HUT51291A - Process for production of new derivatives of dipeptide with inhibitor effect - Google Patents

Process for production of new derivatives of dipeptide with inhibitor effect Download PDF

Info

Publication number
HUT51291A
HUT51291A HU893239A HU323989A HUT51291A HU T51291 A HUT51291 A HU T51291A HU 893239 A HU893239 A HU 893239A HU 323989 A HU323989 A HU 323989A HU T51291 A HUT51291 A HU T51291A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
cha
ala
compound
prepared
dba
Prior art date
Application number
HU893239A
Other languages
English (en)
Inventor
Jan O Karlsson
Erik M Sohtell
Rolf Ch Westerlund
Original Assignee
Haessle Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Haessle Ab filed Critical Haessle Ab
Publication of HUT51291A publication Critical patent/HUT51291A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
    • C07K7/14—Angiotensins: Related peptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/0806—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atoms, i.e. Gly, Ala
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/28—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás uj szerves vegyületek előállítására.
Ismeretes, hogy a renin egy természetes proteolitikus enzim, amely a veséből jut a vérbe. Egyetlen ismert funkciója a cirkuláló angiotenzinogén hasítása angiotenzin I dekapeptiddé, amelynek szerkezete a következő:
Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu
Ezt a dekapeptidet azután tovább hasítja az angiotenzin-átalakitó enzim /angiotensin converting enzyme=ACE/, s igy az angiotenzin II oktapeptid képződik:
Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe
Ez a vegyület egyike a leghatásosabb ismert vérnyomásnövelő szereknek. Biológiai aktivitása ebben a tekintetben részben az érmüködést szabályozó hatásnak és részben egy aldoszteron által közvetített antidiuretikus és antiszaluretikus hatásának a következménye.
A magas vérnyomás szabályozására végzett próbálkozások a renin-angiotenzin rendszer utján, a legutóbbi időkig főképpen az ACE gátlására irányultak. Ez az elv klinikailag ugyan használhatónak mutatkozott, de az ACE nem-specifikussága különböző mellékhatások előidézésének volt az oka. Mivel a renin igen specifikus az angiotenzinogénre, ennek az enzimnek az inhibitorai előnyösek lehetnek a magas vérnyomás különböző formáinak a leküzdésére.
Az első kísérletek renin-inhibitorok előállítására főképpen egyszerű szubsztrátum-analógokra irányultak. Az aminosav-szekvencia változtatásával Habernak és munkatársainak sikerült a hatás növelése. További hatékonyságot sikerült elérni úgy, hogy a hasítható dipeptid-egységet az inhibitorokban egy nem-hasitható egységgel, igy a sztatinnal /Boger és munkatársai: Natúré, 303, 81 (1983) ] vagy különböző izoszter anyagokkal £Szelke és munkatársai: Natúré, 299, 555 (19 82)j helyettesítették. Az ilyen tipusu vegyületek • ♦ · ·
- 3 igen hatásosnak bizonyultak, de hatásuk rövid ideig tartott. Ez a peptidek proteolitikus instabilitásának tulajdonítható, és ezért az ezen a téren végzett legújabb munkák közül sok kisebb inhibitorok előállítására irányult, amelyek csökkentett számban tartalmaznak potenciálisan hasítható peptidkötéseket. Az utóbbi időkben megjelent közlemények ezen a téren például: Matsuda és munkatársai: Chem. Lett. 1041 /1985/; Plattner és munkatársai: 191th ACS-meeting, New York /1986/; Hanson és munkatársai: Biochem. Biophys. Rés. Comm. 132, 155 /1985/; és Toda és munkatársai: Eur. J. Pharm. 129, 393 /1986/. A rövidebb láncú inhibitorokra vonatkoznak az utóbbi időkben megjelent EP 186977, 190891, 172346, 189203, 172347 és 181110 számú európai szabadalmi leírások.
Definíciók és rövidítések
Definíciók
Az alábbi definíciók mind a leírásra, mind az igénypontokra vonatkoznak, hacsak másképpen nem jelezzük.
1. Az aminosav kifejezés mind a természetes, mind a nem természetes eredetű aminosavakat magába foglalja.
2. Valamennyi aminosav lehet L- vagy D-konfigurációju, de - ha másképpen nem jelezzük - előnyösen L-konfigurációjuak.
3. Valamennyi asszimmetrikus központ lehet R vagy
S konfigurációjú, hacsak másképpen nem jelezzük.
4. A karbonsavakra és aminosavakra utalás esetében a megfelelő acilcsoportot kell érteni, hacsak a szövegből nem nyilvánvaló, hogy a szabad savról van szó.
5. Az aril kifejezés karbociklusos vagy heterociklusos aromás gyűrűre vonatkozik és jelentése fenil-, tienil-, piridil- vagy naftilcsoport. Az arilcsoportokra megadott szénatomok száma magába foglalja a gyűrüheteroatomokat is, ha ilyenek jelen vannak.
Rövidítések
Dba = dibenzil-ecetsav
Agl = allil-glicin
Cha = ciklohexil-alanin
Alá = alanin
Ape - 2-amino-pentánsav /=Nva/
Dnma = di/l-naftil-metil/-ecetsav
His = hisztadin
Dtma = di/2-tienil-metil/-ecetsav
Cpg = ciklopentil-glicin
Cpra = ciklopropil-alanin
Bnma = benzil-/l-naftil-metil/-ecetsav
Cya = ciano-alanin
Dpa = difenil-ecetsav
Dpp = 3,3-difenil-propánsav
Dcma = di/ciklohexil-metil/-ecetsav
Tál = 2-tienil-alanin
Phg = fenil-glicin
Val = valin
Dbc = dibenzil-karbaminsav
Fape = 5,5,5-trifluor-2-amino-pentánsav
Bcma = benzil-/ciklohexil-metil/-ecetsav
Dba (2,3,2 ', 3' -Cl) = di (2,3-diklór-benzil) -ecetsa,v
V
Dba (2,3,2 ', 3' -Me) = di (2,3-dimetil-benzil) -ecetsav
Dba (4,4 '-OH) = di (4-hidroxi-benzil) - ecetsav
Dba (4-OH) = benzil-(4-hidroxi-benzil) -ecetsav
Dba (4,4 '-OMe) = di (4-metoxi-benzil) -ecetsav
Dba (4,4 '-N02) = di (4-nitro-benzil)-ecetsav
Dba (4,4' -Cl) = di (4-klór-benzil) -ecetsav
Dpea = di (fenil-etil)-ecetsav
Leu = leucin
Gly = glicin
Bpma = benzil-(4-piridil-metil)-ecetsav
Ips = O-izopropil-szerin
CqhJ = -ch(oh)-ch2[r] = -CH2Boc - terc-butoxi-karbonil
A találmány uj tipusu, rövid renin-inhibitorok és ezeket a vegyületeket hatóanyagokként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására vonatkozik.A találmány szerint előállított vegyületek, illetve gyógyszerkészítmények magas vérnyomás, vértolulással járó szívbetegségek és más, szív- és érrendszeri rendellenességek kezelésére használhatók.
Azt találtuk, hogy az /1/ általános képletü vegyületek - a képletben
A egy /a/ általános képletü csoport,
R*· hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport,
R 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkil- vagy alkenilcsoport, amelyek adott esetben rövidszénláncu alkoxi-, ciano-, fluor-, rövidszénláncu tioalkil-,
3- 7 szénatomos cikloalkil-, 6-10 szénatomos aril-,
4- 9 szénatomos cikloalkil-alikl- vagy 7-11 szénatomos aril-alkilcsoportokkal szubsztituáltak,
R 3-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkil-, 4-11 szénatomos cikloalkil-alkil- vagy 7-11 szénatomos aril-alkilcsoport,
R hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport,
R 1-5 szénatomos egyenes vagy elagazo láncú alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, 6-10 szénatomos aril-, 7-11 szénatomos aril-alkil- vagy 4-8 szénatomos cikloalkil-alkilcsoport, q0-2, o0-2 , p0-2, n0-2,
X =CH- vagy =N8 a
Z -0-, -Ch(r°)- vagy nincs jelen,
o.
W -0-, -CH(R )- vagy nincs jelen,
R 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil- vagy 6-10 szénatomos árucsoport adott esetben 1-3 szubsztituenssel, igy halogén-, például fluor- vagy klór-, 1-3 szénatomos alkoxi-, például metoxi-, nitrcjíiidroxi-, 1-3 szénatomos alkil-, például metil- vagy cianocsoporttal szubsztituálva,
6
R azonos R definíciójával, o
R 1-3 szénatomos alkilcsoport renin-inhibitorhatást mutatnak; a találmány szerint előállított vegyületek köréből kizárva a PCT/SE87/OO633 számú nemzetközi szabadalmi bejelentésben /közzétéve a WO 88/05049 számon/ ismertetett vegyületeket és specifikusan kizárva az /A/ általános képletű vegyületeket vagyis azokat a fenti /1/ általános képletű vegyületeket, amelyek képletében A = Dba /vagyis p=0, X- =CH-, n=0=l, Z=W=nincs jelen, R6~R7= fenil12 3 csoport, R =H, R = propilcsoport, R =ciklohexil-metilcsoport,
5 , x
R = metilcsoport, q=2 es R = -CHfCH^^.
A vegyületek lehetnek fiziológiásán elfogadható sók formájában, és magukba foglalják az optikai izomereket is.
Az /1/ általános képletű vegyületek alkalmazhatók önmagukban vagy keverve, magas vérnyomás, vértolulásos szívbetegségek és más szív- és érrendszeri rendellenességek kezelésére; a keverékek egy /1/ általános képletű renin-inhibitort és egy vagy több, a szív- és érrendszerre ható szert tartalmaznak, mely utóbbi lehet egy diuretikum, igy amilorid, ; bumetanid, klórtalidon, furosemid, gendroflumetiazid, hidroklórtiazid vagy spironolakton; egy <?< -adrenerg blokkoló szer, igy prazosin;/¾-adrenerg blokkoló szer, igy atenolol, betaxolol metoprolol, pindolol, propranolol vagy timolol;és β -adrenerg blokkoló szerek, igy labetalol; CNS-szerek, igy klonidin és metil-dopa; értágitók, igy hidralazin, izoszorbid-dinitrát, izoszorbid-mononitrát és nitroglicerin; ACE-inhibitorok, igy kaptopril, enalapril, lizinopril és ramipril; és Ca-antagonisták, igy amlodipin, diltiazem, felodipin, nifedipin, nitrendipin és verapamil.
8Előnyös vegyületek a következők:
Dba-Agl-Cha- [oh] -Alá- [r] -SO2-CH (CH3) 2 Dnma-Ape-Cha- [oh] -Alá- [r] -SO2-CH (CH-j) 2 Dba-Ape-Cha- [oh] -Alá- [rJ -SO2<H3 Dba-Agl-Cha- |OH] -Alá- (r! -S02-ciklohexil Dba-Ape-Cha- [oh) -Alá- jkj-SO2-fenil Dnma-Agl-Cha- [oh] -Alá-[r] -SO2~CH2-fenil Dba(2,3,2 ' , 3 '-Cl) -Ape-Cha- [oh/ -Alá- [rJ -S02-ciklohexil Dba (4,4' -OH) -Ape-Cha- [oh] -Alá- [r] -SO2CH (CH3) 2 Dba (4-OH) -Ape-Cha- ÍOh] -Alá- [r] -SO2~CH (ch3) 2 Dba (4,4' -Cl) -Ape-Cha- [oh] -Alá- (r) -S02-ciklohexil Dtma-CPg-Cha- [oh] -Alá- [r]-SO2CH (CH3) 2 Dba-Cpg-Cha- [oh] -Alá- [r]-SO2-CH (ch3) 2 Bnma-Val-Cha- (OHj-Ala- [r] -S02-CH(CH3) 2 Dnma-Phg-Cha- [Óh] -Alá- [r] -SO2-CH (CH3) 2 Dnma-Agl-Leu- [Öh] -Alá- [r] -SO2“CH (ch3) 2 Dba-Ape-Cha- ]oh] -Gly- [k] -SO2CH (CH3) 2 Dnma-Agl-Cha- jOH] -Gly- [r] -SO2CH (CH3) 2 Dba-Agl-Cha- [ohJ -Val- [r] -SO2-CH (CH3) 2 Dnma-Ape-Cha- [ohJ -Val- [r] -SO2-CH (CH3) 2 Bpma-Cpra-Cha- [OH] - Alá- [r] -SO2CH (CH3) 2 Dba-Cpra-Cha- [oh] -Alá- [rJ-SO2“CH (CH3) 2 Bpma-Agl-Cha- [ohJ -Alá- [r]-SO2-CH (CH3)2
A találmány tárgyát képezi az /1/ általános képletű vegyületek előállítása.
Az /1/ általános képletű vegyületek szintézisét úgy végezzük, hogy először előállítunk egy /la/ általános képletű részt, amire ezentúl mint izoszterre hivatkozunk, majd egy • ·
- 9 vagy két kapcsolási reakciót végzünk, adott esetben ezt követi az izoszter rész néhány további kezelése, s igy jutunk az /1/ általános képletű szerkezetekhez.
A találmány szerint az /1/ általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy egy ΙΊ.&Ι általános képletű 3 4 5 izoszter vegyületet - a képletben R , R , R es q az /1/ általános képlet szerintiek - a szokásos peptidszintézis technikákkal megfelelő aminosavakhoz kapcsolunk, és azokban az esetekben, amikor a reakció a diasztereomerek keverékét eredményezi, ezeket adott esetben szétválasztjuk a szokásos kromatográfiás vagy átkristályositási eljárásokkal, és kívánt esetben az optikai izomereket elkülönítjük.
Az izosztert előnyösen az N-terminális végén reagáltatjuk egy /XII/ általános képletű aminosav-származékkal 1 2 a képletben R , R és A az /1/ általános képletre megadott jelentésüek és T a peptidszintézisben általában használatos aktiváló csoport, előnyösen -C(o)R10 vagy -C(O)OR10, amely csoportokban R^ egyenes vagy elágazó rövidszénláncű alkil-, N- benztriazolil-, N-szukcinimidil-, nitro-fenil- vagy azidocsoport - iners oldószerben, igy metilén-dikloridban, kloroformban, etil-acetátban, toluolban, dimetoxi-etánban, dimetil-formamidban vagy tetrahidrofuránban, -50 és 100°C közötti hőmérsékleten, s igy egy /1/ általános képletű vegyületet képezünk közvetlenül vagy a védőcsoport eltávolítása után; vagy az izosztert egy /XIII/ általános képletű amino1 2 sav-származékkal - a képletben R és R az /1/ általános o
képlet szerinti jelentésüek, R° védőcsoport és T a fenti • · · • · c · * • · · ♦ · ♦ ♦ · · ·
- 10 jelentésű - reagáltatjuk iners oldószerben, igy metilén-dikloridban, kloroformban, etil-acetátban, toluolban, dimetoxa -etánban, dimetil-formamidban vagy tetrahidrofuránban, -50 o 8 és 100 C közötti hőmérsékleten, majd az R° védőcsoportot eltávolítjuk és bevezetünk egy A-T csoportot - amelyben A az /1/ általános képlet szerinti és T a fenti jelentésű - iners oldószerben, igy metilén-dikloridban, kloroformban, etil-acetátban, toluolban, dimetoxi-etánban, dimetil-formamidban vagy tetrahidrofuránban, -50 és 100°C közötti hőmérsékleten, igy képezve az /1/ általános képletű vegyületet, közvetlenül vagy a védőcsoport eltávolítása után.
I. Az izoszterek szintézise
Az /la/ általános képletű vegyületeket, amelyekre a továbbiakban mint izoszterekre hivatkozunk, a következő eljárásokkal állítjuk elő.
1. művelet
A eljárás
A reakciót az [k] reakcióvázlat szerint végezzük, amely szerint egy szerves fémvegyület /2/ és egy amino-aldehid védett formája /1/ egy vegyületet /3/ ad, amelynek képletében Z oxigén- vagy kénatom.
B eljárás
Ezt az eljárást a [b] reakcióvázlat szerint végezzük. Egy megfelelő karbonsav-származékot /4/ és egy alifás aldehidet /5/ reagáltatunk aldol-reakcióban, majd a felszabaduló karbonsav Curtius-féle átrendezése után egy oxazolidinont /6/ kapunk, ami lúgos hidrolízissel az előállítani kívánt • · amino-alkoholt /3a/ adja /Z=oxigén- vagy kénatom./
2. művelet
A Z=0 átalakítása Z=S csoporttá és a Z=S átalakítása Z=SO vagy S02 csoporttá
Az oxigént mint étert vagy észtert vezetjük be.
A szintézis valamely műveleténél az éter hasítása, illetve az észter redukciója egy alkoholt /7/ eredményez, ezt a £cj reakcióvázlat szemlélteti. A /7/ vegyületben az oxigént kénatommal helyettesítjük, úgy, hogy először a primér alkoholt kilépő csoporttá alakítjuk, igy a /8/ vegyület képződik. A kénatomot ezután úgy vezetjük be, hogy a /8/ vegyületet egy tioláttal kezeljük. Az igy kapott tioétert /9/ szulfoxiddá /10/ vagy szulfonná /11/ oxidálhatjuk, a savak kapcsolása előtt vagy után. A reakciókat a füj reakcióvázlat szemlélteti.
A /8/ vegyület szintézisénél bizonyos elővigyázatossági intézkedéseket be kell tartani:
ezekben a hidroxi-izoszterekben a szekunder hidroxicsoportot meg kell védeni, például oxazolidinon /8a/ formájában /lásd [Ej reakcióvázlat/;
a szükséges átalakítások után az oxazolidinon gyűrű hasítható, s igy szabad amino-alkoholt /12/ kapunk /lásd fFj reakcióvázlat/.
II. Az izoszterek kapcsolása aminosavakhoz és N~terminális csoportokhoz
Ez végezhető standard peptid- és amid-szintéziseket használva, igy az izsoztereket a megfelelő savak hidroxi-
- 12 -benztriazol- és hidrox—szukcinimid-észterével kapcsolva két külön műveletben /lásd fGlJ reakcióvázlat/ vagy egy műveletben /lásd fG2j reakcióvázlat/.
III. A diasztereomerek szétválasztása
Azokban az esetekben, amikor a reakciók diasztereomer-keverékeket eredményeznek, ezek a szokásos kromatográfiás vagy átkristályositási eljárásokkal szétválaszthatok.
IV. A kiindulási anyagok előállítása
Az A definíció ju tx. ,p<.-diszubsztituált savcsoportokat malonsav-észter-származékok szokásos alkilezésével, ezt követő hidrolízissel és dekarboxilezéssel állítjuk elő. Abban az esetben, amikor a két<x-szubsztituens különböző, az igy kapott vegyületek használhatók mint racemátok. A Dpa a kereskedelemben kapható, a Dmca előállítható a Dba katalitikus hidrogénezésével és a Dpea előállítható a 3-bróm-l,5-difenil-pentánból készített megfelelő nitril hidrolízisével.
A használt aminosavak a kereskedelemben kaphatók vagy ismert eljárások szerint előállíthatok.
Az I-IV. fejezetek képleteiben használt szimbólumok megtartják jelentésüket, ha ezeket előzőleg már definiáltuk, a többi jelentése a következő:
Z = 0; S(0)n,
Mt = fématom,
R = rövidszénláncu alkilcsoport, o
R = N-védőcsoport,
R = a fenti gelentesü, • · • · · * « • · · · · ···· ·· ·»·
R = a fenti jelentésű, rIO = O-védőcsoport, ha Z=O és R8 ha Z=S(O)n,
Y = karboxilesöpört vagy ezzel ekvivalens,
R = a fenti jelentésű,
V ~ H2 va9Y =θ·
L = kilépő csoport, = /b/ általános képletű csoport, amelynek nitrogénatomjához adott esetben aminosavésöpört kapcsolódik ,
A a fenti jelentésű,
T aktiváló csoport.
A találmány tárgyát képezi továbbá az előállított vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása. A készítmények előállithatók a vérnyomás csökkentésére, tabletták, kapszulák vagy elixirek alakjában, orális vagy rektális beadásra vagy steril oldatok vagy szuszpenziók alakjában parenterális vagy nazális alkalmazásra. Körülbelül 0,001-500 mg hatóanyagot keverünk fiziológiásán elfogadható oldószerrel, hordozóanyaggal, töltő- vagy kötőanyaggal, konzerválószerrel, stabilizátorral, izesitő anyaggal, stb., az elfogadott gyógyszerészeti gyakorlat szerinti egységdózis formájában. A hatóanyag ezekben a készítmények-’ ben olyan mennyiségben van jelen, hogy a fenti tartományú, megfelelő dózist kapjuk. A szakember számára nyilvánvaló változtatások és cserék a készítményekben ugyancsak a találmány tárgyát képezik.
• · • · • · · · · • · · · · •··« ·« ··· ···«
- 14 A találmány tárgyát képezi továbbá az előállított vegyületek alkalmazása magas vérnyomás, vértolulással járó szívbetegségek és más szív- és érrendszeri rendellenességek kezelésére. így például hatóanyagként egy találmány szerinti vegyületet tartalmazó készítményt magas vérnyomásban szenvedő betegnek beadva, a vérnyomás csökken. A készítményt előnyösen orálisan adjuk be, de parenterális, rektális vagy nazális beadás is használható. A dózis előnyösen 0,001-500 mg hatóanyag, és előnyösen naponta 1-3-szor adjuk be.
A találmány szerinti eljárás legelőnyösebb kiviteli módját a példák szemléltetik.
lr__p_é_l_d_a
Dba-Agl-Cha- [oh] -Alá- [Rl-SOg-CH (CH3) 2 /XI képletű vegyület/ előállítása a/ Az /Ib/ képletű rész előállítása
A /11/ képletű köztiterméket N.Cohen és munkatársai fj.Org.Chem. 41, 3505 (19 76) 7 és a /111/ képletű köztiterméket J. Boger és munkatársai [ J.Med.Chem. 28, 1779 (1985) J szerint állítjuk elő.
l,4g /0,057 mól/ porított magnézium és 14 ml vízmentes tetrahidrofurán elegyéhez keverés közben egy jódkristályt és 9,9g /0,048 mól/ /11/ képletű vegyület 20 ml száraz tetrahidrofuránnal készített oldatából néhány cseppet adunk. A keveréket visszafolyásig melegítjük, és amikor a reakció megindult, hozzáadjuk a /11/ képletű vegyület oldatának maradékát, olyan sebességgel, hogy a visszafolyatást fenntartsuk. Amikor az adagolást befejeztük, a reakció• · · * · • · · » β •··· ♦· ··· ···«
- 15 elegyet visszafolyatás közben még 1 órát át keverjük, majd 0-5°C-ra lehűtjük és hozzácsepegtetjük 4,9g /0,019 mól/ /111/ képletű vegyület 35 ml száraz tetrahidrofuránnal készített oldatát, miközben a hőmérsékletet 10°C alatt tartjuk.
A reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 30 ml telitett ammónium-klorid-oldat és 30 ml viz keverékébe öntjük. Ezután az elegyhez 120 ml étert adunk és erélyesen keverjük. A vizes fázist 2x40 ml éterrel extraháljuk. Az egyesitett szerves fázisokat vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és az étert lepároljuk. A nyersterméket kovasavgélen kromatografáljuk és petroléter/etil-acetát 5:1 arányú keverékével eluáljuk. A kitermelés 3,4g /46%/ /lb/ képletű vegyület és 0,65g /9%/ diasztereomer /lb/.
b/ A /IV/ képletű vegyület előállítása
1,5 g /3,9 mmól/ /lb/ képletű vegyület 15 ml dimetil-formamiddal készített oldatához 0,24 g /10 mmól/ nátrium-hidrid-diszperziót /55%-os, ásványolajban/ adunk. A reakcióelegyet 5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 7 ml telített ammónium-klorid-oldat és 7 ml viz keverékébe öntjük. A keveréket 3x30 ml metilén-dikloriddal extraháljuk. Az egyesitett szerves fázisokat vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. így 1,1 g /91%/ /IV/ képletű vegyületet kapunk, amit további tisztítás nélkül használunk a következő műveletben.
c/ Az /V/ képletű vegyület előállítása
1,1 g /IV/ képletű vegyület 6 ml 4 mólos sósav és ml dioxán keverékével készített oldatát 1 órán át 90°C « ·
- 16 hőmérsékletű vízfürdőn melegítjük. Ezután a reakciókeveréket bepároljuk és kovasavgélen etil-acetáttal kormatografáljuk. A kitermelés 0,50g /56%/ /V/ képletű vegyület. ügy is eljárhatunk, hogy a /IV/ képletű vegyületet metilén-dikloridban 2 ekvivalens trimetil-szilil-jodiddal kezeljük 30 percig. A szerves fázist vizes nátrium-tioszulfáttal és vízzel mossuk és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, s igy kapjuk a terméket.
d/ A /VI/ képletű vegyület előállítása
0,50g /Ifi mmól/ /V/ képletű vegyület és O,23g /2,2 mmól/ trietil-amin 5 ml metilén-dikloriddal készített oldatát 0°C-ra lehűtjük, majd O,24g /2,1 mmól/ metánszulfonil-kloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet 2 órán át keverjük, és a reakció lefolyását vékonyréteg-kromatográfiával ellenőrizzük. A keverékhez 5 ml 4O-6O°C forráspontu petrolétert adunk és a trietil-ammónium-kloridot kiszűrjük. Az oldatot bepárolva O,75g /100%/ /VI/ képletű vegyületet kapunk, amit közvetlenül felhasználunk a következő műveletben.
e/ A /VII/ képletű vegyület előállítása
O,75g /1,9 mmól/ /VI/ képletű vegyület 5 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához nátrium-izopropil -tiolát /előállítva 0,18g /2,3 mmól/ izopropil-tiolból és 0,llg /2,5 mmól/ nátrium-hidridből /55%-os ásványolajos diszperzió// 5 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített szuszpenzióját adjuk. A reakcióelegyet 2 órán át keverjük. A reakció lefolyását vékonyréteg-kromatográfiásan ellenő*♦ ·· • · · t « • · · · » ···♦ * · «·· *♦»<
- 17 rizzük. Ezután 15 ml metilén-dikloridot és 5 ml vizet adunk a keverékhez és az elegyet erélyesen keverjük. A két fázist szétválasztjuk, és a vizes fázist 5 ml metilén-dikloriddal extraháljuk. Az egyesitett szerves fázisokat vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk, igy O,62g /100%/ /VII/ képletű vegyületet kapunk, amit közvetlenül használunk fel a következő műveletben.
f/ A /VIII/ képletű vegyület előállítása
0,50g /1,6 mmól/ /VII/ képletű vegyület és l,0g 55%-os meta-klór-perbenzoesav /3,2 mmól/ 20 ml metilén-dikloriddal készített oldatát 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a keveréket 50 ml 1 mólos nátrium-hidroxid-oldattal és vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket kovasavgélen, petroléter/etil-acetát 1:1 arányú keverékével flash-kromatografáljuk. A kitermelés O,43g /78%/.
g/ A /IX/ képletű vegyület előállítása
O,43g /1,2 mmól/ /VIII/ képletű vegyület és O,28g /5,0 mmól/ kálium-hidroxid 10 ml etanollal készített szuszpenzióját éjszakán át 100°C-on keverjük. Ezután a reakciókeveréket vízbe öntjük és metilén-dikloriddal háromszor extraháljuk. Az egyesitett szerves frakciókat vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A nyerstermék kristályosodni kezd, és igy használjuk fel a következő műveletben. A kitermelés O,34g /86%/.
t .· ·· · · « * ♦ · · • · » « » ♦ · · · * • ··· *· *·· *·♦·
- 18 h/ A /X/ képletű vegyület előállítása
O,29g /1,4 mmól/ Boc-Agl-OH és O,37g /2,7 mmól/ hidroxi-benztriazol 6 ml metilén-dikloriddal készített, jéggel hütött keverékéhez 0,66g /1,6 mmól/ N-ciklohexil-N'-/2-mórfolino-etil/-karbodiimid-meto-p-toluolszulfonatot /CME-CDI/ adunk. 20 perc múlva a jégfürdőt eltávolítjuk, és az elegyet 3 órán át keverjük. Az oldószert lepároljuk. A maradékot 5 ml száraz dimetil-formamidban feloldjuk és 0°C-ra lehűtjük, hozzáadjuk O,34g /1,1 mmól/ /X/ képletű vegyület oldatát, és a pH-értékét N-metil-morfolin hozzáadásával 8-ra beállítjuk. 30 perc múlva a jégfürdőt eltávolítjuk, és a reakcióelegyet éjszakán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet vízbe öntjük és etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 0,5 mólos sósavval kétszer,vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal egyszer és vizzel kétszer mossuk. Az oldatot szárítjuk és bepároljuk, igy kristályos alakban kapjuk a nyersterméket, amit további tisztítás nélkül használunk fel a következő műveletben. A kitermelés 0,41g /75%/.
i/ A /XI/ képletű vegyület előállítása
A dibenzil-ecetsav hidroxi-benztriazol-észterét az előző műveletben leírtakhoz hasonló módon 0,21g /0,87 mmól/ Dba, 0,24g /1,7 mmól/ hidroxi-benztriazol és 0,42g /0,99 mmól/ CME-CDI 10 ml metilén-dikloriddal készített keverékéből állítjuk elő. 0,41g /0,79 mmól/ /X/ képletű vegyületet feloldunk 1,8 ml metilén-diklorid és 0,60 ml trifluor-ecetsav keverékében. 1,5 óra múlva a keveréket
X
- 19 bepároljuk, a maradékot 5 ml vízmentes dimetil-formamidban feloldjuk és 0°C-on 5 ml vízmentes dimetil-formamidban oldott hidroxi-benztriazol-észterhez adjuk. A reakcióelegy pH-értékét N-metil-morfolin hozzáadásával 8-ra beállítjuk és az elegyet 3 napig szobahőmérsékleten keverjük. A feldolgozást ugyanúgy végezzük, mint az előző műveletben, és a nyersterméket flash-kromatográfiával tisztítjuk, petroléter/etil-acetát 1:1 arányú keverékét használva. A kitermelés 0,31g /61%/.
2^46^__p_é_l_d_a /lásd az 1. és 2. táblázatot/
Ezeknek a vegyületeknek az előállítását az 1. példában leírtakhoz hasonló módon végezzük.
Gyógyszerkészítmények előállítása
47r__p_é_l_d_a
Injekcióoldat . Oldatot készítünk a következő komponensekből:
renin-inhibitor 1 9
etanol /99,5%-os/ 100 ml
polietilén-glikol-400 400 ml
viz, injekciós célra 1000 ml-re
A hatóanyagot feloldjuk az etanol/polietilénglikol keverékben. Az oldatot vízzel feltöltjük a végső térfogatra, steril, 0,2 ^um-es szűrőn megszűrjük és aszeptikusán 5 ml-es steril ampullákba töltjük.
48^__2_é_l_d_a
Injekcióoldat
Oldatot készítünk a következő komponensekből:
renin-inhibitor1 g nátrium-klorid9 g metil-p-hidroxi-benzoát 0,5g propil-p-hidroxi-benzoát 0,2g víz, injekciós célra 1000 ml-re
A hatóanyagot, a nátrium-kloridot és a konzerválószereket feloldjuk a víz nagy részében, majd az oldat térfogatát 1000 ml-re beállítjuk. Az oldatot steril 0,2 ^um-es szűrőn megszűrjük és aszeptikusán steril, 5 ml-es ampullákba töltjük.
49.__B_É_l_d_a
Oldat nazális alkalmazásra
Oldatot készítünk a következő komponensekből:
renin-inhibitor 10g glicerin 200g metil-p-hidroxi-benzoát 1g propil-p-hidroxi-benzoát0,2 g viz, injekciós célra 1000ml
A hatóanyagot és a konzerválószereket a glicerinben és a viz nagy részében feloldjuk. Az oldat térfogatát 1000 ml-re beállítjuk és steril polietilén tartókba töltjük.
a következő komponensekből:
5Ο.___p_é_l_d_a
Tabletták orális beadásra
1000 tablettát készítünk renin-inhibitor 10 g laktóz 100 g polivinilpirrolidon 20 g avicel 20 g magnézium-sztearát 2 g
A hatóanyagot és a laktózt összekeverjük a polivinilpirrolidon vizes oldatával. A keveréket megszáritjuk és megőrölve granulátumot képezünk. Ehhez keverjük az avicelt és a magnézium-sztearátot. A keverékből tablettázógépen 1000 tablettát préselünk, amelyek mindegyike 10 mg hatóanyagot tartalmaz.
51r.__2_é_l_d_a
Zselatinkapszulák orális beadásra
Zselatinkapszulákat megtöltünk a következő komponensekből álló keverékkel:
renin-inhibitor mg magnézium-sztearát mg laktóz
188 mg
Biológiai adatok
A találmány szerinti vegyületek hatékonyságát mint renin-inhibitorokét in vitro határoztuk meg humán renin/ • ·
- 22 angiotenzinogén reakció alkalmazásával. A meghatározás Ikeda és munkatársai módszerén £ J. Clin. Endocrinal Metab. 54, 423 (1982)J alapszik, amely a humán plazmakeverékben a renin által az angiotenzinogénből felszabadított angiotenzin I mennyiségének radioimmunometrikus meghatározására támaszkodik.
A találmány szerinti vegyületeket 10 mikroliter 0,1 mólos ecetsavban feloldjuk és hozzáadjuk etiléndiamintetraecetsavat és 20 mikroliter 0,6 mólos citrát-puffért tartalmazó 200 mikroliter humán plazmához. A keveréket 60 percig 37°C-on inkubáljuk, majd 0,5 mg/ml pepstatine A-t tartalmazó J- jelzett angiotenzin I-et adunk hozza. Antitesttel bevont gömböket adunk a keverékhez, és az igy kapott elegyet 3 órán át szobahőmérsékleten inkubáljuk. Ezután 2 ml desztillált vizet adunk a keverékhez, majd a folyadékot szívatással eltávolítjuk. A gömbök radioaktivitását -szcintillációs technikát használva meghatározzuk.
Az igy kapott vegyületek hatását /lásd 1. táblázat/ legalább négy kísérlet középértékeként adjuk meg a ρΙΟ^θ kifejezéssel, vagyis az 50%-os gátlás előidézéséhez szükséges moláris koncentráció negatív logaritmusával.
1. táblázat
A példák szerinti vegyületek hatása
Példa plCgg
1. Dba-Agl-Cha-[OH]-Ala-[R]-SO2-CH(CH3)28.8
2. Dnma-Ape-Cha-[OH]-Ala-[R]-SO2-CH(CH3)28.2
3. Dba-Ape-Cha-[0H]-Ala-[R]-S02-CH37.8
4. Dnma-Ag1-Cha-[0H]-Ala-[R]-S02-CH2CH(CH3)27.1
5. Dba-Agl-Cha-(0H]-Ala-[R)-S02-ciklohexil8.5
6. Dba-Ape-Cha-[OHJ-Ala-[R]-SO2-fenil7.9
7. Dnma-Agl-Cha-[0H]-Ala-[R)-S02-CH2-fenil7.5
8. Dba-Ape-Cha-[OHJ-Ala-[R]-S02-CH2-ciklohexil
9. Dba(2,3,2',3’-Cl)-Ape-Cha-[0H]-Ala-[R]-S02-ciklohexil 7.4
10. Dba(2,3,2· 13,-Me)-Agl-Cha-[0H]-Ala-[R]-S02-ciklohexil 7.8
11. Dba(4,4'-0H)-Ape-Cha-[0H]-Ala-[R]-S02-CH(CH3)27.4
12. Dba-His-Cha-[0H]-Ala-[R]-S02-CH(CH3)26.7
13. 0ba(4-0H)-Ape-Cha-C0H]-Ala-[R]-S02-CH(CH3)2 *8.0
14. Dba(4,4'-0Me)-Ape-Cha-[0H]-A’la-[R]-S02-'Ciklohexil·6.6
15. Dba(4,4'-0Me)-Agl-Cha-[0H]-Ala-[R]-S02-CH2- fenil6.2
16. Dba(4,4'-N02)-Ape-Cha-[0Hj-Ala-[R]-S02-CH2- fenil5.9
17. Dba(4J4,-N02)-Agl-Cha-[0H]-Ala-[R]-S02-ciklohexil6.7
PéldaRl£
18. Dba(4,4'-Cl )-Ape-Cha-[OH]-Ala-[R]-S02~ ciklohexil7.1
19. Dtma-Cpg-Cha-[OH]-Alá-[R]-SO2-CH(CH3)27.4
20. Dba-Cpg-Cha-[OH]-A1a-[RJ-SO2-CH(CH3)27.3
21. Dpa-Agl-Cha-[OH]-Ala-[R]-S02-CH(CH2)25.8
22. Dpea-Ape-Cha-(0H]-Ala-[R]-S02-CH(CH3)26.2
23. Bnma-Val-Cha-[OH]-Ala-[R]-SO2-CH(CH3)2 *7.8
24. Dba-Tal-Cha-[OH]-A1a-[R]-S02-CH(CH3)26.6
25. Dcma-Ape-Cha-[0H]-Ala-[R]-SO2-CH(CH3)26.4
26. Dnma-Phg-Cha-COH]-Ala-[R]-SO2-CH(CH3)27.8
27. Dba-Ape-Leu-[OH]-Ala-[R]-SO2-CH(CH3)26.1
28. Dnma-Agl-Leu-[0H]-Ala-[R]-S02-CH(CH3)23.1
29. Dba-Ape-Cha-[OH]-Gly-[R]-SO2-CH(CH3)27.8
30. Dnma-Agl-Cha-[OH]-Gly-[R]-SO2-CH(CH3)28.4
31. Dba-Agl-Cha-fOH]-Val-[R]-SO2-CH(CH3)27.4
32. Dnma-Ape-Cha-[OH]-Val-[R]-SO2-CH(CH3)2
33. Dba-Ape-Cha-[OH]-Alá-[R]-S0-CH(CH3)2
34. Dba-Agl-Cha-]OHJ-Ala-[RJ-S-CH(CH3)2
35. Dbc-Cya-Cha-[0Hj-Ala-[R]-S02-CH(CH3)25.0
Bpma-Cpra-Cha-[OH]-Alá-[R]-S02-CH(CH3)2 * 8.6
Dnma-1ps-Cha-[OHJ-Alá-[R]-S02-CH(CH 3)2 7.8
Bnma-Agl-Cha-[0H]-Ala-[R]-S02-CH(CH3)2 * 8.7
Bcma-Ape-Cha-[0H]-Alá-[R]-SO2~CH(CH3)2 7.4
Dpp-Ape-Cha-[OH]-Alá-QR]-S02-CH(CH3)2
Dba-Fape-Cha- [OH]-Alá-[R]-S02-CH(CH3)2 *
Dba-Cpra-Cha-[OHJ-Alá-[R]-S02-CH(CH3)2 8.3
Dba-Ape-Cha-[OH]-Alá-[R]-S-CH(CH3)2
Bpma-Agl-Cha-[OHJ-Alá-[RJ-S02-CH(CH3)2 *
Dtma-Ape-Cha- [OH]-Ala-[RJ-S02-CH(CH3)2 8.3
Oba-Ala-Cha-[OH]-Ala-[R]-S02-CH(CH3)2 5.9
Dnma-Ag1-Cha-[OH]-A1 a-[R]-S02-CH(CH 3)2 8.5
* Diasztereomer keverék
2. táblázat
A példák szerinti vegyületek MMR adatai
1. példa 1H-mmr (CDC13): 0.8-1.8 (m,24H), 1.25 (d,3H), 1.38 (d,3H), 1.40 (d,3H); 2.19 (m,lH); 2.15-2.35 (m,2H); 2.4-3.1 3.5O(m,lH); 3.62 (m,lH); 3.78 (bs,lH); 4.29 (bq,lH);
4.78 (d,lH); 4.88 (d,lH); 5.30 (m,lH); 5.70 (bd,lH); 5.85 (bd,LH); 7.1-7.4 (m,10H).
2. példa
1H-MMR(CDC13) :
0.50-1.80(m,32H)> 1.08(d,3H), 1.24( két átfedő d,
6H); 2.00(m,lH); 2.59(dd,lH); 2.85(m,2H); 3.08(m,lH);
3.31-3.60(m,5H); 3.70(bd,lH); 4.15(m,lH); 5.62(bd,lH); 5.87 (bd,lH); 7.20-7.55(m,8H); 7.62(d,lH); 7.69(d,lH); 7.7S(d,lH); 7.80(d,lH); 7.85(d,lH); 7.91(d,lH).
3. példa
1H-MMR (CDC13) :
0.7-1.8(m,25H)Ί 0.72(elhúzódó t,3H), 1.15(d,3H); 2.28 (m,lH); 2.70-2.95(m,8H) 2.90(s,3H); 3.021(dd,lH); 3.12 (dd,lH); 3.52(m,lH); 3.60(m,2H); 4.16(m,lH); 5.75(bd,lH); 5.98 (bd,lH); 7.10-7.35(m,10H).
4. példa ’h-MMR (CDC1J :
0.7-1.75 J(m,24H)> 1.05 (d,3H), 1.07 (d,3H), 1.09 (d,3H); 1.83 (m,lH); 2.05 (m,2H); 2.25 (m,LH); 2.64 (dd,lH) 2.72 (n,2S); 2.92 (dd,lH); 3.08 (m,lH); 3.3-3.62 (m,7H); 4.15 (q,lH); 4.48 (d,lH); 4.67 (d,lH); 5.1 ( 5.42 (d,iH); 5.7 (d,lH); 7.3-7.57 (m,8H); 7.74 (m,3H); 7.85(m,31
5. példa lH-NMR (CDCI3): 0.8-1.8 (n,24H). 1.16 (d,3H); 2.04 (bd,2H); 2.1-2.4 (n,5H); 2.7-3.1 (a,8H); 3.5-3.65 (a,2H);
3.33 (d,lH); 4.32 (q,lH); 4.78 (d,lH); 4.87 (d,lH); 5.29 6.00 (t,2H); 7.1-7.4 (m,10H).
6. példa ’ü-MMR (CDC 13) :
0.68-1.80(m,25H)> 0.70( elhúzódó tr3H), 1.15(d,3H);
2.23(m,lH); 2.70-3.06(m,6H); 3.12(dd,lH); 3.47(m,LH);3.58 (m,lH); 3.7O(bd,lH), 4.20(m,lH); 5.79(bd,lH); 5.85(d,lH);
7.10-7.35((m,10H); 7.58(t,2H); 7.68(t,lH); 7.90(d,2H).
7. példa
1H-MMR (COC13) :
0.75-1.75(m,18H)> 1.00(d,3H); 1.85(m,2H); 2.08(m,lH);
2.77(dd,lH); 3.10(m,lH); 3.32-3.50(m,7H); 3.56(dd,lH); 4.00 (két 4.35(q,lH); 4.48(d,lH); 4.66(d,lH); 5.30(m,lH);
5.48(d,LH); 5.60<d,lH); 7.25-7.48(m,13H); 7.70-7.37(m,6H).
• ·
9. példa ’h-MMR (CDC13) :
0.71-2.19(m,36H), 0.73( elhúzódó t,3H); l.ll(d,3H);
2.74-2.38(m,3H); 3.00-3.17(m,6H); 3.39(m,lH); 3.64(m,lH);
4.26(tn,lH); 5.72(bd,lH); 6.00(bd,lH); 7.07-7.22(m,4H);
7.32-7.35( két átfedő d,2H).
10. példa ^H-MMR (CDClg) :
0.80-1.98(m,28H), l.ll(d,3H); 2.08-2.28(m,15H)
2.14(s,3H), 2.16(b,3H), 2.26(3,2H), 2.27(s,3H); 2.57(1(1,1«);
2.69-3.08(®,7H); 3.43(m,lH); 3.58(m,lH); 4.30(q,lH); 4.75 (dd,lH); 4.87(dd,lH); 5.27-5.38(m,2H); 5.70-5.76( két átfedő d,2H); 6.95-7.05(m,6H).
11. példa ’h-mmr (DMSO-dg) :
0.70-1.90(m,31H), 0.78(t,3H), 1.12(d,3H), 1.28( két átfedő d,6H); 2.25(m,lH); 2.55(m,2H); 2.68(m,lH); 2.83 (m,3H); 3.10(dd,lH); 3.23(sept,lH); 3.51(m,lH); 3.81(m,lH); 4.16(m,lH); 4.70(d,lH); 6.64(d,2H); 6.71(d,2H); 6.92(d,2H); 7.03(d,2H); 7.18(d,lH); 7.83(d,lH); 9.10(s,lH); 9.16(s,lH).
12. példa í-H-MMR (CDCI3): 0.7-1.8 (a,248), 1.15 (d,3H), 1.38 (dd,6H); 2.27 (m,lH); 2.43 (a,1H); 2.7-3.2 tn.lOH); 3.39 (bs,lH); 3.50 (a,lH); 4.42 (m,lH); 5.82 (bd,lH); 6.43 (bs,lH); 6.72 (bs,lH); 7.1-7.4 (a,UH); 7.44 (s,lH).
13. példa (CDCL·) : Két diasztereomer keveréke, amelyek közül az egyik két rotanert ad ^0.65-1.65 (m,2x31H); 2.25 (m,1H); 2.35 (m. 1H); 2.45 (kisebb rotamer); 2.63-3.16 (m,2x8H); 3.45-3.62 (m,2x2H); 3.68 (m, kisebb rotamer); 3.38 (m,kisebb rotamer); 4.07-4.24 (m,2x2H); 5.30 (d,kisebb rotamer); 5.30 (d,lH); 5.96-6.08 (m,3H); 6.35 (d,kisebb rotamer); 6.71 (d,2H); 6.75 (d,2H); 6.96 (d,2H); 7.03 (d,2H); 7.10-7-32 (m,2x4H).
14. példa
1-H-MMR (CDCI3): 0.7-2.2 (a,338), 0.74 (t,3H), 1.16 (d,3H); 2.33 (a,18); 2.6-3,.1 (a,88); 3.55-3.65 (a,28); 3.75 (s*a,4H); 3.77 (s,38); 5.90 (bd,lfl); 6.08 (bs,lH); 6.77 (d,2H); 6.82 (d,2H); 7.04 (d,2H); 7.13 (d,2H).
15. példa (COC13) :
0.75-1.75(m,18H), 1.10(d,3H); 2.10(m,lH); 2.28(m,2H);
2.55-3.00(m,7H); 3.48(m,lH); 3.62(m,lH); 3.71-3.80(m,7H)?
3.75(két s,6H); 4.20-4.30(m,3H), 4.25(s,2H);
4.32(dd,lH); 4.89(dd,LH); 5.28(m,lH); 5.72(bd,lH); 5.95(bd,lH) ;6.30( dd, 4H); 7.05(d,2H); 7.11(d,2H); 7.40(.a, 5H).
• ·
16. példa lH-MMR (CDC13) :
0.64-1.75(m,25H), 2.25(m,lH); 2.65-2.78(m,5H); 3.06(dd,lH);
(bs,lH); 3.56(m,2H); 4.18-4.30(m,3H), (d,lH); 6.00(d,lH); 7.28-7.45(m,9H) , (d,2H); 8.10-8.17( két átfedő d,4H).
0.68(elfcuzz»do t,3H), 1.05(d,3H);
3.16(dd,lH); 3.35 4.25(s,2H); 5.80 7.31(d,2H),7.36
17. példa
Ir-MMR (CDCI3): 0.8-1.8 (m,24H), (bd,2H); 2.1-2.4 (m,5H); 2.7-2.9 (m, (dd,lH); 3.18 (dd,lH); 3.49 (d,lH); (m,lH); 4.30 (q,lH);
5,82 (d,lH);
(d,2H); 8.16 (d,2H).
1.13 (d,3H); 1.95 5H); 2.96 (dd,lH); 3.10 3.59 (m,lH); 3.64
4.85 (dd,lH); 4.88 (d,lH); 5.30 (m,lH);
6.08 (d,LH); 7.33 (d,2H); 7,38 (d,2H), 8.14
18. példa
Ih-MMR (CDC13) :
0.70-2.30(m,36H) , 0.76( elhúzódó t,3H), 1.14(d,3H);
2.65(m,lH); 2.70-3.15(m,8H); 3.45(m,lH); 3.65(m,lH); 3.83 (bs,lH); 4.24(m,lH); 5.46(d,lH); 6.01(d,lH); 7.08(d,2H);
7.17(d,2H); 7.21(d,2H); 7.26(d,2H).
19. példa (CDC13) :
0.75-1,80(m,32H), 1.13(d,3H), 1.39( két átfecS dublett ,6H); 2.40(m,1H); 2.80(m,2H); 3.05-3.14(m,4H); 3.21 (m,2H); 3.44(bd,lH); 3.64(m,lH); 3.70(m,lH); 4.17(m,lH); 5.95 (m,2H); 6.8O-7.20(m,6H), 7.12(d,lH); 7.15(d,lH).
20. példa
1H-MMR (CDCI-j) :
0.65-1.80(m,33H), 1.18(d,3H); 1.39( két átfedő d,
6H); 2.05(m,lH); 2.34(m,lH); 2.73-3.15(m,7H); 3.63(m,2H);
3.75(d,lH}; 4.15(m,lH); 5.98(bd,lS); 6.01(bd,lH); 7.10-7.35 (m,10H).
21. példa lH-MMR (CDC1J : 0.80 (m,1H); 0'.'92 (m.lH); 1.05-1.32 (m,22H),
1.14 (d,3H), 1.35 (dd,6H); 2.39 (m,lH); 2.48 (m,2H); 2.77 (dd,1H); 3.02 (dd.lH); 3.08 (m.lH); 3.13 (m,lH); 3.65 (m,lH); 3.82 4.48 (Q,1H); 4.94 (s,lH); 4.98 (m,2H); 5.64 (m,lH); 6.22 (m,2H); 7.20-7.38 (m,10H).
• · · · ·
22. példa
H-MMR (COC13) :
0.70-2.05(m,36H); 0.95(t,3H), 1.18(d,3H), 1.36(d,6H);
2.17(m,lH); 2.35-2.70(m,4H); 2.78(dd,lH); 3.05(m,2H); 3.65 (bd,lH); 3.7O(bd,lH); 3.90(m,lH); 4.56(m,lH); 6.32(d,lH); 6.65 (d,lH); 7.05(m,10H).
23. példa /két diasztereoirer keveréke/ (CDC13): 0.38 (d); 0.47 (d); 0.51 (d); 0.58 (d); 0.8-1.9 (a), 1.08 (d), 1.14 (d), 1.31 (d), 1.32 (d),
1.3 3 (d) , 1.3 4 (d); 2.0 (a); 2.29 (a); 2.61 ( dd) ; 2.7 5 ' dd} ;
2.85 -3.85 (a); 4.03 (dd); 4.15 (dd); 5.78 (d), 5.80 (d),
5.85 (d); 5.98 (d); 7.15-7.55 (a); 7.65-7.95 (a).
24. példa ]H-MMR (CDC1J : 0.79-0.90 (m,2H); 1.07-1.61 (m,22H); 2.12 (m,lH); 2.66-3.12 (m,10H); 3.33 (M,1H); 3.52 (m,lH); 3.65 (m,lH); 4.57 (dd,lH);
5.52 (d,lH); 5.94 (d,lH); 6.38 (d,lH); 6.81 (t.lH); 7.05 (d,lH); 7.12-7.30 (m,10H).
25. példa ^H-MMR (CDC1J : 0.76-1.84 (m,57H), 1.14 (d,3H), 1.35 (d,6H);
2.36-2.50 (m,2H); 2.59 (m,1H); 2.80 (dd,lH); 3.05-3.15 (m,2H); 3.72 (m,lH); 3.87 (m,lH); 4.50 (q,lH); 6.79 (d,lH); 6.87 (d,lH).
26. példa
-MMR (CDCI3): 0.7-1.3 (n,24H), 0.94 (d, 3S), 1.22 (d,3H), 1.26 /d,3H); 2.08 (a,lH); 2.55 (dd,lH); 2.72 (dd, 1H) ; 2.39 (n,lH); 3.07 (bs,LH); 3.11 (a,IS); 3.-9 (dd.lH); 3.33 (dd,lH); 3.41 (dd,lH), 3.50 (a,lH); 3.28 (dd,.LH); 3.67 (a,lH); 5.34 (d,lH); 6.12 (d,lH); 6.40 (d,lH/, 6.34 (d,2H); 7.0-7.9 (a,17H).
27. példa JH-M4R (CDC1J : 0.67-1.70 (m,27H) , 0.70 (t,3H), 0.38 (d,3H),
0.39 (d,3H),J1·14 (d,3H), 1.38 (d,3H); 1.39 (d,3H); 2.23 (m,lH); 2.70-3.10 (m,3H); 3.41 (m,lH); 3.62 (m, 1H); 3.79 (m,lH); 4.21 (íü,1H); 5.72 (d,1H); 5.86 (d,lH); 7.12,-7.30 (m,10H).
28. példa ]H- ffiR (CDC1,) : 0.86 (d,3H); 0.88 (d,3H); 1.09 (d,3H); 1.26 (d,3H);
1.28 (d,3H);J1.30-1.52 (m,5H); 1.88 (m,IH); 2.00-2.08 (m,2H); 2.60 (dd,lH); 2.34-2.94 (m,2H); 3.04 (m,lH); 3.34-3.49 (m,5H); 3.52-3.59 (m,2H); 4.16 (q,lH); 4.50 (dd,lH); 4.67 (dd,lH); 5.13 (m,lH); 5.50 (d,1H); 5.73 (d,lH); 7.32-7.49 (m,3H); 7.71-7.87 (m,6H).
• ·
29. példa ’H-MMR (C0C13) : 0.70-1.75 (m,28H), 0.73 (t,3H), 1.37 (d,3H),
1.38 (d,3H)/1.83-2.00 (m,2H); 2.70 (m,lH); 2.78-3.13 (m,8H); 3.47 (m,lH); 3.68 (m,1H); 4.10 (q,lH); 5.55 (d,lH); 5.87 (d,1H); 7.12-7.32 (m,iOH).
30. példa ]H-MMR (CDCL·) : 0.73-1.70 (m,22H), 1.35 (d,6H); 1.76-1.95 (m,2H); 2.03J(m,lH); 2.70 (m,lH); 2.82-2.92 (m,2H); 3.03-3.08 (m,2H);
3.32-3.47 (m,4H); 3.58-3.68 (m,2H); 3.97 (q,lH); 4.39 (ddJH); 4.63 (dd.lH); 5.02 (m,lH); 5.11 (d,lH); 5.68 (d,lH); 7.30-7.53 (m,8H); 7.68-7.94 (m,6H).
36. példa A vegyület két epimerből áll (COC13) :
-0.21- -0.15(m,2xlH); -0.11- -0.02(m,2xl«); 0.09-0.18(m,2x1«), 0.24-0.29(m,2x2H); 0.80-1.75(m,2x27H) , 1.14( két átfedő d,2x3H), 1.39( négy átfedő d,2x6H); 2.20(m,lH);
2.26(m,lH); 2.70-2.88(m,2x4H); 2.90-3.12(01,2x4«); 3.42(m,lH);
3.53(m,lH); 3.60-3.67(m,2xlH); 4.26-4.35(m,2xlH); 5.72(d,lH); 5.85(d,lH); 6.17(d,lH); 6.22(d,lH); 7.09-7.33(m,2x7H); 8.42 /széles s,2xlH/; 8.51 /széles s,2xlH/.
37. példa 'h-IMR (CDC1,) :
0.70—1.85(m,30H) 0,07(d,4H), 0.99(d,3H), 1.13(d,3H),
I. 3O(dd,6H); 2.31 (a.LH); 2.48(dd,lfl); 2.71(q,lH);,2.91-3.11 (a,4H); 3.23-3.37(b,3H); 3.38-3.46{»,2H); 3.50(m,1M);
3.58-3.71(m,2H); 4.13(a,lH); 5.65(d,lH); 5.9ö(d,lH)i 7.29-7.52 (m,8H); 7.67(d,lH); 7.7O(d,lH); 7.75(d,lll); 7.80(d,lH); 7.87 (n.lH); 7.93(m,lH).
42. példa (CDClj): -0.22 (a,18); -0.09 (a,18); 0.08 (n,L8);
0.21 (tn.lH); 0.23 ( a, 18) ; 0.3-1.3 (a,26H), 1.14 (d,3H), 1.39 (t,6H); 2.20 (a,18); 2.7-3.1 (m,8H); 3.40 (a,lH); 3.50 (bs,18); 3.33 (bd.18); 4.29 (bq,1H ) ; 5.63 (bd.LM); 5.93 (bd.LH); 7.1-7.4 (a, lüti).
45. példa ♦
’h-MMR (CDC13) :
0.5-1.9 (m,30H), 0.79 (t,3H), 1.17 (d,3H), 1.38 (két átfedő d,6«); 2.35 (m,lH); 2.8 (m,2H); 2.95-3.3 (m,6H)
J. 5S-3.95 (m,3H); 4.3 (m,1H); 6.08 (dd,2H); 6.79-7.17 (m,6H), 6.32 (d,lH), 6.84-6.95 (m,3H), 7.10-7.16 ( t, 2H ) .

Claims (28)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás az /1/ általános képletű vegyületek előállítására - a képletben
    A egy /a/ általános képletű csoport,
    R·*· hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport,
    R 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkil- vagy alkenilcsoport, amelyek adott esetben rövidszénláncu alkoxi-, ciano-, fluor-, rövidszénláncu tioalkil-,
    3- 7 szénatomos cikloalkil-, 6-10 szénatomos aril-,
    4- 9 szénatomos cikloalkil-alikl- vagy 7-11 szénatomos aril-alkilcsoportokkal szubsztituáltak,
    R 3-6 szenatomos egyenes vagy elágazó láncú alkil-, 4-11 szenatomos cikloalkil-alkil- vagy 7-11 szénatomos aril-alkilcsoport,
    R hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport,
    R5 1-5 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, 6-10 szénatomos aril-, 7-11 szenatomos aril-alkil- vagy 4-8 szénatomos cikloalkil-alkilcsoport, q0-2, o0-2,
    Ρ0-2, n0-2,
    X =C11- vagy=NZ -0-, -C1í(.r8)- vagy nincs jelen,
    W -Ο-, -C11(r8)— vagy nincs jelen, r6 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil- vagy 6-10 szénatomos arilcsoport adott esetben 1-3 szubsztituenssel, igy halogén-, például fluor- vagy klór-, 1-3 szénatomos alkoxi-, például metoxi-, nitrőfíiidroxi-, 1-3 szénatomos alkil-, például metil- vagy cianocsoporttal szubsztituálva,
    Rz azonos R° definíciójával, g
    R 1-3 szénatomos alkilcsoport kizárva azokat a vegyületeket, amelyek képletében A=Dba /vagyis p=0, X= =CH-, n=0=l, Z=W= hiányzik, R^=R^= fenil123 csoport/, R =H, R =propilcsoport, R = ciklohexil-metil-
    4 5 csoport, R = metilcsoport, q=2 es R = -CHQCH^^ önmagukban vagy fiziológiásán elfogadható sóik vagy optikai izomerjeik formájában, azzal jellemezve, hogy egy /la/
    3 45 általános képletű izosztert - a képletben q, R , R es R a tárgyi kör szerinti jelentésüek - a szokásos peptidszintézis eljárásokkal megfelelő aminosavakkal kapcsolunk, és azokban az esetekben, amikor a reakció diasztereomerek keverékét eredményezi, ezeket a szokásos kromatográfiás vagy átkristályositási eljárásokkal szétválasztjuk, és kivánt esetben fiziológiásán elfogadható sót képezünk és/vagy egy optikai izomert elkülönítünk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a Dba-Agl-Cha-fOHj-Ala-£Rj-SO2“CH fCH3) 2 vegyületet állítjuk elő.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a Dnma-Ape-Cha-£OHj-Ala-£Rj-SO2-CH (CH3) 2 vegyületet állítjuk elő.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a Dba-Ape-Cha-£OHj-Ala-/Rj-SO2-CH3 vegyületet állítjuk elő.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a Dba-Agl-Cha-£ÖHj-Ala-Z'Rj-S02-ciklohexii vegyületet állítjuk elő.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a Dba-Ape-Cha-/’OHj-Ala-/’Rj-SO2“fenil vegyületet állítjuk elő.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a Dnma-Agl-Cha-fOH7-Ala-/’Rj-SO2-CH2-fenil vegyületet állítjuk elő.
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a Dba(2,3,2' , 3'-Cl) -kpe-Cha-
    -ciklohexil vegyületet állítjuk elő.
  9. 9. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a Dba (4,4 ' -oh)-Ape-Cha-fOHj-Ala-^Rj-SO2-CH(CH3)2 vegyületet állítjuk elő.
  10. 10. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy áDba (4-OH)-Ape-Cha-/OHj-Ala-/Rj-SO2-CH (CH3) 2 vegyületet állítjuk elő.
  11. 11. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a Dba (4,4'-Cl)-Ape-Cha-fOHj-Ala-/’R.7-SO2-
    O-Λ t.H'sA- <ÜA\ » La o<-Ax «1 q .
    ·· ·
  12. 12. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a Dtma-Cpg-Cha-fOHj-Ala-£Rj-SO2-CH (CH3) 2 vegyületet állítjuk elő.
  13. 13. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a Dba-Cpg-Cha-fÖHj-Ala-fRj-SO2-CH (CH^) 2 vegyületet állítjuk elő.
  14. 14. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a Bnma-Val-Cha-/0H7-Ala-[Rj-SO^-CR (CH3) 2 νθ_ gyületet állítjuk elő.
  15. 15. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a Dnma-Phg-Cha-fOHj-Alá-/IrJ-SC^-CH (CH3) 2 vegyületet állítjuk elő.
  16. 16. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a Dnma-Agl-Leu-£OHj-Ala-£R7-SO2-CH (&H3) 2 vegyületet állítjuk elő.
  17. 17. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a Dba-Ape-Cha-fOH7-Gly-fR7“SO2-CH (CH3) 2 vegyületet állítjuk elő.
  18. 18. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a Dnma-Agl-Cha-Í0H7“Gly- /r7“SO2-CH (CH3) 2 vegyületet állítjuk elő.
  19. 19. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a Dba-Agl-Cha-/’OH7“Val-/‘R7-SO2-CH (CHp 2 vegyületet állítjuk elő.
  20. 20. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a Dnma-Ape-Cha-fOH7-Val-fR7“SO2-CH (CH3) 2 vegyületet állítjuk elő.
  21. 21. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a Bpma-Cpra-Cha-fOHj-Ala-fRj-SC^-CH (CH3) 2 vegyületet állítjuk elő.
  22. 22. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a Dba-Cpra-Cha-fOHj-Ala-fRj-SC^-CH (CH3) 2 vegyületet állítjuk elő.
  23. 23. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a Bpma-Agl-Cha-/OHj-Ala-/'R7-SO2-CH (CH3) 2 vegyületet állítjuk elő.
  24. 24. Az 1-23. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a vegyületeket renin-inhibitorként való alkalmazásra állítjuk elő.
  25. 25. Az 1-23. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a vegyületekből készített gyógyszereket magas vérnyomás, vértolulásos szívbetegségek és más, szív- és érrendszeri rendellenességek kezelésére alkalmazzuk .
  26. 26. Eljárás az /1/ általános képletű vegyületeket hatóanyagként tartalmazó, magas vérnyomás, vértolulásos szívbetegségek és más, szív- és érrendszeri rendellenességek kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1-23. igénypontok szerint előállított hatóanyagot a gyógyszerkészítmények szokásos hordozó-, hígító-, töltő- és/vagy egyéb segédanyagaival együtt gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk.
    ·«· ····
  27. 27. A 26. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az emberi és állati szervezetekben a renint gátló gyógyszerkészítményeket állítunk elő.
  28. 28. Eljárás magas vérnyomás, vértolulásos szívbetegségek vagy más, szív- és érrendszeri rendellenességek kezelésére, azzal jellemezve, hogy az ilyen kezelést igénylő gazdaszervezetnek az 1-23. igénypontok bármelyike szerinti vegyület terápiásán hatásos mennyiségét beadjuk.
HU893239A 1988-06-28 1989-06-27 Process for production of new derivatives of dipeptide with inhibitor effect HUT51291A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE8802428A SE8802428D0 (sv) 1988-06-28 1988-06-28 New compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HUT51291A true HUT51291A (en) 1990-04-28

Family

ID=20372758

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU893239A HUT51291A (en) 1988-06-28 1989-06-27 Process for production of new derivatives of dipeptide with inhibitor effect

Country Status (14)

Country Link
EP (1) EP0353211A1 (hu)
JP (1) JPH0285245A (hu)
KR (1) KR900000383A (hu)
CN (1) CN1039028A (hu)
AU (1) AU3671189A (hu)
DD (1) DD284027A5 (hu)
DK (1) DK300989A (hu)
FI (1) FI893118A (hu)
HU (1) HUT51291A (hu)
NO (1) NO892564L (hu)
PT (1) PT90992A (hu)
SE (1) SE8802428D0 (hu)
YU (1) YU132789A (hu)
ZA (1) ZA894544B (hu)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1991009838A1 (en) * 1989-12-22 1991-07-11 Aktiebolaget Astra New amides
US5317039A (en) * 1992-07-20 1994-05-31 G. D. Searle & Co. Cyclopropyl-alanine aryl/alkylsulfide/sulfonyl-terminated amino-diol compounds for treatment of hypertension
US5314920A (en) * 1992-07-20 1994-05-24 G. D. Searle & Co. Ethynyl-alanine aryl/alkylsulfonyl-terminated amino-diol compounds for treatment of hypertension
US8168616B1 (en) * 2000-11-17 2012-05-01 Novartis Ag Combination comprising a renin inhibitor and an angiotensin receptor inhibitor for hypertension
KR20010088472A (ko) * 2001-07-19 2001-09-28 이강섭 석재, 철, 콘크리트, 목재, 플라스틱 등 기존의 모든물건의 바탕에 자연적으로 대리석 무늬를 형성하는 공법

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4645759A (en) * 1984-06-22 1987-02-24 Abbott Laboratories Renin inhibiting compounds
WO1987004349A1 (en) * 1986-01-16 1987-07-30 Joseph Dellaria Peptide analogs
EP0321497A1 (en) * 1986-09-30 1989-06-28 The Upjohn Company Renin inhibitory peptides having novel c-terminal moieties
SE8605573D0 (sv) * 1986-12-29 1986-12-29 Haessle Ab Novel compounds

Also Published As

Publication number Publication date
DK300989A (da) 1989-12-29
KR900000383A (ko) 1990-01-30
FI893118A (fi) 1989-12-29
DK300989D0 (da) 1989-06-19
NO892564D0 (no) 1989-06-21
AU3671189A (en) 1990-01-04
CN1039028A (zh) 1990-01-24
JPH0285245A (ja) 1990-03-26
SE8802428D0 (sv) 1988-06-28
PT90992A (pt) 1989-12-29
NO892564L (no) 1989-12-29
ZA894544B (en) 1990-07-25
YU132789A (sh) 1992-09-07
EP0353211A1 (en) 1990-01-31
DD284027A5 (de) 1990-10-31
FI893118A0 (fi) 1989-06-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE3789371T2 (de) Aryloxy- und Arylacyloxymethyl-Ketone als Thiolprotease-Hemmungsstoffe.
US4595700A (en) Thiol based collagenase inhibitors
CZ38094A3 (en) Novel isosteric peptides
HU208952B (en) Process for preparing aryl-substituted mercapto-proipionyl-aminoacid derivatives with metal-endopeptidase inhibitor activity and pharmaceutical compositions containing them
SK63194A3 (en) Peptide derivatives
HUT61032A (en) Process for producing phosphono-/biaryl-substituted dipeptide derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient
JPH0660144B2 (ja) シクロアルキル置換されたグルタルアミド抗高血圧剤
JPS5890536A (ja) レニン抑制ペプチド類
HU209413B (en) Method for producing 2-azabicyclo [3.1.0] hexane-3-carboxylic acid derivatives as well as their physiologically acceptable salts
IE51918B1 (en) Bicyclic compounds their production and use
HUT74730A (en) Matrix metalloprotease inhibitors, pharmaceutical compns. comprising them and the use of the compds.
EP0361365A1 (en) Aminobenzoic and aminocyclohexane-carboylic acid compounds, compositions, and their method of use
KR100403687B1 (ko) 관절염질환및골다공증치료에유용한브릿지된인돌
EP0374098A2 (de) Retrovirale Proteasehemmer
US4568666A (en) Carboxylalkyl peptide derivatives
JPH04210966A (ja) 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物
PT94818A (pt) Processo de preparacao de compostos de peptidil aminodoiol e de composicoes farmaceuticas que os contem
EP0103496A1 (en) Acylalkylaminocarbonyl substituted amino and imino acid compounds
HUT51291A (en) Process for production of new derivatives of dipeptide with inhibitor effect
US5268361A (en) Hydroxyazido derivatives and related compounds as renin inhibitors
US4533656A (en) Amide derivatives
AU600549B2 (en) Novel compounds
HU204262B (en) Process for producing renin-inhibiting amino-diol derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US4920144A (en) Derivatives of bicyclic amino acids, agents containing them and their use as hypotensives
AU7650291A (en) Phosphonopeptides with collagenase inhibiting activity

Legal Events

Date Code Title Description
DFA9 Temporary protection cancelled due to abandonment