HUT51281A - Process for producing sulfated oligosaccharides - Google Patents

Process for producing sulfated oligosaccharides Download PDF

Info

Publication number
HUT51281A
HUT51281A HU895106A HU510689A HUT51281A HU T51281 A HUT51281 A HU T51281A HU 895106 A HU895106 A HU 895106A HU 510689 A HU510689 A HU 510689A HU T51281 A HUT51281 A HU T51281A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
group
benzyl
compound
mmol
Prior art date
Application number
HU895106A
Other languages
English (en)
Inventor
Masanori Kobayashi
Mamoru Sugimoto
Kenkichi Tomita
Yukishige Ito
Tomoya Ogawa
Original Assignee
Rikagaku Kenkyusho
Kanto Ishi Pharma Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rikagaku Kenkyusho, Kanto Ishi Pharma Co Ltd filed Critical Rikagaku Kenkyusho
Publication of HUT51281A publication Critical patent/HUT51281A/hu

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07HSUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H5/00Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium
    • C07H5/08Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium to sulfur, selenium or tellurium
    • C07H5/10Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium to sulfur, selenium or tellurium to sulfur
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07HSUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H13/00Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
    • C07H13/02Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids
    • C07H13/04Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids having the esterifying carboxyl radicals attached to acyclic carbon atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07HSUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H11/00Compounds containing saccharide radicals esterified by inorganic acids; Metal salts thereof
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07HSUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/02Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
    • C07H15/04Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to an oxygen atom of the saccharide radical
    • C07H15/10Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to an oxygen atom of the saccharide radical containing unsaturated carbon-to-carbon bonds
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07HSUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/18Acyclic radicals, substituted by carbocyclic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

A jelen találmány szulfátéit oligoszacharidokra és származékaikra vonatkozik.
A keratan-szulfát a glikozaminoglikánok (mukopoliszacha r idők ) közé sorolható, és az emlősök szaruhártyájában, porckorongjában, porcában és artériájában nagy mennyiségben fordul elő,
A keratan-szulfát ismétlődő egységként egy D-galaktózból és N-acetil-glükozamin-6-szulfátból álló diszacharidot tartalmaz, és például endo-béta-galaktozidázzál kezelve szulfátéit oligoszacharidok állíthatók elő belőle.
A □, Cell. Biology, 101, 53 (1985) irodalmi közleményben arról számoltak be, hogy a szulfátéit olidoszacharidoknak van egy olyan molekularésze, amelyet egy antitest képes felismerni. A szulfátéit oligoszacharidokról bebizonyosodott továbbá, hogy szoros összefüggésben vannak olyan betegségekkel, mint a mukopoliszacharidok felhalmozódása által okozott poliszacharid betegség.
A jelen találmány célja olyan szulfaált oligoszacharidok és származékaik előállítása, amelyek többek között immunrendellenességek és mukopoliszacharidózis diagnosztizálására vagy kezelésére használhatók.
A találmány feltalálói intenzív kutatómunkát végeztek, és azt találták, hogy a fenti cél a jelen találmány segítségével megvalósítható.
A jelen találmány közelebbről olyan (I) általános képletű szulfatált oligoszacharidokra vagy származékaikra vonatkozik, amelyekben
1/ R1 és R2 jelentése egyaránt benzilcsoport,
Rj jelentése (a) képletű csoport,
R4 jelentése (b) képletű csoport és
Rg jelentése hidroxicsoport, (c) képletű vagy (d) általános képletű csoport.
amelyben X jelentése halogénatom, vagy (e) képletű csoport, amelyben Bn jelentése benzilcsoport;
2/ R^ és R2 jelentése egyaránt benzilcsoport,
R^ jelentése acetil-aminocsoport,
R^ jelentése hidrogénatom, (b) képletű vagy -SO^M általános képletű csoport, amelyben M alkálifématom, és
Rg jelentése (e) képletű csoport, amelyben Bn jelentése benzi lesöpört;
3/ jelentése (f) általános képletű csoport, amelyben Rg acetilcsoport, benzilcsoport vagy hidrogénatom,
R2 jelentése benzilcsoport,
R3 jelentése (a) képletű csoport,
R^ jelentése (b) képletű csoport, és
Rg jelentése (c) képletű csoport,
4/ R^ jelentése (g) képletű csoport, amelyben
Bn jelentése benzilcsoport;
- 4 í?2 jelentése benzilcsoport,
Rj jelentése (a) képletü csoport,
R^ jelentése (b) képletü csoport, és
Rg jelentése hidroxicsoport,
5/ Ri jelentése (h) képletü csoport, amelyben Ac jejelentése acetilcsoport, Bn jelentése benzilcsoport ;
R2 jelentése benzilcsoport,
Rg jelentése (a) képletü csoport,
R4 jelentése (b) képletü csoport, és
Rg jelentése acetoxicsoport, hidroxicsoport, (c) képletü vagy (d) általános képletü csoport, amelyben X jelentése halogénatom, vagy (e) képletu csoport, amelyben Bn jelentése benzilcsoport) ;
6/ jelentése (i) általános képletü csoport, amelyben Ry jelentése hidrogénatom vagy terc-butil-difenil-szililcsoport, és Bn jelentése benzilcsoport ,
R2 jelentése benzilcsoport,
R3 jelentése (a) képletü csoport,
R jelentése (b) képletü csoport, és
Rg jelentése (e) képletü csoport, amelyben Bn jelentése benzilcsoport;
7/ jelentése (j) képletü csoport, amelyben R^ jelentése (a) képletü csoport, MP jelentése (b) képletü csoport, Bn jelentése benzilcsoport, és TBDPS jelentése terc-butil-difenil-szililcsoport,
R2 jelentése benzilcsoport, jelentése (a) képletü csoport vagy acetil-am-inocsoport;
R4 jelentése (b) képletü csoport, és
Rg jelentése (e) képletü csoport, amelyben Bn jelentése benzilcsoport;
8/ Ri jelentése (k) általános képletü csoport, amelyben Rg jelentése hidrogénatom vagy terc-butil-difenil-szililcsoport, Ac jelentése acetil csoport, és Bn jelentése benzilcsoport;
Rg jelentése benzilcsoport, jelentése acetil-aminocsoport,
R4 jelentése hidrogénatom, és
Rg jelentése (e) képletü csoport, amelyben Bn jelentése benzilcsoport;
9/ R^ jelentése (1) általános képletü csoport, amelyben M jelentése alkálifématom, Ac jelentése acetilcsoport, és Bn jelentése benzilcsoport ;
R2 jelentése benzilcsoport, jelentése acetil-aminocsoport,
R4 jelentése -SO^M általános képletű csoport, amelyben M jelentése alkálifématom;
R5 jelentése (e) képletű csoport, amelyben Bn jelen-
tése benzilcsoport; és
10/ R2 jelentése (m) képletű csoport, amelyben Bn jelen-
tése benzilcsoport;
R2 jelentése benzilcsoport,
R3 jelentése (a) képletű csoport,
R4 jelentése (b) képletű csoport, és
R5 jelentése (e) képletű csoport, amelyben Bn jelent ése
benz ilcsoport.
A találmány részleteit a következőkben ismertetjük:
A (8) képletű vegyületet, a képletben Bn benzilcsoport, NPhth (a) képletű ftálimidocsoport és MP (b) képletű p-metoxi-fenil-csoport - a következőkben ismertetett módon állíthatjuk elő.
A (6) képletű vegyületet - a képletben Ac acetilcsoport -10 és 70°C közötti hőmérsékleten 1 óra és 1 nap közötti ideig, foszfinok, például trifenil-foszfin, tritolil-foszfin, tributil-foszfin és trietil-foszfin jelenlétében, halogénezett oldószerben, igy diklór-metánban, kloroformban, szén-tetrakloridban vagy 1 ,2-diklór-etánban p-metoxi-fenollal reagáltatjuk, igy (7) képletű vegyületet kapunk, amelyet • · · · • · • ··· ·· · · • · « · · · · * · · · · benzil-halogeniddel, például benzil-kloriddal reagáltatunk. A benzilezési reakciót -10 és 70 °C közötti hőmérsékleten, 10 perc és 1 nap közötti ideig és katalizátor, például ezűst-oxid , kálium-jodid vagy nátrium-jodid jelenlétében, oldószerben, például dimetil-formamidban végezzük, igy (8) képletű vegyületet kapunk.
A (6) képletű vegyületet a kereskedelemben kapható (1) képle tű vegyületből az [A] reakcióvázlaton látható módon állítjuk elő.
A (9) képletűvegyületet a (8) képletű vegyületből két lépésben kapjuk. Az első lépésben a (8) képletű vegyületet RhCl[P(CgH^)2 vegyülettel, 1 ,4-diazabiciklo[2.2.2]oktán (DABCO) vagy trietil-amin jelenlétében, 0-100 °C hőmérsékleten, 1 óra és 1 nap közötti ideig, oldószerben, például etanol, benzol és viz (7:3:1) térfogat-arányú elegyében vagy acetonitril, etanol és viz elegyében reagáltatjuk. A második lépésben a kapott vegyületet 0-70 °C hőmérsékleten, higany-oxiddal, higany-kloriddal, higany-bromiddal, higany-jodiddal vagy jóddal kezeljük oldósza-ben, például aceton és viz (9:1) térfogatarányu elegyében, tetrahidrofurán és viz vagy acetonitril és viz elegyében,
A (10) általános képletű vegyületet - amelyben X jelentése halogénatom, - úgy kapjuk, hogy a (9) képletű vegyűletet -20 és -40 °C közötti hőmérsékleten és 30 perc és 8 óra közötti ideig katalizátor, például 1,8-diazabicikloE 5.4.0]-undec-7-én (DBU), nátrium-hidrid, nátrium-karbonát
- 8 vagy kálium-karbonát jelenlétében, valamely oldószerben, például diklór-metánban, 1,2-diklór-etánban, toluolban , benzolban, szén-tetrakloridban vagy kloroformban triklór-acetonitrillel reagáltatjuk.
A (12) képletű vegyületet (10) általános képletű és (11) képletű vegyületböl állítjuk elő -78 és 60 °C közötti hőmérsékleten, 30 perc és 1 nap közötti ideig, katalizátor, p’éldául bór-trifluorid-éterát, trimetil-szilil-triflát (TMSOTf), titán-tetraklorid, ón-tetraklorid vagy metil-triflát jelenlétében és oldószerben, például 1,2-diklór-etánban, diklór-metánban, toluolban, benzolban, kloroformban, szén-tetrakloridban, nitro-metánban, dietil-éterbsn vagy tétrahidrofuránban végzett reakcióval.
A (13) képletű vegyűlethez úgy jutunk, hogy a (12) képletű vegyületet hidrazin-hidráttal, n-butil-aminnal vagy metil-aminnal 50 °C és a forráspont közötti hőmérsékleten 1 óra és 1 nap közötti ideig oldószerben, például hanoiban vagy metanolban reagáltatjuk, majd a kapott vegyületet acetilezőszerrel, például ecetsavanhidriddel vagy acetil-kloriddal 0 és 70 °C közötti hőmérsékleten, 10 perc és 1 nap közötti ideig, oldószerben, például piridinban, metanolban, trietil-aminben vagy dimetil-amino-piridinban acetilezzük.
A (14) képletű vegyületet úgy állítjuk elő, hogy a (13) képletű vegyületet -20 és 70 °C közötti hőmérsékleten, 10 perc és 1 nap közötti ideig, oldószerben, például acetonitril és viz (9:1) térfogatarányu elegyében, tetrahidrofurán és viz • · · ·
- 9 elegyében cérium-ammónium-nitráttal (CAN) kezeljük.
A (14) képletü vegyületet úgy alakítjuk M helyén alkálifématomot tartalmazó (15 ) általános képletü vegyületté, hogy 0 és 80 °C közötti hőmérsékleten, 30 perc és 1 nap közötti ideig, oldószerben, például dimetil-formamidban vagy piridinban kén-trioxid-piridin vagy kén-trioxid-trietil-amin komplexszel reagáltatjuk. A természetben is előforduló (16) képletü vegyületet egy (15) általános képletü vegyület 0-80 °C-on, 1 óra és 1 hét közötti ideig, katalizátor, például 10 %-os szénhodrdozós vagy 5 %-os szénhordozós palhdium-katalizátor, platina-oxid vagy palládium-hidroxid jelenlétében és oldószerben, például metanol és viz elegyében, metanolban vagy metanol és ecetsav elegyében végzett redukciójával kapjuk.
A (24) képletü vegyületet a (7) képletü és (23) általános képletü vegyületből állítjuk elő, az utóbbiban X halogénatomot jelent, A reakciót -78 és 70 °C közötti hőmérsékleten, 10 perc és 1 nap közötti ideig és katalizátor, például ezüst-triflát (AgOTf), ón-triflát, ezust-perklorát, ezüst-karbonát, tetrabutil-ammónium-jodid, higany-bromid-higany-cianid és ezüst-szilikát jelenlétében, és a glükozilezési reakcióban általában használt oldószerben, igy 1 ,2-diklór-metánban, szén-tetrakloridban , tetrahidrofuránban , toluolban, benzolban, éterben, kloroformban vagy diklór-metánban végezzük.
A (23) általános képletű vegyületet a kereskedelemben is kapható (17) képletű vegyületböl állítjuk elő, A (17) képletű vegyületet (n-Bu)3SnOCH2CXx általános képletű vegyülettel - amelyben X például klóratomot jelent katalizátor például ón-tetraklorid jelenlétében, és oldószerben, például 1 ,2-diklór-etánban reagáltatjuk, igy .(18) általános képletű vegyületet kapunk. Ezt aztán például nátrium-etilát és etanol elegyében dezacetilezzűk, igy (19) általános képletű vegyülethez jutunk.A(19) általános képletű vegyületböl (n-Bu^Sn)20 képletű vegyülettel oldószerben, például toluolban, majd tetra(n-butil)-ammónium-bromiddal és allil-bromiddal [(n) képletű vegyület] végzett reakcióval (20) általános képletű vegyületet kapunk.
A (20) általános képletű vegyületet azután acetilezőszerrel, például ecetsavanhidriddel valamilyen katalizátor, például 4-(dimetil-amino)-piridin jelenlétében és acetilezéshez használatos oldószerben, például piridinban reagáltatva (21) általános képletű vegyülethez jutunk.
A (21) általános képletű vegyületet cinkkel, például tetrahidrofurán és ecetsav elegyében kezelve (22) képletű vegyület képződik. A (22) képletű vegyületet aztán tionil-kloriddal dimetil-formamid jelenlétében és például diklór-metán oldószerben (23) általános képletű vegyűletté alakítjuk.
• · • · · ·· ··
- 11 A (25) képletü xegyületet úgy állítjuk elő, hogy a (24) képletü vegyületet -20 és 50 °C közötti hőmérsékleten, 15 perc és 50 óra közötti ideig oldószerben, például tétrahidrofuránban, éterben, metanolban, metanol és viz elegyében vagy etanolban litium-hidroxid és hidrogén-peroxid vagy nátrium-etilát, nát rium-hid roxid vagy más szokásosan alkalmazott bázikus szer jelenlétében dezacetilezzük.
A (26) képletü vegyületet a (25) képletü vegyületből benzilezőszerrel, például benzil-bromiddal -20 és 50 °C közötti hőmérsékleten, 30 perc és 1 nap közötti idő alatt katalizátor, például ezüst-oxid, kálium-jodid, nátrium-hidrid vagy nátrium-jodid jelenlétében, például dimetil-formamidban állítjuk elő.
A (27) képletü vegyülethez úgy jutunk, hogy a (26) képletü vegyületet RhClIP(ΟθΗ^)^] ^ képletü vegyülettel és DABCO-val, trietil-aminnal vagy más szokásosan alkalmazott aminnal szobahőmérséklet és a forráspont közötti hőmérsékleten, oldószerben, például etanol, benzol és viz vagy acetonitril, etanol és viz elegyében reagáltatjuk, majd a kapott vegyületet 0 és 70 °C közötti hőmérsékleten, 10 perc és 1 nap közötti ideig oldószerben, például aceton és viz, tetrahidrofurán és viz vagy acetonitril és viz elegyében higany-kloriddal, higany-oxiddal, jóddal, higany-bromiddal vagy higany-jódiddal kezeljük.
··’ · · *·· • · · ··»· ·· · ···
- 12 A (28) képletű vegyületet a (27) képletű vegyuletböl egy acetilezőszerrel, például ecetsavanhidriddel 0 és 70 °C közötti hőmérsékleten, 10 perc és 1 nap közötti idő alatt, katalizátor, például 4-(dimetil-amino)-piridin jelenlétében, oldószerben, például piridinben állítjuk elő. Ebben a reakcióban melléktermékként (40) képletű- vegyületet kapunk.
A (29) képletű vegyűlethez úgy jutunk, hogy a (28) képletű vegyületet 20 és 80 °C közötti hőmérsékleten, 5 perc és 3 óra közötti ideig, oldószerben, például dimetil-formamidban, diklór-metánban vagy 1 ,2-diklór-etánban hidrazin-acetáttal kezeljük.
A (30) általános képletű vegyületet a (29) képletű vegyuletből kapjuk, oly módon, hogy azt -20 és 40 °C közötti hőmérsékleten, 30 perc és 8 óra közötti ideig, oldószerben, például diklór-metánban, 1,2-diklór-etánban, toluolban, benzolban, szén-tetrakloridban vagy kloroformban 1,8-diazabiciklo[5.4.O]undec-7-én (DBU), nátrium-hidrid vagy nátrium-karbonát jelenlétében klór-acetonitrillel kezeljük.
A (31) képletű vegyületet (30) általános képletű és (11) képletű vegyuletből -50 és 70 °C közötti hőmérsékleten, 30 perc és 1 nap közötti idő alatt, katalizátor, például bór-trifluorid-éterát, TMS-triflát, titán-tetraklorid, metil-triflát vagy ón-tetraklorid jelenlétében, • ·
- 13 oldószerben, például 1,2-diklór-etánban, diklór-metánban , toluolban, benzolban, kloroformban, szén-tetrakloridban, nitro-metánban, etil-éterben vagy tetrahidrofuránban állítjuk elő,
A (32) képletű vegyületet a (31) képletű vegyületből vagy litium-hidroxiddal és hidrogén-peroxiddal -20 és 50 °C közötti hőmérsékleten, 30 perc és 78 óra közötti idő alatt, oldószerben, például tétrahidrofuránban, dietil-éterben, metanolban, metanol és viz elegyében vagy etanolban, vagy nátrium-met iláttal, litium-hidroxiddal és hidrogén-peroxiddal, vagy nátrium-hidroxiddal -20 és 50 °C közötti hőmérsékleten, 30 perc és 1 nap közötti idő alatt és oldószerben, például metanolban, etanolban, tetrahidrofuránban és metanol és viz elegyében kapjuk,
A (33) képletű vegyület előállítására a (32) képletű vegyületet szilil-halogeniddel, például terc-butil-difenil-szilil-kloriddal és imidazollal, tributil-szilil-kloriddal vagy trimetil-szilil-kloriddal trietil-amin, trimetil-amin, lutidin vagy pridin jelenlétében 0 és 70 °C közötti hőmérsékleten, 1-40 óra alatt, oldószerben, például dimetil-formamidban, etil-éterben, diklór-metánban, kloroformban, szén-tetrakloridban, piridinben, toluolban, vagy benzolban reagáltatjuk,
A (34) képhtű vegyületet a (33) képletű vegyűletből és (10) általános képletű vegyűletből úgy állítjuk elő, hogy azokat -78 és 70 °C közötti hőmérsékleten, 10 perc és • ··« ···· nap közötti ideig, katalizátor, például bór-trifluorid-éterát, TMS-triflát, metil-triflát, ón-tetraklorid vagy titán-tetraklorid jelenlétében, és oldószerben, például 1 ,2-diklór-etánban, diklór-metánban, kloroformban, szén-tétrakloridban, nitro-metánban, etil-éterben, tetrahidrofurában, toluolban vagy benzolban reagáltatjuk,
A (35) képletü vegyulethez úgy jutunk, hogy a (34) képletü vegyületet először hidrazin-hidráttal vagy egy alkil-aminnal, például n-butil-aminnal vagy etil-aminnal 50 °C és a forráspont közötti hőmérsékleten 1 óra és 1 nap közötti ideig oldószerben, például etanolban vagy metanolban kezeljük, majd egy acetilezőszerrel, például ecetsavanhidriddel vagy acetil-kloriddal 0 és 80 °C közötti hőmérsékleten, 1-78 órán át oldószerben, péládul piridinben, metanolban, trietil-aminban vagy 4-(dimetil-amino)-piridinben (DMAP) acetilezzük.
A (36) képletü vegyület előállítására a (35) képletü vegyületet -20 és 70 °C közötti hőmérsékleten, 10 perc és 1 nap közötti ideig oldószerben, például acetonitril és viz, tetrahidrofurán és viz és dioxán és viz elegyében cérium-ammónium-nitráttal kezeljük.
A (37) képletü vegyületet úgy kapjuk, hogy a (36) képletü vegyületet -20 és 70 °C közötti hőmérsékleten, 15 perc és 1 nap közötti ideig, oldószerben, például tetrahidrofuránban, dietil-éterben, acetonitrilben vagy tetrahidrofurán és viz elegyében tetra( n-butil )-ammónium-fluorid'··« ·
- 15 dal, hidrogén-fluoriddal, bór-trifluorid-éteráttal, kálium-fluoriddal korona-éter jelenlétében vagy más szokásosan használt fluoridvegyölettel reagáltat j uk.
A (38) általános képletü vegyülethez úgy jutunk, hogy a (37) képletű vegyületet szobahőmérséklet és 100 °C közötti hőmérsékleten, 1-78 órán át oldószerben, például dimetil-formamidban vagy piridinben kén-trioxid-trimetil-amin, kén-trioxid-piridin komplexszel vagy hasonló vegyülettel kezeljük.
A (38) általános képletü vegyületből 10 %-os szénhordozós vagy 5 %-os szénhordozós palládium-katalizátor, platina-oxid , palládium-hidroxid vagy hasonló jelenlétében, 0-80 °C-on, 1 óra és 1 hét közötti ideig, oldószerben, például metanol és viz elegyében, metanolban vagy metanol és ecetsav elegyében végzett redukcióval a (39) képletü vegyületet kapjuk.
A (41) képletü vegyületet úgy állítjuk elő, hogy a (32) képletű vegyülefet p-metoxi-fenollal [(o) képlett? vegyület] valamilyen foszfinnal, igy trifenil-foszfinnal, tritolil-foszfinnal, tributil-foszfinnal, trietil-faszfinnel, dietil-azodikarboxiláttal vagy hasonlóval -20 és 80 °C közötti hőmérsékleten, 1-40 órán át oldószerben, például diklór-metánban, kloroformban, szén-tetrakloridban vagy 1 ,2-diklór-etánban reagáltatjuk.
A következő példák a jelen találmány további részleteit mutatják be a korlátozás szándéka nélkül.
A példákban a vegyületek jelölésére ugyanazokat a szá• · · · » · · · ·· · · · • ·· ·«··· · ·· ·· * ···
- 16 mókát, használjuk, mint a bevezető részben,
1, példa
A (7) képletű vegyület előállítása
7,59 g (60,9 mmól) száraz p-metoxi-fenolt, 15,99 g (60,9 mmól) trifenil-foszfint és 13,4 g (30,5 mmól) (6) képletű vegyületet 200 ml diklór-metánban oldunk, és aztán az oldatot argongáz atmoszférában 0 °C-ra hutjűk. Ezut’án 10,62 g (60,9 mmól) dietil-azidokarboxilátot adunk hozzá, majd 18 órán át keverjuk,hagyva 0 0 C-ról szobahőmérsékletre felmelegedni,
A reakcióelegyet 500 ml vízbe öntjük és mossuk.
A vizes fázist 150 ml diklór-metánnal extraháljuk, az extraktumot a szerves fázishoz adjuk, 150 ml telitett vizes nátrium-klorid-oldattál mossuk és vízmentes magnézium-szulfaton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a maradékot szilikagél oszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként n-hexán és etil-acetát (2:1) térfogatarányú elegyét és toluol és etil-acetát (5:1) térfogatarányu elegyét használjuk, igy 15,5 g (93 %) (7) képletű vegyületet kapunk.
[űclp5 = + 21,8° (c = 1,03; kloroform)
Rf-értéke: 0,34 (toluol :etil-acetát = 3:1) • · · ·
·< H-NMR (CDCh)ő
2,555 (d, IH: J=3,4 Hz; 4-OH)
3,784 (ddd; 1H; J56=3-7 Hz, J56=4,9 Hz, J#5=9Z8 Hz; H-5)
3,892 (ddd; 1H; J».o» =3,1 Hz, J3. <=8,2 Hz; J<5=9,8 Hz; H-4)
4,245 (dd; IH; J=8,2 Hz, J=10,7 Hz, H-2^3)
4,307 (dd; 1H; J=8r2 Hz, J=10,7 Hz, H-2 vagy 3)
4,229 (dd; IH; Jí5=5,2Hz, J66 '=10,4 Hz; H-6)
4,275 (dd; 1H; J66 '=3,4 Hz; J66'=10,1 Hz; H-6')
U.55U, U,701 (2d; J=12,2 Hz, 0CH2P’n)
3,772 (s, 3H, OMe)
4,227 (dddd; Jad'=1,5 Hz; Jed'=1.5 Hz; Jcd'=4,9 Hz; Jdd'=12,8 Hz; Hd)
3,995 (dddd; Jad=1,4 Hz; Jed=1.4 Hz; Jcd=6,3 Hz; Jdd'=13,0 Hz; Hd)
5,667 (dddd; Jac=17,1 Hz; Jbc=10.6 Hz; Jca=6,3 Hz; Jcd'=5,1 Hz; He)
5,007 (dddd; Jab=1,4 Hz; Jbd=1.4 Hz; Jbd'=1,4 Hz; Jbc=10,4 Hz; Hb)
5,086 (dddd; Jab=l,7 Hz; Jad=1,7 Hz; Jad'=1,7 Hz; Jac=17r2 Hz; Ha)
• ·
2. példa
A (8) képletű vegyület előállítása
5,3917 g (9,88 mmól) (7) képletű vegyület 150 ml dimetil-formamiddal készült oldatához 0 °C-on 13,5150 g (58,3 mmól) ezüst-oxidot, 10,1415 g (59,3 mmól) benzil-bromiaot és 3,3970 g (23,7 mmól) kálium-jod időt adunk.
A reakcióelegyet 0 °C-ról szobahőmérsékletre melegedve 4 órán át keverjük, majd 350 ml dietil-éterbe öntjük, és Celiten szűrjük. A szürletet 300 ml vízzel mossuk és a vizes fázist 350 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 300 ml telített vizes nátrium-kloríd-oldattal mossuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószer lepárlása után a maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk eluálószerként hexán és etil-acetát (2:1) térfogatarányu elegyet használva, igy 6,2028 g (99 %) (8) képletű vegyületet kapunk, amely 54-55 °C-on olvad.
o c n = + 50,0 (c = 0,4; kloroform)
Rf-érték: 0,65 ( n-hexán: e t il-ace tát = 1:1) < H-NMR (CDCls) δ
3,771 (s, 3H, -OMe), 3,7507 ~ 3,7830 (m, 1H, H-5), 3.898U (dd, J=8.7U, J=10,73, H-U), • · · . - 19 3,974 (dddd, alli’l H-d’, 1H, Jbd'=1f15, Jad'=1,24, Jcd=6,27,
Jdd=13.2 Hz),
4,128 (dd; 1H; J=4,41, J=10r40; H-6),
4,252 (dd; 1H; J=8,42, J=10(73; H-2),
4,402 (dd, 1H, J=8,58, J=10,56; H-3),
4,4537, 4,8065 (2d: J=12,21, 2H, 0CH2Ph)
4,6284, 4,8672 (2d: J=10f89, 2H, OCH2)
4,986 (dd, J=10,39 Hz; 1H; allil · Hb)
5,068 (ddd, 1H; J=1<54, J=3,06, J=17,31 Hz; allι1 Ha),
5,655 (m, 1H, all il · He)
5,210 (d, J=8,25 Hz; H-1 ΊΗ)
3, példa
A (9) képletű vegyület előállítása g (4,72 mmól) (8) képletű vegyület 250 ml etanol: benzol:viz =7:3:1 térfogatarányu eleggyel készült oldatát 1 órán át argonatmoszférában forraljuk. Környezeti hőmérséklet re való hűtés után 174,7 mg (0,188 mmól) RHC^PPh^)^ képletű vegyületet és 63,4 mg (0,562 mmól) DABCO-t adunk az oldathoz és 4 órán át forraljuk. Ezután további 173,9 mg (0,188 mmól) RhCl(PPh^)3 képletű vegyületet és 64,1 mg (0,571 mmol) DABCO-t adunk az oldathoz, majd 4,5 órán át forraljuk. Ezt követően az oldószert lepároljuk, a maradékot 210 ml aceton : viz = 9:1 térfogatarányu eleggyel oldjuk, és 433,2 mg (2,00 mmól)
- 20 higany-οχι dót és 10,2660 g (47,2 mmól) higany(II)-kloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2,5 órán át keverjük, majd 1 liter kloroformba öntjük, és 1,0 liter vízzel mossuk. A vizes fázist 500 ml kloroformmal extraháljuk, a szerves fázisokat egyesitjük és egymást követően 500 ml 10 %-os kálium-jodid oldattal és 500 ml telített-vizes nátrium-klorid oldatai mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfaton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként n-hexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányu elegyét használva. így 1,7350 g (62 %) (9) képletű vegyületet kapunk, amely az alfa és béta-izomerek (1:3) arányú keveréke, és 176-178 °C-on olvad.
= +87,1° (c = 0,55; kloroform)
Rf-értéke = 0,26 (n-hexán:etil-acetát = 1:1)
Ή-NMR (CDCb) ő
3.7397 (s, 3H, OMe),
3.7549 (s, 3H, OMe)
3,8351 (ddd, 0=1,83 Hz, J=4,27 Hz, J=9,91 Hz; 1H, H-5)
3,8824 (t, J=9,16 Hz, 1H, H-4)
4,0694 (dd, J56'=4,27 Hz, J66'=10,07 Hz; 1H, H-6’)
4,1661 (dd; J56=1,83 Hz, JE6 '=10,37 Hz; 1H, H-6)
4,1652 (dd, J=8,55 Hz, J=10,69 Hz; 1H; H-2 or 3)
4.4477 (dd; J=8,70 Hz, J=10,53 Hz; 1H; H-2 or 3)
4,4588, 4,8082 (2d, J=12,20 Hz, 2H, 0CH2Ph)
4,6163, 4,8594 (2d, J=10,99 Hz, 2H, OCH2Ph) • ·· • · · · • ··♦ ·♦ ··· • · · · ···· ♦ ·· ·· · ··· • . - 21 4,6163, 4,8594 (2d, _J=10,99 Hz, 2H, 0CH2Ph)
5,3736 (t, J=3,7 Hz, H-1a )
5,4438 (t, J=8,09 Hz; H-1 β )
4. példa
Az X helyén klóratomot tartalmazó (10) általános képletű vegyület előállítása
91,0 mg (0,153 mmól) (9) képletű vegyület 2 ml diklór-metánnal készült oldatához 0 °C-on 848,4 mg (5,88 mmól) triklór-acetonitrilt és 12,8 mg (0,084 mmól) DBU-t adunk. Az elegyet 2 órán át 0 °C-on keverjük, majd szilikagél oszlop tetejére rétegezzük, és n-hexán és etil-acetát (2:1) térfogatarényu elegyével eluáljuk. így 110,5 mg (99 %) (10) képletű vegyületet kapunk átlátszó olaj alakj ában.
[tt]22 = + 73,7° (c = 0,83; kloroform)
Rf-érték: 0,45 (n-hexán:etil-acetát = 1:1)
H-NMR (CDC13) <5
3,7619 (s, 3H; OMe),
3,9576 (ddd; 1H; J66 ’=1t94 Hz, J=3,56 Hz, J<5=9f87 Hz;
H-5),
4,0618 (t; 1H; J=9,22 Hz; H-4),
4,2012 (dd; 1H; J56=3,56, J66'=10,68 Hz; H-6),
4,2624 (dd; 1H, J56'=1,94 Hz; J66’=10,68 Hz; H-6'),
4,5006, 4,8452 (2d; 2H, J=12,30 Hz; 0CH2Ph 2H),
4,6785, 4,8932 (2d; 2H, J=10,85 Hz, 0CH2P’n), «··· ·· ♦ ···· • · · · • ··· ·· ··· • ·· «···· · ·· ·· · «··
- 22 6,4530 (d, 1H, 3=8,74 Hz; H-1 ),
8,5538 (S, 1H; C=NH).
5, példa
A (12) képletű vegyület előállítása
237,7 mg (0,439 mmól) (11) képletű vegyület és 1,5830 g 4& molekulaszita diklór-metános elegyéhez -50 °C-on 253,5 mg (0,348 mmól), X helyén klóratomot tartalmazó (10) általános képletű vegyület 8 ml 1,2-diklór-etánnal készült oldatát és ezt követően 0,40 mmól bór-trifluorid-éterát 2 ml 1,2-diklór-metánnal készült oldatát adjuk. A kapott elegyet -30 - -40 °C-on 2 órán át keverjük, majd Celiten szűrjük. A szörletet 40 ml etil-acetáttal hígítjuk és 40 ml 1 %-os nátrium-hidrogé-karbonát-oldattal mossuk. A vizes fázist 40 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, és 40 ml telitett vizes nátrium-klorid-oldattaljmossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk, A szerves oldószert eltávolítjuk, és a maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként toluol és etil-acetát (15:1) térfogatarányú elegyét használva. így 187,0 mg (76 %) (12) képletű vegyületet kapunk áttetsző olaj alakjában.
= + 4,9 (c = 0,39; kloroform)
Rf-érték: 0,60 (n-hexán:etil-acetát = 1:1) ·♦·· • ·· ·
- 23 H-NMR (CDCI3) <5
3,2889- 3,5086 (m, 3H, H-5a, H-6a, H-6' a)
3,5604 (dd; 1H; J,.. =7,59 Hz; J2., =9,90 Hz, H-2a)
3f7041 (dd; 1H, J3. <=2,97 Hz; J2.3=9,90 Hz, H-3a)
3,7605 (s; 3H, OMe) 3,7401-3,7493 (H-5)
3,9086 (α ; 1H; J3.«=2,97 Hz; H-4a)
3,9353 (t; 1H; J=9,41 Hz =H-4b)
4,0940 (dd; 1H; J56=4.46 Hz, Je6 '=10,40 Hz; H-6b)
4,1979 (dd; 1H; J56'=1,65 Hz; J66'=10,23 Hz; Η-6'b)
4,0453, 4,4844 (2d; 2H, J=11 .38 Hz; OCH2Ph)
4,2900, 4,3413 (2d; 2H; J=11 ,72 Hz; OCH2Ph)
4,2910 (d; 1H; J=7, 92 H z; H- 1a)
4,3179 (dd; 1H; J=8 ,42 Hz; J =10, ,72 Hz; H-2b)
4,4855 (dd; 1H; J=8 .58 Hz; J =4 0, .56 Hz; H-3b)
4,4414, 4,7657 (2d; 2H; J=12 r21 Hz, OCH2Ph)
4,4414, 4,8053 (2d; 2H; J=12 .21 Hz, OCH2Ph)
4,5301, 4,8861 (2d; 2H; J=11 ,88 Hz, OCH2Ph)
4,6299, 4,8634 (2d; 2H; J=10 .73 Hz, OCH2Ph)
5,4901 (d; 1H, J=8. 58 H z; H- 1b)
6. példa
A (13) képletű vegyület előállítása
103,3 mg (0,0924 mmól) (12) képlet? vegyület és 1,5 ml (29,0 mmól) hidrazin-hidrat 4,5 ml etanollal készült oldatát 2 órán át forraljuk. Az oldószer lepárlása után a maradékot 1 ml piridin és 1,3 ml ecetssvan···· hidrid elegyével keverjük szobahőmérsékleten 1 órán át.
Ezután a fehér csapadékot kiszűrjük és az oldószer eltávolítására a szűrletet toluollal azeotróposan desztilláljuk. A maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként n-hexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányu elegyét használva. így (13) képletű vegyuletet kapunk, amely 149-150 °C-on olvad.
= 14,1° (c = 1,00; kloroform)
Rf-érték; 0,59 (n-hexán :etil :acetát = 1:2) 1 H-NMR (CDCls) δ; 1,4776 (s, 3H, NAc)
3,3536 ~ 3,5765 (m, 3H, H-5a, H-6a, H-6’ a)
3,6936 (dd; J211=2,97 Hz; J,. 3=9,90 Hz; H-2a)
3,7474 (s, 3H, OMe)
3,8720 (d, 1H; J3. .=2,64 Hz; H-4a)
4,0534 (dd, 1H, J56=4,79 Hz; J66 '=10,40 Hz; H-6b)
4,1520 (dd; 1H; J56’=l ,98 Hz; 166^10,28 Hz; Η-6'b)
4,3465. 4,3929 (2d, 2H, J=11,88 Hz; CH2Ph)
4,4063 (d, 1H, J=7,91, H-1a)
4,5953 (d, 1H, J=8,91, H-lb)
7. példa
A (14) képletű vegyület előállítása
50,0 mg (0,0485 mmól) (13) képletű vegyület ml acetonitril:víz = 9:1 eleggyel készült oldatához °C-on 53,2 mg (0,0971 mmól) cérium-ammónium-nitrátot (CAN) adunk. Az elegyet 0 °C-on 5 órán át keverjük, majd • · • ··· ·· · · · * ·· · · · · · · ·· ·· · ···
- 25 további 26,6 mg (0,0486 mmól) CAN-t adunk hozzá, és 1 órán át keverjük, hagyva O°C-ról szobahőmérsékletre felmelegedni. Utána 40 ml etil-acetátban öntjük, és 40 ml vízzel mossuk. A vizes fázist 40 ml etil-acetáttal extraháljuk, majd a szerves fázisokat egyesitjük, 40 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert lepároljuk, és a maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként n-hexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyét használva. így 34,2 mg (76 %) (14) képletü vegyületet kapunk, amely 96-98 °C-on olvad.
= 17,7° (c = 0,87; kloroform)
Rf-érték: 0,43 (n-hexán:etil-acetát = 1:2)
1H-NMR (CDC13) cT ;
1,5004 (s, 3H, NAc)
4,4203 (d, 1H, 0=7,63 Hz; H-1a)
4,4439, 4.4827 (2d; 2H; 0=12,4 Hz, OCHgPh)
4,6820 (d, 1H, 0=8,85 Hzj NH)
(d , 1H, 0=8,24 Hz; H-1 b)
8. példa
Az M helyén nátriumatomot tartalmazó (15) általános képletü vegyület előállítása
A (14) képletü vegyület 0,2 ml dimetil-formamiddal készült oldatához 2,4 mg (0,0169 mmól) kéntrioxid-trimetil-amin ···· · ·»·♦ • ··· · · ··· • * · « ···· · ·· 99 · ··· komplexet (SOj.NMe^) adunk, és a kapott elegyet 50 °C-on 22 órán át keverjük. Ezután további 2,4 mg (0,0169 mmól) fenti komplexet adunk az elegyhez, és a keverést 50 °C-on 3 órán át folytatjuk. Ezt követően a reakcióelegyet 3 ml kloroform:metanol = 1:1 térfogatarányu eleggyel higitjuk, majd Sephadex LH-20 oszlopra visszük, és kloroform-metanol eleggyel eluáljuk. Az eluátumból az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot metanol és viz elegyében oldjuk, és nátrium-ciklusu Dowex 50 gyantán átengedve nátriumsóvá alakítjuk. Az oldószert eltávolítva 5,4 mg (98 /') (15) képletű vegyűletet kapunk, amely 221-223 °C-on olvad.
[K1D = -15,2° (c = 0,56; kloroform) Ráérték: 0,71 ( klóroform :metanol = 3:1)
1H-NMR (CÖC13 : MeOH=1 :1)
1 ,614071 (s, 3H, NAc)
3,8098 (dd, IH, J3. < =2,90 Hz, J?. 3=9,92 Hz; H-3
14,1500 (d, 1H, J=2,75 Hz; H-H; a)
14,2961 (dd, J5 6=14,58 Hz, J í 6 6 ’ : =10,68 Hz; H-6b)
14,141402 (dd, J&e’=1,68 Hz, Jé 6 '=10,8H Hz; Η-6'b)
4,11612 (d, J=7,63, H-la)
11,7800 (d, J=8,55, H-lb)
• ·
9. példa
Az M helyén nátriumatomot tartalmazó (16) általános képletű vegyület előállítása
5,4 mg (0,00526 mmól (15) képletű vegyület és
5,7 mg 10 %-os szénhordozós palládiumkatalizátor 0,5 ml metanol:viz = 9:1 térfogatarányu alegyével készített szuszpenzióját 24 órán át szobahőmérsékleten hidrogénáramban keverjük. Az elegyhez további 6,7 mg 10 %-os szénhordozós palládiumkatalizátort adunk, és a keverést 50 °C-on 42 órán át folytatjuk. Ezután a reakcióelegyet szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot Sephadex G-10-en és Biogel P-4 (HgO) adszorbensen tisztítjuk, igy 2,49 mg (98 %) (16) képletű vegyületet kapunk amorf anyagként.
= + 1O,5° (c = 0,16; viz)
Rf-érték: 0,13 (n-butanol:aceton:viz = 6:5:1)
0,17 (n-butanol:aceton:viz = 6:5:1) ^H-NMR (020) (Standard: aceton) 20°C-on, delta :
2,033 (s í NAc)
4,5580 (d ; 3=8,25 Hz ; H-1a β-anome r)
4,7015 (d ; 3=8,58 Hz; H-1b)
4,7226 (d ; 3=8,58 Hz ; H-1b)
5,2220 (d ; 3=3,30 Hz; H-1a; κ-anomer)
• ·· ····· · ·· ·· ···
10. példa
1,087 g (1,99 mmól (7) képletü vegyület 1 ,2-diklór-etánnal készült oldatához, 1,023 g (3,98 mmól) ezüst-triflátot és 6,0 g 4h molekulaszitát, majd -10 °C-on argongáz-atmoszférában a (23) képletü vegyület 10 ml 1,2-diklór-metánnal készült oldatát adjuk. Az elegyet -10 °C-on majd szobahőmérsékleten kebsrjük 18 órán át, végül Celiten szűrjük. A szürletet 50 ml etil-acetáttal hígítjuk, 100 ml vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és 100 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, azt követően pedig vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert lepároljuk, és a maradékot szilikagé íos zlopon n-hexán és etil-acetát (2:1) térfogatarányu elegyével eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. így 1,6 g (92 %) (24) képletü vegyületet különítünk el, amely 55-56 °C-on olvad. A (24) képletü vegyület «-anomerje nem keletkezett.
[cc]^= + 40,1° (c = 0,92; kloroform)
Rf-érték: 0,22 (n-hexán:etil-acetát = 3:2) 1H-NMR (500 MHz; CDClg) cT :
2,042 (s, 3H, Ac), 2,060 (s, 3H, Ac),
3,785 (s, 3H, OMe)
4,653, 4,678 (2d, 0=12,3 Hz, CH2) ,
4,537 (d, 0=7,94, 1H, H-1b)
5,184 (d, 0=8,55, 1H, H-1a)
5,380 (d, 0=2^44 Hz, 1H, H-4b)
11. példa '
A (25) képletű vegyület előállítása
2,0836 g (2,39 mól) (24) képletű vegyület 45 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 0 °C-on 6 ml (7,49 mmól) 1,25 n litium-hidroxid oldatot és 17 ml 31 %-os hidrogén-peroxidot adunk. Az elegyet ezután 13 órán át keverjük, majd 100 ml etil-acetáttal hígítjuk, és 100 ml vízzel mossuk. A vizes fázist 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, 100 ml telitett vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert lepároljuk, a maradékot szilikagél oszlopon n-hexán és etil-acetát (3:2) térfogatarányu elegyével eluálva kromatográfiásan tisztítjuk, igy 1,7133 g (91 %) (25) képletű vegyületet kapunk, amely 55-57 °C-on olvad.
[ κ] θθ = + 42,5° (c = 1,25; kloroform) 1H-NMR (CDC13)
3,7768 (s, 3H, OMe)
3,1219 (dd; 1H; J=3,05 Hz; J=9,46 Hz; H~3b)
3,65^12 (dd; 1H; J=6,72 Hz; J=9,77 Hz)
4,2342 (dd; 1H; J=8,55 Hz; J=10,69 Hz)
4,3879 (dd; 1H; J=8,54 Hz; J=10,68 Hz)
4,4383 (d; 1H; J=7,94 Hz; H-1b)
4.4571, 4,8606 (2d; 2H; J=12,36 Hz; 0CH2Ph)
5,2013 (d; 1H; J=8,24 Hz; H-la)
12, példa
A (26) képletű vegyület előállítása
1,0057 g (1,28 mmól (25) képletű vegyület 20 ml dimetil-formamiddal készült oldatához 0 °C-on 3,4906 g (15 ,06 mmól) ezűst-oxidot, 1,9 ml (15,58 mmól) benzil-bromidot és 1,0344 g (6,23 mmól) kálium-jodidot adunk,. Az elegyet 0 °C-on, majd szobahőmérsékleten keverjük 5 órán át, és aztán 50 ml dietil-éterben öntjük, és Celiten át szűrjük, A szűrletet 50 ml vízzel mossuk, és a vizes fázist 50 ml dietil-éterrel extraháljuk, A szerves fázisokat 50 ml telitett vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Ezután az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagél oszlopon, n-hexán és etil-acetát (4:1) tériogatarányu elegyével eluálva, kromatográfiásan tisztítjuk, igy 1,114 g (90 7) (26) képletű vegyületet kapunk áttetsző olaj formájában, [m]q8 = +32,7° (c = 0,49; kloroform)
Rf-érték = 0,37 (n-hexán:etil-acetát = 3:2) 1H-NMR (CDC1 ) cT
3,1795 (dd; 1H; J=3,05 Hz; J=9,77 Hz; H-3b)
3,7165 (dd, 1H; J=7,93 Hz; J=9,77 Hz; H-2b)
3,7476 (s, 3H, OMe)
3,8001 (d; 1H; J=2,U5 Hz; H-Ub)
4,1479 (t; 1H; J=9,16 Hz; H-Ua)
• · · • · · · • · · • · ·
- 31 «
4,2565 (dd, IH; J=8,2U Hz; J=10,68 Hz; H-2a)
4,3461 (d; 1H; J=7,93, H lb)
14,7932, 14.8637 (2d; 1=10,98 Hz; OCH2Ph)
5,1970 (d, IH; J=8,2U Hz; H-la)
13, példa
A (28) és (40) képletű vegyületek előállítása
48,6 mg (0,0502 mmól) (26) képletű vegyület 2,8 ml etanol-benzol-viz=7:3:1 eleggyel készült oldatát 1 órán át argongáz aramban forraljuk. Ezután 5,6 mg (0,006 mmól) RhCl(PPhjt és 1,9 mg (0,0180 mmól) DABCO-t adunk az oldathoz, és 16 órán át tovább forraljuk. Az oldószert lepároljuk, és a maradékot 2,2 ml aceton:viz = 10:1 térfogatarányu elegyben oldjuk, amelyhez 4,6 mg (0,0212 mmól) higany(II)-oxidot és 138,6 mg (0,673 mmól) higany(II)-kloridot adunk. A reakcióelegyet 1 órán át környezeti hőmérsékleten keverjük, majd 20 ml kloroformban öntjük, és 20 ml vízzel mossuk, A vizes fázist 20 ml kloroformmal és 20 ml etil-acetáttal extraháljuk, A szerves fázisokat egyesitjük, 20 ml 10^,-os kálium-jodid oldattal, majd 20 ml telített vizes nátrium-klórid oldattalfmossuk. Vízmentes magnézium-szulfáton való szárítás után az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot
1,5 ml ecetsavanhidrid:piridin =1:2 elegyben oldjuk, és 1 órán át szobahőmérsékleten katalitikus mennyiségű DMAP jelenlétében keverjük. Az oldószert toluol segítségével végzett azeotrop desztillációval eltávolítjuk és a mars32
dékot szilikagél oszlopon, n-hexán és etil-acetát 2:1 térfogatarányu elegyével eluálva kromatográfiásan tisztitjuk, igy 34,5 mg (70 %) az alfa- és béta anomert (1:11) arányban tartalmazó (28) képletü vegyületet és 11,5 mg (24 %) (40) képletü vegyületet különítünk el.
A (28) képletü vegyület béta-anomerjének adatai:
Olvadáspont: 153-154 °C [κ]θ8 = +41,7 (c = 0,39; kloroform)
Rf-érték: 0,26 (n-hexán:etil-acetát = 1:1) 1H-NMR (CDC1 )</:
1,9281 (s, 3H, Ac)
1,9397 (s, 3H, Ac)
1,9934 (s, 3H, Ac)
3,7659 (s, 3H, OMe)
3,9410 (dd; 1H; J=7,33 Hz; J=10,99 Hz; H-2b)
4,0643 (dd; 1H; J=1,53 Hz; J=10,68 Hz; H-6'a)
4,1503 (dd; 1H; J=6,10 Hz; J=10,99 Hz; H-6a)
4,3687 (dd; 1H; J=8,85 Hz; J=10,68 Hz; H-2a)
4,4133 (d; 1H; J=7,93 Hz; H-lb)
4,4523 (dd; 1H; J=8,55 Hz; J=10,99 Hz; H-3avagy 4a)
4,11613, 4,8673 (2d: 2H; J=12,21 Hz; OCH2Ph)
4,4174, 4,5446 (2d; 2H; J=11,60 Hz; 0CH2Ph)
4,6537 (dd; ÍH; J=3,21 Hz; J=10,23 Hz; H-3b)
6,3203 (d; 1H; J=8,85 Hz; H-1a)
- 33 A (28) képletű vegyület alfa-anomerjének adatai:
Olvadáspont: 55-57 °C [oc]21 = +56,1° ( c = 1,5; kloroform)
D
Rf-érték: 0,28 (n-hesán :etil-acetát = 1:1) 1H-NMR (CDC1,)cT;
,9305 (s, 3H, Ac) ,9507 (s, 3H, Ac)
2,0965 (s, 3H, Ac)
3,7726 (s, 3H, OMe)
3,9297 (dd; 1H; J=7,02 Hz; J=10,99 Hz; H-2b)
,2839 (t; 1H; J=9,U6 ] Hz; H-Ua)
af3388 (dd; 1H; J=2,75 Hz; J=10,68 Hz; H-6a)
4,4551 (d; 1H; J=7,63; H-1 b)
11,5908 (dd; IH; J=3,67 Hz; J=11.44 Hz; H-2a)
4,6918 (dd; 1H; J=3,05 Hz; J=10,07 Hz; H-3b)
5,0853 (dd; 1H; J=9,16 Hz; J=11,30 Hz)
6,2700 (d; 1H; J=3,66 ] Hz; H-la)
A (40) képletű vegyület adatai:
áttetsző olaj [w]^2 = +32,9° (c = 0,37; kloroform)
Rf-érték: 0,30 (n-hexán:etil-acetát =1:1) 1H-NMR (CDC13) t/7
1,0019 (t; 3H; J=7r17 Hz; CH2CH2CH3)
1,9287 (s, 3H, Ac)
1,9855 (s, 3H, Ac) • · • · · ·
3,4669 (dd, IH; J=7,17 Hz; J=9,92 Hz)
3λ6692 (ddd ; IH; J=1,8 3 Hz ··, <1=3,74 Hz; J=9,92 Hz; H-5a)
3,9358 (dd; IH; J=7,02 Hz; J=10,99 Hz)
4,1790 (dd; ΊΗ; J=8,85 Hz; J=10,07 Hz)
4,2171 (dd; IH; J=8,55 Hz; J=10,69 Hz)
4,2586 (dd; 1H; J=3,66 Hz; J=10,37 Hz; H-3b)
4,3239 (dd; 1H; J=8,39 Hz; J=10,75 Hz)
4,5898 (d, IH; J=7.63 : Hz; H-lb)
5,1760 (d; IH; J=8,53 ' Hz; H-la)
14, példa
A (29) képletű vegyület előállítása
417,8 mg (0,429 mmól) (28) képletű vegyület és 46,8 mg (0,508 mmól) hidrázin-acet át 5 ml dimetil-formamiddal készült oldatát 10 percig 50 °C-on melegítjük, majd további 45,8 mg (0,497 mmól) híd rázin-acetátot adunk hozzá, és a melegítést 50 °C-on még 10 percig folytatjuk. A reakcióelegyet 100 ml etil-acetáttal hígítjuk, és 100 ml 10 %-os nátrium-hidrogén-karbonét oldattal mossuk, A vizes fázist 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, és telitett vizes nátrium-klorid oldattal mossuk. Az elegyet vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert lepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon n-hexán és etil-acetát (3:1) térfogatarányu elegyével eluálva kromatográfiásan tisztítjuk, igy 290,5 mg (73 %) (29) képletű vegyűletst ···« ·· · »··· • · · · • ··· ·· · · · • ·· ····· · ·· ·· · ··· kapunk, amely 73-75 °C-on olvad. E «1 22 = +49,3°
D
Rf-érték: 0,18 (C = 0,54; kloroform) (n-hexán:etil-acetát = 1:1)
0,23
1H-NMR 1,9427 (coci3) cT.
(s» OAc; fi-anomer)
1,9311 (s. OAci κ-anomer)
1 ,9659 (s , OAc; w-anotner)
1 ,9787 (S< OAc; β-anomer)
3,7537 (s , OMe; β-anomer)
3,7665 (s . OMe; ce-anomer)
5,3776 (d; 0=8,85 Hz, H-1
15. példa
a; β-anomer)
A X helyén klóratomot tartalmazó (30) általános képletü vegyület előállítása
100,1 mg (0,107 mmól) (29) képletü vegyület 2 ml diklór-metánnal készült oldatához 0 °C-on 387 mg (2,68 mmól) triklór-acetonitrilt és 8,0 mg (0,053 mmól) DBU-t adunk. Az elegyet 3,5 órán át 0 °C-on keverjük, majd szilikagél oszlop tetejére visszük, és n-hexán és etil-csatát (2:1) térfogatarányu elegyével eluáljuk. Az oldószer ledesz tillálása után 100,6 mg (87 %) (30) képletü vegyületet kapunk amorf anyag alakjában.
• · 44 • 44 · • · 4 · ·
4 4 4 4 • ··· • ·· • 4 [κ]22 = +57,9° (C = 0,45; kloroform)
D
Rf-érték: 0,34 (n-hexán:etil-acetát =1:1) 1H-NMR (CDClj) cT.
1,9385 (s, 3H,Ac)
2,0019 (s, 3H,Ac)
3,7645 (s, 3H,OMe)
3,9469 (dd, 1H; J=6,97 Hz; J=11,17 Hz)
4,4723 (d; 1H; J=7,77 Hz; H-lb)
6,4426 (d; 1H; J=8,41 Hz; H-1a)
8,5351 (s, 1H; C=NH)
16. példa
A (31) képletű vegyület előállítása
1,8247 g (3,38 mmól) (11) képletű vegyület 80 ml ,2-diklór-etánnal készült és 21,2304 g AW-3C0-as molekula szitát tartalmazó oldatához -25 - -30 °C-on 2,02 g (1,88 mmól) (30) képletű vegyület 30 ml 1,2-diklór-etánnal készült oldatát, majd 2,7 mmól bór-trifluorid-éterát 10ml 1,2-diklór-etánnal készült oldatát adjuk. Az elegyetezen a hőmérsékleten órán át keverjük, majd Celiten szűrjük. A szürletet 350 ml etil-acetáttal hígítjuk, és 300 ml 1 %-os nát rium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk. A vizes fázist 300 ml etil-acetáttal extraháljuk és az egyesített szerves fázisokat 300 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, végűi vizmen4··· · · · ···· • ··· ·· «·· • ·· ··«·· · ·· ·· · ··· tes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert lepároljuk, és a maradékot szilikagél oszlopon, n-hexán és etil-acetát (3:1) térfogatarányu elegyével eluálva kromatográfiásan tisztítjuk, igy 2,2629 g (83 %) (31) képletü vegyületet kapunk.
= +9,1° (c = 0,67; kloroform) * .
Rf-érték: 0,43 (n-hexán:etil-acetát = 1:1)
1H-NMR (CDC13) cT .
1,9433 (s, 3H, Ac)
1,9543 (s, 3H, Ac)
3,2857 (dd; 1H; J=5,34 Hz; J=9,31 Hz; H-6b)
15 ' 3,5685 (dd; 1H; J=7.79 Hz; J=9,62 Hz)
3,6884 (dd; 1H; J=3,06 Hz; J=9,77 Hz; H-6’b)
3,7476 (s, 3H, OMe)
3,7811 (dd; 1H; J=7,63 Hz; J=10,07 Hz)
3,8775 (d; 1H; J=2,44 Hz; H-4)
3,9184 (dd; 1H; J=7,33 Hz; J=1O,99 Hz)
4,2922 (d; 1H; J=7,63 Hz; H-1c)
4,4416 (d; 1H; J=7,63 Hz; H-1a)
4,7055 (dd; 1H; J=3,67 Hz; J=9,77 Hz; H-3c)
5,4783 (d, 1H; J=8,24 Hz; H-lb) ·«·· ·· · ···· • · · · • ··· ·· ··· • ·· ····· · ·· ·· 9 ···
17. példa
A (32) képletű vegyület előállítása
1) Első élj árás
77,5 mg (0,0533 mmól) (31) képletű vegyülst ,2 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 0 °C-on
0,11 ml (0,088 mmól) 1,25 litium-hid roxid oldatot és
0,40ml 31 %-os hidrogén-peroxidot adunk. Az elegyet órán át keverjük, majd 40 ml etil-acetáttal hígítjuk, és 40 ml vízzel mossuk. A vizes fázist 40 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, és ml telitett vizes nátrium-klorid oldattal mossuk,majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószer lepárlása után a maradékot szilikagél oszlopon n-hexán és etil-acetát (2:1) térfogatarányu elegyével eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. így 66,0 mg (90 %) (32) képletű vegyületet kapunk.
2) Második eljárás
504,4 mg (0,347 mmól) (31 ) képletű vegyület
10ml metanollal készült oldatához 0 °C-on 3 ml (0,3 mmól) 0,1 n metanolos nátrium-metilát oldatot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 4,5 órán át keverjük, majd Amberlyst-15 gyantát adunk hozzá. A gyanta eltávolítása után az oldószert ledesztilláijuk< A maradékot szilikagél oszlopon, n-hexán és etil-acetát (1:1) térfogatarányu elegyével eluálva kromatográfiásan tisztítjuk, így 378,4 mg (80 %) (32) ···« ·♦ · • · · · • · ·· · · · ·· • · « · ···· · ·· «« 9 ···
- 39 képletű vegyületet kapunk áttetsző olaj alakjában, tK]2° = -3,7° (c = 0,62; kloroform)
Rf~érték: 0,49 (n-hexánzetil-acetát = 1:2)
1 H-NMR (CDC13) δ
3,7421 (s, 3H, OMe)
3,6295 (d; 1H; J=3,36 Hz; H-4)
3,7030 (dd; IH; J=3,05 i Hz; J=9,77 Hz; Η-6'b)
3,8782 (d; IH; J=2,44 Hz; H-4·)
4,2421 (dd; IH; J=3,82 ! Hz; J=10,53 Hz; H-3)
4,2976 (d; 1H; J=7,63 Hz; H-lc)
4,3483 (d; IH; J=7,63 Hz; H-1a)
5,4996 (d; IH; J=8,24 Hz; H-lb)
13c-nmr (CDCI3) δ t
99,68 (d, J=166 >,0 Hz; c-1)
102,57 (d, J=157,0 Hz; C-1)
103,30 (d, J=160,0 Hz; C-1)
18, példa
A (33) képletű vegyület előállítása
378,4 mg (0,274 mmól) (32) képletű vegyület 5 ml dimetil-formamiddal készült oldatát 0,11 ml (0,41'4 mmól) terebutil-difenil-szilil-klorid és 32,0 mg (0,469 mmól) imidazol ml dimetil-formamiddal készült oldatához adjuk, és 24,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyet ♦ · · · · · • · * · · · • . · · • · ♦ · • ··
200 ml dietil-éterbe öntjük, és vízzel mossuk. A vizes fázist 2 x 200 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat telitett vizes natrium-klorid oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, Az oldószer lepárlása után a maradékot szilikagél oszlopon, n-hsxén és etil-acetát (8:3) térfogatar.ányu elegyével eluálva kromatográfiásan tisztítjuk, igy 344,4ng (78 %) (33) képletű vegyületet kapunk áttetsző olaj alakj óban.
_ _o,2° (c = 1,1; kloroform)
Rf-érték: 0,65 (n-hexán:etil-acetát = 1:2) 1H-NMR (CDC13) cT :
1,0184 (s, 9H, t-Bu)
3,2637 (dd; 1H; J=5,19 Hz; J=9,46 Hz; H-6b)
3,2976 (t; 1H; J=7,48 Hz)
3,5587 (dd; 1H; J=7,6 3 Hz ; J=9, 77 Hz)
3,6750 (dd; 1H; J=3,..0: 5 Hz ; J=9, 76 Hz; H-
3.7573 (s, 3H, OMe)
3,8611 (d; 1H; J=2,44 Hz; H-4)
3,9444 (d; 1H; J=3,05 Hz; H-4)
4,2860 (d; 1H; J=7,63 Hz; H-la vág y c)
4,2931 (d; 1H; J=7,33 Hz; H-la va gy c)
5,4536 (d; 1H; J=8,54 Hz; H-lb)
• ·
19. példa
A (34) képletű vegyület előállítása
344,4 mg (0,214 mmól) (33) képletű vegyület 10 ml ,2-diklór-etánnal készült és 2,0566 g AW-300-as molekulaszitát tartalmazó oldatához -23 °C-on és argon atmoszférában a (10) képletű vegyület 10 ml 1 ,2-diklór-etánnal készült oldatát, majd 0,10 mmól bór-trifluorid-éterátot adunk. Az elegyet -23 és -25 °C közötti hőmérsékleten
1,5 órán át keverjük, majd Celiten át szűrjük. A szürletet 200 ml etil-acetáttal hígítjuk és 200 ml 1 %-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk. A vizes fázist 200 ml etil-acetáttal extraháljuk, és az egyesitett szerves fázisokat telitett vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószer lepárlása után a maradékot szilikagél oszlopon, toluol és etil-acetát (15:1) térfogatarányu elegyével eluálva, illetve toluol és etil-acetát (7:1) térfogatarányu elegyével nyomás alatt eluálva kromatográfiásan tisztítjuk, igy 225,0 mg (48 %) (34) képletű vegyületet kapunk áttetsző olaj formájában. Az eljárás során a (33) képletű vegyület 33 %-át is visszanyerjük, ezt figyelembe véve a (34) képletű vegyület előállításának hozama 72 %.
[k]q2 = -4,4° (c = 0,94; kloroform)
Rf-érték: 0,57 (toluol :etil-acetát = 5:1)
- 42 1H-NMR (CDClg) Z:
0,8384 (s, 9H, t-Bu)
3,7037 is, 3H, OMe)
3,7885 (s, 3H, OMe)
4,1707 (d; 1H; J=7,63; H-1a vagy c)
4,22717 (d; 1H; J=7,32; H-1a vagy c) «
5,2660 (d; 1H; J=8,24 Hz; H-ld)
5,43496 (d; 1H; J=8,24 Hz; H-lb) ’3C-NMR (CDCls) <5
99,25 (d, J=162,0 Hz; C-1)
99,82 (d, J=166,0 Hz; C-1)
102,55 (d, J=156,5 Hz; C-1)
102,93 (d, J=159,0 Hz; C-1)
20, példa
A (35) képletü vegyület előállítása
107,2 mg (0,0529 mmól) (34) képletü vegyület és
1,54 ml (37,1 mmól) hidrazin-hidrát 10 ml etanollal készült oldatát 3 órán át forraljuk visszafolyó hütő alatt, majd az oldószert lepároljuk, A maradékot 6 ml piridin:ecetsavanhidrid =1:1 elegyben oldjuk, és 23 órán át keverjük. Az oldószert toluol alkalmazásával azeotrop desztillációval eltávolítjuk. A maradékot szilikagél oszlopon toluol és etil-acetát (10:1) és (3:1) térfogatarányu elegyével eluálva kromatográfiásan
tisztítjuk, igy 62,3 mg (63 %) (35) képletű vegyületet kapunk.
= -6,4° (c = 0,33j kloroform)
Rf-érték: 0,73 (toluol :aceton = 3:1) 1H-NMR (CDC13) cT :
0,8835 (s, 9H, t-Bu)
1,3820 (s, 3H, NAc)
1,4375 (s, 3H, NAc)
3,7146 (s, 3H, OMe)
3,7372 (s, 3H, OMe)
4,3645 (d; J=7,33; H- -la)
C-NMR ι (CDCls) ő t
101,67 (d, J=161,02; C-1)
101,77 (d, J=16l,02; c-D
102,63 (d, J=158,49; c-1)
103,16 (d, J=165,23; c-D
21, példa
A (36) képletű vegyület előállítása
21,9 mg (0,0109 mmól) (35) képletű vegyület 3 ml acetonitril:víz = 9:1 térfogatarányu eleggyel készült oldatához 0 °C-on 40,0 mg (0,0730 mmól) cérium-ammónium-nitrátot (CAN) adunk, s az elegyet 0 °C-on 1,5 órán át keverjük, majd 20 ml etil-acetátba, öntjük, és 20 ml vízzel mossuk, A vizes fázist 2 x 20 ml etil-acetáttal extraháljuk,
a szerves fázisokat egyesítjük, és 10 ml telitett vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, végűi vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószer lepárlása után a maradékot kovasavgél oszlopon, toluol és aceton 3:1 térfogatarányú elegyével eluálva kromatográfiásan tisztítjuk, így
14,9 mg (75 %) (36) képletű vegyületet kapunk át tetsző.olaj formaj ában.
[k]21 = _19j2 (c = o,74; kloroform)
Rf-érték: 0,36 (toluol:aceton =
1H-NMR (cdci3)
1 ,0165 (s, 9H, t-Bu)
1,4314 (s, 3H, NAc)
1,4662 (s, 3H, NAc)
4,3806 (d, 1H, 0=7,63 Hz; H-1a)
4,6106 (d, 1H, 0=8,24 Hz ; H-1 )
22. példa
A (37) képletű vegyület előállítása
20,8 mg (0,0115 mmól) (36) képletű vegyület 2 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 0 °C-on és argongáz áram alatt 0,07 ml (0,07 mmól) 1,0 mólos tetrahidrofurános tetrabutil-ammónium-fluorid oldatot adunk. Az elegyet 0 °Con majd szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd 10 ml toluollal hígítjuk. Az oldószert 40 °C-on lepároljuk, a maradékot 20 ml etil-acetátban oldjuk és 1O ml vízzel mossuk. A vizes fázist 2 x 20 ml etil-acetát tál extraháljuk.
A szerves fázisokat egyesítjük, és 10 ml telitett vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószer lepárlása után a maradékot szilikagél oszlopon, toluol és aceton (5:4) térfogatarányú elegyével eluálva kromatográfiásan tisztítjuk, igy 14,0 mg (78 %) (37) képletű vegyületet kapunk amorf anyag alakjában.
Eöc]21 = -17,3° (c = 0,37; kloroform)
D
Rf-érték: 0,32 (toluol:acetón = 1:1) 1H-NMR (CDC13) :
,4735 (s, 3H, NAc) ,5059 (s , 3H, NAc)
4,3934 (d, 1H, 0=7,63 Hz, H-1a) 13C-NMR (CDCl3:metanol-d4 = 1:1)
101,76 (C-1)
102,09 (C-1 x 2)
102,17 (C-1)
23. példa
Az M helyén nátriumatomot tartalmazó (38) általános képletű vegyület előállítása
15,2 mg (0,00974 mmól) (37) képletű vegyület 5 ml dimetil-formamiddal készült oldatához 17,5 mg (0,126 mmól) kéntrioxid-trimetil-amin komplexet adunk, és az elegyet 65-75 °C-on 19,5 órán át keverjük. 3 ml klóroform :metanol =1:1 térfogatarányu eleggyel való hígítás után Sephadex ···« «· » ···· • · · · • ··· ·· ··· • · · · ···· · • · ♦· · ···
LH-20 oszlopra visszük, és kloroform és metanol (1:1) térfogatarányu elegyével eluáljuk. Az oldószert lepároljuk, és a maradékot metanolban oldva nátriumciklusu Dowex-50 gyantán engedjük ét nátriumsóvá alakítás céljából. Az oldószert lepároljuk, igy 17,8 mg (98 %) (38) képletű vegyületet kapunk amorf anyag alakjában.
= -10,5° (c,= 1,19; kloroform)
Rf-érték: 0,27 (klóroform:metanol = 3:1) 13C-NMR (COC13: MeOH-d4)
100,8695 (C-1 )
101 ,8280 (C-1)
102 ,0224 (C-1)
102,5788 (C-1 )
171 ,1187 (NAc)
171,2193 (NAc )
22,2412 (NAc)
22,3552 (NAc)
24. példa
A (39) képletű vegyület előállítása
2,5 mg (0,00134 mmól) (38) képletű vegyület 0,5 ml metanol:viz = 9:1 térfogatarányu eleggyel készölt oldatát
3,1 mg 10 r-os szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten hidrogénáramban 21 órán át keverjük. A reakcióelegyet szűrjük, a szűrletet bepároljuk, « · · «
9 99 és a maradékot Sephadex G-1O (H20) adszorbensen tisztítjuk. A vizet fagyasztva-száritással eltávolítjuk, igy 1,3 mg (92 %) (39) képletű vegyületet. kapunk.
Iá]23 = + 11,9 (c = 0,09; viz)
Rf-érték: 0,50 (n-butanol:aceton:viz = 6:5:4) 1H-NMR (D20) deltaH (standard :aceton ; delta = 2,225)
4,5309 (d, J=8,06 Hz; H-lc) «
4,5342 (d, J=7,69 Hz; H-lc)
4,5609 (d, J=8,06 Hz; H-la β -anomer)
5,2263 (d, J=3,30 Hz; H-la. a -anomer)
2,0324 (s, NAc)
2,0433 (s, NAc)
”C-NMR (D20) ö . (standard aceton ö <. =30,3 ppm)
102,65
102,86
102,98
103,03
25. példa
A (41) képletű vegyület előállítása
37,3 mg (0,298 mmól) szárított p-metoxi-fenol,
78,7 mg (0,298 mmól) trifsnil-foszfin és 136,2 mg (0,0994 mmól) (32) képletű vegyület 5 ml diklór-metannal készült oldatát 0 °C-ra hűtjük argongáz áramban. A majd 52,8 mg (0,298 mmól) dietil-azodikarboxilát 1,5 ml diklór-metannal ·· ·· ·· · «··· • ♦ · · • ··· · · ··· * ·· ····· · ·· ·· · ··· készült oldatát csepegtetjük hozzá. Az elegyet 0 °C-on, majd szobahőmérsékleten 21 órán át keverjük, és 50 ml diklór-metánba öntjük, azután 50 ml jeges vízzel mossuk, A vizes fázist 50 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, és 5C^ml telített vizes nátrium-klorid oldat taljmossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a maradékot szilikagél oszlopon, n-hexán és etil-acetát (1:1) térfogatarányu elegyével eluálva kromatográfiásan tisztítjuk, igy 134,7 mg (100 %} (41) képletű vegyületet kapunk, amely 40-41 °C-on olvad, = 17,4° (c = 1,03; kloroform)
Rf-érték: 0,43 (n-hexán:etil-acetát = 1:1) 1H-NMR (CDC13) :
4,2967 (d, 1H, □=7,94Hz; H-1 )
4,4245 (d, 1H, 0=7,63 Hz; H-1)
5,4777 (d, 1H, 0=8,24 Hz; H-1b) 13C-NMR (CDCIj) :
99,69 (d, 0=166,0 Hz; H-1)
101,25 (d; 0=166,0 Hz; H-1)
102,60 (d; 0=158,0 Hz; H-1)

Claims (9)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK • · · ·« · > · · · • · · * * ··· · · ··· • · ····· · ·· ·· · ··«
    1. (I) általános képletű szulfátéit oligo- szacharidok vagy származékaik - amelyek képletében
    1) jelentése egyaránt benzilcsoport; jelentése (a) képletű csoport; jelentése (b) képletű csoport és jelentése hidroxicsoport, (c) képletű vagy (d) általános képletű csoport, amelyben X jelentése halogénatom, vagy (e) képletű csoport, amelyben Bn jelentése benzilcsoport;
    jelentése egyaránt benzilcsoport;
    jelentése acetil-aminocsoport, jelentése hidrogénatom, (b) képletű vagy -SO^M általános képletű csoport, amelyben
    M alkálifématom, és
    3) R1 jelentése (e) képletű csoport, amelyben
    Bn jelentése benzilcsoport;
    jelentése (f) általános képletű csoport, amelyben Rg acetilcsoport, benzilcsoport vagy hidrogénatom,
    R2 jelentése benzilcsoport,
    R3 jelentése (a) képletű csoport,
    R4 jelentése (b) képletű csoport, és
    Rg jelentése (c) képletű csoport;
    ·*··
    4) R! (g) képletű csoport, amelyben Bn jelentése R2 benzilcsoport, jelentése benzilcsoport, R3 jelentése (a) képletű csoport. R4 jelentése (b) képletű csoport, és R5 jelentése hidroxicsoport; 5) R1 jelentése (h) képletű csoport, amelyben Ac R2 jelentése acetilcsoport, Bn jelentése benzilcsoport, jelentése benzilcsoport, R3 jelentése (a) képletű csoport, R4 jelentése (b) képletű csoport és R5 jelentése acetoxi-csoport, hidroxicsoport, (c) 6) R1 képletű csoport, (d) éltalános képletű csoport, amelyben X halogénatom, vagy (a) képletű csoport, amelyben Bn jelentése benzilcsoport j jelentése (i) általános képletű csoport, amely- R2 ben Ry hidrogénatom vagy terc-butil-difenil-szilil-csoport, és Bn jelentése benzilcsoport , jelentése benzilcsoport. R3 jelentése (a) képletű csoport, R4 jelentése (b) képletű csoport, és R5 jelentése (e) képletű csoport, amelyben Bn
    jelentése benzilcsoport.
    - 51 • · • ··· • · · · ·· ·* • · ···· «
    7/ R1 jelentése (j) képletű csoport, amelyben R^ jelentése (a) képletű csoport, MP jelentése (b) képletü csoport, Bn jelentése benzilcsoport, és TBDPS jelentése terc-butil-difenil-szililcsoport, Rg jelentése benzilcsoport,
    R^ jelentése (a) képletű csoport vagy acetil-aminocsopo rt;
    R4 jelentése (b) képletű csoport, és
    Re- jelentése (e) képletű csoport, amelyben Bn jelentése benzilcsoport;
    8/ R^ jelentése (k) általános képletű csoport, amelyben Rg jelentése hidrogénatom vagy terc-butil-difenil-szililcsoport, Ac jelentése acetil csoport, és Bn jelentése benzilcsoport;
    jelentése benzilcsoport,
    R jelentése acetil-aminocsoport, jelentése hidrogénatom, és jelentése (e) képletű csoport, amelyben Bn jelentése benzilcsoport;
    9/ R_j jelentése (1) általános képletű csoport, amelyben M jelentése alkálifématom, Ac jelentése acetilcsoport, és Bn jelentése benzil csoport ;
    jelentése benzilcsoport, jelentése acetil-aminocsoport, jelentése -2Ο.$Μ általános képletű csoport, ben 1-1 jelentése alkálifématom;
    jelentése (e) képletű csoport, amelyben Bn tése benzilcsoport; és jelentése (m) képletű csoport, amelyben Bn tése benzilcsoport;
    jelentése benzilcsoport, jelentése (a) képletű csoport, jelentése (b) képletű csoport, és jelentése (e) képletű csoport, amelyben Bn benz ilcsooort.
    amelyjele njelenjelentése
    - 53 ····
  2. 2. Eljárás (16) általános képletű szulfátéit oligoszacharidők - melyek képletében M jelentése alkálifématom és Ac jelentése acetilcsoport - előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (15) általános képletü vegyületet - amely képletben Bn jelentése benzilcsoport, M és Ac jelentése a fenti - debenzilezűnk.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a debenzilezést 10 0-os szénhodrozós vagy
    5 %-os szénhordozós palládium-katalizátor, platina-oxid vagy palládium-hidroxid jelenlétében végezzük.
  4. 4. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a debenzilezési reakciót metanol- és viz elegyében, metanolban vagy metanol- és ecetsav elegyében végezzük.
  5. 5. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a debenzilezési reakciót 0 és 80 °C közötti hőmérsékleten és 1 óra és 1 hét közötti időtartamig végezzük.
  6. 6. Eljárás a (39) általános képletü oligoszacharidok - amelyek képletében M jelentése alkálifématom és Ac jelentése acetilcsoport - előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (38) általános képletü vsyületet - amely képletben Bn benzilcsoport, M és Ac jelentése a fenti - debenzilezünk,
  7. 7. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezvs, hogy a debenzilezés 10 %-os szénhordozós vagy
    5 %-os szénhordozós palládiumkatalizátor, platina-oxid vagy palládium-hidroxid jelenlétében végezzük.
  8. 8, A 7, igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a debenz ilezés i reakciót metanol és viz elegyében, metanolban vagy metanol és ecetsav elegyében végezzük.
  9. 9. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a debenzilezési reakciót 0 és 80 °C közötti hőmérsékleten és 1 óra és 1 hét közötti időtartamig végezzük.
HU895106A 1988-09-29 1989-09-28 Process for producing sulfated oligosaccharides HUT51281A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP63245748A JPH0296588A (ja) 1988-09-29 1988-09-29 硫酸化オリゴ糖及びその関連物質

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HUT51281A true HUT51281A (en) 1990-04-28

Family

ID=17138210

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU895106A HUT51281A (en) 1988-09-29 1989-09-28 Process for producing sulfated oligosaccharides

Country Status (10)

Country Link
US (1) US4992533A (hu)
EP (1) EP0361490A3 (hu)
JP (1) JPH0296588A (hu)
KR (1) KR900004756A (hu)
AU (1) AU610760B2 (hu)
CA (1) CA1328450C (hu)
DK (1) DK479889A (hu)
HU (1) HUT51281A (hu)
NO (1) NO893872L (hu)
NZ (1) NZ230800A (hu)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK0454220T3 (da) * 1990-04-23 1993-11-22 Sanofi Elf Carbohydratderivater omfattende en trisaccharidenhed
JPH05213982A (ja) * 1991-03-26 1993-08-24 Dainippon Ink & Chem Inc オリゴ糖トコフェロール配糖体及び硫酸化オリゴ糖トコフェロール配糖体並びにこれを有効成分とする抗ウイルス剤
US5705178A (en) * 1991-05-31 1998-01-06 Gliatech, Inc. Methods and compositions based on inhibition of cell invasion and fibrosis by anionic polymers
US5605938A (en) * 1991-05-31 1997-02-25 Gliatech, Inc. Methods and compositions for inhibition of cell invasion and fibrosis using dextran sulfate
JP4429386B2 (ja) * 1994-12-01 2010-03-10 生化学工業株式会社 ケラタン硫酸オリゴ糖画分及びそれを含む薬剤
AUPN261895A0 (en) * 1995-04-28 1995-05-18 Australian National University, The Preparation and use of sulfated oligosaccharides
SE9502265D0 (sv) * 1995-06-21 1995-06-21 Ism Inst For Socio Medical Res Användning av substituerade pentos- eller hexosderivat, som fysiologiskt aktiva substanser samt komposition innehållande dessa
SE9502264D0 (sv) * 1995-06-21 1995-06-21 Ism Inst For Socio Medical Res Method for preparing sulphate esters
AU6557299A (en) 1999-01-07 2000-07-13 Seikagaku Corporation Method for producing oligosaccharide, and novel oligosaccharide and pharaceutical composition containing the same

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4415490A (en) * 1979-07-24 1983-11-15 Nippon Zeon Co., Ltd. Non-thrombogenic material
US4818816A (en) * 1981-04-28 1989-04-04 Choay, S.A. Process for the organic synthesis of oligosaccharides and derivatives thereof
FR2504535B1 (fr) * 1981-04-28 1987-08-14 Choay Sa Disaccharides derives d'un acide uronique et d'une glucosamine et compositions pharmaceutiques les contenant pour le controle de la coagulation sanguine
AU563351C (en) * 1982-01-15 2003-06-19 Glaxo Group Limited Synthesis of oligosaccharides
SE8203925D0 (sv) * 1982-06-23 1982-06-23 Svenska Sockerfabriks Ab New and novel glycosides, glycoconjugates and processes for their preparation

Also Published As

Publication number Publication date
NO893872L (no) 1990-03-30
EP0361490A2 (en) 1990-04-04
CA1328450C (en) 1994-04-12
NO893872D0 (no) 1989-09-28
JPH0296588A (ja) 1990-04-09
DK479889D0 (da) 1989-09-29
KR900004756A (ko) 1990-04-13
AU610760B2 (en) 1991-05-23
NZ230800A (en) 1991-06-25
DK479889A (da) 1990-03-30
US4992533A (en) 1991-02-12
AU4231689A (en) 1990-04-05
EP0361490A3 (en) 1991-10-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Chipowsky et al. Synthesis of 1-thioaldosides having an amino group at the aglycon terminal
JPH0899989A (ja) 新規糖脂質誘導体およびその製造用中間体
FR2751334A1 (fr) Polysaccharides synthetiques, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
HUT51281A (en) Process for producing sulfated oligosaccharides
EP0242736B1 (en) Sialosylceramides and production method thereof
US5962660A (en) Sialyl Lewis X mimetics incorporating fucopeptides
Reed III et al. Synthesis of thiolactose (4-S-β-d-galactopyranosyl-4-thio-d-glucopyranose)
Leteux et al. Synthesis of α-C-glycopyranosides of D-galactosamine and D-glucosamine via iodocyclization of corresponding glycals and silver tetrafluoroboranuidepromoted alkynylation at the anomeric centre
JPH06509334A (ja) デメチルエピポドフィロトキシンの製造方法
US4871837A (en) Hydroxy protection groups
Jackowski et al. Formation of septanoses from hexopyranosides via 5, 6-exo-glycals
US5374746A (en) L-talopyranoside derivatives and process for the preparation of same
Nakahara et al. A highly stereocontrolled synthesis of the propyl glycoside of a decagalacturonic acid, a model compound for the endogenous phytoalexin elicitor-active oligogalacturonic acids
CZ414998A3 (cs) Nové glykosidy s antikoagulačním účinkem a z nich připravené farmaceutické kompozice
US4921948A (en) Sialosyl glyceride and process for producing the same
JPH05178875A (ja) フコピラノース類縁体の製造方法およびその合成中間化合物
Goursaud et al. New synthesis of 2, 6-anhydro-β-d-fructofuranoses, pivotal [2.2. 1] bicyclic acetals for the conversion of d-fructose into 2, 2, 5-trisubstituted tetrahydrofurans
Koike et al. Stereoselective total synthesis of wheat flour ceramide dihexoside
JP2696524B2 (ja) ガングリオシドgm▲下3▼の新規合成法
Nicolaou et al. Synthesis of the CD and E ring systems of the calicheamicin γ1I oligosaccharide
JP2629852B2 (ja) グリコシル化合物の製造方法
JP3025056B2 (ja) 2,6−ジデオキシ−2−フルオロ−l−タロピラノース誘導体の製造法
JP5296368B2 (ja) グリチルリチン及びその誘導体の製造方法
JP2832356B2 (ja) ハイグロマイシン類の合成中間体および製造法
JPH0881490A (ja) 3−o−(3−o−カルバモイルマンノピラノシル)ヘプテノール誘導体、及びマンノグロース誘導体の製造法

Legal Events

Date Code Title Description
DFA9 Temporary protection cancelled due to abandonment