CZ287419B6 - Pharmaceutical preparation for inhibiting proliferation of cells of smooth musculature and for inhibiting restenosis - Google Patents

Pharmaceutical preparation for inhibiting proliferation of cells of smooth musculature and for inhibiting restenosis Download PDF

Info

Publication number
CZ287419B6
CZ287419B6 CZ19942535A CZ253594A CZ287419B6 CZ 287419 B6 CZ287419 B6 CZ 287419B6 CZ 19942535 A CZ19942535 A CZ 19942535A CZ 253594 A CZ253594 A CZ 253594A CZ 287419 B6 CZ287419 B6 CZ 287419B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
group
compound
inhibiting
restenosis
Prior art date
Application number
CZ19942535A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ253594A3 (en
Inventor
George Joseph Cullinan
Jai Pal Singh
Dan Lee Wood
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of CZ253594A3 publication Critical patent/CZ253594A3/cs
Publication of CZ287419B6 publication Critical patent/CZ287419B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4453—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine only substituted in position 1, e.g. propipocaine, diperodon
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4535—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom, e.g. pizotifen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Description

Farmaceutický prostředek pro inhibici proliferace buněk hladkého svalstva a pro inhibici restenosy
Oblast techniky
Vynález se týká použití dále popsaných sloučenin obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů k přípravě farmaceutického prostředku pro inhibici proliferace buněk hladkého svalstva a pro inhibici restenosy.
Dosavadní stav techniky
Proliferace buňky hladkého svalu má důležitou úlohu v onemocněních, jako jsou například etheroskleróza a restenosa. Vaskulámí restenosa po perkutánní transluminální koronární angioplastice (PTCA) se jeví jako tkáňová odezva charakterizovaná časnou a pozdější fází. K časné fázi dochází hodiny až dny po PTCA v důsledku trombosy s určitým vasospasmem, zatímco pozdější fáze se jeví jako dominantní nadměrná proliferace a migrace buněk hladkého svalu. Při tomto onemocnění vzrůstající schopnost pohybu (motilita) a kolonizace buněk hladkého svalu a makrofágů značně přispívá k patogenesi onemocnění. Nadměrná proliferace a migrace buněk hladkého svalu může být primárním mechanismem pro reoklusi koronárních artérií po PTCA, atherektomii, laserové angioplastice a po chirurgickém naroubování arteriálního bypassu, viz „Intimal Proliferation of Smooth Muscle Cells as an Explanation for Recurrent Coronary Artery Stenosis after Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty“, Austin a kol., Joumal of the Američan College of Cardiology 8, 369 až 375 (srpen 1985).
Vaskulámí restenosa zůstává velkou dlouhodobou komplikací po chirurgickém zákroku blokovaných artérií po perkutánní transluminální koronární angioplastice (PTCA), atherektomii, laserové angioplastice a po chirurgickém naroubování arteriálního bypassu. Přibližně u 35 % pacientů, kteří prodělali PTCA, dochází k reoklusi za tři až šest měsíců po zákroku. Současné ošetřování vaskulámí restenosy zahrnuje mechanickou intervenci pomocí zařízení nebo farmakologickou terapii včetně použití heparinu, nízkomolekulámího heparinu, kumarinu, aspirinu, rybího oleje, kalciových antagonistů, steroidů a prostacyklinu. Tyto přístupy selhávají při brzdění míry reokluse a jsou neúčinné při ošetřování a prevenci vaskulámí restenosy, viz „Prevention of Restenosis after Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty, The Search for a Magie Bullet“, Hermans a kol., Američan Heart Joumal 122, 171 až 187 (červenec 1991).
V rámci patogenese restenosy dochází k nadměrné proliferaci a migraci buněk jakožto následku růstových faktorů produkovaných buněčnými složkami v krvi a v poškozených stěnách arteriálních cév, které zprostředkovávají proliferaci buněk hladkého svalu při vaskulámí restenose.
Činidla, která inhibují proliferaci a/nebo migraci buněk hladkého svalu jsou užitečná pro ošetřování a pro prevenci restenosy. Vynález skýtá použití určitých sloučenin jakožto inhibitorů proliferace buněk hladkého svalu.
-1 CZ 287419 B6
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu je použití sloučeniny obecného vzorce I
nebo obecného vzorce II
ve kterém
Ri a R3 znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, methyl nebo skupinu vzorce
O O „ ti
-C-ÍCj-Cgalkyl) nebo -C-Ar, kde Ar znamená fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou jednou nebo dvakrát alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinou, nitroskupinou, atomem chloru, atomem fluoru nebo tri(chlor nebo fluor)methylovou skupinou,
R2 je vybrán ze souboru sestávajícího ze skupin vzorce
R4 znamená atom vodíku nebo skupinu vzorce -ORi, a její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu pro výrobu farmaceutického prostředku pro inhibici proliferace buněk hladkého svalstva.
Při výhodném použití sloučeninou je sloučenina ve formě své hydrochloridové soli.
Jiné výhodné použití sloučeniny obecného vzorce I slouží pro výrobu farmaceutického prostředku k profylaktickému podávání pro inhibici proliferace buněk hladkého svalstva.
Obzvláště výhodné je použití, při kterém sloučeninou obecného vzorce I je sloučenina vzorce
nebo její hydrochloridová sůl.
Dalším předmětem tohoto vynálezu je použití sloučeniny obecného vzorce I
-3CZ 287419 B6 nebo obecného vzorce II
ve kterém
Ri a R3 znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, methyl nebo skupinu vzorce
O O ir n
-C-(C1-C6alkyl) nebo -C-Ar, kde Ar znamená fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou jednou nebo dvakrát alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinou, nitroskupinou, atomem chloru, atomem fluoru nebo tri(chlor nebo fluor)methylovou skupinou,
R2 je vybrán ze souboru sestávajícího ze skupin vzorce
R, znamená atom vodíku nebo skupinu vzorce -OR], a její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu pro výrobu farmaceutického prostředku pro inhibici restenosy.
Při výhodném použití je sloučenina ve formě své hydrochloridové soli.
Jiné výhodné použití sloučeniny obecného vzorce I je pro výrobu farmaceutického prostředku k profylaktickému podávání pro inhibici restenosy.
-4CZ 287419 B6
Obzvláště výhodné je použití, při kterém sloučeninou obecného vzorce I je sloučenina vzorce
nebo její hydrochloridová sůl.
Dále se uvádí podrobný popis vynálezu.
Farmaceutický prostředek pro inhibici proliferace buněk hladkého svalu a restenosy je určen pro lidi nebo jiné savce.
Vynález je založen na zjištění, že vybrané deriváty 2-fenyl-3-aroylbenzothiofenu (benzothiofeny) obecného vzorce I a vybrané sloučeniny obecného vzorce II jsou užitečné pro inhibici proliferace buňky hladkého svalu a restenosy. Subjektům, které takové ošetření potřebují, se podává dávka vybraného derivátu 2-fenyl-3-aroylbenzothiofenu obecného vzorce I nebo sloučeniny obecného vzorce II nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů, účinná pro inhibici proliferace buňky hladkého svalu a restenosy.
Inhibice zde má obecně známý význam a zahrnuje profylaktické ošetřování lidských subjektů k zábraně proliferace buňky hladkého svalu a restenosy, a sledování a ošetřování již nastalých takových stavů. Farmaceutické prostředky jsou užitečné jak pro terapeutické, tak pro profylaktické ošetřování.
Obecně se sloučeniny zpracovávají s běžnými excipienty, ředidly nebo nosiči a lisují se na tablety nebo se zpracovávají na elixíry nebo roztoky pro běžné orální podání nebo pro podání intramuskulámí nebo intravenózní cestou. Sloučeniny se také mohou podávat transdermálně a mohou se formulovat na dávkové formy s prodlouženým uvolňováním a podobně.
Sloučeniny obecného vzorce I používané podle vynálezu lze připravovat o sobě známými způsoby, jako způsoby podrobně popsanými v amerických patentových spisech 4 133 014, 4 418 068 a 4 380 635, které jsou zde zahrnuty ve svém celku. Obecně způsoby vycházejí z benzo(b)thiofenu majícího v poloze 6 hydroxylovou skupinu a 2—(4—hydroxyfenyl)ovou skupinu. Do výchozí látky se zavádí chránící skupina, sloučenina se alkyluje a chránící skupina se odstraní, za získání sloučeniny obecného vzorce I. Příklady způsobu přípravy takových sloučenin jsou popsány ve shora uvedených amerických patentových spisech. Sloučeniny obecného vzorce II se mohou připravovat způsoby popsanými v amerických patentových spisech 4 230 862 a 4 232 707, které jsou zde začleněny ve svém celku.
Sloučeniny používané podle tohoto vynálezu tvoří farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou nebo s bází a zahrnují fyziologicky vhodné soli, které se běžně používají ve farmaceutickém průmyslu. Takové soli jsou částí tohoto vynálezu. Jakožto příklady anorganických kyselin použitelných pro přípravu takových solí, se uvádějí příkladně kyselina chlorovodíková, bromovo
-5CZ 287419 B6 díková, jodovodíková, dusičná, fosforečná, fosfomá a sírová. Může se také používat solí odvozených od organických kyselin, jako jsou například alifatické monokarboxylové a dikarboxylové kyseliny, fenylovou skupinou substituované alkanové kyseliny, hydroxyalkanové a hydroxyalkandiové kyseliny, aromatické kyseliny a alifatické a aromatické sulfonové kyseliny. Jakožto 5 takové farmaceuticky vhodné soli se uvádějí například acetát, fenylacetát, trifluoracetát, akrylát, askorbát, benzoát, chlorbenzoát, dinitrobenzoát, hydroxybenzoát, metoxybenzoát, o-acetoxybenzoát, naftaIen-2-benzoát, bromid, isobutyrát, fenylbutyrát, β-hydroxybutyrát, butin-1,4dioát, hexin-l,6-dioát, kaprát, kaprylát, chlorid, cinnamát, citrát, formiát, fumarát, glykolát, heptanoát, hippurát, laktát, malát, maleát, hydroxymaleát, malonát, mandlát, mesylát, nikotinát, 10 isonikotinát, nitrát, ftalát, tereftalát, fosfát, monohydrogenfosfát, dihydrogenfosfát, metafosfát, pyrofosfát, propiolát, propionát, fenylpropionát, salicylát, sebakát, sukcinát, suberát, sulfát, hydrogensulfát, pyrosulfát, sulfít, hydragensulfít, sulfonát, benzensulfonát, p-bromfenylsulfonát, chlorbenzensulfonát, ethansulfonát, 2-hydroxyethansulfonát, methansulfonát, naftalen-1sulfonát, naftalen-2-sulfonát, p-toluensulfonát, xylensulfonát, tartrát a podobně. Výhodnou je 15 hydrochloridová sůl.
Farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou se zpravidla připravují reakcí sloučeniny obecného vzorce I s ekvimolámím nebo s nadbytečným množstvím kyseliny. Reakční složky se zpravidla mísí v rozpouštědle obou složek, jako jsou diethylether nebo benzen. Sůl se zpravidla vysráží 20 z roztoku v průběhu asi jedné hodiny až deseti dnů a může se izolovat filtrací nebo se rozpouštědlo může odehnat stripováním o sobě známými způsoby.
Mezi báze používané pro přípravu solí se zahrnuje hydroxid amonný a hydroxidy, uhličitany a hydrogenuhličitany alkalických kovů a kovů alkalických zemin, jakož i alifatické a aromatické 25 aminy, alifatické diaminy a hydroxyalkylaminy. Mezi obzvláště vhodné báze pro přípravu adičních solí sbází se zahrnuje hydroxid amonný, uhličitan draselný, hydrogenuhličitan sodný, hydroxid vápenatý, methylamin, diethylamin, ethylendiamin, cyklohexylamin a ethanolamin.
Farmaceuticky vhodné soli mají obecně zlepšenou rozpustnost ve srovnání se sloučeninou, od 30 které jsou odvozeny, a proto se jich s výhodou používá pro přípravu kapalin nebo emulzí.
Podle tohoto vynálezu se obzvláště výhodně jako sloučeniny obecného vzorce I používá sloučeniny vzorce IA
(IA)
-6CZ 287419 B6 nebo sloučeniny vzorce IB
Farmaceutické prostředky se mohou připravovat o sobě známými způsoby. Například se sloučeniny obecného vzorce I mohou zpracovávat s běžnými excipienty, ředidly nebo nosiči a formulovat na tablety, kapsle, suspenze, prášky a podobně. Mezi příklady vhodných excipientů, ředidel a nosičů, které jsou vhodné v takových prostředcích, se zahrnují plnidla a nastavovače, jako jsou škrob, cukry, mannitol a deriváty kyseliny křemičité, pojidla, jako jsou karboxymethylcelulóza a jiné deriváty celulózy, algináty, želatina a polyvinylpyrrolidon, zvlhčovadla, jako je glycerol, rozptylovací přísady, jako je agar, uhličitan vápenatý a hydrogenuhličitan sodný, činidla zpomalující rozpouštění, jako je parafin, činidla urychlující resorpci, jako jsou kvartemí amoniové sloučeniny, povrchově aktivní činidla, jako je cetylalkohol a glycerolmonostearát, adsorpční nosiče, jako jsou kaolin a bentonit, a mazadla, jako je mastek, stearát vápenatý a hořečnatý a pevné polyethylenglykoly.
Sloučeniny se také mohou zpracovávat na elixíry nebo roztoky pro běžné orální podání nebo na roztoky vhodné pro parenterální podání, například intramuskulámí, subkutánní nebo intravenózní cestou. Kromě toho jsou sloučeniny velmi dobře vhodné pro přípravu jako farmaceutické prostředky s pozdrženým uvolňováním účinné látky a podobně. Tyto farmaceutické prostředky mohou být konstituovány také tak, že uvolňují účinnou látku pouze nebo výhodně v určité části zažívacího traktu podle možnosti po určitou dobu. Povlaky, obaly a chránící matrice se mohou připravovat například z polymemích látek nebo z vosků.
Určitá dávka sloučeniny obecného vzorce I, potřebná pro inhibici proliferace buňky hladkého svalu a restenosy, podle vynálezu závisí na závažnosti stavu, na cestě podání a na podobných skutečnostech a stanovuje ji ošetřující lékař. Zpravidla je přijímaná a účinná denní dávka přibližně 0,1 až asi 1000 mg za den a běžněji přibližně 50 až přibližně 200 mg za den. Takové dávky se pacientovi, který potřebuje takové ošetření, podávají najednou nebo asi až ve třech denních dávkách nebo i mnohem častěji, podle potřeby k efektivní inhibici proliferace buňky hladkého svalu a restenosy.
Místní uvolňování inhibičních množství účinné látky pro ošetřování restenosy je možné měnit různými technikami, kterými se podává tato sloučenina přímo v místě proliferace nebo v jeho blízkosti. Jakožto objasňující příklady místního dodávání, které však nejsou míněny jako jakékoliv omezení vynálezu, se uvádějí katétry, nosiče specifické pro dané místo, implantáty, přímé injekce nebo přímé aplikace.
Místní uvolňování za použití katétru umožňuje podávání farmaceutického činidla přímo v místě proliferace. Příklady místního dodávání za použití balónového katétru jsou popsány v EP 383 492 A2 a v americkém patentovém spisu 4 635 195 (Wolinsky, 13. ledna 1987).
Místní uvolňování prostřednictvím implantátu zahrnuje chirurgické vložení matrice, která obsahuje farmaceutické činidlo, do poškozeného místa s proliferací. Implantovaná matrice uvolňuje
-7CZ 287419 B6 farmaceutické činidlo difusí, chemickou reakcí nebo za použití rozpouštěcích aktivátorů (Lange, Science 249, 1527 až 1533 (září 1990)).
Jakožto příklad pro místní uvolňování implantátu se uvádí stent, který je určen k mechanické prevenci kolapsu nebo reokluse koronárních artérií. Vnesením farmaceutického činidla do tohoto stentu se dosáhne dodávání léčiva přímo do místa proliferace. Místní dodávání tímto způsobem popsal Kohn v Pharmaceutical Technology (říjen 1990).
Jiným příkladem je uvolňovací systém, ve kterém polymer, který obsahuje farmaceutické činidlo, je injikován v kapalné formě do místa léze. Polymer se pak vytvrdí in sítu na formu implantátu. Tento postup je popsán ve WO 90/03768 (Donn, 19. dubna 1990).
Dalším příkladem je dodávání farmaceutického činidla polymemím endoluminálním způsobem. Tento způsob používá katétru k vnesení polymerního implantátu na vnitřní povrch lumenu. Farmaceutické činidlo, včleněné do biologicky degradovatelného polymerního implantátu, se pak uvolňuje v místě chirurgického zákroku, jak je popsáno v PCT WO 90/01969 (Schindler, 23. srpna 1989).
Posledním příkladem místního dodávání implantátem je přímé vstřikování měchýřku nebo mikročástic do místa proliferace. Tyto mikročástice mohou být tvořeny substancemi, jako jsou například proteiny, lipidy, uhlovodíky nebo syntetické polymery. Tyto mikročástice mohou obsahovat farmaceutické činidlo zapouzdřené do mikročástic nebo umístěné na mikročásticích jako povlak. Tyto dodávací systémy popsal Lange v Science 249, 1527 až 1533 (září 1990) a Mathiowitz a kol., J. App. Póly. Sci, 26, 809 (1981).
Místní dodávání topicky specifickými nosiči popisuje připojení farmaceutického činidla k nosiči, který nařídí léčivo k proliferační lézi. Příklady takových technik dodávání zahrnují použití nosičů, například proteinového ligandu nebo monoklonální protilátky (Lange, Science 249. 1527 až 1533 (září 1990).
Místní dodávání přímou aplikací zahrnuje topické použití. Příkladem místního dodávání přímou aplikací je použití farmaceutického činidla přímo na naroubovaný arteriální bypass při chirurgickém zákroku.
Obecně je výhodné podávat sloučeninu obecného vzorce I ve formě adiční soli s kyselinou, jak je běžné pro podávání farmaceutik, které mají bazickou skupinu, jako například piperidinový kruh. Vhodné je také podávání takových sloučenin orální cestou stárnoucím lidem (například postmenopausální ženě). Pro takové účely jsou vhodné následující příkladné orální formy.
Příklady provedení vynálezu
V prostředcích dále uvedených „účinná látka“ znamená sloučeninu obecného vzorce I nebo II.
Příklady farmaceutického prostředku 1 - želatinová kapsle
Tvrdé želatinové kapsle se připravují z následujících složek:
Množství (mg/kapsle)
účinná látka 0,1 až 1000
škrob, NF 0 až 650
škrob, rozplývavý prášek 0 až 650
silikonová kapalina, 350 mPa.s 0 až 15
-8CZ 287419 B6
Uvedené složky se smísí, vedou se sítem No. 46 U.S. (průměr ok 355 mikrometrů) a plní se do tvrdých želatinových kapslí.
Jakožto příklady určitých farmaceutických prostředků ve formě kapslí se uvádějí prostředky obsahující účinnou látku obecného vzorce I, kde znamená R2 piperidinoskupinu a R1 a R3 atom vodíku (raloxifen). Takové kapsle mají následující složení:
Příklad farmaceutického prostředku 2 - raloxifenová kapsle
raloxifen škrob, NF škrob, rozplývavý prášek silikonová kapalina 350 mPas Množství (mg/kapsle) 1,0 112,0 225,3 1,7
Příklad farmaceutického prostředku 3 - raloxifenová kapsle
raloxifen škrob, NF škrob, rozplývavý prášek silikonová kapalina 350 mPas Množství (mg/kapsle) 5,0 108,0 225,3 1,7
Příklad farmaceutického prostředku 4 - raloxifenová kapsle
raloxifen škrob, NF škrob, rozplývavý prášek silikonová kapalina 350 mPas Množství (mg/kapsle) 10,0 103,0 225,3 1,7
Příklad farmaceutického prostředku 5 - raloxifenová kapsle
raloxifen škrob, NF škrob, rozplývavý prášek silikonová kapalina 350 mPas Množství (mg/kapsle) 50,0 150,0 397,0 3,0
Určité složení takových farmaceutických prostředků se může měnit podle účelu použití.
Příklad farmaceutického prostředku 6 - tablety
Tablety se připravují z následujících složek:
účinná látka celulóza, mikrokrystalická oxid křemičitý, sublimovaný kyselina stearová Množství (mg/kapsle) 0,1 až 1000 0 až 650 Oaž 650 Oaž 15
Uvedené složky se mísí a lisují se o sobě známým způsobem na tablety.
Příklad farmaceutického prostředku 7 - tablety
Tablety, obsahující vždy 0,1 až 1000 mg účinné látky obecného vzorce I nebo II se také mohou připravovat následujícím způsobem:
účinná látka škrob celulóza, mikrokrystalická polyvinylpyrrolidon (10% roztok ve vodě) natriumkarboxymethylovaný škrob stearát hořečnatý mastek Množství (mg/tableta) 0,1 až 1000 45,0 35,0 4,0 4,5 0,5 1,0
Účinná látka, škrob a celulóza se vedou sítem No. 45 mesh U.S. (průměr ok 355 mikrometrů) a důkladně se promísí. Se získaným práškem se smísí roztok polyvinylpyrrolidonu a směs se vede sítem No. 14 mesh U.S. (průměr ok 1400 mikrometrů). Takto získané granule se suší při teplotě 50 až 60 °C, vedou sítem No. 18 mesh U.S. (průměr ok 1000 mikrometrů). Natriumkarboxymethylovaný škrob, stearát hořečnatý a mastek se vedou sítem No. 60 mesh U.S. (průměr ok 250 mikrometrů), přidají se do granulí, promísí se a směs se lisuje na tablety.
Příklad farmaceutického prostředku 8 - suspenze
Suspenze obsahující vždy 0,1 až 1000 mg účinné látky obecného vzorce I nebo II na 5ml dávku se připravuje následujícím způsobem:
účinná látka natriumkarboxymethylcelulóza sirup roztok kyseliny benzoové chuťová přísada barvivo čištěná voda do 0,1 až 1000 mg 50,00 mg 1,25 ml 0,10 ml q.v. q.v. 5,0 ml
Účinná látka se vede sítem No. 45 mesh U.S. (průměr ok 355 mikrometrů) a smísí se s natriumkarboxymethylcelulózou a sirupem za vzniku hladké pasty. Přidá se za míchání roztok kyseliny benzoové, chuťové přísady a barviva, zředěné trochou vody. Pak se přidá dostatečné množství vody k dosažení požadovaného objemu.
-10CZ 287419 B6
Testy farmaceutického prostředku
Sloučeniny obecného vzorce I a II podle vynálezu mají schopnost inhibovat proliferaci buněk hladkého svalstva. Je to možné doložit za použití kultivovaných buněk hladkého svalu, odvoze5 ných z králičí aorty, přičemž se proliferace stanovuje měřením DNA syntézy. Buňky se získají způsobem, který popsal Ross (J. of Cell. Bio. 50, str. 172, 1971). Buňky se vnesou do 96důlkové mikrotitrové destičky na dobu pěti dnů. Kultury slinou a růst se zastaví. Buňky se pak převedou do živného prostředí „Dulbecco's Modified Eagle's Medium“ (DMEM), obsahujícího plasmu s 0,5 až 2% destiček, 2mM L-glutaminu, 100 υ/ml penicilinu, 100pg/ml streptomycinu, ίο 1 pC/ml 3H-thymidinu, 20 mg/ml od destiček odvozeného růstového faktoru a různé koncentrace zkoušených sloučenin. Připraví se zásobní roztoky zkoušených sloučenin v dimethylsulfoxidu a pak se ředí na vhodnou koncentraci (0,01 až 30 μΜ) ve shora uvedeném živném prostředí.
Buňky se inkubují při teplotě 37 °C po dobu 24 hodin v prostředí 5 % oxidu uhličitého a 95 % vzduchu. Na konci 24 hodin se buňky fixují v methanolu. Pak se stanovuje vnesení 3H thymidinu 15 do DNA scintilačním čítáním, jak popsal Bonin a kol. (Exp. Cell Res. 181, str. 475 až 482, 1989).
Zjištěny následující výsledky:
% kontroly
Raloxifen
(sloučenina I, R!=R3=H, R2=piperidino, 7,5 μΜ 32
hydrochloridová sůl 15,0 μΜ 4
Sloučenina A
(sloučenina I, R1=R3=H, R2=pyrrolidino, 7,5 μΜ 38
15,0 μΜ 8
Sloučenina B
(sloučenina II, Ri=H, R^OH, R2=piperidino, 7,5 μΜ 36
15,0 μΜ 5
Tamoxifen 7,5 μΜ 88
15,0 μΜ 41
Beta estradiol 7,5 μΜ 89
15,0 μΜ 73
Inhibice proliferace buněk hladkého svalu sloučeninami podle vynálezu se dále dokládá stanove20 ním jejich působení na exponenciální růst buněk. Buňky hladkého svalu králičí aorty se očkují do 12důlkové tkáňové kultivační destičky v živném prostředí DMEM obsahujícím 20 % zárodečného hovězího séra, 2 mM K-glutaminu, lOOJ/ml penicilinu a 100pg/ml streptomycinu. Po 24 hodinách se buňky zachytí, prostředí se nahradí živným prostředím DMEM, obsahujícím 10% séra, 2 mM K-glutaminu, lOOJ/ml penicilinu a 100 pg/ml streptomycinu a určené množství 25 zkoušené sloučeniny. Buňky se nechají růst po dobu čtyř dnů. Buňky se zpracují trypsinem a stanovuje se počet buněk v každé kultuře za použití čítače ZM-Coulter.
Kontrola
Raloxifen 1,0 μΜ 90
3,0 μΜ 79
10,0 μΜ 65
Sloučenina A 1,0 μΜ 95
3,0 μΜ 83
10,0 μΜ 67
-11CZ 287419 B6
Sloučenina B
Tamoxifen
Beta estradiol
1,0 μΜ
3,0 μΜ
10,0 μΜ
1,0 μΜ
3,0 μΜ
10,0 μΜ
1,0 μΜ
3,0 μΜ
10,0 μΜ
Kontrola
107
107
105
Aktivita při shora uvedených zkouškách potvrzuje, že jsou sloučeniny obecného vzorce I a II potenciálně užitečné pro inhibici proliferace buněk hladkého svalstva nebo restenosy.
Průmyslová využitelnost
Použití derivátu 2-fenyl-3-aroylbenzothiofenu nebo jeho farmaceuticky vhodné soli nebo solvátu pro výrobu farmaceutického prostředku pro terapeutickou nebo profylaktickou inhibici proliferace buněk hladkého svalstva a restenosy.

Claims (8)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Použití sloučeniny obecného vzorce I
    -12CZ 287419 Β6 nebo obecného vzorce II ve kterém
    Ri a R3 znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, methyl nebo skupinu vzorce
    O O ir tt
    -C-ÍCj-Cgalkyl) nebo -C-Ar, kde Ar znamená fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou jednou nebo dvakrát alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinou, nitroskupinou, atomem chloru, atomem fluoru nebo tri(chlor nebo fluor)methylovou skupinou,
    R-2 je vybrán ze souboru sestávajícího ze skupin vzorce
    R4 znamená atom vodíku nebo skupinu vzorce -ORj, a její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu pro výrobu farmaceutického prostředku pro inhibicí proliferace buněk hladkého svalstva.
  2. 2. Použití podle nároku 1, kde sloučeninou je sloučenina ve formě své hydrochloridové soli.
  3. 3. Použití podle nároku 1, sloučeniny obecného vzorce I pro výrobu farmaceutického prostředku k profylaktickému podávání, pro inhibicí proliferace buněk hladkého svalstva.
    -13CZ 287419 B6
  4. 4. Použití podle nároku 1, kde sloučeninou obecného vzorce I je sloučenina vzorce nebo její hydrochloridová sůl.
  5. 5. Použití sloučeniny obecného vzorce I nebo obecného vzorce II ve kterém
    -14CZ 287419 B6
    R] a R3 znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, methyl nebo skupinu vzorce
    O O
    II II
    -C-fCj-Cgalkyl) nebo -C-Ar, kde Ar znamená fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou jednou nebo dvakrát alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinou, nitroskupinou, atomem chloru, atomem fluoru nebo tri(chlor nebo fluor)methylovou skupinou,
    R2 je vybrán ze souboru sestávajícího ze skupin vzorce
    R» znamená atom vodíku nebo skupinu vzorce -ORi, a její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu pro výrobu farmaceutického prostředku pro inhibici restenosy.
  6. 6. Použití podle nároku 5, kde sloučeninou je sloučenina ve formě své hydrochloridové soli.
  7. 7. Použití podle nároku 5, sloučeniny obecného vzorce I pro výrobu farmaceutického prostředku k profylaktickému podávání, pro inhibici restenosy.
  8. 8. Použití podle nároku 5, kde sloučeninou obecného vzorce I je sloučenina vzorce nebo její hydrochloridová sůl.
CZ19942535A 1993-10-15 1994-10-13 Pharmaceutical preparation for inhibiting proliferation of cells of smooth musculature and for inhibiting restenosis CZ287419B6 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/138,296 US5457113A (en) 1993-10-15 1993-10-15 Methods for inhibiting vascular smooth muscle cell proliferation and restinosis

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ253594A3 CZ253594A3 (en) 1995-05-17
CZ287419B6 true CZ287419B6 (en) 2000-11-15

Family

ID=22481390

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19942535A CZ287419B6 (en) 1993-10-15 1994-10-13 Pharmaceutical preparation for inhibiting proliferation of cells of smooth musculature and for inhibiting restenosis

Country Status (20)

Country Link
US (3) US5457113A (cs)
EP (1) EP0652003B1 (cs)
JP (1) JPH07149641A (cs)
KR (1) KR950010888A (cs)
CN (1) CN1053571C (cs)
AT (1) ATE165510T1 (cs)
AU (1) AU670213B2 (cs)
CA (1) CA2118095A1 (cs)
CZ (1) CZ287419B6 (cs)
DE (1) DE69409913T2 (cs)
ES (1) ES2115163T3 (cs)
HU (1) HUT71234A (cs)
IL (1) IL111288A (cs)
NO (1) NO313082B1 (cs)
NZ (1) NZ264675A (cs)
PH (1) PH31263A (cs)
RU (1) RU2154475C2 (cs)
SG (1) SG45280A1 (cs)
TW (1) TW303298B (cs)
ZA (1) ZA948026B (cs)

Families Citing this family (73)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5843089A (en) 1990-12-28 1998-12-01 Boston Scientific Corporation Stent lining
US6515009B1 (en) 1991-09-27 2003-02-04 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US5811447A (en) 1993-01-28 1998-09-22 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US6251920B1 (en) 1993-05-13 2001-06-26 Neorx Corporation Prevention and treatment of cardiovascular pathologies
US5770609A (en) 1993-01-28 1998-06-23 Neorx Corporation Prevention and treatment of cardiovascular pathologies
US6395494B1 (en) 1993-05-13 2002-05-28 Neorx Corporation Method to determine TGF-β
US6491938B2 (en) 1993-05-13 2002-12-10 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US5595722A (en) 1993-01-28 1997-01-21 Neorx Corporation Method for identifying an agent which increases TGF-beta levels
DE69435137D1 (de) 1993-05-13 2008-10-16 Poniard Pharmaceuticals Inc Prävention und behandlung von pathologien, die mit einer abnormalen proliferationglatter muskelzellen verbunden sind
ATE420628T1 (de) * 1993-07-19 2009-01-15 Angiotech Pharm Inc Anti-angiogene mittel und verfahren zu deren verwendung
US5716981A (en) * 1993-07-19 1998-02-10 Angiogenesis Technologies, Inc. Anti-angiogenic compositions and methods of use
US5457116A (en) * 1993-10-15 1995-10-10 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting uterine fibrosis
US6562862B1 (en) 1994-10-20 2003-05-13 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting physiological conditions associated with an excess of neuropeptide Y
US5484808A (en) * 1995-02-09 1996-01-16 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting cell-cell adhesion
US20030083733A1 (en) * 1997-10-10 2003-05-01 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US20020091433A1 (en) * 1995-04-19 2002-07-11 Ni Ding Drug release coated stent
US6099562A (en) * 1996-06-13 2000-08-08 Schneider (Usa) Inc. Drug coating with topcoat
US5837313A (en) * 1995-04-19 1998-11-17 Schneider (Usa) Inc Drug release stent coating process
US5622975A (en) * 1995-06-01 1997-04-22 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting vascular smooth muscle cell migration
US5843974A (en) * 1995-06-06 1998-12-01 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting melanoma using Benzothiophenes as cytotoxic agents per se
US7846202B2 (en) 1995-06-07 2010-12-07 Cook Incorporated Coated implantable medical device
US5609629A (en) * 1995-06-07 1997-03-11 Med Institute, Inc. Coated implantable medical device
CA2178541C (en) * 1995-06-07 2009-11-24 Neal E. Fearnot Implantable medical device
JPH11510479A (ja) 1995-06-07 1999-09-14 ネオルックス コーポレイション タモキシフェン類似体による心臓血管疾病の予防及び治療
US7550005B2 (en) 1995-06-07 2009-06-23 Cook Incorporated Coated implantable medical device
US6774278B1 (en) 1995-06-07 2004-08-10 Cook Incorporated Coated implantable medical device
US7896914B2 (en) 1995-06-07 2011-03-01 Cook Incorporated Coated implantable medical device
US7867275B2 (en) 1995-06-07 2011-01-11 Cook Incorporated Coated implantable medical device method
US7611533B2 (en) 1995-06-07 2009-11-03 Cook Incorporated Coated implantable medical device
US6545027B1 (en) 1995-06-07 2003-04-08 Eli Lilly And Company Methods of modulating NF-kB transcription factor
US5726168A (en) * 1995-10-12 1998-03-10 Eli Lilly And Company Lipophilic benzothiophenes
TW442286B (en) * 1996-02-28 2001-06-23 Pfizer New therapeutic uses of estrogen agonists
IL120266A (en) 1996-02-28 2005-05-17 Pfizer Use of estrogen antagonists and estrogen agonists in the preparation of medicaments for inhibiting pathological conditions
US5811437A (en) * 1996-05-21 1998-09-22 Eli Lilly And Company Methods of increasing nitric oxide synthesis
WO1997045105A1 (en) * 1996-05-24 1997-12-04 Angiotech Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating or preventing diseases of body passageways
US20060052757A1 (en) * 1996-06-04 2006-03-09 Vance Products Incorporated, D/B/A Cook Urological Incorporated Implantable medical device with analgesic or anesthetic
US20060030826A1 (en) * 1996-06-04 2006-02-09 Vance Products Incorporated,d/b/a Cook Urological Incorporated Implantable medical device with anti-neoplastic drug
US20060025726A1 (en) * 1996-06-04 2006-02-02 Vance Products Incorporated, D/B/A Cook Urological Incorporated Implantable medical device with pharmacologically active layer
CA2206752A1 (en) 1996-07-02 1998-01-02 George Joseph Cullinan Benzothiophene compounds, intermediates, processes, and methods of use
US5797887A (en) * 1996-08-27 1998-08-25 Novovasc Llc Medical device with a surface adapted for exposure to a blood stream which is coated with a polymer containing a nitrosyl-containing organo-metallic compound which releases nitric oxide from the coating to mediate platelet aggregation
US6530951B1 (en) 1996-10-24 2003-03-11 Cook Incorporated Silver implantable medical device
US5866561A (en) * 1997-08-21 1999-02-02 Scimed Life Systems, Inc. Local delivery of estrogen for angiogenesis
US7208011B2 (en) 2001-08-20 2007-04-24 Conor Medsystems, Inc. Implantable medical device with drug filled holes
US20040254635A1 (en) 1998-03-30 2004-12-16 Shanley John F. Expandable medical device for delivery of beneficial agent
US7208010B2 (en) 2000-10-16 2007-04-24 Conor Medsystems, Inc. Expandable medical device for delivery of beneficial agent
US6241762B1 (en) 1998-03-30 2001-06-05 Conor Medsystems, Inc. Expandable medical device with ductile hinges
US7008645B2 (en) * 1998-07-14 2006-03-07 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Method of inhibiting restenosis using bisphosphonates
IL125336A0 (en) * 1998-07-14 1999-03-12 Yissum Res Dev Co Compositions for inhibition and treatment of restinosis
US6984400B2 (en) * 1998-07-14 2006-01-10 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Method of treating restenosis using bisphosphonate nanoparticles
KR20010072816A (ko) 1998-08-20 2001-07-31 쿡 인코포레이티드 피복된 삽입용 의료 장치
US6293967B1 (en) 1998-10-29 2001-09-25 Conor Medsystems, Inc. Expandable medical device with ductile hinges
US6290673B1 (en) 1999-05-20 2001-09-18 Conor Medsystems, Inc. Expandable medical device delivery system and method
US7157419B2 (en) * 2000-03-21 2007-01-02 University Of South Florida Growth factor binding molecules
US6506408B1 (en) * 2000-07-13 2003-01-14 Scimed Life Systems, Inc. Implantable or insertable therapeutic agent delivery device
DE60112318D1 (de) 2000-10-16 2005-09-01 Conor Medsystems Inc Expandierbare medizinische vorrichtung zum zuführen eines heilmittels
US6764507B2 (en) 2000-10-16 2004-07-20 Conor Medsystems, Inc. Expandable medical device with improved spatial distribution
US7803149B2 (en) 2002-07-12 2010-09-28 Cook Incorporated Coated medical device
US20040073294A1 (en) 2002-09-20 2004-04-15 Conor Medsystems, Inc. Method and apparatus for loading a beneficial agent into an expandable medical device
US6964680B2 (en) 2001-02-05 2005-11-15 Conor Medsystems, Inc. Expandable medical device with tapered hinge
DE10115740A1 (de) 2001-03-26 2002-10-02 Ulrich Speck Zubereitung für die Restenoseprophylaxe
US6613083B2 (en) * 2001-05-02 2003-09-02 Eckhard Alt Stent device and method
US7056338B2 (en) 2003-03-28 2006-06-06 Conor Medsystems, Inc. Therapeutic agent delivery device with controlled therapeutic agent release rates
US6641611B2 (en) 2001-11-26 2003-11-04 Swaminathan Jayaraman Therapeutic coating for an intravascular implant
DE60238422D1 (de) * 2001-09-24 2011-01-05 Boston Scient Ltd Optimierte dosierung bei paclitaxelhaltigen stents
JP3990972B2 (ja) * 2001-11-20 2007-10-17 有限会社 キック 血管再狭窄防止薬及び該防止薬がコーティングされた血管内埋め込み器具
US20030139469A1 (en) * 2002-01-23 2003-07-24 The Regents Of The University Of California Use of inhibitors of soluble epoxide hydrolase to inhibit vascular smooth muscle cell proliferation
DE10244847A1 (de) 2002-09-20 2004-04-01 Ulrich Prof. Dr. Speck Medizinische Vorrichtung zur Arzneimittelabgabe
EP1610823B1 (en) 2003-03-28 2011-09-28 Innovational Holdings, LLC Implantable medical device with continuous agent concentration gradient
US7169179B2 (en) 2003-06-05 2007-01-30 Conor Medsystems, Inc. Drug delivery device and method for bi-directional drug delivery
US20060051407A1 (en) * 2003-06-27 2006-03-09 Yoram Richter Method of treating ischemia-reperfusion injury
US10517883B2 (en) 2003-06-27 2019-12-31 Zuli Holdings Ltd. Method of treating acute myocardial infarction
US7785653B2 (en) 2003-09-22 2010-08-31 Innovational Holdings Llc Method and apparatus for loading a beneficial agent into an expandable medical device
US9993427B2 (en) 2013-03-14 2018-06-12 Biorest Ltd. Liposome formulation and manufacture

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4133814A (en) * 1975-10-28 1979-01-09 Eli Lilly And Company 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophenes useful as antifertility agents
US4230862A (en) * 1975-10-28 1980-10-28 Eli Lilly And Company Antifertility compounds
US4380635A (en) * 1981-04-03 1983-04-19 Eli Lilly And Company Synthesis of acylated benzothiophenes
US4418068A (en) * 1981-04-03 1983-11-29 Eli Lilly And Company Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes
US5075321A (en) * 1987-03-24 1991-12-24 University Of Pennsylvania Methods of treating diseases characterized by interactions of IgG-containing immune complexes with macrophage Fc receptors using antiestrogenic benzothiophenes
US5395842A (en) * 1988-10-31 1995-03-07 Endorecherche Inc. Anti-estrogenic compounds and compositions
DE4122484A1 (de) * 1991-07-06 1993-01-07 Teves Gmbh Alfred Schaltungsanordnung zur erkennung von radsensordefekten
JP3157882B2 (ja) * 1991-11-15 2001-04-16 帝国臓器製薬株式会社 新規なベンゾチオフエン誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
CN1053571C (zh) 2000-06-21
NO313082B1 (no) 2002-08-12
NO943877L (no) 1995-04-18
TW303298B (cs) 1997-04-21
US5462937A (en) 1995-10-31
NZ264675A (en) 1997-07-27
SG45280A1 (en) 1998-01-16
PH31263A (en) 1998-06-18
ES2115163T3 (es) 1998-06-16
US5457113A (en) 1995-10-10
AU670213B2 (en) 1996-07-04
CA2118095A1 (en) 1995-04-16
NO943877D0 (no) 1994-10-13
JPH07149641A (ja) 1995-06-13
EP0652003B1 (en) 1998-04-29
IL111288A (en) 1999-05-09
CN1105359A (zh) 1995-07-19
ATE165510T1 (de) 1998-05-15
HU9402958D0 (en) 1995-02-28
US5492926A (en) 1996-02-20
DE69409913T2 (de) 1998-09-24
KR950010888A (ko) 1995-05-15
HUT71234A (en) 1995-11-28
RU2154475C2 (ru) 2000-08-20
CZ253594A3 (en) 1995-05-17
DE69409913D1 (de) 1998-06-04
ZA948026B (en) 1996-04-15
AU7578894A (en) 1995-05-04
EP0652003A1 (en) 1995-05-10
IL111288A0 (en) 1994-12-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ287419B6 (en) Pharmaceutical preparation for inhibiting proliferation of cells of smooth musculature and for inhibiting restenosis
US5384332A (en) Methods for inhibiting aortal smooth muscle cell proliferation and restenosis with 1,1,2-triphenylbut-1-ene derivatives
US5622975A (en) Methods for inhibiting vascular smooth muscle cell migration
US5610166A (en) Methods for inhibiting angiogenesis
HUT71477A (en) Pharmaceutical compositions for increasing libido in post-menopausal women containing 2-phenyl-3-aroil-benzothiophene derivatives and process for their preparation
CZ322594A3 (en) Pharmaceutical preparation for inhibiting problems of central neural system of a postmenopausal woman
CZ321294A3 (en) Pharmaceutical preparation for inhibiting derangement of mammae
US5843974A (en) Methods of inhibiting melanoma using Benzothiophenes as cytotoxic agents per se
HUT77765A (hu) Benzotiofénszármazékok felhasználása baradikinin jelenlétével kapcsolatos betegségek inhibiálására alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására
CZ51997A3 (en) Pharmaceutical preparation for facilitating bone healing or repair of fractures
MXPA97009189A (en) Methods to inhibit the migration of cells of the smooth muscle vascu
JPH08231395A (ja) 子宮類線維腫疾患抑制用製剤

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20031013