CZ287419B6 - Pharmaceutical preparation for inhibiting proliferation of cells of smooth musculature and for inhibiting restenosis - Google Patents
Pharmaceutical preparation for inhibiting proliferation of cells of smooth musculature and for inhibiting restenosis Download PDFInfo
- Publication number
- CZ287419B6 CZ287419B6 CZ19942535A CZ253594A CZ287419B6 CZ 287419 B6 CZ287419 B6 CZ 287419B6 CZ 19942535 A CZ19942535 A CZ 19942535A CZ 253594 A CZ253594 A CZ 253594A CZ 287419 B6 CZ287419 B6 CZ 287419B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- group
- compound
- inhibiting
- restenosis
- Prior art date
Links
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 title claims abstract description 26
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 title claims abstract description 20
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 title claims abstract description 18
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 59
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 9
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 8
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims abstract description 7
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims abstract description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 24
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 claims description 24
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 claims description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 claims description 5
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 abstract 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 abstract 1
- ZBZJXHCVGLJWFG-UHFFFAOYSA-N trichloromethyl(.) Chemical compound Cl[C](Cl)Cl ZBZJXHCVGLJWFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 15
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 15
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 15
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 14
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 12
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 11
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 description 10
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 10
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 7
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- -1 aliphatic monocarboxylic Chemical class 0.000 description 5
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 5
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 5
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 4
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 4
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 4
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 4
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 3
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 238000007887 coronary angioplasty Methods 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 3
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical class C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 206010038563 Reocclusion Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 238000013147 laser angioplasty Methods 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 230000006715 negative regulation of smooth muscle cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFHHPVVJLXPHJL-UPHRSURJSA-N (z)-4-hydroperoxy-4-oxobut-2-enoic acid Chemical compound OOC(=O)\C=C/C(O)=O KFHHPVVJLXPHJL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dinitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1[N+]([O-])=O HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMGCGUWFPZVPEK-UHFFFAOYSA-N 2-naphthalen-2-ylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 HMGCGUWFPZVPEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOLORTLGFDVFDW-UHFFFAOYSA-N 3-(1h-benzimidazol-2-yl)-7-(diethylamino)chromen-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(C3=CC4=CC=C(C=C4OC3=O)N(CC)CC)=NC2=C1 GOLORTLGFDVFDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybutyric acid Chemical compound CC(O)CC(O)=O WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutyric acid Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=CC=C1 OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 201000000057 Coronary Stenosis Diseases 0.000 description 1
- 206010053261 Coronary artery reocclusion Diseases 0.000 description 1
- 206010011089 Coronary artery stenosis Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N N-benzoylglycine Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC=C1 QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102000010780 Platelet-Derived Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010038512 Platelet-Derived Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N Stearinsaeure-hexadecylester Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCC SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010047163 Vasospasm Diseases 0.000 description 1
- ZZXDRXVIRVJQBT-UHFFFAOYSA-M Xylenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC(S([O-])(=O)=O)=C1C ZZXDRXVIRVJQBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 159000000032 aromatic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- JXLHNMVSKXFWAO-UHFFFAOYSA-N azane;7-fluoro-2,1,3-benzoxadiazole-4-sulfonic acid Chemical compound N.OS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C2=NON=C12 JXLHNMVSKXFWAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- JOYKCMAPFCSKNO-UHFFFAOYSA-N chloro benzenesulfonate Chemical compound ClOS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 JOYKCMAPFCSKNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N chloro benzoate Chemical compound ClOC(=O)C1=CC=CC=C1 KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940114081 cinnamate Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M decanoate Chemical compound CCCCCCCCCC([O-])=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N epoprostenol Chemical compound O1C(=CCCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N 0.000 description 1
- 229960001123 epoprostenol Drugs 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000021323 fish oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N hydridophosphorus(.) (triplet) Chemical compound [PH] BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 230000008069 intimal proliferation Effects 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M isonicotinate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000003055 low molecular weight heparin Substances 0.000 description 1
- 229940127215 low-molecular weight heparin Drugs 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 125000005341 metaphosphate group Chemical group 0.000 description 1
- IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N methyl benzenecarboperoxoate Chemical compound COOC(=O)C1=CC=CC=C1 IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical compound CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- KVNYFPKFSJIPBJ-UHFFFAOYSA-N ortho-diethylbenzene Natural products CCC1=CC=CC=C1CC KVNYFPKFSJIPBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 238000003359 percent control normalization Methods 0.000 description 1
- 238000011422 pharmacological therapy Methods 0.000 description 1
- DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N phenyl propanoate Chemical compound CCC(=O)OC1=CC=CC=C1 DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009215 phenylbutanoic acid Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-M propynoate Chemical compound [O-]C(=O)C#C UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 125000002112 pyrrolidino group Chemical group [*]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 239000003340 retarding agent Substances 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 238000003345 scintillation counting Methods 0.000 description 1
- 229940116351 sebacate Drugs 0.000 description 1
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L sebacate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCCCC([O-])=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical class O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L suberate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCC([O-])=O TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-L terephthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M trans-cinnamate Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 229940071104 xylenesulfonate Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4453—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine only substituted in position 1, e.g. propipocaine, diperodon
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4535—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom, e.g. pizotifen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
Farmaceutický prostředek pro inhibici proliferace buněk hladkého svalstva a pro inhibici restenosy
Oblast techniky
Vynález se týká použití dále popsaných sloučenin obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů k přípravě farmaceutického prostředku pro inhibici proliferace buněk hladkého svalstva a pro inhibici restenosy.
Dosavadní stav techniky
Proliferace buňky hladkého svalu má důležitou úlohu v onemocněních, jako jsou například etheroskleróza a restenosa. Vaskulámí restenosa po perkutánní transluminální koronární angioplastice (PTCA) se jeví jako tkáňová odezva charakterizovaná časnou a pozdější fází. K časné fázi dochází hodiny až dny po PTCA v důsledku trombosy s určitým vasospasmem, zatímco pozdější fáze se jeví jako dominantní nadměrná proliferace a migrace buněk hladkého svalu. Při tomto onemocnění vzrůstající schopnost pohybu (motilita) a kolonizace buněk hladkého svalu a makrofágů značně přispívá k patogenesi onemocnění. Nadměrná proliferace a migrace buněk hladkého svalu může být primárním mechanismem pro reoklusi koronárních artérií po PTCA, atherektomii, laserové angioplastice a po chirurgickém naroubování arteriálního bypassu, viz „Intimal Proliferation of Smooth Muscle Cells as an Explanation for Recurrent Coronary Artery Stenosis after Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty“, Austin a kol., Joumal of the Američan College of Cardiology 8, 369 až 375 (srpen 1985).
Vaskulámí restenosa zůstává velkou dlouhodobou komplikací po chirurgickém zákroku blokovaných artérií po perkutánní transluminální koronární angioplastice (PTCA), atherektomii, laserové angioplastice a po chirurgickém naroubování arteriálního bypassu. Přibližně u 35 % pacientů, kteří prodělali PTCA, dochází k reoklusi za tři až šest měsíců po zákroku. Současné ošetřování vaskulámí restenosy zahrnuje mechanickou intervenci pomocí zařízení nebo farmakologickou terapii včetně použití heparinu, nízkomolekulámího heparinu, kumarinu, aspirinu, rybího oleje, kalciových antagonistů, steroidů a prostacyklinu. Tyto přístupy selhávají při brzdění míry reokluse a jsou neúčinné při ošetřování a prevenci vaskulámí restenosy, viz „Prevention of Restenosis after Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty, The Search for a Magie Bullet“, Hermans a kol., Američan Heart Joumal 122, 171 až 187 (červenec 1991).
V rámci patogenese restenosy dochází k nadměrné proliferaci a migraci buněk jakožto následku růstových faktorů produkovaných buněčnými složkami v krvi a v poškozených stěnách arteriálních cév, které zprostředkovávají proliferaci buněk hladkého svalu při vaskulámí restenose.
Činidla, která inhibují proliferaci a/nebo migraci buněk hladkého svalu jsou užitečná pro ošetřování a pro prevenci restenosy. Vynález skýtá použití určitých sloučenin jakožto inhibitorů proliferace buněk hladkého svalu.
-1 CZ 287419 B6
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu je použití sloučeniny obecného vzorce I
nebo obecného vzorce II
ve kterém
Ri a R3 znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, methyl nebo skupinu vzorce
O O „ ti
-C-ÍCj-Cgalkyl) nebo -C-Ar, kde Ar znamená fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou jednou nebo dvakrát alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinou, nitroskupinou, atomem chloru, atomem fluoru nebo tri(chlor nebo fluor)methylovou skupinou,
R2 je vybrán ze souboru sestávajícího ze skupin vzorce
R4 znamená atom vodíku nebo skupinu vzorce -ORi, a její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu pro výrobu farmaceutického prostředku pro inhibici proliferace buněk hladkého svalstva.
Při výhodném použití sloučeninou je sloučenina ve formě své hydrochloridové soli.
Jiné výhodné použití sloučeniny obecného vzorce I slouží pro výrobu farmaceutického prostředku k profylaktickému podávání pro inhibici proliferace buněk hladkého svalstva.
Obzvláště výhodné je použití, při kterém sloučeninou obecného vzorce I je sloučenina vzorce
nebo její hydrochloridová sůl.
Dalším předmětem tohoto vynálezu je použití sloučeniny obecného vzorce I
-3CZ 287419 B6 nebo obecného vzorce II
ve kterém
Ri a R3 znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, methyl nebo skupinu vzorce
O O ir n
-C-(C1-C6alkyl) nebo -C-Ar, kde Ar znamená fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou jednou nebo dvakrát alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinou, nitroskupinou, atomem chloru, atomem fluoru nebo tri(chlor nebo fluor)methylovou skupinou,
R2 je vybrán ze souboru sestávajícího ze skupin vzorce
R, znamená atom vodíku nebo skupinu vzorce -OR], a její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu pro výrobu farmaceutického prostředku pro inhibici restenosy.
Při výhodném použití je sloučenina ve formě své hydrochloridové soli.
Jiné výhodné použití sloučeniny obecného vzorce I je pro výrobu farmaceutického prostředku k profylaktickému podávání pro inhibici restenosy.
-4CZ 287419 B6
Obzvláště výhodné je použití, při kterém sloučeninou obecného vzorce I je sloučenina vzorce
nebo její hydrochloridová sůl.
Dále se uvádí podrobný popis vynálezu.
Farmaceutický prostředek pro inhibici proliferace buněk hladkého svalu a restenosy je určen pro lidi nebo jiné savce.
Vynález je založen na zjištění, že vybrané deriváty 2-fenyl-3-aroylbenzothiofenu (benzothiofeny) obecného vzorce I a vybrané sloučeniny obecného vzorce II jsou užitečné pro inhibici proliferace buňky hladkého svalu a restenosy. Subjektům, které takové ošetření potřebují, se podává dávka vybraného derivátu 2-fenyl-3-aroylbenzothiofenu obecného vzorce I nebo sloučeniny obecného vzorce II nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů, účinná pro inhibici proliferace buňky hladkého svalu a restenosy.
Inhibice zde má obecně známý význam a zahrnuje profylaktické ošetřování lidských subjektů k zábraně proliferace buňky hladkého svalu a restenosy, a sledování a ošetřování již nastalých takových stavů. Farmaceutické prostředky jsou užitečné jak pro terapeutické, tak pro profylaktické ošetřování.
Obecně se sloučeniny zpracovávají s běžnými excipienty, ředidly nebo nosiči a lisují se na tablety nebo se zpracovávají na elixíry nebo roztoky pro běžné orální podání nebo pro podání intramuskulámí nebo intravenózní cestou. Sloučeniny se také mohou podávat transdermálně a mohou se formulovat na dávkové formy s prodlouženým uvolňováním a podobně.
Sloučeniny obecného vzorce I používané podle vynálezu lze připravovat o sobě známými způsoby, jako způsoby podrobně popsanými v amerických patentových spisech 4 133 014, 4 418 068 a 4 380 635, které jsou zde zahrnuty ve svém celku. Obecně způsoby vycházejí z benzo(b)thiofenu majícího v poloze 6 hydroxylovou skupinu a 2—(4—hydroxyfenyl)ovou skupinu. Do výchozí látky se zavádí chránící skupina, sloučenina se alkyluje a chránící skupina se odstraní, za získání sloučeniny obecného vzorce I. Příklady způsobu přípravy takových sloučenin jsou popsány ve shora uvedených amerických patentových spisech. Sloučeniny obecného vzorce II se mohou připravovat způsoby popsanými v amerických patentových spisech 4 230 862 a 4 232 707, které jsou zde začleněny ve svém celku.
Sloučeniny používané podle tohoto vynálezu tvoří farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou nebo s bází a zahrnují fyziologicky vhodné soli, které se běžně používají ve farmaceutickém průmyslu. Takové soli jsou částí tohoto vynálezu. Jakožto příklady anorganických kyselin použitelných pro přípravu takových solí, se uvádějí příkladně kyselina chlorovodíková, bromovo
-5CZ 287419 B6 díková, jodovodíková, dusičná, fosforečná, fosfomá a sírová. Může se také používat solí odvozených od organických kyselin, jako jsou například alifatické monokarboxylové a dikarboxylové kyseliny, fenylovou skupinou substituované alkanové kyseliny, hydroxyalkanové a hydroxyalkandiové kyseliny, aromatické kyseliny a alifatické a aromatické sulfonové kyseliny. Jakožto 5 takové farmaceuticky vhodné soli se uvádějí například acetát, fenylacetát, trifluoracetát, akrylát, askorbát, benzoát, chlorbenzoát, dinitrobenzoát, hydroxybenzoát, metoxybenzoát, o-acetoxybenzoát, naftaIen-2-benzoát, bromid, isobutyrát, fenylbutyrát, β-hydroxybutyrát, butin-1,4dioát, hexin-l,6-dioát, kaprát, kaprylát, chlorid, cinnamát, citrát, formiát, fumarát, glykolát, heptanoát, hippurát, laktát, malát, maleát, hydroxymaleát, malonát, mandlát, mesylát, nikotinát, 10 isonikotinát, nitrát, ftalát, tereftalát, fosfát, monohydrogenfosfát, dihydrogenfosfát, metafosfát, pyrofosfát, propiolát, propionát, fenylpropionát, salicylát, sebakát, sukcinát, suberát, sulfát, hydrogensulfát, pyrosulfát, sulfít, hydragensulfít, sulfonát, benzensulfonát, p-bromfenylsulfonát, chlorbenzensulfonát, ethansulfonát, 2-hydroxyethansulfonát, methansulfonát, naftalen-1sulfonát, naftalen-2-sulfonát, p-toluensulfonát, xylensulfonát, tartrát a podobně. Výhodnou je 15 hydrochloridová sůl.
Farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou se zpravidla připravují reakcí sloučeniny obecného vzorce I s ekvimolámím nebo s nadbytečným množstvím kyseliny. Reakční složky se zpravidla mísí v rozpouštědle obou složek, jako jsou diethylether nebo benzen. Sůl se zpravidla vysráží 20 z roztoku v průběhu asi jedné hodiny až deseti dnů a může se izolovat filtrací nebo se rozpouštědlo může odehnat stripováním o sobě známými způsoby.
Mezi báze používané pro přípravu solí se zahrnuje hydroxid amonný a hydroxidy, uhličitany a hydrogenuhličitany alkalických kovů a kovů alkalických zemin, jakož i alifatické a aromatické 25 aminy, alifatické diaminy a hydroxyalkylaminy. Mezi obzvláště vhodné báze pro přípravu adičních solí sbází se zahrnuje hydroxid amonný, uhličitan draselný, hydrogenuhličitan sodný, hydroxid vápenatý, methylamin, diethylamin, ethylendiamin, cyklohexylamin a ethanolamin.
Farmaceuticky vhodné soli mají obecně zlepšenou rozpustnost ve srovnání se sloučeninou, od 30 které jsou odvozeny, a proto se jich s výhodou používá pro přípravu kapalin nebo emulzí.
Podle tohoto vynálezu se obzvláště výhodně jako sloučeniny obecného vzorce I používá sloučeniny vzorce IA
(IA)
-6CZ 287419 B6 nebo sloučeniny vzorce IB
Farmaceutické prostředky se mohou připravovat o sobě známými způsoby. Například se sloučeniny obecného vzorce I mohou zpracovávat s běžnými excipienty, ředidly nebo nosiči a formulovat na tablety, kapsle, suspenze, prášky a podobně. Mezi příklady vhodných excipientů, ředidel a nosičů, které jsou vhodné v takových prostředcích, se zahrnují plnidla a nastavovače, jako jsou škrob, cukry, mannitol a deriváty kyseliny křemičité, pojidla, jako jsou karboxymethylcelulóza a jiné deriváty celulózy, algináty, želatina a polyvinylpyrrolidon, zvlhčovadla, jako je glycerol, rozptylovací přísady, jako je agar, uhličitan vápenatý a hydrogenuhličitan sodný, činidla zpomalující rozpouštění, jako je parafin, činidla urychlující resorpci, jako jsou kvartemí amoniové sloučeniny, povrchově aktivní činidla, jako je cetylalkohol a glycerolmonostearát, adsorpční nosiče, jako jsou kaolin a bentonit, a mazadla, jako je mastek, stearát vápenatý a hořečnatý a pevné polyethylenglykoly.
Sloučeniny se také mohou zpracovávat na elixíry nebo roztoky pro běžné orální podání nebo na roztoky vhodné pro parenterální podání, například intramuskulámí, subkutánní nebo intravenózní cestou. Kromě toho jsou sloučeniny velmi dobře vhodné pro přípravu jako farmaceutické prostředky s pozdrženým uvolňováním účinné látky a podobně. Tyto farmaceutické prostředky mohou být konstituovány také tak, že uvolňují účinnou látku pouze nebo výhodně v určité části zažívacího traktu podle možnosti po určitou dobu. Povlaky, obaly a chránící matrice se mohou připravovat například z polymemích látek nebo z vosků.
Určitá dávka sloučeniny obecného vzorce I, potřebná pro inhibici proliferace buňky hladkého svalu a restenosy, podle vynálezu závisí na závažnosti stavu, na cestě podání a na podobných skutečnostech a stanovuje ji ošetřující lékař. Zpravidla je přijímaná a účinná denní dávka přibližně 0,1 až asi 1000 mg za den a běžněji přibližně 50 až přibližně 200 mg za den. Takové dávky se pacientovi, který potřebuje takové ošetření, podávají najednou nebo asi až ve třech denních dávkách nebo i mnohem častěji, podle potřeby k efektivní inhibici proliferace buňky hladkého svalu a restenosy.
Místní uvolňování inhibičních množství účinné látky pro ošetřování restenosy je možné měnit různými technikami, kterými se podává tato sloučenina přímo v místě proliferace nebo v jeho blízkosti. Jakožto objasňující příklady místního dodávání, které však nejsou míněny jako jakékoliv omezení vynálezu, se uvádějí katétry, nosiče specifické pro dané místo, implantáty, přímé injekce nebo přímé aplikace.
Místní uvolňování za použití katétru umožňuje podávání farmaceutického činidla přímo v místě proliferace. Příklady místního dodávání za použití balónového katétru jsou popsány v EP 383 492 A2 a v americkém patentovém spisu 4 635 195 (Wolinsky, 13. ledna 1987).
Místní uvolňování prostřednictvím implantátu zahrnuje chirurgické vložení matrice, která obsahuje farmaceutické činidlo, do poškozeného místa s proliferací. Implantovaná matrice uvolňuje
-7CZ 287419 B6 farmaceutické činidlo difusí, chemickou reakcí nebo za použití rozpouštěcích aktivátorů (Lange, Science 249, 1527 až 1533 (září 1990)).
Jakožto příklad pro místní uvolňování implantátu se uvádí stent, který je určen k mechanické prevenci kolapsu nebo reokluse koronárních artérií. Vnesením farmaceutického činidla do tohoto stentu se dosáhne dodávání léčiva přímo do místa proliferace. Místní dodávání tímto způsobem popsal Kohn v Pharmaceutical Technology (říjen 1990).
Jiným příkladem je uvolňovací systém, ve kterém polymer, který obsahuje farmaceutické činidlo, je injikován v kapalné formě do místa léze. Polymer se pak vytvrdí in sítu na formu implantátu. Tento postup je popsán ve WO 90/03768 (Donn, 19. dubna 1990).
Dalším příkladem je dodávání farmaceutického činidla polymemím endoluminálním způsobem. Tento způsob používá katétru k vnesení polymerního implantátu na vnitřní povrch lumenu. Farmaceutické činidlo, včleněné do biologicky degradovatelného polymerního implantátu, se pak uvolňuje v místě chirurgického zákroku, jak je popsáno v PCT WO 90/01969 (Schindler, 23. srpna 1989).
Posledním příkladem místního dodávání implantátem je přímé vstřikování měchýřku nebo mikročástic do místa proliferace. Tyto mikročástice mohou být tvořeny substancemi, jako jsou například proteiny, lipidy, uhlovodíky nebo syntetické polymery. Tyto mikročástice mohou obsahovat farmaceutické činidlo zapouzdřené do mikročástic nebo umístěné na mikročásticích jako povlak. Tyto dodávací systémy popsal Lange v Science 249, 1527 až 1533 (září 1990) a Mathiowitz a kol., J. App. Póly. Sci, 26, 809 (1981).
Místní dodávání topicky specifickými nosiči popisuje připojení farmaceutického činidla k nosiči, který nařídí léčivo k proliferační lézi. Příklady takových technik dodávání zahrnují použití nosičů, například proteinového ligandu nebo monoklonální protilátky (Lange, Science 249. 1527 až 1533 (září 1990).
Místní dodávání přímou aplikací zahrnuje topické použití. Příkladem místního dodávání přímou aplikací je použití farmaceutického činidla přímo na naroubovaný arteriální bypass při chirurgickém zákroku.
Obecně je výhodné podávat sloučeninu obecného vzorce I ve formě adiční soli s kyselinou, jak je běžné pro podávání farmaceutik, které mají bazickou skupinu, jako například piperidinový kruh. Vhodné je také podávání takových sloučenin orální cestou stárnoucím lidem (například postmenopausální ženě). Pro takové účely jsou vhodné následující příkladné orální formy.
Příklady provedení vynálezu
V prostředcích dále uvedených „účinná látka“ znamená sloučeninu obecného vzorce I nebo II.
Příklady farmaceutického prostředku 1 - želatinová kapsle
Tvrdé želatinové kapsle se připravují z následujících složek:
Množství (mg/kapsle)
| účinná látka | 0,1 až 1000 | |
| škrob, NF | 0 až | 650 |
| škrob, rozplývavý prášek | 0 až | 650 |
| silikonová kapalina, 350 mPa.s | 0 až | 15 |
-8CZ 287419 B6
Uvedené složky se smísí, vedou se sítem No. 46 U.S. (průměr ok 355 mikrometrů) a plní se do tvrdých želatinových kapslí.
Jakožto příklady určitých farmaceutických prostředků ve formě kapslí se uvádějí prostředky obsahující účinnou látku obecného vzorce I, kde znamená R2 piperidinoskupinu a R1 a R3 atom vodíku (raloxifen). Takové kapsle mají následující složení:
Příklad farmaceutického prostředku 2 - raloxifenová kapsle
| raloxifen škrob, NF škrob, rozplývavý prášek silikonová kapalina 350 mPas | Množství (mg/kapsle) 1,0 112,0 225,3 1,7 |
Příklad farmaceutického prostředku 3 - raloxifenová kapsle
| raloxifen škrob, NF škrob, rozplývavý prášek silikonová kapalina 350 mPas | Množství (mg/kapsle) 5,0 108,0 225,3 1,7 |
Příklad farmaceutického prostředku 4 - raloxifenová kapsle
| raloxifen škrob, NF škrob, rozplývavý prášek silikonová kapalina 350 mPas | Množství (mg/kapsle) 10,0 103,0 225,3 1,7 |
Příklad farmaceutického prostředku 5 - raloxifenová kapsle
| raloxifen škrob, NF škrob, rozplývavý prášek silikonová kapalina 350 mPas | Množství (mg/kapsle) 50,0 150,0 397,0 3,0 |
Určité složení takových farmaceutických prostředků se může měnit podle účelu použití.
Příklad farmaceutického prostředku 6 - tablety
Tablety se připravují z následujících složek:
| účinná látka celulóza, mikrokrystalická oxid křemičitý, sublimovaný kyselina stearová | Množství (mg/kapsle) 0,1 až 1000 0 až 650 Oaž 650 Oaž 15 |
Uvedené složky se mísí a lisují se o sobě známým způsobem na tablety.
Příklad farmaceutického prostředku 7 - tablety
Tablety, obsahující vždy 0,1 až 1000 mg účinné látky obecného vzorce I nebo II se také mohou připravovat následujícím způsobem:
| účinná látka škrob celulóza, mikrokrystalická polyvinylpyrrolidon (10% roztok ve vodě) natriumkarboxymethylovaný škrob stearát hořečnatý mastek | Množství (mg/tableta) 0,1 až 1000 45,0 35,0 4,0 4,5 0,5 1,0 |
Účinná látka, škrob a celulóza se vedou sítem No. 45 mesh U.S. (průměr ok 355 mikrometrů) a důkladně se promísí. Se získaným práškem se smísí roztok polyvinylpyrrolidonu a směs se vede sítem No. 14 mesh U.S. (průměr ok 1400 mikrometrů). Takto získané granule se suší při teplotě 50 až 60 °C, vedou sítem No. 18 mesh U.S. (průměr ok 1000 mikrometrů). Natriumkarboxymethylovaný škrob, stearát hořečnatý a mastek se vedou sítem No. 60 mesh U.S. (průměr ok 250 mikrometrů), přidají se do granulí, promísí se a směs se lisuje na tablety.
Příklad farmaceutického prostředku 8 - suspenze
Suspenze obsahující vždy 0,1 až 1000 mg účinné látky obecného vzorce I nebo II na 5ml dávku se připravuje následujícím způsobem:
| účinná látka natriumkarboxymethylcelulóza sirup roztok kyseliny benzoové chuťová přísada barvivo čištěná voda do | 0,1 až 1000 mg 50,00 mg 1,25 ml 0,10 ml q.v. q.v. 5,0 ml |
Účinná látka se vede sítem No. 45 mesh U.S. (průměr ok 355 mikrometrů) a smísí se s natriumkarboxymethylcelulózou a sirupem za vzniku hladké pasty. Přidá se za míchání roztok kyseliny benzoové, chuťové přísady a barviva, zředěné trochou vody. Pak se přidá dostatečné množství vody k dosažení požadovaného objemu.
-10CZ 287419 B6
Testy farmaceutického prostředku
Sloučeniny obecného vzorce I a II podle vynálezu mají schopnost inhibovat proliferaci buněk hladkého svalstva. Je to možné doložit za použití kultivovaných buněk hladkého svalu, odvoze5 ných z králičí aorty, přičemž se proliferace stanovuje měřením DNA syntézy. Buňky se získají způsobem, který popsal Ross (J. of Cell. Bio. 50, str. 172, 1971). Buňky se vnesou do 96důlkové mikrotitrové destičky na dobu pěti dnů. Kultury slinou a růst se zastaví. Buňky se pak převedou do živného prostředí „Dulbecco's Modified Eagle's Medium“ (DMEM), obsahujícího plasmu s 0,5 až 2% destiček, 2mM L-glutaminu, 100 υ/ml penicilinu, 100pg/ml streptomycinu, ίο 1 pC/ml 3H-thymidinu, 20 mg/ml od destiček odvozeného růstového faktoru a různé koncentrace zkoušených sloučenin. Připraví se zásobní roztoky zkoušených sloučenin v dimethylsulfoxidu a pak se ředí na vhodnou koncentraci (0,01 až 30 μΜ) ve shora uvedeném živném prostředí.
Buňky se inkubují při teplotě 37 °C po dobu 24 hodin v prostředí 5 % oxidu uhličitého a 95 % vzduchu. Na konci 24 hodin se buňky fixují v methanolu. Pak se stanovuje vnesení 3H thymidinu 15 do DNA scintilačním čítáním, jak popsal Bonin a kol. (Exp. Cell Res. 181, str. 475 až 482, 1989).
Zjištěny následující výsledky:
| % kontroly | ||
| Raloxifen | ||
| (sloučenina I, R!=R3=H, R2=piperidino, | 7,5 μΜ | 32 |
| hydrochloridová sůl | 15,0 μΜ | 4 |
| Sloučenina A | ||
| (sloučenina I, R1=R3=H, R2=pyrrolidino, | 7,5 μΜ | 38 |
| 15,0 μΜ | 8 | |
| Sloučenina B | ||
| (sloučenina II, Ri=H, R^OH, R2=piperidino, | 7,5 μΜ | 36 |
| 15,0 μΜ | 5 | |
| Tamoxifen | 7,5 μΜ | 88 |
| 15,0 μΜ | 41 | |
| Beta estradiol | 7,5 μΜ | 89 |
| 15,0 μΜ | 73 |
Inhibice proliferace buněk hladkého svalu sloučeninami podle vynálezu se dále dokládá stanove20 ním jejich působení na exponenciální růst buněk. Buňky hladkého svalu králičí aorty se očkují do 12důlkové tkáňové kultivační destičky v živném prostředí DMEM obsahujícím 20 % zárodečného hovězího séra, 2 mM K-glutaminu, lOOJ/ml penicilinu a 100pg/ml streptomycinu. Po 24 hodinách se buňky zachytí, prostředí se nahradí živným prostředím DMEM, obsahujícím 10% séra, 2 mM K-glutaminu, lOOJ/ml penicilinu a 100 pg/ml streptomycinu a určené množství 25 zkoušené sloučeniny. Buňky se nechají růst po dobu čtyř dnů. Buňky se zpracují trypsinem a stanovuje se počet buněk v každé kultuře za použití čítače ZM-Coulter.
| Kontrola | ||
| Raloxifen | 1,0 μΜ | 90 |
| 3,0 μΜ | 79 | |
| 10,0 μΜ | 65 | |
| Sloučenina A | 1,0 μΜ | 95 |
| 3,0 μΜ | 83 | |
| 10,0 μΜ | 67 |
-11CZ 287419 B6
Sloučenina B
Tamoxifen
Beta estradiol
1,0 μΜ
3,0 μΜ
10,0 μΜ
1,0 μΜ
3,0 μΜ
10,0 μΜ
1,0 μΜ
3,0 μΜ
10,0 μΜ
Kontrola
107
107
105
Aktivita při shora uvedených zkouškách potvrzuje, že jsou sloučeniny obecného vzorce I a II potenciálně užitečné pro inhibici proliferace buněk hladkého svalstva nebo restenosy.
Průmyslová využitelnost
Použití derivátu 2-fenyl-3-aroylbenzothiofenu nebo jeho farmaceuticky vhodné soli nebo solvátu pro výrobu farmaceutického prostředku pro terapeutickou nebo profylaktickou inhibici proliferace buněk hladkého svalstva a restenosy.
Claims (8)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Použití sloučeniny obecného vzorce I-12CZ 287419 Β6 nebo obecného vzorce II ve kterémRi a R3 znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, methyl nebo skupinu vzorceO O ir tt-C-ÍCj-Cgalkyl) nebo -C-Ar, kde Ar znamená fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou jednou nebo dvakrát alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinou, nitroskupinou, atomem chloru, atomem fluoru nebo tri(chlor nebo fluor)methylovou skupinou,R-2 je vybrán ze souboru sestávajícího ze skupin vzorceR4 znamená atom vodíku nebo skupinu vzorce -ORj, a její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu pro výrobu farmaceutického prostředku pro inhibicí proliferace buněk hladkého svalstva.
- 2. Použití podle nároku 1, kde sloučeninou je sloučenina ve formě své hydrochloridové soli.
- 3. Použití podle nároku 1, sloučeniny obecného vzorce I pro výrobu farmaceutického prostředku k profylaktickému podávání, pro inhibicí proliferace buněk hladkého svalstva.-13CZ 287419 B6
- 4. Použití podle nároku 1, kde sloučeninou obecného vzorce I je sloučenina vzorce nebo její hydrochloridová sůl.
- 5. Použití sloučeniny obecného vzorce I nebo obecného vzorce II ve kterém-14CZ 287419 B6R] a R3 znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, methyl nebo skupinu vzorceO OII II-C-fCj-Cgalkyl) nebo -C-Ar, kde Ar znamená fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou jednou nebo dvakrát alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinou, nitroskupinou, atomem chloru, atomem fluoru nebo tri(chlor nebo fluor)methylovou skupinou,R2 je vybrán ze souboru sestávajícího ze skupin vzorceR» znamená atom vodíku nebo skupinu vzorce -ORi, a její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu pro výrobu farmaceutického prostředku pro inhibici restenosy.
- 6. Použití podle nároku 5, kde sloučeninou je sloučenina ve formě své hydrochloridové soli.
- 7. Použití podle nároku 5, sloučeniny obecného vzorce I pro výrobu farmaceutického prostředku k profylaktickému podávání, pro inhibici restenosy.
- 8. Použití podle nároku 5, kde sloučeninou obecného vzorce I je sloučenina vzorce nebo její hydrochloridová sůl.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/138,296 US5457113A (en) | 1993-10-15 | 1993-10-15 | Methods for inhibiting vascular smooth muscle cell proliferation and restinosis |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ253594A3 CZ253594A3 (en) | 1995-05-17 |
| CZ287419B6 true CZ287419B6 (en) | 2000-11-15 |
Family
ID=22481390
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19942535A CZ287419B6 (en) | 1993-10-15 | 1994-10-13 | Pharmaceutical preparation for inhibiting proliferation of cells of smooth musculature and for inhibiting restenosis |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5457113A (cs) |
| EP (1) | EP0652003B1 (cs) |
| JP (1) | JPH07149641A (cs) |
| KR (1) | KR950010888A (cs) |
| CN (1) | CN1053571C (cs) |
| AT (1) | ATE165510T1 (cs) |
| AU (1) | AU670213B2 (cs) |
| CA (1) | CA2118095A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ287419B6 (cs) |
| DE (1) | DE69409913T2 (cs) |
| ES (1) | ES2115163T3 (cs) |
| HU (1) | HUT71234A (cs) |
| IL (1) | IL111288A (cs) |
| NO (1) | NO313082B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ264675A (cs) |
| PH (1) | PH31263A (cs) |
| RU (1) | RU2154475C2 (cs) |
| SG (1) | SG45280A1 (cs) |
| TW (1) | TW303298B (cs) |
| ZA (1) | ZA948026B (cs) |
Families Citing this family (73)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5843089A (en) | 1990-12-28 | 1998-12-01 | Boston Scientific Corporation | Stent lining |
| US5811447A (en) | 1993-01-28 | 1998-09-22 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
| US6515009B1 (en) | 1991-09-27 | 2003-02-04 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
| US5770609A (en) | 1993-01-28 | 1998-06-23 | Neorx Corporation | Prevention and treatment of cardiovascular pathologies |
| US6251920B1 (en) | 1993-05-13 | 2001-06-26 | Neorx Corporation | Prevention and treatment of cardiovascular pathologies |
| US6395494B1 (en) | 1993-05-13 | 2002-05-28 | Neorx Corporation | Method to determine TGF-β |
| US6491938B2 (en) | 1993-05-13 | 2002-12-10 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
| US5595722A (en) | 1993-01-28 | 1997-01-21 | Neorx Corporation | Method for identifying an agent which increases TGF-beta levels |
| EP0710116B1 (en) | 1993-05-13 | 2008-09-03 | Poniard Pharmaceuticals, Inc. | Prevention and treatment of pathologies associated with abnormally proliferative smooth muscle cells |
| US5886026A (en) * | 1993-07-19 | 1999-03-23 | Angiotech Pharmaceuticals Inc. | Anti-angiogenic compositions and methods of use |
| EP1155691B1 (en) * | 1993-07-19 | 2008-09-17 | Angiotech Pharmaceuticals, Inc. | Anti-angiogenic compositions and methods of use |
| US5457116A (en) * | 1993-10-15 | 1995-10-10 | Eli Lilly And Company | Methods of inhibiting uterine fibrosis |
| US6562862B1 (en) * | 1994-10-20 | 2003-05-13 | Eli Lilly And Company | Methods of inhibiting physiological conditions associated with an excess of neuropeptide Y |
| US5484808A (en) * | 1995-02-09 | 1996-01-16 | Eli Lilly And Company | Methods of inhibiting cell-cell adhesion |
| US20030083733A1 (en) * | 1997-10-10 | 2003-05-01 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
| US20020091433A1 (en) * | 1995-04-19 | 2002-07-11 | Ni Ding | Drug release coated stent |
| US5837313A (en) * | 1995-04-19 | 1998-11-17 | Schneider (Usa) Inc | Drug release stent coating process |
| US6099562A (en) * | 1996-06-13 | 2000-08-08 | Schneider (Usa) Inc. | Drug coating with topcoat |
| US5622975A (en) * | 1995-06-01 | 1997-04-22 | Eli Lilly And Company | Methods for inhibiting vascular smooth muscle cell migration |
| US5843974A (en) * | 1995-06-06 | 1998-12-01 | Eli Lilly And Company | Methods of inhibiting melanoma using Benzothiophenes as cytotoxic agents per se |
| US7867275B2 (en) | 1995-06-07 | 2011-01-11 | Cook Incorporated | Coated implantable medical device method |
| JPH11510479A (ja) * | 1995-06-07 | 1999-09-14 | ネオルックス コーポレイション | タモキシフェン類似体による心臓血管疾病の予防及び治療 |
| US7611533B2 (en) | 1995-06-07 | 2009-11-03 | Cook Incorporated | Coated implantable medical device |
| US7846202B2 (en) | 1995-06-07 | 2010-12-07 | Cook Incorporated | Coated implantable medical device |
| US5609629A (en) * | 1995-06-07 | 1997-03-11 | Med Institute, Inc. | Coated implantable medical device |
| US7550005B2 (en) | 1995-06-07 | 2009-06-23 | Cook Incorporated | Coated implantable medical device |
| US6545027B1 (en) | 1995-06-07 | 2003-04-08 | Eli Lilly And Company | Methods of modulating NF-kB transcription factor |
| AU716005B2 (en) * | 1995-06-07 | 2000-02-17 | Cook Medical Technologies Llc | Implantable medical device |
| US7896914B2 (en) | 1995-06-07 | 2011-03-01 | Cook Incorporated | Coated implantable medical device |
| US6774278B1 (en) | 1995-06-07 | 2004-08-10 | Cook Incorporated | Coated implantable medical device |
| US5726168A (en) * | 1995-10-12 | 1998-03-10 | Eli Lilly And Company | Lipophilic benzothiophenes |
| IL120266A (en) | 1996-02-28 | 2005-05-17 | Pfizer | Use of estrogen antagonists and estrogen agonists in the preparation of medicaments for inhibiting pathological conditions |
| TW442286B (en) * | 1996-02-28 | 2001-06-23 | Pfizer | New therapeutic uses of estrogen agonists |
| US5811437A (en) * | 1996-05-21 | 1998-09-22 | Eli Lilly And Company | Methods of increasing nitric oxide synthesis |
| ATE302599T1 (de) * | 1996-05-24 | 2005-09-15 | Angiotech Pharm Inc | Zubereitungen und verfahren zur behandlung oder prävention von krankheiten der körperpassagewege |
| US20060052757A1 (en) * | 1996-06-04 | 2006-03-09 | Vance Products Incorporated, D/B/A Cook Urological Incorporated | Implantable medical device with analgesic or anesthetic |
| US20060025726A1 (en) * | 1996-06-04 | 2006-02-02 | Vance Products Incorporated, D/B/A Cook Urological Incorporated | Implantable medical device with pharmacologically active layer |
| US20060030826A1 (en) * | 1996-06-04 | 2006-02-09 | Vance Products Incorporated,d/b/a Cook Urological Incorporated | Implantable medical device with anti-neoplastic drug |
| CA2206752A1 (en) | 1996-07-02 | 1998-01-02 | George Joseph Cullinan | Benzothiophene compounds, intermediates, processes, and methods of use |
| US5797887A (en) * | 1996-08-27 | 1998-08-25 | Novovasc Llc | Medical device with a surface adapted for exposure to a blood stream which is coated with a polymer containing a nitrosyl-containing organo-metallic compound which releases nitric oxide from the coating to mediate platelet aggregation |
| US6530951B1 (en) | 1996-10-24 | 2003-03-11 | Cook Incorporated | Silver implantable medical device |
| US5866561A (en) * | 1997-08-21 | 1999-02-02 | Scimed Life Systems, Inc. | Local delivery of estrogen for angiogenesis |
| US6241762B1 (en) | 1998-03-30 | 2001-06-05 | Conor Medsystems, Inc. | Expandable medical device with ductile hinges |
| US20040254635A1 (en) | 1998-03-30 | 2004-12-16 | Shanley John F. | Expandable medical device for delivery of beneficial agent |
| US7208011B2 (en) | 2001-08-20 | 2007-04-24 | Conor Medsystems, Inc. | Implantable medical device with drug filled holes |
| US7208010B2 (en) | 2000-10-16 | 2007-04-24 | Conor Medsystems, Inc. | Expandable medical device for delivery of beneficial agent |
| US6984400B2 (en) * | 1998-07-14 | 2006-01-10 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Method of treating restenosis using bisphosphonate nanoparticles |
| US7008645B2 (en) * | 1998-07-14 | 2006-03-07 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Method of inhibiting restenosis using bisphosphonates |
| IL125336A0 (en) * | 1998-07-14 | 1999-03-12 | Yissum Res Dev Co | Compositions for inhibition and treatment of restinosis |
| KR20010072816A (ko) | 1998-08-20 | 2001-07-31 | 쿡 인코포레이티드 | 피복된 삽입용 의료 장치 |
| US6293967B1 (en) | 1998-10-29 | 2001-09-25 | Conor Medsystems, Inc. | Expandable medical device with ductile hinges |
| US6290673B1 (en) | 1999-05-20 | 2001-09-18 | Conor Medsystems, Inc. | Expandable medical device delivery system and method |
| US7157419B2 (en) * | 2000-03-21 | 2007-01-02 | University Of South Florida | Growth factor binding molecules |
| US6506408B1 (en) * | 2000-07-13 | 2003-01-14 | Scimed Life Systems, Inc. | Implantable or insertable therapeutic agent delivery device |
| US6764507B2 (en) | 2000-10-16 | 2004-07-20 | Conor Medsystems, Inc. | Expandable medical device with improved spatial distribution |
| ATE387169T1 (de) | 2000-10-16 | 2008-03-15 | Conor Medsystems Inc | Expandierbare medizinische vorrichtung zum zuführen eines heilmittels |
| US20040073294A1 (en) | 2002-09-20 | 2004-04-15 | Conor Medsystems, Inc. | Method and apparatus for loading a beneficial agent into an expandable medical device |
| US6964680B2 (en) | 2001-02-05 | 2005-11-15 | Conor Medsystems, Inc. | Expandable medical device with tapered hinge |
| DE10115740A1 (de) | 2001-03-26 | 2002-10-02 | Ulrich Speck | Zubereitung für die Restenoseprophylaxe |
| US6613083B2 (en) | 2001-05-02 | 2003-09-02 | Eckhard Alt | Stent device and method |
| US7056338B2 (en) | 2003-03-28 | 2006-06-06 | Conor Medsystems, Inc. | Therapeutic agent delivery device with controlled therapeutic agent release rates |
| US6641611B2 (en) | 2001-11-26 | 2003-11-04 | Swaminathan Jayaraman | Therapeutic coating for an intravascular implant |
| EP1429819B1 (en) * | 2001-09-24 | 2010-11-24 | Boston Scientific Limited | Optimized dosing for paclitaxel coated stents |
| JP3990972B2 (ja) * | 2001-11-20 | 2007-10-17 | 有限会社 キック | 血管再狭窄防止薬及び該防止薬がコーティングされた血管内埋め込み器具 |
| US20030139469A1 (en) * | 2002-01-23 | 2003-07-24 | The Regents Of The University Of California | Use of inhibitors of soluble epoxide hydrolase to inhibit vascular smooth muscle cell proliferation |
| ATE495769T1 (de) | 2002-07-12 | 2011-02-15 | Cook Inc | Beschichtete medizinische vorrichtung |
| DE10244847A1 (de) | 2002-09-20 | 2004-04-01 | Ulrich Prof. Dr. Speck | Medizinische Vorrichtung zur Arzneimittelabgabe |
| ATE526038T1 (de) | 2003-03-28 | 2011-10-15 | Innovational Holdings Llc | Implantierbares medizinprodukt mit kontinuierlichem mittel-konzentrationsgefälle |
| US7169179B2 (en) | 2003-06-05 | 2007-01-30 | Conor Medsystems, Inc. | Drug delivery device and method for bi-directional drug delivery |
| US20060051407A1 (en) * | 2003-06-27 | 2006-03-09 | Yoram Richter | Method of treating ischemia-reperfusion injury |
| US10517883B2 (en) | 2003-06-27 | 2019-12-31 | Zuli Holdings Ltd. | Method of treating acute myocardial infarction |
| US7785653B2 (en) | 2003-09-22 | 2010-08-31 | Innovational Holdings Llc | Method and apparatus for loading a beneficial agent into an expandable medical device |
| US9993427B2 (en) | 2013-03-14 | 2018-06-12 | Biorest Ltd. | Liposome formulation and manufacture |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4133814A (en) * | 1975-10-28 | 1979-01-09 | Eli Lilly And Company | 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophenes useful as antifertility agents |
| US4230862A (en) * | 1975-10-28 | 1980-10-28 | Eli Lilly And Company | Antifertility compounds |
| US4380635A (en) * | 1981-04-03 | 1983-04-19 | Eli Lilly And Company | Synthesis of acylated benzothiophenes |
| US4418068A (en) * | 1981-04-03 | 1983-11-29 | Eli Lilly And Company | Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes |
| US5075321A (en) * | 1987-03-24 | 1991-12-24 | University Of Pennsylvania | Methods of treating diseases characterized by interactions of IgG-containing immune complexes with macrophage Fc receptors using antiestrogenic benzothiophenes |
| US5395842A (en) * | 1988-10-31 | 1995-03-07 | Endorecherche Inc. | Anti-estrogenic compounds and compositions |
| US5166143A (en) * | 1990-05-31 | 1992-11-24 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method for preventing onset of restenosis after angioplasty employing an ace inhibitor |
| DE4122484A1 (de) * | 1991-07-06 | 1993-01-07 | Teves Gmbh Alfred | Schaltungsanordnung zur erkennung von radsensordefekten |
| CA2112890A1 (en) * | 1991-07-09 | 1993-01-21 | Shoichi Chokai | Benzofuran derivative and pharmaceutical composition |
| JP3157882B2 (ja) * | 1991-11-15 | 2001-04-16 | 帝国臓器製薬株式会社 | 新規なベンゾチオフエン誘導体 |
-
1993
- 1993-10-15 US US08/138,296 patent/US5457113A/en not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-10-12 KR KR1019940026034A patent/KR950010888A/ko not_active Ceased
- 1994-10-13 NZ NZ264675A patent/NZ264675A/en unknown
- 1994-10-13 JP JP6247752A patent/JPH07149641A/ja active Pending
- 1994-10-13 IL IL11128894A patent/IL111288A/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-10-13 ZA ZA948026A patent/ZA948026B/xx unknown
- 1994-10-13 CA CA002118095A patent/CA2118095A1/en not_active Abandoned
- 1994-10-13 SG SG1996002689A patent/SG45280A1/en unknown
- 1994-10-13 NO NO19943877A patent/NO313082B1/no not_active IP Right Cessation
- 1994-10-13 HU HU9402958A patent/HUT71234A/hu unknown
- 1994-10-13 PH PH49189A patent/PH31263A/en unknown
- 1994-10-13 EP EP94307526A patent/EP0652003B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-10-13 ES ES94307526T patent/ES2115163T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-10-13 CZ CZ19942535A patent/CZ287419B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-10-13 AU AU75788/94A patent/AU670213B2/en not_active Ceased
- 1994-10-13 RU RU94036774/14A patent/RU2154475C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1994-10-13 TW TW083109470A patent/TW303298B/zh active
- 1994-10-13 AT AT94307526T patent/ATE165510T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-10-13 CN CN94117122A patent/CN1053571C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-10-13 DE DE69409913T patent/DE69409913T2/de not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-04-14 US US08/422,286 patent/US5462937A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-04-14 US US08/423,329 patent/US5492926A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NZ264675A (en) | 1997-07-27 |
| AU7578894A (en) | 1995-05-04 |
| US5462937A (en) | 1995-10-31 |
| IL111288A (en) | 1999-05-09 |
| SG45280A1 (en) | 1998-01-16 |
| CA2118095A1 (en) | 1995-04-16 |
| DE69409913D1 (de) | 1998-06-04 |
| HUT71234A (en) | 1995-11-28 |
| EP0652003B1 (en) | 1998-04-29 |
| US5457113A (en) | 1995-10-10 |
| CN1105359A (zh) | 1995-07-19 |
| ZA948026B (en) | 1996-04-15 |
| IL111288A0 (en) | 1994-12-29 |
| RU2154475C2 (ru) | 2000-08-20 |
| ATE165510T1 (de) | 1998-05-15 |
| EP0652003A1 (en) | 1995-05-10 |
| NO943877L (no) | 1995-04-18 |
| NO313082B1 (no) | 2002-08-12 |
| KR950010888A (ko) | 1995-05-15 |
| US5492926A (en) | 1996-02-20 |
| NO943877D0 (no) | 1994-10-13 |
| PH31263A (en) | 1998-06-18 |
| DE69409913T2 (de) | 1998-09-24 |
| CZ253594A3 (en) | 1995-05-17 |
| CN1053571C (zh) | 2000-06-21 |
| JPH07149641A (ja) | 1995-06-13 |
| HU9402958D0 (en) | 1995-02-28 |
| ES2115163T3 (es) | 1998-06-16 |
| AU670213B2 (en) | 1996-07-04 |
| TW303298B (cs) | 1997-04-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ287419B6 (en) | Pharmaceutical preparation for inhibiting proliferation of cells of smooth musculature and for inhibiting restenosis | |
| US5384332A (en) | Methods for inhibiting aortal smooth muscle cell proliferation and restenosis with 1,1,2-triphenylbut-1-ene derivatives | |
| US5622975A (en) | Methods for inhibiting vascular smooth muscle cell migration | |
| US5610166A (en) | Methods for inhibiting angiogenesis | |
| HUT71477A (en) | Pharmaceutical compositions for increasing libido in post-menopausal women containing 2-phenyl-3-aroil-benzothiophene derivatives and process for their preparation | |
| CZ321294A3 (en) | Pharmaceutical preparation for inhibiting derangement of mammae | |
| US5843974A (en) | Methods of inhibiting melanoma using Benzothiophenes as cytotoxic agents per se | |
| HUT77765A (hu) | Benzotiofénszármazékok felhasználása baradikinin jelenlétével kapcsolatos betegségek inhibiálására alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására | |
| MXPA97009189A (en) | Methods to inhibit the migration of cells of the smooth muscle vascu | |
| JPH08231395A (ja) | 子宮類線維腫疾患抑制用製剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20031013 |