HUT68984A

HUT68984A - Galenic compositions for topical use

Info

Publication number: HUT68984A
Application number: HU9403738A
Authority: HU
Inventors: Leonhard Zastrow; Klaus Stanzl; Udo Gross; Joachim Roeding
Original assignee: Lancaster Group Ag
Priority date: 1992-06-26
Filing date: 1993-06-24
Publication date: 1995-08-28
Also published as: HK1002700A1; EP0647132A1; ES2083287T3; NO944957L; NO306973B1; FI946058A0; NZ253001A; GR3018336T3; DK0647132T3; DE4221256A1; DE4221256C2; CZ283703B6; SK156594A3; AU671646B2; IL105946A; HU211644A9; AU4308093A; NO944957D0; ZA934572B; EP0647132B1

Description

A találmány galenikus gyógyászati készítményekre vonatkozik, amelyek hatóanyagai újszerű mikroaggregátumok mint hordozóanyagok segítségével bevihetők a bőrbe. A hatóanyagok a szemre is alkalmazhatók.

Gyógyászati hatóanyagok liposzómás kapszulázása és bőrgyógyászati készítményként való helyi alkalmazása ismeretes. A DE-A 35 42 773 sz. közrebocsátási iratban (J. Mueller) triamcinolonacetonid dermatológiai hatóanyagként való használatát javasolják. Általában úgy járnak el, hogy a hidrofil hatóanyagokat vizes oldatukból zárják be liposzómákba. A vízben oldhatatlan lipofil hatóanyagok kapszulába zárása azonban ily módon nem lehetséges.

Ezért egyebek között javasolták biológiailag közömbös vivőanyagok, például fluorozott szénvegyületek, úgynevezett fluorkarbon vegyületek használatát a gyógyászati hatóanyagok bevitelére. Az EP-A-91 313 sz. közzétételi iratban (York) 1-16 mmHg gőznyomású fluorkarbon vegyületeket javasolnak hordozóanyagként vízre érzékeny vagy vízben oldhatatlan hatóanyagokhoz bőrre vagy szemre való alkalmazás esetén. A fluorkarbon vegyület elpárolgása után a hatóanyag a dózisnak megfelelő menyiségben visszamarad a bőrön. Az EP-A-105 584 sz. közzétételi iratban (Yuha) olyan eljárásról olvashatunk, amely szerint hipoxiás rákos sejtek kemoterápiás vagy sugárterápiás kezeléséhez fluorkarbon emulzióval szenzibilizálják a gyógyszerek hatását. A hatóanyagok lehetnek hidrofil vagy lipofil anyagok, és alkalmazhatók a fluorkarbon vegyületek emulziójával együtt vagy attól elkülönítve. Az emulzió voltaképpen egy szokásos olaj-víz emulzió, amelynek készítéséhez ismert emulgátorokat használnak.

A WO-A-89 00 848 sz. közzétételi iratból ismeretes olyan eljárás, amely szerint a bőr kezelése, illetve gyógyszereknek a bőrbe való bejuttatása során úgy járnak el, hogy egy terápiái szempontból meghatározott mennyiségű oxigénnel telített fluorkarbon vegyületet, valamint adott esetben antibiotikumokat vagy más gyógyszereket összekevernek, és így viszik fel a bőrre. A WO-A-89 08 459 sz. közzétételi irat vérpótló anyagként használható, foszfolipid-hólyagocskákat (vesiculumokat) tartalmazó perfluorkarbon-vegyület emulziót ismertet, melyben polimerizált foszfolipid monomerek vannak. A WO-A-91 00110 sz. közzétételi irat olyan, foszfolipidet tartalmazó fluorkarbon emulziókat ismertet, amelyekben a foszfolipidnek telített szén-kötései vannak.

A találmány célja, hogy egy kémiai és biológiai szempontból közömbös hordozóanyaggal lehetővé tegye gyógyászati hatóanyagok terápiái és diagnosztikai alkalmazását a bőr és a szem gyógyítására, valamint szisztemikus alkalmazását, emellett lehetővé tegye a bőrbe való mélyebb behatolást vagy a hatóanyag transzkután átvitelét.

A találmány szerinti galenikus gyógyászati készítmény, amely helyileg alkalmazható, a gyógyászati hatóanyagok hordozóanyagaként egy fluorkarbon vegyületeket tartalmazó lemezes foszfolipid aggregátumot tartalmaz, ahol a fluorkarbon vagy fluorkarbon-keverék részaránya 1-100 v % (tömeg /térfogat %), és a foszfolipid foszfatidil-kolin tartalma 30-99 tömeg %.

A fluorkarbon vegyület, a hatóanyag és a foszfolipid meglepő kölcsönhatásba lép egymással, aminek következtében a dermális rendszerrel szemben különleges sajátságokat mutató aszimmetrikus lemezes aggregátum jön létre. Ez az új aggregátum az ismert vizes liposzómáktól (vesiculumoktól) eltérően a magjában hidrofób fluorkarbon vegyületeket tartalmaz, és így inverz elrendeződésű egyrétegű szerkezetet (monolayer) képez, amelyhez adott esetben kétrétegű felépítmény kapcsolódik. A találmány szerinti lemezes aggregátumok tehát aszimmetrikus szerkezetűek, eltérőleg az ismert szimmetrikus vesiculumoktól. Szerkezeti felépítésüknek e különlegessége miatt ezeket az újszerű aggregátumokat aszimmetrikus lemezes hordozóanyagoknak nevezzük. Szokatlan kolloidkémiai stabilitásuk az aggregátumok lemezes • · szerkezetére és felületi töltésére vezethető vissza. Az utóbbi a megfelelő foszfolipidek megválasztásának, illetve a természetes eredetű és szintetikus foszfolipidek megfelelő összekeverésének köszönhető. E tekinetetben az előnyös hatás elsősorban a 30-99 % koncentrációjú foszfatidil-kolin mellett jelenlevő, elektromos töltéssel redelkező foszfolipideknek, mint a foszfatidiletanolaminnak (PE), az N-acil-PE-nek, az N-acetil-PE-nek és a foszfatidsavnak (PA) tulajdonítható.

Ezeknek az aggregátumoknak a magjában a fluorkarbon vegyület mint lipofil anyag található. Lemezes szerkezetüket és aszimmetrikus felépítésüket a 31

P-NMR vizsgálatok, főként azonban az elektronmikroszkópos vizsgálatok igazolták. A szemcseméretet és a szemcseeloszlást QLS vizsgálatokkal határoztuk meg. A szemcseátmérő értékei 50 és 1000 nm között mozognak. A szemcseméret a homogenizálás energia-intenzitásának függvénye.

Fluorkarbon vegyületként tartalmazhat a talámány szerinti készítmény egyenes vagy elágazó láncú alifás fluorozott alkánokat, mono- vagy biciklusos, adott esetben fluoralkil-szubsztítuált fluorozott cikloalkánokat, perfluorozott alifás vagy biciklusos aminokat, bisz(perfluoralkil)-eténeket vagy azok keverékeit. Különösen előnyös fluorkarbon vegyületek a perfluor-dekalin, az F-butil-tetrahidrofurán, a perfluor-tributil-amin, a perfluor-oktil-bromid, a bisz(fluor-hexil)-etén és a 6-9 szénatomos perfluoralkánok.

A fluorkarbon vegyületek részaránya 1-100 v %, előnyösen 40-100 %, különösen előnyösen 70-100 v %.

A találmány szerinti készítmények foszfolipidként természetes foszfolipideket, mint szójalecitint vagy tojáslecitint, szintetikus foszfolipideket és/vagy részben hidráit foszfolipideket tartalmaznak. Ezekben a foszfolipidekben 30-99 tömeg %, előnyösen 70-90 tömeg % foszfatidil-kolin van, vagyis a foszfolipidek a legtöbb esetben foszfatidil-kolinban feldúsulnak.

A foszfatidil-kolin mellett a készítmény tartalmazhat lizolecitneket is

0,1-5 tömeg % koncentrációban. A foszfolipidek jelzett hatását a megfelelő negatív zeta potenciállal és a töltéssűrűség mérésével (egy kationos polielektrolittal való titrálással) igazoltuk.

A penetráció sebességének és a behatolás mélységének az aggregátumok részecskeméretétől való függését külön vizsgálatokkal, jelzett kapszulázott fluorkarbon vegyöletekkel végzett állatkísérletekben lehetett meghatározni. Eszerint a kisebb részecskék gyorsabban és mélyebbre vándorolnak a bőrszövetben, mint a nagyobb részecskék. A fluorkarbon vegyületeknek vagy azok keverékeinek lipid-oldhatóságuk [amit n-hexánban mért kritikus oldhatósági hőmérsékletükkel (CST) fejezünk ki] alapján való megválasztása egy újabb fontos kritériumot biztosít a szövetben való tartózkodás idejének szabályozásához. Míg például a perfluor-tributilaminra (F-TBA, CST 59 °C), amelynek nagy a CST értéke és rossz a lipid-oldhatósága, nagyobb tartózkodási idő jellemző, a pefluor-dekalin (PFD, CST 22 °C), de az F-butiltetrahidrofurán, az F-hexán és más vegyületek is megfelelően gyorsabban szabadulnak fel a szövetekből. Fluorkarbon vegyületek keverékeinek segítségével ily módon kívánt CST értékű, azaz lipid- és membrán-oldhatóságú célzott rendszerek állíthatók elő a tervezett alkalmazásnak megfelelően.

A lemezes aggregátumokban mint hatóanyag-hordozókban a fluorkarbon tartalom az alkalmazási célnak megfelelően változtatható 1 és 100 v % között. Fluorkarbon vegyületként a találmány szerinti készítmények különösen az alábbiakat tartalmazhatják: egyenes vgy elágazó láncú, 6-12 szénatomos alifás alkánok, mint például perflour-hexán, perfluor-oktán, perfluor-nonán, mono- vagy biciklusos, adott esetben F-alkil-szubsztituált cikloalkánok, mint például perfluor-metil-ciklohexán vagy perfluor-dekalin, alifás tercier aminok, nitrogéntartalmú policiklusos vegyületek, mint például perfluor-tripropilamin, perfluor-tributilamin vagy F-ciklohexil-metil-

morfolin, perfluoréterek, így alifás éterek, F-alkil-furánok, biciklusos és szubsztituált biciklusos éterek, amelyek a molekulájukban 2 vagy 3 oxigénatomot tartalmaznak, mint például perfluor-dihexiléter, perfluor-butiltetrahidrofurán, perfluor-poliéterek, perfluor-alkilhalogenidek, mint például perfluor-oktil-bromid, perfluor-hexilbromid vagy perfluor-oktil-klorid, bisz(F-alkil)-etének, mint bisz(F-butil)-etén vagy bisz(F-hexil)-etén.

Fluorkarbon vegyületeken perfluorozott vagy nagy mértékben fluorozott szénvegyületeket vagy keverékeket értünk, amelyek képesek gázokat, mint O2-t és C02-t transzportálni. Nagy mértékben fluorozott szénhidrogén-vegyületeken a találmány szempontjából olyanokat értünk, amelyek legtöbb hidrogénatomja fluoratomra van kicserélve, mint amilyenek például a bisz(F-alkil)-etének, amelyek kémiailag és biológiailag kimutathatóan közömbösek és így atoxikusak. Ez leginkább akkor érhető el, ha a hidrogénatomok mintegy 90 %-ig terjedő részét fluoratomokra cseréljük ki. A találmány szempontjából előnyösek az olyan fluorkarbon vegyületek, amelyekben a hidrogénatomoknak legalább 95 %-a, még előnyösebbek azok, amelyekben 98 %-a, és legelőnyösebbek azok, amelyekben a hidrogénatomok 100 %-a van kicserélve.

A molekulák egyes fluoratomok helyett más halogénatomokat, így brómatomot vagy klóratomot is tartalmazhatnak.

Foszfolipidként használhatunk természetes foszfolipideket, mint szójavagy tojáslecitint, valamint szintetikusan előállítható lecitinteket (foszfolipideket), amelyek valamenniyen a bőrre kedvező vagy bőrápoló hatásukról nevezetesek. Az aszimmetrikus lemezes aggregátumok stabilitására való kedvező hatásuk miatt olyan foszfolipid-keverékeket használunk, amelyek más, természetben előfoduló kísérőanyagok mellett 30-99 % foszfatidil-kolint

tartalmaznak. A kozmetikai készítményekben a foszfolipid-tartalom 0,5 % és 20 % között változik.

Az új lemezes foszfolipid aggregátumoknak megvan az az előnyös sajátságuk, hogy topikális alkalmazás esetén áthatolnak a bőr szarurétegén, és az epidermális és dermális tartományban és az azzal szomszédos szövetekben a hatóanyagot hozzáférhetővé teszik, vagy a véredényrendszer számára alkalmassá teszik a szisztemikus felvételre. Ezeket a penetrációs adottságokat a találmány szerint úgy használjuk ki, hogy a gyógyszereket a fluorkarbon vegyülettel és a foszfolipiddel kölcsönhatásban a bőrszövetbe továbbítjuk, és ott vagy más helyen egy kívánt terápiás vagy diagnosztikai hatást biztosítunk. Mindez elérhető a technika állásra vonatkozó szabadalmi közleményekben leírtakkal ellentétben, amelyek nem teszik lehetővé a fluorkarbon vegyületeknek a bőr mélyebb régióiba való bejuttatását. Az ismert eljárások a kívánt hatékonyság szemszögéből nézve hatástalanok.

A találmány szerinti galenikus készítmény gyógyászati hatóanyagként különösen az alábbi csoportokhoz tartozó hatóanyagokat tartalmazza: dermatológiai hatóanyagok, mint például virusztatikus vagy virucid hatóanyagok, antimikotikumok, heparinok (például heparin-kalcium, heparinnátrium, kismolekulájú heparinok), antibiotikumok, kortikoidok, fertőzésgátlók, akne elleni hatóanyagok, helyi érzéstelenítők, gyulladásgátlók, antihisztamin vagyületek és antipszoriatikumok, szisztemikus hatóanyagok, mint például nem-szteroid analgetikusantireumatikus hatású vegyületek (például diclofenac-nátrium, diclofenac dietilaminsó, etofenamát, flufenaminsav, 2-hidroxietil-szalicilát, ibuprofen, indometacin, piroxicam), opiat-receptor-agonisták és -antagonisták (például buprenorfin, fentanil, pentazocin, petidin, tilidin, tramadol, naloxon), hisztaminantagonisták (például bamipin-laktát, klórfenoxamin HC1, clemastin hidrogénfumarát, dimetinden-maleát, feniramin-hidrogénmaleát), inzulinok, • ·· * ♦ · * • ··« ♦ · · · • · · ···· · · · ··*·· · · · · · · « · · ·· ♦ · · · · regulátor hatású peptidek és azokat gátló anyagok (például hipofízis elsőlebenyhormonok és azokat gátló anyagok, hipofízis hátsólebeny-hormonok, hipotalamuszhormonok), nyugtató-altató hatású vegyületek (például diazepám), a citosztatikumok, karcinosztatikumok, immunmodulátorok és vakcinák csoportjába tartozó hatóanyagok.

Előnyös dermatológiai hatóanyag például a rozmarinsav vagy más, növényekben előforduló virucid vagy virusztatikus hatású anyagok. Előnyös szisztemikus hatóanyag például valamely kismolekulájú vagy nagymolekulájú heparin, egy oligopeptid vagy polipeptid. Előnyös hatóanyagok továbbá a vitaminok (E, A, B és C vitamin), a muramilpeptidek, a doxorubicin, a gentamicin, a gramicidin, a dexametazon, a hidrokortizon, a progeszteron, a prednizolon, valamint azok származékai és/vagy sav- vagy bázis-addiciós sói.

A megfelelő hatóanyagokkal és hatóanyag-kombinációkkal megfelelő indikáció esetén daganatgátló terápiára, antimikrobiális vagy antivirális terápiára vagy másfajta terápiára nyílik lehetőség.

A terápiái hatóanyagmennyiségek általában igen csekélyek, így például oldható hatóanyagok esetében a 0,5-12 g/100 ml fluorkarbon oldhatóság elegendő az orvosi alkalmazáshoz. Ha a hatóanyag oldhatósága ennél kisebb, akkor ismert eljárások alkalmazásával emulgeálhatjuk a hatóanyagot a fluorkarbon vegyülettel és a foszfolipiddel való, eddig még nem teljesen tisztázott kölcsönhatást kihasználva, hogy megfelelő galenikus készítményhez jussunk. A hatóanyagok ezért az eddigi orvosi szempontokból kielégítő mennyiségben bedolgozhatok az új vivőanyagba.

A találmány tárgya továbbá eljárás foszfolipideket tartalmazó galenikus készítmények előállítására, melynek lényege, hogy 30-99 tömeg % foszfatidilkolint tartalmazó foszfolipideket egy fluorkarbon vegyülettel vagy fluorkarbon vegyület-keverékkel emulgeálunk, és az emulzióba egy gyógyászati hatóanyagot vagy hatóanyag-kombinációt viszünk be, úgy, hogy a • · · · 99· · ·· ·♦·· 1 · « · · ♦ · fluorkarbon vegyületek részaránya 1-100 v %, és az így kapott aszimmetrikus lemezes aggregátumokat mint a hatóanyag hordozóanyagát, melyek részecskemérete 50-1000 nm, egy topikális használatra alkalmas vivőanyagba dolgozzuk be.

Különösen előnyös, ha vízoldható lipofil hatóanyaggal vagy hatóanyagkombinációval dolgozunk, amely a fluorkarbon vegyületben oldódik vagy diszpergálódik, illetve szuszpendálódik. A fluorkarbon vegyületek alapvetően nagyon hidrofób szerves folyadékok. A kémiai molekulák szerkezetének széles spektruma azonban lehetővé teszi a lipofil sajátságok fokozatos változtatását, ami azt jelenti, hogy a hatóanyagok különféle oldhatósági sajátságait egy adott konkrét esetben összehangolhatjuk a kiválasztott fluorkarbon vegyülettel.

A találmány szerinti előállítási eljáráshoz figyelembe kell venni a különböző kötési stabilitású hatóanyagok gyakran komplikált és érzékeny molekulaszerkezetét. Erre különösen figyelni kell mind a fluorkarbon vegyületek, illetve azok keverékeinek töltésénél, a foszfolipidekkel való kölcsönhatásnál, mind pedig a homogenizálásnál, mert a homogenizáláskor külső forrásból származó energiát viszünk be, mellyel létrehozzuk a foszfolipid aggregátumokat. Ezt az energiabevitelt úgy kell megszabni, hogy a gyógyszerek molekulaszerkezete közben változatlanul megmaradjon. A homogenizálást végezhetjük mechanikus keverővei, ultrahangos keverővei, nagynyomású homogenizátorral vagy más módon, és azt a szakembernek minden esetben össze kell egyeztetnie az adott gyógyászati hatóanyaggal. Minthogy a fluorkarbon vegyületek egyszersmind oxigénhordozók is, ajánlatos az autoxidáció elkerülésére antioxidánsokat használni.

A találmányt az alábbi példákkal világítjuk meg közelebbről. A példákban hivatkozott rajzok közül az 1. ábra perfluorkarbon-vegyületek keverékeinek kritikus oldhatósági hőmérsékleteit (CST) mutatja n-hexánban, kiindulási pontként a perfluor• ··· «·«· • · · «··· «4 * • · · · 4 4 4 4 · ·· a · 4 ·· ··«· ♦ dekalint véve, a 2. ábra perfluorkarbon-vegyületek keverékeinek n-hexánban mért kritikus oldhatósági hőmérsékleteit mutatja, kiindulási pontként az F-oktil-bromidot véve.

Az 1. táblázatban néhány kiválasztott fluorkarbon-vegyületet, valamint annak 02-oldóképességét, gőznyomását és kritikus oldhatósági hőmérsékletét mutatjuk be. Ezekből az értékekből kiindulva kiválasztható a fluorkarbon vegyületek keverékeinek kívánt karakterisztikája, amely azoknak a találmány szerinti készítmény segítségével a bőrbe való behatolását jellemzi.

1. táblázat

Fluorkarbon	az O₂ oldhatósága	gőznyomás	CST
vegyület	(ml O2/IOO ml FC)	P37 °C (mmHg)	(°C)
perfluor-oktil-bromid	50	14	-24,5
perfluor-dekalin	40	12,5	22
bisz(F-butil)-etén	50	12,6	22,5
F-ciklohexil-metil-morfolin 42	4	38,5
F-tripropil-amin	45	18,5	43
F-dihexil-éter	45	2	59
F-tributil-amin	40	1	59
perfluor-dekalin - F-tri-
butil-amin 1:1	40	7	42
perfluor-butil-tetra-
hidrofurán	52	51	29
F-metil-ciklohexán	57	180	8,2
F-hexán	58	414	20

1. példa

Szójalecitint és 40 % foszfatidil-kolint tartalmazó 10 %-os vizes foszfolipid oldatot egy 90 % perfluor-dekalint és 10 % F-dibutil-metil-amint • «·· «··« • · · ···« · ·♦ ····· 4 · · · · « • ·4 «· · « * ♦ ♦ tartalmazó fluorkarbon vegyület-keverékkel és egy gyógyászati hatóanyaggal együtt hűtés közben összekeverünk egy ultrahangos dezintegrátorban. így olyan aszimmetrikus lemezes foszfolipid aggregátumokat kapunk, amelyek közepes szemcsemérete mintegy 240 nm, és amelyek a gyógyászati hatóanyagot a fluorkarbon vegyületek keverékével kölcsönhatásban tartalmazzák.

2. példa

Gél készítmény

Az 1. példában kapott terméket összekeverjük az egyes alkotórészekkel, miközben a galenikus készítmények előállításakor szokásos módon járunk el. Az így kapott kész galenikus gyógyszerkészítmény az alábbi alkotórészeket tartalmazza:

aszimmetrikus lemezes foszfolipid aggregátum 30 % diazepám 2 % poliakrilsav 1 %

TEA 1 % tartósítószer 0,8 % desztillált víz ad 100 %

3. példa

Alkoholos lemosószer

A 2. példa szerinti módon járunk el, az alábbi alkotórészek felhasználásával:

aszimmetrikus lemezes foszfolipid aggregátum etanol heparin-Na desztillált víz %

16%

150 000 NE ad 100 % ····· 4« · · « · • ·· ·· ··· · ·

4. példa

Krém készítmény

A 2. példa szerinti módon eljárva az alábbi összetételű készítményt állítjuk elő:

aszimmetrikus lemezes foszfolipid aggregátum 20 % clotrimazol 1 % fehér vazelin 79 %

5. példa

Lemosószer

A 2. példa szerint eljárva az alábbi összetételű készítményt állítjuk elő: aszimmetrikus lemezes foszfolipid aggregátum 20 %

Claims

1. Topikális használatra alkalmas galenikus gyógyászati készítmény, amely foszfolipideket és fluorkarbon vegyületeket tartalmaz, azzal jellemezve, hogy egy topikális használatra alkalmas gyógyszer-vivőanyagban aszimmetrikus lemezes aggregátumokat tartalmaz, amelyek 30-99 tömeg % foszfatidil-kolint tartalmazó foszfolipidekből, gyógyászati hatóanyagokból és fluorkarbon vegyületekből vagy fluorkarbon vegyületek keverékéből tevődnek össze, ahol a fluorkarbon vegyületek részaránya 1-100 v %.

2. Az 1. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a benne lévő lemezes aggregátumok fluorkarbon magjukból kifelé haladva aszimmetrikus, előnyösen háromréteges szerkezetűek.

3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy fluorkarbon vegyületként egyenes vagy elágazó láncú alifás fluoralkánokat, mono- vagy biciklusos, adott esetben fluoralkil-szubsztituált fluorcikloalkánokat, perfluorozott alifás vagy biciklusos aminokat, bisz(perfluoralkil)-eténeket vagy azok keverékeit tartalmazza.

4. A 3. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy fluorkarbon vegyületként perfluor-dekalint, F-butil-tetrahidrofuránt, perfluortributil-amint, perfluor-oktil-bromidot, bisz(fluor-butil)-etént vagy 6-9 szénatomos perfluoralkánokat tartalmaz.

5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy benne a fluorkarbon vegyületek részaránya 20-100 v %, előnyösen 40-100 v %, különösen előnyösen 70-100 v %.

6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy foszfolipidként természetes foszfolipideket, előnyösen szójalecitint vagy tojáslecitint, szintetikus foszfolipideket és/vagy részben • · * * < · · · ·· · · ··< « «· • ·♦· · · · · ·« · • ·· ·» ··· · · hidráit foszfolipideket tartalmaz, és foszfolipid-koncentrációja 0,5-20 %.

7. Az 1 -6. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy 70-90 % foszfatidil-kolint tartalmaz.

8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy lipidfrakciója a foszfatidil-kolin mellett 1-5 tömeg % koncentrációban lizolecitint tartalmaz.

9. Az 1. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként a dermatológiai hatóanyagok, szisztemikus hatóanyagok, citosztatikumok, karcinosztatikumok, immunmodulátorok vagy vakcinák csoportjából legalább egyet tartalmaz.

10. A 9. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként egy a virusztatikumok vagy virucid hatóanyagok, az antimikotikumok, a heparinok, az antibiotikumok, a kortikoidok, a fertőzésgátlók, az akne elleni hatóanyagok, a helyi érzéstelenítők, a gyulladásgátlók, az antihisztamin vegyületek vagy az antipszoriatikumok csoportjához tartozó hatóanyagot tartalmaz.

11. A 9. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy szisztemikus hatóanyagként egy a nem-szteroid analgetikumokantireumatikumok, opiat-receptor-agonisták, opiat-receptor-antagonisták, heparinok, hisztamin-antagonisták, inzulinok, regulátor hatású peptidek, nyugtatok vagy altatók csoportjához tartozó hatóanyagot tartalmaz.

12. A 9. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy dermatológiai hatóanyagként rozmarinsavat vagy egy más, növényekben előforduló virucid vagy virusztatikus hatóanyagot tartalmaz.

13. A 11. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy szisztemikus hatóanyagként egy kismolekulájú vagy nagymolekulájú heparint, egy oligopeptidet vagy polipeptidet tartalmaz.

14. Eljárás foszfolipidet tartalmazó galenikus gyógyászati készítmény • · * • ·♦· ·

I előállítására, azzal jellemezve, hogy 30-99 tömeg % foszfatidil-kolint tartalmazó foszfolipideket egy fluorkarbon vegyülettel vagy fluorkarbon vegyület-keverékkel emulgeálunk, és az emulzióba egy gyógyászati hatóanyagot vagy hatóanyag-kombinációt viszünk be, úgy, hogy a fluorkarbon vegyületek részaránya 1-100 v %, és az így kapott aszimmetrikus lemezes aggregátumokat mint a hatóanyag hordozóanyagát, melyek részecskemérete 50-1000 nm, egy topikális használatra alkalmas vivőanyagba dolgozzuk be.

15. A 14. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a fluorkarbon arány 20-100 v %, előnyösen 40-100 %, míg a foszfatidil-kolin aránya 70-90 tömeg %.

16. Galenikus gyógyászati készítmény alkalmazása, melynek során topikálisan használunk egy olyan rendszert, amely 30-99 tömeg % foszfatidilkolin-tartalmú foszfolipidet, gyógyászati hatóanyagokat és fluorkarbon vegyületeket tartalmaz aszimmetrikus lemezes aggregátumok alakjában, ahol a fluorkarbon vegyületek részaránya 0,2-100 v %, és amely rendszer egy helyi alkalmazáshoz használható vivőanyaggal kenőcs, krém, lemosószer, paszta, gél vagy púder alakjában van elkészítve, adott esetben kötésre vagy tapaszra felhordva, vagy pedig spray alakjában van elkészítve.