HUT61492A

HUT61492A - Method for producing bandage of kept active ingredient emission

Info

Publication number: HUT61492A
Application number: HU906526A
Authority: HU
Inventors: Louis Michel Aguadisch; Alain Etienne
Original assignee: Dow Corning Sa
Priority date: 1989-10-23
Filing date: 1990-10-20
Publication date: 1993-01-28
Also published as: CA2027864A1; FI905196A0; AU635974B2; DE69014614D1; CA2027864C; FR2653338B1; IE65720B1; EP0465744A1; EP0465744B1; DK0465744T3; HU906526D0; IE903776A1; KR910007508A; JPH03151322A; US5480653A; JP2997714B2; FR2653338A1; DE69014614T2; BR9005261A; AU6486490A

Description

A találmány tárgya eljárás fenntartott hatóanyag kibocsátású kötszer formál alak előállítására és felhasználására·

Számos eljárást dolgoztak ki hosszas hatóanyag kibocsátású formált alakok előállítására, különösen az emberi vagy állati testben terápiás és/vagy diagnosztikai hatóanyagok kibocsátása céljára· Korábban kidolgozott formák voltak például a testre bőrön keresztüli külső tapasz alkalmazásra, előre előállított beültetett formált alak testbe való beültetése, a testüreg szövetekre alkalmazott kötés alkalmazása és előre előállított, aktív hatóanyagot tartalmazó formált alak orális adagolása olyan anyagok esetében, amelyek orális adagolást igényeltek,

A terápiás vagy diagnosztikai szerek szabályozott l$ibocsátását igénylő, emberi vagy állati testben alkalmazott beültetett vagy formált alakokban ismert a szilikon alapanyagú anyagok alkalmazása, mint mátrix anyagot vagy membrán anyagot, amelyen keresztül a lipofil hatóanyag szabályozott sebességgel tud a testbe diffundálni, A szilikon alapú anyagok, amelyeket erre a célra alkalmaznak, általában a testnedvekkel szemben inertek, s ennek következtében a test által elfogadhatóak. Azonban a terápiás vagy más hatóanyagok kibocsátása a szilikon anyagokból vagy ezeken keresztül általában igen kis sebességű, mivel a szilikon mátrixból a diffúzió sebessége alacsony, és ez a sebesség általá♦ · bán elsőrendűnek tekintett, azaz a kibocsátott hatóanyag mennyisége egyenes arányban áll az idő négyzetgyökével. Az ilyen formált alak alkalmazása előnyös olyan terápiás vagy hatóanyagok szabályozott kibocsátására, amelyeket a test* be Viszonylag alacsony sebességgel, de hosszú ideig kívánunk bejuttatni· Előnyös lenne azonban, hogyha a terápiás szerek széles körét és más hatóanyagok széles körét a testbe juttat*· hatnánk, viszonylag nagy sebességgel, amely több mg-lg menynyiség naponta, egy vagy több napon, vagy több héten keresztül, Előnyös lenne, ha ez a bejuttatás legalább lényegében konstans sebességgel történne, amely időtől független· Ez azt jelentené, hogy a kibocsátás sebessége nullarendü.Ilyen követelmények kielégítésére az eddig alkalmazott szilikon alapú anyagokat nem tekintjük kielégítőnek, mivel igény van arra, hogy llpofll hatóanyagokat alkalmazzunk, amelyeknek diffúziós sebessége a szilikon anyagon keresztül lassú· A kötszer formált alak esetében, amelyet például a test külső felületén, vagy a test természetes üregeiben alkalmazhatunk, kívánatos, hogy olyan anyagot használjunk, amely a választott területen marad hosszabb időtartamon keresztül, ahol a terápiás vagy diagnosztikai szer kívánt sebességgel kibocsátható, Az egyik követelmény tehát a hosszas helyben maradás, amely bizonyos esetekben azzal a képességgel társul, hogy a hatóanyagot konstans sebességgel hossza időtartamig, amely több óra vagy nap lehet, bocsátja ki, • » ·*·» ·· * • · * ··· * * · * · · • · · ·«« · ·· ···

Azt találtuk, hogy előállítható egy az emberi vagy állati test felületén egy testben in situ képzett formált alak, amelyet a továbbiakban kötszer formált alakként jelölünk, amely képes a terápiás vagy diagnosztikai hatóanyagot kívánt sebességben több óra-több nap időtartamig vagy ennél hosszabb ideig a testbe bocsátani úgy, hogy a formált alakot szobahőmérsékleten térhálós!tható szilikon keverékből, hidrofil alkotóelemből és terápiás vagy diagnosztikai hatóanyagból (A) készítjük,

A találmány tárgya eljárás fenntartott hatóanyag kibocsátású formált alak előállítására, amely az emberi vagy állati testen, vagy testben kötszer tlpusu formált alakként alkalmazható; a formált alak egy hatóanyagot (A) és egy hordozóanyagot (B) tartalmaz, amely hordozóanyag hidrofil komponenst (a) és térhálóéithat6 szilikon komponenst (b) tartalmaz, amely utóbbit úgy készítjük, hogy tiz perc keverés és emberi vagy állati testre való alkalmazás időtartamon belül szobahőmérsékleten térhálósodik; a(b) komponens alkil-hidrogén-sziloxán egységet tartalmazó polisz!loxánból és telítetlen csoportokat tartalmazó polisziloxánból áll, amelyek egymással reakcióba lépnek, valamint platina vagy ródium katalizátort tartalmaz a hldroszilílezési reakció számára.

A találmány tárgya eljárás kötszer formált alak alapanyagának előállítására, amely alkalmas emberi vagy állati testre való alkalmazásra, és képes terápiás vagy diagnosz-

- 5 tikai szerek testbe való bejuttatására· A találmány szerinti eljárás azzal jellemezhető, hogy a kötszer formált alakot in situ állítjuk elő formálási keverékből, amely szilikon keveréket tartalmaz, amely keverék keverés és a testre való alkalmazás során rövid időn belül térhálósodásra képes· A kötszer formált alakot úgy képezhetjük, hogy a formálási keveréket, amelyet a találmány szerint készitünk, ép vagy sérült bőrre rétegezzük, vagy természetes vagy mesterséges testüregbe öntjük, A testüreg lehet például szemüreg, szájüreg, orrüreg, füljárat, vaginális vagy rektális üreg vagy mesterségesen kialakított üreg, például fogban, vagy nyitott sérülés, A formálási keverék képes in situ térhálósodul, Az ilyen kötszer formál alakok jellemzői széles körben szabályozhatók a komponensek megfelelő megválasztásával,

A találmány szerinti formálási keverékben alkalmazott (A)hatóanyag olyan anyag, amely képes a kötszer formált alakból kikerülni abban az esetben, hogyha a formált alak biológiai folyadékokkal érintkezik az emberi vagy állati testben, azaz, amennyiben a formált alak vizes környezetbe kerül. Alkalmazható (a) hatóanyagok azok, amelyek a szilikon anyagokban nem oldhatók vagy ezeken keresztül nem diffundálnak, azaz azok az anyagok, amelyek hidrofil jellemzőjüek és lehetnek terápiás vagy diagnosztikai szerek. Az (A) hatóanyag szilárd vagy folyékony halmazállapotú lehet, és a formált alakba a vulkanizálás előtt vagy után elegyít ··*« • ·

Λ hetjük· Alapvető, hogy az alkalmazott (A) hatóanyag bizonyos határon túl ne lépjen kölcsönhatásba a szilikonkeverék térhálósodási folyamatával· A találmány szerinti eljárással előállított formált alak különösen alkalmazható olyan terápiás és diagnosztikai szerek esetében, amelyeket a testbe hosszabb ideig szabályozott sebességgel kívánunk bejuttatni. Mint ismeretes, egy adott hatóanyag esetében a megkövetelt testbe juttatási sebesség bizonyos terápiás határértékek között kell legyen· A találmány szerinti formált alak tervezésével lehetséges, hogy olyan kötszer formált alakot állítsunk elő, amelyből számos hatóanyag terápiás határértéken belüli határon belül juttatható a testbe. A találmány szerinti formált alakban alkalmazható terápiás vagy diagnosztikai hatóanyagok (A) olyan hatóanyagok, amelyek a testbe a véráramon keresztül juttatandók, és lehetnek hidrofil vagy lipofil vegyületek. Az (A) hatóanyag a normál gyógyszerészeti gyakorlatnak megfelelően választható meg, és közönséges esetben megfelelő pH értékkel rendelkezik ahhoz a területhez, ahol a testbe kívánjuk juttatni, Általában a kívánt pH-érték 4,5-nél nagyobb. Amennyiben a pH érték savasabb, alkalmas puffer anyagot alkalmazunk, amely a kötés formált alak jellemzőit módosítja és lehetővé teszi a megfelelőbb duzzadást és/vagy hatóanyagkiboosátási jellemzőket. Az alkalmazható terápiás szerek lehetnek például antibiotikumok, antiszeptikus anyagok, gyulladásgátló anyagok, sziv-érrendszerre ható anyagok, *·♦ ·« • ··· • · « ·· antl-hidrogén anyagok, hörgőtágltók, fájdalomcsillapítók, antiarrythmiás szerek, anti“hisztarainők, a-1-blokkolók, β-blokkolók, ACE—inhibitorok, dinretikumok, aggregáoló gátló szerek, nyugtatók, központi idegrendszeri nyugtatók, görcsoldók és véralvadás gátló szerek, továbbá vitaminok, gyomorés nyomból fekély kezelő szerek, proteoütikus enzimek, gyógyító faktorok, sejtnövekedést segítő tápanyagok és peptidek. Részletesebben ilyen alkalmazható terápiás szerek lehetnek például penicillinek, cefalosporinok, tetraciklinek, makrolldok, epinefrin, amfθtarainők, aszpirin, barbitúrátok, catecholamlnok, benzodiazepin, tiopental, kodein, morfin, procain, lidooaln, szulfonaraidok, tiocinazol, perbuterol, furosemid, prazosin, prosztaglandinok, salbutamol, índoraethacin, dlolofenac, glafenin, dípyridamol, és theophyllin, Néhány alkalmazott terápiás és diagnosztikai hatóanyag hozzájárulhat a hidrofil komponens aktivitásához, és módosíthatja az (A) hatóanyag kibocsátási sebességét. Ez befolyásolhatja a formált alakban jelenlévő (A) hatóanyag mennyiségét, ugyanúgy, mint ahogy az (A) hatóanyag mennyisége nem ihhíbí álhat ja vagy gyorsíthatja a formált alak térhálósodását, A formált alakban a találmány szerint az alkalmazott (A) hatóanyag mennyisége úgy választandó meg, hogy a kötszer formált anyagból az (A) hatóanyag kívánt kibocsátási sebességét fenntartsuk, és ez igen széles határértékek között változhat. Az (A) hatóanyag a formált alak fő vagy mellék mennyiségű komponense · 44 4 4 ·4 • · 4 · · 44 • 4 4 ·4

4 4 ·*| 4 ·4444

- 8 lehet. A találmány szerinti formálási keverékből előállított kötszer formált alak hatásos hatóanyag kibocsátása Viszonylag alacsony dózisszintet tesz lehetővé. Azonban általában szükséges, hogy a formált alakban olyan nagy mennyiségű terápiás vagy diagnosztikai szert alkalmazzunk, amely lehetővé teszi a hatóanyag kívánt kibocsátásának elérését.

A szilikon keverék térhálós!tásával a formált alakban képzett szilikon polimer, mint kötő mátrix szerepel a formált alakban a különböző alkotórészek és komponensek számára, és nagyobb vagy kisebb mennyiségét alkothatja a formált alaknak mint mátrix, aszerint, hogy a formált alak alkalmazási helye, illetve a kötszer formált alak felhasználási célja hogyan változik. Például olyan formált alakok esetében, amelyek kötszer formált alak képzésére alkalmazottak testüregbe való öntéssel, általában 40-80 tömeg%, előnyösebben maximálisan 60 tömeg% szilikon keveréket alkalmazunk a hordozó anyagban, hogy biztosítsuk az alkalmazás során az alaktartást és, hogy szabályozzuk az (A) hatóanyag kibocsátási sebességét. Kívánt esetben a formálási keverék továbbá tartalmazhat más alkotórészeket, mint például töltőanyagokat (amelyek lehetnek például röntgensugár számára átlátszatlan anyagok vagy más diagnosztikai sugárzásra átlátszatlan anyagok), lágyitószereket, például szilikon folyadékokat és gyógyszerészeti kötőanyagokat/ valamint pH-puffer szerepet játszó anyagokat tartalmazhatnak, amely utóbbiak • r ··*· ··· • I ·» * 4 ·· • <. » ···« * * · ·<* ·»· ·*« 4 ·»·«·

- 9a kötszer formált alak közvetlen környezetében lévő környezet pH értékét szabályozzák, amennyiben az vizes közegbe kerül,

A találmány szerinti formálási keverékből előállított kötszer formált alak (a) hatóanyag kibocsátása függ a kötszer formált anyag környezetében lévő víz mennyiségétől. Nem történik duzzadás és legalábbis lényeges (a) hatóanyagkibocsátás, ameddig a kötszer formált alak nem kerül kölcsönhatásba Vizes közeggel. Amennyiben a kötszer formált alak vizes közeggel érintkezik, ez duzzad legalábbis kis mértékben, mivel vizet vesz fel, és ebben az esetben áz (A) hatóanyag fokozatosan kibocsátásra kerül. Az (a) hatóanyag kibocsátási sebessége feltehetően függ a felületi területtől, valamint attól, hogy a kötszer formált alak milyen mértékben duzzad. Ez a duzzadás! mérték függ a kötszer formált alak környezetének vízmennyiségétől és pH-értékétől, valamint az (A) hatóanyag oldódási sebességétől és/vagy a hidrofil vagy módosító hatóanyagok hatásához való hozzájárulásától, továbbá az (a) hidrofil komponens természetétől és más formálási keverékben alkalmazott komponensek jellemzőitől, A folyamat mechanizmusa nem teljesen világos. Anélkül, hogy bármely elvi magyarázathoz csatlakoznánk, úgy véljük, hogy bizonyos szempontból a szilikon polimer (amely a rugalmasság mértéke) és a hidrofil komponens kombinációja alapvető, hogy megfelelő fenntartott hatóanyag kibocsátást érjünk el egy megfelelő elasztomer és ozmotikus jellemző kombináció segítségével. A hidrofil komponens arra szolgál, hogy a kötszer formált alakba vizet szívjon, és igy túlnyomásos környezetet biztosítson, és a szilikon polimert kitágítsa. Ezen túlmenően ugyanez a komponens közreműködik a kitágított szilikon polimer összehúzódás! törekvésével, és igy az (a) hatóanyagot a kötszer formált alakból a környező közegbe kijuttatja.

A találmány szerinti formálási keverékben az (a) hidrofil komponens előnyösen az alkalmazási hőmérsékleten folyékony halmazállapotú, de szilárd anyagok (például szorbit, mannlt, nátrium-klorid és bizonyos hatóanyagok), amelyek alkalmas oldószerben oldottak, ugyancsak alkalmazhatók, Ez a komponens alkalmasan szerves hidrofil anyag, amely molekulánként kettő, előnyösebben három vagy több hidroxilcsoportot tartalmaz, és lehet például 100—őOO molekulatömegii polietilén-glikol, propllén-glikol, glicerin, szorbit és mannit, Λ hidrofil komponens előnyösen higroszkópos anyag.

Ugyan bizonyos duzzadás és (A) hatóanyag kibocsátás megtörténik a kötszer formált alakokból, amelyekben ezen anyagok bármelyikét alkalmazzuk, előnyösen hidrofil komponensként olyan anyagot alkalmazunk, amely folyékony hallmazállapotu azon a hőmérsékleten, amelyen a- hatóanyagot kibocsátjuk, valamint azon a hőmérsékleten, amelyen a kötszer formált alakot előállítjuk. Az alkalmazott hidrofil komponens elő nyösen nem lép kölcsönhatásba nem—kívánt módon a formálási .1 • » · keverék térhálós!tási folyamatával. Ez a komponens legelőnyösebben vizoldható polihidroxi-alkohol, amelynek olvadáspontja 25°C-nál alacsonyabb. Legelőnyösebben alkalmazható hidrofil komponens a glicerin. Abból a célból, hogy az (A) hatóanyag kívánt sebességi! kibocsátását biztosítsuk, formált alakból, előnyösen a hidrofil komponenst a formálási keverékben 5-40 tömegé hordozóanyag mennyiségben alkalmazzuk, Amenynyiben 5 tömeg%-nál kisebb mennyiségi! hidrofil komponenst alkalmazunk, az előnyös tulajdonságokat nem tudjuk kialakítani, míg amennyiben 40 tömeg%-nál nagyobb mennyiségű ilyen komponenst alkalmazunk, nemcsak előnyt nem tapasztalunk, hanem a térhálós!tható szilikon térhálós!tási jellemzői is igen hátrányosan módosulhatnak, és/vagy a hidrofil anyag egy része vagy teljes mennyisége a kötés formált alakból elveszhet. A megadott határértékeken belüli alkalmazott mennyiség aszerint választandó meg, hogy a kötszer formált alak élettartamát milyen hosszúra tervezzük. Általában amennyiben glicerint alkalmazunk, előnyösen 10-25 töm^eg/o glicerint alkalmazunk a hordozóanyagban,

A találmány szerinti formálási keverék továbbá előnyösen tartalmaz módosító komponenst, amely az (a) hatóanyag kibocsátását szabályozza a formálási keverék térhálós! tásával előállított kötszer formált alakból. Amennyiben a kötszer formált alakban nem alkalmazunk módosító komponenst, az (A) hatóanyag kibocsátása kezdetben a kötszer formált alakból igen nagy sebességű, majd ezt egy kissé osökkentett sebességű kibocsátás követ mindaddig, amíg a kötszer formált alak további (A) hatóanyagot nem képes kibocsátani. A módosító komponens szabályozza az (A) hatóanyag kibocsátási sebességét és aszerint választandó meg, hogy milyen ilyen módosítást kívánunk elérni. Például olyan anyagok, amelyek vízben lényegében nem duzzadnak, úgy módosíthatják az (A) hatóanyag kibocsátását, hogy az (A) hatóanyag kibocsátásának konstans értékét javítják, valamint valószínűleg a kötszer formált alak élettartamát megnövelik. Amennyiben a hatóanyag nagyobb sebességű konstans kibocsátása kívánatos, olyan módosító komponenst alkalmazhatunk, amely vízben jelentős mértékben duzzad, ős így az (A) hatóanyag kibocsátását úgy módosítja, hogy megnöveli azt az időtartamot, amíg a hatóanyag kibocsátása viszonylag magas sebességű, és természetesen lerövidíti a kötszer formált alak élettartamát .

Az alkalmazott módosító komponens a szerves Vegyületek széles köréből választható, A módosító komponensek, amelyek a kötszer formált alakot körülvevő biológiai folyadékokban lényegesen nem duzzadnak, lehetnek például szerves hidrofil vegyületek (i), amelyek két vagy több hídroxilcsoportot tartalmaznak molekulánként, A módosító komponensek, amelyek az (A) hatóanyag nagysebességű kibocsátását segítik elő, hidrofil polimerek (ll) lehetnek, ···

V···· ·· ··»44 • · · ·*· • 4 4· »»· 444 ···

- 13 amelyek Vizes közegben duzzadnak· A formálási keverékben alkalmazott adott (i) vegyület vagy (il) polimer megválasztása, ennek alkalmazott mennyisége attól függ, hogy milyen hosszú időtartamú és milyen sebességű hatóanyagkibocsátást kívánunk elérni a találmány szerinti kötszer formált alakból. Az (1) anyagok alkalmazása arra szolgál, hogy a kötszer formált alakból a hatóanyag kezdeti kirobbanó kibocsátását megakadályozza, és egyben megnövelheti a kötszer formált alak élettartamát, amelynek során a hatóanyag viszonylag stabil sebességgel kibocsátott, amely kibocsátási sebesség kívánt esetben viszonylag nag^ebesség is lehet. Ezzel szemben a (ll) polimer módosító anyag arra szolgál, hogy a kötszer formált alak duzzadás! képességét nagy mértékben megnövelje, és ebből következően megnövelje a kötszer formált alakból a hatóanyag nagy sebességű kibocsátását, még olyan Vizes környezetben is, amely a testen vagy a testüregekben rendel¹kezésre áll és viszonylag kis térfogatú.

Az (l) szerves hidrofil vegyület két vagy elő¹nyösebben három vagy több hidroxilcsoportot tartalmazhat molekulánként, és lehet például többségében 600 tnole— kulatömegü polietilén-glikol, szorbit, mannti, laktóz és ezek keveréke, A választott anyag fajtája attül függ, hogy a kötszer formált alaktól milyen jellemzőket várunk • · ···· ·«· • · ·· · « · · • · « ···· • · · ·· •e· ··· <··· el, valamint milyen hatóanyag kibocsátási profilt követelünk meg a kötszer formált alak választott helyén. Előnyösen olyan anyagokat alkalmazunk, amelyek a formálási keverék előállítási hőmérsékletén szilárd halmazállapotnak, valamint azon a hőmérsékleten, amelyen az (A) hatóanyagot kibocsátani kívánjuk, ugyancsak szilárd halmazállapotunk, Előnyösen olyan anyagot alkalmazunk, amely higroszkópos, Az alkalmazott anyag legelőnyösebben vízben oldható polihidroxi-alkohol, amelynek olvadáspontja 4O°C-nál magasabb. Legelőnyösebben alkalmazható (l) anyag a szorbit. Abból a célból, hogy az (A) hatóanyag kivánt sebességű kibocsátását biztosítsuk, amennyiben kötszer formált alakot készítünk a formálási keverékből és ez biológiai folyadékokkal érintkezik, előnyösen a formálási keverékben a hordozóanyagra vonatkoztatva maximálisan 40 tömegé, előnyösebben tömeg% szorbttot alkalmazunk,

Az alkalmazható (ii) hidrofil polimer lehet bármely polimer vagy két vagy több polimer keveréke, amelyek olyan szerves polimerek, amelyek vizes közegben duzzadnak olyan pH-érték mellett, amely pH-értékkel a kötszer formált alak alkalmazási helyén található biológiai folyadékok rendelkeznek. Azaz, ez a pH-érték körülbelül 4,5 értéknél magasabb a természetes testüregekben. Ugyanakkor kívánatos, hogy ezek a polimerek ne lépjenek nem-kívánatos kölcsönhatásba a formálási keverék térhá15 lósitási folyamatában. Általában ahhoz, hogy az (A) hatóanyag hosszú, gyors kibocsátását elérjük, előnyösen olyan polimert alkalmazunk, amely jelentős duzzadást mutat, amelyet rövid idő alatti viz beszivásával jellephetünk. Az alkalmazott polimer lehet például cellulóz tipusu anyag mint például cellulóz és cellulóz-származékok. Lehet például karboxi-metil-cellulóz, nátrium-karboxí-metil-cellulóz, amely lehet keresztkötött vagy nem keresztkapcsolt hidroxi-propil-cellúlóz és aoetilezett kitin. Az ilyen polimerek duzzadás! készsége nagy, különösen olyan esetekben, amelyekben a kötszer formált alak valószinüleg nagy mennyiségű nedvesítő szerrel érintkezik, A nagymennyiségű viz jelenléte nélkül azonban ezen polimerek duzzadása limitált,

Bizonyos ilyen (II) polimerek 4-es pH-értéknél nagyobb pH-értékű vizes közegben duzzadnak, de savasabb pH-érték mellett is duzzadóvá tehetők kívánt esetben úgy, hogy valamilyen sót keverünk az elegybe, amely puffér anyagként szolgál, és módosítja a fiziológiás pH—értéket, amelynél a kötszer formált alak duzzadt, Úgy találtuk, hogy a nátrium-karboxl-metil-oellulóz anyagot tartalmazó kötszer formált alakok duzzadása megfelelő értékűre változtatható, és az (A) hatóanyag kibocsátása biztosítható,

4-es pH-értékü vagy ennél kisebb pH-értékü vizes közegben úgy, hogy a formálási keverékbe nátrium-aoetátot ele- gyitünk· Azonban az ilyen sókat tartalmazó térhálósodó formálási keverékek térhálós!tást ideje megnövekszik, és igy ezek alkalmazása nem előnyös olyan formálási keverék tárhálósitás esetében, amely esetben gyors térhálós odást kívánunk meg.

Bizonyos (il) duzzadó polimerek, amelyek a találmány szerinti formálási keverékben alkalmazhatók, mint például a nátrium-karboxi-metil-cellulóz, nemcsak a duzzadáshoz járulnak hozzá és igy a kötszer formált alak (A ) hatóanyag kibocsátásához, hanem a kötszer:'formált alak bioadhéziós jellemzőjéhez is, azaz elősegítik a kötszer formált alak adhéziósát a test bőréhez vagy nyálkahártyájához. A kötszer formált alak bioadhéziós jellemzőjét ugyancsak javíthatjuk a hordozóanyagban bizonyos akrilsav polimerek és kopolimerek (például poliakrilsav, amely políalkil-szukrózzál vagy 3,Á“dihidroxi-1,5“hexadiénnel keresztkapcsolt), akrilátok, például pol-(hidroxi-etil— -metakrilát), vinil-pírrolídonok, vinil-acetát, polí-karbonsavak, polietilén-oxid, alginátok, zselatin, pektin, pektín-származékok, természetes gumik, fehérjék, ezek gyógyszerészetileg aktív sói és keverékei alkalmazásával. A duzzadt kötszer formált alak testhez való nagyobb vagy kisebb adhézlója meg kell feleljen a kötszer forrnia kívánt alkalmazási módjának. Például bizonyos esetekben előnyös lehet, hogy olyan jó adhéziós tulajdonságokat biztosítsunk, hogy a kötszer formált alak a testszövetekhez jól tapadjon, mig más esetekben előnyös lehet, ha az adhéziós jellemző rossz. A leírt adhéziós jellemzők függnek a duzzadás mértékétől s ennélfogva pH-fíiggőek, Például a nátrium-karboxi-metíl-cellulóz módosító anyagot tartalmazó kötszer formál alakok lényegében nem tapadnak testszövetekhez 1-3,5 pH-értékü vizes közegben, de jól tapadnak 4-8 pH-értékü vizes közegben, amely pH-érték általában a testüregek biológiai folyadékaira jellemző. Ezen túlmenően abból a célból, hogy olyan kötszer f ormált alakot tervezzünk, amely megfelelő bíoadhézíóval rendelkezik, nyilvánvaló, hogy az olyan kötsze formált alakok, amelyek (Z) hidrofil anyagot tartalmaznak módosító szerként, éa amelyek nőm jelentősen duzzadnak, ugyancsak tartalmazhatnak (ZZ) duzzadó polimert, abból a célból, hogy bioadhézíójukat javítsuk. Ez különösen előnyös lehet például olyan kötszer formált alakok esetében, amelyeket szájüreg, orrürűrog vagy szemüreg alkalmazására szánunk, és esetenként rektális vagy vagináira üregben! alkalmazásra alkalmazunk, ahol a duzzadás mértéke limitált amiatt, hogy kisebb mennyiségű, vizes közeg van jelen.

A találmány szerinti formálási keverékben alkalmazható térhálós!tható szilikon keverék sejtszeríi vagy nem sejtszerü. gél, vagy elasztomer formává térhálósitható, amely formában ezután arra szolgál, hogy megkösse,

azaz magába foglalja vagy befoglalja a formált alak más komponenseit, és a formálási keverék fő vagy mellék komponensét képezheti. A keverék szobahőmérsékleten, azaz 20 + 5°C hőmérsékleten térhálósitható, és emiatt lehetővé teszi, hogy a formálási keverékkel in situ térhálósított kötszer formált alakot állítsunk elő. Az alkalmazott polisz!loxánok szilíciumhoz kötött telítetlen szerves csoportokat, mint például vínilesöpörtokát tartalmaznak, amelyek hldroszililezési reakcióban alkalmazható katalizátor, mint például platina vagy ródium Vegyület jelenlétében képesek reagálni szíÜoiuinhoz kötött hidrogénatomokkal. Az igy lezajló addioíós reakció alkalmas arra, hogy lánc hosszabbítást vagy keresztláno előállítást végezzünk, és igy nem habszerü gyanta vagy elasztomer szilikon termékeket állítsunk elő.

A telítetlen csoportokat tartalmazó polisziloxánok, amelyek képesek reagálni a szílciumhoz kötött hidrogénatomot tartalmazó polísziloxánokkal, lehetnek polídiorgano-sztloxánok, amelyek megfelelő mennyiségű telítetlen csoportot tartalmaznak ahhoz, hogy a polimer szerkezet kialakulhasson. Ilyen polisz!loxánok lehetnek azok, amelyek RmR»SiO/o s általános képletű szlloxán egységeket tartalmaznak, ahol az általános képletben minden R jelentése lehet maximálisan 20 szénatomszámu egy Vegyértékű szénhidrogénosoport, mint például kis szénátóraszámú alkilcsoport vagy fenilesöpört, például metilesöpört, m jelentése 1 vagy 2, és R’ jelentése telitetlen alifás csoport, mint például ciklohexenilesöpört, Vagy R’’ ’CH = CHR’^1f általános képletü csoport, ahol R?¹ jelentése a sziliciumatomhoz kötött kétvegyértékü alifás lánc és R**’ jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoportf ilyen R* csoport lehet például vinilcsoport, allilcsoport és hexenilcsoport. Ezek a polisziloxánok továbbá tartalmaznak

nos képletben R jelentése a fent megadott, és n jelentése

1, 2 vagy 3, Előnyösen ezek a polisziloxánok 0,01-1 tömeg/o telitetlen alifás csoportot tartalmaznak, és visz2 kozitásuk körülbelül 10 - körülbelül 2^000 mm , Előnye mp sebben viszkozitásuk 100-2000 mm .

mp

Alkalmas alkil-hídrogén-sziloxánok például

általános képletü egységeket tartalmaznak, ahol az általánosképletben R jelentése 1-20 szénátóraszámú egy vegyértékű szénhidrogén-osoport, például kis szénatoraszámu alkilcsoport vagy fenilesöpört, például raetilesöpört; és p jelentése 1 vagy 2, Az alkil-htdrogén-polisziloxánok továbbá tartalmazhat^nak Vⁱ⁰(4-n) általános képletü egységeket, amelyek a fent megadottak. Előnyösen ezek a polisziloxánok 0,5-2,5 tömegé szilioiumatoinhoz kötött hidrogénatomot tartalmaznak. Előnyösen valamennyi R csoport jelentése metilcsoport. Előnyösen az alkil-hídrogén-polisziloxán

portok, ahol R jelentése metilcsoport, Alkalmazható alkil-hidrogén-polisziloxánok, amelyek MeHSiO egységeket

és viszkozitásuk kb, 1-1000 mm, előnyösebben körülbelül mp

5“50 mm^ mp

A találmány szerinti formálási keverékek 10 perc, vagy előnyösebben 5 porc keverés után vagy ennél kisebb idejű keverés után térhálósodnak, és Így a beteg csak kis ideig kénytelen mozdulatlan maradni, amig a térhálósodás megtörténik. Abból a célból, hogy megfelelő térhálósodást érjünk el, jelentős, hogy a szl11clurnatömhöz kötött hidrogénatomok mennyisége a polisztloxánokban megfelelő mennyiségű legyen ahhoz, hogy az ezekkel reagálni képes csoportok rendelkezésére álljon, azaz megfelelő mennyiségű alkil-hídrogén-polísz íloxánt alkalmazzunk a kívánt térhálós!táshoz. Azt találtuk, hogy a találmány szerinti eljárással előállíthatunk olyan formálási keveréket, amely keverék szobahőmérsékleten és nedves levegően (azaz kb. 60-80 % relatív nedvességtar tatom mellett) keverve három percen vagy rövtdebb időn belül térhálósodik, A térhálósodás ideje különféle tényezők függvénye, amelyek például a formálási keverékben jelenlévő komponensek típusa és alkalmazott aránya, különösen a só jellegű anyagok jelenléte, amelyek általában a térhálósodást jelentősen késleltetik. Az (A) hatóanyag kötszer formált alakból való kibocsátási sebessége továbbá bizonyos mértékig függ a szilikon polimer rugalmasságától.

Az alkalmazott platina katalizátorok bármely ismert formájú katalizátorok lehetnek, mint például hordozóanyagra, mint például szílikagálre vagy aktív szénre felvitt platina, platina-klorid, platina sók és hexaklór-platina (ív) sav. Előnyösen alkalmazható platina katalizátor a hexaklór-platina(IV)-sav vagy kereskedelemben nyerhető hexahidrát formában, vagy vízmentes formában, amiatt, hogy ez könnyen diszpergálható az organoszílikon rendszerekben és ezek színét nem befolyásolja, Alkalmazhatók továbbá platina komplex vegyületek, például amelyeket hexaklór(XV)-sav-hexahídrátból és dívínil-tetrametil-disziloxánból állítunk elő. Amennyiben kívánatos, hogy a Vulkanizálás idejét meghosszabbítsuk, a formálási keverékbe ismert platina katalizátor inhibitorokat keverhetünk, amely lehet például ciklikus pol(metil-Vinil)-sziloxán vegyület, vagy valamely aoetilén-hlkohol, például metil-butínol, de ezek alkalmazása általában a találmány sze4 4* * 44

4*

- 22 rintl formálási keverékben nem előnyös. A (B) hordozóanyagból készített formálási keverék térhálósodásának sebessége nemcsak a szilíciumos polimer formálási alkotóelemeitől függ, hanem a keverékben lévő más alkotóelemektől is, mint például az (A) hatóanyagtól és bármely jelenlévő só Vegyülettől.A keverékben az ionos sók jelenléte, mint például nátrium-acetát jelenléte általában megnöveli a térhálósitás idejét, és ezért ilyen esetekben kívánatos, hogy alkatai!zátor inhibitor mennyiségét csökkentsük, vagy elimináljuk és/vagy megnöveljük a platina katalizátor mennyiségét.

Amennyiben kívánatos, hogy a szilikon készítmény térhálósttása során habot képezzen, ezt elérhetjük például a szilikon képző anyagok közé olyan políszlloxán vegyületet keverve, amely szlllciumatomhoz kötött hidroxilcsoportokat tartalmaz, mivel ezek reakcióba lépnek az olyan poliszíloxán alkotó komponensekkel, amelyek szilloiumatomhoz kötött hidrogénatomot tartalmaznak, amely reakciót részletesen leírták a 4 026 845 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban, és/vagy vizet vagy valamely alifás alkoholt (például elsőrendű alifás vagy aril-alífás—alkoholt, mint például kis szénatomszámú monofunkoiönális, maximálisan 12 szénatomszámu alifás alkoholt, például etanolt, propanolt vagy benzílalkoholt) keverve, vagy illékony felfújó szer keveréket • »6 * « ·

- 23 keverve, amely utóbbit részletesen leírták a 4 550 0125 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban. Előnyösen alkalmazható habképző formálási keverékek szílíciumatömhöz kötött vagy szénatomhoz kötött hídroxilcsoportot tartalmazó alkotóelemeket tartalmaznak, amelyek habot képeznek és térhálósodnak platina katalizátor jelenlétében az alábbi reakcióvázlat szerint:

3S1H + HOQ - - y 5Sí OQ + H^· A Q csoport jelentése lehet például alifáscsoport vagy egy polisztloxán, amely egy vagy több reaktív hidroxtlesöpörtot tartalmaz, és igy a szilíciumatömhöz vagy szénatomhoz kötött hídroxilcsoportok révén hidrogéngáz fejlődik, és ez üreges sejteket képez az összekapcsolt polisziloxán lánc szerkezetben, A sejtes szerkezetű kötszer formálási alak előállítására alkalmazott térhálósttható szilikon keverékek továbbá tartalmazhatnak habstabilizáló szereket vagy felületaktív anyagokat. Alkalmas ilyen anyagok például a fluorozott szilikonok.

Amennyiben kívánatos, más adalékanyagok, mint például töltőanyagok, színezőanyagok, színezett indikátorok, hígítóanyagok, lágyttószerek és feldolgozási segédanyagok, mint például ciklusos vagy lineáris polí-diorgano-sziloxánok is adhatók a szilikon keverékhez. Amennyiben erősebb rugalmas jellemzőkkel rendelkező kötszer fór. · ···« ·· * ·· ·· · « ·· • · · ·*·· • · * ·· ··· »·· « ·♦ ·♦·

- 24 máit alak előállítása kívánatos, valamely szilioiuindioxid töltőanyag jelenléte a keverékben előnyös.

A találmány szerinti eljárással előállított formálási keverékek szobahőmérsékleten keverés közben térhálósodnak, és ennek következtében alkalmasak normál esetben fenntartott hatóanyag kibocsátású kötszer formált alak előállítására, közvetlenül akkor, amikor a különböző komponenseket elkeverjük. Azokban az esetekben, amikor kívánatos, hogy a formálási keveréket az összekeverés és a hatóanyag kibocsátású kötszer formált alak előállítás előtt tároljuk, ezt úgy végezhetjük, hogy a formálási keveréket külön részenként tároljuk, amely részek egyike tartalmazza a térhálósttható szilikon keverék számára alkalmas katalizátort, és a másik része tartalmazza az alkil-hídrogén-polisziloxán alkotórészt. Amennyiben az (A) hatóanyag jelen van tárolás során a formálási keverékben, ez előnyösen csak az egyik tárolt alkotórészben található, abból a célból, hogy hatásosságát megőrizzük.

A találmány szerinti formálási keverék előnyösen 10-70 tömegé (A) hatóanyagot és 90-30 tömeg% egyéb komponenseket tartalmaz, amely komponens 10-40 tömegrész hidrofil komponenst, 40-80 tömegrész polisziloxánokat és 10é-!f0 tömegrész hidrofil (l) vegyületet tartalmaz, amely utóbbi lehet όθθ-nál nagyobb molekulatömegü polietilénglikol, szorbit, mannit, és laktóz.

A találmány szerinti formálási eljárás számos előnnyel rendelkezik. Az alkalmazott szilikon és más Vegyülő tek lehetővé teszik, hogy a fenntartott hatóanyag kibocsátású kötszer formált alakot egyszerű és könnyen szabályozható eljárással ín situ állíthassuk elő, amely kívánt alakra térhálósodik és megfelelő választott jellemzőket biztosít (például bioadhézió, kibocsátási sebesség és kibocsátási profil), A formálási keveréket, illetve ennek feldolgozását úgy végezhetjük, hogy nem szükséges erélyes feldolgozási körülmények alkalmazása olyan keverékek esetében, amelyek a kibocsátandó hatóanyagot tartalmazzák, mint például magas hőmérséklet vagy nyomás alkalmazása, amely az alkalmazott gyógyszer hatóanyagot károsíthatná, Az alkalmazott szilikon vegyületek és más alkotóelemek az emberi vagy állati test számára elfogadható anyagok. A találmány szerinti kötszer formált alak az (A) hatóanyag lassú-gyors kibocsátási sebességét biztosíthatja, amely sok esetben nagyban előnyös, amennyiben nulladrendü kibocsátási sebességet biztosíthatunk 1-100 mg/nap értékben több napon keresztül, A találmány szerinti kötszer formált alakok hatóanyag kibocsátási profilja előre meghatározható a különböző komponensek és segédanyagok típusának és arányának előzetes megválasztásával, A találmány szerinti eljárással előállított kötszer formált alakok különös előnye, hogy lehetővé teszik az (a) hatóanyag

- 26 szabályozott kibocsátását jelentősen nagyobb sebességű értéken, mint amelyet eddig szilikon Vegyületekkel el tudtak érni· Azt találtuk például, hogy lipofil és hidrofil hatóanyagok is kibocsáthatók a találmány szerinti kötszer formált alakból. További előny, hogy a találmány szerinti eljárással előállított kötszer formált alak rugalmas anyagból állhat, amaly képes arra, hogy ellenálljon különböző nyomáshatásoknak, amelyet a beteg normál tevékenysége mellett az ilyen formált alak el kell Viseljen.

A találmány szerinti eljárás részletes bemutatása céljából a továbbiakban példákat közlünk, amelyek köziül az 5· példa a találmány szerinti eljárás illusztratív bemutatása. A példák leírásában valamennyi rész és százalék tömeg%~ban értendő.

A példákban bemutatjuk, hogy a térhálós!tás sebessége függ az alkotóelemek arányától és minőségétől a formálási keverékben, továbbá bemutatjuk, hogy a kötszer formált alak duzzadása függ az alkotóelemektől, valamint a bioadhézfó mértéke és a hatóanyag kibocsátás duzzadás közbeni értéke is függ a formálási keverék alkotóelemeitől,

A példákban alkalmazott szilfkonvegyületek az alábbiak:

1A szilikon: 69 tömegrész dimetil-vinil végcsoportu poli—

-dimetil-sziloxán folyadék, amelynek visz27

Λ kozitása 25°C-on kb, 2100 nm /mp, 6 tömegrész hexametil-diszilazán, 1 tömegrész víz, 0, 1 tömegrész platina katalizátor, amely hexa· klór-platina-IV)-sav-hexahidrát és vinil-sziloxán komplex, és 24 tömegrész szilioirandi oxid füst;

1B szilikon: 88 tömegrész dimeti1-Vinil végosoporttal rendelkező polisz!loxán, 12 tömegrész polí-dimetil- és poli-metil-hidrogén-szíloxán kopolimer, amelynek viszkozitása 25°C-on kb, 5 mm /mp, és amely 0,75 % hidrogén-sfciloxán egységet tartalmaz (mínt'H %), és 0,4 tömegrész metil-vinil-oiklusos-polisziloxán;

2A szilikon: 1A szilikonból áll, amely további 1 % platina katalizátort tartalmaz;

2B szilikon: 1B szilikonból áll, amely nem tartalmaz ciklu sós sziloxánokat;

3A szilikon: 1A szilikonból áll, amely további 2 % platina katalizátort tartalmaz;

4A szilikon: amely 1A szilikonból áll további,0,5 % platina katalizátor tartalommal;

5A szilikon: 1A szilikonból áll további 0,3 % platina katalizátor tartalommal;

6A szilikon: 1A szilikon komponensből áll, amely további

0,2 % platina katalizátort tartalmaz;

A szilikon: 1A szilikon komponensből áll, amely további

0, 1 % platina katalizátort tartalmaz:,

A példákban alkalmazott cellulóz tipusu anyagok az alábbiak:

1- es cellulóz anyag:

nátrium-karboxi-metil-cellulóz, amely a Hoechst cég Tylopur 1000 kereskedelmi terméke;

2- es cellulóz anyag:

hidroxi-propil—metil-cellulóz-ftálát, amely a Seppic cég HP50 kereskedelmi terméke, és amely 20000 átlagos molekulatömeggel rendelkezik és karboxl-benzoil-osoport tartalma 20-24

3- as cellulóz anyag:

hidroxi-propil—meti1-oellulóz-ftálát, amely a Seppic cég HP55 kereskedelmi terméket, és amely 20000 átlagos molekulatömeggel és 27-35 % karboxi-benzoll-csoport tartalommal rendelkezik;

4- es cellulóz anyag:

mikrokristályos cellulóz és nátrium-karboxi—metil—cellulóz keveréke, amely a Seppi.ö cég Avicel RC591 nevű terméke, és amelynek átlagos részecskemérete 28 /um;

5- ös cellulóz anyag:

keresztkötött, nátrium—karboxi-metil-cellulóz, • · ·

- 29 amely a Seppio cég ACDI SOL kereskedelmi terméke, és amenynek szubsztitudós foka 0,6-0,85 közötti;

6- os cellulóz anyag:

hidroxi-propll-metil-oellulóz, amely a Seppio oég METOLOSE 60S H50 kereskedelmi terméke, amely kb, 8600 átlagos molekulatömeggel rendelkezik; és

7- es cellulóz anyag:

metil-oellulóz, amely a Seppio oég METOLOSE SM15 kereskedelmi terméke, és amely kb. 30 % metoxicsoportot tartalmaz.

Az adott pH-értékkel rendelkező oldatokat az alábbiak szerint állítjuk elő:

pH = 1,2 és pH ss 2 oldatokat KC1, HC1 puffer anyagból állítjuk elő (Carlo Erba);

pH ss 3, 4, 5 és 6 kálium-bíftálát pufferből állítjuk elő (Carlo Erba);

pH s 7 és 8 KHgPO^ pufferből állítjuk elő (Carlo Erba);

pH = 4, 5 acetát pufferből állitjuk elő az USP XXI szerint,

1, példa

A példában bemutatjuk, hogy sikatallzátor és az inhibitor alkalmazott aránya milyen mértékben befolyá30 aólja a szilikon keverék Vulkanizálási sebességét· A formálási keveréket 8 tömegrész A szilikon és B szilikon komponensek keverékéből, amelyben az A szilikon és B szilikon komponensek arányát változtatjuk, továbbá két tömegrész tetraoiklinből és kivánt esetben valamely hidrofil anyagból készítjük. A hatóanyagot az A szilikon komponenshez keverjük, Ezután a B szilikon komponenst adagoljuk, és a formálási keveréket 1 percig keverjük. Az időtartamot, amely ahhoz szükséges, hogy szobahőmérsékleten a formálási keverék térhálósodjón, úgy mérjük, hogy a formálási keverék sűrűn folyó folyadék állapotból szilárd tömeggé való átalakulási idejét mérjük, A kapott eredményeket az I, táblázatban és az l(a) táblázatban közöljük.

	I.	T áblázat
Formálási	A	B	A:B
keverék	szilikon	szilikon	arány
1	1A	2B	8:3
2	1A	2B	6:5
3	2A	2B	10:1
4	2A	2B	8:3
5	2A	2B	6:5
6	3A	2B	10:1
7	3A	2B	8:3
8	3A	2B	6:5
9	4A	1B	8:3
10	4A	2B	10:1
11	4A	2B	9,5:1,5
12	4A	28	9:2
13	4A	2B	8,5:2,5
15	4A	2B	8:3
16	4A	2B	6:5
17	5A	2B	7:4
18	5A	2B	8:3
19	5A	2B	8:3
20	5A	2B	8:3
21	5A	2B	8:3
22	5A	2B	8:3
23	5A	2B	8:3
24	5A	2B	8:3
25	5A	2B	8:3
26	5A	28	8:3
27	5A	2B	8:3
28	6A	2B	8:3
29	7A	2B	8:3
30	. 7A	2B	6:5

• · · ·

- 32 I(a) Táblázat

Formálási Hidrofil Térhálósítási

keverék	anyag	idő (perc)	Megjegyzés
1		40	Igen ragadós - ..rossz konzisztencia
2	--	--	Nem térhálósodik 2 óra után sem
3	--	12	Ragadós
4	--	2,5	Nem ragadós, jó felületű
5	--	1
6	--	10	Ragadós
7	--	2,5	Nem ragadós, jó felületű
8	--	1
9	--	35	jó felületű
10	--	13	Igen ragadós
11	--	8	Igen ragadós
12	--	5	Ragadós
13	--	3,5	Enyhén ragadós
15	--	2,5	Nem ragadós
16	--	2
17	--	3	Ragadós
18	10 rész A	4	Nem ragadós
19	30 rész A	4	Nem ragadós - A kibocsátó
20	10 rész B	2,5	Nem ragadós
21	30 rész B	2,5	Enyhén ragadós - jó felületű
22	10 rész C	3
23	30 rész C	2,5	Enyhén ragadós - gyenge kohéziójú
24	10 rész D	2,5	Nem ragadós 10 perc múlva
25	10 rész E	--	Nem ragadós 10 perc múlva
26	10 rész F	8	Nem ragadós
27	10 rész G	4	Nem ragadós
28	--	4	Ragadós
29	--	5,5	Igen ragadós
30	--	11	Igen ragadós - alacsony

konzisztenciájú

A táblázat alatti megjegyzések

A s propilén-glikol

B = glicerin

C = D-szorbit

D s= polietilén-glikol 200

E = polietilén-glikol 600

F ss polietilén-glikol 1000, olvasztott

G ss polietilén-glikol 1000, 1 g/ml vízben

Az eredményekből kitűnik, hogy a szilikon keverék térhálósitási sebességét változtathatjuk a katalizátor és az inhibitor arányának változtatásával, valamint az A és B rész arányának változtatásával, amely egyben a polisziloxánok arányát is változtatja, A térhálósitási sebesség továbbá függ az alkalmazott hidrofil anyag típusától és arányától. Mindenesetre az eredményekből kitűnik, hogy előállíthatunk olyan formálási keveréket, amely 10 percen vagy rövidebb időn belül térhálósodík, és amely lehetővé teszi, hogy a formálási keveréket a testen történő alkalmazás helyén keverjük, ahol néhány percen belül térhálósodik, Számos kötszer formált alak alkalmazási helyen előnyös az olyan formálási keverék alkalmazása, amely nem ragadós formában térhálósodík, azonban bizonyos alkalmazások területén előnyösen alkalmazhatók a ragadós formálási alakok . ....... · - - .. , · · ♦ · · · · · ·· ·· * · · · • · · · · · ·

- 34 2, példa

Formálási keverékeket állítunk elő a II, táblázatban megadott alkotóelemek elegyítésével, Mintakorongokat állítunk elő a komponensek elegyítésével, amelyet Heidolph RGL adagos homogéntzátorral végzünk, A kevert formálási keveréket formába helyezzük két 5θ yum-es poliészter film közé, és 22°C-on térhálós!tjük, így 2-2,2 mm vastag mátrixot állítunk elő, amelyből 2 cm átmérőjű korongokat vágunk, A duzzadás meghatározása céljából minden korongot lemérünk, és ezután 200 ml ionmentes vízben helyezzük (pH = 6) 22°C-on, Valamennyi korongot a vizből eltávolít juk, felületükről szűrőpapírral a nedvességet leitatjuk, majd újból megmérjük, A duzzadást tömegarányt mérjük (Ws/W’d), amely a duzzadt tömeg (Ws) és a száraz tömeg (Wd) aránya, • « « *

II. TÁBLÁZAT

Alkotóelemek Formálási keverék

	1	2	3	4	5
1A szilikon	50	50	50	30	50
1B szilikon	-	-	-	10	-
2B szilikon	10	10	10	-	10
Propilén-glikol	15	-	-	-	-
Polietilén-gükol 200	-	-	15	-	-
Glicerin	-	-	-	15	15
Szórbit	-	15		-	-
1-es cellulóz anyag	25	25	25	25	25
Nátrium-acetát	*	-	-	20	-
Térhálósttási idő 22°C-on	20»	3'	2 ó	1 ó	8»

A formálási keverék tárhálósitási ideje ezekben az esetekben függ az alkalmazott poliol típusától és a nátrium-aoetát jelentésétől vagy hiányától, továbbá függ a B szilikon természetétől.

A 3-as formálási keverék, amely polietilén-gli költ tartalmaz és a 4—es formálási keverék, amely nátrium— -acetátot és inhibiált katalizátort tartalmaz, 10 perc keverési időn belül nem térhálósodott, A 2B szilikont tártál mazó formálási keverékek 20 percen belül vagy rövidebb időn belül tárhálósodtak, Azok a keverékek, amelyek szorbitot vagy glicerint tartalmaznak, gyorsabban térhálósod• ·· · ·· ·· · · * · • * · · · · * • · · · * ··· ··· · ·· ···

- 36 tak, mint az egyéb keverékek· Azt találtuk, hogy a mintakorongok Vízben duzzadnak és a 4-es formálási keverék korongja duzzad a leggyorsabban, méretét 1-3 órán belül megduplázza és lényegében konstans sebességgel továbbduzzad 24 órás időtartamon keresztül. A 2-es és 5-ös formálási keverékek lényegében konstans módon duzzadnak 24 óra időtartamon keresztül, és ekkor az elért tömeg duzzadást arányuk 1 6-5 közötti. Az 5“ös formálási keverék mutatja a legkonstansabb duzzadást, és az 5“ös formálási keverék duzzadást foka nagyobb, mint a 2-es formálási keveréké. Az 1-es és 3~as formálási keverékek azonos sebességgel duzzadtak az első 8 órán keresztül, majd ezután lassabb duzzadást sebességet mutattak.

3. példa

Mintakorongok duzzadás! és btoadhézíós jellemzőit vizsgáltuk. A mintakorongokat 60 rész 1A szilikon és 1B szilikon keverékből, amelyekből az 1A és 1B komponens aránya 8:3, 25 rész 1-7 cellulóz anyagokból, és 15 rész glicerinből készítjük, A mintakorongokat a 2. példában leirt eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy a térhálósitást 100°C-on végezzük, A mintakorongokat ionmentes vízben (pH = 6) 22°C-on duzzasztottuk 48 órán keresztül, majd a 2, példában leirt módon értékeltük. Az eredményeket a ΙΣΙ, táblázatban közöljük.

• · ··· < « ♦ · • · * ·· •· • · * ·

III. TÁBLÁZAT

Cellulóz anyag Ws/Wd		Megjegyzések
1	6,3	530	Gyengén ragadós, gélszerű felület
2	6,4	540	Száraz felület
3	3,5	250	Száraz felület
4	4,6	360	Száraz felület
5	6,6	560	Igen száraz felület
6	2,3	130	Igen száraz felület
7	1,9	90	Igen száraz felület

Mint a III, táblázat eredményeiből kitűnik, az 1—es cellulóz anyagot tartalmazó formálási keverék felületi ragadósságot mutatott, wig az egyéb keverékek ezt nem mutatták. Az 1, 2 vagy 5~ös cellulóz anyagot tartalmazó formálási keverékek mintakorongjai mutatták a maximális duzzadást. Az 1-es cellulóz anyagot tartalmazó formálási keverék korongjai nyálkahárty membránokhoz való tapadást mutattak szájüregben,

4· példa

A TV, táblázatban közölt összetételű anyagokból készült formálási keverékek vizsgálati korongjainak (amelyeket a 3· példa szerinti eljárással állítunk elő) duzzadási tulajdonságait vizsgáljuk.

TV, TÁBLÁZAT

Alkotóelem Formálási keverék

	1	2	3	4	5	6
1A szilikon	62,5	50	48,85	41,7	37,5	33,3
1B szilikon	12,5	10	9, 15	8,3	7,5	6,7
glicerin	0	15	20	25	30	35
1-es cellulóz anyag	25	25	25	25	25	25

A hO % glicerint tartalmazó formálási keverék 100°C-on 15 perc időt igényelt a teljes térhálósttáshoz, A teszt vizsgálati korongokat ionmentes vízben (pH = 6) 20°C-on 48 óráig duzzasztóttűk. Az eredményeket az V, táblázatban közöljük,

V, TÁBLÁZAT

Formálási Ws/Vd Megjegyzések keverék

1,7 Igen száraz felület

6,3 Gyengén ragadós gélszerű felület

7,2 Ragadós, ragasztószerü felület

8,3 Ragadós,rágásztószerü felület

2,3 Igen ragadós felület

1,1 Térfogat csökkenés ·4·

Mint az eredményekből látható, a oellulóz anyag és a glicerin együttes jelenléte a formálási keverékben, a duzzadás és a bioadhézió igen nagy mértékű megnövekedését eredményezi, Az eredmények továbbá azt mutatják, hogy az alkalmazott glicerin mennyiségét optimálhatjuk abból a célból, hogy kívánt duzzadást és jó bioadhéziót érjünk el. A maximális duzzadást 25 % glicerin alkalmazásával értük el, A 35 és 40 % glicerin alkalmazása mellett a mintakorong térfogatának csökkenését figyeltük meg, amely annak következménye, hogy a maximális duzzadás után a mátrix integritása megszűnik. A VI, táblázatban közölt összetételű és anyagokból álló formálási keverékek mintáinak duzzadás! és bioadhéziós tulajdonságait vizsgáltuk, A keverékekből mintakorongokat készítettünk, majd ezeket ionmentes vízben (pH ® 6) 20°C-on 48 óráig duzzasztottuk. Az eredményeket a VII, táblázatban közöljük.

VI, TÁBLÁZAT

Formálási keverék

Alkotóé leinek	7	8	9	10
1A szilikon	70,8	62,5	50,0	29,4
1B szilikon	14,2	12,5	10	5,8
glicerin	15	15	15	15
1, cellulóz anyag	0	10	25	50

··»

VII, TÁBLÁZAT

Formálási keverék	Ws/Wd		Megjegyzések
7	1,8	80	Igen száraz felület
8	2,1	1 10	Igen gyenge ragadósság
9	6,3	530	Gyenge ragadósság
10	5,3	430	Gél-szerü felület

Az eredmények azt mutatják, hogy konstans glicerin tartalom mellett minimális mennyiségű cellulóz anyag jelenléte szükséges, hogy jelentős duzzadást és ragasztósságot érjünk el, 50 % cellulóz polimer alkalmazása esetén (amely csak a szilikon 35 %-át jelenti a keverékben) a duzzadt anyag kohéziója kiosi, arai azt eredményezi, hogy a felület eróziója történik éá cellulóz anyagot vesztünk, amely az oldatba kerül.

Mintakorongok duzzadást jellemzőit Vizsgáljuk, amelyeket a 3, példa szerinti eljárással 50 rész 1A szilikon, 10 rész 1B szilikon, 15 rész glicerin és 25 rész 1-es cellulóz anyag elegyitésével képezünk. A mintakorongokat 48 óráig 20°C-on nyolc különböző pH-érték mellett: pH 2 1,2, 2, 3» 4, 5, 6, 7 és 8 duzzasztjuk, A duzzadási tömegarányt (Ws/Wd) mérjük az első 24 óra során minden órában, majd 48 óra múlva, ős végül 6 napon keresztül minden nap. Az eredményeket a Vili, táblázatban közöljük.

VITT. Táblázat

(H)	PH4.2	pH=2	pH=3	pH=4	pH=5	pH=6	pH=7	pH=8
0	1,000	1,000	1,000	1,000	1,000	1,000	1,000	1,000
1	.1,101	1,134	1,208	1,277	1,290	1,310	1,297	1,286
2	1,135	1/184	1,293	1,438	1,462	1,466	1,466	1,434
3	1,173	1,229	1,389	1,619	1,643	1,652	1,648	1,601
4	1,204	1,274	1,468	1,787	1,827	1,816	1,817	1,738
5	1,235	1,310	1,540	1,959	2,011	2,002	1,988	1,899
6	1,264	1,349	1,605	2,127	2,176	2,178	2,149	2,049
1	1,291	1,385	1,677	2,293	2,346	2,344	2,311	2,205
8	1,314	1,416	1,742	2,437	2,489	2,500	2,444	2,346
24	1,607	1,852	2,548	3,656	3,682	3,813	2,644	3,610
32	1,704	2,019	2,772	4,123	4,114	4,218	4,033	4,020
48	1,821	2,243	3,101	4,663	4,668	4,920	4,570	4,579
72	1,995	2,536	3,448	5,07	5,04	5,266	4,918	4,921
144	2,19	3,198	3,933	5,228	5,076	5,262	4,976	4,961

Valamennyi pH-érték mellett a duzzadás az első nyolc óra során lineáris. Bármely időpontban a 4-es és 7-es pH-értékek közötti minták esetében.tapasztaltuk a maximális duzzadást (Ws/Wd = 2,4-2,5 nyolc óra múlva). Ez a duzzadás sokkal magasabb volt, mint az igen savas pH-értéknél mért duzzadás (Ws/Wd - 1,3 pH = 1,2 érték mellett nyolc óra múlva).

* · ·

5. példa

Formálási keveréket készítünk 37,5 rész 2A szilikon és 25 rész 2B szilikon alkalmazásával, 9 rész szorbittal, 19,5 rész glicerinnel és 9 rész tetraciklin-hidroklorid hatóanyaggal, Az elegyből formált alakot készítünk úgy, hogy ezt üreg öntőformába öntjük és hagyjuk szobahőmérsékleten térhálósodul. Az egyes formált alakok tömege 961,3 mg, átlagos átmérője 1,275 cm és átlagos vastagság 0,66 cm. Felületi területe kb, 5,2 cm, Hatóanyagki bocsátási Vizsgálatot végeztünk ezekből a formált alkokból USP XXXI szabvány szerinti eljárással 4,5 pH-ér“ ték mellett, valamint teljesen automatikus SOTAX AT6 berendezés segítségével, amely az oldódási berendezést és a mikroprocesszorral szabályozott pneumatikus szivattyút, valamint frakciószedőt is magában foglalja. Hat oldódási edényt 900 ml oldási közeggel töltünk meg, Minden egyes edénybe egy formált alakot helyezünk, A keverést 150 ford/perc értékkel végezzük külső termosztát alkalmazáséval, amelynek hőmérséklete 37 + 0,1°C. Előre programozott időpontokban 5 ml oldási közeg mintákat veszünk úgy, hogy a közeget pótoljuk, A minták UV spektrumát mérjük UVIK0N 860 spektrofotométer segítségével, és kalibrációs görbe segítségével a tetraciklin-hidroklorid kibocsátást számítjuk, A IX, táblázatban bemutatjuk százalékértékben a hat mintából kibocsátott tetraciklin-hidroklorid mennyiségének átlagértékét kumulatív számítás alapján.

IX. Táblázat (óra) ,5

Átlag érték (%)

1,30

1,70

2,36

2,85

3,24

3,56

3,97

5,80

7,68

9,62

14,84

18.57

22,98

27,01

30,52

34,46

38.57

41,95

46,02

48,88

52,38

55,33

58,51

60,44

67,59

68,64

69,56

70,20

• ·

- 44 Kittit az eredményekből kitűnik, 70 % tetraoiklin-hidrokloridot bocsátottak ki a formált alakok 10 nap időtartam alatt. Az adatok azt mutatják, hogy óránként kb, 0,317 % és naponként 7,6 % tetraciklin-hidrokloridot bocsátott ki a formált alak. A kibocsátás lényegében a teljes időtartam alatt konstans sebességgel történt, A felszabadult hatóanyag arány 8,5 nap után konstans értéket ért el és a kilencedik napon 70,2 % mennyiségű hatóanyagot bocsátott ki a formált alak. Az oldódási teszt vizsgálat végén a formált alakok átlagos felületi területe 8,7 cm volt, azaz 1,7~szores mértékben nagyobb az eredeti felületi területnél,

A vizsgálatot elvégeztük egy második, harmadik és negyedik formálási keverékkel is. Ezek a formálási keverékek sorrendben az alábbiak voltak: a második formálási alak: 41,7 rész 2A szilikon és 27,8 rész 2B szilikon, 21,5 rész glicerin és 9 rész tetraciklin-hldroklorid. Harmadik formálás: 35,7 rész 2A szilikon, 23,8 rész 2B szilikon, 21,5 rész glicerin, 10 rész szorbit és 9 rész tetraoiklin-hldroklorid, Negyedik formálás: 29,7 rész 2A szilikon, 19,8 rész 2B szilikon, 21,5 rész glicerin, 20 rész szorbit és 9 rész tetraciklin-hidroklorid· A kettes formálási keverék vizsgálata során azt tapasztaltuk, hogy a hatóanyag 25 %—át bocsátotta ki az első 100 óra időtartam alatt, és további 25 %-át bocsátottak ki a következő • ·

óra alatt. Mindkét periódusban a kibocsátás sebessége lényegében állandó volt, A harmadik formálási keverék vizsgálata során megállapítható, hogy az első 120 óra alatt a hatóanyag 60 %-át bocsátotta ki és a következő 72 óra időtartam alatt további 10 % hatóanyagot bocsátott ki, A kibocsátás sebessége mindkét periódusban lényegében konstans Volt, A negyedik formálási keverék esetében azt tapasztaltuk, hgy az első 40 óra alatt a hatóanyag 50 %-át bocsátotta ki, a következő 70 óra alatt további 25 % hatóanyagot bocsátott ki, majd további 8 % hatóanyagot bocsátott ki az ezt követő 40 óra időtartam alatt, de nem tapasz taltunk hatóanyag kibocsátást az ezt követő 150 óra során. Az egyes periódusokban a hatóanyagkiboosátás sebessége lényegében állandó volt, Ennek alapján megállapítható, hogy a nagy sebességű kibocsátás függ a szorbit és a glicerin jelenlététől a formált alakban, és a leggyorsabb kibocsátási sebességet akkor érhetjük el, amikor a legnagyobb mennyiségű szorbítot alkalmazzuk,

Claims

1, Eljárás fenntartott hatóanyag kibocsátású formált alak előállítására, amely kötszer formált alakként alkalmazható emberi vagy állati testen vagy testben, azzal j ellemezve , hogy egy (A) hatóanyagot és egy (B) hordozóanyagot elegyítünk, ahol a (B) hordozóanyag (a) hidrofil komponenst és (b) térhálós!tható szilikon elegyet tartalmaz, amelyet úgy formálunk, hogy az emberi vagy állati testen való alkalmazás során ott összekeverve 10 perc időtartamon belül térhálósodjék, és amely alkil-hidrogén-szilikon egységeket tartalmazó polisz!loxánt, ezzel reagáló telítetlen csoportokat tartalmazó polisziloxánt és a hidroszilílezési reakciókat katalizáló platina vagy ródium katalizátort tartalmaz,

2, Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a formálási keverék módosító komponenst tartalmaz, amely (i) szerves vegyület, amely két vagy több hidroxilesöpörtót tartalmaz molekulánként vagy (ll) hidrofil polimer, amely vizes közegben duzzad,

3, Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (a) hidrofil komponens valamely szerves hidrofil anyag, amely két vagy több hidroxi1csoportot tartalmaz molekulánként, és amely lehet folyékony polietilén-glikol, glicerin, szorbit vagy mannit, • · · '

4, A 3, igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (a) hidrofil komponens glicerin és a hordozó-yanyagbán 10-30 tömeg%-ban van jelen·

5, A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (l) szerves vegyület 600—nál nagyobb molekulatömegü szilárd polietilén-gllkol, szorbit, mannit vagy laktóz és a hordozóanyagban 5-25 tömeg% mennyiségben van jelen.

6, A 2, igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (ll) hidrofil polimer hidroxi-propll-cellulóz, karboxi-metil-cellulóz vagy nátrium-karboxi-metil-callulóz, amely keresztkapcsolt vagy nem keresztkapcsolt, és a hordozóanyagban 10-45 tömeg% mennyiségben van jelen.

7, Az 1-6, igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (A)hatóanyag lehet antibiotikum, antiszeptikum, gyulladásgátló szer, sziv-érrendszeri gyógyszer, antl-hidrogén szer, hörgőtágitó, fájdalomcsillapító, anti-arrhythmiás szer, a-1 blokkoló, β-blokkolc, ACE-inhibitor, diuretikum, anti-aggregációs anyag, szedativum, nyugtató, görcsoldó és véralvadásgátló szer, továbbá Vitamin, gyomor- és nyombélfekély kezelő gyógyszer, proteolitikus enzim, gyógyító faktor vagy peptid,

8, Az 1-7, igénypontok bármelyike szerinti formált alak alkalmazása kötszer formált alak előállítására, emberi vagy állati testben vagy testen, azzal jellemezve, hogy a formálási keveréket a test felületére vagy a test mesterséges vagy természetes üregében öntve, ez in-situ térhálósodik és igy olyan kötszer formált alakot képez, amely alkalmas terápiás vagy diagnosztikai (a) hatóanyagok fenntartott kibocsátására a test számára.

9. Az 1« igénypont szerinti eljárás testüreg- ben alkalmazható formált alak előállítására, azzal jellemezve, hogy ez 10-70 tömegrész (A) hatóanyagot és 90-30 tömegrész (B) hordozóanyagot tartalmaz, ahol a hordozóanyag (B) 10-40 tömegrész hidrofil komponenst (a), 40-80 töraegrész polisziloxánt és 10-40 tömegrész hidrofil Vegyülő tat (l) tartalmaz, amely utóbbi lehet 600-nál nagyobb molekulatömegü polletilén-glikol, szorbit, mannit vagy laktóz.