HUP0202732A2 - Amidvegyületek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények - Google Patents

Amidvegyületek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények Download PDF

Info

Publication number
HUP0202732A2
HUP0202732A2 HU0202732A HUP0202732A HUP0202732A2 HU P0202732 A2 HUP0202732 A2 HU P0202732A2 HU 0202732 A HU0202732 A HU 0202732A HU P0202732 A HUP0202732 A HU P0202732A HU P0202732 A2 HUP0202732 A2 HU P0202732A2
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
group
substituted
phenyl
dichloromethane
reaction mixture
Prior art date
Application number
HU0202732A
Other languages
English (en)
Inventor
Kiyotaka Ito
Hiroshi Miyake
Glen W. Spears
Fumie Takahashi
Masaki Tomishima
Akira Yamada
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. filed Critical Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd.
Publication of HUP0202732A2 publication Critical patent/HUP0202732A2/hu
Publication of HUP0202732A3 publication Critical patent/HUP0202732A3/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

A találmány tárgyát képezik az 5-HT antagonista aktivitássalrendelkező (I) általános képletű amidok, ahol az (I) általánosképletben R1 jelentése nitrogénatomot tartalmazó heterociklusoscsoport, kiválasztva az imidazolil-, triazolil-, piridil-,piridazilinil-, pirimidinil- és pirazinilcsoportok közül, melyekmindegyike lehet egy vagy több rövid zénláncú alkilcsoporttalhelyettesített; R2 jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncúalkilcsoport; és R3 jelentése tienilcsoporttal vagy halogénezettfenilcsoporttal helyettesített fenilcsoport; tienil-, fenil- vagyhalogénezett fenilcsoporttal helyettesített tienilcsoport;fenilcsoponttal helyettesített pirrolilcsoport; fenilcsoporttalhelyettesített tiazolilcsoport; rövid szénláncú alkil- és/vagyhalogénezett, rövid szénláncú alkilcsoporttal helyettesítettindolilcsoport; fluorenilcsoport vagy karbazolilcsoport, feltéve, hogy(1) az imidazolil R1 csoport egy vagy több alkilcsoporttalhelyettesített, amikor R3 jelentése tienilcsoporttal helyettesítettfenilcsoport; rövidszénláncú alkilcsoporttal helyettesítettindolilcsoport; vagy karbazolilcsoport, (2) az imidazolil R1 csoportkét rövid szénláncú alkilcsoporttal helyettesített, amikor R3jelentése halogénezett fenilcsoporttal helyettesített fenilcsoport,vagy (3) R1 jelentése piridil-, piridazinil-, pirimidinil-, pirazinil-4.-(rövid zénláncú)-alkil-imidazol-1-il- vagy 4,5-di(rövid szénláncú)-alkil-imidazol-1-il-csoport, amikor R3 jelentése fluorenilcsoport. Abejelentés kiterjed a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményekreis. Ó

Description

PÜ2 •
2^32 S. B. G. &K.
Szabadalmi Ügyvivői Iroda H-1062 Budapest, Andrássy út 113. Telefon: 461-1000, Fax: 461-1099
74.358/SZE
KÖZZÉTÉTELIJPÉLDÁNy
Amidvegyületek +
A jelen találmány új amidvegyületekkel és sóival foglalkozik, közelebbről, olyan új amidvegyületekkel és sóikkal, melyeknek farmakológiai hatásuk van, például 5-hidroxi-triptofán (5-HT) antagonisták és hasonló hatásúak.
A nevezett amidvegyületek és sóik 5-HT antagonistaként használható olyan központi idegrendszeri (CNS) betegségeknél, mint a szorongás, depresszió, mániákus kényszerbetegségek, migrén, anorexia, Alzheimer-kór, alvászavar, bulémia, pánikbetegség, drogelvonási tünetek (például kokain, alkohol, nikotin és benzodiazepinek), tudathasadás, gerincsérüléssel és/vagy fejsérüléssel kapcsolatos betegségek, például állat és ember vízfejűsége (hydrocephalus).
A tudomány mai állása szerint például a (IV) általános képletű amidvegyületekkel - ahol R1 jelentése kinolil-, kinazolinil-, izokinolil- vagy piridilcsoport; R3 jelentése fenil-, rövidszénláncú cikoalkil-, indolil-, rövidszénláncú alkil-indazolil- vagy 2,3-dihidroindolil-csoport; Y jelentése egyenes kötés, rövidszénláncú alkilén- vagy rövidszénláncú alkeniléncsoport és A jelentése rövidszénláncú alkiléncsoport, mellyel a Hei 11(1999)-130750 számú japán Kokai szabadalom foglalkozik.
Beható vizsgálatok eredményeként néhány olyan amidvegyületet találtunk, melyeknek erős farmakológiai hatásuk van.
A találmány szerinti új amidvegyületek az (I) általános képlettel írhatók le, ahol az általános képletben
R1 jelentése nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos csoport, kiválasztva az imidazolil-, triazolil-, piridil-, piridazilinil-, pirimidinil- és pirazinilcsoportok közül, melyek mindegyike lehet egy vagy több rövidszénláncú alkilcsoporttal helyettesített;
R2 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport; és
R3 jelentése tienilcsoporttal vagy halogénezett fenilcsoporttal helyettesített fenilcsoport; tienil-, fenil- vagy halogénezett fenilcsoporttal helyettesített tienilcsoport; fenilcsoporttal helyettesített pirrolilcsoport; fenilcsoporttal helyettesített tiazolilcsoport; rövidszénláncú alkil- és/vagy halogénezett, rövidszénláncú alkilcsoporttal helyettesített indolilcsoport; fluorenilcsoport vagy karbazolilcsoport, feltéve, hogy (1) az imidazolil R1 csoport egy vagy több alkilcsoporttal helyettesített, amikor R3 jelentése tienilcsoporttal helyettesített fenilcsoport; rövidszénláncú alkilcsoporttal helyettesített indolilcsoport; vagy karbazolilcsoport, (2) az imidazolil R1 csoport két rövidszénláncú alkilcsoporttal helyettesített, amikor R3 jelentése halogénezett fenilcsoporttal helyettesített fenilcsoport, vagy (3) R1 jelentése piridil-, piridazinil-, pirimidinil-, pirazinil-4-(rövidszénláncú)-alkil-imidazol-1-il- vagy 4,5-di(rövidszénláncú)-alkil-imidazol-1-il-csoport, amikor R3 jelentése fluorenilcsoport.
Az (I) általános képletű vegyületek alkalmas sói a szokásos, nem-toxikus, gyógyászati szempontból alkalmazható sók, mint a szervetlen bázisokkal - például alkálifémekkel (például nátrium vagy kálium), alkáliföldfémekkel (például kalcium, magnézium) vagy ammóniával-, szerves bázisokkal - például szerves aminokkal (például trietil-amin, piridin, pikolin, etanolamin, trietanolamin, diciklohexil-amin vagy N,N’-dibenzil-etilén-diamin)-, szervetlen savakkal (például sósav, bróm-hidrogén, jód-hidrogén, szulfát vagy foszfát) - szerves karbon- vagy szulfonsavakkal (például formiát, acetát, trifluor-acetát, maleát, tartarát, metánszulfonát, benzolszulfonát, p3
-toluolszulfonát)-, bázikus vagy savas aminosavakkal (például arginin, aszpartát vagy glutamát) képzett addíciós sók vagy hasonlók. Előnyösek a szervetlen vagy szerves savakkal képzett addíciós sók.
Az (I) általános képletű vegyületet a találmány szerint az 1. ábrán szemléltetett reakciófolyamatokon keresztül állíthatjuk elő. Az ábrán szereplő általános képletekben R1, R2 és R3 jelentése azonos a fentebb tett meghatározásokkal.
Az alábbiakban részletesebben értelmezzük a találmányban használt kifejezéseket.
A „rövidszénláncú” kifejezést, hacsak másként nem jelezzük, 1-6 szénatomos, előnyösen 1-4 szénatomos szénláncokra használjuk.
Az alkalmas rövidszénláncú alkilcsoportok - ide értve a halogénezett alkilcsoportokat is - az egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos alkilcsoportok, mint amilyen a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, terc-butil-, pentil- és hexilcsoport; előnyösek az 1-4 szénatomosak, ezek között legelőnyösebb a metilcsoport.
Az alkalmas rövidszénláncú alkilcsoportok közé tartoznak az egy vagy több halogénatommal helyettesített alkilcsoportok, mint amilyen a fluor-metil-, fluor-etil-, fluor-propil-, trifluor-metil-, klór-metil-, diklór-metil-, klór-etil-, klór-propil-, bróm-metil-, bróm-etil-, bróm-propil-, jód-metil-, jód-etil-, jód-propil-csoport és hasonlók.
Alkalmas halogénezett fenilcsoport lehet a fluor-fenil-, difluor-fenil-, klór-fenil-, diklór-fenil-, triklór-fenil-, bróm-fenil-, dibróm-fenil-, tribróm-fenil-, jód-fenil-csoport és hasonlók.
Amikor az R1 csoportként szereplő imidazolil-, triazolil-, piridil-, piridazinil-, pirimidinil- vagy pirazinilcsoport két vagy több rövidszénláncú alkilcsoporttal helyettesített, a nevezett alkilcsoportok lehetnek azonosak vagy eltérőek.
Ugyancsak, amikor az R3 csoportként szereplő indolilcsoport két vagy több rövidszénláncú alkil- és/vagy két vagy több rövidszénláncú, halogénezett alkilcsoporttal helyettesített, a nevezett alkilcsoportok lehetnek azonosak vagy különbözőek.
Az alábbiakban részletesen ismertetjük az (I) általános képletű vegyületek előállítási eljárását.
Az (I) általános képletű vegyület vagy sója előállításánál egy (II) általános képletü vegyületet, aminocsoportján képzett reaktív származékát vagy sóját egy (III) általános képletű vegyülettel, karboxilcsoportján képzett származékával vagy sójával reagáltatunk.
A (II) általános képletű vegyület aminocsoportján képzett reaktív származék lehet egy imintípusú Schiff-bázis vagy enamin tautomer izomerje, amit úgy képzünk, hogy a (II) vegyületet karbonilvegyülettel, például aldehiddel, ketonnal vagy hasonlóval reagáltatjuk; szililszármazék, amit úgy képzünk, hogy a (II) vegyületet szililvegyülettel, például bisz(trimetil-szilil)-karbamiddal, bisz(trimetil-szilil)-acetamiddal, mono(trimetil-szilil)-acetamiddal vagy hasonlóval reagáltatjuk; olyan származék, amit a (II) vegyületnek foszfor-trikloriddal történő reagáltatásával állítunk elő és hasonlók.
A (II) általános képletű vegyület alkalmas sói és reaktív származékai azok lehetnek, amelyeket az (I) általános képlettel kapcsolatban példaként említettünk.
A (II) általános képletű vegyület karboxilcsoporton képzett alkalmas reaktív származéka lehet savhalogenid, savanhidrid, aktivált amid, aktivált észter és hasonló.
Alkalmas ilyen reaktív származék például a savklorid, savazid, savval - például helyettesített foszforsavval (például dialkil-foszforsav, fenil-foszforsav, difenil-foszforsav, dibenzil-foszforsav vagy halogénezett foszforsav), dialkil-foszforossavval, kénessavval, tiokénsavval, kénsavval, szulfonsavval (például metánszulfonsav), alifás karbonsavval (például ecetsav, propionsav, vajsav, izovajsav, pivalinsav, pentánsav, izopentánsav, 2-etil-vajsav vagy triklór-ecetsav), aromás karbonsavval (például benzoesav) - képzett vegyes savanhidrid, szimmetrikus savanhidrid, imidazollal, 4-es helyen helyettesített imidazollal, dimetil-pirazollal, triazollal vagy tetrazollal képzett aktivált amid, aktivált észter (például ciano-metil-észter, metoxi-metil-észter, dimetil-imino-metil-észter [(CH3)2N+=CH-], vinil-észter, propargil-észter, p-nitro-fenil-észter, 2,4dinitro-fenil-észter, triklór-fenil-észter, pentaklór-fenil-észter, mezil-fenil-észter, fenil-azo-fenil-észter, fenil-tioészter, p-nitro-fenil-tioészter, p-krezil-tioészter, karboxi-metil-tioészter, piranil-észter, piridil-észter, piperidil-észter vagy 8-kinolil-tioészter) vagy egy N-hidroxi vegyülettel (például Ν,Ν-dimetil-hidroxil-amin, 1-hidroxi-2-(1 H)-piridon, N-hidroxi-szukcinimid, N-hidroxi-ftálimid, 1-hidroxi-1H-benzotriazol) képzett észter és hasonlók.
A reaktív származékot a fentiekben említettek közül választhatjuk ki az alkalmazandó (III) vegyület típusának megfelelően.
A (III) általános képletű vegyületnek és reaktív származékainak alkalmas sói lehetnek a bázikus sók, mint amilyenek az alkálifémekkel (nátrium vagy kálium), az alkáliföldfémekkel (kalcium vagy magnézium), ammóniával, szerves bázisokkal (például trimetil-amin, trietil-amin, piridin, pikolin, diciklohexil-amin vagy N,N’-dibenzil-etilén-diamin) és hasonlókkal képzett sók, valamint a savaddíciós sók, melyekre példákat az (I) vegyülettel kapcsolatban soroltunk fel.
A reakciót általában a szokásos oldószerek valamelyikében hajtjuk végre, ami lehet víz, valamelyik alkohol (metanol vagy etanol), aceton, dioxán, acetonitril, kloroform, metilén-klorid, etilén-klorid, tetrahidrofurán, etil-acetát, Ν,Ν-dimetil-formamid, piridin vagy bármely más szerves oldószer, ami kedvezőtlenül nem befolyásolja a reakciót, illetve ezek elegye.
• · · ·· · · · . : I .· : :
•· ·· · » · ··
A reakciókat, amikor a (III) vegyületet szabad sav vagy sója alakjában alkalmazzuk, előnyösen a szokásosan alkalmazott kondenzálószerek, például N,N’-diciklohexil-karbodiimid, N-ciklohexil-N’-morfolino-etil-karbodiimid, N-ciklohexil-N’-(4-dietil-amino-ciklohexil)-karbodiimid, N,N’-dietil-karbodiimid, Ν,Ν’-diizopropil-karbodiimid, N-etil-N’-(3-dimetil-amino-propil)-karbodiimid, N,N’-karbonil-bisz(2-metil-imidazol), pentametilén-ketán-N-ciklohexil-imin, difenil-ketén-N-ciklohexil-imin, etoxi-acetilén, 1-alkoxi-1-klór-etilén, trialkil-foszfit, etil-polifoszfát, izopropil-polifoszfát, foszfor-oxi-klorid (foszforil-klorid), foszfor-triklorid, difenil-foszforil-azid, tionil-klorid, oxalil-klorid, rövidszénláncú alkil-haloformiát (például etil-klór-formiát, izopropil-klór-formiát, stb.), trifenil-foszfin, 2-etil-7-hidroxi-benzizoxazólium-só, 2-etil-5-(m-szulfofenil)-izoxazóliumhidroxid intramolekuláris só, benzotriazol-1-il-oxi-trisz(dimetil-amino)-foszfónium-hexafluor-foszfát, 1-(p-klór-benzolszulfonil-oxi)-6-klór-1H-benzotriazol, az N,N-dimetil-formamid és a tionil-klorid reagáltatásával előállított un. Vilsmeier-reagens, foszgén, triklór-metil-klór-formiát, foszfor-oxi-klorid vagy hasonlók jelenlétében hajtjuk végre.
A reakciót végezhetjük szervetlen vagy szerves bázis, például alkálifém-hidrogén-karbonát, rövidszénláncú trialkil-amin, piridin, N-(rövidszénláncú)-alkil-morfolin, N,N-di(rövidszénláncú)-alkil-benzil-amin vagy hasonló jelenlétében is.
A reakció hőmérsékleten nem döntő, végezhetjük a reakciót hűtés vagy melegítés mellett is.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületet a szokásos módon nyerhetjük ki és tisztíthatjuk, például extrakcióval, lecsapással, frakcionált kristályosítással, átkristályosítással, kromatografálással és hasonlókkal.
Az így kapott (I) általános képletű vegyület a szokásos módszerrel alakítható a megfelelő sójává.
Az (I) általános képletű vegyület és sói magukba foglalják a szolvátjaikat is [zárványt tartalmazó vegyületek, például hidrátok, stb.).
A (II) és (III) általános képletű kiindulási vegyületek közül azlújak a példákban leírt és ahhoz hasonló módon állíthatók elő.
Az alábbiakban ismertetjük azt a vizsgálati módszert, mellyel a jelen találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek hatásossága bizonyítható.
Vizsgálati eljárás
[3H]-mezulergin kötődése:
A vizsgálati vegyületeknek az 5-HT2c kötőhelyhez való affinitását a [3H]mezulergint kiszorító képességén keresztül határozzuk meg a patkány prefrontális agykérgében. Az eljárás azonos Pazos és munkatársai (1984) módszerével.
500 μΙ membránszuszpenziót [3H]-mezulerginnel inkubálunk 37°C hőmérsékleten 30 percen át. A [3H]-mezulergin 1 nmól/liter koncentrációban 4 mmól/liter kalcium-kloridot és 0,1 % aszkorbinsavat tartalmazó Trisz-HCI pufferben (pH = 7,4) van
A nem-specifikus kötődés mérésére 1 pmól/liter koncentrációban lévő mianszerint használunk. 30 nmól/liter spiperont alkalmazunk az 5-HT2A helyekhez való kötődés gátlására. A vizsgálati vegyületet (W6 mól/liter) 100 μΙ térfogatban adjuk a reakcióelegyhez. A vizsgálati elegy össztérfogata 1000 μΙ. Az inkubációt Brandel sejtgyűjtővel végzett gyors szűréssel állítjuk le, és a readioaktivitást szcintillációs számlálással mérjük.
Az IC50 értéket négy paraméteres logisztikus programmal (DeLean 1978) határozzuk meg, a pKi értéket (a gátlási állandó negatív logaritmusa) a Cheng Prusoff egyenlettel számoljuk ki:
ΙΟδΟ
Ki =---------1+C/Kd ahol Ki: a gátlást állandó,
C: a [3H]mezulergin koncentrációja,
Kd: a mezulergin affinitása az 5-HT2c kötőhelyhez.
Vizsgálati vegyületek:
(1) N-( 1 -metil-1 H-indol-5-il)-N’-(3-piridil)-karbamid, (referenciavegyület);
(2) N-(3-(piridin-3-iI)-feniI)-9H-fIuorén-1 -karboxamid, (1. példa);
(3) N-(3-(pirimidin-5-il)-fenil)-9H-fluorén-1-karboxamid, (2. példa);
(4) N-(3-(piridazin-4-il)-fenil)-9H-fluorén-1-karboxamid, (6. példa).
Vizsgálati eredmények:
vegyület (1) (2) (3) (4) gátlási %
Amint a fenti adatok mutatják, a jelen találmány szerinti (1) általános képletű vegyületek 5-HT antagonista farmakológiai hatással rendelkeznek. Különösen jellemző rájuk az 5-HT2c antagonizmus, ezért 5-HT antagonistaként alkalmasak a központi ideg rendszer (CNS) olyan betegségeinek a kezelésére vagy megelőzésére, mint a szorongás, depresszió, mániákus kényszerbetegségek, migrén, anorexia, Alzheimer-kór, alvászavar, bulémia, pánikbetegség, drogelvonási tünetek (például kokain, alkohol, nikotin és benzodiazepinek), tudathasadás, gerincsérüléssel és/vagy fejsérüléssel kapcsolatos betegségek, például állat és ember vízfejűsége (hydrocephalus).
A terápiás és megelőző kezeléshez a jelen találmány szerinti (I) általános képletű vegyületet a szokásos gyógyszerkészítmények alakjában használjuk, melyek hatóanyagként a nevezett vegyületet tartalmazzák gyógyászati szempontból alkalmazható vivőanyagok, például szerves vagy szervetlen, szilárd vagy folyékony, az orális, parenterális vagy externális bevitelre alkalmas adalékanyagok kíséretében. A gyógyszerkészítmény lehet szilárd - például tabletta, granulátum, por vagy kapszula - és folyékony - például oldat, szuszpenzió, szirup, emulzió vagy limonádé - állapotban.
A fenti készítmények - ha szükséges - tartalmazhatnak még segédanyagokat, stabilizálószereket, nedvesítőszereket és más, általánosan használt adalékokat, mint amilyen a laktóz, citromsav, borkősav, sztearinsav, magnézium-sztearát, terra alba, szacharóz, kukoricakeményítö, talkum, zselatin, agar, pektin, földimogyoró-olaj, olívaolaj, kakaóvaj, etilénglikol és hasonlók.
Noha az (I) általános képletű vegyület dózisa változhat a beteg korától, állapotától, a betegség és kórállapot milyenségétől, az alkalmazott (I) vegyület típusától, stb. függően, a napi átlag általában 0,01-500 mg (I) vegyület.
A betegségek kezelésénél az egyszeri átlagos dózis 0,05; 0,1; 0,25; 0,5; 1; 20; 50; 100 mg (I) vegyületet jelent.
Az elmondottak szemléltetésére és a találmány legkedvezőbb végrehajtási módjaira az alábbiakban példákat adunk meg. A példák kizárólag szemléltető célzatúak és a találmány oltalmi körét nem korlátozzák.
1. példa
0,17 g 3-(piridin-3-il)-anilin, 0,24 ml piridin és 3 ml diklór-metán elegyében készült szuszpenziójához 2 óra alatt kevertetés mellett cseppenként hozzáadjuk 0,23 g fluorén-1-karbonil-klorid 2 ml diklór-metánban készült oldatát. A reakciókeveréket diklór-metánnal meghígítjuk, és nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldatával és sóoldattal mossuk. Az elválasztott szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot szilikagél oszlopon végzett kromatografálással tisztítjuk, eluensként 2 % metanolt tartalmazó diklór-metánt használva. 0,317 g (87,6 %) N-(3-(piridin-3-il)-fenil)-9H-fluorén-1-karboxamidot kapunk. 1H-NMR (DMSO-d6), δ: 4,23 (s, 2H), 7,3-7,7 (m, 7H), 7,78 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,8-8,1 (m, 4H), 8,18 (s, 1H), 8,60 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 8,88 (s, 1H), 10,47 (s, 1H).
APCI-TS: m/z = 363 (M++1).
2. példa
0,17 g 3-(pirimidin-5-il)-anilin, 0,24 ml piridin és 3 ml diklór-metán elegyében készült szuszpenziójához 2 óra alatt kevertetés mellett cseppenként hozzáadjuk 0,23 g fluorén-1-karbonil-klorid 5 ml diklór-metánban készült oldatát. A reakciókeveréket diklór-metánnal meghígítjuk és nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldatával és sóoldattal mossuk. Az elválasztott szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A bepárlási maradékot szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk, az elúcióhoz 2 % metanolt tartalmazó diklór-metánt használva. 0,222 g (61,2 %) N-[3-(pirimidin-5-il)-fenil]-fluorén-1 -karboxamidot kapunk.
1H-NMR (DMSO-d6), δ: 4,23 (s, 2H), 7,3-7,5 (m, 2H), 7,5-7,7 (m, 4H), 7,78 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,8-8,1 (m, 2H), 8,13 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 8,21 (s, 1H), 9,12 (s, 2H), 9,23 (s, 1H), 10,51 (s, 1H). APCI-TS: m/z = 344 (M++1).
3. példa
106 mg 9H-karbazol-1-karbonsav és 81 mg 1-hidroxi-benzotriazol 2 ml diklór-metánban készült szuszpenziójához hozzáadunk 144 mg 1-etil-3-(dimetil-amino-propil)-karbodiimid-hidrokloridot, és a reakciókeveréket 15 percen át kevertetjük. 94 mg 3-(1,2-dimetil-imidazol-5-il)-anilin és 92 mg 4-dimetil-amino-piridin hozzáadása után a reakciókeveréket 60 órán át kevertetjük. Csökkentett nyomáson történő bepárlás után a kapott keveréket szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk, az elúcióhoz 2 % metanolt tartalmazó diklór-metánt használva. 101 mg (53,2 %) N-[3-(2,3-dimetil-3H-imidazol-4-il)-fenil]-9H-karbazol-1 -karboxamidot kapunk.
1H-NMR (DMSO-d6), δ: 2,37 (s, 3H), 3,59 (s, 3H), 6,90 (s, 1H), 7,2-7,6 (m, 5H), 7,71 (d, 1H, J = 8,0 Hz, 7,89 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,96 (s, 1H), 8,11 (d, 1H, J = 7,4 Hz), 8,18 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 8,38 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 10,47 (s, 1H), 11,49 (s, 1H).
APCI-TS: m/z = 381 (M++1).
4. példa
2,98 g 3,6-diklór-piridazin, 1,67 g 3-nitro-fenil-bórsav és 578 mg tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium 30 ml 1,2-dimetoxi-etánban készült szuszpenziójához hozzáadunk 15 ml 2 mól/l koncentrációjú nátrium-karbonát vizes oldatot, és a reakciókeveréket 80°C hőmérsékleten kevertetjük 3 órán át. A reakciókeveréket etil-acetáttal hígítjuk, majd vízzel és sóoldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk, az elúcióhoz 30 % etil-acetátot tartalmazó n-hexánt használva. 0,246 g (10,4 %) 3-klór-6-(3-nitro-fenil)-piridazint kapunk.
1H-NMR (DMSO-d6), δ: 7,88 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 8,13 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,41 (dt, 1H, J = 6,8 Hz, 1,2 Hz), 8,54 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,6-8,8 (m, 1H), 8,97 (t, 1H, J = 1,2 Hz).
APCI-TS: m/z = 236 (M++1).
5. példa
0,34 g 3-klór-6-(3-nitro-fenil)-piridazin, 5 ml tetrahidrofurán és 5 ml etanol elegyében készült szuszpenzióját 100 mg 10 %-os (tömeg) palládium/szén katalizátor (50 % nedvességtartalom) jelenlétében hidrogéngázzal hidrogénezünk 10 órán át. A katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot etil-acetát és nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldatával meghígítjuk. Az elválasztott szerves fázist sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk, 155 mg (62,8 %) 3-piridazin-3-il-fenil-amint nyerve.
1H-NMR (DMSO-d6), δ: 5,29 (széles s, 2H), 6,72 (t, 1H, J = 2,8 Hz), 7,1-8,0 (m, 4H), 8,04 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 9,16 (dd, 1H, J = 5,0 Hz, 1,6 Hz). APCI-TS: m/z = 172 (M++1).
6. példa
184 mg 1-fluorén-karbonsav és 0,2 ml oxazolil-klorid 4 ml diklór-metánban készült szuszpenziójához hozzáadunk 0,01 ml Ν,Ν-dimetil-formamidot, és a reakciókeveréket 2 órán át kevertetjük. A kapott oldatot bepárolva, nyers savkloridhoz jutunk. 150 mg 3-piridazin-3-il-fenil-amin és 0,21 ml piridin 2 ml diklór-metánban készült szuszpenziójához cseppenként hozzáadjuk a fentiekben nyert savklorid 5 ml diklór-metánban készült oldatát, majd 1 órán át kevertetünk. A reakciókeveréket diklór-metánnal meghígítjuk, és nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldatával és sóoldattal mossuk. Az elválasztott szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk, az elúcióhoz 2 % metanolt tartalmazó diklór-metánt használva. 44 mg (13,8 %) N-(3-(piridazin-3-il)-fenil)-9H-fluorén-1 -karboxamidot kapunk.
1H-NMR (DMSO-de), δ: 4,24 (s, 2H), 7,3-7,5 (m, 2H), 7,5-7,7 (m, 3H), 7,7-7,9 (m, 3H), 7,99 (dd, 1H, J = 7,0 Hz, 1,8 Hz), 8,1-8,3 (m, 2H), 8,70 (t, 1H, J = 3,6 Hz), 9,24 (dd, 1H, J = 4,9 Hz, 1,5 Hz), 10,54 (s, 1H). APCI-TS: m/z = 364 (M++1).
7. példa
1,14 g 2-klór-pirazin, 2,00 g 3-nitro-fenil-bórsav és 346 mg tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium 30 ml 1,2-dimetoxi-etánban készült szuszpenziójához hozzáadunk 12 ml 2 mól/l koncentrációjú nátrium-karbonát vizes oldatot, és a reakciókeveréket 80°C hőmérsékleten kevertetjük 18 órán át. A reakciókeveréket diklór-metánnal meghígítjuk, vízzel és sóoldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot metanolban eldörzsöljük és szűréssel összegyűjtjük. A kapott terméket metanollal és diizopropil-éterrel mossuk, 1,78 g (88,6 %) 2-(3-nitro-fenil)-pirazint nyerve.
1H-NMR (CDCI3), δ: 7,26 (s, 1H), 7,67 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 8,36 (dt, 1H, J = 7,7 Hz, 1,5 Hz), 8,63 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 8,70 (t, 1H, J = 4,0 Hz), 8,93 (t, 1H, J = 4,0 Hz), 9,13 (t, 1H, J = 1,5 Hz). APCI-TS: m/z = 202 (M++1).
8. példa
500 mg 2-(3-nitro-fenil)-pirazin 5 ml tetrahidrofurán és 5 ml etanol elegyében készült szuszpenzióját 200 mg 10 %-os palládium/szén katalizátor (50 %-os nedvességtartalom) jelenlétében hidrogéngáz alatt hidrogénezünk 6 órán át. A katalizátort kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A bepárlási maradékot diklór-metán és diizopropil-éter elegyében átkristályosítva, 410 mg (96,5 %) 3-(pirazin-2-il)-anilint kapunk. 1H-NMR (CDCI3), δ: 3,82 (s, 2H), 6,81 dt, 1H, J = 6,0 Hz, 1,2 Hz), 7,3-7,6 (m, 3H), 8,49 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 8,60 (t, 1H, J = 1,3 Hz), 9,00 (d, 1H, J = 1,5 Hz).
APCI-TS: m/z= 171 (M++1).
9. példa
0,12 g 3-(pirazin-2-il)-anilin és 0,17 ml piridin 3 ml diklór-metánban készült szuszpenziójához cseppenként hozzáadjuk 0,16 g fluorén-1-karbonil-klorid 3 ml diklór-metánban készült oldatát, és a kevertetést 2 órán át folytatjuk. A reakciókeveréket diklór-metánnal meghígítjuk és nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldatával és sóoldattal mossuk. Az elválasztott szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk, az elúcióhoz 2 % metanolt tartalmazó diklór-metánt használva. 0,193 g (76 %) N-(3-(pirazin-2-il)-fenil)-9H-fluorén 1 -karboxamidot nyerve.
1H-NMR (DMSO-d6), δ: 4,24 (s, 2H), 7,3-7,7 (m, 5H), 7,79 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,8-8,1 (m, 3H), 8,13 (d, 1H, J = 6,8 Hz), 8,6-8,7 (m, 2H), 8,76 (t, 1H, J = 1,2 Hz), 9,23 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 10,52 (s, 1H). APCI-TS: m/z = 364 (M++1).
10. példa
1,62 g 3-nitro-benzil-cianid, 1,38 g glioxilsav és 3,59 g kálium-karbonát 20 ml metanolban készült szuszpenzióját 5 órán át kevertetjük. A csapadékot szűréssel öszszegyűjtjük, diklór-metánnal mossuk és szárítjuk. A csapadékot vízben szuszpendáljuk, és 1 órán át kevertetjük. Az oldhatatlan anyagot szűréssel összegyűjtjük és szárítjuk, 2,18 g (85,2 %) 3-ciano-3-(3-nitro-fenil)-akrilsav-káliumsót nyerve.
1H-NMR (DMSO-d6), δ: 7,36 (s, 1H), 7,73 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 8,10 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 8,24 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 8,62 (s, 1H). ESI-TS: m/z = 217 (M-K+).
11. példa
1,28 g 3-ciano-3-(3-nitro-fenil)-akrilsav-káliumsó, 10 ml hangyasav és 1 ml víz elegyében készült szuszpenziójához hozzáadunk 1 ml kénsavat, és a reakciókeveréket visszafolyató hűtő alatt forraljuk 3 órán át. Lehűlés után a reakciókeveréket vízhez öntjük, a kapott csapadékot szűréssel összegyűjtjük és szárítjuk, 0,69 g 3-(3-nitro-fenil)-furán-2,5-diont nyerve.
1H-NMR (CDCI3), δ: 7,24 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 7,76 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 8,3-8,5 (m, 2H), 8,81 (s, 1H). APCI-TS: m/z = 220 (M++1).
12. példa
673 mg 3-(3-nitro-fenil)-furán-2,5-dion 7 ml ecetsavban készült szuszpenziójához hozzáadunk 0,18 ml hidrazin-hidrátot, és a reakciókeveréket visszafolyató hűtő alatt forraljuk 5 órán át. A reakciókeveréket vízhez öntjük, a kapott csapadékot szűréssel összegyűjtjük és szárítjuk, 0,68 g (95,0 %) 4-(3-nitro-fenil)-1,2-dihidro-piridazin-3,6-diont nyerve.
1H-NMR (DMSO-d6), δ: 7,43 (s, 1H), 7,6-8,4 (m, 3H), 8,81 (s, 1H), 11,04 (széles s, 1H), 12,31 (széles s, 1H). APCI-TS: m/z = 234 (M++1).
13. példa
668 mg 4-(3-nitro-fenil)-1,2-dihidro-piridazin-3,6-dion 6 ml foszfor-oxi-kloridban készült szuszpenzióját visszafolyató hűtő alatt forraljuk 2 órán át. A reakciókeveréket csökkentett nyomáson betöményítjük és etil-acetáttal hígítjuk. Az oldatot nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldatával és sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk. A szerves fázist csökkentett nyomáson bepároljuk, a bepárlási maradékot szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk, az elúcióhoz diklór-metánt használva. 385 mg (49,9 %) 3,6-diklór-4-(3-nitro-fenil)-piridazint nyerve.
1H-NMR (CDCI3), δ: 7,26 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,76 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 7,86 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 8,4-8,6 (m, 2H). APCI-TS: m/z = 270 (M++1).
14. példa
0,19 g 3,6-diklór-4-(3-nitro-fenil)-piridazin és 147 mg nátrium-hidrogén-karbonát 2 ml tetrahidrofurán és 5 ml etanol elegyében készült szuszpenzióját 100 mg 10 %-os palládium/szén katalizátor (50 % nedvességtartalom) jelenlétében hidrogéngáz alatt hidrogénezzük 3 órán át. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk, és a szürletet bepároljuk. A bepárlási maradékot etil-acetát és vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat keverékében felvesszük, az elválasztott szerves fázist sóoldattal mossuk és kálium-karbonát felett szárítjuk. A szerves fázist csökkentett nyomáson bepárolva, 106 mg (88,3 %) 3-(piridazin-4-il)-fenil-amint kapunk.
1H-NMR (DMSO-d6), δ: 5,35 (széles s, 2H), 6,72 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,0-7,2 (m, 2H), 7,20 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 7,85 (dd, 1H, J = 5,6 Hz, 2,4 Hz), 9,23 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 9,49 (s, 1H). APCI-TS: m/z = 172 (M++1).
15. példa
120 mg 1-fluorén-karbonsav és 0,12 ml oxalil-klorid 2,5 ml diklór-metánban készült szuszpenziójához hozzáadunk 0,01 ml Ν,Ν-dimetil-formamidot, és a reakciókeveréket 2 órán át kevertetjük. A kapott oldatot bepárolva, nyers savkloridhoz jutunk. 98 mg 3-(piridazin-4-il)-fenil-amin és 0,14 ml piridin 2 ml diklór-metánban készült szuszpenziójához cseppenként hozzáadjuk a fenti savklorid 5 ml diklór-metánban készült oldatát, és a reakciókeveréket 1 órán át kevertetjük. A reakciókeveréket diklór-metánnal hígítjuk, nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldatával és sóoldattal mossuk. Az elválasztott szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk, az elúcióhoz 2 % metanolt tartalmazó diklór-metánt használva. 133 mg (63,9 %) N-(3-(pi ridazin-4-il )-feni l)-9 H-f I uorén-1 -karboxamidot kapunk.
1H-NMR (DMSO-d6), δ: 4,23 (s, 2H), 7,3-7,7 (m, 6H), 7,79 (d, 1H, J = 7,0 Hz), 7,9-8,1 (m, 3H), 8,14 (d, 1H, J = 6,9 Hz), 8,34 (s, 1H), 9,32 (d, 1H, J = 5,5 Hz), 9,60 (s, 1H), 10,56 (s, 1H). APCI-TS: m/z = 364 (M++1).
16. példa
1,29 g 2-(3-metoxi-karbonil-fenil)-tiofén, 15 ml metanol és 5 ml tetrahidrofurán elegyében készült oldatához hozzáadunk 8,87 ml 1 normál nátrium-hidroxid vizes oldatot, majd a reakciókeveréket 60°C hőmérsékleten kevertetjük 2 órán át. A reakciókeverékhez 10 ml 1 normál sósavat adunk, a kapott csapadékot szűréssel összegyűjtjük és szárítjuk, 1,13 g (93,4 %) 2-(3-karboxi-fenil)-tiofént nyerve.
1H-NMR (DMSO-d6), δ: 7,17 (t, 1H, J = 4,4 Hz), 7,5-7,7 (m, 3H), 7,87 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,93 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 8,15 (széles s, 1H), 13,19 (1H, széles s). ESI-TS: m/z = 203 (M++1).
17. példa
102 mg 3-(2-tienil)-benzoesav és 0,2 ml oxalil-klorid 2 ml diklór-metánban készült szuszpenziójához hozzáadunk 0,01 ml Ν,Ν-dimetil-formamidot, és a reakciókeveréket 1 órán át kevertetjük. A kapott oldatot bepárolva, nyers savkloridhoz jutunk. 94 mg 3-(1,2-dimetil-imidazol-5-il)-anilin és 0,12 ml piridin 2 ml diklór-metánban készült szuszpenziójához cseppenként hozzáadjuk a fenti savklorid 2 ml diklór-metánban készült oldatát, és a reakciókeveréket 12 órán át kevertetjük. A reakciókeveréket diklór-metánnal meghígítjuk, nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldatával és sóoldattal mossuk. Az elválasztott szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk, az elúcióhoz 3 % metanolt tartalmazó diklór-metánt használva. 140 mg (74,9 %) N-[3-(2,3-dimetil-3H-imidazol-4-il)-fenil]-3-(tiofén-2-il)-benzamidot nyerve.
1H-NMR (DMSO-d6), δ: 2,36 (s, 3H), 3,59 (s, 3H), 6,89 (s, 1H), 7,1-7,3 (m, 2H), 7,44 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 7,6-7,8 (m, 3H), 7,79 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,8-8,0 (m, 3H), 8,19 (s, 1H), 10,45 (s, 1H). APCI-TS: m/z = 374 (M++1).
18. példa
422 mg 9H-karbazol-1-karbonsav és 324 mg 1-hidroxi-benzotriazol 10 ml diklórmetánban készült szuszpenziójához hozzáadunk 575 mg 1-etil-3-(3-dimetil-amino-propil)-karbodiimid-hidrokloridot, és a reakciókeveréket 15 percen át kevertetjük. 360 mg 3-(pirimidin-5-il)-anilin és 367 mg 4-dimetil-amino-piridin hozzáadása után a reakciókeveréket 48 órán át kevertetjük. A reakciókeveréket csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk, az elúcióhoz 2 % metanolt tartalmazó diklór-metánt használva. 314 mg (43,1 %) N-(3-(pirimidin-5-il)-fenil)-9H-karbazol-3-karboxamidot nyerve.
1H-NMR (DMSO-d6), δ: 7,20 (t, 1H, J = 7,4 Hz), 7,33 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,42 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,58 (d, 2H, J = 5,1 Hz), 7,72 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,9-8,1 (m, 1H), 8,17 (dd, 2H, J = 7,4 Hz, 4,0 Hz), 8,35 (s, 1H), 8,39 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 9,15 (s, 2H), 9,23 (s, 1H), 10,56 (s, 1H), 11,54 (s, 1H). APCI-TS: m/z = 365 (M++1).
19. példa
148 mg 9H-karbazol-1 -karbonsav és 114 mg 1-hidroxi-benzotriazol 3 ml diklór-metánban készült szuszpenziójához hozzáadunk 201 mg 1-etil-3-(3-dimetil-amino-propil)-karbodiimid-hidrokloridot, és a reakciókeveréket 15 percen át kevertetjük. 123 mg 3-(1,2,4-triazol-1-il)-anilin és 128 mg 1-dimetil-amino-piridin hozzáadása után a reakciókeveréket 24 órán át kevertetjük. A reakciókeveréket csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk, az elúcióhoz % metanolt tartalmazó diklór-metánt használva. 103 mg (41,5 %) N-[3-(1,2,4-triazol-1 -il)-fenil]-9H-karbazol-1 -karboxamidot kapunk.
1 H-NMR (DMSO-d6), δ: 7,20 (t, 1H, J = 7,3 Hz), 7,32 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,42 (t, 1H, J = 7,3 Hz), 7,5-7,7 (m, 2H), 7,73 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,86 (d, 1H, J = 7,3 Hz), 8,1-8,3 (m, 2H), 8,28 (s, 1H), 8,40 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 8,61 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 10,64 (s, 1H), 11,57 (s, 1H). APCI-TS: m/z = 354 (M++1).
20. példa
1,11 g 2-bróm-5-metoxi-karbonil-tiofén, 0,79 g fenil-bórsav és 289 mg tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium 10 ml 1,2-dimetoxi-etánban készült szuszpenziójához hozzáadunk 6,5 ml 2 mól/l koncentrációjú nátrium-karbonát vizes oldatot, és a reakciókeveréket 80°C hőmérsékleten kevertetjük 18 órán át. A reakciókeveréket diklór-metánnal meghígítjuk, vízzel és sóoldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítva és csökkentett nyomáson bepárolva, a bepárlási maradékot metanolban eldörzsöljük. A kapott csapadékot szűréssel összegyűjtjük, metanollal és diizopropil-éterrel mossuk, 918 mg (84,2 %) 2-metoxi-karbonil-5-fenil-tiofént nyerve. 1H-NMR (CDCI3), δ: 3,84 (s, 3H), 7,4-7,6 (m, 3H), 7,62 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 7,7-7,9 (m, 2H), 7,81 (d, 1H, J = 4,0 Hz). APCI-TS: m/z = 219 (M++1).
21. példa
437 mg 2-metoxi-karbonil-5-fenil-tiofén 5 ml metanol és 5 ml tetrahidrofurán elegyében készült oldatához hozzáadunk 3 ml 1 normál vizes nátrium-hidroxid-oldatot, és a reakciókeveréket 2 órán át kevertetjük. A reakciókeverékhez 5 ml 1 normál sósavat adunk, a csapadékot szűréssel összegyűjtjük és szárítjuk, 397 mg (97,1 %) 5-fenil-tiofén-2-karbonsavat nyerve.
'H-NMR (DMSO-de), δ: 7,3-7,5 (m, 3H), 7,58 (d, 1H, J = 3,9 Hz), 7,6-7,8 (m, 3H), 13,15 (széles s, 1H). ESI-TS m/z: 203 (M+-1).
22. példa
102 mg 5-fenil-tiofén-2-karbonsav és 0,2 ml oxalil-klorid 2 ml diklór-metánban készült szuszpenziójához hozzáadunk 0,01 ml Ν,Ν-dimetil-formamidot, és a reakciókeveréket 1 órán át kevertetjük. A kapott oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, nyers savkloridhoz jutva. 94 mg 3-(1,2-dimetil-imidazol-5-il)-anilin és 0,12 ml piridin 2 ml diklór-metánban készült szuszpenziójához cseppenként hozzáadunk a fenti savklorid 2 ml diklór-metánban készült oldatát, majd 12 órán kevertetünk. A reakciókeveréket diklór-metánnal hígítjuk, nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldatával és sóoldattal mossuk. Az elválasztott szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk, az elúcióhoz 3 % metanolt tartalmazó diklór-metánt használva. 155 mg (82,9 %) N-[3-(2,3-dimetil-3H-imidazol-4-il)-fenil]-5-fenil-tiofén-2karboxamidot nyerve.
1H-NMR (DMSO-d6), δ: 2,36 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 6,89 (s, 1H), 7,17 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,4-7,6 (m, 4H), 7,64 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 7,7-7,9 (m, 4H), 8,04 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 10,34 (s, 1H). APCI-TS: m/z = 374 (M++1).
23. példa
1,59 g 5-bróm-pirimidin, 2,35 g 4-metil-3-nitro-fenil-bórsav és 578 mg tetrakisz-(trifenil-foszfin)-palládium 20 ml 1,2-dimetoxi-etánban készült szuszpenziójához hozzáadunk 13 ml 2 mól/l koncentrációjú vizes nátrium-karbonát-oldatot, és a reakciókeveréket 80°C hőmérsékleten kevertetjük 24 órán keresztül. A reakciókeveréket diklór-metánnal meghígítjuk, vízzel és sóoldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szul- fát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot metanolban eldörzsöljük, a kapott csapadékot szűréssel összegyűjtjük és metanollal, valamint diizopropil-éterrel mossuk, majd szárítjuk. 918 mg (8,4 2 %) 5-(4-metil-3-nitro-fenil)-pirimidint kapunk.
1H-NMR (CDCI3), δ: 2,56 (s, 3H), 7,68 (d,, 1H, J = 8,0 Hz), 8,10 (dd, 1H, J = 8,0 Hz, 1,8 Hz), 8,42 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 9,23 (s, 3H). APCI-TS: m/z = 216 M++1).
24. példa
2,58 mg 5-(4-metil-3-nitro-fenil)-pirimidin 5 ml tetrahidrofurán és 5 ml metanol elegyében készült szuszpenzióját 130 mg 10 %-os palládium/szén katalizátor (50 % nedvességtartalom) jelenlétében hidrogéngáz alatt hidrogénezzük 4 órán át. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet bepároljuk 410 mg (96,5 %) 5-(3-amino-4-metil-fenil)-pirimidint nyerve.
1H-NMR (CDCI3), δ: 2,11 (s, 3H), 5,05 (s, 2H), 6,87 (dd, 1H, J = 7,6 Hz, 1,8 Hz), 6,96 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,07 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 8,98 (s, 2H), 9,12 (s, 1H). APCI-TS: m/z = 186 (M++1).
25. példa
148 mg 9H-karbazol-1-karbonsav és 114 mg 1-hidroxi-benzotriazol 3 ml diklór-metánban készült szuszpenziójához hozzáadunk 201 mg 1-etil-3-(3-dimetil-amino-propil)-karbodiimid-hidrokloridot, és a reakciókeveréket 15 percen át kevertetjük. 130 mg 5-(3-amino-4-metil-fenil)-pirimidin és 128 mg 4-dimetil-amino-piridin hozzáadása után a reakciókeveréket 24 órán át kevertetjük. A reakciókeveréket csökkentett nyomáson bepároljuk és a bepárlási maradékot szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk, az elúcióhoz 2 % metanolt tartalmazó diklór-metánt használva. 89 mg (33,6 %) N-[6-metil-3-(pirimidin-5-il)-fenil]-9H-karbazol-1-karboxamidot kapunk.
1H-NMR (DMSO-d6), δ: 2,40 (s, 3H), 7,20 (t, 1H, J = 7,4 Hz), 7,32 (t, 1H, J =7,6 Hz), 7,4-7,6 (m, 2H), 7,6-7,8 (m, 2H), 7,96 (s, 1H), 8,17 (d, 2H, J = 7,7 Hz), 8,39 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 9,17 (s, 2H), 9,19 (s, 1H), 10,19 (s, 1H), 11,46 (s, 1H). APCI-TS: m/z = 379 (M++1).
26. példa
122 mg 2-trifluor-metil-3-metil-indol-7-karbonsav és 94 mg 3-(1,2-dimetil-imidazol-5-il)-anilin 3 ml diklór-metánban készült szuszpenziójához hozzáadunk 144 mg 1-etil-3-(3-dimetil-amino-propil)-karbodiimid-hidrokloridot és 30 mg 4-dimetil-amino-piridint. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten kevertetjük 18 órán át, majd diklór-metánnal meghígítjuk. Az oldatot vízzel és sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk, az elúcióhoz 2 % metanolt tartalmazó diklórmetánt használva. 130 mg (63,1 %) N-[3-(1,2-dimetil-1 H-imidazol-5-il)-fenil]-3-metil-2-trifluor-metil-1 H-indol-7-karboxamidot kapunk.
1H-NMR (DMSO-d6), δ: 2,36 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 6,88 (s, 1H), 7,17 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,31 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,45 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,82 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,9-8,1 (m, 3H), 10,50 (s, 1H), 11,48 (s, 1H). APCI-TS: m/z = 413 (M++1).
27. példa mg 2,3-dimetil-indol-7-karbonsav és 94 mg 3-(1,2-dimetil-imidazol-5-il)-anilin 3 ml diklór-metánban készült szuszpenziójához hozzáadunk 144 mg 1 -etil-3-(3-dimetil-amino-propil)-karbodiimid-hidrokloridot és 30 mg 4-dimetil-amino-piridint. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten kevertetjük 18 órán át, majd diklór-metánnal meghígítjuk. Az oldatot vízzel és sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk, az elúcióhoz 3 % metanolt tartalmazó diklór-metánt használva. 73 mg (40,8 %) N-[3-(1,2-dimetil-1 H-imidazol-5-il)-fenil]-2,3-dimetil-1 H-indol-7-karboxamidot kapunk.
1H-NMR (DMSO-d6), δ: 2,18 (s, 3H), 2,37 (s, 6H), 3,57 (s, 3H), 6,88 (s, 1H), 7,06 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,15 (d, 1H, J = 10,1 Hz), 7,44 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,61 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,72 (d, 1H, J = 7,3 Hz), 7,85 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,92 (s, 1H), 10,30 (s, 1H), 10,76 (s, 1H). APCI-TS: m/z = 359 (IM++1).
28. példa
122 mg 2-trifluor-metil-3-metil-indol-7-karbonsav és 86 mg 3-(pirimidin-5-il)-anilin 3 ml diklór-metánban készült szuszpenziójához hozzáadunk 144 mg 1-etil-3-(3-dimetil-amino-propil)-karbodiimid-hidrokloridot és 30 mg 4-dimetil-amino-piridint. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten kevertetjük 18 órán át és diklór-metánnal meghígítjuk. Az oldatot vízzel és sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk, az elúcióhoz 2 % metanolt tartalmazó diklór-metánt használva. 106 mg (53,5 %) N-[3-(pirimidin-5-il)-fenil]-3-metil-2-trifluor-metil-1 H-indol-7-karboxamidot kapunk.
1H-NMR (DMSO-d6), δ: 2,45 (s, 3H), 7,31 (t, 1H, J = 7, 7 Hz), 7,4-7,6 (m, 2H), 7,9-8,1 (m, 3H), 8,26 (s, 1H), 9,13 (s, 2H), 9,23 (s, 1H), 10,59 (s, 1H), 11,49 (s, 1H).
APCI-TS: m/z = 397 (M++1).
29. példa
151 mg 3-(4-fluor-fenil)-benzoesav és 131 mg 3-(1,2-dimetil-imidazol-5-il)-anilin 5 ml diklór-metánban készült szuszpenziójához hozzáadunk 201 mg 1 -etil-3-(3-dimetil-amino-propil)-karbodiimid-hidrokloridot és 43 mg 4-dimetil-amino-piridint. A reakcióke verőket szobahőmérsékleten kevertetjük 18 órán át, és diklór-metánnal meghígítjuk. Az oldatot vízzel és sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk, az elúcióhoz 3 % metanolt tartalmazó diklór-metánt használva. 240 mg (88,9 %) N-[3-(2,3-dimetil-3H-imidazol-4-il)-fenil]-4’-fluor-bifenil-3-karboxamidot kapunk.
1H-NMR (DMSO-d6), δ: 2,36 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 6,88 (s, 1H), 7,17 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,35 (t, 2H, J = 8,9 Hz), 7,45 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 7,63 (t, 1H, J =7,7 Hz), 7,8-8,1 (m, 6H), 8,21 (s, 1H), 10,43 (s, 1H). ESI-TS: m/z = 386 (M++1).
30. példa
1,11 g 2-bróm-5-metoxi-karbonil-tiofén, 0,91 g 4-fluor-fenil-bórsav és 289 mg tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium 10 ml 1,2-dimetoxi-etánban készült szuszpenziójához hozzáadunk 6,5 ml 2 mól/l koncentrációjú vizes nátrium-karbonát-oldatot, és a reakciókeveréket 80°C hőmérsékleten kevertetjük 6 órán át. A reakciókeveréket diklór-metánnal meghígítjuk és vízzel, valamint sóoldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk, az elúcióhoz 30 % diklór-metánt tartalmazó n-hexánt használva. 1,16 g (98,3 %) 2-metoxi-karbonil-5-(4-fluor-fenil)-tiofént kapunk.
1H-NMR (CDCI3), δ: 3,86 (s, 3H), 7,32 (t, 2H, J = 8,8 Hz), 7,59 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 7,7-7,9 (m, 3H). APCI-TS: m/z = 237 (M++1).
31. példa
1,15 g 2-metoxi-karbonil-5-(4-fluor-fenil)-tiofén 10 ml metanol és 10 ml tetrahidrofurán elegyében készült oldatához hozzáadunk 7,3 ml 1 normál vizes nátrium-hidroxid-oldatot, majd a reakciókeveréket 60°C hőmérsékleten kevertetjük 3 órán át. A reakciókeverékhez 8 ml 1 normál sósavat adunk, a kapott csapadékot szűréssel összegyűjtjük és szárítjuk, 1,06 g (98,1 %) 5-(4-fluor-fenil)-tiofén-2-karbonsavat nyerve.
1H-NMR (DMSO-d6), δ: 7,30 (t, 2H, J = 8,8 Hz), 7,55 (d, 1H, J = 4,4 Hz), 7,7-7,9 (m, 3H). ESI-TS: m/z = 223 (M++1).
32. példa
131 mg 5-(4-fluor-fenil)-tiofén-2-karbonsav és 131 mg 2-(1,2-dimetil-imidazol-5-il)-anilin 5 ml diklór-metánban készült szuszpenziójához hozzáadunk 201 mg 1-etil-3-(3-dimetil-amino-propil)-karbodiimid-hidrokloridot és 43 mg 4-dimetil-amino-piridint. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten kevertetjük 72 órán át és diklór-metánnal meghígítjuk. Az oldatot vízzel és sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk, az elúcióhoz 3 % metanolt tartalmazó didiklór-metánt használva. 240 mg (88,9 %) N-[3-(2,3-dimetil-3H-imidazol-4-il)-fenil]-5-(4-fluor-fenil)-tiofén-2-karboxamidot kapunk.
1H-NMR (DMSO-d6), δ: 2,36 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 6,88 (s, 1H), 7,17 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,31 (t, 2H, J = 8,9 Hz), 7,44 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 7,61 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 7,72 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 8,03 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 10,33 (s, 1H). APCI-TS: m/z = 392 (M++1).
33. példa mg 2,3-dimetil-indol-7-karbonsav és 81 mg 1-hidroxi-benzotriazol 3 ml diklór-metánban készült szuszpenziójához hozzáadunk 144 mg 1-etil-3-(3-dimetil-amino-propil)-karbodiimid-hidrokloridot, és a reakciókeveréket 5 percen át kevertetjük. 94 mg 3-(pirimidin-5-il)-anilin és 92 mg 4-dimetil-amino-piridin hozzáadása után a reakciókeveréket 24 órán át kevertetjük. A reakciókeveréket diklór-metánnal hígítjuk, vízzel, va lamint sóoldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk, az elúcióhoz 3 % metanolt tartalmazó diklór-metánt használva. 117 mg (68,4 %) N-(3-(pirimidin-5-il)-fenil)-2,3-dimetil-1H-indol-7-karboxamidot kapunk.
1H-NMR (DMSO-d6), δ: 2,19 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 7,10 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,5-7,7 (m, 2H), 7,63 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,77 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,9-8,0 (m, 1H), 8,30 (s, 1H), 9,13 (s, 2H), 9,23 (s, 1H), 10,38 (s, 1H), 10,81 (s, 1H). APCI-TS: m/z = 343 (M++1).
34. példa
112 mg 9H-karbazol-1-karbonsav és 147 mg 3-(1,3,4-triazol-1-il)-anilin 3 ml diklór-metánban készült szuszpenziójához hozzáadunk 188 mg 1 -etil-3-(3-dimetil-amino-propil)-karbodiimid-hidrokloridot és 43 mg 4-dimetil-amino-piridint. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten kevertetjük 24 órán át és diklór-metánnal hígítjuk. Az oldatot vízzel és sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot metanolban eldörzsöljük, a kapott csapadékot szűréssel összegyűjtjük és szárítjuk, 38 mg (15,4 %) N-(3-([1,2,4]triazol-4-il)-fenil)-9H-karbazol-1 -karboxamidot nyerve.
1H-NMR (DMSO-d6), δ: 7,20 (t, 1H, J = 7,4 Hz), 7,33 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,3-7,5 (m, 2H), 7,60 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 7,72 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,89 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,1-8,3 (m, 3H), 8,40 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 9,09 (s, 2H), 10,65 (s, 1H), 11,54 (s, 1H).
APCI-TS: m/z = 354 (M++1).
35. példa
122 mg 2-trifluor-metil-3-metil-indol-7-karbonsav és 93 mg 4-metil-3-(pirimidin-5-il)-anilin 5 ml diklór-metánban készült szuszpenziójához hozzáadunk 144 mg 1 -etil-3
-(3-dimetil-amino-propil)-karbodiimid-hidrokloridot és 30 mg 4-dimetil-amino-piridint. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten kevertetjük 24 órán át és diklór-metánnal meghígítjuk. Az oldatot vízzel és sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk, az elúcióhoz 2 % metanolt tartalmazó diklór-metánt használva. 155 mg (75,6 %) N-[4-metil-3-(pirimidin-5-il>fenil]-3-metil-2-trifluor-rmetil-1 H-indol-7-karboxamidot nyerve.
1H-NMR (DMSO-d6), δ: 2,28 (s, 3H), 2,44 (d, 3H, J = 2,0 Hz), 7,29 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,3-7,4 (m, 1H), 7,8-8,0 (m, 4H), 8,90 (s, 2H), 9,24 (s, 1H), 10,49 (s, 1H), 11,44 (s, 1H). APCI-TS: m/z = 411 (M++1).
36. példa
122 mg 2-trifluor-metil-3-metil-indol-7-karbonsav és 80 mg 3-(1,2,4-triazol-1-il)-anilin 5 ml diklór-metánban készült szuszpenziójához hozzáadunk 144 mg 1 -etil-3-(3-dimetil-amino-propil)-karbodiimid-hidrokloridot és 30 mg 4-dimetil-amino-piridint. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten kevertetjük 72 órán át és diklór-metánnal meghígítjuk. Az oldatot vízzel és sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot metanolban eldörzsöljük, a kapott csapadékot szűréssel összegyűjtjük és szárítjuk, 97 mg (50,3 %) N-[3-(1,2,4-triazol-1 -i l)-fen i l]-3-meti l-2-trif I uor-meti I-1 H-indol-7-karboxamidot nyerve.
1H-NMR (DMSO-d6), δ: 2,45 (d, 3H, J = 2,0 Hz), 7,31 (t, 1H, J = 7, 7 Hz), 7,5-7,7 (m, 2H), 7,82 (m, 2H), 8,27 (s, 2H), 8,51 (s, 1H), 9,29 (s, 1H), 10,68 (s, 1H9, 11,53 (s, 1H). APCI-TS: m/z = 386 (M++1).
37. példa
1,52 g 5-bróm-piridin, 1,43 g 2-metil-fenil-bórsav, 3,04 g nátrium-karbonát és 0,85 g 10 %-os palládium/szén (50 % nedvességtartalom) szuszpenzióját visszafolyató hűtő alatt forraljuk 24 órán át. A reakciókeveréket szűrjük és a szürletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz etil-acetátot adunk, és a keveréket vízzel és sóoldattal mossuk. Az elválasztott szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk, 1,61 g (98,7 %) 5-(2-metil-fenil)-pirimidint nyerve. 1H-NMR (DMSO-d6), δ: 2,27 (s, 3H), 7,3-7,5 (m, 4H), 8,87 (s, 2H), 9,21 (s, 1H). APCl-TS: m/z = 171 (M++1).
38. példa
0,85 g 5-(2-metil-fenil)-pirimidin 10 ml tömény kénsavban készült szuszpenziójához 5°C hőmérsékleten adagonként hozzáadunk 556 mg kálium-nitrátot. A reakciókeveréket 5°C hőmérsékleten kevertetjük 30 percen át, majd összetört jégre öntjük. A keverék kémhatását pH = 8,0 értékre állítjuk be 4 normál vizes nátrium-hidroxid-oldattal, és etil-acetáttal extrahálunk. A szerves fázist vízzel kétszer, majd sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot metanolban eldörzsöljük, a kapott csapadékot szűréssel összegyűjtjük, metanollal mossuk és szárítjuk, 662 mg (61,3 %) 5-(2-metil-5-nitro-fenil)-pirimidint nyerve.
1H-NMR (DMSO-d6), δ: 2,38 (s, 3H), 7,68 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 8,2-8,4 (m, 2H), 8,96 (s, 2H), 9,28 (s, 1H). APCl-TS: m/z = 216 (M++1).
39. példa
0,431 g 5-(2-metil-5-nitro-fenil)-pirimidin 4 ml tetrahidrofurán és 4 ml metanol elegyében készült szuszpenzióját 129 mg 10 %-os palládium/szén katalizátor (50 % nedvességtartalom) jelenlétében hidrogéngáz alatt hidrogénezzük 2 órán át. A katali29 zátort kiszűrjük, a szúrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, 370 mg (99,7 %) 5-(5-amino-2-metil-fenil)-pirimidint nyerve.
1H-NMR (DMSO-d6), δ: 2,07 (s, 3H), 5,05 (s, 2H), 6,48 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,58 (dd, 1H, J = 8,0 Hz, 2,4 Hz), 6,99 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 8,78 (s, 2H), 9,16 (s, 1H).
APCI-TS: m/z = 186 (M++1).
40. példa
0,111 g 4-metil-3-(pirimidin-5-il)-anilin és 0,15 ml piridin 2 ml diklór-metánban készült szuszpenziójához cseppenként hozzáadjuk 0,137 g fluorén-1-karbonil-klorid 2 ml diklór-metánban készült oldatát, és a reakciókeveréket 2 órán át kevertetjük. A reakciókeveréket diklór-metánnal hígítjuk, nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldatával és sóoldattal mossuk. Az elválasztott szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkenetett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot metanolban eldörzsöljük, a kapott szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük 0,167 g (73,9 %) N-(4-metil-3-(pirimidin-5-il)-fenil)-9H-fluorén-1 -karboxamidot nyerve.
1H-NMR (DMSO-d6), 5:2,25 (s, 3H), 4,20 (s, 2H), 7,3-7,5 (m, 2H), 7,5-7,7 (m, 2H), 7,77,9 (m, 2H), 7,97 (d, 1H, J = 6,5 Hz), 8,11 (d, 1H, J = 7,1 Hz), 8,90 (s, 2H), 9,24 (s, 1H), 10,41 (s, 1H). APCI-TS: m/z = 378 (M++1).
.példa
148 mg 9H-karbazol-1-karbonsav és 130 mg 1-hidroxi-benzotriazol 3 ml diklór-metánban készült szuszpenziójához hozzáadunk 201 mg 1-etil-3-(3-dimetil-amino-propil)-karbodiimid-hidrokloridot, és a reakciókeveréket 5 percen át kevertetjük. 130 mg 4-metil-3-(pirimidin-5-il)-anilin és 128 mg 4-dimetil-amino-piridin hozzáadása után a reakciókeveréket 24 órán át kevertetjük. A reakciókeveréket diklór-metánnal meghígítjuk, vízzel és sóoldattal mossuk, a szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk, az elúcióhoz 2 % metanolt tartalmazó diklór-metánt használva. 140 mg (52,8 %)N-(4-metil-3-(pirimidin-5-il)-fenil)-9H-karbazol-1-karboxamidot nyerünk.
1H-NMR (DMSO-d6), δ: 2,28 (s, 3H), 7,20 (t, 1H, J = 7,4 Hz), 7,31 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,3-7,5 (m, 2H), 7,70 d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,86 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,95 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 8,15 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 8,37 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 8,93 (s, 2H), 9,25 (s, 1H), 10,47 (s, 1H), 11,52 (s, 1H). APCI-TS: m/z = 379 (M++1).
42. példa
1,0 g 2,2’-bitiofén 10 ml tetrahidrofuránban készült szuszpenziójához -25°C hőmérsékleten és nitrogéngáz légtérben hozzáadunk 4,3 ml 1,54 mól/l koncentrációjú hexános n-butil-lítium-oldatot. A reakciókeveréket -60°C hőmérsékleten kevertetjük 30 percen át. Az oldathoz hozzáadunk 1,0 g szárazjeget, és a reakciókeveréket szobahőmérsékleten kevertetjük 30 percen át. A kapott szuszpenzióhoz 10 ml 1 normál sósavat és etil-acetátot adunk. A szerves fázist elválasztjuk, sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot diizopropil-éterben eldörzsöljük, a nyert csapadékot szűréssel összegyűjtjük, diizopropil-éterrel mossuk és szárítjuk, 952 mg (75,6 %) [2,2’]bitiofenil-5-karbonsavhoz jutva.
1H-NMR (DMSO-d6), δ: 7,14 (t, 1H, J = 4,3 Hz), 7,35 (d, 1H, J = 3,8 Hz), 7,4-7,8 (m, 3H), 12,5-13,5 (széles s, 1H). APCI-TS: m/z = 211 (M++1).
43. példa
105 mg [2,2’]bitiofenil-5-karbonsav és 81 mg 1-hidroxi-benzotriazol 2 ml diklór-metánban készült szuszpenziójához hozzáadunk 144 mg 1-etil-3-(3-dimetil-amino-
-propil)-karbodiimid-hidrokloridot, a reakciókeveréket 15 percen át kevertetjük. 94 mg 3-(1,2-dimetil-imidazol-5-il)-anilin és 92 mg 4-dimetil-amino-piridin hozzáadása után a reakciókeveréket 24 órán át kevertetjük. A reakciókeveréket diklór-metánnal hígítjuk, vízzel és sóoldattal mossuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk, az elúcióhoz 3 % metanolt tartalmazó diklór-metánt használva. 117 mg (61,6 %) N-[3-(2,3-dimetil-3H-imidazol-4-il)-fenil]-[2,2’]bitiofenil-5-karboxamidot nyerünk.
1H-NMR (DMSO-d6), δ: 2,36 (s, 3H), 3,54 (s, 3H), 6,88 (s, 1H), 7,1-7,2 (m, 2H), 7,4-7,6 (m, 3H), 7,62 (dd, 1H, J = 5,1 Hz, 1,1 Hz), 7,7-7,9 (m, 2H), 7,99 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 10,33 (s, 1H). APCI-TS: m/z = 380 (M++1).
44. példa
Az N-(3-(imidazol-1-il)-fenil)-1-fenil-pirrol-3-karboxamidot a 26. példában leírtakhoz hasonló módon állítjuk elő. Op.: 100-103°C (diizopropil-éter/etil-acetát). IR (KBr, v): 1645 cm'1.
1H-NMR (DMSO-d6), δ: 6,88 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,30-7,80 (m, 10H), 8,04 (s, 1H), 8,10-8,20 (m, 2H), 9,89 (s, 1H). TS m/z: 329 (M++1).
45. példa ml benzolban lévő 70 mg 2-fenil-tiazol-4-karbonsavhoz szobahőmérsékleten hozzáadunk 0,075 ml tionil-kloridot. A reakciókeveréket visszafolyató hűtő alatt forraljuk 1 órán át. A reakciókeveréket lehűtjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékhoz 10 ml diklór-metánt, majd 54 mg 3-(imidazol-1-il)-anilint és 0,1 ml trietil-amint adunk. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten kevertetjük 1 órán át. A reakciókeveréket nátrium-hidrogén-karbonát telített vizes oldatával mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A bepárlási maradékot diizopropil-éter/etil-acetát ···· ·· ···* ·· ··
4·· · · · · · «·· « ···· 32 *··’·’ : ···* elegyében átkristályosítva, N-(3-(imidazol-1-il)-fenil)-2-fenil-tiazol-4-karboxamidot kapunk. Op.: 131-134°C. IR (nujol, v): 1665 cm'1.
1H-NMR (DMSO-d6), δ: 7,14 (s, 1H), 7,42 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,45-7,60 (m, 4H), 7,72 (s, 1H), 7,94 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,10-8,25 (m, 4H), 8,54 (s, 1H), 10,41 (s, 1H).
TS: m/z = 347 (M++1).
46. példa
2,0 g m-nitroanilin, 1,67 ml foszforsav és 1,27 ml bután-2,3-dion 1,24 ml 35 tömeg%-os formaldehidet tartalmazó 15 ml vízben készült szuszpenziójához 100°C hőmérsékleten cseppenként hozzáadunk 6 ml 5 mól/l koncentrációjú ammónium-klorid vizes oldatot. 2 órás, 100°C hőmérsékleten történő kevertetés után a reakciókeveréket nátrium-hidrogén-karbonát telített vizes oldatához öntjük. A reakciókeveréket etil-acetáttal extraháljuk, az elválasztott szerves fázist vízzel és sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk, az elúcióhoz a metanol koncentrációját diklór-metánba 0 %-ról 3 %-ra növelve. 135 mg (4,3 %) 4,5-dimetil-1-(3-nitro-fenil)-imidazolt kapunk.
1H-NMR (DMSO-d6), δ: 2,12 (s, 3H), 7,7-7,9 (m, 3H), 8,23 (t, 1H, J = 2,1 Hz), 8,28 (dd, 1H, J = 1,5 Hz, 8,0 Hz). APCI-TS: m/z = 218 (M+-1).
47. példa
130 mg 4,5-dimetil-1-(3-nitro-fenil)-imidazol 2 ml metanol és 2 ml tetrahidrofurán elegyében készült szuszpenzióját 50 mg 10 %-os palládium/szén katalizátor (50 % nedvességtartalom) jelenlétében hidrogéngáz alatt hidrogénezzük 3 órán át. A katalizátort k:szűr;ük, a szír'etet csökkentett nyomáson bepáro'jck, ^Omg (98,2 %) 3-(4,5- dimetil-imidazol-1 -il)-anilint nyerve.
1H-NMR (DMSO-d6), 6:2,05 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 5,39 (s, 2H), 6,43 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 6,48 (s, 1H), 6,60 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,12 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 7,52 (s, 1H).
APCI-TS: m/z = 188 (M++1).
48. példa
831 mg N-formil-3-nitro-anilin és 830 mg kálium-karbonát 5 ml N,N-dimetil-formamidban készült szuszpenziójához hozzáadunk 906 mg 2-bróm-3-butanont, és a reakciókeveréket 72 órán át kevertetjük. A reakciókeveréket etil-acetáttal meghígítjuk, vízzel és sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk, 1,18 g (100 %) N-(1-metil-2-oxo-propil)-N-(3-nitro-fenil)-formamidot nyerve.
1H-NMR (DMSO-d6), 6: 1,35 (d, 3H, J = 7,1 Hz), 2,18 (s, 3H), 4,79 (q, 1H, J = 7,1 Hz), 7,74 (t, 1H, J = 8,2 Hz), 7,83 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 8,1-8,2 (m, 2H), 8,48 (s, 1H).
APCI-TS: m/z = 237 (M++1).
49. példa
1,17 g N-(1-metil-2-oxo-propil)-N-(3-nitro-fenil)-formamid, 3,82 g ammónium-acetát és 1 ml ecetsav 20 ml xilolban készült szuszpenzióját visszafolyató hűtő alatt forraljuk 2 órán át. Etil-acetát és 100 ml 1 normál nátrium-hidroxid vizes oldat hozzáadása után a reakciókeveréket 10 percen át kevertetjük. Az elválasztott vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel és sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk, az elúciónál a metanol koncentrációját diklór-metánban 1 %-ról 3 %-ra emelve. 0,79 g (73,1 %) 4,5-dimetil-1-(3-nitro-fenil)-imidazolt kapunk.
1H-NMR (DMSO-d6), 6: 2,13 (s, 6H), 7,7,8,0 (m, 3H), 8,23 (t, 1H, J = 2,1 Hz), 8,28 (dd, 1H, J = 1,5 Hz, 8,0 Hz). APCI-TS: m/z = 218 (M++1).
50. példa
116 mg 9H-karbazol-1-karbonsav és 103 mg 3-(4,5-dimetil-imidazol-1 -il)-anilin 5 ml diklór-metánban készült szuszpenziójához hozzáadunk 158 mg 1 -etil-3-(3-dimetil-amino-propil)-karbodiimid-hidrokloridot és 101 mg 4-dimetil-amino-piridint, és a reakciókeveréket 20 órán át kevertetjük. A reakciókeveréket diklór-metánnal meghígítjuk, vízzel és sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot metanolban eldörzsöljük, a szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük és szárítjuk, 86 mg (41,1 %) N-[3-(4,5-dimetil-imidazol-1-il)-fenil]-9H-karbazol-1 -karboxamidot nyerve.
1H-NMR (DMSO-d6), δ: 2,14 (s, 6H), 7,1-7,3 (m, 2H), 7,32 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,42 (t, 1H, J = 7,3 Hz), 7,55 (t, 1H, J = 8,0 Hz),7,66 (s, 1H), 7,70 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,92 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 8,00 (s, 1H), 8,12 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 8,18 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 8,40 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 10,60 (s, 1H), 11,50 (s, 1H). APCI-TS: m/z = 381 (M++1).
51. példa
1,0 g N-formil-3-nitro-anilin 10 ml dimetil-formamidban készült szuszpenziójához hozzáadunk 264 mg 60 %-os ásványi olajos nátrium-hidridet, és a reakciókeveréket 20 percen át nitrogéngáz alatt kevertetjük. 0,573 mg 1-klór-propán-2-on 5 ml N,N-dimetil-formamidban készült oldatának cseppenkénti hozzáadása után a reakciókeveréket 2 órán át kevertetjük és etil-acetáttal és vízzel hígítjuk. Az elválasztott szerves fázist sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot szilikagél oszlopon kromatografálva tiszítítjuk, az elúcióhoz 2 % metanolt tartalmazó diklór-metánt használva. 280 mg (21,0 %) N-(3-nitro-fenil)-N-(2-oxo-propil)-formamidot kapunk.
1H-NMR (DMSO-d6), δ: 2,19 (s, 3H), 4,78 (s, 2H), 7,6-7,8 (m, 2H), 8,1-8,2 (m, 2H), 8,73 (s, 1H). APCI-TS: m/z = 223 (M++1).
52. példa
265 mg N-(3-nitro-fenil)-N-(2-oxo-propil)-formamid, 929 mg ammónium-acetát és 0,3 ml ecetsav 5 ml xilolban készült szuszpenzióját visszafolyató hűtő alatt kevertetjük 2,5 órán át, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékhoz etil-acetátot és 25 ml 1 normál nátrium-hidroxid vizes oldatot adunk, és a keveréket 10 percen át kevertetjük. Az elválasztott szerves fázist vízzel és sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk, 203 mg (83,9 %) 4-metil-1-(3-nitro-fenil)-imidazolt nyerve.
1H-NMR (DMSO-d6), δ: 2,17 (s, 3H), 7,65 (s, 1H), 7,78 (t, 1H, J = 8,2 Hz), 8,1-8,2 (m, 2H), 8,36 (d, 1H, J = 3,1 Hz), 8,44 (t, 1H, J = 2,2 Hz). APCI-TS: m/z = 204 (M++1).
53. példa
198 mg 4-metil-1-(3-nitro-fenil)-imidazol 2 ml metanolban készült szuszpenzióját 100 mg 10 %-os palládium/szén katalizátor (50 % nedvességtartalom) jelenlétében hidrogéngáz alatt hidrogénezünk 2 órán át. A katalizátor kiszűrése után a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, 162 mg (95,9 %) 1-(4-metil-imidazol-1-il)-anilint kapva.
1H-NMR (DMSO-d6), δ: 2,14 (s, 3H), 5,35 (s, 2H), 6,51 (d, 1H, J = 7,0 Hz), 6,6-6,8 (m, 2H), 7,09 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,23 (s, 1H), 7,91 (d, 1H, J = 1,2 Hz). APCI-TS: m/z = 174 (M++1).
54· példa mg 9H-fluorén-1-karbonsav és 65 mg 3-(4-metil-imidazol-1-il)-anilin 2 ml diklór-metánban készült szuszpenziójához hozzáadunk 101 mg 1 -etil-3-(3-dimetil
-amino-propil)-karbodiimid-hidrokloridot és 23 mg 4-dimetil-amino-piridint. A reakciókeveréket 24 órán át kevertetjük, majd diklór-metánnal hígítjuk, vízzel és sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot metanolban eldörzsöljük, az oldhatatlan anyagot szűréssel összegyűjtjük, szárítjuk, 40 mg (29,2 %) N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-fenil]-9H-fluorén-1-karboxamidot nyerve.
1H-NMR (DMSO-d6), δ: 2,18 (s, 3H), 4,21 (s, 2H), 7,3-7,8 (m, 9H), 7,98 (d, 1H, J = 6,5 Hz), 8,0-8,1 (m, 2H), 8,13 (d, 1H, J = 7,3 Hz), 10,53 (s, 1H). APCI-TS: m/z = 366 (M++1).
55. példa
106 mg 9H-fluorén-1-karbonsav és 94 mg 3-(4,5-dimetil-imidazol-1 -il)-anilin 2 ml dikkwviétáj^nLj^észült szuszpenziójához hozzáadunk 135 mg 1 -etil-3-(3-dimetilamino-propil)-karbodiimid-hidrokloridot és 31 mg 4-dimetil-amino-piridint. A reakciókeveréket 24 órán át kevertetjük, majd diklór-metánnal meghígítjuk, vízzel és sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot metanolban eldörzsöljük, az oldhatatlan anyagot szűréssel összegyűjtjük és szárítjuk, 123 mg (64,7 %) N-[3-(4,5-dimetil-imidazol-1-il)-fenil]-9H-fluorén-1-karboxamidot nyerve.
1H-NMR (DMSO-d6), δ: 2,13 (s, 6H), 4,20 (s, 2H), 7,15 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,3-7,5 (m, 6H), 7,75 (d, 1H, J = 6,9 Hz), 7,8-7,9 (m, 2H), 7,98 (d, 1H, J = 6,6 Hz), 8,13 (d, 1H, J = 6,9 Hz), 10,57 (s, 1H). APCI-TS: m/z = 380 (M++1).
56. példa
103 mg 3-(2-tienil)-benzoesav és 94 mg 3-(4,5-dimetil-imidazol-1-il)-anilin 2 ml diklór-metánban készült szuszpenziójához hozzáadunk 135 mg 1 -etil-3-(3-dimetil
.........
-amino-propil)-karbodiimid-hidrokloridot és 31 mg 4-dimetil-amino-piridint A reakciókeveréket 24 órán át kevertetjük, majd diklór-metánnal meghígítjuk, vízzel és sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot metanolban eldörzsöljük, az oldhatatlan terméket szűréssel összegyűjtjük, szárítjuk, 117 mg (62,6 %) N-[3-(4,5-dimetil-imidazol-1 -il)-fenil]-3-(2-tienil)benzamidot nyerve.
1H-NMR (DMSO-d6), δ: 2,12 (s, 6H), 7,1-7,3 (m, 2H), 7,52 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 7,6-7,8 (m, 4H), 7,8-8,0 (m, 4H), 8,18 (s, 1H9, 10,57 (s, 1H). APCI-TS: m/z = 374 (M++1).
57. példa
195 mg N-(4-fluor-fenil)-2,2-dimetil-propionamid 2 ml tetrahidrofuránban készült oldatához 0°C hőmérsékleten nitrogéngáz alatt cseppenként hozzáadunk 1,5 ml 1,54 mól/l koncentrációjú n-butil-lítium hexános oldatot. A reakciókeveréket 0°C hőmérsékleten kevertetjük 2 órán át, majd -40°C hőmérsékleten 0,692 ml triizopropil-borátot adunk hozzá, és a reakciókeveréket környezeti hőmérsékleten kevertetjük 30 percen át. A reakciókeverékhez 3 ml 1 normál sósavat adunk és etil-acetáttal és vízzel meghígítjuk. Az elválasztott szerves fázist sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékhoz 117 mg metil-(3-bróm-2-fluor-benzoát)-ot, 29 mg tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládiumot, 2 ml 2 mól/l koncentrációjú nátrium-karbonát vizes oldatot és 5 ml 1,2-dimetoxi-etánt adunk. A reakciókeveréket nitrogéngáz alatt 75°C hőmérsékleten kevertetjük 48 órán át, majd etil-acetáttal és vízzel meghígítjuk. Az elválasztott szerves fázist sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk, az elúcióhoz 20 % etil-acetátot tartalmazó n-hexánt használva. 106 mg (60,9 %) 2’-(2,2-dimetil-propionamido)-2,5’-difluor-bifenil-3-karbonsav-metil-észtert kapunk.
1H-NMR (DMSO-d6), δ: 0,96 (s, 9H), 3,85 (s, 3H), 7,2-7,4 (m, 4H), 7,52 (dt, 1H, J = 2,0 Hz, 7,1 Hz), 7,86 (dt, 1H, J = 1,9 Hz, 7,3 Hz), 8,92 (s, 1H). APCI-TS: m/z = 348 (M++1). 58. példa mg 2’-(2,2-dimetil-propionamido)-2,5’-difluor-bifenil-3-karbonsav-metil-észtert és 3,0 g piridínium-kloridot tartalmazó reakciókeveréket 200°C hőmérsékleten kevertetünk 3 órán át, majd jeges vízhez öntjük. A kapott szuszpenziót 10 percen át kevertetjük, majd a csapadékot szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk és szárítjuk, 46 mg (76,7 %) 6-fluor-9H-karbazol-1-karbonsavhoz jutva.
1H-NMR (DMSO-d6), δ: 7,2-7,4 (m, 2H), 7,73 (dd, 1H, J = 4,6 Hz, 8,9 Hz), 8,0-8,1 (m, 2H), 8,42 (d, 1H, J = 7,3 Hz), 11,38 (s, 1H), 13,19 (széles s, 1H). ESI-TS: m/z = 228 (M+-1).
59. példa
20,2 g 3-bróm-nitro-benzol, 19,2 g 1,2-dimetil-1H-imidazol, 1,12 g palládium-acetát és 27,6 g kálium-karbonát 500 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban készült szuszpenzióját nitrogéngáz alatt kevertetjük 140°C hőmérsékleten 24 órán át, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot etil-acetáttal meghígítjuk és vízzel háromszor mossuk. Az elválasztott szerves fázist sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. 19,2 g 3-(1,2-dimetil-imidazol-1 -il)-nitro-benzolt kapunk.
1H-NMR (DMSO-d6), δ: 2,37 (s, 3H), 3,58 (s, 3H), 7,09 (s, 1H), 7,74 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 7,91 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 8,1-8,3 (m, 2H). APCI-TS: m/z = 218 (M++1).
60. példa
19,2 g 3-(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)-nitro-benzol 200 ml metanolban készült szuszpenzióját 5 g 10 %-os palládium/szén katalizátor (50 % nevességtartalom) jelenlétében hidrogéngázban hidrogénezzük 10 órán át. A katalizátor kiszűrése után a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot etil-acetátban eldörzsölve, 14,65 g 3-(1,2-dimetil-imidazol-5-il)-anilint nyerünk.
1H-NMR (DMSO-d6), δ: 2,32 (s, 3H), 3,49 (s, 3H), 5,16 (s, 2H), 6,5-6,7 (m, 3H), 6,73 (s, 1H), 7,07 (t, 1H, J = 7,7 Hz). APCI-TS: m/z = 188 (M++1).
61. példa mg 6-fluor-9H-karbazol-1-karbonsav és 43 mg 3-(1,2-dimetil-imidazol-5-il)-anilin 1 ml diklór-metánban készült szuszpenziójához hozzáadunk 53 mg 1-etil-3-(3-dimetil-amino-propil)-karbodiimid-hidrokloridot és 11 mg 4-dimetil-amino-piridint. A reakciókeveréket 40 órán át kevertetjük, majd diklór-metánnal meghígítjuk, vízzel és sóoldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk, az elúcióhoz a metanol koncentrációját diklór-metánban 2 %-ról 3 %-ra emelve. 38 mg (51,4 %) N-[3-(1,2-dimetil-imidazol-5-il)-fenil]-6-fluor-9H-karbazol-1-karboxamidot kapunk.
1H-NMR (DMSO-d6), δ: 2,37 (s, 3H), 3,59 (s, 3H), 6,90 (s, 1H), 7,2-7,4 (m, 3H), 7,47 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 7,70 (dd, 1H, J = 4,6 Hz, 8,9 Hz), 7,88 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,95 (s, 1H), 8,03 (d, 1H, J = 2,5 Hz, 9,4 Hz), 8,14 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 8,40 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 10,48 (s, 1H), 11,55 (s, 1H). APCI-TS: m/z = 399 (M++1).
62. példa
2,0 g 2-hidrazino-benzoesav-hidroklorid 8 ml ecetsavban készült szuszpenziójához cseppenként hozzáadjuk 0,9 ml 2-butanon 2 ml ecetsavban készült oldatát és a reakciókeveréket 80°C hőmérsékleten tartjuk 1 órán át. 8 ml 6 normál sósav hozzáadása után a reakciókeveréket 100°C hőmérsékleten melegítjük 5 órán keresztül, majd 18 ml vízzel meghígítjuk, hagyjuk 40°C hőmérsékletre hűlni és a kapott csapadékot szűréssel összegyűjtjük, kevés mennyiségű diizopropil-éterrel mossuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. 0,78 g 2,3-dimetil-1H-indol-7-karbonsavat kapunk.
1H-NMR (DMSO-d6), δ: 2,17 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 7,02 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,63 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 10,55 (széles s, 1H), 12,82 (széles s, 1H). APCl-TS: m/z = 190 (M++1).
63. példa mg 2,3-dimetil-1 H-indol-7-karbonsav és 94 mg 3-(4,5-dimetil-imidazol-1-il)-anilin 2 ml diklór-metánban készült szuszpenziójához hozzáadunk 135 mg 1-etil-3-(3-dimetil-amino-propil)-karbodiimid-hidrokloridot és 31 mg 4-dimetil-amino-piridint. A reakciókeveréket 12 órán át kevertetjük, majd diklór-metánnal meghígítjuk, vízzel és sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot diklór-metánban eldörzsöljük, az oldhatatlan anyagot szűréssel összegyűjtjük és szárítjuk, 77 mg (43,0 %) N-[3-(4,5-dimetil-imidazol-1-il)-fenil]-2,3-dimetil-1 H-indol-7-karboxamidot nyerve.
1H-NMR (DMSO-d6), δ: 2,12 (s, 6H), 2,19 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 7,07 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,1-7,2 (m, 1H), 7,51 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 7,62 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,64 (s, 1H), 7,72 (d, 1H, J = 7,4 Hz), 7,88 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,96 (t, 1H, J = 2,0 Hz), 10,42 (s, 1H), 10,77 (s, 1H). APCl-TS: m/z = 359 (M++1).
64. példa mg 6-fluor-9H-karbazol-1-karbonsav és 60 mg 3-(4,5-dimetil-imidazol-1-il)-anilin 2 ml diklór-metánban készült szuszpenziójához hozzáadunk 88 mg 1-etil-3-(3-dimetil-amino-propil)-karbodiimid-hidrokloridot és 19 mg 4-dimetil-amino-piridint. A reakciókeveréket 40 órán át kevertetjük, majd diklór-metánnal meghígítjuk, vízzel és sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk, az elúcióhoz a metanol koncentrációját diklór-metánban 2 %-ról 3 %-ra emelve. 65 mg (53,2 %) N-[3-(4,5-dimetil-imidazol-1-il)-fenil]-6-fluor-9H-karbazol-1-karboxamidot nyerve.
1H-NMR (DMSO-d6), δ: 2,14 (s, 6H), 7,17 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,3-7,5 (m, 2H), 7,55 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 7,6-7,8 (m, 2H), 7,92 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 8,0-8,1 (m, 2H), 8,14 (d, 1H, J = 7,1 Hz), 8,41 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 10,60 (s, 1H), 11,56 (s, 1H). APCI-TS: m/z = 399 (M++1).
65. példa
106 mg 9H-karbazol-1-karbonsav és 87 mg 3-(4-metil-imidazol-1-il)-anilin 5 ml diklór-metánban készült szuszpenziójához hozzáadunk 144 mg 1 -etil-3-(3-dimetil-amino-propil)-karbodiimid-hidrokloridot és 31 mg 4-dimetil-amino-piridint. A reakciókeveréket 40 órán át kevertetjük, majd diklór-metánnal meghígítjuk, vízzel és sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot metanolban eldörzsöljük, az oldhatatlan terméket szűréssel összegyűjtjük és szárítjuk, 68 mg (37,0 %) N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-fenil]-9H-karbazol-1-karboxamidot nyerve.
1H-NMR (DMSO-d6), δ: 2,19 (s, 3H), 7,20 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,3-7,5 (m, 4H), 7,52 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 7,72 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,80 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,09 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 8,2-8,3 (m, 3H), 8,40 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 10,56 (s, 1H), 11,53 (s, 1H). APCI-TS: m/z = 367 (M

Claims (2)

SZABADALMI IGÉNYPONTOK
1. (I) általános képletű amidvegyület, ahol az (I) általános képletben
R1 jelentése nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos csoport, kiválasztva az imidazolil-, triazolil-, piridil-, piridazilinil-, pirimidinil- és pirazinilcsoportok közül, melyek mindegyike lehet egy vagy több rövidszénláncú alkilcsoporttal helyettesített;
R2 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport; és
R3 jelentése tienilcsoporttal vagy halogénezett fenilcsoporttal helyettesített fenilcsoport; tienil-, fenil- vagy halogénezett fenilcsoporttal helyettesített tienilcsoport; fenilcsoporttal helyettesített pirrolilcsoport; fenilcsoporttal helyettesített tiazolilcsoport; rövidszénláncú alkil- és/vagy halogénezett, rövidszénláncú alkilcsoporttal helyettesített indolilcsoport; fluorenilcsoport vagy karbazolilcsoport, feltéve, hogy (1) az imidazolil R1 csoport egy vagy több alkilcsoporttal helyettesített, amikor R3 jelentése tienilcsoporttal helyettesített fenilcsoport; rövidszénláncú alkilcsoporttal helyettesített indolilcsoport; vagy karbazolilcsoport, (2) az imidazolil R1 csoport két rövidszénláncú alkilcsoporttal helyettesített, amikor R3 jelentése halogénezett fenilcsoporttal helyettesített fenilcsoport, vagy (3) R1 jelentése piridil-, piridazinil-, pirimidinil-, pirazinil-4-(rövidszénláncú)-alkil-imidazol-1-il- vagy 4,5-di(rövidszénláncú)-alkil-imidazol-1-il-csoport, amikor R3 jelentése fluorenilcsoport.
2. Gyógyszerkészítmény, mely (I) általános képletű amidvegyületet tartalmaz, ahol az (I) általános képletben
R1 jelentése nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos csoport, kiválasztva az imidazolil-, triazolil-, piridil-, piridazilinil-, pirimidinil- és pirazinilcsoportok közül, melyek mindegyike lehet egy vagy több rövidszénláncú alkilcsoporttal helyettesített;
R2 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport; és
R3 jelentése tienilcsoporttal vagy halogénezett fenilcsoporttal helyettesített fenilcsoport; tienil-, fenil- vagy halogénezett fenilcsoporttal helyettesített tienilcsoport; fenilcsoporttal helyettesített pirrolilcsoport; fenilcsoporttal helyettesített tiazolilcsoport; rövidszénláncú alkil- és/vagy halogénezett, rövidszénláncú alkilcsoporttal helyettesített indolilesöpört; fluorenilcsoport vagy karbazolilcsoport, feltéve, hogy (1) az imidazolil R1 csoport egy vagy több alkilcsoporttal helyettesített, amikor R3 jelentése tienilcsoporttal helyettesített fenilcsoport; rövidszénláncú alkilcsoporttal helyettesített indolilcsoport; vagy karbazolilcsoport, (2) az imidazolil R1 csoport két rövidszénláncú alkilcsoporttal helyettesített, amikor R3 jelentése halogénezett fenilcsoporttal helyettesített fenilcsoport, vagy (3) R1 jelentése piridil-, piridazinil-, pirimidinil-, pirazinil-4-(rövidszénláncú)-alkil-imidazol-1-il- vagy 4,5-di(rövidszénláncú)-alkil-imidazol-1-il-csoport, amikor R3 jelentése fluorenilcsoport.
A meghatalmazott:
ifj. Szentpéteri Ádám
Anda u
ax: 461-1099 szabadalmi ügy^vő az S.BJR. & K. Szalfódalmi yvi\|öi Irdfia
HTeleförí: 461-1
HU0202732A 1999-10-01 2000-09-26 Amide compounds and pharmaceutical compositions containing them HUP0202732A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AUPQ3198A AUPQ319899A0 (en) 1999-10-01 1999-10-01 Amide compounds
PCT/JP2000/006623 WO2001025229A1 (en) 1999-10-01 2000-09-26 Amide compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUP0202732A2 true HUP0202732A2 (hu) 2002-12-28
HUP0202732A3 HUP0202732A3 (en) 2003-12-29

Family

ID=3817361

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0202732A HUP0202732A3 (en) 1999-10-01 2000-09-26 Amide compounds and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (11)

Country Link
US (2) US6770667B1 (hu)
EP (1) EP1216240A1 (hu)
JP (1) JP2003511380A (hu)
KR (1) KR20020025255A (hu)
CN (2) CN1170826C (hu)
AU (1) AUPQ319899A0 (hu)
BR (1) BR0014640A (hu)
CA (1) CA2386157A1 (hu)
HU (1) HUP0202732A3 (hu)
RU (1) RU2002111663A (hu)
WO (1) WO2001025229A1 (hu)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2003299750A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-22 Irm Llc Differential tumor cytotoxocity compounds and compositions
WO2004073634A2 (en) * 2003-02-20 2004-09-02 Encysive Pharmaceuticals Inc. Phenylenediamine urotensin-ii receptor antagonists and ccr-9 antagonists
DE602004022319D1 (de) * 2003-11-14 2009-09-10 Vertex Pharma Thiazole udn oxazole als modulatoren von atp-bindungs-kassetten-transportern
WO2006039356A2 (en) * 2004-09-29 2006-04-13 Cytovia, Inc. Substituted n-aryl-9-oxo-9h-fluorene-1-carboxamides and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis
AU2008335709A1 (en) * 2007-12-13 2009-06-18 Amgen Inc. Gamma secretase modulators
US20120277244A1 (en) * 2009-12-31 2012-11-01 Novartis Ag Pyrazine derivatives and their use in the treatment of neurological disorders
AU2015291788A1 (en) * 2014-07-16 2016-11-24 Novogen ltd Functionalised and substituted carbazoles as anti-cancer agents

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4301169A (en) 1978-11-14 1981-11-17 Eisai Co., Ltd. Novel imidazole compound and anti-depressing agent containing the same
US5077409A (en) * 1990-05-04 1991-12-31 American Cyanamid Company Method of preparing bis-aryl amide and urea antagonists of platelet activating factor
CA2212061A1 (en) 1995-02-02 1996-08-08 Laramie Mary Gaster Indole derivatives as 5-ht receptor antagonist

Also Published As

Publication number Publication date
CN1626532A (zh) 2005-06-15
HUP0202732A3 (en) 2003-12-29
KR20020025255A (ko) 2002-04-03
WO2001025229A1 (en) 2001-04-12
BR0014640A (pt) 2002-06-11
RU2002111663A (ru) 2003-12-10
CA2386157A1 (en) 2001-04-12
EP1216240A1 (en) 2002-06-26
CN1170826C (zh) 2004-10-13
AUPQ319899A0 (en) 1999-10-28
CN1376153A (zh) 2002-10-23
JP2003511380A (ja) 2003-03-25
US6770667B1 (en) 2004-08-03
US20040266774A1 (en) 2004-12-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5134142A (en) Pyrazole derivatives, and pharmaceutical composition comprising the same
US8114866B2 (en) Derivatives of 1-piperazine- and 1-homopiperazine-carboxylates, preparation method thereof and use of same as inhibitors of the FAAH enzyme
EP2565191B1 (en) 4-(Indol-7-ylcarbonylaminomethyl)cyclohexanecarboxylic acid derivatives as EP4 receptor antagonists useful for the treatment of chronic renal failure or diabetic nephropathy
US8163756B2 (en) Enzyme modulators and treatments
CN101553491B (zh) 喹喔啉衍生物
US6096745A (en) Imidazolone anorectic agents: III. heteroaryl derivatives
US20040087798A1 (en) Novel amide compounds
US6376490B1 (en) Quinoxalinediones
JP5210375B2 (ja) ５−ｈｔ７受容体拮抗薬としての２−［４−（ピラゾール−４−イルアルキル）ピペラジン−１−イル］−３−フェニルピラジンおよびピリジンならびに３−［４−（ピラゾール−４−イルアルキル）ピペラジン−１−イル］−２−フェニルピリジン
US20070293541A1 (en) 4-cyanopyrazole-3-carboxamide derivatives, preparation and application thereof
CA2160020A1 (en) Indole derivatives as 5-ht1a and/or 5-ht2 ligands
PL212090B1 (pl) Pochodna triazolu
WO2004052280A2 (en) Anti-angiogenic compounds and their use in cancer treatment
NO316753B1 (no) Substituerte aza- og diazacykloheptan og -cyklooktan-forbindelser og deres anvendelser, samt farmasoytiske blandinger inneholdende slike forbindelser
JP2006514110A (ja) Ｉｐ受容体アンタゴニストとしてのフェニルまたはヘテロアリールアミノアルカン誘導体
TWI338007B (en) Imidazole derivatives
JPH11349572A (ja) 新規アミド誘導体およびその塩
TW200914438A (en) 3-disubstituted indol-2-one derivatives, preparation thereof and therapeutic application thereof
HUP0202732A2 (hu) Amidvegyületek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
CA1317948C (en) Omega-¬(hetero)alkyl|benz¬cd|-indol-2-amines
US4882343A (en) Biarylalkylimidazole derivatives as anti-depressants
CA2669080A1 (en) Cannabinoid receptor modulators
JPH08119936A (ja) 複素環式誘導体
JP4395512B2 (ja) グルタミン酸受容体アンタゴニストであるヘテロアリール置換イミダゾール誘導体
US20100144818A1 (en) 1-benzylpyrazole derivatives, preparation thereof and therapeutic use thereof

Legal Events

Date Code Title Description
FD9A Lapse of provisional protection due to non-payment of fees