HUT67889A - Method of stimulating the immune system of hiv virus infected patiens by nourishment supplement preparation - Google Patents

Method of stimulating the immune system of hiv virus infected patiens by nourishment supplement preparation Download PDF

Info

Publication number
HUT67889A
HUT67889A HU9402566A HU9402566A HUT67889A HU T67889 A HUT67889 A HU T67889A HU 9402566 A HU9402566 A HU 9402566A HU 9402566 A HU9402566 A HU 9402566A HU T67889 A HUT67889 A HU T67889A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
component
nutritional
patients
acid
patient
Prior art date
Application number
HU9402566A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9402566D0 (en
Inventor
Heinz Schneider
Original Assignee
Sandoz Nutrition Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sandoz Nutrition Ltd filed Critical Sandoz Nutrition Ltd
Publication of HU9402566D0 publication Critical patent/HU9402566D0/hu
Publication of HUT67889A publication Critical patent/HUT67889A/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A23L33/115—Fatty acids or derivatives thereof; Fats or oils
    • A23L33/12—Fatty acids or derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A23L33/13—Nucleic acids or derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A23L33/17—Amino acids, peptides or proteins
    • A23L33/175—Amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/40—Complete food formulations for specific consumer groups or specific purposes, e.g. infant formula
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pediatric Medicine (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás olyan betegek immunrendszerének serkentésére, akik a humán immunrendszer hiányos működését előidéző vírus (HÍV) által okozott fertőzésekben szenvednek. A találmány szerint olyan táplálkozáskiegészitő készítményeket juttatunk a betegek szervezetébe, amelyeket speciális komponensekből állítottunk elő·
A HIV-fertőzés esetén gyakori a rosszultápláltság [U. Süttmann és munkatársai: Malnutrition and Immuné Dysfunction in Patients Infected with HÍV, Kiin. Wochenschr., 69. 156-162 (1991)]· Annak ellenére, hogy a HIV-vel összefüggő rosszultápláltságot a betegség egyik legkorábban mutatkozó klinikai tünetének tekintik, általában egyetértenek abban, hogy nincs közvetlen kapcsolat az immunrendszer csökkent működése és a testtömeg-veszteség között.
Mindaddig, amíg nem lehet meggyógyítani a HIV-fertőzött betegeket, nagyon fontos az ezzel a fertőzéssel összefüggő ártalmas kórtünetek jelentkezésének elodázása vagy kifejlődésük megakadályozása olyan módon, hogy közben - amíg csak lehetséges a betegek élhessék szokásos életüket, amihez hozzátartozik az is, hogy ne kelljen lemondaniuk étkezési szokásaikról. Táplálkozási szempontból ennek megfelelően szükség van olyan táplálkozáskiegészitő készítmények· kifejlesztésére, amelyek serkentik az immunrendszert és beszedhetők az étkezések között. Tehát olyan táplálkozáskiegészitő készítmények kellenek, amelyek viszonylag kis mennyiségben alkalmazva is serkentik az immunrendszert, és immunrendszert serkentő aktivitásukat nem befolyásolja hátrányosan az (HIV-fertőzött az étel, amelyet a\betogek a találmány szerinti alj ár ás keretében alkalmazott készítmény bevétele előtt vagy után elfogyasztanak.
A HIV-fertőzésben szenvedő betegek kezelésére alkalmas táp
- 5 lálkozáskiegészitő készítmények előállításával kapcsolatban a találmány vonatkozik a készítmények a) komponenseinek - poliaminok szintézisével összefüggésben levő vegyületeknek - és b) komponenseinek - többszörösen telített omega-J-zsirsavaknak - az alkalmazására is.
A találmány a HIV-fértőzéshen szenvedő betegek kezelésére alkalmas táplálkozáskiegészitő készítmények előállításával kapcsolatban vonatkozik a) komponensek, b) komponensek és nukleinbázis-forr ások alkalmazására is.
A találmány egyik megvalósítási módja szerint olyan eljárást alkalmazunk a HIV-fortőzött betegek kezelésére immunrendszerük működésének serkentése céljából, amely eljárás keretében olyan készítményeket juttatunk be a betegek szervezetébe, amely készítmények az immunrendszer serkentéséhez hatásos mennyiségben tartalmaznak a) komponenst és b) komponenst.
A találmány egy másik megvalósítási módja szerint olyan eljárást alkalmazunk a HIV-fertőzött betegek kezelésére immunrendszerük működésének serkentése céljából, amely eljárás keretében olyan készítményeket juttatunk be a betegek szervezetébe, amely készítmények az immunrendszer serkentéséhez hatásos menynyiségben tartalmaznak a) komponenst, b) komponenst és valamilyen nukleinbázis-forrást.
A továbbiakban az egyszerűség kedvéért az a) komponenst, b) komponenst és adott esetben nukleinbázis-forrást tartalmazó elegyeket a találmány szerinti táplálkozáskiegészitő készítményeknek” nevezzük.
A találmány szerinti táplálkozáskiegészitő készítményekből kis mennyiséget fogyasztott HIV-fertőzött betegeknél meglepő módon fokozódik az immunrendszer működése. A találmány szerinti táplálkozáskiegészitő készítmények bevétele után megfigyelt ti
- 4 pikus hatás, hogy mind a két TNE-receptor koncentrációja megnő a vérsavóban és/vagy jelentős mértékben nagyobb lesz a CD4-helporek koncentrációja a sejtekben. A találmány szerinti táplálkozáskiegészitő készítmények immunrondszert serkentő aktivitását nem csökkentik a betegek által elfogyasztott ételek. A találmány szerinti táplálkozáskiegészitő készítmények adagolása különösen olyan betegek esetében hatásos, akik a betegség stádiumainak Malter Reed-féle osztályozása szerint a WR-l-es és a WR-4-es közötti stádiumban vannak. Különösen meglepő, hogy a találmány szerinti táplálkozáskiegészitő készítmények jelentős testtömeggyarapodást eredményeznek, és ennek a testtömeg-gyarapodásnak nagyobb hányada növeli az izomtömeget, mint a zsirtömeget.
Amikor a leírásban a poliaminok szintézisével összefüggésben levő vegyűletek” kifejezést használjuk, a korlátozás szándéka nélkül például olyan vegyületekre hivatkozunk, mint az arginin, az arginin elővegyületei (prekurzorai) és az ornitin, elsősorban az arginin és az ornitin, mindenekelőtt az arginin. A keserű izü aminosavakat - például az arginint és az ornitint alacsony pH-érték mellett felvett formájukban célszerű alkalmazni, vagyis olyan alakban, amely abban az esetben alakul ki, ha 7-nél kisebb pH-értékű vízben oldjuk fel ezeket a vogyűleteket.
A pH-érték beállítását illetően a vízben levő aminosavf orma koncentrációja nem nagyon kritikus tényező, és szakemberek számára nyilvánvaló, hogy nagyon széles tartományban változhat. A megfelelő koncentrációértékek mintegy 0,1 és a telitett oldat koncentrációja, vagyis mintegy 20 m % között vannak. A találmány megvalósításához bármilyen alacsony pH-értékü forma megfelel - például valamilyen sóforma vagy ionos alak -, amennyiben fiziológiai szempontból elfogadható és az ize nem kifogásolható.
Az alacsony pH-értékü formák közé tartoznak különböző élelmiszeripari minőségű savak - például foszforsav, citromsav, adipinsav, borkősav, ecetsav, fumársav, almasav és tejsav - savaddiciós sói és sóelegyei. Abban az esetben, ha két- vagy hárombázisu savról van szó, az alacsony pH-értékü sóforma is két- vagy háromértékü lehet, foszfátok esetében például difoszfátok és trifoszfátok is
Q-ohetnek ionok is, alkalmazhatók. Az alacsony pH-értékü aminosavforrnak^ amelyek vizes oldatának savas - vagyis 7-nél kisebb - a pH-ja, illetve amelyek savas pH-érték esetén in situ képződnek. A megfelelő ionos formákra példaként - a korlátozás minden szándéka nélkül - megemlítjük az -előbb felsorolt aminosavsók kationjait. A sók és az ionok előfordulhatnak hidrátok formájában is.
A találmány szerinti eljáráshoz felhasználható alacsony pHértékü aminosavformákat, például az arginin-f oszf átot úgy lehet előállítani, hogy.a szabad bázist, például az arginint olyan menynyiségben oldjuk fel vízben, hogy csaknem telített legyen a keletkező oldat. (Arginin esetében ez a koncentráció 15 m%.)
A találmány szerinti eljáráshoz a többszörösen telítetlen ómega-3-zsírsavakát (a PUFA-kat) szabad savként vagy olyan, fiziológiai szempontból elfogadható vegyület - például triglicerid formájában alkalmazhatjuk, amelyből a szervezetben PUFA keletkezik. A találmány szerinti eljárás keretében különösen jó eredménynyel alkalmazható omega-5-PUFA-k közül példaként megemlítjük az eikozapentaénsavat (EPA; 20:5 n-5), a dokozahexaénsavat (DHA; 22:6 n-5) és az alfa-linolénsavat (LNA; 18:5 n-5). Omega-5-PÜFA-forrásként növényi és állati eredetű anyagok egyaránt számításba jöhetnek: igy a lenmagolaj, valamint különböző halolajok, igy a menhadenolaj, a lazacolaj, a makrélaolaj, a tonhalolaj és az ajókaolaj.
- 6 Az omega-J-PUFA-kat szabad vagy mikrokapszulázott; formában alkalmazhatjuk. A szakterületen ismertek a kereskedelmi forgalomban levő, mikrokapszulázott PUFA-k, amelyekt önmagában ismert módon elő lehet állítani.
A találmány szerinti eljárás keretében felhasználható nukleinbázis-források lehetnek természetes nukleinbázisok, nukleozidok, nukleotidok, RNS-ek, DNS-ek, továbbá mindezeknek az ekvivalensei és/vagy bármilyen elegyei, illetve olyan anyagok, amelyek a felsoroltak bármelyikét tartalmazzák. A találmány szerinti eljáráshoz nukleinbázis-forrásokat adott esetben alkalmazunk, elsősorban nukleozid-elővegyület formájában.
A természetes nukleinbázisok közé tartoznak a purinok, az adenin és a guanin csakúgy, mint a pirimidinek, a citozin, a timin és az uracil. Abban az esetben, ha szabad formájú nukleinbázis-forrást alkalmazunk, célszerű uracilt alkalmazni.
Á természetes nukleozidok közé tartoznak a ribonukleozidok (az adenozin, a guanozin, az uridin és a citidin), valamint a dezoxiribonukleozidok (a dezoxiadenozin, a dezoxiguanozin, a dezoxitimidin és a dezoxicitidin)·
A természetes nukleotidok közé tartoznak a természetes nukleozidok foszfát észterei, például olyan monofoszfátok, mint az adenilát-monofoszfát (AMP), a guanilát-monof oszf át (GMP), az uridilát-nionofoszfát (UMP), a citidilát-monofoszfát (CMP), a dezoxi-timidilát-monofoszfát (dTMP), a dezoxi-citidilát-monofoszfát (dCMP), valamint a természetes nukleozidok difoszfátjai és trifoszfátjai, például az adenozin-difoszfát (ADP) és az adenozin-trifoszfát (ATP).
Célszerű olyan tisztított nukleinbázis-forrásokat felhasználni, mint az élesztő.
- 7 A találmány szerinti eljárással kapcsolatos felhasználást illetően egy tömegegységnyi nukleinbázist 2,5-5»θ tömegegységnyi RNS-sel, DNS-sel, nukleoziddal vagy nukleotiddal tartunk egyenértékűnek.
Abban az esetben, ha a táplálkozáskiegészitő készítményekben a nukleinbázis-források szabad nukleinbázisok, a készítmények literenként 0,05-1,5 g mennyiséget tartalmaznak ezekből a nukleinbázis-forrásokból. Abban az esetben viszont, ha a jelenlevő nukloinbázis-források nukleozidok, nuklootidok, RNS-ek, DNS-ek vagy a felsoroltaknak bármilyen elegyei, 1 1 táplálkozáskiegészitő készítmény 0,1-4,0 g nukleinbázis-forrást tartalmaz. így ezekben a készítményekben 0,1-4,0 g RNS vagy azzal ekvivalens mennyiségű más nukleinbázis-forrás van jolen.
A találmány szerinti, naponta 500-2000 Kcal energia felvételét biztositó táplálkozáskiegészitő készítmények 1-50 g a) komponenst és 0,1-20 g b) komponenst tartalmaznak. Előnyös, ha ezekben a 2000 Kcal/nap energiatartalmú készítményekben ab) komponens mennyisége 0,2-10 g, de a 0,6-5,0 g mennyiségek még előnyösebbek.
A táplálkozáskiegészitő készítményeket célszerű úgy formálni, hogy az a) és a b) komponensek ajánlott napi adagjával együtt 500-1200 Kcal/nap, előnyösen 5OO-9OO Kcal/nap, még előnyösebben 500-700 Kcal/nap energiamennyiség kerüljön a szervezetbe. A táplálkozáskiegészitő készítményekből ajánlott napi mennyiség számos tényezőtől függ, elsősorban a beteg méretétől és tömegétől, valamint a táplálkozáskiegészitő készítményen kívüli energiaforrások fogyasztásából származó átlagos napi kalóriafelvételtől.
A találmány szerinti táplálkozáskiogészitő készítmények mindenekelőtt orális fogyasztásra alkalmasak, de gyomorszondán
- 8 keresztül a gyomor-bél-traktusba közvetlenül is bejuttathatok. A találmány szerinti táplálkozáskiegészitő készítményeket célszerűen vizes kiszerelési formában vagy száraz por alakjában alkalmazzuk. A por alakú készítményeket felhasználás előtt vízbe keverjük. Abban az esetben, ha a táplálkozáskiegészitő készítményt a beteg szájon keresztül veszi be, egyszerre is bekerülhet szervezetébe a napi dózis. A táplálkozáskiegészitő készítményt célszerű azonban többszörös dózis formájában, például naponta 2-4 alkalommal, előnyösen 2 alkalommal bevenni. Az egyes dózisok előnyös esetben nem tartalmaznak többet 300 Kcal-nál, az energiatartalmuk például 75-300 Kcal. A találmány szerinti táplálkozáskiegészítő készítményeket por vagy oldat formájában lehet kiszerelni. Abban az esetben, ha a táplálkozáskiegészitő készítmény por alakjában áll rendelkezésre, vízzel összekevert formában mint italt lehet elfogyasztani az étkezések között.' A találmány szerinti táplálkozáskiegészitő készítmények fogyasztása esetén naponta általában 5,0-20,0 g a) komponens, 0,6-5,0 g b) komponens és ezzel 300-700 Kcal energia jut a szervezetbe.
A találmány szerinti táplálkozáskiegészitő készítményekben megfelelő energiaforrásként példaként megemlítjük a táplálkozási szempontból elfogadható nitrogénforrásokat, szénhidrátforrásokat és zsirforrásókát.
A találmány szerinti táplálkozáskiegészitő készítményekben felhasználható nitrogénforrások közül példaként megemlítjük a táplálkozási szempontból elfogadható fehérjéket, igy a savóban előforduló fehérjéket, a kazeinotokat és a fehérjehidrolizátumokat. A megfelelő szénhidrátforrások közé tartozik például a szacharóz, a glükóz, a fruktóz, a keméuyitő, továbbá ide sorolhatók a dextrinok és a maitodextrinék is. Mindezek a vegyületek ener
- 9 giát szolgáltatnak, és egyben édesítőszerként szolgálnak· A laktóztartalom megfelelő esetben alacsony: a szénhidrátmennyiségre vonatkoztatva célszerűen 1 m%, még célszerűbben 0,2 alatti érték. A megfelelő zsirsavforrások közé tartozik például a napraforgóolaj, a szójaolaj, a gyapotolaj, a tengericsira-olaj, az omega-5-IJUFA-kat szolgáltató trigliceridek, az omega-S-PUFA-kat szolgáltató trigliceridek, az egy telítetlen kötést tartalmazó omega-9-zsírsavak, a közepes lánchosszuságu - vagyis 6-12 szénatomos - zsírsavak,· valamint mindezeknek az anyagoknak bármilyen elegyei.
Amint már említettük, a találmány szerinti eljárással úgy serkentjük a HIV-fertőzött betegek immunrendszerét, hogy a szervezetükbe olyan készítményt juttatunk, amely az immunrendszer hatásos serkentéséhez elegendő mennyiségben tartalmaz valamilyen a) komponenst, valamilyen b) komponenst és - adott esetben - valamilyen nukloinbázis-forrást, továbbá - ugyancsak adott esetben C-vitamint, E-vitamint és/vagy A-vitamint.
Előnyös tehát, ha a találmány szerinti eljárás keretében felhasznált táplálkozáskiegészitő készítmények tartalmaznak bizonyos mennyiségű C-vitamint és E-vitamint, valamint - amennyiben szükséges t- A-vitamint, hogy meg lehessen gátolni ab) komponens ismételt oxidálódását. A vitaminokból nagyobb mennyiségeket lehet alkalmazni abban az esetben, ha ez javallott a beteg egyéni szükségleteit figyelembe véve, de ezek a mennyiségek nem haladhatják meg a fiziológiailag elfogadható értékeket, A találmány szerinti táplálkozáskiegészitő készítményekben felhasználható vitaminok közé tartozik az A-vitamin, a D-vitamin, az E-vitamin, a K-vitamin, a C-vitamin, a folsav, a tiamin, a riboflavin, a Βθ-vitamin, a B-^-vitamin, a niacin, a biotin és a pantoténsav farmakológiái szempontból elfogadható formában.
1 ·♦·
- 10 A találmány szerinti táplálkozáskiegészitő készítmények az említetteken kívül további vitaminokat, továbbá ásványi anyagokat, nyomelemeket, izanyagokat, színezőanyagokat, édesítőszereket és számos egyéb, étkezési célokra szolgáló készítményekben szokásosan alkalmazott anyagokat is tartalmazhatnak adott esetben.
Édesítő adalékanyagként fel lehet használni például a szakterületen ismeretes valamennyi természetes és mesterséges édesítőszert, de mindezek közül célszerű a szacharózt, a fruktózt, a maltodextrint, az aszpartamint vagy ezeknek az édesítőszereknek valamilyen elegyét alkalmazni.
A találmány szerinti készítményekben izanyagként célszerű természetes vagy mesterséges ízesítőadalékokat, például citromot, narancsot, őszibarackot, ananászt vagy málnát felhasználni.
Abban az esetben, ha alacsony pH-értékü alakban használjuk fel az a) komponenst, a találmány szerinti táplálkozáskiegészitő készítmények pH-ja akkor megfelelő, ha körülbelül 5 és körülbelül 7, előnyösen körülbelül 5 és körülbelül 6, még előnyösebben körülbelül 3 és körülbelül 5 közé esik. Ezt figyelembe véve a találmány szerinti táplálkozáskiegészitő készítményekben levő valamennyi fehérjének megfelelő stabilitással kell rendelkeznie és nem szabad koagulálnia, amikor a pH széles tartományban, például 3 és 7 határértékek között változik.
A találmány szorinti táplálkozáskiegészitő készítményekben ásványi anyagként és nyomelemként farmakológiai szempontból elfogadható formában lehet például nátrium, kálium, kalcium, foszfor, magnézium, mangán, réz, cink, vas, szelén, króm és molibdén.
A következő példák a találmány részletesebb ismertetésére szolgálnak, a korlátozás minden szándéka nélkül. A találmány
♦ · ·« nemcsak a leírásban ismertetett megoldási módokra vonatkozik, hanem azok ekvivalenseire is.
1. PÉLDA
HTV-fortőzött betegek vizsgálatával hasonlítjuk össze két táplálkozáskiogészitő készítmény - egy szokásosan alkalmazott, S) jelű készítmény és egy találmány szerinti, A) jelű készítmény hatásait.
A szokásosan használt táplálkozáskiogészitő készítmény
- amelyet az 1. táblázatban S) készítményként tüntettünk fel gyakorlatilag nem tartalmaz sem alfa-linolénsavat, sem arginint, sem RNS-t. A találmány szerinti táplálkozáskiogészitő készítmény
- amelyet az 1. táblázatban A) készítményként szerepeltetünk az S) készítményen alapul, de adalékolva van 2,75 g/1000 ml mennyiségben alfa-linolénsavval, 12,4 g/1000 ml mennyiségben argininnel és 1,2 g/1000 ml mennyiségben RNS-élosztövei. Az A) készítmény energiatartalmát úgy állítjuk be, hogy térfogat egységre vonatkoztatva ugyanannyi energiát szolgáltasson a szervezetnek, mint az S) készítmény.
1. TÁBLÁZAT: Az A) és az S) készítmények összetétele a főbb komponensek feltüntetésével
A komponensek megnevezése A komponensek mennyisége, g
A) készítmény S) készítmény
Fehérje 27,9 21,7
- kazeinét fohérje 21,7 21,7
- L-arginin 6,2 -
Zsír és benne 13,9 13,9
- linolénsav (omega-6-zsirsav) 1,8 3,6
1. TÁBLÁZAT: Az A) és az S) készítmények összetétele a főbb komponensek feltüntetésével (folytatás)
A komponensek mennyisége, g
A komponensek megnevezése ----------------------------A) készítmény S) készítmény
- alfa-linolénsav (ómega- 1,4 0,07
-5-zsirsav)
- gamma-linolénsav 0,1 -
Szénhidrátok 67,0 75,25
RNS-élesztő 0,06 —
Energiatartalom, Kcal 504,7 504,7
Véletlenszerűen kiválasztott botegeket (I. csoport) először hónapon.keresztül az S) készítménnyel, majd ugyancsak 4 hónapon keresztül az A) készítménnyel kezeltünk.
Vélotlenszorüen kiválasztott betegek egy másik csoportját (II. csoport) 4 hónapon keresztül az A) készítménnyel, majd ugyancsak 4 hónapon keresztül az S) készítménnyel kezeltünk.
A készítményekot szájon keresztül alkalmaztuk táplálkozáskiegészítőként mint italt, oldat formájában. A naponta elfogyasztott összesen 500 ml készítmény energiatartalma 504,7 Kcal volt.
A klinikai vizsgálat elején és a 8 hónapos kezelés végén
- vagyis attól függetlenül, hogy a betegeket először A) készítménnyel vagy S) készítménnyel kezdtük - meghatároztunk néhány paramétert, hogy megállapítsuk a tömognövekedést, az izomtömeg növekedését, valamint a bőrredők kialakulását .
A tömegnövekedés természetesen függ attól, hogy milyen hosszú ideig kezeljük a beteget. A közölt eredményeket statisztikailag szignifikánsnak tartjuk, minthogy a p-érték kisebb mint 0,05.
A 4 hónapos időtartamra meghatározott 2,85 kg-os átlagos tömegnö- 13 vetődésből tűnik ki, hogy a p érték nem éri el a O,O5-öt, vagyis statisztikai szempontból szignifikáns. A tömegnövekedés elsősorban az izomtömeg gyarapodásából adódik, mert jelentős mértékben megnőtt a kezelt betegek felsőkarjának kerülete, és lényegében azonos szinten maradtak a betegek bőrredői, vagyis gyakorlatilag nem változott a bőr alatti zsírszövet tömege.
Ezzel kapcsolatban meg kell jegyeznünk, hogy az átlagos tömegnövekedés 0,54 kg volt azoknál a betegeknél, akiket 4 hónapon át az S) készítménnyel kezeltünk. Ez a tömegnövekedés sokkal kisebb, mint az A) készítménnyel kezelt betegekre megállapított átlagos érték.
A 4 hónapon át az A) készítménnyel kezelt betegeknél megállapítottuk, hogy vérsavójukban jelentős mértékben nőtt mindkét oldható TNE-receptor - az A-tipusu [75 KD] és a B-tipusu [55 KD] koncentrációja. így négy hónap elteltével milliliterenként 0,9 ngmal többet mutattunk ki az oldható 55 KD TNE-receptorokból és az oldható 75 KD TNE-receptorokból egyaránt. A p-érték mind a két esotben kisebb volt mint 0,01. Ezzel szemben ilyen koncentrációnövekedés nem volt megfigyelhető négy hónap elteltével az S) készítménnyel kezelt betegeknél, sőt az ő esetükben csökkent az oldható TNF-receptorok vérsavóbeli koncentrációja.
A másik vizsgálat keretében azt tapasztaltuk, hogy az A) készítménnyel kezelt HIV-fertőzött betegeknél 12 hetes kezelés után mikroliterenként 319-ről 431-re nőtt - vagyis körülbelül 55 %-kal nagyobb lett - a CD4-sejtek száma a vérsavóban (p = 0,026). Az S) készítménnyel kezelt betegek esetében nem tapasztaltunk szignifikáns növekedést a CD4-sejtkoncentrációt illetően.
2. PÉLDA
A következő - vagyis a 2. - táblázatban megadjuk egy megfe-
lelő por alakú, találmány szerinti táplálkozáskiogészitő készítmény összetételét példaként.
2. TÁBLÁZAT: Találmány szerinti táplálkozáskiegészitő porkészitmény összetétele
A komponensek megnevezése Mennyiség
Fehérje 55,5 g
- kazeinát-fehérje 26,0 g
- L-arginin 7,5 g
Zsiradék 16,8 g
- omega-6-zsírsavak 2,5 g
- omega-5-zsírsavak 1,7 g
- gamma-linolénsav 0,12 g
Szénhidrátok 80,4 g
Rostanyag (ballaszt) 10,0 g
Na 800 mg
K 1000 mg
Ga 600 mg
Mg 200 mg
P 540 mg
Cl 1200 mg
Fe 9,0 mg
Cu. 1,2 mg
Mn · ’ 1,5 mg
zn 11,2 mg
F 1,2 mg
I 112,0 /Ug
Gr 75,0 zug
Mo 150,0 /Ug
Se 55,0 /Ug
Retinol (A-vitamin) 0,75 mg
Kalciferol (D-vitamin) 5,00 yUg
Tokoferol (E-vitamin) 10,00 mg
t —i
2. TÁBLÁZAT: Találmány szerinti táplálkozáskiegészítő porkészitmény összetétele (folytatás)
A komponensek megnevezése Mennyiség
Pillokinon (Kl-vitamin) 50,00 /Ug
Tiamin (Bl-vitamin) 0,90 mg
Riboflavin (B2-vitamin) 1,30 mg
Piridoxin (B6-vitamin) 1,10 mg
Cianokobalamin (B12-vitamin) 5,00 /Ug
Aszkorbinsav (C-vitamin) 50,00 mg
Biotin 75,00 /Ug
Polsav , 150,00 /Ug
Niacinamid 12,00 mg
Pánt ötén sav 6,00 mg
Kolin 200,00 mg
RNS 720,00 mg
Összmonnyiség 152 g
Energiatartalom 607 kcal
A 2. táblázatban megadott összetételű táplálkozáskiegészitő készítményt össze lehet keverni vízzel, és a megfelelő koncentrációjú italt étkezések között javallott fogyasztani.
Szabadalmi igénypontok

Claims (11)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás HTV-fertőzött betegok immunrendszerének serkentésére, aszal jellemezve, hogy a betegeknek olyan táplálkozáskiegészitő készítményeket adunk, amelyek az immunrendszer serkentéséhez hatásos mennyiségben tartalmaznak a) komponensként poliaminok szintézisével összefüggésben levő vegyületeket, b) komponensként többszörösen telítetlen omega-J-zsirsavakat és adott esetben nukleinbázis-forrásokat.
  2. 2, Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezv e , hogy a betegeknek olyan táplálkozáskiogészitő készítményeket adunk, amelyek a) komponensként arginint tartalmaznak.
    Az 1. vagy a 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve , hogy a betegeknek olyan táplálkozáskiegészítő készítményeket adunk, amelyek b) komponensként valamilyen trigliceridet tartalmaznak.
  3. 4. Az 1.-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a betegeknek olyan táplálkozáskiogészitő készítményeket adunk, amelyek b) komponensként eikozapentaénsavat, dokozahexaénsavat vagy alfa-linolénsavat tartalmaznak.
  4. 5. Az 1.-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a botegeknek olyan táplálkozáskiogészitő készítményeket adunk, amelyeknek b) komponense lenmagolajból és/vagy halolajból származik.
  5. 6. Az 1.-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal j elle mezve , hogy a betegeknek olyan táplálkozáskiogészitő készítményeket adunk, amelyeknek nukleinbázisa RNS-élesztőből
    - 17 származik.
  6. 7. Az 1.-6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a betegek szervezetébe 300-2000 kcal energiatartalmú táplálkozáskiegészitő készítménnyel naponta 1-50 g a) komponenst, 0,1-20 g b) komponenst és - adott esetben - 0,1-4-,0 g RNS-t vagy azzal ekvivalens mennyiségű más nukleinbázist juttatunk be.
  7. 8. A 7· igénypont szórinti eljár as, azzal jellemez — v e , hogy naponta annyi táplálkozáskiegészitő készítményt juttatunk be a betegek szervezetébe, amennyi 0,2-10 g b) komponenst tar talmaz.
  8. 9. A 7· igénypont szerinti eljárás, azzal j ellem ezv e , hogy naponta annyi táplálkozáskiegészitő készítményt juttatunk be a betegek szervezetébe, amennyi 0,6-5,0 g b)( komponenst tartalmaz.
  9. 10. Λ 7·-9· igénypontok bármelyiko szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 300-900 kcal energiatartalmú táplálkozáskiogészitő készítményt juttatunk be naponta a betegek szervezetébe ,
  10. 11. A 10. igénypont szerinti eljárás, azzal j e 1 lémé z v e , hogy 300-700 kcal energiatartalmú táplálkozáskiegészitő készítményt juttatunk be naponta a betegek szervezetébe.
  11. 12. Az l.-ll. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal
HU9402566A 1993-09-08 1994-09-06 Method of stimulating the immune system of hiv virus infected patiens by nourishment supplement preparation HUT67889A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB939318611A GB9318611D0 (en) 1993-09-08 1993-09-08 Improvements in or relating to organic compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9402566D0 HU9402566D0 (en) 1994-10-28
HUT67889A true HUT67889A (en) 1995-05-29

Family

ID=10741694

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9402566A HUT67889A (en) 1993-09-08 1994-09-06 Method of stimulating the immune system of hiv virus infected patiens by nourishment supplement preparation

Country Status (11)

Country Link
EP (1) EP0641562A1 (hu)
JP (1) JPH07149664A (hu)
CN (1) CN1106296A (hu)
AU (1) AU7167394A (hu)
CA (1) CA2131512A1 (hu)
CZ (1) CZ215694A3 (hu)
GB (1) GB9318611D0 (hu)
HU (1) HUT67889A (hu)
PL (1) PL304941A1 (hu)
RU (1) RU94032291A (hu)
SK (1) SK106594A3 (hu)

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5674901A (en) * 1995-06-01 1997-10-07 Wisconsin Alumni Research Foundation Methods of treating animals to maintain or increase CD-4 and CD-8 cell populations
US5856149A (en) * 1995-06-01 1999-01-05 Wisconsin Alumni Research Foundation Method of producing conjugated fatty acids
PL185442B1 (pl) * 1996-10-03 2003-05-30 Georgiades Biotech Ltd Środek farmaceutyczny o działaniu immunologicznym i psychotropowym, jego postać terapeutyczna oraz zastosowanie
EP0960572A1 (en) * 1998-05-12 1999-12-01 N.V. Nutricia Nutritional composition for the treatment of pressure ulcers
DE19836339B4 (de) 1998-08-11 2011-12-22 N.V. Nutricia Kohlenhydratmischung
EP1023843B1 (de) * 1999-01-29 2005-06-22 Sportmedizin Team Vertriebs GmbH Zusammensetzung zur Leistungsförderung bei sportlicher Tätigkeit, ihre Herstellung und Verwendung als diätetisches Lebensmittel
NL1019368C2 (nl) 2001-11-14 2003-05-20 Nutricia Nv Preparaat voor het verbeteren van receptorwerking.
DE10309368A1 (de) * 2002-08-06 2004-02-26 Aventis Behring Gmbh Intellectual Property/Legal Pharmazeutische Zubereitung mit RNA als Cofaktor der Hämostase
PT1677628E (pt) * 2003-10-01 2010-04-15 Pharmaton Sa Composição para activação do sistema imunitário
JP4671092B2 (ja) * 2003-11-20 2011-04-13 森重 文江 ウイルス感染予防および対策
EP1597978A1 (en) 2004-05-17 2005-11-23 Nutricia N.V. Synergism of GOS and polyfructose
US8252769B2 (en) 2004-06-22 2012-08-28 N. V. Nutricia Intestinal barrier integrity
DK1758469T4 (da) * 2004-06-22 2013-11-04 Nutricia Nv Forbedring af barriereintegriteten hos HIV-patienter ved anvendelse af fedtsyrer
EP2334295B1 (en) 2008-09-02 2017-06-28 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Pharmaceutical composition comprising eicosapentaenoic acid and nicotinic acid and methods of using same
HUE051916T2 (hu) 2009-04-29 2021-04-28 Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd Stabil gyógyászati készítmény és annak alkalmazási módszerei
NZ624963A (en) 2009-04-29 2016-07-29 Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd Pharmaceutical compositions comprising epa and a cardiovascular agent and methods of using the same
SG177254A1 (en) 2009-06-15 2012-02-28 Ian Osterloh Compositions and methods for lowering triglycerides without raising ldl-c levels in a subject on concomitant statin therapy
SG10201405994UA (en) 2009-09-23 2014-10-30 Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd Pharmaceutical Composition Comprising Omega-3 Fatty Acid And Hydroxy-derivative Of A Statin And Methods Of Using Same
AU2011336856A1 (en) 2010-11-29 2013-07-04 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Low eructation composition and methods for treating and/or preventing cardiovascular disease in a subject with fish allergy/hypersensitivity
US11712429B2 (en) 2010-11-29 2023-08-01 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Low eructation composition and methods for treating and/or preventing cardiovascular disease in a subject with fish allergy/hypersensitivity
WO2013070735A1 (en) 2011-11-07 2013-05-16 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of treating hypertriglyceridemia
US11291643B2 (en) 2011-11-07 2022-04-05 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of treating hypertriglyceridemia
EP2800469B1 (en) 2012-01-06 2021-08-25 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and methods for lowering levels of high-sensitivity (hs-crp) in a subject
AU2013282394B2 (en) 2012-06-29 2018-04-26 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing the risk of a cardiovascular event in a subject on statin therapy
US20150265566A1 (en) 2012-11-06 2015-09-24 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and Methods for Lowering Triglycerides without Raising LDL-C Levels in a Subject on Concomitant Statin Therapy
US9814733B2 (en) 2012-12-31 2017-11-14 A,arin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions comprising EPA and obeticholic acid and methods of use thereof
US20140187633A1 (en) 2012-12-31 2014-07-03 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of treating or preventing nonalcoholic steatohepatitis and/or primary biliary cirrhosis
US9452151B2 (en) 2013-02-06 2016-09-27 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing apolipoprotein C-III
US9624492B2 (en) 2013-02-13 2017-04-18 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions comprising eicosapentaenoic acid and mipomersen and methods of use thereof
US9662307B2 (en) 2013-02-19 2017-05-30 The Regents Of The University Of Colorado Compositions comprising eicosapentaenoic acid and a hydroxyl compound and methods of use thereof
US9283201B2 (en) 2013-03-14 2016-03-15 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and methods for treating or preventing obesity in a subject in need thereof
US20140271841A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Pharmaceutical composition comprising eicosapentaenoic acid and derivatives thereof and a statin
US10966968B2 (en) 2013-06-06 2021-04-06 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Co-administration of rosiglitazone and eicosapentaenoic acid or a derivative thereof
US20150065572A1 (en) 2013-09-04 2015-03-05 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of treating or preventing prostate cancer
US9585859B2 (en) 2013-10-10 2017-03-07 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and methods for lowering triglycerides without raising LDL-C levels in a subject on concomitant statin therapy
US10561631B2 (en) 2014-06-11 2020-02-18 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing RLP-C
US10172818B2 (en) 2014-06-16 2019-01-08 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing or preventing oxidation of small dense LDL or membrane polyunsaturated fatty acids
US10406130B2 (en) 2016-03-15 2019-09-10 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing or preventing oxidation of small dense LDL or membrane polyunsaturated fatty acids
TW201900160A (zh) 2017-05-19 2019-01-01 愛爾蘭商艾瑪琳製藥愛爾蘭有限公司 用於降低腎功能下降之個體中的三酸甘油酯之組合物及方法
US11058661B2 (en) 2018-03-02 2021-07-13 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and methods for lowering triglycerides in a subject on concomitant statin therapy and having hsCRP levels of at least about 2 mg/L
CN109260229A (zh) * 2018-08-23 2019-01-25 辅必成（上海）医药科技有限公司 一种包含鱼油的口服营养乳液
KR102296068B1 (ko) 2018-09-24 2021-09-02 애머린 파마슈티칼스 아일랜드 리미티드 대상체에서 심혈관 사건의 위험도를 감소시키는 방법
EP4011371A4 (en) * 2019-08-06 2024-02-07 Lianyungang Jinkang Hexin Pharmaceutical Co. Ltd. PHARMACEUTICAL COMPOSITION PRODUCING A SAFE AMOUNT OF NITROGEN MONOXIDE IN THE BODY AND USE THEREOF
KR20240012390A (ko) 2021-04-21 2024-01-29 애머린 파마슈티칼스 아일랜드 리미티드 심부전의 위험을 감소시키는 방법

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4920098A (en) * 1986-09-17 1990-04-24 Baxter International Inc. Nutritional support or therapy for individuals at risk or under treatment for atherosclerotic vascular, cardiovascular, and/or thrombotic diseases
WO1988006035A1 (en) * 1987-02-20 1988-08-25 Shriners Hospitals For Crippled Children Omega-3 fatty acids in traumatic injury treatment
HU209973B (en) * 1988-03-09 1995-01-30 Biorex Kutato Fejlesztoe Kft Process for production of antiviral and immunstimular pharmaceutical composition
EP0367724B1 (en) * 1988-10-31 1993-02-10 Sandoz Nutrition Ltd. Improvements in or relating to organic compounds
GB9116054D0 (en) * 1991-07-24 1991-09-11 Efamol Holdings Preparation of fatty acid medicaments
US5221668A (en) * 1992-02-26 1993-06-22 Abbott Laboratories Nutritional product for trauma and surgery patients

Also Published As

Publication number Publication date
PL304941A1 (en) 1995-03-20
RU94032291A (ru) 1996-07-10
SK106594A3 (en) 1995-09-13
GB9318611D0 (en) 1993-10-27
EP0641562A1 (en) 1995-03-08
CZ215694A3 (en) 1995-04-12
HU9402566D0 (en) 1994-10-28
CN1106296A (zh) 1995-08-09
CA2131512A1 (en) 1995-03-09
JPH07149664A (ja) 1995-06-13
AU7167394A (en) 1995-03-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT67889A (en) Method of stimulating the immune system of hiv virus infected patiens by nourishment supplement preparation
CA2094540C (en) Orally-ingestible nutrition compositions having improved palatability
US6544547B2 (en) Nutritional composition containing methionine
US5231085A (en) Compositions and methods for the enhancement of host defense mechanisms
DE3887226T2 (de) Nahrungsmittel, angereichert mit einem Gehalt an Nukleosiden und/oder Nukleotiden und ihre Herstellung.
KR970005330B1 (ko) 사람 면역 결핍 바이러스에 감염된 사람에 대한 영양 제품
DK172673B1 (da) Immunstimulerende præparat samt anvendelse heraf
EP2305240B1 (en) Nutrient composition and composition for prevention/mitigation of digestive tract depression
EP0674902B1 (en) Compositions for improving the immune response
CA2904370C (en) Methods of stimulating infant lung and gut maturation
US6096785A (en) Amino acid compositions and use thereof in treating renal dysfunction
EP0957904A2 (en) Compositions comprising choline and use of choline to treat endotoxic shock
EP2880993A1 (en) Method of achieving memory and learning improvement by the administration of sialic acid
JP3576318B2 (ja) 核酸関連物質含有栄養組成物
JPH10327804A (ja) 核酸関連物質、ｄｈａ、アラキドン酸及び コレステロール含有栄養組成物
US6864230B2 (en) Glutamine rich dietary composition
RU2018118799A (ru) Питательный продукт для снижения уровней фенилаланина у больных фку

Legal Events

Date Code Title Description
DFD9 Temporary prot. cancelled due to non-payment of fee