HUT68175A - Process for producing pharmaceutical compositions for treating glaucoma, containing renin inhibitors - Google Patents
Process for producing pharmaceutical compositions for treating glaucoma, containing renin inhibitors Download PDFInfo
- Publication number
- HUT68175A HUT68175A HU9401833A HU9401833A HUT68175A HU T68175 A HUT68175 A HU T68175A HU 9401833 A HU9401833 A HU 9401833A HU 9401833 A HU9401833 A HU 9401833A HU T68175 A HUT68175 A HU T68175A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- lower alkyl
- acyl
- hydrogen
- hydroxy
- optionally substituted
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/55—Protease inhibitors
- A61K38/553—Renin inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
JRenin inhibítoro^a-lkalmazása glaukóma kezelésére .X < Vt f V , l V ’ ί ’ X ' λ ' ' · ·\ -' <
Fujisawa Pharmaceutical Co. Ltd.,
OSAKA, JAPÁN
| Feltalálók: TANAKA Yoko, | OSAKA, |
| KAGAYAMA Akira, | NARA, |
| HATA Takehisa, | KYOTO, JAPÁN |
| A bejelentés napja: | 1992. | 12. | 18 . | |
| Elsőbbsége: | 1991. | 12 . | 2 0 | (9127041.3) |
| NAGY-BRITANNIA |
A nemzetközi bejelentés száma: PCT/JP92/01656
A nemzetközi közzététel száma: WO 93/12796 • · · · ·· ·· • · · ··* · · • · ·· ······ · ···· ·· · · · ··
- 2 A glaukóma az intraokuláris nyomás fokozódásából álló kóros állapot. A fokozott szembelnyomás a szemideg sorvadásához és a látótér hibáihoz vezethet. Vakság következhet be, ha a betegséget nem kezelik.
Találmányunk tárgya renint bénitó aminosav-származékok uj felhasználása zöldhályog kezelésére és/vagy a szembelnyomás csökkentésére.
így találmányunk a fenti aminosav-szánnazékok uj felhasználására vonatkozik glaukóma gyógyítása vagy enyhítése és/vagy a szembelnyomás szabályozása céljából.
Ezenfelül a találmány szerint a glaukóma kezelésére vagy enyhítésére és/vagy a szembelnyomás szabályozására a fenti aminosav-származékokat tartalmazó szert és gyógyszerkészítményt állítjuk elő.
A találmány szerint eljárást is kidolgoztunk a glaukóma kezelésére vagy visszaszorítására, melynek során a fenti aminosav-származékokat emlősöknek adjuk be.
A találmány szerint használt aminosav-származékok renin-bénitókként ismert vegyületek, melyeket a 3001189 számú európai szabadalmi bejelentésben Írtak le.
Leírták ^például a W0-87/02581, EP-A-0311012 számú szabadalmi bejelentésekben/, hogy a renin-bénitók glaukóma kezelésére használhatók, de a glaukóma kezelése, és/vagy a szembelnyomás csökkentése céljából továbbra is szükség van • · megfelelő módszerekre és készítményekre.
A találmány szerint használt aminosav-származékok /1/ általános képletnek, ahol
R1 jelentése acil-, hidroxi-, rövidszénláncu alkoxi-, aril-, rövidszénláncu alkil-tiovagy /1/ általános képletű csoporttal - ahol R hidrogénatomot vagy acilcsoportot és r
R hidrogénatomot vagy rövidszénláncu alkilcsoportot jelent - adott esetben szubsztituált alkilcsoport; arilcsoport; vagy rövidszénláncu alkil- és/vagy acilcsoporttal adott esetben szubsztituált aminocsoport; és
R hidrogénatomot vagy rövidszénláncu alkilcsoportot jelent; vagy
R és R a hozzájuk kötődő nitrogénatommal összetartva heterociklusos csoportot képez, melyet adott esetben szubsztituens/ek/, mint rövidszénláncu alkil-, hidroxi-/rövidszénláncu alkil/-, /rövidszénláncu álkoxi/-/rövidszénláncu alkil/-, acil-/rövidszénláncu alkil/-, oxovagy acilcsoport helyettesítenek;
R hidrogénatomot vagy rövidszénláncu alkilcsoportot; és • * r4 rövidszénláncu alkilcsoportot jelent, és e vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sói.
Rövidszénláncu alatt egyéb megjegyzés híján
1-7 szénatomos csoportokat értünk.
Az alkalmas rövidszénláncu alkilcsoport egyenes vagy elágazó láncú lehet, mint metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, terc-butil-, pentil-, izopentil-, hexil-, metil-hexil-, heptilcsoport és hasonlók.
Az acil-/rövidszénláncu alkil/-csoport meghatározásban az alkalmas acilcsoport vagy acilrész /2/, /3/ vagy /4/ általános képletű lehet, amelyekben
8
R és R hidrogénatomot, aril-, ciklo/rövidszénláncu/alkilcsoportot, heterociklusos csoportot vagy /Rövidszénláncu alkoxíA -karbonil-, Rövidszénláncu alkoxi-, arilvagy heterociklusos csoporttal adott esetben szubsztituált rövidszénláncu alkilcsoportot jelent, vagy
R' és R a hozzájuk kötődő nitrogénatommal összetartva adott esetben rövidszénláncu alkilcsoporttal szubsztituált heterociklusos csoportot alkot, és
R aril-, ciklo/rövidszénláncu/alkilcsoportot, rövidszénláncu alkoxi- vagy mono- vagy di-/rövidszénláncu alkil/-amino-csoporttal • · • · · · · · « · • · · ··« · · • · ·· ······ · *··« ·· ·· · *
- 5 adott esetben szubsztituált rövidszénláncu alkilcsoportot, vagy rövidszénláncu alkanoilvagy arilcsoporttal adott esetben szubsztituált rövidszénláncu alkoxicsoportot, védett vagy nem védett aminosavmaradékot vagy hasonlót je lent.
Alkalmas arilcsoport lehet a fenil-, naftil-, tolil-, xilil-, mezitil-, kumenilcsoport és hasonlók; előnyben részesítjük a fenilcsoportot.
Alkalmas ciklo/rövidszénláncu/alkilcsoport a ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexilcsoport és hasonlók.
3
Az R és R általános képletű alkalmas heterociklusos csoport és az R' és R általános képletű alkilcsoportot szubsztituáló alkalmas heterociklusos csoport telitett vagy telítetlen, mono- vagy policiklusos, legalább egy heteroatomot, mint nitrogén-, oxigén- vagy kénatomot, előnyösen N-, 0- és/vagy S-atomot tartalmazó 5- vagy 6-tagu heterociklusos csoport; közülük legelőnyösebb a morfolino-, piridil- és tiazolilcsoport.
A rövidszénláncu alkoxi-karbonil-csoport-ban a rövidszénláncu alkoxicsoport és a rövidszénláncu aJLkoxirész egyenes vagy elágazó lehet, például metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi-, izobutoxi-, terc-butoxi-, pentil-oxi-, hexil-oxi-csoport és hasonlók; közülük legelőnyösebb az 1-4 *« • · · «
- 6 szánatomos alkoxicsoport.
8
Az R', R általános képletű csoport és a hozzájuk kötődő nitrogénatom által képezett heterociklusos csoport morfolino-, tiomorfolinocsoport, az utóbbi 1-oxidja vagy 1,1-dioxidja, pirrolidin-l-il-, pirazolidin-l-il-, piperidino-, piperazin-l-il-, pirrolin-l-il-, tiazolidin-3-il-csoport, ennek 1-oxidja vagy 1,1-dioxidja, oxazolidin-3-il-, perhidropiridazin-l-il-, 1,4-dihidropiridin-l-il-, 1,2,3,6-tetrahidropiridin-l-il-, 1,2,3,4-tetrahidrokinolin-l-il-, hexametilén-imino-, 1,4-diaza-biciklo/?.3.07nonan-4-il-csoport és hasonló lehet.
Az alkalmas mono- vagy di-/rövidszénláncu alkil/-amino-csoport metil-amino-, etil-amino-, propil-amino-, izopropil-amino-, butil-amino-, izobutil-amino-, dimetil-aniino-, metil-etil-amino-, metil-izopropil-amino-, dietil-amino-csoport vagy hasonló lehet.
Alkalmas rövidszénláncú alkanoilcsoport lehet a formil-, acetil-, propionil-, butiril-, izobutiril-, valeril-, izovaleril-, pivaloil-, 4-metil-valeril-csoport vagy hasonlók.
Alkalmas védett vagy nem védett aminocsoport lehet a glicil-, alanil-, béta-alanil-, valil-, leucil-, izoleucil-, hisztidil-, propil-, szeril-, treonil-, cisztil-, fenil-alanil-, aszpartil-, glutamil-, triptofilcsoport vagy hasonló, melyeket N-védőcsoport, mint szubsztituált vagy szubsztituálatlan rövidszénláncú alkanoilcsoport /például »··· »· · « • ·· ♦·· ·· • · ·♦ ···<«· · ·♦·· »· ·« * ·
- 7 formil-, acetil-, propionil-, trifluor-acetil-csoport/, ftaloil-, rövidszénláncu alkoxi-karbonil-csoport /például terc-butoxi-karbonil-, terc-amil-oxi-karbonil-caoport/, szubsztituált vagy szubsztituálatlan aralkil-oxi-karbonil-csoport /például benzil-oxi-karbonil-, p-nitro-benzil-oxi-karbonilcsoport/, szubsztituált vagy szubsztituálatlan aril-szulfonil-csoport /például benzolszulfonil-, tozilcsoport/, nitro-fenil-szulfenil-, aralkilcsoport /például tritil-, benzilcsoport/ vagy hasonló védhet meg.
A fenti acilcsoportokra előnyös példa a rövidszénláncu alkanoilcsoport /például formil-, acetil-, propionil-, butiril-, izobutiril-, valeril-, izovaleril-, pivaloil-, 4-metil-valeril-csoport/, mono- vagy di-/rövidszénláncu alkil/-amino-/rövidszénláncu alkanoil/-csoport /például metil-amino-acetil-, metil-amino-propionil-, dimetil-amino-butirilcsoport/, /rövidszénláncu alkoxi/-/rövidszénláncu alkanoil/-csoport /például metoxi-acetil-, metoxi-propionil-, etoxi-propionil-csoport/, aroilcsoport /például benzoil-, toluoilcsoport/, ciklo/rövidszénláncu/alkil-karbonil-csoport /például ciklopropil-karbonil-, ciklobutil-karbonil-, ciklopentil-karbonil-, ciklohexil-karbohil-csoport/, védett vagy nem védett aminocsoport /például glicil-, benzoil-glicil-, terc-butoxi-karbonil-glicil-, terc-butoxi-karbonil-leucil-, acetil-leucil-, terc-butoxi-karbonil-hosztidil-csoport/, karbamoil-, mono- vagy di-/rövidszénláncu alkil/-karbamoil-csoport /pél• · · · ·«·« »· · « • ·· · · · ·· • · · · ······ · ·«···« ·· · · dául metil-karbamoil-, etil-karbamoil-, propil-karbamoil-, izopropil-karbamoil-, butil-karbamoil-, pentil-karbamoil-, izobutil-karbamoil-, tere-butil-karbamoil-, dimetil-karbamoil-, dietil-karbamoil-, metil-etil-karbamoil-, metil-izopropil
-karbamoil-, metil-izobútil-karbamoil-csoport/,heterociklusos csoport-/rövidszénláncu alkil/-karbamoil-csoport /például pikolil-karbamoil-, piridil-etil-karbamoil-, tiazolil-metil
-karbamoil-, morfolino-metil-karbamoil-, morfolino-etil
-karbamoil-csoport/, N-heterociklil-/rövidszénláncu alkil/-rl-/rövidszénláncu alkil/-karbamoil-csoport /például
N-pikolil-N-metil-karbamoil-, N-piridil-etil-N-metil-karbamoil-, in-morf olino-metil-N-etil-karbamoil-, N-morfolinó-etil-N-metil
-karbamoil-csoport/, aril-/rövidszénláncu alkil/-karbamoil
-csoport /például benzil-karbamoil-, fenetil-karbamoil-, benz hidril-karbamoil-csoport/, N-aril-/rövidszénláncu alkil/-N
-/rövidszénláncu alkil/-karbamoil-csoport /például N-benzil
-N-metil-karbamoil-, N-fenetil-N-metil-karbamoil-, N-fenetil
-N-etil-karbamoil-csoport/, N-aril-N-/rövidszénláncu alkil/
-karbamoil-csoport /például N-fenil-Ii-metil-karbamoil-csoport/, /rövidszénláncu alkoxi/-karbonil-/rövidszénláncu alkil/-karba moil-csoport /például metoxi^karbonil-metil-karbamoil-, etoxi
-karbonil-metil-karbamoil-, etoxi-karbonil-etil-karbamoil csoport/, /rövidszénláncu alkoxi/-/rövidszénláncu alkil/
-karbamoil-csoport /például metoxi-metil-karbamoil-, metoxi-etil-karbamoil-, etoxi-propil-karbamoil-csoport/, aroil-karbamoil-csoport /például benzoil-karbamoil-, toluoil-karbamoil-csoport/, heterociklil-karbamoil-csoport /például piridil-karbamoil-, morfolino-karbamoil-, tiazolil-karbamoil-csoport/, N-heterociklil-N-/rövidszénláncu alkil/-karbamoil-csoport /például N-piridil-N-metil-karbamoil-, N-tiazolil-N-metil-karbamoil-csöpört/, heterociklil-karbonil-csoport, előnyösen 11-tartalmu heterociklil-N-karbonil-csoport, amelyet rövidszénláncu alkilcsoport szubsztituálhat /például morfolino-karbonil-, tiomorfolino-karbonil-, piperidino-karbonil-, 4-metil-Ι-piperazinil-karbonil-, 1,2,3,6-tetrahidro-l-piridil-karbonil-csoport/, /rövidszénláncu alkoxi/-karbonil-csoport /például metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, propoxi-karbonil-, izopropoxi-karbonil-, butoxi-karbonil-, izobutoxi-karbonil-, terc-butoxi-karbonil-, pentil-oxi-karbonil-, hexil-oxi-karbonil-csopori/, mono /vagy di vagy tri/halogén-/rövidszénláncu alkoxi/-karbonil-csoport /mint jód-etoxi-karbonil-, diklór-etoxi-karbonil-, triklór-etoxi-karbonil-, trifluor-metoxikarbonil-csopor/, hidroxi-/rövidszénláncu alkoxi/-karbonil-csoport /mint hidroxi-metoxi-karbonil-, hidroxi-etoxi-karbonil-, hidroxi-propoxi-karbonil-, hidroxi-butoxi-karbonil-csoport/, aril-/rövidszénláncu alkoxi/-karbonil-csoport /mint benzil-oxi-karbonil-, fenetil-oxi-karbonil-, 4-nitro-benzil-oxi-karbonil-, tritil-oxi-karbonil-, benzhidril-oxi-karbonilcsoport/, /rövidszénláncu alkenil/-oxi-karbonil-csoport ··
- 10 /például vinil-oxi-karbonil-, allil-oxi-karbonil-csoport/, /rövidszénláncu alkanoil/-/rövidszénláncu alkoxi/-karbonil-csoport /például acetil-metoxi-karbonil-, propionil-metoxi-karbonil-, acetil-etoxi-karbonil-csoport/, /rövidszénláncu alkil/-szulfonil-csoport /például mezil-, etil-szulfonil-, propil-szulfonil-, izopropil-szulfonil-, butil-szulfonil-, izobutil-szulfonil-, terc-butil-szulfonil-, pentil-szúlfonil-, hexil-szulfonil-csoport/, aril-szulfonil-csoport /például fenil-szulfonil-, tozil-szulfonilcsoport/ vagy hasonlók.
Az alkalmas rövidszénláncu alkil-tio-csoport egyenes vagy elágazó lehet, mint a metil-tio-, etil-tio-, propil-tio-, izopropil-tio-, butil-tio-, izobutil-tio-, terc-butil-tio-, pentil-tio-, hexil-tio-csoport és hasonlók; közülük eló'nyben részesítjük az 1-4 szénatomos alkil-tio-csoportot.
Az R , R szubsztituens és a hozzájuk kötődő N-atom által képezett alkalmas heterociklusos csoport azonos az
8
R , R szubsztituens és a hozzájuk kötődő N-atom által alkotott, fentebb leirt csoportokkal.
Alkalmas hidroxi-/rövidszénláncu alkil/-csoport a hidroxi-metil-, hidroxi-etil-, hidroxi-propil-, hidroxi-izopropil-, hidroxi-butil-csoport és mások.
Alkalmas /rövidszénláncu alkoxi/-/rövidszénláncu alkil/-csoport a metoxi-metil-, etoxi-metil-, metoxi-etil-, etoxi-etil-, metoxi-propil-csoport és hasonlók.
Az /1/ általános képletű vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sói szokásos nem mérgező sók. Közéjük tartoznak szerves savak savaddiciós sói /például formiát, acetát, trifluor-acetát, maleát, tartarát, metánszulfonát, benzolszulfonát, toluolszulfonát/, szervetlen savaddiciós sók /például hidroklorid, hidrobromid, szulfát, foszfát/, aminosav sója /például aszparaginsavas, glutaminsavas só/ vagy hasonlók.
Az intraokuláris nyomás visszaszorítása” a fokozott szembelnyomás szabályozására., csökkentésére és változtatására vonatkozik. A meghatározás azt is jelenti, hogy az egyébként fokozódott szembelnyomást a találmány szerinti módszerekkel és készítményekkel jelentős időn át, például a találmány szerinti egymást követő dózisok között alacsony szinten tartjuk.
Az R·^ - szimbólumok előnyös jelentése a következő:
R·^ szubsztituált alkilcsoport, ahol a szubsztituens /2/ általános képletű csoport, melyben
7,3 z
R' és R jelentése hidrogénatom yagy rövid.szénláncu alkilcsoport, vagy z 8
R és R a hozzájuk kötődő nitrogénatommal együtt morfolinocsoportot képez; vagy /1/ általános képletű csoport, melyben
R hidrogénatomot vagy /2/ vagy /3/ általános képletű csoportot jelent /ahol R? és Κθ • · · · ·*·«· »4 • · · · «4 · · • ·· · · · «· • · · · ··*··· · ······ ·· · · a hozzájuk kötődő nitrogénatommal összeQ tartva morfolinocsoportot képez, és R rövidszénláncu alkilcsoport/ és
R& hidrogénatomot vagy rövidszénláncu alkilcsoportot , p
R hidrogénatomot vagy rövidszénláncu alkilcsoportot,
Pr hidrogénatomot vagy rövidszénláncu alkilcsoportot és rövidszénláncu alkilcsoportot jelent.
Az R^ - R^ szimbólumok előnyösebb jelentése az alábbi:
R·1, jelentése /5/ általános képletű csoporttal ahol r6 i_4 gzénatomos alkilcsoportot jelent szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, p
R 1-4 szénatomos alkilcsoportot,
R 1-4 szénatomos alkilcsoportot és
R^ 1-5 szénatomos alkilcsoportot jelent.
A legjelentősebb vegyületek a következők: 2/3/-/1^ -/2/S/- ( N-/2-morfolino-karbonil-etil/-N-metil~ -amino-karbonil-oxij -3-fenil-propionil7-‘N°'' -metil-L-hisztidil7-araino-l-ciklohexil-3/S/-hidroxi-6-metil-heptán vagy hidrokloridja,
2/S/-^R°< -^5/S/-/H-metil-N-/5- [hT-/morfolino-karbonil/-N• · ··«* ·
-metil-amino | -etil7-amino-karbonil-oxi7-3-fenil-propionil7-ΝΛ-metil-L-hisztidil7-amino-l-ciklohexil-3/S/-hidroxi-6-metil-heptán vagy hidrokloridja, és
2/3/-/Π -/5/S/-/H-metil-N-j 2-/N-izobutiril-N-metil-amino/-etil J -amino-karbonil-oxi7-3-fenil-propionil7-N -metil-L-hisztidil7-amino-l-ciklohexil-3/S/-hidroxi-6-metil-heptán vagy hidrokloridja.
Megjegyzendő, hogy aszimmetriacentrumuk következtében az /1/ általános képletű vegyületek közé egy vagy több sztereoizomer is tartozik, és mindezek az izomerek és keverékeik is a találmány körébe tartoznak.
Az /1/ általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik találmány szerinti felhasználását a találmány szerinti jellemzó' vegyület tesztelésének alábbi adatai támasztják alá.
Helyileg alkalmazott teszt-vegyület hatása házinyul intraokuláris nyomására
1. Vizsgálati módszer:
2,4 - 3,1 kg súlyú him albino nyulakat használunk. A teszt-vegyületből fiziológiás sóoldattal 0,2% • · · · «η ··»* • 1 ·» · · · · • · ♦ · « » * « · · ·· ·· · ·
- 14 oldatot készítünk és bilaterálisán alkalmazzuk az oldatot vagy a hordozóanyagot. Az 50 ul össztérfogatot két 25 ul adagban alkalmazzuk, a második alkalmazás előtt 5 perces várakozási időt tartva.
Az intraokuláris nyomást /IOP/ Alcon Pneumatonográf segítségével mérjük. A szaruhártyán 10 ul 0,4% oxibuprokaint alkalmazunk, hogy csökkentsük az IOP mérések alatti kényelmetlenséget. Az IOP mérést 0 időpontban /kezelés előtt/ és a teszt-vegyület vagy a hordozóanyag becsepegtetése után végezzük el.
2. Teszt-vegyüle t:
2/S/-/K * -/5/S/-/N-metil-N-/5- f N-/morfolino-karbonil/-Ií-metil-amino } -etil7-amino-karbonil-oxi7-3-fenil-propionil7-N*-metil-L-hisztidil7-amino-l-ciklohexil-3/S/-hidroxi-6-metil-heptén monohidroklorid ./az alábbiakban A vegyület/
3. Kísérleti eredmények:
| Kezelés | líyulak száma | IOP /mmHg/ | |
| kezelés előtt | cspegtetés után 1 h múlve | ||
| Hordozó | 8 | 14,2 | 14,4 |
| A vegyület | 6 | 15,3 | 11,7 |
«
- 15 Az eredmények azt mutatják, hogy a találmány szerinti vegyület csökkenti a szembelnyomást és zöldhályog kezelésére használható.
Gyógyászati célból a találmány szerinti /1/ általános képletű vegyületeket és gyógyszerészetileg elfogadható sóikat gyógyszerkészítmény formájában használjuk, amely az /1/ általános képletű hatóanyagon kívül gyógyszerészetileg elfogadható hordozót, mint orális, parenterális vagy külső /helyi/ adagolásra alkalmas szerves vagy szervetlen segédanyagot tartalmaz. A gyógyszerkészítmények alakja kapszula, tabletta, drazsé, szemcse, oldat /beleértve szemcseppet/, szuszpenzió, emulzió, kenőcs és hasonló lehet. Kívánt esetben e készítmények kiegészítő anyagokat, stabilizáló, nedvesítő vagy emulgeáló szereket, puffereket és más szokásos adalékokat tartelmazhatnak.
Ezenfelül a találmány szerinti /1/ általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik a szembelnyomást szabályozó más hatóanyagokkal, például bétaadrenerg antagonistával /mint timolol/, angiotenzint átalakító enzimet bénító anyaggal /például katopril, enalapril/ kombinálva használhatók.
Bár az /1/ általános képletű vegyületek dózisa függ a beteg korától és állapotától, az /1/ általános képletű vegyület mintegy 0,001 mg, 0,01 mg, 0,1 mg, 1 mg, 10 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg és 1000 mg egyedi dózisa hatásos lehet .··. ···« :
·♦ · » glaukóma kezelésére vagy visszaszorítására és/vagy a szembelnyomás szabályozására. Általában naponta 0,1 mg/tskg 1000 mg/tskg mennyiségek alkalmazhatók.
Példák
A következő példák célja a találmány bemutatása.
1. példa /kapszula/
2/S/—/U * -/2/S/- ·[ N-/2-üorfolino-karbonil-etil/-N-metil-amino-karbonil-oxi | -3-fenil-propionil7-N -metil-L-hisztidil7-amino-l-ciklohexil-3/S/-hidroxi-6-metil-heptánmonohidroklorid 5 mg
Laktóz 80 mg
A fenti komponenseket összekeverjük és a keveréket kapszulába töltjük.
2. példa /szemesépp/
2/S/-/U0· -/5/S/-/IT-Metil-N-/2- [N-morfolino-karbonil/-N-metil-amino } -etil7~amino-karbonil-oxi7-3-fenil-propionil7-N°^-metil-L-hisztidil7-amino-l-ciklohexil-3/S/-hidroxi-6-metil-heptán monohidroklorid 10 mg
Nátrium-klorid foszfát puffer pH 4,5
2,9 mg
1,0 ml-ig
Benzalkonium-klorid
0,2 mg • · ·«·«
- 17 A fenti komponenseket összekeverve 1,0 ml szemcseppet kapunk.
Claims (10)
1. /1/ általános képletű vegyűletek - ahol
R1 jelentése acil-, hidroxi-, rövidszénláncu alkoxi-, aril-, rövidszénláncu alkil-tiovagy /1/ általános képletű csoporttal - ahol hidrogénatomot vagy acilcsoportot és
R^ hidrogénatomot vagy rövidszénláncu alkilcsoportot jelent - adott esetben szubsztituált rövidszénláncu alkilcsoport; árucsoport; vagy rövidszénláncu alkil- és/vagy acilcsoporttal adott esetben szubsztituált aminocsoport; és
R hidrogénatomot vagy rövidszénláncu alkilcsoportot jelent; vagy
Ί 2
R és R a hozzájuk kötődő nitrogénatommal összetartva heterociklusos csoportot képez, melyet adott esetben szubsztituens/ek/,min rövidszénláncu alkil-, hidroxi-/rövidszénláncu alkil/-, /rövidszénláncu alkoxi/-/rövidszénláncu alkil/-, acil-/rövidszénláncu alkil/-, oxo- vagy acilcsoport helyettesítenek;
□
R hidrogénatomot vagy rövidszénláncu alkil:
» * • · · · · • ·· · • * · k * ···· ·· ··
- 19 csoportot; és rövidszénláncu alkilcsoportot jelent és gyógyszerészetileg elfogadható sóik felhasználása.
2. Az 1. igénypont szerinti felhasználás, azzal j ellemezve, hogy 2/S/-/ft ‘-metil-amino-karbonil-oxi7-3-fenil-propionil/-!! -metil-L-hisztidil7-amino-l-ciklohexil-3/S/-hidroxi-6-metil-heptánt vagy hidrokloridját alkalmazzuk.
3. Glaukóma kezelésére vagy csökkentésére és/vagy a szembelnyomás szabályozására szolgáló szer, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként az /1/ általános képletű vegyületet - ahol
R^· jelentése acil-, hidroxi.-, rövidszénláncu alkoxi-, aril-, rövidszénláncu alkil-tiovagy /1/ általános képletű csoporttal - ahol R hidrogénatomot vagy rövidszénláncu alkilcsoportot jelent - adott esetben szubsztituált rövidszénláncu alkilcsoport; arilcsoport; vagy rövidszénláncu alkil- és/vagy acilcsoporttal adott esetben szubsztituált aminocsoport; és
R hidrogénatomot vagy rövidszénláncu alkilcsoportot jelent; vagy
1 2
R és R a hozzájuk kötődő nitrogénatommal összetartva heterociklusos csoportot képez, « ·
- 20 melyet adott esetben szubsztituens/ek/, mint rövidszénláncu alkil-, hidroxi-/rövidszénláncu alkil-, /rövidszénláncu alkoxi/-/rövidszénláncu alkil/-, acil-/rövidszénláncu alkil/-, oxo- vagy acilcsoport helyettesítenek;
R^ hidrogénatomot vagy rövidszénláncu alkilcsoportot; és
R^ rövidszénláncu alkilcsoportot jelent vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját tartalmazza.
4. A 3. igénypont szerinti szer, azzal jellemezve , hogy 2/3/-/^^ -/£-/S/-/N-metil-R- /5- { N-/morfolino-karbonil/-N-metil-aminoJ -etil7-amino-karbonil-oxi7-3-í‘ehil-propionil7-NÍX -metil-L-hisztidil7-amino-l-ciklohexil-3/S/-hidroxi-6-metil-heptánt vagy hidrokloridját tartalmazza.
5. Eljárás glaukóma kezelésére vagy csökkentésére és/vagy a szembelnyomás szabályozására, azzal jellemezve, hogy emlősöknek egy /1/ általános képletű vegyületet - ahol
R3· jelentése ac'il-, hidroxi-, rövidszénláncu alkoxi-, aril-, rövidszénláncu alkil-tiovagy /1/ általános képletű csoporttal - ahol R hidrogénatomot vagy acilcsoportot és
R hidrogénatomot vagy rövidszénláncu alkil* ·
- 21 csoportot jelent - adott esetben szubsztituált rövidszénláncu alkilcsoport; arilcsoport; vagy rövidszénláncu alkilés/vagy acilcsoporttal adott esetben szubsztituált aminocsoport; és
R hidrogénatomot vagy rövidszénláncu alkilcsoportot jelent; vagy
R és R a hozzájuk kötődő nitrogénatommal összetartva heterociklusos csoportot képez, melyet adott esetben szubsztituens/ek/, mint rövidszénláncu alkil-, hidroxi-/rövidszénláncu alkil/-, /rövidszénláncu alkoxi/-/rövidszénláncu alkil/-, acil-/rövidszénláncu alkil/-, oxo- vagy acilcsoport helyettesítenek;
R hidrogénatomot vagy rövidszénláncu alkilcsoportot; és rövidszénláncu alkilcsoportot jelent adunk be, vagy e vegyület gyógyszerészetileg elfogadható sóját alkalmazzuk.
6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal j ellemezve, hogy 2/S/-/R* -/2-/S/-/K-metil-N-/2- N-/morfolino-karbonil/-N-metil-amino } -etil7-amino-karbonil-oxi7-3-fenil-propionil7-N°^-nietil-L-hisztidil7-amino-l-ciklohexil-3/S/-hidroxi-6-metil-heptánt vagy hidro* · • a >
kloridját alkalmazzuk.
7. Az /1/ általános képletű vegyület - ahol
R1 jelentése acil-, hidroxi-, rövidszénláncu alkoxi-, aril-, rövidszénláncu alkil-tiovagy /1/ általános képletű csoporttal - ahol R hidrogénatomot vagy acilcsoportot és R° hidrogénatomot vagy rövidszénláncu alkilcsoportot jelent - adott esetben szubsztituált rövidszénláncu alkilcsoport; arilcsoport; vagy rövidszénláncu alkil- és/vagy acilcsoporttal adott esetben szubsztituált aminocsoport; és
R hidrogénatomot vagy rövidszénláncu alkilcsoportot jelent; vagy
1 2
R és R a hozzájuk kötődő nitrogénatommal összetartva heterociklusos csoportot képez, melyet adott esetben szubszituens/ek/, mint rövidszénláncu alkil-, hidroxi-/rövidszénláncu alkil/-, /rövidszénláncu alkoxi/-/rövidszénláncu alkil/-, acil-/rövidszénláncu alkil/-, oxo- vagy acilcsoport helyettesítenek;
R hidrogénatomot vagy rövidszénláncu alkilcsoportot; és
R^ rövidszénláncu alkilcsoportot jelent - vagy gyógyszerészetileg elfogadható sójának felhasználása glaukóma kezelésére vagy csökkentésére és/vagy a szembelnyomás szabályozására alkalmas gyógyszer előállítására.
8. A 7. igénypont szerinti felhasználás, azzal j ellemezve, hogy 2/S/-/H ^-/5-/3/-/1ϊ-Ηβΐί1-Ν-/5- | N-/morfolino-karbonil/-N-metil-aminoζ -etil7-amino-karbonil-oxi7-3-fenil-propionil7-N Λ-metil-L-hisztidil7-amino-l-ciklohexil-3/3/-hidroxi-6-metil-heptánt vagy hidrokloridját alkalmazzuk.
9. Glaukóma kezelésére vagy csökkentésére és/vagy a szembelnyomás szabályozására szolgáló gyógyszer-készítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként egy /1/ általános kepletü vegyületet - ahol
R^ jelentése acil-, hidroxi-, rövidszénláncu alkoxi-, aril-, rövidszénláncu alkil-tiovagy /1/ általános képletű csoporttal - ahol c
R hidrogénatomot vagy acilcsoportot és
R hidrogénatomot vagy rövidszénláncu alkilcsoportot jelent - adott esetben szubsztituált rövidszénláncu alkilcsoport; arilcsoport; vagy rövidszénláncu alkil- és/vagy acilcsoporttal adott esetben szubsztituált aminocsoport; és
R hidrogénatomot vagy rövidszénláncu alkilcsoportot jelent; vagy • · •l c
V
- 24 ΊΟ ζ
R és R a hozzájuk kötődő nitrogénatommal összetartva heterociklusos csoportot képez, melyet adott esetben szubsztituens/ek/, mint rövidszénláncu alkil-, hidroxi-/rövidszénláncu alkil/-, /rövidszénláncu alkoxi/-/rövidszénláncu alkil/-, acil-/rövidszénláncu alkil/-, oxo- vagy acilcsoport helyettesítenek;
R hidrogénatomot vagy rövidszénláncu alkilcsoportot; és
R^ rövidszénláncu alkilcsoportot jelent vagy e vegyület gyógyszerészetileg elfogadható sóját tartalmazza hordozó- vagy kötőanyaggal elkeverve.
10. A 9. igénypont szerinti gyógyszer-készítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 2/5/-^^-/2-/S/-/N-metil-N-/5- | N-/morfolino-karbonil/-N-metil-
O( -amino j -etil7-amino-karbonil-oxi7-3-fenil-propionil7-N -metil-L-hisztidil7-amino-l-ciklohexil-3/S/-hidroxi-6-metil-heptánt vagy hidrokloridját tartalmazza.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB919127041A GB9127041D0 (en) | 1991-12-20 | 1991-12-20 | New use |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9401833D0 HU9401833D0 (en) | 1994-09-28 |
| HUT68175A true HUT68175A (en) | 1995-05-29 |
Family
ID=10706572
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9401833A HUT68175A (en) | 1991-12-20 | 1992-12-18 | Process for producing pharmaceutical compositions for treating glaucoma, containing renin inhibitors |
| HU95P/P00358P HU211939A9 (en) | 1991-12-20 | 1995-06-22 | Use of renin-inhibitors for treatment of glaucoma |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU95P/P00358P HU211939A9 (en) | 1991-12-20 | 1995-06-22 | Use of renin-inhibitors for treatment of glaucoma |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0617622A1 (hu) |
| JP (1) | JPH07506807A (hu) |
| KR (1) | KR940703665A (hu) |
| AU (1) | AU661748B2 (hu) |
| CA (1) | CA2126211A1 (hu) |
| GB (1) | GB9127041D0 (hu) |
| HU (2) | HUT68175A (hu) |
| MX (1) | MX9207429A (hu) |
| RU (1) | RU94031479A (hu) |
| WO (1) | WO1993012796A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA929738B (hu) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1994025062A1 (en) * | 1993-04-28 | 1994-11-10 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Oral pharmaceutical compositions containing renin inhibitors |
| JP2004503540A (ja) | 2000-06-15 | 2004-02-05 | ファルマシア・コーポレーション | インテグリンアンタゴニストとして有用なジヒドロスチルベンアルカン酸誘導体 |
| US6476046B1 (en) | 2000-12-04 | 2002-11-05 | Sepracor, Inc. | Diazabicyclo[4.3.0]nonanes, and methods of use thereof |
| MY133587A (en) | 2002-05-29 | 2007-11-30 | Glaxo Group Ltd | Aromatic sulfones and their medical use |
| US8778941B2 (en) | 2011-06-24 | 2014-07-15 | Amgen Inc. | TRPM8 antagonists and their use in treatments |
| MX2013015274A (es) | 2011-06-24 | 2014-03-31 | Amgen Inc | Anatagonista trpm8 y su uso en tratamientos. |
| US8952009B2 (en) | 2012-08-06 | 2015-02-10 | Amgen Inc. | Chroman derivatives as TRPM8 inhibitors |
| CA3183740A1 (en) | 2020-06-10 | 2021-12-16 | Aligos Therapeutics, Inc. | Anti-viral compounds for treating coronavirus, picornavirus, and norovirus infections |
| US11851422B2 (en) | 2021-07-09 | 2023-12-26 | Aligos Therapeutics, Inc. | Anti-viral compounds |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4906613A (en) * | 1985-11-05 | 1990-03-06 | Schering Corporation | Antiglaucoma compositions and methods |
| US4921855A (en) * | 1987-06-22 | 1990-05-01 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | New Histidyl amino acid derivatives, and pharmaceutical composition comprising the same |
| US4927807A (en) * | 1987-10-06 | 1990-05-22 | Abbott Laboratories | Glaucoma treatment |
| US5151513A (en) * | 1988-04-29 | 1992-09-29 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | N-heterocyclic alcohol derivatives |
| IL99389A0 (en) * | 1990-09-17 | 1992-08-18 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Amino acid derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same |
-
1991
- 1991-12-20 GB GB919127041A patent/GB9127041D0/en active Pending
-
1992
- 1992-12-15 ZA ZA929738A patent/ZA929738B/xx unknown
- 1992-12-18 JP JP5511545A patent/JPH07506807A/ja not_active Ceased
- 1992-12-18 AU AU31712/93A patent/AU661748B2/en not_active Ceased
- 1992-12-18 MX MX9207429A patent/MX9207429A/es unknown
- 1992-12-18 EP EP93900396A patent/EP0617622A1/en not_active Withdrawn
- 1992-12-18 WO PCT/JP1992/001656 patent/WO1993012796A1/en not_active Application Discontinuation
- 1992-12-18 RU RU94031479/14A patent/RU94031479A/ru unknown
- 1992-12-18 HU HU9401833A patent/HUT68175A/hu unknown
- 1992-12-18 CA CA002126211A patent/CA2126211A1/en not_active Abandoned
- 1992-12-18 KR KR1019940702038A patent/KR940703665A/ko not_active Application Discontinuation
-
1995
- 1995-06-22 HU HU95P/P00358P patent/HU211939A9/hu unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO1993012796A1 (en) | 1993-07-08 |
| EP0617622A1 (en) | 1994-10-05 |
| MX9207429A (es) | 1993-06-01 |
| RU94031479A (ru) | 1996-10-20 |
| GB9127041D0 (en) | 1992-02-19 |
| ZA929738B (en) | 1993-06-17 |
| HU211939A9 (en) | 1996-01-29 |
| CA2126211A1 (en) | 1993-07-08 |
| AU661748B2 (en) | 1995-08-03 |
| AU3171293A (en) | 1993-07-28 |
| JPH07506807A (ja) | 1995-07-27 |
| HU9401833D0 (en) | 1994-09-28 |
| KR940703665A (ko) | 1994-12-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP7249374B2 (ja) | 眼疾患を処置するための組成物、製剤、および方法 | |
| EP1165070B1 (en) | Thiadiazolyl urea or thiourea derivatives for antiviral treatment | |
| KR20010022405A (ko) | Ｖｌａ-4에 의해 매개된 백혈구 유착을 억제하는설포닐화된 디펩타이드 화합물 | |
| CA2443918A1 (en) | Visual function disorder improving agents containing rho kinase inhibitors | |
| KR20010040937A (ko) | 간염 바이러스 감염의 치료를 위한 ｎ-치환된1,5-디데옥시-1,5-이미노-ｄ-글루시톨 화합물의 용도 | |
| CA2430298A1 (en) | Combination of gaba agonists and sorbitol dehydrogenase inhibitors | |
| MXPA04009454A (es) | Tratamiento de tuberculosis usando derivados de pleuromutilina. | |
| HUT68175A (en) | Process for producing pharmaceutical compositions for treating glaucoma, containing renin inhibitors | |
| AU6094098A (en) | Quinoxaline in triple combination with protease inhibitors and reverse transcriptase inhibitors as medicines for treating aids | |
| EP1007058A1 (en) | USE OF $i(N)-SUBSTITUTED-1,5-DIDEOXY-1,5-IMINO-D-GLUCITOL COMPOUNDS IN COMBINATION THERAPY FOR TREATING HEPATITIS VIRUS INFECTIONS | |
| US20220387372A1 (en) | Medicament comprising combination of sepetaprost and rho-associated coiled-coil containing protein kinase inhibitor | |
| JPH08333249A (ja) | ＴＧＦ−β放出、活性化および合成抑制剤 | |
| AU2018390274C1 (en) | Therapeutic agent for glaucoma comprising FP agonist and β blocker | |
| EP1112749A2 (en) | Preventives or remedies for eye circulatory failure | |
| EP0575614A1 (en) | Thiazole derivatives | |
| US10517850B2 (en) | Combination of TAFIa inhibitor with plasminogen activator | |
| US20040086537A1 (en) | Prophylactic or threapeutic composition for ocular circulation disorders | |
| EP0573652A1 (en) | Remedy for renal diseases | |
| JPH04243835A (ja) | 高眼圧症又は緑内障治療用薬剤組成物及び治療方法 | |
| WO2001030388A1 (fr) | Agents permettant de soulager la tension d'un muscle ciliaire | |
| WO1993012794A1 (en) | Use of an animazoline derivative for the treatment of glaucoma | |
| HUT65880A (en) | Process for preparation of ophtalmological medicaments containing pyridine derivatives usefules for treatment of ocular hypertension | |
| JPH02218612A (ja) | 緑内障の治療におけるアンギオテンシン変換酵素阻害剤 | |
| KR920005723A (ko) | 레닌 억제제 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFC4 | Cancellation of temporary prot. due to refusal |