HUT59656A - Process for producing s/+/-phenyl-alkanoic acids and alpha-amino-acids containing complexes and pharmaceutical compositions containing them as active components - Google Patents

Process for producing s/+/-phenyl-alkanoic acids and alpha-amino-acids containing complexes and pharmaceutical compositions containing them as active components Download PDF

Info

Publication number
HUT59656A
HUT59656A HU913571A HU357191A HUT59656A HU T59656 A HUT59656 A HU T59656A HU 913571 A HU913571 A HU 913571A HU 357191 A HU357191 A HU 357191A HU T59656 A HUT59656 A HU T59656A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
amino acid
ibuprofen
acid
complex
basic
Prior art date
Application number
HU913571A
Other languages
English (en)
Other versions
HU913571D0 (en
Inventor
Henrich Hasko Paradies
Original Assignee
Puetter Medice Chem Pharm
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=6418339&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HUT59656(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Puetter Medice Chem Pharm filed Critical Puetter Medice Chem Pharm
Publication of HU913571D0 publication Critical patent/HU913571D0/hu
Publication of HUT59656A publication Critical patent/HUT59656A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/30—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/205—Amine addition salts of organic acids; Inner quaternary ammonium salts, e.g. betaine, carnitine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

A találmány tárgyát hidrogénhíd-kötésű komplexek képezik, melyekben az S-( + )-fenil-alkánsavak és bázikus a-aminosavak 1:1 mólarányban vannak jelen.
Az S-( + )-fenil-alkánsavak és α-aminosavak vegyületei már ismertek. Ugyanakkor ezek nem a találmány szerinti speciális komplexek, hanem sók.
Gyógyászati hatású fenil-alkánsavak, főleg (R,S)Ibuprofen lizinát sóit, mind a racém (D,L), mind a bázikus aaminosavak L-sóit ismertették már, például Bruzesse és munkatársai, a 4,279,926 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban. A 0,267,321 sz. európai nyilvánosságrahozatali irat, valamint a fenti USA szabadalmi leírás olyan gyógyáaszati formákat ismertet, mely S- ( + )-Ibuprofénből és (D,L)-lizinből vagy (R,S)-Ibuprofénből és (D,L)- vagy L-(+)-lizinből, mint sóból, azaz egy anionból és egy kationból áll.
A DE 39 22441, Al sz. nyilvánosságrahozatali irat olyan gyógyászati készítményeket ismertet, melyek Ibuprofenhez és S( + )-Ibuprof enhez egy rövidláncú, semleges vagy savas cr-aminosavat adnak, az Ibuprofen (S-Ibuprofen) tömegéhez viszonyítva legfeljebb 40% mennyiségben. Az α-aminosav mennyisége akár a 60 tömeg%-ot elérheti, ha savas, illetve semleges aminosavról van szó. Ugyanakkor egyáltalán nem történik említés a bázikus aaminosavak tömegarányáról, azok sztereokémiájáról, vízoldhatóságáról, stabilitásáról és farmakokinetikai viselkedéséről .
A DE 3814887, Cl (1988) sz. szabadalmi leírás nem ismertet D,L- vagy D- és L-a-aminosavakkal alkotott sókat illetve komplexet, mindössze egy racemát-elválasztási eljárást ismertet treo-l-p-nitrofenil-2-aminopropán-l,3-diol alkal mazásával.
- 3 A találmány célkitűzése új, S-(+)-fenil-alkánsavakon és α-aminosavakon alapuló anyagok létrehozása, és ezek előnyös alkalmazása gyógyászati készítményekben.
A fenti célkitűzést valósítjuk meg a találmány szerinti hidrogénhíd-kötésű komplexekkel, melyek 1:1 mólarányban S-(+)fenil-alkánsavakból és bázikus ot-amínosavakból állnak, ahol a komplexképzés az
R1-COOH..,~OOC-R2 = R1-COO...HOOC-R2 karboxilát-karboxil protoneltolódáson alapul, ahol Rj-COOH az S-(+)-fenil-alkánsav és R2~COOH a bázikus α-aminosav, és ahol az S-( + )-fenil-alkánsav karboxilcsoportjára vonatkoztatott pKa-érték 3,5-3,9, míg a bázikus α-aminosav karboxilcsoportjának pKa-értéke 1,9-2,9 tartományba esik.
Előnyösen a bázikus α-aminosav karboxilcsoportjának pKa-értéke 1,9-2,2 tartományban van.
Előnyösen S-( + )-fenil-alkánsavként az S-(+)-Ibuprofén vagy S-(+)-naproxén is értendő, illetve használható.
Előnyösen S-( + )-fenil-alkánsavként az alábbiakban felsorolt anyagok is érthetők illetve alkalmazhatók. E vegyületek az alábbi képlettel jellemezhetők:
R
Ar ---- C ---- COOH
H
A képletben R rövidszénláncú alkilcsoport, Ar előnyösen monociklusos, policiklusos vagy orto-kondenzált policiklusos • ·
- 4 aromás csoport, mely az aromás csoportban legfeljebb 12 szénatomot tartalmaz, például a fenil-, difenil- és naftilcsoport. Az aromás csoportok szubsztituensei egy vagy több halogénatomot, 1-4 szénatomos alkilcsoportot, benzil-, hidroxi-, 1-2 szénatomos alkoxi-, fenoxi- és/vagy benzoilcsoportokat tartalmaznak. Ilyen szubsztituált árucsoportok például a következők: 4-izobutil-fenil-, 3-fenoxi-fenil-, 2-fluor-4-difenil-, 4'-fluor-4-difenil-, 6-metoxi-2-naftil-, 5-klór-6-metoxi-2-naftil-, 5-bróm-6-metoxi-naftil-, 2-klór-fenil-, 4-(difluormetoxi)-fenil-, 6-hidroxi-2-naftil- és 5-bróm-6-hidroxi-2-naftilcsoport.
Előnyösen a bázikus α-aminosavak D-formáját alkalmazzuk .
Az α-aminosavak előnyösen a következő szerkezettel rendelkeznek:
H
I
Z-A-C-C = O ί
X OH ahol X jelentése -NH2, -NHCH^, -NHC2H5 vagy 1-6 szénatomos alkanoil-aminocsöpört,
Z jelentése hidrogénatom, -OH vagy -NH2 csoport, és
A jelentése kémiai kötés vagy egy alkilénlánc, mely 1-10 szénatomot, és szükség esetén egy aminocsoprtot vagy 1-6 hidroxicsoportot tartalmaz.
Bázikus D-a-aminosavként előnyösen D-lízint, D-arginint, D-hisztidint vagy D-ornitint alkalmazunk.
Előnyösen a találmány szerinti komplex valint, leucint, izoleucint, aszparaginsavat, glutaminsavat, aszparagint, glutamint, fenilalanint, szerint, treonint vagy hidroxi-lizint tartalmaz.
A találmány szerinti komplexeket az alábbi reakciókkal állítjuk elő:
a) a vizes közegből (csak vízből) vagy gyengén pufferezett vizes oldatból - melynek pH-értéke 20°C-on 5,5 és 7,5 között van - egy pufferolt vizes oldatot, például egy 20°C-on 6,0-7,0 pH-jú 0,01 - 0,001 M K2HPO4/KH2PO4 puffért készítünk, melybe állandó keverés közben mólegyenértéknyi mennyiségű
S-( + )-fenil-alkánsavat mérünk be;
b) az oldatot állandó keverés közben vízfürdőn 40°C-ra melegítjük, míg tiszta, átlátszó oldatot kapunk (általában 20 percen át), és az összes S-( + )-fenil-alkánsav oldatba megy;
c) ezután a pH-értéket híg foszforsav (H2PO4) hozzáadásával 5,5 és 6,0 közé állítjuk (20°C hőmérsékleten) majd hozzáadjuk az egyenértéknyi (megfelelő mennyiségű) a-aminosavat folyamatos keverés közben, melynek során vigyázni kell arra, hogy a semleges aminosavat alkalmazzuk, és ne annak savas (HC1) formáját;
d) a komplexképződés 20 perc elteltével lejátszódik, ekkor a komplexet 0-4°C hőmérsékletre történő hűtéssel kicsapjuk, és üveg szívótölcséren vagy üvegszürőn (1G4) az anyalúgtól elválaszthatjuk;
• · · — 6 —
e) vagy a d) lépés helyett a tiszta oldatot forgó bepárlóban (vízfürdő-hőmérséklet 25-30°C) vízsugárszivattyúval létesített vákuumban térfogatának felére pároljuk be, melynek során színtelen (amorf) csapadék válik ki, melyet 1G4 üvegszűrőn szűrünk, majd víz-etanol (70:30 tf/tf) elegyböl vagy etilacetátból (100%) átkristályosíthatunk.
A találmány szerinti anyagokban nem sóképzés történik a savas csoport (az Ibuprofen karboxicsoportja) és az a-aminosav egy bázikus csoportja (a lizin vagy -amino- és/vagy e-aminocsoportja) között, hanem a szerkezeti röntgenanalízis és az FT-IR-spektrumok tanulsága szerint egy karboxilát-karboxil-cserehatás lép fel, melynek során az α-aminosav és például az Ibuprofen karboxicsoportjai egy protonon osztoznak. Azaz, a röntgenanalízis szerint a komplex hidrogénhídon keresztül jön létre, anélkül, hogy az α-aminocsoport vagy más bázikus csoport (guanidinocsoport, ε-aminocsoport) résztvétele kimutatható lenne (lásd az 1. ábrát). Az S-(+)-Ibuprofen és D-(-)-lizin, vagy az S-(+)-Ibuprofen és L-(+)-lizin komplexei a P2^2^2^ királis tércsoportban, 4 molekula/egységet tartalmazó 1:1 komplexként kristályosodnak ki. A kristályszerkezeten belül a fentiekben említett és jellemzett hidrogénhíd-kötés és a pizobutil-fenilcsoport hidrofób ereje a változást előidéző fő erő, mely a kristályos formát összetartja. Ez fennáll az oldatban (H2O) mutatott szerkezetre is, mivel kizárólag az ct-aminosav karboxilcsoportjára eső pKa-érték, azaz főleg pKa=2,18 1,92, és a fenil-alkánsav 3,5 - 3,9 pKa-értéke a meghatározó. A számításba jövő a-aminosavak α-aminocsoportjainak pKa-értéke
- 7 8,9-9,10, a lizin e-aminocsoportjáé pKa=10,53, az arginín guanidinocsoportjáé pKa=12,48. Ebből következik, hogy az aaminosavak aminocsoportjai a fenti előállítási eljárásban nem játszanak szerepet, és így nem léphet fel sóképzés, még intramolekuláris ionpár kialakulása sem, hanem egy protoneltolódásról, úgynevezett Proton-Switch-ről van szó:
R1-COOH ,..“OOC-R2 «» R1-COO_ ...HOOC-R2 úgy, hogy a komplex az oldatban semlegesen jelentkezik, anélkül, hogy a komplexek vízoldhatósága változna, mint ahogy az például a fenil-alkánsavak, főleg az Ibuprofen alkálifém- és alkáliföldfémsóinál jelentkezik, melyek csak 7,0 feletti pHértéken oldhatók, és disszociált formában vannak jelen.
Az alkálifém- és alkáliföldfemsók disszociációja ugyancsak hátrányosan befolyásolja a reszorbeálódási képességet, ezért a találmány szerinti komplexek különösen előnyös gyógyászati tulajdonságokkal rendelkeznek (az Ibuprofen nem csapódik ki a gyomorban, jó reszorpció az emésztő- és bélrendszerben, az Ibuprofen-membrángát anionjának kialakításával), és ily módon azonos dózis mellett a mellékhatások csökkenthetők. A komplexek FT-IR-vizsgálata egyértelműen mutatta, hogy az aaminocsoport nincs komplex kötésben, mivel N-H sáv nem mutatkozott, ugyanakkor nem hidrogénhídkötéssel kapcsolódó karboxilcsoportok voltak kimutathatók 1680-1700 cm-1 hullámszámnál. Hasonló eredményeket kaptunk Raman-spektroszkópiával is, mely « 4 • · · « ·* 4 • · · · • · 4· • 4 4 4 4 4 ·· »4 44 · ·
- 8 ugyancsak kimutatta, hogy a fenti komplexek szerkezete a karboxil-karboxilát cserehatáson alapul.
A találmány szerinti komplexek előnyösen gyógyászati készítményekben alkalmazhatók, melyek egy vagy több komplexet, és adott esetben fiziológiásán elfogadható töltőanyagokat és/vagy hordozóanyagot tartalmaznak.
Különösen előnyösek azok a fenil-alkánsavakat tartalmazó, gyulladásgátló, antipiretikus, mikróbaellenes és fájdalomcsillepitó szerek, melyek egy fenil-alkánsavból és a-aminosavból álló hatóanyagkomplexet, és adott esetben szokásos és fiziológiásán elfogadható segédanyagokat tartalmaznak, ahol a hatóanyagkomplex S-( + )-fenil-alkánsavból és egy bázikus a-aminosavból áll.
Különösen előnyösek azok az Ibuprofent vagy Naproxent tartalmazó, gyulladásgátló, antipiretikus, mikróbaellenes és fájdalomcsillapító szerek, melyek Ibuprofenből vagy Naproxenből és α-aminosavból álló hatóanyagkomplexet, és adott esetben szokásos és fiziológiásán elfogadható segédanyagokat tartalmaznak, ahol a hatóanyagkomplex S-( + )-Ibuprofenből vagy S-(+)Naproxenből és egy bázikus α-aminosavból áll, és tömege a teljes készítmény tömegének 0,1-90%-át teszi ki.
Különösen előnyösek azok a gyógyászati készítmények, melyek 50 - 800 mg, előnyösen 100 - 600 mg, különösen 100 - 300 mg S-(+)-Ibuprofént illetve S-( + )-Naproxent tartalmaznak.
Különösen előnyösek azok a gyógyászati készítmények, ahol az orális vagy parenterális adagolásra alkalmas dózis 50 1200 mg/nap, általában 100 - 800 mg/nap, előnyösen 200 - 600
mg/nap S-Ibuprofen, míg topikális alkalmazás esetén a komplex dózisa 10 - 200 mg/nap.
Az alábbiakban a gyógyászati hatóanyag vagy hatóanyag kifejezés alatt egy komplexet értünk. Gyógyászati alkalmazás esetén a hatóanyagot orálisan, rektálisan, parenterálisan vagy topikálisan, előnyösen azonban orálisan vagy topikálisan alkalmazzuk. Ezért a találmány szerinti, terápiára alkalmas készítmény bármely, orális, rektális, parenterális vagy topikális célra alkalmas forma lehet. A gyógyászatilag ilyen célokra alkalmazható hordozóanyagokat a gyógyszerlrodalom részletesen Ismerteti. A találmány szerinti készítmények 0,1 - 90 tömeg% hatóanyagot tartalmaznak, és a szokásos egységdózis formáknak felenek meg. A dózisformák 50 -800 mg, előnyösen 100 - 600 mg vagy 100 - 300 mg S-( + )-Ibuprofént tartalmaznak.
Előnyösek a találmány szerinti készítmények orális kiszerelési alakjai, például a tabletta, kapszula, szirup és vizes vagy olajos szuszpenziók. A tablettákat például úgy állíthatjuk elő, hogy a hatóanyagot inért töltőanyagokkal, például kalcium-foszfáttal keverjük össze egy segédanyag, például keményítő, vagy csuaztatóanyag, például magnéziumsztearát jelenlétében, majd szokásos eljárással tablettázzuk. A tablettákat önmagukban ismert módon nyújtott hatóanyagleadású formában is előállíthatjuk. Kívánt esetben önmagukban ismert módszerekkel olyan tablettákat is előállíthatunk, melyek a gyomorban nem esnek szét, például cellulóz, acetát, ftalát alkalmazásával. Hasonló módon előállíthatók kapszulák, például puha vagy keményzselatin kapszulák is, melyek a hatóanyagot • · · · « · · • ····· · · · ·· · ··· ··
- 10 önmagában vagy további adalékanyagokkal együtt tartalmazzák. A kapszulákat szokásos gyógyszeripari technológiával, gyomorrezisztens bevonattal vagy anélkül állíthatjuk elő. Orális adagolásra alkalmas egyéb készítmények a vizes oldatok, melyek a hatóanyagot egy nem-toxikus szuszpendálószerrel, például karboximetil-cellulózzal együtt tartalmazzák, vagy az olajos szuszpenziók, ahol a hatóanyag mellett növényi olaj áll.
Topíkális alkalmazáshoz a hatóanyagot ugyancsak megfelelő formálási alakban használjuk. Ilyen célra a hatóanyagot egy gyógvászatilag elfogadható krémben, kenőcsben vagy gélben diszpergáljuk. Egy alkalmas krémet például úgy állíthatunk elő, hogy a hatóanyagot egy topíkális hordozóanyagban, például könnyen folyós paraffinban, vizes közegben, felületaktív szerek (detergensek) segítségével diszpergáljuk. A kenőcsöt például úgy állíthatjuk elő, hogy a gyógyászati hatóanyagot egy topíkális hordozóanyaggal, például ásványi olajjal, paraffinnal vagy méhviasszal keverjük össze. A gélszerű készítmények előállítására a hatóanyagot egy topikális hordozóanyaggal, például Carbomer BP-vel keverjük össze, víz jelenlétében. A topikálisan alkalmazható készítmények egyik formája például a mátrix, melyben a hatóanyag úgy diszpergálható, hogy az a bőrrel való szoros kapcsolat során transzdermálisan felszívó dik. Alkalmas transzdermális készítményt többek között úgy állíthatunk elő, hogy a hatóanyagot valamely fenti topikális hordozóval keverjük össze, adott esetben egy transzdermális gyorsítóval, például dimetilszulfoxlddal vagy polipropiléngli kollal együtt.
A találmány szerinti, rektális adagolásra alkalmazható gyógyászati készítmények többek között a polietilénglikol- vagy kakaóvaj-alapú kúpok.
Parenterális adagolásra alkalmas gyógyászati készítmények ugyancsak általánosan ismertek, ilyenek például a steril szuszpenziók vagy steril oldatok, melyeket megfelelő oldószerekkel állítunk elő.
Bizonyos speciális gyógyszerformák esetén célszerű, hogy a hatóanyag kis részecskék formájában legyen jelen, például a kolloidoldatok vagy a 0,1 - 1 //m részecskeméretű szuszpenziók esetén.
Kívánt esetben a találmány szerinti készítmények más, összeférhető gyógyászati hatóanyagokat is tartalmazhatnak.
A találmány szerinti komplexek gyulladásgátló, antipiretikus , és érdekes mikróbaellenes tulajdonságokkal, valamint fájdalomcsillapító hatással rendelkeznek. A komplexek előnye többek között, hogy orális adagolás esetén rövid idő elteltével lényegesen magasabb S-(+)-Ibuprofen-plazmakoncentrációt biztosítanak, mint az S-(+)-Ibuprofen szabad sav alakja. Ezért e komplexek különösen alkalmazhatók akut fájdalmak kezelésére, amikor teljes és azonnali fájdalommegszüntetés a cél. A gyulladások és fájdalmak kezelése különösen fontos reumás betegek esetén, ahol az indikáció primer krónikus Polyarthritis, reumás eredetű Arthritis, reumás izületi bántalom és izomrheumatizmus. A találmány szerinti új komplexek különösen értékesek a fájdalmak, például fejfájás, menstruációs zavarok, operációk utáni «4* a » » · 4 · • · 4 4 ·· 4 t*4 *·
- 12 fájdalmak, amputáció utáni fájdalmak, és meghűléses betegségek során fellépő fájdalmak leküzdésére.
Ennek megfelelően a találmány egy új fájdalom- és gyulladásos láz-kezelési eljárást ismertet, a találmány szerinti komplexek gyógyászatilag hatékony mennyiségének alkalmazásával. Bár a találmány szerinti hatóanyag dózisa számos paramétertől függ, például a beteg életkorától, állapotától, a kór lefolyásától és súlyosságától, az S-(+)-Ibuprofen-komplex orális és parenterális dózisa általában 50 - 1200 mg/nap, szokásosan 100 - 800 mg/nap, előnyösen 200 - 600 mg/nap, egyszeri vagy többszöri adagolásban.
Topikális adagolás esetén a komplex megfelelő dózisa 10 - 200 mg/nap, általában 20 mg/nap, az orvos rendelésétől függően .
Az alábbi példákban a találmányt részletesebben is ismertetjük:
1. példa
A találmány szerinti komplexek előállítása
146,2 g (1 mól) R-(+)-lizint keverés közben 2 1 ionmentesített vízben oldunk, és az oldathoz 206,2 g (1 mól) S-(+)-Ibuprofent adunk. 10 perces keverés után a tiszta oldatot fagyasztva szárítjuk. A kapott szilárd masszát eldörzsöljük, szitáljuk, és 3 órán át 105°C hőmérsékleten szárítjuk. Kitér melés 345-349 g (az elméleti 98-99%-a), op. : 173,5 - 176°C.
* 44« · : ···:
- 13 2. példa
Egy találmány szerinti tabletta előállítása tabletta az alábbi alkotórészeket tartalmazza:
Hatóanyagok:
S-(+)-Ibuprofen-(R)-lizin 171 mg
= S-(+)-Ibuprofen 100 mg
Nem-aktív alkotórészek:
zselatin 3 mg
térhálósított nátrium-karboximetil-cellulóz 13 mg
magnéziumsztearát 3 mg
tablettasúly 190 mg
Előállítás:
A zselatint ionmentesített vízben 10% végkoncentrációban oldjuk melegítés közben (max.40°C), majd a hatóanyaghoz csepegtetjük alacsony fordulatszámú keverés mellett. A kapott granulátumot rázószitán kb. 40°C hőmérsékleten szárítjuk, és 1,6 mm lyukméretü szitán áttörjük. A szárított granulátumot 190 mg súlyú, 7,8 mm átmérőjű tablettákká préseljük.
3. példa
Alkalmazási példa:
Négy önként jelentkező férfibetegen, 150 mg S-(+)Ibuprofen és 150 mg találmány szerinti S-(+)-Ibuprofen-komplex ··»· · · ··»V • · ·« · • · · · · » ··««« · · · ♦ ♦ * ··» t·
- 14 (amorf por) adagolása után meghatároztuk az S-(+)-Ibuprofen maximális plazmakoncentrációját (cm_v, //g/ml) , és a maximális S-(+)-Ibuprofen-plazmakoncentráció eléréséhez szükséges időt (t χ, óra). Az eredményeket az alábbi táblázat mutatja.
Táblázat:
A port zselatinkapszulába zártuk, és az adagolást követően a
következő eredményeket kaptuk:
V'0173 cmaz- S/ml
S-( + )-Ibuprofen, szabad sav 2,0 10,9
S-( + )-Ibuprofen, komplex 0,6 17,6
Előnyösen a találmány szerint a komplexeket gyógyászati készítmény alakjában alkalmazzuk, például a DE 40 15 794.6 sz. nyilvánosságrahozatali irat szerinti formában. Az ilyen izotróp oldatokat a következőképpen állíthatjuk elő:
a) A hordozóanyagot keverés közben olvadáspontja fölé melegítjük, míg izotróp, átlátszó folyadék keletkezik;
b) Az olvadásponton megmérjük elektromos vezetőképességét és viszkozitását, hogy megállapítsuk, valóban izotróp és átlátszó-e;
c) Meghatározzuk a refrakciós indexet;
d) Beállítjuk a hatóanyag kívánt koncentrációját, ügyelve arra, hogy a móltört 0,001 és 0,67 között legyen;
e) a hatóanyagot állandó keverés közben bedolgozzuk az oldószerbe;
! ....
• · · ♦ · * « >··» · · · ·* * ··* ♦·
f) az elegyet addig keverjük, míg a hatóanyag teljesen feloldódik, és átlátszó oldat keletkezik;
g) mérjük a refrakciós index-inkrementum változást Hnvált/cvált)T/P=konstJ' a monomolekuláris oldat meghatározására, és/vagy
h) az oldatban a hatóanyag natív konformációját és monomolekularitását a moláris extinkciós koefficiens UVmérésével és az abszorpciós spektrum felvételével, valamint a királis konfigurációnak polariméteres mérésével ellenőrizzük; és/vagy
i) a zavarosodást mérjük, hogy a homogén oldat keletkezését biztosítsuk; és/vagy
k) a fajlagos vezetőképességet mérjük, az izotróp oldatban az ionkoncentráció ellenőrzésére;
l) a tiszta oldatot galenikus készítmény előállítására lehűtjük;
m) az oldatot tovább hűtjük szobahőmérsékletre, míg az megdermed.
A találmány szerinti, nem-sójellegű komplexek, melyek például S(+)-Ibuprofenből és egy olyan bázikus D-(-)-aaminosavból állnak, a szervezetben anyagcsere során a megfelelő L- ( + )-a-aminosavvá alakulnak, természetes membránokba építhetők,
1) a fentemlített reszorbeálhatóság, és
2) a fenti Proton-Switch kimutatására.
A kísérlet végrehajtását Paradies, H.H., Colloids
Surf., (1985), 13, 263 illetve Paradies, H.H., J.Phys.Chem. 90, ··<· « Λ ···« • « ·· · * · · · « • « ···· · * · ·· * ··· «·
- 16 5956, (1986) írja le. Az Ibuprofen és az Ibuprofen-a-aminosavkomplex fluoreszcencia-változásából a gyors protontranszfer
-1 —1 kimutatható: kp = 1,7 x 10 M sec . Ez azonos nagyságrendben —1 —1 van, mint az (R,S)-Ibuprofen, kp = 2,0 x 10 M sec és az S—( + ) — illetve R-(-)-Ibuprofen kp = 2,3 x 10^ M ^sec , és oka a karboxilcsoportok változó hatása, mely a kristályszerkezeten is látható, (lásd 2. ábra) A kationból és anionból álló sók (az Ibuprofen-karboxilát) ezeket a hatásokat nem mutatják! Az
S-(+)-Ibuprofen-D-(-)-lizinát adagolását követő gyors fájdalomcsillapító hatás, valamint a farmakokinetika a fenti hatások eredménye, melyeket az alábbiakban leírtak szerint 24 önkéntes személyen végzett in vivő kísérletekben is kimutattunk.
Az S-(+)-Ibuprofen-D-(-)-lizinát farmakokinetikája
Az 1. és 2. táblázat a 24 személyen mért S-(+)Ibuprofen plazmakoncentráció-értékeit mutatja, egyenként és középértékként egyaránt. A 3. ábrán egy jellemző, S-(+)Ibuprofen-D-lizinát adagolást (200 mg S- ( + )-Ibuprofen) követő plazmakoncentráció-görbét mutat. Mint látható, minden esetben olyan tipikus koncentrációlefolyást kaptunk, mely egy farmakon orális adgolása esetén várható. Eszerint egy gyors reszorpciós fázis, és a maximális érték elérése után a plazmakoncentráció gyorsan visszaesik, mely féllogaritmikus ábrázolásban lineáris eliminációs fázisként jelentkezik. A valamennyi kezelt személynél számolt átlagos plazmakoncentráció-lefolyást az egyszerű standard deviáció alsó értékeinél a trapéz-szabály szerint számítottuk, és az átlagos érték valamennyi kezelt személynél
56,45 mg/1 x 12h. A maximális plazmakoncentráció 26,47
IllaX mg/1, és t =33 perc után jelentkezik. A reszorpció késleltetési ideje (lag-fázis) átlagosan 2,33 perc. Az eliminációs felezési idő (T^/3) 107,4 perc (1,79 óra) a teljes átlaggörbére vonatkoztatva. A 3. táblázatban összefoglaljuk valamennyi kezelt személy illetve az egyes alcsoportok valamennyi fontos farmakokinetikai jellemzőjét.
Az S-(+)-Ibuprofen-D-lizinát farmakodlnamikála
A farmakodinamíkát egyirányú vizsgálatban, primer menstruációs zavarok esetén 24 személyen vizsgáltuk. A kezelt személyeknél a fájdalom intenzitásának skála szerinti értékeléséből kapott átlaggörbét a 4. táblázat, valamint grafikusan a 4. ábra személteti. A fájdalom intenzitását vizuális analóg skála szerint (0 és 10 közötti értékekkel) maguk a kezelt személyek határozták meg.
Mint a 4. ábrán látható, a fájdalom intenzitásának átlaga a 0. időpontban 4,7 volt, a fájdalomcsillapító hatás 5 percen belül lépett fel, és az intenzitás az első 45 percben 1,65-re csökkent. A maximális fájdalomcsillapító hatás 2 óra múlva jelentkezett, 0,36 intenzitással. Ezután a fájdalom intenzitás a következő 6 órában lassan 0,83-ra emelkedett. A 4. ábra a fájdalomintenzitás lefolyását szemlélteti.
A vizsgálatok során egyetlen kezelt személyen sem jelentkezett nemkívánatos gyógyszerhatás. Ugyancsak nem talál18 tünk patológiás hatást a laboratóriumi kémiai kísérletek és az utólagos orvosi vizsgálatok során. Ezért úgy találtuk, hogy az S-( + )-Ibuprofen-D-lizinát egyszeri és többszöri adagolása (a vizsgálatok során napi 3 x 200 mg, 3 napon át) nem vezetett nemkívánatos gyógyszerhatáshoz, kivéve egyetlen személyt, akinél pszeudoallergiás reakció lépett fel.
Az S-(+)-Ibuprofen-D-lizinát relatív orális adagolhatósága az irodalmi adatokkal összevetve megbecsülhető. Kapszulában adagolt 200 mg S-( + )-Ibuprofen-D-lizinát adagolása után 56,45 mg/1 x 12h átlagos AUC-értéket kaptunk. A maximális vérkoncentráció 26,47 mg/1, mely átlagosan 33,59 perc alatt jelentkezett. Az eliminációs félidő a kezelt személyek esetén 1,79 óra volt, a lag-idő 2,33 perc.
150 mg S-(+)-Ibuprofen szabad sav és S-(+)-Ibuprofen-D-lizinát tabletta (150 mg S-( + )-Ibuprofen) farmakokinetikai összehasonlítását az 5. táblázat mutatja. A gyors felfutási idő (tmax °'6 ± °'3 h' lizínát), a magas cmax~érték (17,6 ± 5,2) 57,0 mg/1 x h AUC érték mellett mind azt mutatja, hogy az S-( + )-Ibuprofen-D-lizinát messze felülmúlja az S-( + )-Ibuprofen szabad savat.
1. táblázat Valamennyi kezelt személy egyéni értékei, valamint az átlagértékek (x), standard eltérések (s médián értékek (Me), minimum (Mi) és maximum (Ma) o co r o
CM
O cm o cn un o CM
ω fi un
Ί3 44 C 'Φ •rM -w •η μ 44 Ό ω Η Ν 44 ω
o o o o o ο ο o O O O o o o 8 o Q o o o o o o o
in in O> o fx © © m ο π in o o O o Ο Ο O ÍN o o
m ui ΓΜ o C' r« v m o m m ΓΜ Ο CM ΓΝ o O o ο ο o m cm o
O o ó o o o o o O O o o o o O o O o o o o o o o
o o o o o o o o o o o o o o o o O o o o o o o o
© n o V © N* Ο ΙΊ H fx O © σχ cm m o Ο T3· cn rn Ci o
© σ> tx in m o co ΓΜ © O un cm un n CM CM ΓΜ O cs rM un m o
o o o Ö rM rM Ο O Ο O rM o o o o o o o 6 ό o 6 o o
OOOOOOQO
00000000 rí ·—I S Τ'
Ο O Q Ο Ο O Q ρ η o to b ui Λ m5 ΙΠ «3 ts tn (N
OOOOOOOO (N rí in η M -M a cicoorMinvuin
OrMrMrMOOOOO ooooooooo oluT'nscoadun
O O O O O O O
O O O O O O O —< rM μ in m cr co b u; b Ο μ ρ λ
pH x? r—4 N· n (N CN ΓΝ CN fH r4 o rH i-N •H o O Ή r-4 r-^
o o O o o O o o O O O o o O o O o ő o o ο O O
m co *>? CD O O n σ' •-H m 03 ÍN o n m CD CN (N ÍN Ό CD
in rx r-f (N ÍN TJ ÍN rs ΓΝ co o pH σχ ΓΝ ÍN r>. σχ σχ in r* r>
χ? co m O rs XO rs in b. V m Ν' n ÍN CM íN (N CM Ή m rí CN
o o un
8388388
388888888838 b a γμ γμ 7 ic ,μ b a b a ν
O Q O CO Π H m -r n
σχ CO co O -f Ο N ο CD σ» αο Ό (Ν Ό σ» αθ η ίχ σ* C0 ΓΝ
pH Ή K pH pH v-4 r—4
o o a O O O O O ο Ο ο ο ο Q ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο
o o o o o o o o ο ο ο ο un Ö Ό un ο ο m un ο ο ο Ή
o o cn un ο o ο r> σχ σ' pH C0 ιη un Γ*Ί co Ό γν σ> σ> Ο
\O »—4 H tn Cx U3 ® *5· ÍN Π rM σχ *Η ΓΝ σ» ίΝ *<? cn un CM rM Π ιώ
»—í CN r-H (N Ή Ή Ή rH Τ—ί r-i Ή ίΝ Ή pH pH rH Ή
o O o o o Ο Ο Ο ο ο ο ο Q Q ο ο Q ο ο ο 2 2 Ο Ο
o O o o o ο ο ο ο ο ο ο ο Ο ο ο Ο ο ο ΓΊ ο ο ο Ο
CD o CN ín co r* Γ> ”5· ΓΊ ΓΧ *Η ΓΝ ίΝ σ' ΓΝ pH CD CN un ό un pH
Γ'ΤΓη'ΤΌΟΟΗΤ'Τ'Ι^ΟΓΊΓ-(Νι.ηΓ'·ΰνΈ^<ί-<Η ΗΝγ4ΝΗΓΝΙΊ(Ίτ-ΗΗγ1Μ(ΝΗΗΗΗ-Ι η rHN Η
888888888888888888888888 'TUJrMrMCMcO'CO-^CMC'OnouicoinujrHconriuMuM
ο pH Ό (Ν CO GD ΓΝ XF un ΓΝ m σχ ΓΝ m ΓΝ σ> Γχ Γχ rH pH Γχ Ό m
ΓΜ (Ν γΗ (Ν *Η ΓΜ ΓΜ ΓΝ ΓΝ ΓΝ ΓΝ ΓΝ *Η η pH ΓΝ pH ΓΜ Η Η ΓΜ CM ΓΜ pH
Ο ο ο ο ο Ο ο Ο Ο Ο ο ο Ο ο Ο ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο ο
Ο ιη ο ο ο Ο ο Ο ο Ο ο ο Ο ο ο ο ο Ű ο ο Ο G> ο ο
σχ ο σχ ιη pH pH ΓΝ m ο Γχ ΓΝ Ν* η ÍN ΓΝ rH ιη *Η X? pH Ό σχ
21. Τ 1β. 18. σχ •Η & ΓΝ 29. 14. 20. 24. 21. 20. Ώ fx m C7X »Η 30. 37. 24. 16. 3 ΓΝ ΓΝ 3
Ο ο ο Ο Ο Γ> Ο ο ο ο Ο Ο Ο ο Ο ο ο ο ο Q ο ο ο ο
ο Ή ο ο ο ο ο CN ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο un Ο ο ο ο ο
un pH C0 σχ m b. pH b* b· Γχ ιη ο νη η ΓΊ un Ό © <η σ' Ό m νο
ΓΝ ο ο ΓΝ (Ν ιη (Ν ΓΝ CO (X ό Ν’ 03 Ό Γ' ΓΜ ο m σ- σ> ιη
<Ν ΓΜ Η Η CM ω τ-4 pH ρ-4 ρ-< m ΓΜ m rM η ΓΝ Η »Η ΓΜ ΓΜ
3 8 8 8 3 8 Ο «43 Ο pH 8 8 8 Ο Ό 3 3 8 8 Ο ΧΤ ο rH 8 8 Ο © Ο m 8 Ο pH
Ο ο Ο Ν* σχ rH m ο Ο πΊ b> m *Η b· rM Ό ΓΝ Γχ un ΓΧ X? χ*
no(hOrMp>b.oorMrM«poe3Oin'pa30M5r-Minu3rM rM rM CM CM CM CM
OOOOOOOOQOOQQOQOQOOOOOOO inoooooooooooöoo^ouno'űQcouno ΟΟΠΟΟΓΜΟΟΟΟΟΟΟΟΌΓΜΟΟΟΓΜΟΓΙΟΟ
OOOOOQOOOOOOOOOunO—ÍOCSOOCIO oooooooooooooooooooooooo oooooooooooooooooooooooo oooooooooooooooooooooooo oooooooooooooooooooooooo ^IDmDScO^O'-i p-4 pH r—4 pH pH ΓΝ CM
CM ÍN
•o cn <r> ο ο o CM O b·
cn m
X* ÍN ΓΝ o cm o b-
ÍN • · « * · ·
o o o O o o
m tj» m un ο o
in pH co Cn o 'f
rr in o o in
ΓΝ · · ·
o o o Ο Ó H
ÍN ΓΝ O Ο O rx v in n <? O Q O H un (s co cm <a o o rM rM
ÍN · Ή ni ó
n in γν Ο Ο O
cn O cö b- ® —i
*H x? ΓΝ un un ο
cs · • ♦ • . .
CN Η O r-M O 'P
m tX CO ιη ο o
co o o un un ca
*? n σ» x? ο n ru
ÍN » « ·
**T Η O v -1 a
ιη pH rn χτ σχ rn ΙΓ> ο Q Γχ U3 Ο
χ* χ? ιη ρχ σχ Γχ ιη
ΓΝ · · ·
σχ γί ο Ο ΓΝ ©
τΗ
un m χ? ο ο ο
Ό U3 —4 ο un ο
χ? χθ σχ ο ΓΜ · · · ΓΊ © χ*
Λ Ρ rl η ιη ω
Η Ή ΓΝ
γμ co η ο ο ο
IN pH U3 ΟΠΟ
χ? χο γχ σ> Ο ΓΜ ΓΜ
ίΝ · · ρ
b- ν ο Γχ © Γχ
pH Η ΓΜ
Γχ σχ © rn m ο 888
χ? © σχ ο ΓΝ » · » rH © Q
rM ·ρ> rM ΓΝ pH ΓΝ
ΓΜ ΓΜ rM η
ν Γχ σ* ο ο ο
ΓΜ Ο 03 ιη ιη ο
ΧΤ Γχ © ΓΊ CN · · · ♦η σχ χτ
CJ^rM ΓΜ -Ρ Η Ν η
un η tx ο ο ο
X? © pH Ül rM ο
χ^ χ? © ΓΜ Γί · · · rM rM η * · »
CM Ο ΓΜ Ο ΓΜ 03
Η Η Η Π
Η Γ4 σ» γ- ο σχ 388
χ* © ση αο ΓΜ Ο b-
ΓΝ · · ·
b- σ' rM Η Ó MD
ΓΝ
m ο ιη Γ- γμ ιη 888
Π Η Ν ΓΝ » ♦ · Ο Ο Ό
rM ΓΜ Ο Ο Ο Ο
»Η
Ο Ο Ο ο ο ο
Ο Ο Ο ο οο
* Ο Ο Ο ο ο ο
Ο Ο Ο ο ο o c X (/1 w έ Σ 2?
2. táblázat
S-( + )-ibuprofen plazmakoncentráció nőbetegeken 200 mg orális S-( + ) -Ibuprofen adagolása után (mg/1)
Idő óra (perc) mértani középérték
0 0,10 ( 0,10- 0,10) 0,10 ( 0,10- 0,10)
0,08 ( 5) 0,14 ( 0,11- 0,18) 0,10 ( 0,10- 0,10)
0,166(10) 1,36 ( 0,56- 3,30) 1,49 ( 0,69- 3,21)
0,33 (20) 12,18 ( 8,36-17,75) . 8,51 ( 5,43-13,34)
0,5 (30) 15,66 (11,70-20,94) 21,22 (19,33-23,31)
0,75(45) 20,89 (19,28-22,63) 18,49 (14,66-23,33)
1 19,06 (17,27-21,03) 19,20 (18,52-19,91)
1,5 17,16 (15,23-19,34) 13,78 (12,99-14,62)
2 12,40 (10,89-14,13) 9,12 ( 9,11-10,35)
4 5,77 ( 4,96- 6,70) 4,15 ( 2,95- 5,72)
6 3,07 ( 2,38- 3,97) 2,92 ( 2,64- 3,23)
8 1,52 ( 1,23- 1,88) 1,25 ( 0,98- 1,58)
10 0,39 ( 0,73- 1,08) 0,62 ( 0,49- 0,79)
12 0,39 ( 0,28- 0,53) 0,27 ( 0,22- 0,34)
C D
0 0,10 ( 0,10- 0,10) 0,10 ( 0,10- 0,10)
0,08 ( 5) 0,62 ( 0,26- 1,49) 0,45 ( 0,21- 0,97)
0,166(10) 7,28 ( 4,23-12,55) 3,54 ( 1,65- 7,62)
0,33 (20) 26,68 (22,69-31,36) 15,19 (10,70-21,57)
0,5 (30) 27,19 (24,17-30,60) 17,26 (13,00-22,91)
0,75(45) 21,63 (19,10-24,48) 19,08 (16,69-21,80)
1 16,23 (14,42-18,27) 14,01 (11,61-16,90)
1/5 11,69 (10,00-13,66) 9,36 ( 3,00-10,95)
2 7,93 ( 7,09- 8,88) 6,09 ( 4,88- 7,60)
4 3,02 ( 2,67- 3,43) 2,49 ( 2,08- 2,98)
6 1,29 ( 1,16- 1,44) 0,88 ( 0,75- 1,03)
8 0,67 ( 0,62- 0,73) 0,53 ( 0,44- 0,64)
10 0,28 ( 0,24- 0,33) 0,23 ( 0,17- 0,30)
12 0,13 ( 0,11- 0,15) 0,14 ( 0,11- 0,17)
3. táblázat
S-(+)-Ibuprofen-D-lizinát kapszulák fájdalomcsillapító hatásának farmakokinetikai és farmakodinamikai vizsgálata dohányzó és nem-dohányzó, menstruációs zavarokban szenvedő személyeknek történő egyszeri adagolás esetén
Az S-(+)-Ibuprofen-D-lizinát kinetikus paraméterei
Mért oaraméter A
maximális mért n 6
plazmakoncentráció X 24.1
mg/1 s 3.45
min 19.5
max 28.8
P /
a maximális plazma- n 6
koncentráció elérésének X 44.2
ideje (perc) S 27.3
min 20
max 45
P /
AUC n 6
(trapéz) X 69.55
(mg/1 x 12h) S 15.9
min 44.73
max 85.75
P /
• ·
4. táblázat
A fájdalom intenzitásának szubjektív értékelése vizuális intenzitásskála alapján
A fájdalomintenzitás értékei (középérték)
Idő A csoport B csoport fogamzásgátló perc n = 6 n = 6 n = 12
0 3, 70 4,76 3,95
5 3,63 4, 73 3,88
10 3,21 4,40 3,39
20 2 , 52 3,20 2,86
30 2,15 2,88 2,33
45 1,90 1,27 1,58
60 1 , 18 0,55 0,87
90 0,55 0,28 0,39
120 0, 35 0, 18 0,27
180 0, 27 0,08 0,18
240 0,62 0, 08 0,35
300 0,92 0,40 0,66
360 1 , 02 0,63 0,83
A csoport: nemdohányzó/fogamzásgátlót nem szed
B csoport: dohányzó/fogamzásgátlót nem szed
5. táblázat
Farmakokinetikus paraméterek 150 mg S-(+)-Ibuprofen és D-
lizinátja egyszeri orális adagolása után
S-(+)-Ibuprofen
átlao ± SD szabad sav ' tabl. lizinát
^max' 2,0 + 0,2 0,33 + 0,20
crriax' 10,1 + 4,7 23,8 + 5,2
AUC, /zg/ml x h 44,5 + 10,5 57,0 + 10,2
Üag- h 0,5 ± 0,1 0,1 + 0,02
12, h 2, 2 ± 0, 3 1,5 ± 0,3
Ae, dózis szabad 1%-a 0,6 + 0, 2 0, 6 + 0,5
Ae konj. I 8,0 2,9 9,3 + 5,4

Claims (16)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Hidrogénhíd-kötésű komplexek, melyek 1:1 mólarányban S-(+)-fenil-alkánsavakból és bázikus α-aminosavakból állnak, ahol a komplexképzés az
    R1-COOH...OOC-R2 = R1-COO~...HOOC~R2 karboxilát-karboxil protoneltolódáson alapul, ahol R^-COOH az S-( + )-fenil-alkánsav és R2-COOH a bázikus ct-aminosav, és ahol az S-(+)-fenil-alkánsav karboxilcsoportjára vonatkoztatott pKa-érték 3,5-3,9, míg a bázikus α-aminosav karboxilcsoportjának pKa-értéke 1,9-2,9 tartományba esik.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti komplex azzal jellemezve, hogy a bázikus α-aminosav karboxilcsoportjának pKa-értéke 1,92,2 tartományban van.
  3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti komplex azzal jellemezve, hogy S-( + )-fenil-alkánsavként S-( + )-Ibuprofént vagy S-( + )-Naproxént tartalmaz.
  4. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti komplex azzal jellemezve, hogy a bázikus α-aminosav D-formáját tartalmazza .
  5. 5. Az 1-4.igénypontok bármelyike szerinti komplex azzal jellemezve, hogy az α-aminosavak a következő szerkezettel rendelkeznek:
    Η
    Ζ — A — C — C = 0
    X OH ahol X jelentése -NH2, -NHC^H^ vagy 1-6 szénatomos alkanoil-aminocsöpört,
    Z jelentése hidrogénatom, -OH vagy -NH2 csoport, és
    A jelentése kémiai kötés vagy egy alkilénlánc, mely 1-10 szénatomot, és szükség esetén egy aminocsoportot vagy 1-6 hidroxicsoportot tartalmaz.
  6. 6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti komplex azzal jellemezve, hogy bázikus D-a-aminosavként D-lizint, Darginint, D-hisztidint vagy D-ornitint tartalmaz.
  7. 7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti komplex azzal jellemezve, hogy valint, leucint, izoleucint, aszparaginsavat, glutaminsavat, aszparagint, glutamint, fenilalanint, szerint, treonint vagy hidroxi-lizint tartalmaz.
  8. 8. Eljárás az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti komplex előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) a vizes közegből (csak vízből) vagy gyengén pufferezett vizes oldatból - melynek pH-értéke 20°C-on 5,5 és 7,5 között van - egy pufferolt vizes oldatot, például egy 20°C-on 6,0-7,0 pH-jú 0,01 - 0,001 M K2HPO4/KH2PO4 puffért készítünk, • 4 · · * melybe állandó keverés közben mólegyenértéknyi mennyiségű
    S-( + )-fení1-alkánsavat mérünk be;
    b) az oldatot állandó keverés közben vízfürdőn 40°C-ra melegítjük, míg tiszta, átlátszó oldatot kapunk (általában 20 percen át), és az összes S-( + )-fenil-alkánsav oldatba megy;
    c) ezután a pH-értéket híg foszforsav (H^PO^) hoz záadásával 5,5 és 6,0 közé állítjuk (20°C hőmérsékleten) majd hozzáadjuk az egyenértéknyi (megfelelő mennyiségű) a-aminosavat folyamatos keverés közben, melynek során vigyázni kell arra, hogy a semleges aminosavat alkalmazzuk, és ne annak savas (HC1) formáját;
    d) a komplexképződés 20 perc elteltével lejátszódik, ekkor a komplexet 0-4°C hőmérsékletre történő hűtéssel kicsap juk, és üveg szívótölcséren vagy üvegszürőn (1G4) az anyalúgtól elválasztjuk;
    e) vagy a d) lépés helyett a tiszta oldatot forgó bepárlóban (vízfürdő-hőmérséklet 25-30°C) vízsugárszivattyúval létesített vákuumban térfogatának felére pároljuk be, melynek során színtelen (amorf) csapadék válik ki, melyet 1G4 üvegszűrőn szűrünk, majd viz-etanol (70:30 tf/tf) elegyből vagy etilacetátból (100%) átkristályosítunk.
  9. 9. Gyógyászati készítmény azzal jellemezve, hogy az ΙΟ. igénypontok bármelyike szerinti komplexet és adott esetben további, fiziológiásán elfogadható töltőanyagot tartalmaz.
  10. 10. A 9. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, • · ·· mely gyulladásgátló, antipiretikus, mikróbaellenes és fájdalomcsillapító hatású fenilalkánsavat, mely a fenilalkánsav és egy α-aminosav komplexeként van jelen, és adott esetben fiziológiásán elfogadható segédanyagot tartalmaz, azzal jellemezve, hogy a hatóanyagkomplex S-( + )-fenil-alkánsavból és egy bázikus aaminosavból, előnyösen egy D-a-aminosavból áll.
  11. 11. A 9. vagy 10. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, mely gyulladásgátló, antipiretikus, mikróbaellenes és fájdalomcsillapító hatású Ibuprofent vagy Naproxent, mely az Ibuprofen vagy Naproxen és egy α-aminosav komplexeként van jelen, és adott esetben fiziológiásán elfogadható segédanyagot tartalmaz, azzal jellemezve, hogy a hatóanyagkomplex S-(+)Ibuprofenből vagy S-(+)-Naproxenből és egy bázikus a-amino savból, előnyösen egy D-a-aminosavból áll, és mennyisége a teljes készítmény 0,1 - 90 tömeg%-a.
  12. 12. A 9-11. igénypontok bármelyike szerinti készítmény azzal jellemezve, hogy 50 - 800 mg, előnyösen 100 - 600 mg, főleg 100 - 300 mg S-( + )-Ibuprofent illetve S-( + )-Naproxent tartalmaz.
  13. 13. A 9-12. igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati készítmény, mely egy vagy több hatóanyagkomplexet és egy vízoldható hordozóanyagot, főleg polietilénglikolt tartalmaz, melynek dermedéspontja 20 és 80°C között van és vízoldható, azzal jellemezve, hogy egy izotróp oldat, ahol « · · «
    a) a hatóanyag a hordozóban monomolekulárisan vagy ionként oldott,
    b) a hatóanyag természetes konfigurációjában és/vagy biológiailag aktív királis (enantlomer) konformációjában van jelen,
    c) a hatóanyag móltörtje 37°C-on 0,001 és 0,67 között van,
    d) a hordozó testhőmérsékleten olvadt folyós állapotú, egyfázisú és izotróp,
    e) a hordozóból és hatóanyagból álló izotróp oldat szobahőmérsékleten megdermed,
    f) a megdermedt oldat kristályos vagy nem-kristályos és a hatóanyagot kristályos alakban tartalmazza, vagy belőle a hatóanyag kikristályosodhat,
    g) a monomolekuláris vagy ionos oldat ozmózisnyomással rendelkezik és moláris fagyáspontcsökkenést mutat,
    h) a polimer elektrolitban az oldott hatóanyag hőmérsékletfüggő diffúziós koefficienssel rendelkezik, és hőhérsékletfüggő fajlagos vezetőképessége van.
  14. 14. A 9-13. igénypontok bármelyike szerinti készítmény azzal jellemezve, hogy orális vagy parenterális adagoláshoz szükséges dózisa 50 - 1200 mg/nap, általában 100 - 800 mg/nap, előnyösen 200 - 600 mg/nap S-( + )-Ibuprofen és topikális adagolásnál a napi dózis 10 és 200 mg között van.
  15. 15. Az 1-14. igénypontok bármelyike szerinti komplex azzal jellemezve, hogy az S-( + )-fenil-alkánsav a következő képletnek felel meg:
    ·· ·· . . ··»· · ’ · ·· · *·· ·· t
    M
    - 28 R
    I
    Ar ---- C ---- COOH
    I
    H ahol R rövidszénláncú alkilcsoport, Ar monociklusos, policiklusos vagy orto-kondenzált policiklusos aromás csoport, mely az aromás csoportban legfeljebb 12 szénatomot tartalmaz, például a fenil-, difenil- és naftilcsoport, és az aromás csoportok szubsztituensei egy vagy több halogénatomot, 1-4 szénatomos alkilcsoportot, benzil-, hidroxi-, 1-2 szénatomos alkoxi-, fenoxi- és/vagy benzoilcsoportokat tartalmaznak.
  16. 16. A 15. igénypont szerinti komplex azzal jellemezve, hogy a szubsztituált arilcsoport 4-izobutil-fenil-, 3-fenoxifenil-, 2-fluor-4-difenil-, 4'—fluor-4-difenil-, 6-metoxi-2naftil-, 5-klór-6-metoxi-2-naftil-, 5-bróm-6-metoxi-naftil-, 2-klór-fenil-, 4-(difluor-metoxi)-fenil-, 6-hidroxi-2-naftilvagy 5-bróm-6-hidroxi-2-naftilcsoport.
HU913571A 1990-11-15 1991-11-14 Process for producing s/+/-phenyl-alkanoic acids and alpha-amino-acids containing complexes and pharmaceutical compositions containing them as active components HUT59656A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4036458 1990-11-15

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU913571D0 HU913571D0 (en) 1992-01-28
HUT59656A true HUT59656A (en) 1992-06-29

Family

ID=6418339

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU913571A HUT59656A (en) 1990-11-15 1991-11-14 Process for producing s/+/-phenyl-alkanoic acids and alpha-amino-acids containing complexes and pharmaceutical compositions containing them as active components

Country Status (15)

Country Link
EP (1) EP0486045B1 (hu)
JP (1) JPH0656737A (hu)
KR (1) KR920009774A (hu)
CN (1) CN1061404A (hu)
AT (1) ATE137733T1 (hu)
AU (1) AU8790591A (hu)
BR (1) BR9104996A (hu)
CA (1) CA2055683A1 (hu)
CS (1) CS346491A3 (hu)
DE (2) DE4137675A1 (hu)
HU (1) HUT59656A (hu)
MX (1) MX9102088A (hu)
NZ (1) NZ240617A (hu)
PL (1) PL292413A1 (hu)
ZA (1) ZA919077B (hu)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUT59692A (en) * 1990-11-15 1992-06-29 Puetter Medice Chem Pharm Process for producing complexes containing s/+/-phenyl-alkanoic acids and aminosugars
HUT59653A (en) * 1990-11-15 1992-06-29 Puetter Medice Chem Pharm Process for producing complexes containing s/+/-phenyl-alcanoic acids and alpha-hydroxy-alcanoic acids and pharmaceutical compositions containing them as active components
CA2108041A1 (en) * 1991-03-29 1992-09-30 Nicholas S. Bodor Targeted drug delivery via mixed phosphate derivatives
US5599969A (en) * 1992-12-02 1997-02-04 The Boots Company Plc Process of resolving phenylpropionic acids using α-methylbenzylamine
IT1272149B (it) * 1993-03-26 1997-06-11 Zambon Spa Composizione farmeceutiche ad attivita' analgesica
IT1264855B1 (it) * 1993-06-21 1996-10-17 Zambon Spa Composizioni farmaceutiche contenenti sali dell'acido s(+)-2-(4-isobutilfenil) propionico con amminoacidi basici
ES2221385T3 (es) * 1998-05-15 2004-12-16 Warner-Lambert Company Llc Preparaciones de gabapentina y pregabalina estabilizadas con aminoacidos y procedimiento para prepararlas.
AR057882A1 (es) 2005-11-09 2007-12-26 Novartis Ag Compuestos de accion doble de bloqueadores del receptor de angiotensina e inhibidores de endopeptidasa neutra
CN101455653B (zh) * 2007-12-13 2013-03-06 天津医科大学 精氨酸布洛芬口腔崩解片及其制备方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1497044A (en) * 1974-03-07 1978-01-05 Prodotti Antibiotici Spa Salts of phenyl-alkanoic acids
ATE50493T1 (de) * 1986-11-14 1990-03-15 Puetter Medice Chem Pharm Ibuprofen enthaltendes arzneimittel.
DK0424028T3 (da) * 1989-10-17 1996-01-29 Merck & Co Inc S(+)-ibuprofen-L-aminosyre og S(+)-ibuprofen-D-aminosyre som et forbedret smertestillende middel med fremskyndet indtrædelse

Also Published As

Publication number Publication date
EP0486045A3 (en) 1992-12-09
CS346491A3 (en) 1992-06-17
AU8790591A (en) 1992-05-21
CA2055683A1 (en) 1992-05-16
JPH0656737A (ja) 1994-03-01
NZ240617A (en) 1994-12-22
DE4137675A1 (de) 1992-05-21
EP0486045B1 (de) 1996-05-08
MX9102088A (es) 1993-01-01
EP0486045A2 (de) 1992-05-20
KR920009774A (ko) 1992-06-25
ATE137733T1 (de) 1996-05-15
PL292413A1 (en) 1993-01-25
ZA919077B (en) 1992-08-26
CN1061404A (zh) 1992-05-27
BR9104996A (pt) 1992-06-23
HU913571D0 (en) 1992-01-28
DE59107790D1 (de) 1996-06-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FR2602141A1 (fr) Composition pharmaceutique a activite analgesique contenant de l&#39;ibuprofene comme principe actif
RU2334751C2 (ru) Алендронат мононатрия в аморфной форме, способы его получения, фармацевтическая композиция на его основе и способ торможения резорбции костей у больного
US5776431A (en) Water-soluble aspirin composition
HUT59692A (en) Process for producing complexes containing s/+/-phenyl-alkanoic acids and aminosugars
HUT59656A (en) Process for producing s/+/-phenyl-alkanoic acids and alpha-amino-acids containing complexes and pharmaceutical compositions containing them as active components
EP1974751A1 (en) Formulations for non-steroidal anti-inflammatory drugs
IE60713B1 (en) Use of athiazide diuretic for the manufacture of a non-diuretic antihypertensive medicament
WO2005123651A1 (en) L-2-(α-HYDROXYPENTYL)BENZOATES, THE PREPARATION AND THE USE THEREOF
CA3153397C (en) Compounds comprising curcumin and basic amino acids
KR20040079936A (ko) 염기성 아미노산 ｉｉ를 함유하는 ｏ-아세틸살리실산의안정한 염
US4067974A (en) Stabilized solid form choline salicylate compositions
HUT59653A (en) Process for producing complexes containing s/+/-phenyl-alcanoic acids and alpha-hydroxy-alcanoic acids and pharmaceutical compositions containing them as active components
JPS5835967B2 (ja) 微細結晶ワルフアリンの製造方法
AU2014267398A1 (en) Composition comprising a complex of (+)-catechin and amino acid for the treatment and prevention of cancer
CN104418818A (zh) 帕瑞昔布钠无水化合物
RU2542100C1 (ru) Сокристаллическая форма теофиллина с дифлунисалом или диклофенаком
MXPA05004745A (es) Formulaciones mejoradas las cuales contienen derivados de imidazol substituidos.
KR102399717B1 (ko) 사쿠비트릴 및 아질사르탄 복합 약제학적 조성물, 및 이의 제조방법
RU2536425C2 (ru) Фармацевтическая композиция, содержащая силденафил цитрат, и способ ее приготовления
JP3188741B2 (ja) 新規２−（２，６−ジクロロアニリノ）−フェニル酢酸塩及びその製造方法並びにその局所塗布医薬調合剤
JPH11199481A (ja) 外用剤組成物
RU2536484C1 (ru) Сокристаллическая форма нифлумовой кислоты с изоникотинамидом или кофеином
WO2005087701A1 (fr) Nouveaux 2-($g(a)-n-pentanonyl)benzoates, preparation et utilisation associees
JPS61289081A (ja) 抗炎症鎮痛下熱作用を有する化合物，その製法およびそれを含有する医薬
EP0368758A2 (fr) Le cystéate de zinc, sa préparation et ses applications pharmaceutiques et cosmétologiques

Legal Events

Date Code Title Description
DFC9 Refusal of application