HUP0202764A2 - Aktív és inaktív fázist tartalmazó, úszó gyógyszerkészítmény - Google Patents
Aktív és inaktív fázist tartalmazó, úszó gyógyszerkészítmény Download PDFInfo
- Publication number
- HUP0202764A2 HUP0202764A2 HU0202764A HUP0202764A HUP0202764A2 HU P0202764 A2 HUP0202764 A2 HU P0202764A2 HU 0202764 A HU0202764 A HU 0202764A HU P0202764 A HUP0202764 A HU P0202764A HU P0202764 A2 HUP0202764 A2 HU P0202764A2
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- phase
- active
- tablet
- layer
- inactive
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title description 38
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 73
- 239000012071 phase Substances 0.000 claims abstract description 73
- 239000012073 inactive phase Substances 0.000 claims abstract description 61
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 28
- -1 alkaline earth metal carbonate Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 239000000463 material Substances 0.000 claims abstract description 16
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 claims abstract description 14
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 claims abstract description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims abstract description 12
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 claims abstract description 12
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 claims abstract description 11
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 10
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims abstract description 9
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims abstract description 9
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 7
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 6
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims abstract description 5
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims abstract description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims abstract description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims abstract description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims abstract description 5
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 claims abstract description 4
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- WUKWITHWXAAZEY-UHFFFAOYSA-L calcium difluoride Chemical compound [F-].[F-].[Ca+2] WUKWITHWXAAZEY-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 3
- 229910001634 calcium fluoride Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 claims abstract description 3
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 claims abstract description 3
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 3
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 31
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 26
- 239000007789 gas Substances 0.000 claims description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 9
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 9
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 9
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 7
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 7
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 claims description 6
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 6
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 6
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000008385 outer phase Substances 0.000 claims description 6
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 5
- 238000007906 compression Methods 0.000 claims description 5
- 230000006835 compression Effects 0.000 claims description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 4
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 4
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 claims description 4
- 239000002131 composite material Substances 0.000 claims description 3
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 claims description 3
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthene Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3OC2=C1 GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 claims description 2
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 claims description 2
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 claims description 2
- 229920000926 Galactomannan Polymers 0.000 claims description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 claims description 2
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 claims description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 claims description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 claims description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 claims description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 claims description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 claims description 2
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 claims description 2
- 229940117841 methacrylic acid copolymer Drugs 0.000 claims description 2
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 claims description 2
- 239000001814 pectin Substances 0.000 claims description 2
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 claims description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 2
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 claims description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims 3
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 claims 2
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 claims 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 claims 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 abstract 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 87
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 12
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 11
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 6
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 6
- 229920006254 polymer film Polymers 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 5
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 5
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 5
- 239000012072 active phase Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005188 flotation Methods 0.000 description 3
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 3
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 3
- 229960004329 metformin hydrochloride Drugs 0.000 description 3
- OETHQSJEHLVLGH-UHFFFAOYSA-N metformin hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)C(=N)N=C(N)N OETHQSJEHLVLGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000018342 monosodium citrate Nutrition 0.000 description 3
- 239000002524 monosodium citrate Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZBBHBTPTTSWHBA-UHFFFAOYSA-N Nicardipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCCN(C)CC=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ZBBHBTPTTSWHBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 2
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 description 2
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- QYIYFLOTGYLRGG-GPCCPHFNSA-N cefaclor Chemical compound C1([C@H](C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(Cl)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)N)=CC=CC=C1 QYIYFLOTGYLRGG-GPCCPHFNSA-N 0.000 description 2
- 229960005361 cefaclor Drugs 0.000 description 2
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- 210000001630 jejunum Anatomy 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000004531 microgranule Substances 0.000 description 2
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 2
- HWPKGOGLCKPRLZ-UHFFFAOYSA-M monosodium citrate Chemical compound [Na+].OC(=O)CC(O)(C([O-])=O)CC(O)=O HWPKGOGLCKPRLZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960001783 nicardipine Drugs 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 2
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 2
- YKFCISHFRZHKHY-NGQGLHOPSA-N (2s)-2-amino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-methylpropanoic acid;trihydrate Chemical compound O.O.O.OC(=O)[C@](N)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1.OC(=O)[C@](N)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 YKFCISHFRZHKHY-NGQGLHOPSA-N 0.000 description 1
- IVTMXOXVAHXCHI-YXLMWLKOSA-N (2s)-2-amino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)propanoic acid;(2s)-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-hydrazinyl-2-methylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1.NN[C@@](C(O)=O)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 IVTMXOXVAHXCHI-YXLMWLKOSA-N 0.000 description 1
- MDLAAYDRRZXJIF-UHFFFAOYSA-N 1-[4,4-bis(4-fluorophenyl)butyl]-4-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-4-piperidinol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=C(C(Cl)=CC=2)C(F)(F)F)CCN1CCCC(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 MDLAAYDRRZXJIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 1
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZILVNHNSYBNLSZ-UHFFFAOYSA-N 2-(diaminomethylideneamino)guanidine Chemical compound NC(N)=NNC(N)=N ZILVNHNSYBNLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 229920003137 Eudragit® S polymer Polymers 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930010555 Inosine Natural products 0.000 description 1
- UGQMRVRMYYASKQ-KQYNXXCUSA-N Inosine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC(O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002807 Thiomer Polymers 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002122 acebutolol Drugs 0.000 description 1
- GOEMGAFJFRBGGG-UHFFFAOYSA-N acebutolol Chemical compound CCCC(=O)NC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C(C(C)=O)=C1 GOEMGAFJFRBGGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- WNMJYKCGWZFFKR-UHFFFAOYSA-N alfuzosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(C)CCCNC(=O)C1CCCO1 WNMJYKCGWZFFKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004607 alfuzosin Drugs 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003388 anti-hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000648 anti-parkinson Effects 0.000 description 1
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 1
- 229940030495 antiandrogen sex hormone and modulator of the genital system Drugs 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 229940125683 antiemetic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000939 antiparkinson agent Substances 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 229940121357 antivirals Drugs 0.000 description 1
- 229940054066 benzamide antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 150000003936 benzamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002902 bimodal effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- FFSAXUULYPJSKH-UHFFFAOYSA-N butyrophenone Chemical class CCCC(=O)C1=CC=CC=C1 FFSAXUULYPJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 229940083181 centrally acting adntiadrenergic agent methyldopa Drugs 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229960001380 cimetidine Drugs 0.000 description 1
- CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#CNC(=N/C)\NCCSCC1=NC=N[C]1C CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N di-n-propyl-acetic acid Natural products CCCC(C(O)=O)CCC NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010432 diamond Substances 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 235000019262 disodium citrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002526 disodium citrate Substances 0.000 description 1
- CEYULKASIQJZGP-UHFFFAOYSA-L disodium;2-(carboxymethyl)-2-hydroxybutanedioate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(C(=O)O)CC([O-])=O CEYULKASIQJZGP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 1
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003883 furosemide Drugs 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229960003786 inosine Drugs 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- FPCCSQOGAWCVBH-UHFFFAOYSA-N ketanserin Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)C1CCN(CCN2C(C3=CC=CC=C3NC2=O)=O)CC1 FPCCSQOGAWCVBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005417 ketanserin Drugs 0.000 description 1
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 1
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229960001571 loperamide Drugs 0.000 description 1
- RDOIQAHITMMDAJ-UHFFFAOYSA-N loperamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C(=O)N(C)C)CCN(CC1)CCC1(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RDOIQAHITMMDAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- OJLOPKGSLYJEMD-URPKTTJQSA-N methyl 7-[(1r,2r,3r)-3-hydroxy-2-[(1e)-4-hydroxy-4-methyloct-1-en-1-yl]-5-oxocyclopentyl]heptanoate Chemical compound CCCCC(C)(O)C\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1CCCCCCC(=O)OC OJLOPKGSLYJEMD-URPKTTJQSA-N 0.000 description 1
- TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N metoclopramide Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=CC(Cl)=C(N)C=C1OC TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004503 metoclopramide Drugs 0.000 description 1
- 229940029985 mineral supplement Drugs 0.000 description 1
- 235000020786 mineral supplement Nutrition 0.000 description 1
- 229960005249 misoprostol Drugs 0.000 description 1
- 239000007912 modified release tablet Substances 0.000 description 1
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 1
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229960004505 penfluridol Drugs 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 150000002990 phenothiazines Chemical class 0.000 description 1
- 229920005668 polycarbonate resin Polymers 0.000 description 1
- 239000004431 polycarbonate resin Substances 0.000 description 1
- 229920002959 polymer blend Polymers 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N ranitidine Chemical compound [O-][N+](=O)/C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N 0.000 description 1
- 229960000620 ranitidine Drugs 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M valproate semisodium Chemical compound [Na+].CCCC(C(O)=O)CCC.CCCC(C([O-])=O)CCC MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960000604 valproic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 1
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
- 229960002555 zidovudine Drugs 0.000 description 1
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/0065—Forms with gastric retention, e.g. floating on gastric juice, adhering to gastric mucosa, expanding to prevent passage through the pylorus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
- A61K9/0007—Effervescent
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
Abstract
A találmány tárgya úszó gyógyszerkészítmény, amely tartalmaz legalábbegy első, aktív fázist, és egy második, inaktív fázist. A találmánytaz jellemzi, hogy az aktív fázis legalább egy hatóanyagot tartalmazegy vagy több kötőanyaggal, és az inaktív fázis legalább egygázfejlesztő rendszert, valamint legalább egy hidrofil polimert vagyporózus ásványi vegyületet tartalmaz. Az aktív fázisban a hatóanyagmennyisége legalább 80, előnyösen legalább 85, még előnyösebbenlegalább 90 tömeg%. Az inaktív fázis hidrofil polimerje poliszacharidanyagok, ezekkel rokon anyagok és fehérje anyagok közül vankiválasztva, míg a porózus ásványi vegyület a szilikátok ésszármazékaik közül van kiválasztva, például kalcium-szilikát vagykalcium-fluorid- alapú mátrix. A szén-dioxidot fejlesztő rendszeralkáli- vagy alkáliföldfém-karbonátot, például kalcium-karbonátot,vagy alkálifém-hidrogén-karbonátot, például nátrium-hidrogénkarbonátotvagy kálium- hidrogén-karbonátot tartalmaz. Az aktív fázis legalábbegy olyan hatóanyagot tartalmaz, amely savas közegben ionos formábanvan jelen vagy savas pH-n elbomlik. A találmány tárgya továbbátabletta, amely legalább részben a fenti gyógyszerkészítményttartalmazza, valamint eljárás a tabletta előállítására. Ó
Description
74.214/DE
AKTÍV ÉS INAKTÍV FÁZIST TARTALMAZÓ,
ÚSZÓ GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNY
KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY
A jelen találmány tárgya úszó gyógyszerkészítmény, amely tartalmaz legalább egy első fázist, amely legalább egy nagyon nagy dózisú hatóanyagot tartalmaz egy vagy több kötőanyaggal kombinálva, valamint tartalmaz legalább egy második fázist, amely legalább egy gázfejlesztő rendszert tartalmaz.
A találmány tárgyát képezik továbbá azok a tabletták, amelyek ilyen gyógyszerkészítményt tartalmaznak, valamint a találmány tárgya az ilyen tabletták előállítására szolgáló eljárás.
A technika állása szerint többféle, úszó tabletta formájában előállított gyógyszerkészítmény ismert.
Úszó tablettákat állítanak elő többek között úgy, hogy az egész készítmény sűrűségét befolyásolják például a különböző polimer kötőanyagok - például a karboxi-metil-cellulóz, az etilcellulóz, a térhálós povidon vagy a chitosan, egy kis sűrűségéről és a nyálkahártyához való tapadásáról jól ismert vegyület tömegarányának változtatásával.
Egy másik megoldás szerint egy kötőanyag porózus ásványi anyag, például kalcium-szilikát, amelynek pórusaiban levegő van bezárva, és a tablettákat olyan polimerrel borítják, mint például a hidroxi-propil-cellulóz vagy az etil-cellulóz, amely a levegőt megtartja a porózus ásványi mátrixban.
A technika állása szerint olyan zselatinkapszulák is ismertek, amelyeket iners gázzal vagy iners gázbuborékokat tartalmazó anyaggal töltenek meg.
Egy másik eljárás a hatóanyaggal megtöltött polikarbonát ♦ gyanta üreges mikrogömbjeit használja vagy hatóanyagot tartalmazó, üreges mikrogömböket alkalmaz Eudragit-S jelenlétében; ezek 500-1000 pm átmérőjű tökéletes gömbök, és több mint tizenkét óráig képesek úszni egy 0,02%-os Tween-20 oldatban, savas közegben.
Egy másik stratégiának az a lényege, hogy a tabletta sűrűségét az alkalmazáskor csökkentik úgy, hogy a gyógyszerkészítménybe gázkibocsátásra képes vegyületeket építenek be, a gáz - legalább részben - a tablettában marad, és ennek következtében a tabletta úszhat a gyomorban a gyomornedv felületén.
A PCT No. WO 98/47.506 számú szabadalmi bejelentés olyan gyógyszerkészítményt ír le, amelyet úgy terveztek, hogy a gyomorban maradjon, és a benzamid családba tartozó hatóanyagot tartalmaz hidrofil polimerrel vagy porózus ásványi mátrixszal, valamint szén-dioxidot fejlesztő rendszerrel. Ilyen gyógyszerkészítmény alkalmas lehet alacsony dózisú hatóanyagokhoz, különösen akkor, ha a hatóanyag dózisa a tablettában nem haladja meg az 500 mg-ot, amint az a benzamidok esetében szokásos. Megfigyelték azonban, hogy a hatóanyag oldódási profilja ezekben a készítményekben megváltozik a hagyományos, gázfejlesztő rendszert nem tartalmazó gyógyszerkészítményekhez képest.
Továbbá a gázfejlesztő rendszer és a hatóanyag alaposan öszszekeverve van jelen, ami elősegíti a kölcsönhatásokat a hatóanyag és a gyógyszerkészítmény többi komponense között, és ez a hatóanyag legalábbis részleges bomlásához vezethet, így lényegesen csökkenhet a készítmény terápiás hatása és a hosszú távú tárolás is gondot okozhat.
Ichikawa és munkatársai (1991, Journal of Pharmaceutical
Sciences, Vol. 80, No. 11, 1062-1066. o.) olyan úszó tablettát írnak le, amely tartalmaz egy elnyújtott kibocsátású gyógyszerkészítményt, melyet pezsegtető párt (effervescent couple) tartalmazó első réteg borít, és magát az első réteget is polimer film borítja, amely képes a gáz visszatartására. A víz vagy a gyomornedv áthatol a külső polimer filmen, érintkezésbe lép a pezsegtető párral, amely ekkor szén-dioxidot fejleszt. A tablettában kibocsátott szén-dioxid megduzzasztja a tablettát, amely mikro-léggömb formájában úszhat a gyomorban. Ennek a tablettának az a hátránya, hogy ipari előállítása nehéz és gyártása drága. A pezsegtető pár polimer filmmel való bevonásához továbbá víztől különböző oldószerek szükségesek, például etanol, diklórmetán vagy akár aceton, nehogy a pezsegtető pár a gyártáskor reakcióba lépjen.
A költségeken kívül a szerves oldószerek eltávolítása is gondot okoz a tablettagyártás utolsó lépéseiben, mert a gyógyszerek forgalmazásának engedélyezése érdekében meg kell felelni a szigorodó előírásoknak.
A jelen találmány kiküszöböli azt a számos hátrányt, amelyet a fentiekben ismertettünk a technika állása szerinti úszó készítményekkel kapcsolatosan. A találmány tárgya olyan új gyógyszerkészítmény, amely legalább egy aktív és egy inaktív fázist tartalmaz.
Tehát a találmány első célja olyan úszó gyógyszerkészítmény előállítása, amely tartalmaz legalább
a) egy első fázist, amelyet aktív fázisnak nevezünk, és legalább egy hatóanyagot tartalmaz egy vagy több kötőanyaggal;
b) egy második fázist, amelyet inaktív fázisnak nevezünk, és legalább egy gázfejlesztő rendszert, valamint legalább egy hidrofil polimert vagy porózus ásványi vegyületet tartalmaz; az aktív fázisban az egy vagy több hatóanyag mennyisége az aktív fázisnak legalább 80, előnyösen legalább 85, még előnyösebben legalább 90 tömeg%-a.
Egy első jellegzetességnek megfelelően az aktív fázisnak és az inaktív fázisnak közös érintkezési felülete van.
Egy második jellegzetességnek megfelelően az aktív fázist és az inaktív fázist polimer réteg választja el.
Az aktív fázist és az inaktív fázist minden esetben egyetlen szerkezet, például egy tablettaszerkezet tartalmazza.
Egy előnyös megvalósításban az inaktív fázis közvetlenül érintkezik a külső közeggel, például a gyomornedvve1.
Pontosabban, amikor a gyógyszerkészítményt tabletta alakban előállítjuk, az aktív és az inaktív fázist a szakemberek által jól ismert eljárás szerint préseléssel összeragasztjuk.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmény inaktív fázisának olyannak kell lennie, hogy a benne levő gázfejlesztő rendszer által keltett gázbuborékokat elegendő ideig visszatartsa, hogy az említett gyógyszerkészítmény ússzon a levegő/folyadék határfelületen, miközben áthalad a gastrointestinalis rendszeren.
Ezért a második inaktív fázis vagy hidrofil polimer(ek) alkotta mikrohálózatot, vagy porózus ásvány vegyületet tartalmazhat .
A gázfejlesztő rendszernek csökkentenie kell a találmány szerinti gyógyszerkészítmény nagy sűrűségét; ez a nagy sűrűség abból adódik, hogy a készítmény aktív fázisában nagy a hatóanyag (ok) aránya.
A gázfejlesztő rendszer továbbá lehetővé teszi a gáz gyors leadását, amint a rendszer érintkezésbe kerül a gyomor vagy a gyomrot követő traktus vizes közegével. Ezért a gyógyszerkészítmény sűrűsége gyorsan csökken, és a reakciósebesség sokkal nagyobb, mint a duzzadó polimerek esetében megfigyelhető érték. A duzzadó polimereket tehát nem használhatjuk fel a találmányhoz, mert duzzadási sebességük nem elegendő, és nem segítik elő, hogy a találmány szerinti, nagy dózisú hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmény sűrűsége kellőképpen csökkenjen.
Egy előnyös megoldásban továbbá az inaktív fázisnak legalább az egyik felülete közvetlenül érintkezik a külső közeggel. Ez azt jelenti, hogy az inaktív fázist nem borítja olyan film, amely minden érintkezést meggátol a külső közeggel.
Egy első megvalósítás szerint az inaktív fázis hidrofil polimerje poliszacharid anyagok, ezekkel rokon anyagok és fehérje anyagok közül van kiválasztva.
A poliszacharid anyagok és az ezekkel rokon anyagok előnyösen a galaktomannánok és származékaik, a keményítő és származékaik, az arabmézga, a tragantmézga, a pektinek és származékaik, az alginát, a cellulóz és származékai, a nagy molekulatömegű dextránok vagy a xantán és származékai közül vannak kiválasztva.
Ezek között a különböző anyagok között vannak kereskedelemben kapható termékek, amelyeket felhasználhatunk, mint például a Metolose® 90 SH 4000 SR (hipromellóz) vagy a Klucel® HXF (hidroxi-propil-cellulóz).
A fehérje anyagok előnyösen a zselatin és tisztított származékai közül vannak kiválasztva.
Egy másik jellegzetességnek megfelelően az inaktív fázisban használt polimer a poloxamerek, a nagy molekulatömegű (nagyobb, mint 6000 kilodalton) polietilénglikolok vagy az akril- vagy metakrilsav polimerjei és származékaik közül van kiválasztva.
Az inaktív fázisban tartalmazott polimer vagy polimer keverék vizes közeggel érintkezve előnyösen gélt képez. A polimer részecskék fokozatosan hidratálódnak, miközben kissé megduzzadnak, majd feloldódva gélt képeznek. A gél megduzzad, mert a vizes közegből a víz a tabletta inaktív fázisába megy át.
Egy másik megvalósítás szerint a találmány szerinti gyógyszerkészítmény inaktív fázisa porózus ásványi vegyületet tartalmaz, amely a szilikátok és származékaik közül van kiválasztva.
Előnyösen kalcium-szilikát vagy kalcium-fluorid alapú mátrixot használunk.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmény inaktív fázisa továbbá olyan szert tartalmaz, amely a gyógyszerkészítmény sűrűségét csökkenti, amikor a készítményt embernek vagy állatnak beadjuk; ez a szer gázfejlesztő rendszert tartalmaz, például széndioxidot fejlesztő rendszert.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmény inaktív fázisában előnyösen használt szén-dioxidot fejlesztő rendszer alkáli- vagy alkáliföldfém-karbonátot vagy alkálifém-hidrogén-karbonátot tartalmaz .
A kalcium-karbonát előnyös alkálifém-karbonát.
A nátrium-hidrogén-karbonát vagy a kálium-hidrogén-karbonát előnyös alkálifém-hidrogén-karbonát.
Az a szén-dioxidot fejlesztő rendszer, amelynek a típusát fent definiáltuk, csak akkor termel szén-dioxidot, amikor érintkezésbe kerül egy vizes savas közeggel, például a gyomorban jelen levő gyomornedvvel. Ez egy úgynevezett pH-függő széndioxidot fejlesztő rendszer.
Egy másik megvalósítás szerint a találmány szerinti gyógyszerkészítmény inaktív fázisa olyan gázfejlesztő, különösen olyan szén-dioxidot fejlesztő rendszert tartalmazhat, amelyet pH-függetlennek neveznek.
Ebben az adott megvalósításban a szén-dioxidot fejlesztő rendszer - jól összekeverve - alkáli- vagy alkáliföldfémkarbonátot vagy alkálifém-hidrogén-karbonátot tartalmaz, amint a fentiekben definiáltuk, olyan savval együtt, amely a mono- vagy polikarbonsavak vagy egy polikarbonsav részleges sója közül van kiválasztva. Ezt a keveréket szokás szerint pezsegtető párnak nevezzük.
A találmány szerint egy karbonsav részleges sóján olyan, több karboxilcsoportot tartalmazó vegyületet értünk, amelyben a savvegyület karboxilcsoportjainak csak egy része egyesül kationokkal .
Karbonsavként megemlíthetjük például a citromsavat, a borkősavat és részleges sóikat, például a mononátrium- és/vagy a dinátrium-citrátot.
Abban az esetben, amikor a pH-független szén-dioxidot fejlesztő rendszert használjuk, előnyösen alkalmazunk olyan keveréket, amelyben az alkáli- vagy az alkáliföldfém-karbonát vagy az alkálifém-hidrogén-karbonát, illetve a mono- vagy több polikarbonsav - amely akár só formájában van jelen, akár nem aránya közel sztöchiometrikus, a szakemberek előtt jól ismert gyakorlattal összhangban.
Egy másik jellegzetességnek megfelelően a hidrofil polimer vagy a fent definiált porózus ásványi anyag az inaktív fázisban az említett fázis 10-70 tömeg%-át teszi ki.
Egy előnyös megvalósítás szerint a gázfejlesztő rendszer, akár pH-függő, akár pH-független, az inaktív fázisban az említett fázis 5-60 tömeg%-át teszi ki.
Amint korábban említettük, a találmány szerinti úszó gyógyszerkészítmény aktív fázisa legalább egy hatóanyagot tartalmaz egy vagy több kötőanyaggal együtt.
Ennek az aktív fázisnak a szerkezete a szakemberek által ismert bármely szerkezet lehet. Kimutattuk, hogy az aktív fázis oldódási profilja a találmány szerinti úszó gyógyszerkészítményben, vagyis az aktív fázis és az inaktív fázis kombinációjában, nem változott meg jelentősen ahhoz a hígulási profilhoz képest, amelyet az önálló aktív fázis esetén észleltünk.
Közelebbről, az aktív fázis tartalmazhat egyetlen hatóanyagot, vagy ellenkezőleg, tartalmazhatja több hatóanyag kombinációját, bármilyen legyen is a hatóanyag (legyenek is a hatóanyagok) .
A találmány szerinti gyógyszerkészítmény úszó tulajdonságai azonban különösen megfelelők olyan hatóanyagok alkalmazására, amelyeknek kicsi vagy szabálytalan a biológiai elérhetősége például a lassú oldódás miatt.
Ha ezeket a hatóanyagokat a hagyományos, nem úszó készítményekben használják, korlátozott ideig vannak a gyomorban, majd a készítmény gyorsan a béltraktusba jut, ahol az említett hatóanyag kibocsátása folytatódik. így abban az esetben, amikor a hatóanyag rendeltetési helye a gyomor vagy a vékonybél felső része, a hagyományos gyógyszerkészítmények nem teszik lehetővé a hatóanyag megfelelő biológiai elérhetőségét, az adott hely nem telítődik a hatóanyaggal és nem jöhet létre optimális terápiás hatás.
Az általános tapasztalat szerint egy hagyományos tabletta csak 1-3 percet tölt a gyomorban, ezután a gyomorkapun áthaladva a vékonybélbe, majd a béltraktuson át a vastagbélbe jut.
Ezzel szemben a találmány szerinti tabletta a gyomornedven úszik a gyomorban.
In vitro kimutattuk, hogy a találmány szerinti gyógyszerkészítményt tartalmazó tabletták vizes savas közegbe merítve kb. 30 másodperces érintkezés után úszni tudtak, és ezután kb. 10-20 órán át képesek voltak még úszni.
Ennek következtében egyrészt az aktív fázisban jelen levő hatóanyag hosszú ideig biológiailag elérhető a rendeltetési helyen, másrészt az aktív fázisban kezdetben jelen levő teljes dózis a rendeltetési helyekre juthat el.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmény előnyösen egy vagy több hatóanyagot tartalmaz, amely lokális hatású felszívódási ablakkal rendelkezik.
Az úszás eredményeként a találmány szerinti gyógyszerkészítményt tartalmazó tabletta lehetővé teszi az aktív fázisban tartalmazott hatóanyag(ok) kibocsátását a rendeltetési helyektől felfelé vagy a rendeltetési helyeken hosszú időn át, valamint a rendeltetési helyek telítését sokkal hosszabb időn át, mint a technika állása szerinti nem úszó tabletták. A találmány szerinti tabletták úszási jellemzői különösen előnyösek, ha kétmódusú kibocsátás szükséges. A rendeltetési helytől fölfelé lokalizálódva a tabletta az aktív fázisban levő hatóanyag(ok) nagy koncentrációját bocsátja ki azonnal, hogy a rendeltetési helyek gyorsan telítődjenek, majd a hatóanyag(ok) kisebb mennyisége szabadul fel elnyújtva, hogy a rendeltetési hely telített állapota hosszú ideig fennmaradjon, ami különösen előnyös.
Továbbá az, hogy a hatóanyagok teljes mennyisége a rendeltetési helyektől fölfelé kerül kibocsátásra gyakorlatilag kizárja vagy legalábbis igen jelentősen csökkenti a metabolizmus útvonalaktól való eltérést, amit a nem úszó tablettáknál figyeltek meg. Ez utóbbiak esetében a hatóanyag(ok) jelentős része a rendeltetési helyeknél lejjebb kerül kibocsátásra, és ekkor az említett hatóanyagot (hatóanyagokat) a tervezett metabolizmus útvonalaktól eltérő metabolizmus útvonalak alakítják át.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények olyan hatóanyagokat tartalmazhatnak, mint például a flutamide vagy a metmorfin.
A találmány előnyös továbbá egy vagy több olyan hatóanyag esetében, amely elsősorban a gastrointestinalis traktusban ionizálódhat, valamint azoknak a hatóanyagoknak az esetében, amelyek lassú kibocsátásuk miatt nem telíthetik az enzimatikus rendeltetési helyeket, amikor hagyományos gyógyszerkészítmények komponensei .
Egy másik jellegzetességnek megfelelően egy vagy több olyan hatóanyagot alkalmazhatunk, amely az emésztő nyálkahártyán fejti ki lokális hatását. A savközömbösítők, például a magnéziumhídroxid, amelyet nagy dózisú formában alkalmaznak, az ilyen típusú hatóanyagok közé tartoznak.
Általánosabban, a találmány szerinti gyógyszerkészítmény egy vagy több olyan hatóanyagot tartalmaz, amely a következő hatóanyagok közül van kiválasztva:
• antibiotikumok: kefalosporinok (cefaclor) • hányás elleni szerek: metoclopramide • görcsoldók: valpronsav és származékai, carbamazepine • vírusellenes szerek: nukleozidok (acyclovir) • kalcium-gátlók: nicardipine és származékai, virapamil • vizelethajtók: szulfamidok (furosemide) • antiaritmiás szerek: dihydroguidine • ásványi kiegészítők: kálium • antidiabetikumok: biguanidin (metformin és származékai) • gyulladásgátlók: etodoiac, ketoprofen, ibuprofen • antihormonok: antiandrogének (flutamide) • Parkinson-kór elleni szerek: levodopa/carbidopa • béta-blokkolók: acebutoloi • neuroleptikumok: butirofenonok (penfluridol), fenotiazinok.
A találmány szerint az aktív fázis nagy dózisú hatóanyagot (hatóanyagokat) tartalmaz.
Az aktív fázis előnyösen annyi hatóanyagot tartalmaz, amenynyí az aktív fázis legalább kb. 80, előnyösen legalább 85, még előnyösebben legalább kb. 90 tömeg%-a.
E szerint az adott megvalósítás szerint a találmány szerinti gyógyszer-készítményt továbbá az jellemzi, hogy az aktív fázis olyan készítményt tartalmaz, amely legalább egy hatóanyagot tartalmaz, valamint szétesést elősegítő szerként hidroxi-propilmetil-cellulózt, erősen szubsztituált hidroxi-propil-cellulózt és/vagy etil-cellulózt tartalmaz az aktív fázis 15 tömeg%-ánál kisebb mennyiségben és olyan formában, amely lehetővé teszi a dezintegráló hatás kifejtését, miközben megakadályozza a folytonos háló kialakulását.
A fent definiált aktív fázis szerkezete részletesen le van írva a 97 10 560 számú francia szabadalmi bejelentésben, amelynek tartalmára referenciaként hivatkozunk.
A találmány tárgya továbbá tabletta, amely legalább részben egy fenti definíció szerinti úszó gyógyszerkészítményt tartalmaz .
Egy ilyen tabletta általában kettős magú tablettát vagy többrétegű tablettát tartalmazhat.
Egy első jellegzetességnek megfelelően a találmány szerinti tablettát az jellemzi, hogy kétrétegű kompozit, amely az aktív fázis első rétegét és az inaktív fázis második rétegét tartalmazza .
Egy első megvalósítás szerint az első és második rétegnek közös érintkezési felülete van.
Egy második megvalósítás szerint az aktív és az inaktív fázist polimer réteg választja el.
Egy második jellegzetességnek megfelelően a találmány sze rinti tablettát az jellemzi, hogy háromrétegű tabletta, amely az aktív fázis rétegét inaktív fázis első és második rétege között tartalmazza.
Az aktív fázist az első és a második inaktív fázistól polimer film választhatja el.
Egy harmadik jellegzetességnek megfelelően, a találmány szerinti tabletta tartalmaz egy háromrétegű tablettát, amely az inaktív fázis rétegét aktív fázis első és második rétege között tartalmazza.
Egy negyedik jellegzetességnek megfelelően a találmány szerinti tabletta mikrogranulátum formájában lehet jelen.
Egy másik megvalósítás szerint a találmány szerinti tabletta tartalmazza az aktív fázis belső magját és az inaktív fázis külső rétegét, amely a belső magot borítja (kettős magú tabletta).
Egy ilyen megvalósításban az aktív fázis belső magját az inaktív fázis külső rétegétől polimer film választhatja el, hogy megelőzze az aktív és az inaktív fázis közvetlen érintkezését, és ennek következtében az inaktív fázis kötőanyagai és az aktív fázis hatóanyagainak kölcsönhatását.
Egy másik megvalósítás szerint az aktív fázis maga is tartalmazhat egy belső magot és egy külső fázist:
a) a belső mag olyan készítményt tartalmaz, amely legalább egy hatóanyagot tartalmaz, és szétesést elősegítő szerként hidroxi-propil-metil-cellulózt, erősen szubsztituált hidroxipropil-cellulózt és/vagy etil-cellulózt tartalmaz az aktív fázis 15 tömeg%-ánál kisebb mennyiségben és olyan formában, amely lehetővé teszi a dezintegráló hatás kifejtését, miközben megakadó- lyozza a folytonos háló kialakulását;
b) a külső fázis tartalmaz legalább egy olyan vegyületet, amelynek erős a dezintegráló hatása, valamint a belső magban tartalmazott hatóanyag(ok) hatásos mennyiségét tartalmazza.
A külső fázis egy vagy több hatóanyag legalább hatásos menynyiségét és legalább egy erős dezintegráló hatású vegyületet tartalmaz.
A jelen találmány egy ilyen megvalósítása különösen előnyös, mert a külső fázis oldódásával lehetővé teszi a hatóanyag nagy dózisának gyors leadását, majd a belső magban tartalmazott hatóanyag (ok) késleltetett leadását.
Az ilyen gyógyszerkészítmény előnyösen használható például a korábban leírt savközömbösítő hatóanyagok esetében vagy bármely más hatóanyag esetében, amely többmódusú, például kétmódusú kibocsátást igényel, amelyet a hatóanyag gyors, majd azt követő lassú leadása jellemez.
A találmány szerinti tablettának ebben az adott megvalósításában a kettős mag külső felületéhez például préseléssel rögzítjük az inaktív fázist.
A találmány szerinti tablettának egy másik adott megvalósításában a tabletta alkalmas arra, hogy a hatóanyagot a gyomor után adja le, például a béltraktusban és a jejunumban.
Egy első jellegzetességnek megfelelően, az ilyen tabletta a fent leírt aktív és inaktív fázison kívül olyan polimert tartalmaz, amely tapad a nyálkahártyához. Igen előnyös módon a nyálkahártyához tapadó polimer borítja az inaktív réteg külső felületét. A találmány szerinti tablettának ez az előnyös megvalósítá sa lehetővé teszi, hogy a tabletta tapadjon a nyálkahártyához, miközben az aktív fázisban tartalmazott hatóanyagok kibocsátásának pontos szabályozása is megvalósul.
E szerint a megvalósítás szerint az ilyen tabletta hozzátapad a nyálkahártyához, előnyösen a gyomor utáni nyálkahártyához, az inaktív fázis külső részével, miközben az aktív fázis, amely a külső vizes közeggel közvetlenül érintkezik, kibocsátja a hatóanyagot. A háromrétegű kompozit esetében, amelyben az aktív fázis rétegét egy első és egy második inaktív fázis rétege fogja közre, az inaktív fázis rétegeinek mindegyik külső felületét olyan polimer borítja, amely tapad a nyálkahártyához.
Ebben az adott megvalósításban a találmány szerinti tabletta a hatóanyagot az aktív réteg eróziója és diffúziója révén bocsátja ki anélkül, hogy a nyálkahártyához tapadó polimerrel borított inaktív réteg egyidejű eróziója is lejátszódna.
Ha a tabletta mikrogranulátum formájában van jelen, mindegyik mikroszemcsét olyan polimer borítja, amely tapad a nyálkahártyához .
Az olyan polimer, amely tapad a nyálkahártyához, előnyösen a cellulózok és származékaik, a karbomer (Carbopol) és származékai, a povidon és származékai vagy a poli(vinil-acetát) (PVA) és származékai közül van kiválasztva.
Egy második jellegzetességnek megfelelően a találmány szerinti tablettát gasztro-rezisztenssé tehetjük, ha az aktív fázisban levő hatóanyagot (hatóanyagokat) a gyomor alatt kell kibocsátani, például a bélben vagy a jejunumban.
Ennek az adott jellegzetességnek megfelelően a találmány szerinti tablettát gasztro-rezisztens polimer réteggel vonjuk be, amely a gyomor pH-jánál magasabb pH-η, vagyis 4-nél magasabb pH-η, sokkal előnyösebben 2-nél magasabb pH-η oldódik.
Ha a tabletta mikrogranulátum formájában van jelen, minden mikroszemcse gasztro-rezisztens polimer réteggel van bevonva.
A gasztro-rezisztens polimer réteg előnyösen cellulózacetát-ftalát, hidropropil-metil-cellulóz-ftalát (más néven hipromellóz-ftalát) vagy metakrilsav kopolimer közül van kiválasztva .
A találmány szerinti gasztro-rezisztens tabletta egy sokkal előnyösebb megvalósításában a tabletta nyálkahártyához tapadó polimer és gasztro-rezisztens polimer kombinációját tartalmazza a fent leírt megvalósítással összhangban.
A találmány szerinti gasztro-rezisztens tabletta különösen alkalmas olyan hatóanyagok kibocsátásra, amelyek kibocsátási ablaka érzékeny a savas pH-ra, és így a gyomornedv savas pH-ján elbomlanak.
A találmány szerinti gasztro-rezisztens tabletta tehát különösen jól használható, ha olyan hatóanyag kibocsátása a cél, amelynek rendeltetési helyei a bélben vannak.
Egy másik jellegzetességnek megfelelően a találmány szerinti gasztro-rezisztens tabletta különösen előnyös minden olyan esetben, amikor a hatóanyag(ok) gyomor utáni kibocsátása a cél.
A találmány szerinti gasztro-rezisztens tabletta előnyösen egy vagy több hatóanyagot tartalmaz, amely a következő hatóanyagok közül van kiválasztva:
• Acyclovir és sói • Ranitidine és sói • Alfusozine és sói • Metformin és sói • Nicardipine és sói • antibiotikumok és különösen β-laktaminok, elsősorban a Cefaclor és sói vagy a Ciprofloxacin • hormonok és különösen az ösztrogének és különösen menstruációt megelőző hormonok, például ösztradiol és progeszteron • Methyldopa és sói • Levdopa • Inosine • Verapamil • Nifedipine • Tribavidin • Zidovudine • Ketanserin • Loperamide • Cimetidine • Misoprostol • Omeprazole
A találmány tárgya továbbá eljárás a fent definiált tabletta előállítására, azzal jellemezve, hogy legalább egy réteg aktív fázist és legalább egy réteg inaktív fázist érintkezésbe hozunk, majd összenyomással összeragasztunk.
Egy másik jellegzetességnek megfelelően az aktív fázis mikrogranulátumot tartalmazhat, amely a hatóanyag(ok) és a kötő anyagok kombinációját tartalmazza. A megfelelő tabletta ekkor tartalmazza az aktív fázis magját, amely tartalmazza az említett mikrogranulátumot, és a magot az inaktív fázist tartalmazó külső réteg veszi körül. Ha szükséges, az aktív fázis belső magjának és az inaktív fázis külső rétegének elválasztására polimer filmet alkalmazunk a szakemberek által jól ismert eljárásokkal.
A találmány szerinti gasztro-rezisztens tablettát előnyösen olyan eljárásokkal állítjuk elő, amelyek levegőt alkalmazó fuidágyat, filmképző turbinát vagy keverő-granuláló-szárító (MGD) eljárást használnak a szakemberek által jól ismert módon.
A szakemberek általában minden hatóanyag esetében meghatározhatják az elégséges kötőanyag-mennyiséget, különösen akkor, ha a European Pharmacopoeia (1997, Method of Pharmacotechniques, 127-130. o.) oldódási vizsgálatait alkalmazzák. Ezeket a vizsgálatokat úgy végezzük el, hogy a hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítményt lapátokkal, kosarakkal felszerelt vagy folytonos berendezésbe tesszük, és megfigyeljük a hatóanyag kibocsátásának kinetikáját.
A szakemberek így egyszerű és megbízható módon határozhatják meg a hatóanyag(ok)/kötőanyag(ok) arányait és a terápiás kívánalmaknak megfelelően módosíthatják a kibocsátást (azonnali vagy késleltetett).
A találmányt az ábrák és a következő példák illusztrálják anélkül, hogy korlátoznák.
Az 1. ábra a találmány szerinti úszó tabletta különböző megvalósításait illusztrálja.
A: Az aktív fázis belső magját és az inaktív fázis külső ré- tegét tartalmazó tabletta.
B: Háromrétegű tabletta, amelyben az aktív fázis rétegét két inaktív fázis rétege veszi közre.
C: Kétrétegű tabletta, amely egy aktív fázis rétegét és egy inaktív fázis rétegét tartalmazza.
A 2. ábra a találmány szerinti kétrétegű úszó tabletta és egyetlen aktív fázis rétegét tartalmazó tabletta oldódási profiljának összehasonlító eredményeit illusztrálja.
Az abszcissza mentén a kibocsátott metformin hatóanyag százaléka van feltüntetve.
Az ordináta mentén a tabletták és a vizes közeg érintkezése után eltelt idő változik.
• A négyzetek az 1. példa szerinti tabletta aktív fázisával kapott eredményeket reprezentálják.
• A rombuszok az 1. példa szerinti tablettával kapott eredményeket reprezentálják.
1. példa
Metformin hidrokloridot tartalmazó, programozott kibocsátású tabletta
A komponensek neve Mennyiség (%)
Aktív réteg * Meformin HC151,33 * Karbomer (Carbopol® 974)3,02 * Erősen szubsztituált hidroxi-propil-cellulóz4,53 (Klucel® HXF) * Magnézium-sztearát
0,06
Inaktív réteg * Hidroxi-propil-metil-cellulóz (Metolose®24,64
90SH4000SR) * Vízmentes mononátrium-citrát9,20 * Nátrium-hidrogén-karbonát (13/50)7,23
A készítmény háromrétegű vagy kétrétegű tabletta.
Előállítási eljárás
a) Aktív réteg: nedves granulálási eljárás • Tegyünk metformin hidrokloridot és Carbopol®-t egy Rotolab® típusú vagy ezzel ekvivalens keverő granulátorba.
• Keverjük a komponenseket 3 percig háromlapátos keverővei .
• Kezdjük el a nedvesitési műveletet tisztított vízzel, amely a nedvesítő oldat szerepét játssza.
• Addig granuláljuk a teljes mennyiséget, amíg megfelelő szemcseminőséget nem kapunk.
• Szárítsuk meg a szemcséket.
• Kalibráljuk a szemcséket Erweka AR 401 oszcilláló granulátorral vagy ezzel ekvivalens berendezéssel.
• Keverjük először össze a hidroxi-propil-cellulózt, majd a magnézium-sztearátot a kalibrált szemcsékkel megfelelő keverőben.
b) Inaktív réteg • A réteg különböző komponenseiből homogén keveréket ké szitunk.
Az így elkészített a) és b) készítményt olyan tablettázógépbe adagoljuk, amely 13.5R17 bélyegzőkkel van felszerelve.
Az így kapott tabletták kétrétegű vagy háromrétegű tabletták, egységenként átlagos tömegük 974 mg.
2. példa
Flutamide-tartalmú, programozott kibocsátású tabletta
A komponensek neve Mennyiség (¾)
Aktív réteg * Flutamide70,00 * Povidone K90F2,00 * Hidroxi-propil-metil-cellulóz1,00 (Metolose® 90SH4000SR) * Magnézium-sztearát0 25
Inaktív réteg * Hidroxi-propil-metil-cellulóz (Metolose®20,00
90SH4000SR) * Kálium-hidrogén-karbonát6,75
Ebben az esetben az aktív réteget nedves granulálási eljárással állítjuk elő és 12 mm átmérőjű bélyegzőn tablettázzuk.
Az inaktív réteget a tablettázógépbe adagoljuk a kettős magú tabletták elkészítéséhez.
3. példa
A találmány szerinti gyógyszerkészítmény oldódási profiljának vizsgálata hagyományos gyógyszerkészítmény oldódási profiljával összehasonlítva
Ά következő két gyógyszerkészítmény oldódási profilját tanulmányoztuk :
- az 1. példának megfelelő, találmány szerinti gyógyszerkészítményt tartalmazó tabletta,
- az 1. példának megfelelő tabletta, amely csak gyógyszerkészítményt tartalmazó aktív fázist tartalmaz.
A fenti gyógyszerkészítményeket tartalmazó tablettákat 6,8 pH-jú puffer közegbe merítettük lapátos keverőberendezésben a szokásos oldódási elemzéshez. A lapátok sebessége 100 fordulat/perc, a közeg térfogata 1000 ml, a hőmérséklet 37 °C volt.
A vizsgált tablettákat 13.5R17 préselési forma szerint állítottuk elő. A vizsgálatokat ballasztos tablettákkal végeztük, vagyis a tablettákat Jago típusú kosárba tettük, amely az oldódáshoz használt tartály alján volt.
Az eredményeket a 2. ábra szemlélteti.
Amint látható, a metformin hidroklorid hatóanyag oldódási profiljai azonosak a kétféle vizsgált tabletta esetében.
Ezek az eredmények azt mutatják, hogy a találmány szerinti tablettában az inaktív fázis alkalmazása nem fejt ki észlelhető hatást az aktív fázisban levő komponens oldódási profiljára.
4. példa
A találmány szerinti gyógyszerkészítményt tartalmazó tabletta tartósságának és úszásának vizsgálata
A vizsgált tabletta olyan háromrétegű tabletta, amelyet az 1B ábra ismertet, és lényegében az 1. példa leírása alapján készítettünk.
Az aktív fázis rétegét két, azonos összetételű, inaktív fázis rétege fogja közre.
Az inaktív fázis mononátrium-citrát/nátrium-hidrogénkarbonátot tartalmaz 65/35 arányban. A tabletták repedési ellenállása kb. 390 newton.
A tablettákat a következő közegekbe merítettük:
100 ml víz. R a gyógyszerkönyv (Pharmacopoeia) Reagensek részének felel meg 37 °C hőmérsékleten.
- 100 ml 0,1 N HC1 37 °C-on.
R-t tartalmazó vízben 37 °C-on a tabletták úszása előtti látens periódus 47. Ez a látens periódus 29 másodperc 100 ml 0,1 N HC1 esetében.
A két vizes közegben a tabletták több mint 16 órán át úsznak.
Claims (27)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Úszó gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy tartalmaz legalábba) egy első fázist, amelyet aktív fázisnak nevezünk, és legalább egy hatóanyagot tartalmaz egy vagy több kötőanyaggal;b) egy második fázist, amelyet inaktív fázisnak nevezünk, és legalább egy gázfejlesztő rendszert, valamint legalább egy hidrofil polimert vagy porózus ásványi vegyületet tartalmaz;az aktív fázisban az egy vagy több hatóanyag mennyisége az aktív fázisnak legalább 80, előnyösen legalább 85, még előnyösebben legalább 90 tömeg%-a.
- 2. Az 1. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy az inaktív fázis hidrofil polimerje poliszacharid anyagok, ezekkel rokon anyagok és fehérje anyagok közül van kiválasztva.
- 3. A 2. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a poliszacharid anyagok és az ezekkel rokon anyagok a galaktomannánok és származékaik, a keményítő és származékai, az arabmézga, a tragantmézga, a pektinek és származékaik, az alginátok, a cellulóz és származékai, a nagy molekulatömegű dextránok vagy a xantán és származékai közül vannak kiválasztva.
- 4. A 2. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a fehérje anyagok a zselatin és tisztított származékai közül vannak kiválasztva.
- 5. Az 1. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy az inaktív fázis hidrofil polimerje a poloxamerek, a nagy molekulatömegű polietilénglikolok vagy az akril- vagy metakrilsav polimerjei és származékaik közül van kiválasztva.
- 6. Az 1. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy az inaktív fázis porózus ásványi vegyülete a szilikátok és származékaik közül van kiválasztva, mint például a kalciumszilikát vagy kalcium-fluorid alapú mátrix.
- 7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy az inaktív fázis gázfejlesztő rendszere széndioxidot fejlesztő rendszer.
- 8. A 7. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy szén-dioxidot fejlesztő rendszer, amely alkáli- vagy alkáliföldfém-karbonátot, például kalcium-karbonátot, vagy alkálifém-hidrogén-karbonátot, például nátrium-hidrogénkarbonátot vagy kálium-hidrogén-karbonátot tartalmaz.
- 9. A 8. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy az említett alkáli- vagy alkáliföldfém-karbonátot vagy alkálifém-hidrogén-karbonátot olyan savval együtt alkalmazzuk, amely a mono- vagy polikarbonsavak vagy egy polikarbonsav részleges sója közül van kiválasztva.
- 10. Az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a hidrofil polimer vagy a porózus ásványi anyag az említett inaktív fázis 10-70 tömeg%-át teszi ki.
- 11. Az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a gázfejlesztő rendszer az említett inaktív fázis 5-60 tömeg%-át teszi ki.
- 12. Az 1-11. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy az aktív fázis olyan készítményt tartalmaz, amely legalább egy hatóanyagot tartalmaz, valamint szétesést elősegítő szerként hidroxi-propil-metil-cellulózt, erősen szubsztituált hidroxi-propil-cellulózt és/vagy etil-cellulózt tartalmaz az aktív fázis 15 tömeg%-ánál kisebb mennyiségben és olyan formában, amely lehetővé teszi a dezintegráló hatás kifejtését, miközben megakadályozza a folytonos háló kialakulását.
- 13. Az 1-12. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy az aktív fázis legalább egy olyan hatóanyagot tartalmaz, amely azok közül a hatóanyagok közül van kiválasztva, amelyek savas közegben ionos formában vannak jelen, valamint azok közül a hatóanyagok közül, amelyek savas pH-η elbomlanak.
- 14. Tabletta, amely legalább részben az 1—13. igénypontok szerinti készítményt tartalmazza.
- 15. A 14. igénypont szerinti tabletta, azzal jellemezve, hogy kétrétegű kompozit, amely az aktív fázis első rétegét és az inaktív fázis második rétegét tartalmazza.
- 16. A 15. igénypont szerinti tabletta, azzal jellemezve, hogy háromrétegű tabletta, amely az aktív fázis rétegét inaktív fázis első és második rétege között tartalmazza.
- 17. A 14. igénypont szerinti tabletta, azzal jellemezve, hogy háromrétegű tabletta, amely az inaktív fázis rétegét aktív fázis első és második rétege között tartalmazza.
- 18. A 14. igénypont szerinti tabletta, azzal jellemezve, hogy az aktív fázis belső magját, valamint az inaktív fázis külső rétegét tartalmazza, amely a belső magot borítja.
- 19. A 14. igénypont szerinti tabletta, azzal jellemezve, hogy mikrogranulátum formájában van jelen.27 ...........
- 20. A 14. igénypont szerinti tabletta, azzal jellemezve, hogy az aktív fázis kettős mag, amely belső magot és külső fázist tartalmaz:a) a belső mag olyan készítményt tartalmaz, amely legalább egy hatóanyagot tartalmaz, és szétesést megkönnyítő szerként hidroxi-propil-metil-cellulózt, erősen szubsztituált hidroxipropil-cellulózt és/vagy etil-cellulózt tartalmaz az aktív fázis 15 tömeg%-ánál kisebb mennyiségben és olyan formában, amely lehetővé teszi a dezintegráló hatás kifejtését, miközben megakadályozza a folytonos háló kialakulását;b) a külső fázis tartalmaz legalább egy olyan vegyületet, amelynek erős a dezintegráló hatása, valamint a belső magban tartalmazott hatóanyag hatásos mennyiségét tartalmazza.
- 21. A 14-18. igénypontok bármelyike szerinti tabletta, azzal jellemezve, hogy az inaktív réteg külső felülete olyan polimerrel van bevonva, amely tapad a nyálkahártyához.
- 22. A 19. igénypont szerinti tabletta, azzal jellemezve, hogy mindegyik mikroszemcse olyan polimerrel van bevonva, amely tapad a nyálkahártyához.
- 23. A 21-22. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy az olyan polimer, amely tapad a nyálkahártyához- a cellulózok és származékaik,- a szén és származékai,- a povidon és származékai,- a poli(vinil-acetát) (PVA) és származékai közül van kiválasztva.
- 24. A 14-18. és a 21. igénypontok bármelyike szerinti tabletta, azzal jellemezve, hogy gasztro-rezisztens polimer réteggel van bevonva.
- 25. A 19-22. igénypontok bármelyike szerinti tabletta, azzal jellemezve, hogy mindegyik mikroszemcse gasztro-rezisztens polimer réteggel van bevonva.
- 26. A 24-25. igénypontok bármelyike szerinti tabletta, azzal jellemezve, hogy a gasztro-rezisztens polimer a cellulóz-acetátftalát, a hidroxi-propil-metil-cellulóz-ftálát (hipromellózftalát) és metakrilsav kopolimer közül van kiválasztva.
- 27. Eljárás a 14-17. igénypontok bármelyike szerinti tabletta előállítására, azzal jellemezve, hogy legalább egy réteg aktív fázist és legalább egy réteg inaktív fázist érintkezésbe hozunk, majd préseléssel összeragasztjuk.A meghatalmazott:
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9910285A FR2797185B1 (fr) | 1999-08-06 | 1999-08-06 | Composition pharmaceutique flottante comprenant une phase active et une phase non active |
| PCT/FR2000/002223 WO2001010417A1 (fr) | 1999-08-06 | 2000-08-02 | Composition pharmaceutique flottante comprenant une phase active et une phase non active |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0202764A2 true HUP0202764A2 (hu) | 2003-01-28 |
| HUP0202764A3 HUP0202764A3 (en) | 2004-05-28 |
Family
ID=9548990
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0202764A HUP0202764A3 (en) | 1999-08-06 | 2000-08-02 | Floating pharmaceutical composition comprising an active phase and a non-active phase |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7682629B1 (hu) |
| EP (1) | EP1206247B1 (hu) |
| AT (1) | ATE450254T1 (hu) |
| AU (1) | AU779036B2 (hu) |
| BR (1) | BR0013106A (hu) |
| CA (1) | CA2378988C (hu) |
| DE (1) | DE60043442D1 (hu) |
| FR (1) | FR2797185B1 (hu) |
| HU (1) | HUP0202764A3 (hu) |
| IL (2) | IL148003A0 (hu) |
| NO (1) | NO20020572L (hu) |
| WO (1) | WO2001010417A1 (hu) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7776345B2 (en) | 2001-07-04 | 2010-08-17 | Sun Pharma Advanced Research Company Ltd | Gastric retention controlled drug delivery system |
| SG174628A1 (en) * | 2002-12-20 | 2011-10-28 | Hoffmann La Roche | High dose ibandronate formulation |
| TW200533391A (en) | 2004-03-25 | 2005-10-16 | Sun Pharmaceutical Ind Ltd | Gastric retention drug delivery system |
| NZ566642A (en) * | 2005-08-30 | 2011-11-25 | Piramal Life Sciences Ltd | Extended release pharmaceutical composition of metformin and a process for producing it |
| US20100221335A1 (en) * | 2007-08-31 | 2010-09-02 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Sustained-release preparation and method for producing the same |
| KR20110042366A (ko) | 2008-08-18 | 2011-04-26 | 팀 아카데미 오브 파마슈티컬 사이언스 | 위장체류 약물 전달 시스템, 제작 방법 및 그것들의 사용 |
| FR2938431B1 (fr) | 2008-11-14 | 2013-12-20 | Debregeas Et Associes Pharma | Nouvelle composition a base d'acide gamma-hydroxybutyrique |
| FR2949062B1 (fr) | 2009-08-12 | 2011-09-02 | Debregeas Et Associes Pharma | Nouvelles formulations pharmaceutiques contre le mesusage des medicaments |
| FR2949061B1 (fr) | 2009-08-12 | 2013-04-19 | Debregeas Et Associes Pharma | Microgranules flottants |
| FR2967352B1 (fr) * | 2010-11-12 | 2012-12-28 | Unither Dev | Comprime effervescent pour l'administration par voie orale de principes actifs |
| US10172794B2 (en) | 2013-12-13 | 2019-01-08 | Biogen Ma Inc. | Controlled release dosage form for once daily administration of dimethyl fumarate |
| US11666546B2 (en) | 2017-12-18 | 2023-06-06 | Tris Pharma, Inc | GHB pharmaceutical compositions comprising a floating interpenetrating polymer network forming system |
| WO2019126214A1 (en) | 2017-12-18 | 2019-06-27 | Tris Pharma, Inc. | Pharmaceutical composition comprising ghb gastro-retentive raft forming systems having trigger pulse drug release |
| US11337919B2 (en) | 2017-12-18 | 2022-05-24 | Tris Pharma, Inc. | Modified release drug powder composition comprising gastro-retentive RAFT forming systems having trigger pulse drug release |
| US12514818B2 (en) | 2017-12-18 | 2026-01-06 | Tris Pharma, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising a floating interpenetrating polymer network forming system |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4167558A (en) * | 1976-02-13 | 1979-09-11 | Hoffmann-La Roche Inc. | Novel sustained release tablet formulations |
| JPS62195323A (ja) | 1986-02-24 | 1987-08-28 | Eisai Co Ltd | 胃内滞留型粒子 |
| DE3803482A1 (de) * | 1988-02-05 | 1989-08-17 | Lohmann Therapie Syst Lts | Schwimmfaehiges orales therapeutisches system |
| DE4403943A1 (de) * | 1994-02-08 | 1995-08-10 | Hexal Pharma Gmbh | Orale Azrneimittelzubereitung mit Diclofenac-Natrium |
| DE4406424A1 (de) * | 1994-02-28 | 1995-08-31 | Bayer Ag | Expandierbare Arzneiformen |
| US5783212A (en) * | 1996-02-02 | 1998-07-21 | Temple University--of the Commonwealth System of Higher Education | Controlled release drug delivery system |
| IT1282650B1 (it) * | 1996-02-19 | 1998-03-31 | Jagotec Ag | Compressa farmaceutica,caratterizzata da elevato aumento di volume a contatto con liquidi biologici |
| FR2766708B1 (fr) * | 1997-07-30 | 2000-05-05 | Galenix Dev | Composition contenant de l'hydroxypropylcellulose, de l'hydroxypropylmethylcellulose et/ou de l'ethylcellullose a titre d'agents desintegrants, et procede d'obtention |
| US6197328B1 (en) * | 1999-08-20 | 2001-03-06 | Dott Research Laboratory | Nasally administrable compositions |
-
1999
- 1999-08-06 FR FR9910285A patent/FR2797185B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-08-02 CA CA2378988A patent/CA2378988C/fr not_active Expired - Fee Related
- 2000-08-02 DE DE60043442T patent/DE60043442D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-02 IL IL14800300A patent/IL148003A0/xx active IP Right Grant
- 2000-08-02 AT AT00956599T patent/ATE450254T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-08-02 WO PCT/FR2000/002223 patent/WO2001010417A1/fr not_active Ceased
- 2000-08-02 US US10/048,459 patent/US7682629B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-08-02 BR BR0013106-7A patent/BR0013106A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-08-02 AU AU68487/00A patent/AU779036B2/en not_active Ceased
- 2000-08-02 HU HU0202764A patent/HUP0202764A3/hu unknown
- 2000-08-02 EP EP00956599A patent/EP1206247B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-02-05 IL IL148003A patent/IL148003A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-02-05 NO NO20020572A patent/NO20020572L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2797185B1 (fr) | 2001-10-26 |
| FR2797185A1 (fr) | 2001-02-09 |
| AU6848700A (en) | 2001-03-05 |
| EP1206247B1 (fr) | 2009-12-02 |
| IL148003A0 (en) | 2002-09-12 |
| CA2378988A1 (fr) | 2001-02-15 |
| US7682629B1 (en) | 2010-03-23 |
| BR0013106A (pt) | 2002-07-23 |
| CA2378988C (fr) | 2012-04-17 |
| WO2001010417A1 (fr) | 2001-02-15 |
| EP1206247A1 (fr) | 2002-05-22 |
| HUP0202764A3 (en) | 2004-05-28 |
| IL148003A (en) | 2007-06-03 |
| NO20020572D0 (no) | 2002-02-05 |
| AU779036B2 (en) | 2005-01-06 |
| DE60043442D1 (de) | 2010-01-14 |
| NO20020572L (no) | 2002-04-03 |
| ATE450254T1 (de) | 2009-12-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN1081916C (zh) | 一种控释药物悬浮液的释放装置 | |
| JP3251190B2 (ja) | 体液と接触することにより容積が高度に増加する薬学的圧縮錠剤 | |
| AU2008282900B2 (en) | Pulsatile gastric retentive dosage forms | |
| EP2262484B1 (en) | Gastric retentive extended-release dosage forms comprising combinations of a non-opioid analgesic and an opioid analgesic | |
| ES2347968T3 (es) | Preparacion solida que se disgrega rapidamente. | |
| JP5871939B2 (ja) | 多粒子状の胃保持型製剤の製造方法 | |
| JP6054931B2 (ja) | 胃保持型製剤の製造法 | |
| HUP0202764A2 (hu) | Aktív és inaktív fázist tartalmazó, úszó gyógyszerkészítmény | |
| EP2884967B1 (en) | Pharmaceutical compositions of memantine | |
| AU2006271314B2 (en) | Gastroretentive formulations and manufacturing process thereof | |
| HUP0300530A2 (hu) | Hidrofil/lipofil polimer mátrix adagolási kiszerelés | |
| EP1957052A2 (en) | A gastric retention drug delivery system | |
| EP2874610B1 (en) | Multilayered pharmaceutical formulation | |
| JP2009519334A (ja) | ランソプラゾール経口崩壊錠剤 | |
| JP6585053B2 (ja) | 胃内滞留型経口医薬組成物 | |
| US20070092565A1 (en) | Gastric retention drug delivery system | |
| US20090104236A1 (en) | Pharmaceutical solid hybrids | |
| WO2023214018A1 (en) | Gastro-retentive swellable sustained release composition | |
| JP2006524684A (ja) | アルキレンジオキシベンゼン誘導体を含む経口投与用組成物 | |
| WO2003075918A1 (fr) | Comprime contenant du chlorhydrate de pilsicainide (voie humide) | |
| EP2952175A1 (en) | A process for preparing a flotation tablet with prolonged activity of therapeutic substances acting on a mucous membrane of the stomach and pharmaceutical composition | |
| HK1150759A (en) | Pulsatile gastric retentive dosage forms | |
| CA2524422A1 (en) | A gastric retention drug delivery system | |
| HK1152469B (en) | Gastric retentive extended-release dosage forms comprising combinations of a non-opioid analgesic and an opioid analgesic |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FA9A | Lapse of provisional patent protection due to relinquishment or protection considered relinquished |