HUT57712A - Process for producing urea derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient - Google Patents

Process for producing urea derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient Download PDF

Info

Publication number
HUT57712A
HUT57712A HU91784A HU78491A HUT57712A HU T57712 A HUT57712 A HU T57712A HU 91784 A HU91784 A HU 91784A HU 78491 A HU78491 A HU 78491A HU T57712 A HUT57712 A HU T57712A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
preparation
compound
compounds
cycloheptyl
Prior art date
Application number
HU91784A
Other languages
English (en)
Other versions
HU910784D0 (en
Inventor
Noriki Ito
Koyo Matsuda
Kiyoshi Iwaoka
Yuichi Iizumi
Original Assignee
Yamanouchi Pharma Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Yamanouchi Pharma Co Ltd filed Critical Yamanouchi Pharma Co Ltd
Publication of HU910784D0 publication Critical patent/HU910784D0/hu
Publication of HUT57712A publication Critical patent/HUT57712A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/26—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/18—Systems containing only non-condensed rings with a ring being at least seven-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/06—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members
    • C07C2603/10—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings
    • C07C2603/12—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings only one five-membered ring
    • C07C2603/18—Fluorenes; Hydrogenated fluorenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/22—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/26—Phenanthrenes; Hydrogenated phenanthrenes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Description

ELJÁRÁS -HJ KARBAMIDSZÁRMAZÉKOK, VALAMINT E VEGYÜLETEKET
HATÓANYAGKÉNT TARTALMAZÓ GYÓGYÁSZATI KÉSZÍTMÉNYEK ELŐÁLLÍTÁSÁRA
YAMANOUCHI PHARMACEUTICAL CO., Ltd. , Tokió, Japán
Feltalálók:
ITO NORIKI, Saitama
MATSHUDA Koyo, Ibaraki
IWAOKA Kiyoshi, Ibaraki
Iizumi Yuichi, Ibaraki Japán
Bejelentés napja: 1991.03.11.
Elsőbbsége:
1990.03.12.
(Hei-2-60754) Japán
720LJ-6Ö15-FE'
-2A találmány tárgya eljárás uj (I) általános képletű karbamidszármazékok és e vegyületek sóinak előállitására.
A találmány tárgyához tartozik e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítása is. Az (I) általános képletü vegyületek kedvező gyógyászati hatással rendelkeznek, elsősorban atherosclerosis ellen alkalmazhatók.
Az (I) általános képletben
R1 jelentése legalább 11 szénatomos kondenzált karbociklusos csoport,
R2 jelentése cikloalkil csoport, amely adott esetben hídfőket hordoz,
R3 jelentése adott esetben 1 vagy több szubsztituenssel helyettesített fenilcsoport, ahol szubsztituensként halogénatom rövidszénláncu alkilcsoport-, amino-, mono- vagy di(rövidszénláncu alkil)-amino- vagy tetrahidronaftilcsoport áll,
A jelentése vegyértékkötés vagy 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkiléncsoport.
Ismeretes, hogy az érrendszerben felszaporodó koleszterin különféle betegségek előidézője, elsősorban a koronáriás szívbetegségek kialakulásánál lényeges tényező. Az atherosclerosis az artheriosclerósisnak egy fajtája, amelyre jellemző, hogy lipidvegyületek, elsősorban koleszterin-észterek ülepednek le az érfalakra.
Ennek következtében a közép és nagyméretű artériák elszükülése következik be.
Ismertté vált újabban, hogy a koleszterin-észterek képződését az acil-CoA koleszterin aciltranszferáz enzim (ACAT) ka-3talizálja. Ennek következtében a koleszterin-észter nagymértékű felszaporodása az érfalakon az ACAT enzim szint megnövekedésével áll kapcsolatban. Ennek következtében feltételezzük, hogyha az ACAT enzimet eredményesen inhibitáljuk, a koleszterin-észterképződés és a koleszterin-észterek érfalon való nagymértékű felszaporodása és az ezzel kapcsolatban álló érfali elváltozás kifejlődése megakadályozható.
A táplálékban lévő koleszterint észtercsoport nélkül abszorbeálja a szervezet, az észterképződés a szervezetben következik be az ACAT enzim hatására; a keletkezett koleszterin-észtert chylomicronok formájában jut a véráramba.
Ennek következtében az ACAT enzim inhibitálása nem csak a táplálékkal felvett koleszterinnek a vérrendszerbe való abszorpcióját akadályozza meg, hanem gátolja a koleszterin-észternek a véráramba való kerülését is.
A 113 684 számú nagybritanniai szabadalmi leírás számos antiatheroscleroticus szert ismertet; ezek közül némelyik hatóanyagként olyan szubsztituált karbamid és tiokarbamidszármazékot tartalmaz, amely vegyületek ACAT inhibitáló hatással rendelkeznek.
A 335 375 számú európai közrebocsátási iratban számos antihiperlipidémikus és antiatheroscleroticus hatóanyagot ismertetnek, ezek között találhatók ACAT inhibitor hatást mutató, szubsztituált karbamidszármazékok is.
A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletü karbamidszármazékok és e vegyületek sóinak előállítására.
A találmány tárgyához tartozik az (I) általános képletü
-4vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítása is.
Az (I) általános képletü vegyületek szerkezetileg eltérnek a fentiekben említett ismert vegyületektől. Az összehasonlító farmakológiai vizsgálatokból kitűnik, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek lényegesen kedvezőbb farmakológiai hatást mutatnak, mint az ismert vegyületek.
Az (I) általános képletü vegyületekre jellemző, hogy egy karbamidszármazék közvetlenül kapcsolódik egy kondenzált karbociklusos gyűrűhöz, adott esetben egy alkiléncsoport közbeiktatásával.
Az (I) általános képletü vegyület szubsztituenseinek értelmezésénél alkalmazott legalább 11 szénatomos kondenzált karbociklusos csoport kifejezés többek között az (a) képletü fluorenil-, a (b) képletü antracenil a (c^) és (C2) képletü dihidroantacenil-, a (d) képletü fenantrenil·-, az (e) képletü 6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzocikloheptenil-, az (f) képletü 2,3-dihidro-lH-benz[+]-indenil-,a (g) képletü lH-benz[+]-indenil-, a (h) képletü dibenzoszuberanil-, az (i) képletü as-indacenil-, a (j) képletü s-indacenil-, a (k) képletü acenaftilenil-, az (1) képletü fenarenil-, az (m) képletü heptarenil-, az (n) képletü bifenilenil- csoportra vonatkozik.
A cikloalkilcsoport megjelölés 3-18 szénatomos cikloalkilcsoportokra vonatkozik; ezek közül példaként említjük meg a ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil-, cikloheptil-, ciklooktil-, ciklononil-, ciklodecil-, ciklododecil-, ciklotridecil-, ciklopentadecil-, adamantil- és a norbornil
-5csoportot. Előnyösen 6-10 szénatomos cikloalkilcsoport szerepel.
Az adott esetben egy vagy több szubsztituenssel helyettesített fenilcsoport, ahol szubsztituensként halogénatom, rövidszénláncu alkil-, amino-, mono- vagy di-(rövidszénláncu alkil)-aminocsoport áll kifejezésen olyan csoportokat értünk, amelyben a halogénatom klór-, fluor-, bróm- vagy jódatom lehet; rövidszénláncu alkilcsoportként például 1-5 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, igy metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, pentil-(amil), izopentil-, terc-pentil-, neopentil-, 1-metil-butil-, 2-metil-butil-, 1,2-dimetil-propil-csoport szerepel; mono vagy di(rövidszénláncu alkil)-aminocsoporton egy vagy két rövidszénláncu alkilcsoporttal helyettesített aminocsoportot értünk.
A fentiekben említett, a fenilcsoporton lévő halogénatomok, rövidszénláncu alkilcsoportok, amino-, mono- vagy di(rövidszénláncu alkil)-amino-csoportok azonosak vagy eltérőek lehetnek.
A szubsztituált fenilcsoportok közül előnyösen az alábbiakat említjük meg:
2.4.6- trifluor-fenil-, 2,6-dimetil-fenil-, 2,6-dietil-fenil-,
2.4.6- trimetil-fenil-, 2,4,6-trietil-fenil-, 4-propil-fenil-,
2.6- diizopropil-fenil-, 4-terc-butil-fenil-, 4-dimetil-amino-fenil-csoport.
Az (I) általános képletü vegyületeket előnyösen só formájában alkalmazzuk. A sók közül említhetjük meg a
-6szervetlen savakkal igy például sósavval, hidrogén-bromiddal, hidrogén-jodiddal, kénsavval, salétromsavval, foszforsavval, továbbá valamely szerves savval, igy például hangyasavval, ecetsavval, oxálsavval, citromsavval, borostyánkősavval, fumársavval, maleinsavval, borkősavval, metánszulfonsawal, vagy etánszulfonsavval előállított sókat.
A találmány tárgyához tartozik az (I) általános képletű vegyületek és ezek sóinak előállítása. Az (I) általános képletű vegyületeket a következő módon állíthatjuk elő:
1. Eljárás
A műveletet az A reakcióvázlat mutatja be. A képletekben R1, R2, R3 és A jelentése az (I) általános képletnél megadottal azonos. X jelentése halogénatom és R4 jelentése fenilcsoport vagy rövidszénláncú alkilcsoport.
Az (I) általános képletű vegyületeket olymódon állíthatjuk elő, hogy valamely (II), (III) és (IV) általános képletű vegyületet egyidejűleg vagy egymás után reagáltatunk. Célszerűen az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy valamely (IV) általános képletű aminovegyületet (III) általános képletű halogén-hangyasav-észterrel reagáltatunk, majd a kapott karbamidsav-észtert egy (II) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk.
A (III) általános képletű halogén-hangyasav-észterek közül megemlítjük a klór-hangyasav-izobutil-észtert, a klór-hangyasav-metil-észtert, a bróm-hangyasav-metil-észtert, a klór-hangyasav-fenil-észtert. Némely esetben bázis használatával a reakciót kedvezően meggyorsíthatjuk. Bázisként szerepelhet • · · · · • · · * · · • · « · • · · · ·
-Ίpéldául kálium-karbonát, nátrium-karbonát, nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, trietil-amin, N,N-dimetil-anilin.
A reakcióhoz oldószerként bármely közömbös oldószert, igy például, N,N-dimetil-formamidot, kloroformot, benzolt, toluolt, xilolt, dioxánt, étert, tetrahidrofuránt, diklórmetánt, diklór-metánt alkalmazhatunk. A reakció hőmérsékletét a (IV) általános képletű aminoszármazékok és a (II) általános képletű halogén-hangyasav-észterek reagáltatásánál célszerűen szobahőmérsékleten tartjuk, adott esetben hűtést alkalmazva; a kapott karbamidsav-észtereknek a (II) általános képletű vegyületekkel való reakcióját szobahőmérsékleten vagy melegítés közben végezzük.
2.Eljárás
Az eljárást a B reakcióvázlattal mutatjuk be. A képletekben R1, R2, R3 és A jelentése az (I) általános képletnél megadottal azonos.
Az (I) általános képletű vegyületeket olymódon is előállíthatjuk, hogy valamely (II) általános képletű aminovegyületet egy (v) általános képletű izocianáttal reagáltatunk. Az (V) általános képletű izocianát vegyületet általában ekvimoláris mennyiségben használjuk fel a (II) általános képletű vegyületre számítva.
A reakciót közömbös oldószerben végezzük; oldószerként használhatunk N,N-dimetil-formamidot, piridint, benzolt, toluolt, dioxánt, tetrahidrofuránt, étert, kloroformot, diklór-metánt, diklór-etánt, N-hexánt és igy tovább; a reakciót szobahőmérsékleten vagy melegítés közben hajtjuk végre.
3.Eljárás
A műveletet a C reakcióvázlat szemlélteti. A képletekben RÍ, R2, R3 és A jelentése az (I) általános képletnél megadottal azonos.
Az (I) általános képletü vegyületeket olymódon is előállíthatjuk, hogy valamely (II) általános képletü aminovegyületet egy (VI) általános képletü halogén vegyülettel reagáltatjuk.
E műveletnél a (II) általános képletü vegyületeket és a (VI) általános képletü vegyületeket ekvimoláris arányban használjuk; a reakcióhoz közömbös oldószert, igy például N,N-dimetil-formamidot, benzolt, toluolt, dioxánt, tetrahidrofuránt, étert, kloroformot, diklór-metánt, n-hexánt és igy tovább alkalmazunk. A reakció hőmérséklete függ az alkalmazott kiindulási vegyületektől, az oldószertől; a reakciót általában szobahőmérsékleten vagy hőkezelés közben végezzük.
A kapott (I) általános képletü vegyületeket elkülöníthetjük és tisztíthatjuk szabad bázis formájában, vagy sóként. A sóképzést ismert módon végezzük. Az előállított vegyületek elkülönítését és tisztítását ismert módon végezzük, igy extrakcióval, kristályosítással, átkristályositással, kromatográfiás utón és/vagy egyéb ismert kémiai megoldással.
Az (I) általános képletü vegyületek és ezek sói inhibitálják az ACAT enzim működését, ilymódon megakadályozzák azt, hogy a koleszterin-észter az érfal sima izomsejtjeiben felszaporodjon. Ezen kívül e vegyületek inhibitálják a koleszterinnek a béltraktusból való abszorpcióját és megkönnyítik a koleszterinnek a májba történő lebontását és t
-9kiválasztását. Ilymódon csökkentik a vér koleszterin szintjét és csökkentik a koleszterin-észternek az érfalon való akkumulációját. Ennek következtében az atherosclerosisos elváltozás megelőzhető. Ezt a hatást az ismert lipid-csökkentő készítmények nem tudják biztosítani.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek és sói állatkísérletekbe koleszterin vérszint csökkentő és kis sűrűségű (law density) lipoprotein (LDL) csökkentő hatást mutatnak. E vegyületekkel a lipidek szintje csökkenthető; e vegyületeket eredményesen adhatjuk az arteriosclerósissal kapcsolatos különféle betegségek kezelésére, ezek közül említjük meg a cerebrális infarktust, az ischaemiás rohamot, angina pectorist, perifériás trombózist, továbbá az arteriosclerotikus obliteratiot.
A találmány szerinti vegyületek hatását az alábbi módon vizsgáljuk:
i)Az ACAT enzimet inhibitáló hatás vizsgálata
ACAT (acil-CoA koleszterin acil-transzferáz) elleni hatás vizsgálata nyulmáj microsomán.
A nyulmáj microsomát Heider módszere szerint állítjuk elő enzimfrakció formájában /Heider J.G. és tsai J. of Lipid Rés.,
24. kötet, 1127-34, (1983)/.
0,154 mól 7.4 pH-ju foszfát pufferoldatot, 2 mmól ditiotreitolt, 36 pmól borjuszérum albumint és 10-100 pg microsomfrakciót elegyítünk; az elegyhez Sackling féle módszerrel (Sackling K.E. és tsai.:FEBS Letters, 151. kötet, 111-116 oldal (1983) módszerrel liposomát adunk; ilymódon a liposoma tartalom térfogat/térfogat%-os lesz. Az elegyhez 2 térfogat % koncentrációban a vizsgálati vegyületeknek dimetil-szulfoxiddal készült növekvő koncentrációjú oldatát adjuk, majd az elegyet 37°C hőmérsékleten tartjuk 5 percig. Ezután 36 pmól olyan oleoil CoA-t adunk az elegyhez, amelyben l-14C-oleil CoA van. A kapott elegyet 10 percig 37 °C hőmérsékleten tartjuk. Ezután a reakciót kloroform és metanol 2 : 1 arányú elegyének hozzáadásával leállítjuk. Az elegyet ezután elkeverjük, az elegyben lévő koleszterin-oleátot a kloroformos fázisba átrázzuk, a kloroformos fázist elválasztjuk vékony rétegkromatográfiás utón, majd a rádióaktivitását mérjük és ACAT aktivitásban fejezzük ki. Az eredményeket az 1.táblázat foglalja össze.
1.Táblázat
Vizsgált vegyület
ACAT-t inhibitáló hatás ic50* *
Az 1.példa szerinti vegyület
A 10. példa szerinti vegyület
7.3 X 10-8 M
6.1 X 10-8 M * IC50 : 50%-os inhibitor hatást kifejtő koncentráció ii)Lipidősökkéntő hatás vizsgálata
Sprague-Dewlay fajtájú, 5 hetes him patkányokat 7 napig
-11• * · « ·
1,5% koleszterint és 0,05% epesavat tartalmazó táplálékkal etetünk; az utolsó 5 napon a találmány szerinti vegyületből vizes metilcellulóz-oldattal készült 0,05%-os szuszpenziót adunk orálisan, szonda alkalmazásával naponta egyszer az állatoknak.A vizsgálati vegyület beadása után 2 órával éteres érzéstelenítés közben vérmintákat veszünk le, ebből megállapítjuk a szérum összkoleszterin és HDL-koleszterin szintjét. A vizsgálatot Siedel és tsai szerint végezzük. [Siedel J. és tsai: J.Clin. Chem Biochem, 19. kötet 838.oldal (1981)]. A HDL-koleszterin szintet Ishikawa és tsai szerint határozzuk meg [Ishikawa T. és tsai Lipids, 11.kötet. 628.oldal (1976)]. Az eredményeket a 2.táblázat tünteti fel.
Vizsgált vegyület
Az 1.példa szerinti vegyület
A 10. példa szerinti vegyület
A 113,684 sz. nagybritanniai szabadalmi leírás 212 számú példa vegyülete
A 335,375 sz. európai közzétett bejelentés 1.számú példa vegyü2.Táblázat
A szérum össz-koleszterin tartalmának csökkenése %-ban
EE>5o
3.8 mg/kg
1.7 mg/kg
249 mg/kg lete
514 mg/kg ι
• ·
-12A találmány tárgyához tartozik az (I) általános képletű vegyületeket és ezek sóit hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítása is.
A gyógyászati készítményeket olymódon állítjuk elő, hogy az (I) általános képletű vegyületeket vagy ezek sóit gyógyászatilag megfelelő segédanyaggal vagy vivőanyaggal a gyógyszerészeiben alkalmazott módszerekkel elegyítjük.
A gyógyászati készítményeket adhatjuk orálisan, tabletta, drazsé, kapszula, granulátum, porok, oldatok stb. formájába; adhatjuk parenterálisan, injekciót alkalmazva, vagy egyéb módon, igy például kúp formájában. A beadott dózis nagysága függ a betegségtől, a kezelt személy korától, nemétől, továbbá egyéb tényezőktől; felnőtteknél a napi orális dózis értéke általában 50-500 mg között van, amely mennyiséget adhatjuk egy dózisban vagy 2-4 dózisra osztva.
A találmány szerinti megoldást az alábbi példák szemléltetik a korlátozás szándéka nélkül. A példákban szereplő ^-H-NMR megjelölés protonos mágneses magrezonancia spektrumot jelöl; az infravörös abszorpciós spektrumot IR-rel jelöljük.
A referencia példákban a kiindulási anyagok előállítását ismertetjük.
1. Referencia Példa
N-cikloheptil-[(2-fluorenil)-metil]-amin előállítása (ÍR) képletű vegyület
2,27 g (11,7 mmol, 2-formil-fluorént és 1,39 g (12,3 mmól cikloheptil-amint elegyítünk; az elegyet 14 óra hosszat 120°C hőmérsékleten tartjuk. Ezután az elegyet lehűtjük, majd
4 · · « • 9 · · · » • · · · * • · « « ♦ 9
-13csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ezután 30 ml etanolt és 0,44 g (11,7 mmól) nátrium-bórhidridet adunk a maradékhoz, majd az elegyet fél óra hosszat kevertetjük.Ezután az elegyet 100 ml vízzel meghigitjuk, 80-80 ml kloroformmal kétszer extraháljuk.
A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószert ezután csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, igy
3,15 g halványsárga színű szilárd terméket kapunk.
!h-NMR (δ ppm, deuteriokloroformban)
2.70 (1H, m), 3.79 (2H, s), 3.83 (2H, s)
Tömegspektrum m/z 291 (M+)
Az alább következő vegyületeket a fentiekben leírt módszerrel állíthatjuk elő.
2. Referencia példa
N-cikloheptil-[(9-fenantrenil)-metilj-amin előállítása (2R) képletű vegyület ^H-NMR (δ ppm, deuteriokloroformban)
2.84 (1H, m), 4.23 (2H, s), 8.65 (2H, m)
3. Referencia példa
N-cikloheptil-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociklohepten-5-il)-amin előállítása (3R) képletű vegyület
1h-NMR (δ ppm, deuteriokloroformban)
3.95 (1H, m), 4.92 (1H, s), 7.10 (4H, m)
4. Referencia példa
N-cikloheptil-[(2-fenantrenil)-metil]-amin előállítása (4R) képletű vegyület
2,00 g (10,4 mmól) 2-metil-fenantrént 2,05 g (11,5 mmól N
X · · · * • · ♦ «* · • · · « · • · · · · ·
-14-bróm-borostyánkősavimiddel brómozunk, majd a terméket 2,38 g (21,0 mmól) cikloheptilaminnak és 2,90 g (21,0 mmól) kálium-karbonátnak 20 ml dimetil-formamiddal készült szuszpenziójához csepegtetjük jeges hűtés közben. Az elegyet ezután szobahőmérsékleten 16 óra hosszat kevertetjük, majd leszűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson betöményítjük. A maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk; igy 2,11 g viszkózus folyadékot kapunk.
Ifi-NMR (S ppm, deuteriokloroformban)
2.83 (2H, m) , 4.02 (2H, s) , 8.68 (2H, m)
A fentiek szerint eljárva állíthatjuk elő az alább következő vegyületeket.
5. Referencia példa
N-cikloheptil-[(1-fenantrenil)-metil]-amin előállítása (5R) képletü vegyület
ÍH-NMR (6 ppm, deuteriokloroformban)
2.83 (1H, m), 4.20 (2H, s), 8.62 (2H, m)
Tömegspektrum m/z 303 (M+)
6. Referencia példa
N-cikloheptil-2-fluorén-acetamid előállítása (6R) képletü vegyület
2,24 g 2-fluorén-ecetsavat 50 ml dimetil-formamidban oldunk. Ehhez az oldathoz 2,0 g 1-hidroxi-benztriazolt, majd állandó keverés és jeges hűtés közben 3,lg diciklohexil-karbodiimidet adunk. Ezután az elegyet szobahőmérsékleten 15 percig tovább kevertetjük. Az elegyhez jeges hűtés közben 1,7 g cikloheptilamint adunk, majd az elegyet szobahőmérsékleten 8 • · · ··· • · * · V • a · a · ·
-15óra hosszat kevertetjük. A kapott szilárd terméket szűréssel elkülönítjük, a szürletet csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot 50 ml kloroformmal extraháljuk; az extraktumot n vizes nátrium-hidroxid-oldattal majd n sósavval és vizzel mossuk. Ezután a szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószert ezután csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk; igy 2,1 g cim szerinti vegyületet kapunk szilárd termék formájában.
1-H-NMR (δ ppm, deuteriokloroformban)
3.61 (2H, s), 3.90 (2H, s)
7. Referencia példa
N-cikloheptil-aminoetil-fluorén előállítása (7R) képletű vegyület ml vízmentes tetrahidrofuránban 1,9 g 2-cikloheptil-karbamoil-metil-fluorént oldunk. Az oldatba 1,8 ml borán-metil-szulfidkomplexet csepegtetünk jeges hűtés közben. Az elegyet ezután 4 óra hosszat visszafolyató hütő alatt forraljuk, majd 0,72 ml metanolt adagolunk hozzá jeges hűtés közben. Az elegyet ezután szobahőmérsékleten 30 percig kevertetjük, majd jeges hűtés közben 1,8 ml tömény sósavat adunk hozzá. Az elegyet 30 percig visszafolyató hütő alatt ismét forraljuk, majd jéggel lehűtjük; a keletkező szilárd terméket szűréssel elkülönítjük és éterrel mossuk. Az igy kapott szilárd anyagot kloroformban feloldjuk, az oldatot vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglugositjuk. A kloroformos fázist elkülönítjük, vizmentesitjük, majd csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, igy 9 χ · · ···· * e • · · ··♦ • · · · · • · ·« ·«
-161,2 g cimszerinti vegyületet kapunk.
1-H-NMR (δ ppm,deuteriokloroformban)
2.88 (4H, s), 3.86 (2H, s)
8.Referencia példa
N-cikloheptil-[(1-fluorenil)-metil]-amin előállítása (8R) képletű vegyület
1,00 g (3,28 mmól) N-cikloheptil-l-fluorén-karboxadmihoz ml (13 mmól) 1 mól-os, tetrahídrofuránnal készült borán-tetrahidrofurán-komplexet adunk. Az elegyet 7 és fél óra hosszat 60 °C hőmérsékleten tartjuk. A reakció-elegyhez ezután 0,4 ml metanolt, majd 3 ml koncentrált sósavat adunk, majd az elegyet fél óra hosszat 60 °C hőmérsékleten tartjuk. Ezután 50 ml n vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk az elegyhez szobahőmérsékleten, majd 80-80 ml kloroformmal kétszer extraháljuk. A szerves fázist elkülönítjük, vizmentesitjük, majd betöményitjük. A maradékhoz 30 ml étert és 2 ml 4n etilacetáttal készült sósavoldatot adunk; a keletkező fehér terméket szűréssel elkülönítjük. A kapott szilárd anyagot 80 ml kloroformmal feloldjuk, majd az oldatot 80 ml n vizes nátrium-hidroxid-oldattal mossuk. Ezután a szerves fázist vizmentesitjük, majd betöményitjük. így 0,09 g halványsárgas szinü terméket kapunk.
^^H-NMR (δ ppm, deuteriokloroformban)
2.71 (1H, m), 3.84 (2H, s), 3.87 (2H, s) Tömegspektrum m/z 291 (M+)
Az alább következő vegyületet a fentiekben leírtak szerint állíthatjuk elő.
9. Referencia példa
N-cikloheptil-[(4-fluorenil)-metil]-amin előállítása (9R) képletü vegyület l-H-NMR (<5 ppm, deuteriokloroformban)
2.86 (1H, m) , 3.90 (2H, s), 4.20 (2H, s)
10. Referencia példa
N-cikloheptil-[(2-bifenilenil)-metil]-amin előállítása (10R) képletü vegyület
1,00 g (5,10 mmól) bifenilén-karbonsavat és kismennyiségü formamidot 10 ml tionil-kloridban fél óra hosszat 80°C hőmérsékleten hőkezelünk. Az elegyet ezután lehűtjük, az oldószert ledesztilláljuk. A maradékhoz 30 ml metilén-kloridot,majd 0,86 g (7,6 mmól) cikloheptil-amint és 0,77 g (7,6 mmól) trietil-aminnak 20 ml metilén-kloriddal készült oldatát adagoljuk jeges hűtés közben. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 óra hosszat kevertetjük, majd ezt követően 50 ml kloroformot adunk hozzá.
Az elegyet ezután 50 ml vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd csökkentett nyomáson betöményítjük. A maradékot szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon átengedve tisztítjuk, igy 1,39 g amidszármazékot kapunk fehér szilárd termék formájában.
1-H-NMR (5 ppm, deuteriokloroformban)
1.58 (10H, s), 4.10 (1H, m)
Tömegspektrum m/z 291 (M+)
Bór-tetrahidrofurán-komplexnek 37 ml tetrahidrofuránnal készült 1 mól-os oldatába 2,85 g, fentiek szerint előállított amidot adunk. Az elegyet 65°C hőmérsékleten 8 óra hosszat hő-lekezeljük. Az oldathoz ezután 1 ml metanolt és 5 ml tömény sósavat adunk. A reakcióelegyet 65°C hőmérsékleten 1 óra hosszat tovább hőkezeljük, majd 100 ml n vizes nátrium-hidroxid-oldattal meghigitjuk. Az elegyet 160-160 ml kloroformmal kétszer e^íxtraháljuk, az extraktumot vízmentes mangézium-szulfáttal szárítjuk, majd csökkentett nyomáson betöményitjük. A maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatográfiás utón tisztítjuk, így 1,19 g aminvegyületet kapunk.
ÍH-NMR (δ ppm, deuteriokloroformban)
2.88 (1H, m), 3.70 (2H, s)
11. Referencia példa
N-(5,6,7,8-tetrahidronaftil)-0-fenil-karbamát előállítása (11R) képletű vegyület
7,83 g (50 mmól) klór-hangyasavas-fenil-észternek 20 ml toluollal készült oldatát lassan 7,36 g (50 mmól) 5,6,7,8tetrahidro-naftalin-aminnak és 6,07 g (60 mmól) trietil-aminnak 100 ml toluollal készült oldatához adagoljuk jeges hűtés közben. Az elegyet ezután szobahőmérsékleten 1 óra hosszat kevertetjük, majd 100 ml etil-acetátot adunk hozzá. Az elegyet ezután 100 ml vizel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd csökkentett nyomáson betöményitjük. A maradékot hexánnal mossuk, a kapott fehér szilárd terméket szűréssel elkülönítjük, igy 8,08 g karbamátvegyületet kapunk.
1H-NMR (δ ppm, deuteriokloroformban)
1.90 (4H, m), 2.70 (4H, m), 7.64 (1H, d) Tömegspektrum m/z 267 (M+)
12. Referencia példa
N-cikloheptil-1-(2-fluorenil)-etil-amin előállítása (12R) képletü vegyület
4,17 g (20 mmól) 2-acetil-fluort és 2,38 g (21 mmól) cikloheptil-amint 130°C hőmérsékleten 14 óra hosszat hőkezelünk, majd csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékhoz 20 ml etanolt és 0,76 g (20 mmól) nátrium-bór-hidridet adunk és az elegyet szobahőmérsékleten 1 éjszakán át kevertetjük. Az elegyet ezután 100 ml vízzel meghigitjuk, majd 80-80 ml kloroformmal kétszer extraháljuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd betöményitjük. A maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatográfiás utón tisztítjuk, így 1,58 g aminvegyületet kapunk. 1-H-NMR (δ ppm, deuteriokloroformban)
2.52 (1H, m), 3.76 (2H, s)
Fentiek szerint eljárva állíthatjuk elő a következő vegyületet is.
13. Referencia példa
N-(Exo-2-norbonil)-(9-fenantrenil)-metil-amin előállítása (13R) képletü vegyület
ÜH-NMR (í ppm, deuteriokloroformban)
2.28 (2H, m), 2.77 (1H, m), 4.20 (2H, m) Tömegspektrum m/z 301 (M+)
-ΣΟΙ, példa
1-Cikloheptil-l-[ (2-fluorenil)-metil]-3-(2,4,6-trimetil-fenil)-karbamid előállítása (1) képletü vegyület
980 mg (3,36 mmól) N-cikloheptil-[(2-fluorenil)-metil]-amint és 820 mg (3,2 mmól) N-(2,4,6-metil-trimetil-fenil)-0-fenil-karbamátnak 10 ml toluollal való elegyét 15 óra hosszat visszafolyató hütő alkalmazásával forraljuk.
Ezután a reakcióelegyet 50 ml toluollal meghigitjuk, majd ml n vizes nátrium-hidroxid-oldattal kétszer mossuk. A szerves fázist ezután vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd betöményitjük. 940 mg fehér szinü terméket kapunk. Op. 124-126 °C.
Xh-NMR (<S ppm, deuteriokloroformban)
1.96 (6H, s), 3.89 (2H, s), 4.58 (2H, s), 6.76 (2H,s) Elemzési eredmények a C3iH36N2O képlet alapján
Számított: C, 82.26%; H, 8.02%; N, 6.19%;
Talált: C, 82.47%; H, 8.08%; N, 6.16%.
Fentiek szerint eljárva állíthatjuk elő az alábbi vegyületeket.
2.Példa l-Cikloheptil-l-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociklohepten-5-il)-3-(2,4,6-trifluor-fenil)-karbamid előállítása (2) képletü vegyület
IR (cm-1, KBr tabletta) 1640, 1520, 1450, 1120 ^-NMR (<5 ppm, deuteriokloroformban)
4.43 (1Η, m), 4.70 (1H, m), 6.67 (2H, m)
Tömegspektrum (FAB) m/z 431 (M+ + 1)
3. Példa
1-Cikloheptil-l- [ (9-antracenil) -inetil] -3- (2,4,6-trifluor-fenil)-karbamid előállitása (3) képletü vegyület
Olvadáspont 175 - 177°C
ÍH-NMR (5 ppm, deuteriokloroformban)
3.21 (1H, m), 5.67 (2H, s), 4.48 (1H, s)
Elemzési eredmények a C29H27N2OF3 képlet alapján
Számított: C, 73.09%; H, 5.71%; N, 5.88%; F, 11.96%;
Talált: C, 73.07%; H, 5.81%; N, 5.83%; F, 11.97.
4. Példa
1-Cikloheptil-l-(9-fluorenil)-3-(2,4,6-trifluor-fenil)-karbamid előállitása (4) képletü vegyület
IR (cm-1, KBr tabletta) 1650, 1520, 1460, 1120 1H-NMR (í ppm, deuteriokloroformban)
4.62 (1H, m), 4.77 (1H, m), 6.42 (2H, m)
Tömegspektrum (FAB) m/z 431 (M+ + 1)
5. Példa
1-Cikloheptil-l-[(2-fluorenil)-metil]-3-(2,4,6-trifluor-fenil)-karbamid előállitása (5) képletü vegyület • ·
-22IR (cm-1, KBr tabletta) 1640, 1520, 1450, 1120
1-H-NMR (5 ppm, deuteriokloroformban)
3.85 (2H, s), 4.35 (1H, m), 4.55 (2H, s), 6.54 (2H,m) Tömegspektrum (FAB) m/z 465 (M+ + 1)
6-Példa
1-Cikloheptil-l-[(9-fenantrenil)-metil]-3-(2,4,6-trifluor-fenil)-karbamid előállítása (6) képletű vegyület
IR (cm-1, KBr tabletta) 1640, 1520, 1450, 1120
ÍH-NMR (S ppm, deuteriokloroformban)
4.50 (1H, m), 4.85 (2H, d), 6.51 (2H, m), 8.60 (2H,m) Tömegspektrum (FAB) m/z 477 (M+ + 1)
7. Példa
1-Cikloheptil-l-[(9-fenantrenil)-metil]-3-(4-propil-fenil)-karbamid előállítása (7) képletű vegyület
IR (cm-1, KBr tabletta) 1650, 1520, 1250, 750 1H-NMR (δ ppm, deuteriokloroformban)
0.83 (3H, t), 2.42 (2H, t), 4.48 (1H, m), 4.88 (2H,s)
Tömegspektrum (FAB) m/z 465 (M+ + 1)
8. Példa
1-Cikloheptil-l-[(2-fluorenil)-metil]-3-(4-terc-butil-fenil)-karbamid előállítása (8) képletű vegyület
IR (cm-1, KBr tabletta) 1660, 1540, 1420, 1330 l-H-NMR (S ppm, deuteriokloroformban)
1.23 (9H, s), 3.90 (2H, s), 4.54 (2H, s)
Tömegspektrum (FAB) m/z 467 (M+ + 1)
9. Példa
1-Cikloheptil-l-[(2—fluorenil)-metil]-3-(2,6-dimetil-fenil)-karbamid előállítása (9) képletü vegyület
IR (cm-1, KBr tabletta) 1650, 1510, 1470, 760 1H-NMR (5 ppm, deuteriokloroformban)
2.00 (6H, s), 3.90 (2H, s), 4.60 (2H, s), 6.95 (3H,s)
Elemzési eredmények a C3QH34N2O képlet alapján
Számított: C, 82.15%; H, 7.81%; N, 6.39%;
Talált: C, 82.18%; H, 7.94%; N, 6.39%.
10. Példa
1-Cikloheptil-l-[(9-fenantrenil)-metil]-3-(2,4,6-trimetil-fenil)-karbamid előállítása (10) képletü vegyület
Olvadáspont 108 - 110°C 1H-NMR (δ ppm, deuteriokloroformban)
2.06 (6H, s) , 4.60 (1H, m) , 5.00 (2H, s) , 6.76 (2H,s)
Elemzési eredmények a C32H3gN2O képlet alapján
Számított: C, 82.72%; H, 7.81%; N, 6.03%;
Talált: C, 82.51%; H, 8.02%; N, 5.93%.
11. Példa
1-Cikloheptil-l-[(2-fluorenil)-metil]-3-(2,6-dietil-fenil)-karbamid előállítása (11) képletü vegyület
Olvadáspont 134 - 135°C 1H-NMR (S ppm, deuteriokloroformban)
1.09 (6H, t), 2.50 (4H, q), 4.00 (2H, s), 4.69 (2H,s)
Elemzési eredmények a C32H33N2O képlet alapján
Számított: C, 82.36%; H, 8.21%; N, 6.00%;
Talált: C, 82.35%; H, 8.21%; N, 5.90%.
12. Példa
1-Cikloheptil-l-[(2-fluorenil)-metil]-3-(2,6-diizopropil-fenil)-karbamid előállítása (12) képletü vegyület
IR (cm-1, KBr tabletta) 1650, 1500, 1470, 1240 1H-NMR (6 ppm, deuteriokloroformban)
2.98 (2H, m), 4.00 (2H, s), 4.70 (2H, s)
Tömegspektrum (FAB) m/z 495 (M+ + 1)
13. Példa
1-Cikloheptil-l-[(2-fenantrenil)-metil]-3-(2,4,6-trifluor-fenil)-karbamid előállítása (13) képletü vegyület
IR (cm1, KBr tabletta) 1640, 1520, 1120, 750 1H-NMR (<5 ppm, deuteriokloroformban)
4.43 (1H, m), 4.74 (2H, s), 6.58 (2H, m) • · · · · • · · · · • · · ·
-25Tömegspektrum (FAB) m/z 477 (M+ + 1)
14. Példa
1-Cikloheptil-l-[(2-fenantrenil)-metil]-3-(2,4,6-trimetil-fenil)-karbamid előállítása (14) képletű vegyület
Olvadáspont 120 - 122°C
IR (cm-1, KBr tabletta) 1630, 1510, 1260, 810
ÍH-NMR (δ ppm, deuteriokloroformban)
1.94 (6H, s), 4.70 (2H, s), 6.72 (2H, s)
Tömegspektrum (FAB) m/z 465 (M+ + 1)
15. Példa
1-Cikloheptil-l-[(1-fenantrenil)-metil]-3-(2,4,6-trimetil-fenil)-karbamid előállítása (15) képletű vegyület
Olvadáspont 163 - 165°C l-H-NMR (δ ppm, deuteriokloroformban)
2.06 (6H, s), 5.05 (2H, s), 6.77 (2H, s)
Elemzési eredmények a C32H36N2O képlet alapján
Számított: C, 82.72%; H, 7.81%; N, 6.03%;
Talált: C, 82.54%; H, 7.97%; N, 5.86%.
16. Példa
1-Cikloheptil-l-[(1-fenantrenil)-metil]-3-(2,4,6-trifluor-fenil)-karbamid előállítása (16) képletű vegyület
IR (cm-1, KBr tabletta) 1650, 1520, 1120, 750 1H-NMR (6 ppm, deuteriokloroformban)
4.44 (1H, m) , 5.05 (2H, s), 6.62 (2H, m)
Tömegspektrum (FAB) m/z 477 (M+ + 1)
17. Példa
1-Cikloheptil-l-[(1-fluorenil)-metil]-3-(2,4,6-trimetil
-fenil)-karbamid előállítása (17) képletű vegyület
Olvadáspont 183 - 184°C
ÍH-NMR (S ppm, deuteriokloroformban)
2.00 (6H, s), 3.83 (2H, s), 4.58 (2H, s)
Elemzési eredmények a C31H35N2O képlet alapján
Számított: C, 82.26%; H, 8.02%; N, 6.19%;
Talált: C, 82.01%; H, 8.06%; N, 6.25%.
18. Példa
1-Cikloheptil-l-[(4-fluorenil)-metil]-3-(2,4,6-trimetil
-fenil)-karbamid előállítása (18) képletű vegyület
Olvadáspont 133 - 136°C
1-H-NMR (δ ppm, deuteriokloroformban)
2.04 (6H, S), 3.95 (2H, s), 4.97 (2H, s)
Elemzési eredmények a C31H35N2O képlet alapján
Számított: C, 82.26%; H, 8.02%; N, 6.19%;
Talált: C, 82.02%; H, 8.14%; N, 5.94%.
19.Példa
1-Cikloheptil-l-[(2-fluorenil)-etil]-3-(2,4,6-trimetil-fenil)-karbamid előállítása (19) képletű vegyület
IR (cm-1, KBr tabletta) 2936, 1632, 1494
1-H-NMR (δ ppm, deuteriokloroformban)
2.12 (6H, s) , 2.22 (3H, s), 3.00 (2H, t)
3.52 (2H, t), 3.84 (2H, s)
Tömegspektrum (FAB) m/z 467 (M+ + 1)
20. Példa
1-Cikloheptil-l-[(2-fluorenil)-etil]-3-(2,4,6-trifluor-fenil)-karbamid előállítása (20) képletű vegyület
IR (cm-1, KBr tabletta) 1638, 1522, 1120, 1044
ÍH-NMR (δ ppm, deuteriokloroformban)
3.00 (2H, t), 3.52 (2H, t), 3.84 (2H, s)
Tömegspektrum (FAB) m/z 479 (M+ + 1)
21. példa
1-Cikloheptil-l-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzocikloheptén-5il)-3-[p-(N,N-dimetil-amino)-fenil]-karbamid-monohidroklorid előállítása (21) képletű vegyület
0,8 g (3,1 mmól) N-cikloheptil-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociklo-heptenil)-amint és 0,5 g (3,1 mmól) 4-(N,N-dimetil-amino)-fenil-izocianátot 10 ml diklórmetánnal elegyítünk, majd
-28az elegyet szobahőmérsékleten 18 óra hosszat kevertetjük. A reakcióelegyet szilikagélen oszlopkromatográfiás utón tisztítjuk. A keletkezett karbamidvegyületet éteres sósavval kezeljük, igy 0,72 g cimszerinti vegyületet kapunk sósavas só formájában.
IR (cm-1, KBr tabletta) 1660, 1520, 1320
ÍH-NMR (δ ppm, deuteriokloroformban)
3.13 (6H, s), 4.40 (1H, m), 7.2-7.5 (8H, m) Tömegspektrum (FAB) m/z 421 (M+ + 1)
22. Példa
1-Cikloheptil-l-[(2-bifenilenil)-metil]-3-(2,4,6-trimetil-fenil)-karbamid előállítása (22) képletű vegyület
1,10 g (3,96 mmól) N-cikloheptil-(2-bifenilenil)-metil-amint és 0,77 g (3,00 mmól) N-(2,4,6-trimetil-fenil)-O-fenil-karbamátot 10 ml toluollal elegyítünk. Az elegyet visszafolyató hütő alkalmazásával 24 óra hosszat forraljuk. A reakció elegyet ezután 50 ml toluollal meghigitjuk, 50 ml n vizes nátrium-hidrixid-oldattal kétszer mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd csökkentett nyomáson betöményitjük. A maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatográfiás utón tisztítjuk; igy 0,83 g cim szerinti karbamid vegyületet kapunk. Olvadáspont 123 - 124°C
IR (cm-1, KBr tabletta) 1630, 1510, 740
1H-NMR (δ ppm, deuteriokloroformban)
2.05 (6H, s), 2.20 (3H, s), 4.24 (2H, s)
-29» · · · · «* < · ··· • · · · * • · ·· ··
Tömegspektrum (FAB) m/z 439 (M+ + 1)
Fentiek szerint eljárva állíthatjuk elő a következő vegyületeket.
23. Példa l-Cikloheptil-l-[l-(2-fluorenil)-etil]-3-(2,4,6-trimetil-fenil)-karbamid előállítása (23) képletü vegyület
IR (cm-1, KBr tabletta) 1650, 1500, 1240, 740
1-H-NMR (S ppm, deuteriokloroformban)
2.03 (6H, s), 3.88 (2H, s)
Tömegspektrum (FAB) m/z 467 (M+ + 1)
24. Példa
1-(Exo-2-norbonil)-1-[(9-fenantrenil)-metil]-3-[1-(5,6,7,8-tetrahidronaftil)]-karbamid előállítása (24) képletü vegyület
IR (cm-1, KBr tabletta) 1650, 1530, 1230, 750
ÍH-NMR (δ ppm, deuteriokloroformban)
2.60 (2H, m), 5.14 (2H, s)
Tömegspektrum (FAB) m/z 475 (M+ + 1)
A szakember számára világos, hogy a példákban leirt eljárási lépéseknél több, kevesebb változtatást lehet eszközölni anélkül, hogy a találmány szerinti megoldás lényegétől eltérnénk.

Claims (7)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1.Eljárás (I) általános képletü karbamidszármazékok és e vegyületek gyógyászatilag megfelelő sóinak előállítására, a képletben
    R1 jelentése legalább 11 szénatomos kondenzált karbociklusos csoport,
    R2 jelentése cikloalkil csoport, amely adott esetben hídfőket hordoz,
    R3 jelentése adott esetben 1 vagy több szubsztituenssel helyettesített fenilcsoport, ahol a szubsztituensként halogénatom rövidszénláncu alkilcsoport-, amino-, mono- vagy di(rövidszénláncu alkil)-amino- vagy tetrahidronaftilcsoport áll,
    A jelentése vegyértékkötés vagy 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkiléncsoport.
    azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletü vegyületet, a képletben R1,
    R2 és A jelentése a fentiekben megadott,
    a) valamely (III) általános képletü halogén-hangyasav-észterrel és (IV) általános képletü aminovegyülettel egyidejűleg reagáltatunk, a képletben
    R3 jelentése a fenti,
    X jelentése halogénatom,
    R4 jelentése fenil- vagy rövidszénláncu alkilcsoport, vagy
    b) valamely (V) általános képletü izocianáttal reagál- • ··
    -31tatunk, a képletben
    R3 jelentése a fentiekben megadott, vagy
    c) valamely (VI) általános képletü halogénvegyülettel, a képletben R3 és X jelentése a fentiekben megadott, reagáltatunk, majd a kapott (I) általános képletü vegyületeket kívánt esetben gyógyászatilag megfelelő sóvá alakítjuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, amelyek képletében R1 jelentése fluorenilcsoport, R2, R3 és A jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket reagáItatjuk.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, amelyek képletében R1 jelentése fenantrenilcsoport, R2, R3 és A jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatjuk.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, amelyek képletében R1 jelentése fluorenilcsoport, R3 jelentése három rövid szénláncu alkilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport, R2 és A jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatjuk.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás 1-cikloheptil-(2-fluorenil-metil)-3-(2,4,6-trimetil-fenil)-karbamid és e vegyület sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatjuk.
    • 9
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás 1-cikloheptil-l-(9-fenantrenil-metil)-3-(2,4,6-trimetil-fenil)-karbamid és e vegyület sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatjuk.
  7. 7. Eljárás gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet, vagy e vegyület gyógyászatilag megfelelő sóját - a képletben R1, R2, R3, és A jelentése az
    1.igénypontban megadottal azonos - a gyógyászatban általában alkalmazott segéd és vivőanyagokkal elkeverve gyógyászati készítménnyé alakítunk.
HU91784A 1990-03-12 1991-03-11 Process for producing urea derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient HUT57712A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP6075490 1990-03-12

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU910784D0 HU910784D0 (en) 1991-09-30
HUT57712A true HUT57712A (en) 1991-12-30

Family

ID=13151377

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU91784A HUT57712A (en) 1990-03-12 1991-03-11 Process for producing urea derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient

Country Status (14)

Country Link
EP (1) EP0447116B1 (hu)
JP (1) JPH04234839A (hu)
KR (1) KR910016689A (hu)
CN (1) CN1024790C (hu)
AT (1) ATE115558T1 (hu)
AU (1) AU643759B2 (hu)
CA (1) CA2037669A1 (hu)
DE (1) DE69105786T2 (hu)
DK (1) DK0447116T3 (hu)
ES (1) ES2068497T3 (hu)
FI (1) FI911189A (hu)
GR (1) GR3015149T3 (hu)
HU (1) HUT57712A (hu)
IE (1) IE910780A1 (hu)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU632809B2 (en) * 1989-05-25 1993-01-14 Takeda Chemical Industries Ltd. Benzocycloalkane benzopyran and benzothiopyran urea derivatives and production thereof
US6001860A (en) * 1992-05-28 1999-12-14 Pfizer Inc. N-aryl and N-heteroarylurea derivatives as inhibitors of acyl coenzyme A: Cholesterol acyl transferase (ACAT)
US5401758A (en) * 1993-10-07 1995-03-28 Bristol-Myers Squibb Company Pyridinyl cyanoguanidine compounds
DE4401893A1 (de) * 1994-01-24 1995-07-27 Bayer Ag Substituierte Arylharnstoffe
EP0742208A1 (en) * 1995-05-05 1996-11-13 Grelan Pharmaceutical Co., Ltd. 2-Ureido-benzamide derivatives
ATE210116T1 (de) 1995-10-05 2001-12-15 Kyoto Pharma Ind Neue heterozyklische derivate und ihre medizinische anwendung
US5866609A (en) * 1996-08-09 1999-02-02 Ss Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted vinylurea derivatives and medicine containing the same
EP2116248A1 (en) * 2001-09-05 2009-11-11 Minerva Biotechnologies Corporation Compositions and Methods of Treatment of Cancer
FR2831166B1 (fr) * 2001-10-18 2004-02-27 Sanofi Synthelabo Aralkyl-tetrahydro-pyridines, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
DK1541553T3 (da) 2002-07-17 2010-09-20 Kyoto Pharma Ind Indolinforbindelse samt medicinsk anvendelse deraf

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2928485A1 (de) * 1979-07-14 1981-01-29 Bayer Ag Verwendung von harnstoffderivaten als arzneimittel bei der behandlung von fettstoffwechselstoerungen
US4473579A (en) * 1982-01-26 1984-09-25 American Cyanamid Company Antiatherosclerotic tetrasubstituted ureas and thioureas
JPS58222063A (ja) * 1982-06-17 1983-12-23 Nippon Tokushu Noyaku Seizo Kk ベンジルウレア誘導体、その製法及び農園芸用殺菌剤
US4868210A (en) * 1988-03-30 1989-09-19 Warner-Lambert Company Antihyperlipidemic and antiatherosclerotic compounds and compositions
AU632809B2 (en) * 1989-05-25 1993-01-14 Takeda Chemical Industries Ltd. Benzocycloalkane benzopyran and benzothiopyran urea derivatives and production thereof

Also Published As

Publication number Publication date
CA2037669A1 (en) 1991-09-13
EP0447116B1 (en) 1994-12-14
KR910016689A (ko) 1991-11-05
DK0447116T3 (da) 1995-05-15
GR3015149T3 (en) 1995-05-31
DE69105786D1 (de) 1995-01-26
ATE115558T1 (de) 1994-12-15
ES2068497T3 (es) 1995-04-16
FI911189A (fi) 1991-09-13
IE910780A1 (en) 1991-09-25
EP0447116A1 (en) 1991-09-18
DE69105786T2 (de) 1995-04-27
CN1054766A (zh) 1991-09-25
CN1024790C (zh) 1994-06-01
HU910784D0 (en) 1991-09-30
JPH04234839A (ja) 1992-08-24
AU7276291A (en) 1991-09-12
AU643759B2 (en) 1993-11-25
FI911189A0 (fi) 1991-03-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL165357B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych mocznika PL PL
HU223044B1 (hu) N-acil-szulfaminsav-észter-, N-acil-szulfonamid-, valamint N-szulfonil-karbaminsav-észter-származékok és ezeket tartalmazó hiperkoleszterinémiás hatású gyógyszerkészítmények
HUT57712A (en) Process for producing urea derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient
HU207843B (en) Process for producing diurea derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US4077998A (en) Phthaloyl amino acid hydroxamic acids
EP0559625B1 (en) Esters of L-carnitine and acyl L-carnitine endowed with muscle relaxant activityselective on gastrointestinal tract and pharmaceutical compositions containing same
JPH06234727A (ja) 置換されたベンゾイルグアニジン、それらの製法、医薬または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬
JP4277015B2 (ja) ストレプトグラミン誘導体、その製造およびそれを含む製薬組成物
EP0384320A1 (en) Antihyperlipidemic and anti-atherosclerotic trisubstituted urea compounds
US5420348A (en) Urea derivatives and salts thereof
US6303649B1 (en) Naphthalene derivatives
US4994465A (en) Antihyperlipidemic and antiatherosclerotic trisubstituted urea compounds
US5830902A (en) Quinuclidine derivative having tricyclic hetero condensed ring
US4145443A (en) Bicyclo 3.1.0!hexylethylaminocarbonyl-substituted naphthyloxy cardiovascular agents
EP0030749B1 (en) Carboximidamide derivatives, a process for preparing them and pharmaceutical preparations containing same
EP0130527B1 (en) 1-0-alkyl-3-amino-propan-1.2-diol-2-0-phospholipids, process for producing the same and pharmaceutical preparations containing the same
US5387707A (en) Route of synthesis for tertiary alkyl esters
JPH02169571A (ja) 置換アリルアミン誘導体
WO1991013871A1 (en) Monourea derivative and its salt
US4614824A (en) Novel apovincaminic acid derivatives
US4283422A (en) 3-Amino-4-homoisotwistane derivatives
JPH06172288A (ja) 新規なフェニルアラニン誘導体またはその塩
US4677098A (en) Substituted dihydro-1H-pyrolizine-3,5(2H,6H)-diones
HU218926B (hu) Eljárás helyettesített benzoát-származékok és az ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
US3873616A (en) (Aminoalkoxy) phenylacetamides and derivatives thereof

Legal Events

Date Code Title Description
DFC4 Cancellation of temporary protection due to refusal