HUT60747A - Process for producing new trans-platinum compounds and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient - Google Patents
Process for producing new trans-platinum compounds and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient Download PDFInfo
- Publication number
- HUT60747A HUT60747A HU9200793A HU9200793A HUT60747A HU T60747 A HUT60747 A HU T60747A HU 9200793 A HU9200793 A HU 9200793A HU 9200793 A HU9200793 A HU 9200793A HU T60747 A HUT60747 A HU T60747A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- trans
- compound
- ptcl
- compounds
- product
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 22
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 7
- 229940045985 antineoplastic platinum compound Drugs 0.000 title description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 71
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims abstract description 11
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 9
- 150000007942 carboxylates Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 50
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 2
- 230000017105 transposition Effects 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical class [H]N([H])* 0.000 claims 2
- BSJGASKRWFKGMV-UHFFFAOYSA-L ammonia dichloroplatinum(2+) Chemical compound N.N.Cl[Pt+2]Cl BSJGASKRWFKGMV-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- VXPLXMJHHKHSOA-UHFFFAOYSA-N propham Chemical compound CC(C)OC(=O)NC1=CC=CC=C1 VXPLXMJHHKHSOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 24
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 abstract description 16
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 abstract description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 51
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 33
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 24
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 22
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 20
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 17
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 15
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 15
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 8
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N quinuclidine Chemical compound C1CC2CCN1CC2 SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 6
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- -1 platinum (II) compound Chemical class 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N cyclopentanamine Chemical compound NC1CCCC1 NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 150000003058 platinum compounds Chemical class 0.000 description 4
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 3
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- JEPPYVOSGKWVSJ-RRKCRQDMSA-N (1s,3r,4r)-bicyclo[2.2.1]heptan-3-amine Chemical compound C1C[C@H]2[C@H](N)C[C@@H]1C2 JEPPYVOSGKWVSJ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 2
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- BMVXCPBXGZKUPN-UHFFFAOYSA-N 1-hexanamine Chemical compound CCCCCCN BMVXCPBXGZKUPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHZGKXUYDGKKIU-UHFFFAOYSA-N Decylamine Chemical compound CCCCCCCCCCN MHZGKXUYDGKKIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000012766 Growth delay Diseases 0.000 description 2
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021607 Silver chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 229950010897 iproplatin Drugs 0.000 description 2
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- NDBYXKQCPYUOMI-UHFFFAOYSA-N platinum(4+) Chemical class [Pt+4] NDBYXKQCPYUOMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 2
- HKZLPVFGJNLROG-UHFFFAOYSA-M silver monochloride Chemical compound [Cl-].[Ag+] HKZLPVFGJNLROG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 2
- 230000002381 testicular Effects 0.000 description 2
- FBEIPJNQGITEBL-UHFFFAOYSA-J tetrachloroplatinum Chemical compound Cl[Pt](Cl)(Cl)Cl FBEIPJNQGITEBL-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 125000006705 (C5-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-2,2-bis(chloromethyl)propane Chemical group ClCC(CCl)(CCl)CCl KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004135 2-norbornyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C2([H])C([H])([H])C1([H])C([H])([H])C2([H])* 0.000 description 1
- CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 8-(3-methyl-1-benzothiophen-5-yl)-N-(4-methylsulfonylpyridin-3-yl)quinoxalin-6-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(C=NC=C1)NC=1C=C2N=CC=NC2=C(C=1)C=1C=CC2=C(C(=CS2)C)C=1 CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028018 Lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019029 PtCl4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001069 Raman spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 239000003570 air Substances 0.000 description 1
- 238000005349 anion exchange Methods 0.000 description 1
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 238000007630 basic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- BFAKENXZKHGIGE-UHFFFAOYSA-N bis(2,3,5,6-tetrafluoro-4-iodophenyl)diazene Chemical compound FC1=C(C(=C(C(=C1F)I)F)F)N=NC1=C(C(=C(C(=C1F)F)I)F)F BFAKENXZKHGIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- CCQPAEQGAVNNIA-UHFFFAOYSA-N cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 CCQPAEQGAVNNIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXVVUHQULXCUPF-UHFFFAOYSA-N cycloheptanamine Chemical compound NC1CCCCCC1 VXVVUHQULXCUPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N platinum(2+) Chemical compound [Pt+2] HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000005556 structure-activity relationship Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
- C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
- C07F15/0086—Platinum compounds
- C07F15/0093—Platinum compounds without a metal-carbon linkage
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
KÖZZÉTÉTELI .··.
PÉLDÁNY
55v93^TSZE if.i <;zsrtpétevi Á4ám s/^hadaítni ügyvivő t»S.h.L Λ Bt’.öa|KMl New.'jüítkcai U? · •idshai Iicda tng’-Λ Ν·1ηί': Ihjaapest, Dalszínház u. W, 31:<’->iy 153-3733, Fax.: 155-3664
| S.B.G. & K. Budapesti Nemzetközi H Ir0da Budapest, LXuszínház u 10 Telefon: 153-3733, Fax: 153-3664‘ | ŐR VJ |
ée ezeket hatóanyagként tartalmazó
JOHNSON MATTHEY PUBLIC LIMITED COM?At?Y^“lOND^,1^
NAGY-BRITANNIA
Feltaláló:
BARNARD Christopher Francis James,
CAVERSHAM^ NAGY-BRITANNIA
A bejelentés napja: 1992. 03. 09.
Elsőbbsége: 1991. 03. 09. (91/05037.7),
NAGY-BRITANNIA ί
- 2 A találmány tárgya kémiai vegyületek kifejlesztése, még közelebbről, a találmány rákos sejtek leküzdésére képes új platinatartalmú vegyületekre vonatkozik.
Amióta felfedezték a cisz-[PtC12(NH3)2] (ciszplatin) rákos daganat elleni hatását, és annak hatékony gyógyszerként történő alkalmazása széles körben elterjedt rákos megbetegedésben szenvedő paciensek gyógykezelésére, világszerte különböző kutatócsoportok nagyarányú erőfeszítéseket tesznek arra, hogy javított tulajdonságokkal rendelkező új platina vegyületeket állítsanak elő. Amellett, hogy különböző típusú rákos megbetegedésekkel szemben hatásos és/vagy a pacienseken jelentkező csökkentett mellékhatásokkal rendelkező új vegyületek kifejlesztésével próbálkoznak, erőfeszítéseket tesznek olyan vegyületek felkutatására, amelyek olyan rákos sejtvonalakkal szemben aktívak, amelyek a hagyományosan elfogadott rákellenes gyógyszereknek ellenállnak. Abban az esetben, ha a kemoterápiás kezelés során a platinatartalmú vegyület a tumor valamennyi rákos sejtjét nem irtja ki teljes egészében, lehetséges, hogy azok a rákos sejtek, amelyek a platinatartalmú vegyülettel szemben rezisztensek, a tumort újból benépesítik. Ebben az esetben általában szükségszerű, hogy egyéb kezelési módokat, mint például egyéb kemoterápiás hatóanyagok adagolását vagy sugárterápiát alkalmazzunk.
A ciszplatin és a második generációs platina vegyület a carboplatin [Pt(CBDCA)(NH3)2], amely képletben CBDCA = 1,1-ciklobután-dikarboxilát, amelyek közül jelen esetben a
-3cisz-platina(II) vegyületek kerülnek felhasználásra. A transz-platina(II) vegyületekről széles körben ismert, hogy nem rendelkeznek vagy csak igen csekély mértékben rendelkeznek rákos sejtekkel szembeni szelektív aktivitással. A szerkezeti aktivitással kapcsolatos kiterjedt kutatások eredményeként született szakvélemények hatalmas mennyisége mutatja, hogy csupán a cisz vegyületektől várható, hogy szelektív anti-tumor aktivitással rendelkezzenek. Például, a legkorábbi molekulaszerkezettől függő aktivitás vizsgálatot Cleare ismertette a Co-ordination Chemistry Reviews, 12. 349, 1974 irodalmi helyen, amely referátum azt mutatja be, hogy az aktív cisz-platina vegyületek, mint például a Ciszplatin transz—izomerήei inaktívak.
Ugyanez ez a szerző 1983-ban (Structure-Activity Relationships of Anti-tumuor Agents), azaz A tumor elleni hatóanyagok és a molekulaszerkezetből adódó akivitás összefüggései című (Ed D N. Reinhardt et al, Martinus Nijhoff Publishers, The Hague (1983)] irodalmi helyen publikált munkája alapján világossá válik, hogy mind a platina(II), mind a platina(IV) vegyületek esetében sok vizsgálati eredmény igazolta, hogy a transz-izomerek inaktívak. Nagyszámú cisz-platina(IV) vegyületet javasoltak, és azok közül néhányat potenciális gyógyászati hatóanyagként is tanulmányoztak. A platina(IV) vegyületek hatásmechanizmusára vonatkozóan általánosan elfogadott elmélet szerint azok a testben a megfelelő platina(II) vegyületté alakulnak, és amint azt már említettük - a keletkező transz-platina(II)
- 4 vegyületek a kívánt aktivitással nem rendelkeznek.
Nagyon sok, a technika állásához tartozó szabadalmi publikáció vonatkozik rákellenes hatású platina vegyületekre. Ezek a publikációk szakemberekhez szólnak, és ebből kifolyólag gyakran pontosan nem kerülnek meghatározásra, hogy ezek a vegyületek valójában cisz-izomerek. A fentiek alapján szakember számára nem lenne kézenfekvő, ha a transzizomerekről bebizonyosodna, illetve ezekről a transz-izomerekről elvárható lenne, hogy számottevő rákellenes aktivitással rendelkeznek. Ráadásul, szakember világosan látná, hogy az ismertetett szintézis út mindig cisz-izomert szolgáltat.
Kutatásaink során meglepődve azt tapasztaltuk, hogy a transz-platina(IV) vegyületek bizonyos csoportja a rákos sejtekkel végzett vizsgálati eredmények alapján használható aktivitással rendelkezik, és figyelemre méltó aktivitást mutat a ciszplatin-rezisztens sejtvonalakkal szemben. Jóllehet, nem áll szándékunkban ezt a felismerést valamely elmélettel összekötni, azonban valószínűnek látszik, hogy ezek a transz-platina(IV) vegyületek különböző úton-módon hatnak, mint amelyet a cisz-piátina(IV) vegyületek esetében lehetségesnek tartanak.
A találmány szerinti megoldás a (I) általános képletű új transz-platina(IV) vegyületekre vonatkozik, amely képletben az L1 és L2 ligandum egyaránt amin csoport, azzal a kikötéssel, hogy lA és L2 közül nem mindkettő NH3, és t
- 5 az X és Y jelentése egyaránt halogénatom (különösen klóratom) , hidroxilcsoport vagy karboxilát-csoport, vagy Y2 vagy X2 és Y2 dikarboxilát-csoport, továbbá amely képletben az L1 és L2 ligandumok a platina atomhoz egymáshoz viszonyítva transz helyzetben kapcsolódnak.
Előnyösen, X jelentése klóratom és Y jelentése hidroxil-csoport.
Az előnyös ligandumok körébe tartoznak az R-NH2 általános képletű primer aminok, amely képletben R jelentése aralkil, például benzilamin csoport, vagy R jelentése egyenes szénláncú alkil csoport, például 1-10 szénatomos, még előnyösebben 1-8 szénatomos alkil csoport, elágazó szénláncú, például 1-8 szénatomos alkil csoport, vagy cikloalkil csoport, mint például az 5 - 7 szénatomos cikloalkil csoport, valamint az összekapcsolt cikloalkil, mint például a 2-norbornil-, vagy adamantil-csoport. Az R csoportok közül különösen előnyösek a cikloalkil- vagy a 3-7 szénatomból álló elágazó szénláncú alkil csoportok. Szekunder aminok, mint például a dietil-amin, szintén megfelelőek, valamint a tercier-aminok, mint például a kuinuklidin szintén felhasználhatók. A ligandumok a heterociklusos aminok csoportjába is tartozhatnak, ide sorolhatók például a morfolin vagy a piridin.
A találmány szerinti vegyületek előállítási eljárása során a (II) általános képletű transz-platina(II) vegyületet, amely képletében L1 és L2 azonosak a fentiekben defi.: .: ;
• * · * . « • · . .... .
- 6 niáltakkal, valamint X halogénatom, a kívánt Y csoport leadására képes vegyülettel reagáltatjuk, és abban az esetben, ha az X csoport OH csoportot jelöl, a halogénatomot hidroxilcsoportra cseréljük, valamint ahol Y vagy X és Y karboxilát-csoport, az Y vagy X és Y-al jelölt OH-csoportot a megfelelő vegyülettel acilezzük.
A találmány szerinti előállítási eljárás megvalósítása történhet egy vagy több lépésben. A (II) általános képletű vegyületet főként klóratom leadására képes vegyülettel vagy hidrogén-peroxiddal reagáltathatjuk, annak megfelelően, hogy a (la) vagy (Ib) vegyületet kívánjuk előállítani, illetve abban az esetben, amikor Y jelentése karboxilát csoport, a megfelelő (Ib) vegyületnek, például savkloriddal vagy savanhidrid felhasználásával történő acilezését hajtjuk végre.
A reakció kényelmes és biztonságos végrehajtása érdekében előnyös, ha a (la) vegyület tetraklór formájának előállítása céljából a megfelelő (Ib) vegyületet hidroklórsavval, mint a klorid ion leadására képes vegyülettel kezeljük, noha e célból a (II) általános képletű vegyületek klórgázzal történő oxidációja is alkalmazható.
Az eljárás kivitelezésére alkalmas módon vizes közegben kerül sor, a platina vegyületeket oldat vagy szuszpenzió formájában kívánt esetben legfeljebb 70 °C-os hőmérsékleten és kívánt esetben 1-3 órán keresztül reagáltatjuk.
A reakcióelegyet ezt követően betöményítjük, lehűtjük, és a terméket leszűrjük. Mindezeket a hagyományos tisztítási lépések és minőségi analízisek elvégzése követheti.
-ΊΑ fent ismertetett eljárások és eljárásváltozatok a platina vegyületek előállításában tapasztalatokat szerzett vegyészek számára ismertek, akik mindezek alapján képesek arra, hogy az optimális termékek előállítása céljából a különböző reakciókörülmények közül kiválasszák a megfelelőket, ideértve elsősorban az oldószerek és a kémiai reagensek kiválasztását. Tapasztalt platina vegyész számára kézenfekvő, hogy a különböző reagensek és végtermékek oldhatósága és hidrofilitása különbözik egymástól, és a megfelelő oldószerrendszert, reakcióidőt és reakcióhőmérsékleteket fogja kiválasztani.
A transz-platina fii) alapanyagot a (III) általános képletű cisz-piátina fii) kiindulási anyag kezelése útján, emelt hőmérsékleten, hidrohalosavval, különösen sósavval történő reagáltatása útján állíthatjuk elő, amely eljárás eredményeként a (II) általános képletű vegyületet és az lA és L2 aminok savval képezett sóit kapjuk.
A (III) általános képletű vegyületek pedig cisz TPtC12 fL1)2 1-nek L2 ligandumot tartalmazó amin vegyülettel vizes oldatban vagy egyéb megfelelő, az előzőekben ismertetett oldószerben, emelt hőmérsékleten történő reagáltatása útján állíthatjuk elő.
A találmány szerinti megoldás igen kritikus jellemzője, hogy az L1 és L2 ligandumok egymáshoz viszonyítva transzhelyzetben helyezkedjenek el. A (I) általános képletű vegyületben fennmaradó egyéb csoportok vagy atomok cisz- vagy transz-helyzetűek lehetnek, és úgy gondoljuk, hogy az X és Y *··« «·4 ·« • · · V « · • · «···« · • · · · ·♦» «·· · ···
- 8 csoportok kapcsolódási helyeit tekintve viszonylag könnyen végrehajtható a helyzeti izomerek izomerizációja.
Ahogyan azt már említettük, a (I) általános képletű vegyületek a szabványi előírásoknak megfelelő in vitro és bizonyos in vivő vizsgálatok szerint olyan hatást fejtenek ki, amelyek alapján azok alkalmasak rákos megbetegedések kezelésére.
A találmány értelmében a találmány tárgyát képező vegyületek gyógyhatású kompozíciók aktív hatóanyagaiként használhatók fel. Ezek a gyógyhatású készítmények a (I) általános képletű vegyületet gyógyszerészetileg elfogadott hordozóhoz vagy oldószerhez hozzákeverve tartalmazzák. A találmány tárgyához tartozik továbbá a (I) általános képletű vegyület rákos megbetegedések kezelésére szolgáló gyógyszerek előállítására történő felhasználása is.
Az aktív hatóanyagok adagolására olyan gyógyszerkészítmények formájában kerülhet sor, amelyek kialakítása önmagában jól ismert alapelvek szerint történik, és amely magában foglalja a vegyület, előnyösen egységnyi dózisának és az adott gyógyszerészetileg elfogadott oldószernek vagy hordozónak a kombinációját. Ezek a készítmények elkészíthetők injekciós oldatok vagy szuszpenziók formájában, kiszerelhetők kapszulákban, tabletták, drazsék vagy egyéb szilárd készítmények alakjában, vagy szájon át történő beadásra alkalmas oldatok vagy szuszpenziók formájában, illetve pesszáriumok vagy kúpok alakjában, vagy az előzőek hosszantartó felszívódást biztosító formáiban. A • · · ♦ · · • · «···« · • · · · ··» ··· · ··· felhasználásra alkalmas hígítószerek, hordozóanyagok, kötőanyagok és más egyéb komponensek önmagukban a technika állásából ismertek. Kívánatos lehet helyi kezelésre alkalmas valamely kenőcs vagy krém készítmények előállítása is, illetve például bőrön át felszívódó tapaszként is alkalmazható .
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények a hagyományos farmakológiai eljárásoknak megfelelően meghatározott dózisokat tartalmazhatnak, alkalmas módon az emberi szervezetben naponta 0,1 - 100 mg/testtömeg kg dózistartományban alkalmazhatók, a napi dózist egyszerre, vagy számos kisebb egységekre elosztva adagolhatjuk. Az előnyös dózistartomány naponta 1-30 mg/testtömeg kg.
A vegyületek önmagukban vagy egyéb más kemoterápiás szerekkel, mint például ciszplatinnal kombinálva alkalmazhatók. Akár az egyszeri kezelést választjuk, akár a folyamatos kezelést alkalmazzuk, illetve a szer adagolása egyéb gyógyszerekkel együttesen végzett terápia részét képezi, minden esetben megszűnnek vagy csökkennek a mellékhatások, illetve növekszik a biológiai felhasználhatóság, ezen túlmenően egyéb más kezelési módokkal, mint például a sugárkezeléssel is kombinálható.
A találmány szerinti megoldást most példák segítségével ismertetjük.
Példák
1. Példa
6,0 g (20 mmól) cisz-TPtCl?(NH3)9 1-bői és 120 ml vízből készült szuszpenziót kis feleslegben alkalmazott ciklopentil-aminnal (C-C5H9NH2; 3,5 g, 41 mmól) kezeltünk. Az elegyet kevertük, és 80 - 90 °C hőmérsékletre melegítettük fel 3 órán keresztül. Az oldatot aktívszénnel kezeltük, majd leszűrtük.
A szűrletet koncentrált sósavval kezeltük (körülbelül 25 ml), és 10 órán keresztül enyhén refluxáltattuk. Miután jeges fürdőben lehűttöttük az oldatot, a terméket leszűrtük, és vízzel mostuk, majd ezt követően levegőben és vákuum segítségével megszárítottuk. A kapott terméke mennyisége 6,0 g (81,5 %-os kitermelés).
4,0 g (10,9 mmól) transz-FPtClg(NH3)(c-CsHgNH?)1 komplex terméket 80 ml vízben elkevertünk, és hidrogén-peroxidot (30 tömeg %, 6 ml, 52,9 mmól) adtunk hozzá. A szilárd anyag nedvesedésének elősegítésére kevés acetont használtunk fel, majd az elegyet kevertük, és körülbelül 70 °C-os hőmérsékletre melegítettük fel, és ezen a hőmérsékleten tartottuk 1,5 órán keresztül. A szuszpenziót hagytuk szobahőmérsékletre hűlni, majd ezt követően leszűrtük.
A szilárd terméket vízzel, majd ezt követően acetonnal, és végül dietil-éterrel mostuk, majd vákuum segítségével megszárítottuk. A kapott termék mennyisége 3,3 g (75,5 %-os kitermelés).
A transz-TPtClg(OH)?(NH3)(c-CsHgNH?)1 terméket HPLC-és
IR spektrofotometriás és elemi analízis segítségével azonosítottuk.
| C | H | N | Cl | |
| elméleti: | 14,93 | 3,98 | 6,97 | 17,66 |
| talált: | 15,28 | 4,16 | 6,86 | 17,91 |
2. Példa
Az 1. példában leírtak szerint jártunk el, azonban az eljárás első szakaszában ciklohexil-amint használtunk fel. A transz-TPtCl?(OH) ? (NH3)-(c-CgHiiNH?) 1 terméket HPLC-és, IR spektrofotometriás és elemi analízis segítségével azonosítottuk.
| C | H | N | Cl | |
| elméleti: | 17,13 | 4,36 | 6,73 | 17,05 |
| talált: | 17,19 | 4,11 | 6,58 | 17,45. |
3. Példa
Az 1. példában leírtak szerint jártunk el, azonban ciklopentil-amin helyett izopropil-amint használtunk fel. A transz-rPtCl?(OH)?-(NH3)((CH3)?CHNH?)1 terméket HPLC-és, IR spektrofotometriás és elemi analízis segítségével azonosítottuk .
| C | H | N | Cl | |
| elméleti: | 9,58 | 3,75 | 7,45 | 18,85 |
| talált: | 9,43 | 3,15 | 7,08 | 19,40. |
4. Példa
Az 1. példában leírtak szerint jártunk el, azzal a kivétellel, hogy a cikloepntil-amin helyett tercier-butil-amint használtunk fel. A terméket perhidrátként kristályosítottuk. A terméket IR spektrofotometriás és elemi analízis segítségével azonosítottuk. Az alapkomponenst aceton felhasználásával porrá őröltük, és ezt a port azonosítottuk IR spektrofotometriás és elemi analízis segítségével. A terméket transz-ÍPtClo (OH) 2NH3 (t-C4Hc>NH2) Ί-ként azonosítottuk.
| C | H | N | Cl | |
| elméleti: | 12,31 | 4,10 | 7,18 | 18,20 |
| talált: | 12,10 | 4,07 | 6,94 | 18,29. |
5. Példa
1,02 g (2,4 mmól) transz - TPtClg (OH) gNH-^ (c-C^Hi η NH?) 1 komplexet, a 2. példában szereplő eljárással előállított terméket 10 ml ecetsavanhidridben szuszpendáltattuk, és egy héten át kevertettük az oldatot. Az eljárás eredményeként kapott csapadékot leszűrtük, és dietil-éterrel mostuk, majd vákuum alatt szárítottuk. A [PtC12(OCOCH3)2(NH3)(c-C6H11NH2)] cisz, cisz, transz izomert 68 %-os kitermeléssel nyertük ki. Annak szerkezetét elemi analízis, IR és Rámán spektrofotometriás analízis segítségével vizsgáltuk.
| C | H | N | Cl | |
| elméleti: | 24,00 | 4,40 | 5,60 | 14,20 |
| talált: | 24,16 | 4,33 | 5,52 | 14,11. |
J 1
6. Példa
Az 1. példában leírtak szerint jártunk el, azonban az eljárás első lépésében ciklopentil-amin helyett metil-amint használtunk fel. A második lépésben a reakcióelegyet 5 napon keresztül kevertettük szobahőmérsékleten. A transz-[PtCl2(OH)2NH3(MeNH2)] terméket elkülönítettük, és annak összetételéről és szerkezetéről meggyőződtünk.
• · e·
| C | H | N | Cl | |
| elméleti: | 3,45 | 2,87 | 8,05 | 20,40 |
| talált: | 3,20 | 2,12 | 7,99 | 20,54 |
7. Példa g (16,6 mmól) cisz-rPtCl2(NH3)21 komplexet 50 ml vízben szuszpendáltunk, és 3,2 g (36 mmól) morfolint adtunk hozzá keverés közben. Az elegyet 75 °C-os hőmérsékletre melegítettük, amíg az összes szilárd anyag fel nem oldódott, majd ezt követően a hőmérsékletet 1 órán keresztül 50 °C-on tartottuk. Az elegyet hagytuk lehűlni szobahőmérsékletre.
ml-nyi telített nátrium-klorid-oldatot és koncentrált sósavat (a platinához viszonyítva 4 ekvivalens, 6 ml) adtunk az elegyhez, amelyet ezt követően visszafolyó hűtő alatt 5,5 órán keresztül melegítettünk. Az elegyet 1,5 órán keresztül jeges sófürdő segítségével hűtöttük le, majd a terméket szűrés útján kaptuk. A szilárd anyagot 5 x 15 mlnyi jeges vízzel mostuk, majd 3 x 20 ml metanollal, végül vákuumban megszárítottuk.
Az alább következő 8. példa második eljárási lépését • * ·· • · ·· követve kaptuk a transz-TPtCl2(OH)2 NH3 (morfolin)] terméket, amelyet elválasztottunk, és megvizsgáltuk annak összetételét és szerkezetét.
| C | H | N | Cl | |
| elméleti: | 11,88 | 3,46 | 6,93 | 17,57 |
| talált: | 11,67 | 3,31 | 6,89 | 17,53. |
8. Példa g (20 mmól) cisz-rPtCl2(NHq)2 Ί 100 ml dimetil-acetamiddal képezett oldatát 6,33 g (40 mmól) N-decil-aminnal kezeltünk, és visszafolyó hűtő alatt 1 órán keresztül melegítettünk. Az elegyet ezt követően egészen a kiszáradásig bepároltuk, és a szilárd anyagot 50 ml (1 N) sósav és 50 ml telített nátrium-klorid-oldat elegyében ismételten szuszpendáltattunk. Az elegyet visszafolyó hűtő alatt összesen 25 órán keresztül melegítettük, amely idő alatt további koncentrált sósavat (40 ml) adtunk hozzá. Miután az oldat lehűlt, a t-[PtCl2 (ΝΗβ) (<ΑοΗ2χΝΗ2) ] terméket szűréssel eltávolítottuk, a terméket vízzel mostuk, majd levegőn és végül vákuumban megszárítottuk. A kapott termék mennyisége 3,88 g (43,9 %-os kitermelés).
Ennek a terméknek 3,5 g-jából (7,9 mmól) 10 ml n-heptán segítségével sűrű szuszpenziót készítettünk, amelyet 9 ml 15 tömeg %-os (40 mmól) hidrogén-peroxiddal kezeltünk. Az elegyet visszafolyó hűtő alatt (körülbelül 80 °C hőmérsékleten, összesen 4 órán keresztül) melegítettük. Miután az elegyet egy éjszakán keresztül hagytuk lehűlni, a terméket szűréssel
6. Példa
Az 1. példában leírtak szerint jártunk el, azonban az eljárás első lépésében ciklopentil-amin helyett metil-amint használtunk fel. A második lépésben a reakcióelegyet 5 napon keresztül kevertettük szobahőmérsékleten. A transz-[PtCl2(OH)2NH3(MeNH2)] terméket elkülönítettük, és annak összetételéről és szerkezetéről meggyőződtünk.
| C | H | N | Cl | |
| elméleti: | 3,45 | 2,87 | 8,05 | 20,40 |
| talált: | 3,20 | 2,12 | 7,99 | 20,54 |
7. Példa g (16,6 mmól) cisz-rPtCl2(NH3)21 komplexet 50 ml vízben szuszpendáltunk, és 3,2 g (36 mmól) morfolint adtunk hozzá keverés közben. Az elegyet 75 °C-os hőmérsékletre melegítettük, amíg az összes szilárd anyag fel nem oldódott, majd ezt követően a hőmérsékletet 1 órán keresztül 50 °C-on tartottuk. Az elegyet hagytuk lehűlni szobahőmérsékletre.
ml-nyi telített nátrium-klorid-oldatot és koncentrált sósavat (a platinához viszonyítva 4 ekvivalens, 6 ml) adtunk az elegyhez, amelyet ezt követően visszafolyó hűtő alatt 5,5 órán keresztül melegítettünk. Az elegyet 1,5 órán keresztül jeges sófürdő segítségével hűtöttük le, majd a terméket szűrés útján kaptuk. A szilárd anyagot 5 x 15 mlnyi jeges vízzel mostuk, majd 3 x 20 ml metanollal, végül vákuumban megszórítottuk.
Az alább következő 8. példa második eljárási lépését követve kaptuk a transz-fPtCl2(OH)2NH2 (morfolin)] terméket, amelyet elválasztottunk, és megvizsgáltuk annak összetételét és szerkezetét.
| C | H | N | Cl | |
| elméleti: | 11,88 | 3,46 | 6,93 | 17,57 |
| talált: | 11,67 | 3,31 | 6,89 | 17,53. |
8. Példa g (20 mmól) cisz-TPtCl2 ÍNH2)21 100 ml dimetil-acetamiddal képezett oldatát 6,33 g (40 mmól) N-decil-aminnal kezeltünk, és visszafolyó hűtő alatt 1 órán keresztül melegítettünk. Az elegyet ezt követően egészen a kiszáradásig bepároltuk, és a szilárd anyagot 50 ml (1 N) sósav és 50 ml telített nátrium-klorid-oldat elegyében ismételten szuszpendáltattunk. Az elegyet visszafolyó hűtő alatt összesen 25 órán keresztül melegítettük, amely idő alatt további koncentrált sósavat (40 ml) adtunk hozzá. Miután az oldat lehűlt, a t-[PtC12(NH3)(C10H21NH2)] terméket szűréssel eltávolítottuk, a terméket vízzel mostuk, majd levegőn és végül vákuumban megszárítottuk. A kapott termék mennyisége 3,88 g (43,9 %-os kitermelés).
Ennek a terméknek 3,5 g-jából (7,9 mmól) 10 ml n-heptán segítségével sűrű szuszpenziót készítettünk, amelyet 9 ml 15 tömeg %-os (40 mmól) hidrogén-peroxiddal kezeltünk. Az elegyet visszafolyó hűtő alatt (körülbelül 80 °C hőmérsékleten, összesen 4 órán keresztül) melegítettük. Miután az elegyet egy éjszakán keresztül hagytuk lehűlni, a terméket szűréssel elválasztottuk, vízzel mostuk, majd levegőn és végül vákuumban megszárítottuk. A kapott termék mennyisége 1,97 g (52,3 %-os kitermelés). A transz-[PtC12(NH3)(C1QH21NH2)] terméket IR spektrofotometriás analízissel azonosítottuk, és annak összetételéről elemi analízis segítségével győződtünk meg.
| C | H | N | Cl | |
| elméleti: | 25,32 | 5,91 | 5,91 | 14,98 |
| talált: | 24,72 | 5,51 | 5,84 | 14,89. |
9. Példa
10,0 g (33 mmól) cisz-TPtC12(NH3)21®s 100 ml vizet tartalmazó szuszpenziót 40 ml etanolban oldott, csekély felesleget jelentő 7,8 g (77 mmól mennyiségű) n-hexil-aminnal (n-CgH^Nl·^) kezeltünk. Az elegyet körülbelül 70 °C-os hőmérsékletre melegítettük, és 2 órán keresztül kevertettük. A forró oldatot aktívszénnel kezeltük, majd leszűrtük. A szűrletet hagytuk lehűlni, és a képződött szilárd anyagot szűréssel eltávolítottuk. Az eljárás eredményeként kapott szűrletet bepároltuk, hogy a termék többi részét kinyerjük. A szilárd anyagot kevés acetonnal és dietil-éterrel mostuk, majd levegőn szárítottuk.
A 12,1 g mennyiségű szilárd anyagot 100 ml dimetil-acetamidban oldottuk és 10 ml-nyi (120 mmól) tömény sósavat adtunk hozzá. Az elegyet keverés közben gyenge reflux alatt órán keresztül melegítettük. Az oldatot hagytuk lehűlni, majd leszűrtük. A szűrletet 250 ml vízhez kevertük hozzá, ily módon csapadékot képezve. A terméket szűréssel elválasz» · * ·
- 16 tottuk, vízzel mostuk és vákuumban szárítottuk. Az eljárás eredményeként t-[PtC12(NH3) (n-CgHj^Nl·^)] vegyületet kaptunk. A termék mennyisége 7,38 g (58 %-os kitermelés).
g (7,8 mmól) t-[PtC12 (NH3) (n-CgHj^N^) ] képletű komplexet 50 ml dimetil-acetamidban oldottunk fel, amely oldathoz 4,5 ml, 30 tömeg %-os (5 ekvivalens) hidrogén-peroxidot adtunk. Az oldatot körülbelül 90 °C-os hőmérsékletre melegítettük, és ezt követően 70 - 80 °C-on tartottuk 1 órán keresztül. Az elegyet ezt követően 10 °C-ra lehűtöttük egy éjszakán át, majd a terméket szűréssel eltávolítottuk. A szilárd anyagot kétszer vízzel, majd ezt követően alaposan acetonnal mostuk, és végül vákuumban megszárítottuk. Az eljárás eredményeként t-[PtC12(OH)2NH3(η-ΟθΗ^Ν^)] vegyületet kaptunk. A termék mennyisége 1,5 g (46 %-os kitermelés) .
| C | H | N | Cl | |
| elméleti: | 17,22 | 4,82 | 6,70 | 16,99 |
| talált: | 16,88 | 4,53 | 6,51 | 17,38 |
t-[PtC12(OH)2-NH3(C-C7H13NH2)] képletű vegyület előállítása céljából a fent ismertetett eljárást használtuk fel, azonban n-hexil-amin helyett cikloheptil-amint használtunk fel.
| C | H | N | Cl | |
| elméleti: | 19,53 | 4,69 | 6,51 | 16,51 |
| talált: | 19,59 | 4,69 | 6,47 | 16,79. |
10. Példa g (20 mmól) cisz-FPtClg(NH3)2I képletű vegyület dimetil-acetamidos oldatát 2,92 g (40 mmól) dietil-aminnal kezeltünk, és az elegyet 30 perc alatt 80 °C-os hőmérsékletre melegítettük. Az oldatot aktívszénnel kezeltük és szűrtük. Egy éjszakán át az elegyet hűlni hagytuk, melynek során halványsárga kristályok rakódtak le, amelyeket leszűrtünk, etil-acetáttal mostunk és vákuumban megszárítottunk. A termék második részét körülbelül 50 ml-nyi víz szűrlethez adásával nyertük ki. A kapott termék ossz mennyisége 4,8 g (67,4 %-os kitermelés). A t-[PtC12(NH3)(Et3NH)] képletű termék szerkezetéről NMR spektroszkópia segítségével győződtünk meg.
g (2,8 mmól) t-[PtCl2(NH3)(Et2NH)] képletű 10 ml-nyi dimetil-acetamidban oldottunk fel, amely oldatot 1,6 ml, 30 tömeg %-os (14 mmól) hidrogén-peroxid oldattal kezeltünk. Az elegyet 5 napon keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, amely idő alatt az összes szilárd anyag feloldódott. Az oldatot 2 x 100 ml-nyi dietil-éterrel, majd 2 x 100 ml-nyi diklór-metánnal extraháltuk, majd ezt követően 250 ml acetonnal kezeltünk. Az oldatot 10 °C-os hőmérséklet alá hűtöttük egy éjszakán keresztül, amikor is sárga kristályok váltak ki. Ezeket leszűrtük, acetonnal és dietil-éterrel mostuk, majd vákuumban megszárítottuk. Az eljárás eredményeként t-[PtCl2(OH)2NH3-(Et2NH)] képletű vegyülethez jutottunk. A termék mennyisége 0,kvig (49,3 %-os kitermelés) .
| C | H | N | Cl | ||
| elméleti: | 12,31 | 4,10 | 7,18 | 18,21 | |
| talált: | 12,18 | 4,04 | 7,10 | 18,08. | |
| 11. | Példa | ||||
| e g | (20 mmól) | ciszplatint és | 3,39 g | (1 ekvivalens) | |
| ezüst-nitrátot 100 | ml dimetil-formamidban | szobahőmérsékleten |
sötétben 66 órán keresztül kevertettünk. Az ezüst-klorid csapadékot szűréssel eltávolítottuk, és a szűrletet 2,22 g (20 mmól) quinuklidinhez adtuk. Az oldaton 15 percen keresztül nitrogén-áramot fúvattunk keresztül, és az elegyet 2 napig levegőtől elzárva kevertettük. Az oldatot egészen a kiszáradásig bepároltuk, és a szilárd anyagot 100 ml diklór-metánnal alaposan átmostuk. A szilárd anyagot kétszer metanol oldószerben átkristályosítottuk.
Ezt a cisz-[PtCl(NH3)2(quinuklidin)]NO3 képletű terméket 90 ml vízben oldottuk, az oldatot szűrtük és a szűrletet klorid ion tartalmú anioncserélő oszlopon (DOWEX 1-X8, 20-50 US mesh) vezettük keresztül. Az oldat elúcióját követően fagyasztva szárítással fehér színű cisz-[PtCl(NH3)2-(quinuklidin)]Cl szilárd anyaghoz jutottunk. Ez utóbbit 50 ml (6M) sósavban oldottuk, és visszafolyó hűtő alatt 90 percig melegítettük. Az elegyet ezt követően jeges fürdő felhasználásával lehűtöttük, és a terméket szűréssel elválasztottuk. A szilárd anyagot vízzel mostuk, és vákuumban megszárítottuk. Az eljárás eredményeként t-[PtC12(NH3)(quinuklidin)] termékhez jutottunk. A termék mennyisége 2,16 • · *· g (27,4 %-os kitermelés).
A terméket az 1. példában szereplő második eljárási lépésnek megfelelően kezeltük, sorrendben a hidrogén-peroxiddal együttesen történő melegítést követően az oldatot betöményítettük, a kívánt t-[PtC12(OH)2NH3(quinuklidin)] képletű termék előállítása érdekében. A kapott termék mennyisége 0,7 g (29,8 %-os kitermelés).
| C | H | N | Cl | |
| elméleti: | 19,63 | 4,20 | 6,54 | 16,59 |
| talált: | 19,72 | 4,07 | 6,42 | 16,99. |
12. Példa
1,26 g (3,23 mmól) cisz-[PtCl2(1-C3H7NH2)2] képletű komplexet 30 ml-nyi dimetil-acetamidban oldottunk fel, majd 0,64 g (6,46 mmól) ciklohexil-amint adtunk hozzá. Az elegyet visszafolyó hűtő alatt 5 percig melegítettük, ily módon tiszta, sárga színű oldatot kapva. 30 ml vizet és 10 ml tömény sósavat adtunk hozzá, és az elegyet visszafolyó hűtő alatt 3 órán keresztül melegítettük. Miután az elegyet egy éjszakán át hűlni hagytuk, a terméket szűréssel kinyertük, majd vízzel mostuk, és vákuumban megszárítottuk. A kapott termék mennyisége 0,31 g (22,3 %-os kitermelés).
A kapott t-[PtC12(Í-C3H7NH2)(c-CgH^^NH2)] komplex 0,29 g-ját (0,68 mmól) 1 ml-nyi dimetil-acetamidban oldottuk, és 388 pl, 30 (w/v) %-os (3,4 mmól) hidrogén-peroxidot adtunk hozzá. Az elegyet 2 perc alatt 100 °C-os hőmérsékletre fűtöttük fel, majd hagytuk szobahőmérsékletre lehűlni. A
4· terméket szűréssel választottuk el, és etanollal, majd acetonnal mostuk, és végül vákuumban megszárítottuk. A terméket t- [PtCl2 (OH) 2 (i-C3H7NH2) (c-C6HnNH2) ] -ként azonosítottuk.
.:
···· ··» »
♦ ·*
| C | H | N | Cl | |
| elméleti: | 23,58 | 5,24 | 6,11 | 15,50 |
| talált: | 22,85 | 5,21 | 6,03 | 15,66. |
13. Példa
5,22 g (17,4 mmól) ciszplatint 100 ml dimetil-acetamidba kevertünk, és 100 °C-ra melegítettük az elegyet. 3,16 g (21 mmól) 1-amino-adamantánt adtunk hozzá, és a keveréket 1 órán keresztül 100 °C-os hőmérsékleten tartottuk. Az oldat lehűlését követően a teljes kiszáradásig bepároltuk azt. Az eljárás eredményeként kapott szilárd anyagot 100 ml telített nátrium-klorid-oldat és tömény 16 ml-nyi (174 mmól) sósav elegyében szuszpendáltattuk, majd 20 ml dimetil-acetamidot adtunk az elegyhez. A keveréket visszafolyó hűtő alatt 12 órán keresztül melegítettük. Az elegy lehűlését követően a terméket szűréssel kinyertük, vízzel és etanollal mostuk, majd vákuumban megszárítottuk. A kapott termék mennyisége 4,53 g (60,0 %-os kitermelés).
Ezt az anyagot körülbelül 200 ml-nyi forró dimetil-acetamidban feloldva átkristályosítottuk, majd lehűtöttük és vízzel kezeltük. A termék mennyisége 2,6 g (34,4 %-os kitermelés).
A termékként kapott t-[PtCl2(NH3)(1-amino-adamantán)] komplex 0,94 g-ját (2 mmól) 20 ml dimetil-acetamidban elkevertük, és 1,13 ml 30 (w/v) %-os (5 ekvivalens) hidrogén-peroxidot adtunk hozzá. Az elegyet körülbelül 100 °C hőmérsékletre melegítettük 4 óra alatt, az elegyet állni hagytuk, és hagytuk, hogy szobahőmérsékletre hűljön. Körülbelül 40 ml-nyi vizet adtunk hozzá, ily módon kicsapva a terméket, amelyet szűréssel elválasztottunk, vízzel mostunk és vákuumban megszárítottunk. Az eljárás eredményeként t-[PtCl2(OH)2NH3 (1-amino-adamantán)·0,25DMA terméket kap-
| tünk, a termék mennyisége 0,45 g (42,8 %-os kitermelés). | |||
| C | Η N | Cl | |
| elméleti | : 26,96 | 4,90 6,44 | 14,50 |
| talált: | 27,67 | 4,68 6,13 | 13,78 |
Kiindulási anyagok előállítása
1,5 g (3,93 mmól) transz-rPtCl2(NH?)(c-CgHi1NH?)1 komplexet 80 ml acetonban szuszpendáltunk, és 2,35 g (15,7 mmól) nátrium-jodidot adtunk hozzá. Az elegyet 2 órán keresztül kevertettük. A nátrium-klorid csapadékot szűréssel eltávolítottuk, és a szűrletet egészen kiszáradásig bepároltuk. A fennmaradó szilárd anyagot alaposan átmostuk vízzel, majd kevés metanollal és végül dietil-éterrel, mielőtt vákuumban megszárítottuk volna. A kapott t-[Ptl2(NH3)(c-CgHiiNH2)] termék mennyisége 1,52 g (68 %-os kitermelés).
Ugyanezzel az eljárással állítottuk elő a t- [PtBr2 (NH3) (c-CgHjLiNH2) ] komplexet, azzal az eltéréssel, hogy nátrium-jodid helyett lítium-bromidot alkalmaztunk.
• ·
14. Példa
2.52 g (5,7 mmól) cisz-[PtCl(NH3)2(quinuklidin)Cl](NO3) komplexet 30 ml (6M) sósavval kevertünk. Az elegyet 35 órán keresztül 80 - 90 °C hőmérsékleten melegítettük. Miután az elegyet 2 órán keresztül jeges fürdőben hűtöttük, a termék csapadék formájában kivált, amelyet szűréssel elválasztottunk, ezt követően vízzel mostuk, majd vákuumban megszárítottuk. A kapott transz-TPtC14(NH3)(quinuklidin)1 termék mennyisége 2,26 g (84 %-os kitermelés).
| C | H | N | Cl | |
| elméleti: | 18,07 | 3,44 | 6,02 | 30,51 |
| talált: | 17,77 | 3,08 | 6,14 | 30,65. |
15. Példa g (2,6 mmól) t-[PtCl2 (NH3) (c-CgHuNJ^) ] komplexet 30 ml vízben elkevertünk és 1,5 ml, 30 (w/v)%-os (5 ekvivalens) hidrogén-peroxidot adtunk hozzá. Az elegyet 2 órán keresztül 65 °C-os hőmérsékleten kevertettük. 10,5 ml (1 M) sósavat adtunk hozzá, ily módon kezdetben tiszta sárga oldatot kapva. A környezeti hőmérsékleten történő 6 órás keverést követően sárga csapadékot kaptunk. Ezt szűréssel elválasztottuk, majd vízzel háromszor mostuk, és vákuumban megszárítottuk. A kapott t-[PtC14(NH3)(c-(C5H21NH2)] termék mennyisége 0,3 g (25,3 %-os kitermelés).
| C | H | N | Cl | |
| elméleti: | 15,89 | 3,53 | 6,18 | 31,35 |
| talált: | 15,90 | 3,34 | 6,08 | 31,10. |
16. Példa
10,0 g (26 mmól) transz-rPtCl2(NH?)(c-C6HiiNH?)1 komplexet adtunk 9 g (52 mmól) ezüst-nitrát és 50 ml-nyi víz vizes oldatához. Az elegyet sötétben 3 napon keresztül 70 80 °C-os hőmérsékleten kevertettük. A lehűlés eredményeként kapott elegyet leszűrtük, az ezüst-klorid eltávolítása céljából. A szűrletet ioncserélő gyantát tartalmazó oszlopon vezettük keresztül, a nitrát ion eltávolítására (DOWEX SBR anioncserélő gyanta, OH- forma). A kapott oldatot 15 ml, 30 (w/v)%-os ((5 ekvivalens) hidrogén-peroxid oldattal kezeltük, és a környezeti hőmérsékleten 3 napon át kevertettük. A hidrogén-peroxid felesleget Pt fekete hozzáadásával elbontottuk, majd szűrés után az oldatot egészen a kiszáradásig bepároltuk, halványsárga szilárd anyagot kapva. Ezt azután minimális mennyiségű (5 ml) vízben feloldottuk, és 20 ml etanollal ismét lecsaptuk. A krémsárga csapadékot összegyűjttötük, és vákuumban megszárítottuk. Az eljárás eredményeként transz - rPt(OH)4NH3(c-C(gH^ j NH2) 1 komplexet
| állítottuk elő. C | H | N |
| elméleti: 19,00 | 5,31 | 7,39 |
| talált: 18,55 | 4,10 | 6,62. |
17. Példa
8,41 g (20 mmól) kálium-tetrakloroplatinát(II)-ot 100 ml vízben oldottunk fel, az oldatot 7,92 g (80 mmól) ciklohexil-aminnal kezeltük, és az oldatot 10 percen kérész24 tül forraltuk. Miután a szilárd anyag lehűlt, szűréssel eltávolitottuk, majd 10 ml dimetil-acetamidban ismételten szuszpendáltattuk, ezt követően további 8 g (81 mmól) ciklohexil-amint adtunk hozzá. Az elegyet visszafolyó hűtő alatt melegítettük, hogy barna oldatot kapjunk. 25 ml tömény sósavat adtunk hozzá, és a melegítést 4 órán keresztül folytattuk. Miután az elegyet lehűtöttük, a sötét szinű szilárd anyagot szűréssel kinyertük, majd vízzel mostuk. A szilárd anyagot 3 x 50 ml-nyi acetonnal extraháltuk, amelyet azt követően 250 ml vízzel kezeltünk, hogy halványsárga csapadék formájában nyerjük ki a terméket. Azt azután szűréssel eltávolitottuk, vízzel mostuk, és vákuumban megszárítottuk. Az eljárás eredményeként kapott t-[PtC12((c-ΟθΗ]_]_ΝΗ2) 2 1 termék mennyisége 1,13 g (12 %-os kitermelés).
Az eljárás eredményeként kapott t-[PtC12((C-C5H11NH2)2] komplex 0,75 g-ját (1,6 mmól) 20 ml dimetil-acetamidban oldottuk fel, majd 10 ml 30 (w/v)%-os hidrogén-peroxid oldatot adtunk hozzá. Az elegyet mindaddig melegítettük, ameddig az összes szilárd anyag fel nem oldódott, és halványbarna oldatot nem kaptunk. Az oldat erőteljesen pezsgett, és belőle lassan sárga szinű szilárd anyag kezdett kiválni. Az oldatot hagytuk kihűlni, majd szobahőmérsékleten állni hagytuk 3 napig. A terméket szűréssel kinyertük, vízzel mostuk és vákuumban megszárítottuk. Az eljárás eredményeként kapott transz-[PtCl2(OH)2(c-CgHi^NHg)2J termék mennyisége 0,58 g (72 %-os kitermelés).
| C | H | N | Cl | |
| elméleti: | 28,92 | 5,62 | 5,62 | 14,26 |
| talált: | 28,85 | 5,75 | 5,57 | NA |
NA = nem áll rendelkezésre adat.
A fenti példákban ismertetésre került eljárásokkal analóg módon előállított további vegyületek a következők: t-[PtCl2(OH)2NH3(EtNH2)]
| C | H | N | Cl | |
| elméleti: | 6,63 | 3,31 | 7,73 | 19,61 |
| talált: | 6,28 | 2,59 | 7,72 | 19,74 |
t-[PtCl2(OH)2(NH3)exo-2-amino-norbornán)]
| C | H | N | Cl | |
| elméleti: | 19,63 | 4,21 | 6,54 | 16,59 |
| talált: | 19,55 | 3,96 | 6,48 | 16,78 |
| t-[PtCl2(OH)2NH3(piridin)] | ||||
| C | H | N | Cl | |
| elméleti: | 15,15 | 2,53 | 7,07 | 17,93 |
| talált: | 15,94 | 2,20 | 6,42 | 16,87 |
| t-[PtCl2(OH) | 2NH3(PhCH2NH2)] | |||
| C | H | N | Cl | |
| elméleti: | 19,81 | 3,30 | 6,60 | 16,74 |
| talált: | 20,46 | 3,16 | 6,30 | 17,37 |
| t-[PtCl2(OH) | 2NH3(quinuklidin)] | |||
| C | H | N | Cl | |
| elméleti: | 19,63 | 4,20 | 6,54 | 16,59 |
| talált: | 19,72 | 4,07 | 6,42 | 16,99 |
Egyéb fontosabb vegyületek a következők:
| t-[PtBr2(OH) | 2NH3(c· | -C6H1;LNH2) ] | ||
| C | H | N | Br | |
| elméleti: | 14,26 | 3,56 | 5,54 | 31,66 |
| talált: | 14,43 | 3,47 | 5,53 | 31,52 |
t-[PtCl2 (O2CCF3) 2NH3 (c-CgHuNHz) ]
| C | H | N | Cl | |
| elméleti: | 19,74 | 2,63 | 4,61 | 11,68 |
| talált: | 19,40 | 2,48 | 4,55 | 12,45 |
t-[PtCl2 (O2CNHEt) 2NH3 (c-C6H1:1NH2) ]
| C | H | N | Cl | |
| elméleti | : 25,87 | 5,02 | 10,03 | 12,72 |
| talált: | 25,67 | 5,00 | 9,69 | 13,07 |
| Az | alábbi komplexeket | szintén | előállítottuk: |
ttt és c,c,t-rPtCl-> (OAc) 2NH3 (c-C5H9NH2] ttt[[PtCl2(OAc)2(i-C3H7NH2)]
| C | H | N | Cl | |
| elméleti: | 23,90 | 4,78 | 5,58 | 14,14 |
| talált: | 23,72 | 4,92 | 5,55 | 14,31 |
| ttt-[[PtCl2 | (OAc)2NH3(i-C3H7NH2)2] | |||
| C | H | N | Cl | |
| elméleti: | 18,27 | 3,94 | 6,09 | 15,41 |
| talált: | 18,16 | 3,72 | 5,87 | 15,42 |
A találmány tárgyát képező vegyületeket in vitro olyan szűrővizsgálatok során, amelyeket az L.R. Kelland et al.,
Proc A A C R, 3.0/ 609 (1989) szakirodalmi helyen ismertetés re kerülő vizsgálati jegyzőkönyvnek megfelelően végeztünk el, aktívaknak találtuk, ezzel bizonyítva azt, hogy rákos sejtek elpusztítására alkalmasak. Majd ezt követően in vivő vizsgálatokat végeztünk. Adj/PCg tumoros egerekkel, L1210 nyirokleukémiában szenvedő vagy olyan leukémia fajtában szenvedő egerekkel, amelyek a ciszplatinnal szemben már rezisztensekké váltak. Az Adj/PCg vizsgálatokat oly módon végeztük, ahogyan azt P.M. Goddard és mtsai. a sorrendben hatodik NCI-EORTC Rákos megbetegedések gyógyítására szolgáló új gyógyszerek címmel megrendezésre került 1989-es szimpóziumon előadták, amely a T. A. Connors és munkatársai által a Chem. Bioi. Interact 5, 415 (1972) szakirodalmi helyen ismertetett alap eljárás továbbfejlesztett változata.
Az L1210 in vivő vizsgálatokat a Cancer Chemotherapy Reports, Part 3, vol 2, (Sept 1972) szakirodalmi helyen ismertetett NCI jegyzőkönyvnek megfelelően folytattuk le, azzal az eltéréssel, hogy állatként DBA/2 egereket használtunk, és az adagolást 1, 5 és 9 naponta végeztük. Az állatokat akkor boncoltuk fel, amikor haldokoltak. A vegyületeket parenterálisan (ip) adagoltuk.
Az Adj/PCg vizsgálat során az LD50 és ED90 értékeket mg/testtömeg kg-ban a hagyományos módon határoztuk meg. A terápiás index (TI) kiszámításakor az LD5Q és EDgp értékek hányadosait képeztük, a vizsgálati és számítási eredményeket az alábbi táblázatban ismertetjük:
| Vegyület | LD50 | ED9o | TI | ||
| 2 . | példa | szerinti | 8,8 | 0,76 | 11,6 |
| 3 . | példa | szerinti | 18 | 10,5 | 1,7 |
| 4. | példa | szerinti | 35 | 4,7 | 7,4 |
t-[PtCl2(OH)2NH3(exo-2-
| -aminonorbornán)] | 15,5 | <6,25 | >2,5 |
| 7. példa szerinti | 82 | 94 | <1 |
A 2. példa szerinti eljárással előállított vegyületeknek L1210 leukémiával szemben és L1210-es ciszplatin rezisztens leukémia fajtával szemben kifejtett hatását vizsgáltuk egerekben, és meghatároztuk az életben maradás időtartamának növekedését (ILS = increase in life span) azokhoz a kontroll egerekhez képest, amelyek esetében nem alkalmaztuk a hatóanyagot az alábbi képlet szerint:
| ILS = | T-C = x c | 100% | |||
| ahol T | = az életben | maradási | napok | száma | a kezelt egereknél, |
| és | |||||
| C | = az életben | maradási | napok | száma | a kontroll |
| egereknél. |
| Vegyület | L1210 | L1210-rezisztens |
| Adag ILS | Adag ILS | |
| 2. példa | 9 mg/kg 77 % | 9 mg/kg 39 |
Amennyiben az ILS értéke nagyob mint 25 %, ez az • · · ·
- 29 eredmény a szakterületen általánosan elfogadottan igen figyelemre méltó és jelentős.
A 2. példában szereplő vegyület felhasználásával további in vivő vizsgálatokat végeztünk, amelyek során annak érzékeny tumoros sejtvonalakkal szembeni és különböző antitumoros platina hatóanyagoknak ellenálló tumoros sejtvonalakkal szembeni aktivitását vizsgáltuk, majd a terápiás indexet (TI) a fentiekben ismertetett módon kiszámítottuk. Összehasonlításul a 2. példában szereplő vegyület cisz-izomerjét azonos módon vizsgáltuk, és az eredményeket az alábbi táblázatban mutatjuk be.
| Vegyület Tumor | LD50 (mg/kq) | ED5q (mq/kq) | TI |
| 2. példa Adj/PCg | 8,8 | 0,76 | 11,6 |
| Adj/PCg/ciszplatin réz. | 10,5 | 5,6 | 1,88 |
| Adj/PCg/iproplatin réz. | 8,8 | 2,6 | 3,4 |
| Adj/PCg/tetraplatin réz. | 8,8 | - | NA |
| cisz-izomer Adj/PC^ | 17,5 | 1,4 | 13 |
| Adj/PCg/ciszplatin réz. | 8,8 | - | NA |
| Adj/PCg/iproplatin réz. | 8,8 | - | NA |
| Adj/PCg/tetraplatin réz. | >12,5 | 12 | >1 |
Megjegyzések: ebben az esetben 90 %-os gátló hatást nem sikerűiét elérni, a legfeljebb LD50 nagyságú adagokkal;
NA nem áll rendelkezésre adat • · ·
- 30 A fenti eredmények alapján látható, hogy a transzizomer megfelelő aktivitással rendelkezik, és aktivitásának spektruma különbözik a cisz-izomerétől, amelynek felismerése szakembertől nem volt elvárható.
Ezen túlmenően vizsgálatokat végeztünk emberi karcinomákból származó sejtvonalak felhasználásával az angliai Sutton rákkutató intézetében ([C A Hills & colleagues, Br J. Cancer 59 , 527-534 (1989)]) Az egyrétegű sejteket tripszinnel kezeltük, 96 lyukú mikrotitátor lemezre oltottuk 1 x 104 sejt/200 jlcI sűrűségben lyukanként. A sejteket egy éjszakán át inkubáltuk, és a vizsgált vegyületek különböző koncentrációit hozzáadva hármasával a lyukakban lévő sejtekhez, majd 48-96 órán keresztül megfigyeltük a mintákat. Abból a célból, hogy a gyógyszeres kezelésnek kitett sejtek toxicitás vizsgálatát elvégezzük, a sejteket triklórecetsavval vizsgáltuk, azok celluláris protein-tartalmát 1 %-os ecetsavban oldott 0,4 (w/v)%-nyi szulforodamin B (SRB)vel 30 perces inkubációval megfestettük. A meg nem kötött festékanyagot 1 t%-os ecetsavas mosással eltávolítottuk, a megkötődött festékanyagot pedig 10 nM Trisz pufferrel extraháltuk. Az extrakciós oldatban lévő festék mennyiségét 564 nm-es hullámhosszon történő abszorpció méréssel határoztuk meg.
Az alább bemutatásra kerülő A és B táblázatok adatainak mindegyike ovariális (petefészek) sejtekre vonatkozik a GCT27r/GCT27 sejtek kivételével, amelyek testikuláris (here) sejtekre vonatkoznak. Az A táblázatban megadott ΙΟςθ értékek
- 31 μΜ-ben értendők. A B táblázatban megadott rezisztencia faktorok a ciszplatinnal szemben rezisztens sejtvonal fajta IC5Q értékének és a nem rezisztens sejtvonal IC50 értékének a hányadosa.
A Táblázat
IC50 (μΜ)
| Vegyület | Hx62 | SKOV-3 | PXN/94 | 41MR | 41M | CHIr | CHI | A2780R | A2780 | |
| 2. | példa | 5,9 | 8,8 | 3,7 | 1,8 | 1,5 | 2,2 | 1,4 | - | - |
| 3. | példa | 14 | 9,2 | 8,3 | 4,6 | 3,2 | 5,5 | 2,4 | - | - |
| 4. | példa | 1,8 | 4,7 | 3 | 0,9 | 1,1 | 1,6 | 0,74 | - | - |
| A | 5,6 | 4,4 | 3,2 | 1,47 | 1,4 | 1,7 | 1,4 | - | - | |
| 7 . | példa | 100 | 47 | 50 | 54 | 26 | 28,3 | 17,3 | 47 | 10,9 |
| B | 10,2 | 8,2 | - | 1,35 | 1,3 | 1,95 | 1,12 | 4,2 | 1,06 | |
| 6. | példa | 110 | 72 | - | 33 | 5,4 | 30,5 | 12,5 | 64 | 6,2 |
| 1. | példa | 10,2 | 7,0 | - | 1,3 | 1,1 | 1,9 | 1,15 | 5,2 | 0,95 |
| 8. | példa | 23 | 25 | - | 5,3 | 12 | 14,6 | 14 | 14,1 | 2,9 |
| 10 | . példa | 3,2 | 12,1 | - | 0,8 | 1,8 | 4,6 | 3,3 | 11,6 | 1,9 |
| 11 | . példa | 40 | 27 | - | 9,5 | 14,4 | 14,3 | 10,2 | 16 | 3,2 |
nincs adat)
A vegyület: t-[PtCl2(OH)2NH3(exo-2-amino-norbornán)]
B vegyület: t-[PtCl2(OH2)NH3(PhCH2NH2)] • ·
B Táblázat
Rezisztencia faktorok
Sejtvonalak
| Vegyület | 41MR/41M | CHIr/CHI | A2780R/A2780 | GCT27R/GCT27 |
| 2. példa | 1,2 | 1,6 | 7,1 | 1,8 |
| 3. példa | 1,4 | 2,3 | ND | ND |
| 4. példa | 0,8 | 2,2 | ND | ND |
| A | 1,0 | 1,2 | ND | ND |
| 7. példa | 2,1 | 1,6 | ND | ND |
| B | 1,0 | 1,7 | 4,0 | ND |
| 6. példa | 6,1 | 2,4 | 10,3 | ND |
| 1. példa | 1,2 | 1,7 | 5,5 | ND |
| Ciszplatin (összehasonlítás) | ||||
| 4,7 | 6,4 | 15,7 | 6,2 | |
| (ND nem | i meghatározott) | |||
| A B | táblázat | adataiból | látható, hogy az | új, találmány |
| szerinti | transz vegyületek a | zokkal a sejtvonalakkal szemben |
amelyek ellen a hagyományos rákellenes gyógyszer, a ciszplatin hatástalan, jelentős aktivitással rendelkeznek.
A 2. példa szerinti eljárással előállított vegyületet egy további in vivő vizsgálatnak vetettük alá, amelynek során az OVCAR-3, egy ovariális karcinóma transzplantátuma ellen alkalmaztuk, amely köztudottan nehezen gyógyítható tumor, és igen bonyolult kezelési módot igényel. Növekvő dózisok alkalmazása mellett 28 nap elteltével mértük a ' kezelt egerekben a tumor nagyságát, és összehasonlítottuk annak a kontroll csoportnak a tumor nagyságával, amelyek nem kaptak gyógyszert. A növekedés késleltetés mértékét szintén meghatároztuk, amely alapján, összevetve a kontroll csoporttal a kezelt állatok tumora jóval nagyobb időbeli késéssel kétszereződött meg. Ez az ismertetett eljárás megfelel a K. R. Harrap et al, Adv Enzyme Reg. 31, 31-43 (1991) szakirodalmi helyen ismertetett módszernek. A vizsgálati eredmények az alábbiak:
| Vegyület | Adag (mq/kq) | T/C (28 nap) | Növekedés késleltetés |
| 2. példa | 1 | 0,80 | 0,9 |
| 2 | 0,64 | 12,0 | |
| 4 | 0,48 | 16,8 | |
| cisz analó | - 2 | 0,636 | 4,3 |
| gok | 4 | 0,427 | 15,2 |
| 8 | 0,599 | 5,5 |
* A 2. példában szereplő vegyület cisz-analógja a ctc-[PtCl2(OH)2NH3-(c-C6H11NH2)].
Mindezek alapján látható, hogy a 2. példa szerinti transz-vegyület hatása a dózis nagyságától függ.
• ·
* « · » · · · • · »· ·
Szabadalmi igénypontok
Claims (12)
- Szabadalmi igénypontok1. transz-platina(IV) (I) általános képletű vegyület, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletben az L1 és L2 ligandum egyaránt amincsoport, azzal a kikötés-sel, hogy L1 és L2 közül mindkettő nem NH3, és az X és Y jelentése egyaránt halogénatom, hidroxilcsoport vagy karboxilát-csoport, vagyY2 vagy X2 és Y2 dikarboxilát-csoport, továbbá amely képletben az L1 és L2 ligandumok a platina atomon egymáshoz viszonyítva transz helyzetben kapcsolódnak .
- 2. Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy a (I) általános képletben X jelentése klóratom.
- 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletben Y jelentése klóratom vagy hidroxil csoport.
- 4. A 3. igénypont szerinti vegyület, azzal j ellemezve, hogy a (I) általános képletben Y jelentése hidroxil csoport.
- 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletben L1 és/vagy L2 ligandum R-NH2 primer amin, ahol R egyenes szénláncú alkil csoport vagy elágazó szénláncú alkil- vagy cikloalkil csoport.• > r • ·♦ ·
- 6. Az 5. igénypont szerinti vegyület, a z z jellemezve, hogy az L1 és/vagy L2 ligandum R-NH2 primer amin, ahol R jelentése cikloalkil csoport.
- 7. Az 1. igénypont szerinti vegyület, jellemezve, hogy transz-TPtCl?(OH)2(NH3)(c-C5H9NH2)].
- 8. Az 1. igénypont szerinti vegyület, jellemezve, hogy transz-[PtCl2 (OH)2(NH3) (c-C6NH1;lH2) ] .
- 9. Az 1. igénypont szerinti vegyület, j ellemezve, hogy transz-rPtCl2(OH)2(NH3)(CH3)2CHNH2)].
- 10. Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy transz-[PtCl2(OH)2(NH3)(CH3)3CNH2)].li. Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy transz-[PtCl2 (OH)2(NH3) (c-C6HnNH2) ] .
- 12. transz-platina(IV) tartalmú gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy az 1-11. igénypontokban meghatározott vegyületeket gyógyászatilag elfogadott oldószerekkel vagy hordozókkal elegyítve tartalmazza.A 12. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, a z zal jellemezve, hogy egységnyi adagokban van kiszerelve.
- 14. Eljárás az 1. igénypontban meghatározott (I) • V általános képletű vegyület előállítására, azzal j ellemezve, hogy a (II) általános képletű transzplatina(II) vegyületet, amely képletében L1 és L2 azonos az 1. igénypontban definiáltakkal és X jelentése halogénatom, a kívánt Y csoport leadására képes vegyülettel reagáltatjuk, és ahol X2 jelentése (OH)2, a halogénatomokat hidroxilcsoportokkal helyettesítjük, valamint ahol a Y vagy X és Y karboxilát-csoportok, a megfelelő Y2, vagy X2 és Y2 csoportokkal, mint (OH)2 csoportokkal rendelkező megfelelő vegyületet acilezzük.A meghatalmazott
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB919105037A GB9105037D0 (en) | 1991-03-09 | 1991-03-09 | Improvements in chemical compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9200793D0 HU9200793D0 (en) | 1992-05-28 |
| HUT60747A true HUT60747A (en) | 1992-10-28 |
Family
ID=10691311
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9200793A HUT60747A (en) | 1991-03-09 | 1992-03-09 | Process for producing new trans-platinum compounds and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient |
| HU94P/P00014P HU210070A9 (en) | 1991-03-09 | 1994-07-20 | Trans-pt (iv) compounds |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU94P/P00014P HU210070A9 (en) | 1991-03-09 | 1994-07-20 | Trans-pt (iv) compounds |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5194645A (hu) |
| EP (1) | EP0503830A1 (hu) |
| JP (1) | JPH04327596A (hu) |
| KR (1) | KR920018066A (hu) |
| AU (1) | AU641850B2 (hu) |
| CA (1) | CA2061759A1 (hu) |
| FI (1) | FI921021A (hu) |
| GB (1) | GB9105037D0 (hu) |
| HU (2) | HUT60747A (hu) |
| IE (1) | IE920725A1 (hu) |
| IL (1) | IL101068A0 (hu) |
| NO (1) | NO920894L (hu) |
| NZ (1) | NZ241768A (hu) |
| ZA (1) | ZA921737B (hu) |
Families Citing this family (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4857432A (en) * | 1987-05-18 | 1989-08-15 | Canon Kabushiki Kaisha | Toner for developing electrostatic charge image |
| US5624919A (en) * | 1993-09-14 | 1997-04-29 | The University Of Vermont And State Agricultural College | Trans platinum (IV) complexes |
| IT1273391B (it) * | 1994-03-31 | 1997-07-08 | Boehringer Mannheim Italia | Platino complessi cationici trinucleari ad attivita' antitumorale e composizioni farmaceutiche che li contengono |
| GB9502799D0 (en) * | 1995-02-14 | 1995-04-05 | Johnson Matthey Plc | Improvements in platinum complexes |
| US6008395A (en) * | 1995-02-28 | 1999-12-28 | Kidani; Yoshinori | Platinum (IV) complex, production process thereof and carcinostatic agent containing the same |
| CZ288406B6 (en) * | 1998-05-27 | 2001-06-13 | Lachema Np | Platinum complex of oxidation number II, process for preparing such complex, the complex functioning as medicament and pharmaceutical composition in which the complex is comprised |
| CZ288912B6 (cs) * | 1998-05-27 | 2001-09-12 | Lachema, A. S. | Komplex platiny v oxidačním čísle IV, způsob přípravy tohoto komplexu, tento komplex jako léčivo a farmaceutická kompozice tento komplex obsahující |
| ES2160466B1 (es) * | 1998-12-23 | 2002-06-16 | Univ Madrid Autonoma | Trans-(ptcl2(n,n-dimetilamina)(isopropilamina)). |
| WO2000061590A1 (en) | 1999-04-13 | 2000-10-19 | Anormed, Inc. | Process for preparing amine platinum complexes |
| US6413953B1 (en) * | 1999-04-13 | 2002-07-02 | Anormed Inc. | Pt(IV) antitumor agent |
| CA2385528C (en) | 1999-10-01 | 2013-12-10 | Immunogen, Inc. | Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents |
| AUPQ641100A0 (en) * | 2000-03-23 | 2000-04-15 | Australia Nuclear Science & Technology Organisation | Methods of synthesis and use of radiolabelled platinum chemotherapeutic ag ents |
| GB0011903D0 (en) * | 2000-05-18 | 2000-07-05 | Astrazeneca Ab | Combination chemotherapy |
| US6894049B1 (en) | 2000-10-04 | 2005-05-17 | Anormed, Inc. | Platinum complexes as antitumor agents |
| ES2181602B1 (es) * | 2001-07-30 | 2004-06-16 | Universidad Autonoma De Madrid | "complejo de pt(iv) con actividad antineoplasica: trans-(ptcl2 (oh)2( dimetilamina) (isopropilamina)) aplicable como antitumoral. |
| ES2214138B1 (es) * | 2003-02-21 | 2005-10-16 | Universidad Autonoma De Madrid | Compuestos trans de platino (iv) de formula trans, trans, trans - (ptcl2 (oh)2 (amina) (dimetilamina)) con actividad antitumoral. |
| CN1296377C (zh) * | 2003-06-11 | 2007-01-24 | 南京大学 | 含醚键羧酸根为配体的铂（ⅱ）配合物的制备 |
| CZ2004964A3 (cs) * | 2004-09-14 | 2006-03-15 | Pliva-Lachema A. S. | Perorální farmaceutická kompozice pro cílený transport komplexu platiny do kolorektální oblasti, zpusob její prípravy a tato kompozice pro pouzití jako lécivo |
| WO2007006019A1 (en) * | 2005-07-06 | 2007-01-11 | University Of South Florida | Materials and methods for screening, diagnosis and prognosis of conditions associated with stat protein expression |
| US8173686B2 (en) | 2006-11-06 | 2012-05-08 | Poniard Pharmaceuticals, Inc. | Use of picoplatin to treat colorectal cancer |
| US8178564B2 (en) * | 2006-11-06 | 2012-05-15 | Poniard Pharmaceuticals, Inc. | Use of picoplatin to treat colorectal cancer |
| US8168661B2 (en) * | 2006-11-06 | 2012-05-01 | Poniard Pharmaceuticals, Inc. | Use of picoplatin to treat colorectal cancer |
| US8168662B1 (en) | 2006-11-06 | 2012-05-01 | Poniard Pharmaceuticals, Inc. | Use of picoplatin to treat colorectal cancer |
| US20110033528A1 (en) * | 2009-08-05 | 2011-02-10 | Poniard Pharmaceuticals, Inc. | Stabilized picoplatin oral dosage form |
| TW200916094A (en) * | 2007-06-27 | 2009-04-16 | Poniard Pharmaceuticals Inc | Stabilized picoplatin dosage form |
| US20100260832A1 (en) * | 2007-06-27 | 2010-10-14 | Poniard Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapy for ovarian cancer |
| CN101809024A (zh) * | 2007-07-16 | 2010-08-18 | 铂雅制药公司 | 吡铂的口服制剂 |
| US20110053879A1 (en) * | 2008-02-08 | 2011-03-03 | Poniard Pharmaceuticals, Inc. | Picoplatin and amrubicin to treat lung cancer |
| EP2404925A1 (en) | 2010-07-09 | 2012-01-11 | Universidad Autónoma de Madrid | New all trans platinum (IV) complexes, their preparation and their use as antitumor agents |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2060615B (en) * | 1979-08-23 | 1983-06-22 | Johnson Matthey Co Ltd | Platinum-amine complexes |
| IL63658A0 (en) * | 1980-09-03 | 1981-11-30 | Johnson Matthey Plc | Co-ordination compound of platinum and its preparation |
| FI861110A0 (fi) * | 1986-03-17 | 1986-03-17 | Kautar Oy | Foerfarande foer framstaellning av en haerdad stenmaterialprodukt, isynnerhet betong. |
| EP0328274B1 (en) * | 1988-02-02 | 1994-10-19 | Johnson Matthey, Inc., | Pt (IV) complexes |
| GB8806044D0 (en) * | 1988-03-14 | 1988-04-13 | Johnson Matthey Plc | Platinum coordination compounds |
| FI905018A0 (fi) * | 1989-10-17 | 1990-10-12 | Bristol Myers Squibb Co | I vatten och loesningsmedel loesliga axiala hydroxi-och mono- och dikarboxylsyraderivat med stor tumoeraktivitet. |
-
1991
- 1991-03-09 GB GB919105037A patent/GB9105037D0/en active Pending
-
1992
- 1992-02-24 CA CA002061759A patent/CA2061759A1/en not_active Abandoned
- 1992-02-25 IL IL101068A patent/IL101068A0/xx unknown
- 1992-02-27 NZ NZ241768A patent/NZ241768A/en unknown
- 1992-03-03 AU AU11419/92A patent/AU641850B2/en not_active Ceased
- 1992-03-04 EP EP92301845A patent/EP0503830A1/en not_active Withdrawn
- 1992-03-06 IE IE072592A patent/IE920725A1/en unknown
- 1992-03-06 NO NO92920894A patent/NO920894L/no unknown
- 1992-03-09 FI FI921021A patent/FI921021A/fi not_active Application Discontinuation
- 1992-03-09 KR KR1019920003874A patent/KR920018066A/ko not_active Application Discontinuation
- 1992-03-09 US US07/848,681 patent/US5194645A/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-03-09 JP JP4050519A patent/JPH04327596A/ja active Pending
- 1992-03-09 ZA ZA921737A patent/ZA921737B/xx unknown
- 1992-03-09 HU HU9200793A patent/HUT60747A/hu unknown
-
1994
- 1994-07-20 HU HU94P/P00014P patent/HU210070A9/hu unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO920894D0 (no) | 1992-03-06 |
| EP0503830A1 (en) | 1992-09-16 |
| HU9200793D0 (en) | 1992-05-28 |
| US5194645A (en) | 1993-03-16 |
| NZ241768A (en) | 1993-10-26 |
| ZA921737B (en) | 1992-11-25 |
| GB9105037D0 (en) | 1991-04-24 |
| FI921021A0 (fi) | 1992-03-09 |
| CA2061759A1 (en) | 1992-09-10 |
| JPH04327596A (ja) | 1992-11-17 |
| AU1141992A (en) | 1992-09-10 |
| FI921021A (fi) | 1992-09-10 |
| IL101068A0 (en) | 1992-11-15 |
| IE920725A1 (en) | 1992-09-09 |
| HU210070A9 (en) | 1995-02-28 |
| KR920018066A (ko) | 1992-10-21 |
| AU641850B2 (en) | 1993-09-30 |
| NO920894L (no) | 1992-09-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HUT60747A (en) | Process for producing new trans-platinum compounds and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient | |
| CA1164882A (en) | Compositions containing platinum | |
| US4115418A (en) | 1,2-diaminocyclohexane platinum (ii) complexes having antineoplastic activity | |
| US4137248A (en) | Compound, 4-carboxyphthalato(1,2-diaminocyclohexane)-platinum(II) and alkali metal salts thereof | |
| FI72321C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, vid behandling av cancer anvaendbara platina(iv)-diaminkomplexer. | |
| Vollano et al. | Comparative antitumor studies on platinum (II) and platinum (IV) complexes containing 1, 2-diaminocyclohexane | |
| JP3200421B2 (ja) | 化学療法剤としての新規ビス白金錯体 | |
| HU224716B1 (en) | Platinum complex, its preparation and therapeutic application | |
| GB2043642A (en) | Ethylenediamine platinum (ii)and 1,2-diaminocyclohexaneplatinum (ii) pyrophosphate complexes | |
| US4687780A (en) | Anti-tumor compounds of platinum | |
| EP0333351A2 (en) | Platinum coordination compounds | |
| US6011166A (en) | Trinuclear cationic platinum complexes having antitumor activity and pharmaceutial compositions containing them | |
| HU203246B (en) | Process for producing antitumoural platinum(iv)-diamine complex and pharmaceutical compositions comprising such compound as active ingredient | |
| HU193339B (en) | Process for producing amino-anthracene-dion-platinum-complexes | |
| AU601954B2 (en) | Pharmaceutically active phosphino-hydrocarbon-group V111- metal complexes, antitumor compositions containing these complexes, and a process for preparing said compounds or antitumor compositions | |
| Arpalahti et al. | Linkage Isomerization in PtII–9‐Methyladenine Complexes | |
| US5770591A (en) | Bis-platinum complexes as chemotherapeutic agents | |
| AU597932B2 (en) | (Gem-heterocyclodimethanamine-N,N') platinum complexes | |
| JPH0247998B2 (ja) | Hatsukinsakutai | |
| JPS61148187A (ja) | 新規白金錯体 | |
| Haines et al. | Facile Synthesis of cis‐Dichloro‐(1, 4, 7‐Triazacyclononane) Platinum (II) and its Screening Against Human Ovarian Cancer (SK‐OV‐3) and Leukemia (K‐562) Cell Lines | |
| MXPA00011624A (es) | Complejo de platino, su preparacion y su aplicacion terapeutica |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFC4 | Cancellation of temporary protection due to refusal |