HUT53606A - Process for production of chained compositions and medical compositions containing them - Google Patents

Process for production of chained compositions and medical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HUT53606A
HUT53606A HU896761A HU676189A HUT53606A HU T53606 A HUT53606 A HU T53606A HU 896761 A HU896761 A HU 896761A HU 676189 A HU676189 A HU 676189A HU T53606 A HUT53606 A HU T53606A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
pyrrolidinomethyl
alkyl
phenyl
formula
methyl
Prior art date
Application number
HU896761A
Other languages
German (de)
English (en)
Other versions
HU896761D0 (en
Inventor
Rudolf Gottschlich
Helmut Pruecher
Karl-August Ackermann
Andrew Barber
Hartmuth Greiner
Anton Haase
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of HU896761D0 publication Critical patent/HU896761D0/hu
Publication of HUT53606A publication Critical patent/HUT53606A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

E jelentése vegyértékkötés vagy alkil-, Ο-alkil-, NZ-alkil-,
CY-alkil-, -NZ-CY-alkil- vagy -CZ-NZ-alkil-csoport,
Q jelentése -OH, -NH-CY-Z, -ΝΗ-(0Υ)ρ-ΝΗΖ, -NZ-S02~A, -C00R5,
-(NH)p(CY) -N W vagy -S02-NHZ,
W jelentése -CH2CH2-NH-CY- vagy -CT1-CT2-NZ-CT3-CT4-,
Y jelentése =0 vagy =NZ,
Z jelentése hidrogénatom vagy A,
Τ’*·, T^, és T4 mindegyikének jelentése =0 vagy (Η, Η),
R^ jelentése hidrogénatom, A, AO-alkil, A-C0-0-alkil,
A0-C0-0-alkil vagy W-R60-3-R70-propil-csoport,
R^ és R7 jelentése együttesen A vagy együttesen alkilidénvagy cikloalkilidén csoportot jelentenek, amely mindegyike maximum 6 szénatomos, p és q értéke 0 vagy 1, r értéke 1 vagy 2,
A jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkiléncsoport, azzal, hogy a fenti A, E, Q, Y és/vagy Z csoportok, amennyiben több csoport van jelen, azok lehetnek azonosak vagy különbözőek.
KÖZZÉTÉTELI ES PÉLDÁNY
Képviselő:
DANUBIA SZABADALMI
VÉDJEGY IRODA KFT.
-536D627433
C<Jr?) .2 0 C'· Co Ccl/eG
C<C. CcG/ :.’f t1 ;< (Atr \ Q\ l< Ά·\ IHH: -C
C C i í. <- > | XT
Eljárás nitrogéntartalmú gyűrűs vegyületek, valamint ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
MERCK PATENT GMBH, Darmstadt, Német Szövetségi Köztársaság
Feltalálók:
GOTTSCHLICH Rudolf,
PRÜCHER Helmut,
ACKERMANN, Karl-Auust,
BARBER Andrew,
GREINER Hartmut
HAASE Anton,
Reinheim,
Heppenheim,
Ober-Ramstadt
Darmstadt,
Darmstadt,
Mühltal,
Német Szövetségi Köztársaság
A bejelentés napja: 1909. 12. 22.
Elsőbbségei: 1988. 12. 23. (P 38 43 469.5)
1989. 10. 24. (P 39 35 371.0)
Német Szövetségi Köztársaság
68322-903-0E/Km0 • · • · ·
- 2 A találmány tárgya eljárás űjjnitrogéntartalmú gyűrűs vegyületek, valamint ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
A találmány szerinti eljárással (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő, amely képletben r! jelentése hidrogénatom,
R jelentése A csoport,
2
R és R jelentése együttesen lehet még - csoport, r3 jelentése fenil-, tienil-, naftil- vagy benzotienil-csoport, 4
R jelentése hidrogénatom vagy E-Q általános képletű csoport és m és n értéke 1, 2 vagy 3, és amely képletben a benzolgyűrűben és/vagy az R^ csoportban lévő gyűrűben egymástól függetlenül egy CH-csoport N-atommal helyettesítve lehet, és/vagy ahol a benzolgyűrű és/vagy az R^ csoportban lévő gyűrű egymástól függetlenül egy, két vagy háromszorosan A, OA, F, Cl, Br, I, CF^, N02, NH2, NHA, NA2 és/vagy metilén-dioxi-csoporttal és/vagy mindegyik egyszeresen vagy kétszeresen -NZ-CY-NZ- csoporttal és/vagy -E-Q csoporttal szubsztituálva lehet, továbbá jelentése vegyértékkötés vagy alkil-, Ο-alkil-, NZ-alkil-,
CY-alkil-, -NZ-CY-alkil- vagy -CZ-NZ-alkil-csoport, jelentése -OH, -NH-CY-Z,
-NH-(CY)r-NHZ, -NZ-SO2-A, -COOR5,
-CO-NH-Z,
• · · « • * · ·. · · · • · ·«··· ·· » • · · · · · « · -«
- 3 -(NH)p(CY) -N W vagy -S02-NHZ,
W jelentése -CH2CH2-NH-CY- vagy -CT1-CT2-NZ-CT3-CT4-,
Y jelentése =0 vagy = NZ,
Z jelentése hidrogénatom vagy A,
T1, és T4 mindegyikének jelentése =0 vagy (Η, H), jelentése hidrogénatom, A, AO-alkil, A-C0-0-alkil,
A0-C0-0-alkil vagy w-R^O-3-R^O-propil-csoport,
R^ és R? jelentése együttesen A vagy együttesen alkilidénvagy cikloalkilidén csoportot jelentenek, amely mindegyike maximum 6 szénatomos, p és q értéke 0 vagy 1, r értéke 1 vagy 2,
A jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkiléncsoport, azzal, hogy a fenti A, E, Q, Y és/vagy Z csoportok, amennyiben több csoport van jelen, azok lehetnek azonosak vagy különbözőek.
A találmány oltalmi körébe tartozik a fenti (I) általános képletű vegyületek sóinak előállítási eljárása is.
Hasonló vegyületeket írnak le a 2 749 950 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírásban.
A találmány célja olyan értékes tulajdonságokkal rendelkező vegyületek biztosítása, amelyek gyógyszer hatóanyagként alkalmazhatók .
Azt tapasztaltuk, hogy a (I) általános képletű vegyületeknek, valamint fiziológiásán elfogadható sóiknak értékes farmakológiái tulajdonságaik vannak. Különösen analgetikus tulajdonságuk értékes. A (I) általános képletű vegyületek jelentős hatást mutatnak egereknél és patkányoknál az úgynevezett Writhing Test • · · · ·
- 4 során /1. Siegmund et al., Proc. Soc. Exp. Bioi. 95, (1957), 729-7317. Az analgetikus hatás kimutatható továbbá egereknél és patkányoknál az úgynevezett Tail-Flick-Test segítségével is /1. Amour und Smith, J. Pharmacol. Exp. Ther. 72, (1941), 74-797, továbbá az úgynevezett Hot plate test segítségével is /1. Schmauss und Yaksh, J. Pharmacol. Exp. Ther. 228, (1984), 1-12 és az ott megadott hivatkozások/. Mindezen tulajdonságok mellett a (I) általános képletű vegyülteknek nincs, vagy csak igen csekély mértékben van fizikai függőségük. Ezen tulajdonságokon túlmenően a (I) általános képletű vegyületeknek gyulladásgátló, antiasztmatikus, diuretikus, antikonvulziv és/vagy antitusszív tulajdonságuk is van, amelyeket az eddig ismert módszerekkel ki lehet mutatni. A (I) általános képletű vegyűletek ezeken túlmenően alkalmasak a különböző agyi ödémák és a központi idegrendszer al-ellátottsággal kapcsolatos betegségei, különösen hipoxia kezelésére, és megelőzésére is.
A (I) általános képletű vegyületeket ennek megfelelően gyógyszerek hatóanyagaként alkalmazhatjuk a humán- és állatgyógyászatban egyaránt, továbbá alkalmasak különböző értékes tulajdonságú más vegyűletek kiindulási anyagaként való alkalmazásra is.
A fenti (I) általános képletben A jelentése előnyösen 1-4 szénatomos alkilosoport, így például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, szek-butil-, terc-butil-, pentilvagy hexilcsoport. Az OA csoport ennek megfelelően lehet például metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi-, izobutoxi-, szek-butoxi-, terc-butoxi-, pentil-oxi- vagy hexil-oxi-csoport.
« ·
Λζ alkilcsoport jelentése előnyösen -(CH2).|. csoport, ahol t jelentése 1-6 közötti egész szám, különösen lehet például -CH2- vagy -(CH2)2 vagy lehet továbbá -(Ch^)^-, -(CH2)^-, -(ch2)5-, -(ch2)6-, -ch(ch?)-, -c(ch3)2-, -ch(ch3)-ch2-, -CH2-CH(CH3)- vagy -CH2-C(CH3)2- csoport.
2
A (I) általános képletű vegyületekben, ahol R és R jelentése együttesen ~(CH2)n- csoport, és amelyekben a benzolgyűrűben a CH-csoportok nincsenek nitrajénatommal helyettesítve, az alábbi (la) - (Ii) vegyületeknek felelhetnek meg, ezen képletekben
4
R es R jelentése a fenti:
la 1-pirrolidino-metil-izoindolin (I, m = n = 1);
Ib 1-piperidino-metil-izoindolin (I, m = 2, n = 1);
Ic 2-hexahidroazepino-metil-izoindolin (I, m = 3, n = 1);
Id l-pirrolidino-metil-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin (I, m = 1, n = 2);
le l-piperidino-metil-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin (I, m = n = 2) ;
If l-hexahidro-ahepino-metil-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin (I, m = 3, n = 2);
lg l-pirrolidino-metil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-2-benzazepin (I, m = 1, n = 3);
Ih l-piperidino-metil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-2-benzazepin ( I, m = 2 , n = 3);
Ii l-hexahidro-azepino-metil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-2-benzazepin (I, m = n = 3).
Az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben
3
R jelentése hidrogénatom, R jelentése A csoport, és R és R^ jelentése a fenti, például a következő Ij - Io képleteknek felelnek meg:
Ij N-/2-fenil-2-(NR2-C0CH2R3 *)-etil7-pirrolidin (m = 1),
Ik N-/2-(piridil)-2-(NR2-C0CH2R^)-etil7-pirrolidin (m = 1),
II N-/2-fenil-2-(NR2-C0CH2R3)-etil7-piperidin (m = 2), lm N-/2-(piridil)-2-(NR2-COCH2R‘5)-etil7-piperidin (m = 2),
In N-/2-fenil-2-(NR2-C0CH2R'5)-etil7-hexahidroazepin (m = 3)
Io N-/2-(piridil)-2-(NR2-C0CH2R^)-etil7-hexahidroazepin (m = 3).
Az Ij - Io képletekben R jelentése előnyösen metilcsoport.
Az Id, Ij és Ik továbbá le, II és lm általános képletekben n értéke 1 vagy 2, előnyösen 2.
A (I) általános képletben Z jelentése előnyösen hidrogénatom, vagy metilcsoport. Y jelentése előnyösen =0, továbbá =NH vagy = NCH3 csoport. A T1, T2, és csoportok jelentése előnyösen vegyértékkötés, vagy egy vagy két =0, a többi jelentése (Η,H) .
W jelentése előnyösen -CH2CH2-NH-C0-, továbbá -CH2CH2-N(CH3)-C0-, -CH2CH2-NH-CH2CH2-, -CH2CH2-N(CH3)-CH2CH2-, -C0-CH2-NH-CH2CH2- vagy -C0-CH2-NH-C0-CH2- csoport).
E jelentése előnyösen vegyértékkötés vagy -alkil-, -0·« • ♦ · · · · · * · ····· · · · ···· · · «· «·
- 7 -alkil-, -ΝΗ-alkil-, -CO-alkil-, -NH-CO-alkil- vagy -CO-NH-alkil-csöpört.
Q jelentése előnyösen -OH, -NH-CO-Z így -NH-CO-H vagy -nh-co-ch3, -nh-co-nh2, -nh-co-nhch3. -nh-co-co-nh2, -NH-S02A így -NH-SO2CH3, -C00R5 így COOH vagy C00CH3, -C0NH2 vagy -C0-NH-CH3-csoport.
Az E-Q csoport jelentése előnyösen -NH-C0-NH2, -C0NH2 vagy -CH2C0NH2, -O-alkil-CONHZ, így -0-CH2C0NH2 vagy -O-CH2CONHCH3, -O-alkil-COOZ így -O-CH2COOH, -0-CH2-C00CH3 vagy -0-CH2-C00C2H5, -NZCO-Z, így -NH-CO-H, -NH-CO-CHj, -N(CH3)-C0-H vagy -N(CH3)-CO-CH3, -NHSO2A így -NHSO2CH3> -NH-CO-NH-A így -NH-CO-NH-CH3, -NH-C0-C0-NH2, -COOZ így -COOH, -C00CH3 vagy -COOC^, -alkil-COOZ így -CH2-C00H, -CH2-C00CH3 vagy -CH2-C00C2H5 vagy CONHA így -C0-NH-CH3; továbbá -OH; -alkil-OH így -CH20H, -CH(CH3)-OH, -CH2CH20H, -C(CH3)2-0H, -CH2-CH(CH3)-OH, -CH2-C(CH3)2OH; -O-alkil-OH, így -0-CH2CH20H; -NH-alkil-OH így -NH-CH2CH2-0H; -NZ-CO-alkil-OH, így -NH-CO-CH2CH2-0H vagy -N(CH3)-C0-CH2CH2-0H; -CO-NZ-alkil-OH, így C0-NH-CH2CH2-0H-, -alkil-NZ-CO-Z, így -CH2-NH-C0-H, -CH2NH-C0CH3, -CH2CH2-NH-C0-H vagy -CH2CH2-NH-C0CH3; -O-alkil-NZ-CO-Z, így -0-CH2CH2-NH-C0-H vagy -0-CH2CH2-NH-C0CH3; -NZ-alkil-NZ-CO-Z, így -NH-CH2CH2-NH-CO-H, -NH-CH2CH2-NH-COCH3, -N(CH3)-CH2CH2-NH-CO-H vagy -N(CH3)-CH2CH2-NH-COCH3; -CO-alkil-NZ-CO-Z, így -C0-CH2-NH-C0-H, -CO-CH2-NH-COCH3, -C0-CH2CH2-NH-CO-H vagy -C0-CH2CH2-NH-C0CH3; -NZ-CO-alkil-NZ-CO-Z így -nh-co-ch2-nh-co-h, -nh-co-ch2-nh-coch3, -n(ch3)-co-ch2-nh-CO-H, -N(CH3)-C0-CH2-NH-C0CH3, -NH-C0-CH2CH2-NH-C0-H, -nh-C0-CH2CH2-NH-C0CH3, -N(CH3)-CO-CH2CH2-NH-CO-H vagy -Ν(ΟΗ?)-C0-CH2-CH2-NH-C0CH3; -CO-NZ-alkil-NZ-CO-Z, így -CO-NH-CH2CH2• ·· ·
- 8 -NH-CO-H vagy -CO-NH-CH2CH2-NH-COCH3;
-alkil-NZ-CO-NHZ, így -CH2-NH-CO-NH2 vagy -CH2CH2-NH-C0-NH2; -O-alkil-NZ-CO-NHZ így -0-CH2CH2-NH-C0-NH2 vagy -O-CH2CH2~NH-C0-NH-CH3;
-NZ-alkil-NZ-CO-NHZ, így -NH-CH2CH2-NH-CO-NH2, -NH-CH2CH2-NH-C0-NH-CH3, -N(CH3)-CH2CH2-NH-C0-NH2 vagy -N(CH3)-CH2CH2-NH-CO-NH-CH3;
-CO-alkil-NZ-CO-NHZ, így -CO-CH2-NH-CO-NH2, -C0-CH2-NH-C0-NH-CH3, -C0-CH2CH2-NH-C0-NH2 vagy -C0-CH2CH2-NH-C0-NH-CH3;
-NZ-CO-alkil-NZ-CO-NHZ, így -NH-C0-CH2~NH-C0-NH2, -NH-C0-CH2CH2-NH-C0-NH2, -N(CH3)-C0-CH2-NH-C0-NH2 vagy -n(ch3)-co-ch2ch2-nh-co-nh2;
-CO-NZ-alkil-NZ-CO-NHZ így -C0-NH-CH2CH2-NH-C0-NH2 vagy -co-nh-ch2ch2-nh-co-nh-ch3;
-alkil-NH-S02-A, így -CH2-NH-SO2-CH3 vagy -CH2CH2-NH-S02-CH3; -0-alkil-NH-S02-A így -0-CH2CH2-NH-S02-CH3;
-NZ-alkil-NH-S02-A így -NH-CH2CH2-NH-S02-CH3 vagy -N(CH3)-CH2CH2-NH-S02-CH3;
-NZ-C0-alkil-NH-S02-A így -NH-CO-CH2CH2-NH-SO2CH3;
-C0-NZ-alkil-NH-S02-A így -CO-NH-CH2CH2-NH-SO2-CH3;
-NZ-alkil-COOZ így -NH-CH2-COOH, -NH-CH2-COOCH3, -NH-CH2CH2-C00H vagy -NH-CH2CH2-COOCH3;
-CO-alkil-COOZ, így -C0-CH2CH2-C00H vagy -C0-CH2CH2-C00CH3;
-NZ-CO-alkil-COOZ így -NH-CO~CH2CH2-COOH vagy -NH-C0-CH2CH2-C00C2H5;
-CO-NZ-alkil-COOZ, így -C0-NH-CH2-C00H vagy -C0-NH-CH2GH2-C00CH3;
·« • · < · ·« · • · ····♦ « « · • · « · 4 · ·· ·*
- 9 -alkil-CO-NHZ így -CH2-CO-NHCH3, -CH2CH2-CONH2 vagy -CH2CH2-C0-NHCH3;
-0-CH2CH2-C0-NHZ így -O-CH2CH2-CONH2 vagy -0-CH2CH2-C0-NHCH3; -NZ-alkil-CO-NHZ így -NH-CH2-C0NH2, -NH-CH2-C0-NHCH3, -n(ch3)-ch2-conh2, -n(ch3)-ch2-co-nhch3, -nh-ch2ch2-conh2, -NH-CH2CH2-C0-NHCH3, -N(CH3)-CH2CH2-C0NH2 vagy
-N(CH3)-CH2CH2-C0-NHCH3;
-CO-alkil-CO-NHZ így -CO-CH2-CONH2 , -C0-CH2-C0-NHCH3, -C0-CH2CH2-C0NH2 vagy -C0-CH2CH2-C0-NHCH3;
-NZ-CO-alki1-CO-NHZ így -NH-C0-CH2CH2-C0NH2 ;
-CO-NZ-alkil-CO-NHZ így -C0-NH-CH2-C0NH2 vagy -C0-NH-CH2-C0-NHCH3 ;
-CO-NH-(2-piridon-3-, -4-, -5- vagy -6-il);
-CH2-C0-NH-(2-piridon-3-, -4-, -5- vagy -6-il);
-NH-CO-NH-(2-piridon-3-, -4-, -5- vagy -6-il);
-0-CH2-C0-NH-(2-piridon-3-, -4-, -5- vagy-6-il); -C0-NH-(4-piridon-2- vagy -3-il);
-CH2-C0-NH-(4-piridon-2- vagy -3-il);
-NH-CO-NH-(4-piridon-2- vagy -3-il);
-CH2-C0-NH-(4-piridon-2- vagy -3-il);
2-oxo-imidazolidin-l-il; 3-metil-2-oxo-imidazolidin-l-il;
2-oxo-imidazolidin-l-il-karbonil; 3-metil-2-oxo-imidazolidin-1-il-karbonil;
2- oxo-imidazolidin-l-il-karbonil-metil; 3-metil-2-oxo-l-imidazolidin-l-il-karbonil-metil; 2-oxo-imidazolidin-l-il-karboxamido;
3- metil-2-oxo-imidazolidin-l-il-karboxamido; 2-oxo-imidazolidin-1-il-karbonil-metoxi; 3-metil-2-oxo-imidazolidin-l-il-karbonil-metoxi;
♦ · · * • · · ♦ ♦< · • * ····« · · · ·♦♦· ♦ · ·· ··
- 10 -SC^-NHZ így S02NH2 vagy SC^NHCH-j;
-alkil-SO2-NHZ így -Ch^-SC^N^ vagy -CH2CH2SO2NHCH3; -O-alki1-SO2-NHZ így -0-CH2-S02NH2;
-NZ-alkil-S02-NHZ így -NH-CH2-S02NH2, -NH-CH2-S02-NHCH3, -N(CH3)-CH2-S02NH2, -N(CH^)-CH2-S02NHCH-j ,
-NH-CH2CH2-S02NH2, -NH-CI^CI^-Sí^-NHCHj, -N(CH3)-CH2CH2-S02NH2 vagy -N(CH3)-CH2CH2-SO2NHCH3; -C0-alkil-S02NHZ így -C0-CH2CH2-S02NH2;
-NH-C0-alkil-S02NHZ így -NH-C0-CH2CH2-S02NH2; -C0-NZ-alkil-S02NHZ így -CO-NH-C^-SC^N^.
A (I) általános képletben lévő benzolgyűrű (az R^ és a
3 4 hozzá orto-helyzetben álló csoportok, és az R , R és R szubsztituenst viselő csoportok kivételével) előnyösen szubsztituálatlanok. Amennyiben a benzolgyűrű mégis szubsztituálva van, az előnyösen egyszeresen vagy kétszeresen éspedig előnyösen az RÍ csoporthoz p-helyzetben szubsztituált, valamint az (la), (Ib) vagy (Ic) képletű vegyületekben az izoindolin-csoport a 6-helyzetben, valamint az (Id), (le) vagy (If) képletű vegyületekben a tetrahidroizokinolin-csoport a 7-helyzetben. A szubsztituens jelentések előnyösen a következők: NH2, NH2, E-Q csoport, amelyek közül előnyösek például a következők: -NH-C0-NH2, -N-CO-Z így -NH-CO-CH-j, -NH-CO-alkil-COOR5 így -NK-C0-CH2CH2-C00C2H5, -NH-CO-alkil-CONHZ így -NH-CO-CH^^-C0NH2 vagy 2-oxo-imidazolidin-l-il csoport.
r3 jelentései közül előnyösek például a következők:
3,4-diklór-feni1, 0-, m- vagy p-nitro-fenil, 0-, m- vagy p-amino-fenil-, 0-, m- vagy p-karbamido-fenil-, 0-, m- vagy » · · · · • · ·· ♦ 9 · ··· • ···· ·» · • ♦ ·< ·· p-karbamoil-metil-fenil-, 1-naftil- és 4-benzotienil. R5 lehet továbbá fenil-, ο-, m- vagy ρ-tolil-, 0-, m- vagy p-etil-fenil-, 0-, m- vagy p-metoxi-fenil-, 0-, m- vagy p-etoxi-fenil-, 0-, m- vagy p-hidroxi-fenil-, ο-, m- vagy p-fluor-fenil-, 0-, ιηvagy p-klór-fenil-, 0-, m- vagy p-bróm-fenil-, 0-, m- vagy p-karboxi-fenil-, 0-, m- vagy p-metoxi-karbonil-fenil-, 0-, m- vagy p-etoxi-karbonil-fenil-, 0-, m- vagy p-metoxi-metoxi-karbonil-fenil-, 0-, m- vagy p-etoxi-metoxi-karbonil-fenil-, 0-, m- vagy p-acetoxi-metoxi-karbonil-fenil-, 0-, m- vagy p-(l-acetoxi-etoxi-karbonil)-fenil^-, 0-, m- vagy p-trimetil-acetoxi-metoxi-karbonil-, 0-, m- vagy p-(1-trimetil-acetoxi-etoxi-karbonil)-fenio-, 0-, m- vagy p-metoxi-karboniloxi-metoxi-karbonil-feni1-, 0-, m- vagy p-etoxi-karboniloxi-metoxi-karbonil-fenil-, 0-, m- vagy p-(l-metoxi-karboniloxi-etoxi-karbonil)-fenil-, 0-, m- vagy p-(l-etoxi-karboniloxi-etoxi-karbonil)-fenil-, 0-, m- vagy p-(2,3-izopropilidén-dioxipropil-oxikarbonil)-fenil-, 0-, m- vagy p-karboxi-metil-fenil-, 0-, m- vagy p-metoxi-karbonil-metil-fenil-, 0-, m- vagy p-etoxikarbonil-metil-fenil-, 0-, m- vagy p-acetoxi-metoxi-karbonil-metil-fenil-, 0-, m- vagy p-(1-acetoxi-etoxi-karbonil-metil)-fenil-, 0-, m- vagy p-trimetil-acetoxi-metoxi-karbonil-metil-fenil-, 0-, m- vagy p-(l-trimetil-acetoxi-etoxi-karbonil-metil)-fenil-, 0-, m- vagy p-metoxi-karboniloxi-metoxi-karbonil-metil-fenil-, 0-, m- vagy p-etoxi-karboniloxi-metoxi-karbonil-metil-fenil-, 0-, m- vagy p-(l-metoxi-karboniloxi-etoxi-karbonil-metil)-fenil-, 0-, m- vagy p-(l-etoxi-karboniloxi-etoxi-karbonil-metil)-fenil-, ο-, m- vagy p-(2,3-izopropilidén-dioxi-propil-oxi-karbonil-metil)-fenil-, 0-, m- vagy p-karboxi-metoxi-fenil-,
- 12 • · ·« • · · · · · · • · «···· · · · ·«♦· * · ·· «· ο-, m- vagy p-metoxi-karbonil-metoxi-fenil-, 0-, m- vagy p-etoxi-karbonil-metoxi-fenil-, 0-, m- vagy p-acetoxi-metoxikarbonil-metoxi-fenil-, 0-, m- vagy p-(1-acetoxi-etoxi-karbonil-metoxi)-fenil-, 0-, m- vagy p-trimetil-acetoxi-metoxi-karbonil-metoxi-fenil-, 0-, m- vagy p-(l-trimetil-acetoxi-etoxi-karbonil-metoxi)-fenil-, 0-, m- vagy p-metoxi-karboniloxi-metoxi-karbonil-metoxi-fenil-, 0-, m- vagy p-etoxi-karboniloxi-metoxi-karbonil-metoxi-fenil-, 0-, m- vagy p-(l-metoxi-karboniloxi-etoxi-karbonil-metoxi)-fenil-, 0-, m- vagy p-(l-etoxi-karboniloxi-etoxi-karbonil-metoxi)-fenil-, 0-, m- vagy p-(2,3-izopropilidén-dioxi-propil-oxikarbonil-metoxi)-fenil-,
2.3- , 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- vagy 3,5-dimetil-fenil-, 2,3-,
2.4- , 2,5-, 2,6-, 3,4- vagy 3,5-dimetoxi-fenil-, 2,3-, 2,4-,
2.5- , 2,6-, 3,4- vagy 3,5-difluor-fenil-, 2,3-, 2,4-, 2,5-,
2.6- vagy 3,5-diklór-fenil-, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- vagy
3,5-dibróm-fenil-, 2-klór-4-hidroxi-fenil-, 3-klór-4-hidroxi-fenil-, 2-hidroxi-4-klór-fenil-, 3-hidroxi-4-klór-fenil-, 3-klór-4-karboxi-metoxi-fenil-, 3-klór-4-metoxi-karbonil-metoxi-fenil-, 3-klór-4-etoxi-karbonil-metoxi-fenil-, 2- vagy 3-tienil-, 3-, 4- vagy 5-klór-2-tienil-, 3-, 4- vagy 5-bróm-2-tienil-, 2-, 4-, vagy 5-klór-3-tienil-, 2-, 4- vagy 5-bróm-3-tienil-, 3,4-, 3,5- vagy 4,5-diklór-2-tienil-, 2-naftil-, 2-,
3-, 4-, 5-, 6-, 7- vagy 8-klór-l-naftil-, 2-, 3-, 5-, 6- vagy
7-benzotienil-, 0-, m- vagy p-karbamoil-fenil-, 0-, m- vagy p-karbamoil-metoxi-fenil-, ρ-, m- vagy p-formamido-fenil-, 0-, m- vagy p-acetamido-fenil-, 0-, m- vagy p-metilszulfonamido-fenil-, 0-, m- vagy p-N'-metilkarbamido-fenil-, 0-, m- vagy p-N-metil-karbamoil-fenil-, 0-, m- vagy p-amino-oxali1-amino·· ···· · ·· ···· • · · · · · · ··<···· • · *··· · ·· · ··*· · , ·, «·
- 13 fenil (H2N-CO-CO-NH-C6H4), 2-, 3- vagy 4-piridil.
jelentése előnyösen hidrogénatom, továbbá E-Q általános képletű csoport, különösen előnyösen -NH-CO-Nl·^- csoport.
jelentése előnyösen hidrogénatom, A, különösen metilvagy etilcsoport, továbbá AO-alkilcsoport, különösen metoxi-metil-, etoxi-metil-, 1- vagy 2-metoxi-etil-, 1- vagy 2-etoxi-etil, A-CO-O-alkil, különösen acetoxi-metil-, 1- vagy 2-acetoxi-etil-, trimetil-acetoxi-metil-, 1- vagy 2-trimetil-acetoxi-etil)- vagy A0-C0-0-alkil-, különösen metoxi-karboniloxi-metil-, etoxi-karboniloxi-metil-, 1- vagy 2-metoxi-karboniloxi-etil-, 1- vagy 2-etoxi-karboniloxi-etil-csoport.
Előnyösek továbbá azok a (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében jelentése R^OC^-CHCOR^j-CE^-csoport, amelyben R^ és R? mindegyikének jelentése A, előnyösen metilvagy etilcsoport, vagy együttesen maximum 6 szénatomos alkilidén- vagy cikloalkilidéncsoportot jelentenek, előnyösen izopropilidéncsoportot, továbbá különösen előnyösen 2-butilidén-, ciklopentilidén- vagy ciklohexilidén-csoportot.
Különösen előnyösek továbbá azon (I) általános képletű vegyületek, amelyekben legalább egy csoport valamely fenti, előnyösként megjelölt csoportot jelent. Néhány előnyös vegyületet a (I1), valamint a (la') -(Io') képletekkel jelöljük, amely képletek megfelelnek a (I), valamint a (la) - (Io) képleteknek, és amelyekben a közelebbről nem megjelölt csoportok a (I) általános képletnél megadott csoportokat jelentik, és amelyekben R^ jelentése például fenil-, tolil-, metoxi-fenil-, hidroxi-fenil-, fluor-fenil-, klór-fenil-, bróm-fenil-, karboxi-fenil-, metoxi-karbonil-fenil-, etoxi-karbonil-fenil-, karboxi·· • · * « · • ···
- 14 ·· • · · · · · · » · · · ·« · « · ♦··♦ · · · · ···· · ♦ ·· ··
-metil-feni1-, metoxi-karbonil-metil-fenil-, etoxi-karbonil-metil-fenil-, karboxi-metoxi-fenil-, metoxi-karbonil-metoxifenil-, etoxi-karbonil-metoxi-fenil-, diklór-fenil-, klór-hidroxi-fenil-, tienil-, naftil-, benzotienil-, nitrofenil-, aminofenil-, karbamido-fenil-, karbamoi-metil-fenil-, karbamoil-fenil-, karbarnoil-metoxi-fenil-, formamido-fenil-, acetamido-fenil-, metil-szulfonamido-fenil-, N'-metil-karbamido-fenil-, N-metil-karbamoil-fenil-, amino-oxalil-amino-fenil- vagy 2-, 3- vagy 4-piridil-csoport.
Előnyösek továbbá a (I) képletű vegyületek, valamint a (la) - (Io) képletnek megfelelő vegyületek, amelyek megfelelnek a (I) illetve (la) - (Io) képletű vegyületeknek, de amelyekben
R5 jelentése fenil-, tolil-, metoxi-fenil-, klór-fenil-, bróm-fenil-, diklór-fenil-, klór-hidroxi-fenil-, tienil-, naftil-, benzotienil-, nitro-fenil-, amino-fenil-, karbamidofenil- vagy karbamoil-metil-fenil-csoport.
Még előnyösebbek a (I1) valamint a (la''') - (Io'1') képletű vegyületek, amelyek a (I) és (la) - (Io) képleteknek felelnek meg, de amelyekben
R·5 jelentése 3,4-diklór-fenil-, Ι-naftil-, 4-benzotienil-, ο-, m- vagy p-karbamido-fenil- vagy ο-, m- vagy p-karbamoil-metil-fenil-csoport.
Egészen különösen előnyösek azok a (I), (la) - (Ιο), (I1), (la1) - (Ιο1), (I), (la) - (Ιο), (I1''), valamint a (la''') - (Io'1') képletű vegyületek, amelyekben a benzolgyűrű további szubsztituenst nem tartalmaz.
·· ···· G, ·· ···· • ♦ * · · · · • · · · ·* « • · · ·♦· · ·· · ·♦·· · · ·· «·
- 15 Továbbá előnyösek azok a fentiekben megnevezett vegyületek, amelyekben jelentése hidrogénatom.
A találmány szerinti eljárással a (I) általános képletnek megfelelő nitrogéntartalmú gyűrűs vegyületeket, valamint sóikat úgy állítjuk elő, hogy
a) egy (II) általános képletnek megfelelő vegyületet - a képletben a benzolgyűrű egyik CH-csoportja N-atommal helyettesítve van, és/vagy a benzolgyűrű a fentiek szerint szub-
4 sztituálva van és R , R , R és m jelentése a fenti egy (III) általános képletű vegyülettel - a képletben R^ jelentése a fenti - vagy ennek funkcionális származékával reagáltatjuk, vagy
b) egy (IV) általános képletű vegyületet - a képletben a benzolgyűrű és/vagy az R5 csoport CH-csoportja egymástól függetlenül N-atommal helyettesítve lehet, és/vagy a benzolgyűrű és/vagy az R^ csoport egymástól függetlenül a fentiek szerint szubsztituálva lehet, továbbá
X jelentése X^ vagy NH2 csoport,
XI jelentése Cl, Br, J vagy szabad vagy védett OH-csoport, és
R1, R2 és R3 jelentése a fenti egy (V) általános képletű vegyülettel - a képletben a CH2-csoport egy hidrogénatomja R^ csoporttal helyettesítve van, és
3
X és X jelentése együttesen NH-csoport, vagy ha X jelentése NH2 csoport, mindegyik jelentése X^, és m értéke a fenti reagáltatunk, vagy ·· ···< · W< ···· • 4 4 * · 4« « 4 · · 444 • « ·«·· · 4 4· ♦ « «* · 4 44 44
- 16 egy (I) általános képletnek megfelelő vegyületet, amelyben egy vagy több hidrogénatom helyén egy vagy több redukálható vagy hidrogenolízissel lehasítható csoport van és/vagy C-C- és/vagy C-N-csoportot tartalmaz, redukálószerrel kezelünk, és/vagy egy (I) általános képletű vegyületet, amelyben egy vagy
4 több R , R , E és/vagy Q csoportot egy vagy több másik
R·5, R4, E és/vagy Q csoporttá alakítunk, és/vagy bármely fentiek szerint kapott (I) általános képletű vegyületet savval vagy bázissal kezelve sóvá alakítjuk.
A (I) általános képletű vegyületek fenti előállítását a szakirodalomban leírt módszerek szerint végezzük (például Houben-Weyl, Methoden dér Organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart), vagyis olyan reakciókörülményeket alkalmazunk, amely az adott átalakításokra ismert és alkalmas.
A fentieken kívül, külön nem részletezett eljárásokat is alkalmazhatunk az előállításra.
A (I) általános képletű vegyületek előállításánál felhasznált kiindulási anyagok általában ismertek, vagy az ismert eljárásokkal analóg módon előállíthatok. Ezen vegyületeket kívánt esetben in situ is előállíthatjuk, azaz a reakciókeverékből nem izoláljuk, hanem közvetlenül a (I) általános képletű vegyületté alakítjuk. Lehetséges továbbá az is, hogy a reakciót lépcsőzetesen vitelezzük ki, amikoris egy további köztiterméket izolálhatunk.
Részletesen az egyes eljárásváltozatokat a következőkben ismertetjük.
• 4 ·»·· · «4··«· • · 4 ♦ 4 4« • » * · ·· · • 4 ····· , ·· ♦ * · 4 · « »«44
A találmány szerinti eljárással a (I) általános képletű vegyületeket előnyösen (II) általános képletű és (III) általános képletű vegyületek vagy ezek reakcióképes származékainak reagáltatásával állítjuk elő. A (III) általános képletű vegyületek reakcióképes származékai lehetnek például észterek, előnyösen metil- vagy etilészter, halogenidek, anhidridek, azidok vagy nitrilek.
A (II) általános képletnek megfelelő vegyületeket például a (VI) általános képletű vegyületek redukálásával állítjuk elő. A (VI) általános képletben a benzolgyűrű egy CH-csoportja nitrogénatommal helyettesítve lehet, és/vagy a benzolgyűrű a megadott módon helyettesítve lehet.
1' 2 '
R és R jelentése
2
a) azonos a fentiekben R illetve R -nél megadott jelentésekkel,
b) együttesen -CH=CH-, -CH2-CH=CH- vagy -CH=CH-CH2- csoport, o
R jelentése
a) -CH2~ csoport,
b) -CO- csoport, és
R jelentése
a) egy “^CH2^m+3 csoport, amelyben egy hidrogénatom R4 csoporttal helyettesítve lehet,
b) egy -^^2^m+3 általános képletű csoport, amelyben egy hidrogénatom R csoporttal szubsztituálva van, amely legalább egy C-C- kettőskötést tartalmaz,
11 * * 4 21 8 9 m jelentése a fenti, azzal, hogy az R , R , R és R csoportok egyidejűleg nem jelenthetnek az a) pontban megadott csoportot.
·«·· ·· ···« ♦ « * ♦ ♦ · ♦ 4 • · · · ·» · • · ···· · e « · ·♦*· ·» · ·· ·«
- 18 A (II) általános képletű vegyűletek néhány képviselőjét a következőkben nevezzük meg: 1-pirrolidino-metil-, 1-piperidinometil- és 1-hexahidro-azepino-metil-izoindolin-, 1-pirrolidino-metil-, 1-piperidino-metil- és 1-hexahidro-azepino-metil-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-, 1-pirrolidino-metil-, 1-piperidino-metil- és 1-hexahidro-azepino-metil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-2-benzazepin, 2-metilamino-2-fenil-etil-pirrolidin-, 2-, 3vagy 4-(l-metilamino-2-pirrolidino-etil)-piridin.
A (III) általános képletű vegyűletek jellegzetes képviselője például a fenil-acetil-klorid, -bromid és -azid, a fenil-ecetsav-metil- és -etil-észter, (fenil-ecetsav)-anhidrid, fenil-acetonitril valamint a következő vegyűletek megfelelő származékai: 3,4-diklór-fenil-ecetsav (például 3,4-diklór-fenil-acetil-klorid), 1-naftil-ecetsav (például 1-naftil-acetil-klorid), a 4-benzotienil-ecetsav (például 4-benzotienil-acetil-klorid) és az ο-, m- vagy p-nitrofenil-ecetsav (például ο-, m- vagy p-nitrofenil-acetil-klorid).
A (II) általános képletű és (III) általános képletű vegyületek, valamint ezek származékainak reagáltatását célszerűen inért oldószer jelenlétében, vagy oldószer nélkül végezzük. Oldószerként például halogénezett szénhidrogéneket, így például diklór-metánt, kloroformot vagy triklór-etont, alkoholokat, így például metanolt, etanolt vagy butanolt, étereket, így például tetrahidrofuránt (THF), vagy dioxánt, amidokat, így például dimetil-formamidot (DMF), szulfoxidokat, így például dimetil-szulfoxidot (DMSO) alkalmazunk, és/vagy adott esetben kondenzálószereket is használunk, így például bázisokat, és a reakciót -20 és 200 °C között, előnyösen C és 100 °C közötti >··· • · « · · · · ♦ · 9 · ·« · • · »··· · · · · ·«·· · · ·· ·«
- 19 hőmérsékleten végezzük. Bázisként például alkálitém-hidroxidokat, így például nátrium-hidroxidot vagy kálium-hidroxidot, alkálifém-karbonátokat, így péládul nátrium-karbonátot vagy kálium-karbonátot, tercier aminokat, így például trietil-amint vagy piridint alkalmazunk. Oldószerként különösen előnyösen diklór-metánt és bázisként trietil-amint alkalmazunk.
A (IV) és (V) általános képletű vegyületek reajáltatását célszerűen a fentiekben már megadott inért oldószerekben végezzük, általában 0 és 200 °C közötti, előnyösen 10 és 120 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen bázist is alkalmazhatunk.
A (IV) általános képletű vegyületeket (X = OH) úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő 1-hidroxi-metil-izoindolint, -1,2,3,4-tetrahidro-izokinolint vagy -2,3,4,5-tetrahidro-lH-2-benzazepint illetve a megfelelő 2-R^-NH-2-fenil-etanolt vagy 2-R^-NH-2(piridil)-etanolt (III) általános képletű vegyülettel vagy valamely származékával acilezünk. A többi (IV) általános képletű vegyűletet (X = Br) ismert módon állítjuk elő, például úgy, hogy a megfelelő vegyűletet ecetsav jelenlétében HBr-rel reagáltatjuk, vagy pedig az olyan (IV) általános képletű vegyületet, amelynek képletében X = NH2> a bróm-vegyületből ftálimid-káliummal majd ezt követően hidrolízissel nyerjük. Az olyan (IV) általános képletű vegyűletet, amelyben X = NH2, úgy is előállíthatjuk, hogy a megfelelő Reissert-vegyületet /(IV) általános képletű vegyület, de a CH2-X csoport helyén CN-csoport van7 redukáljuk.
A (V) általános képletű vegyületeket (X = X = OH) például úgy állítjuk elő, hogy az A00C-(CH2)m-CH2-C00A képletű észtereket redukáljuk. A többi (V) általános képletű vegyűletet ·· ···♦ · 99 ·«♦· «* l 9 « « · • 999 99 • 9 9 9 9«« • 9 »··· ·· · ···· * * ·999 (X = X Br) ismert módon, így például S0Br2 vegyülettel való reagáltatással nyerjük.
A találmány szerinti eljárásnál, amikor (I) általános képletű vegyületet állítunk elő a megfelelő vegyületből, amely a hidrogénatomok helyén egy vagy több további redukálható vagy hidrogenolízissel lehasítható csoportot és/vagy C-C-kötést és/vagy C-N-kötést tartalmaz kiindulási anyagként előnyösen (VII) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amely képletben jelentése (a)
(b) egy különben R^ csoportnak megfelelő csoport, amely azonban az OH-csoport hidrogénatomja helyén egy hidrogenolízissel lehasítható csoportot tartalmaz,
R·*· , R2 , r\ r8 és R9 jelentése a fenti;
és amely (VII) általános képletű vegyület a (I) általános képι ι ni ρ ο in letű vegyülettől különbözik, mert az R , R , R , R és R helyén egyidejűleg nem lehet a fentiekben az (a) pontnál megadott jelentés.
Az r10 csoport jelentése előnyösen ο-, m- vagy p-benzil-oxi-fenil-acetil-csoport.
Redukálószerként előnyösen hidrogént alkalmazunk katalizátorok jelenlétében, katalizátorként előnyösen nemesfém-, nikkel- vagy kobaltkatalizátorokat alkalmazunk. Nemesfémkatalizátorként elsősorban platinát és palládiumot alkalmazunk, általában hordozóanyagra felvive (például szén, kalcium-karbonát vagy stroncium-karbonát-hordozó), és a nemesfémek általában, oxidjaik formájában, finom eloszlású formában kerülnek felhasz21 ···: · .··. ···:
nálásra. Nikkel- és kobalt katalizátorként előnyösen Raney-fémeket alkalmazunk. A hidrogénezést előnyösen nyomás alatt, általában 1 és 200 bar közötti nyomás értéken, -80 és +150 °C közötti, előnyösen 20 és 100 °C közötti hőmérsékleten végezzük, előnyösen inért oldószer, így például alkohol, például metanol, etanol vagy izopropanol, karbonsav, például ecetsav, észter, például etil-acetát, éter, így például tetrahidrofurán vagy dioxán jelenlétében.
Kívánt esetben a (I) általános képletű vegyületeken egy vagy több r\ r\ e és/vagy Q csoportot egy másik r\ r\ e és/vagy Q csoportra is kicserélhetünk.
Ennek megfelelően az étercsoportot (például 0A-csoport) 0H-csoport képzése közben hasíthatjuk, így például dimetil-szulfid-bór-tribromid-komplex alkalmazásával, toluol, THF vagy DMSO oldószerben, vagy pedig olymódon, hogy piridin- vagy anilin-hidrohalogeniddel ömlesztjük. Ez utóbbi reakciónál előnyösen piridin-hidrokloridot alkalmazunk, 150 - 250 °C hőmérsékleten. Eljárhatunk ügy is, hogy diizobutil-alumínium-hidrides kezelés alkalmazunk toluol jelenlétében, 0 - 110 °C hőmérsékleten .
Az észtercsoportokat (például COOA-csoportok) COOH-csoport képzésével hidrolizálhatjuk, erre a célra előnyösen nátrium-hidroxidot vagy kálium-hidroxidot alkalmazunk alkoholokban, így például metanolban vagy etanolban, vagy ezek vizes keverékében, a reakció hőmérséklete általában 0 és 100 °C közötti érték.
További reakciók esetén az 0H-csoportokat éterezhetjük vagy észterezhetjük, amikoris először a megfelelő alkálifém22 .· .......
···· · ···· · · · · • ·· ·· vagy sóikat állít(például Na- vagy K-)alkoholátot, -fenolátot juk elő, majd ezeket a megfelelő halogénvegyületekkel reagáltatjuk, például alkil-halogeniddel, például metil-kloriddal, -bromiddal vagy -jodiddal, klór- vagy bróm-ecetsav-metil- vagy -etil-észterrel, metoxi-metil-kloriddal, 2,3-izopropilidén-dioxi-propil-kloriddal, előnyösen valamely fentiekben megadott oldószerben, 0 és 100 °C közötti hőmérsékleten.
A nitrocsoportokat aminocsoportokká redukálhatjuk, előnyösen katalitikus hidrogénezéssel, a fentiekben megadott reakciókörülmények között, például Raney-nikkel katalizátor jelenlétében, metanolban vagy etanolban, 15 - 40 °C hőmérsékleten, normál nyomáson.
Az aminocsoportokat acilezhetjük is, így például savkloridokkal, így például acetil-, metánszulfonil-, oxálsav- vagy borostyánkősav-félészter-kloriddal, előnyösen inért oldószerben, így például diklór-metánban, 15 - 40 °C hőmérsékleten. Az aminocsoport formilezését elvégezhetjük többórás, feleslegben alkalmazott hangyasavval való reagáltatással, 80 - 100 °C hőmérsékleten. A primer aminovegyületek átalakítását danátokkal, így például KCNO-val végezzük vízben, 15 - 40 °C hőmérsékleten, amikoris a megfelelő karbamidovegyületeket nyerjük; alkil-izocianátokkal való reagáltatásnál inért oldószer jelenlétében, így például THF jelenlétében 15 - 40 °C hőmérsékleten a megfelelő N1-alkil-karbamido-vegyületet nyerjük.
A karbonsavakat amidokká alakíthatjuk, célszerűen ammónia vagy alkil-amin reagáltatásával dehidratálószer jelenlétében, így például diciklohexil-karbodiimid vagy karbonil-diimidazol jelenlétében inért oldószer, így például DMF alkalmazásával, 15 - 40 °C hőmérsékleten.
• ·
- 23 A (I) általános képletű vegyületet savval a megfelelő savaddíciós sóvá alakíthatjuk. Erre a célra elsősorban fiziológiásán elfogadható savak jöhetnek számításba. így például a következő savakat alkalmazhatjuk: kénsav, salétromsav, halogén-hidrogénsavak, így például sósav, brómhidrogénsav, foszforsavak, így például ortofoszforsaν, szulfaminsav, továbbá szerves savak, különösen alifás, aliciklusos, aralifás, aromás vagy heterociklusos, egy vagy többbázisú karbon-, szulfon- vagy kénsavak, például hangyasav, ecetsav, propionsav, pivalinsav, dietil-ecetsav, malonsav, borostyánkősav, pivalinsav, fumársav, maleinsav, tejsav, borkősav, almasav, benzoesav, szalicilsav, 2- vagy 3-fenil-propionsav, citromsav, glükonsav, aszkorbinsav, nikotinsav, izonikotinsav, metán- vagy etánszulfonsav, etán-diszulfonsav, 2-hidroxi-etánszulfonsav, benzolszulfonsav , p-toluolszulfonsav, naftalin-mono- és diszulfonsav , lauril-kénsav. Fiziológiásán nem elfogadható savakkal, így például pikrátokkal alkotott sókat a (I) általános képletű vegyületek tisztítására alkalmazunk.
Egy sav formájú (I) általános képletű vegyületet (például Fp = COOH) bázisokkal kezelve fém- illetve ammóniumsókká alakíthatjuk. Előnyösek a nátrium-, kálium-, magnézium-, kalciumés ammóniumsók, továbbá a szubsztituált ammóniumsók.
A (I) általános képletű bázisokat kívánt esetben sóikból erős bázisok, így például nátrium- vagy kálium-hidroxiddal, nátrium- vagy kálium-karbonáttal kezelve felszabadíthatjuk.
A (I) általános képletű vegyületek legalább egy királis centrumot tartalmaznak, és így racém- vagy optikailag aktív formában is előfordulhatnak. A racemát formájú vegyűleteket
- 24 ismert módszerekkel mechanikusan vagy kémiai úton enantiomerjeikké választhatjuk szét. A racém keverékből előnyösen optikailag aktív elválasztóvszer alkalmazásával diasztereomereket képezhetünk. Elválasztószerként például optikailag aktív savakat, így például D- és L-formájú borkősavat, diacetil-borkősavat, dibenzoil-borkősavat, mandulasavat, almasavat, tejsavat vagy különböző, optikailag aktív kámforszulfonsavakat, így például β-kámforszulfonsavat alkalmazunk. Az enantiomerek elválasztását végezhetjük továbbá optikailag aktív elválasztószerrel (például dinitro-benzoil-fenil-glicin) töltött oszlopok segítségével is, amikoris futtatószerként például hexán-izopropanol/acetonitril = 82:15:3 elegyet alkalmazunk.
Természetesen az is lehetséges, hogy az optikailag aktív (I) általános képletű vegyületeket úgy nyerjük a fentiekben megadott eljárások alkalmazásával, hogy kiindulási anyagként, például (II) általános képletű anyagként a megfelelő optikailag aktív vegyületet alkalmazzuk.
A találmány tárgya továbbá eljárás hatóanyagként (I) általános képletű vegyületeket vagy fiziológiásán elfogadható sóikat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása. Ezeket a készítményeket úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot legalább egy szilárd, folyékony és/vagy félig folyékony hordozó- és/vagy segédnyaggal elkeverjük, adott esetben további hatóanyagok alkalmazásával, majd a kepott keveréket adagolásra megfelelő formára hozzuk.
Ezeket a készítményeket gyógyszerként alkalmazhatjuk a humán- és/vagy állatgyógyászatban egyaránt. Hordozóanyagként szerves vagy szervetlen anyagokat alkalmazunk, amelyek enterá • · · · · • ·
- 25 lis (például orális), parenterális vagy helyi alkalmazásra alkalmasak, és a hatóanyaggal nem reagálnak. Ilyen anyagok például a következők: víz, növényi olajok, benzil-alkohol, alkilénglikolok, polietilén-glikol, glicerin-triacetát, zselatin, szénhidrátok, így például laktóz vagy keményítő, magnézium-sztearát, talkum vagy vazelin. Orális felhasználásra előnyösen tablettákat, pilulákat, drazsékat, kapszulákat, porokat, granulátumokat, szirupokat, szaftokat vagy cseppeket állítunk elő, rektális alkalmazásra kúpkészítményeket, parenterális felhasználásra oldatokat, előnyösen olajos vagy vizes oldatokat, továbbá szuszpenziókat, emulziókat, vagy implantátumokat, helyi alkalmazáshoz kenőcsöket, krémeket vagy púdereket állítunk elő. A (I) általános képletű vegyületek liofilizálhatók is, és a kapott liofilizátumokt például injekció készítmények előállításához használhatjuk. A készítményeket sterilizálhatjuk és/vagy különböző segédanyagokkal is, így például csúsztató-, konzerváló-, stabilizáló- és/vagy nedvesítőanyagokkal, emulgeátorokkal, az ozmotikus nyomást befolyásoló sókkal, pufferanyagokkal, színező-, ízesítő- és/vagy aromaanyagokkal is elkeverhetjük. A készítmények kívánt esetben egy vagy több további hatóanyagokkal is elkeverhetők, például vitaminokat is adagolhatunk .
A találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagokét, valamint sóikat különböző betegségek, különösen fájdalmak kezelésére alkalmazhatjuk.
A találmány szerinti készítményeket az ismert analgetikákhoz hasonlóan adagoljuk, a dózis mennyisége általában 1 - 500 mg, előnyösen 5 - 100 mg mg dózisegységenként. A napi dózis általá • ··· ·
- 26 bán 0,02 és 10 mg/testtömeg kg érték. Ugyanakkor a kezelendő betegtől, valamint egyéb faktoroktól, így például az éppen felhasznált vegyűlet hatásosságától, kortól, testtömegtől, általános egészségi állapottól, nemtől, költségtől, az adagolás módjától, a kiválasztási sebességtől, gyógyszerkombinációktól, valamint a betegség komolyságától, függően a fentiekben megadott dózisoktól el is lehet térni. Előnyös az orális alkalmazás .
Az előzőleg, valamint a továbbiakban megadásra kerülő hőmérséklet értékek mind °C értéket jelentenek. A következő példákban említett szokásos feldolgozási mód a következőt jelenti: az anyaghoz kívánt esetben vizet vagy hígított nátrium-hidroxidot adagolunk, diklór-metánnal extraháljuk, elválasztjuk, a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, betöményítjük, kromatográfiásan kovasavgél alkalmazásával és/vagy kristályosítással tisztítjuk.
A rövidítések a következőket jelentik:
HCl' = sósav, Rf = a vékonyrétegkromatográfiánál nyert Rf-érték, amelyet kovasavgél 60 ^54 rétegen végzünk (Merek gyártmány, típusszúm: 5715), futtatószer CH2CI2/CH3OH 9:1, 0,1 % trietil-amin jelenlétében.
- - 2 0 /oí7 = /^7q , c = 1, metanolban.
1. Példa
21,6 g 1-pirrolidino-metil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolint (előállítása: 1-pirrolidino-metil-izokinolinból nátriummal végzett redukcióval etanolban) feloldunk 250 ml diklór-metánban, és hozzáadagolunk 30 g trietil-amint, majd ezt követően keverés közben 250 ml diklór-metánban oldott 22,4 g 3,4-diklór-fenil• · · · · · ·
-acetil-kloridot adagolunk hozzá, 2 órán át 20 °C hőmérsékleten keverjük, amikoris a szokásos feldolgozási mód után nyerjük a kívánt vegyületet, l-pirrolidino-metil-2-(3,4-diklór-fenil-acetil)-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin (P). HC1', Op.: 264 °C.
Amennyiben kiindulási anyagként az 1-pirrolidino-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin enantiomer formáit alkalmazzuk, akkor analóg módon a vegyület enantiomer formáit nyerjük.
A fentiekkel azonos módon eljárva a következő 1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-származékokat nyerjük: 1-pirrolidino-metil-2-fenil-acetil-, HC1', op.: 277 °C, l-pirrolidino-metil-2-o-tolil-acetil-, l-pirrolidino-metil-2-m-tolil-acetil-, HC1', op.: 242 °C, l-pirrolidino-metil-2-p-tolil-acetil-, l-pirrolidino-metil-2-o-metoxi-fenil-acetil-, l-pirrolidino-metil-2-m-metoxi-fenil-acetil-, HC1', op.: 219 °C l-pirrolidino-metil-2-p-metoxi-fenil-acetil-, l-pirrolidino-metil-2-o-etoxi-fenil-acetil-, l-pirrolidino-metil-2-m-etoxi-fenil-acetil-, l-pirrolidino-metil-2-p-etoxi-fenil-acetil-, l-pirrolidino-metil-2-o-fluor-fenil-acetil-, l-pirrolidino-metil-2-m-fluor-fenil-acetil-, l-pirrolidino-metil-2-p-fluor-fenil-acetil-, l-pirrolidino-metil-2-o-klór-fenil-acetil-, l-pirrolidino-metil-2-m-klór-fenil-acetil-, HC1' , op.: 219 °C l-pirrolidino-metil-2-p-klór-fenil-acetil-, HC1' , op.: 259 °C l-pirrolidino-metil-2-o-bróm-fenil-acetil-, l-pirrolidino-metil-2-m-bróm-fenil-acetil-, l-pirrolidino-metil-2-p-bróm-fenil-acetil-, HC1' , op:: 261 °C • · · · · • ·
- 28 l-pirrolidino-metil-2-o-metoxi-karbonil-fenil-acetil-, l-pirrolidino-metil-2-m-metoxi-karboniΙ-fenil-acetil-, l-pirrolidino-metil-2-p-metoxi-karbonil-fenil-acetil-, HCl', op:: 233 °C l-pirrolidino-metil-2-o-etoxi-karbonil-fenil-acetil-, l-pirrolidino-metil-2-m-etoxi-karbbnil-fenil-acetil-, l-pirrolidino-metil-2-p-etoxi-karbonil-fenil-acetil-, l-pirrolidino-metil-2-o-metoxi-karbonil-metil-fenil-acetil-, HCl', op.: 199 °C
1-pirrolidino-metil-2-m-metoxi-karbonil-metil-fenil-aceti1-, HCl', op.: 239 °C l-pirrolidino-metil-2-p-metoxi-karbonil-metil-fenil-acetil-, l-pirrolidino-metil-2-o-etoxi-karbonil-metil-fenil-acetil-, l-pirrolidino-metil-2-m-etoxi-karbonil-metil-fenil-acetil-, l-pirrolidino-metil-2-p-etoxi-karbonil-metil-fenil-acetil-, l-pirrolidino-metil-2-o-metoxi-karbonil-metoxi-fenil-acetil-, l-pirrolidino-metil-2-m-metoxi-karbonil-metoxi-fenil-acetil-, HCl', op.: 188 °C l-pirrolidino-metil-2-p-metoxi-karbonil-metoxi-fenil-acetil-, 1-pirrolidino-metil-2-o-etoxi-karbonil-metoxi-fenil-aceti1-, 1-pirrolidino-metil-2-m-etoxi-karbhnil-metoxi-fenil-acetil-, l-pirrolidino-metil-2-p-etoxi-karbonil-metoxi-fenil-acetil-, l-pirrolidino-metil-2-(3,4-dimetoxi-fenil-acetil)-, HCl' , op. : 232 °C l-pirrolidino-metil-2-(3,4-difluor-fenil-acetil)-, l-pirrolidino-metil-2-(2,3-diklőr-fenil-acetil)-, l-pirrolidino-metil-2-(2,4-diklór-fenil-acetil)-, l-pirrolidino-metil-2-(2,5-diklór-fenil-acetil)-, • · · · ♦ · • · · ·· · • · · · ·· ·· ·····«· • · · · • · · * • · · ·· · • · · · · ·
-29l-pirrolidino-metil-2-(2,67-diklór-fenil-acetil)-, t» l-pirrolidino-metil-2-(3,5-diklór-fenil-acetil)-, l-pirrolidino-metil-2-(3,4-dibróm-fenil-acetil)-, l-pirrolidino-metil-2-(3-klór-4-metoxi-karbonil-metoxi-fenil-acetil)-, l-pirrolidino-metil-2-(3-klór-4-etoxi-karbonil-metoxi-fenil-acetil)-, l-pirrolidino-metil-2-(2-tienil-acetil)-, HC1', op.: 275 °C l-pirrolidino-metil-2-(l-naftil-acetil)-, HC1', op.: 262 °C l-pirrolidino-metil-2-(2-naftil-aCetil)-, HC1', op.: 255 °C l-pirrolidino-metil-2-(2-benzotienil-acetil)-, l-pirrolidino-metil-2-(3-benzotienil-acetil)-, HC1', op:: 208 °C l-pirrolidino-metil-2-(4-benzotienil-acetil)-, HC1', op.: 269 °C l-pirrolidino-metil-2-(5-benzotienil-acetil)-, l-pirrolidino-metil-2-(6-benzotienil-acetil)-, l-pirrolidino-metil-2-(7-benzotienil-acetil)-, l-pirrolidino-metil-2-(3,4-diklór-fenil-acetil)-6,7-dimetoxi-, l-pirrolidino-metil-2-(l-naftil-acetil)-6,7-dimetoxi-, l-pirrolidino-metil-2-(4-benzotienil-acetil)-6,7-dimetoxi-, l-pirrolidino-metil-2-(3,4-diklór-fenil-acetil)-6,7-metilén-dioxi-, l-pirrolidino-metil-2-(l-naftil-acetil)-6,7-metiléndioxi-, l-pirrolidino-metil-2-(4-benzotienil-acetil)-6,7-metiléndioxi-, l-piperidino-metil-2-(3,4-diklór-fenil-acetil)-, HC1'-hemihidráthemiacetonszolvát, op.: 102 °C l-pirrolidino-metil-2-(l-naftil-acetil)-, HC1', op.: 288 °C l-pirrolidino-metil-2-(4-benzotienil-acetil)-, HC1', op.:
278 °C ·· ····
-30l-hexahidro-azepino-metil-2-(3,4-diklór-fenil-acetil)-,
HC1', op:: 184 °C l-hexahidro-azepino-metil-2-(l-naftil-acetil)-, HC1, op.: 274 °C l-hexahidro-azepino-metil-2-(4-benzotienil-acetil)-.
2. Példa
Az 1. példa szerint eljárva nyerjük 1-pirrolidino-metil-izoindolinból az l-pirrolidino-metil-2-(3,4-diklór-fenil-acetil)-izoindolint.
Hasonlóképpen állítjuk elő a következő izoindolin-származékokat:
l-pirrolidino-metil-2-(l-naftil-acetil)-, l-pirrolidino-metil-2-(4-benzotienil-acetil)-, l--piperidino-metil-2-(3,4-diklór-fenil-acetil)-, l--piperidino-metil-2-(l-naftil-acetil)-, l-piperidino-metil-2-(4-benzotienil-acetil)-, l-hexahidro-azepino-metil-2-(3,4-diklór-fenil-acetil)-, l-hexahidro-azepino-metil-2-(l-naftil-acetil)-, l-hexahidro-azepino-metil-2-(4-benzotienil-acetil)-, valamint a következő 2,3,4,5-tetrahidro-lH-2-benzazepin-származékokat: l-pirrolidino-metil-2-(3,4-diklór-fenil-acetil)-, l-pirrolidino-metil-2-(l-naftil-acetil)-, l-pirrolidino-metil-2-(4-benzotienil-acetil)-, l-piperidino-metil-2-(3,4-diklór-fenil-acetil)-, l-piperidino-metil-2-(l-naftil-acetil)-, • ···♦ · • · ··*«
- 31 l-piperidino-metil-2-(4-benzotienil-acetil)-, l-hexahidro-azepino-metil-2-(3,4-diklór-fenil-acetil)-, l-hexahidro-azepino-metil-2-(l-naftil-acetil)-, l-hexahidro-azepino-metil-2-(4-benzotienil-acetil)-.
3. Példa
3-klór-4-hidroxi-fenil-ecetsav-hidrazidot (6 g) (előállítása az észterből kiindulva hidrazin-hidráttal) 200 ml vízben és 40 ml 1 n sósavban oldunk, hozzácsepegtetünk keverés közben 0 - 3 °C hőmérsékleten 40 ml vízben oldott 2,4 g nátrium-nitritet, majd 30 percen át még keverjük. Ezután a képződött azidot diklór-metánnal extraháljuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, 50 ml-re betöményítjük, majd az oldatot keverés közben 100 ml diklór-metánban oldott 9 g 1-pirrolidino-metil-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolinhoz és 4,4 ml trietil-aminhoz adagoljuk. A kapott keveréket 2 órán át 20 °C hőmérsékleten keverjük, majd a szokásos feldolgozási módon nyerjük a kívánt terméket: l-pirrolidino-metil-2-(3-klór-4-hidroxi-fenil-acetil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin, HC1', op.: 178 °C.
A fentiekhez hasonlóan állítjuk elő a következő 1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-származékokat: l-pirrolidino-metil-2-o-hidroxi-fenil-acetil-, 1-pirrolidino-metil-2-m-hidroxi-fenil-acetil - , l-pirrolidino-metil-2-p-hidroxi-fenil-acetil-.
4. Példa
41,3 g l-bróm-metil-2-(3,4-diklór-fenil-acetil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolint (előállítása 1-bróm-metil-l,2,3,4-tetra
- 32 hidroizokinolinból és 3,4-diklór-fenil-acetil-kloridból) és g pirrolidint feloldunk 600 ml THF-ben, 6 órán át forraljuk, majd betöményítjük, és a szokásos feldolgozás után P HC1' vegyületet nyerünk. Op.: 264 °C.
5. Példa
Elkeverünk 34,9 g l-amino-metil-2-(3,4-diklór-fenil-acetil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolint, 21,6 g 1,4-dibróm-butánt, 15 g kálium-karbonátot 800 ml etanolban, a kapott keveréket 8 órán át forraljuk majd betöményítjük, és a szokásos módon feldolgozzuk. Ily módon P HC1' vegyületet nyerünk. Op.: 264 °C.
6. Példa g l-pirrolidino-metil-2-(l-naftil-acetil)-1,2-dihidroizokinolint (előállítása izokinolinból 1-naftil-acetil-klorid/ KCN reagáltatásával, majd a kapott l-cián-2-(l-naftil-acetil)-1,2-dihidroizokinolint redukáljuk 1-amino-metil-vegyületté, majd 1,4-dibróm-butánnal reagáltatjuk) feloldunk 20 ml tetrahidrof uránban , a kapott oldatot 0,5 g 5 tömeg%-os Pd-C katalizátoron hidrogénezzük 20 °C hőmérsékleten és 1 bar nyomáson addig, amíg 1 ekvivalens H2~t felvesz, majd leszűrjük, betöményítjük, és ismert módon feldolgozva nyerjük a következő vegyületet: l-pirrolidino-metil-2-(l-naftil-acetil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin, HC1', op.: 262 °C.
7. Példa g l-Piperidino-metil-2-p-benziloxi-fenil-acetil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolint feloldunk 25 ml etil-acetátban, majd a kapott oldatot 0,5 g 5 tömeg%-os Pd-C katalizátoron hidrogé
• · ··
- 33 nézzük 20 °C hőmérsékleten, 1 bar nyomáson addig, amíg a hidrogén felvétel megszűnik, majd szűrjük, betöményítjük, és a szokásos feldolgozás után nyerjük a kívánt vegyületet: 1-piperidino-metil-2-p-hidroxi-fenil-acetil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin.
8. Példa
Elkeverünk 3,64 g l-Pirrolidino-metil-2-m-metoxi-fenil-acetil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolint és 3,5 g piridin-hidrokloridot, a keveréket 3 órán át 160 °C hőmérsékleten melegítjük, majd lehűtjük, és a szokásos feldolgozás után nyerjük a kívánt vegyületet: l-pirrolidino-metil-2-m-hidroxi-fenil-acetil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin.
9. Példa
2,3 g nátriumot feloldunk 600 ml metanolban, hozzáadunk
38,5 g l-pirrolidino-metil-2-(3-klór-4-hidroxi-fenil-acetil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolint, majd 2 órán át keverjük 20 °C hőmérsékleten, és cseppenként hozzáadagolunk 10,9 g klór-ecetsav-metilésztert. 1 órás forralás után a keveréket lehűtjük, és a szokásos feldolgozási móddal nyerjük a kívánt vegyületet:
l-pirrolidino-metil-2-(3-klór-4-metoxi-karbonil-metoxi-fenil-acetil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin. HC1', op.: 213 °C.
10. Példa
Elkeverünk 10 g l-^irrolidino-metil-2-(3-klór-4-metoxi-karbonil-metoxi-fenil-acetil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolint, 2 g kálium-hidroxidot, 150 ml etanolt, a kapott keveréket 2 órán át forraljuk, majd betöményítjük, a visszamaradó anyagot vízben felvesszük és számított mennyiségű hígított sósavval reagáltatjuk, majd szűrjük, és a kiváló csapadékot szűrjük:
l-pirrolidino-metil-2-(3-klór-4-karboxi-metoxi-fenil-acetil)- *··« · ·· ···· ♦ · · ·· · • · · · ·· ··
-34-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin; dihidrát, op.: 136 °C .
A fentiekhez hasonlóan a megfelelő észterek elszappanosításával nyerjük a következő 1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-származékokat:
l-pirrolidino-metil-2-o-karboxi-fenil-acetil-, l-pirrolidino-metil-2-m-karboxi-fenil-acetil-, HCl', monohidrát, op.: 154 °C l-pirrolidino-metil-2-p-karboxi-fenil-acetil-, HCl', dihidrát, op.: 167 °C l-pirrolidino-metil-2-o-karboxi-metil-fenil-acetil-, l-pirrolidino-metil-2-m-karboxi-metil-fenil-acetil-, l-pirrolidino-metil-2-p-karboxi-metil-fenil-acetil-, l-pirrolidino-metil-2-o-karboxi-metoxi-fenil-acetil -, l-pirrolidino-metil-2-m-karboxi-metoxi-fenil-acetil-, HCl', op.: >240 °C l-pirrolidino-metil-2-p-karboxi-metoxi-fenil-acetil-.
11. Példa
46,5 g l-Pirrolidino-metil-2-(3-klór-4-karboxi-metoxi-fenil-acetil )-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-nátriuni sót elkeverünk
15,1 g trimetil-acetoxi-metil-kloriddal és 600 ml DMF-fel, majd 3 órán át 20 °C hőmérsékleten a keverést folytatjuk. Ezután a keveréket betöményítjük, és a szokásos feldolgozási mód után nyerjük a kívánt vegyületet: l-pirrolidino-metil-2-(3-klór-4-trimetil-acetoxi-metoxi-karbonil-metoxi-fenil-acetil)-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin.
A fentiekhez hasonlóan eljárva nyerjük a következő 1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-származékokat:
···< · ·* ···· • · ·· «
- 35 l-pirrolidino-metil-2-(3-klór-4-metoxi-metoxi-karbonil-metoxi-fenil-acetil)-, l-pirrolidino-metil-2-(3-klór-4-acetoxi-metoxi-karbonil-metoxi-fenil-acetil)-, l-pirrolidino-metil-2-/3-klór-4-(l-acetoxi-etoxi-karbonil-metoxi)-fenil-acetil7-, l-pirrolidino-metil-2-/3-klór-4-(1-trimetil-acetoxi-etoxi-karbonil -metoxi)-fenil-acetil7-,
1-pirrolidino-metil-2-(3-klór-4-metoxi-karboniloxi-metoxi-karbonil-metoxi-fenil-acetil)-, l-pirrolidino-metil-2-/3-klór-4-(l-metoxi-karboniloxi-etoxi-karbonil-metoxi-fenil-acetil7-, l-pirrolidino-metil-2-/3-klór-4-(2,3-izopropilidén-dioxi-propoxi-karbonil-metoxi)-fenil-acetil7-.
12. Példa
Az 1. példa szerint eljárva o-nitro-fenil-acetil-kloridból nyerjük az l-pirrolidino-metil-2-o-nitro-fenil-acetil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolint, Rf = 0,45.
Hasonló módon nyerjük a következő 1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-származékokat: l-pirrolidino-metil-2-m-nitro-fenil-acetil-, Rf = 0,72 l-pirrolidino-metil-2-p-nitro-fenil-acetil-, (-)-l-pirrolidino-metil-2-m-nitro-fenil-acetil(l-pirrolidino-metil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin benzoil-borkősavval végzett optikai hasításával és a +-enantiomer Π oíj + 58°C CC1', op.. 278 °C7 m-nitro-fenil-acetil-kloriddal való reagáltatásával) .
.··.’··· ·:·· :
-36(+)-l-pirrolidino-metil-2-m-nitro-fenil-acetil(-)-1-pírrólidino-metil-2-p-nitro-fenil-acetil-, Rf = 0,76 (+)-l-pirrolidino-metil-2-p-nitro-fenil-acetill-pirrolidino-metil-2-(2-piridil-acetil)l-pirrolidino-metil-2-(3-piridil-acetil)l-pirrolidino-metil2--(4-piridil-acetil)l-pirrolidino-metil-2-o-(2-oxo-l-imidazolidinil)-fenil-acetill-pirrolidino-metil-2-m-(2-oxo-l-imidazolidinil)-fenil-acetill-pirrolidino-metil-2-p-(2-oxo-l-imidazo'lidinil)-fenil-acetill-piperidino-metil-2-p-fenil-acetil-, HC1' , op.: 217 °C l-piperidino-metil-2-p-bróm-fenil-acetil-, HC1', op.: 154 °C l-piperidino-metil-2-m-tolil-acetil-, HC11, op.: 151 °C l-piperidino-metil-2-o-nitro-fenil-acetill-piperidino-metil-2-m-nitro-fenil-acetill-piperidino-metil-2-p-nitro-fenil-acetill-pirrolidino-metil-2-(3-klór-4-hidroxi-5-nitro-fenil-acetil)-, Rf = 0,40 l-pirrolidino-metil-2-(3,4-diklór-fenil-acetil)-7-klór-, Rf = 0,95.
13. Példa
Az 1. példában leírtak szerint 3-(l-metil-amino-2-pirrolidino-etil)-piridinből kiindulva (előállítása 2-amino-2-(3-piridil)-ecetsav és pirrolidin reakciójával, majd a kapott pirrolidid N-formilezésével, amikoris 2-formamido-2-(3-piridil)-ecetsav-pirrolidot nyerünk, amelyet LiAlH^-gyel redukálunk) állítjuk elő a következő vegyületet: 3-/l-(N-metil-N-3,4-diklór·· ··**>
• · ·
-fenil-acetil-amino)-2-pirrolidino-etil7-piridin, Rf = 0,45.
Hasonlóképpen eljárva nyerjük 2-, 3- vagy 4-(1-metil-amino-2-pirrolidino-etil)-piridinből kiindulva a következő vegyületeket :
2-/l-(N-metil-N-o-nitro-fenil-acetil-amino)-2-pirrolidino-etil7-piridin,
2-/I-(N-metil-N-m-nitro-fenil-acetil-amino)-2-pirrolidino-etil7-piridin,
2- /1-(N-metil-N-p-nitro-fenil-acetil-amino)-2-pirrolidino-etil7-piridin,
3- /1-(N-metil-N-o-nitro-fenil-acetil-amino)-2-pirrolidino-etil7-piridin,
3-/I-(N-metil-N-m-nitro-fenil-acetil-amino)-2-pirrolidino-etil7-piridin,
3- /1-(N-metil-N-p-nitro-fenil-acetil-amino)-2-pirrolidino-etil7-piridin,
4- /1-(N-metil-N-o-nitro-fenil-acetil-amino)-2-pirrolidino-etil7-piridin,
4-/l-(N-metil-N-m-nitro-fenil-acetil-amino)-2-pirrolidino-etil7-piridin,
4-/1-(N-meti1-N-p-nitro-fenil-aceti1-amino)-2-pirrolidino-etil7-piridin.
Hasonlóképpen eljárva 1-metil-amino-l-p-nitro-fenil-2-pirrolidino-etánból kiindulva /Di-HCl', op.: 212 °C; előállítása 1-metil-amino-l-fenil-2-pirrolidino-etánból 1-N-metil-acetamido-l-fenil-2-pirrolidino-etánon (HCl', op.: 240 °C) és 1-N-metil-acetamido-l-p-nitro-fenil-2-pirrolidino-etánon keresztül, HCl', op.: 209 °C), az l-(N-metil-N-3,4-diklór-fenil-acetil38
-amino)-l-p-nitro-fenil-2-pirrolidino-etánt nyerjük.
14. Példa
Az 1. példában leírtak szerint eljárva 1-pirrolidino-metil-7-nitro-l,2,3,4-tetrahidroizokinolinból kiindulva (előállítása: l-pirrolidino-metil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin acetilezésével, majd KNO^/h^SO^ keverékkel való nitrálásával, majd a kapott
1- pirrolidino-metil-2-acetil-7-nitro-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin hasításával, amelyet 37 %-os sósavval végzünk) nyerjük a következő l-pirrolidino-metil-7-nitro-l,2,3,4-tetrahidroizokino1 in-szármázékokat:
2- (3,4-diklór-fenil-acetil)-, Rf = 0,60
2-m-metoxi-fenil-acetil-, Rf = 0,70
2-o-nitro-fenil-acetil-)
2-m-nitro-fenil-acetil-)
2-p-nitro-fenil-acetil-, Rf = 0,63 (-)-2-(3,4-diklór-fenil-acetil)-, Rf = 0,60.
15. Példa
200 ml metanolban feloldunk 10 g l-pirrolidino-metil-2-o-nitro-fenil-acetil-1,2,3,4-tetrahieroizokinolint és 20 °C hőmérsékleten normál nyomáson 5 g Raney-nikkel katalizátoron hidrogénezzük, amíg a számított mennyiségű hidrogén felvétel megtörténik. Ezután leszűrjük, a szűrletet betöményítjük, ami a kívánt vegyület: l-pirrolidino-metil-2-o-amino-fenil-acetil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin, Rf = 0,23.
Hasonló módon, a megfelelő nitrovegyületek reaáltatásával nyerjük a következő 1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-származékokat: l-pirrolidino-metil-2-m-amino-fenil-acetil-, Rf = 0,24 l-pirrolidino-metil-2-p-amino-fenil-acetil-,
(-)-l-pirrolidino-metil-2-o-amino-fenil-acetil-, (+)-l-pirrolidino-metil-2-o-amino-fenil-acetil-, (-)-l-pirrolidino-metil-2-m-amino-fenil-acetil-, (+)-l-pirrolidino-metil-2-m-amino-fenil-acetil-, (-)-l-pirrolidino-metil-2-p-amino-fenil-acetil-, Rí = 0,53 (+)-l-pirrolidino-metil-2-p-amino-fenil-acetil-, l-pirrolidino-metil-2-(3,4-diklór-fenil-acetil)-7-amino-, Rf - 0,25 l-pirrolidino-metil-2-m-metoxi-fenil-acetil-7-amino-,
Rf = 0,30 l-pirrolidino-metil-2-o-amino-fenil-acetil-7-amino-, l-pirrolidino-metil-2-m-amino-fenil-acetil-7-amino-, l-pirrolidino-metil-2-p-amino-fenil-acetil-7-amino-, Rf - 0,07 (-)-l-pirrolidino-metil-2-(3,4-diklór-fenil-acetil)-7-amino-, l-piperidino-metil-2-o-amino-fenil-acetil-, l-piperidino-metil-2-m-amino-fenil-acetil-, l-piperidino-metil-2-p-amino-fenil-acetil-, l-pirrolidino-metil-2-(3-klór-4-hidroxi-5-amino-fenil-acetil)-, Rf = 0,21, valamint
1- p-amino-fenil-l-(N-metil-N-3,4-diklór-fenil-acetil-amino)-2-pirrolidino-etán, Rf = 0,16
2- /I-(N-metil-N-o-amino-fenil-acetil-amino)-2-pirrolidino-etil7-piridin,
2-/I-(N-metil-N-m-amino-fenil-acetil-amino)-2-pirrolidino-etil7-piridin,
2-/I-(N-metil-N-p-aminQ-fenil-acetil-amino)-2-pirrolidino-etil7-piridin,
3-/1-(N-metil-N-o-amino-feni1-acetil-amino)-2-pírrólidino-eti17-piridin,
3-/l-(N-metil-N-m-amino-fenil-acetil-amino)-2-pirrolidino-etil7-piridin,
3- /1-(N-metil-N-p-amino-fenil-acetil-amino)-2-pirrolidino-etil7-piridin,
4- /1-(N-metil-N-o-amino-fenil-acetil-amino)-2-pirrolidino-etil7-piridin,
4-/I-(N-metil-N-m-amino-fenil-acetil-amino)-2-pirrolidino-etil7-piridin,
4-/1-(N-metil-N-p-amino-fenil-acetil-amino)-2-pirrolidino-etil7-piridin.
16. Példa
175 ml metilén-kloridban feloldunk 3,49 g 1-pirrolidino-metil-2-o-amino-fenil-acetil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolint, majd keverés közben hozzácsepegtetünk 10 ml metilén-kloridban oldott 0,79 g acetil-kloridot, a kapott keveréket 10 percen át keverjük, majd betöményítjük, szűrjük, amikoris a kívánt vegyületet nyerjük: l-pirrolidino-metil-2-o-acetamido-fenil-acetil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin. Rf = 0,22.
Hasonlóképpen eljárva a megfelelő primer aminovegyület acilezésével nyerjük a következő 1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-származékokat: l-pirrolidino-metil-2-m-acetamido-fenil-acetil-, Rf = 0,29 l-pirrolidino-metil-2-p-acetamido-fenil-acetil-, (-)-l-pirrolidino-metil-2-m-acetamido-fenil-acetil-, (+)-l-pirrolidino-metil-2-m-acetamido-fenil-acetil-, (-)-l-pirrolidino-metil-2-p-acetamido-fenil-acetil-, ····· ·* · • · · »· (+)-l-pirrolidino-metil-2-p-acetamido-fenil-acetil-, l-pirrolidino-metil-2-(3,4-diklór-fenil-acetil)-7-acetamido-, Rf = 0,22 l-pirrolidino-metil-2-m-metoxi-fenil-acetil-7-acetamido-, l-pirrolidino-metil-2-o-acetamido-fenil-acetil-7-acetamido-, l-pirrolidino-metil-2-m-acetamido-fenil-acetil-7-acetaniido-, l-pirrolidino-metil-2-p-acetamido-fenil-acetil-7-acetamido-, (-)-l-pirrolidino-metil-2-(3,4-diklór-fenil-acetil-7-acetamido-, l-pirrolidino-metil-2-o-acetamido-fenil-acetil-, l-pirrolidino-metil-2-m-acetamido-fenil-acetil-, l-pirrolidino-metil-2-p-acetamido-fenil-acetil-, l-pirrolidino-metil-2-o-metil-szulfonamido-fenil-acetil-,
Rf = 0,40 l-pirrolidino-metil-2-m-metil-szulfonamido-fenil-acetil-,
Rf = 0,32 l-pirrolidino-metil-2-p-metil-szulfonamido-fenil-acetil-, l-piperidino-metil-2-o-metil-szulfonamido-fenil-acetil-, l-piperidino-metil-2-m-metil-szulfonamido-fenil-acetil-, l-piperidino-metil-2-p-metil-szulfonamido-fenil-acetil-, valamint
1-p-acetamido-fenil-l-(N-metil-N-3,4-diklór-fenil-acetil-amino)-2-pirrolidino-etán, Rf = 0,15.
17. Példa g l-pirrolidino-metil-2-o-amino-fenil-aceti1-1,2,3,4-tetrahidroizokinolint elkeverünk 10 ml hangyasavval, 2 órán át forraljuk majd betöményítjük, és a szokásos módon feldolgozzuk, amikoris a kívánt vegyületet nyerjük: 1-pirrolidino-metil-2-o-formamido-fenil-acetil-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin,
Rf = 0,30.
Hasonlóképpen a megfelelő primer aminok formilezésével nyerjük a következő 1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-származékokat:
l-pirrolidino-metil-2-m-formamido-fenil-acetil-, Rf = 0,30 l-pirrolidino-metil-2-p-formamido-fenil-acetil-, l-piperidino-metil-2-o-formamido-fenil-acetil-, l-piperidino-metil-2-m-formamido-fenil-acetil-, l-piperidino-metil-2-p-formamido-fenil-acetil-.
18. Példa ml vízben feloldunk 4,22 g l-pirrolidino-metil-2-o-amino-fenil-acetil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-dihidrokloridot, majd hozzáadagolunk 0,81 g KCNO-t. A kapott keveréket 3 órán át reagáltatjük, majd betöményítjük, amikoris a kívánt vegyületet nyerjük: l-pirrolidino-metil-2-o-karbamido-fenil-acetil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-HCl' ; Rf = 0,11.
Hasonlóképpen eljárva a megfelelő primer aminokból kiindulva nyerjük a következő 1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-származékokat:
l-pirrolidino-metil-2-m-karbamido-fenil-acetil-, Rf = 0,11 l-pirrolidino-metil-2-p-karbamido-fenil-acetil-, (-)-l-pirrolidino-metil-2-o-karbamido-fenil-acetil-, Rf = 0,11;
HC1', /27 -2° (+)-l-pirrolidino-metil-2-o-karbamido-fenil-acetil-, (-)-l-pirrolidino-metil-2-m-karbamido-fenil-acetil-, Rf = 0,11;
HC1' , /27 -77° (+)-l-pirrolidino-metil-2-m-karbamido-fenil-acetil-, (-)-l-pirrolidino-metil-2-p-karbamido-fenil-acetil-, Rf = 0,17;
• « ··
- 43 HC1', !2J -91° (+)-l-pirrolidino-metil-2-p-karbamido-fenil-acetil-, l-pirrolidino-metil-2-(3,4-diklór-fenil-acetil)-7-karbamido-,
Rf = 0,07 l-pirrolidino-metil-2-m-metoxi-fenil-acetil-7-karbamido-,
Rf = 0,06 l-pirrolidino-metil-2-o-karbamido-fenil-acetil-7-karbamido-, l-pirrolidino-metil-2-m-karbamido-fenil-acetil-7-karbamido-, l-pirrolidino-metil-2-p-karbamido-fenil-acetil-7-karbamido-, (-)-l-pirrolidino-metil-2-(3,4-diklór-fenil-acetil)-7-karbamido-, l-piperidino-metil-2-o-karbamido-fenil-acetil-, l-piperidino-metil-2-m-karbamido-fenil-acetil-, l-piperidino-metil-2-p-karbamido-fenil-acetil-, l-pirrolidino-metil-2-(3-klór-4-hidroxi-5-karbamido-fenil-acetil)-, Rf - 0,08 valamint
1- (p-karbamido-fenil)-l-(N-metil-N-3,4-diklór-fenil-acetil-amino)-2-pirrolidino-etán, Rf = 0,06
2- /I-N-metil-N-o-karbamido-fenil-acetil-amino)-2-pirrolidino-etil7-piridin,
2_/l-N-metil-N-m-karbamido-fenil-acetil-amino)-2-pirrolidino-etil7-piridin,
2-/I-N-metil-N-p-karbamido-fenil-acetil-amino)-2-pirrolidino-etil7-piridin, • · · · ·
3-/I-N-metil-N-o-karbamido-fenil-acetil-amino)-2-pirrolidino-etil7-piridin,
3-/l-N-metil-N-m-karbamido-fenil-acetil-amino)-2-pirrolidino-etil7-piridin,
3- /I-N-metil-N-p-karbamido-fenil-acetil-amino)-2-pirrolidino-etil7-piridin,
4- /I-N-metil-N-o-karbamido-fenil-acetil-amino)-2-pirrolidino-etil7-piridin,
4-/l-N-metil-N-m-karbamido-fenil-acetil-amino)-2-pirrolidino-etil7-piridin,
4-/Ϊ-Ν-metil-N-p-karbamido-fenil-acetil-amino)-2-pirrolidino-etil7-piridin.
19. Példa
3,49 g l-pirrolidino-metil-2-o-amino-fenil-acetil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolint elkeverünk 0,57 g metil-izocianáttal és 50 ml tetrahidrofuránnal, majd 30 percen át 20 °C-on keverjük, betöményítjük, és a szokásos feldolgozási mód után nyerjük a kívánt vegyületet: l-pirrolidino-metil-2-o-N'-metil-karbamido-fenil-acetil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin, Rf = 0,28.
A fentiekhez hasonlóan eljárva, a megfelelő primer aminokból kiindulva nyerjük a következő 1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-származékokat:
l-pirrolidino-metil-2-m-N'-metil-karbamido-fenil-acetil-, Rf = 0,21, l-pirrolidino-metil-2-p-N'-metil-karbamido-fenil-acetil-, l-piperidino-metil-2-o-N'-metil-karbamido-fenil-acetil-, l-piperidino-metil-2-m-N'-metil-karbamido-fenil-acetil-, l-piperidino-metil-2-p-N'-metil-karbamido-fenil-acetil-.
• · · · ·
20. Példa
4,43 g l-pirrolidino-metil-2-(3-klór-4-karboxi-metoxifenil-acetil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolint elkeverünk 1,62 g karbonil-diimidazollal és 140 ml DMF-fel, majd 1 órán át 20 °C hőmérsékleten keverjük. Ezután hozzáadagolunk 15 ml 25 tömeg%-os vizes ammónia-oldatot, majd további 12 órán át keverjük, betöményítjük, 1 n vizes sósavban felvesszük, etil-acetáttal mossuk és nátrium-hidroxid/etil-acetáttal extrahálva a szokásos módon feldolgozzuk, amikoris a kívánt vegyületet nyerjük: 1-pirrolidino-metil-2-(3-klór-4-karbamoil-metoxi-fenil-acetil)-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin, Rf = 0,19.
Hasonlóképpen eljárva a megfelelő karboxi-vegyületből és NH^-ból illetve metil-aminból kiindulva nyerjük a következő 1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-származékokat:
l-pirrolidino-metil-2-o-karbamoil-fenil-acetil-, l-pirrolidino-metil-2-m-karbamoil-fenil-acetil-, Rf = 0,15 l-pirrolidino-metil-2-p-karbamoil-fenil-acetil-, l-pirrolidino-metil-2-o-karbamoil-metil-fenil-acetil-, l-pirrolidino-metil-2-m-karbamoil-metil-fenil-acetil-, Rf = 0,13 l-pirrolidino-metil-2-p-karbamoil-metil-fenil-acetil-, Rf = 0,12 l-pirrolidino-metil-2-o-karbamoil-metoxi-fenil-acetil-, l-pirrolidino-metil-2-m-karbamoil-metoxi-fenil-acetil-, l-pirrolidino-metil-2-p-karbamoil-metoxi-fenil-acetil-, l-pirrolidino-metil-2-o-N-metil-karbamoil-fenil-acetil-, l-pirrolidino-metil-2-m-N-metil-karbamoil-fenil-acetil-, Rf = 0,17 • · ·· • · · · · · · • · · l-pirrolidino-metil-2-p-N-metil-karbamoil-feni1-aceti 1- , l-pirrolidino-metil-2-o-N-metil-karbamoil-metil-fenil-acetil-, l-pirrolidino-metil-2-m-N-metil-karbamoil-metil-fenil-acetil-, l-pirrolidino-metil-2-p-N-metil-karbamoil-metil-fenil-acetil-, l-pirrolidino-metil-2-o-N-metil-karbamoil-metoxi-fenil-acetil-, l-pirrolidino-metil-2-m-N-metil-karbamoil-metoxi-fenil-acetil-, l-pirrolidino-metil-2-p-N-metil-karbamoil-metoxi-fenil-acetil-, l-piperidino-metil-2-o-karbamoil-fenil-acetil-, l-piperidino-metil-2-m-karbamoil-fenil-acetil-, l-piperidino-metil-2-p-karbamoil-fenil-acetil-, l-piperidino-metil-2-o-karbamoil-metil-fenil-acetil-, l-piperidino-metil-2-m-karbamoil-metil-fenil-acetil-, l-piperidino-metil-2-p-karbamoil-metil-fenil-acetil-, l-piperidino-metil-2-o-karbamoil-metoxi-fenil-acetil-, l-piperidino-metil-2-m-karbamoil-metoxi-fenil-acetil-, l-piperidino-metil-2-p-karbamoil-metoxi-fenil-acetil-, l-piperidino-metil-2-o-N-metil-karbamoil-fenil-acetil-, l-piperidino-metil-2-m-H-metil-karbamoil-fenil-acetil-, l-piperidino-metil-2-p-N-metil-karbamoil-fenil-acetil-, l-piperidino-metil-2-o-N-metil-karbamoil-metil-fenil-acetil-, l-piperidino-metil-2-fn-N-metil-karbamoil-metil-fenil-acetil-, l-piperidino-metil-2-p-N-metil-karbamoil-metil-fenil-acetil-, l-piperidino-metil-2-o-N-metil-karbamoil-metoxi-fenil-acetil-, l-piperidino-metil-2-m-N-metil-karbamoil-metoxi-fenil-acetil-, l-piperidino-metil-2-p-N-metil-karbamoil-metoxi-fenil-acetil-.
21. Példa
3,49 g l-Pirrolidino-metil-2-o-amino-fenil-acetil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolint feloldunk 180 ml metilén-kloridban, ·· ···· ·· ·· ·· · • · · · · · · • · ♦ · ·· · • · ····· · · · *♦·· · · ·· ·«
- 47 majd hozzácsepegtetünk 1,23 g Cl-CO-COOCH^-t 20 °C hőmérsékleten keverés közben, majd még 10 percen át keverjük, utána betöményítjük, a visszamaradó nyers l-pirrolidino-metil-2-o-metoxalil-amino-fenil-acetil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolint 450 ml metanolban feloldjuk, majd az oldatba keverés közben 20 °C hőmérsékleten 15 percen át NH^-gázt vezetünk be. A reakciókeveréket 12 órán át állni hagyjuk, majd betöményítjük, és a szokásos módon feldolgozzuk, amikoris a kívánt vegyületet nyerjük: 1-pirrolidino-metil-2-o-amino-oxalil-amino-fenil-acetil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin.
Hasonlóképpen eljárva állítjuk elő a következő 1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-származékokat: l-pirrolidino-metil-2-m-metoxalil-amino-fenil-acetil-, l-pirrolidino-metil-2-p-metoxalil-amino-fenil-acetil-, l-piperidino-metil-2-o-metoxalil-amino-fenil-acetil-, l-piperidino-metil-2-m-metoxalil-amino-fenil-acetil-, l-piperidino-metil-2-p-metoxalil-amino-fenil-acetil-, valamint l-p-metoxalil-amino-fenil-l-(N-metil-N-3,4-diklór-fenil-acetil-amino)-2-pirrolidino-etán, és ezekből NH^-mal a következő 1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-származékokat.
l-pirrolidino-metil-2-m-amino-oxalil-amino-fenil-acetil-, l-pirrolidino-metil-2-p-amino-oxalil-amino-fenil-acetil-, Rf = 0,47 l-piperidino-metil-2-o-amino-oxalil-amino-fenil-acetil-, l-piperidino-metil-2-m-amino-oxalil-amino-fenil-acetil-, l-piperidino-metil-2-p-amino-oxalil-amino-fenil-acetil-, •4 4··· ·
- 48 valamint
1- p-amino-oxalil-amino-fenil-l-(N-metil-N-3,4-diklór-fenil-acetil-amino)-2-pirrolidino-etán, Rf = 0,18.
22. Példa
A 21. példa szerint eljárva l-pirrolidino-metil-2-(3,4-diklór-fenil-acetil)-7-amino-l,2,3,4-tetrahidroizokinolinból és borostyánkősav-mono-etilészter-monokloridból kiindulva nyerjük az l-pirrolidino-metil-2-(3,4-diklór-fenil-acetil)-7-(3-etoxi-karbonil-propionamido)-l,2,3,4-tetrahidroizokinolint (Rf = 0,44), amelyből NH^-mal metanolos oldatban nyerjük a következő vegyületet: l-pirrolidino-metil-2-(3,4-diklór-fenil-acet il)-7-(3-karbamoil-propionamido)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin, Rf = 0,05.
23. Példa
Az 1. példában leírtak szerint eljárva 2-(1-metil-amino-2-pirrolidino-etil)-piridinből és o-metoxi-karbonil-fenil-acetil-kloridból nyerjük a következő vegyületet: 2-/l-(N-metil-N-o-metoxi-karbonil-fenil-acetil-amino)-2-pirrolidino-etil7-piridin.
Hasonlóképpen eljárva nyerjük a következő vegyületeket:
2- /1-(N-meti1-N-m-metoxi-karbonil-fenil-acetil-amino)-2-pirrolidino-etil7-piridin
2- /1-(N-metil-N-p-metoxi-karbonil-fenil-acetil-amino)-2-pirrolidino-etilZ-pírjciin
3- /l-(N-metil-N-o-metoxi-karbonil-fenil-acetil-amino)-2-pirrolidino-etil7-piridin
3-/1-(N-meti1-N-m-metoxi-karbonil-fenil-acetil-amino)-2-pirrolidino-etil7-piridin • ··« • · · « ·· · ·« • · · · · · · • · · · ·· · * · ····· ·· · ···· · · ·· ··
3- /1-(N-metil-N-p-metoxi-karbonil-fenil-acetil-aminő)-2-pirrolidino-etil/-piridin
4- /l-(N-metil-N-o-metoxi-karbonil-fenil-acetil-amino)-2-pirrolidino-etil7-piridin
4-/I-(N-metil-N-m-metoxi-karbonil-fenil-acetil-amino)-2-pirrolidino-etil7-piridin
4-/1-(N-metil-N-p-metoxi-karbonil-fenil-acetil-amino)-2-pirrolidino-etil7-piridin
24. Példa
A 10. példában leírtak szerint eljárva a 23. példa szerint nyert metil-észter elszappanosífásával nyerjük a következő vegyületet: 2-/l-(N-metil-N-o-karboxi-fenil-acetil-amino)-2-pirrolidino-etil7-piridin.
Hasonlóképpen eljárva állítjuk elő a következő vegyületeket is:
2-/N-metil-N-m-karboxi-fenil-acetil-amino)-2-pirrolidino-etil7-piridin
2- /N-metil-N-p-karboxi-fenil-acetil-amino)-2-pirrolidino-etil7-piridin
3- /N-metil-N-o-karboxi-fenil-acetil-amino)-2-pirrolidino-etil7-piridin
3-/N-metil-N-m-karboxi-fenil-acetil-amino)-2-pirrolidino-etil7-piridin
3- /N-metil-N-p-karboxi-fenil-acetil-amino)-2-pirrolidino-etil/_ -piridin
4- /N-metil-N-o-karboxi-fenil-acetil-amino)-2-pirrolidino-etil7-piridin ·· ···· ·· *·»· · • · · · · · · * ··· ·· · * · ···· · · · · ···· · · ti ··
4-/N-metil-N-m-karboxi-fenil-acetil-amino)-2-pirrolidino-etil7-piridin
4-/N-metil-N-p-karboxi-fenil-acetil-amino)-2-pirrolidino-eti17-piridin.
25. Példa
A 20. példa szerint eljárva nyerjük a 24. példa szerint előállított karbonsavból a következő vegyületet:
2-/Ϊ-(N-meti1-N-o-karbamoil-feni1-acetil-amino)-2-pírrőlidinoetil7-piridin
Hasonlóképpen eljárva állítjuk elő a következő vegyületeket is:
2-/I-(N-metil-N-m-karbamoil-fenil-acetil-amino)-2-pirrolidinoetil7-piridin
2- /1-(N-metil-N-p-karbamoil-fenil-acetil-amino)-2-pirrolidinoetil7-piridin
3- /T-(il-metil-N-o-karbamoil-f eni 1-acet il-amino) - 2-pirrolidino- ·; 1117 - ρ i r i d i n
7-/I-(N-metil-N-m-karbamoil-fenil-acetil-amino)-2-pirrolidinoetil7-piridin
3- /l-(N-metil-N-p-karbamoil-fenil-acetil-amino)-2-pirrolidinoetil7-piridin
4- /Ϊ-(N-metil-N-o-karbamoil-feni1-acetil-amino)-2-pirrolidinoetil7-piridin 4~/l-(N-metil-N-m-karbamoil-fenil-acetil-amino)-2-pirrolidinoetil7-piridin
4-/1-(N-metil-N-p-karbamoil-fenil-acetil-amino)-2-pirrolidinoetil7-piridin.
·· ···· ·· ··«« · • · * * · · · ♦ ♦ · · ·· · • · ···· · · · · ···· · · ·· ··
26. Példa
Az 1. példa szerint eljárva l-pirrolidino-metil-7-(2-oxo-1-imidazolidini 1)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolinból kiindulva (előállítása l-pirrolidino-metil-7-nitro-l,2,3,4-tetrahidroizokinolinból N-benzoilezéssel és redukcióval, amikoris 1-pirrolidino-metil-2-benzoil-7-amino-l,2,3,4-tetrahidroizokinolint nyerünk, majd ezt klór-acetil-kloriddal és NH^-mal reagáltatjuk, amikoris l-pirrolidino-metil-2-benzoil-7-amino-acetamido-1,2,3,4-tetrahidroizokinolint nyerünk, amelyet LiAlH^-gyel redukálunk l-pirrolidino-metil-2-benzil-7-(2-amino-etil-amino)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolinná, majd ezt a vegyűletet klór-hangyasav-etil-észterrel reagáltatjuk és hidrogenolitikus úton a benzilcsoportot hasítjuk) nyerjük a kívánt vegyűletet: l-pirrolidino-metil-2-(3,4-diklór-fenil-acetil)-7-(2-oxo-l-imidazolidinil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin.
Hasonlóképpen eljárva állítjuk elő a következő 7-(2-oxo-1-imidazolidinil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-származékokát: l-pirrolidino-metil-2-o-nitro-fenil-acetill-pirrolidino-metil-2-m-nitro-fenil-acetill-pirrolidino-metil-2-p-nitro-fenil-acetill-pirrolidino-metil-2-o-metoxi-fenil-acetill-pirrolidino-metil-2-m-metoxi-fenil-acetill-pirrolidino-metil-2-p-metoxi-fenil-acetill-pirrolidino-metil-2-o-(l-naftil-acetil)l-pirrolidino-metil-2-o-(4-benzotienil-acetil)-.
·· ···· *· ···< · • · · · · ♦ · • ♦ · · ·· · • · ···· * · · » ···· * · ·· ··
27. Példa
A 4. példában leírtak szerint eljárva 1-p-toluol-szulfoniloxi-metil-2-(3,4-diklór-fenil-acetil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolinból és 3-karbamido-pirrolidinból kiindulva nyerjük a következő vegyületet: l-(3-karbamido-pirrolidino-metil)-2-(3,4-diklór-fenil-acetil)-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin.
Hasonlóképpen eljárva a megfelelő 2-, 3- vagy 4-/I-(N-metil-N-3,4-diklór-fenil-acetil-amino)-2-bróm-etil7-piridin-származékokból kiindulva nyerjük a következő vegyületeket:
2- /I-(N-metil-N-3,4-diklór-fenil-acetil-amino)-2-(3-karbamido-pirrolidino)-etil7-piridin
3- /l-(N-metil-N-3,4-diklór-fenil-acetil-amino)-2-(3-karbamido-pirrolidino)-etil7-piridin
4- /1-(N-metil-N-3,4-diklór-fenil-acetil-amino)-2-(3-karbamido-pirrolidino)-etil7-piridin.
28. Példa
2,4 g l-pirrolidino-metil-2-p-acetil-fenil-acetil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolint feloldunk 50 ml etanolban, hozzáadunk
1,4 g NaBH^-t, 2 órán át 20 °C hőmérsékleten keverjük, majd a felesleges NaBH^-t kevés ecetsavval megbontjuk, és a reakciókeveréket a szokásos módon feldolgozzuk. Ily módon nyerjük a kívánt vegyületet: 1-pirrolidino-metil-2-ρ-(1-hidroxi-etil)-fenil-acetil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin, Rf = 0,22.
Hasonlóképpen állítjuk elő a következő vegyületet is: 1-pirrolidino-metil-2-m-(l-hidroxi-etil)-fenil-acetil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin, Rf = 0,24.
·· ···· ·· «·*· » • ♦ · » * ♦ « • · A · ·· · • · ····· · · Λ •··· ♦ · ·· ··
-53Gyógyszerkészítmények előállítása
A Példa
Tabletta készítmények
0,1 kg P-hidrokloridot, 4 kg laktózt, 1,2 kg burgonyakeményítőt, 0,2 kg talkumot és 0,1 kg magnézium-sztearátot jól elkeverünk, és a szokásos módon tablettákká sajtoljuk, minden tabletta 10 mg hatóanyagot tartalmaz.
B Példa
Drazsé készítmények
Az A példában leírtak szerint tablettákat állítunk elő, amelyeket a szokásos módon szacharózból, burgonyakeményítőből, talkumból, tragantból és szinezékanyagból álló bevonattal látunk el.
C Példa
Kapszula készítmények kg l-pirrolidino-metil-2-(1-naftil-acetil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-hidrokloridot a szokásos módon ke- mény zselatin kapszulákba töltünk, minden kapszula 20 mg hatóanayagot tartalmaz.
D Példa
Ampulla készítmények kg l-pirrolidino-metil-2-(4-benzotienil-acetil)-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-hidrokloridot feloldunk 15 liter 1,2-propán-diolban és 15 liter kétszer desztillált vízben, majd sterilen szűrjük, ampullákba töltjük, sterilen lezárjuk. Az ampullák 2 ml hatóanyagot tartalmaznak.
Hasonlóképpen állítunk elő olyan tabletta, drazsé, kapszula és ampulla készítményeket, amelyek egy vagy több hatóanyagot és/vagy azok fiziológiásán elfogadható sóit tartalmazzák.

Claims (3)

  1. Szabadalmi igénypontok .··. *·π:
    • · · · » · ··*· · · ··♦· · 4 44 ·· ····
    4 · • 4 4
    1. Eljárás (I) általános képletű nitrogéntartalmú gyűrűs vegyületek, valamint sóik előállítására - a képletben r! jelentése hidrogénatom,
    R jelentése A csoport,
    R és R jelentése együttesen lehet még csoport,
    R·5 jelentése fenil-, tienil-, naftil- vagy benzotienil-csoport, 4
    R jelentése hidrogénatom vagy E-Q általános képletű csoport és m és n értéke 1, 2 vagy 3, és amely képletben a benzolgyűrűben és/vagy az R^ csoportban lévő gyűrűben egymástól függetlenül egy CH-csoport N-atommal helyettesítve lehet, és/vagy ahol a benzolgyűrű és/vagy az R^ csoportban lévő gyűrű egymástól függetlenül egy, két vagy háromszorosan A, OA, F, Cl, Br, I, CF-j, Ν02, NH2, NHA, NA2 és/vagy metilén-dioxi-csoporttal és/vagy mindegyik egyszeresen . vagy kétszeresen -NZ-CY-NZ- csoporttal és/vagy -E-Q csoporttal szubsztituálva lehet, továbbá
    E jelentése vegyértékkötés vagy alkil-, Ο-alkil-, NZ-alkil-,
    CY-alkil-, -NZ-CY-alkil- vagy -CZ-NZ-alkil-csoport,
    Q jelentése -OH, -NH-CY-Z, -NH-(CY)r-NHZ, -NZ-S02-A, -C00R5, -CO-NH-Z,
    Z I
    Z • ·*· •· ···♦ · ν· • · · · · · ····♦* * • · ·*···«·· •··· · · *· ··
    - 55 -(NH)p(CY) -Ν W vagy -S02-NHZ,
    W jelentése -CH2CH2-NH-CY- vagy -CT1-CT2-NZ-CT3-CT4-,
    Y jelentése =0 vagy =NZ,
    Z jelentése hidrogénatom vagy A,
    T^, T^, és T4 mindegyikének jelentése =0 vagy (Η, H), jelentése hidrogénatom, A, A0-alkil, A-C0-0-alkil,
    A0-C0-0-alkil vagy w-R^O-3-R^O-propil-csoport,
    R^ és R^ jelentése együttesen A vagy együttesen alkilidénvagy cikloalkilidén csoportot jelentenek, amely mindegyike maximum 6 szénatomos, p és q értéke 0 vagy 1, r értéke 1 vagy 2,
    A jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkiléncsoport, azzal, hogy a fenti A, E, Q, Y és/vagy Z csoportok, amennyiben több csoport van jelen, azok lehetnek azonosak vagy különbözőek -, azzal jellemezve, hogy
    a) egy (II) általános képletnek megfelelő vegyületet - a képletben a benzolgyűrű egyik CH-csoportja N-atommal helyettesítve van, és/vagy a benzolgyűrű a fentiek szerint szub-
    12 4 sztitualva van és R , R , R és m jelentése a fenti egy (III) általános képletű vegyülettel - a képletben R·* jelentése a fenti - vagy ennek funkcionális származékával reagáltatjuk, vagy
    b) egy (IV) általános képletű vegyületet - a képletben a benzolgyűrű és/vagy az csoport CH-csoportja egymástól függetlenül N-atommal helyettesítve lehet, és/vagy a benzolgyűrű és/vagy az R^ csoport egymástól függetlenül a fentiek ·· • · ···· ···· · ·· ·«·· • · ·· · • · ··» « • ···· ·· · · • · ····
    - 56 szerint szubsztituálva lehet, továbbá
    X jelentése X1 vagy csoport,
    XI jelentése Cl, Br, J vagy szabad vagy védett OH-csoport, és
    12 3
    R , R és R jelentése a fenti egy (V) általános képletű vegyülettel - a képletben a
    Ch^-csoport egy hidrogénatomja R csoporttal helyettesítve van, és
  2. 2 3
    X és X jelentése együttesen NH-csoport, vagy ha X jelentése NH2 csoport, mindegyik jelentése X^, és m értéke a fenti reagáltatunk, vagy egy (I) általános képletnek megfelelő vegyületet, amelyben egy vagy több hidrogénatom helyén egy vagy több redukálható vagy hidrogenolízissel lehasítható csoport van és/vagy C-C- és/vagy C-N-csoportot tartalmaz, redukálószerrel kezelünk, és/vagy egy (I) általános képletű vegyületet, amelyben egy vagy
  3. 3 4 több R , R , E és/vagy Q csoportot egy vagy több másik r\ R4, E és/vagy Q csoporttá alakítunk, és/vagy bármely fentiek szerint kapott (I) általános képletű vegyületet savval vagy bázissal kezelve sóvá alakítjuk.
    2. Az 1. igénypont szerinti eljárás a következő vegyületek előállítására:
    a) l-pirrolidino-metil-2-(3,4-diklór-fenil-acetil)-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin, ·· ···· • · • · ♦ ·· ····
    b) l-pirrolidino-metil-2-(l-naftil-acetil)-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin,
    c) l-pirrolidino-metil-2-(4-benzotienil-acetil)-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin,
    d) l-pirrolidino-metil-2-o-karbamido-fenil-acetil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin,
    e) l-pirrolidino-metil-2-m-karbamido-fenil-acetil-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin,
    f) l-pirrolidino-metil-2-m-karbamoil-metil-fenil-acetil)-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin,
    g) l-pirrolidino-metil-2-p-karbamoil-metil-fenil-acetil)-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin,
    h) l-pirrolidino-metil-2-(3,4-diklór-fenil-acetil)-7-karbamido-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
    3. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve , hogy hatóanyagként valamely, 1. igénypont
    12 3 4 szerint előállított vegyületet - a képletben R , R , R , R és n jelentése az 1. igénypont szerinti - gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyaggal és/vagy segédanyaggal elkeverünk, és adagolásra alkalmas gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
HU896761A 1988-12-23 1989-12-22 Process for production of chained compositions and medical compositions containing them HUT53606A (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3843469 1988-12-23
DE3935371A DE3935371A1 (de) 1988-12-23 1989-10-24 Stickstoffhaltige ringverbindungen

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU896761D0 HU896761D0 (en) 1990-03-28
HUT53606A true HUT53606A (en) 1990-11-28

Family

ID=25875550

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU896761A HUT53606A (en) 1988-12-23 1989-12-22 Process for production of chained compositions and medical compositions containing them

Country Status (6)

Country Link
EP (1) EP0374756A3 (hu)
JP (1) JPH02215769A (hu)
AU (1) AU4714389A (hu)
CA (1) CA2006413A1 (hu)
DE (1) DE3935371A1 (hu)
HU (1) HUT53606A (hu)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0330360B1 (en) * 1988-02-19 1993-12-01 SmithKline Beecham Farmaceutici S.p.A. 1,2,3,4-Tetrahydroisoquinolines, processes for their preparation, and their use as kappa-receptor agonists
DK124089A (da) * 1988-03-16 1989-09-17 Zambeletti Spa L Heterocykliske derivater
DE4034785A1 (de) * 1990-11-02 1992-05-07 Merck Patent Gmbh 1-(2-arylethyl)-pyrrolidine
US5232978A (en) * 1988-12-23 1993-08-03 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung 1-(2-arylethyl)-pyrrolidines
GB8926560D0 (en) * 1989-11-24 1990-01-17 Zambeletti Spa L Pharmaceuticals
EP0594611A1 (en) * 1990-04-28 1994-05-04 Dr. Lo. Zambeletti S.p.A. Novel 1-(2h-1-oxo-3,4-dihydronaphtyl-6)-acetyl-piperidines, process for their preparation and therapeutic use
AU1532492A (en) * 1991-04-18 1992-11-17 Dr. Lo Zambeletti S.P.A. Use of heterocyclic compounds for the treatment of inflammatory pain
DE4215213A1 (de) * 1992-05-09 1993-11-11 Merck Patent Gmbh Arylacetamide
US5385918A (en) * 1993-02-09 1995-01-31 Miles Inc. Aminomethylene-peptides as immunosuppressants
US5686469A (en) * 1993-02-09 1997-11-11 Miles Inc. Aminomethylene derivaties as immunosuppressants
EP0610745A3 (en) * 1993-02-09 1994-09-28 Miles Inc Novel aminomethylene derivatives as immunosuppressants.
DE69414279T2 (de) * 1993-02-09 1999-04-08 Bayer Corp., Pittsburgh, Pa. Sulfonamidaminomethylenderivate als Immunsuppressiva
WO1994018165A1 (en) * 1993-02-12 1994-08-18 Pfizer Inc. Sulfonamide compounds as opioid k-receptor agonists
DE4407047A1 (de) * 1994-03-03 1995-09-07 Merck Patent Gmbh Acetamide
US5804595A (en) * 1995-12-05 1998-09-08 Regents Of The University Of Minnesota Kappa opioid receptor agonists
TNSN97092A1 (ar) * 1996-09-18 1999-12-31 Agouron Pharma مثبطات انزيم بروتيني فلزي وتركيبات صيدلانية تحتوي على تلك المثبتطات واستخدامها الصيدلاني وطرق ومركبات وسيطة مفيدة لتحضير التركيبات المذكورة.
US7232829B2 (en) 2001-04-06 2007-06-19 Regents Of The University Of Minnesota Therapeutic compounds and methods
EP1505974B1 (en) 2002-05-17 2009-04-22 Tioga Pharmaceuticals, Inc. Use of compounds that are effective as selective opiate receptor modulators
ES2393815T3 (es) 2007-03-30 2012-12-28 Tioga Pharmaceuticals, Inc. Agonistas opioides kappa para el tratamiento de síndrome del intestino irritable con diarrea predominante y alternante

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8601796D0 (en) * 1986-01-24 1986-02-26 Zambeletti Spa L Compounds
GB8618188D0 (en) * 1986-07-25 1986-09-03 Ici Plc Diamine compounds
DE3766335D1 (de) * 1986-09-17 1991-01-03 Zambeletti Spa L N-1-acylierte-(1-(phenyl- oder benzyl-))-1,2-aethylendiamine.
GB8801304D0 (en) * 1988-01-21 1988-02-17 Ici Plc Diamine compounds
EP0330360B1 (en) * 1988-02-19 1993-12-01 SmithKline Beecham Farmaceutici S.p.A. 1,2,3,4-Tetrahydroisoquinolines, processes for their preparation, and their use as kappa-receptor agonists
KR890012970A (ko) * 1988-02-23 1989-09-20 추후보충 테트라히드로 이소퀴놀린 유도체
DK124089A (da) * 1988-03-16 1989-09-17 Zambeletti Spa L Heterocykliske derivater
GB8827479D0 (en) * 1988-11-24 1988-12-29 Zambeletti Spa L Novel compounds

Also Published As

Publication number Publication date
DE3935371A1 (de) 1990-07-05
CA2006413A1 (en) 1990-06-23
JPH02215769A (ja) 1990-08-28
EP0374756A3 (de) 1991-01-30
AU4714389A (en) 1990-06-28
HU896761D0 (en) 1990-03-28
EP0374756A2 (de) 1990-06-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT53606A (en) Process for production of chained compositions and medical compositions containing them
CA1242193A (en) 1-benzyl-aminoalkyl-pyrrolidinones and the acid addition salts thereof, processes for preparing them and pharmaceutical compositions
CH653021A5 (fr) Derives piperidino, piperazino et homopiperazino, n-substitues par un groupe heterocyclique aromatique, leur procede de preparation et composition therapeutique les contenant.
HUT61727A (en) Process for producing 1-(2-arylethyl)-pyrrolidines and pharmaceutical compositions comprising same
US3985881A (en) 1(3,4,5-Trimethoxybenzamido methyl) tetrahydro isoquinoline derivatives and a process for their production
US5852018A (en) Pharmaceutical piperazine compounds
CA1288102C (en) Pyridine derivatives, their preparation and their use
EP0799222A1 (en) Piperazine 2,5 dione derivatives as modulators of multi-drug resistance
US5232978A (en) 1-(2-arylethyl)-pyrrolidines
JP2008509962A (ja) ５−ｈｔ７受容体アンタゴニスト
JP2008509961A (ja) ５−ｈｔ７受容体アンタゴニスト
US5935955A (en) Pharmaceutical piperazine compounds
KR19980703476A (ko) 피롤리딘일 하이드록삼산 화합물 및 그의 제조 방법
US3872125A (en) 3-substituted-4-aryl isoquinolines
NZ196086A (en) 1-phenyl-2-cyclohexene-1-alkylamine derivatives and pharmaceutical compositions
JPS6047255B2 (ja) ２−アミノ−５−スルフアモイル−安息香酸アミドの製法
JPH0735373B2 (ja) カルボン酸アミド化合物
SK16896A3 (en) 1-£2-(substituted vinyl)|-3,4-dihydro-5h-2,3-benzodiazepine derivatives
TW204347B (hu)
US7662862B2 (en) 5-HT7 receptor antagonists
JPH04308557A (ja) アルキルアミノアルキルアミン−および−エーテル化合物、その製造方法、およびそれを含有する胃腸管の鎮痙用の医薬
WO1996020179A1 (en) Piperazine-2,5-dione derivatives as modulators of multi-drug resistance
JP3786983B2 (ja) ピロリジノン誘導体
JPH06508112A (ja) アミノアルキル置換された５−メルカプトチアゾール、その製造及び使用
US4874761A (en) 4-arylcarbonyl-1-[(4-morpholinyl)-lower-alkyl]-1H-indoles

Legal Events

Date Code Title Description
DFD9 Temporary prot. cancelled due to non-payment of fee