PL172328B1 - Preparat galenowy do miejscowego stosowania i sposób wytwarzania preparatu galenowego do miejscowego stosowania PL PL PL - Google Patents
Preparat galenowy do miejscowego stosowania i sposób wytwarzania preparatu galenowego do miejscowego stosowania PL PL PLInfo
- Publication number
- PL172328B1 PL172328B1 PL93306535A PL30653593A PL172328B1 PL 172328 B1 PL172328 B1 PL 172328B1 PL 93306535 A PL93306535 A PL 93306535A PL 30653593 A PL30653593 A PL 30653593A PL 172328 B1 PL172328 B1 PL 172328B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- weight
- formulation according
- phospholipids
- active substances
- fluorocarbons
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/02—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by special physical form
- A61K8/14—Liposomes; Vesicles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/69—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing fluorine
- A61K8/70—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing fluorine containing perfluoro groups, e.g. perfluoroethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Liposomes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q19/00—Preparations for care of the skin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Birds (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
1. Preparat galenowy do miejscowego stosowania zawierajacy surowce stosowane w kremach, zelach, masciach, pastach, lotonach, pudrach, plastrach, aerozolach, znamienny tym, ze zawiera dodatkowo 5 do 95% wagowych asymetrycznych plytkowych agregatów fluoroweglowodorowo-fosfolipidowych zawierajacych 0,1 do 5 % wagowych substancji far- maceutycznie czynnej, przy czym w agregatach ilosc fosfolipidów o zawartosci fosfatydy- locholiny 30 do 99 % wagowych wynosi 0,1 - 40 % wagowych, a fluoroweglowodorów lub ich mieszanek 1 do 100 % wagowych/objetosc. 14. Sposób wytwarzania preparatu galenowego do miejscowego stosowania zawieraja- cego surowce stosowane w kremach, zelach, masciach, pastach, lotonach, pudrach, plastrach oraz dodatkowo asymetryczne plytkowe agregaty fluorowodorowo-fosfolipidowe zawieraja- ce substancje czynne, znamienny tym, ze 0,1-40% wagowych fosfolipidów o zawartosci fosfatydylocholiny od 30 do 99% wagowych emulguje sie z 1 do 100% wagowych/objetosc fluoroweglowodoru lub z mieszanka fluoroweglowodorów zawierajacych 0,1 do 5% wago- wych substancji farmaceutycznie czynnej lub zemulgowana mieszanine substancji farmaceu- tycznie czynnych, az do otrzymania asymetrycznych plytkowych agregatów o wielkosci czastek 50 do 1000 nm, a nastepnie calosc miesza sie z surowcami pomocniczymi stosowa- nymi w wytwarzanej postaci preparatu. PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest preparat galenowy zawierający aktywne składniki, które są wprowadzane na zewnątrz oraz do wewnątrz skóry za pośrednictwem nowoodkrytych asymetrycznych agregatów fluerowęglewoderowe-fosfolipidowych zastosowanych jako nośniki substancji czynnych, które można także stosować na gałkach ocznych. Przedmiotem wynalazku jest również sposób wytwarzania preparatu galenowego, polegający na homogenizacji fosfolipidów z fluerewęglowoderami i z substancjami farmaceutycznie czynnymi.
Znane jest emulgowanie farmakologicznych substancji z liposomami oraz ich miejscowe stosowanie jako dermatica czyli leków skórnych. W opisie patentowym DE-A-3542773 (J. Mueller) proponuje się użycie trÓJamcinolenoacetenidu jako dermato!ogicznie czynnej substancji aktywnej. Uważa się za normalne, że można włączyć do tej grupy hydrofilowe, rozpuszczalne w wodzie lipesemowe składniki aktywne. Natomiast włączanie do preparatów lipofilnych, nierozpuszczalnych w wodzie substancji aktywnych jest niemożliwe.
Z tego powodu zaproponowano zastosowanie jako nośników farmakologicznych substancji czynnych, substancji całkowicie biologicznie obojętnych, na przykład Πuerowęglowodorów. W opisie patentowym EP-A-91313 (York) proponuje się fluorowęglowodory o parcjalnym ciśnieniu pary 1,33-21,28 hPa (1-16 mm Hg), które pełnią rolę nośników substancji aktywnych czułych na wilgoć względnie nierozpuszczalnych w wodzie i stosowanych na skórze - dermatica lub na gałkach ocznych. Po odparowaniu fluorowęglewΌdoru substancja farmakologicznie aktywna pozostaje na skórze w dozowanej ilości. W opisie patentowym EP-A-105584 (Yuha) opisana została metoda uczulania czyli sensybilizacji działania leków przy pomocy emulsji fluerowęglowedorów w procesach chemoterapii i napromieniowania rakowatych komórek. Zastosowane substancje aktywne mogą być zarówno hydrofilowe jak również lipofilowe, przy czym mogą być one stosowane łącznie względnie niezależnie od użycia emulsji fluorowęglewodorowej. Emulsję tę typu olej/woda zawierającą znane emulgatory należy uważać za powszechnie stosowaną.
Z opisu patentowego WO-A-89 00848 jest znana metoda aplikowania leków do skóry ludzkiej, w której nanosi się na skórę fluerowęglowedery wysycone terapeutycznymi ilościami tlenu lub zawierające antybiotyki albo inne leki w postaci mieszanek. W opisie tym opisano emulsję perfluorowęglewoderów z fosfelipidewymi, tak zwane Vesikłe, to jest płytkowe dwuwarstwowe cząsteczki iΊuerowęglowoderowe-fesfolipidowe stosowane jako namiastka krwi. W WO-A-91 00110 zostały ujawnione emulsje fluorowęglowederów z fosfolipidami, w których fosfolipidy wykazują bezpośrednie nasycone wiązania między atomami węgla.
Opisane powyżej preparaty nie wnikają do głębiej położonych warstw skóry i działają tylko powierzchniowo.
Celem wynalazku jest opracowanie nowego preparatu galenowego, w którym aktywne fanma^tdogiczne substancje są zemulgowane z nośnikiem biologicznie i chemicznie obojętnym
172 328 i który można stosować do diagnostyki i terapeutycznego leczenia skóry oraz gałek ocznych, zapewniając głęboko sięgające przenikanie i transport w głąb skóry substancji czynnych.
Dosc niespouziewanie stwierdzono wzajemne oddziaływanie na siebie nuorowęglowodoru, substancji farmakologicznie aktywnej i fosfolipidu, które prowadzi do wytworzenia asymetrycznych płytkowych agregatów odznaczających się specjalnymi własnościami w stosunku do systemu dermalnego. Takie nowe agregaty w przeciwieństwie do znanych rozpuszczalnych w wodzie liposomów zwanych Vesiklami posiadają w swoim rdzeniu hydrofobowe fluorowęglowodory i tworzą w ten sposób jednocząsteczkowe warstewki, do których dołączają się budowane następnie warstewki dwucząsteczkowe. Płytkowe agregaty wykazują typową asymetryczną trój warstwową strukturę w przeciwieństwie do znanych symetrycznych Vesiklów, które mają dwuwarstwową budowę. Nowowynalezione agregaty są określane jako płytkowe asymetryczne nośniki, a ich nadzwyczajną koloidalno-chemiczną stabilność trzeba przypisać płytkowej trójwarstwowej budowie oraz powierzchniowym ładunkom elektrycznym. Te ostatnie są uzależnione od wyboru odpowiednich fosfolipidów lub ich mieszanek, w zakresie zarówno fosfolipidów naturalnych występujących w przyrodziejaki syntetycznych. W pierwszym rzędzie za skuteczne działanie w rozumieniu wynalazku są odpowiedzialne fosfolipidy naładowane elektrycznie jak PE-fosfatydyloetanoloamina, N-acylofosfatydyloetanoloamina, N-acetylofosfatydyloetanoloamina lub PA - kwas fosfatydowy i fosfatydylocholina o stężeniu 30-99%.
W rdzeniu opisanych agregatów znajduje się fluorowęglowodór jako czynnik lipofilny. Struktura płytkowa i cały asymetryczny układ agregatów został udowodniony w wyniku przeprowadzenia pomiarów 31P-NMR paramagnetycznego rezonansu jądrowego, a w szczególności specjalnych badań przy zastosowaniu mikroskopu elektronowego. Wielkości cząstek agregatów i ich rozkłady zostały ściśle oznaczone w wyniku badań QLS. Wyniki te wskazują, że średnica cząstek agregatów mieści się w przedziale 50-1000 nm. Wielkości cząstek są ściśle zależne od intensywności zużytej podczas homogenizacji energii.
Preparat galenowy do miejscowego stosowania według wynalazku zawiera surowce stosowane w kremach, żelach, maściach, pastach, lotonach, pudrach, plastrach, aerozolach i charakteryzuje się tym, że zawiera dodatkowo 5 do 95% wagowych asymetrycznych płytkowych agregatów fluorowęglowodorowo-fosfolipidowych zawierających 0,1 do 5% wagowych substancji farmaceutycznie czynnych, przy czym ilość w agregatach fosfolipidów o zawartości fosfatydylocholiny 30 do 99% wagowych wynosi 0,1-40% wagowych, a fluorowęglowodorów lub ich mieszanek 1 do 100% wagowych/objętość.
% wag./obj. = ilość g. fluorowęglowodorów / 100 ml mieszaniny x 100.
Preparat zawiera agregaty płytkowe z rdzeniem fluoro węglowodorowym o asymetrycznej, trójwarstwowej strukturze. Fluorowęglowodory są korzystnie wybrane z takich grup jak alifatyczne fluoroalkany o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu węglowym, fluorocykloalkany mono- lub bicykliczne, podstawione fluorem w alkilu perfluorowane alifatyczne lub bicykliczne aminy, bis-perfluoroalkilo-eteny lub ich mieszanki. Specjalnie zalecane są takie fluorowęglowodory jak perfluorodekalina. F-butyloczterowodorofuran, perfluorotrójbutyloamina, bromek perfluorooktylowy, bis-fluoro-butylo-eten, lub bis-fluoro-heksylo-eten, albo C6-C 9-perfluoroalkany.
Zawartość fluorowęglowodorów w preparacie wynosi 1-100% wagowych/objętość, korzystnie 20-100% wagowych/objętość, bardziej korzystnie 40-100% wagowych/objętość, a najkorzystniej od 70-100% wagowych/objętość.
Korzystnie preparat według wynalazku zawiera 0,5 do 20% wagowych fosfolipidów, takich jak naturalne fosfolipidy - lecytyny sojowa lub jajeczna, syntetyczne fosfolipidy, i/lub fosfolipidy w części uwodornione. Zawartość fosfatydylocholiny w fosfolipidach wynosi 30 do 99% wagowych, a w szczególności 70 do 99% wagowych. Stosuje się więc fosfolipidy ze wzbogaconą zawartością fosfatydylocholiny. Obok fosfatydylocholiny mogą być również obecne lizolecytyny w ilości 0,1 do 5% wagowych.
Preparat jako farmal^cdogicznie czynne substancje zawiera leki z grupy wirustatycznej lub leki wirucydowe, przeciwgrz.ybieze, heparynę, antybiotyki, kortykoidy, substancje przeciwinfekcyjne, substancje czynne stosowane w terapii trądzika, miejscowo znieczulające, przeciwhistaminowe lub przeciwłuszczycowe, a także niesterydowe przeciwbólowe, przeciwreumatyczne substancje, preparaty agoniczne oraz antagonistyczne receptory opiatowe, heparynę, preparaty
172 328 antagonistyczne w stosunku do histaminy, insuliny, peptydy, środki uspokajająco nasenne oraz kwas rozmarynowy lub inne substancje czynne występujące w roślinach, to jest substancje wirucydowe lub wirustatyczne, a także heparynę nisko-lub wysokoinolekularną, oligopeptyd lub polipeptyd.
Przedmiotem wynalazku jest również sposób wytwarzania preparatu galenowego do miejscowego stosowania zawierającego surowce stosowane w kremach, żelach, maściach, pastach, lotonach, pudrach, plastrach oraz dodatkowo asymetryczne płytkowe agregaty fluorowęglowodorowo-fosfolipidowe, zawierające substancje czynne, który charakteryzuje się tym, że 0,1-40% wagowych fosfolipidów o zawartości fosfatydylocholiny od 30 do 99% wagowych emulguje się z 1 do 100% wagowych/objętość fluorowęglowodorem lub z mieszanką fluorowęglowodorów zawierających 0,1 do 5% wagowych substancji farmaceutycznie czynnej lub zemulgowaną mieszankę substancji farmaceutycznie czynnych, aż do otrzymania asymetrycznych płytkowych agregatów o wielkości cząstek 50 do 1000 nm, a następnie całość miesza się z pozostałymi surowcami stosowanymi w wytwarzanej postaci preparatu. Do fosfolipidów zawierających 70 do 99% wagowych fosfatydylocholiny dodaje się 20 do 100% wagowych/objętość, korzystnie 40 do 100% wagowych/objętościowych fluorowęglowodorów-·.
Opisane działanie fosfolipidów może zostać potwierdzone pomiarem ich ujemnych potencjałów Zeta oraz gęstości ich ładunków elektrycznych, co wykonuje się przez., miareczkowanie polielektrolitem kationowym.
Zależność szybkości przenikania i głębokości penetracji skóry od wielkości cząstek agregatów zostały eksperymentalnie przebadane w trakcie doświadczeń prowadzonych na zwierzętach przy pomocy znaczonych fluorowęglowodorów. Zgodnie z ich wynikami mniejsze cząstki wędrują szybciej i dalej w głąb tkanki skórnej niż cząstki od nich większe. Wyboru fluorowęglowodorów względnie ich mieszanek dokonuje się w oparciu o rozpuszczalność lipidów wyrażoną przez ich krytyczną temperaturę rozpuszczalności CST w n-heksanie. Pozwala to na regulowanie pobytu preparatu leczniczego w tkance, co jest ważnym kryterium. Podczas, gdy na przykład perfluorotrójbutyloamina - skrót F-TBA, CST = 59°C o wysokiej wartości CST i gorszej rozpuszczalności w stosunku do lipidów wykazuje dłuższy czas przebywania w tkance skórnej, to w przeciwieństwie do niej już perfluorodekalina - PFD, CST = 22°C, a także F-butyloczterowodorofuran, F-heksan oraz szereg innych fluorowęglowodorów odpowiednio szybciej opuszczają tkankę. Stosując mieszanki fluorowęglowodorów można więc tą metodą w sposób całkowicie przemyślany tworzyć systemy o pożądanych wartościach CST, to jest rozpuszczalnościach lipidów i błon komórkowych, biorąc pod uwagę ich zamierzone zastosowanie. Zawartość fluorowęglowodorów jako aktywnych nośników w agregatach płytkowych może w zależności od celu zastosowania zmieniać się w granicach 1-100% wagowych/objętość. Spośród fluorowęglowodorów można w szczególności stosować takie związki chemiczne jak: alkany alifatyczne o 6 do 12 atomach węgla w cząsteczce o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu węglowym, jak na przykład perfluoroheksan, perfluorooktan, perfluorononan, cykloalkany mono- lub bicykliczne, które mogą być podstawione fluorem w alkilu, na przykład perfluorometylocykloheksan, trzeciorzędowe aminy alifatyczne, policykleny z atomem azotu N, jak na przykład perfluorotrójpropyloamina, F-cykloheksydometylomorfolina; perfluoroetery jak etery alifatyczne, F-alkilofurany, etery bicykliczne oraz podstawione bicykliczne etery z dwoma lub trzema atomami tlenu O w cząsteczce, jak na przykład eter perfluorodwuheksylowy, perfluorobutyloczterowodorofuran, perfluoropolieter; halogenki perfluoroalkilowe, jak na przykład bromek perfluorooktylowy, bromek perfluoroheksyiowy, chlorek perfluorooktylowy; bisF-alkilo-eteny, jak na przykład bis-F-butyloeten, bis-F-heksylo-eten.
Pod stosowanym tu terminem fluorowęglowodory rozumie się całkowicie sfluorowane czyli perfluorowe lub w wysokim stopniu sfluorowane węglowodory albo ich mieszanki jeśli są one zdolne do przenoszenia gazów, na przykład tlenu O2 lub dwutlenku węgla CO2. Sfluorowane w wysokim stopniu związki węglowodorowe są to w rozumieniu tego wynalazku połączenia chemiczne, w których większość atomów wodoru zastąpiono atomami fluoru, jak na przykład bis-F-alkilo-eteny, które jak to udowodniono są chemicznie i biologicznie obojętne, a tym samym całkowicie nietoksyczne. Osiąga się to zwykle wówczas, gdy do 90% atomów wodoru zastąpi się atomami fluoru. W rozumieniu wynalazku
172 328 uprzywilejowane są te fluorowęglowodory, w których zastąpiono atomami fluoru co najmniej 95% atomów wodoru, natomiast zaleca się 98%, anajbardziej 100% zastąpienie wodoru fluorem.
Poszczególne atomy fluoru mogą być również zastąpione atomami innych chlorowców, jak brom lub chlor.
Jako fosfolipidy stosowane są naturalne fosfolipidy występujące w przyrodzie, jak lecytyny sojowa i jajeczna, a także syntetycznie wytwarzane lecytyny i fosfolipidy, które są ogólnie znane jako przyjazne dla skóry, a nawet nadające się do jej pielęgnacji. Wobec stwierdzenia bardzo pozytywnego wpływu na stabilność asymetrycznych płytkowych agregatów mogą być zalecane i stosowane mieszanki fosfolipidów o zawartości 30-99% fosfatydylocholiny z innymi występującymi w przyrodzie towarzyszącymi jej produktami. Zawartość fosfolipidów w kosmetycznych preparatach użytkowych mieści się w granicach od 0,5 do 20% wagowych.
Nowe płytkowe agregaty fosfolipidowe mają tę cenną zaletę, że w wyniku miejscowego stosowania preparatu według wynalazku przenikają przez warstwę zrogowaciałą (Stratum comeum) i rozprowadzają farmaceutyczmą substancję czynną w obszarze skóry, naskórka oraz w graniczącej ze skórą tkance.
Wspomniane agregaty przenikają również do naczyń krwionośnych i umożliwiają odbieranie wprowadzanych do nich leków. Te penetracyjne właściwości i zalety agregatów są wykorzystywane zgodnie z wynalazkiem do przenoszenia fosfolipidów do tkanki skórnej i osiągania w niej pożądanego efektu terapeutycznego i diagnostycznego. Natomiast preparaty opisane w opisach patentowych wymienionych w aktualnym stanie techniki nie umożliwiają fluorowęglowodorom dotarcia do głębiej położonych warstw skóry. Znane i opisane preparaty nie dają tu więc pożądanego efektu.
Galenowy preparat według wynalazku zawiera jako substancje farmakologicznie czynne, w szczególności leki należące do następujących grup: dermatologiczmie czynne substancje, jak na przykład leki virustatyczne lub wirucydowe, przeciwgrzybicze, heparyna (na przykład sól wapniowa heparyny, sól sodowa heparyny, heparyna niskodrobinowa), antybiotyki, kortykoidy, substancje przeciwinfekcyjne, substancje czynne stosowane w terapii trądzika, miejscowo znieczulające, przeciwzapalne, przeciwhistaminowe, lub przeciwłuszczycowe; systemowe substancje farmakologicznie czynne, jak na przykład niesterydowe. przeciwbólowe, przeciwreumatyczne, (takie jak na przykład sól sodowa Diclofenac, sól Diclofenaco - dwuetyloaminy, Etofenamat, kwas flufenoaminowy, salicylan, 2-hydroksyloetylowy, Ibuprofen, Indometacyna, Piroxicam); preparaty agoniczne i antagonistyczne receptorów opiatowych (na przykład Buprenorphin, Fentanyl, Pentazocin, Pethidin, Filidin, Tramadol, Naloxon); preparaty antagonistyczne w stosunku do histaminy (na przykład mleczan bamipiny, chlorowodorek chlorofenoksyaminy, kwaśny fumarian Clemastin, maleinian dwumetindenu, kwaśny maleinian Pheniraminy); insulina, regulatory peptydowe oraz ich inhibitory (na przykład hormony przedniego płatka przysadki mózgowej i ich inhibitory, hormony tylnego płatka przysadki mózgowej, hormony podwzgórza); uspakajająco - nasenne (na przykład Diazepam); substancje czynne z grup cytostatycznych, rakostatycznych, modulatory odpornościowe, szczepionki. Dermatologicznie zalecaną czynną substancją jest na przykład kwas rozmarynowy, a także inna substancja czynna występująca w roślinach: wirucydowa lub wirustatyczna. Uprzywilejowaną systemową substancją czynną jest na przykład nisko- lub wysokodrobinowa heparyna, oligopeptyd lub polipeptyd. Dalsze zalecane substancje czynne to witaminy - E, A, B, C, - peptydy muramylowe, doksorubicyna, gentamycyna, gramicydyna, deksametazon, hydrokortizon, progesteron, prednisolon względnie ich pochodne i/lub ich kwasy względnie zasadowe sole addycyjne.
Preparaty galenowe zawierające substancje farmakologicznie czynne oraz ich mieszanki mogą być bez przeszkód stosowane w terapii przeciwbakteryjnej, przeciwwirusowej oraz w innych typach terapii. Ogólnie ilości dodawanych w terapeutyce substancji czynnych są bardzo niewielkie, tak że na przykład w przypadku rozpuszczalnych substancji czynnych, rozpuszczalności w przedziale 0,5-12 g/100 ml fluorowęglowOdoru są zupełnie wystarczające dla medycznego stosowania tych substancji. Gdyby te rozpuszczalności nie były znane, wówczas nie byłoby możliwe zemulgowanie odpowiednich mieszanek przy pomocy znanych metod i otrzymanie danego preparatu galenowego o korzystnych cechach, a zwłaszcza gdyby współdziałanie między fluorowęglowodorem i fosfolipidami nie było całkowicie pewne i wyjaśnione.
172 328
Dzisiejszy stan wiedzy medyczno-chemicznej pozwala na rozprowadzenie wystarczających ilości substancji farmakologicznie czynnych w nowym nośniku zgodnie z wynalazkiem.
Szczególnie zalecane do stosowania są rozpuszczalne w wodzie substancje czynne lub taka ich mieszanka, która rozpuszcza się we fluorowęglowodorach ,względnie którą można z nimi zdyspergować albo w nich zawiesić. Szerokie widmo spektralne struktur chemicznych molekuł pozwala jednak na dokonanie pewnego dostosowania lipofilowych własności, to jest bardzo rozmaite właściwości substancji czynnych w zakresie ich rozpuszczalności mogą w pojedynczym przypadku zostać dostosowane do wybranego fluorowęglowodoru. W opisanym tu sposobie wytwarzania preparatu muszą być uwzględnione często skomplikowane i czułe struktury molekuł substancji czynnych o rozmaitych stabilnościach ich wiązań molekularnych. Musi to być brane pod uwagę zarówno przy elektrycznym naładowaniu fluorowęglowodorów względnie ich mieszanek, a także przy ich wzajemnym oddziaływaniu na fosfolipidy jak również w procesie homogenizacji. W procesie tym zachodzi znaczny wkład zewnętrznej energii, który pozwala na utworzenie płytkowych agregatów fosfolipidowych. Ten energetyczny wkład musi być tak wymierzony, żeby molekularna struktura substancji farmaceutycznej nie została uszkodzona. Homogenizacja może być wykonywana przy użyciu mechanicznych mieszalników, mieszalników ultradźwiękowych, homogenizatorów ciśnieniowych i powinna być ona dostosowana przez odpowiedniego specjalistę do rodzaju danego preparatu farmaceutycznego. Fluorowęglowodory służą równocześnie jako nośniki tlenu i dlatego dla powstrzymania procesów samoutleniania może okazać się wskazane zastosowanie antyoksydantów. Wynalazek zostanie bliżej objaśniony w przykładach jego wykonania oraz na rysunku, na którym fig. 1 przedstawia wykres krytycznych temperatur rozpuszczalności (CST) mieszanek perfluorowęglowodorów w n-heksanie z perfluorodekaliną jako punktem wyjściowym, a fig. 2 - wykres krytycznych temperatur rozpuszczalności (CST) mieszanek perfluorowęglowodorów w n-heksanie z bromkiem F-oktylowym jako punktem wyjściowym.
W tabeli przedstawiono niektóre wybrane fluorowęglowodory i rozpuszczalność w nich tlenu O2, ich parcjalne ciśnienie pary oraz krytyczną temperaturę rozpuszczalności. Wychodząc z tych wartości można skutecznie dokonać wyboru mieszanki fluorowęglowodorów o pożądanej charakterystyce w zakresie jej przenikania w głąb skóry w oparciu o podany w opisie wynalazku skład chemiczny.
Tabela
Własności fluorowęglowodorów
L.p. | Fluorowęglowodór (FC) | Rozpuszczalność tlenu O2 [ml O2/1OO ml FC] | Parcjalne ciśnienie hPa (mm Hg) | CST [°C] |
1 | bromek perfluorooktylowy | 50 | 18,2(14) | -24,5 |
2 | perfluorodekalina | 40 | 16,2 (12,5) | 22 |
3 | bis-F-butylo-eten | 50 | 16,7 (12,6) | 22,5 |
4 | F-cykłoheksylometylomorfolina | 42 | 5,3 (4) | 38,5 |
5 | F-trójpropyloamina | 45 | 24,6(18,5) | 43 |
6 | F-eter dwuheksylowy | 45 | 2,6 (2) | 59 |
7 | F-trójbutyloamina | 40 | 1,3 (1) | 59 |
8 | perfluorodekalino-F-trój butyloamina 1/1 | 40 | 9,3 (7 | 42 |
9 | perfluorobutylo-czterowodorofuran | 52 | 67,8 (51) | 29 |
10 | F-metylocykloheksan | 57 | 239,^4(180) | 8,2 |
11 | F-heksan | 58 | 550,6 (414) | 20 |
Przykład I. Miesza się w dezintegratorze ultradźwiękowym chłodząc 80 g 10% wodnego roztworu fosfolipidów lecytyny sojowej zawierającej 40% fosfatydylocholiny z 800 g fluorowęglowodorów zawierających 90% perfluorodekaliny i 10% F-dwubutylometyloaminy oraz substancję farrmdkologicz.nie czynną. Otrzymuje się asymetryczne płytkowe agregaty
172 328 fosfolipidowe o przeciętnej wielkości cząstek około 240 nm zawierające zemulgowaną substancję farmakologicznie czynną.
Przykład II. Żel. Produkt otrzymany w przykładzie I dodaje się do poszczególnych składników stosując właściwą technologię otrzymywania żelu i preparatów galenowych, zgodnie z którymi miesza się ze sobą następujące składniki:
asymetryczne płytkowe agregaty fosfolipidowe 30%
Diazepam 22% kwas peliaknyłewy 11%
TEA 11% środek konserwujący 0,8% woda destylowana do 110%
Przykład III. Płyn alkoholowy. Postępuje się jak w przykładzie II, stosuje się technologie wytwarzania płynu, zgodnie z którą miesza się ze sobą następujące składniki:
asymetryczne płytkowe agregaty fosfolipidewe 20% etanol 166% sól sodowa heparyny 150.(00 iE woda destylowana do 100%
Przykład IV. Krem. Postępując jak w przykładzie II homogenizuje się następujące składniki kremu:
asymetryczne płytkowe agregaty fesfolipidowe 20%
Clotrimazol 11% wazelina 79%
Przykład V. Odżywka. Postępuje się jak w przykładzie II, wprowadza się następujące składniki płynu:
asymetryczne płytkowe agregaty fesfelipldowe 2(0%
Estradiol 0,,5% kwas poliakrylowy 0,,2%
TEA 0,2%
37% HCOH-aldehyd mrówkowy - formalina 0,2% woda destylowana do 100%
172 328
20 30 40 50 BO 70 80 90 100 % PFC
172 328
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena ),00 zł
Claims (15)
- Zastrzeżenia patentowe1. Preparat galenowy do miejscowego stosowania zawierający surowce stosowane w kremach, żelach, maściach, pastach, lotonach, pudrach, plastrach, aerozolach, znamienny tym, że zawiera dodatkowo 5 do 95% wagowych asymetrycznych płytkowych agregatów fluorowęglowodorowo-fosfolipidowych zawierających 0,1 do 5% wagowych substancji farmaceutycznie czynnej, przy czym w agregatach ilość fosfolipidów o zawartości fosfatydylocholiny 30 do 99% wagowych wynosi 0,1-40% wagowych, a fluorowęglowodorów lub ich mieszanek 1 do 100% wagowych/objętość.
- 2. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera agregaty płytkowe z rdzeniem fluorowęglowodorowym o asymetrycznej trój warstwowej strukturze.
- 3. Preparat według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że zawiera fluorowęglowodory wybrane z grupy, która składa się z fluorowęglowodorów: korzystnie alifatycznych fluoroalkanów o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu węglowym, fluorocykloalkanów mono- lub bicyklicznych, podstawionych w alkilu fluorem perfluorowanych alifatycznych lub bicyklicznych amin, bis-perfluoroalkilo-etenów lub ich mieszanek.
- 4. Preparat według zastrz. 3, znamienny tym, że zawiera fluorowęglowodory wybrane z grupy, która składa się z perfluorodekaliny, F-butylo-czterowodorofuranu, perfluorotrójbutyloaminy, bromku perfluorooktylowego, bis-fluoro-butylo-etenu lub C6-C9 perfluoroalkanów.
- 5. Preparat według zastrz. 1 albo 4, znamienny tym, że zawiera fluorowęglowodory w ilości 20-100% wagowych/objętość, bardziej korzystnie 40-100^% wagowych/objętość, a najkorzystniej 70-100% wagowych/objętość.
- 6. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera fosfolipidy wybrane z grupy, która składa się z naturalnych fosfolipidów występujących w przyrodzie jak lecytyny sojowa lub jajeczna, albo z syntetycznych fosfolipidów, lub fosfolipidów w części uwodornionych, korzystnie w ilości 0,5-20% wagowych.
- 7. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera fosfatydylocholinę w ilości 70 do 99% wagowych.
- 8. Preparat według zastrz. 1 albo 7, znamienny tym, że zawiera we frakcji lipidowej obok fosfatydylocholiny lizolecytynę w ilości 1-5% wagowych.
- 9. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że zawierajako substancje farmakologicznie czynne jedną lub więcej substancji należących do takich grup jak substancje dermatologicznie czynne, systemowe substancje farmakologicznie czynne z grup cytostatycznych, rakostatycznych, modulatory odpornościowe, szczepionki.
- 10. Preparat według zastrz. 9. znamienny tym, że jako substancję farmakologicznie czynną zawiera lek z grupy virustatycznej lub leki wirucydowe, przeciwgrzybicze, heparynę, antybiotyki, kortykoidy, substancje przeciwinfekcyjne, substancje czynne stosowane w terapii trądzika, miejscowo znieczulające, przeciwhistaminowe lub przeciwłuszczycowe.
- 11. Preparat według zastrz. 9, znamienny tym, że jako substancję farmakologicznie czynną zawiera niesterydowe, przeciwbólowe, przeciwreumatyczne substancje, preparaty agoniczne, preparaty antagonistyczne receptorów opiatowych, heparynę, preparaty antagonistyczne w stosunku do histaminy, insuliny, peptydy,· środki uspokajająco nasenne.
- 12. Preparat według zastrz. 9, znamienny tym, że jako substancję dermatologicznie, biologicznie czynną zawiera kwas rozmarynowy lub wirucydowe, albo wirustatyczne substancje czynne występujące w roślinach.
- 13. Preparat według zastrz. 11, znamienny tym, że jako systemową substancję farmakologicznie czynną zawiera nisko- lub wysoko molekularną heparynę, oligopeptyd lub polipeptyd.172 328
- 14. Sposób wytwarzania preparatu galenowego do miej scowego stosowania zawieraj ącego surowce stosowane w kremach, żelach, maściach, pastach, lotonach, pudrach, plastrach oraz dodatkowe, asymetryczne płytkowe agregaty ibuorowodorcwm iosfolipidowe zawierające substancje czynne, znamienny tym, że 0,1-40% wagowych fosfolipidów o zawartości fosfatydylocholiny od 30 do 99% wagowych emulguje się z 1 do 100% wagowych/objętość fluerewęglewedoru lub z mieszanką fluerowęglowedorów zawierających 0,1 do 5% wagowych substancji farmaceutycznie czynnej lub zemulgowaną mieszaninę substancji farmaceutycznie czynnych, aż do otrzymania asymetrycznych płytkowych agregatów o wielkości cząstek 50 do 1000 nm, a następnie całość miesza się z surowcami pomocniczymi, stosowanymi w wytwarzanej postaci preparatu.
- 15. Sposób według zastrz. 14, znamienny tym, że do fosfolipidów zawierających 70 do 99% fosfatydylocholiny dodaje się 20 do 100% wagowych/objętość, korzystnie 40-100% wagowych/objętość fluorowęglowodorów.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE4221256A DE4221256C2 (de) | 1992-06-26 | 1992-06-26 | Galenische Zusammensetzung für die topische Anwendung |
PCT/DE1993/000574 WO1994000110A1 (de) | 1992-06-26 | 1993-06-24 | Galenische zusammensetzung für die topische anwendung |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL172328B1 true PL172328B1 (pl) | 1997-09-30 |
Family
ID=6462047
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL93306535A PL172328B1 (pl) | 1992-06-26 | 1993-06-24 | Preparat galenowy do miejscowego stosowania i sposób wytwarzania preparatu galenowego do miejscowego stosowania PL PL PL |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5686102A (pl) |
EP (1) | EP0647132B1 (pl) |
JP (1) | JPH08501077A (pl) |
AT (1) | ATE131041T1 (pl) |
AU (1) | AU671646B2 (pl) |
CA (1) | CA2138976A1 (pl) |
CZ (1) | CZ283703B6 (pl) |
DE (2) | DE4221256C2 (pl) |
DK (1) | DK0647132T3 (pl) |
ES (1) | ES2083287T3 (pl) |
FI (1) | FI946058A (pl) |
GR (1) | GR3018336T3 (pl) |
HK (1) | HK1002700A1 (pl) |
HU (2) | HUT68984A (pl) |
IL (1) | IL105946A (pl) |
NO (1) | NO306973B1 (pl) |
NZ (1) | NZ253001A (pl) |
PL (1) | PL172328B1 (pl) |
SK (1) | SK279820B6 (pl) |
WO (1) | WO1994000110A1 (pl) |
ZA (1) | ZA934572B (pl) |
Families Citing this family (73)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5733572A (en) * | 1989-12-22 | 1998-03-31 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Gas and gaseous precursor filled microspheres as topical and subcutaneous delivery vehicles |
US6088613A (en) | 1989-12-22 | 2000-07-11 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Method of magnetic resonance focused surgical and therapeutic ultrasound |
US6551576B1 (en) | 1989-12-22 | 2003-04-22 | Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. | Container with multi-phase composition for use in diagnostic and therapeutic applications |
US5922304A (en) | 1989-12-22 | 1999-07-13 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Gaseous precursor filled microspheres as magnetic resonance imaging contrast agents |
US5469854A (en) | 1989-12-22 | 1995-11-28 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Methods of preparing gas-filled liposomes |
US5542935A (en) | 1989-12-22 | 1996-08-06 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Therapeutic delivery systems related applications |
US6146657A (en) | 1989-12-22 | 2000-11-14 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Gas-filled lipid spheres for use in diagnostic and therapeutic applications |
US6001335A (en) | 1989-12-22 | 1999-12-14 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Contrasting agents for ultrasonic imaging and methods for preparing the same |
US5585112A (en) | 1989-12-22 | 1996-12-17 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Method of preparing gas and gaseous precursor-filled microspheres |
US5776429A (en) | 1989-12-22 | 1998-07-07 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Method of preparing gas-filled microspheres using a lyophilized lipids |
US5205290A (en) | 1991-04-05 | 1993-04-27 | Unger Evan C | Low density microspheres and their use as contrast agents for computed tomography |
US5874062A (en) | 1991-04-05 | 1999-02-23 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Methods of computed tomography using perfluorocarbon gaseous filled microspheres as contrast agents |
US20030181355A1 (en) * | 1992-05-29 | 2003-09-25 | Glenn Jeffrey S. | Method for inhibition of viral infection |
US5503973A (en) * | 1992-05-29 | 1996-04-02 | The Regents Of The University Of California | Method for inhibition of viral morphogenesis |
US5646181A (en) * | 1992-07-02 | 1997-07-08 | Research Foundation Of State University Of New York | Method and compositions for treating impotence |
US5497910A (en) * | 1994-05-05 | 1996-03-12 | Allergan, Inc. | Dropwise liquid dispensing system particularly suitable for liquids having low surface tension |
US5564596A (en) * | 1994-05-05 | 1996-10-15 | Allergan, Inc. | Multiple fluid dispensing device for low surface tension formulations |
US6743779B1 (en) | 1994-11-29 | 2004-06-01 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Methods for delivering compounds into a cell |
US5830430A (en) | 1995-02-21 | 1998-11-03 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Cationic lipids and the use thereof |
US5997898A (en) | 1995-06-06 | 1999-12-07 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Stabilized compositions of fluorinated amphiphiles for methods of therapeutic delivery |
US6139819A (en) | 1995-06-07 | 2000-10-31 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Targeted contrast agents for diagnostic and therapeutic use |
US6521211B1 (en) | 1995-06-07 | 2003-02-18 | Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. | Methods of imaging and treatment with targeted compositions |
US6231834B1 (en) | 1995-06-07 | 2001-05-15 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Methods for ultrasound imaging involving the use of a contrast agent and multiple images and processing of same |
US6033645A (en) | 1996-06-19 | 2000-03-07 | Unger; Evan C. | Methods for diagnostic imaging by regulating the administration rate of a contrast agent |
WO1996040061A1 (en) * | 1995-06-07 | 1996-12-19 | Nexstar Pharmaceuticals, Inc. | Method for encapsulating pharmaceutical materials |
US6017963A (en) * | 1995-11-14 | 2000-01-25 | Euro-Celtique, S.A. | Formulation for intranasal administration |
WO1997040679A1 (en) | 1996-05-01 | 1997-11-06 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Methods for delivering compounds into a cell |
US5976573A (en) | 1996-07-03 | 1999-11-02 | Rorer Pharmaceutical Products Inc. | Aqueous-based pharmaceutical composition |
US6414139B1 (en) | 1996-09-03 | 2002-07-02 | Imarx Therapeutics, Inc. | Silicon amphiphilic compounds and the use thereof |
CA2263568C (en) | 1996-09-11 | 2008-12-02 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Methods for diagnostic imaging using a contrast agent and a renal vasodilator |
US6537246B1 (en) | 1997-06-18 | 2003-03-25 | Imarx Therapeutics, Inc. | Oxygen delivery agents and uses for the same |
US6143276A (en) | 1997-03-21 | 2000-11-07 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Methods for delivering bioactive agents to regions of elevated temperatures |
US6090800A (en) | 1997-05-06 | 2000-07-18 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Lipid soluble steroid prodrugs |
US6416740B1 (en) | 1997-05-13 | 2002-07-09 | Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. | Acoustically active drug delivery systems |
US8039026B1 (en) | 1997-07-28 | 2011-10-18 | Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc | Methods for treating skin pigmentation |
US6548047B1 (en) | 1997-09-15 | 2003-04-15 | Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. | Thermal preactivation of gaseous precursor filled compositions |
US6123923A (en) | 1997-12-18 | 2000-09-26 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Optoacoustic contrast agents and methods for their use |
US20010003580A1 (en) | 1998-01-14 | 2001-06-14 | Poh K. Hui | Preparation of a lipid blend and a phospholipid suspension containing the lipid blend |
US6750229B2 (en) | 1998-07-06 | 2004-06-15 | Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. | Methods for treating skin pigmentation |
US8106094B2 (en) | 1998-07-06 | 2012-01-31 | Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. | Compositions and methods for treating skin conditions |
US8093293B2 (en) | 1998-07-06 | 2012-01-10 | Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. | Methods for treating skin conditions |
CH693625A5 (it) * | 1999-02-18 | 2003-11-28 | Inpharma Sa | Composizioni farmaceutiche contenenti composti ad attività promotrice di assorbimento di principi attivi. |
US20080108086A1 (en) * | 1999-06-02 | 2008-05-08 | Cantor Thomas L | Parathyroid hormone antagonists and uses thereof |
WO2004028444A2 (en) * | 1999-06-02 | 2004-04-08 | Scantibodies Laboratory, Inc. | Parathyroid hormone antagonists and uses thereof |
AUPQ105799A0 (en) | 1999-06-18 | 1999-07-08 | Victor Chang Cardiac Research Institute, The | Cell growth inhibition |
US7985404B1 (en) | 1999-07-27 | 2011-07-26 | Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. | Reducing hair growth, hair follicle and hair shaft size and hair pigmentation |
US7309688B2 (en) | 2000-10-27 | 2007-12-18 | Johnson & Johnson Consumer Companies | Topical anti-cancer compositions and methods of use thereof |
US7223406B2 (en) | 2000-07-21 | 2007-05-29 | The Regents Of The University Of California | Methods and compositions for preventing and treating male erectile dysfunction and female sexual arousal disorder |
AU2001278981A1 (en) * | 2000-07-21 | 2002-02-05 | Tom F Lue | Prevention and treatment of sexual arousal disorders |
US8431550B2 (en) | 2000-10-27 | 2013-04-30 | Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. | Topical anti-cancer compositions and methods of use thereof |
DE10106288A1 (de) * | 2001-02-02 | 2002-09-05 | Coty Bv | Revitalisierender Wirkkomplex für die Haut |
US6555143B2 (en) | 2001-02-28 | 2003-04-29 | Johnson & Johnson Consumer Products, Inc. | Legume products |
US7192615B2 (en) | 2001-02-28 | 2007-03-20 | J&J Consumer Companies, Inc. | Compositions containing legume products |
CN1203055C (zh) | 2001-09-26 | 2005-05-25 | 朱德煦 | 治疗或预防细菌感染的方法和组合物 |
ES2431040T3 (es) * | 2002-03-08 | 2013-11-22 | Shanghai Institutes For Biological Sciences, Cas | Detección y modulación de la angiogénesis mediada por Slit y Roundabout (Robo), y sus usos |
CA2480099C (en) | 2002-03-26 | 2019-01-08 | Zensun (Shanghai) Sci-Tech. Ltd. | Erbb3 based methods and compositions for treating neoplasms |
US20030219696A1 (en) * | 2002-05-23 | 2003-11-27 | Moreland Gerald W. | Method and apparatus for preventing backflow in dental saliva evacuators |
AU2002304965A1 (en) | 2002-05-24 | 2003-12-12 | Zensun (Shanghai) Sci-Tech.Ltd | Neuregulin based methods and compositions for treating viral myocarditis and dilated cardiomyopathy |
US7517887B2 (en) * | 2003-04-09 | 2009-04-14 | General Atomics | Reversible inhibitors of S-adenosyl-L-homocysteine hydrolase and uses thereof |
US7196093B2 (en) * | 2003-04-09 | 2007-03-27 | General Atomics | Reversible inhibitors of SAH hydrolase and uses thereof |
US7868011B2 (en) * | 2003-04-09 | 2011-01-11 | General Atomics | Use of reversible inhibitors of S-adenosyl-L-homocysteine hydrolase for treating lupus |
DE10336841A1 (de) * | 2003-08-11 | 2005-03-17 | Rovi Gmbh & Co. Kosmetische Rohstoffe Kg | Kosmetische Zusammensetzung zur Unterstützung des Sauerstofftransports in die Haut |
DE10352602A1 (de) * | 2003-11-11 | 2005-06-02 | Rovi Gmbh & Co. Kosmetische Rohstoffe Kg | Kosmetisches oder therapeutisches Kombinationspräparat |
US20050118124A1 (en) * | 2003-12-01 | 2005-06-02 | Reinhart Gale M. | Compositions for treating keratinous surfaces |
CN1869002A (zh) * | 2005-05-27 | 2006-11-29 | 中国科学院上海药物研究所 | 一类非甾体雄激素受体调节剂、其制备方法和用途 |
US20100254965A1 (en) * | 2006-10-24 | 2010-10-07 | Board Of Regents ,The University Of Texas System | Adenosine Signaling in Diagnosis, Treatment, and Prevention of Priapism and Erectile Dysfunction |
CA3135595A1 (en) | 2010-06-13 | 2011-12-22 | Institute Of Biophysics, Chinese Academy Of Sciences | Methods and compositions for preparing cardiomyocytes from stem cells and uses thereof |
WO2013053076A1 (en) | 2011-10-10 | 2013-04-18 | Zensun (Shanghai)Science & Technology Limited | Compositions and methods for treating heart failure |
EP2891712A4 (en) | 2012-07-23 | 2016-04-06 | Inst Biophysics Cn Acad Sci | METHOD OF INDUCING THE DIFFERENTIATION OF PLURIPOTENT STEM CELLS IN VITRICULAR MYOCYTES IN VITRO |
CA2884051A1 (en) | 2012-10-08 | 2014-04-17 | Zensun (Shanghai) Science & Technology, Ltd. | Compositions and methods for treating heart failure in diabetic patients |
EP2999499B1 (en) | 2013-05-22 | 2019-07-17 | Zensun (Shanghai) Science & Technology, Co., Ltd. | Extended release of neuregulin for treating heart failure |
EP3421044A1 (en) * | 2017-06-26 | 2019-01-02 | SastoMed GmbH | Oxygen carriers for the treatment of skin indispositions |
CN113289002A (zh) | 2020-02-24 | 2021-08-24 | 上海泽生科技开发股份有限公司 | 神经调节蛋白用于预防、治疗或延缓心力衰竭的方法和组合物 |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0069307B1 (de) * | 1981-07-02 | 1986-03-05 | F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft | Verfahren zur Herstellung von Liposomenlösungen |
GR78151B (pl) * | 1982-04-05 | 1984-09-26 | Alcon Lab Inc | |
GB2134787A (en) * | 1982-08-17 | 1984-08-22 | Sun Tech Inc | Perfluorocarbon emulsions and their preparation and use in therapy |
DE3542773A1 (de) * | 1985-12-04 | 1987-06-11 | Roehm Pharma Gmbh | Hautwirksame pharmaka mit liposomen als wirkstofftraeger |
US5204112A (en) * | 1986-06-16 | 1993-04-20 | The Liposome Company, Inc. | Induction of asymmetry in vesicles |
WO1989000848A1 (en) * | 1986-09-19 | 1989-02-09 | Chemex Pharmaceuticals, Inc. | Method for the treatment of body tissues and the administration of drugs thereto |
US5219538A (en) * | 1987-03-13 | 1993-06-15 | Micro-Pak, Inc. | Gas and oxygen carrying lipid vesicles |
US5061484A (en) * | 1988-03-11 | 1991-10-29 | Alpha Therapeutic Corporation | Perfluorochemical emulsion with stabilized vesicles |
EP0417104A4 (en) * | 1988-03-11 | 1991-10-30 | Alpha Therapeutic Corporation | Perfluorochemical emulsion with stabilized vesicles |
AU647372B2 (en) * | 1989-07-05 | 1994-03-24 | Alliance Pharmaceutical Corporation | Fluorocarbon emulsions having saturated phospholipid emulsifiers |
DE4127442C2 (de) * | 1991-08-17 | 1996-08-22 | Udo Dr Gros | Wäßrige Dispersion Fluorcarbon enthaltender Phospholipid-Vesikel und ein Verfahren zu ihrer Herstellung |
-
1992
- 1992-06-26 DE DE4221256A patent/DE4221256C2/de not_active Expired - Fee Related
-
1993
- 1993-06-08 IL IL10594693A patent/IL105946A/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-06-24 DK DK93912638.9T patent/DK0647132T3/da active
- 1993-06-24 WO PCT/DE1993/000574 patent/WO1994000110A1/de active IP Right Grant
- 1993-06-24 AU AU43080/93A patent/AU671646B2/en not_active Ceased
- 1993-06-24 AT AT93912638T patent/ATE131041T1/de active
- 1993-06-24 CA CA002138976A patent/CA2138976A1/en not_active Abandoned
- 1993-06-24 NZ NZ253001A patent/NZ253001A/en unknown
- 1993-06-24 ES ES93912638T patent/ES2083287T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-24 HU HU9403738A patent/HUT68984A/hu unknown
- 1993-06-24 PL PL93306535A patent/PL172328B1/pl unknown
- 1993-06-24 EP EP93912638A patent/EP0647132B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-24 DE DE59301123T patent/DE59301123D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-24 SK SK1565-94A patent/SK279820B6/sk unknown
- 1993-06-24 JP JP6501956A patent/JPH08501077A/ja active Pending
- 1993-06-24 CZ CZ943265A patent/CZ283703B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-06-25 ZA ZA934572A patent/ZA934572B/xx unknown
-
1994
- 1994-12-21 NO NO944957A patent/NO306973B1/no not_active IP Right Cessation
- 1994-12-23 FI FI946058A patent/FI946058A/fi unknown
-
1995
- 1995-06-21 HU HU95P/P00293P patent/HU211644A9/hu unknown
- 1995-12-08 GR GR950403447T patent/GR3018336T3/el unknown
-
1996
- 1996-07-03 US US08/674,851 patent/US5686102A/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-03-09 HK HK98101892A patent/HK1002700A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
HK1002700A1 (en) | 1998-09-11 |
EP0647132A1 (de) | 1995-04-12 |
ES2083287T3 (es) | 1996-04-01 |
NO944957L (no) | 1994-12-21 |
NO306973B1 (no) | 2000-01-24 |
FI946058A0 (fi) | 1994-12-23 |
NZ253001A (en) | 1996-08-27 |
GR3018336T3 (en) | 1996-03-31 |
DK0647132T3 (da) | 1996-01-08 |
DE4221256A1 (de) | 1994-01-05 |
DE4221256C2 (de) | 1997-07-10 |
CZ283703B6 (cs) | 1998-06-17 |
SK156594A3 (en) | 1995-07-11 |
AU671646B2 (en) | 1996-09-05 |
IL105946A (en) | 1997-02-18 |
HU211644A9 (en) | 1995-12-28 |
AU4308093A (en) | 1994-01-24 |
NO944957D0 (no) | 1994-12-21 |
ZA934572B (en) | 1994-01-31 |
EP0647132B1 (de) | 1995-12-06 |
CZ326594A3 (en) | 1995-07-12 |
ATE131041T1 (de) | 1995-12-15 |
IL105946A0 (en) | 1993-10-20 |
DE59301123D1 (de) | 1996-01-18 |
WO1994000110A1 (de) | 1994-01-06 |
JPH08501077A (ja) | 1996-02-06 |
FI946058A (fi) | 1994-12-23 |
US5686102A (en) | 1997-11-11 |
HUT68984A (en) | 1995-08-28 |
CA2138976A1 (en) | 1993-12-27 |
SK279820B6 (sk) | 1999-04-13 |
HU9403738D0 (en) | 1995-02-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PL172328B1 (pl) | Preparat galenowy do miejscowego stosowania i sposób wytwarzania preparatu galenowego do miejscowego stosowania PL PL PL | |
JP3955090B2 (ja) | 硬磁性粒子を含有する血液供給改善用調剤 | |
Pawar | Transfersome: A novel technique which improves transdermal permeability | |
US5637318A (en) | Dermatological agent for assisting the transport of oxygen in the skin | |
EP0776202B1 (de) | Liposomal verkapseltes taxol, seine herstellung und seine verwendung | |
JP4755742B2 (ja) | 医薬最終処方物におけるナノディスパージョンの使用 | |
JP2003513019A (ja) | トコール可溶性治療剤の組成物 | |
JP2003533491A (ja) | 薬学的及び/又は美容的組成物 | |
JP3599114B2 (ja) | リン脂質−およびフッ化炭素−含有化粧品 | |
RU2369384C2 (ru) | Стабильные липосомальные композиции | |
US20040202640A1 (en) | Method for topical treatment of scars with rotein Kinase C inhibitors | |
JPH11509843A (ja) | 連続フッ素化相からなるリバースゲル | |
JP6322575B2 (ja) | 脂質マイクロカプセルのデリバリービヒクルを含む局所用製剤およびその使用 | |
Franzè et al. | Micelles-in-Liposome Systems Obtained by Proliposomal Approach for Cannabidiol Delivery: Structural Features and Skin Penetration | |
KR100831627B1 (ko) | 수용성 생리활성 성분을 포집한 역상 다중층 베시클 | |
Prasad et al. | Exploring Transdermal Drug Delivery of Buspirone through Microemulsions in Conjugation with Microneedles | |
JP2018052905A (ja) | ベシクル組成物及びベシクル組成物の製造方法 | |
JP2004051522A (ja) | 血液透析による皮膚疾患及び痒みの治療用外用剤 |