HUT56066A - Process for producing imino-substituted pyridines and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Process for producing imino-substituted pyridines and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HUT56066A
HUT56066A HU904884A HU488490A HUT56066A HU T56066 A HUT56066 A HU T56066A HU 904884 A HU904884 A HU 904884A HU 488490 A HU488490 A HU 488490A HU T56066 A HUT56066 A HU T56066A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
carbon atoms
branched alkyl
optionally substituted
formula
linear
Prior art date
Application number
HU904884A
Other languages
English (en)
Other versions
HU904884D0 (en
Inventor
Rolf Angerbauer
Peter Fey
Walter Huebsch
Thomas Philipps
Hilmar Bischoff
Dieter Petzinna
Delf Schmidt
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of HU904884D0 publication Critical patent/HU904884D0/hu
Publication of HUT56066A publication Critical patent/HUT56066A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/26—Radicals substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás imino-szubsztituált piridinek^
TerméKeiW és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
Ismeretes, hogy a gomba tenyészetekből izolált laktonszármazékok a 3-hidroxi-3-metil-glutaril-koenzim A reduktáz (HMG-CoA-reduktáz) inhibitorai (Mevinolin, 22 478 számú európai szabadalmi bejelentés és 4 231 938 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás). Ezenkívül a 38 01 4Í0 számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási iratból ismeretesek szubsztituált piridinek, továbbá ismeretesek még a 3 823 045 A 1 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi bejelentésből a 3-dezmetil-mevalonsav-származékok.
Új (I) általános képletü imino-szubsztituált piridineket és sóit állítottuk elő, ahol
RÍ jelentése 6-10 szénatomos arilcsoport, amely adott esetben legfeljebb háromszor azonos vagy különböző módon lehet helyettesítve halogénatommal, hidroxilcsoporttal, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-, nitro-, ciano-, egyenes vagy elágazó láncú legfeljebb 8 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoporttal vagy 6-10 szénatomos ariloxi-csoport-tal, R2 jelentése 6-10 szénatomos arilcsoport, amely adott esetben legfeljebb háromszor azonos vagy különböző módon egyenes vagy elágazó láncú, legfeljeb 8 szénatomos alkilcsoporttal, halogénatommal, ciano-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi- vagy nitrocsoporttal szubsztituált, vagy egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 10 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben 6-10 szénatomos
arilcsoporttal, hidroxilcsoporttal vagy legfeljebb 8 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált, vagy
-0R5 általános képletü csoport, amelyben
R5 jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 8 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben 6-10 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált, vagy
6-10 szénatomos arilcsoport, amely adott esetben egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 8 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoporttal, halogénatommal, nitro-, ciano-, trifluor-metil- vagy trifluor-metoxicsoporttal szubsztituált,
R3 jelentése 3-8 szénatomos cikloalkil-,
6-10 szénatomos arilcsoport, amely adott esetben legfeljeb háromszor azonos vagy különböző módon halogénatommal vagy egyenes vagy elágazó láncú, legfeljeb 8 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált, vagy egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 10 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben -OR5 csoporttal szubsztituált, ahol
R5 jelentése a fenti,
R4 jelentése egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 10 szénatomos alkilcsoport, vagy
3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, X jelentése -CH2-CH2vagy -CH=CH- és jelentése
R6
I
-CH-CH2~C-CH2-COOR7 vagy (a) általános képletü csoport, OH OH ahol r6 jelentése hidrogénatom, vagy egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 10 szénatomos alkilcsoport, és
R7 jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 10 szénatomos alkilcsoport, amely fenilcsopottal lehet szubsztituálva, vagy
6-10 szénatomos arilcsoport vagy kation.
Ha az R7 a karboxilcsoporttal észtercsoportot képez, akkor előnyösen fiziológiailag elfogadható észtercsoportot értünk rajta, amely in vivő könnyen hidrolizálható szabad karboxilcsoporttá, és egy megfelelő fiziológiailag elfogadható alkohollá. Ide tartoznak például az 1 - 6 szénatomos alkilészterek és 7 - 10 szénatomos aralkilészterek, előnyösen 1-8 szénatomos alkilészterek, valamint a benzilészter. Ezenkívül megemíthető még a metilészter, etilészter, propilészter és benzilészter.
Ha R7 jelentése kation, akkor ez előnyösen fiziológiailag elfogadható fém- vagy ammónium-kation. Előnyösek az alkáliilletve alkáliföldfém-kationok, például nátrium-, kálium-, magnézium- vagy kalcium-kationok, valamint az alumínium- vagy ammónium-kationok, és a nemtoxikus szubsztituált ammónium-ka tionok, melyek aminokból, például 1-4 szénatomos dialkil-aminokból, 1-4 szénatomos trialkil-aminokból, prokainból, dibenzil-aminból, N,N'-dibenzil-etilén-diaminból, N-benzil-B-feniletil-aminból, N-metil-morfolinból vagy N-etil-morfolinból, 1-efenaminból, dihidro-abietilaminból, N,N'-bisz-dihidro-abietilén-diaminból, N-rövidszénláncú alkil-piperidinből és más aminokból származnak, melyeket sóképzéshez használhatunk.
Meglepő módon az új imino-szubsztituált piridinek jobb gátló hatást gyakorolnak a HMG-CoA-redktázra (3-hidroxi-3-metil-glutaril-koenzim A reduktázra).
Előnyösek azok a (I) általános képletü vegyületek, ahol
R1 jelentése fenilcsoport, amely adott esetben legfeljebb kétszer azonos vagy különböző módon lehet helyettesítve fluor-, klór- vagy brőmatommal, hidroxilcsoporttal, legfeljebb 6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilvagy alkoxicsoporttal vagy fenoxicsoporttal,
R2 jelentése fenilcsoport, amely adott esetben legfeljebb kétszer azonos vagy különböző módon helyettesített fluor-, klór- vagy brőmatommal vagy egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoporttal, vagy egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 8 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben fenil- vagy legfeljebb 6 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált, vagy
-0R5, ahol
R5 jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben fenilcsoporttal szubsztituált, vagy fenilcsoport, amely adott esetben egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 6 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoporttal szubsztituált,
R3 jelentése ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil- vagy ciklohexilesöpört, vagy fenilcsoport, amely adott esetben legfeljebb kétszer azonos vagy különböző módon fluor-, klór- vagy brómatommal, vagy egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált, vagy egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 8 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben -OR^ csoporttal szubsztituált, ahol
R5 jelentése a fenti,
R4 jelentése egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 8 szénatomos alkilcsoport, vagy
-ciklopropil-, ciklopentil- vagy ciklohexil-csoport,
X jelentése -CH2-CH2- vagy -CH=CHR jelentése
R jelentése
R6
I
-CH-CH2-C-CH2-COOR7 vagy (a) általános képletü csoport, OH OH ahol
R6 jelentése hidrogénatom, vagy egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 8 szénatomos alkilcsoport, és
R7 jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 8 szénatomos alkilcsoport vagy benz ilcsoport, vagy fenilcsoport vagy kation valamint ezen vegyületek sói.
Különösen előnyösek azok az (I) általános képletü vegyületek, ahol
R1 jelentése adott esetben fluor- vagy kolóratommal, egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoporttal vagy fenoxicsoporttal lehet helyettesítve,
R2 jelentése -OR5, ahol
R5 jelentése hidrogénatom, benzil- vagy egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport,
R3 jelentése ciklopropil- vagy fenilcsoport, vagy egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben -OR5 csoporttal szubsztituált, ahol
R5 jelentése a fenti,
R4 jelentése egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 6 szénatomos alkil- vagy ciklopropil-csoport,
X jelentése -CH=CH- és
R jelentése
R6
I
-CH-CH2-C-CH2-COOR7 vagy (a) általános képletü csoport,
OH OH ahol
R6 jelentése hidrogénatom, metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil- vagy terc-butil-csoport, és
R7 jelentése hidrogénatom, metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, terc-butil- vagy benzilcsoport, vagy nátrium-, kálium-, kalcium-, magnézium- vagy ammóniumion, valamint ezen vegyületek sói.
Különösen előnyös, ha R6 hidrogénatomot jelent.
Az (I) általános képletü imino-szubsztituált piridinek több asszimetrikus szénatommal rendelkeznek, és ezért különböző sztereokémiái formákban fordulhatnak elő. A találmány kiterjed az egyes izomerek, valamint ezek elegyei előállítására egyaránt.
Aszerint, hogy X, illetve R csoportnak mi a jelentése, különböző sztereoizomerek fordulhatnak elő, melyek részletezése az alábbiakban következik:
a) hogyha X jelentése -CH=CH, akkor a vegyületek két sztereoizomer formában létezhetnek, melyek a kettőskötésen E konfigurációjúak [(II) képlet] vagy Z konfigurációjúak [(III) képlet]. A képletekben R3-, R3, R3 és R4 jelentése a fenti.
Azok a (I) általános képletü vegyületek előnyösek, amelyekben a kettőskötés E konfigurációjú [(II) képlet].
b) Ha R jelentése
R6
I
-ch-ch2-c-ch2-coor7
OH OH akkor az (I) általános képletü vegyületek legalább két asszimetrikus szénatomot tartalmaznak, mégpedig az a két szénatom, amelyekhez a hidroxilcsoportok kapcsolódnak. Ezen hidroxilcsoportok egymáshoz viszonyított helyzetétől függően a vegyületek az eritro-konfigurációban [(IV) képlet] vagy a treo-konfigurációban lehetnek [(V) képlet].
A vegyületek aszerint, hogy eritro- vagy treokonf igurációjúak, további két enantiomert képezhetnek, mégpedig a 3R,5S-izomert, illetve 3S,5R-izomert (eritroforma), valamint a 3R,5R-izomert és a 3S,5S-izomert (treoforma).
Előnyösek az eritro-konfigurációjú izomerek, különösen előnyösen a 3R,5S-izomer és a 3R, 5S-3S,5R-racemát.
c) Ha R jelentése (a) képletü csoport, akkor az imino-szubsztituált piridinek legalább két asszimetrikus szénatomot tartalmaznak, mégpedig egyrészt azt a szénatomot, amelyhez a hidroxilcsoport kötődik, másrészt azt a
- 10 szénatomot, amelyhez a (b) általános képletü csoport kötődik. Aszerint, hogy a hidroxilcsoport a laktongyGrűn lévő szabad vegyértékhez képest milyen helyzetű, az imino szubsztituált piridinek előfordulhatnak cisz laktonok (VI képlet) vagy transz laktonok (VII képlet) formájában. A cisz lakton és a transz lakton ismét további két izomer formájában fordulhat elő, mégpedig a 4R,6R-izomer illetve a 4S,6S-izomer formájában a cisz lakton esetén, valamint a 4R,6S-izomer illetve 4S,6R-izomer formájában a transz lakton esetén. Előnyös izomerek a transz laktonok. Különösen előnyös a 4R,6S-izomer (transz) valamint a 4R,6S4 S,6R-racemát.
Példaképpen a következő izomer formákat nevezzük meg az imino-szubsztituált piridinek esetében: (1), (2), (3), (4), (5), (6), (7), (8) képletü vegyületek.
A találmány szerint az (I) általános képletü imino-szubsztituált piridineket, ahol R1, R2, R3, R4, X és R jelentése a fenti, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (VIII) általános képletü ketont, ahol R1, R2, R3, R4, X és R jelentése a fenti, és R8 jelentése alkilcsoport, redukálunk, sav előállítására az észtert elszappanosítjuk, laktonok előállítására a karbonsavat ciklizáljuk, sók előállítására az észtert vagy a laktont elszappanosítjuk, etilénvegyületek, ahol X jelentése -CH2-CH2- előállítására az eténvegyületeket, ahol X jelentése -CH=CH-, ismert módon * » • · · · hidrogénezzük, és adott esetben az izomereket elválasztjuk.
A találmány szerinti eljárást az 1. reakcióvázlattal szemléltethetjük.
A redukciót ismert redukálószerekkel, előnyösen olyanokkal hajthatjuk végre, melyeket ketonok hidroxilvegyületekké történő redukálásához használhatunk, különösen alkalmasak a redukcióhoz a fémhidridek vagy komplex fémhidridek inért oldószerekben, adott esetben trialkil-borán jelenlétében. Előnyösen a redukciót komplex fémhidridekkel, például lítiumboranáttal, nátriumboranáttal, káliumboranáttal, cinkboranáttal, litiumtrialkil-hidrido-boranáttal, nátrium-trialkil-hidrido-boranáttal, nátrium-ciano-trihidro-boranáttal vagy lítium-alumínium-hidriddel hajtjuk végre. Különösen előnyös a redukció nátrium-bórhidriddel, trietil-borán jelenlétében.
Oldószerként a szokásos szerves oldószereket használhatjuk, amelyek a reakciókörülmények között nem változnak. Ilyennek előnyösen az éterek, például dietil-éter, dioxán, tetrahidrofurán vagy dimetoxi-etán vagy halogénezett szénhidrogének, például diklór-metán, triklór-metán, tetraklór-metán, 1,2-diklór-etán vagy szénhidrogének, például benzol, toluol vagy xilol. A fenti oldószerek elegyét is alkal mázhatjuk.
Különösen előnyös, ha a ketoncsoportot olyan körülmények között redukáljuk hidroxilcsoporttá, melyek mellett az egyéb funkciós csoportok, mint például az alkoxi-karbonil-csoport nem változnak. Különösen előnyös erre a célra a nátrium-bórhidrid * * « 4
- 12 mint redukálószer alkalmazása, trietil-borán és inért oldószerek, előnyösen éterek jelenlétében.
A redukciót -80 - +30 °C, előnyösen -78 - 0 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
A redukciót általában atmoszférikus nyomáson végezzük, az eljárást azonban ennél alacsonyabb vagy magasabb nyomáson is végrehajthatjuk, például 0,5-5 bar nyomástartományban.
Általában a redukálószert 1-2 mól, előnyösen 1-1,5 mól mennyiségben használjuk 1 mól ketovegyületre vonatkoztatva.
A fent megadott reakciókörülmények között általában a karbonil csoport hidroxilcsoporttá redukálódik anélkül, hogy a kettőskötésen is végbemenne redukció egyszerű kötéssé.
Azon (I) általános képletü vegyületek előállítására, ahol X jelentése etiléncsoport, a (VIII) képletü ketonok redukcióját olyan körülmények között hajthatjuk végre, melyek között a karbonilcsoport és a kettőskötés egyaránt redukálód!/ Ezenkívül a karbonilcsoport és a kettőskötés redukcióját két elkülönített lépésben is végrehajthatjuk.
A (I) általános képletü karbonsavak az (Ic) képletnek felelnek meg, ahol R1, R2, R3, R4, R6 és X jelentése a fenti.
A (I) általános képletü karbonsav észtereknek a (Id) képletű vegyületek felelnek meg, ahol RÍ, R2, R3, R4, R6, R8 és X jelentése a fenti.
Az (I) általános képletü vegyületek sóit (le) képlettel jellemezzük, ahol R1, R2, R3, R4, R6 és X jelentése a fenti, és Mn+ kation, ahol n az értéket jelzi.
Az (I) általános képletü laktonok az (If) képletnek felel-
nek meg, ahol R1, R2, R3, R4, R6 és X jelentése a fenti.
Az (Ic) általános képletü karbonsavak előállítására általában az (Id) képletü karbonsav észtereket vagy az (If) képletü laktonokat ismert módon elszappanosítjuk. Az elszappanosítást úgy végezzük általában, hogy az észtert vagy a laktont inért oldószerben ismert bázissal kezeljük, ennek során először az (le) képletü sók keletkeznek, melyeket ezután egy második lépésben savas kezeléssel (Ic) képletü szabad savvá alakítunk.
Az elszappanositáshoz bázisként a szokásos szervetlen bázisokat használjuk, általában előnyösen alkáli-hidroxidot vagy alkáliföldfém-hidroxidot, például nátrium- vagy káliumhidroxidot vagy bárium-hidroxidot, vagy alkáli-karbonátokat, például nátrium- vagy kálium-karbonátot, vagy nátrium-hidrogénkarbonátot, vagy alkáli-alkoholátokat, például nátrium-etanolátot, nátrium-metanolátot, kálium-metanolátot, kálium-etanolátot vagy kálium-terc-butanolátot használunk. Különösen előnyös a nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid alkalmazása.
Oldószerként az elszappanositáshoz vizet vagy az elszappanosításnál szokásos szerves oldószereket használhatjuk. Előnyösen ide tartoznak az alkoholok, például metanol, etanol, propanol, izopropanol vagy butanol, vagy éterek, például tetrahidrofurán vagy dioxán vagy dimetil-formamid vagy dimetilszulfoxid. Különösen előnyösek az alkoholok, példái metanol, etanol, propanol vagy izopropanol. Ezen oldószerek elegye is alkalmazható.
Az elszappanosítást általában 0 és +100, előnyösen 20 és
* k • · ·♦
- 14 +80 °C között hajtjuk végre.
Általában atmoszférikus nyomáson végezzük az elszappanosítást, azonban alacsonyabb vagy magasabb nyomáson is dolgozhatunk, például 0,5-5 bar nyomás között.
Az elszappanosításnál a bázist általában 1-3 mól, előnyösen 1 - 1,5 mól mennyiségben használjuk 1 mól észterre illetve laktonra vonatkoztatva. Különösen előnyösen a reagensek moláris mennyiségeit használjuk.
Az elszappanosításnál az első lépésben az (le) képletü sókat használjuk közbenső termékként, melyeket izolálhatunk. A találmány szerint előállított (Ic) képletü savakat az (le) képletü sók szervetlen savas kezelésével nyerhetjük. Előnyösen használhatunk ásványi savakat, például sósavat, hidrogén-bromidot, kénsavat vagy foszforsavat. Az (Ic) képletü karbonsavak előállításánál előnyösnek mutatkozik, ha a bázikus reakcióelegyet egy második lépésben a sók izolálása nélkül megsavanyítjuk. A savakat ismert módon izolálhatjuk.
Az (If) képletü laktonok előállítására az (Ic) képletü karbonsavakat ismert módon ciklizáljuk, például a megfelelő savat inért szerves oldószerben, adott esetben molekulaszita jelenlétében melegítjük.
A ciklizáláshoz oldószerként szénhidrogéneket, például benzolt, tetralint
Előnyösen oldószerek toluolt, xilolt, ásványi olaj frakciókat vagy vagy diglimeket, vagy triglimeket használhatunk.
benzolt, toluolt vagy xilolt alkalmazunk. A fenti elegyét is használhatjuk, különösen előnyösen szénhidrogéneket, különösen toluolt használunk molekulaszita jelen- 15 létében.
A ciklizálást általában -40 és +200, előnyösen -25 - 50 °C között hajtjuk végre.
A ciklizálást általában atmoszférikus nyomáson végezzük, de az eljárást magasabb vagy alacsonyabb nyomáson is végezhetjük, például 0,5 és bar között.
A ciklizálást inért szerves oldószerekben is elvégezhetjük, ciklizáló illetve vízlehasító szer jelenlétében. Vízlehasító szerként előnyösen karbodiimideket használunk, előnyösen N,N'-diciklohexil-karbodiimid-paratoluolszulfonátot, n-ciklohexil-N'-[2-(N-metil-morfolinium)-etil]-karbodiimidet vagy N(3-dimetil-amino-propil)-N'-etil-karbodiimid-hidrokloridot alkalmazunk.
Oldószerként megfelelnek a szokásos szerves oldószerek, előnyösen éterek, például dietil-éter, tetrahidrofurán vagy dioxán, vagy klórozott szénhidrogének, például metilén-klorid, kloroform vagy szén-tetraklorid, vagy szénhidrogének, például benzol, toluol, xilol vagy ásványi olaj frakciók. Különösen előnyösek a klórozott szénhidrogének, például metilén-klorid, kloroform vagy széntetraklorid, vagy szénhidrogének, például benzol, toluol, xilol vagy ásványi olaj frakciók. Különösen előnyösek a klórozott szénhidrogének, mint például a metilénklorid, kloroform vagy széntetraklorid.
A ciklizálást általában 0 - 80, előnyösen 10 - 50 °C között hajtjuk végre.
Előnyösnek mutatkozk, ha a ciklizálás során vízelvonószerként karbodiimideket használunk.
• » · · * ♦
- 16 Az izomerek sztereoizomerként egységes komponensekké való szétválasztását ismert módszerekkel végezzük [lásd például E.L. Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill, 1962]. Előnyös az izomerek elválasztása a racém észterek stádiumában. Különösen előnyösen, ha (VII) képletü transzlakton racém elegyét vagy D-(+)- vagy L-(-)-α-metil-benzilaminnal kezeljük ismert módon, és a (lg) képletü diasztereomer dihidroxi-amidokká alakítjuk, melyeket ezután szokásos módon kromatografálással vagy kristályosítással választunk külön az egyes diasztereomerekké. A tiszta diasztereomer amidok hidrolízisét ismert módon végezzük el, például a diasztereomer amidok szervetlen bázissal, például nátrium-hidroxiddal vagy kálium-hidroxiddal vízben és/vagy szerves oldószerben, például alkoholban, például metanolban, etanolban, propanolban vagy izopropanolban történő kezelésével és így a megfelelő (Ic) képletü enantiomer tiszta dihidroxi-savakat kapjuk, melyek a fent leírt módon ciklizálással alakíthatók át enantiomer-tiszta laktonokká. Általában érvényes az (I) általános képletü vegyületek enantiomer-tiszta formában történő előállítására, hogy a végtermékek konfigurációja a fent leírt módszer szerint a kiindulási anyagok konfigurációjának függvénye.
Az izomer elválasztást a 2. reakcióvázlat szemlélteti.
A kiindulási anyagként használt (VIII) képletü ketonok újak.
Előállításuk úgy történik, hogy egy (IX) általános képletü aldehidet, ahol RÍ, R2, R3 és R4 jelentése a fenti, inért oldószerben (X) képletü acetecetészterel - ahol R8 jelentése
* ' «*· ·· ·
• • · · * »
• · • • 9 4·
>··· ···· · · ···*
• • ···· ····
- 17 a fenti - reagáltatunk bázis jelenlétében.
Al találmány—szerinty eljárást a 3. reakcióvázlat szemlélteti.
Bázisként a szokásos erősen bázikus vegyületeket használhatjuk, előnyösek a lítium organikus vegyületek, például n-butil-lítium vagy szek-butil-lítium, terc-butil-lítium vagy fenil-lítium, vagy amidok, például lítium-diizopropil-amid, nátrium-amid vagy kálium-amid, vagy lítium-hexametil-diszililamid vagy alkálihidridek, például nátrium-hidrid vagy káliumhidrid. Alkalmazhatjuk a fenti bázisok elegyét is. Különösen előnyös az n-butil-lítium vagy nátrium-hidrid vagy ezek elegye.
Alkalmazhatunk fém-halogenideket is, mint adalékot, például magnézium-kloridőt, cink-kloridot vagy cink-bromidot. Előnyös a cink-halogenidek alkalmazása.
Oldószerként a szokásos szerves oldószerek alkalmazhatók, melyek a reakciókörülmények között nem változnak, ilyenek előnyösen az éterek, például dietil-éter, tetrahidrofurán, dioxán vagy dimetoxi-etán, vagy szénhidrogének, például benzol, toluol, xilol, ciklohexán, hexán vagy ásványolaj frakciók. Ugyanúgy használhatjuk a fenti oldószerek elegyeit is. Különösen előnyösek az éterek, például dietil-éter vagy tetrahidrofurán.
A reakciót általában -80 és +50, előnyösen -20 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten végezzük.
Az eljárást általában atmoszférikus nyomáson hajtjuk végre, azonban dolgozhatunk magasabb vagy alacsonyabb nyomáson is, például 0,5-5 bar közötti nyomáson.
' A/' /
Az fcetiáiHtán^—sztSrtntt/ eljárás során az acetecetésztert általában 1-2, előnyösen 1 - 1,5 mól mennyiségben használjuk 1 mól aldehidre vonatkoztatva.
A (X) általános képletü acetecetészter kiindulási anyagok ismertek vagy ismert módon előállíthatók: [lásd Beilstein's Handbuch dér organischen Chemie III, 632; 438].
Acetecetészterként a találmány szerinti eljáráshoz használhatunk például: acetecetsav-metilésztert, acetecetsavetilésztert, acetecetsav-propilésztert, acetecetsav-izopropilésztert.
A (IX) általános képletü aldehidek mint kiindulási anyagok előállítását az alábbi A reakcióvázlatban szemléltetjük:
Ennek során a (XI) képletü imino-szubsztituált piridineket, ahol R9 jelentése tipikus hidroxil védőcsoport, például terc-butil-dimetil-szilil-csoport, az első lépésben inért oldószerben, például éterekben, például dietil-éterben, tetrahidrofuránan vagy dioxánban, előnyösen tetrahidrofuránban az R9 csoport lehasítása közben ismert módon, például tetrabutil-ammónium-fluoriddal (XII) képletü hidroxi-metilvegyületté alakítjuk. A reakciót -10 - +60, előnyösen 0 - 30 °C közötti hőmérséklettartományban végezzük.
A (XII) képletü hidroxi-metil-vegyületeket a 2. lépésben ismert módon (XIII) képletü aldehidekké oxidáljuk. Az oxidációt például piridinium-klór-kromáttal, adott esetben alumínium-oxid jelenlétében inért oldószerben, például klórozott szénhidrogénben, például metilén-kloridban végezzük 0 - 60 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten, vagy trifluor-ecet . 5 sav/dimetil-szulfoxid elegyével ismert Swern-féle oxidáció segítségével. A (XIII) képletü aldehideket egy 3. lépésben nátrium-hidrid jelenlétében dietil-2-(ciklohexil-amino)-vinil-foszfonáttal reagáltatjuk, inért oldószerben, például éterekben, például dietil-éterben, tetrahidrofuránban vagy dioxánban, előnyösen tetrahidrofuránban -20 és +40 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen -5 °C és szobahőmérséklet között, és a kapott vegyületek a (IX) képletü aldehidek.
A kiindulási anyagként használt (XI) képletü szubsztituált < íc A, ι ti Ϊ C · j ί Ζχ·. , piridinek újak. Előállításukba—(BJ_rendszer szerint történhet
Oly módónt, hogy egy (XIV) képletü vegyületet, ahol R1, R3, R4, R9 jelentése a fenti, (XV) képletü aminnal vagy hidroxil-amin-származékkal reagáltatunk, ahol R2 jelentése a fenti, a fent megadott oldószerek egyikében, előnyösen metilén-kloridban, 0 és +70 °C között, előnyösen szobahőmérsékleten.
A (XIV) képletü vegyületek önmagukban ismertek vagy ismert módon előállíthatok a 3 801 406 számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási irat szerint.
A (XV) képletü vegyületek szintén ismertek [Beilstein 1, 288, Houben-Weyl's Methoden dér organischen Chemie, XII 1 és XII 2. kötet].
Az (I) általános képletü vegyületek értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek, és ezért gyógyászati készítmények hatóanyagaiként alkalmazhatók. A vegyületek különösen a 3-hidroxi-3-metil-glutaril-koenzim A (HMG-CoA) reduktáz inhibitorai, és ennek következtében a koleszterin bioszintézisét gátolják. Ezért a hiperlipoproteinémia, lipo- 20 proteinémia vagy érelmeszesedés kezelésére alkalmazhatók. A hatóanyagok továbbá a vér koleszterin szintjének csökkenését idézik elő.
Az enzimaktivitás meghatározását G. C. Ness és társai, Archives of Biochemistry and Biophysis 197, 493 - 499 (1979) irodalmi helyen közölt módszerének módosításával végeztük. Hímnemű, 300-400 g testtömegű Ricopatkányokat 11 napig altromin por takarmánnyal kezeltük, melyhez 40 g kolesztiramin/kg takarmányt adagoltunk. A lefejezés után az állatokból a májat kivettük és jégre tettük. A májakat felaprítottuk és Potter-Elvejem-homogenizátorban háromszor homogenizáltuk 3 térfogat 0,1 mól szacharózt, 0,05 mól kálium-kloridot, 0,04 mól KxHy foszfátot, 0,03 mól etilén-diamin-tetraecetsavat és 0,002 mól 7,2 pH-jú ditiotreit (SPE)-puffért tartalmazó elegyben. ezt követően 15 percig centrifugáltuk 15 000 g mellett, és a kiülepedett anyagot eltávolítottuk. A maradékot 75 percig ülepítettük 100 000 g mellett. A pelletet 1/4 térfogat SPE pufferben felvettük, mégegyszer homogenizáltuk, majd ismét 60 percig centrifugáltuk 100 000 g mellett. A pelletet a térfogatánál ötször nagyobb mennyiségű SPE pufferben felvettük, homogenizáltuk és -78 °C-on befagyasztottuk és tároltuk (enzim-oldat).
A teszteléshez a tesztvegyületeket vagy a referencia anyagként használt mevinolint dimetil-formamidban 5 térfogat% 1 n nátrium-hidroxid hozzáadása mellett feloldottuk, és 10 μΐ különböző koncentrációkban alkalmaztuk az enzimtesztben. A tesztet 20 perc múlva a vegyületek enzimes előinkubációjával s 4 μΐ indítottuk 37 °C-on. A teszt anyag
0,380 ml glükóz-6-foszfátot, 1,1 mg marha
volt, szérum albumint,
2,1 /xmól ditiotreitot, 0,35 μιηόΐ NADP-t, egység glükóz-6-foszfátdehidrogenázt, 35 Mmól KxHy-foszfátot (pH = 7,2), 20 μ1 enzim készítményt és 56 nmól 3-hidroxi-3-metil-glutarilkoenzim A-t (glutaril-3-14C) 100 000 dpm tartalmazott.
percig inkubáltuk 37 °C-on, majd az elegyet centrifugáltuk és a maradékból 600 μΐ-t egy 0,7 x 4 cm-es 5-klorid anioncserélővei (100 - 200 mesh) töltött oszlopra vittük. 2. ml desztillált vízzel utómostuk, és az átfolyó folyadékot és a mosóvizet 3 ml Aquasol-lal elegyítettük, és LKB-szcintillációs számlálóval megszámláltuk. Az IC 50 értékeket úgy határoztuk meg, hogy felvittük a %-os gátlást a vegyület tesztbeli koncentrációjával szemben, és az értékeket intrapolálással hatá roztuk meg. A relatív gátló hatás meghatározására 1-nek tekintettük a referencia anyagként használt mevinolin IC5Qértékét, és összevetettük a tesztvegyület egyidejűleg meghatározott IC5Q-értékével.
Az új hatóanyagokat ismert módon alakíthatjuk a szokásos kikészítési formákká, ilyenek a tabletta, drazsé, pirula, granulátum, aeroszol, szirup, emulzió, szuszpenzió, oldatok, és a formálás során inért nemtoxikus gyógyászatilag elfogadható hordozókat vagy oldószereket használunk. Ehhez szükséges a gyógyászatilag hatásos vegyület 0,5 - 98 tömeg%, előnyösen 1 90 tömeg% koncentrációban, azaz olyan mennyiségben, amely elegendő a kívánt hatás eléréséhez.
A készítményeket például úgy állíthatjuk elő, hogy a ható22
anyagot oldószerrel és/vagy hordozóval, adott esetben emulgeálószer és/vagy diszpergálószer hozzáadásával elkeverjük, és ha vizet alkalmazunk, akkor hígítószerként adott esetben szerves oldószert is használunk mint segédoldószert.
Segédanyagokként például a következőket használhatjuk: vizet, nemtoxikus szerves oldószereket, például paraffinokat, például ásványolaj frakciókat, növényi olajokat, például földimogyoró, szezámolaj, alkoholokat, például etanol, glicerin, hordozókat, például termszetes kőliszteket, például kaolint, agyagot, talkumot, krétát, szintetikus kőliszteket, például nagydiszperzitású kovasavat, szilikátokat, cukrot, például nádcukrot, tejcukrot, szőlőcukrot, emulgeálószereket, például polioxietilén-zsírsav-észtert, polioxietilén-zsíralkohol-étert, alkilszulfonátot és arilszulfonátot, diszpergálószert, például ligninszulfitlúgot, metilcellulózt, keményítőt és polivinilpirrolidont, és csúszást elősegítő szert, például magnéziumsztearátot, talkumot, sztearinsavat és nátrium-lauril-szulfátot.
Az alkalmazás ismert módon történik, előnyösen orálisan, parenterálisan, perlinguálisan vagy intravénásán, Orális adagolásnál a tablettákat természetesen a fent megadott hordozókon kívül további adalékokkal keverhetjük össze, például nátrium-citráttal, kalcium-karbonáttal és dikalcium-foszfáttal, különböző egyéb adalékanyagokkal együtt, mint amilyenek a keményítő, előnyösen burgonyakeményítő, zselatin, stb. Használhatunk továbbá csúszást elősegítő szereket, például magnéziumsztearátot, nátrium-lauril-szulfátot és talkumot a tablettázásV
- 23 hoz, vizes szuszpenzióknál a hatóanyagokat a megadott segédanyagokon kívül különböző ízesítőszerekkel vagy színezékekkel is összekeverhetjük.
Parenterális adagolásnál a hatóanyagok oldatait megfelelő folyékony hordozóanyagok alkalmazásával készíthetjük ki. Általában előnyösnek mutatkozik, ha intravénás adagolásnál 0,001 - 1 mg/testtömeg kg, előnyösen 0,01 - 0,5 mg/testtömeg kg dózist alkalmazunk hatásos eredmény eléréséhez. Az orális adagolásnál a dózis 0,01 - 20 mg/testtömeg kg, előnyösen 0,1 10 mg/testtömeg kg.
A megadott mennyiségektől adott esetben el kell térni, mégpedig a testtömeg kg, az adagolás módja függvényében, illetve attól függően, hogy az egyén hogyan túri a gyógyszert, hogy milyen a kikészítés formája, az adagolás időpontja illetve intervalluma.
Bizonyos esetekben kielégítő, hogyha a fent megadott minimális mennyiségnél kevesebbet alkalmazunk, míg más esetekben túl kell lépni a fent megadott felső határt. Nagyobb mennyiségek alkalmazása esetén ajánlatos lehet több egyszeri adagolás alkalmazása egy nap alatt.
Kiindulási anyagok
I. Példa (E/Z) -4-karboxi-etil-5-· (4-f luor-fenil) -2-metil-pent-4-en-3-on előállítása (9) képletü vegyület g (0,5 mól) 4-f luor-benzaldehidet és 79 g, 0,5 mól izobutiril-ecetsav-etil-észtert 300 ml izopropanolban ele·· · ♦ gyítünk és 2,81 ml (28 mmól) piperidin és 1,66 ml (29 mmól) ecetsav 40 ml izopropanollal készített elegyével keverjük össze. 48 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, vákuumban bepároljuk, és a maradékot magas vákuumban ledesztilláljuk. Fp.: 127 °C/0,5 Hgmm
Kitermelés: 108,7 g (82,3 %) .
II. Példa
1,4-Dihidro-2,6-diizopropil-4-(4-fluor-fenil)-piridin-
-3,5-dikarbonsav-dietil-észter előállítása (10 képletü vegyület) g (0,371 mól) I. példa szerinti eljárással előállított vegyületet 58,3 g (0,371 mól) 3-amino-4-metil-pent-2-en-savetil-észter 300 ml etanollal készített elegyével forraljuk visszafolyató hűtő alatt 18 óra hosszat. Az elegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, az oldószert vákuumban bepároljuk, és az el nem reagált kiindulási anyagokat magas vákuumban 130 °C-on ledesztilláljuk. A visszamaradó szirupot elkeverjük n-hexánnal, és a kivált csapadékot leszivatjuk, n-hexánnal mossuk és exszikkátorban szárítjuk.
Kitermelés: 35 g (23,4 %) iH-NMR (CDC13): S = 1,1 - 1,3 (m, 18H); 4,05 - 4,25 (m, 6H);
5,0 (s, 1H); 6,13 (s, 1H); 6,88 (m, 2H); 7,2 (m, 2H) ppm.
III. Példa
2,6-Diizopropil-4-(4-fluor-fenil) -piridin-3,5-dikarbonsav-dietil-észter előállítása (11) képletü vegyület)
6,6 g (16,4 mmól) II. példa szerinti vegyület 200 ml • ·· · · • *·
- 25 metilén-klorid p.A.-val készített oldatához 3,8 g (16,4 mmól)
2,3-diklór-5,6-dicián p-benzokinont adagolunk és 1 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten. Ezután Kieselguron keresztül leszivatjuk a metilén-kloridos fázist 3 x 100 ml vízzel extraháljuk, és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Vákuumban bepároljuk, és ezután a maradékot 3,5 cm átmérőjű, 70 - 230 mesh 100 g Kieselgéllel töltött oszlopra visszük, és eluálószerként a kromatografálás során ecetészter és petroléter 1:9 arányú elegyét használjuk.
Kitermelés: 5,8 g (87,9 %)
ÍH-NMR (CDC13) : 8 = 0,98 (t, 6H) ; 1,41 (d, 12H); 3,1 (m, 2H) ;
4,11 (q, 4H); 7,04 (m, 2H); 7,25 (m, 2H) ppm.
IV. Példa
2,6-Diizopropil-4-(4-fluor-fenil)-5-hidroxi-metil-piridin-
3-karbonsav-etil-észter előállítása (12 képletü vegyület)
Nitrogénáramban 9,2 g (23 mmól) III. példa szerinti vegyület 100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához -10 - -5 °C-on 25 ml (80,5 mmól) 3,5 mólos nátriumbisz(2-metoxi-etoxi)-dihidro-aluminát toluolos oldatát adagoljuk és 5 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten. Lehűtjük 0 °C-ra, majd óvatosan hozzácsepegtetünk 100 ml vizet és 3 x 100 ml ecetészterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat telített nátrium-klorid oldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot
4,5 cm átmérőjű, 70 - 230 mesh 200 g Kieselgéllel töltött oszlopra visszük és kromatografáljuk, és eluálószerként a kro26 matografálás során ecetészter és petroléter 3:7 arányú elegyét használjuk.
Kitermelés: 7,2 g (87,2 %) l-H-NMR (CDCI3): 6 = 0,95 (t, 3H) ; 1,31 (m, 12H) ; 3,05 (m, 1H) ;
3,48 (m, 1H); 3,95 (q, 2H); 4,93 (d, 2H); 7,05 - 7,31 (m, 4H) ppm.
V. Példa
5-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi-metil) -2,6-diizopropil-
-4-(4-fluor-fenil)-piridin-3-karbonsav-etil-észter előállítása (13 képletü vegyület)
4,5 g (12,5 mmól) IV példa szerinti vegyület 50 ml dimetil-formamiddal készített oldatához szobahőmérsékleten 2,1 g (13,8 mmól) terc-butil-dimetil-szilil-kloridot, 1,8 g (27,5 mmól) imidazolt és 0,05 g 4-dimetil-amino-piridint adunk. Egész éjjel keverjük szobahőmérsékleten, majd elkeverjük 200 ml vízzel és 1 n sósavval, a pH-t 3-ra állítjuk. Az elegyet 3 x 100 ml éterrel extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat egyszer telített nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot 4 cm átmérőjű, 70 - 230 mesh 150 g Kieselgéllel töltött oszlopra visszük és kromatografáljuk, és eluálószerként a kromatografálás során ecetészter és petroléter 1:9 arányú elegyét használjuk.
Kitermelés: 4,2 g (73,2 %)
Í-H-NMR (CDC13) : δ = 0,0 (s, 6H) ; 0,9 (s, 9H) ; 1,02 (t, 3H) ;
1,35 (m, 12H); 3,1 (m, 1H); 3,47 (m, 1H); 4,03 (q, 2H) ;
- 27 4,4 (s, 2H); 7,05 - 7,40 (m, 4H) ppm.
VI. Példa
3-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi-metil)-2,6-diizopropil-4-(4-fluor-fenil)-5-hidroxi-metil-piridin előállítása (14 képletü vegyület)
Nitrogénáramban 4,2 g, 9,2 mmól V. példa szerinti vegyület 100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához 0 °C-on hozzáadunk 9,2 ml, 32,2 mmól 3,5 mólos nátrium-bisz(2-metoxietoxi)-dihidro-aluminát toluolos oldatát, és egész éjjel szobahőmérsékleten keverjük. 0 °C-ra lehűtve óvatosan hozzácsepegtetünk 100 ml vizet és 3 x 100 ml ecetészterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat egyszer mossuk telített nátriumklorid oldattal, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot 3,5 cm átmérőjű, 70 - 230 mesh 100 g Kieselgéllel töltött oszlopra visszük és kromatografáljuk, és eluálószerként a kromatografálás során ecetészter és petroléter 2:8 arányú elegyét használjuk.
Kitermelés: 2,4 g (60 %)
T-H-NMR (CDC13) : 8 = 0,2 (s, 6H) ; 1,11 (s, 9H) ; 1,6 (m, 12H) ,
3.7 (m, 2H); 4,55 (s, 2H); 4,65 (d, 2H); 7,35 - 7,55 (m, 4H) ppm.
VII. Példa
5-(terc-butil-dimetil-szilil-oX-metil)-2,6-diizopropil-4-(4-fluor-fenil)-piridin-3-karbaldehid előállítása (15 képletü vegyület)
2.7 g (6,2 mmól) VI. példa szerinti vegyület 50 ml metilén-kloriddal készített oldatához 1,24 g (12,4 mmól) • · ·
- 28 semleges alumínium-oxidot és 2,7 g (12,4 mmól) piridinium-klór-kromátot adagolunk, és 1 óra hosszat kevertetjük szobahőmérsékleten. Az elegyet Kieselguhr-on át leszűrjük és 200 ml metilén-kloriddal mossuk. A metilén-kloridos fázist vákuumban bepároljuk, és a maradékot 100 g kovasavgéllel (3,5 cm átmérőjű, 70 - 230 mesh) töltött oszlopon kromatografáljuk, ecetészter és petroléter 1:9 arányú elegyét használjuk eluálószerként. Kitermelés: 2 g (77 %)
ÍH-NMR (CDC13): <5 = 0,0 (s, 6H) ; 0,9 (s, 9H) ; 1,35 (m, 12H) ;
3,5 (m, 1H); 3,9 (m, 1H); 4,38 (s, 2H); 7,15 - 7,35 (m, 4H) ; 9,8 (s, 1H) ppm.
Előállítási példák
1. Példa
3-(terc-butil-dimetil-szililoxi-metil)-2,6-diizopropil)-4-(4-fluor-fenil)-5-metoxi-imino-metil-piridin előállítása (16 képletü vegyület)
2,1 g (5 mmól) VII. példa szerinti vegyület 50 ml etanol Pa-val készített oldatához 626 mg (7,5 mmól) O-metil-hidroxilamin-hidrokloridot és 0,6 ml (7,5 mmól) piridint adunk, és 1 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt melegítjük. Lehűtjük szobahőmérsékletre, majd rotációs bepárlón a felére bepároljuk. További hűtés után 0 °C-ra hűtjük az elegyet, és az eközben kiváló kristályokat leszivatjuk és szárítjuk. Kitermelés: 1,52 g (66,4 %)
Í-H-NMR (CDCI3): δ = 0,01 (s, 6H) ; 0,91 (s, 9H) ; 1,48 (m, 2H) ;
3,50 (szept. 1H); 3,68 (szept. 1H); 3,89 (s, 3H); 4,39
- 29 (s, 2H); 7,10 - 7,30 (m, 4H); 7,82 (s, 1H) ppm.
2. Példa
2.6- Diizopropil-4-(4-flour-fenil)-3-hidroxi-metil-5metoxi-imino-metil)-piridin előállítása (17 képletü vegyület)
1,5 g (3,3 mmól) 1. példa szerinti vegyület 15 ml vízmentes tetrahidrofurános oldatához 3,3 ml (3,3 mmól) 1 mól tetrabutil-ammónium-fluorid tetrahidrofurános oldatát adjuk, és 1 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióoldatot telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal elegyítjük és többször extraháljuk metilén-kloriddal. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk majd kovasavgélen keresztül leszűrjük.
Kitermelés: 1,07 g nyerstermék (94,3 %)
1-H-NMR (CDC13) : 8 = 1,22 (d, 3H) ; 1,27 (d, 3H) ; 3,38 (szept., 1H); 3,48 (szept., 1H); 3,72 (s, 3H); 4,33 (d, 2H); 7,0-7,2 (m, 4H); 7,65 (s, 1H) ppm.
3. Példa
2.6- Diizopropil-4-(4-fluor-fenil)-5-metoxi-imino-metil-
-piridin-3-karbaldehid előállítása (18 képletü vegyület)
1,05 g (3,05 mmól) 2. példa szerinti vegyület 50 ml metilén-kloriddal készített oldatához 0,62 g (6,2 mmól) semleges alumínium-oxidot adagolunk 1,3 g (6,1 mmól) piridinium-klór-kromáttal együtt, majd 1 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük és Kieselguhr-on keresztül leszivatjuk. 200 ml metilén-kloriddal mossuk. A metilén-kloridos fázist vá30 kuumban bepároljuk, a maradékot 100 g Kieselgéllel (70 - 230 mesh, átmérője 3,5 cm) töltött oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként ecetészter és petroléter 1:9 arányú elegyét használjuk.
Kitermelés: 830 g (79,6 %)
1H-NMR (CDC13): S = 1,32 (d, 6H); 3,63 (szept, 1H); 3,84 (szept, 1H); 3,86 (s, 3H); 7,1-7,3 (m, 4H); 7,78 (s, 1H); 9,79 (s, 1H) ppm.
4. Példa (E)-3-[2,6-Diizopropil-4-(4-fluor-fenil)-5-metoxi-iminometil-pirid-3-il]-prop-2-enal előállítása (18 képletü vegyület)
Nitrogénáramban 110 mg (3,6 mmól) 80 %-os nátrium-hidrid 15 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához -5 °C-on 750 mg (2,9 mmól) dietil-2-(ciklohexil-amino)-vinil-foszfonátot adunk 30 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldva. 30 perc múlva ugyanezen a hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 810 mg (2,4 mmól) 3. példa szerinti vegyületet 40 ml vízmentes tetrahidrofuránban, és 30 percig melegítjük visszafolyatásig, majd lehűtjük szobahőmérsékletre és az elegyet 200 ml jéghideg vízbe öntjük és háromszor extraháljuk 100 ml ecetészterrel. Az egyesített szerves fázisokat telített nátrium-klorid oldattal mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Vákuumban bepárolva a maradékot 70 ml toluolban felvesszük, 4,5 g 3,5 mmól) oxálsav dihidrát 30 ml vízzel készített oldatával elegyítjük és 30 percig visszafolyatásig melegítjük. Lehűtjük szobahőmérsékletre, majd elválasztjuk a fázisokat és a szerves • · « · ···· ··>·
- 31 fázist telített nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot 3,5 cm átmérőjű, 70 - 230 mesh 100 g kovasavgéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként ecetészter és petroléter 1:9 arányú elegyét használva.
Kitermelés: 430 mg (48,7 %)
Ih-NMR (CDC13): 6 = 1,32 (d, 6H); 3,32 (szept, 1H); 3,61 (szept, 1H); 3,83 (s, 3H); 6,03 (d, 1H); 7,0-7,2 (m, 4H) ;
7,28 (d, 1H); 7,77 (s, 1H) ppm.
5. Példa (E)-7-[2, 6-diizopropil-4-(4-fluor-fenil)-5-metoxi-imino-metil-pir id-3-il ]-5-hidroxi-3-oxo-hept-6-karbonsav-met ilészter előállítása (20 képletü vegyület)
Nitrogénáramban 67 mg (2,2 mmól) 80 %-os nátrium-hidrid 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához -5 °C-on hozzáadunk 0,18 ml (1,65 mmól) acetecetsav-metil-észtert, 5 ml vízmentes tetrahidrofuránban. 15 perc múlva ugyanezen a hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 1,01 ml, 1,65 mmól 15 %-os butil-lítiumot n-hexánban, és 15 percig keverjük. Ezt követően 410 mg (1,1 mmól) 4. példa szerinti vegyületet 10 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldva adunk hozzá, és 30 percig -5 °C-on keverjük. Az oldatot óvatosan 0,3 ml jégecettel elegyítjük, 100 ml vízzel hígítjuk, és az elegyet háromszor extraháljuk egyenként 100 ml éterrel. Az egyesített szerves fázisokat kétszer mossuk telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot kovasavgélen keresztül leszűrjük, oldószer: ecetészter és petroléter 1:1 arányú elegye.
Kitermelés: 490 mg (91,6 %) XH-NMR (CDC13): S = 1,25 (m, 6H); 2,47 (m, 2H) ; 3,29 (szept,
1H); 3,42 (s, 2H); 3,58 (szept., 1H) ; 3,75 (s, 3H) ;
3,82 (s, 3H); 4,51 (m, 1H); 5,38 (dd, 1H) ; 6,36 (d, 1H) ;
7,0-7,2 (m, 4H); 7,77 (Ξ, 1H) ppm.
6. Példa
Eritro- (E) —7—[2,6-diizopropil-4- (4-fluor-fenil) -5-metoxi-imino-metil-pirid-3-il] -3,5-dihidroxi-hept-6-karbonsav-metilészter előállítása (21 képletü vegyület)
470 mg (1 mmól) 5. példa szerinti vegyület 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatáho szobahőmérsékleten 1,2 ml (1,2 mmól) 1 mólos trietil-borán tetrahidrofurános oldatot adunk, 5 percig levegőt vezetünk az oldaton keresztül, majd lehűtjük -30 °C belső hőmérsékletre. 46 mg (1,2 mmól) nátriumbór-hidridet és lassan 0,8 ml metanolt adunk hozzá, majd 30 percig -30 °C-on keverjük, végül 3 ml 30 %-os hidrogén-peroxid és 10 ml víz elegyével elegyítjük. A hőmérsékletet hagyjuk 0 °C-ra emelkedni, és még 30 percig keverjük. Az elegyet háromszor, egyenként 70 ml ecetészterrel extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat egyszer telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd telített nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot 2,5 cm átmérőjű, 230 - 400 mesh, 80 g kovasavgéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként ecetészter és petroléter 1:1 arányú elegyét használjuk.
Kitermelés: 200 mg (41,1 %) iH-NMR (CDC13): S = 1,25 (m, 12H), 1,43 (m, 2H), 2,42 (m, 2H),
3,32 (szept, 1H); 3,58 (m, 1H); 3,73 (s, 3H); 3,81 (s, 3H) ;
4,08 (m, 1H); 4,32 (m, 1H); 5,28 (dd, 1H); 6,33 (d, 1H) ; 7,0-7,1 (m, 4H); 7,77 (s, 1H) ppm.
7. Példa
Eritro-(E) -7-[2,6-diizopropil-4-(4-fluor-fenil)-5-metoxi-imino-metil-pirid-3-il]-3,5-dihidroxi-hept-6-karbonsav-nátrium só előállítása (22 képletü vegyület)
150 mg (0,3 mmól) 6. példa szerinti vegyületet feloldunk ml tetrahidrofuránban és 3 ml 0,1 n nátronlúggal elegyítjük.
óra múlva a tetrahidrofuránt vákuumban leszivatjuk és a vizes maradékot fagyasztva szárítjuk.
Kitermelés: 143 mg (97 %)
1H-NMR (CDCI3) : 5 = 0,89 (m, 1H) ; 1, 22 (m, 12H) ; 1 ,32 (m, 1H);
1,27 (dd, 1H) ; 1,95 (dd, 1H) ; 3, 31 (S, 3H); 3, 38 (szept.,
1H); 3,52 (szept., 1H); 4,03 (m, 1H); 4,92 (m, 1H ); 5,31
(dd, 1H); 6,18 (d, 1H); 7,0-7 <3 (m, 4H); 7, 78 (S, 1H) ppm.
8. Példa
transz-(E)-6-[2-(2,6-Diizopropil-4-(4-fluor-fenil)-3-metoxi-imino-metil-pirid-5-il)-etenil]-3,4,5,6-tetrahidro-4-hidroxi-2H-piran-2-on előállítása (23 képletü vegyület) mg (0,08 mól) 6. példa szerinti vegyületet feloldunk 10 ml tetrahidrofuránban és 0,8 ml (0,08 mól) 0,1 n nátronlúg hozzáadássá után 1 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten. Ezután 10 ml vízzel hígítjuk, 1 n sósavval a pH-t 4,4-re állítjuk és metilén-kloriddal többször extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáttal szárítjuk, vákuumban bepároljuk. A maradékot 20 ml vízmentes toluolban oldjuk, és 5 g molekulaszita (4&) hozzáadása után egész éjjel visszafolyató hűtő alatt melegítjük. Ezt követően leszűrjük a molekulaszitát, bepároljuk és rövid kovasavgél oszlopon leszűrjük. Futtatószerként ecetészter és petroléter 1:1 arányú elegyét használjuk.
Kitermelés: 21,1 g (58,1 %)
ÍH-NMR (CDC13): S = 1,28 (m, 12H); 1,4-1,9 (m, 2H); 2,6 (m, 2H); 3,31 (szept, 1H); 3,57 (szept, 1H); 3,82 (s, 3H); 4,18 (m, 1H) ; 5,08 (m, 1H) ; 5,32 (dd, 1H) ; 6,42 (d, 1H) ; 7,0-7,2 (m, 4H); 7,77 (s, 1H) ppm.
9. Példa 3-Benziloxi-imino-metil-5-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-metil-2,6-diizopropil-4-(4-fluor-fenil)-piridin előállítása (24 képletú vegyület)
Az 1. példa anlógiájára 2,1 g (5 mmól) VII. példa szerinti vegyületből és 922,5 mg (7,5 mmól) benzil-hidroxil-amin-hidrokloridból a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Kitermelés: 1,55 g (57 %)
ÍH-NMR (CDCI3): 5 = 0,01 (s, 6H); 0,91 (s, 9H); 1,28 (d, 6H);
1,39 (d, 6H); 3,50 (m, 2H); 4,37 (s, 2H); 5,13 (s, 2H); 7,0-7,5 (m, 9H); 7,87 (s, 1H) ppm.
10. Példa
Eritro-(E)-7-[5-benziloxi-imino-metil-2,6-diizopropil-4-(4-fluor-fenil)-pirid-3-il]-3,5-dihidroxi-hept-6-en-karbonsav-metilészter előállítása (25 képletü vegyület)
A 9. példa szerinti vegyületből a 2 - 6. példák analógiájára és a 10. példa szerint állítjuk elő.
iH-NMR (CDC13): S = 1,26 (m, 12H); 1,42 (m, 2H); 2,43 (m, 2H) ;
3,31 (szept, 1H); 3,44 (szept., 1H); 3,72 (s, 3H); 4,08 (m, 1H); 4,30 (m, 1H); 5,05 (s, 2H); 5,26 (dd, 1H); 6,30 (d, 1H); 6,98 (m, 4H); 7,2-7,4 (m, 5H) ; 7,82 (s, 1H) ppm.
11. Példa
3-Terc-butoxi-imino-metil-5-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-metil-2,6-diizopropil-4-(4-fluor-fenil)-piridin előállítása (26 képletü vegyület)
Az 1. példa analógiájára 2,1 g (5 mmól) VII. példa szerinti vegyületből és 941 mg (7,5 mmól) o-terc-butil-hidroxilamin-hidrokloridból állítjuk elő a cím szerinti vegyületet. Kitermelés: 770 mg (30,8 %).
iH-NMR (CDCI3): δ = 0,0 (s, 6H); 0,89 (s, 9H); 1,28 (s, 9H);
1,40 (m, 6H); 3,48 (szept., 1H); 3,63 (szept., 1H);
4,37 (s, 2H) ; 7,1-7,3 (m, 4H); 7,82 (s, 1H) ppm.
12. Példa
Eritro-(E)-7-[5-terc-butiloxi-imino-metil-2,6-dxizopropil-4-(4-fluor-fenil)-pirid-3-il]-3,5-dihidroxi-hept-6-en-karbonsav-metil-észter előállítása (27 képletü vegyület)
A 11. példa szerinti vegyületből a 2 - 6. és a 12. példák analógiájára állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
ÍH-NMR (CDC13): δ = 1,1-1,3 (m, 21H); 1,42 (m, 2H); 2,42 (m, 2H); 3,32 (szept., 1H); 3,53 (szept., 1H) ; 3,73 (s, 3H); 4,08 (m, 1H); 4,30 (m, 1H); 5,28 (dd, 1H);
6,31 (d, 1H); 7,0-7,1 (m, 4H); 7,78 (s, 1H) ppm.

Claims (6)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás (I) általános képletü imino-szubsztituált piridinek és sóik - ahol
    R1 jelentése 6-10 szénatomos arilcsoport, amely adott esetben legfeljebb háromszor azonos vagy különböző módon lehet helyettesítve halogénatommal, hidroxilcsoporttal, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-, nitro-, ciano-, egyenes vagy elágazó láncú legfeljebb 8 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoporttal vagy 6-10 szénatomos ariloxi-csoport-tal, r2 jelentése 6-10 szénatomos arilcsoport, amely adott esetben legfeljebb háromszor azonos vagy különböző módon egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 8 szénatomos alkilcsoporttal, halogénatommal, ciano-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi- vagy nitrocsoporttal szubsztituált, vagy egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 10 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben 6-10 szénatomos arilcsoporttal, hidroxilcsoporttal vagy legfeljebb 8 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált, vagy
    -OR5 általános képletü csoport, amelyben
    R5 jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 8 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben 6-10 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált, vagy
    6-10 szénatomos arilcsoport, amely adott esetben egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 8 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoporttal, halogénatommal, nitro-, ciano-, trifluor-metil- vagy trifluor-metoxicsoporttal szubsztituált,
    R3 jelentése 3-8 szénatomos cikloalkil-,
    6-10 szénatomos arilcsoport, amely adott esetben legfeljeb háromszor azonos vagy különböző módon halogénatómmal vagy egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 8 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált, vagy egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 10 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben -OR^ csoporttal szubsztituált, ahol
    R5 jelentése a fenti,
    R4 jelentése egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 10 szénatomos alkilcsoport, vagy
    3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, X jelentése -CH2-CH2vagy -CH=CH- és
    R jelentése
    R6
    I
    -CH-CH2-C-CH2-COOR7 vagy (a) általános képletü csoport, OH OH ahol
    R6 jelentése hidrogénatom, vagy egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 10 szénatomos alkilcsoport, és
    R7 jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 10 szénatomos alkilcsoport, amely fenilcsopottal lehet szubsztituálva, vagy
    6-10 szénatomos arilcsoport vagy kation - előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (VIII) képletü ketont - ahol R1, R2, R3, R4, X és R jelentése a fenti és R8 jelentése alkilcsoport - redukálunk, és savak előállítására az észtert elszappanosítjuk és laktonok előállítására a karbonsavakat ciklizáljuk és sók előállítására az észtert vagy a laktont elszappanosítjuk és az X helyén -CH2“CH2- csoportot tartalmazó etilén-vegyületek előállítására az X helyén -CH=CH- csoportot tartalmazó eténvegyületeket ismert módon hidrogénezzük, és adott esetben az izomereket elválasztjuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletü imino-szubsztituált piridinek és sóik - ahol R1 jelentése fenilcsoport, amely adott esetben legfeljebb kétszer azonos vagy különböző módon lehet helyettesítve fluor-, klór- vagy brómatommal, hidroxilcsoporttal, legfeljebb 6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilvagy alkoxicsoporttal vagy fenoxicsoporttal,
    R2 jelentése fenilcsoport, amely adott esetben legfeljebb kétszer azonos vagy különböző módon helyettesített fluor-, klór- vagy brómatommal vagy egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoporttal, vagy egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 8 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben fenil- vagy legfeljebb 6 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált, vagy
    -OR5, ahol
    - 40 R5 jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben fenilcsoporttal szubsztituált, vagy fenilesöpört, amely adott esetben egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 6 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoporttal szubsztituált,
    R3 jelentése ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil- vagy ciklohexilcsoport, vagy fenilcsoport, amely adott esetben legfeljebb kétszer azonos vagy különböző módon fluor-, klór- vagy brómatommal, vagy egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált, vagy egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 8 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben -0R5 csoporttal szubsztituált, ahol
    R5 jelentése a fenti,
    R4 jelentése egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 8 szénatomos alkilcsoport, vagy
    -ciklopropil-, ciklopentil- vagy ciklohexil-csoport,
    X jelentése -CH2-CH2- vagy -CH=CHR jelentése
    R jelentése
    R6
    I
    -CH-CH2-C-CH2-COOR7 vagy (a) általános képletü csoport,
    OH
    OH
    - 41 ahol
    R6 jelentése hidrogénatom, vagy egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 8 szénatomos alkilcsoport, és
    R7 jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 8 szénatomos alkilcsoport vagy benz ilcsoport, vagy fenilcsoport vagy kation előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletü imino-szubsztituált piridinek és sóik - ahol
    R1 jelentése adott esetben fluor- vagy kolóratommal, egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoporttal vagy fenoxicsoporttal lehet helyettesítve,
    R2 jelentése -0R5, ahol
    R5 jelentése hidrogénatom, benzil- vagy egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport,
    R3 jelentése ciklopropil- vagy fenilcsoport, vagy egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben -0R5 csoporttal szubsztituált, ahol
    R5 jelentése a fenti,
    R4 jelentése egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 6 szénatomos alkil- vagy ciklopropil-csoport,
    X jelentése -CH=CH- és
    R jelentése
    R6
    I
    -CH-CH2-C-CH2-COOR7 vagy (a) általános képlett! csoport, OH OH ahol
    R6 jelentése hidrogénatom, metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil- vagy terc-butil-csoport, és
    R7 jelentése hidrogénatom, metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, terc-butil- vagy benzilcsoport, vagy nátrium-, kálium-, kalcium-, magnézium- vagy ammóniumion előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
  4. 4. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletü imino-szubsztituált piridint vagy sóját ahol R1, R2, R3, R4, X és R jelentése az 1. igénypontban megadott - gyógyászatilag elfogadható hordozókkal összekeverjük és gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
    ___________
  5. 5. Eljárás(VITT)általános képletü ketonok - ahol
    RÍ jelentése 6 szénatomos arilcsoport és
    R8 jelentéselegfeljebb 10 szénatomos arilcsoport, amely
    - Ráadott, esetben legfel jebb háromszor azonos vagy különböző • · · · · · ·
    ·. · · · * ·· ···· · · · * módon halogénatommal, hidroxilcsoporttal, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-, nitro-, ciano-, egyenes vagy elágazó /
    láncú, legfeljebb 8 szénatomos alkil- vagy alkoxibsoporttal / vagy 6-10 szénatomos ariloxi-csoporttal leh^t szubsztituálva, / /
    R2 jelentése 6-10 szénatomos arilcsoport, amely adott esetben legfeljebb háromszor azonos vagy különböző módon egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 8 szénatomos alkilcsoporttal, halogénatommal, ciano-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi- vagy nitrocsopbrttal lehet szubsztituálva, vagy egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 10 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben 6-10 szénatomos arilcsoporttál, hidroxilcsoporttal vagy legfeljebb 8 szénatomos alkoxicsoporttal lehet szubsztituálva, vagy
    -OR5, ahol R5 jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazóláncú, legfeljebb 8 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben 6-10 szénatomos arilcsoporttal lehet szubsztituálva, vagy
    R2 továbbá lehet 6-10 szénatomos arilcsoport, amely adott esetben egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 8 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoporttal, halogénatommal, nitro-, ciano-, trifluor-metil- vagy trifluor-metoxi-csoporttal lehet szubsztituálva,
    R3 jelentése 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, vagy
  6. 6-10 szénatomos arilcsoport, amely adott esetben _____________legfeljebb három azonosvagy különböző halogénatommal vagy ffa—' • · * * .egyenesvagy elágazó láncú, legfelj ebb 8 szénatomos alki1csoporttal lehet szubsztituálva, vagy egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 10 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben -OR5 csoporttal lehet szubsztjitúálva, ahol
    R5 jelentése a fenti,
    R4 jelentése egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 10 szénatomos alkilcsoport, vagy
    3-8 szénatomos, Cikloalkilcsoport előállítására, arézal jellemezve, hogy egy (IX) általános képletü aljleííidet - ahol R1, R2, R3 és R3 jelentése a fenti inért oldószerben (X) általános képletü acetecetészterrel .ahol R8 jelentése a fenti-----------bázis jelenlétében, reagáltatunk.
HU904884A 1989-08-03 1990-08-03 Process for producing imino-substituted pyridines and pharmaceutical compositions containing them HUT56066A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3925636A DE3925636A1 (de) 1989-08-03 1989-08-03 Imino-substituierte pyridine

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU904884D0 HU904884D0 (en) 1991-01-28
HUT56066A true HUT56066A (en) 1991-07-29

Family

ID=6386397

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU911809A HUT59906A (en) 1989-08-03 1990-08-03 Process for producing ketones
HU904884A HUT56066A (en) 1989-08-03 1990-08-03 Process for producing imino-substituted pyridines and pharmaceutical compositions containing them

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU911809A HUT59906A (en) 1989-08-03 1990-08-03 Process for producing ketones

Country Status (15)

Country Link
US (1) US5064841A (hu)
EP (1) EP0411420A3 (hu)
JP (1) JPH0366668A (hu)
KR (1) KR910004566A (hu)
AU (1) AU622342B2 (hu)
CA (1) CA2022423A1 (hu)
DD (1) DD298919A5 (hu)
DE (1) DE3925636A1 (hu)
FI (1) FI903830A0 (hu)
HU (2) HUT59906A (hu)
IE (1) IE902802A1 (hu)
IL (1) IL95242A0 (hu)
NZ (1) NZ234723A (hu)
PT (1) PT94881A (hu)
ZA (1) ZA906078B (hu)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3528186B2 (ja) * 1991-06-24 2004-05-17 日産化学工業株式会社 光学活性キノリンメバロン酸のジアステレオマー塩
AU660132B2 (en) * 1992-12-21 1995-06-08 Bayer Aktiengesellschaft Substituted 4-phenyl-pyridones and 4-phenyl-2-alkoxypyridine
DE10135013A1 (de) * 2001-07-18 2003-01-30 Bayer Ag Herstellung von Pyridylverbindungen
KR20030032624A (ko) * 2001-10-19 2003-04-26 주식회사 삼호특수 회동지지수단을 갖는 전동 코킹건
US20210008084A1 (en) 2017-10-16 2021-01-14 Tsinghua University Mevalonate pathway inhibitor and pharmaceutical composition thereof

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0307342B1 (de) * 1987-07-10 1996-01-03 Hoechst Aktiengesellschaft 3-Desmethyl-mevalonsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate auf Basis dieser Verbindungen, ihre Verwendung sowie Zwischenprodukte
DE3722809A1 (de) * 1987-07-10 1989-01-19 Hoechst Ag 3-desmethyl-4-fluor-mevalonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen, ihre verwendung und zwischenprodukte
AU609174B2 (en) * 1987-07-15 1991-04-26 Werner Bruning Mixing device
US4906624A (en) * 1987-09-08 1990-03-06 Warner-Lambert Company 6-(((Substituted)pyridin-3-yl)alkyl)-and alkenyl)-tetrahydro-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol biosynthesis
DE3741509A1 (de) * 1987-12-08 1989-06-22 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung optisch aktiver 3-desmethylmevalonsaeurederivate sowie zwischenprodukte
NO177005C (no) * 1988-01-20 1995-07-05 Bayer Ag Analogifremgangsmåte for fremstilling av substituerte pyridiner, samt mellomprodukter til bruk ved fremstillingen
NO890046L (no) * 1988-01-20 1989-07-21 Bayer Ag Disubstituerte pyridiner.
US4950675A (en) * 1988-12-21 1990-08-21 Warner-Lambert Company Pyridine di-mevalono-lactones as inhibitors of cholesterol biosynthesis

Also Published As

Publication number Publication date
IE902802A1 (en) 1991-02-27
DD298919A5 (de) 1992-03-19
KR910004566A (ko) 1991-03-28
HUT59906A (en) 1992-07-28
JPH0366668A (ja) 1991-03-22
PT94881A (pt) 1991-04-18
NZ234723A (en) 1992-12-23
US5064841A (en) 1991-11-12
AU622342B2 (en) 1992-04-02
IL95242A0 (en) 1991-06-10
DE3925636A1 (de) 1991-02-07
CA2022423A1 (en) 1991-02-04
EP0411420A2 (de) 1991-02-06
ZA906078B (en) 1991-05-29
HU904884D0 (en) 1991-01-28
FI903830A0 (fi) 1990-08-01
HU911809D0 (en) 1991-12-30
AU5997490A (en) 1991-02-07
EP0411420A3 (en) 1991-11-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2954954B2 (ja) 置換された２―ピリドン及びピリド―２―チオン、それらの製造方法、及び医薬におけるそれらの使用
US5120782A (en) Substituted pyrrolo-pyridines pharmaceuticals
HU210727B (en) Process for producing substituted pyridine derivatives and phermaceutical composition comprising them as active substances
PL151016B1 (en) A method of pyrazole analogs of mevalonolactone and their derivatives production
JPH06234741A (ja) 置換４−フエニルピリドン及び４−フエニル−２−アルコキシピリジン
FI92195B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten pyridiinijohdannaisten valmistamiseksi
US5034399A (en) Substituted 1,8-naphthyridines and their use in medicaments
HUT56066A (en) Process for producing imino-substituted pyridines and pharmaceutical compositions containing them
US5075311A (en) Hmg-coa reductase inhibiting substituted pryido (2,3-d) pyrimidines
US5137881A (en) Substituted pyrido-oxazine inhibitors of hmg-coa reductase
US5138090A (en) Substituted biphenyls
AU637632B2 (en) Substituted amino-pyridines
US5164506A (en) Substituted 2-pyridones and pyrid-2-thiones compounds
US5183897A (en) Certain intermediate imino-substituted pyridines
US5145959A (en) Substituted pyrido (2,3-d) pyrimidines as intermediates
US5369109A (en) Optically active esters of 7-substituted 3,5-difunctionalized 6-heptenoic acids
AU630390B2 (en) Substituted 2-pyridones and pyrid-2-thiones, processes for their preparation and their use in medicaments
JP4867071B2 (ja) キノリン誘導体の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
DFA9 Temporary protection cancelled due to abandonment