BRPI0809322A2 - Uso de um composto - Google Patents

Description

I “USO DE UM COMPOSTO”

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

CCI-779 é o 42-éster de rapamicina com o ácido 3-hidróxi-2- (hidroximetil) -2-metilpropiônico, um éster de rapamicina que demonstrou 5 efeitos inibidores significativos no crescimento de tumor, tanto em modelos in vitro como in vivo. Estes composto é agora conhecido, de um modo geral, sob o nome temsirolimus. O uso de CCI-779 isoladamente [vide, por exemplo, a Patente US 7.189.735 ou em combinação com outros agentes ativos [ vide, por exemplo, o Pedido de Patente US N0 2004- 0258662 Al] tem sido 10 descrito.

O carcinoma da célula renal (RCC) é o neoplasma maligno renal primário mais comum em adultos, respondendo por mais do que 85% de todos os tumores renais malignos e por 2 % de todas as malignidades do adulto. A maior parte das malignidades do tumor renal é proveniente do 15 epitélio tubular e é dividida em vários subtipos distintos, baseados em características morfológicas definidas no WHO International Histological Classification of Kidney Tumors.

O subtipo mais comum, o carcinoma da célula renal de célula clara (cRCC) reponde por aproximadamente 70-75% de todos os RCCs. O carcinoma da célula renal papilar (pRCC) é o segundo subtipo mais comum com ~ 15% dos casos, seguido pelo cromófobo (~5%), oncocitoma (~3), e duto coletor (~2 %).

O PRCC é histologicamente caracterizado pela presença de núcleos fibrovasculares com células tumorais dispostas em uma configuração 25 papilar. A maior parte dos tumores de PRCC apresenta um comportamento indolente e possui um risco limitado de progressão e mortalidade, mas um subconjunto distinto exibe um comportamento altamente agressivo [X. J. Yang et al., Cancer Res. 65, 5618 (2005)]. O tratamento de PRCC permaneceu problemático. Até o momento, não existe terapia eficaz disponível para pacientes com pRCC avançado e pacientes com pRCC são usualmente excluídos de ensaios clínicos, que são usualmente designados para o carcinoma de célula renal de célula clara.

Os inibidores de multi-quinase, Sorafenib (Nexavar™) e 5 Sunitib (Sutent™) obtiveram a aprovação da FDA para o tratamento de pacientes com carcinoma da célula renal avançado e câncer renal metatástico. Ambos os inibidores são inibidores de quinase multi-receptores de molécula pequena de VEGF, PDGFR, e outros, que demonstraram sobrevivência isenta de progressão aperfeiçoada com um perfil de toxicidade diminuído, 10 comparados a algumas das terapias de citoquina convencionais. No entanto, estes ensaios cínicos apenas cadastraram pacientes com patologia de célula clara e excluíram pacientes não tendo patologia de célula clara.

O que é requerido são métodos eficazes para o tratamento de cânceres de célula renal da célula não- clara.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

A presente invenção provê um método para o tratamento de cânceres de célula renal de célula não -clara, por exemplo, o carcinoma de célula renal papilar, usando um inibidor de mTOR, por exemplo o CCI-779 (temsirolimus).

A presente invenção também provê o uso de um inibidor de

mTOR, por exemplo CCI-779 (temsirolimus), para o tratamento, ou na manufatura de um medicamento para o tratamento de cânceres de célula renal de célula não- clara, por exemplo, carcinoma da célula renal papilar.

Em um aspecto, a invenção provê um método de tratamento do carcinoma da célula renal papilar em um paciente, que esteja em necessidade do mesmo, através da administração de uma quantidade eficaz de CCI-779, como o único agente anti-neoplástico. Em uma modalidade, o paciente não é previamente tratado por qualquer agente anti-neoplástico sistêmico.

Em um outro aspecto, a invenção provê o uso de CCI-779 par o tratamento do carcinoma da célula renal papilar do tipo I hereditário. Em ainda um outro aspecto, a invenção provê o uso de CCI-779 no tratamento de carcinoma da célula renal papilar do tipo II. Em ainda um outro aspecto, invenção provê o uso de CCI-779 no tratamento de carcinoma da célula renal papilar esporádico.

Ainda outros aspectos e vantagens da invenção serão evidentes a partir da descrição detalhada da invenção.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

Esta invenção provê o uso de um derivado de rapamicina, 10 CCI-779, no tratamento, ou na preparação de um medicamento para o tratamento de carcinoma da célula renal papilar em um paciente, por exemplo, para o tratamento de pRCC tipo I hereditário, pRCC do tipo II hereditário, incluindo pRCC esporádico, e incluindo pRCC esporádico que não foi previamente tratado, refratário, ou avançado.

Conforme usado de acordo com esta invenção, o termo “tratar”

significa tratar um mamífero tendo neoplasmas da célula renal papilar através de que seja provida ao referido mamífero uma quantidade eficaz de CCI-779, com o propósito de reduzir, ou erradicar, os neoplasmas, e/ ou de prolongar a sobrevivência do mamífero e/ ou o alívio do mamífero.

Como aqui usado, o carcinoma da célula renal papilar pode ser

ainda classificado nos subtítulos 1 e 2, e pode estar presente como misturas destes subtipos. O tipo 1 é caracterizado como consistindo de estruturas papilares e tubulares, cobertas por células pequenas com citoplasma pálido, pequenos núcleos ovais com nucléolos não- conspícuos, papilas glomerulares 25 freqüentes, edemas papilares, macrófagos espumosos em núcleos papilares, e corpos de psamona. O tipo 2 é caracterizado como consistindo de papilas cobertas por células grandes, com citoplasma eosinofílico abundante e pseudoestratificação. O PRCC pode também ocorrer tanto em formas esporádicas (não-hereditárias) como em formas hereditárias. Como usado de acordo com esta invenção, o termo “provimento” com relação ao provimento de CCI-779, significa ou administrar diretamente CCI-779, ou administrar uma pró-droga, derivado, ou análogo, que irá formar uma quantidade eficaz de CCI-779 dentro do corpo.

Como usado de acordo com esta invenção, o termo

“previamente tratado” refere-se a neoplasmas em pacientes que não foram tratados com quimioterapia sistêmica padrão ou outros tratamentos experimentais ou aprovados para aquele determinado neoplasma.

Como usado de acordo com esta invenção, o termo “refratário” refere-se a neoplasmas em pacientes, que progrediram, de um modo típico, seguindo-se ao tratamento com quimioterapia padrão, que era apropriado para aquele determinado neoplasma.

Como usado aqui, o termo um CCI-779 significa o 42-éster de rapamicina com ácido 3-hidróxi-2-(hidroximetil)-2- metilpropiônico (temsirolimus),e abrange pró-drogas, derivados, sais farmaceuticamente aceitáveis, ou análogos dos mesmos. Os termos “CCI-779” e “temsirolimus” são usados, de um modo intercambiável, em todo este relatório.

A preparação de temsirolimus é descrita na Patente US 5. 362. 718. Uma síntese regioespecífica de temsirolimus é descrita na Patente US 20 6.277. 983, que é incorporada a esta, a título referencial. Ainda um outro método regioespecífico para a síntese de temsirolimus é descrito no Pedido de Patente US N0 10/ 903. 062, depositado em 30 de julho de 2004 [ publicado como a Publicação de Patente US N0 2005-0033046- Al em 10 de fevereiro de 2005], e a sua contraparte, a Publicação de Patente Internacional N0 WO 25 2005/ 016935 (publicado em 7 de abril de 2005).

Em ainda uma modalidade, temsirolimus é provido no tratamento de carcinoma celular renal papilar do tipo I hereditário. Em ainda uma outra modalidade, temsirolimus é provido no tratamento de carcinoma da célula renal papilar do tipo II hereditário. Em ainda uma outra modalidade, temsirolimus é provido no tratamento do carcinoma da célula renal papilar esporádico. Em ainda uma outra modalidade, o carcinoma da célula renal papilar é previamente não- tratado. Em ainda uma outra modalidade, o carcinoma da célula renal papilar é avançado.

Em um outro aspecto, o carcinoma da célula renal papilar está

associado com características de risco fracas, isto é a fatores de prognóstico para a sobrevivência do paciente encurtada. Em ainda outras modalidades, as características de risco fracas incluem : níveis de desidrogenase de lactato no soro elevadas; níveis de hemoglobina reduzidos; cálcio no soro elevado; 10 tempo a partir do diagnóstico inicial até a randomização inferior a um ano; uma graduação de desempenho de Kamofsky de 70, ou abaixo; e sítios de órgãos múltiplos de metástases.

Em uma modalidade, o temsirolimus é administrado como o único agente ativo, por exemplo, excluindo agentes quimioterapêuticos, tais 15 que agentes de alquilação; agentes hormonais (isto é, estramustina, tamoxifeno, toremifeno, anastrozol, ou letrozol); antibióticos (isto é, plicamicina, bleomicina, mitoxantrona, idarubicina, dactinomicina, mitomicina, ou daunorubicina); agentes antimitóticos (isto é, vinblastina, vincristina, teniposídeo, ou vinorelbina); inibidores de topoisomerase (isto é, 20 topotecano, irinotecano, etoposídeo, ou doxorubicina); e outros agentes (isto é, hidroxiuréia, trastuzumab, altretamina, rituximab, placlitaxel, docetaxel, Lasparaginase, ou gemtuzumab ozogamicina); agentes de modulação bioquímicos, imatib, inibidores de EGFR, tais que EKB ou inibidores de multiquinase, por exemplo, aqueles que objetivam serina/ treonina e tirosina 25 quinases de receptor tanto em célula tumoral como na vascularização do tumor, ou imunomodulares (isto é, interferonas, IL-2, ou BCG). Exemplos de interferona incluem interferona α (alfa interferona), interferona β, interferona γ, e misturas dos mesmos.

Em uma outra modalidade, CCI-779 é o único agente antineoplástico. Em ainda uma outra modalidade, CCI-779 é provido com um agente ativo adicional, provido que o agente ativo adicional não seja uma interferona, por exemplo uma alfa interferona.

Como é típico no caso de tratamentos oncológicos, os regimes 5 de dosagem são monitorados, de um modo próximo, pelo médico assistente, com base em numerosos fatores, que incluem a severidade da doença, a resposta à doença, qualquer toxicidades relacionadas ao tratamento, idade, e saúde do paciente. E projetado que as dosagens de infusão i. v. iniciais do temsirolimus serão de cerca de 1 a 250 mg, de cerca de 5 a cerca de 175 mg, 10 ou de cerca de 5 a cerca de 25 mg, quando administradas em um regime de dosagem semanal. Em ainda uma outra modalidade, a dosagem é de 1 a 250 mg por semana. Em ainda uma outra modalidade, a dosagem é de 25 mg por semana. Outros regimes de dosagem e variações são previsíveis, ou quais podem ser determinados através de orientação do médico. E preferido que o 15 temsirolimus seja administrado através de infusão i. v. Ou por via oral, de um modo preferido sob a forma de comprimidos ou cápsulas. Em uma modalidade, a administração é semanal por de um a 24 meses. No entanto, outros períodos de tratamento são apropriados e estão dentro da habilidade daquele versado na técnica.

É esperado que os regimes de dosagem variem de acordo com

a via de administração. É projetado que a dosagem oral do temsirolimus útil na invenção seja de 10 mg/ semana a 250 mg/ semana, de cerca de 20 mg/ semana a cerca de 150 mg/ semana, de cerca de 25 mg/ semana a cerca de 100 mg/ semana, ou de cerca de 30 mg/ semana a cerca de 75 mg/ semana. Para a 25 rapamicina, a dosagem oral projetada deverá estar entre 0,1 mg/ dia a 25 mg/ dia. As dosagens precisas deverão ser determinadas pelo médico que administra, com base na experiência com paciente individual a ser tratado.

As formulações orais contendo o temsirolimus úteis nesta invenção podem compreender quaisquer formas orais convencionalmente usadas, que incluem comprimidos, cápsulas, formas bucais, pílulas, pastilhas e líquidos orais, suspensões ou soluções. As cápsulas podem conter misturas do (s) composto(s) ativo(s) com cargas inertes e/ ou diluentes, tais que os amidos farmaceuticamente aceitáveis (por exemplo, milho, batata, ou amido 5 de tapioca), açúcares, agentes de adoçamento artificiais, celuloses em pó, tais que celuloses cristalinas e microcristalinas, farinhas, gelatinas, gomas, etc. As formulações de comprimidos úteis pode ser produzidas através de métodos de compressão convencional, granulação a úmido, ou granulação a seco, e utilizam diluentes farmaceuticamente aceitáveis, agentes de ligação, 10 lubrificantes, agentes de desintegração, agentes de modificação superficial (que incluem os tensoativos), agentes de suspensão ou de estabilização, que incluem, mas não estão limitados a, estearato de magnésio, ácido esteárico, talco, lauril sulfato de sódio, celulose microcristalina, carboximetil celulose cálcica, polivinil pirrolidona, gelatina, ácido algínico, goma acácia, goma 15 xantano, citrato de sódio, silicatos complexos, carbonato de cálcio, glicina, dextrina, sacarose, sorbitol, fosfato dicálcico, sulfato de cálcio, lactose, caulim, manitol, cloreto de sódio, talco, amidos secos e açúcar em forma pulverizada. Os agentes de modificação superficial incluem os agentes de modificação superficial não-iônicos e aniônicos. Exemplos representativos de 20 agentes de modificação superficial incluem, mas não estão limitados, poloxâmero 188, cloreto de benzalcônio, estearato de cálcio, álcool cetoestearílico, cera de emulsificação cetomacrogol, ésteres de sorbitano, dióxido de silício coloidal, fosfatos, dodecil sulfato de sódio, silicato de alumínio e magnésio, e trietanolamina. As formulações orais neste caso 25 podem utilizar formulações de liberação momentânea ou retardada, de um modo a alterar a absorção do(s) composto(s) ativo. A formulação oral pode também consistir da administração do ingrediente ativo em água ou em um suco de frutas, contendo os agentes de solubilização ou de emulsificação apropriados, conforme requerido. As formulações orais preferidas para o 42- éster de rapamicina com o ácido 2-hidróxi-2- (hidroximetil) -2- metilpropiônico são descritas na Publicação de Patente US N0 2004/ 0077677 Àl, publicada em 22 de abril de 2004.

Em alguns casos, pode ser desejável administrar uma composição de temsirolimus diretamente nas vias aéreas, sob a forma de um aerossol.

Uma composição de temsirolimus pode ser também administradas por via parenteral ou intraperitonial. As soluções ou suspensões destes compostos ativos como uma base livre ou como um sal 10 farmacologicamente aceitável podem ser preparadas em água, adequadamente misturadas com um tensoativo, tal que hidroxipropil celulose. As dispersões podem ser também preparadas em glicerol, polietileno glicóis líquidos e misturas dos mesmos em óleos. Sob condições ordinárias de uso e armazenamento, estas preparações contêm um conservante, de um modo a 15 evitar o crescimento de microorganismos.

As formas farmacêuticas adequadas para o uso injetável incluem soluções ou dispersões aquosas estéreis e pós estéreis para a preparação extemporânea de soluções ou dispersões injetáveis estéreis. Em todos os casos, a forma precisa ser estéril e precisa ser fluida, na extensão em 20 que a facilidade de aplicação com seringa permite. Ela precisa ser estável sob as condições de manufatura e de armazenamento e precisa ser preservada conta a ação de contaminação de microorganismos, tais que bactérias e fungos. O veículo pode ser um solvente ou um meio de dispersão contendo, por exemplo, água, etanol, poliol (por exemplo, glicerol, propileno glicol e 25 polietileno glicol líquido), misturas adequadas dos mesmos, e óleos vegetais. Formulações injetáveis preferidas para o 42-éster de rapamicina com o ácido 3-hidróxi-2- (hidroximetil)-2- metil propiônico são descritas na Publicação de Patente US N0 2004/ 0167152 Al, publicada em 26 de agosto de 2004.

Para os propósitos desta exposição, as administrações transdérmicas são entendidas como incluindo todas as administrações através da superfície do corpo e os revestimentos internos das passagens corpóreas incluindo os tecidos epiteliais e das mucosas. Tais administrações podem ser executadas usando os presentes compostos, ou os sais farmaceuticamente 5 aceitáveis dos mesmos, em loções, cremes, espumas, adesivos, suspensões soluções e supositórios (retal e vaginal).

A administração transdérmica pode ser efetuada através do uso de um adesivo transdérmico contendo o composto ativo e um veículo, que é inerte ao composto ativo, não é tóxico para a pele, e permite a distribuição do agente para a absorção sistêmica ao interior da corrente sanguínea através da pele. O veículo pode assumir qualquer número de formas, tais que cremes e unguentos, pastas, géis e dispositivos oclusivos. Os cremes e unguentos podem ser emulsões líquidas ou semi- sólidas de qualquer um dos tipos óleoem-água ou água-em-óleo. As pastas, que compreendem os pós absorventes dispersados em petróleo ou petróleo hidrofílico contendo o ingrediente ativo podem ser adequadas. Uma variedade de dispositivos oclusivos pode ser usada, de um modo a liberar o ingrediente ativo ao interior da corrente sanguínea como uma membrana semi- permeável que cobre um reservatório contendo o ingrediente ativo, com ou sem um veículo, ou uma matriz contendo o ingrediente ativo. Outros dispositivos oclusivos são conhecidos na literatura.

As formulações de supositório podem ser produzidas a partir de materiais tradicionais, que incluem a manteiga de cacau, com ou sem a adição de ceras par alterar o ponto de fusão do supositório, e glicerina. Bases de supositório solúveis em água, tais que polietileno glicóis de vários pesos moleculares, podem ser também usadas.

Em uma modalidade, um outro inibidor de mTOR pode ser substituído pelo temsirolimus em um método ou composição usado no método da invenção. Como aqui usado, o termo um inibidor de mTOR compreende um composto ou ligante, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, que inibe a replicação celular através do bloqueio da progressão do ciclo celular de Gl para S. O termo inclui o composto rapamicina tricíclico neutro (sirolimus) e outros compostos de rapamicina, incluindo, por exemplo, 5 os derivados de rapamicina, análogos de rapamicina, outros compostos de macrolídeo que inibem a atividade de mTOR, e todos os compostos incluídos dentro da definição abaixo do termo “ uma rapamicina”. Estes incluem os compostos com uma similaridade estrutural para “ uma rapamicina”, por exemplo compostos com estrutura macrolítica similar, que foram modificados 10 de um modo a aumentar o benefício terapêutico. FK-506 pode ser também usado no método da invenção.

Como aqui usado o termo uma rapamicina defme uma classe de compostos imunossupressores, que contêm o núcleo de rapamicina básico, tal como mostrado abaixo:

A rapamicina desta invenção inclui compostos, que são

quimicamente ou biologicamente modificados como derivados do núcleo rapamicina, embora ainda retenham as propriedades imunossupressoras. Deste modo, o termo uma rapamicina inclui rapamicina, e ésteres, éteres, carbamatos, oximas, hidrazonas, e hidroxilaminas de rapamicina, assim como 20 rapamicinas, nas quais os grupos funcionais no núcleo rapamicina foram modificados, por exemplo, através de redução ou de oxidação. Além disso, são incluídos no termo uma rapamicina os sais farmaceuticamente aceitáveis de rapamicinas.

O termo uma rapamicina também inclui os 42-ésteres e/ ou 31 e éteres de rapamicina, tal como descrito nas patentes que se seguem, que são todas incorporadas a este, a título referencial: ésteres alquílicos (Patente U. S. N0 4. 316.885); ésteres aminoalquílicos (Patente U.S. N0 4. 650. 803); ésteres fluorados (Patente U. S. N0 5.100. 883); ésteres de amida (Patente U.

S. N0 5. 118. 677); ésteres de carbamato (Patente U.S. N0 5.118. 678); ésteres silílicos (Patente U.S. N0 5.120. 842); aminodiésteres (Patente U.S. N0 5. 162.333); ésteres de sulfato e sulfonato (Patente U.S. N0 5. 177. 203); ésteres (Patente U.S. N0 5.221. 670); alcoxiésteres (Patente U. S. N0 5.233. 036); ésteres O- arílicos, - alquílicos, - alquenílicos e - alquinílicos (Patente U.S. N0 10 5.258.389); ésteres de carbonato (Patente U. S. N0 5. 260. 300); arilcarbonil e alcoxicarbonil carbamatos (Patente U.S. N0 5. 262. 423); carbamatos (Patente U.S. N0 5. 385. 908); ésteres heterocíclicos (Patente U.S. N0 5. 385. 909); ésteres gem- dissubstituídos (Patente U.S. N0 5. 385. 910); ésteres amino alcanóicos (Patente U.S N0 5. 389. 639); ésteres de fosforil carbamato 15 (Patente U.S. N0 5. 391.7300); ésteres de carbamato (Patente U.S. N0 5.411.967); ésteres de carbamato (Patente U.S. N0 5.434.260); ésteres de amidino carbamato (Patente U.S. N0 5. 463.048: ésteres de carbamato (Patente U. S. N0 5. 480.988); ésteres de carbamato (Patente U.S. N0 5. 480.989); ésteres de carbamato (Patente U. S. N0 5. 489. 680); ésteres de N20 óxido impedidos (Patente U.S. N0 5.491.231); ésteres de biotina (Patente U.S. N0 5. 504. 091); éteres O- alquílicos (Patente U. S. N0 5. 665. 772); e ésteres de PEG de rapamicina (Patente U.S. N0 5. 780. 462). A preparação destes ésteres e éteres é exposta nas patentes acima relacionadas.

São ainda incluídos dentro da definição do termo uma 25 rapamicina os 27-ésteres e éteres de rapamicina, que são expostos na Patente U.S. N0 5. 256. 790. Além disso, são descritas as cetona rapamicinas C-27, que são reduzidas ao álcool correspondente, que é, por sua vez, convertido ao éster ou éter correspondente. A preparação destes ésteres e éteres é exposta na patente acima relacionada. São também incluídas as oximas, hidrazonas, e hidroxilaminas de rapamicina, que são expostas na Patente U.S. N0 5. 373.

014, 5. 378. 836, 5.023.264 e 5.563. 145. A preparação destas oximas, hidrazonas e hidroxilaminas é exposta nas patentes acima relacionadas. A preparação de 42-oxorapamicina é exposta na 5.023.263.

Exemplos de uma rapamicina incluem, por exemplo,

rapamicina, 32-desoxorapamicina, 16-pent-2-inilóxi-32-desoxorapamicina, 16-pent-2-ililóxi-32(S- diidro- rapamicina, 16- pent-2-ililóxi-32(s- diidro-40- 0-(2-hidroxietil)-rapamicina, 40-0- (2-hidroxietil)- rapamicina, 42-éster de rapamicina com o ácido 3- hidróxi-2-(hidroximetil)-2- metil propiônico (CCI10 779), 40- [3- hidróxi-2-(hidroximetil)-2-met- ilpropanoato] - rapamicina, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, tal como exposto na Patente U. S. N0 5.362. 718, ABT578, ou 40- (tetrazolil)- rapamicina, 40-epi(tetrazol)-rapamicina, tal como exposto na Publicação de Patente Internacional N0 WO 99/ 15530, ou análogos de rapamicina, tal como exposto 15 na Publicação de Patente Internacional N0 WO 98/ 02441 e WO 01/ 14387, por exemplo AP23573. Em ainda uma outra modalidade, o composto é Certican™ (Everolimus, 2- O- (2-hidróxi) etil rapamicina, Novartis, Patente U. S. N0 5.665.772).

O procedimento de teste farmacológico padrão que se segue 20 pode ser usado para determinar se um composto é um inibidor de mTOR, tal como aqui definido. O tratamento de células estimuladas pelo fato de crescimento com um inibidor mTOR, tal que rapamicina, bloqueia, de um modo completo, a fosforilação de serina 389, tal como evidenciado pelo Western blotting e como tal constitui um bom ensaio para a inibição de 25 mTOR. Deste modo, os lisados celulares totais de células estimuladas por um fator de crescimento (por exemplo, IGF1) em cultura, na presença de um inibidor de mTOR deveria falhar em apresentar um faixa em um gel de acrilamida, capaz de ser rotulado com um anticorpo específico para serina 389 de p70s6K. Em uma modalidade, um método de tratamento de um carcinoma de célula renal papilar em um mamífero, que esteja em necessidade do mesmo, é provido, o qual compreende prover ao referido mamífero uma quantidade eficaz de CCI-779, na ausência de interferona alfa (a- interferona

___r

ou a- IFN). E também provido o uso de CCI-779 em um medicamento para um regime de tratamento para o carcinoma de célula renal papilar em um mamífero, que esteja em necessidade do mesmo, em que o CCI-779 é o único agente ativo no regime. Em ainda uma outra modalidade, é provido o uso de CCI-779 em um medicamento para o regime de tratamento para o carcinoma 10 da célula renal papilar, em um mamífero que esteja em necessidade do mesmo, em que o CCI-779 é um regime combinado, em que o referido regime exclui alfa - interferona.

Em ainda um outro aspecto, a invenção inclui um produto ou conjunto farmacêutico contendo um curso de um tratamento anti-neoplástico 15 para um mamífero individual, que compreende um ou mais recipiente(s) tendo um, de um a quatro, ou mais unidade(s) de temsirolimus em uma forma de dosagem unitária. Em ainda uma outra modalidade, os conjuntos farmacêuticos contêm um curso de um tratamento anti- neoplástico para um mamífero individual, que compreende um recipiente tendo uma unidade de 20 um temsirolimus em uma forma de dosagem unitária.

Em algumas modalidades, as composições da invenção estão em conjuntos ou em kits, em uma forma pronta para a administração. Em outras modalidades, as composições da invenção estão em uma forma concentrada de conjuntos, de um modo opcional com o diluente requerido, de 25 um modo a produzir uma solução final pra a administração. Em ainda outras modalidades, o produto contém um composto útil para a invenção em forma sólida e, de um modo opcional, um recipiente separado com um solvente ou veículo adequado pra o composto útil na invenção.

Em ainda outras modalidades, os conjuntos/ kits acima incluem outros componentes, por exemplo, instruções para a diluição, mistura e/ ou administração do produto, outros recipientes, seringas,agulhas, etc. Outros componentes de tais conjuntos /kits serão prontamente evidentes para aquele de habilidade na técnica.

Os exemplos que se seguem são ilustrativos da presente

invenção, mas não constituem uma limitação à mesma.

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Exemplo - CCI779 como um Unico Agente Ativo Sistêmico contra o Carcinoma Celular Renal da Célula Não- Clara

Neste estudo da fase III, 626 pacientes de carcinoma da célula 10 renal metastáticos avançados de 26 países foram submetidos, de um modo aleatório, a a- IFN ou a CCI-779 (temsirolimus) em uma terapia de primeira linha. Este grupo é um grupo de pacientes de prognóstico muito fraco, com muitos fatores de risco para a morte precoce. Os pacientes receberam 3 milhões de unidades (MU) de a- IFN isoladamente, por via subcutânea, 3 15 vezes por semana, sendo escalados para 18 MU ou 25 mg de CCI-779, através de infusão intravenosa, uma vez por semana.

A elegibilidade para este estudo requereu um RCC avançado (estágio IV ou recorrente da doença), sem terapia sistêmica anterior para a doença. Os pacientes com metástases do sistema nervoso central, terapia contra o câncer anterior para RCC e terapia/ agentes de investigação anteriores dentro de 4 semanas de randomização foram excluídos do estudo.

O objetivo primário deste estudo foi a eficácia com um ponto terminal primária de sobrevivência geral. Os objetivos secundários deste estudo foram a segurança, resultados quanto à saúde, e os pontos terminais de 25 eficácia adicionais. Os pontos terminais de eficácia secundária destes estudo foram uma avaliação da sobrevivência isenta de progressão, a taxa de respostas (respostas completas e parciais), a taxa de benefício clínico,a duração da resposta geral, o período de tempo para a falha do tratamento, e as medições de resultados quanto à saúde. Em adição, as respostas dos pacientes ao longo de todas as três ramificações de tratamento foram avaliadas com base na expressão de tumor de varredura de proteínas envolvidas no trajeto AKT-mTOR. Outras análise planejadas e post- hoc foram executadas, de um modo a avaliar a influência da histologia do tumor (célula clara contra célula 5 não- clara), idade (65 anos de idade contra >/= 65 anos de idade), e grupos de risco de prognóstico (intermediário contra fraco).

A tabela a seguir sumaria os resultados (Tabela 1) que foram

obtidos :

Tabela 1: Sobrevivência Geral e Sobrevivência Isenta de Progressão no Estudo da Fase III:

Histologia do Tumor Célula - Clara Oul tros alFN TEMSR alFN TEMSR Pacientes, n (%) 170 (82) 169(82) 36(18) 37(18) OS mediano, mo 8,2 10,7 4,3 11,6 (95%CI) (6,6, 10,4) (8,5, 13,0) (3,2, 7,3) (8,9, 14,5) OS HR, TEMSR:IFN 0,82 0,49 (95%CI) (0,64,1,06) (0,29, 0,85) PFS mediano, mo 3,7 (2,5, 4,6) 5,5 1,8 7,0 (95% Cl) (3,8, 7,1) (1,6, 2,1) (3,9, 8,9) PFS HR, TEMSRrIFN 0,76 0,38 (95% Cl) (0,60, 0,97) (0,23, 0,62) A proporção de pacientes com diferentes histologias foi

balanceada através de todas as ramificações do estudo (81% célula- clara; 13% indeterminado; 6% célula não- clara). Daqueles com dados de subtipo adicional, 75% eram de RCC papilar. Para pacientes com tumores de célula

clara, a sobrevivência geral mediana (OS) e a sobrevivência sem progressão (PFD) foram mais longas para CCI-779 (TEMSR) contra α-IFN com razões de risco (HR) de 0,82 e de 0,76, respectivamente. Para pacientes com outras histologias de tumor, o OS mediano e o PFS foram também mais longos para TEMSR contra α-IFN, com uma HR de 0, 49 e de 0, 38, respectivamente.

Dentre os pacientes com < 65 anos de idade, o OS mediano e o PFS foram mais longos para TEMSR do que para α-IFN com uma HR de 0, 62 e de 0,61, respectivamente. Não houve diferença no OS ou PFS para pacientes > / = 65 anos de idade, tratados com TEMSR ou α-IFN, mas TEMSR possuía um melhor perfil de efeito colateral do que a-IFN.

TEMSR prolongou PFS em 31% dos pacientes com o tipo de célula clara previamente não- tratado, carcinoma de célula renal avançado (advRCC) com um HR de 0, 76 indicando que o risco de morte ou progressão 5 da doença foi reduzido em 24%. TEMSR também melhorou o OS em 22% dos pacientes com advRCC de célula clara previamente não tratado contra aIFN. Uma razão de risco de 0,82 indica uma redução de 18% no risco de morte para pacientes que receberam TEMSR, quando comparados com a-IFN.

O TEMSR isoladamente prolongou o PFS em 163% em 10 pacientes com advRCC de célula não- clara previamente não tratados, com uma HR de 0, 38 indicando que o risco de morte ou de progressão da doença havia sido reduzido em 62%. TEMSR isoladamente também melhorou o OS em 104% em pacientes com advRCC de célula não- clara previamente não tratado contra α-IFN. Uma razão de risco de 0,49 indica uma redução de 51% no risco de morte 15 para pacientes que receberam TEMSR, quando comparado a a- IFN.

Na população de pacientes com < 65 anos de idade, TEMSR prolongou PFS em 61% em pacientes com advRCC previamente não- tratado. Uma razão de risco de 0,62 indica que o risco de morte ou de progressão da doença foi reduzido em 38%. Na população de pacientes < 65 anos de idade, 20 TEMSR melhorou o OS em 64% dos pacientes com advRCC previamente não- tratado contra a- IFN. Uma razão de risco de 0, 61 indica uma redução de 39% no risco de morte para pacientes que receberam TEMSR quando comparado a a- IFN.

Todas as patentes, pedidos de patente, artigos, e outros documentos aqui referidos são incorporados a este, a título referencial. Será claro para aquele versado na técnica, que podem ser introduzidas modificações em modalidades específicas aqui descritas, sem que haja afastamento do escopo da invenção.

Claims (15)

1. Uso de um composto (CCI-779), caracterizado pelo fato de ser na manufatura de um medicamento para o tratamento de carcinoma da célula renal papilar.

2. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o carcinoma de célula renal papilar é o carcinoma de célula renal papilar do tipo I hereditário.

3. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o carcinoma da célula renal papilar é o carcinoma da célula renal papilar do tipo II.

4. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o carcinoma de célula renal papilar é o carcinoma de célula renal papilar esporádico.

5. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o carcinoma da célula renal papilar é o carcinoma de célula renal papilar previamente não- tratado.

6. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que o carcinoma da célula renal papilar está associado com características de risco fraco.

7. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que o carcinoma da célula renal papilar é avançado.

8. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que o CCI-779 é administrado por via intravenosa.

9. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que o CCI-779 é administrado semanalmente durante um a 24 meses.

10. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que o CCI-779 é administrado por via intravenosa em uma dose de 1 a 250 mg por semana.

11. Uso de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o CCI-779 é administrado por via intravenosa, em uma dose de 25 mg por semana.

12. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que o CCI-779 é o único agente antineoplástico no regime.

13. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a12, caracterizado pelo fato de que o CCI-779 é o único agente ativo no regime.

14. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de compreender ainda um outro ingrediente ativo, contanto que o outro ingrediente ativo não seja uma interferona.

15. Uso de um composto (CCI-779) na ausência de alfainterferon, caracterizado pelo fato de ser na manufatura de um medicamento para o tratamento de carcinoma da célula renal papilar.