HUT71234A - Pharmaceutical compositions inhibiting smooth muscle cell proliferation and restinosis containing 2-phenyl-3-aroyl-benzotiophene- and 2-phenyl-3-aroyl-naphtalene derivatives and process for their preparation - Google Patents

Pharmaceutical compositions inhibiting smooth muscle cell proliferation and restinosis containing 2-phenyl-3-aroyl-benzotiophene- and 2-phenyl-3-aroyl-naphtalene derivatives and process for their preparation Download PDF

Info

Publication number
HUT71234A
HUT71234A HU9402958A HU9402958A HUT71234A HU T71234 A HUT71234 A HU T71234A HU 9402958 A HU9402958 A HU 9402958A HU 9402958 A HU9402958 A HU 9402958A HU T71234 A HUT71234 A HU T71234A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
salts
compound
formula
smooth muscle
phenyl
Prior art date
Application number
HU9402958A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9402958D0 (en
Inventor
George Joseph Cullinan
Jai Pal Singh
Dan Lee Wood
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of HU9402958D0 publication Critical patent/HU9402958D0/hu
Publication of HUT71234A publication Critical patent/HUT71234A/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4453—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine only substituted in position 1, e.g. propipocaine, diperodon
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4535—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom, e.g. pizotifen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Description

A simaizom sejtek proliferációja fontos szerepet játszik az olyan betegségekben, mint például az ateroszklerózis és a resztenózis. A perkután transzlumináris szívkoronaér-plasztika (PTCA, percutaneous transluminal coronary angioplasty) utáni vaszkuláris resztenózisról kiderült, hogy az egy korai és egy késői fázissal jellemezhető szövet válasz. A néhány órával vagy néhány nappal a PTCA után jelentkező korai fázis néhány, érgörccsel együttjáró trombózisnak tulajdonítható, míg a késői fázisra inkább a simaizom sejtek nagyarányú proliferációja és migrációja jellemző. Ebben a betegségben a sejtek megnövekedett mozgásképessége és a simaizom sejtek és makrofágok kolonizációja szignifikánsan járul hozzá a betegség patogeneziséhez. A vaszkuláris simaizom sejtek nagyarányú proliferációja és migrációja lehet az elsődleges mechanizmus a PTCA, az aterektómia, a lézeres érplasztika és az arteriális érátültetések utáni szívkoszorúérúj raelzáródásban . Lásd Intimal Proliieration of Smooth Muscle Cells as an Explanation fór Recurrant Coronary Artery Stenosis after Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty, Austin és munkatársai, Journal of the American College of Cardiology 8: 369 - 375 (1985, aug.).
A vaszkuláris resztenózis továbbra is az egyik fő hosszú távú komplikáció a perkután transzlumináris szívkoronaér-plasztika (PTCA), az aterektómia, a lézeres érplasztika és az arteriális érátültetések útján történő sebészi beavatkozások után az elzáródott artériák kezelésének esetében. A PTCA-n átesett betegek körülbelül 35 %-ánál bekövetkezik az újraelzáródás a beavatkozás után 3-6 hónappal. A vaszkuláris resztenózis kezelésére a jelenlegi stratégia a mechanikai beavatkozás például értágítás útján, vagy olyan gyógyszeres terápiák, mint amilyen például a herapinnal, a kis molekulasúlyú herapinnal, a coumarinnal, az • · · · « · • · · ··««·· ··· ····· ·· ·· · • · ·· ·· ·· aszpirinnel, a hal olajjal, a kalcium antagonistákkal, a szteroidokkal és a prosytaciklinnel való kezelés. Ezek a stratégiák nem tudják megfékezni az újraelzáródásokat, és nem bizonyulnak hatékonynak a vaszkuláris resztenózis kezelésében és megelőzésében. Lásd Prevention of Restenosis after Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty: The Search fór a 'Magic Buliét', Hermans és munkatársai, American Heart Journal 122: 171 - 187 (1991 július).
A resztinózis patogenezisében a nagyarányú sejt proliferáció és migráció a vérben lévő sejtalkotók által megtermelt növekedési faktorok és a vaszkuláris resztenózisban a simaizom sejtek proliferációját közvetítő megrongálódott arteriális érfal hatására következik be.
Azok a szerek, melyek gátolják a simaizom sejtek proliferációját és/vagy migrációját, hasznosak a resztenózis kezelésében és megelőzésében. A találmány olyan vegyületeket ad meg, melyeknek a simaizom sejtek proliierációját gátló hatásuk van.
A találmány megad egy módszert a simaizom sejtek proliferációjának gátlására az ember vagy más emlős esetében mely módszer abból áll, hogy a kezelésre szorult embernek vagy más emlősnek az (I) vagy a (II) általános képlettel rendelkező vegyületnek vagy anna) egy gyógyszerészetileg elfogadható sójának vagy szolvátjának egy hatékony mennyiségét adjuk be, ahol az (I) és a (II) általános képletben
R-1 es RJ egymástól függetlenül hidrogénatom, metil-csoport, -(C=0)-(l-6 szénatomos)alkil-csoport vagy
-(C=0)-Ar-csoport, ahol Ar egy adott esetben szubsztituált fenil-csoportot jelöl;
R2 a 3/1, a 3/2 és a 3/3 ábrán látható csoportok egyike, és
R^ hidrogénatom vagy -0R1 csoport.
• « • · 4 • · · 4 4 4 • · · •4 •444 ·· •4
Ezenkívül a találmány a resztinózis gátlására is megad egy módszert.
A találmány arra a felfedezésre vonatkozik, miszerint egy kiválasztott vegyületcsoport, vagyis azok a vegyületek, melyeket az (I) és a (II) általános képletek írnak le, hasznosak a simaizom sejtek proliierációjának és resztinózisának gátlásában. A találmányban megadott kezelési eljárások abban állnak, hogy a kezelésre szoruló embernek vagy más emlősnek az (I) vagy a (II) általános képletű vegyületnek, vagy annak egy gyógyszerészetileg elfogadható sójának vagy szolvátjának egy olyan mennyiségét adjuk be, mely hatékonyan gátolja a simaizom sejtek proliierációját és resztinózisát. A gátlás kiíejezést olyan értelemben használjuk, hogy beleértjük az általánosan eliogadott jelentését, mely alatt a simaizom sejtek proíilációjának és resztinózisának kitett ember proíilaktikus kezelése, valamint a meglévő simaizom sejtek proliíerációjának és resztinózisának kézbentartását és/vagy kezelését. így a módszer magában foglalja mind a terápikus, mind a proíilaktikus kezelést, igény szerint.
A vegyületeket általában szokásos kötőanyagokkal, oldószerekkel vagy hordozókkal keverjük, tablettaformába nyomjuk, elixíreket vagy oldatokat készítünk belőlük kényelmes orális beadásra, vagy intramuszkulárisan vagy intravénásán adjuk be azokat. A vegyületek beadhatók transzdermálisan is, és előállíthatok fokozatosan felszabaduló adagok formájában vagy más hasonló alakban.
A találmány módszereiben felhasznált, (I) általános képletű vegyületek ismert eljárások szerint állíthatók elő, mint amilyeneket például a 4133814, a 4418068 és a 4380635 számú U.S. szabadalom ír le részletesen, amely szabadalmak a hivatkozás révén részei a találmánynak. Általában a folyamat kiindulási • · · · « · • t 4 ·«··« ·«« • ····« ·« « · · • · 4 W« ·« ·· anyaga egy olyan benzo[b]tiofén, melyben van egy 6-hidroxilcsoport és egy 2-(4-hidroxi-fenil)-csoport. A kiindulási vegyületet protektáljuk, acilezzük, majd deprotektáljuk, hogy megkapjuk az (I) általános képletü vegyületek egyikét. Az ilyen vegyületek előállítására a fent említett U.S. szabadalmak adnak példákat. A (II) általános képletü vegyületek a 4230862 és a 4232707 számú U.S. szabadalmakban leírtak szerint állíthatók elő, amely szabadalmak a hivatkozás révén részei a találmánynak.
Az (IA) és (IB) vegyületek használata szintén a találmány keretei közé tartozik.
A szubsztituált fenil-csoportok közé tartoznak az 1-6 szénatomos alkil-csoporttal, az 1-4 szénatomos alkoxi-csoporttal, a hidroxi-csoporttal, a nitro-csoporttal, a kloro-csoporttal, a fluoro-csoporttal vagy a tri(klór vagy fluor)-metil-csoporttal egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituált fenil-csoportok is.
A találmány módszereiben felhasznált vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sav- és bázis-addíciós sókat alkotnak a szerves és szervetlen savak illetve bázisok széles körével. Az így keletkező sók közé tartoznak a gyógyszerészeti kémiában gyakran használt fiziológiailag elfogadható sók. E sók szintén a találmány keretei közé tartoznak. A jellemző szervetlen savak közé, melyek ilyen sókat alkotnak, tartozik például a sósav, a hidrogén-bromid, a hidrogén-jodid, a salétromsav, a kénsav, a foszforsav, a hipofoszforsav, valamint más hasonló savak. Szerves savakból, például alifás mono- és dikarboxilsvakból, fenilszubsztituált alkános-savakból, hidroxi-alkános-savakból és hidroxi-alkán-diolos-savakból, aromás savakból, aromás és alifás szulfonsavakból keletkező sókat szintén használhatunk. így a gyógyszerészetileg elfogadható sók közé tartoznak például az acetát-sók, a fenil-acetát-sók, a trifluor-acetát-sók, az ak* · 4 4 · • · • « « • · · · · • · · ·4 ·· «4
- 6 rilát-sók, az aszkorbát-sók, a benzoát-sók, a klór-benzoát-sók, a dinitro-benzoát-sók, a hidroxi-benzoát-sók, a metoxi-benzoát-sók, a metil-benzoát-sók, az o-acetoxi-benzoát-sók, a naftalén-2benzoát-sók, a bromid-sók, az izobutirát-sók, a fenil-butirátsók, a B-hidroxi-butirát-sók, a butin-1,4-dioát-sók, a hexin-1,4-dioát-sók, a kaprát-sók, a kaprilát-sók, a cinnamátsók, a citrát-sók, a formát-sók, a fumarát-sók, a glikollát-sók, a heptanoát-sók, a hippurát-sók, a laktát-sók, a malát-sók, a maleát-sók, a hidroxi-maleát-sók, a malonát-sók, a mandelát-sók, a mezilát-sók, a nikotinát-sók, az izonikotinát-sók, a nitrátsók, az oxalát-sók, a ftalát-sók, a teraftalát-sók, a foszfátsók, a monohidrogén-foszfát-sók, a dihidrogén-foszfát-sók, a metafoszfát-sók, a pirofoszfát-sók, a propiolát-sók, a propionát-sók, a fenil-propionát-sók, a szalicilát-sók, a szebacát-sók, a szukcinát-sók, a szuberát-sók, a szulfát-sók, a biszulfát-sók, a piroszulfát-sók, a szulfit-sók, a biszulfit-sók, a szulfonát-sók, a benzén-szulfonát-sók, a p-bróm-fenil-szulfonát-sók, a klór-benzén-szulfonát-sók, az etán-szulfonát-sók, a
2-hidroxi-etán-szulfonát-sók, a metán-szulfonát-sók, a naftalén-l-szulfonát-sók, a naftalén-2-szulfonát-sók, a p-toluén-szulfonát-sók, a xilén-szulfonát-sók, a tartarát-sók, valamint más hasonló sók. Egy előnyben létesített só a hidrogénklorid-só.
A gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sókat általában egy, az (I) általános képletű vegyület és egy ekvimoláris mennyiségű vagy fölöslegben lévő sav reakciója során nyerjük. A reakcióban résztvevő anyagokat általában egy közös oldószerben elegyítjük, mint amilyen például a dietil-éter vagy a benzén. A só általában 1 óra és 10 nap közötti idő alatt kicsapódik az oldatból, és szűréssel izolálható, vagy az oldószer hagyományos
V « · · · • V
V« * ··· • · « • · 4 • « « · « • · · V V eszközökkel eltávolítható.
Azok közé a bázisok közé, melyeket általánosan használnak sóképzésre, tartozik például az ammónium-hidroxid, az alkáli- és alkáliföldfém-hidroxidok, a karbonátok és bikarbónátok, az aromás és alifás aminok, az alifás diaminok és a hidroxi alkil-aminok. Az addíciós sók előállítására különösen hasznos bázisok közé tartozik az ammónium-hidroxid, a kálium-karbonát, a nátriumbikarbonát, a kalcium-hidroxid, a metil-amin, a dietil-amin, az etilén-diamin, a ciklohexil-amin és az etanol-amin.
Általában a gyógyszerészetileg elfogadható sók oldhatósága jobb, mint azon vegyületek oldhatósága, amelyekből előállítjuk azokat, így azok folyadékok vagy emulziók előállítására sokszor alkalmasabbak.
Gyógyszerkészítményeket a szakmában ismert eljárások felhasználásával állíthatunk elő. Például a vegyületeket összekeverhetjük szokásos kötőanyagokkal, oldószerekkel vagy hordozókkal, és tablettákat, kapszulákat, szuszpenziókat, porokat, stb. készíthetünk belőlük. Az ilyen készítményekhez használható kötőanyagok, oldószerek és hordozók közé tartoznak például: az olyan töltőanyagok, mint például a keményítő, a cukrok, a mannitol és ezek kova-származékai; az olyan kötőanyagok, mint például a karboxi-metil-cellulóz és más cellulóz származékok, az alginátok, a zselatin és a polivinil-pirrolidon; az olyan nedvesítőszerek, mint például a glicerol; az olyan dezintegrálószerek, mint például az agaragar, a kalcium-karbonát és a nátriumbikarbonát; az olyan oldódást lassító szerek, mint például a parafin; az olyan felszívást gyorsító szerek, mint például a kvaterner ammónium vegyületek; az olyan felületaktív szerek, mint például az acetil-alkohol és a glicerol-monosztearát; az olyan abszorptív hordozók, mint például a kaolin és a bentonit; vala·»·· · • 9 • · • · ···» · · · 9 · ·· · ·· ·« »·
- 8 mint olyan kenőanyagok, mint a talk, a kalcium- és magnéziumsztearát és a szilárd halmazállapotú polietil-glikolok.
A vegyületekből készíthetünk elixíreket vagy oldatokat is kényelmes orális beadásra, vagy olyan oldatokat, melyek alkalmasak parenterális beadásra, például intramuszkuláris, szubkutáns vagy intravénás beadásra. Ezen kívül a vegyületek alkalmasak fokozatosan felszabaduló adagok készítésére, stb. A gyógyszerkészítményeket kialakíthatjuk úgy, hogy az aktív hatóanyag csak, vagy leginkább a bélrendszer egy adott szakaszán szabaduljon fel, lehetőleg egy bizonyos idő alatt. A burkoló és védő anyagok készülhetnek például polimer vegyületekből vagy viaszokból.
A simaizom sejtek proliferációjának és resztenózisának gátlásához az (I) általános képletú vegyületek adagolása a találmány szerint függni fog a kezelni kívánt állapot súlyosságától, a beadás útjától, valamint más idetartozó faktoroktól, és azt a kezelést végző orvosnak kell megállapítania. Általában az elfogadott és hatásos napi dózis körülbelül 0,1 mg és 1000 mg közé, még általánosabban körülbelül 50 és 200 mg közé esik. Ezek a dózisok a kezelésre szorulóknak beadhatók egyszerre, vagy naponta maximum körülbelül 3 részletre bontva, vagy még több részletben, aszerint, hogy a simaizom sejtek proliferációjának vagy resztinózisának gátlására melyik a leghatékonyabb.
Az aktív vegyület gátló mennyiségének helyi felszabadulására a resztinónis kezelésének esetében több különböző eljárás alkalmazható, melyek során a vegyületet a proliferatív helyre vagy annak közelébe juttatjuk el. A helyi felszabadulásra vonatkozó eljáráskora adott példák illusztrálják a rendelkezésre álló eljárásokat, de nem korlátozzák azokat. A példák közé tartoznak a helyi felszabadulású katéterek, a helyspecifikus hordozók, beültetett anyagok, direkt injekciók és közvetlen alkalmazások.
• · « · ·
- 9 A katéter útján való helyi felszabadítás lehetővé teszi a gyógyszer közvetlen alkalmazását a kezelni kívánt proliferatív helyeknél. Ballonkatéterek segítségével történő helyi felszabadításra vonatkozó példákat írnak le az EPO 383492 A2 és az U.S. 4636195 (Wolinsky, 1987 január 13.) szabadalmak.
A beültetett anyagok útján való helyi felszabadítás egy olyan mátrix sebészi úton való behelyezését jelenti a proliferatív helyre, mely tartalmazza a gyógyszert. A beültetett mátrix diffúzió, kémiai reakció vagy oldószer aktivátorok útján szabadítja fel a gyógyszer hatóanyagát. Lángé, Science 249: 1527 1533 (1990 szeptember).
A beültetett anyagok útján való helyi felszabadításra példa egy értágító (stent) használata. Az értágítókat (stenteket) úgy tervezik meg, hogy azok mechanikailag megakadályozzák a szívkoszorú artériák összeomlását vagy újraelzáródását. Behelyezve egy gyógyszer-hatóanyagot az értágítóba, a gyógyszer közvetlenül a proliferatív helyen fog hatni. Az ilyen módon elért helyi felszabadulást Kohn írja le (Pharmaceutical Technology, 1990 október).
Egy másik példát ad az a felszabadulási rendszer, melyben egy, a gyógyszer-hatóanyagot tartalmazó polimert folyadék formájában beinjekciózzuk a kívánt helyre. Ezután a polimer alkotja a beépített anyagot, in situ. Ezt az eljárást a PCT WO 90/03768 számú szabadalom írja le (Bonn, 1990 április 19).
Egy másik példát ad a gyógyszer-hatóanyag polimeres endolumináris elzárás útján történő felszabadítása. Ebben az eljárásban egy katéter segítségével eljuttatunk egy polimer implantátumot az ér belső felületére. A gyógyszert behelyezzük a biodegradálható polimer implantátumba, és az így a sebészeti beavatkozás helyén fog felszabadulni. Ezt az eljárást a PCT WO 90/01969 számú szabadalom (Schindler, 1989 augusztus 23) írja le.
• ·
Az utolsó példa a veszikulák vagy mikroszemcsés anyagok közvetlen beinjekciózása a proliferatív helyre. Ezek a mikroszemcsék olyan anyagokból állhatnak, mint például a fehérjék, a lipidek, a karbohidrátok vagy a szintetikus polimerek. A gyógyszer hatóanyag vagy bele van keverve ezen mikroszemcsékbe, vagy azok felületén kap helyet, mint egy burkolat. A mikroszemcsékkel megvalósított felszabadulási rendszerek leírását Lángé, Science 249: 1527 - 1533 (1990 szeptember) és Mathiowitz és munkatársai,
J. App. Poly. Sci., 26: 809 (1981) írja le.
A helyspecifikus hordozók útján való helyi felszabadítás során a gyógyszer-hatóanyagot egy olyan hordozóhoz kötjük, mely a gyógyszert a proliferatív helyre szállítja. Az ilyen felszabadítási eljárások közé tartoznak azok, amikor olyan hordozókat használunk, mint például egy protein ligandum vagy egy monoklonális antitest. Lángé, Science 249: 1527 - 1533 (szeptember).
A közvetlen alkalmazások útján való helyi felszabadításra adnak példát a helyi alkalmazások. A közvetlen alkalmazások útján való helyi felszabadításra egy példa az, amikor a gyógyszert közvetlenül az átültetett artériás érszövetbe tesszük a sebészi eljárás folyamán.
Általában előnyösebb az (I) általános képletü vegyületeket egy savaddíciós só formájában beadni, amint az a bázikus csoportot, mint amilyen például a piperidino-gyűrű, tartalmazó gyógyszerészeti anyagok esetében szokásos. Ezen kívül az ilyen vegyületeket előnyös orálisan beadni egy idősödő embernek (például egy klimaxon túl lévő nőnek). Ilyen célokra a következő dózis formátumok érhetők el.
• · ·
- 11 Készítmények.
A következő készítményekben az Aktív hatóanyag egy, az (I) vagy a (II) általános képlettel leírható vegyületet jelöl.
1. készítmény: zselatin kapszulák
Kemény zselatin kapszulákat a következő anyagok felhasználásával
készíthetünk:
összetevő mennyiség (mg/kapszula)
Aktív hatóanyag 0,1- 1000
keményítő, NF 0 - 650
keményítő, folyóképes por 0 - 650
szilikon, folyadék, 350 centistoke 0-15
Az összetevőket elegyítjük, átengedjük egy No 45 pórusméretű U.S. szűrőn, és kemény zselatin kapszulákba töltjük.
A raloxifénből előállított kapszulákra adnak példát az alábbiak.
2. készítmény: raloxifén kapszulák összetevő raloxifén keményítő, NF keményítő, folyóképes por szilikon, folyadék, 350 centistoke mennyiség (mg/kapszula)
112
225,3
1,7 • · · · · • ·
3. készítmény: raloxifén kapszulák összetevő mennyiség (mg/kapszula) raloxifén5 keményítő, NF108 keményítő, folyóképes por225,3 szilikon, folyadék, 350 centistoke1,7
4. készítmény: raloxifén kapszulák összetevő raloxifén keményítő, NF keményítő, folyóképes por szilikon, folyadék, 350 centistoke mennyiség (mg/kapszula)
103
225,3
1,7
5. készítmény: raloxifén kapszulák összetevő raloxifén keményítő, NF keményítő, folyóképes por szilikon, folyadék, 350 centistoke mennyiség (mg/kapszula)
150
397
3,0
Az egyes fenti készítmények összetétele a megadott ésszerű variációkkal összhangban megváltoztatható.
Tablettákat az alábbi összetevők felhasználásával készíthetünk:
• · · · · • ·
6. készítmény: tabletták összetevő mennyiség (mg/tabletta)
Aktív hatóanyag cellulóz, mikrokristályos szilikon-dioxid, párologtatott sztearátsav
0,1- 1000
- 650
- 650
- 15
Az összetevőket elegyítjük és tablettaformákba préseljük.
Másik lehetőségként 0,1 - 1000 mg aktív hatóanyagot tartalmazó tablettákat a következőek szerint készíthetünk:
7. készítmény: tabletták összetevő
Aktív hatóanyag keményítő cellulóz, mikrokristályos polivinil-pirrolidon (10 %-os vizes oldat formájában) nátrium-karboximetil cellulóz magnézium-sztearát talk mennyiség (mg/tabletta)
0,1 - 1000
4,5
0,5
Az aktív hatóanyagot, a keményítőt és a cellulózt átengedjük egy No 45 pórusméretű U.S. szűrőn, majd alaposan összekeverjük. Az így keletkező porhoz hozzákeverjük a polivinil-pirrolidon oldatot, majd az így keletkező elegyet átengedjük egy No 14 pórusméretű U.S. szűrőn. Az így keletkező szemcséket 50 - 60 °C hőmérsékleten szárítjuk, majd átengedjük egy No 18 pórusméretű
U.S. szűrőn. A nátrium-karboximetil keményítőt, a magnéziumsztearátot és a talkot, melyeket előzőleg átengedünk egy No 60 pórusméretű U.S. szűrőn hozzáadjuk a szemcsékhez, és az így keletkező elegyet, miután összekevertük, egy tablettanyomó készülékkel tablettákká formázzuk.
ml-es adagonként 0,1 - 1000 mg aktív hatóanyagot tartalmazó szuszpenziókat a következőek szerint készíthetünk:
8. készítmény: szuszpenziók
összetevő mennyiség (mg/5 ml)
Aktív hatóanyag 0,1- 1000
nátrium-karboximetil cellulóz 50
szirup 1,25
benzoesav oldat 0,10 ml
aroma q.v.
színezék q.v.
tisztított víz max 5 ml
q.v.: tetszés szerint
Az aktív hatóanyagot átengedjük egy No 45 pórusméretű U.S. szűrőn, majd összekeverjük a nátrium-karboximetil cellulózzal és a sziruppal, hogy egy sima kenőcsöt kapjunk. A benzoesav oldatot, az aromát és a színezéket feloldjuk a víz egy részében, majd keverés közben az előbbi kenőcshöz adjuk. Végül a kívánt térfogat eléréséhez szükséges mennyiségű vizet adunk a rendszerhez.
A vizsgálati eljárás
A találmány vegyületei gátolják a vaszkuláris simaizom • · · · · · • · · «*· ····· · · «« · • · · · ·· ·· sejtek proliferációját. Ez üregi nyúl aortájából származó, tenyésztett simaizom sejtek felhasználásával mutatható meg oly módon, hogy a proliierációt a DNS szintézis mérésével határozzuk meg. A sejtekhez a Ross (J. of Cell Bio. 50: 172 (1971)) cikkében leírt kiültetéses módszerrel (explant method) jutunk hozzá. A sejteket 96 üregű mikrotiter lemezekre hordjuk fel 5 napra. A tenyészetek egybefolyóvá válnak és növekedésük abbamarad. Ezután a sejteket 0,5 - 2 % trombocita-szegény plazmát, 2 mM L-glutamint, 100 U/ml penicillint, 100 μg/ml streptomicint, 1 gC/ml 3H-timidint, 20 ng/ml trombocitából származó növekedési faktort és a vizsgált vegyületeket különböző koncentrációban tartalmazó Dulbecco's Modified Eagle Médium (DMEM) táptalajba tesszük. A vegyületek törzsoldatát dimetil-szulfoxidban készítjük el, majd a megfelelő koncentrációjúra hígítjuk (0,01 - 30 μΜ) a fenti vizsgálati táptalajban. Ezután a sejteket 37 °C hőmérsékleten 24 órán keresztül inkubáljuk 5 % széndioxid/95 % levegő összetételű atmoszférában. A 24 óra elteltével a sejteket metanolban rögzítjük. A ^H-timidin DNS-be való beépülését szcintillációs számlálással határozzuk meg, amint az Bonin és munkatársai (Exp. Cell Rés. 181: 475 - 482 (1989)) cikkében le van írva.
A simaizom sejtek proliferációjának a találmány vegyületei által történő gátlását úgy is kimutathatjuk, ha meghatározzuk a az exponenciálisan növekedő sejtere gyakorolt hatását. Az üregi nyúl aortájából származó simaizom sejteket 12 üregű szövettenyészeti lemezekre telepítjük, 10 % magzati szarvasmarha szérumot, 2 mM L-glutamint, 100 U/ml penicillint és 100 μg/ml streptomicint tartalmazó DMEM-ben. 24 óra elteltével a sejteket rögzítjük, és a táptalajt kicseréljük 10 % szérumot, 2 mM L-glutamint, 100 U/ml penicillint, 100 μg/ml streptomicint és a vizsgált vegyületeket az adott koncentrációban tartalmazó DMEM-re. A sejteket 4 napon • · · · · · • · · ······ ··· • ····· ·· · · ·· · ·· ·· ·· keresztül növekedni engedjük, majd tripszinnel kezeljük, és a sejtek számát minden sejtkultúrában meghatározzuk egy ZM-Coulter számláló felhasználásával.
A fenti vizsgálatok eredményei azt mutatják, hogy a találmá ny vegyületei potenciálisan felhasználhatók a resztenózis ke zelésében .

Claims (8)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Egy gyógyszerkészítmény előállítására vonatkozó eljárás azzal jellemezve, hogy egy, az (I) vagy a (II) általános képlettel jellemezhető vegyületet, ahol
    R1 és egymástól függetlenül hidrogénatom, metil-csoport, -(C=0)-(l-6 szénatomos)alkil-csoport vagy
    -(C=0)-Ar-csoport, ahol Ar egy adott esetben szubsztituált fenil-csoportot jelöl;
    R2 a 3/1, a 3/2 és a 3/3 ábrán látható csoportok egyike, és
    R4 hidrogénatom vagy -0R1 csoport; vagy annak egy gyógyszerészetileg elfogadható sóját vagy szolvátját, melyet ismert módszerekkel állíthatunk elő, összekeverjük arra alkalmas hordozóanyagokkal, majd végül az elegyet egy, a simaizom sejtek proliferációjának gátlására alkalmas gyógyszerkészítménnyé alakítj uk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a benne említett vegyület az (I) általános képletű vegyület hidroklorid sója.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a benne említett vegyület a 16/1 ábrán látható általános képletű vegyület, vagy annak hidro-klorid sója.
  4. 4. Egy gyógyszerkészítmény előállítására vonatkozó eljárás azzal jellemezve, hogy egy, az (I) vagya (II) általános képlettel jellemezhető vegyületet, ahol
    R1 és R2 egymástól függetlenül hidrogénatom, metil-csoport, -(C=0)-(l-6 szénatomos)alkil-csoport vagy • · « · · • · « ·«*«·· « · 9 · · * « • · ·· ·· Λ·
    - (C=0)-Ar-csoport, ahol Ar egy adott esetben szubsztituált fenil-csoportot jelöl;
    R2 a 3/1, a 3/2 és a 3/3 ábrán látható csoportok egyike, és
    R^ hidrogénatom vagy -0R1 csoport; vagy annak egy gyógyszerészetileg elfogadható sóját vagy szolvátját, melyet ismert módszerekkel állíthatunk elő, összekeverjük arra alkalmas hor,c. dozóanyagokkal, majd végül az elegyet egy, a resztinozis gátlására alkalmas gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
  5. 5. A 4. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a benne említett vegyület az (I) általános képletű vegyület hidroklorid sója.
  6. 6. A 4. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a benne említett vegyület a 16/1 ábrán látható általános képletű vegyület, vagy annak hidro-klorid sója.
  7. 7. Egy, a simaizom sejtek proliferációjának gátlására alkalmas gyógyszerkészítmény azzal jellemezve, hogy aktív hatóanyagként az 1. igénypont szerint meghatározott, (I) vagy (II) általános képletű vegyületcsoport egy vegyületét tartalmazza.
  8. 8. Egy, a resztinozis gátlására alkalmas gyógyszerkészítmény azzal jellemezve, hogy aktív hatóanyagként a 4. igénypont szerint meghatározott, (I) vagy (II) általános képletű vegyületcsoport egy vegyületét tartalmazza.
HU9402958A 1993-10-15 1994-10-13 Pharmaceutical compositions inhibiting smooth muscle cell proliferation and restinosis containing 2-phenyl-3-aroyl-benzotiophene- and 2-phenyl-3-aroyl-naphtalene derivatives and process for their preparation HUT71234A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/138,296 US5457113A (en) 1993-10-15 1993-10-15 Methods for inhibiting vascular smooth muscle cell proliferation and restinosis

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9402958D0 HU9402958D0 (en) 1995-02-28
HUT71234A true HUT71234A (en) 1995-11-28

Family

ID=22481390

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9402958A HUT71234A (en) 1993-10-15 1994-10-13 Pharmaceutical compositions inhibiting smooth muscle cell proliferation and restinosis containing 2-phenyl-3-aroyl-benzotiophene- and 2-phenyl-3-aroyl-naphtalene derivatives and process for their preparation

Country Status (20)

Country Link
US (3) US5457113A (hu)
EP (1) EP0652003B1 (hu)
JP (1) JPH07149641A (hu)
KR (1) KR950010888A (hu)
CN (1) CN1053571C (hu)
AT (1) ATE165510T1 (hu)
AU (1) AU670213B2 (hu)
CA (1) CA2118095A1 (hu)
CZ (1) CZ287419B6 (hu)
DE (1) DE69409913T2 (hu)
ES (1) ES2115163T3 (hu)
HU (1) HUT71234A (hu)
IL (1) IL111288A (hu)
NO (1) NO313082B1 (hu)
NZ (1) NZ264675A (hu)
PH (1) PH31263A (hu)
RU (1) RU2154475C2 (hu)
SG (1) SG45280A1 (hu)
TW (1) TW303298B (hu)
ZA (1) ZA948026B (hu)

Families Citing this family (73)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5843089A (en) 1990-12-28 1998-12-01 Boston Scientific Corporation Stent lining
US5811447A (en) 1993-01-28 1998-09-22 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US6515009B1 (en) 1991-09-27 2003-02-04 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US5770609A (en) 1993-01-28 1998-06-23 Neorx Corporation Prevention and treatment of cardiovascular pathologies
US6251920B1 (en) 1993-05-13 2001-06-26 Neorx Corporation Prevention and treatment of cardiovascular pathologies
US6395494B1 (en) 1993-05-13 2002-05-28 Neorx Corporation Method to determine TGF-β
US5595722A (en) 1993-01-28 1997-01-21 Neorx Corporation Method for identifying an agent which increases TGF-beta levels
US6491938B2 (en) 1993-05-13 2002-12-10 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
WO1994026303A1 (en) 1993-05-13 1994-11-24 Neorx Corporation Prevention and treatment of pathologies associated with abnormally proliferative smooth muscle cells
US5716981A (en) * 1993-07-19 1998-02-10 Angiogenesis Technologies, Inc. Anti-angiogenic compositions and methods of use
DK1159974T3 (da) * 1993-07-19 2007-11-26 Angiotech Pharm Inc Antiangiogene sammensætninger indeholdende taxol og en ikke-bionedbrydelig bærer og deres anvendelse
US5457116A (en) * 1993-10-15 1995-10-10 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting uterine fibrosis
US6562862B1 (en) 1994-10-20 2003-05-13 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting physiological conditions associated with an excess of neuropeptide Y
US5484808A (en) * 1995-02-09 1996-01-16 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting cell-cell adhesion
US20030083733A1 (en) * 1997-10-10 2003-05-01 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US5837313A (en) * 1995-04-19 1998-11-17 Schneider (Usa) Inc Drug release stent coating process
US6099562A (en) * 1996-06-13 2000-08-08 Schneider (Usa) Inc. Drug coating with topcoat
US20020091433A1 (en) * 1995-04-19 2002-07-11 Ni Ding Drug release coated stent
US5622975A (en) * 1995-06-01 1997-04-22 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting vascular smooth muscle cell migration
US5843974A (en) * 1995-06-06 1998-12-01 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting melanoma using Benzothiophenes as cytotoxic agents per se
ATE377418T1 (de) 1995-06-07 2007-11-15 Poniard Pharmaceuticals Inc Vorbeugung und behandlung von kardiovaskulären beschwerden mit tamoxifen-analogen
CA2178541C (en) * 1995-06-07 2009-11-24 Neal E. Fearnot Implantable medical device
US6774278B1 (en) 1995-06-07 2004-08-10 Cook Incorporated Coated implantable medical device
US7846202B2 (en) 1995-06-07 2010-12-07 Cook Incorporated Coated implantable medical device
US7896914B2 (en) 1995-06-07 2011-03-01 Cook Incorporated Coated implantable medical device
US5609629A (en) * 1995-06-07 1997-03-11 Med Institute, Inc. Coated implantable medical device
US7550005B2 (en) 1995-06-07 2009-06-23 Cook Incorporated Coated implantable medical device
US7611533B2 (en) 1995-06-07 2009-11-03 Cook Incorporated Coated implantable medical device
US7867275B2 (en) 1995-06-07 2011-01-11 Cook Incorporated Coated implantable medical device method
US6545027B1 (en) 1995-06-07 2003-04-08 Eli Lilly And Company Methods of modulating NF-kB transcription factor
US5726168A (en) * 1995-10-12 1998-03-10 Eli Lilly And Company Lipophilic benzothiophenes
TW442286B (en) * 1996-02-28 2001-06-23 Pfizer New therapeutic uses of estrogen agonists
IL120266A (en) 1996-02-28 2005-05-17 Pfizer Use of estrogen antagonists and estrogen agonists in the preparation of medicaments for inhibiting pathological conditions
US5811437A (en) * 1996-05-21 1998-09-22 Eli Lilly And Company Methods of increasing nitric oxide synthesis
WO1997045105A1 (en) * 1996-05-24 1997-12-04 Angiotech Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating or preventing diseases of body passageways
US20060052757A1 (en) * 1996-06-04 2006-03-09 Vance Products Incorporated, D/B/A Cook Urological Incorporated Implantable medical device with analgesic or anesthetic
US20060030826A1 (en) * 1996-06-04 2006-02-09 Vance Products Incorporated,d/b/a Cook Urological Incorporated Implantable medical device with anti-neoplastic drug
US20060025726A1 (en) * 1996-06-04 2006-02-02 Vance Products Incorporated, D/B/A Cook Urological Incorporated Implantable medical device with pharmacologically active layer
CA2206752A1 (en) * 1996-07-02 1998-01-02 George Joseph Cullinan Benzothiophene compounds, intermediates, processes, and methods of use
US5797887A (en) * 1996-08-27 1998-08-25 Novovasc Llc Medical device with a surface adapted for exposure to a blood stream which is coated with a polymer containing a nitrosyl-containing organo-metallic compound which releases nitric oxide from the coating to mediate platelet aggregation
US6530951B1 (en) 1996-10-24 2003-03-11 Cook Incorporated Silver implantable medical device
US5866561A (en) * 1997-08-21 1999-02-02 Scimed Life Systems, Inc. Local delivery of estrogen for angiogenesis
US7208010B2 (en) 2000-10-16 2007-04-24 Conor Medsystems, Inc. Expandable medical device for delivery of beneficial agent
US6241762B1 (en) 1998-03-30 2001-06-05 Conor Medsystems, Inc. Expandable medical device with ductile hinges
US20040254635A1 (en) 1998-03-30 2004-12-16 Shanley John F. Expandable medical device for delivery of beneficial agent
US7208011B2 (en) 2001-08-20 2007-04-24 Conor Medsystems, Inc. Implantable medical device with drug filled holes
IL125336A0 (en) * 1998-07-14 1999-03-12 Yissum Res Dev Co Compositions for inhibition and treatment of restinosis
US7008645B2 (en) * 1998-07-14 2006-03-07 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Method of inhibiting restenosis using bisphosphonates
US6984400B2 (en) * 1998-07-14 2006-01-10 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Method of treating restenosis using bisphosphonate nanoparticles
CA2340652C (en) 1998-08-20 2013-09-24 Cook Incorporated Coated implantable medical device comprising paclitaxel
US6293967B1 (en) 1998-10-29 2001-09-25 Conor Medsystems, Inc. Expandable medical device with ductile hinges
US6290673B1 (en) 1999-05-20 2001-09-18 Conor Medsystems, Inc. Expandable medical device delivery system and method
US7157419B2 (en) * 2000-03-21 2007-01-02 University Of South Florida Growth factor binding molecules
US6506408B1 (en) * 2000-07-13 2003-01-14 Scimed Life Systems, Inc. Implantable or insertable therapeutic agent delivery device
JP2004511297A (ja) 2000-10-16 2004-04-15 コナー　メドシステムズ，　インコーポレイテッド 有益な薬剤を搬送するための拡張可能な医療装置
US6764507B2 (en) 2000-10-16 2004-07-20 Conor Medsystems, Inc. Expandable medical device with improved spatial distribution
US7803149B2 (en) 2002-07-12 2010-09-28 Cook Incorporated Coated medical device
US20040073294A1 (en) 2002-09-20 2004-04-15 Conor Medsystems, Inc. Method and apparatus for loading a beneficial agent into an expandable medical device
US6964680B2 (en) 2001-02-05 2005-11-15 Conor Medsystems, Inc. Expandable medical device with tapered hinge
DE10115740A1 (de) 2001-03-26 2002-10-02 Ulrich Speck Zubereitung für die Restenoseprophylaxe
US6613083B2 (en) * 2001-05-02 2003-09-02 Eckhard Alt Stent device and method
US7056338B2 (en) 2003-03-28 2006-06-06 Conor Medsystems, Inc. Therapeutic agent delivery device with controlled therapeutic agent release rates
US6641611B2 (en) 2001-11-26 2003-11-04 Swaminathan Jayaraman Therapeutic coating for an intravascular implant
EP1429819B1 (en) * 2001-09-24 2010-11-24 Boston Scientific Limited Optimized dosing for paclitaxel coated stents
JP3990972B2 (ja) * 2001-11-20 2007-10-17 有限会社 キック 血管再狭窄防止薬及び該防止薬がコーティングされた血管内埋め込み器具
US20030139469A1 (en) * 2002-01-23 2003-07-24 The Regents Of The University Of California Use of inhibitors of soluble epoxide hydrolase to inhibit vascular smooth muscle cell proliferation
DE10244847A1 (de) 2002-09-20 2004-04-01 Ulrich Prof. Dr. Speck Medizinische Vorrichtung zur Arzneimittelabgabe
EP2272544A1 (en) 2003-03-28 2011-01-12 Conor Medsystems, Inc. Implantable medical device with beneficial agent concentration gradient
US7169179B2 (en) 2003-06-05 2007-01-30 Conor Medsystems, Inc. Drug delivery device and method for bi-directional drug delivery
US10517883B2 (en) * 2003-06-27 2019-12-31 Zuli Holdings Ltd. Method of treating acute myocardial infarction
US20060051407A1 (en) * 2003-06-27 2006-03-09 Yoram Richter Method of treating ischemia-reperfusion injury
US7785653B2 (en) 2003-09-22 2010-08-31 Innovational Holdings Llc Method and apparatus for loading a beneficial agent into an expandable medical device
US9993427B2 (en) 2013-03-14 2018-06-12 Biorest Ltd. Liposome formulation and manufacture

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4230862A (en) * 1975-10-28 1980-10-28 Eli Lilly And Company Antifertility compounds
US4133814A (en) * 1975-10-28 1979-01-09 Eli Lilly And Company 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophenes useful as antifertility agents
US4418068A (en) * 1981-04-03 1983-11-29 Eli Lilly And Company Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes
US4380635A (en) * 1981-04-03 1983-04-19 Eli Lilly And Company Synthesis of acylated benzothiophenes
US5075321A (en) * 1987-03-24 1991-12-24 University Of Pennsylvania Methods of treating diseases characterized by interactions of IgG-containing immune complexes with macrophage Fc receptors using antiestrogenic benzothiophenes
US5395842A (en) * 1988-10-31 1995-03-07 Endorecherche Inc. Anti-estrogenic compounds and compositions
DE4122484A1 (de) * 1991-07-06 1993-01-07 Teves Gmbh Alfred Schaltungsanordnung zur erkennung von radsensordefekten
JP3157882B2 (ja) * 1991-11-15 2001-04-16 帝国臓器製薬株式会社 新規なベンゾチオフエン誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
TW303298B (hu) 1997-04-21
CN1053571C (zh) 2000-06-21
PH31263A (en) 1998-06-18
KR950010888A (ko) 1995-05-15
EP0652003B1 (en) 1998-04-29
AU670213B2 (en) 1996-07-04
NZ264675A (en) 1997-07-27
US5457113A (en) 1995-10-10
AU7578894A (en) 1995-05-04
IL111288A (en) 1999-05-09
ATE165510T1 (de) 1998-05-15
ZA948026B (en) 1996-04-15
US5492926A (en) 1996-02-20
DE69409913T2 (de) 1998-09-24
JPH07149641A (ja) 1995-06-13
SG45280A1 (en) 1998-01-16
IL111288A0 (en) 1994-12-29
US5462937A (en) 1995-10-31
EP0652003A1 (en) 1995-05-10
CN1105359A (zh) 1995-07-19
DE69409913D1 (de) 1998-06-04
ES2115163T3 (es) 1998-06-16
RU2154475C2 (ru) 2000-08-20
CA2118095A1 (en) 1995-04-16
NO943877D0 (no) 1994-10-13
CZ253594A3 (en) 1995-05-17
NO313082B1 (no) 2002-08-12
CZ287419B6 (en) 2000-11-15
HU9402958D0 (en) 1995-02-28
NO943877L (no) 1995-04-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT71234A (en) Pharmaceutical compositions inhibiting smooth muscle cell proliferation and restinosis containing 2-phenyl-3-aroyl-benzotiophene- and 2-phenyl-3-aroyl-naphtalene derivatives and process for their preparation
US5384332A (en) Methods for inhibiting aortal smooth muscle cell proliferation and restenosis with 1,1,2-triphenylbut-1-ene derivatives
US5622975A (en) Methods for inhibiting vascular smooth muscle cell migration
JPH07258080A (ja) 血清中コレステロールの低下及び平滑筋細胞の増殖、再狭窄、エンドメトリオーシス、又は子宮のフィブロイド病の阻止に適した医薬組成物
US5610166A (en) Methods for inhibiting angiogenesis
HUT71236A (en) Pharmaceutical compositions against uterine fibrosis containing 2-phenyl-3-aroyl-benzotiophene derivatives and process for their preparation
HUT71477A (en) Pharmaceutical compositions for increasing libido in post-menopausal women containing 2-phenyl-3-aroil-benzothiophene derivatives and process for their preparation
HUT71329A (en) Pharmaceutical compositions for inhibiting cns problems in post-menopausal women containing 2-phenyl-3-aroyl-benzothiophene-derivatives and process for their preparation
JPH072668A (ja) テトラヒドロチエノピリジン誘導体含有医薬組成物
HUT71337A (en) Pharmaceutical compositions for inhibiting turner's syndrome containing 2-phenyl-3-aroyl-benzothiophene derivatives and process for their preparation
JPH10513470A (ja) Ｉｌ−６の効果を阻害する方法
HUT77765A (hu) Benzotiofénszármazékok felhasználása baradikinin jelenlétével kapcsolatos betegségek inhibiálására alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására
MXPA97009189A (en) Methods to inhibit the migration of cells of the smooth muscle vascu
TW391964B (en) Pharmaceutical compositions for inhibiting vascular smooth muscle cell migration
CA2361581A1 (en) Method for the prevention or reduction of cariovascular events associated with coronary intervention
MXPA97006072A (en) Methods of inhibition of cell-cell adhesion