JPH07506807A - 緑内障治療のためのレニン阻害剤の使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 緑内障治療のためのレニン阻害剤の使用技　術　分　野 緑内障とは、眼内圧の上昇を特徴とする症状である。

眼内圧の上昇は視神経の損傷および視野の欠陥を招くことがある。この症状を放 置すると失明に至ることもある。

この発明は、レニンを阻害するアミノ酸誘導体の緑内障の治療または眼内圧の降 下および／または調節のための新規な使用に関する。

従ってこの発明は、そのアミノ酸誘導体の緑内障の治療または眼内圧の降下およ び／または調節のための新規な使用を提供する。

更にこの発明は、そのアミノ酸誘導体を含有する、緑内障の治療または眼内圧の 降下および／または調節のための薬剤および医薬組成物を提供する。

また更にこの発明は、そのアミノ酸誘導体を哺乳動物に投与することからなる緑 内障の治療または眼内圧の降下および／または調節のための方法を提供すること にある。

背　景　技　術 この発明のアミノ酸誘導体は、レニン阻害物質として知られており、欧州特許公 開公報第３００１８９号に記載されている。

レニン阻害剤が緑内障の治療に有用であることは、例えば、世界知的所有権機関 公開公報第８７１０２５８１号、欧州特許公開公報第０３１１０１２号に記載さ れているが、今なお緑内障の治療または眼内圧の降下および／または調節のため の有用な方法および組成物がめられている。

発　明　の　開　示 この発明で使用されるアミノ酸誘導体は、一般式［１１で表わされる化合物およ びその医薬として許容される塩類である。

［Ｉ］ ［式中、Ｒ１はアシル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、アリール基、低級 アルキルチオ基および式（式中、Ｒは水素またはアシル基、Ｒ６は水素または低 級アルキル基をそれぞれ意味する）で示される基よりなる群から選択された置換 基で置換されていてもよい低級アルキル基；アリール基；または低級アルキル基 およびアシル基よりなる群から選択された置換基で置換されていて６よいアミノ 基； Ｒ２は水素または低級アルキル基を意味するか、またはＲおよびＲ２は隣接する 窒素原子と一緒になって、低級アルキル基、ヒドロキシ（低級）アルキル基、低 級アルコキシ（低級）アルキル基、アシル（低級）アルキル基、オキソ基および アシル基よりなる群から選択された置換基で置換されていてもよい複素環基を形 成する、Ｒ３は水素または低級アルキル基、 Ｒ４は低級アルキル基を意味する］ 「低級」とは、特に指示がなければ、炭素原子１〜７個を有する茫を意味するも のとする。

好適な「低級アルキル基」としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル 、ブチル、イソブチル、第三級ブチル、ペンチル、インペンチル、ヘキシル、メ チルヘキシル、ヘプチル等のような直鎖または分枝鎖アルキル基が挙げられる。

好適な「アシル基」および「アシル（低級）アルキル基」の好適な「アシル」部 分としては、式［式中、ＲおよびＲ８はそれぞれ水素；アリール基↓シクロ（低 級）アルキル基；複素環基；または低級アルコキシカルボニル基、低級アルコキ シ基、アリール基および複素環基よりなる群から選択された置換基で置換されて いてもよい低級アルキル基を意味するか、またはＲおよびＲ８は隣接する窒素原 子と一緒になって、低級アルキル基で置換されていてもよい複素環基を形成する 、 Ｒ９はアリール基；シクロ（低級）アルキル基；低級アルコキシ基およびモノま たはジ（低級）アルキルアミノ基よりなる群から選択された置換基で置換されて いてもよい低級アルキル基；または低級アルカノイル基およびアリール基よりな る群から選択された置換基で置換されていてもよい低級アルコキシ基を意味する ］で示される基、アミノ基が保護されていてもよいアミノ酸残基等が挙げられる 。

好適な「アリール基」としては、フェニル、ナフチル、トリル、キシリル、メシ チル、クメニル等の基が挙げられ、それらの中で好ましいものはフェニル基であ る。

好適な「シクロ（低級）アルキル基」としてはシクロプロピル、シクロブチル、 シクロペンチル、シクロヘキシル等の基が挙げられる。

ＲおよびＲの好適な「複素環基」ならびにＲ７およびＲ８の低級アルキル基の置 換基としての好適な「複Ｘ環基」としては、窒素原子、酸素原子またはイオウ原 子のようなヘテロ原子少なくとも１個を含む飽和または不飽和単環式または多環 式複素環基、好ましくはＮ、　０および／またはＳ含有５員または６員複素環基 が挙げられ、それらの中で最も好ましいものはモルホリノ基、ピリジル基および チアゾリル基である。

好適な［低級アルコキシ基」および［低級アルコキシカルボニル基」の好適な［ 低級アルフキ９１部分としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポ キシ、ブトキシ、インブトキシ、第三級ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオ キシ等のような直鎖または分枝鎖アルコキシ基が挙げられ、それらの中でさらに 好ましいものとしてはＣ−Ｃ４アルコキシ基が挙げられる。

Ｒ７、Ｒ８および隣接する窒素原子によって形成される好適な「複素環基」とし ては、モルホリノ、チオモルホリノ、その１−オキシドまたは１．１−ジオキシ ド、ピロリジン−１−イル、ピラゾリジン−１−イル、ピペリジノ、ピペラジン −１−イル、ピロリン−１−イル、チアゾリジン−３−イル、その１−オキシド または１．１−ジオキシド、オキサゾリジン−３−イル、ベルヒドロピリダジン −１−イル、１．４−ジヒドロピリジン−１−イル、１，２，３．６−テトラヒ ドロピリジン−１−イル、１，２．３．４−テトラヒドロイソキノリン−２−イ ル、］、］２．３．４−テトラヒドロキノリン１−イル、ヘキサメチレンイミノ 、１．４−ジアザビシクロ［４，３，Ｏｌノナン−４−イル等が挙げられる。

好適な「モノ−またはジ（低級）アルキルアミノ基」としては、メチルアミノ、 エチルアミン、プロピルアミン、イソプロとルアミノ、ブチルアミノ、インブチ ルアミノ、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、メチルイソプロとルアミノ、 ジエチルアミノ等の基が挙げられる。

好適な「低級アルカノイル基」としては、ホルミル、アセチル、プロピオニル、 ブチリル、インブチリル、バレリル、インバレリル、ピバロイル、４−メチルバ レリル等の基が挙げられる。

好適な「アミノ基が保護されていてもよいアミノ酸残基」としては、グリシル、 アラニル、β−アラニル、バリル、ロイシル、インロイシル、ヒスチジル、プロ リル、セリル、スレオニル、シスチル、フェニルアラニル、アスパルチル、グル タミル、トリプトフィル等の残基で、それらの残基の各アミノ基は、例えばホル ミル、アセチル、プロピオニル、トリフルオロアセチル等の置換されたまたは非 置換低級アルカノイル基、フタロイル基、例えば第三級ブトキシカルボニル、第 三級アミルオキシカルボニル等の低級アルコキシカルボニル基、例えばベンジル オキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル等の置換されたまたは 非置換アラルコキシカルボニル基、例えばベンゼンスルホニル、トシル等の置換 されたまたは非置換アレーンスルホニル基、ニトロフェニルスルフェニル基、例 えばトリチル、ベンジル等のアラルキル基等のような慣用のＮ−保護基によって 保護されていてもよい。

前記アシル基のより好ましい例としては、例えばホルミル、アセチル、プロピオ ニル、ブチリル、インブチリル、バレリル、インバレリル、ピバロイル、４−メ チルバレリル等の低級アルカノイル基、例えばメチルアミノアセチル、メチルア ミノプロピオニル、ジメチルアミノブチリル等のモノ−またはジ（低級）アルキ ルアミノ（低級）アルカノイル基、例えばメトキシアセチル、メトキシプロピオ ニル、エトキシプロピオニル等の低級アルコキシ（低級）アルカノイル基、例え ばベンゾイル、トルオイル等のアロイル暴、例えばシクロプロピルカルボニル、 シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロへキシルカルボニ ル等のシクロ（低級）アルキルカルボニル基、例えばグリシル、ベンゾイルグリ シル、第三級ブトキシカルボニルグリシル、第三級ブトキシカルボニルロイシル 、アセチルロイシル、第三級ブトキシカルボニルヒスチジル等のアミノ基が保護 されていてもよいアミノ酸残基、カルバモイル基、例えばメチルカルバモイル、 エチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、インプロピルカルバモイル、 ブチルカルバモイル、ペンチルカルバモイル、インブチルカルバモイル、第三級 ブチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、メチルエ チルカルバモイル、メチルイソプロピルカルバモイル、メチルイソブチルカルバ モイル等の七ノーまたはジ（低級）アルキルカルバモイル基、（伺えばピコリル カルバモイル、ピリジルエチルカルバモイル、チアゾリルメチルカルバモイル、 モルホリノメチルカルバモイル、モルホリノエチルカルバモイル等の複素環（低 級）アルキルカルバモイル基、例えばＮ−ピコリル−Ｎ−メチルカルバモイル、 Ｎ−ピリジルエチル−Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−モルホリノメチル−Ｎ−エ チルカルバモイル、Ｎ−モルホリノエチル−Ｎ−メチルカルバモイル等のＮ−複 素環（低級）アルキル−Ｎ−低級アルキルカルバモイル基、例えばベンジルカル バモイル、フェネチルカルバモイル、ベンズヒドリルカルバモイル等のアル（低 級）アルキルカルバモイル基、例えばＮ−ベンジル−Ｎ−メチルカルバモイル、 Ｎ−７エネチルーＮ−メチルカルバモイル、Ｎ−７エネチルーＮ−エチルカルバ モイル等のＮ−アル（低級）アルキル−Ｎ−低級アルキルカルバモイル基、例え ばＮ−フェニルーＮ−メチルカルバモイル等のＮ−アリール−Ｎ−低級アルキル カルバモイル基、例えばメトキシカルボニルメチルカルバモイル、エトキシカル ボニルメチルカルバモイル、エトキシカルボニルエチルカルバモイル等の低級ア ルコキシカルボニル（低級）アルキルカルバモイル基、例えばメトキシメチルカ ルバモイル、メトキシエチルカルバモイル、エトキシプ口ピルカルバモイル等の 低級アルコキシ（低級）アルキルカルバモイル基、例えばベンゾイルカルバモイ ル、ドルオイルカルバモイル等のアロイルカルバモイル基、例えばピリジルカル バモイル、モルホリノカルバモイル、チアゾリルカルバモイル等の複素環カルバ モイル基、例えばＮ−ピリジル−Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−チアゾリル−Ｎ −メチルカルバモイル等のＮ−複素環−Ｎ−低級アルキルカルバモイル基、 複Ｘ環カルボニル基、より好ましくは１列えばモルホリノカルボニル、チオモル ホリノカルボニル、ピペリジノカルボニル、４−メチル−１−ピペラジニルカル ボニル、１．２．３．６−テトラヒドロ−ｌ−ピリジルカルボニル等の、低級ア ルキル基で置換されていてもよいＮ−含有複素環−Ｎ−イルカルボニル基、例え ばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、インプロ ポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、インブトキシカルボニル、第三級ブト キシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル等の低 級アルコキシカルボニル基、例えばヨードエトキシカルボニル、ジクロロエトキ シカルボニル、トリクロロエトキシカルボニル、トリフルオロメトキシカルボニ ル等のモノ−（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルコキシカルボニル基、例 えばヒドロキシメトキシカルボニル、ヒドロキシエトキシカルボニル、 ヒドロキシプロポキシカルボニル、ヒドロキシブトキシカルボニル等のヒドロキ シ（低級）アルコキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル、フェネ チルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、トリチルオキシ カルボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニル等のアル（低級）アルコキシカル ボニル基、例えばビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル等の低級ア ルケニルオキシカルボニル基、例えばアセチルメトキシカルボニル、プロピオニ ルメトキシカルボニル、アセチルエトキシカルボニル等の低級アルカノイル（低 級）アルコキシカルボニル基、例えばメシル、エチルスルホニル、プロピルスル ホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、インブチルスルホニル、 第三級ブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニル等の低級ア ルキルスルホニル基、例、ｔ　ｉ！フェニルスルホニル、トシル等のアリールス ルホニル基等が挙げられる。

好適な「低級アルキルチオ基」としては、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチ オ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、インブチルチオ、第三級ブチルチオ、ペン チルチオ、ヘキシルチオ等のような直鎖または分枝鎖アルキルチオ基が挙げられ 、それらの中でさらに好ましいものとしてはＣ１−Ｃ４アルキルチオ基が挙げら れる。

Ｒ１、Ｒ２および隣接する窒素原子によって形成される好適な「複素環基」につ いては、前に例示したようなＲ７、Ｒ８および隣接する窒素原子によって形成さ れた複Ｘ環基をｔｉＦ照すればよい。

好適な「ヒドロキシ（低級）アルキル基」としては、ヒドロキシメチル、ヒドロ キシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシイソプロピル、ヒドロキシブチル 等が挙げられる。

好適な「低級アルコキシ（低級）アルキル基」としては、メトキシメチル、エト キシメチル、メトキシエチル、エトキシエチル、メトキシプロピル等が挙げられ る。

化合物＋１１の好適な医薬として許容される塩類は常用の無毒性塩類であり、例 えばギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンス ルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩等の有機酸付加塩、 例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸付加塩、例えばアスパ ラギン酸塩、グルタミン酸塩等のアミノ酸との塩等が挙げられる。

「眼内圧の調節」なる語は、上昇した眼内圧を調節、減衰及び変調することを意 味する。この語はまた、本発明の方法及び組成物によって達成された。普通なら 上昇するはずの眼内圧降下が、例えば本発明組ＩＩＬ物の１！続投与の駒間に相 当する有意な期間維持されることも意味する。

Ｒ１は式 ［式中、ＲおよびＲ８はそれぞれ水素または低級アルキル基を意味するか、また は ＲおよびＲ８は隣接する窒素原子と一緒になって、モルホリノ基を形成する］ で示される基および式 ［式中、Ｒ５は水素または式 （式中、ＲおよびＲ８は隣接する窒素原子と一緒になってモルホリノ基を形成し 、Ｒ９は低級アルキル基を意味する） で示される基を意味し、Ｒ６は水素または低級アルキル基を意味する］ で示される基よりなる群から選択された置換基で置換されている低級アルキル基 、 Ｒ２は水素または低級アルキル基、 Ｒ３は水素または低級アルキル基、およびＲ４は低級アルキル基。

ｌ ＲからＲ４における更に好ましい具体例を、以下にＲ１は式 ［式中、Ｒ１ＩＣ１−Ｃ４アルキル基を意味する］で示される基で置換されてい るＣ１−Ｃ４アルキル基、Ｒはｃｌ−ｃ４アルキル基、および 特に最も好ましい化合物としては、 ２　（Ｓ）　−［Ｎ’−［２（Ｓ）−１Ｎ−（２−モルホリノカルボニルエチル ）−Ｎ−メチルアミノカルボニルオキシ）−３−フェニルプロピオニル］−Ｎａ −メチル−Ｌ−ヒスチジルコアミノ−１−シクロへキシル−３（Ｓ）−ヒドロキ シ−６−メチルへブタンまたはその塩酸塩、 ２　（Ｓ）−［Ｎａ−［２（Ｓ）　−［Ｎ−／チルーＮ−［２−ＩＮ−（モルホ リノカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）エチルコアミノカルボニルオキシ］−３ −フェニルプロピオニル］−Ｎａ−メチル−Ｌ−ヒスチジルコアミノ−１−シク ロへキシル−３（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メチルへブタンまたはその塩酸塩、お よび２　（Ｓ）　−［Ｎ’−［２（Ｓ）　−［Ｎ−１チル−Ｎ　−１２−（Ｎ− インブチリル−Ｎ−メチルアミノ）エチル１アミノカルボニルオキシ］−３−フ ェニルプロピオニル］−Ｎａ−メチル−Ｌ−ヒスチジルコアミノ−１−シクロへ キシル−３（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メチルへブタンまたはその塩酸塩が挙げら れる。

化合物［１１は不斉炭素原子にもとづく一つ以上の立体異性体を含むことがある が、それらのすべての異性体およびそれらの混合物はこの発明の範囲に含まれる 。

この発明の化合物［Ｉ］および医薬として許容されるその塩類の有用性を示すた めに、この発明の代表化合物について、その試験結果を以下に示す。

試験イ合　のＦ：戸　！−１に　る家１の眼内圧に及ぼ　果１、試験方法 体重２，４〜３．１ｋｇの雄性白色家兎をこの実験で使用した。

試験化合物の０．２％生理食塩水溶液を調整し、この溶液または基剤を、５分毎 に２５〆１ずっ２回、計５０Ｐ１投与した。眼内圧はアルコン（Ａｌｃｏｎ）社 の空圧圧平式電子眼圧計を用いて測定した。眼内圧のｍ′ｉＬ中の不都合を最小 限にするために０．４％塩塩酸オキシブブロイイン角膜に１０〆１投与した。眼 内圧の測定は、試験化合物または基剤の投与後０時間（投与前）および１時間の 時点で行った。

２、試験化合物 ２　（Ｓ）−［Ｎａ−［２（Ｓ）−［Ｎ−１チル−Ｎ　−［２−ＩＮ−（モルホ リノカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）エチルコアミノカルボニルオキシ］−３ −フェニルブロビオニルコーＮａ−メチル−Ｌ−ヒスチジルコアミノ−１−シク ロへキシル−３（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メチルへブタンモノ塩酸塩 （以下化合物Ａと称する） ３、試験結果 この結果は、この発明の化合物が眼内圧を下げる活性を有し、緑内障の治療に有 用であることを示している。

治療を目的としては、この発明の化合物［１］およびその医薬として許容される 塩類は、経口投与、非経口投手、外用（局所）投与に適した固体または液状の有 機または無機賦形剤などの製薬上許容しうる担体との混合物の影で該化合物のい ずれかを活性化合物として含有する医薬製剤の形態で使用できる。医薬製剤とし ては、カプセル剤、錠剤、糖衣錠、顆粒剤、点眼液を含む液剤、懸濁剤、乳剤、 軟膏剤等が挙げられる。所望により、これらの製剤に、補助物質、安定剤、湿潤 剤または乳化剤、緩衝剤、その他室用の添加剤を配合してもよい。

更に、この発明の化合物［Ｉ］および医薬として許容される塩類は、例えばベー タアドレナリン拮抗剤［例えばチモロール等］、アンジオテンシン変換酵素阻害 剤［例えばカプトプリル、エナラプリル等］のような、眼内圧を調節するその他 の成分との組み合せで使用してもよい。

化合物［Ｉ］の用量は、患者の年令、状態に応じて変動するであろうが、化合物 ［Ｉ］として約０．００１ｍｇ、　０．０１ｍｇ、０．１ｍｇ、１ｍｇ、１０ｎ ＋ｇ、　５０ｍｇ、　１００ｏ＋ｇ、　２５０ｍｇ、　５００ａｇ。

１０００ｍｇといった平均−同量が、緑内障の治療または眼内圧の降下および／ または調節に有効である。一般に、１日当り、Ｏ，１ｍｇ／個体〜約１．０００ ｍｇ／個体の間の量を投与すればよい。

実施例 以下実施例によりこの発明を説明する。

害し１１穫」よ（カプセル剤） ２　（Ｓ）−［Ｎ’−［２（Ｓ）　−１Ｎ−（２−モルホリノカルボニルエチル ）−Ｎ−メチルアミノカルボニルオキシ１−３−フェニルプロヒオニル］　−Ｎ ’−メチル−Ｌ−ヒスチジルコアミノ−１−シクロヘキシル−３（Ｓ）−ヒドロ キシ−６−メチルへブタンモノ塩酸塩　５ｍｇ乳糖　８０ｍｇ 上記の成分を混合し、これを通常のカプセルに充填してカプセル剤とした。

実１１穫」−（点ａＩｉ液） ２　（Ｓ）−［Ｎ’−［２（Ｓ）−［Ｎ−メチル−Ｎ−［２−ＩＮ−（モルホリ ノカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）エチルコアミノカルボニルオキシ］−３− フェニルブロビオニル］−Ｎ′′−メチル−し−ヒスチジルコアミノ−１−シク ロへキシル−３（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メチルヘプタンモノ塩酸塩　１０＋ｏ ｇ 塩化ベンザルコニウム　０．２ｍｇ 塩化ナトリウム　２．９ｍｇ ｐＨ４，５リン酸績衝液　適量 （総１ｋ　１．０ｍ１） 上記の成分を混合し、１．０ｍｌの点眼液を得た。

国際調査報告 、、　、＾―ＰＩ、　ＰＣＴ／ＪＰ　９２１０１６５６

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. １．式： ▲数式、化学式、表等があります▲ ［式中、Ｒ１はアシル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、アリール基、低級 アルキルチオ基および式▲数式、化学式、表等があります▲ （式中、Ｒ５は水素またはアシル基、Ｒ６は水素または低級アルキル基をそれぞ れ意味する）で示される基よりなる群から選択された置換基で置換されていても よい低級アルキル基；アリール基；または低級アルキル基およびアシル基よりな る群から選択された置換基で置換されていてもよいアミノ基； Ｒ２は水素または低級アルキル基を意味するか、またはＲ１およびＲ２は隣接す る窒素原子と一緒になって、低級アルキル基、ヒドロキシ（低級）アルキル基、 低級アルコキシ（低級）アルキル基、アシル（低級）アルキル基、オキソ基およ びアシル基よりなる群から選択された置換基で置換されていてもよい複素環基を 形成する、Ｒ３は水素または低級アルキル基、 Ｒ４は低級アルキル基を意味する］ で示される化合物またはその医薬として許容される塩の、緑内障の治療または眼 内圧の降下および／または調節のための使用。
2. ２．２（Ｓ）−［Ｎα−［２（Ｓ）一［Ｎ−メチル−Ｎ−［２−｛Ｎ−（モルホ リノカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ｝エチル］アミノカルボニルオキシ］−３ −フェニルプロピオニル］−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチジル］アミノ−１−シク ロヘキシル−３（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メチルヘプタンまたはその塩酸塩の、 請求の範囲第１項に記載の使用。
3. ３．式： ▲数式、化学式、表等があります▲ ［式中、Ｒ１はアシル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、アリール基、低級 アルキルチオ基および式▲数式、化学式、表等があります▲ （式中、Ｒ５は水素またはアシル基、Ｒ６は水素または低級アルキル基をそれぞ れ意味する）で示される基よりなる群から選択された置換基で置換されていても よい低級アルキル基；アリール基；または低級アルキル基およびアシル基よりな る群から選択された置換基で置換されていてもよいアミノ基； Ｒ２は水素または低級アルキル基を意味するか、またはＲ１およびＲ２は隣接す る窒素原子と一緒になって、低級アルキル基、ヒドロキシ（低級）アルキル基、 低級アルコキシ（低級）アルキル基、アシル（低級）アルキル基、オキソ基およ びアシル基よりなる群から選択された置換基で置換されていてもよい複素環基を 形成する、Ｒ３は水素または低級アルキル基、 Ｒ４は低級アルキル基を意味する］ で示される化合物またはその医薬として許容される塩を含有する緑内障の治療ま たは眼内圧の降下および／または調節のための薬剤。
4. ４．２（Ｓ）−［Ｎα−［２（Ｓ）−［Ｎ−メチル−Ｎ−［２−｛Ｎ−（モルホ リノカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ｝エチル］アミノカルボニルオキシ］−３ −フエニルプロピオニル］−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチジル］アミノ−１−シク ロヘキシル−３（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メチルヘプタンまたはその塩酸塩を含 有する請求の範囲第３項に記載の薬剤。
5. ５．式： ▲数式、化学式、表等があります▲ ［式中、Ｒ１はアシル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、アリール基、低級 アルキルチオ基および式▲数式、化学式、表等があります▲ （式中、Ｒ５は水素またはアシル基、Ｒ６は水素または低級アルキル基をそれぞ れ意味する）で示される基よりなる群から選択された置換基で置換されていても よい低級アルキル基；アリール基；または低級アルキル基およびアシル基よりな る群から選択された置換基で置換されていてもよいアミノ基； Ｒ２は水素または低級アルキル基を意味するか、またはＲ１およびＲ２は隣接す る窒素原子と一緒になって、低級アルキル基、ヒドロキシ（低級）アルキル基、 低級アルコキシ（低級）アルキル基、アシル（低級）アルキル基、オキソ基およ びアシル基よりなる群から選択された置換基で置換されていてもよい複素環基を 形成する、Ｒ３は水素または低級アルキル基、 Ｒ４は低級アルキル基を意味する］ で示される化合物またはその医薬として許容される塩を哺乳動物に投与すること からなる緑内障の治療または眼内圧の降下および／または調節方法。
6. ６．２（Ｓ）−［Ｎα−［２（Ｓ）−［Ｎ−メチル−Ｎ−［２−｛Ｎ−（モルホ リノカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ｝エチル］アミノカルボニルオキシ］−３ −フェニルプロピオニル］−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチジル］アミノ−１−シク ロヘキシル−３（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メチルヘプタンまたはその塩酸塩を投 与することからなる請求の範囲第５項に記載の方法。
7. ７．緑内障の治療または眼内圧の降下および／または調節のための薬剤を製造す るための、 式： ▲数式、化学式、表等があります▲ 〔式中、Ｒ１はアシル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、アリール基、低級 アルキルチオ基および式▲数式、化学式、表等があります▲ （式中、Ｒ５は水素またはアシル基、Ｒ６は水素または低級アルキル基をそれぞ れ意味する）で示される基よりなる群から選択された置換基で置換されていても よい低級アルキル基；アリール基；または低級アルキル基およびアシル基よりな る群から選択された置換基で置換されていてもよいアミノ基； Ｒ２は水素または低級アルキル基を意味するか、またはＲ１およびＲ２は隣接す る窒素原子と一緒になって、低級アルキル基、ヒドロキシ（低級）アルキル基、 低級アルコキシ（低級）アルキル基、アシル（低級）アルキル基、オキソ基およ びアシル基よりなる群から選択された置換基で置換されていてもよい複素環基を 形成する、Ｒ３は水素または低級アルキル基、 Ｒ４は低級アルキル基を意味する］ で示される化合物またはその医薬として許容される塩の使用。
8. ８．２（Ｓ）−［Ｎα−［２（Ｓ）−［Ｎ−メチル−Ｎ−［２−｛Ｎ−（モルホ リノカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ｝エチル］アミノカルボニルオキシ］−３ −フェニルプロピオニル］−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチジル］アミノ−１−シク ロヘキシル−３（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メチルヘプタンまたはその塩酸塩の、 請求の範囲第７項に記載の使用。
9. ９．式： ▲数式、化学式、表等があります▲ ［式中、Ｒ１はアシル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、アリール基、低級 アルキルチオ基および式▲数式、化学式、表等があります▲ （式中、Ｒ５は水素またはアシル基、Ｒ６は水素または低級アルキル基をそれぞ れ意味する）で示される基よりなる群から選択された置換基で置換されていても よい低級アルキル基；アリール基；または低級アルキル基およびアシル基よりな る群から選択された置換基で置換されていてもよいアミノ基； Ｒ２は水素または低級アルキル基を意味するか、またはＲ１およびＲ２は隣接す る窒素原子と一緒になって、低級アルキル基、ヒドロキシ（低級）アルキル基、 低級アルコキシ（低級）アルキル基、アシル（低級）アルキル基、オキソ基およ びアシル基よりなる群から選択された置換基で置換されていてもよい複素環基を 形成する、Ｒ３は水素または低級アルキル基、 Ｒ４は低級アルキル基を意味する］ で示される化合物またはその医薬として許容される塩を有効成分として、担体ま たは賦形剤とともに含有する、緑内障の治療または眼内圧の降下および／または 調節のための医薬組成物。
10. １０．２（Ｓ）−［Ｎα−［２（Ｓ）−［Ｎ−メチル−Ｎ−［２−｛Ｎ−（モル ホリノカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ｝エチル］アミノカルボニルオキシ］− ３−フェニルプロピオニル］−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチジル〕アミノ−１−シ クロヘキシル−３（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メチルヘプタンまたはその塩酸塩を 有効成分として含有する請求の範囲第９項に記載の医薬組成物。