HUT67445A

HUT67445A - Aerosol formulations containing 1,1,1,2-tetrafluorethane

Info

Publication number: HUT67445A
Application number: HU9303518A
Authority: HU
Inventors: Julianne Fassberg; Joel A Sequeira; Imtiaz A Chaudry; Michael Kopcha
Original assignee: Schering Corp
Priority date: 1991-06-10
Filing date: 1992-06-08
Publication date: 1995-04-28
Also published as: EP0653205B1; EP0653205A1; JPH06508149A; WO1992022287A1; DE69231991T2; ATE226067T1; US6416743B1; EP0587790A1; EP0587790B2; NZ243062A; EP1277467A2; IL102130A0; US6503482B1; DE69207409D1; EP1277467A3; DE69233659D1; DE69233659T2; EP1736147A3; DE69231991D1; CN1067579A

Description

A találmány tárgyát olyan aeroszol készítmények képezik, amelyek lényegileg mentesek a fluor-klór-szénhidrogénektől (chlorofluorocarbons OFC's). Pontosabban fogalmazva, a találmány tárgyát olyan készítmények képezik, amelyek lényegileg mentesek a fluor-klór-szénhidrogénektől és az orvosi alkalmazásban különlegesen hasznosak, különösen a nyomás alatti adagoló inhalátoroknál (metered dose pressurized inhalators = MDI's).

Az adagoló inhalátorok alkalmazása hatásos módszernek bizonyult gyógyszerek szájon vagy orron át történő célbajuttatására. Ezeket széles körben használják hörgőtágító és szteroid vegyületeknek asztmások számára történő adagolásánál, és felhasználják más vegyületek, így pentamidin és nem-hörgőtágító gyulladásellenes gyógyszerek adagolására is. Az ilyen módon alkalmazott vegyületek aktivitásának goyrs növekedése és a lényeges mellékhatások teljes hiánya azt eredményezte, hogy számos vegyületet ilyen módon történő alkalmazásra formáztak. A gyógyszert a beteg szervezetébe tipikusan egy megfelelő gőznyomású és szájon vagy orron át történő felhasználásra alkalmas, általában egy vagy több hajtógázból álló, hajtógáz-rendszer juttatja. A legkedveltebb haj tógáz-rendszerek tipikusan a 11-gyel, 12-vel vagy 114gyel jelzett hajtógázokat vagy azok elegyeit tartalmazzák. A hajtógáz-rendszerek gőznyomását gyakran valamilyen folyékony segédanyagnak a hajtógázhoz való adagolásával állítják be.

A 11, 12 és 114-jelű hajtógázok azonban a vegyületeknek a fluor-klór-szénhidrogénekből álló csoportjába tartoznak, amelyek felelősek az ózonnal a légkörben való csökkenéséért. Kimutatták, hogy az ózon kiszűr bizonyos káros ultraibolya sugarakat, és a légköri ózontartalom csökkenése a borrákos megbetegedések számának növekedését okozza. Az 1970-es években bizonyos intézkedéseket foganatosítottak a fluor-klór-szénhidrogének aeroszolokból történő kibocsátásának csökkentésére. E célból más hajtógázokat, így szénhidrogéneket alkalmaztak, vagy a hajtó hatóanyagot más módon juttatták a beteg szervezetébe. Minthogy a CFC-k használata az orvosi gyakorlatban viszonylag csekély, ugyanis a teljes CFC-kibocsátás 1 %-nál kevesebb, és figyelembe véve az adagoló inhalátorok alkalmazásával járó egészségügyi előnyöket, abban az időben még nem tettek további lépéseket a CFC hajtógázok adagoló inhalátorokban való használatának korlátozására.

A folytatódó és bonyolultabb ózonmérések azonban azt mutatták, hogy a CFC-felhasználás korábbi korlátozásai nem elégségesek, és további lényeges intézkedéseket kell foganatosítani a CFC-kibocsátás drasztikus csökkentése érdekében. Újabban ajánlásokat fogadtak el, hogy a fluor-klór-szénhidrogének gyártását az évszázad végéig gyakorlatilag be kell szüntetni. Ennek eredményeként nem lesz lehetséges közép és hosszú távon folytatni a CFC hajtógázok használatát. Bár megkísérelték a nem nyomás alatt álló adagoló inhalátorok használatát, ezen eszközök közül sok nem bizonyult teljesen sikeresnek. Sok ilyen eszköz nem szolgáltat egyforma adagokat, mechanikusan összetett, a jelenleg forgalomban lévő aeroszoltartály-egységenként nem biztosít 100-200 adagot, használata az egyén számára nehézkes, méretük nagy és alkalmazásuk a betegnek terhes, különösen, ha sürgősen van szükség a gyógyszeres kezelésre.

Ezért felmerült az igény olyan aeroszol készítmények iránt, • ·

- 4 amelyek lényegileg mentesek a fluor-klór-szénhidrogénektől. A nem-CFC hajtógázrendszernek eleget kell tenni a nyomás alatti adagoló inhalátorok iránt támasztott bizonyos követelményeknek, így, ne legyenek toxikusak, legyenek stabilisak és ne lépjenek reakcióba a gyógyszerrel és a szelep és vezérlőszerv főbb alkatrészeivel. Egy ilyen megfelelőnek talált hajtógáz a Freon 134a, HFA 134a, HFC 134a néven is ismert 1,1,1,2 , -tetrafluor-etán. A HFC 134a-nak a fizikai tulajdonságai, így a gőznyomása, polariritása, oldékonysága, sűrűsége és viszkozitása azonban különbözik az általánosan használt hajtógázokétól. A HFC 134a hajtógáz gőznyomása 5,84 bar (84,7 psi) abszolút érték, ami túl nagy az adagoló inhalátorokban való használathoz. Továbbá, az általánosan használt felületaktív anyagok oldhatatlanok a HFC 134a-ban. Ráadásul, amikor a hatóanyagot oldat formájában kell alkalmazni, a hatóanyag esetleg nem oldódik könnyen ebben a hajtógázban. A HFC 134a és a korábban alkalmazott CFC hajtógázok sűrűség- és polaritásbeli különbsége a hatóanyag eltérő adagolását eredményezheti, amikor a HFC 134a helyettesíti a CFC hajtógázt. A hatóanyag lefölöződhet, leülepedhet vagy agglomerálódhat a nem-CFC hajtógázban, még akkor is, ha ez nem történik meg a CFC hajtógáz esetében.

A HFA 134a gyógyászati inhalátorokban való alkalmazását korábban már közölték. A 0 372 777 számú nyilvánosságra hozott európai szabadalmi bejelentés Freon 134a-t és egy, a hajtógáznál nagyobb polarítású adjuvánst tartalmazó orvosi készítményről tudósit. Ebben a szabadalmi bejelentésben felsorolnak néhány lehetséges adjuvánst és felületaktív anyagot a hajtógázzal és a hatóanyaggal való együttes alkalmazás céljára.

A WO 91/04011 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben az 1,1,1,2-tetrafluor-etán és egy porított és a hajtógázban való diszpergálása előtt valamilyen nem-perfluorozott felületaktív anyaggal bevont hatóanyag kombinációjáról tudósítanak. A közlemény 6. és 7. oldalán felsorolnak a hajtógázzal együtt felhasználható alkalmas felületaktív anyagokat. Adott esetben adagolhatunk a készítményhez valamilyen perfluorozott adjuvánst. A hatóanyag bevonattal való előzetes ellátása azonban előnytelen lehet, minthogy így a gyártási eljárás egy további komplex lépést tartalmaz.

A 30161 számú kutatási jelentés (1989. május) közli, hogy a nem-CFC hajtógázok, így a fluor-szénhidrogének használhatók az olyan nyomás alatti gyógyszereknél, amelyeket közvetlenül a tüdőbe juttatnak, például a hörgőtágítoknál.

A 4,174,295 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban közük a HFC 134a és különböző fluor-klór-szénhidrogének és adott esetben valamilyen telített szénhidrogén kombinációját. A 2,885,427 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban a HFC 134a-nak aeroszol hajtógázként való felhasználásáról tudósítanak. A 3,261,748 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban a HFC 134a-nak az érzéstelenítésben való felhasználását közük. A 4,129,603, 4,311,863, 4,851,595 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban és a 379,793 számú nyilvánosságra hozott európai szabadalmi bejelentésben is említik a HFC 134a-nak aeroszol hajtógázként való felhasználását.

A fent említett speciális kombinációk azonban nem feltét lenül biztosítják a kívánt oldékonyságot, stabilitást, alacsony toxicitást, pontos adagolást, a helyes részecskeméretet (szuszpenzió esetében) és/vagy az adagoló inhalátorokban általánosan használt szelepalkatrészekkel való kompatibilitást.

Találmányunk tárgyát olyan fluor-klór-szénhidrogénektől lényegileg mentes, nem toxikus készítmények képezik, amelyeknek stabilitása és a hatóanyaggal és a szelep alkatrészeivel való kompatibilitása javított mértékű és, amelyek viszonylag könnyen előállíthatok.

A találmány tárgyát képezik még az olyan készítmények is, amelyeket viszonylag csekély módosításokkal és a hatóanyag előzetes bevonatolása nélkül fel lehet használni a jelenlegi aeroszol-töltő berendezésekben.

A találmány olyan aeroszol készítményre vonatkozik, amely lényeges alkotórészeként a következőkből áll:

A. valamilyen gyógyszer hatásos mennyiségéből; és

Β. 1,1,1,2-tetrafluor-etánból.

A készítmény adott esetben tartalmazhat még előnyösen egy, az alábbiak közül választott segédanyagot:

közepes lánchosszúságú zsírsavak propilénglikol-diészterei;

közepes lánchosszúságú zsírsavak triglicerid-észterei; perfluor-(dimetil-ciklobután) ;

perfluor-ciklobután;

poli(etilén-glikol);

mentol;

leuroglikol;

dietilénglikol-monoétil-éter;

közepes lánchosszúságú zsírsavak poliglikolizált gliceridjei ;

alkoholok;

eukaliptuszolaj;

rövid lánchosszúságú zsírsavak;

és ezek kombinációi.

Adott esetben a készítmény tartalmazhat még valamilyen felületaktív anyagot. A felületaktív anyag előnyösen az alábbiak közül választható:

olaj sav;

szorbitán-trioleát;

cetli-piridinium-klorid;

szój a-lecitin;

polioxietilén polioxietilén polioxietilén (20)-szorbitán-monolaurát;

(20)-szorbitán-monosztearát;

(20)-szorbitán-monooleát;

polioxipropilén-polioxietilén blokk-kopolimerek;

polioxietilén (10)-sztearil-éter;

polioxietilén (2)-oleil-éter;

polioxipropilén-polioxietilén-etilén-diamin blokk-kopolime rek ;

ricinusolaj-etoxilát;

és ezek kombinációi.

Az előnyös folyékony segédanyagok közé tartozik a dietilén -glikol-monoetil-éter, közepes lánchosszúságú zsírsavak propilénglikol-diészterei, perfluor-(dimetil-ciklobután) és poli(eti lén-glikol).

Az előnyös felületaktív anyagok közül megemlítjük az olaj savat; szorbitán-trioleátot; cetil-piridinium-kloridot; polioxietilén (20)-szorbitán-monolaurátot; polioxipropilén-polioxietilén blokk-kopolimereket; szőja-lecitint; és a polioxipropilén-polioxietilén-etiléndiamin blokk-kopolimereket, amelyek közül különösen előnyös az olaj sav.

A találmány különös előnyökkel jár, ha a hatóanyag az albuterol, monometazon-furoát vagy beklometazon-dipropionát, és ezek sói és klatrátjai.

Egy találmány szerinti készítmény a következő határok között

tartalmazza a komponenseket:
A.	1,1,1,2,-tetrafluor-etán	25 -99,99	tömeg	%
B.	hatóanyag	0,01- 1	tömeg	%
C .	segédanyag	0 -75	tömeg	%
D.	felületaktív anyag	0 - 3	tömeg	%

A találmány tárgyát képezi még módszer az asztma emlősöknél való kezelésére, amely az ilyen kezelés szükségessége esetén az alábbi komponensekből álló aeroszol készítmény hatásos menynyiségét alkalmazza az emlősnél:

A. a következők közül választott gyógyszer valamelyike: albuterol, mometazon-furoát, beklometazon-dipropionát és ezek sói és klatrátjai;

Β. 1,1,1,2,-tetrafluor-etán; és

C. adott esetben az alábbiak közül választott segédanyag:

közepes lánchosszúságú zsírsavak propilénglikol-diészterei; közepes lánchosszúságú zsírsavak triglicerid-észterei; perfluor-(dimetil-ciklobután);

• · · 9 * · · « ««< · · « C · « • * « «·»·* • · · ·« ·*· ·· *

- 9 perfluor-ciklobután;

poli-(etilén-glikol);

mentol;

lauroglikol;

dietilénglikol-monoetil-éter ;

közepes lánchosszúságú zsírsavak poliglikolizált gliceridjei;

alkoholok;

rövid lánchosszúságú zsírsavak;

eukaliptuszolaj;

és ezek kombinációi.

A készítmény adott esetben tartalmaz valamilyen felületaktív anyagot is. A felületaktív anyag előnyösen az alábbiak valamelyike lehet:

olaj sav;

szorbitán-trioleát;

cetil-piridinium-klorid;

szőj a-lecitin;

polioxietilén (20)-szorbitán-monolaurát;

polioxietilén (20)-szorbitán-monosztearát;

polioxipropilén-polioxietilén blokk-kopolimerek;

polioxietilén (10)-sztearil-éter;

polioxietilén (2)-oleil-éter;

polioxietilén-polioxipropilén-etilén-diamin blokk-kopolimerek;

ricinusolaj-etoxilát;

és ezek kombinációi.

·· · <· 4 « · • ·** Β «« • ·' * ♦ · · · · ··· ·· «·« ·· ·

- 10 A találmány szerinti készítmények mind felhasználják a 134ajelű hajtógázt a hatóanyaggal, adott esetben valamilyen folyékony segédanyaggal, és adott esetben valamilyen felületaktív anyaggal kombinálva.

A segédanyag elősegíti a hatóanyagnak a hajtógázzal való kompatibilitását és elfogadható szintre, vagyis körülbelül 2,75 bar és 5,52 bar (40 és 80 psi) közötti, előnyösen 3,45 bar és 4,83 bar (50 és 70 psi) közötti abszolút értékre csökkenti a kimenőnyomást. A választott segédanyag ne reagáljon a hatóanyaggal, viszonylag ne legyen toxikus, és gőznyomása körülbelül 3,45 bar (50 psi) abszolút érték alatt legyen. Az itt használt értelemben a közepes iánchosszúságú zsírsavak kifejezés alatt karboxicsoportban végződő 6-12 szénatomos, előnyösen 8-10 szénatomos alkilcsoportokból álló láncokat értünk. A rövid lánchosszúságú zsírsavak kifejezés alatt karboxicsoportban végződő 4-8 szénatomos alkilcsoportokból álló láncot értünk. Az alkohol kifejezés alatt 1-3 szénatomos alkoholokat, így metanolt, etanolt és izopropil-alkoholt értünk. Az előnyös segédanyagok között szerepelnek a következők:

közepes lánchosszúságú zsírsavak propilénglikollal képezett diészterei, amelyek beszerezhetők a Hüls America, Inc. cégtől (Piscataway, N.J.) Miglyol 840 védjegyzett néven;

közepes lánchosszúságú zsírsavak triglicerid-észterei; beszerezhetők a Hüls cégtől Miglyol 812 védjegyzett néven; perfluor-(dimetil-ciklobután), beszerezhető Vertrel 245 védjegyzett néven az E.I.DuPont de Nemours and Co. Inc. cégtől (Wilmington, Deleware);

• «· ·· ·

- 11 perfluor-ciklobután, beszerezhető a PCR cégtől (Gainsville,

Florida) oktafluor-ciklobután védjegyzett néven;

poli(etilén-glikol), beszerezhető PEG 400 védjegyzett néven a BASF cégtől (Parsippany, N.J.);

mentol, beszerezhető a Pluess-Stauffér International cégtől (Stanford, Connecticut);

propilénglikol-monolaurát, beszerezhető lauroglikol védjegyzett néven a Gattefossé cégtől (Elmsford, N.Y.); dietilénglikol-monoetil-éter, beszerezhető Transcutol védjegyzett néven a Gattefossé cégtől;

közepes lánchosszúságú zsírsavak poliglikolizált gliceridjei, beszerezhetők Labrafac Hydro WL 1219 védjegyzett néven a Gattefossé cégtől;

alkoholok, így etanol, metanol és izopropil-alkohol; eukaliptuszolaj, beszerezhető a Pluess-Stauffér International cégtől;

és ezek elegyei.

Adott esetben adagolhatunk az elegyhez valamilyen felületaktív anyagot, hogy azzal csökkentsük a felületi és felületközi feszültséget a hatóanyag és a hajtógáz között. Amikor a hatóanyag, hajtógáz és a segédanyag szuszpenziót kell, hogy alkosson, felületaktív anyag jelenléte lehet kívánatos vagy nem. Ahol a hatóanyag, hajtógáz és a segédanyag oldatot kell, hogy alkosson, valamilyen felületaktív anyag szükséges lehet vagy nem, részben az illető hatóanyag és segédanyag oldékonyságától függően. A felületaktív anyag lehet bármely alkalmas, nem toxikus vegyület, amely nem reagál a hatóanyaggal és, amely lényegesen csökkenti a hatóanyag, a segédanyag és a hajtógáz közötti határfelületi feszültséget és/vagy szelep-kenőanyagként is hat. Az előnyös felületaktív anyagok között szerepelnek a következők:

olaj sav, beszerezhető oleic acid NF 6321 védjegyzett néven a Henkel Corp. Emery Group-tól (Cincinnati, Ohio);

cetil-piridinium-klorid, beszerezhető az Arrow Chemical,

Inc.-tői (Westwood, N.J.);

szója-lecitin, beszerezhető Epikuron 200 védjegyzett néven a Lucas Meyer cégtől (Decatur, Illinois);

polioxietilén (10)-sztearil-éter, beszerezhető Brij 76 védjegyzett néven az ICI-tól;

polioxietilén (2)-oleil-éter, beszerezhető Brij 92 védjegyzett néven ICI-tól;

polioxietilén-polioxipropilén-etilén-diamin blokk-kopolimer, beszerezhető Tetronic 150 RÍ védjegyzett néven a BASF cégtől ;

polioxietilén (20)-szorbitán-monolaurát, beszerezhető Tween védjegyzett néven az ICI Specialty Chemicals cégtől (Wilmington, Deleware);

polioxietilén (20)-szorbitán-monosztearát, beszerezhető

Tween 60 védjegyzett néven az ICI-tól;

polioxietilén (20)-szorbitán-monooleát, beszerezhető Tween 80 védjegyzett néven az ICI-tól;

polioxipropilén-polioxietilén blokk-kopolimerek, beszerezhetők Pluronic L-92, Pluronic L-121 és Pluronic F 68 védjegyzett néven a BASF cégtől;

ricinusolaj-etoxilát, beszerezhető Alkasurf CO-40 védjegy13 zett néven a Rhone-Poulenc cégtől (Missisauga, Ontario

Canada) ;

és ezek elegyei.

A találmány szerint alkalmazható hatóanyagok között szerepelhet bármely olyan gyógyászatilag hatékony vegyület, amelyet szájon át végzett inhalációval, vagy orron át juttatnak a beteg szervezetébe. A vegyületek tipikus csoportjai között találjuk a hörgőtágitókat, gyulladásellenes vegyületeket, antihisztaminikumokat, allergiaellenes szereket, fájdalomcsillapítókat, köhögéscsillapító szereket, antianginális szereket, szteroidokat, kortikoszteroidokat, érszűkítőket és antibiotikumokat. Speciális vegyületek a vegyületeknek eme csoportjain belül az albuterol, mometazon-furoát, beklometazon-dipropionát, izoproterenol, heparin, terbutalin, rimiterol, perbuterol, dinátrium-kromoglükát, izoprenalin, adrenalin, pentamidin és ipratropium-bromid. Ezeket a vegyületeket felhasználhatjuk szabad bázisként és só vagy klatrát formájában, a hatóanyagnak az illető készítményben mutatott stabilitásától és oldékonyságától függően. Ha klatrátokat alkalmazunk, akkor a P-ll és a hexán klatrátok különösen előnyösek.

Ha a hatóanyag szuszpenziót képez, a részecskeméret viszonylag egységes legyen, úgy hogy lényegileg valamennyi részecske a 0,1 μπι és 25 μπι közötti, előnyösen a 0,5 ^m és 10 pm közötti, előnyösebben az 1 μπι és 5 μπι közötti tartományban legyen. A 25 μτηnél nagyobb részecskék visszamaradhatnak az orofaringeális üregben, míg a körülbelül 0,5 μπι-nél kisebb részecskéket előnyösen nem használjuk fel, minthogy azokat feltehetően kilélegezzük, és ezért nem érik el a beteg tüdejét.

A találmány szerinti készítményeket az aeroszol-tartályokba a szokásos töltőkészülékekkel tölthetjük be. Minthogy a 134a-jelű hajtógáz esetleg nem kompatibilis a jelenlegi aeroszol szelep szerelvényekben általában használatos elasztomer vegyületekkel, szükségessé válhat azok helyettesítése más anyagokkal, igy fehér bunakaucsukkal, vagy segédanyagok és adott esetben felületaktív anyagok használata, amelyek csökkentik a 134a-jelű hajtógáz káros llatásait a szelep alkatérszeire. Adott esetben alkalmazhatunk valamilyen vezérlőeszközt távköztartóval az adagoló inhalátorból kijövő permet energiájának csökkentése célj ából.

A hatóanyag egyenletes elosztásának biztosítása céljából a készítmények tipikusan a következő komponenseket tartalmazzák:

törneg% előnyös törneg%

Hatóanyag

0,01- 1

0,03- 0,7

Haj tógáz

-99,99

-99,97 legelőnyösebb törneg%

0,05- 0,5

-99,95

Segédanyag(ok)

Felületaktív anyag(ok) 0

Az adott alkalmazástól függően tartályt megtölthetjük egyszeri vagy többszöri adagolásra szánt, előre meghatározott meny nyiségű készítménnyel. A tartályt tipikusan többszöri adagolásra méretezik, ezért nagyon fontos, hogy a tartályból kijutó készít mény lényegileg egységes legyen minden egyes adagolásnál. Például, ahol a készítmény hörgőtágításra szolgál, a tartályt tipikusan 200 adagra elegendő mennyiségű készítménnyel töltik meg.

Az alkalmas szuszpenziókat osztályozhatjuk részben a készít mény néhány fizikai tulajdonságának, így a részecske-agglomerá15 ció sebességének, az agglomerátumok méretének és a részecskék lefölöződési/ülepedési sebességének megfigyelésével, és ezeknek valamilyen elfogadható standarddal való összehasonlítása alapján. A megfelelő adatokat osztályozhatjuk a hatóanyagnak a teljes ajánlott tárolási hőmérséklet-tartományban mutatott oldékonyságának figyelembe vételével.

A találmány szerinti szuszpenziókat előnyösen készíthetjük vagy a nyomás alatti töltés módszerével, vagy a hideg töltési eljárással, amelyek jól ismertek a szakterületen.

Az adagoló inhalátorok céljaira a szuszpenziók különösen előnyösek lehetnek hatásossági és stabilitási megfontosáok alapj án.

A szakterületen járatosak még adagolhatnak a készítményhez egy vagy több tartósítószert, puffért, antioxidánst, édesítőés/vagy ízesítőszert vagy más ízelfedő szert, a készítmény jellegétől függően.

Az alábbi 1-32. példák a találmány szerinti jellemző készítmények további leírását adják; egyes példák esetében A-val és B-vel jelzett vagylagos készítmények is szerepelnek.

Komponens	Törne q
1. példa
Albuterol	0,1
Vertrel 245	9,9
HFC-134a	90,0
2. példa
Albuterol	0,5
Vertrel 245	49,9
HFC-134a	49,6

Komponens	Tömeq %
3 . példa
Albuterol		0,1
Olaj sav		0,01
Migliol 840		9,0
HFC-134a		90,89
4. példa
Albuterol		0,1
Tetronik 150 Rl		0,1
Migliol 840		9,8
HFC-134a		90,0
5. példa
Albuterol		0,1
Pluronik L-121		0,1
Migliol 840		9,8
HFC-134a		90,0
6. példa
Albuterol		0,1
Olaj sav		0,2
Transzkutol		18,0
HFC-134a		81,7
7. példa
	A	B
Albuterol	0, 10	0,10
Olaj sav	0,01	0,01
Etanol	30,00	15,00
HFC-134a	69,89	84,89

8. példa

A B

Albuterol-szülfát	0,10	0,10
Olaj sav	0,01	0,01
Etanol	30,00	15,00
HFC-134a	69,89	84,89
9 . példa
Komponens		Tömeq %
Albuterol		0,1
Vertrel 245		17,0
Migliol 840		9
HFC-134a		73,9
10. példa
Albuterol		0,10
Olaj sav		0,1
Etanol		10,00
Vertrel 245		9,90
HFC-134a		79,99
11. példa
Albuterol		0,1
Pluronik L-121		0,4
Vertrel 245		16,6
Migliol 840		9
HFC-134a		73,9
12. példa
Albuterol		0,10

Pluronik. L-121

0,90

12. példa (folytatása)

Komponens		Tömeg %
Olaj sav		0,01
Migliol 840		9,00
HFC-134a		89,99
13. példa
Komponens		Tömeg %
	A	B
Albuterol		0, 10
Tetronik 150 RÍ		0,10
Olaj sav		0,01
Migliol 840		9,80
HFC-134a		89,99
14. példa
Mometazon furoát	0, 10	0, 10
Olaj sav	0,01	0,01
Etanol	30,00	15,00
HFC-134a	69,89	84,89
15. példa
Mometazon-furoát		0,1
Olaj sav		0,2
Transzkutol		18,0
HFC-134a		81,7
16. példa
Mometazon-furoát		0,1
Tween 20		0,1

16. példa (folytatása)

Komponens	Tömeg % A B
Migliol 840	9,8
HFC-134a	90,0

17. példa

Komponens	Tömeq%
Mometazon-furoát	0,1
Pluronik L-121	0,4
Migliol 840	9,0
HFC-134a	90,5

18. példa

Mometazon-furoát	0,1
Tetronik 150 RÍ	0,1
Migliol 840	9,8
HFC-134a	90,0

19. példa

Beklometazon-dipropionát	0,1
Olaj sav	0,01
Etanol	5
HFC-134a	94,89

20. példa

Beklometazon-dipropionát P-ll klatrát 0,1

Olaj sav 0,01

Migliol 840 1,5

HFC-134a

98,39

21. példa

Komponens

Tömeq%

Beklometazon-dipropionát-hexán-klatrát 0,1

Pluronik L121	0,01
Migliol 840	1,5
HFC-134a	98,3

22. példa

Mometazon-furoát	0,1
HFC-134a	99,9

23. példa

Beklometazon-dipropionát P-ll klatrát	0,1
HFC-134a	99,9

24. példa

Mometazon-furoát	0,1
Tween 20	0,01
HFC-134a	99,89

25. példa

Beklometazon-dipropionát P-ll klatrát	0,1
Tween 20	0,01
HFC-134a	99,89

26. példa

Mometazon-furoát	0,1
Tween 20	0,01
Olaj sav	0,0005
HFC-134a	99,8895

27. példa

Komponens Törneq%

Mometazon-furoát0,1

Migliol 8409

Olaj sav0,005

Tetronik 150 Rl0,01

HFC-134a 90,885

28.példa

Beklometazon-dipropionát P-ll klatrát 0,1

Migliol 8403

Olajsav0,005

Pluronik L1210,01

HFC-134a 96,885

29.példa

Beklametazon-dipropionát0,1

Olaj sav0,2

Transzkutol5

HFC-134a94,7

30.példa

Beklometazon-dipropionát P-ll klatrát 0,1

Pluronik L-1210,1

Migliol 8401,5

HFC-134a98,7

31.példa

Beklometazon-dipropionát0,1

PEG 4005

HFC-134a94,9

32. példa

Komponens

Tömeg%

Beklometazon-dipropionát P-ll klatrát 0,1

Migliol 840

HFC-134a

1,5

94,9

Bár a fenti példák hatóanyagként albuterolt, albuterol-szulfátot, mometazon-furoátot, beklometazon-dipropionátot és beklometazon-dipropionát-klatrátokat tartalmaznak, úgy véljük, hogy más, szájon vagy orron át alkalmazott gyógyszer is felhasználható. Hasonlóképpen, úgy véljük, hogy a példákban szereplőkön kívül más segédanyagok és felületaktív anyagok is alkalmazhatók.

A találmány fenti megvalósításainak leírását szemléltetés céljából mutattuk be. Nem szántuk azokat olyanoknak, amelyek a lehetőségeket kimerítik, vagy amelyek a találmány oltalmi körét a pontosan megadott összetételekre korlátoznák; a fentiek fényében nyilvánvalóan számos módosítás és változtatás is lehetséges. A megvalósításokat úgy választottuk meg és írtuk le, hogy azok a legjobban megvilágítsák a találmány alapelveit és azok gyakorlati alkalmazását, hogy ezáltal lehetővé tegyék a szakterületen járatos mások számára, hogy a találmányt a lehető legjobban alkalmazzák a különböző megvalósításokban és a különböző módosításokkal, ahogy azok a szándékolt speciális felhasználásokhoz alkalmazhatók. A találmány oltalmi körét az itt mellékelt igénypontok határozzák meg.

Claims

Szabadalmi igénypontok

1. Aeroszol készítmény, azzal jellemezve, hogy lényeges alkotórészként

a) valamilyen gyógyszerhatóanyag hatásos mennyiségét;

b) 1,1,1,2-tetrafluor-etánt;

c) adott esetben segédanyagként egy közepes lánchosszúságú zsírsav propilén-glikol-diésztereinek valamelyikét és egy közepes lánchosszúságú zsírsav valamilyen trigliceríd-észterét és adott esetben a segédanyaggal együtt jelenlévő felületaktív anyagot; és

d) adott esetben tartósítószerek, pufferok, antioxidánsok, édesítőszerek és ízelfedőszerek közül egyet vagy többet tartalmaz.
2. Az 1.igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy gyógyszerhatóanyagként albuterolt, mometazon-furoátot, beklometazon-dipropionátot, izoproterenolt, heparint, terbutalint, rimiterolt, perbuterolt, dinátrium-kromoglikátot, izoprenalint, adrenalint, pentamidint, ipratropium-bromidot vagy ezek sóit vagy klatrátjait tartalmazza.
3. Az 1.igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy gyógyszerhatóanyagként albuterolt, albuterol-szulfátot, beklometazon-dipropionátot, beklometazon-dipropionát-klatrátokat vagy mometazon-furoátot tartalmaz.
4. Az 1.igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy 0,01 - 1 tömeg% gyógyszerhatóanyagot tartalmaz.
5. Az 1.igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy 0,03 - 0,7 tömeg% gyógyszerhatóanyagot tartalmaz.
6. Az 1.igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy 0,05 - 0,5 tömeg% gyógyszerhatóanyagot tartalmaz.
7. Az 1.igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy 1 - 5 μπι átlagos részecskeméretű, por formájú gyógyszerhatóanyagot tartalmaz.
8. Aeroszol készítmény, azzal jellemezve, hogy lényeges alkotórészként

a) gyógyszerhatóanyagként albuterolt, mometazon-furoátot, beklometazon-dipropionátot vagy ezek sóit vagy klatrátj ait;

b) 1,1,1,2-tetrafluor-etánt;

c) adott esetben segédanyagként egy közepes lánchosszúságú zsírsav propilén-glikol-diésztereinek valamelyikét és egy közepes lánchosszúságú zsírsav valamilyen triglicerid-észterét és adott esetben a segédanyaggal együtt jelenlévő felületaktív anyagot; és

d) adott esetben tartósítószerek, pufferok, antioxidánsok, édesítőszerek és ízelfedőszerek közül egyet vagy többet tartalmaz.