NO313082B1 - Hemming av proliferasjon av glatte muskelceller og restenose - Google Patents

Hemming av proliferasjon av glatte muskelceller og restenose Download PDF

Info

Publication number
NO313082B1
NO313082B1 NO19943877A NO943877A NO313082B1 NO 313082 B1 NO313082 B1 NO 313082B1 NO 19943877 A NO19943877 A NO 19943877A NO 943877 A NO943877 A NO 943877A NO 313082 B1 NO313082 B1 NO 313082B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
smooth muscle
compound
restenosis
cell proliferation
muscle cell
Prior art date
Application number
NO19943877A
Other languages
English (en)
Other versions
NO943877D0 (no
NO943877L (no
Inventor
George Joseph Cullinan
Jai Pal Singh
Dan Lee Wood
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of NO943877D0 publication Critical patent/NO943877D0/no
Publication of NO943877L publication Critical patent/NO943877L/no
Publication of NO313082B1 publication Critical patent/NO313082B1/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4453—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine only substituted in position 1, e.g. propipocaine, diperodon
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4535—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom, e.g. pizotifen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Description

Proliferasjon av glatte muskelceller spiller en viktig rolle i sykdommer slik som atherosclerose og restenose. Vaskulær restenose etter transluminal perkutan koronar angioplasti (PTCA) er blitt vist å være en vevsrespsjon kjennetegnet ved en tidlig og en sen fase. Den tidlige fasen som skjer timer til dager etter PTCA, skyldes trombose med noen vasospasmer, mens den sene fasen synes å være dominert av eksessiv proliferasjon og migrering av glatte muskelceller. I denne sykdommen bidrar den økede cellebevegeligheten og koloniseringen av glatte muskelceller og makrofager, betydelig til patogenesen av sykdommen. Den eksessive proliferasjonen og migreringen av vaskulære, glatte muskelceller, kan være den primære mekanismen ved reokklusjon av koronære arterier etter PTCA, atherectomi, laser-angioplasti og arteriell bypass-podekirurgi. Se "Intimal Proliferation of Smooth Muscle Cells as an Explantation for Recurrent Coronary Artery Stenosis after Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty", Austin et al., Journal of the American College of Cardiology 8; 369-375 (aug. 1985).
Vaskulære restenoser forblir en hoved-langtidskomplikasjon etter kirurgisk intervensjon av blokkerte arterier ved perkutan transluminal koronar angioplasti (PTCA), atherekto-. mi, laser-angioplasti og arteriell bypass-graftkirurgi. I omkring 35$ av pasientene som gjennomgår PTCA, skjer reokklusjon innen tre til seks måneder etter prosedyren. De nåværende strategier for behandling av vaskulær restenose omfatter mekanisk intervensjon med anordninger slik som stenter eller farmakologiske terapier som inkluderer heparin, lavmolekylvekt-heparin, kumarin, aspirin, fiskeolje, kalsiumantagonist, steroider og prostacyklin. Disse strategi-ene har feilet i å dempe reokklusjonshastigheten, og har vært ineffektive som behandling og forhindring av vaskulær restenose. Se "Prevention of Restenosis after Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty: The Search for a "Magic Bullet", Hermans et al., American Heart Journal 122: 171-187 (juli 1991).
I patogenesen av restenose skjer eksessiv celleproliferasjon og migrasjon som et resultat av vekstfaktorer produsert av cellulære bestanddeler i blodet og den skadede arterie-preveggen som medierer proliferasjonen av glatte muskelceller i vaskulær restenose.
Midler som hemmer proliferasjon og/eller migrering av glatte muskeceller, er nyttige i behandlingen og forhindringen av restenose. Foreliggende oppfinnelse vedrører anvendelse av en forbindelse med formel (I) til fremstilling av et medikament som hemmer proliferasjonen av glatte muskeceller.
Foreliggende oppfinnelse vedrører også anvendelse av en forbindelse med formel (I) til fremstilling av et medikament for hemming av restenose.
Forbindelsen med formel (I) er definert som følger:
hvor
hvor r! og r<3> er hydrogen;
R2 er
farmasøytisk akseptable salter og solvater derav.
Foreliggende oppfinnelse angår det funn at en utvalgt gruppe av forbindelser, de med formel I, er nyttige for hemming av glattmuskelcelleproliferasjon og restenose. Uttrykket "hemme" er definert å omfatte dets generelt aksepterte betydning, som omfatter profylaktisk behandling til et menneskelig individ som er utsatt for glattmuskecelleproliferasjon eller restenose, og holde i sjakk og/eller behandle eksisterende glattmuskelcelleproliferasjon eller restenose. Som sådan omfatter foreliggende oppfinnelse både medisinskterapeutisk og/eller profylaktisk behandling etter behov.
Generelt blir forbindelsen formulert med vanlige eksipienter, fortynningsmidler eller bærere, og sammenpresset til tabletter eller formulert som eleksirer eller oppløsninger for formålstjenelig oral administrasjon, eller administrert ved intramuskulær eller intravenøs vei. Forbindelsene kan bli administrert transdermalt, og kan bli formulert som doseringsformer for vedvarende frigiving o.l.
Forbindelsene med formel I som anvendes ifølge foreliggende oppfinnelse, kan bli fremstilt ifølge etablerte prosedyrer, slik som de beskrevet i U.S.-patent nr. 4.133.814, 4.418.068 og 4.380.635, som alle er innlemmet heri som referanse. Generelt starter fremgangsmåten med et benzo[b]-tiofen med en 6-hydroksylgruppe og en 2-(4-hydroksyfenyl )-gruppe. Startforbindelsen blir beskyttet, alkylert og avbeskyttet å danne forbindelser med formelen I. Eksempler på fremstilling av slike forbindelser er vist i U.S. patentene beskrevet ovenfor.
Inkludert i oppfinnelsen er anvendelsen av de følgende forbindelsene:
Forbindelsene benyttet i fremgangsmåtene ifølge oppfinnelsen, danner farmasøytisk akseptabel syre og baseaddisjonssalter, med en stor variasjon av organiske og uorganiske syrer og baser, og omfatter de fysiologisk akseptable saltene som ofte blir benyttet i farmasøytisk kjemi. Slike salter er også deler av oppfinnelsen. Typiske uorganiske salter benyttet for å danne slike salter, omfatter saltsyre, hydrogenbromid,
j hydrogenjodid, salpetersyre, svovelsyre, fosforsyre, hypofosforsyre o.l. Salter avledet fra organiske syrer, slik som alifatiske mono- og dikarboksylsyrer, fenylsubstituerte alkanoinsyrer, hydroksyalkanoinsyrer og hydroksyalkandioin-syrer, aromatiske syrer, alifatiske og aromatiske sulfon-syrer kan også bli benyttet. Slike farmasøytisk akseptable salter omfatter således acetat, fenylacetat, trifluoracetat, akrylat, askorbat, benzoat, klorbenzoat, dinitrobenzoat, hydroksybenzoat, metoksybenzoat, metylbenzoat, o-acetoksy-benzoat, naftalen-2-benzoat, bromid, isobutyrat, fenyl-butyrat, p-hydroksybutyrat, butyn-1,4-dioat, heksyn-1,4-dioat, kaprat, kaprylat, klorid, cinnamat, sitrat, format, fumarat, glykollat, heptanoat, hippurat, laktat, malat, maleat, hydroksymaleat, malonat, mandelat, mesylat, nikoti-nat, isonikotinat, nitrat, oksalat, ftalat, teraftalat, fosfat, monohydrogenfosfat, dihydrogenfosfat, metafosfat, pyrofosfat, propiolat, propionat, fenylpropionat, salicylat, sebakat, suksinat, suberat, sulfat, bisulfat, pyrosulfat, sulfitt, bisulfitt, sulfonat, benzen-sulfonat, p-brom-fenylsulfonat, klorbenzensulfonat, etansulfonat, 2-hydroksy-
etansulfonat, metansulfonat, naftalen-l-sulfonat, naftalen-2-sulfonat, p-toluensulfonat, xylensulfonat, tartarat o.l. Et foretrukket salt er hydrokloridsaltet.
De farmasøytisk akseptable syreaddisjonssaltene blir typisk dannet ved å reagere en forbindelse med formel I med en likemolar eller overskuddsmengde av syre. Eeaktantene blir generelt blandet i et gjensidig oppløsningsmiddel slik som dietyleter eller benzen. Saltet ledes normalt ut fra oppløsning innen omkring én time til 10 dager, og kan bli isolert ved filtrering eller oppløsnlngsmidlet kan bli strippet av ved konvensjonelle midler.
Vanlig benyttede baser for dannelse av salter omfatter ammoniumhydroksyd og alkali- og jordalkalimetallhydroksyder, karbonater og bikarbonater, såvel som alifatiske og primære, sekundære og tertiære aminer, alifatiske diaminer og hydroksyalkylaminer. Baser som spesielt er nyttige i fremstillingen av addisjonssalter omfatter ammoniumhydroksyd, kaliumkarbonat, natriumbikarbonat, kaliumhydroksyd, metyl-amin, dietylamin, etyldiamin, cykloheksylamin og etanolamin.
De farmasøytisk akseptable saltene har vanligvis øket oppløselighetskarakteristikker sammenlignet med forbindelsen fra hvilken de er avledet, og er således ofte lettere anvendbare for formulering av væsker eller emulsjoner.
Farmasøytiske formuleringer kan bli fremstilt ved prosedyrer som er kjent i teknikken. For eksempel kan forbindelser bli formulert med vanlige eksipienter, fortynnere eller bærere og formet til tabletter, kapsler, suspensjoner, pulvere o.l. Eksempler på eksipienter, fortynnere og bærere som passer for slike formuleringer, omfatter de følgende: Fyllstoffer og utvidere slik som stivelse, sukkere, mannitol og kiesel-syrederivater; bindingsmidler slik som karboksymetylcellulose og andre cellulosederivater, alginater, gelatin og polyvinylpyrrolidon; fuktingsmidler slik som glyserol; disintegrer-ingsmidler slik som kalsiumkarbonat og natriumbikarbonat; midler for retardert oppløsning slik som paraffin; oppløs-ningsakseleratorer slik som kvaternære ammoniumforbindelser; overflateaktive midler slik som cetylalkohol, glyserolmono-stearat; adsorptive bærere slik som kaolin og bentonitt; og smøremidler slik som talk, kalsium og magnesiumstearat og faste polyetylenglykoler.
Forbindelsene kan også bli formulert som eliksirer og oppløsninger for konvensjonell oral administrasjon, eller som oppløsninger passende for parenteral administrasjon, for eksempel ved intramuskulær, subkutan eller intravenøs vei. I tillegg er forbindelsene vel tilpasset til formuleringer som doseringsformer med vedvarende frigiving o.l. Formuleringene kan være sammensatt slik at de frigir den aktive ingredien-sen muligens over en tidsperiode. Belegget, overtrekket og beskyttende matrikser kan eksempelvis bli fremstilt fra polymere stoffer eller vokser.
Den bestemte doseringen av en forbindelse med formel I, som behøves for å hemme glattmuskelcelleproliferasjon og restenose ifølge foreliggende oppfinnelse, vil avhenge av alvoret av tilstanden, administrasjonsvei og beslektede faktorer som vil bli bestemt av den ansvarlige lege. Generelt er aksepterte og effektive daglige doser fra omkring 0,1 til omkring 1000 mg/dag, og mer typisk fra omkring 50 til omkring 200 mg/dag. Slike doseringer vil bli administrert til et individ som trenger behandling fra én til tre ganger hver dag eller oftere, hvis nødvendig for effektivt å hemme glattmuskelcelleproliferasjone eller restinose.
Den lokale leveringen av hemmende mengder av aktiv forbindelse for behandlingen av restinose, kan bli gjort ved forskjellige teknikker som administrerer forbindelsen ved eller nær det proliferative setet. Eksempler på lokale leveringsteknikker er ikke ment å være begrensende, men å være illsutrative for de tilgjengelige teknikker. Eksempler omfatter lokal-leverende katatere, setespesifikke bærere, implanter, direkte injeksjon eller direkte applikasjoner.
Lokal levering ved et kateter, tillater administrasjonen av et farmasøytisk middel direkte til den proliferative lesjonen. Eksempler på lokal levering ved bruk av ballong-kateter, er beskrevet i EPO 383.492 A2 og U.S. patent 4.636.195 (Wolinsky, 13. januar 1978).
Lokal levering ved et implant, beskriver den kirurgiske plasseringen av en matriks som inneholder det farmasøytiske midlet i den proliferative lesjonen. Den implanterte matrisken frigir det farmasøytiske midlet ved diffusjon, kjemisk reaksjon eller oppløsningsmiddelaktivatorer. Lange, Science 249; 1527-1533 (september, 1990).
Et eksempel på lokal levering med et implant, er anvendelsen av et stent. Stentene er utformet for mekanisk å forhindre kollaps og reokklusjon av de koronare arteriene. Inlemming av et farmasøytisk middel i stentet, leverer medikamentet direkte til det proliferative setet. Lokal levering ved denne teknikk er beskrevet i Kohn, Pharmaceutical Technology (oktober, 1990).
Et annet eksempel er leverinssystemet hvor en polymer som inneholder det farmasøytiske midlet, blir injisert i lesjonen i væskeform. Polymeren herder så for å danne implantet in situ. Denne teknikken er beskrevet i PCT WO 80/03768 (Donn, 19. april 1990).
Et annet eksempel er leveringen av et farmasøytisk middel ved polymer endoluminal forsegling. Denne teknikken benytter et kateter for å tilføre et polymert implant til den indre overflaten av lumen. Det farmasøytiske midlet innlememt i det biodegraderbare polymerimplantet, blir derved frigitt ved det kirurgiske setet. Dette er beskrevet i PCT W0 90/01969 (Schindler, 23. august, 1989).
Det endelig eksempel på lokal levering ved et implant, er ved direkte injeksjon av vesikler eller mikropartikler i det proliferative setet. Disse mikropartiklene kan være sammensatt av stoffer slik som proteiner, lipider, karbohydrater eller syntetiske polymerer. Disse mikropartiklene har det farmasøytiske midlet innlemmet gjennom hele mikropartiklene eller over mikropartiklene som et belegg. Leveringssystemer som omfatter mikropartikler, er beskrevet i Lange, Science 249: 1527-1533 (september, 1990 ) og Mathiowitz, et al., J. App. Poly, Sei., 26:809 (1981).
Lokal levering ved setespesifikke bærere beskriver binding av det farmasøytiske midlet til en bærer som vil rette medikamentet til den proliferative lesjon. Eksempler på denne leveringsteknikken omfatter anvendelsen av bærere slik som en proteinligand eller et monoklonalt antistoff. Lange, Science 249; 1527-1533 (september).
Lokal levering ved direkte applikasjon omfatter anvendelsen av topikale applikasjoner. Et eksmepel på lokal levering ved direkte applikasjon, er påføring av det farmasøytiske midlet direkte på det arterielle bypass-graftet under den kirurgiske prosedyren.
Det er vanligvis foretrukket å administrere en forbindelse med formel I i form av et syreaddisjonssalt, som vanlig i administrasjonen av farmasøytika som bærer en basisk gruppe, slik som piperidinoringen. Det er også fordelaktig å administrere en slik forbindelse ved oral vei til et eldre menneske (f.eks. en post-menopausal kvinne). For slike formål er følgende orale doseringsformer tilgjengelige.
Formuleringer
I formuleringene nedenfor betyr "aktiv ingrediens" en forbindelse med formel I.
Formulering 1: Gelatinkapsler
Harde gelatinkapsler blir fremstilt ved anvendelse av det følgende:
Ingrediensene blir blandet, ledet gjennom en nr. 45 mesh U.S.-sikt og fylt i harde gelatinkapsler.
Eksempler på spesifikke kapselformuleringer av forbindelsen i formel 1 hvor R<2> er piperidino (raloxifen) som har blitt fremstilt, omfatter de vist under:
Formulering 2: Raloxifenkapsel
Formulering 3 Raloxifenkapsel Formulering 4: Raloxifenkapsel Formulering 5: Raloxifenkapsel
De spesifikke formuleringene ovenfor kan bli forandret i samsvar med de gitte fornuftige variasjoner.
En tablettformulering ble fremstilt ved anvendelse av ingrediensene under:
Formulering 6: Tabletter
Komponentene ble blandet og sammenpresset for å danne
tabletter.
Alternativt ble tabletter, hver inneholdende 0,1 - 1000 mg aktiv ingrediens, fremstilt som følger:
Formulering 7: Tabletter
Den aktive ingrediens, stivelse og cellulose ble ledet gjennom en nr. 45 mesh U.S.-sikt og blandet grundig. Oppløsningen av polyvinylpyrrolidon ble blandet med det resulterende pulver som så ble ledet gjennom en nr. 24 mesh U.S. sikt. De således produserte kornene ble tørket ved 50°-60°C og ledet gjennom en nr. 18 mesh U.S.-sikt. Natriumkar-boksymetylstivelsen, magnesiumstearatet og talket som på forhånd var ledet gjennom en nr. 60 U.S.-sikt, ble så tilsatt til kornene som etter blanding ble sammenpresset på en
tabletteringsmaskin for å gi tabletter.
Suspensjoner, hver inneholdende 0,1 - 1000 mg medikament pr. 5 ml dose, ble fremstilt som følger:
Formulerin<g> 8: Suspensjoner
Medikamentet ble ledet gjennom en nr. 45 mesh U.S.-sikt og blandet med natriumkarboksymetylcellulose og sirup for å danne en glatt pasta. Benzosyreoppløsningen, smaken og farven ble fortynnet med noe vann og tilsatt under omrøring. Tilstrekkelig vann ble så tilsatt for å produsere det ønskede volum.
TESTPROSEDYRE
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen har kapasitet til å hemme vaskulær glattmuskelcelleproliferasjon. Dette kan bli demonstrert ved anvendelsen av kulturerte glattmuskelceller avledet fra kaninaorta, proliferasjon blir bestemt ved målingen av DNA-syntesen. Celler blir fremstilt ved eksplant-metoden som beskrevet i Ross, J. of Cell Bio. 50: 172 (1971), Celler blir utsådd i 96 brønners mikrotiterplater i fem dager. Kulturene ble sammenflytende og veksten stanset. Cellene ble så overført til Dulbecco's Modified Eagle's Medium (DMEM) inneholdende 0, 5- 2% blodplatefattig plasma, 1 mM L-glutamin, 100 U/ml penicillin, 100 >jg ml streptomycin, 1 pC/ml <3>H-tymidin, 20 ng/ml blodplateavledet vekstfaktor og varierende konsentrasjoner av forbindelsene. Stam-oppløsning av forbindelsene ble fremstilt i dimetylsulfoksyd og så fortynnet til passende konsentrasjoner (0,01 - 30 jiM) i analysemediet ovenfor. Celler blir så inkubert ved 37°C i 24 timer under 5$ C02/95# luft. Ved slutten av de 24 timene, ble cellene fiksert i metanol. ^H-tymidininnlemming i DNA ble så bestemt ved scintillasjonstelling som beskrevet i Bonin et al., Exp. Cell Res. 181; 475-482 (1989).
Hemming av glattmuskecelleproliferasjon med forbindelsene ifølge oppfinnelsen, er videre demonstrert ved bestemmelse av deres effekter på eksponentielt voksende celler. Glatte muskelceller fra kaninaorta ble utsådd i 12 brønners kulturplater i DMEM inneholdende 10% fetalt bovint serum, 2 mM L-glutamin, 100 TJ/ml penicillin og 100 ug/ml streptomycin. Etter 24 timer ble cellene festet, mediet ble erstatt sisafced DMEM inneholdende 10$ serum, 2 mM L-glutamin, 100 U/ml penicillin,' 100 jjg/ml streptomycin og angitt i konsentrasjoner av forbindelsene. Celler fikk vokse i fire dager. Celler ble behandlet med trypsin, og antallet celler i hver kultur ble bestemt ved telling ved bruk av en ZM-kulturteller.
Aktivitet i testene ovenfor indikerte at forbindelsene ifølge oppfinnelsen er potensielle i behandlingen av restenose.

Claims (5)

1. Anvendelse av en forbindelse med formelen hvor R1 og R<3> er hydrogen; R2 er farmasøytisk akseptable salter og solvater derav, til fremstillingen av et medikament som er nyttig for hemming av glattmuskelcelleproliferasjon.
2. Anvendelse ifølge krav 1, hvor nevnte forbindelse er hydrokloridsaltet derav.
3. Anvendelse Ifølge krav 1, hvor nevnte forbindelse er eller dets hydrokloridsalt.
4 . Anvendelse av en forbindelse med formelen hvor R<*> og R3 er hydrogen; R2 er farmasøytisk akseptable salter og solvater derav, i fremstillingen av et medikament som er nyttig for hemming av restenose.
5 . Anvendelse ifølge krav 4, hvor nevnte forbindelse er hydrokloridsaltet derav. Anvendelse ifølge krav 4, hvor nevnte forbindelse er eller dets hydrokloridsalt.
NO19943877A 1993-10-15 1994-10-13 Hemming av proliferasjon av glatte muskelceller og restenose NO313082B1 (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/138,296 US5457113A (en) 1993-10-15 1993-10-15 Methods for inhibiting vascular smooth muscle cell proliferation and restinosis

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO943877D0 NO943877D0 (no) 1994-10-13
NO943877L NO943877L (no) 1995-04-18
NO313082B1 true NO313082B1 (no) 2002-08-12

Family

ID=22481390

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19943877A NO313082B1 (no) 1993-10-15 1994-10-13 Hemming av proliferasjon av glatte muskelceller og restenose

Country Status (20)

Country Link
US (3) US5457113A (no)
EP (1) EP0652003B1 (no)
JP (1) JPH07149641A (no)
KR (1) KR950010888A (no)
CN (1) CN1053571C (no)
AT (1) ATE165510T1 (no)
AU (1) AU670213B2 (no)
CA (1) CA2118095A1 (no)
CZ (1) CZ287419B6 (no)
DE (1) DE69409913T2 (no)
ES (1) ES2115163T3 (no)
HU (1) HUT71234A (no)
IL (1) IL111288A (no)
NO (1) NO313082B1 (no)
NZ (1) NZ264675A (no)
PH (1) PH31263A (no)
RU (1) RU2154475C2 (no)
SG (1) SG45280A1 (no)
TW (1) TW303298B (no)
ZA (1) ZA948026B (no)

Families Citing this family (73)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5843089A (en) 1990-12-28 1998-12-01 Boston Scientific Corporation Stent lining
US6515009B1 (en) 1991-09-27 2003-02-04 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US5811447A (en) 1993-01-28 1998-09-22 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US5770609A (en) 1993-01-28 1998-06-23 Neorx Corporation Prevention and treatment of cardiovascular pathologies
US6395494B1 (en) 1993-05-13 2002-05-28 Neorx Corporation Method to determine TGF-β
US6251920B1 (en) 1993-05-13 2001-06-26 Neorx Corporation Prevention and treatment of cardiovascular pathologies
US5595722A (en) 1993-01-28 1997-01-21 Neorx Corporation Method for identifying an agent which increases TGF-beta levels
US6491938B2 (en) 1993-05-13 2002-12-10 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
ATE406909T1 (de) 1993-05-13 2008-09-15 Poniard Pharmaceuticals Inc Prävention und behandlung von pathologien, die mit einer abnormalen proliferationglatter muskelzellen verbunden sind
US6197789B1 (en) 1995-06-07 2001-03-06 Neorx Corporation Prevention and treatment of cardiovascular pathologies with tamoxifen analogues
ES2290074T3 (es) * 1993-07-19 2008-02-16 Angiotech Pharmaceuticals, Inc. Composiciones anti-angiogenicas que contienen taxol y un vehiculo no biodegradable y su uso.
US5716981A (en) * 1993-07-19 1998-02-10 Angiogenesis Technologies, Inc. Anti-angiogenic compositions and methods of use
US5457116A (en) * 1993-10-15 1995-10-10 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting uterine fibrosis
US6562862B1 (en) * 1994-10-20 2003-05-13 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting physiological conditions associated with an excess of neuropeptide Y
US5484808A (en) * 1995-02-09 1996-01-16 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting cell-cell adhesion
US20030083733A1 (en) * 1997-10-10 2003-05-01 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US6099562A (en) * 1996-06-13 2000-08-08 Schneider (Usa) Inc. Drug coating with topcoat
US5837313A (en) * 1995-04-19 1998-11-17 Schneider (Usa) Inc Drug release stent coating process
US20020091433A1 (en) * 1995-04-19 2002-07-11 Ni Ding Drug release coated stent
US5622975A (en) * 1995-06-01 1997-04-22 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting vascular smooth muscle cell migration
US5843974A (en) * 1995-06-06 1998-12-01 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting melanoma using Benzothiophenes as cytotoxic agents per se
US6545027B1 (en) 1995-06-07 2003-04-08 Eli Lilly And Company Methods of modulating NF-kB transcription factor
US7867275B2 (en) 1995-06-07 2011-01-11 Cook Incorporated Coated implantable medical device method
CA2178541C (en) * 1995-06-07 2009-11-24 Neal E. Fearnot Implantable medical device
US7896914B2 (en) 1995-06-07 2011-03-01 Cook Incorporated Coated implantable medical device
US5609629A (en) * 1995-06-07 1997-03-11 Med Institute, Inc. Coated implantable medical device
US7611533B2 (en) 1995-06-07 2009-11-03 Cook Incorporated Coated implantable medical device
US7846202B2 (en) 1995-06-07 2010-12-07 Cook Incorporated Coated implantable medical device
US7550005B2 (en) 1995-06-07 2009-06-23 Cook Incorporated Coated implantable medical device
US6774278B1 (en) 1995-06-07 2004-08-10 Cook Incorporated Coated implantable medical device
US5726168A (en) * 1995-10-12 1998-03-10 Eli Lilly And Company Lipophilic benzothiophenes
TW442286B (en) * 1996-02-28 2001-06-23 Pfizer New therapeutic uses of estrogen agonists
IL120266A (en) 1996-02-28 2005-05-17 Pfizer Use of estrogen antagonists and estrogen agonists in the preparation of medicaments for inhibiting pathological conditions
US5811437A (en) * 1996-05-21 1998-09-22 Eli Lilly And Company Methods of increasing nitric oxide synthesis
ATE302599T1 (de) 1996-05-24 2005-09-15 Angiotech Pharm Inc Zubereitungen und verfahren zur behandlung oder prävention von krankheiten der körperpassagewege
US20060030826A1 (en) * 1996-06-04 2006-02-09 Vance Products Incorporated,d/b/a Cook Urological Incorporated Implantable medical device with anti-neoplastic drug
US20060052757A1 (en) * 1996-06-04 2006-03-09 Vance Products Incorporated, D/B/A Cook Urological Incorporated Implantable medical device with analgesic or anesthetic
US20060025726A1 (en) * 1996-06-04 2006-02-02 Vance Products Incorporated, D/B/A Cook Urological Incorporated Implantable medical device with pharmacologically active layer
CA2206752A1 (en) 1996-07-02 1998-01-02 George Joseph Cullinan Benzothiophene compounds, intermediates, processes, and methods of use
US5797887A (en) * 1996-08-27 1998-08-25 Novovasc Llc Medical device with a surface adapted for exposure to a blood stream which is coated with a polymer containing a nitrosyl-containing organo-metallic compound which releases nitric oxide from the coating to mediate platelet aggregation
US6530951B1 (en) 1996-10-24 2003-03-11 Cook Incorporated Silver implantable medical device
US5866561A (en) * 1997-08-21 1999-02-02 Scimed Life Systems, Inc. Local delivery of estrogen for angiogenesis
US20040254635A1 (en) 1998-03-30 2004-12-16 Shanley John F. Expandable medical device for delivery of beneficial agent
US6241762B1 (en) 1998-03-30 2001-06-05 Conor Medsystems, Inc. Expandable medical device with ductile hinges
US7208010B2 (en) 2000-10-16 2007-04-24 Conor Medsystems, Inc. Expandable medical device for delivery of beneficial agent
US7208011B2 (en) 2001-08-20 2007-04-24 Conor Medsystems, Inc. Implantable medical device with drug filled holes
IL125336A0 (en) * 1998-07-14 1999-03-12 Yissum Res Dev Co Compositions for inhibition and treatment of restinosis
US7008645B2 (en) * 1998-07-14 2006-03-07 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Method of inhibiting restenosis using bisphosphonates
US6984400B2 (en) * 1998-07-14 2006-01-10 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Method of treating restenosis using bisphosphonate nanoparticles
AU771367B2 (en) 1998-08-20 2004-03-18 Cook Medical Technologies Llc Coated implantable medical device
US6293967B1 (en) 1998-10-29 2001-09-25 Conor Medsystems, Inc. Expandable medical device with ductile hinges
US6290673B1 (en) 1999-05-20 2001-09-18 Conor Medsystems, Inc. Expandable medical device delivery system and method
US7157419B2 (en) * 2000-03-21 2007-01-02 University Of South Florida Growth factor binding molecules
US6506408B1 (en) * 2000-07-13 2003-01-14 Scimed Life Systems, Inc. Implantable or insertable therapeutic agent delivery device
US6764507B2 (en) 2000-10-16 2004-07-20 Conor Medsystems, Inc. Expandable medical device with improved spatial distribution
EP2292190B1 (en) 2000-10-16 2017-11-08 Conor Medsystems, Inc. Expandable medical device for delivery of beneficial agent
US6964680B2 (en) 2001-02-05 2005-11-15 Conor Medsystems, Inc. Expandable medical device with tapered hinge
US20040073294A1 (en) 2002-09-20 2004-04-15 Conor Medsystems, Inc. Method and apparatus for loading a beneficial agent into an expandable medical device
DE10115740A1 (de) 2001-03-26 2002-10-02 Ulrich Speck Zubereitung für die Restenoseprophylaxe
US6613083B2 (en) * 2001-05-02 2003-09-02 Eckhard Alt Stent device and method
US7056338B2 (en) 2003-03-28 2006-06-06 Conor Medsystems, Inc. Therapeutic agent delivery device with controlled therapeutic agent release rates
US6641611B2 (en) 2001-11-26 2003-11-04 Swaminathan Jayaraman Therapeutic coating for an intravascular implant
CA2458828A1 (en) * 2001-09-24 2003-05-01 James J. Barry Optimized dosing for drug coated stents
JP3990972B2 (ja) * 2001-11-20 2007-10-17 有限会社 キック 血管再狭窄防止薬及び該防止薬がコーティングされた血管内埋め込み器具
US20030139469A1 (en) * 2002-01-23 2003-07-24 The Regents Of The University Of California Use of inhibitors of soluble epoxide hydrolase to inhibit vascular smooth muscle cell proliferation
CA2484383C (en) 2002-07-12 2016-05-31 Cook Incorporated Medical device coated with a bioactive agent
DE10244847A1 (de) 2002-09-20 2004-04-01 Ulrich Prof. Dr. Speck Medizinische Vorrichtung zur Arzneimittelabgabe
EP1610823B1 (en) 2003-03-28 2011-09-28 Innovational Holdings, LLC Implantable medical device with continuous agent concentration gradient
US7169179B2 (en) 2003-06-05 2007-01-30 Conor Medsystems, Inc. Drug delivery device and method for bi-directional drug delivery
US20060051407A1 (en) * 2003-06-27 2006-03-09 Yoram Richter Method of treating ischemia-reperfusion injury
US10517883B2 (en) 2003-06-27 2019-12-31 Zuli Holdings Ltd. Method of treating acute myocardial infarction
US7785653B2 (en) 2003-09-22 2010-08-31 Innovational Holdings Llc Method and apparatus for loading a beneficial agent into an expandable medical device
US9993427B2 (en) 2013-03-14 2018-06-12 Biorest Ltd. Liposome formulation and manufacture

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4133814A (en) * 1975-10-28 1979-01-09 Eli Lilly And Company 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophenes useful as antifertility agents
US4230862A (en) * 1975-10-28 1980-10-28 Eli Lilly And Company Antifertility compounds
US4418068A (en) * 1981-04-03 1983-11-29 Eli Lilly And Company Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes
US4380635A (en) * 1981-04-03 1983-04-19 Eli Lilly And Company Synthesis of acylated benzothiophenes
US5075321A (en) * 1987-03-24 1991-12-24 University Of Pennsylvania Methods of treating diseases characterized by interactions of IgG-containing immune complexes with macrophage Fc receptors using antiestrogenic benzothiophenes
US5395842A (en) * 1988-10-31 1995-03-07 Endorecherche Inc. Anti-estrogenic compounds and compositions
DE4122484A1 (de) * 1991-07-06 1993-01-07 Teves Gmbh Alfred Schaltungsanordnung zur erkennung von radsensordefekten
JP3157882B2 (ja) * 1991-11-15 2001-04-16 帝国臓器製薬株式会社 新規なベンゾチオフエン誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
HU9402958D0 (en) 1995-02-28
IL111288A (en) 1999-05-09
CN1053571C (zh) 2000-06-21
DE69409913D1 (de) 1998-06-04
RU2154475C2 (ru) 2000-08-20
HUT71234A (en) 1995-11-28
IL111288A0 (en) 1994-12-29
US5457113A (en) 1995-10-10
PH31263A (en) 1998-06-18
NO943877D0 (no) 1994-10-13
ZA948026B (en) 1996-04-15
CN1105359A (zh) 1995-07-19
NZ264675A (en) 1997-07-27
KR950010888A (ko) 1995-05-15
EP0652003A1 (en) 1995-05-10
EP0652003B1 (en) 1998-04-29
TW303298B (no) 1997-04-21
CA2118095A1 (en) 1995-04-16
JPH07149641A (ja) 1995-06-13
SG45280A1 (en) 1998-01-16
US5462937A (en) 1995-10-31
DE69409913T2 (de) 1998-09-24
AU7578894A (en) 1995-05-04
ATE165510T1 (de) 1998-05-15
CZ287419B6 (en) 2000-11-15
AU670213B2 (en) 1996-07-04
ES2115163T3 (es) 1998-06-16
US5492926A (en) 1996-02-20
CZ253594A3 (en) 1995-05-17
NO943877L (no) 1995-04-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO313082B1 (no) Hemming av proliferasjon av glatte muskelceller og restenose
US5622975A (en) Methods for inhibiting vascular smooth muscle cell migration
US5384332A (en) Methods for inhibiting aortal smooth muscle cell proliferation and restenosis with 1,1,2-triphenylbut-1-ene derivatives
KR19980702079A (ko) 세포-세포 접착의 억제 방법
KR101519028B1 (ko) 항혈관형성제 및 사용방법
AU677701B2 (en) Methods for inhibiting angiogenisis and angiogenic diseases
HUT71477A (en) Pharmaceutical compositions for increasing libido in post-menopausal women containing 2-phenyl-3-aroil-benzothiophene derivatives and process for their preparation
EA001003B1 (ru) Способ ингибирования ингибитора 1 активатора плазминогена
TW391964B (en) Pharmaceutical compositions for inhibiting vascular smooth muscle cell migration
MXPA97009189A (en) Methods to inhibit the migration of cells of the smooth muscle vascu
MXPA97006072A (en) Methods of inhibition of cell-cell adhesion
JPH10513184A (ja) 血清カルシウム濃度の低減方法

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees