HUT64759A - Method for producing tetrazolyl-(phenoxy-and phenoxy-alkyl-)-pyridinyl-pyridazines - Google Patents
Method for producing tetrazolyl-(phenoxy-and phenoxy-alkyl-)-pyridinyl-pyridazines Download PDFInfo
- Publication number
- HUT64759A HUT64759A HU9301935A HU9301935A HUT64759A HU T64759 A HUT64759 A HU T64759A HU 9301935 A HU9301935 A HU 9301935A HU 9301935 A HU9301935 A HU 9301935A HU T64759 A HUT64759 A HU T64759A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- alkyl
- compound
- hydrogen
- methyl
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 68
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 26
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 25
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 22
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 22
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 16
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 claims description 13
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-ol Chemical compound OC1CCNCC1 HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 5
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 claims description 4
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 3
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical group C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 239000005977 Ethylene Chemical group 0.000 claims 3
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 18
- DHVYVFDSGOTDPA-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methyltetrazol-5-yl)phenol Chemical compound CN1N=NC(C=2C=CC(O)=CC=2)=N1 DHVYVFDSGOTDPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- AYEKOFBPNLCAJY-UHFFFAOYSA-O thiamine pyrophosphate Chemical compound CC1=C(CCOP(O)(=O)OP(O)(O)=O)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N AYEKOFBPNLCAJY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 10
- PRORLQAJNJMGAR-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-6-methylpyridazine Chemical compound CC1=CC=C(Cl)N=N1 PRORLQAJNJMGAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- -1 hydroxy, mercapto Chemical class 0.000 description 9
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 7
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 7
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 6
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- RYBFPEHWIREKRA-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethyl-4-(2-methyltetrazol-5-yl)phenol Chemical compound CC1=C(O)C(C)=CC(C2=NN(C)N=N2)=C1 RYBFPEHWIREKRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 3
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- PFUHRWGBBWJCGO-UHFFFAOYSA-N 1-(6-methylpyridazin-3-yl)piperidin-4-ol Chemical compound N1=NC(C)=CC=C1N1CCC(O)CC1 PFUHRWGBBWJCGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBFPTWSKNJHCGT-UHFFFAOYSA-N 2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethanol Chemical compound C1CC(CCO)CCN1CC1=CC=CC=C1 FBFPTWSKNJHCGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CVNOWLNNPYYEOH-UHFFFAOYSA-N 4-cyanophenol Chemical compound OC1=CC=C(C#N)C=C1 CVNOWLNNPYYEOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000709661 Enterovirus Species 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000430519 Human rhinovirus sp. Species 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000709664 Picornaviridae Species 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- YKUOMFHOHPYKDX-UHFFFAOYSA-N [1-(6-ethylpyridazin-3-yl)piperidin-4-yl]methanol Chemical compound N1=NC(CC)=CC=C1N1CCC(CO)CC1 YKUOMFHOHPYKDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SPWCONGMNRRAPE-UHFFFAOYSA-N [1-(6-methylpyridazin-3-yl)piperidin-4-yl]methanol Chemical compound N1=NC(C)=CC=C1N1CCC(CO)CC1 SPWCONGMNRRAPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 2
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 238000001030 gas--liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 2
- 125000004769 (C1-C4) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004738 (C1-C6) alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006619 (C1-C6) dialkylamino group Chemical group 0.000 description 1
- IGRRCWSTZIBWBT-UHFFFAOYSA-N 1-(6-propylpyridazin-3-yl)piperidin-4-ol Chemical compound N1=NC(CCC)=CC=C1N1CCC(O)CC1 IGRRCWSTZIBWBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUIMFJBIIJIOBX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-(4-phenylmethoxyphenyl)tetrazole Chemical compound CN1N=NC(C=2C=CC(OCC=3C=CC=CC=3)=CC=2)=N1 UUIMFJBIIJIOBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUKGNAJYMLCSLE-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-4-ylbutanoic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)C1CCNCC1 OUKGNAJYMLCSLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQORMSBFOZKIPW-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-1-ium-4-ylbutanoate Chemical compound CCC(C(O)=O)C1=CC=NC=C1 YQORMSBFOZKIPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHNVBCZIMHPLIV-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-6-ethylpyridazine Chemical compound CCC1=CC=C(Br)N=N1 RHNVBCZIMHPLIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RACIHBXDZONTQJ-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-6-methylpyridazine Chemical compound CC1=CC=C(Br)N=N1 RACIHBXDZONTQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COGVRONWZFVMNG-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-6-propylpyridazine Chemical compound CCCC1=CC=C(Cl)N=N1 COGVRONWZFVMNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFYGXOWFEIOHCZ-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-3,5-dimethylbenzonitrile Chemical compound CC1=CC(C#N)=CC(C)=C1O WFYGXOWFEIOHCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDAOJHAASAWVIQ-UHFFFAOYSA-N 4-phenylmethoxybenzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 UDAOJHAASAWVIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKQYKRLDGXWMOL-UHFFFAOYSA-N 5-(4-phenylmethoxyphenyl)-2h-tetrazole Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(C=C1)=CC=C1C=1N=NNN=1 PKQYKRLDGXWMOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZGLNCKSNVGDNX-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2h-tetrazole Chemical class CC=1N=NNN=1 XZGLNCKSNVGDNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000710124 Human rhinovirus A2 Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 125000005135 aryl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- CCZOANFFMASREE-UHFFFAOYSA-N cyclohexane;sulfamic acid Chemical compound NS(O)(=O)=O.C1CCCCC1 CCZOANFFMASREE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHDYZSHJLXXWOH-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-(6-methylpyridazin-3-yl)piperidine-4-carboxylate Chemical compound C1CC(C(=O)OCC)CCN1C1=CC=C(C)N=N1 UHDYZSHJLXXWOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHSUFLCKRIHFGY-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-piperidin-4-ylacetate Chemical compound CCOC(=O)CC1CCNCC1 IHSUFLCKRIHFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- WOOWBQQQJXZGIE-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C.CCN(C(C)C)C(C)C WOOWBQQQJXZGIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 125000005359 phenoxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 238000002962 plaque-reduction assay Methods 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L potassium sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011006 sodium potassium tartrate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 238000012289 standard assay Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Virology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
A találmány tárgya új tetrazolil-(fenoxi- és fenoxi—alkil) -1-piperidil-piridazin-származékok, ezeket tartalmazó vírusellenes gyógyászati készítmények és eljárás ezek előállítására.
A 0320032 számon közzétett európai szabadalmi bejelentésben (A) általános képletű vegyületeket ismertetnek, ahol a képletben
Rx jelentése hidrogén- vagy halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, hidroxi-, merkapto-, trifluor-metil-, amino-, mono- vagy di-(l-6 szénatomos alkil)-amino-, ciano-, (1-6 szénatomos alkil)-oxi-, aril-oxi-, aril-(1-6 szénatomos alkil)-oxi-, (1-6 szénatomos alkil)—tio—, aril-tio-, (1-6 szénatomos alkil)—szulfinil-, (1-6 szénatomos alkil)-szulfonil-, aril—szulfinil-, aril—szulfonil-, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-, (1-6 szénatomos alkil)-karbonilvagy arilcsoport;
R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy
1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy R2 és R3 egy -CH=CH-CH=CH- képletű két vegyértékű csoportot alkothat ;
Alk jelentése 0-6 szénatomos alkánlánc;
G jelentése (i) általános képletű csoport, ahol m értéke 2-3;
n értéke 2-3;
R4, R5 és Rg jelentése egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom, vagy 1-6 szénatomos alkil-, ciano-, nitro- vagy aminocsoport;
X jelentése O, S, NRg vagy közvetlen kötés; ahol
Rg jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport.
Ezeknek a vegyületeknek vírusellenes hatást tulajdonítanak.
A 435381 számon közzétett európai szabadalmi leírásban (B) általános képletű piridazin-aminokat ismertetnek, ahol a képletben
Rj jelentése hidrogén- vagy halogénatom, vagy 1-4 szénatomos alkil-, hidroxi-, trifluor-metil-, ciano-, 1-4 szénatomos alkoxi-, (1-4 szénatomos alkil)-tio-, (1-4 szénatomos alkil)-szulfinil-, (1-4 szénatomos alkil)-szulfonil-, (1-4 szénatomos alkil)-oxi-karbonil-, (1-4 szénatomos alkil)-karbonil- vagy aril csoport ;
R2 és R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
Alk jelentése 1-4 szénatomos alkán-diil-csoportok;
R4 és R5 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, és
Hét jelentése (a) - (h) általános képletű csoportok, amelyekben
Rg jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, hidroxi-(1-6 szénatomos alkil)-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, aril-, aril-(1-4 szénatomos alkil)-, (1-4 szénatomos alkil)-oxi-(1-4 szénatomos alkil)-, (3-6 szénatomos cikloalkil)-(1-4 szénatomos alkil)-, trifluor-metil- vagy • * ··· 4 *·· • ·· ·· · · ····· aminocsoport;
R7 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, vagy 1-6 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, aril-, aril-(1-4 szénatomos alkil)-, (1-4 szénatomos alkil)-oxi-(1-4 szénatomos alkil)-, (3-6 szénatomos cikloalkil)-(1-4 szénatomos alkil)- vagy trifluor-metil-csoport; és az arilcsoportok egymástól függetlenül fenil- vagy egy vagy két szubsztituenssel helyettesített fenilcsoportok lehetnek, ahol a szubsztituen(sek) egymástól függetlenül halogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, trifluor-metil-, (1-4 szénatomos alkil)-oxivagy hidroxicsoport lehet(nek).
Ezeknek a vegyületeknek antipicornavírus hatást tulajdonítanak.
Úgy találtuk, hogy az olyan fenoxi- vagy fenoxi-alkil—piperidil-piridazinok, amelyekben a fenoxicsoport tetrazolilcsoporttal vagy helyettesített tetrazolilcsoporttal szubsztituálva van, vírusellenes hatással rendelkeznek.
Fentieknek megfeleló'en találmányunk tárgya új (I) általános képletű vegyületek és ezek gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós sói, ahol a képletben
Y jelentése vegyértékkötés vagy 1-6 szénatomos alkiléncsoport;
R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport;
R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport;
< <
R4
- 5 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek közül előnyösek a (II) általános képletű vegyületek, illetve ezek gyógyszerészétilég elfogadható savaddiciós sói, ahol R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport;
R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogén- vagy fluoratom, vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport;
m értéke 0-2.
R2 és R3 jelentése előnyösen egymástól függetlenül hidrogénatom vagy metilcsoport, eló'nyösebben metilcsoport vagy még eló'nyösebben mindkettő jelentése hidrogénatom. Abban az esetben, ha R3 jelentése etilcsoport, Y jelentése előnyösen metiléncsoport; és abban az esetben, ha R3 jelentése n-propil—csoport, akkor Y jelentése eló'nyösen vegyértékkötés.
A találmány tárgya továbbá vírusellenes gyógyászati készítmények, amelyek hatóanyagként a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket tartalmazzák vírusellenes hatást kifejtő mennyiségben, valamint hordozó- és hígítóanyagokat tartalmaznak. A találmány tárgya továbbá az (I) általános képletű vegyületek alkalmazása olyan gyógyszerek előállítására, amelyek emló'sök vírusfertőzésének kezelésében alkalmazhatók.
Találmányunk leírásánál halogénatom alatt fluor-, klór-, bróm- és jódatomot értünk. 1-6 szénatomos alkiléncsoport alatt egy olyan két vegyértékű, egyenes vagy elágazó szénláncú csoportot értünk, amely 1-6 szénatomot tartalmaz. Az • · • · · • · · · ·
- 6 ilyen csoportokra példaként megemlítjük a következőket: metilén-, 1,2-etilén-, 1,3-propilén-, 1,4-butilén-, 1,6-hexilénvagy 1-metil-l,4-butilén-csoport. Találmányunk leírásánál a következő rövidítéseket alkalmazzuk: dietil-azodikarboxilát - DEAD, diizopropil-etil-amin - DIPEA, tetrahidrofurán - THF, N-metil-pirrolidin - NMP, N,N-dimetil-formamid - DMF és trifenil-foszfin - TPP.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket az alábbi két eljárásváltozattal állíthatjuk elő. A következőkben említett képletekben - hacsak másképpen nem jelezzük - Rí, R2, R3, R4 és Y jelentése a fentiekben az (I) általános képletű vegyületeknél megadottakkal azonos.
A) eljárás
Egy (III) általános képletű fenolt egy megfelelő (IV) általános képletű piperidinnel reagáltatunk előnyösen TPP és DEAD jelenlétében egy nem reakcióképes oldószerben, -50-48 ‘C, eló'nyösen körülbelül 0 ’C hőmérsékleten.
A (III) általános képletű tetrazolil-fenolt oly módon állítjuk elő, hogy egy megfelelő' R2~R3-4-ciano-fenolt vagy egy ilyen fenolnak védett éterét, mint például benzil- vagy metil—éterét nátrium-aziddal reagáltatjuk egy nem reakcióképes oldószerben, mint például DMF-ben, eló'nyösen inért atmoszférában 100-150 ’C hőmérsékleten, 12-25 órán át. A kapott tetrazolt, amely (Va) és (Vb) tautomer formákban létezhet - ahol a képletekben Bz jelentése benzilcsoport -, ezután egy alkilezó'szerrel, mint például egy R4X általános képletű alkil-halogeniddel reagáltatjuk inért atmoszférában. Az alkilezés akármelyik hozzáférhető' nitrogénatomon megtörténhet, és a kívánt izomert ···· ···« ·· ·· · • · · » · · • · ·«· · ··· hagyományos módszerekkel, mint például frakcionált kristályosítással vagy kromatográfiás módszerrel választhatjuk el. A (III) általános képletű vegyületeket a védett fenol vércsoportjának eltávolításával, azaz az étert ecetsavban egy eró's savval, mint például sósavval reagáltatjuk, kapjuk.
A (IV) általános képletű intermediereket oly módon állíthatjuk elő, hogy 4-hidroxi-piperidint vagy 4-(hidroxi-alkil)-piperidint és egy (VI) általános képletű szubsztituált vagy szubsztituálatlan halogén-piridazint - ahol a képletben X jelentése halogénatom, eló'nyösen klór- vagy brómatom - reagáltatunk egy bázis, eló'nyösen egy szerves bázis, mint például DIPEA jelenlétében egy nem reakcióképes oldószerben, mint például THF-, NMP- vagy DMF-ben 25-150 ’C hőmérsékleten, inért atmoszférában. A reagáltatást addig végezzük, amíg szokásos módszerekkel meghatározva a kívánt terméket nem kapjuk.
Az R2-R3“4CÍano-fenol, 4-hidroxi-piperidin, 4-(hidroxi-alkil)-piperidin és a (VI) általános képletű 3-halogén—6—Rl~piridazin kiindulási anyagok ismert vegyületek és kereskedelmi forgalomban hozzáférhetőek, illetve a technika állásából ismert módszerekkel állíthatók elő.
B) eljárás
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket oly módon is előállíthatjuk, hogy egy (VI) általános képletű halogén-piridazint (VII) általános képletű piperidin—származékkal reagáltatunk egy bázis, eló'nyösen egy szerves bázis, mint például DIPEA jelenlétében egy nem reakcióképes oldószerben, amint azt a fentiekben a (IV) általános képletű intermedierek előállításánál ismertettük.
*··· ···» • · · · · · • · · · · ♦ · · · • · · · · · · ····*
- 8 A (VII) általános képletü intermediert oly módon állíthatjuk elő, hogy egy (III) általános képletü fenolt 4-hidroxi-piperidinnel vagy 4-(hidroxi-alkil)-piperidinnel reagáltatunk DEAD és TPP jelenlétében, amint azt a fentiekben a (I) általános képletü vegyületek előállításánál ismertettük.
A találmány szerinti vegyületek megfelelően bázikusak ahhoz, hogy savaddiciós sókat képezhessenek, és mind szabad bázis, mind savaddiciós só formájában alkalmazhatók. Ezek a sóformák a találmány tárgykörébe tartoznak. Bizonyos alkalmazási formákhoz a savaddiciós sók sokkal megfelelőbbek, a gyakorlatban a savaddiciós sókat nagyobb mennyiségben lehet alkalmazni. A savaddiciós sók kialakításához olyan savakat használhatunk, amelyek a szabad bázissal olyan sókat képeznek, amelyek anionjai az adagolt dózisban az élő szervezetre nem károsak, és a szabad bázisnak az előnyös tulajdonságait az anionok kedvezőtlen módon nem befolyásolják. így megfelelő savaddiciós sókra példaként megemlítjük a következőket: -hidroklorid, -hidrobromid, -szulfát, -savas szulfát, -maleát, -citrát, -tartarát, -metánszulfonát, -p-toluolszulfonát, -dodecil—szulfát és ciklohexánszulfamát. Fentieken kívül egyéb gyógyszerészetileg elfogadható sók, amelyek egyéb megfelelő ásványi- vagy szerves- savakból származnak, is szóbajöhetnek.
A bázisos vegyületek savaddiciós sóit többféleképpen állíthatjuk elő, így például a szabad bázist vizes, alkoholos oldatban feloldjuk, majd a megfelelő savval érintkeztétjük és ezután a sót az oldószer evaporálásával izoláljuk; vagy egy szerves oldószerben a szabad bázist és a savat reagáltatjuk és a sót egy második oldószer alkalmazásával végzett kicsapatás········ ·· ·· · • · · · · · • ····· ··» • ·· ·· · · * · · · « sál vagy az oldat bepárlásával közvetlenül elválasztjuk. Bár a bázisos vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sói az előnyösebbek, a találmány tárgykörébe tartoznak az összes savaddiciós sók. Mindezek a savaddiciós sók a szabad bázisforma forrásaként használhatók még akkor is, ha egy bizonyos só per se csak mint intermedier termék kívánatos, mint például ha a sót csak tisztítás vagy azonosítás céljából alakítjuk ki, vagy ha a sót mint intermediert alkalmazzuk a gyógyászatilag elfogatható só ioncserés eljárással történő' előállításában.
A találmány szerinti vegyületek szerkezetét a szintézismóddal, elemanalízissel, infravörös-, UV-, mágneses magrezonancia- és tömegspektroszkópiás vizsgálati módszerekkel azonosítottuk. A reakciók menetét, valamint a kapott termék azonosságát és homogenitását vékonyréteg kromatográfiás módszerrel (TLC) vagy gáz-folyadék kromatográfiás módszerrel (GLC) határoztuk meg.
A találmány szerinti vegyületeket és eljárást az alábbi - nem korlátozó jellegű - kiviteli példákban részletesen bemutatjuk.
A példákban a reakciókat nitrogéngáz atmoszféra alatt kiviteleztük és az eljárásokban alkalmazott reagensek és oldószerek mind vízmentesek, kivéve, ha ezt másképpen jelezzük. A példákban alkalmazott összes kiindulási anyag kereskedelmi forgalomban hozzáférhető' vagy a technika állásából jól ismert módszerek valamelyikével van előállítva.
1. példa
a) A (IV) általános képletű vegyületek körébe tartozó (R1=~C2H5/ Y=-CH2-) vegyület előállítása
1,5 ml (10 mmol) izonipekotinsav-etil-észtert, 3,5 ml (20 mmol) DIPEA-t és 5 ml NMP-t tartalmazó reakcióelegybe 1,67 g (0,011 mól) (VI) általános képletű vegyületek körébe tartozó 3-bróm-6-etil-piridazint adunk. A kapott reakcióelegyet 4 órán át, 140 ’C hőmérsékleten melegítjük. A reakcióelegyhez lehűtés után 100 ml vizet adunk, majd diklór-metánnal extraháljuk, ezután kétszer vízzel és egyszer sóoldattal mossuk, majd az oldószert vákuum alkalmazásával eltávolítjuk. A kapott olajos anyagot rövid, szilikagéllel töltött oszlopon 80 térfogat% etil-acetát és 20 térfogat% hexán elegyével eluáljuk, majd vákuum alkalmazásával szárítjuk. Az intermediert 25 ml THF-ben felvesszük, majd nitrogéngáz atmoszférában 1 órán át háromszoros feleslegben lévő lítium-alumínium-hidriddel reagáltatjuk. A reakcióelegyet jégen lehűtjük, majd víz hozzácsepegtetésével a reakciót kioltjuk. A kapott szuszpenziót vízmentesítjük, majd aktív szénnel kezeljük és szűrjük. 6—etil—3—(4-hidroxi-metil-l-piperidil)-piridazint kapunk.
b) A (III) általános képletű vegyületek körébe tartozó (R2=R3=H, R4=-CH3) vegyület előállítása
325 g 4-ciano-fenolt, 346 ml benzil-kloridot és 758 g kálium-karbonátot, valamint 1,2 liter NMP-t tartalmazó reakcióelegyet 1,5 órán át, állandó kevertetés közben 95 ’C hőmérsékleten melegítünk. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre lehűtjük, majd 5 liter hideg vízben öntjük. A kapott fehér, szilárd anyagot összegyűjtjük, vízzel és hexánnal *······· * · ·· · • * · · · • · · · · · ··· ·» · · · · «· ··«·· • · ·· ·· ·« ·
- 11 mossuk, majd 70 °C hőmérsékleten vákuum alkalmazásával vízmentesítjük. 570,0 g 4-benzil-oxi-benzonitrilt kapunk.
285 g, a fentiekben kapott nitrilt, 262,5 g trietil-amin-hidrokloridot, 124 g nátrium-azidot és 1,5 liter DMF-t tartalmazó reakcióelegyet nitrogéngáz atmoszférában állandó kevertetés közben 18 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forralunk. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük, majd 4 liter hideg vízbe öntjük, és 3 n sósavoldattal megsavanyítjuk. A kapott szilárd anyagot összegyűjtjük, vízzel mossuk, majd 60 ’C hőmérsékleten vákuum alkalmazásával 48 órán át vízmentesítjük. 337 g az (V) általános képletű vegyületek körébe tartozó 5-(4-benzil-oxi-fenil)-tetrazolt kapunk.
337 g, a fentiekben kapott (V) tetrazolt, 362 ml DIPEA-t és 1 liter NMP-t tartalmazó kevert oldatot 18 ’C hőmérsékletre lehűtünk, és nitrogéngáz atmoszférában 1,5 óra alatt 200 g metil-jodidot és 170 ml NMP-t tartalmazó oldatot csepegtetünk hozzá. A beadagolás után a reakcióelegyet további 1 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 340 ml vízzel hígítjuk, és 18 'C hőmérsékletre lehűtjük. A kapott szilárd anyagot összegyűjtjük, vízzel mossuk, etanolból átkristályosítjuk, és vákuum alkalmazásával 50 ’C hőmérsékleten vízmentesítjük. 232,3 g 2-metil-5-(4-benzil-oxi-fenil)-2H-tetrazolt kapunk.
214,2 g, a fentiekben kapott metil-tetrazol-származékot, 140 ml koncentrált hidrokloridot és 1,08 liter jégecetet tartalmazó reakcióelegyet 19 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forralunk. Az ecetsav nagy részét csökkentett nyomáson, 60 ’C hőmérsékleten elpárologtatjuk és a kapott iszapos ···♦♦··· ·· ·· · • * · · · · • · ··· · t · · •#>· · ·· ·· ·····
- 12 anyagot 1,5 liter hideg vízzel hígítjuk. Az ily módon kapott szilárd anyagot összegyűjtjük, vízzel mossuk, majd ezután vízmentesítjük. Az átkristályosítást etanolból végezzük. A terméket 60 ’C hőmérsékleten 20 órán át szárítjuk. 104,3 g
2-metil-5-(4-hidroxi-fenil)-2H-tetrazolt kapunk.
c) A (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (R1=-C2H5, r2=r3=h, R4=-CH3, Y=-CH2-) vegyület előállítása ml vízmentes diklór-metánban szobahőmérsékleten feloldunk 1,57 g (6,0 mmol) TPP-t, 6,6 g (3,07 mmol) 6-etil-3-(4-hidroxi-metil-l-piperidil)-piridazint [(IV) általános képletű vegyületben RX=-C2H5, Y=-CH2] és 0,53 g (3,01 mmol)
2-metil-5-(4-hidroxi-fenil)-2H-tetrazolt [(III) általános képletű vegyületben R2=R3=H, R4=-CH3], majd a kapott oldatot jéggel, nitrogéngáz atmoszférában lehűtjük. 0,9 ml (6 mmol) DEAD-t feloldunk 5 ml diklór-metánban, majd az oldatot 10 perc alatt a fentiekben kapott kevert oldathoz csepegtetjük. Ezután a reakcióelegybe 50 ml vizet adunk, majd a vizes réteget kétszer diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist 10 tömeg%—os nátrium-hidroxid-oldattal, majd ezt követően 1 n nátrium—klorid-oldattal mossuk, és ezután magnézium-szulfáton vízmentesítjük. Az oldatot vákuum alkalmazásával bepároljuk, és a maradékot 100 ml metánszulfonsawal megsavanyítjuk. A sárga színű oldatot háromszor dietil-éterrel mossuk. A vizes oldatot aktív szénnel kezeljük, majd szűrjük. A szú'rletet 35 tömeg%-os nátrium-hidroxid-oldattal meglugositjuk. A kivált csapadékot összegyűjtjük, vízzel mossuk, majd diklór-metánból és ezt követően metanolból átkristályosítjuk. A fentiekben meghatá- • 9 99
9 9 99 ·
9 999 *»·· • «· · · ·· 99999
- 13 rozott (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó vegyületet kapjuk. Hozam: 42%, olvadáspont: 159-160 ’C.
2. példa
a) A (IV) általános képletű vegyületek körébe tartozó (R1=-CH3, Y=-CH2-) vegyület előállítása mmol izonipekotinsav-etil-észter, 5 ml NMP-t és ml DIPEA-t tartalmazó reakcióelegybe 55 mmol a (VI) általános képletű vegyületek körébe tartozó 6-metil-3—klór-piridazint adunk, majd a kapott reakcióelegyet 6 órán át visszafolyató hűtó' alkalmazásával forraljuk. A terméket az la) példában ismertetett módon izoláljuk. 3-(4-karboetoxi-l-piperidil) -6-metil-piridazint kapunk. Hozam 44%. Ebből a vegyületböl
18,8 mmol-t redukálunk 56,6 mmol diizobutil-alumínimum—hidridet (DIBAL) és 100 ml THF-t - ami kioltószerként Rochelleféle sót tartalmaz - tartalmazó oldattal. A fentiekben meghatározott (IV) általános képletű vegyületek körébe tartozó
3-(4-hidroxi-metil-l-piperidil)-6-metil-piridazint kapunk, amit tisztítás nélkül használunk fel.
b) A (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (R1=R4=-CH3, R2=R3=H, Y=-CH2-) vegyület előállítása
Az lb) példában ismertetett eljárással előállított mmol (III) általános képletű vegyületek körébe tartozó terméket 4,5 mmol a fentiekben kapott (IV) általános képletű vegyületek körébe tartozó intermedierrel reagáltatjuk az le) példában ismertetett eljárás szerint. Az átkristályosítást etil-acetátból végezzük -70 ’C hőmérsékleten. A fentiekben definiált (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó vegyületet kapjuk. Hozam: 12%, olvadáspont: 180-185 ’C.
• · * · · · • · · · · · · * · • ·« ·· ·· ·····
3. példa
a) A (IV) általános képletű vegyületek körébe tartozó (Rl=n-propil-, Y=vegyértékkötés) vegyület előállítása
9,6 mmol a (VI) általános képletű vegyületek körébe tartozó 6-(n-propil)-3-klór-piridazint és 19,2 mmol 4-hidroxi—piperidint feloldunk 2 ml NMP-ben, majd az oldathoz 2 ml DIPEA-t csepegtetünk. A beadagolás után a reakcióelegyet 18 órán át visszafolyató hűtó' alkalmazásával forraljuk. A terméket Kieselguhrral töltött oszlopon 5 térfogat% metanolt tartalmazó diklór-metánnal átmossuk. Az oldószerek elpárologtatása után a (IV) általános képletű vegyületek körébe tartozó 6-(n-propil)-3-(4-hidroxi-l-piperidil)-piridazint kapunk. Hozam: 68%.
b) Az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (Rl=n-propil-, R2 =R3=H/ R4=-CH3, Y=vegyértékkötés) vegyület előállítása
4,5 mmol, a fentiekben kapott (IV) általános képletű vegyületek körébe tartozó intermediert és 5 mmol az lb) példa szerinti eljárással előállított (III) általános képletű vegyületek körébe tartozó tetrazolt 40 percen át ekvimoláris mennyiségű DEAD-vel és TPP-vel visszafolyató hűtő alkalmazásával forralunk. Az etil-acetátos átkristályosítás után az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó fentiekben definiált vegyületet kapjuk. Hozam: 71,9%, olvadáspont: 138-140 ’C.
• ·♦ ·· ··
99 • · · ·9
9 99
4. példa
a) A (III) általános képletű vegyületek körébe tartozó (R2=R3=R4=-CH3) vegyület előállítása
2,6-Dimetil-4-ciano-fenol kiindulási anyagot alkalmazva az lb) példa szerinti eljárással eljárva állítjuk elő' a
2-metil-5-(3,5-dimetil-4-hidroxi-fenil)-2H-tetrazolt.
b) Ά (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (R1=R2=R3=R4=-CH3, Y=-CH2-) vegyület előállítása
4,5 mmol 6-metil-3-(4-hidroxi-metil-l-piperidil)-piridazint [(IV) általános képletű vegyületben Ri=-CH3,
Y=-CH2-], 1,14 g DEAD-t, 6,8 mmol TPP-t és 5 mmol, a fentiekben kapott (III) általános képletű vegyületek körébe tartozó vegyületet az le) példában ismertetett módon reagáltatunk. Az átkristályosítást etil-acetátból végezzük. Az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó fentiekben definiált vegyületet kapjuk. Olvadáspont: 183-184 ’C.
5. példa
a) A (IV) általános képletű vegyületek körébe tartozó (R1=-CH3, Y=vegyértékkötés) vegyület eló'állítása
A 3. példa szerinti eljárást követve 81 mmol (VI) általános képletű vegyületek körébe tartozó 6-metil-3-bróm-piridazint, 16 ml DIPEA-t és 163 mmol 4-hidroxi-piperidint
120 ’C hőmérsékleten, 16 órán át melegítünk. 6-Metil-3-(4-hidroxi-l-piperidil)-piridazint kapunk. Hozam: 24%.
b) Az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (R1=R2=R3=R4=-CH3, Y=vegyértékkötés) vegyület eló'állítása
6,8 mmol a fentiekben kapott (IV) általános képletű
I • ·· · ···* 4· ·· • · · · · • · ♦ · · · · • ·· · » · · ·
- 16 vegyületek körébe tartozó intermediert és 7,4 mmol 2-metil~5— (4-hidroxi-3,5-dimetil-fenil)-2H-tetrazolt [(III) általános képletű vegyületben R2=R3=R4=_CH3] ekvimoláris mennyiségű DEAD-vel és TPP-vel reagáltatunk az le) példában ismertetett eljárás szerint. Az átkristályosítást metanolból végezzük. A cím szerinti vegyületet 74%-os hozammal kapjuk. Olvadáspont: 188-189 °C.
6. példa
A (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (R1=R4=-CH2, r2=r3=h, Y=vegyértékkötés) vegyület előállítása
2,1 mmol, a fentiekben ismertetett eljárás szerint eló'állitott 6-metil-3-(4-hidroxi-l-piperidil)-piridazint [(IV) általános képletben Ri=-CH3, Y=vegyértékkötés] reagáltatunk
9,8 mmol, a fentiekben ismertetett eljárással előállított 2metil-5-(4-hidroxi-fenil)-2H-tetrazollal [(III) általános képletben R2=R3=H, R4=-CH3] az le) példában ismertetett eljárás szerint eljárva TPP-t és DEAD-t alkalmazva. Az átkristályosítást etanolból végezzük. A cím szerinti vegyületet 67,6%-os hozammal kapjuk. Olvadáspont: 157-158 ’C.
7. példa
A (VII) általános képletű vegyületek körébe tartozó (R1=-CH3, r2=r3=h, Y=-CH2CH2-) vegyület előállítása
a) 16,5 g (0,1 mól) 4-piridil-ecetsav-etil-észtert, 8,4 ml (0,1 mól) 12 n sósavoldatot és 2,5 g platina-oxidot feloldunk abszolút etanolban, majd az oldatot 272 kPa nyomáson Parr-rázólombikban hidrogénezünk. 1 óra eltelte után a reakcióelegyet szűrjük, majd vákuum alkalmazásával koncentráljuk.
27,79 g 4-piperidil-ecetsav-etil-észtert kapunk.
b) Az a) lépésben kapott mintát 100 ml diklói^-metánban feloldjuk és az oldathoz 13,8 ml (0,12 mól) benzil-kloridot adunk nitrogén atmoszférában. A reakcióelegybe ezután jeges hűtés közben 16,7 ml (0,12 mól) trietil-amint csepegtetünk. A beadagolás befejezése után a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd ezen a hőmérsékleten 1 éjszakán át kevertetjük. A szerves fázist vízzel, majd ezután lúggal, majd telített sóoldattal mossuk. Ezután a szerves fázist vákuum alkalmazásával bepároljuk. Olajos anyagot kapunk, amiből kristályok válnak ki. 14,61 g N-benzil-
4-piperidil-ecetsav-etil-észtert kapunk. Hozam: 56%.
c) 14,40 g (0,055 mól) fentiekben kapott vegyületet
100 ml vízmentes THF-ben nitrogéngáz atmoszférában felveszszük. Az oldathoz lassan 2,3 g (0,06 mól) lítium-alumínium-hidridet adagolunk, majd a reakcióelegyet 18 órán át, szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakciót víz/dietil-éter elegyével kioltjuk. A reakcióelegyet ezután nátrium-hidroxiddal meglugosítjuk, majd a szerves fázist magnézium-szulfáton vízmentesitjük és ezután vákuum alkalmazásával bepároljuk. N—benzil-4-(2-hidroxi-etil)-piperidint kapunk olajos anyag formájában.
d) 5,98 g (0,025 mól) a fenti lépésben kapott alkoholt felveszünk 125 ml 0 ’C-os diklór-metánban. Az oldathoz nitrogéngáz atmoszférában 0,025 mól TPP-t, 0,025 mól 2-metil—5-(4-hidroxi-fenil)-2H-tetrazolt (III) adunk, és ezután 0,025 mól DEAD-t és 25 ml diklór-metánt tartalmazó oldatot csepegtetünk hozzá. A beadagolás befejezése után a reakció- ······*· ·· *· · ♦ · * * · ♦ • «·«·» *«· • · · · · «· ·<«···
- 18 elegyet vákuum alkalmazásával bepároljuk, és a maradékot etanolból átkristályosítjuk. (VII') képletű intermediert kapunk.
e) 3,91 g (9,64 mmol) fenti lépésben kapott intermediert, 7 ml (35 mmol) 5 molos ammónium-formiátot és katalitikus mennyiségű szénhordozós palládium katalizátort feloldunk 50 ml metanolban, majd a reakcióelegyet 1,5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A reakcióelegyet bepároljuk, és a maradékot metanolból kristályosítjuk. 1,63 g (VII) általános képletű vegyületek körébe tartozó, fentiekben definiált vegyületet kapunk.
Az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (R1=R4=-CH3, R2=R3=H, y=-ch2ch2-)
f) 1,34 g (4,66 mmol) a fenti lépésben kapott terméket 0,77 g (6 mmol) (VI) általános képletű vegyületek körébe tartozó 6-metil-3-klór-piridazinnal és minimális mennyiségű NMP-vel keverjük össze nitrogéngáz atmoszférában. A reakcióelegyet 120 ’C hőmérsékletre melegítjük, és kis mennyiségű DIPEA-t adunk hozzá. A reakcióelegyet ezután 8 órán át viszszafolyató hütő alkalmazásával forraljuk, majd diklór-metánban feloldjuk és ezután 2 n nátrium-hidroxid-oldattal, vízzel, majd telített sóoldattal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton vízmentesítjük, majd vákuum alkalmazásával bepároljuk. A szilárd anyagot metanolból átkristályosítjuk. 0,92 g az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó fentiekben definiált vegyületet kapjuk. Olvadáspont: 132-133 ’C. Hozam: 52%.
«ΜΙ «'«« ·· · · « * · * · · * « · »·♦ · ··« • ·· · 4 ·· · · « »4
8. példa
Az (I) általános képletü vegyületek körébe tartozó (R1=R2=R3=R4--CH3; y=-ch2ch2-)
A 7d) példa szerinti eljárással járunk el; 3,95 g N-benzil-4-(2-hidroxi-etil)-piperidint és 3,45 g a fentiekben ismertetett 2-metil-5-(3,5-dimetil-4-hidroxi-fenil)-2H-tetrazolt (III) kondenzáltatunk TPP és DEAD jelenlétében. A kapott terméket a 7e) példában ismertetett módon debenzilezzük, majd a debenzilezett terméket 6-metil-3-klór-piridazinnal (VI) reagáltatjuk a 7f) példában ismertetett módon. A cím szerinti vegyületet kapjuk. Olvadáspont: 176-177 ’C.
A találmány szerinti (I) általános képletü vegyületek biológiai vizsgálata azt mutatja, hogy ezek a vegyületek vírusellenes hatással rendelkeznek. Ezek a vegyületek hatásosak a vírus replikáció in vitro gátlásában és elsősorban picornavírusok és különösen a rinovírusok számos törzse ellen aktívak. A találmány szerinti vegyületek picornavírusok elleni in vitro vizsgálata azt mutatja, hogy a vírus replikáció gátlása 0,01 - 5 Mg/ml minimális inhibitor koncentrációnál (MIC) bekövetkezik.
Az MIC értékeket szabványos plakk csökkenés vizsgálati módszerrel határozzuk meg a következő módon: egysejtrétegű HeLa (Ohio) sejttenyészetet fertőzünk olyan víruskoncentrációnál, hogy a kontroll vizsgálatban (gyógyszer nincs jelen) megközelítőleg az egysejtrétegben 80 plakkot kapjunk. A vizsgálandó vegyület sorozathígításos oldatait az agar közeg fedőrétegbe, és néhány esetben az adszorpciós periódus folyamán is, keverjük bele. Az MIC értéknek azt a koncentrációt fogadjuk el, amelynél a vizsgált vegyület a plakkok számát 50%-kal csökkenti.
A szabványos vizsgálati eljárásban a vegyületeket 15 humán rinovírus (HRV) szerotípus, azaz HRV-2, -1A, -1B, -6, -14, -21, -22, -15, -25, -30, -50, -67, -89, -86 és -41 ellen folytatjuk le. Az MIC értékek súlyozott átlagát minden egyes rinovírus szerotípusra meghatározzuk és a vegyület hatásosságát MIC5Q és MICgQ értékekben adjuk meg. Ezek az értékek a vegyületek azon koncentrációjának felelnek meg, amely koncentrációnál a vizsgált szerotípusnak 50% és 80%-át gátolják. Az MIC értékek a vizsgált szerotípusok száma szerint súlyozott átlagértékek.
A vizsgálati eredményeket az alábbi táblázatban adjuk meg. Az MICgQ értékek után megadjuk a szerotípusok számát (N) .
Táblázat
| Példa sorszáma | MIC50 | MICgQ | N |
| 1. | 13,166 | 0,2815 | 15 |
| 2. | 13,337 | 0,141 | 15 |
| 3. | 15,697 | 1,823 | 13 |
| 4. | 20,137 | 1,482 | 15 |
| 5. | 0,92 | 1,8 | 2 |
| 6. | 0,27 | 0,52 | 2 |
| 7. | 6,64107 | 0,04 | 15 |
| 8. | 16.813 | 0.66 | 15 |
- 21 A találmány szerinti vírusellenes készítményeket topikális, vagy intravénás vagy intramuszkuláris injekció formájában történő parenterális adagoláshoz, vagy intranazális vagy oftalmiás felhasználásokhoz egy gyógyszerészetileg elfogadható vizes, szerves vagy vizes/szerves közeggel készített híg oldat vagy szuszpenzió formájában készíthetjük el; vagy orális adagoláshoz hagyományos gyógyszerészeti segédanyagokkal tabletta, kapszula vagy vizes szuszpenzió formára hozhatjuk.
Claims (9)
1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sói előállítására, ahol a képletben
Y jelentése vegyérték kötés vagy 1-6 szénatomos alkiléncsoport;
Rl jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport ;
R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport;
R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy egy (III) általános képletű fenolt, ahol a képletben R2, R3 és R4 jelentése a tárgyi körben megadottakkal azonos, egy megfelelő (IV) általános képletű piperidinnel, ahol a képletben Rí jelentése a tárgyi körben megadottakkal azonos, reagáltatunk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a reagáltatást trifenilfoszfin és dietil-azodikarboxilát jelenlétében végezzük.
3. Az eló'zö igénypontok bármelyike szerinti eljárás
Rl és R4 helyében metilcsoportot, R2 és R3 helyében azonosan hidrogénatomot vagy metilcsoportot és Y helyében metilén- vagy etiléncsoportot vagy vegyértékkötést tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jelle- hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
4. A 3. igénypont szerinti eljárás Rx és R4 helyében metilcsoportot, R2 és R3 jelentésében hidrogénatomot és Y helyében etiléncsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezv e , hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
5. Eljárás (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol a képletben
Y jelentése vegyértékkötés vagy 1-6 szénatomos alkiléncsoport;
R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport;
R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport;
R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy egy (VI) általános képletű 3-halogén-6-Ri-piridiazint, ahol a képletben Rx jelentése a tárgyi körben megadottakkal azonos és
X jelentése halogénatom, egy (VII) általános képletű piperidinnel, ahol a képletben r2, R3, R4 és Y jelentése a tárgyi körben megadottakkal azonos, egy bázis jelenlétében reagáltatunk.
6. Az 5. igénypont szerinti eljárás Rx és R4 helyében metilcsoportot, R2 és R3 helyében azonosan hidrogénatomot vagy metilcsoportot, és Y helyében metilén- vagy etiléncsoportot ·«·· ···· ·· ·« te • · · te te · te · ··· · · · « • · · · · · · · ···· vagy vegyértékkötést tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
7. Eljárás (III) általános képletű vegyületek előállítására, ahol a képletben R2, R3, és R4 jelentése az 1. igénypontban az (I) általános képletű vegyületeknél megadottakkal azonos, előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) egy R2-R3~4-ciano-fenil-étert nátrium-aziddal reagáItatunk, majd
b) a kapott terméket egy R4X általános képletű alkilezőszerrel, ahol a képletben R4 jelentése a fentiekben megadottakkal azonos és X jelentése halogénatom, reagáltatunk, majd
c) a kapott termékből a védőcsoportot egy erős bázissal eltávolítjuk.
8. Eljárás (VII) általános képletű vegyületek előállítására, ahol a képletben R2, R3 és R4 jelentése az 1. igénypontban az (I) általános képletű vegyületeknél megadottakkal azonos, azzal jellemezve, hogy egy (III) általános képletű vegyületet, ahol a képletben R2, R3 és R4 jelentése a fentiekben megadott, 4-hidroxi-piperidinnel vagy egy 4-(hidroxi-alkil)-piperidinnel reagáltatunk.
9. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reagáltatást trifenil- foszfin és dietil-azodikarboxilát jelenlétében játszatjuk le.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/909,403 US5242924A (en) | 1992-07-02 | 1992-07-02 | Tetrazolyl-(phenoxy and phenoxyalkyl)-piperidinylpyridazines as antiviral agents |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9301935D0 HU9301935D0 (en) | 1993-09-28 |
| HUT64759A true HUT64759A (en) | 1994-02-28 |
Family
ID=25427184
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9301935A HUT64759A (en) | 1992-07-02 | 1993-07-02 | Method for producing tetrazolyl-(phenoxy-and phenoxy-alkyl-)-pyridinyl-pyridazines |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5242924A (hu) |
| EP (1) | EP0577217A1 (hu) |
| JP (1) | JPH0673049A (hu) |
| AU (1) | AU655365B2 (hu) |
| CA (1) | CA2098241A1 (hu) |
| HU (1) | HUT64759A (hu) |
| MX (1) | MX9303990A (hu) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5364865A (en) * | 1992-12-30 | 1994-11-15 | Sterling Winthrop Inc. | Phenoxy- and phenoxyalkyl-piperidines as antiviral agents |
| AU2547895A (en) * | 1994-05-13 | 1995-12-05 | Sanofi Winthrop, Inc. | Therapeutic phenoxyalkylheterocycles |
| US5514679A (en) * | 1994-05-13 | 1996-05-07 | Sterling Winthrop Inc. | Therapeutic phenoxyalklpyridazines and intermediates therefor |
| US5763461A (en) * | 1995-05-26 | 1998-06-09 | Sanofi | Therapeutic phenoxyalkylheterocycles |
| DE69705819T2 (de) * | 1996-01-15 | 2002-04-11 | Janssen Pharmaceutica N.V., Beerse | Angiogenesis hemmende pyridazinamine |
| AUPQ105499A0 (en) | 1999-06-18 | 1999-07-08 | Biota Scientific Management Pty Ltd | Antiviral agents |
| DK1311482T3 (da) * | 2000-08-08 | 2007-05-07 | Ortho Mcneil Pharm Inc | Ikke-imidazolaryloxypiperidiner som H3-receptorligander |
| AUPR213700A0 (en) * | 2000-12-18 | 2001-01-25 | Biota Scientific Management Pty Ltd | Antiviral agents |
| JP2009521448A (ja) * | 2005-12-21 | 2009-06-04 | シェーリング コーポレイション | ヒスタミンｈ３アンタゴニストとして有用なフェノキシピペリジンおよびそのアナログ |
| JP2010513272A (ja) | 2006-12-14 | 2010-04-30 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | アシルビピペリジニル化合物、そのような化合物を含む組成物、及び治療方法 |
| CN102485717B (zh) * | 2010-12-06 | 2015-12-02 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 噻唑胺衍生物及其作为抗小rna病毒感染药物的用途 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA846525B (en) * | 1983-08-29 | 1985-04-24 | Sterling Drug Inc | (substituted)phenyl-aliphatic-isoxazoles useful as antiviral agents and preparation thereof |
| US5001125A (en) * | 1984-03-26 | 1991-03-19 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Anti-virally active pyridazinamines |
| MY104343A (en) * | 1987-11-23 | 1994-03-31 | Janssen Pharmaceutica Nv | Novel pyridizinamine deravatives |
| JO1645B1 (en) * | 1989-12-26 | 1991-11-27 | شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في | Pyridazine compounds are antibacterial viruses |
-
1992
- 1992-07-02 US US07/909,403 patent/US5242924A/en not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-06-11 CA CA002098241A patent/CA2098241A1/en not_active Abandoned
- 1993-06-30 EP EP93201898A patent/EP0577217A1/en not_active Ceased
- 1993-07-01 MX MX9303990A patent/MX9303990A/es unknown
- 1993-07-01 AU AU41671/93A patent/AU655365B2/en not_active Expired
- 1993-07-02 HU HU9301935A patent/HUT64759A/hu unknown
- 1993-07-02 JP JP5164511A patent/JPH0673049A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HU9301935D0 (en) | 1993-09-28 |
| MX9303990A (es) | 1994-01-31 |
| AU655365B2 (en) | 1994-12-15 |
| JPH0673049A (ja) | 1994-03-15 |
| CA2098241A1 (en) | 1994-01-03 |
| US5242924A (en) | 1993-09-07 |
| AU4167193A (en) | 1994-01-06 |
| EP0577217A1 (en) | 1994-01-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4276376B2 (ja) | 複素環式化合物及びそれを有効成分とする抗腫瘍剤 | |
| JP4493503B2 (ja) | 複素環式化合物及びそれを有効成分とする抗腫瘍剤 | |
| JPWO2002088112A1 (ja) | 複素環式化合物及びそれを有効成分とする抗腫瘍剤 | |
| RU2125565C1 (ru) | Производные фенокси- или феноксиалкилпиперидина и антивирусная композиция на их основе | |
| TW201725207A (zh) | 一種ｂｔｋ激酶抑制劑的結晶形式及其製備方法 | |
| AU2005207925B2 (en) | Novel crystalline forms of an inhibitor of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase Type 1 | |
| HUT64759A (en) | Method for producing tetrazolyl-(phenoxy-and phenoxy-alkyl-)-pyridinyl-pyridazines | |
| JP3269574B2 (ja) | メタノアントラセン化合物、これを含有する神経精神障害を治療するための調剤学的組成物、およびこの化合物を製造するための方法および中間体 | |
| US6545037B2 (en) | Benzenesulfonamide compounds | |
| JPS60214778A (ja) | Ν置換３，４−ジヒドロピリミジン誘導体ならびにその製造法および用途 | |
| FR2758329A1 (fr) | Derives d'imidazole-4-butane boronique, leur preparation et leur utilisation en therapeutique | |
| JPH0536436B2 (hu) | ||
| JPH02131483A (ja) | ベンゾヘテロ環化合物 | |
| HUT65885A (en) | Process for preparing heterocyclyl-phenoxyalkyl-piperidinylpyridazines and pharmaceutical compositions containing them | |
| JP2879464B2 (ja) | ５‐リポキシゲナーゼ阻害剤として有用な新規な環状のビニロガスｎ‐ヒドロキシ‐ｎ‐メチル尿素 | |
| EP0718307A2 (fr) | Dérivés de 1-oxo-2-(phénylsulfonyl-amino)pentylpipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| HU211665A9 (hu) | Az átmeneti oltalom az 1-19. igénypontokra vonatkozik. | |
| JP2006505578A (ja) | 神経弛緩活性を有する５−（２−（４−（１，２ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）エチル）−６−クロロ−１，３−ジヒドロ−２ｈ−インドール−２−オンのアシル誘導体 | |
| JP2003520276A (ja) | イミダゾール化合物およびそのアデノシンデアミナーゼ阻害剤としての使用 | |
| JPH09169747A (ja) | 新規置換フェニルチアゾリジン−２，４−ジオン誘導体及びその製造法 | |
| EP0946517A1 (fr) | Derives de n-(imidazolylbutyle) benzenesulfonamide ayant une activite antithrombotique | |
| AU687414B2 (en) | Piperidinyl substituted methanoanthracenes as D1/D2-antagonists and 5HT2-serotanin-antagonists | |
| HU211690A9 (hu) | Az átmeneti oltalom az 1—18. igénypontokra vonatkozik. | |
| JPH072776A (ja) | アンジオテンシンｉｉ拮抗性ピリジン誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DGB9 | Succession in title of applicant |
Owner name: SANOFI, FR |
|
| DGB9 | Succession in title of applicant |
Owner name: SANOFI-SYNTHELABO, FR |
|
| DFC4 | Cancellation of temporary protection due to refusal |