· anyaga egy olyan benzo[b]tiofén, melyben van egy 6-hidroxilcsoport és egy 2-(4-hidroxi-fenil)-csoport. A kiindulási vegyületet protektáljuk, acilezzük, majd deprotektáljuk, hogy megkapjuk az (I) általános képletü vegyületek egyikét. Az ilyen vegyületek előállítására a fent említett U.S. szabadalmak adnak példákat. A (II) általános képletü vegyületek a 4230862 és a 4232707 számú U.S. szabadalmakban leírtak szerint állíthatók elő, amely szabadalmak a hivatkozás révén részei a találmánynak.
Az (IA) és (IB) vegyületek használata szintén a találmány keretei közé tartozik.
A szubsztituált fenil-csoportok közé tartoznak az 1-6 szénatomos alkil-csoporttal, az 1-4 szénatomos alkoxi-csoporttal, a hidroxi-csoporttal, a nitro-csoporttal, a kloro-csoporttal, a fluoro-csoporttal vagy a tri(klór vagy fluor)-metil-csoporttal egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituált fenil-csoportok is.
A találmány módszereiben felhasznált vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sav- és bázis-addíciós sókat alkotnak a szerves és szervetlen savak illetve bázisok széles körével. Az így keletkező sók közé tartoznak a gyógyszerészeti kémiában gyakran használt fiziológiailag elfogadható sók. E sók szintén a találmány keretei közé tartoznak. A jellemző szervetlen savak közé, melyek ilyen sókat alkotnak, tartozik például a sósav, a hidrogén-bromid, a hidrogén-jodid, a salétromsav, a kénsav, a foszforsav, a hipofoszforsav, valamint más hasonló savak. Szerves savakból, például alifás mono- és dikarboxilsvakból, fenilszubsztituált alkános-savakból, hidroxi-alkános-savakból és hidroxi-alkán-diolos-savakból, aromás savakból, aromás és alifás szulfonsavakból keletkező sókat szintén használhatunk. így a gyógyszerészetileg elfogadható sók közé tartoznak például az acetát-sók, a fenil-acetát-sók, a trifluor-acetát-sók, az ak* · 4 4 · • · • « « • · · · · • · · ·4 ·· «4
- 6 rilát-sók, az aszkorbát-sók, a benzoát-sók, a klór-benzoát-sók, a dinitro-benzoát-sók, a hidroxi-benzoát-sók, a metoxi-benzoát-sók, a metil-benzoát-sók, az o-acetoxi-benzoát-sók, a naftalén-2benzoát-sók, a bromid-sók, az izobutirát-sók, a fenil-butirátsók, a B-hidroxi-butirát-sók, a butin-1,4-dioát-sók, a hexin-1,4-dioát-sók, a kaprát-sók, a kaprilát-sók, a cinnamátsók, a citrát-sók, a formát-sók, a fumarát-sók, a glikollát-sók, a heptanoát-sók, a hippurát-sók, a laktát-sók, a malát-sók, a maleát-sók, a hidroxi-maleát-sók, a malonát-sók, a mandelát-sók, a mezilát-sók, a nikotinát-sók, az izonikotinát-sók, a nitrátsók, az oxalát-sók, a ftalát-sók, a teraftalát-sók, a foszfátsók, a monohidrogén-foszfát-sók, a dihidrogén-foszfát-sók, a metafoszfát-sók, a pirofoszfát-sók, a propiolát-sók, a propionát-sók, a fenil-propionát-sók, a szalicilát-sók, a szebacát-sók, a szukcinát-sók, a szuberát-sók, a szulfát-sók, a biszulfát-sók, a piroszulfát-sók, a szulfit-sók, a biszulfit-sók, a szulfonát-sók, a benzén-szulfonát-sók, a p-bróm-fenil-szulfonát-sók, a klór-benzén-szulfonát-sók, az etán-szulfonát-sók, a
2-hidroxi-etán-szulfonát-sók, a metán-szulfonát-sók, a naftalén-l-szulfonát-sók, a naftalén-2-szulfonát-sók, a p-toluén-szulfonát-sók, a xilén-szulfonát-sók, a tartarát-sók, valamint más hasonló sók. Egy előnyben létesített só a hidrogénklorid-só.
A gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sókat általában egy, az (I) általános képletű vegyület és egy ekvimoláris mennyiségű vagy fölöslegben lévő sav reakciója során nyerjük. A reakcióban résztvevő anyagokat általában egy közös oldószerben elegyítjük, mint amilyen például a dietil-éter vagy a benzén. A só általában 1 óra és 10 nap közötti idő alatt kicsapódik az oldatból, és szűréssel izolálható, vagy az oldószer hagyományos
V « · · · • V
V« * ··· • · « • · 4 • « « · « • · · V V eszközökkel eltávolítható.
Azok közé a bázisok közé, melyeket általánosan használnak sóképzésre, tartozik például az ammónium-hidroxid, az alkáli- és alkáliföldfém-hidroxidok, a karbonátok és bikarbónátok, az aromás és alifás aminok, az alifás diaminok és a hidroxi alkil-aminok. Az addíciós sók előállítására különösen hasznos bázisok közé tartozik az ammónium-hidroxid, a kálium-karbonát, a nátriumbikarbonát, a kalcium-hidroxid, a metil-amin, a dietil-amin, az etilén-diamin, a ciklohexil-amin és az etanol-amin.
Általában a gyógyszerészetileg elfogadható sók oldhatósága jobb, mint azon vegyületek oldhatósága, amelyekből előállítjuk azokat, így azok folyadékok vagy emulziók előállítására sokszor alkalmasabbak.
Gyógyszerkészítményeket a szakmában ismert eljárások felhasználásával állíthatunk elő. Például a vegyületeket összekeverhetjük szokásos kötőanyagokkal, oldószerekkel vagy hordozókkal, és tablettákat, kapszulákat, szuszpenziókat, porokat, stb. készíthetünk belőlük. Az ilyen készítményekhez használható kötőanyagok, oldószerek és hordozók közé tartoznak például: az olyan töltőanyagok, mint például a keményítő, a cukrok, a mannitol és ezek kova-származékai; az olyan kötőanyagok, mint például a karboxi-metil-cellulóz és más cellulóz származékok, az alginátok, a zselatin és a polivinil-pirrolidon; az olyan nedvesítőszerek, mint például a glicerol; az olyan dezintegrálószerek, mint például az agaragar, a kalcium-karbonát és a nátriumbikarbonát; az olyan oldódást lassító szerek, mint például a parafin; az olyan felszívást gyorsító szerek, mint például a kvaterner ammónium vegyületek; az olyan felületaktív szerek, mint például az acetil-alkohol és a glicerol-monosztearát; az olyan abszorptív hordozók, mint például a kaolin és a bentonit; vala·»·· · • 9 • · • · ···» · · · 9 · ·· · ·· ·« »·
- 8 mint olyan kenőanyagok, mint a talk, a kalcium- és magnéziumsztearát és a szilárd halmazállapotú polietil-glikolok.
A vegyületekből készíthetünk elixíreket vagy oldatokat is kényelmes orális beadásra, vagy olyan oldatokat, melyek alkalmasak parenterális beadásra, például intramuszkuláris, szubkutáns vagy intravénás beadásra. Ezen kívül a vegyületek alkalmasak fokozatosan felszabaduló adagok készítésére, stb. A gyógyszerkészítményeket kialakíthatjuk úgy, hogy az aktív hatóanyag csak, vagy leginkább a bélrendszer egy adott szakaszán szabaduljon fel, lehetőleg egy bizonyos idő alatt. A burkoló és védő anyagok készülhetnek például polimer vegyületekből vagy viaszokból.
A simaizom sejtek proliferációjának és resztenózisának gátlásához az (I) általános képletú vegyületek adagolása a találmány szerint függni fog a kezelni kívánt állapot súlyosságától, a beadás útjától, valamint más idetartozó faktoroktól, és azt a kezelést végző orvosnak kell megállapítania. Általában az elfogadott és hatásos napi dózis körülbelül 0,1 mg és 1000 mg közé, még általánosabban körülbelül 50 és 200 mg közé esik. Ezek a dózisok a kezelésre szorulóknak beadhatók egyszerre, vagy naponta maximum körülbelül 3 részletre bontva, vagy még több részletben, aszerint, hogy a simaizom sejtek proliferációjának vagy resztinózisának gátlására melyik a leghatékonyabb.
Az aktív vegyület gátló mennyiségének helyi felszabadulására a resztinónis kezelésének esetében több különböző eljárás alkalmazható, melyek során a vegyületet a proliferatív helyre vagy annak közelébe juttatjuk el. A helyi felszabadulásra vonatkozó eljáráskora adott példák illusztrálják a rendelkezésre álló eljárásokat, de nem korlátozzák azokat. A példák közé tartoznak a helyi felszabadulású katéterek, a helyspecifikus hordozók, beültetett anyagok, direkt injekciók és közvetlen alkalmazások.
• · « · ·
- 9 A katéter útján való helyi felszabadítás lehetővé teszi a gyógyszer közvetlen alkalmazását a kezelni kívánt proliferatív helyeknél. Ballonkatéterek segítségével történő helyi felszabadításra vonatkozó példákat írnak le az EPO 383492 A2 és az U.S. 4636195 (Wolinsky, 1987 január 13.) szabadalmak.
A beültetett anyagok útján való helyi felszabadítás egy olyan mátrix sebészi úton való behelyezését jelenti a proliferatív helyre, mely tartalmazza a gyógyszert. A beültetett mátrix diffúzió, kémiai reakció vagy oldószer aktivátorok útján szabadítja fel a gyógyszer hatóanyagát. Lángé, Science 249: 1527 1533 (1990 szeptember).
A beültetett anyagok útján való helyi felszabadításra példa egy értágító (stent) használata. Az értágítókat (stenteket) úgy tervezik meg, hogy azok mechanikailag megakadályozzák a szívkoszorú artériák összeomlását vagy újraelzáródását. Behelyezve egy gyógyszer-hatóanyagot az értágítóba, a gyógyszer közvetlenül a proliferatív helyen fog hatni. Az ilyen módon elért helyi felszabadulást Kohn írja le (Pharmaceutical Technology, 1990 október).
Egy másik példát ad az a felszabadulási rendszer, melyben egy, a gyógyszer-hatóanyagot tartalmazó polimert folyadék formájában beinjekciózzuk a kívánt helyre. Ezután a polimer alkotja a beépített anyagot, in situ. Ezt az eljárást a PCT WO 90/03768 számú szabadalom írja le (Bonn, 1990 április 19).
Egy másik példát ad a gyógyszer-hatóanyag polimeres endolumináris elzárás útján történő felszabadítása. Ebben az eljárásban egy katéter segítségével eljuttatunk egy polimer implantátumot az ér belső felületére. A gyógyszert behelyezzük a biodegradálható polimer implantátumba, és az így a sebészeti beavatkozás helyén fog felszabadulni. Ezt az eljárást a PCT WO 90/01969 számú szabadalom (Schindler, 1989 augusztus 23) írja le.
• ·
Az utolsó példa a veszikulák vagy mikroszemcsés anyagok közvetlen beinjekciózása a proliferatív helyre. Ezek a mikroszemcsék olyan anyagokból állhatnak, mint például a fehérjék, a lipidek, a karbohidrátok vagy a szintetikus polimerek. A gyógyszer hatóanyag vagy bele van keverve ezen mikroszemcsékbe, vagy azok felületén kap helyet, mint egy burkolat. A mikroszemcsékkel megvalósított felszabadulási rendszerek leírását Lángé, Science 249: 1527 - 1533 (1990 szeptember) és Mathiowitz és munkatársai,
J. App. Poly. Sci., 26: 809 (1981) írja le.
A helyspecifikus hordozók útján való helyi felszabadítás során a gyógyszer-hatóanyagot egy olyan hordozóhoz kötjük, mely a gyógyszert a proliferatív helyre szállítja. Az ilyen felszabadítási eljárások közé tartoznak azok, amikor olyan hordozókat használunk, mint például egy protein ligandum vagy egy monoklonális antitest. Lángé, Science 249: 1527 - 1533 (szeptember).
A közvetlen alkalmazások útján való helyi felszabadításra adnak példát a helyi alkalmazások. A közvetlen alkalmazások útján való helyi felszabadításra egy példa az, amikor a gyógyszert közvetlenül az átültetett artériás érszövetbe tesszük a sebészi eljárás folyamán.
Általában előnyösebb az (I) általános képletü vegyületeket egy savaddíciós só formájában beadni, amint az a bázikus csoportot, mint amilyen például a piperidino-gyűrű, tartalmazó gyógyszerészeti anyagok esetében szokásos. Ezen kívül az ilyen vegyületeket előnyös orálisan beadni egy idősödő embernek (például egy klimaxon túl lévő nőnek). Ilyen célokra a következő dózis formátumok érhetők el.
• · ·
- 11 Készítmények.
A következő készítményekben az Aktív hatóanyag egy, az (I) vagy a (II) általános képlettel leírható vegyületet jelöl.
1. készítmény: zselatin kapszulák
Kemény zselatin kapszulákat a következő anyagok felhasználásával
készíthetünk: | |
összetevő | mennyiség (mg/kapszula) |
Aktív hatóanyag | 0,1- 1000 |
keményítő, NF | 0 - 650 |
keményítő, folyóképes por | 0 - 650 |
szilikon, folyadék, 350 centistoke | 0-15 |
Az összetevőket elegyítjük, átengedjük egy No 45 pórusméretű U.S. szűrőn, és kemény zselatin kapszulákba töltjük.
A raloxifénből előállított kapszulákra adnak példát az alábbiak.
2. készítmény: raloxifén kapszulák összetevő raloxifén keményítő, NF keményítő, folyóképes por szilikon, folyadék, 350 centistoke mennyiség (mg/kapszula)
112
225,3
1,7 • · · · · • ·
3. készítmény: raloxifén kapszulák összetevő mennyiség (mg/kapszula) raloxifén5 keményítő, NF108 keményítő, folyóképes por225,3 szilikon, folyadék, 350 centistoke1,7
4. készítmény: raloxifén kapszulák összetevő raloxifén keményítő, NF keményítő, folyóképes por szilikon, folyadék, 350 centistoke mennyiség (mg/kapszula)
103
225,3
1,7
5. készítmény: raloxifén kapszulák összetevő raloxifén keményítő, NF keményítő, folyóképes por szilikon, folyadék, 350 centistoke mennyiség (mg/kapszula)
150
397
3,0
Az egyes fenti készítmények összetétele a megadott ésszerű variációkkal összhangban megváltoztatható.
Tablettákat az alábbi összetevők felhasználásával készíthetünk:
• · · · · • ·
6. készítmény: tabletták összetevő mennyiség (mg/tabletta)
Aktív hatóanyag cellulóz, mikrokristályos szilikon-dioxid, párologtatott sztearátsav
0,1- 1000
- 650
- 650
- 15
Az összetevőket elegyítjük és tablettaformákba préseljük.
Másik lehetőségként 0,1 - 1000 mg aktív hatóanyagot tartalmazó tablettákat a következőek szerint készíthetünk:
7. készítmény: tabletták összetevő
Aktív hatóanyag keményítő cellulóz, mikrokristályos polivinil-pirrolidon (10 %-os vizes oldat formájában) nátrium-karboximetil cellulóz magnézium-sztearát talk mennyiség (mg/tabletta)
0,1 - 1000
4,5
0,5
Az aktív hatóanyagot, a keményítőt és a cellulózt átengedjük egy No 45 pórusméretű U.S. szűrőn, majd alaposan összekeverjük. Az így keletkező porhoz hozzákeverjük a polivinil-pirrolidon oldatot, majd az így keletkező elegyet átengedjük egy No 14 pórusméretű U.S. szűrőn. Az így keletkező szemcséket 50 - 60 °C hőmérsékleten szárítjuk, majd átengedjük egy No 18 pórusméretű
U.S. szűrőn. A nátrium-karboximetil keményítőt, a magnéziumsztearátot és a talkot, melyeket előzőleg átengedünk egy No 60 pórusméretű U.S. szűrőn hozzáadjuk a szemcsékhez, és az így keletkező elegyet, miután összekevertük, egy tablettanyomó készülékkel tablettákká formázzuk.
ml-es adagonként 0,1 - 1000 mg aktív hatóanyagot tartalmazó szuszpenziókat a következőek szerint készíthetünk:
8. készítmény: szuszpenziók
összetevő | mennyiség (mg/5 ml) |
Aktív hatóanyag | 0,1- 1000 |
nátrium-karboximetil cellulóz | 50 |
szirup | 1,25 |
benzoesav oldat | 0,10 ml |
aroma | q.v. |
színezék | q.v. |
tisztított víz | max 5 ml |
q.v.: tetszés szerint
Az aktív hatóanyagot átengedjük egy No 45 pórusméretű U.S. szűrőn, majd összekeverjük a nátrium-karboximetil cellulózzal és a sziruppal, hogy egy sima kenőcsöt kapjunk. A benzoesav oldatot, az aromát és a színezéket feloldjuk a víz egy részében, majd keverés közben az előbbi kenőcshöz adjuk. Végül a kívánt térfogat eléréséhez szükséges mennyiségű vizet adunk a rendszerhez.
A vizsgálati eljárás
A találmány vegyületei gátolják a vaszkuláris simaizom • · · · · · • · · «*· ····· · · «« · • · · · ·· ·· sejtek proliferációját. Ez üregi nyúl aortájából származó, tenyésztett simaizom sejtek felhasználásával mutatható meg oly módon, hogy a proliierációt a DNS szintézis mérésével határozzuk meg. A sejtekhez a Ross (J. of Cell Bio. 50: 172 (1971)) cikkében leírt kiültetéses módszerrel (explant method) jutunk hozzá. A sejteket 96 üregű mikrotiter lemezekre hordjuk fel 5 napra. A tenyészetek egybefolyóvá válnak és növekedésük abbamarad. Ezután a sejteket 0,5 - 2 % trombocita-szegény plazmát, 2 mM L-glutamint, 100 U/ml penicillint, 100 μg/ml streptomicint, 1 gC/ml 3H-timidint, 20 ng/ml trombocitából származó növekedési faktort és a vizsgált vegyületeket különböző koncentrációban tartalmazó Dulbecco's Modified Eagle Médium (DMEM) táptalajba tesszük. A vegyületek törzsoldatát dimetil-szulfoxidban készítjük el, majd a megfelelő koncentrációjúra hígítjuk (0,01 - 30 μΜ) a fenti vizsgálati táptalajban. Ezután a sejteket 37 °C hőmérsékleten 24 órán keresztül inkubáljuk 5 % széndioxid/95 % levegő összetételű atmoszférában. A 24 óra elteltével a sejteket metanolban rögzítjük. A ^H-timidin DNS-be való beépülését szcintillációs számlálással határozzuk meg, amint az Bonin és munkatársai (Exp. Cell Rés. 181: 475 - 482 (1989)) cikkében le van írva.
A simaizom sejtek proliferációjának a találmány vegyületei által történő gátlását úgy is kimutathatjuk, ha meghatározzuk a az exponenciálisan növekedő sejtere gyakorolt hatását. Az üregi nyúl aortájából származó simaizom sejteket 12 üregű szövettenyészeti lemezekre telepítjük, 10 % magzati szarvasmarha szérumot, 2 mM L-glutamint, 100 U/ml penicillint és 100 μg/ml streptomicint tartalmazó DMEM-ben. 24 óra elteltével a sejteket rögzítjük, és a táptalajt kicseréljük 10 % szérumot, 2 mM L-glutamint, 100 U/ml penicillint, 100 μg/ml streptomicint és a vizsgált vegyületeket az adott koncentrációban tartalmazó DMEM-re. A sejteket 4 napon • · · · · · • · · ······ ··· • ····· ·· · · ·· · ·· ·· ·· keresztül növekedni engedjük, majd tripszinnel kezeljük, és a sejtek számát minden sejtkultúrában meghatározzuk egy ZM-Coulter számláló felhasználásával.
A fenti vizsgálatok eredményei azt mutatják, hogy a találmá ny vegyületei potenciálisan felhasználhatók a resztenózis ke zelésében .
Claims (8)
- Szabadalmi igénypontok1. Egy gyógyszerkészítmény előállítására vonatkozó eljárás azzal jellemezve, hogy egy, az (I) vagy a (II) általános képlettel jellemezhető vegyületet, aholR1 és egymástól függetlenül hidrogénatom, metil-csoport, -(C=0)-(l-6 szénatomos)alkil-csoport vagy-(C=0)-Ar-csoport, ahol Ar egy adott esetben szubsztituált fenil-csoportot jelöl;R2 a 3/1, a 3/2 és a 3/3 ábrán látható csoportok egyike, ésR4 hidrogénatom vagy -0R1 csoport; vagy annak egy gyógyszerészetileg elfogadható sóját vagy szolvátját, melyet ismert módszerekkel állíthatunk elő, összekeverjük arra alkalmas hordozóanyagokkal, majd végül az elegyet egy, a simaizom sejtek proliferációjának gátlására alkalmas gyógyszerkészítménnyé alakítj uk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a benne említett vegyület az (I) általános képletű vegyület hidroklorid sója.
- 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a benne említett vegyület a 16/1 ábrán látható általános képletű vegyület, vagy annak hidro-klorid sója.
- 4. Egy gyógyszerkészítmény előállítására vonatkozó eljárás azzal jellemezve, hogy egy, az (I) vagya (II) általános képlettel jellemezhető vegyületet, aholR1 és R2 egymástól függetlenül hidrogénatom, metil-csoport, -(C=0)-(l-6 szénatomos)alkil-csoport vagy • · « · · • · « ·«*«·· « · 9 · · * « • · ·· ·· Λ·- (C=0)-Ar-csoport, ahol Ar egy adott esetben szubsztituált fenil-csoportot jelöl;R2 a 3/1, a 3/2 és a 3/3 ábrán látható csoportok egyike, ésR^ hidrogénatom vagy -0R1 csoport; vagy annak egy gyógyszerészetileg elfogadható sóját vagy szolvátját, melyet ismert módszerekkel állíthatunk elő, összekeverjük arra alkalmas hor,c. dozóanyagokkal, majd végül az elegyet egy, a resztinozis gátlására alkalmas gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
- 5. A 4. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a benne említett vegyület az (I) általános képletű vegyület hidroklorid sója.
- 6. A 4. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a benne említett vegyület a 16/1 ábrán látható általános képletű vegyület, vagy annak hidro-klorid sója.
- 7. Egy, a simaizom sejtek proliferációjának gátlására alkalmas gyógyszerkészítmény azzal jellemezve, hogy aktív hatóanyagként az 1. igénypont szerint meghatározott, (I) vagy (II) általános képletű vegyületcsoport egy vegyületét tartalmazza.
- 8. Egy, a resztinozis gátlására alkalmas gyógyszerkészítmény azzal jellemezve, hogy aktív hatóanyagként a 4. igénypont szerint meghatározott, (I) vagy (II) általános képletű vegyületcsoport egy vegyületét tartalmazza.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US08/138,296 US5457113A (en) | 1993-10-15 | 1993-10-15 | Methods for inhibiting vascular smooth muscle cell proliferation and restinosis |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU9402958D0 HU9402958D0 (en) | 1995-02-28 |
HUT71234A true HUT71234A (en) | 1995-11-28 |
Family
ID=22481390
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU9402958A HUT71234A (en) | 1993-10-15 | 1994-10-13 | Pharmaceutical compositions inhibiting smooth muscle cell proliferation and restinosis containing 2-phenyl-3-aroyl-benzotiophene- and 2-phenyl-3-aroyl-naphtalene derivatives and process for their preparation |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US5457113A (hu) |
EP (1) | EP0652003B1 (hu) |
JP (1) | JPH07149641A (hu) |
KR (1) | KR950010888A (hu) |
CN (1) | CN1053571C (hu) |
AT (1) | ATE165510T1 (hu) |
AU (1) | AU670213B2 (hu) |
CA (1) | CA2118095A1 (hu) |
CZ (1) | CZ287419B6 (hu) |
DE (1) | DE69409913T2 (hu) |
ES (1) | ES2115163T3 (hu) |
HU (1) | HUT71234A (hu) |
IL (1) | IL111288A (hu) |
NO (1) | NO313082B1 (hu) |
NZ (1) | NZ264675A (hu) |
PH (1) | PH31263A (hu) |
RU (1) | RU2154475C2 (hu) |
SG (1) | SG45280A1 (hu) |
TW (1) | TW303298B (hu) |
ZA (1) | ZA948026B (hu) |
Families Citing this family (73)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5843089A (en) | 1990-12-28 | 1998-12-01 | Boston Scientific Corporation | Stent lining |
US5811447A (en) | 1993-01-28 | 1998-09-22 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
US6515009B1 (en) | 1991-09-27 | 2003-02-04 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
US6251920B1 (en) | 1993-05-13 | 2001-06-26 | Neorx Corporation | Prevention and treatment of cardiovascular pathologies |
US6395494B1 (en) | 1993-05-13 | 2002-05-28 | Neorx Corporation | Method to determine TGF-β |
US5770609A (en) | 1993-01-28 | 1998-06-23 | Neorx Corporation | Prevention and treatment of cardiovascular pathologies |
US5595722A (en) | 1993-01-28 | 1997-01-21 | Neorx Corporation | Method for identifying an agent which increases TGF-beta levels |
US6491938B2 (en) | 1993-05-13 | 2002-12-10 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
US6197789B1 (en) | 1995-06-07 | 2001-03-06 | Neorx Corporation | Prevention and treatment of cardiovascular pathologies with tamoxifen analogues |
DE69435137D1 (de) | 1993-05-13 | 2008-10-16 | Poniard Pharmaceuticals Inc | Prävention und behandlung von pathologien, die mit einer abnormalen proliferationglatter muskelzellen verbunden sind |
US5994341A (en) * | 1993-07-19 | 1999-11-30 | Angiogenesis Technologies, Inc. | Anti-angiogenic Compositions and methods for the treatment of arthritis |
NZ533467A (en) * | 1993-07-19 | 2006-02-24 | Angiotech Pharm Inc | Anti-angiogenic compositions and methods of use |
US5457116A (en) * | 1993-10-15 | 1995-10-10 | Eli Lilly And Company | Methods of inhibiting uterine fibrosis |
US6562862B1 (en) | 1994-10-20 | 2003-05-13 | Eli Lilly And Company | Methods of inhibiting physiological conditions associated with an excess of neuropeptide Y |
US5484808A (en) * | 1995-02-09 | 1996-01-16 | Eli Lilly And Company | Methods of inhibiting cell-cell adhesion |
US20030083733A1 (en) * | 1997-10-10 | 2003-05-01 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
US6099562A (en) * | 1996-06-13 | 2000-08-08 | Schneider (Usa) Inc. | Drug coating with topcoat |
US20020091433A1 (en) * | 1995-04-19 | 2002-07-11 | Ni Ding | Drug release coated stent |
US5837313A (en) * | 1995-04-19 | 1998-11-17 | Schneider (Usa) Inc | Drug release stent coating process |
US5622975A (en) * | 1995-06-01 | 1997-04-22 | Eli Lilly And Company | Methods for inhibiting vascular smooth muscle cell migration |
US5843974A (en) * | 1995-06-06 | 1998-12-01 | Eli Lilly And Company | Methods of inhibiting melanoma using Benzothiophenes as cytotoxic agents per se |
US6774278B1 (en) | 1995-06-07 | 2004-08-10 | Cook Incorporated | Coated implantable medical device |
US7896914B2 (en) | 1995-06-07 | 2011-03-01 | Cook Incorporated | Coated implantable medical device |
CA2178541C (en) * | 1995-06-07 | 2009-11-24 | Neal E. Fearnot | Implantable medical device |
US7550005B2 (en) | 1995-06-07 | 2009-06-23 | Cook Incorporated | Coated implantable medical device |
US7867275B2 (en) | 1995-06-07 | 2011-01-11 | Cook Incorporated | Coated implantable medical device method |
US6545027B1 (en) | 1995-06-07 | 2003-04-08 | Eli Lilly And Company | Methods of modulating NF-kB transcription factor |
US5609629A (en) * | 1995-06-07 | 1997-03-11 | Med Institute, Inc. | Coated implantable medical device |
US7611533B2 (en) | 1995-06-07 | 2009-11-03 | Cook Incorporated | Coated implantable medical device |
US7846202B2 (en) | 1995-06-07 | 2010-12-07 | Cook Incorporated | Coated implantable medical device |
US5726168A (en) * | 1995-10-12 | 1998-03-10 | Eli Lilly And Company | Lipophilic benzothiophenes |
IL120266A (en) * | 1996-02-28 | 2005-05-17 | Pfizer | Use of estrogen antagonists and estrogen agonists in the preparation of medicaments for inhibiting pathological conditions |
TW442286B (en) * | 1996-02-28 | 2001-06-23 | Pfizer | New therapeutic uses of estrogen agonists |
US5811437A (en) * | 1996-05-21 | 1998-09-22 | Eli Lilly And Company | Methods of increasing nitric oxide synthesis |
NZ505584A (en) * | 1996-05-24 | 2002-04-26 | Univ British Columbia | Delivery of a therapeutic agent to the smooth muscle cells of a body passageway via an adventia |
US20060025726A1 (en) * | 1996-06-04 | 2006-02-02 | Vance Products Incorporated, D/B/A Cook Urological Incorporated | Implantable medical device with pharmacologically active layer |
US20060030826A1 (en) * | 1996-06-04 | 2006-02-09 | Vance Products Incorporated,d/b/a Cook Urological Incorporated | Implantable medical device with anti-neoplastic drug |
US20060052757A1 (en) * | 1996-06-04 | 2006-03-09 | Vance Products Incorporated, D/B/A Cook Urological Incorporated | Implantable medical device with analgesic or anesthetic |
CA2206752A1 (en) | 1996-07-02 | 1998-01-02 | George Joseph Cullinan | Benzothiophene compounds, intermediates, processes, and methods of use |
US5797887A (en) * | 1996-08-27 | 1998-08-25 | Novovasc Llc | Medical device with a surface adapted for exposure to a blood stream which is coated with a polymer containing a nitrosyl-containing organo-metallic compound which releases nitric oxide from the coating to mediate platelet aggregation |
US6530951B1 (en) | 1996-10-24 | 2003-03-11 | Cook Incorporated | Silver implantable medical device |
US5866561A (en) * | 1997-08-21 | 1999-02-02 | Scimed Life Systems, Inc. | Local delivery of estrogen for angiogenesis |
US7208011B2 (en) | 2001-08-20 | 2007-04-24 | Conor Medsystems, Inc. | Implantable medical device with drug filled holes |
US6241762B1 (en) | 1998-03-30 | 2001-06-05 | Conor Medsystems, Inc. | Expandable medical device with ductile hinges |
US7208010B2 (en) | 2000-10-16 | 2007-04-24 | Conor Medsystems, Inc. | Expandable medical device for delivery of beneficial agent |
US20040254635A1 (en) | 1998-03-30 | 2004-12-16 | Shanley John F. | Expandable medical device for delivery of beneficial agent |
US7008645B2 (en) * | 1998-07-14 | 2006-03-07 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Method of inhibiting restenosis using bisphosphonates |
US6984400B2 (en) * | 1998-07-14 | 2006-01-10 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Method of treating restenosis using bisphosphonate nanoparticles |
IL125336A0 (en) * | 1998-07-14 | 1999-03-12 | Yissum Res Dev Co | Compositions for inhibition and treatment of restinosis |
AU771367B2 (en) | 1998-08-20 | 2004-03-18 | Cook Medical Technologies Llc | Coated implantable medical device |
US6293967B1 (en) | 1998-10-29 | 2001-09-25 | Conor Medsystems, Inc. | Expandable medical device with ductile hinges |
US6290673B1 (en) | 1999-05-20 | 2001-09-18 | Conor Medsystems, Inc. | Expandable medical device delivery system and method |
US7157419B2 (en) * | 2000-03-21 | 2007-01-02 | University Of South Florida | Growth factor binding molecules |
US6506408B1 (en) * | 2000-07-13 | 2003-01-14 | Scimed Life Systems, Inc. | Implantable or insertable therapeutic agent delivery device |
EP1498084B1 (en) | 2000-10-16 | 2014-06-18 | Innovational Holdings, LLC | Expandable medical device for delivery of beneficial agent |
US6764507B2 (en) | 2000-10-16 | 2004-07-20 | Conor Medsystems, Inc. | Expandable medical device with improved spatial distribution |
US7803149B2 (en) | 2002-07-12 | 2010-09-28 | Cook Incorporated | Coated medical device |
US6964680B2 (en) | 2001-02-05 | 2005-11-15 | Conor Medsystems, Inc. | Expandable medical device with tapered hinge |
US20040073294A1 (en) | 2002-09-20 | 2004-04-15 | Conor Medsystems, Inc. | Method and apparatus for loading a beneficial agent into an expandable medical device |
DE10115740A1 (de) | 2001-03-26 | 2002-10-02 | Ulrich Speck | Zubereitung für die Restenoseprophylaxe |
US6613083B2 (en) * | 2001-05-02 | 2003-09-02 | Eckhard Alt | Stent device and method |
US7056338B2 (en) | 2003-03-28 | 2006-06-06 | Conor Medsystems, Inc. | Therapeutic agent delivery device with controlled therapeutic agent release rates |
US6641611B2 (en) | 2001-11-26 | 2003-11-04 | Swaminathan Jayaraman | Therapeutic coating for an intravascular implant |
DE60238422D1 (de) | 2001-09-24 | 2011-01-05 | Boston Scient Ltd | Optimierte dosierung bei paclitaxelhaltigen stents |
JP3990972B2 (ja) * | 2001-11-20 | 2007-10-17 | 有限会社 キック | 血管再狭窄防止薬及び該防止薬がコーティングされた血管内埋め込み器具 |
US20030139469A1 (en) * | 2002-01-23 | 2003-07-24 | The Regents Of The University Of California | Use of inhibitors of soluble epoxide hydrolase to inhibit vascular smooth muscle cell proliferation |
DE10244847A1 (de) | 2002-09-20 | 2004-04-01 | Ulrich Prof. Dr. Speck | Medizinische Vorrichtung zur Arzneimittelabgabe |
WO2004087214A1 (en) | 2003-03-28 | 2004-10-14 | Conor Medsystems, Inc. | Implantable medical device with beneficial agent concentration gradient |
US7169179B2 (en) | 2003-06-05 | 2007-01-30 | Conor Medsystems, Inc. | Drug delivery device and method for bi-directional drug delivery |
US20060051407A1 (en) * | 2003-06-27 | 2006-03-09 | Yoram Richter | Method of treating ischemia-reperfusion injury |
US10517883B2 (en) | 2003-06-27 | 2019-12-31 | Zuli Holdings Ltd. | Method of treating acute myocardial infarction |
US7785653B2 (en) | 2003-09-22 | 2010-08-31 | Innovational Holdings Llc | Method and apparatus for loading a beneficial agent into an expandable medical device |
US9993427B2 (en) | 2013-03-14 | 2018-06-12 | Biorest Ltd. | Liposome formulation and manufacture |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4133814A (en) * | 1975-10-28 | 1979-01-09 | Eli Lilly And Company | 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophenes useful as antifertility agents |
US4230862A (en) * | 1975-10-28 | 1980-10-28 | Eli Lilly And Company | Antifertility compounds |
US4380635A (en) * | 1981-04-03 | 1983-04-19 | Eli Lilly And Company | Synthesis of acylated benzothiophenes |
US4418068A (en) * | 1981-04-03 | 1983-11-29 | Eli Lilly And Company | Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes |
US5075321A (en) * | 1987-03-24 | 1991-12-24 | University Of Pennsylvania | Methods of treating diseases characterized by interactions of IgG-containing immune complexes with macrophage Fc receptors using antiestrogenic benzothiophenes |
US5395842A (en) * | 1988-10-31 | 1995-03-07 | Endorecherche Inc. | Anti-estrogenic compounds and compositions |
DE4122484A1 (de) * | 1991-07-06 | 1993-01-07 | Teves Gmbh Alfred | Schaltungsanordnung zur erkennung von radsensordefekten |
JP3157882B2 (ja) * | 1991-11-15 | 2001-04-16 | 帝国臓器製薬株式会社 | 新規なベンゾチオフエン誘導体 |
-
1993
- 1993-10-15 US US08/138,296 patent/US5457113A/en not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-10-12 KR KR1019940026034A patent/KR950010888A/ko not_active Application Discontinuation
- 1994-10-13 HU HU9402958A patent/HUT71234A/hu unknown
- 1994-10-13 AU AU75788/94A patent/AU670213B2/en not_active Ceased
- 1994-10-13 JP JP6247752A patent/JPH07149641A/ja active Pending
- 1994-10-13 SG SG1996002689A patent/SG45280A1/en unknown
- 1994-10-13 CZ CZ19942535A patent/CZ287419B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-10-13 CA CA002118095A patent/CA2118095A1/en not_active Abandoned
- 1994-10-13 AT AT94307526T patent/ATE165510T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-10-13 TW TW083109470A patent/TW303298B/zh active
- 1994-10-13 PH PH49189A patent/PH31263A/en unknown
- 1994-10-13 RU RU94036774/14A patent/RU2154475C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1994-10-13 NZ NZ264675A patent/NZ264675A/en unknown
- 1994-10-13 EP EP94307526A patent/EP0652003B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-10-13 DE DE69409913T patent/DE69409913T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-10-13 ES ES94307526T patent/ES2115163T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-10-13 ZA ZA948026A patent/ZA948026B/xx unknown
- 1994-10-13 CN CN94117122A patent/CN1053571C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-10-13 IL IL11128894A patent/IL111288A/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-10-13 NO NO19943877A patent/NO313082B1/no not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-04-14 US US08/423,329 patent/US5492926A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-04-14 US US08/422,286 patent/US5462937A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
PH31263A (en) | 1998-06-18 |
ATE165510T1 (de) | 1998-05-15 |
NZ264675A (en) | 1997-07-27 |
JPH07149641A (ja) | 1995-06-13 |
CA2118095A1 (en) | 1995-04-16 |
DE69409913T2 (de) | 1998-09-24 |
AU7578894A (en) | 1995-05-04 |
ZA948026B (en) | 1996-04-15 |
NO943877D0 (no) | 1994-10-13 |
CN1105359A (zh) | 1995-07-19 |
CZ253594A3 (en) | 1995-05-17 |
US5492926A (en) | 1996-02-20 |
RU2154475C2 (ru) | 2000-08-20 |
NO313082B1 (no) | 2002-08-12 |
ES2115163T3 (es) | 1998-06-16 |
IL111288A0 (en) | 1994-12-29 |
TW303298B (hu) | 1997-04-21 |
US5457113A (en) | 1995-10-10 |
SG45280A1 (en) | 1998-01-16 |
EP0652003B1 (en) | 1998-04-29 |
KR950010888A (ko) | 1995-05-15 |
US5462937A (en) | 1995-10-31 |
DE69409913D1 (de) | 1998-06-04 |
CN1053571C (zh) | 2000-06-21 |
NO943877L (no) | 1995-04-18 |
HU9402958D0 (en) | 1995-02-28 |
AU670213B2 (en) | 1996-07-04 |
IL111288A (en) | 1999-05-09 |
CZ287419B6 (en) | 2000-11-15 |
EP0652003A1 (en) | 1995-05-10 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HUT71234A (en) | Pharmaceutical compositions inhibiting smooth muscle cell proliferation and restinosis containing 2-phenyl-3-aroyl-benzotiophene- and 2-phenyl-3-aroyl-naphtalene derivatives and process for their preparation | |
US5384332A (en) | Methods for inhibiting aortal smooth muscle cell proliferation and restenosis with 1,1,2-triphenylbut-1-ene derivatives | |
US5622975A (en) | Methods for inhibiting vascular smooth muscle cell migration | |
JPH07258080A (ja) | 血清中コレステロールの低下及び平滑筋細胞の増殖、再狭窄、エンドメトリオーシス、又は子宮のフィブロイド病の阻止に適した医薬組成物 | |
US5610166A (en) | Methods for inhibiting angiogenesis | |
HUT71236A (en) | Pharmaceutical compositions against uterine fibrosis containing 2-phenyl-3-aroyl-benzotiophene derivatives and process for their preparation | |
HUT71477A (en) | Pharmaceutical compositions for increasing libido in post-menopausal women containing 2-phenyl-3-aroil-benzothiophene derivatives and process for their preparation | |
HUT71249A (en) | Pharmaceutical compositions against cartilage degradation containing 2-phenyl-3-aroyl-benzotiophene-derivatives and process for their preparation | |
HUT71329A (en) | Pharmaceutical compositions for inhibiting cns problems in post-menopausal women containing 2-phenyl-3-aroyl-benzothiophene-derivatives and process for their preparation | |
JPH072668A (ja) | テトラヒドロチエノピリジン誘導体含有医薬組成物 | |
HUT71337A (en) | Pharmaceutical compositions for inhibiting turner's syndrome containing 2-phenyl-3-aroyl-benzothiophene derivatives and process for their preparation | |
JPH10513470A (ja) | Il−6の効果を阻害する方法 | |
MXPA97009189A (en) | Methods to inhibit the migration of cells of the smooth muscle vascu | |
TW391964B (en) | Pharmaceutical compositions for inhibiting vascular smooth muscle cell migration | |
CA2361581A1 (en) | Method for the prevention or reduction of cariovascular events associated with coronary intervention | |
MXPA97006072A (en) | Methods of inhibition of cell-cell adhesion |