HUT61557A - Process for producing 42-oxorapamycin - Google Patents

Process for producing 42-oxorapamycin Download PDF

Info

Publication number
HUT61557A
HUT61557A HU912635A HU263591A HUT61557A HU T61557 A HUT61557 A HU T61557A HU 912635 A HU912635 A HU 912635A HU 263591 A HU263591 A HU 263591A HU T61557 A HUT61557 A HU T61557A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
rapamycin
oxo
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
ruthenium
Prior art date
Application number
HU912635A
Other languages
English (en)
Other versions
HU912635D0 (en
Inventor
Burg Gregory Francis Von
Original Assignee
American Home Prod
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by American Home Prod filed Critical American Home Prod
Publication of HU912635D0 publication Critical patent/HU912635D0/hu
Publication of HUT61557A publication Critical patent/HUT61557A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/18—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/01—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing oxygen

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya egy oxidált rapamicinszármazék, eljárás ennek előállítására, és eljárás ennek transzplantációs kilökődés, gazdaszervezetnek transzplantátum hatására való megbetegedése, autoimmun betegségek, gyulladásos betegségek és gombás fertőzések kezelésére.
A rapamicin egy makrociklusos trién antibiotikum, amelyet a Streptomyces hygroscopicus termel, és amelyet mind in vitro, mind in vivő gombaellenes aktivitásúnak találtak, különösen aktív Candida albicans ellen. [C. Vezina és munkatársai: J.Antibiot. 28, 721 (1975); S.N. Seghal és munkatársai, J.Antibiot. 28, 727 (1975); H.A. Baker és munkatársai, J.Antibiot. 31, 539 (1978), 3929992 és 3993749 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások].
A rapamicint önmagában (lásd a 4885171 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban) vagy picibanillal kombinálva (lásd a 4401653 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban) tumorellenes hatásúnak találták. [R.Martel és munkatársai, Can.J.Physiol.Pharmacol. 55, 48 (1977)], azt ismertették, hogy a rapamicin hatásos kísérleti allergiás enkefalomielitisz modellel szemben, a szklerózis multiplex modelljével szemben, az adjuváns artritisz modellben, a reumatoid artritisz egy modelljében, és hatékonyan gátolja az IgE-szerű antitestek képződését.
A rapamicin immunszupresszív hatását a FASEB 3, 3411 (1989) szakirodalmi helyen ismertették, a rapamicin hatékonynak bizonyult transzplantátumok kilökődésének gátlására (lásd a 362544 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben). Ugyancsak hatásosnak bizonyultak immun9 ·
- 3 szupresszív szerekként, ezért transzplantátumok kilökődésének megakadályozásában a ciklosporin A és FK-506, és más makrogyűrűs molekulák is [FASEB 3, 3411 (1989); FASEB 3,
5256 (1989); és R.Y. Calne és munkatársai, Láncét 1183 (1978)].
A rapamicin mono- és diacilezett származékai (a 28- és 43-helyzetekben észterezett származékok) hatásos gombaellenes szernek bizonyultak (lásd a 4316885 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban), ezeket rapamicin vízben oldható prodrogjának előállítására használják (lásd a 4650803 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban) . Az utóbbi időben a rapamicinre vonatkozó számozási konvenció megváltozott, ezért a Chemical Abstracts nomenklatúrája szerint a fenti észterek számozása 31- és 42-helyzet lenne.
A találmány tárgyát olyan, gombaellenes szerként hatásos rapamicin-származék képezi, amelynél a rapamicin általános szerkezetében a 42-helyzetű hidroxilcsoport a megfelelő ketonná oxidált.
A találmány szerinti (I) képletű 42-oxo-rapamicin gyógyászati szempontból megfelelő sókká alakítható, szervetlen kationokkal, például nátriummal vagy káliummal.
Bár egy alkoholnak ketonná való oxidálása számos ismert, a szakirodalomban leírt eljárással végrehajtható, ez az átalakítás polihidroxilezett makrogyűrűk esetén nem triviális, mivel a funkciós csoport reakcióképessége nem számítható ki könnyen előre [R.B. Woodward és munkatársai, J.Am.Chem.Soc. 103. 3215 (1981)]. Mivel a rapamicin a 13-, 31- és 42-hely
- 4 zetekben hidroxilcsoportokkal bír, számba vettük a várható szelektivitási és reakcióképességi problémákat. Számos oxidációs eljárás, köztük a krómot, mangánt, ezüstöt, vasat, kén-trioxid - piridin-elegyet, metaklór-perbenzoesavak és dimetil-szulfoxidot tartalmazó reagensek alkalmazása eredménytelennek bizonyult a 42-oxo-rapamicin előállítása szempontjából. Annak érdekében, hogy ezeken a szelektivitási és reakcióképességi problémákon túljussunk, kifejlesztettünk egy olyan szintézis eljárást a 42-oxo-rapamicin előállítására, amelyben ruténium-alapú reagenst alkalmazunk.
Az immunszupresszív aktivitást in vitro standard farmakológiái vizsgálati módszerben mértük a limfocita proliferáció (LAF) mérésével, és két in vivő standard farmakológiai vizsgálati eljárást is alkalmaztunk. Az első in vivő vizsgálati eljárással, egy popliteális nyirokcsomó (PLN) vizsgálati eljárással a találmány szerinti vegyület hatását mérjük vegyes limfocita reakcióban, a második in vivő eljárással bőr-transzplantátum túlélési idejét vizsgáljuk.
A komitogénnel indukált timocita proliferációs eljárást (LAF) a vizsgálandó vegyületek immunszupresszív hatásának in vitro mérésére alkalmaztuk. Az eljárás röviden leírva a következő; normális BALB/c egerek timuszából származó sejteket 72 órán át tenyésztünk PHA-val és IL-l-gyel, és a tenyésztés utolsó hat órájában tríciummal kezelt timidinnel kezeljük. A sejteket rapamicin, ciklosporin A vagy vizsgálandó vegyület különféle koncentrációival vagy ilyen vegyületek alkalmazása nélkül tenyésztjük. A sejteket összegyűjtjük, és a bennük felgyűlt radioaktivitást meghatározzuk. A limfoproliferáció • ·
- 5 gátlását a percenkénti beütésszám %-os változásában fejezzük ki a fenti gyógyszerekkel nem kezelt kontrollcsoporthoz viszonyítva. Az eredményeket a következő arány formájában adjuk meg:
3H-kontroll tímusz sejtek - H3-rapamicinnel kezelt tímusz sejtek 3H-kontroll tímusz sejtek - H3 vizsgált vegyülettel kezelt sejtek
Vegyes limfocita reakció (MLR) következik be, ha genetikailag különböző állatokból származó limfoid sejteket kombinálunk egy szövettenyészetben. Mindegyik stimulálja a másikat, hogy magvas vörösvérsejt (blaszt) transzformáción menjen át, ami megnövekedett DNS szintézist eredményez, ez a tríciummal jelölt timidin beépüléssel számszerűsíthető. Mivel a vegyes limfocita reakció stimulálása a nagyobb hisztokompatibilitású antigéneknél (Major Histocompatibility antigens) a különbözőség függvénye, egy in vivő popliteális nyirokcsomó (PLN) vizsgálati eljárás közeli korrelációban van az implantátum által a gazdában kiváltott betegséggel. A következőkben az eljárást röviden összefoglaljuk: BALB/c donorokból származó besugárzott lépsejteket a befogadó C3H egerek jobb hátsó lábának talpába injektálunk. A hatóanyagot naponta perorálisan adagoljuk a 0. naptól a 4. napig. A 3. és 4. napon intraperitoneálisan tríciummal jelölt timidint adunk be naponta kétszer. Az 5. napon a hátsó láb popliteális nyirokcsomóit eltávolítjuk, és oldjuk, majd radioaktivitását mérjük. A megfelelő bal popliteális nyirokcsomó szolgál kontrollként a beinjektált hátsó láb popliteális nyirokcsomójához. A csökkenés százalékos értékét a hatóanyaggal nem kezelt állatokhoz, mint allogén kontrolihoz hasonlítva számítjuk ki.
• · · · • · • · • ···· ····
- 6 6 mg/kg dózisban perorálisan beadott rapamicin 86 %-os szupressziót hoz létre, míg ciklosporin A azonos dózisban 43 % szupressziót eredményez. Eredményeinket a következő arány szerint adjuk meg:
3H-PLN sejtek kontroll C3H eqerek-3H-PLN sejtek, rapamicinnel kezelt C3H egerek 3H-PLN sejtek, kontroll C3H egerek-3H-PLN sejtek, vizsgált vegyülettel C3H egerek
A második in vivő vizsgálati eljárás hím BALB/c recipiensekbe beültetett DBA/2 hím donoroktól származó bőrimplantátum túlélési idejének meghatározására szolgál. Az eljárást Billingham R.E. és Medawar P.B. [J.Exp.Biol. 28, 385-402, (1951)] módszeréből adaptáltuk. Röviden összefoglalva; a donorból származó bőrimplantátumot a recipiens hátába ültetjük be homoimplantátumként, kontrollként azonos területen autoimplantátumot használunk. A befogadó állatot ciklosporin A különböző koncentrációival intraperitoneálisan kezeljük, mint vizsgálati kontrollanyaggal. A kezeletlen befogadók szolgálnak kivetési kontrollként. Az implantátumot naponta ellenőrizzük, és megfigyeléseinket feljegyezzük mindaddig, míg az implantátum szárazzá válik, és megfeketedett varratot képez. Ezt tekintjük a kivetés napjának. Az átlagos implantátum túlélési időt (napok száma + S.D.) összehasonlítjuk a gyógyszerrel kezelt és a kezeletlen csoport esetén.
Az 1. táblázatban a 42-oxo-rapamicin alkalmazásával az előbbi három vizsgálati eljárásban kapott eredményeket mutatjuk be.
• · • ···· · · · ·
1. táblázat
Vegyület LAF* PLN* Bőr implantátum
(arány) (arány) (napok + S.D.)
42-oxo-rapamicin 0,22 -0,93 10,17+0,41
rapamicin 1,0 1,0 12,0 +1,7
* Az arányok kiszámításának módját lásd az előzőekben.
A fenti standard farmakológiai vizsgálatok eredményei mutatják a 42-oxo-rapamicin immunszupresszív aktivitását mind in vitro mind in vivő. Az LAF vizsgálati eljárásban kapott pozitív arány jelöli a T-sejt proliferáció szupresszióját. Mivel az átültetett bőr implantátumok jellemzően 6-7 napon belül vetődnek ki immunszupresszív szer alkalmazása nélkül, a 42-oxo-rapamicines kezelés esetén megnövekedett bőr-implantátum túlélési idő ugyancsak e vegyület immunszupresszív szerként való alkalmasságát támasztja alá. Bár úgy tűnik, hogy a 42-oxo-rapamicin T-sejt proliferációt okozhat a PLN teszt eljárásban, úgy hisszük, hogy az ebben a vizsgálati eljárásban kapott negatív arány a bőrimplantátum teszt esetén észlelt megnövekedett túlélési idővel társulva T-szupresszor-sejtek proliferációját jelöli, ami az immunválasz szupressziójával kapcsolatos (lásd a Roitt és munkatársai, Immunology, C.V. Moseby Co., 1989, 12.8-12.11 old.).
A 42-oxo-rapamicin és a rapamicin gombaellenes aktivitását mértük 5 Candida albicans törzzsel szemben a gátlás mérésére lemezes vizsgálatot alkalmazva. Az alábbiakban egy • ·
- 8 jellemző alkalmazott vizsgálati eljárást mutatunk be. A vizsgálandó vegyületet steril, szárított, 6,35 mm-es lapos korongra visszük, és hagyjuk megszáradni. Agárlemezeken a gombát szőlésztjük, és a lemezt hagyjuk megszilárdulni. Az impregnált korongokat a szélesztett agar felületére helyezzük, és az adott tenyészet számára szükséges ideig inkubáljuk. Eredményeinket a szaporodást gátló MIC (Mg/ml) értékben fejezzük ki.
2. táblázat*
Candida albicans törzs
Vegyület ATCC 10231 ATCC 38246 ATCC 38247 ATCC 38248 3669
42-0xora-
pamicin 0,006 0,05 0,125 0,025 0,05
Rapamicin 0,003 0,025 0,003 0,006 0,025
* MIC (gg/ml) értékben kifejezve.
A standard farmakológiai vizsgálati módszerek eredményei szerint a vegyületek hasznosak olyan transzplantátumok kivetésének visszaszorítására szolgáló kezelésben, mint például a szív, vese, máj, csontvelő és bőrtranszplantátumok; autoimmun betegségek, például lupusz, reumatoid artritisz, diabétesz mellitusz, miaszténia gravis, és szklerózis multiplex; gyulladásos betegségek, például pszoriázis, dermatitisz, ekcéma, szeborrea, gyulladással kapcsolatos bélmegbetegedések; továbbá gombás fertőzések.
A találmány szerinti vegyület adagolható önmagában vagy gyógyászati célra alkalmas hordozóanyaggal együtt. A gyógyászati célra alkalmas hordozóanyag lehet szilárd vagy fo• · · · • · · lyékony.
Szilárd hordozóanyagként alkalmazhatunk például egy vagy több olyan anyagot, amely ízesítőszerként, csúszást elősegítő szerként, oldódást elősegítő szerként, szuszpendálószerként, töltőanyagként, préselést elősegítő szerként, kötőanyagként vagy a tabletta szétesését elősegítő szerként szolgál, lehet a hordozóanyag kapszulázóanyag is. Porok esetén a hordozóanyag finom eloszlású szilárd anyag, amelyet a finom eloszlású hatóanyaggal elegyítünk. Tabletták készítésekor a hatóanyagot a megfelelő préselési jellemzőkkel bíró hordozóanyaggal a megfelelő arányban elegyítjük, és a kívánt formára és méretre préseljük. A porok és tabletták előnyösen legfeljebb 99 % hatóanyagot tartalmaznak. Megfelelő szilárd hordozóanyagok például a kalcium-foszfát, a magnézium-sztearát, a talkum, cukrok, laktóz, dextrin, keményítő, zselatin, cellulóz, metil-cellulóz, nátrium-karboxi-metil-cellulóz, poli(vinil-pirrolidin), alacsony olvadáspontú viaszok és ioncserélő gyanták.
Folyékony hordozóanyagokat alkalmazunk az oldatok, szuszpenziók, emulziók, szirupok, elixírek és nyomás alatt álló készítmények előállítására. A hatóanyagot a gyógyászati célra alkalmas folyékony hordozóanyagban, például vízben, szerves oldószerben, ezek elegyében vagy gyógyászati célra alkalmas olajokban vagy zsírokban oldjuk vagy szuszpendáljuk. A folyékony hordozóanyag tartalmazhat más megfelelő gyógyászati célra alkalmas adalékanyagokat, például oldódást elősegítő anyagot, emulgeálószereket, puffereket, tartósítószereket, édesítőszereket, ízesítőszereket, szuszpendálószereket, sűrítőszereket, színezékeket, viszkozitás-szabályozókat, stabilizáto • · · · • 4
- 10 rókát vagy ozmózisnyomás-szabályozókat. Orális és parenterális adagolásra alkalmas megfelelő folyékony hordozóanyagok például a víz (amely részben a fenti adalékokat tartalmazza, például cellulózszármazékokat, előnyösen nátrium-karboxi-metil-cellulóz-oldat), alkoholok (beleértve monohidroxi-alkoholokat és polihidroxi-alkoholokat, például glikolokat) és származékaik, továbbá olajok (például frakcionált kókuszdióolaj vagy földimogyoróolaj) . Parenterális adagolásra szolgáló készítmények esetén a hordozóanyag lehet még egy olajos észter is, például etil-oleát és izopropil-mirisztát. A steril folyékony hordozóanyagok alkalmasak steril folyékony, parenterális adagolásra szolgáló készítmények előállítására. A nyomás alatt álló készítmények folyékony hordozóanyagai lehetnek halogénezett szénhidrogének vagy más gyógyászati célra alkalmas hatóanyag.
A steril oldat vagy szuszpenzió formájú folyékony gyógyászati készítmények alkalmazhatók például intramuszkuláris, intraperitoneális vagy szubkután injekciók céljára. A steril oldatok intravénásán is beadhatók. A vegyűlet adagolható orálisan is folyékony vagy szilárd készítmény formájában.
A gyógyászati készítmény előnyösen egységdózis formájú, például tabletta vagy kapszula. Ilyen formában a készítmény kisebb dózisegységekre is fel lehet osztva, amelyek a hatóanyagot megfelelő mennyiségben tartalmazzák; a dózisegység formák lehetnek csomagolt készítmények, például csomagolt porok, fiolák, ampullák, előre megtöltött fecskendők vagy folyadékokat tartalmazó tasakok. A dózisegység forma lehet például kapszula vagy tabletta maga, vagy lehet ezekből meg·· · · • a
- 11 felelő számú egység csomagolt formában. A kezelés során az adagolást szubjektív módon a kezelőorvosnak kell meghatároznia.
A fentieken kívül a 42-oxo-rapamicin alkalmazható még oldatként, kenőcsként vagy lemosófolyadékként, az ilyen készítményekben a gyógyászati célra alkalmas hordozóanyag 0,1-5 %, előnyösen 2 % 42-oxo-rapamicint tartalmaz, ezeket a készítményeket a gombával fertőzött felületre kell felvinni. A következőkben a 42-oxo-rapamicin előállítását mutatjuk be példákban.
1. példa
1,0 g rapamicin 10 ml vízmentes dimetil-formamidban készült oldatához porított 3A molekulaszitán át hozzáadunk 0,26 g 2,0 ekvivalens N-metil-morfolin-N-oxidot, majd 60 mg trisz(trifenil-foszfin)-ruténium-dikloridot. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük, miközben oxidálószert és katalizátort (0,26 g oxidálószert és 60 mg katalizátort) adunk hozzá 48 órán át minden 8 órában. A reakcióelegyet két napig szobahőmérsékleten tartjuk, majd etil-acetáttal meghígítjuk, Celiten szűrjük, majd a szűrletet bepároljuk. A 42-oxo-rapamicint és reagálatlan rapamicint tartalmazó visszamaradó anyagot fordított fázisú kromatográfiás eljárással Dynamax-oszlopon elválasztjuk, mobil fázisként 75 % acetonitrilt tartalmazó vizet használunk. így 0,25 g rapamicint és 0,25 g 42-oxo-rapamicint nyerünk, utóbbit piszkosfehér szilárd anyag formájában. IR (KBr) 3425, 1720 cm-1; 1H NMR (CDC13)cT 3,46 (3H,s), 3,35 (3H,s), 3,14 (3H,s), 1,75 (3H,S), 1,66 (3H,s), 1,26 (3H,S); 13C NMR 166,6, 169,23, « · · · • 4 *
- 12 207,98; MS (negatív ion FAB) 911 (M“) , 879, 590, 297 és 148.
2. példa ml diklór-metánban lévő 1,0 g rapamicinhez porított 3A molekulaszitán át 1,0 g ruténium (IV)-oxid-monohidrátot adunk. A reakcióelegyet éjszakán át 80 °C hőmérsékleten keverjük. További 0,50 g ruténium (IV)-oxidot adunk az elegyhez a 2. napon, majd a 3. napon ismét, míg a kiindulási anyag többsége el nem fogy. A 4. napon a reakcióelegyet etil-acetáttal meghígítjuk és Celiten szűrjük. A szűrletet bepároljuk, a kapott sárga olajból elválasztjuk a reagálatlan rapamicint és a 42-oxo-rapamicint. Ezt Dynamax-oszlopon végzett fordított fázisú kromatográfiás eljárással végezzük, mozgó fázisként 75 % acetonitrilt tartalmazó vizet alkalmazunk. Az elválasztás eredményeként 100 mg reagálatlan rapamicint és 100 mg piszkosfehér, szilárd 42-oxo-rapamicint nyerünk. MS (negatív ion FAB) 911.
3. példa g, 11 mmól rapamicin 200 ml acetonitrilben készült oldatához hozzáadunk 3,8 g, 3 ekvivalens N-metil-morfolin-N-oxidot, majd 193 mg, 0,55 mmól, 0,05 ekvivalens tetra-n-propil-ammónium-perrutenátot. További 193 mg perrutenátot adunk az elegybe 15 perc és 2 óra elteltével. Az utolsó adagolást követően egy óra múlva a reakcióelegyből az acetonitrilt vákuumban eltávolítjuk, a visszamaradó anyagot 60-200 mesh szemcseméretű szilikagélen szűrjük, eluáló oldószerként etil-acetátot alkalmazva. A 60-200 mesh szemcseméretű szilikagélen hexán és etil-acetát elegyének eluensként való alkalmazásával flash kromatográfiás eljárást • · · · · ·
-13végzünk, a kapott anyagot etil-éterrel eldörzsöljük, így 740 mg 42-oxo-rapamicint és 820 mg reagálatlan rapamicint nyerünk.
Az elsődlegesen rapamicint és 42-oxo-rapamicint tartalmazó maradék frakciókat egyesítjük, egymást követően kétszer ismételten oxidáljuk, hogy a cím szerinti nyers terméket kapjuk. 60-200 mesh méretű szilikagélen, etil-acetát eluens alkalmazásával sűrűségkromatográfiás (Gravity) kromatografálást végzünk, így a megfelelő frakciókból az oldószert eltávolítva, és a visszamaradó anyagot etil-éterrel eldörzsölve további 1,0 g 42-oxo-rapamicint nyerünk. A termék olvadáspontja 200-205 °C.
Elemzési eredmények:
C (%) H (%) N (%)
számított: 67,15; 8,51; 1,54;
talált: 66,90; 8,32; 1,65.
• · · ·

Claims (9)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. 42-oxo-rapamicin vagy gyógyászati szempontból elfogadható sója.
  2. 2. Eljárás transzplantátumok kivetődésének kezelésére gazdába beültetett transzplantátum okozta betegség, autoimmun betegségek és gyulladásos betegségek kezelésére emlősökben 42-oxo-rapamicinnek vagy gyógyászati szempontból megfelelő sójának hatékony mennyiségben való beadásával.
  3. 3. Eljárás gombás fertőzések kezelésére 42-oxo-rapamicin vagy gyógyászati szempontból elfogadható sója hatékony mennyiségének adagolásával.
  4. 4. Eljárás 42-oxo-rapamicin előállítására rapamicinből, azzal jellemezve, hogy a rapamicint 42-helyzetében ruténium-katalizátornak oxidálószerként való alkalmazásával oxidáljuk.
  5. 5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy trisz(trifenil-foszfin)-ruténium oxidálószert alkalmazunk.
  6. 6. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy ruténium(IV)-oxidot alkalmazunk oxidálószerként.
  7. 7. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy oxidálószerként tetra-n-propil-ammónium-perrutenátot alkalmazunk.
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti vegyületet vagy annak gyógyászati szempontból megfelelő sóját és gyógyászati szempontból megfelelő hordozóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények.
    ···· ···· • ·
  9. 9. A 8. igénypont szerinti készítmények dózisegység formájában.
HU912635A 1990-08-09 1991-08-07 Process for producing 42-oxorapamycin HUT61557A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/564,910 US5023263A (en) 1990-08-09 1990-08-09 42-oxorapamycin

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU912635D0 HU912635D0 (en) 1992-01-28
HUT61557A true HUT61557A (en) 1993-01-28

Family

ID=24256400

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU912635A HUT61557A (en) 1990-08-09 1991-08-07 Process for producing 42-oxorapamycin

Country Status (11)

Country Link
US (1) US5023263A (hu)
EP (1) EP0470804A1 (hu)
JP (1) JPH04230687A (hu)
KR (1) KR920004396A (hu)
AU (1) AU639126B2 (hu)
CA (1) CA2048540A1 (hu)
GB (1) GB2246776B (hu)
HU (1) HUT61557A (hu)
IE (1) IE912813A1 (hu)
PT (1) PT98617A (hu)
ZA (1) ZA916155B (hu)

Families Citing this family (97)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL101353A0 (en) * 1991-04-03 1992-11-15 American Home Prod Pharmaceutical compositions for treating diabetes
US5093338A (en) * 1991-04-23 1992-03-03 Merck & Co., Inc. Lipophilic macrolide useful as an immunosuppressant
US5776943A (en) * 1991-05-14 1998-07-07 American Home Products Corporation Rapamycin metabolites
US5286731A (en) * 1991-09-17 1994-02-15 American Home Products Corporation Method of treating immunoinflammatory bowel disease
US5286730A (en) * 1991-09-17 1994-02-15 American Home Products Corporation Method of treating immunoinflammatory disease
US5164399A (en) * 1991-11-18 1992-11-17 American Home Products Corporation Rapamycin pyrazoles
ZA935111B (en) * 1992-07-17 1994-02-04 Smithkline Beecham Corp Rapamycin derivatives
ZA935112B (en) * 1992-07-17 1994-02-08 Smithkline Beecham Corp Rapamycin derivatives
ZA935110B (en) * 1992-07-17 1994-02-04 Smithkline Beecham Corp Rapamycin derivatives
US5480989A (en) * 1992-10-13 1996-01-02 American Home Products Corporation Carbamates of rapamycin
US5489680A (en) * 1992-10-13 1996-02-06 American Home Products Corporation Carbamates of rapamycin
US5480988A (en) * 1992-10-13 1996-01-02 American Home Products Corporation Carbamates of rapamycin
US5434260A (en) * 1992-10-13 1995-07-18 American Home Products Corporation Carbamates of rapamycin
USRE37421E1 (en) 1993-07-16 2001-10-23 Smithkline Beecham Corporation Rapamycin derivatives
US5373014A (en) * 1993-10-08 1994-12-13 American Home Products Corporation Rapamycin oximes
US5378836A (en) * 1993-10-08 1995-01-03 American Home Products Corporation Rapamycin oximes and hydrazones
US5391730A (en) * 1993-10-08 1995-02-21 American Home Products Corporation Phosphorylcarbamates of rapamycin and oxime derivatives thereof
WO1995014023A1 (en) * 1993-11-19 1995-05-26 Abbott Laboratories Semisynthetic analogs of rapamycin (macrolides) being immunomodulators
US5527907A (en) * 1993-11-19 1996-06-18 Abbott Laboratories Macrolide immunomodulators
US5385908A (en) * 1993-11-22 1995-01-31 American Home Products Corporation Hindered esters of rapamycin
US5385909A (en) * 1993-11-22 1995-01-31 American Home Products Corporation Heterocyclic esters of rapamycin
US5385910A (en) * 1993-11-22 1995-01-31 American Home Products Corporation Gem-distributed esters of rapamycin
US5389639A (en) * 1993-12-29 1995-02-14 American Home Products Company Amino alkanoic esters of rapamycin
US5362735A (en) * 1994-02-23 1994-11-08 Smithkline Beecham Corporation Rapamycin derivatives
US5525610A (en) * 1994-03-31 1996-06-11 American Home Products Corporation 42-Epi-rapamycin and pharmaceutical compositions thereof
US5362718A (en) 1994-04-18 1994-11-08 American Home Products Corporation Rapamycin hydroxyesters
US5463048A (en) * 1994-06-14 1995-10-31 American Home Products Corporation Rapamycin amidino carbamates
US5491231A (en) * 1994-11-28 1996-02-13 American Home Products Corporation Hindered N-oxide esters of rapamycin
US5563145A (en) * 1994-12-07 1996-10-08 American Home Products Corporation Rapamycin 42-oximes and hydroxylamines
US5780462A (en) * 1995-12-27 1998-07-14 American Home Products Corporation Water soluble rapamycin esters
US5922730A (en) * 1996-09-09 1999-07-13 American Home Products Corporation Alkylated rapamycin derivatives
IT1289815B1 (it) * 1996-12-30 1998-10-16 Sorin Biomedica Cardio Spa Stent per angioplastica e relativo procedimento di produzione
US6015809A (en) * 1998-08-17 2000-01-18 American Home Products Corporation Photocyclized rapamycin
US6331547B1 (en) 1999-08-18 2001-12-18 American Home Products Corporation Water soluble SDZ RAD esters
FR2809216B1 (fr) * 2000-05-17 2002-09-06 Jerome Bouillet Dispositif indicateur de la chute d'un corps dans une piece d'eau
PT1318837E (pt) 2000-08-11 2004-12-31 Wyeth Corp Metodo de tratamenton de carcinoma positivo a receptor de estrogenio
JP2004509898A (ja) 2000-09-19 2004-04-02 ワイス 水溶性ラパマイシンエステル
US6399625B1 (en) 2000-09-27 2002-06-04 Wyeth 1-oxorapamycins
US7754208B2 (en) 2001-01-17 2010-07-13 Trubion Pharmaceuticals, Inc. Binding domain-immunoglobulin fusion proteins
DK1553940T3 (da) 2002-07-30 2008-06-02 Wyeth Corp Patenterale formuleringer indeholdende en rapamycin-hydroxyester
US7160867B2 (en) * 2003-05-16 2007-01-09 Isotechnika, Inc. Rapamycin carbohydrate derivatives
CA2562164A1 (en) * 2004-04-27 2005-11-10 Wyeth Labeling of rapamycin using rapamycin-specific methylases
US20110104186A1 (en) 2004-06-24 2011-05-05 Nicholas Valiante Small molecule immunopotentiators and assays for their detection
KR20070070184A (ko) 2004-10-28 2007-07-03 와이어쓰 자궁근종의 치료에 있어서 ｍＴＯＲ 억제제의 용도
GB0503936D0 (en) * 2005-02-25 2005-04-06 San Raffaele Centro Fond Method
SI1912675T1 (sl) 2005-07-25 2014-07-31 Emergent Product Development Seattle, Llc zmanjšanje števila celic B z uporabo molekul, ki se specifično vežejo na CD37 in CD20
US20080051691A1 (en) * 2006-08-28 2008-02-28 Wyeth Implantable shunt or catheter enabling gradual delivery of therapeutic agents
US8414526B2 (en) 2006-11-20 2013-04-09 Lutonix, Inc. Medical device rapid drug releasing coatings comprising oils, fatty acids, and/or lipids
US8425459B2 (en) 2006-11-20 2013-04-23 Lutonix, Inc. Medical device rapid drug releasing coatings comprising a therapeutic agent and a contrast agent
US9737640B2 (en) 2006-11-20 2017-08-22 Lutonix, Inc. Drug releasing coatings for medical devices
US8998846B2 (en) 2006-11-20 2015-04-07 Lutonix, Inc. Drug releasing coatings for balloon catheters
US8414525B2 (en) 2006-11-20 2013-04-09 Lutonix, Inc. Drug releasing coatings for medical devices
US9700704B2 (en) 2006-11-20 2017-07-11 Lutonix, Inc. Drug releasing coatings for balloon catheters
US8414910B2 (en) 2006-11-20 2013-04-09 Lutonix, Inc. Drug releasing coatings for medical devices
US8414909B2 (en) 2006-11-20 2013-04-09 Lutonix, Inc. Drug releasing coatings for medical devices
US20080276935A1 (en) 2006-11-20 2008-11-13 Lixiao Wang Treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease with anti-proliferate and anti-inflammatory drugs
TW200901989A (en) 2007-04-10 2009-01-16 Wyeth Corp Anti-tumor activity of CCI-779 in papillary renal cell cancer
JP2008305262A (ja) * 2007-06-08 2008-12-18 Konica Minolta Business Technologies Inc サーバ及びシンクライアント環境でのプリンタ紹介方法
AU2008287195A1 (en) * 2007-07-06 2009-02-19 Emergent Product Development Seattle, Llc Binding peptides having a C-terminally disposed specific binding domain
US20100048914A1 (en) 2008-03-14 2010-02-25 Angela Brodie Novel C-17-Heteroaryl Steroidal Cyp17 Inhibitors/Antiandrogens, In Vitro Biological Activities, Pharmacokinetics and Antitumor Activity
AU2009225434B2 (en) * 2008-03-21 2014-05-22 The University Of Chicago Treatment with opioid antagonists and mTOR inhibitors
PT2132228E (pt) 2008-04-11 2011-10-11 Emergent Product Dev Seattle Imunoterapia de cd37 e sua combinação com um quimioterápico bifuncional
WO2010024898A2 (en) 2008-08-29 2010-03-04 Lutonix, Inc. Methods and apparatuses for coating balloon catheters
PT2365802T (pt) 2008-11-11 2017-11-14 Univ Texas Microcápsulas de rapamicina e utilização para o tratamento de cancro
EP3023433A1 (en) 2009-02-05 2016-05-25 Tokai Pharmaceuticals, Inc. Novel prodrugs of steroidal cyp17 inhibitors/antiandrogens
KR20120115237A (ko) 2009-10-30 2012-10-17 어리어드 파마슈티칼스, 인코포레이티드 암 치료 방법 및 조성물
US9283211B1 (en) 2009-11-11 2016-03-15 Rapamycin Holdings, Llc Oral rapamycin preparation and use for stomatitis
US20130195919A1 (en) 2010-03-05 2013-08-01 President And Fellows Of Harvard College Induced dendritic cell compositions and uses thereof
KR101620661B1 (ko) 2010-04-27 2016-05-12 로슈 글리카트 아게 어푸코실화된 ＣＤ20 항체와 mTOR 억제제의 복합 요법
US9896730B2 (en) 2011-04-25 2018-02-20 OSI Pharmaceuticals, LLC Use of EMT gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment
EP2532740A1 (en) 2011-06-11 2012-12-12 Michael Schmück Antigen-specific CD4+ and CD8+ central-memory T cell preparations for adoptive T cell therapy
US20150290176A1 (en) 2012-10-12 2015-10-15 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Use of mtor inhibitors to treat vascular cognitive impairment
US20150258127A1 (en) 2012-10-31 2015-09-17 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for preventing antiphospholipid syndrome (aps)
WO2014160328A1 (en) 2013-03-13 2014-10-02 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Mtor inhibitors for prevention of intestinal polyp growth
EP2968370A4 (en) 2013-03-14 2016-09-21 Univ Maryland AGENT FOR ANDROGEN RECEPTOR DOWNWARD CONTROL AND USES THEREOF
BR112016002970A2 (pt) 2013-08-12 2017-09-12 Tokai Pharmaceuticals Inc biomarcadores para o tratamento de distúrbios neoplásicos que usa terapias direcionadas ao androgênio
EP3089737B1 (en) 2013-12-31 2021-11-03 Rapamycin Holdings, LLC Oral rapamycin nanoparticle preparations and use
US9700544B2 (en) 2013-12-31 2017-07-11 Neal K Vail Oral rapamycin nanoparticle preparations
AU2015237200A1 (en) 2014-03-27 2016-10-06 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Metabolically-activated drug conjugates to overcome resistance in cancer therapy
CA2968049A1 (en) 2014-04-16 2015-10-22 Rapamycin Holdings, Llc Oral rapamycin preparation and use for stomatitis
CA2950589A1 (en) 2014-06-02 2015-12-10 Children's Medical Center Corporation Methods and compositions for immunomodulation
CN113620978A (zh) 2014-09-11 2021-11-09 加利福尼亚大学董事会 mTORC1抑制剂
WO2017029391A1 (en) 2015-08-20 2017-02-23 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) New method for treating cancer
EP3624863B1 (en) 2017-05-15 2021-04-14 C.R. Bard, Inc. Medical device with drug-eluting coating and intermediate layer
US20200129486A1 (en) 2017-06-26 2020-04-30 Inserm (Institut National De La Santé Et De La Recherche Medicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of olmsted syndrome
EP3652306A1 (en) 2017-07-13 2020-05-20 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for increasing expansion and immunosuppressive capacity of a population of cd8+cd45rclow/-tregs
IL300091A (en) 2018-05-01 2023-03-01 Revolution Medicines Inc C40-, C28-, and C-32-linked rapamycin analogs as MTOR inhibitors
EP3788050B1 (en) 2018-05-01 2024-08-28 Revolution Medicines, Inc. C26-linked rapamycin analogs as mtor inhibitors
CA3107349A1 (en) 2018-07-23 2020-01-30 Enclear Therapies, Inc. Methods of treating neurological disorders
CN113164557A (zh) 2018-07-23 2021-07-23 因柯利尔疗法公司 治疗神经性病症的方法
EP3849545A1 (en) 2018-09-10 2021-07-21 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) Methods for the treatment of neurofibromatosis
JP7262581B2 (ja) 2018-11-14 2023-04-21 ルトニックス，インコーポレーテッド 改質されたデバイス表面に薬物溶出コーティングを有する医療用デバイス
CN113939324A (zh) 2019-04-08 2022-01-14 巴德外周血管股份有限公司 在经改性装置表面上具有药物洗脱涂层的医疗装置
CN114007665A (zh) 2019-04-11 2022-02-01 因柯利尔疗法公司 改善脑脊液的方法及其装置和系统
EP4370160A1 (en) 2021-07-15 2024-05-22 President And Fellows Of Harvard College Compositions and methods relating to cells with adhered particles
WO2024008799A1 (en) 2022-07-06 2024-01-11 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Methods for the treatment of proliferative glomerulonephritis
WO2024028433A1 (en) 2022-08-04 2024-02-08 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Methods for the treatment of lymphoproliferative disorders

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA737247B (en) * 1972-09-29 1975-04-30 Ayerst Mckenna & Harrison Rapamycin and process of preparation
US3993749A (en) * 1974-04-12 1976-11-23 Ayerst Mckenna And Harrison Ltd. Rapamycin and process of preparation
US4885171A (en) * 1978-11-03 1989-12-05 American Home Products Corporation Use of rapamycin in treatment of certain tumors
US4316885A (en) * 1980-08-25 1982-02-23 Ayerst, Mckenna And Harrison, Inc. Acyl derivatives of rapamycin
US4401653A (en) * 1981-03-09 1983-08-30 Ayerst, Mckenna & Harrison Inc. Combination of rapamycin and picibanil for the treatment of tumors
US4650803A (en) * 1985-12-06 1987-03-17 University Of Kansas Prodrugs of rapamycin
EP0323042A1 (en) * 1987-12-09 1989-07-05 FISONS plc Process to macrocyclic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
GB2246776A (en) 1992-02-12
JPH04230687A (ja) 1992-08-19
GB2246776B (en) 1993-09-29
GB9116945D0 (en) 1991-09-18
CA2048540A1 (en) 1992-02-10
KR920004396A (ko) 1992-03-27
AU8162491A (en) 1992-02-13
EP0470804A1 (en) 1992-02-12
AU639126B2 (en) 1993-07-15
PT98617A (pt) 1992-06-30
IE912813A1 (en) 1992-02-12
US5023263A (en) 1991-06-11
HU912635D0 (en) 1992-01-28
ZA916155B (en) 1993-04-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT61557A (en) Process for producing 42-oxorapamycin
US5102876A (en) Reduction products of rapamycin
US5233036A (en) Rapamycin alkoxyesters
AU639819B2 (en) Hydrogenated rapamycin derivatives
US5100883A (en) Fluorinated esters of rapamycin
US5202332A (en) Rapamycin analog as immunosuppressant
US5169851A (en) Rapamycin analog as immunosuppressants and antifungals
EP0552031B1 (en) Oxepane isomers of rapamycin useful as immunosuppressive agents
US5138051A (en) Rapamycin analogs as immunosuppressants and antifungals
US5023264A (en) Rapamycin oximes
US5164399A (en) Rapamycin pyrazoles
EP0666861B1 (en) Rapamycin arylcarbonyl and alkoxycarbonyl carbamates as immunosuppressive and antifungal agents
DE69521907T2 (de) Gehinderte n-oxid ester von rapamycin und ihre verwendung als arzneimittel
HUT73418A (en) Process for preparing rapamycin carbonate esters and pharmaceutical compositions of immunosuppressive activity containing said compounds
SK281787B6 (sk) Hydroxyestery rapamycínu, ich použitie, farmaceutická kompozícia s ich obsahom a spôsob ich prípravy
EP0927182A2 (en) Alkylated rapamycin derivatives
JP3108192B2 (ja) 免疫抑制剤、抗炎症剤または抗真菌剤用ラパマイシンの還元生成物
IE921465A1 (en) Reduction products of rapamycin as immuno-suppressants,¹antiinflammatory of antifungal agents

Legal Events

Date Code Title Description
DFD9 Temporary protection cancelled due to non-payment of fee