Temsirolümss daganatellenes aktivitása papillons vésésé] p-ékban .4 találmány Mtlere jlHlOij A €€1-779 a rapamicin 92-èsztere 3--lhörexi“2'-(lbdröX-imetilV2'-me£lipropäöosavvai, a .rapamtcin gyógyászati olyan észtere, amely jelentős gátló hatást mutatott a dsganatnővekedésre mind./» vitro, mind in vim modellekben. Bat s vegyöíetet jelenleg általános»» temsimiünus néven ismerik. A C€1-779 alkalmazását leírták önmagában [lásd például as US 7,189,735 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi iratot] vagy kombinációban más -hatóanyagokkal [lásd például: a közzétett US 2Öö4-(>25hóő2 Ai számú amerikai egyesült államokhdi .szabadak» i bejelentéstj. jOÔûlj A vesesejt ksrcinóraa (RCC) a leggyakoribb primer rosszindulaté «eoptana feln»5üekbeo, ami az összes-rosszindulatú vesedaganat több mint 85%-át, és az összes felnőtt rosszindulatú rendellenesség ,2%-át teszi ki. A vess daganatos rosszmdulsíó rendellenességeinek többsége: a tubuiáris epitéltumbö! származik és számos elkülöníthető altípusra .osztható .a 'WHO International Histological Classification of Kidney Tumor*’ irodalmi helyen definiált morfológiai jellemzők alapján, |ΙΜ)03| A leggyakaribb sltipus, a vllágos^sejtes vesesejt karcinóma (eRCC) a« összes RCC megközelítőleg 70*· 75%*t teazi ki A papillaris vesesejt karcinóma ipfiCCi a második leggyakoribb típus az esetek -"15%-ávaí, amit a kromofőb onkocitóma {-.---3%) ás gyüjtőcsövi (--2%) követ, fö084j A :PRGC--t hlsztöiégiadag dbrovasskttiáris magokai papillárís konfigurációban -elrendezett daganntsejtek jelenléte jellemzi A PRCC daganatok többsége lassú lefolyásé és korlátozott az áttétek és a halálozás kockázat», de egy jelentős részük agresszív viselkedési -mulat |X. l Y mg és -mtssk, €mm> Rm. -SS, 5628 (2005)j. A PR€€ kezelése még mindig problémás; Mindmáig nincs hatásos- terápia az előrehaladott pRCC-ben szenvedő páciensek számára, és -a pRCC-s pácienseket általában kizárják, a klinikai vizsgálatokból, amelyeket általában a gyakoribb világos-sejtes vesesejt karefnómára terveznek. |0D0Sj A malíi-kínáz inhibitorokat — Sorafenib (Neaavalrri*) és Sunitinib <SutentÏM) ----- engedélyezte az FDA előmhatadoít vesesejt 'fcareiaómáösn és metasztázlsos veserákbsn szenvedő páciensek kezeléséré: Mindkét inhibitor a VEGF, PDGFR es mások kismeiekulás multi-receptor kinéz ioMhltora, és jav inét progresszió-mentes tóiélést és csökkent toxieltási profilt demonstrált a hagyományos ebok!» terápiák némelyikéhez hasonlítva. Azonban ezekbe n klinikai vizsgálatokba csak világos-sejtes jsatolégiájó pácienseket vontak be és kizárták a nemAdlágos-sejtes-patológiájú pácienseket, flMlöóf Amire szükség van az hatásos eljárások nem-világos-séj'tes vesesejt· rákok kezelésére. A találmány összefoglalása fiHl07f A találmány tárgya €01-779, papillárls vesesejí karc-kóma- emlősben való kezelésében történő alkalmazásra, j(MM18| A leírás tárgyát képezi továbbá eljárás nem világos, sejtes, vesesejt rákok, például papillárls vesesejt karcinóma kezelésére, mTOR inhibitor, példáofCCÍ-779 (femsirolimus). alkalmazásával. jööOÜj A találmány tárgyát képezi továbbá CQÍ-729 (j§ns|r?>limus) alkuioiazása papillaris v-esesejt .kareisóraa emlősben történő kezelésére szolgáló .gyógyszer gyártására.· jÖMö] :Egy aspektusában a ialálínány tárgya a €€1-77¾ műd egyedüli ami--üsopiaszdlöis szer, Egy megvalósítási mód szerint az alany korábban nem volt kezelve semmilyen, szisztémás aníi-neoplasztikus szerrel. l'QÔIilj Bgy még. tovább« aspektusában a miálmány tárgya €01-779,. örökletes Ees típusú papüiáfis vésését karemóma. kezelésében történd alkslnt&zásrti Egy még tóyáöbi aspekíttsábáü a találmány tárgya CGE779, örökletes lí-es típusú papdlám yesasejt karc inéiba kezelésében történő alkalmazásra, Egy még másik aspektusában a találmány tárgya ÇU1-779, szórványos papillaris yeseséjí kareiaóma kezelésében: történő, alkalmazásra. j'OÖ.OJ A találmány még -más aspektusai és sáösiyeí nyilvánvalóak a találmány kővetkező tószieíes leírásából, A iuiatmáey részfríáV leírása t'001.31 Á találmány tárgya egy rapamkiroszármazék^ a. €Gb??9· alkalmazása papiiiáris vesesejt karcinöma alanyban való kezelésében történő alkalmazásra vagy annak kezelésére szolgáló,gyógyszer gyártáséban,, péld&d örökletes :bes típusú pRCJC, örökletes H-es típusú pRCC, beleértve a szórványos- pRCOt és olyan pRCC-t Is, ameiy korábban .kezeleíien volt. nehezen kezelhető -vagy előrehaladott, |ÖÖI4| A találmány szerinti értelemben a "•kezelés5' kifejezés alatt papillárls véséséit neoplazmáhsn szenvedő emlős kezelését értjük az emlősnek CCE779 hatásos mennyiségének a biztosításával a neoplazma- kiirtásának, és/vagy az emlős túléléséneke meghosszabbításának-és/vagy az emlős tüneti kezelésének cellából {OöiSj A leírás szerint érteiesrtben.a papMláris vesesejt kareinóma tovább osztályozható i-es és 2-es ttltípnsPa, és ezen altípusok keverékeként lehet jelen. Az E-es aípust papiMkból és tnbulus· szerű képletekből állókén! jelieiWézzők, .amelyeket halvány ejtopíazmájú, kis ovális sejtmagú és jelentéktelen uokleólnszá; kis sejtek, borítanak« gyakori glomertdoid papdiákkal paplllázis ödémával ‘balms' .makreíágokkal a papillaris magokban és ihomoktestekkel A 2*es típust nagy sejtekkel .borított papillákbúl állóként jellemezek, jelentős eozumfii ejtoplazmával és pszeado^stratifikációeal A PRCC előfordulhat mind· szórványos: ísem öröklődök, mind, öröklődő 'formában is. fÖŐléj A találmány szerinti értelemben a “biztosit'* kifejezés alatt a €0.-779 biztosításával kapçsolàiosan a €€b-?79 közvetlen badását értjük, vagy olyas prodrog, származék vagy analóg beadását, amely a CÖ-779 hatásos mennyiségét alakítja ki a szervez«then, jt)(rt'7| A találmány -szerínti' értelemben a -'korábban kezeletlen” kifejezés alatt p&eisnxekbsrt lévő olyan neopiazmákat értünk. amelyek nem voltak még kezelve az: adott neoplazmának megfelelő standard, szisztémás kemoterápiával vagy más engedélyezett vagy kísérlett kezelésekkel fOŐlSj A találmány szerinti értelemben a -“nehezen -.kezelhető5’ -kifejezés alatt- páciensekben lévő- olyat! neopiazmákat: ériünk, .amelyek tipikusan továbbfejlődtek az adott neopiazménak megisMö standard ketnoterápiávul való kezelést követően. i0019| A leírás szerint értefembép ,á. €€1-779 kifejezés .alatt: raparnlein 42-ésAéfi: ériünk b-hidf'óxi-E:-(hidrovimetilk2-.metilpmpionsaVVai (témsbolimas), és magában· foglalja annak praömgjait, származékait, gyógyászaidug elfogadható sóit vagy analógjait. A “CGí-779” és “temslrelimus55 kifejezésekéi felcserélhető módon .alkalmaztuk a leírásban.
jlKilöj a -temsirolimus előállítását az US .1362,7:171 számú amerikai egyesült- államakbéll szabadalmi; iratban Ismertetik. A temsirollmus t%iőspéeíí$k»s szintézisét az US 6,277,9113 számé amerikai egyesült államokbeli szábádáirni iratban Ismertetik« A temsiroilnrns még másik, régióspéciákus· szintézisét ismertetik az US 10.00)3062 számé amerikai" egyeséi államokbeli szabadalmi hejelerdósbeh, átnelyet 20Ő4, Július 30-án jeleutettek he [publikálva US 20ö5-6ö3304é-AS számó tmidrlkaí tsgyesOil ódmpökbéh kőlfcététéji· li'áíkéöt 2Ô05. február lO-énj, és a megfelelő WO 20ö5/öló§3$ számó nemzetközi közzétételi iddbálvfpubHkálvá 20ÖS, április feén). 1ÔÔ21J Egy -megvalésliá»! mód szerint a -fenisirohmos öröklődő Ees típusó pa|>IMiia vésescjí kelném« kezelésében van biztosítva. Egy másik megvalósítási. mód szériát a temsiroiimus öröklődő Π-es tfpusó papillaris vesesejt kareinónm kezelésében van biztosítva. Egy még másik megvalósítási -mód szgrint g.· tamsirolmms szórványos papiliárís- veseséj.í karcmóma kezelésében van biztosítva; Egy még másik, omgvaiósítási mód sereim a pttpsiláris vesesejt ksrölftóma korábban kezeletlen voit Egy másik megvalósítási ínén szériái a papillaris vesesejt kareinónm előrehaladott.
[ÍKOSj Egy másik aspektusban a papiliáns véséséit karcinóma rossz-kockázaté ítüajdönságokkal párosai, azaz megrövidült páciens-töiölés prognosztikus faktoraival. További megvalósítási módok szerint a rössz-kpckázítiá tulajdonságok közé tartozik: a megnövekedő« szérum iakfát-dehidrogenáz szint; csökkeni hemoglobin szint; tnegstövekedett szérum kalcium; a kezdeti diagnózistól a randötnizáiásíg eltelt idő kevesebb miftí egy év; 7(? •vagy .az alatti Üaraolsky érték., és több szvrvheiyre kiterjedő mmmszidzlsok. |0823j Egy megvalósítási mód szerint a terosrrolhmts egyedüli hatóaayagfcést· van beadva, példáéi inas kemoterápiás szerek kizárásává!, teint például aiklíálö szerek; horoüMtáns szerek (azaz esZtfámPstln, tamoxifen, tozemlfen, anasztrozoi vagy letroxol); .anttbiotikuotok Cplikatmoht, bleomietn, nhioxaptron, id&rubicin, dakustomicitt, rnifemioro vagy daunontbicMifc ímtimitóukus szerek (vinblasztln, vinkriszdn, tesipozid vagy vino.reibin); topmzomerá* bdnbhorek Itopmekátg idnotekán, etopózkl vágy dóxórnbiein); és más szerek (bidroxiurea., trasztuzmnab, «Uretamnt, rituxiinab, paklhase!, doeélaxél, t-ászpatagmáz vagy gemtuzumah özogamkm); biokémiai ouxlniálösxerek. imaub, EGER Inhibitorok, mint például Ë.KB vagy más .tnuhfekínáz inhibitorok, például, amelyek ^zerin/treentn és receptor tirozin kináxökat öéiOZsmis, mind dagánatsejíekben és a daganatok erezetében, vagy ImmunnKuiulétorak (.interferonok, iL-2 Vágy BCö), Az httezíétpftök példái közé tartozik az; interferon « (alfa interferon), interferon ß> interferon y és ezek keverékei |ÖÖ24| Egy másik megvalósítási mód szerint a CC1-779 az egyedüli aniEneopIásZiikuS szar, Egy még másik megvalósítási tnód szerbit a ;CCI*779 további hatóanyagokkal együtt van hiztősiíVá, féltévé, hogy a további hatóanyag nem interferon, például alfa interferon. |Ö02S| Amim. a« tipikus onkológia! kezelésekben, az adagolás! sémákat szsgoraao monitorozást kezelőorvos, számos tényező alapján, beisértve a betegség súlyosságát, a betegségre .adott reakciók a kezeléssel kapcsolatos, bánnilyen íoxiclíást, kort, és a páciens egészségi állapotát. Előreláthatóan a iemsirolimes kiindulási i.v. infúziós dózisa körülbelül 1 -, 250 mg, körülbelül 5 és körülbelül l.?6 mg vagy körülbelül 5 és körülbelül 2.5 .mg közötti, amikor heti adagolás! sóméban van beadva, Egy megvalósítási mód szerint a dózis 1. - .250 mg· hetente·; Egy további megvalósítási tnód szerint a dózis 25 reg hetente. Más adagolási sémák és -variációk elképzelhetők, és az. orvos irányítása mellett lesznek meghatározva. Előnyős, ha a temsirolbnus i,v. bííúziövai vagy orálisan van beadva, előnyösen tabletták vagy kapszulák formájában. Egy megvalósítási mód szerit« a beadás hetenkénti E-24 hónapon keresztül. Azonban más kezelési időszakok is megfelelőek, ás szakember számára ismertek.· jŐŐ26f Az adagolási sémák várhatóan változnak a beadási át thggvényéhert, Előreláthatólag a temsirolinius találmány szerint: hasznos orális dózisa i 8 srtg/hét és 250 sng/hét, körülbelül 20 sng/héi és .körülbelül 150 srtg/hét. körülbelül 25 mg/hét «s körillbalüí |0ö mg/hét vagy körülbelül 30 mg/héf és köridőéiül 75 mg/hét -'köá-öttí. A rapamicin. esetében u előrelátható orális dôæts %l mgóusp és 25 rogmup közötti A pontos d&eisokat » beadó orvos határozza meg;a kezelendő egyénnel kapcsolatos lapasráMal. alapján. |#02?| A találmány smmt hasznos temsir-oiimust tartalmazó orális kiszerelések 'bármilyen hagyományosan alkalmazott orális formában lehetnek, beleértve -tabletták, kapsxnták, bnkkáüs tormák, pasztillák, cukorkák és orálisan adott folyadékok, A kapszulák a haîôanyag(ok) más ine« töltőanyagokká! ásfvagy hígftószerefcket való keverékeit 'tsrtalmaahspk». mint például -gyágyámtiíag· clíbgadható keményítők ipáidéul kukorica, burgonya vagy tápióka keményítő); cukrok, mesterséges édesítőszerek, -porított cellulózok, mint például kristályos és «ukrokrisiályos cellulózok, lisztek, zselatinok, gumik, sífe. À hasznú;; tabletta készereléssk hagyományos préselés««, nedves granulálási vagy száraz granulálási eljárásokkal állíthatók-elő, és gyógyászatUagelfogadható higítószerekei, irtószereket, kenőanyagokat, bomlasrtésaereket, feísaittmódosi-tő szereket {beleértve felületaktív anyagokat), szusapendálő vagy stabilizáló szereket tartalmaznak, amelyek .nem korlátozó példái közé tartozik a magnézium-srtearát, sztearinsav, tálkám, nátrinm-lamil-szolllt, mikrokristályos cellulóz, karbosimetilcellulóz kalcium,, polivinilpimolidon, 'zselatin, algasav, akácfa gumi. sántán gumi, aátrium-eítrát, komplex szilikátok, kakíumdrarbonát, glicin, dextrin, szacharóz, szőrbe, díkalcíum-döszfát .kalehmkmliát, l&ktéz, kaolin, mamát, uátrlum-klöfid, (alkum, száma keményítők és porított cukrok. Az előnyös félszlnmédosité szerek közé tartoznak a oetnionos és ankmos Mszitesödosítö szerek. A Jeiszlnmódositó szerek nem'korlátozó szemléltető példái'közi tartozik a poloxaœer IM, bsrmdkóaimaékiorid, kaidorn-sztesrát, cektówíl-alkotiol, eetmrsakrogol cmuigeáló viasz, szorhiián észterek, koUoidáüs szitícium^dlöxid, löszfátok, oáö-lum-dodediszoíihr, magnézium* alaminium-szilikát és -tnetanol-amin. A leírás- szerint orális kiszerelések szokásos .'.késleltető -vagy -Időzített felszabadtdásó kiszereléseket alkalmazhatnak a hafóanyagfok) felszívódásának megváltoztatására. Az orális kiszerelés magában foglalhatja a hatóanyag vízben \ ua p 'sreoicslébe« történő beadását, -amely szükség szerint megfelelő szölubiiizálóaZereké! vagy emalgeáiésí'vuU*t ua üresre. A rapamklu 42 3'hk]röxldh'(hidrözlöSikil>' ö'-msíilpröpiönsávás észtere ereiében előnyös orális kiszerelésekéi. m US 2004/0077077 Ai számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben ismertetik, publikálva 2004, április 22-00. |002S| Bizonyos esetekben kívánatos lehet- a temsiroiimas készítménynek közvetlenül: a légútiakba történő beadás aeroszol formájában, j002őf Egy íemsirolimus készítmény beadható parsntcráíisan vagy mtraperitoneálisan is. E hatóanyagok oldatait vagy xzusz:peoz!őíi szobád bázis vagy gyógyászati lag elfogadható só formájában előállíthatjuk vízben alkalmasan összekeverve felüíelákriv anyaggal, rolni például hidroxi-propileelluiozzab Diszperziókig is eióálHtháömk glicerinben, folyékony polietiiéíögiikekíkban és ezek olajokban lévu keverékéiben,· Közönséges tárolás! és alkalmazási körülmények közölt: ezek á preparátumok tartós ítészért iarlólmszuok s. mikroorganizmusok növekedésének megelőzésére, 1ÍMBÖJ Az injektálásra alkalmas gyógyászati formák közé tartoznak steril vizes oldatok vagy diszperziók és steril porok, a steril injektálható oldatok vagy diszperziók rögtönzött előállítására. Minden- esetben a fonnának sterilnek keli lennie és annyira folyékonynak keli lennie, hogy .fecskendőbe könnyen felszívható legyen. Stabilnak kell lennie a gyártás és tárolás körülmönyek között és tartóznak kell lennie a mikroorganizmusok, min; például baktériumok és gombák szennyező hatásai ellen, A hordozó oldószer vagy diszperziós közeg lehet, amely például vizet, etanolt, pollölt (példáid glieerim, pmpilőn-'giikoh és folyékony poiietiién-giikoit}, ezek alkalmas keverékét és növényi olajakat tartatom. A mpamteln S-hiároxi-'S'ChMrosiíSótílj-él'-sstöpropsomava:; •42*észtere esetébe« előnyős;Injektálható Mszereiésekei US 2Ö04/Ö1Ó71S2 Ál arámii amerikai egyesük államokbeli szabadalmi bejjelenléafeea· Ismertetik, publikálva 2G04, április 22-4n< jlKOtj A leírás céljából a. tráMzdermális beadás alatt értendő minden, óíyan beadás, amely a test felszínén és a testüregek befed felöleld«· keresetni történik, belsértve az epiísiiáüs és nyálkahártyái szöveteket, As ilyen beadásokat végrehajthatjuk a jelen vegye letekkel, vagy gyógyászati lag elfogadható sóikkal, keaöesökben. krémekben, babokba», tapadókban, szuszpmiőkb»«, őktaíökb&n is kupokh&n írektálls év vaginába). (M52| A n-aaazdotmálls beadást olyan íransztlérmális tapasz alkalmazásával érhetjük el, amely &-hatóanyagot: és a hatóanyaghoz képes ieert hardözöt tartalmaz, nem toxikus a bérre, és lehetővé teszi a szer bejuttatását a bérda át a várámmbtt-forténő: szisztémás felszívódás céljából. A hordozó számos tonnában lehet, mint például krémek és kenőcsök, paszták, gélek és elzáró eszközök. A krémek és kenőcsök viszkózus folyadékok vagy fétszilárd emulziók: lehetnek, akár oiitj-a-vízben, akár víz-az-olajban típusúak. A hatóanyagot tartalmazó abszorpciós porokat petröleumbitn vagy hklroili petróleumban dlszpergálva tartalmazó paszták is alkalmasak lelteinek. KüldsdéS.e elzáró eszközöket alkahnazhatunk a hatóanyagnak & véráramba történő felszabadítására, -mint példást! szemt'-pertneablils membránnal bevont,, hatóanyagot hordozóval vagy anélkül tartalmazó fezervoár vagy a hatóanyagot tartalmazó mátrix. Más elzáró eszközök: ismertek a szakterületén. jtlöAál Kúp kiszesvléseket Itagyömáttyö;; anyagokból készíthetünk, béiéértve kákáövasst, viaszók Isózzáadásávál vagy anélkül a kóp olvadási poatjának megváltoztatására, és glicerint, Vizoldható küp'-alapaoyagok Is sbkaissttzhmók, átlót például különböző molekalatömegü polielilén-gtikolok. |MS4} Egy másik utXÖ.R isihlhifor is. behelysttssithetó a .temsirohmua helyett a leírás szermii eljárásban alkalmazott eljárásban vagy készlttnénybes. A leírás szerint! értelemben gz pTCMl inhibitor kifejezés alatt olyan vegyi!letet vagy ligandnsnot, vagy gyógyászatiig elfogadható sóját értőnk, amely gátolja & sejtreplMciót a ..sejtciklus Gl-böl S-öe való döcehaiadásátiak blokkolásával. A kifejezés magában foglalja a nemleges rricilihisos rapamieía vegyöletet {sirolimus) és tnás topáraiéin vegyiJleteket, beleértve például a tnp&mieio szánnazökokaf, rapsmielit analógokat, más m&kröM vegydieteket, amelyek gátolják az. tnTOR aktivitást, és ntmden vegyöletet, amely a “fápamiem"' kifejezés alábbi definíciójába beleértendő. Ezek közé tartósnak a Aspamieitf'bez szerkezetileg hasonló vegyisietek, például hasonló makrociklusos vegye letek, runőiyefe ntódosítva lettek a terápiás hatás fokozására. f fe-Söd is alkalmazható. ]003Sj A leírás szerinti értelembe« a rspatnieln IdfejcöÁ alatt ianiuíns&fpptessziv vegyttleték egy osztályát: értjük, amelyek az alább bemutatóit alap rapandcin magot tartalmazzák.
A .rapamíólnek közé tartozóak olyao vegyületek, amelyek kémiailag vagy biológiailag módosává vannak a rapamicin mag származékának, és megtartják az imamoszuppresszlv tulajdonságai kid. Ennek megfelelő a raps felein kifejezés magában foglslja s rsptmdsî, és a rapamic-m észtereit, étereik karbamé{j»tr, oximjalt hSdrazonjmt és hidrxixifemitsjidi, vsltóftí olyas rapmlemek«?,, -ameiyekbs» s a mpnmfein mag íuokelós Csopakjai módosítva lettek, például redukcióval vagy oxkiáelóvai, A repnmkin kifejezés magúban foglalja a rapamieinek gyégyászaiilag elfogadható sóit is. (00Μ( A rapaasíein kifejezés magában foglalja a .t»pnt»iem 42* -és/vágy lü^ékrtefeil: éé étereit, amint a kővetkező szabadalmakban ismertetik'; sikil észterek (ük 4,2 f.6,885 számú amerikai egyesük államokbeli szabadalmi Irat!;, amiooalkii észterek {US 4,650,803}: fluoromt észterek (US 5,100,883); amid észterek (US S, I .18,677); kazbarnái észterek (OS S, 118,678); sziki észterek {US -5,120,8421; sumnodièseterek (US S, 162,333 k sznitbítát és sznlfet észterek étik §,177,203); észterek (US 5„221,670);. alkoxiészsetek (US 5,233,0.36); U-aril, -alkii, elkerül és rtiMail éterek (US .1258,389): karbonát észterek (US 5,260,300); anlkarbomi és alkoxikarbonii karbáítu'üok (US 5,262,423); knrtanátok (US' 5.302,584); hidmx(észterek (US 5,362,718); zavart észterek. (US S,38S,90S}; helerocikkísös észterek (US 5,385,91)9); pm-dimtbszíiíuálí észterek (US 5,385,910); mim síkért, észterek (US 5,389,639); foszferilkatbamát észterek (US 5,391,730): karfeamát észterek (US 5,411,967); karbamái észterek (US 5,434,260)· amMItto karbamát észterek (US 5,463,048); katbamát észterek (US 5,480,988); karba,urát észterek (US 5,480*989); karbamái észterek (US 5,489,680); zavart N-oxid észterek (US 5,491,231); bioim észterek (US 5,504,091); O-aikö éterek (US 5,665,772); es n rapsmiein PB6 észterei (US 5,780,462). Ezen észterek és éterek eióál'liíMt feltárják a lem felsorolt szabadalmakban. 10037( .A rapemkle kifejezés magában foglalja a -mpamicln 27-észtereií és éterek Is, amelyeket az US 5,356,790 számi) .amerikai egyesült államokbeli szabadalmi iratban tárnak fel. ismertetnek C«27 keton rapantleineket is, amelyek redukál va varrnak a megfolelö alkohollá, -amely pedig a megléteié észterré vagy éterré vas konvertálva. Ezen észterek Is éterek előállítását feltárják a fent felsorolt szabadalomban, Sémién Ide értendők a rapamlcin okimjai,. Iddrazonjai és hldroxilaminjia, tüntet szokat az US 5,373,014, 5,378,836. 5,023,264. und 5,56.3,145 s-zfenó amerikai egyesült államokbeli szsbadalm? truiokhan feltárják. Ezen oximok, lédrazonok és fedroxilamisok előállítását feltárják a feni felsorol! szabadalmakban, A 92-osorapaínicln előállítását az US 5,023,263 számú- amerikai egyesült államokbeli szabadamé Irat tárja fel, (0038( Rapamfoin példái közé tartozik például a rapamtein, SS-dezoxorapamlsi«, lfefent4^iio&i'33* dezoxorápiímicirí, í6--;:teí!t--2-4b!nxÍ-32(S)vbhi4te--rapnn:»eln, 1 ö-pmít-2-iHloxi-J;2(S)--dl)í ídíxr--4ö- kiárosiétíl)-fepamie«b 40-0-<24rtátex!®tíl)*rapamk.m, -mpamiem 42feszter 34vidroxi-U.-{hi<Írn:<iu>etil)-2-meOípröjpioftsavval (€(:1--779), 40-[3'hidroxi-'2'(bidroxlm«.tíí)-2-m«tiipropanaál:J”rapamioitk vagy gyógyászaíílag elfogadható sója, amtet az 'US 5,362,718 számú amerikai egyesüli: államokbeli szabadalmi irat feltárja, A8T578, vagy 4fo(tetmzoíií|hmpamioln, 4ö--epHtetrazöíií)-'rapan!ie!«, például amint a WÖ 99/15530 számú stetnxetkózi közzétételi irat feltárja, vagy mpamkl» analógok, amint a WO 98/02441 és WQ 01/14387 számú üemKeíkíiU közzétételi kálók feltárták, például AR23S73. Egy másik aspekms szédíti a vsgyűtet Cértfea«’“ (everolimus, 2-0-(2-bidrosi)etil mpamkdrs, Novartis, US 5,665,772 számú amerikai egyesült áüasnokbdi szabadalmi irai). (9039( A k0vetkez.d -standard farmakológiai teszt eljárás alkalmazható annak rnegbátázozksára, begy egy vegyidet ntTÖk inhibitor-«, amint a leírás szerint definiáltok, Növekedési iuktötrai- stimulált sejtek kezelése rtVT'OE feMbíiort«!, mint például rapamtete teljeseit gátolja a szerte 389 íöszferíláéiOját, amint uz -Western hitelül bizonyítható és ily módon jó vizsgálati eljárást jelent az nvFÖE gátlásra. Ily módon növekedési faktorra! (például IGl·' i ï rnTÖR InMhîior jelenlétében rtimoiálí sejtekből származó telj«:; sejtbzátamok near motatnuk pkrllaiUKlgél«!! olyan: csikói:, umoiv rnegielőihetö a p?0s6K. dEő-es szempere speeülkus ellenanyaggal. jÖÖ4őj Egy megvalósítási: mód azeriftt a találmány tárgya CCETAl katásos mennyisége, papiüám yescsejl karsisóma kezelésére esnek szükségét igénylÖ-emlösben interferon tála (gmderferos:: vágy ιχ-lFEi) hiányában. A találmány tárgyát képezi továbbá GCE779, papiilázis véséséit karcmóma kezelési sémájában ennék szükségéi igénylő emlősben történő alkalmazásra·, ahol a CCÍA79 a sétáé egyedüli hatóanyaga. Egy· még másik megvalósítási mód szerint a. találmány tárgya a CCI-779, papiHám véséséit knretnóma· kezelési sémájában, ennek szükségét igénylő emlős történő aikalroazasoä, ahol a, CCi>-??$: kombinációs: sémában van, ahol; a séma nem tartalmas alfa interferont;, }ÜŐ41j Egy további aspektusában a leírás ismertet terméket vagy gyógyászati csomagot, amely egy egyedi endos számára ;rmi-oeopsaszs:ikas késelési kárát tartalmaz, ansely egy vagy iőbb jartálys tartalmaz,. amely i, 1M vagy több temsjjroHmus egységet tartainmz egységdőzls íőtroáiáham Egy másik, . aspektusában a gyógyászati csomag egy egyedi emlős· számam snibneopSaszti.kus kezelést ktMt tartatrnaz, amely egy tartályt tartalmaz, amely egy temsirollmus egységet tartalmaz: egysógdózis tonnájában, (Öő42j A készllmények csomagokban vagy késeietekben vannak beadásra kész tonnában, Egy másik aspektusában a készítmények koncentrált tormában vannak, csomagokban; adott eseiben a beadásra szolgáló végső oldat előállításához szükséges oldószerre L Egy mag másik aspektusában a termék a találmány Szerinti hasznos vegyidet tartalmaz· szilárd tormában, és adott esetben egy külön tartályt alkalmas oldőszerrél vágy hordozóval a találmány szerimi: hasznos vegyiket számára, •Pö43i| Egy még másik aspektusban a: fenti cromagok/kőszleíek -más komponenseket' is tartalmaznak, például mstrukdökat s térnék feloldására» keverésére és/vagy beadására, más tartályokat fecskendőkéi, tőket, stb. Más ilyen csomagok/készletek nyilvánvalóak a szakember számára, |0044j A kővetkező példák szemléltetik a találmányt. Példa — €0-779 mint egyedüli szisztémás hatóanyag «e.m«vU8gös*sejies vesesejt kardnénm ellen IÔ04SJ Ebben, a: 11 1 -as fázisú· klinikai vizsgálatban 26. országból származó- b2ö előrébaiadoít metasztázísos vesesejt karoíftóma: pácienst .randomizáitunk alFN vagy €0-779 (temsiroílmus)· csoportokban első-vonalbeli terápiára. Ez a. csoport a: páciensek nagyon, rossz prognóziséi csoportja, számos kockázati tényezővel: a korai halálozásra. A. páciensek 3 millió egység (Mii) olEN -t kaplak önmagában, szubkutáo, hetente 3-szor, amit megemeltünk 18 MOra, vagy demote 25-mg€€E779 intravénás Infőztóvál j:0í>46| A vizsgálatra való alkalmassághoz iílsztolőgiailag igazolt, előrehaladott (IV, sládiimtö vagy visszatérő betegség) S:CC volt szükséges, a. betegség korábbi szisztémás terápiája nélkül. A központi idegrendszert metasztázisú, korábbi :R€€ rákellenes· terápiát kapóit és a, nandomizálást· megelőzően 4 héten bőiül korábbi vizsgálati terápiákabszerokeé kapott .alanyokat ki zártok a vizsgálatból » |0047| E vizsgálat elsődleges célja a hatásosság volt· az. általános túlélés primer végpontjával, A vizsgálat másüdlagö:; céljai, voltak a biztonságosság, egészségi eredmények, és. ·további: hatásosság}; végpontok. A vizsgálat másodlagos hatásosság!· végpontjai: a progresszió-mentes túiélés, a· reakció aránya (teljes vagy részleges· válasz), klinikái hatás aránya, az általános reakció időtartama, a kezelés hatástalanságáig- elicit idő, es egészségi eredmények.métékőL .Ezenfelül: az.alanyok reakcióit- értékeltük mindhárom kezelési ágban az AKT-mTCM útvonalban .szerepet játszó fehérjék tamorbell: expresszlój.ának szkrinelése .alapján. Más tervezed és utólagos elemzéseket végeztünk. a daganat fászioiogiápra (világosi-sejtes ys< «eí»-vtláges"sejtesjí, komi (65 éves vs. >/- 65 éveslés prognosztikus kockázati csoportokra (közepes vs, rossz.) gyakorolt hálások megállapítására. |.8ö4Rj Az: alábbiak összefoglalják a kapott eredményeket (1. táblázat): I, táblázat - Általános túlélést és.ptögresszié-rnentes túlélés Ili. fázisé vizsgálatban
{ÖÖ49J Ä különböző hisztolögiájá páciensek aránya kiegyensúlyozott volt a vizsgálat különböző -ágaiban tb-1% világos*sojtes; 13% meghatározatlan; 6*·« uem-világos-sejtcs). Λ további altípus adatokkal rendelkezők közül ?S% volt papíiMrfs RCC. a nem-vüágos-scjtes daganatos páciensek· esetében a- médiást általános túlélés .(OS) és pmgressziő-mentes· télélés (FPS) hosszak?) volt a CCÍ-77P (TEMSR) esetében -az a.lFl\Fncsl izemben* és « kockázati.arány (l-M) tendre .ó.J2.és (176 volt. A t-öbl«·daganat·bisztoiógta esetében a médián OS és RFS szintén hosszabb volt aTBMSR. esetében· az «1FR-mtl szentben, és a .HR rendre 0,49 és ÖJ& volt A <6S éves páciensek közölt a mcd ián ÖS és FbS ..hosszabb volt. a Th-MSR esetében «z.utfM*?tal szentben, és a HR-rendre 0,63 és 0,61 volt. Ment volt különbség a TEMSR-el vagy ufFbbel kezelt >/::: 6S éves pácienseknél az: OS vagy FFS esetében, de a TFMSR-oefc. jobb volt a· mellékhatás profilja* mint az. ölFN-ek, jÓDSÖl A TEMSR. 31%-al meghosszabbította a PFS-i a korábban, kezeletlen világos-sejtes típusé, előrehaladott vssesejí .kardnőmás (advROCÿ-pâciensekben ö*?ő-os HR értékkel ami arra utal, hogy a. halálozás vagy a betegség progressziójának. kockázata 24%-al csökkent, A TEMSR 22%-al javította, az OSn is a korábban kezeletlen világos-sejtes advRC€-ben szenvedő pácienseknél az ulPNmez képest, A ö,P2-cs kockázati arány 18%-os csökkenésre utal a halálozási kockázatban azoknál, a pácienseknél akik. TEMÉRA kaplak, összehásöftlítvá áZ ölFN-ei. jÖÜSÖj A TßM$.R. öntnagébaP: tóegbösszobhitotiá FFS-t korábban srem kezeit -nem*világos-sejtes. advRCC-hen 'szenvedő páciensekben 0;3S>as HR értékkel, ami arra utal, hogy- a halálozás vagy a betegség progressziójának kockázata b2%-ai csökkent, A· TEMSR őnnmgában szintén, i(í4%-al javította az -OSA & korábban kezelésen nemAÖlägos-söjtes abvBCC-hen szenvedd pácienseknél az al.FN-hez képest. A 0,49>es kockázati arány 5 í%<s§ csökkenésre véal a halálozási kockázatban azoknál a pácienseknél, akik. TBMSfFt kapták, összehasonlítva az aíFN-sl.